CN108191749B - 一种氟啶虫酰胺及其中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟啶虫酰胺及其中间体4‑三氟甲基烟酸的制备方法，4‑三氟甲基烟酸的制备方法是以氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱为原料，先制备出2,6‑二羟基‑3‑氰基‑4‑三氟甲基吡啶N‑甲基吗啉盐，之后依次经三氯氧磷氯化、催化氢化及水解后即可；氟啶虫酰胺在制备时，先制备出4‑三氟甲基烟酸，之后与氨基乙腈盐酸盐混合，经酰胺化反应后，即得到氟啶虫酰胺。与现有技术相比，本发明制备氟啶虫酰胺的总收率高，成本低廉，操作简便，设备要求较低，能够满足工业化大生产的需求；工艺流程简单，分离提纯容易，反应条件温和。
Description
技术领域
本发明属于氟啶虫酰胺制备技术领域，涉及一种氟啶虫酰胺及其中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法。
背景技术
氟啶虫酰胺是一种低毒吡啶酰胺类昆虫生长调节剂类杀虫剂，2007年获得我国农药产品临时登记证，制剂为10％水分散粒剂。氟啶虫酰胺除了具有触杀和胃毒作用外，还具有良好的神经毒剂和快速拒食作用。蚜虫等刺吸式口器害虫取食吸入带有氟啶虫酰胺的植物汁液后，会被迅速阻止吸汁，1小时之内完全没有排泄物出现，最终因饥饿而死亡。
目前，合成氟啶虫酰胺的方法基本都是从4-三氟甲基烟酸为原料出发，主要有以下几种：
1)美国专利US5360806A1公开了一种以4-三氟甲基烟酸和氨基乙腈硫酸盐为原料制备氟啶虫酰胺的方法，虽然步骤短，但其收率只有43.5％，而且产品难以提纯，只能使用实验室柱层析方法，无法实现工业化。
2)日本专利JP9323973A公开了一种以1,3,5-三氰甲基六氢均三嗪为原料，采用三步法合成了氟啶虫酰胺，总收率为55.7％。虽然产品的纯度得到了提高，但合成步骤过长，原子经济性差，设备投资大，生产成本高。
此外，对于4-三氟甲基烟酸的合成方法，主要有以下几种：
1)美国专利US005708175A公开了一种使用4-氨基-1-三氟甲基-3-烯-2-酮为起始原料制备长链化合物A，再经由A关环水解得到4-三氟甲基烟酸的方法，该方法在制备长链化合物A的过程中使用的反应条件过于苛刻，需要在-50℃低温下反应3小时，而且其单步收率最高只有84.8％，关环收率只有78.1％，两步总收率66.2％，对工业化操作要求较高。
2)与上述方法相类似，欧洲专利EP1460071A1公开了一种经由关环得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶，再经历水解制备4-三氟甲基烟酸的方法。但是该方法中，关环收率仅为45.3％，而且其原料成本过高，生产成本巨大。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种氟啶虫酰胺及其中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法是以氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱为原料，先制备出2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐，之后依次经三氯氧磷氯化、催化氢化及水解后，即得到所述的4-三氟甲基烟酸。
进一步地，所述的有机碱包括N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或哌啶中的一种或更多种。
进一步地，所述的催化氢化过程中，催化剂为Pd/C催化剂。
作为优选的技术方案，所述的催化氢化过程中，Pd/C催化剂的质量百分含量为5-30％。
进一步地，所述的水解过程在NaOH的乙醇溶液中进行。
进一步地，所述的氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱的摩尔比为1:1-2:1-5。
进一步地，该方法包括以下步骤：
1)将氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱混合后，在75-80℃下回流反应10-15h，后经过滤、洗涤、烘干，得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐；
2)将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐与三氯氧磷混合后，在125-135℃下回流反应15-20h，后经纯化、浓缩后，得到2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
3)将2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至有机溶剂中，之后加入Pd/C催化剂、三乙胺进行常压氢化3.5-4.5h，过滤除去固体后，经浓缩得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
4)将3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至NaOH的乙醇溶液中，在75-85℃下回流反应10-15h，经纯化、浓缩后，即得到所述的4-三氟甲基烟酸。
进一步地，步骤4)中，所述的纯化过程为：先加入乙酸乙酯及水进行萃取，除去有机相后，将水相的pH值调至小于1，之后再用乙酸乙酯萃取2-4次。
一种氟啶虫酰胺的制备方法，先采用所述的方法制备出4-三氟甲基烟酸，之后与氨基乙腈盐酸盐混合，经酰胺化反应后，即得到所述的氟啶虫酰胺。
进一步地，所述的4-三氟甲基烟酸与氨基乙腈盐酸盐的摩尔比为1:1-5。
进一步地，该方法具体为：
1)将二氯亚砜加入至4-三氟甲基烟酸中，之后在115-125℃下回流反应2-3h；
2)加入氨基乙腈盐酸盐、三乙胺，之后在20-30℃下进行酰胺化反应9-11h，经纯化、浓缩后，即得到所述的氟啶虫酰胺。
本发明中氟啶虫酰胺的制备过程如下：
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明制备氟啶虫酰胺的总收率高，成本低廉，操作简便，设备要求较低，能够满足工业化大生产的需求；
2)本发明工艺流程简单，分离提纯容易，反应条件温和。
附图说明
图1为实施例2中制备得到的4-三氟甲基烟酸的核磁共振图谱；
图2为实施例2中制备得到的氟啶虫酰胺的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
将氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯加入到N-甲基吗啉中，回流反应12小时，将得到的固体用布氏漏斗收集，用乙醇打浆纯化，制得2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐。在得到的2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐中加入三氯氧磷，回流反应18小时，减压蒸馏回收多余的三氯氧磷后，残液倒入冰水混合物中用乙酸乙酯萃取，收集有机相后浓缩，直接高纯度高产率的得到2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶。将前一步得到的2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入到溶剂THF中，加入10％的Pd/C和三乙胺进行常压氢化，4小时内结束反应，用布氏漏斗除去固相物质，收集到的液体经过浓缩后，以当量收率得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶。将3-氰基-4-三氟甲基吡啶的纯品或粗品直接加入到30wt％NaOH的乙醇溶液中，回流12小时后加入乙酸乙酯洗涤，水相收集后用浓盐酸酸化后加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相后得到高产率的4-三氟甲基烟酸。得到的4-三氟甲基烟酸再经过二氯亚砜酰氯化后在三乙胺的存在下和氨基乙腈盐酸盐进行酰胺化反应，高产率高纯度的合成氟啶虫酰胺。
实施例2：
氟啶虫酰胺的制备过程如下：
1)称取10g(119mmol)氰基乙酰胺，加入到100mL的带回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，开启冷凝水，脱气后用N2保护。加入30g(297mmol)N-甲基吗啉，搅拌均匀后2h内滴加20g(109mmol)三氟乙酰乙酸乙酯。缓慢升温至78℃，保温反应12h。之后将反应冷却到-5℃，将析出的固体用布氏漏斗过滤，用5g乙醇淋洗，将所得产品70℃烘干，得27.6g(90.4mmol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐，收率83.2％。
2)称取10g(32.8mmol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐和50g(326mmol)POCl3加入到100mL的带回流冷凝管三口反应瓶中，开启冷凝水。在氮气保护下，升油温至130℃，回流反应18小时，停止加热后，将料温冷却降至70℃，进行减压蒸馏，回收未反应的POCl3。将残液冷却至0-5℃后倒入冰水混合物中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后干燥浓缩，得6.8g(28.22mmol)2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，收率86.13％。
3)将10wt％Pd/C、9.2g(91.3mmol)Et3N、10g(41.5mmol)2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶、100mL THF加入500mL反应瓶，反应瓶用氢气置换三次，搅拌反应4小时，将反应釜中的固体物料过滤收集，将过滤后的液体减压蒸馏后得到6.7g(38.9mmol)3-氰基-4-三氟甲基吡啶液体，收率93.82％。
4)在氮气保护下将10g(58.1mmol)3-氰基-4-三氟甲基吡啶、31g 30wt％的NaOH乙醇溶液、70mL EtOH加入带回流冷凝管三口反应瓶中，80℃下搅拌10小时。减压蒸馏除去大部分EtOH后加入100mL乙酸乙酯和100mL水萃取洗涤。将有机相除去后留下水相，用浓盐酸酸化到pH值小于1。加入100mL乙酸乙酯萃取3次，将有机相浓缩后得到4-三氟甲基烟酸固体10.7g(56mmol)，收率96.36％。4-三氟甲基烟酸的核磁共振图谱如图1所示，1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):14.09(brd.s,1H),9.09(s,1H),9.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝5.2Hz,1H)。
5)在氮气保护下将10g(52.33mmol)4-三氟甲基烟酸、60mL甲苯加入带回流冷凝管和恒压滴液漏斗三口反应瓶中，在0℃下向反应瓶中缓慢加入12.5g(105mmol)SOCl2，加完后在120℃回流2.5小时。将反应瓶中的物料浓缩，冷却后向其中加入60mL THF。在氮气保护下将10g(108.1mmol)氨基乙腈盐酸盐、60mL甲苯加入三口反应瓶，反应瓶冷却到0℃后保持该温度，缓慢加入19g(187.77mmol)Et3N和60mL 4-三氟甲基烟酰氯的THF溶液。反应瓶在25℃下反应10小时后减压除去大部分THF溶液，加入水和乙酸乙酯做萃取，有机相干燥浓缩后就得到氟啶虫酰胺的固体9.9g(43.2mmol)，收率82.56％。氟啶虫酰胺的核磁共振图谱如图2所示，1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):9.52(t,J＝5.2Hz,1H),8.96(d,J＝4.8Hz,1H),8.85(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),4.38(d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例3：
氟啶虫酰胺的制备过程如下：
1)称取10g(119mmol)氰基乙酰胺，加入到100mL的带回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，开启冷凝水，脱气后用N2保护。加入30g(297mmol)N-甲基吗啉，搅拌均匀后2h内滴加30g(163mmol)三氟乙酰乙酸乙酯。缓慢升温至78℃，保温反应12h。之后将反应冷却到-5℃，将析出的固体用布氏漏斗过滤，用5g乙醇淋洗，将所得产品70℃烘干，得33.2g(109.1mmol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐，收率91.7％。
2)称取10g(32.8mmol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐和100g(326mmol)POCl3加入到250mL的带回流冷凝管三口反应瓶中，开启冷凝水。在氮气保护下，升温至130℃，回流反应18小时，停止加热后，将料温冷却降至70℃，进行减压蒸馏，回收未反应的POCl3。将残液冷却至0-5℃后倒入冰水混合物中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后干燥浓缩，得7.2g(29.88mmol)2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，收率91.2％。
3)将10wt％Pd/C、10g(98.8mmol)Et3N、10g(41.5mmol)2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶、100mL THF加入500mL反应瓶，反应瓶用氢气置换三次，搅拌反应4小时，将反应釜中的固体物料过滤收集，将过滤后的液体减压蒸馏后得到7.1g(41.3mmol)3-氰基-4-三氟甲基吡啶液体，收率99.42％。
4)在氮气保护下将10g(58.1mmol)3-氰基-4-三氟甲基吡啶、31g 30wt％的NaOH乙醇溶液、70mL EtOH加入带回流冷凝管三口反应瓶中，80℃下搅拌10小时。减压蒸馏除去大部分EtOH后用浓盐酸酸化到pH值小于1，然后加入100mL水，再加入100mL乙酸乙酯萃取3次，将有机相浓缩成固体，加入30mL CH3CN打浆，过滤CH3CN后固体烘干得到4-三氟甲基烟酸固体10.1g(52.85mmol)，收率90.96％。
5)在氮气保护下将10g(52.33mmol)4-三氟甲基烟酸、60mL甲苯加入带回流冷凝管和恒压滴液漏斗三口反应瓶中，在0℃向反应瓶中缓慢加入12.5g(105mmol)SOCl2，加完后在120℃回流2.5小时。将反应瓶中的物料浓缩，冷却后向其中加入60mLTHF。将10g(108.1mmol)氨基乙腈盐酸盐，60mL甲苯加入之前的反应瓶中，反应瓶冷却到0℃后保持该温度，缓慢加入19g(187.77mmol)Et3N。反应瓶在25℃下反应10小时后减压除去大部分THF溶液，加入水和乙酸乙酯做萃取，有机相干燥浓缩后就得到氟啶虫酰胺的固体10.4g(45.38mmol)，收率86.73％。
实施例4：
氟啶虫酰胺的制备过程如下：
1)称取100g(1.19mol)氰基乙酰胺，加入到2L的带回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，开启冷凝水，脱气后用N2保护。加入300g(2.97mol)N-甲基吗啉，搅拌均匀后2h内滴加300g(1.63mol)三氟乙酰乙酸乙酯。缓慢升温至78℃，保温反应12h。之后将反应冷却到-5℃，将析出的固体用布氏漏斗过滤，用5g乙醇淋洗，将所得产品70℃烘干，得323g(1.06mol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐，收率88.96％。
2)称取100g(328mmol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐和500g(3.26mol)POCl3加入到1L的带回流冷凝管三口反应瓶中，开启冷凝水。在氮气保护下，升油温至130℃，回流反应18小时，停止加热后，将料温冷却降至70℃，进行减压蒸馏，回收未反应的POCl3。将残液冷却至0-5℃后倒入冰水混合物中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后干燥浓缩，得70g(290mmol)2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，收率88.66％。
3)将10wt％Pd/C、100g(988mmol)Et3N、100g(415mmol)2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶、1L THF加入5L反应瓶，反应瓶用氢气置换三次，搅拌反应4小时，将反应釜中的固体物料过滤收集，将过滤后的液体减压蒸馏后得到68g(395mmol)3-氰基-4-三氟甲基吡啶液体，收率95.22％。
4)在氮气保护下将100g(581mmol)3-氰基-4-三氟甲基吡啶、310g 30wt％的NaOH乙醇溶液、700mL EtOH加入带回流冷凝管三口反应瓶中，80℃下搅拌10小时。减压蒸馏除去大部分EtOH后加入1L乙酸乙酯和1L水萃取洗涤。将有机相除去后留下水相，用浓盐酸酸化到pH值小于1。加入1L乙酸乙酯萃取3次，将有机相浓缩后得到4-三氟甲基烟酸固体100g(523mmol)，收率90.1％。
5)在氮气保护下将100g(523mmol)4-三氟甲基烟酸、600mL甲苯加入带回流冷凝管和恒压滴液漏斗三口反应瓶中，在0℃向反应瓶中缓慢加入125g(1.05mol)SOCl2，加完后在120℃回流2.5小时。将反应瓶中的物料浓缩，冷却后向其中加入600mL THF。将100g(1.08mol)氨基乙腈盐酸盐、600mL甲苯加入之前的反应瓶中，反应瓶冷却到0℃后保持该温度，缓慢加入190g(1.88mol)Et3N。反应瓶在25℃下反应10小时后减压除去大部分THF溶液，加入水和乙酸乙酯做萃取，有机相干燥浓缩后就得到氟啶虫酰胺的固体112g(488mmol)，收率93.4％。
实施例5：
一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法是以氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱为原料，先制备出2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐，之后依次经三氯氧磷氯化、催化氢化及水解后，即得到4-三氟甲基烟酸。
其中，有机碱包括N-甲基吗啉及三乙胺。催化氢化过程中，催化剂为Pd/C催化剂。水解过程在NaOH的乙醇溶液中进行。氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱的摩尔比为1:1.5:3。
实施例6：
一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法是以氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱为原料，先制备出2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐，之后依次经三氯氧磷氯化、催化氢化及水解后，即得到4-三氟甲基烟酸。
其中，有机碱包括吡啶、N-甲基哌啶及哌啶。催化氢化过程中，催化剂为Pd/C催化剂。水解过程在NaOH的乙醇溶液中进行。氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱的摩尔比为1:2:1。
实施例7：
一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法是以氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱为原料，先制备出2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐，之后依次经三氯氧磷氯化、催化氢化及水解后，即得到4-三氟甲基烟酸。
其中，有机碱为吡啶。催化氢化过程中，催化剂为Pd/C催化剂。水解过程在NaOH的乙醇溶液中进行。氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱的摩尔比为1:1:5。
实施例8：
一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱混合后，在75℃下回流反应15h，后经过滤、洗涤、烘干，得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐；
2)将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐与三氯氧磷混合后，在125℃下回流反应20h，后经纯化、浓缩后，得到2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
3)将2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至有机溶剂中，之后加入Pd/C催化剂、三乙胺进行常压氢化3.5h，过滤除去固体后，经浓缩得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
4)将3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至NaOH的乙醇溶液中，在85℃下回流反应10h，之后先加入乙酸乙酯及水进行萃取，除去有机相后，将水相的pH值调至小于1，之后再用乙酸乙酯萃取4次，以进行纯化，浓缩后即得到4-三氟甲基烟酸。
实施例9：
一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱混合后，在80℃下回流反应10h，后经过滤、洗涤、烘干，得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐；
2)将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐与三氯氧磷混合后，在135℃下回流反应15h，后经纯化、浓缩后，得到2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
3)将2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至有机溶剂中，之后加入Pd/C催化剂、三乙胺进行常压氢化4.5h，过滤除去固体后，经浓缩得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
4)将3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至NaOH的乙醇溶液中，在75℃下回流反应15h，之后先加入乙酸乙酯及水进行萃取，除去有机相后，将水相的pH值调至小于1，之后再用乙酸乙酯萃取2次，以进行纯化，浓缩后即得到4-三氟甲基烟酸。
实施例10：
一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱混合后，在78℃下回流反应12h，后经过滤、洗涤、烘干，得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐；
2)将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶N-甲基吗啉盐与三氯氧磷混合后，在130℃下回流反应18h，后经纯化、浓缩后，得到2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
3)将2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至有机溶剂中，之后加入Pd/C催化剂、三乙胺进行常压氢化4h，过滤除去固体后，经浓缩得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
4)将3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至NaOH的乙醇溶液中，在80℃下回流反应12h，之后先加入乙酸乙酯及水进行萃取，除去有机相后，将水相的pH值调至小于1，之后再用乙酸乙酯萃取3次，以进行纯化，浓缩后即得到4-三氟甲基烟酸。
实施例11：
一种氟啶虫酰胺的制备方法，先制备出4-三氟甲基烟酸，之后与氨基乙腈盐酸盐混合，经酰胺化反应后，即得到氟啶虫酰胺。其中，4-三氟甲基烟酸与氨基乙腈盐酸盐的摩尔比为1:1。
该方法具体为：
1)将二氯亚砜加入至4-三氟甲基烟酸中，之后在125℃下回流反应2h；
2)加入氨基乙腈盐酸盐、三乙胺，之后在30℃下进行酰胺化反应9h，经纯化、浓缩后，即得到氟啶虫酰胺。
实施例12：
一种氟啶虫酰胺的制备方法，先制备出4-三氟甲基烟酸，之后与氨基乙腈盐酸盐混合，经酰胺化反应后，即得到氟啶虫酰胺。其中，4-三氟甲基烟酸与氨基乙腈盐酸盐的摩尔比为1:5。
该方法具体为：
1)将二氯亚砜加入至4-三氟甲基烟酸中，之后在115℃下回流反应3h；
2)加入氨基乙腈盐酸盐、三乙胺，之后在20℃下进行酰胺化反应11h，经纯化、浓缩后，即得到氟啶虫酰胺。
实施例13：
一种氟啶虫酰胺的制备方法，先制备出4-三氟甲基烟酸，之后与氨基乙腈盐酸盐混合，经酰胺化反应后，即得到氟啶虫酰胺。其中，4-三氟甲基烟酸与氨基乙腈盐酸盐的摩尔比为1:3。
该方法具体为：
1)将二氯亚砜加入至4-三氟甲基烟酸中，之后在120℃下回流反应2.5h；
2)加入氨基乙腈盐酸盐、三乙胺，之后在25℃下进行酰胺化反应10h，经纯化、浓缩后，即得到氟啶虫酰胺。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种氟啶虫酰胺中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于，该方法是以氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱为原料，先制备出2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶有机盐，之后依次经三氯氧磷氯化、催化氢化及水解后，即得到所述的4-三氟甲基烟酸；
所述的方法包括以下步骤：
1)将氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱混合后，在75-80℃下回流反应10-15h，后经过滤、洗涤、烘干，得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶有机盐；
2)将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶有机盐与三氯氧磷混合后，在125-135℃下回流反应15-20h，后经纯化、浓缩后，得到2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
3)将2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至有机溶剂中，之后加入Pd/C催化剂、三乙胺进行常压氢化3.5-4.5h，过滤除去固体后，经浓缩得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶；
4)将3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入至NaOH的乙醇溶液中，在75-85℃下回流反应10-15h，经纯化、浓缩后，即得到所述的4-三氟甲基烟酸；
所述的有机碱包括N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或哌啶中的一种或更多种；
所述的氰基乙酰胺、三氟乙酰乙酸乙酯及有机碱的摩尔比为1:1-2:1-5；
步骤4)中，所述的纯化过程为：先加入乙酸乙酯及水进行萃取，除去有机相后，将水相的pH值调至小于1，之后再用乙酸乙酯萃取2-4次。
2.一种氟啶虫酰胺的制备方法，其特征在于，先采用如权利要求1所述的方法制备出4-三氟甲基烟酸，之后与氨基乙腈盐酸盐混合，经酰胺化反应后，即得到所述的氟啶虫酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种氟啶虫酰胺的制备方法，其特征在于，所述的4-三氟甲基烟酸与氨基乙腈盐酸盐的摩尔比为1:1-5。
4.根据权利要求2所述的一种氟啶虫酰胺的制备方法，其特征在于，该方法具体为：
1)将二氯亚砜加入至4-三氟甲基烟酸中，之后在115-125℃下回流反应2-3h；
2)加入氨基乙腈盐酸盐、三乙胺，之后在20-30℃下进行酰胺化反应9-11h，经纯化、浓缩后，即得到所述的氟啶虫酰胺。
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| WO2008090585A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Università Degli Studi Di Roma La Sapienza | Soluble forms of inclusion complexes of histone deacetylase inhibitors and cyclodextrins, their preparation processes and uses in the pharmaceutical field |
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