CN102827015A - 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法，以硝基乙酸酯I在强碱性条件下，在有机溶剂中与丁二酸酐II发生亲核加成反应得到5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III，其中R为甲基或乙基。5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III在溶剂中通过还原剂还原得到5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV，其中R为甲基或乙基。5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV通过水解反应得到化合物5-氨基乙酰丙酸盐酸盐V。本方法所需的原料易得，操作工艺方便简单，不需要专门精馏或重结晶来处理中间产物，避免了使用毒性较大、污染严重的原料和重金属的催化剂。通过重结晶即可得到纯品，收率更高，适于大规模生产ALA的合成工艺。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其可用于动物、植物、医药以及微生物等领域。
背景技术
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-aminolevulinic acid，ALA)是生物体内合成血红素、叶绿素等不可缺少的前体，在农药和医药等领域有广泛的应用前途。在农业上，ALA不仅可以作为可生物降解的绿色杀虫剂、除草剂以及植物生长调节剂起到促进植物生长、提高产量、增强抗逆性的作用，而且还能够起到增强植物的耐盐性与耐热性。在医药方面，ALA应用广泛，不仅可以用于治疗痤疮、类风湿关节炎、皮肤病等的治疗，还作为新一代光动力学药物应用于脑瘤、皮肤癌等疾病的治疗和诊断。
目前合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法有多种，但是其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺。主要的合成方法可以归纳为：
1．以乙酰丙酸为原料，经溴代，邻苯二甲酰亚胺化，水解得到产物[Akad NankSSSR Ser Khim，1987，18，1796.]。此方法收率较低，液溴污染严重，很难实现工业化生产。
2．以丁二酸单甲酯为原料，经缩合、亚硝化、还原和水解后得到产物[Synthesis1999，4，568.]。尽管原料易得，但是反应条件苛刻，产率较低，因此成本也不会太低。
3．以琥珀酸酐为原料，经硝基甲烷开环，还原硝基得到产物[JP 09316041]。反应步骤简单，但是硝基甲烷的毒性较大，不利于实现工业化大生产。
4.以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酸酐酰化，氯代，加成，水解得到产物[TetrahedronLett 1997，38，739.]。总产率达到93％，但是该反应用到的三苯基氯化钯价格昂贵，同样不适于工业化大生产。
5.以溴代乙酰乙酸乙酯，经与1，3-二噁烷-4，6-二酮在甲醇钠取代，去保护，氧化，还原和水解反应得到产物[CN 101462974]。该反应路线反应产率较低，且溴代乙酰乙酸乙酯由于环境污染难于大量生产。
6.以四氢糠胺为原料，经邻苯二甲酸酐保护，氧化，水解得到产物[Agric Biol Chem1991，55，1687.]。产率较低且使用贵金属钌价格昂贵，不适合工业化生产。
7.以5-羟甲基-2-糠醛为原料，经缩合，光氧化，还原和水解得到产物[DE 4228084]。反应中用到光化学反应条件苛刻，难于实现产业化。
8.以2-羟基吡啶为原料，经氧化，催化加氢还原，水解得到产物[Archiv derPharmazie 1984，317，304.]。总收率仅为12％，难于实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(ALA)的合成方法，以解决目前现有技术中难于实现大规模工业化生产的缺陷。解决目前ALA生产工艺中路线冗长，污染严重，价格昂贵，毒性大以及反应条件苛刻等问题。本发明不尽克服一些现有的技术路线缺陷，可不使用重金属和毒性大的试剂，通过重结晶即可得到纯品，收率更高且操作简单，适于大规模生产ALA的合成工艺。
本发明通过以下技术方案实现：一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法，
(1)以硝基乙酸酯I在强碱性条件下，在有机溶剂中与丁二酸酐II发生亲核加成反应得到5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III，其中R为甲基或乙基。
所述的强碱性条件所有的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂中的一种或多种；
所述的有机溶剂为二甲亚砜，四氢呋喃，乙醚中的一种或多种。
所述的反应物的投料比为硝基乙酸酯I∶强碱∶丁二酸酐II=1mol∶2～2.2mol∶1mol。
(2)5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III在溶剂中通过还原剂还原得到5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV，其中R为甲基或乙基。
所述的溶剂为乙酸，丙酸，盐酸中任意一种或多种。
所述的还原剂为锌粉，铁粉，钯/碳-氢气中任意一种或多种。
所述的反应物的投料比为锌粉(或铁粉)：5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III=6～8mol∶1mol。
(3)5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV通过水解反应得到化合物5-氨基乙酰丙酸盐酸盐V。
所述的反应溶剂为4～6M盐酸水溶液。
所述的反应产物的投料比为5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV∶盐酸=1mol∶10～12mol。
所述硝基乙酸甲酯与丁二酸酐搅拌反应混合物在10℃搅拌反应两个小时，反应混合物升至室温，继续反应六小时；反应混合物加入10％乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得到5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III。
还原时分批加入还原剂锌粉，初始反应温度不超过5℃；搅拌反应3小时，升至室温继续搅拌反应21小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤；减压蒸馏去除有机溶剂得到5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV。
本发明的有益效果为：此合成方法所需的原料易得，操作工艺方便简单，不需要专门精馏或重结晶来处理中间产物，避免了使用毒性较大、污染严重的原料和重金属的催化剂。通过重结晶即可得到纯品，收率更高，适于大规模生产ALA的合成工艺。发明人经过反复试验提出了一条新的反应路线，可以克服一些现有的技术路线缺陷，可以不使用重金属和毒性大的试剂，通过重结晶即可得到纯品，收率更高且操作简单，适于大规模生产ALA的合成工艺。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但是这些实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：
将11.9克(100mmol)硝基乙酸甲酯和24.7克(220mmol)叔丁醇钾溶解在200毫升二甲亚砜中搅拌反应20分钟，使反应温度不超过10℃。加入10克(100mmol)丁二酸酐搅拌反应混合物继续在10℃搅拌反应两个小时，反应混合物升至室温，继续反应六小时。反应混合物加入水200mL，用10％乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得到的固体19克，经真空干燥后直接用于下一步反应。
所述的碱可为叔丁醇钠或二异丙基氨基锂，叔丁醇钠与叔丁醇钾可以二种混用；所述的有机溶剂四氢呋喃替代二甲亚砜，均得到相同结果。
将上一步得到的产品(19克)溶于200mL乙酸溶液中，慢慢分批加入还原剂锌粉45克，初始反应温度不超过5℃。搅拌反应3小时，升至室温继续搅拌反应21小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压整除有机溶剂得到5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV(16克)，产物直接用于下一步反应。所述的溶液为乙酸，丙酸，盐酸中任意一种或多种。
所述的还原剂为锌粉、铁粉或钯/碳-氢气中任意一种均可有同样效果。所述的反应物的投料比为锌粉(或铁粉)：5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III=6～8mol∶1mol。
将上一步得到的产品(16克)溶解在5M盐酸水溶液中加热回流10小时，活性碳脱色，减压整除水，得到的产物在乙醇溶液中重结晶得到11.4克5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。m.p.143～144℃，1H NMR(D2O，400MHz)δ：2.73(t，J=6.0Hz，2H，CH2COOH)，2.91(t，J=6.0Hz，2H，CH2CO)，4.14(s，2H，CH2NH3 +)。
实施例2：
将13.3克(100mmol)硝基乙酸甲酯和24.7克(220mmol)叔丁醇钾溶解在200毫升二甲亚砜中搅拌反应20分钟，使反应温度不超过10℃。加入10克(100mmol)丁二酸酐搅拌反应混合物继续在10℃搅拌反应两个小时，反应混合物升至室温，继续反应六小时。反应混合物加入水200mL，用10％乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得到的固体20.2克，经真空干燥后直接用于下一步反应。
将上一步得到的产品(20.2克)溶于200mL乙酸溶液中，慢慢分批加入锌粉39克，初始反应温度不超过5℃。搅拌反应3小时，升至室温继续搅拌反应21小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压整除有机溶剂得到17.2克5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV，产物直接用于下一步反应。
将上一步得到的产品(17.2克)溶解在6M盐酸水溶液中加热回流10小时，活性碳脱色，减压整除水，得到的产物在乙醇溶液中重结晶得到11.3克5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。m.p.143～144℃，1H NMR(D2O，400MHz)δ：2.73(t，J=6.0Hz，2H，CH2COOH)，2.91(t，J=6.0Hz，2H，CH2CO)，4.14(s，2H，CH2NH3 +)。
Claims (6)
1.一种制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法，其特征是包括以下步骤：
(1)以硝基乙酸酯I在强碱性条件下，在有机溶剂中与丁二酸酐II发生亲核加成反应得到5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III，其中R为甲基或乙基；
(2)5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III在溶剂中通过还原剂还原得到5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV；
(3)5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV通过水解反应得到化合物5-氨基乙酰丙酸盐酸盐V；
步骤(1)中所用的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂中的一种或多种；
步骤(1)中所用的有机溶剂为二甲亚砜，四氢呋喃，乙醚中的一种或多种；
步骤(1)中投料比为硝基乙酸酯I：强碱：丁二酸酐II=1mol：2～2.2mol：1mol；
步骤(2)中所用的溶剂为乙酸，丙酸，盐酸中任意一种或多种；
步骤(2)中所用的还原剂为锌粉，铁粉，钯/碳-氢气中任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中投料比为锌粉(或铁粉)：5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III=6～8mol∶1mol。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用的溶剂为4～6M盐酸水溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中投料比为5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV：盐酸=1mol∶10～12mol。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于硝基乙酸甲酯与丁二酸酐搅拌反应混合物在10℃搅拌反应两个小时，反应混合物升至室温，继续反应六小时；反应混合物加入10％乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得到5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还原时分批加入还原剂锌粉，初始反应温度不超过5℃；搅拌反应3小时，升至室温继续搅拌反应21小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤；减压蒸馏去除有机溶剂得到5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV。
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