CN111349012B - 一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。本发明公开的一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法原料简单易得，所用试剂价格低廉，且收率高，操作简便，适合工业化生产。

Description

一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
艾乐替尼(Alectinib)是一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。由于艾乐替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗效果优异，2013年6月，FDA授予艾乐替尼用于治疗ALK融合基因阳性且在克唑替尼治疗后仍有进展的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。2015年1月，FDA又授予艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药地位，并于2015年12月在美国获批上市。
Figure BDA0001915874010000011
2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸是制备艾乐替尼的关键中间体，目前文献中对该化合物的制备方法报道较少。
WO2010143664首次报道了2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为原料，在醋酸钯催化下与乙烯基三氟硼酸钾反应引入乙烯基，后经过氢化还原，碘代，得到2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸。反应使用的原料价格较贵，并使用了贵金属催化剂，虽然收率较高，但操作复杂，不适合工业化放大。
Figure BDA0001915874010000021
CN106946650报道了2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的另一种制备方法，以2-溴-2-甲基丙酸为起始原料，经过取代、重排、碘代及水解反应得到2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸。其中重排步骤的收率较低，制约此方法的工业化应用。
Figure BDA0001915874010000022
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的卤代芳烃类化合物制备方法较为单一的缺陷，因此，本发明提供了一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法原料简单易得，所用试剂价格低廉，且收率高，操作简便，适合工业化生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其包括以下步骤：将乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐和有机溶剂混合，静置，得到固体即可；
所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或醇类溶剂；所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐包括
Figure BDA0001915874010000023
其中用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，用*标注的碳为R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐可由
Figure BDA0001915874010000031
Figure BDA0001915874010000032
组成。所述的
Figure BDA0001915874010000033
Figure BDA0001915874010000034
的摩尔比可为(2～4):1，优选为(2～3):1，更优选为3:1。
所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的固体为含量大于85％的
Figure BDA0001915874010000035
优选为含量大于90％的
Figure BDA0001915874010000036
(例如含量为93.5％的
Figure BDA0001915874010000037
)。其中所述的固体中的杂质为
Figure BDA0001915874010000038
所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的芳烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳烃类溶剂，本发明特别优选为
Figure BDA0001915874010000039
所述的n为0、1、2、3、4、5或6；所述的R为氢、卤素或C1-3的烷基。所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯。所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯或氯苯。当n为0时，所述的芳烃类溶剂为苯。所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，本发明特别优选为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为异丙醇。
所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐在所述的有机溶剂中摩尔浓度可为本领域该类处理方法常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.5～2mol/L，优选为0.75～1.5mol/L。
在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的静置后还可包括过滤步骤。所述的过滤步骤后还可进一步包括洗涤步骤。所述的洗涤所用的溶剂可为所述的芳烃类溶剂和/或醇类溶剂。所述的过滤和/或洗涤步骤后还可进一步包括固体干燥步骤，所述的干燥可为减压抽干。
本发明提供了一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其还可包括以下步骤：在芳烃类溶剂和/或醇类溶剂中，如式IIa和IIb所示化合物的混合物与1-苯乙胺进行如下所示的成盐反应得到上述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐即可，
Figure BDA0001915874010000041
所述的成盐反应中，所述的芳烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳烃类溶剂，本发明特别优选为
Figure BDA0001915874010000042
所述的m为0、1、2、3、4、5或6；所述的R’为氢、卤素或C1-3的烷基。所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯。所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯或氯苯。当m为0时，所述的芳烃类溶剂为苯。所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，本发明特别优选为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选为异丙醇。
所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物在所述的溶剂中摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.5～2mol/L，进一步优选为0.75～1.5mol/L(例如0.97mol/L)。
所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物与所述的1-苯乙胺的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:2～2:1(例如1:1)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比可为(2～4):1，优选为(2～3):1，更优选为3:1。
所述的成盐反应中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为18～25℃。
所述的成盐反应中，所述的1-苯乙胺的投料温度可为本领域该类反应常规的投料温度，本发明特别优选为20～35℃。
所述的成盐反应中，所述反应的反应时间可为本领域该类反应常规的反应时间，本发明特别优选为12～24小时，进一步优选为14～18小时(例如16小时)。
所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比与如式Ia和Ib所示化合物的摩尔比一致。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成盐反应，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，本发明特别优选为将反应结束后的反应液进行过滤，所得固体洗涤和抽滤。所述的洗涤所用的溶剂可为所述的芳烃类溶剂和/或醇类溶剂(如甲苯和/或异丙醇)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成盐反应，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比可与所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐中的
Figure BDA0001915874010000061
的摩尔比一致。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成盐反应，其包括以下步骤：所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物，和所述的芳烃类溶剂和/或醇类溶剂混合后，加入所述的1-苯乙胺反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述成盐反应中所述的芳烃类溶剂和/或有机溶剂，和上述与乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐混合的有机溶剂可一致；当一致时，上述的成盐反应完成后，可不经后处理，直接进行上述的静置即可。例如，上述的成盐反应完成后，不蒸馏除去反应液中的溶剂，直接进行上述的静置。
本发明提供了一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其还可包括以下步骤：在有机溶剂中，如式IIIa和IIIb所示化合物的混合物在碱的作用下进行如下所示的水解反应即可，
Figure BDA0001915874010000062
所述的水解反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为醚类溶剂，进一步优选为四氢呋喃。
所述的水解反应中，所述的如式IIIa和IIIb所示化合物的混合物在所述的有机溶剂中摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.5～2mol/L，进一步优选为0.75～1mol/L(例如0.85mol/L)。
所述的水解反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，本发明特别优选为无机碱，进一步优选为氢氧化钠。
所述的水解反应中，所述的碱的投料温度可为本领域该类反应常规的投料温度，本发明特别优选为-10～10℃，进一步优选为-5～5℃(例如0℃)。
所述的水解反应中，所述的如式IIIa和IIIb所示化合物的混合物与所述的碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1.1～1:2(例如0.85:1)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的水解反应中，所述的如式IIIa和IIIb所示化合物的摩尔比可为(1.5～4):1，优选为3.5:1或1.6:1。
所述的水解反应中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为18～25℃。
所述的水解反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的如式IIIa和IIIb所示化合物的混合物消失为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为4～8小时(例如6小时)。
所述的水解反应，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，本发明特别优选为将反应结束后的反应液进行浓缩，溶解，调节pH，萃取和浓缩。所述的溶解所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如二氯甲烷)。所述的调节pH所用的试剂可为本领域常规的试剂(如2mol/L的盐酸)。所述的萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如二氯甲烷)。所述的浓缩的方式可为本领域常规的浓缩方式(如减压浓缩)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的水解反应，其包括以下步骤：所述的如式III所示化合物和所述的有机溶剂混合后，加入所述的碱反应即可。
本发明还提供了一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其还可包括以下步骤：在有机溶剂中，在乙酰化试剂和路易斯酸的作用下，将如式IV所示化合物进行如下所示的乙酰化反应即可，
Figure BDA0001915874010000071
所述的乙酰化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为卤代烃溶剂和/或硫代烃溶剂。所述的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷。所述的硫代烃溶剂优选为二硫化碳。
所述的乙酰化反应中，所述的乙酰化试剂可为本领域该类反应常规的乙酰化试剂，本发明特别优选为乙酰氯。
所述的乙酰化反应中，所述的路易斯酸可为本领域该类反应常规的路易斯酸，本发明特别优选为三氯化铝。
所述的乙酰化反应中，所述的如式IV所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.5～2mol/L，进一步优选为0.8～1.2mol/L(例如1.08mol/L)。
所述的乙酰化反应中，所述的如式IV所示化合物与所述的乙酰化试剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1.1～1:2(例如1:1.2)。
所述的乙酰化反应中，所述的如式IV所示化合物与所述的路易斯酸的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1.1～1:2(例如1:1.2)。
所述的乙酰化反应中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为20～45℃(例如20℃，45℃)。
所述的乙酰化反应中，所述的乙酰化试剂的投料温度可为本领域该类反应常规的投料温度，本发明特别优选为-20～0℃，进一步优选为-15～-5℃(例如-10℃)。
所述的乙酰化反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的如式IV所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为10～20小时(例如15小时)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰化反应，其包括以下步骤：所述的如式IV所示化合物、所述的路易斯酸和所述的有机溶剂混合，加入所述的乙酰化试剂反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的乙酰化反应，还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，本发明特别优选为将反应结束后的反应液浓缩，萃取，干燥和浓缩。所述的萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如乙酸乙酯)。所述的浓缩的方式可为本领域常规的浓缩方式(如减压浓缩)。所述的干燥所用的干燥剂可为本领域常规的干燥剂(如无水硫酸钠)。
本发明还提供了一种如式IIb所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤一：按照上述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，制得所述的如式Ib所示化合物即可；
步骤二：在有机溶剂中，如式Ib所示化合物在酸的作用下进行如下所示的游离反应即可，
Figure BDA0001915874010000091
其中，用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
所述的游离反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为卤代烃类溶剂，进一步优选为二氯甲烷。
所述的游离反应中，所述的如式Ib所示化合物在所述的有机溶剂中浓度可为本领域该类反应常规的浓度，本发明特别优选为0.1～0.6g/mL，进一步优选为0.2～0.4g/mL(例如0.31g/mL)。
所述的游离反应中，所述的酸可为本领域该类反应常规的酸，本发明特别优选为盐酸，进一步优选为2mol/L的盐酸。所述的酸在所述的有机溶剂中摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，在本发明中只需使所述反应的反应液pH<1即可。
所述的游离反应中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为18～25℃。
所述的游离反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的如式Ib所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为0.5～4小时，进一步优选为1～3小时(例如2小时)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的游离反应，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，本发明特别优选为将反应结束后的反应液进行分液，萃取和浓缩。所述的萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如二氯甲烷)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的游离反应，其包括以下步骤：所述的如式Ib所示化合物和所述的有机溶剂混合后，加入所述的酸反应即可。
本发明还提供了一种如式V所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：按照上述的如式IIb所示化合物的制备方法，制得所述的如式IIb所示化合物即可；
步骤2：在有机溶剂中，如式IIb所示化合物在还原剂的作用下进行如下所示的酮羰基还原反应即可，
Figure BDA0001915874010000101
所述的酮羰基还原反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为醇类溶剂，进一步优选为甲醇。
所述的酮羰基还原反应中，所述的如式IIb所示化合物在所述的有机溶剂中摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.3～1mol/L，进一步优选为0.5～0.7mol/L(例如0.6375mol/L)。
所述的酮羰基还原反应中，所述的还原剂可为本领域该类反应常规的还原剂，本发明特别优选为硼氢化钠。
所述的酮羰基还原反应中，所述的如式IIb所示化合物与所述的还原剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:2(例如1:1)。
所述的酮羰基还原反应中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为-10～10℃(例如0℃)。
所述的酮羰基还原反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的如式IIb所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为1～8小时，进一步优选为3～5小时(例如4小时)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的酮羰基还原反应，其包括以下步骤：所述的如式IIb所示的化合物和所述的有机溶剂混合，加入所述的还原剂反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的酮羰基还原反应，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤，本发明特别优选为将反应结束后的反应液进行淬灭，浓缩，萃取，洗涤，干燥和浓缩。所述的淬灭所用的溶液可为本领域常规的溶液(如饱和酒石酸钾钠溶液)。所述的萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如二氯甲烷)。所述的浓缩的方式可为本领域常规的浓缩方式(如减压浓缩)。所述的干燥所用的干燥剂可为本领域常规的干燥剂(如无水硫酸钠)。
本发明还提供了一种如式VI所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤A：按照上述的如式V所示化合物的制备方法，制得所述的如式V所示化合物即可；
步骤B：在有机溶剂中，如式V所示化合物在脱水剂的作用下进行如下所示的消除反应即可，
Figure BDA0001915874010000121
所述的消除反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为甲苯。
所述的消除反应中，所述的脱水剂可为本领域该类反应常规的脱水剂，只需能使羟基发生消除反应即可，本发明特别优选为对甲苯磺酸。
所述的消除反应中，所述的如式V所示的化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.5～1.5mol/L，进一步优选为0.7～1mol/L(例如0.85mol/L)。
所述的消除反应中，所述的如式V所示的化合物与所述的脱水剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为200:1～20:1，进一步优选为100:1～60:1(例如88:1)。
所述的消除反应中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为能使所述的有机溶剂回流的温度。
所述的消除反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的如式V所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为3～9小时，进一步优选为5～7小时(例如6小时)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的消除反应，其包括以下步骤：所述的如式V所示的化合物和所述的有机溶剂混合，加入所述的脱水剂反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的消除反应，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，本发明特别优选为将反应结束后的反应液进行淬灭，分液，洗涤，干燥和浓缩。所述的淬灭所用的溶液可为本领域常规的溶液(如饱和碳酸钠水溶液)。所述的洗涤所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(如水)。所述的干燥所用的干燥剂可为本领域常规的干燥剂(如无水硫酸钠)。所述的浓缩的方式可为本领域常规的浓缩方式(如减压浓缩)。
本发明还提供了一种如式VII所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：按照上述的如式VI所示化合物的制备方法，制得所述的如式VI所示化合物即可；
S2：在保护气体下，有机溶剂中，如式VI所示化合物在还原剂的作用下进行如下所示的碳碳双键还原反应即可，
Figure BDA0001915874010000131
所述的碳碳双键还原反应的反应条件可为本领域该类反应的常规反应条件。
本发明还提供了一种如式VIII所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤①：按照上述的如式VII所示化合物的制备方法，制得所述的如式VII所示化合物即可；
步骤②：在有机溶剂中，如式VII所示化合物在碘代试剂的作用下进行如下所示的碘代反应即可，
Figure BDA0001915874010000132
所述的碘代反应的反应条件可为本领域该类反应的常规反应条件。
本发明还提供了一种如式Ia和Ib所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在芳烃类溶剂和/或醇类溶剂中，如式IIa和IIb所示化合物的混合物与1-苯乙胺进行如下所示的反应即可，
Figure BDA0001915874010000141
其中，用*标注的碳为S构型或R构型手性碳；反应条件同上述的成盐反应条件。
本发明还提供了一种如式IIb所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，如式Ib所示化合物在酸的作用下进行如下所示的反应即可，
Figure BDA0001915874010000142
其中，用*标注的碳为S构型或R构型手性碳；反应条件同上述的游离反应条件。
本发明还提供了一种1-苯乙胺作为乙酰苯基丙酸拆分剂的应用。
在本发明的一优选实施方案中，所述的1-苯乙胺作为乙酰苯基丙酸拆分剂的应用中，所述的乙酰苯基丙酸包括
Figure BDA0001915874010000143
在本发明的一优选实施方案中，所述的1-苯乙胺作为乙酰苯基丙酸拆分剂的应用中，所述的拆分在上述的芳烃类溶剂中进行。
在本发明的一优选实施方案中，所述的1-苯乙胺为R-1-苯乙胺。
本发明还提供了一种如式Ib所示化合物，
Figure BDA0001915874010000151
其中用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
全文所述的室温为18～25℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：原料简单易得，所用试剂价格低廉，且收率高，操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
Figure BDA0001915874010000152
将化合物IV(15.4g，86.4mmol，1eq)、三氯化铝(103.7mmol)和有机溶剂(80ml)加入至三口瓶中，冷却至-10℃。在-10℃下缓慢滴加乙酰氯(103.7mmol)。滴加完毕后，反应液在一定温度下搅拌反应15h。反应结束后，反应液减压浓缩，向浓缩物中缓慢滴加水(100ml)，后搅拌10分钟。乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得化合物IIIa和IIIb的混合物。LC-MS[M+H]+:220.9。反应条件及反应结果见表1，其中编号2所得的混合物氢谱数据为1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,0.30H),7.94-7.92(d,J＝8.4Hz,2.08H),7.85-7.83(d,J＝7.6Hz,0.31H),7.55-7.53(d,J＝8Hz,0.31H),7.45-7.42(m,2.42H),3.66(s,3H),2.61-2.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.62-1.60(d,J＝6.8Hz,6H)。编号1的核磁如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,0.31H),7.94-7.92(d,J＝8.4Hz,1.04H),7.85-7.83(d,J＝7.6Hz,0.36H),7.55-7.53(d,J＝8Hz,0.37H),7.45-7.42(m,1.38H),3.66(s,3H),2.61-2.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.62-1.60(d,J＝6.8Hz,6H)。编号3的核磁1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,0.32H),7.94-7.92(d,J＝8.4Hz,1.03H),7.85-7.83(d,J＝7.6Hz,0.32H),7.55-7.53(d,J＝8Hz,0.32H),7.45-7.42(m,1.43H),3.66(s,3H),2.61-2.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.62-1.60(d,J＝6.8Hz,6H)。
表1各乙酰化反应条件下的产物收率
编号 温度 溶剂 化合物IIIa：化合物IIIb摩尔比 收率
1 20℃ 二硫化碳 1:1.6 55％
2 45℃ 二硫化碳 1:3.5 85％
3 45℃ 二氯甲烷 1:1.6 70％
实施例2
Figure BDA0001915874010000161
将实施例1编号2所得的化合物IIIa和IIIb的混合物(15g，68mmol)溶于THF(80ml)，冷至0℃，加入2N氢氧化钠(40ml),缓慢升至室温，TLC显示无原料剩余，反应液减压浓缩除去四氢呋喃。向浓缩物中加入二氯甲烷(3×30ml),用2N盐酸调PH值至1-2。后用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并有机相，减压浓缩得化合物IIa和IIb的混合物(14g,收率99％)，其中化合物IIb:化合物IIa＝3.0:1。LC-MS[M+H]+:206.8。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,0.34H),7.95-7.92(d,J＝8Hz,2.07H),7.86-7.84(d,J＝8Hz,0.33H),7.50-7.47(t,J＝14.4Hz,2.23H),7.45-7.39(m,0.34H),2.62-2.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.64-1.62(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例3
Figure BDA0001915874010000171
将实施例2制得的化合物IIa和IIb的混合物(14g，68mmol)溶于甲苯(5V，70ml)，缓慢加入R-1-苯乙胺(8.228g,68mmol),维持温度20-35℃，滴加完毕后室温搅拌16小时，有大量固体析出，静置，过滤得到固体，用甲苯洗涤固体，减压抽干固体得粗品化合物Ib(15.2g)，直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.83(d,2H),7.35-7.37(d,2H),7.29-7.21(m,5H),5.6(br,2H),3.95-3.90(q,1H),2.55(s,3H),1.41(s,6H),1.33-1.31(d,3H)。
实施例4
Figure BDA0001915874010000172
将实施例3所得粗品化合物Ib(15.2g)溶于二氯甲烷(49ml),向其中加入2mol/L盐酸，调节溶液pH<1。有机相分液后，用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，真空浓缩得产物化合物IIb(8.54g，实施例3和4两步收率61％)，1H-NMR分析产物中化合物IIb:化合物IIa摩尔比约为14.3:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,0.07H),7.95-7.92(d,J＝8Hz,2.0H),7.86-7.84(d,J＝8Hz,0.08H),7.50-7.47(t,J＝14.4Hz,2.1H),7.45-7.39(m,0.1H),2.62-2.59(s,3H),1.64-1.62(s,6H)。
实施例5
Figure BDA0001915874010000181
将化合物IIb(10.5g，51mmol)加入至三口瓶中，向其中加入甲醇(80ml)，搅拌溶解。反应液冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.9g，51mmol)，维持0℃反应至原料完全消失。反应完毕后，加入饱和酒石酸钾钠溶液(20ml)淬灭反应。反应液减压浓缩除去甲醇，浓缩物用二氯甲烷(3×97ml)萃取三次，有机相合并后用水(97ml)洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤后减压浓缩得粗品V，直接投于下一步。
实施例6
Figure BDA0001915874010000182
将实施例5所得的粗品V(51mmol)加入至三口瓶中，后加入甲苯(60ml)搅拌溶解。随后加入对甲苯磺酸(0.1g，0.58mmol)，反应液加热回流搅拌6小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(15ml)，分出有机相，有机相用水(113ml)洗涤一次，后用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相减压浓缩得黄色油状化合物VI(8.7g，粗品收率90％)，直接投于下一步。
实施例7
Figure BDA0001915874010000191
将化合物VI(12g，63mmol)加入至三口瓶中，加入甲醇溶解，随后加入钯碳(1g)。氮气置换三次后，氢气置换三次，后常温常压氢化。反应完毕后，氮气保护下抽滤反应液，滤饼用甲醇(12ml)洗涤一次，真空干燥得棕色油状化合物VII(11.8g，97％)。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ12.29(s,1H),7.26-7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.15(d,J＝8Hz,2H),2.60-2.52(m,2H),1.46-1.45(d,J＝4Hz,6H),1.18-1.14(t,J＝15.2Hz,3H)。
实施例8
Figure BDA0001915874010000192
将化合物VII(5.8g，30mmo1)的溶于醋酸(18mL)中，在0℃下添加NIS(7.1g，32mmol)和浓硫酸7.5mL，后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液冷却至0℃，向其中加入10％亚硫酸氢钠水溶液(10mL)，维持0℃搅拌1小时。后向反应液中加入水(45mL)，有固体析出。将析出的固体过滤，得到化合物VIII的粗品。将此粗品放入反应瓶中，加入乙醇(15mL)、10％亚硫酸氢钠水溶液(5mL)，加热至50℃，搅拌溶解。反应液在50℃下搅拌0.5小时，后冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，后降温至0℃下，维持0℃搅拌1小时。将析出的固体过滤，真空干燥，得到9.5g化合物VIII(收率90％)。LC-MS[M-H]-:316.6，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ12.42(s,1H),7.71-7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),2.66-2.61(m,2H),1.46-1.45(s,6H),1.14-1.10(t,J＝14.8Hz,3H)。
实施例9
将实施例2制得的化合物IIa和IIb的混合物(14g，68mmol)溶于甲苯(5V，70ml)，缓慢加入S-1-苯乙胺(8.228g,68mmol)，维持温度20-35℃，滴加完毕后室温搅拌16小时，有大量固体析出，静置，过滤得到固体，用甲苯洗涤固体，减压抽干固体得粗品盐化合物Ib(15.2g)，所得粗品化合物Ib(15.2g)溶于二氯甲烷(49ml),向其中加入2mol/L盐酸，调节溶液pH<1。有机相分液后，用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，真空浓缩得产物化合物IIb(7.84g，两步收率56％)，1H-NMR分析产物中化合物IIb:化合物IIa摩尔比约为7.7:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,0.13H),7.95-7.92(d,J＝8Hz,2.0H),7.86-7.84(d,J＝8Hz,0.16H),7.50-7.47(t,J＝14.4Hz,2.2H),7.45-7.39(m,0.12H),2.62-2.59(s,3H),1.64-1.62(s,6H)。
实施例10
Figure BDA0001915874010000201
将实施例2制得的化合物IIa和IIb的混合物(化合物IIb:化合物IIa＝3.0:1)溶于异丙醇(5V)中，缓慢加入R-1-苯乙胺(1eq),维持温度20-35℃，滴加完毕后室温搅拌16小时，有固体析出。固体过滤，用异丙醇洗涤固体，减压抽干固体。将该固体溶于二氯甲烷中,向其中加入2N盐酸，调节溶液pH<1。有机相分液后，用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，真空浓缩，1H-NMR分析化合物IIa及化合物IIb的含量，化合物IIb和化合物IIa摩尔比为6.5:1。
对比实施例1
Figure BDA0001915874010000211
将实施例2制得的化合物IIa和IIb的混合物(化合物IIb:化合物IIa＝3.0:1)溶于溶剂(5V)中，缓慢加入R-1-苯乙胺(1eq),维持温度20-35℃，滴加完毕后室温搅拌16小时，有固体析出。固体过滤，用溶剂洗涤固体，减压抽干固体。将该固体溶于二氯甲烷中,向其中加入2N盐酸，调节溶液pH<1。有机相分液后，用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，真空浓缩，1H-NMR分析化合物IIa及化合物IIb的含量，结果如表2所示：
表2溶剂对拆分结果的影响
Figure BDA0001915874010000212

Claims (22)

1.一种乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，其包括以下步骤：将乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐和有机溶剂混合，静置，得到固体即可；
所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或醇类溶剂；所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐包括
Figure FDA0003836899220000011
其中用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
2.如权利要求1所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，
用*标注的碳为R构型手性碳；
和/或，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐由
Figure FDA0003836899220000012
Figure FDA0003836899220000013
组成；
和/或，所述的
Figure FDA0003836899220000014
的摩尔比为(2～4):1；
和/或，所述的固体为含量大于85％的
Figure FDA0003836899220000015
和/或，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为
Figure FDA0003836899220000016
所述的n为0、1、2、3、4、5或6；所述的R为氢、卤素或C1-3的烷基；
和/或，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐在所述的有机溶剂中摩尔浓度为0.5～2mol/L；
和/或，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法中，所述的静置后还包括过滤。
3.如权利要求2所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，所述的
Figure FDA0003836899220000021
的摩尔比为(2～3):1；
和/或，所述的固体为含量大于90％的
Figure FDA0003836899220000022
和/或，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，所述的醇类溶剂为异丙醇；
和/或，所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐在所述的有机溶剂中摩尔浓度为0.75～1.5mol/L。
4.如权利要求3所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，所述的
Figure FDA0003836899220000023
的摩尔比为3:1；
和/或，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的卤素为氯；
和/或，所述的C1-3的烷基为甲基。
5.如权利要求4所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯或氯苯。
6.如权利要求1所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在芳烃类溶剂和/或醇类溶剂中，如式IIa和IIb所示化合物的混合物与1-苯乙胺进行如下所示的成盐反应，得到所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐即可，
Figure FDA0003836899220000031
7.如权利要求6所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，
所述的成盐反应中，所述的芳烃类溶剂为
Figure FDA0003836899220000032
所述的m为0、1、2、3、4、5或6；所述的R’为氢、卤素或C1-3的烷基；
和/或，所述的成盐反应中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物在所述的溶剂中摩尔浓度为0.5～2mol/L；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物与所述的1-苯乙胺的摩尔比为1:2～2:1；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比为(2～4):1；
和/或，所述的成盐反应中，所述反应的反应温度为18～25℃；
和/或，所述的成盐反应中，所述的溶剂和权利要求1中所述的溶剂一致；当所述的溶剂和权利要求1中所述的溶剂一致时，所述的成盐反应完成后，不经后处理，直接进行所述的静置。
8.如权利要求7所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，所述的成盐反应中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，所述的成盐反应中，所述的醇类溶剂为异丙醇；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的混合物在所述的溶剂中摩尔浓度为0.75～1.5mol/L；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比为(2～3):1。
9.如权利要求8所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，所述的成盐反应中，所述的卤素为氯；
和/或，所述的C1-3的烷基为甲基；
和/或，所述的成盐反应中，所述的如式IIa和IIb所示化合物的摩尔比为3:1。
10.如权利要求9所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，所述的成盐反应中，所述的芳烃类溶剂为甲苯或氯苯。
11.如权利要求6所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在有机溶剂中，如式IIIa和IIIb所示化合物的混合物在碱的作用下进行如下所示的水解反应即可，
Figure FDA0003836899220000041
12.如权利要求11所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在有机溶剂中，在乙酰化试剂和路易斯酸的作用下，将如式IV所示化合物进行如下所示的乙酰化反应即可，
Figure FDA0003836899220000051
13.一种如式IIb所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤一：按照权利要求1～12任一项所述的乙酰苯基丙酸1-苯乙胺盐的处理方法，制得如式Ib所示化合物即可；
步骤二：在有机溶剂中，如式Ib所示化合物在酸的作用下进行如下所示的游离反应即可，
Figure FDA0003836899220000052
14.一种如式V所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤1：按照权利要求13所述的如式IIb所示化合物的制备方法，制得如式IIb所示化合物即可；
步骤2：在有机溶剂中，如式IIb所示化合物在还原剂的作用下进行如下所示的酮羰基还原反应即可，
Figure FDA0003836899220000053
15.一种如式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤A：按照权利要求14所述的如式V所示化合物的制备方法，制得如式V所示化合物即可；
步骤B：在有机溶剂中，如式V所示化合物在脱水剂的作用下进行如下所示的消除反应即可，
Figure FDA0003836899220000061
16.一种如式VII所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
S1：按照权利要求15所述的如式VI所示化合物的制备方法，制得如式VI所示化合物即可；
S2：在保护气体下，有机溶剂中，如式VI所示化合物在还原剂的作用下进行如下所示的碳碳双键还原反应即可，
Figure FDA0003836899220000062
17.一种如式VIII所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤①：按照权利要求16所述的如式VII所示化合物的制备方法，制得如式VII所示化合物即可；
步骤②：在有机溶剂中，如式VII所示化合物在碘代试剂的作用下进行如下所示的碘代反应即可，
Figure FDA0003836899220000063
18.一种如式Ia和Ib所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在芳烃类溶剂和/或醇类溶剂中，如式IIa和IIb所示化合物的混合物与1-苯乙胺进行如下所示的反应即可，
Figure FDA0003836899220000071
其中，反应条件同权利要求6-10任一项所述的成盐反应条件。
19.一种如式IIb所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，如式Ib所示化合物在酸的作用下进行如下所示的反应即可，
Figure FDA0003836899220000072
20.一种1-苯乙胺在分离乙酰苯基丙酸中的应用，其中所述的乙酰苯基丙酸包括
Figure FDA0003836899220000073
21.如权利要求20所述的1-苯乙胺在分离乙酰苯基丙酸中的应用，所述的1-苯乙胺为R-1-苯乙胺。
22.一种如式Ib所示化合物，
Figure FDA0003836899220000074
其中用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
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