CN102459172A - 四环化合物 - Google Patents

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伊藤俊也
河田发夫
石井畅也
坂本洋
洪右上
朴敃廷
小野芳幸
加藤泰晴
森上贤治
江村岳
及川信宏
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Abstract

本发明提供一种含有ALK抑制化合物且能有效治疗和预防伴随有ALK异常的疾病，例如癌、癌转移、抑郁症或认知功能障碍的治疗和预防药。上述课题，通过含有下列通式(I)所示的化合物、其盐或者它们的溶剂化物的医药组合物来实现，

Description

四环化合物
技术领域
本发明涉及一种四环化合物或其盐、或者它们的溶剂化物。更详细而言，本发明涉及一种四环化合物，提供一种含有该化合物的医药、医药组合物、ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂和含有前述化合物的用于预防或者治疗包括癌、癌转移、抑郁症或者认知功能障碍在内的疾病的医药。并且，本发明涉及一种以采用有效量的前述医药组合物或其盐、或者它们的溶剂化物来进行给药为特征的前述疾病的治疗方法，涉及一种用于制造前述医药组合物的四环化合物的用途。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(ALK：Anaplastic Lymphoma Kinase)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一(非专利文献1、非专利文献2)。
已有报导，ALK的基因异常(易位、点基因突变和基因扩增)的结果，会导致产生与其它基因相融合的异常的激酶并且参与癌变。
例如，在肺癌中，ALK通过染色体的易位与细胞内骨架蛋白质EML4相结合，产生具有激活型酪氨酸激酶活性的EML4-ALK，获得癌变能力(非专利文献1)。另外，对通过ALK的易位而形成异常的激酶而言，在全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL：anaplastic large cell lymphoma)和炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs：inflammatory myofibroblastic tumors)  (非专利文献3、非专利文献4)、食道癌(非专利文献5)中均有报导，并已明确ALK的激活型点基因突变(约10％)或基因扩增是引起成神经细胞瘤的原因(非专利文献6、非专利文献7)。
另外，还有报导通过作为ALK的配体的多效生长因子(PTN：pleiotrophin)或中期因子(MK：midkine)(非专利文献8、非专利文献9)所进行活化的癌。
并且，通过分析ALK的基因敲除小鼠(Knockout Mouse)指出ALK抑制物质在作为抗抑郁症、预防或治疗认知功能障碍的药物方面有用(非专利文献10、专利文献1)。
因此，作为具有ALK抑制作用的化合物，在预防和治疗癌、抑郁症、认知功能障碍等方面非常有用。
另一方面，作为ALK抑制物质而言，在多激酶抑制剂中存在具有ALK抑制作用(作为多激酶抑制剂的作用之一)的化合物的例子。例如，已报导有，作为c-MET(mesenchymal-epithelial transition factor：间质—上皮转化因子)和ALK的抑制剂的具有2-氨基吡啶结构的PF02341066(专利文献2、非专利文献11、非专利文献12)，作为FAK、ZAP70、IGF-1R、ALK等的抑制剂的具有2，4-二氨基嘧啶结构的NVP-TAE684(专利文献3、非专利文献13)。除此之外，还报导有，2，4-二氨基嘧啶类和2，4-二氨基喹唑啉类(专利文献4)、吡啶并吡嗪(pyridopyrazine)类(专利文献5)、吡唑并[3，4-C]异喹啉类(专利文献6)、噻唑类(专利文献7)、三环化合物(专利文献8)、吲唑类(专利文献9)等。
但是，在所有文献中，都完全没有关于本发明的四环化合物的记载。
另外，作为显示出抗肿瘤活性的四环化合物，已知有诸如艾力替新(椭圆玫瑰树碱(ellipticine))之类的包含咔唑结构的四环化合物。
但是，其作用机制是通过与DNA的相互作用来显示细胞毒性(非专利文献15)，尚无任何有关这些四环化合物有无ALK抑制活性的报导。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 2007/023310A2
专利文献2：WO 2006/021884A2
专利文献3：WO 2004/080980A1
专利文献4：WO 2009/008371A1
专利文献5：WO 2007/130468A2
专利文献6：WO 2005/009389A2
专利文献7：WO 2005/097765A1
专利文献8：WO 2008/021369A2
专利文献9：WO 2009/013126A1
非专利文献
非专利文献1：Proc Natl Acad Sci USA，第101卷，第13306-13311页，2004年
非专利文献2：Nature，第448卷，第561-566页，2007年
非专利文献3：Blood，第72卷，第234-240页，1988年
非专利文献4：Cancer Res，第59卷，第2776-2780页，1999年
非专利文献5：World J Gastroenterol，第12卷，第7104-7112页，2006年
非专利文献6：Nature，第455卷，第930-935页，2008年
非专利文献7：Nature，第455卷，第971-974页，2008年
非专利文献8：J Biol Chem，第276卷，第16772-16779页，2001年
非专利文献9：J Biol Chem，第277卷，第35990-35999页，2002年
非专利文献10：Neuropsychopharmacology，第33卷，第685-700页，2008年
非专利文献11：Proc Am Assoc Cancer Res(AACR)2006年，47：AbstLB-271
非专利文献12：Proc Am Assoc Cancer Res(AACR)2006年，47：AbstLB-273
非专利文献13：Proc Natl Acad Sci USA第104卷，第270-275页，2007年
非专利文献14：Current Organic Chemistry，第五卷，第五期，第507-518页，2001年
非专利文献15：Current Medicinal Chemistry：Anti-Cancer Agents，第四卷，第二期，第149-172页，2004年
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供一种具有新型骨架的ALK抑制化合物。并且，本发明的目的在于，提供一种含有该ALK抑制化合物的有效治疗和预防伴随有ALK的异常的疾病，例如癌、癌转移、抑郁症、认知功能障碍的治疗和预防药。
解决课题的手段
本发明人等，深入研究的结果，发现如式(1)所示的一种含有不同于所有现有药剂结构的四环化合物，具有优良的ALK抑制活性并有助于有效治疗和预防包括癌、癌转移、抑郁症、认知功能障碍在内的疾病，并且首次发现对这些疾病的药效优良，从而完成了本发明。
即，基于本发明的一个技术方案，提供如下所示的四环化合物以及含有该化合物的医药组合物等。
1.一种如下式所示的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，
Figure BPA00001480273600041
式中，
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C，或者A2、A3、A4、A7、A8或A9中的任一个为N并且若为N时则不具有取代基、除此以外为C；
A5选自NR5、O、S；
R1和R10分别独立表示[1]氢原子、[2]氰基、[3]卤原子、或者[4]被4～10元杂环烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基；
R2选自：
(1)氢原子，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)氰基，
(6)卤原子，
(7)被C1-8烷基磺酰基取代或未被取代的(C1-8烷基)m2-氨基，m2为0～2，以及
(8)硝基；
R3选自：
(1)氢原子，
(2)被[1]卤原子、[2]羟基或者[3]C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷基，
(3)C6-10芳基，
(4)氰基，
(5)被C6-10芳基取代或未被取代的C1-8烷酰基，
(6)被一个以上的R3A取代或未被取代的(C1-8烷基)m3a-氨基羰基，
R3A为[1]C6-10芳基、[2]C1-8烷氧基、[3]5～14元杂芳基或者[4]C6-10芳基磺酰基，
m3a为0～2，
(7)羟基羰基，
(8)被[1]羟基或者[2]C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧羰基，
(9)卤原子，
(10)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3b-氨基，
m3b为0～2，
(11)被[1]C6-10芳基或者[2]C6-10芳氧基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
(12)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基，
(13)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3c-氨基羰基(C0- 8烷基)氨基，
m3c为0～2，
(14)硝基，
(15)羟基，
(16)被一个以上的R3B取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R3B为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、[3]C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基、[4](C1-8烷基)m3d-氨基或者[5]卤原子，
m3d为0～2，
(17)4～10元杂环烷基氧基，
(18)5～14元杂芳基氧基，
(19)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3e-氨基羰基氧基，m3e为0～2，
(20)4～10元含氮杂环烷基羰基，
(21)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基，
(22)C1-8烷硫基，
(23)被C6-10芳基取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
(24)通过被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(25)被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基，
(26)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基，
(27)被一个以上的R3C取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基，
R3C为[1]被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基、或者[2]C1-8烷氧基，
(28)C3-8环烷基(C0-8烷基)氨基羰基氧基，以及
(29)被选自于由[1]C1-8烷基和[2]C1-8烷氧基所构成的组中的取代基取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基；
R4选自：
(1)氢原子，
(2)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(3)C2-8烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)C3-8环烷基，
(6)氰基，
(7)氨基羰基，
(8)(C1-8烷基)m4a-氨基羰基，
m4a为1～2，
(9)羟基羰基，
(10)C1-8烷氧羰基，
(11)卤原子，
(12)(C1-8烷基)m4b-氨基，
m4b为0～2，
(13)羟基，以及
(14)被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基；
R5选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R5A取代或未被取代的C1-8烷基，
R5A为[1]羟基羰基、[2]C1-8烷氧羰基、[3]羟基、[4]C1-8烷氧基、[5](C1-8烷基)m5-氨基、[6]C6-10芳基、或者[7]C1-8烷硫基，
m5为0～2，
(3)C2-8烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)C3-8环烷基，以及
(6)C1-8烷基磺酰基；
R6和R6′分别独立且选自：
(1)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(2)C2-8烯基，以及
(3)C2-8炔基；
或者，与R6和R6′结合的碳原子成为一体而形成：
(4)C3-8环烷基，或者
(5)通过被C1-8烷基取代或未被取代的C1-8烷基C6-10芳基磺酰基所取代或未被取代的4～10元杂环烷基；
R7选自：
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)被一个以上的R7A取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R7A为[1](C1-8烷基)m7a-氨基、[2]羟基、[3]被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
m7a为0～2，
(4)C1-8烷基磺酰基，
(5)硝基，以及
(6)羟基；
R8选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R8A取代或未被取代的C1-8烷基，
R8A为[1]被一个以上的R8A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[2]被卤原子取代或未被取代的(C1-8烷基)m8a-氨基、或者[3]羟基，
m8a为0～2，
R8A1为[1]C1-8烷基、[2]C1-8烷基磺酰基、[3](C1-8烷基)m8b-氨磺酰基、[4]氧代基、[5]C1-8烷氧羰基、或者[6]C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基磺酰，
m8b为0～2，
(3)C2-8烯基，
(4)被一个以上的R8B取代或未被取代的4～10元杂环烷基；
R8B为：
<1>被一个以上的R8B1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C2-8烯基，
<3>C2-8炔基，
<4>被[1]氰基或者[2]C1-8烷基所取代或未被取代的C3-8环烷基，
<5>被一个以上的R8B2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<6>被选自于由[1]C1-8烷氧基和[2]C3-8环烷基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<7>C1-8烷氧羰基，
<8>C1-8烷基磺酰基，
<9>5～14元杂芳基磺酰基，
<10>氧代基，
<11>氰基，
<12>被一个以上的R8B3取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<13>C3-8环烷基羰基，
<14>(C1-8烷基)m8c-氨磺酰基，
<15>C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
<16>被一个以上的R8B4取代或未被取代的(C1-8烷基)m8d-氨基，
<17>羟基，
<18>(C1-8烷基)m8e-氨基羰基，或者
<19>C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基，
m8c为0～2，
m8d为0～2，
m8e为0～2，
R8B1为[1]C3-8环烷基、[2]羟基或者C1-8烷氧基，
R8B2为[1]卤原子、[2]C1-8烷基、[3]氧代基、[4]羟基或者[5]氘，
R8B3为(C1-8烷基)m8f-氨基，
m8f为0～2，
R8B4为[1]C3-8环烷基或者[2]羟基，
(5)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(6)被一个以上的R8C取代或未被取代的(C1-8烷基)m8g-氨基羰基，m8g为0～2，
R8C为：[1]羟基；[2]被选自于由<1>(C1-8烷基)m8i-氨磺酰基、<2>C1 -8烷基磺酰基、<3>C1-8烷氧羰基和<4>C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的(C1-8烷基)m8h-氨基；[3]C1- 8烷基磺酰基；或者[4]被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
m8h为0～2，
m8i为0～2，
(7)被氧代基取代或未被取代的4～10元杂环烷基(C0-8烷基)氨基羰基，
(8)被一个以上的R8D取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
R8D为[1]被一个以上的R8D1取代或未被取代的C1-8烷基、[2]羟基、[3]C1 -8烷基磺酰基、或者[4]C1-8烷氧羰基，
R8D1为[1]羟基、或者[2]C1-8烷氧基，
(9)羟基羰基，
(10)被羟基取代或未被取代的C0-8烷氧基(C0-8烷基)氨基羰基，
(11)卤原子，
(12)被一个以上的R8H取代或未被取代的(C1-8烷基)m8j-氨基，m8j为0～2，
R8H为[1]羟基、或者[2]4～10元杂环烷基，
(13)羟基，
(14)被一个以上的R8E取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R8E为：
<1>羟基，
<2>卤原子，
<3>羟基羰基，
<4>C1-8烷氧羰基，
<5>被一个以上的R8E1取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
<6>被一个以上的R8E2取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k1-氨基，m8k1为0～2，
<7>被一个以上的R8E3取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<8>5～14元杂芳基，
<9>被一个以上的R8E6取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k2-氨基羰基，m8k2为0～2，
<10>被一个以上的R8E7取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<11>C1-8烷硫基，
<12>C1-8烷基亚磺酰基，
<13>C1-8烷基磺酰基，
R8E1为：
<1>C1-8烷氧羰基，
<2>C1-8烷酰基，
<3>C1-8烷基磺酰基，
<4>(C1-8烷基)m8k3-氨磺酰基，m8k3为0～2，或者
<5>4～10元杂环烷基，
R8E2为：
<1>羟基，
<2>被卤原子取代或未被取代的C1-8烷氧羰基，
<3>通过被羟基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C3-8环烷基，
<4>被选自于由[1](C1-8烷基)m8k4-氨基和[2]卤原子所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷酰基，
m8k4为0～2，
<5>(C1-8烷基)m8k5-氨基羰基，
m8k5为0～2，
<6>C1-8烷基磺酰基，
<7>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，
<8>被C1-8烷氧羰基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k6-氨磺酰基，
m8k6为0～2，或者
R8E3为：
<1>被选自于由[1]羟基和[2]C1-8烷基羰基氧基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C1-8烷基羰基氧基，
<3>羟基，
<4>C3-8环烷基，
<5>C1-8烷氧基，
<6>C1-8烷氧羰基，
<7>C1-8烷基磺酰基，
<8>(C1-8烷基)m8k8-氨基羰基
m8k8为0～2，
<9>被羟基取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<10>氧代基，或者
<11>被选自于由[1]C1-8烷酰基、[2]C1-8烷氧羰基和[3]C1-8烷基磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R8E6为：
<1>C2-8烯基羰基氧基，
<2>羟基，
<3>氰基，
<4>被羟基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k9-氨基，
m8k9为0～2，
<5>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<6>C1-8烷基羰基氧基，
<7>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基，或者
<8>5～14元杂芳基，
R8E7为：
<1>羟基，或者
<2>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
(15)被一个以上的R8F取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
R8F为：
<1>被一个以上的R8F1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C3-8环烷基，
<3>被卤原子取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<4>C1-8烷基羰基氧基，
<5>C1-8烷氧羰基，
<6>被一个以上的R8F2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<7>C1-8烷基磺酰基，
<8>羟基，或者
[9]C6-10芳基，
R8F1为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、或者[3]卤原子，
R8F2为[1]4～10元杂环烷基、[2]C1-8烷氧羰基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
(16)5～14元杂芳基氧基，
(17)4～10元杂环烷基羰基氧基，
(18)(C1-8烷基)m8l1-氨基磺酰氧基，
m8l1为0～2，
(19)被[1](C1-8烷基)m812-氨基、[2]羟基或者[3]羟基羰基所取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m8l2为0～2，
(20)被一个以上的R8G取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
R8G为[1]羟基羰基、[2]羟基、或者[3](C1-8烷基)m8l3-氨基，
m8l3为0～2，
(21)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基，
(22)C2-8烯基氧基，以及
(23)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基；
R9选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R9A取代或未被取代的C1-8烷基，
R9A为[1]C3-8环烷基、[2]被一个以上的R9A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[3]羟基、[4]C1-8烷氧基、或者[5]羟基羰基，
R9A1为[1]C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、或者[3]4～10元杂环烷基，
(3)被一个以上的R9B取代或未被取代的C2-8烯基，
R9B为[1](C1-8烷基)m9a-氨基、[2]被一个以上的R9B1取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R9B1为[1]C3-8环烷基、或者[2]4～10元杂环烷基，
m9a为0～2，
(4)被一个以上的R9C取代或未被取代的C2-8炔基，
R9C为[1]C1-8烷氧基、[2]被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m9b-氨基、[3]被一个以上的R9C1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[4]C3 -8环烷基、[5]羟基、[6]羟基羰基、或者[7]C1-8烷氧基羰基，
m9b为0～2，
R9C1为[1]C3-8环烷基、[2]4～10元杂环烷基、或者[3]氧代基，
(5)C3-8环烷基，
(6)被一个以上的R9D取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R9D为[1]被4～10元杂环烷基取代或未被取代的C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、[3]4～10元杂环烷基、或者[4]C1-6烷基磺酰基、或者[5]C1-8烷氧羰基，
(7)被一个以上的R9E取代或未被取代的C6-10芳基，
R9E为[1]卤原子、[2]羟基、[3]羟基羰基、或者[4]被羟基取代或未被取代的C1-8烷基、或者[5]C1-8烷氧基，
(8)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(9)氰基，
(10)C1-8烷酰基，
(11)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
(12)卤原子，
(13)被一个以上的R9F取代或未被取代的(C1-8烷基)m9c-氨基，
m9c为0～2，
(14)被(C1-8烷基)m9d-氨基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
m9d为0～2，
(15)C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
(16)(C1-8烷基)m9e-氨基磺酰(C0-8烷基)氨基，
m9e为0～2，
(17)硝基，
(18)羟基，
(19)被一个以上的R9G取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R9G为[1]羟基、[2]羟基羰基、[3]被C1-8烷氧基取代或未被取代的C6- 10芳基、[4](C1-8烷基)m9g1-氨基、[5]被一个以上的R9G1取代或未被取代的C1-8烷氧基、[6]5～14元杂芳基、或者[7]被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
m9g1为0～2，
R9G1为[1]C1-8烷氧基、或者[2]羟基羰基，
(20)被[1]4～10元杂环烷基或者[2]C1-8烷氧羰基取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
(21)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基，
(22)被(C1-8烷基)m9f-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m9f为0～2，
(23)被(C1-8烷基)m9g-氨基取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
m9g为0～2，
(24)(C1-8烷基)m9h-氨磺酰基，
m9h为0～2，
(25)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，以及
(26)羟基羰基。
2.如前述1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为氰基或者卤原子。
3.如前述1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，A5为NR5、R5为氢原子。
4.如前述1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为碳原子。
5.如前述1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，
所述式中，
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C，或者A2、A3、A4、A7、A8和A9中的任一个为N并且若为N时则不具有取代基、除此之外为C；
A5选自NR5、O和S；
R1表示[1]氢原子、[2]氰基、或者[3]卤原子；
R2选自：
(1)氢原子，
(2)C1-8烷基，
(3)氰基，
(4)卤原子，以及
(5)被C1-8烷基磺酰基取代或未被取代的(C1-8烷基)m2-氨基，
m2为0～2；
R3选自：
(1)氢原子，
(2)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(3)氰基，
(4)被一个以上的R3A取代或未被取代的(C1-8烷基)m3a-氨基羰基，
R3A为[1]C6-10芳基、[2]C1-8烷氧基、[3]5～14元杂芳基、或者[4]C6- 10芳基磺酰基，
m3a为0～2，
(5)羟基羰基，
(6)被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧羰基，
(7)卤原子，
(8)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3b-氨基，
m3b为0～2，
(9)被[1]C6-10芳基或者[2]C6-10芳氧基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
(10)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基，
(11)硝基，
(12)羟基，
(13)被一个以上的R3B取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R3B为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、[3]C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基、[4](C1-8烷基)m3d-氨基、或者[5]卤原子，
m3d为0～2，
(14)4～10元杂环烷基氧基，
(15)5～14元杂芳基氧基，
(16)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3e-氨基羰基氧基，
m3e为0～2，
(17)4～10元含氮杂环烷基羰基，
(18)C1-8烷硫基，
(19)通过被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(20)被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧基羰基(C0-8烷基)氨基，
(21)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基，
(22)被C1-8烷氧基取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基，
(23)C3-8环烷基(C0-8烷基)氨基羰基氧基，以及
(24)被选自于由[1]C1-8烷基和[2]C1-8烷氧基所构成的组中的取代基取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基；
R4选自：
(1)氢原子，
(2)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(3)C3-8环烷基，
(4)氰基，
(5)氨基羰基，
(6)羟基羰基，
(7)卤原子，
(8)(C1-8烷基)m4b-氨基，
m4b为0～2，
(9)羟基，以及
(10)被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基；
R5选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R5A取代或未被取代的C1-8烷基，
R5A为[1]羟基羰基、[2]C1-8烷氧羰基、[3]羟基、[4]C1-8烷氧基、[5](C1-8烷基)m5-氨基、或者[6]C1-8烷硫基，
m5为0～2，以及
(3)C1-8烷基磺酰基；
R6和R6′分别独立为：
(1)C1-8烷基，或者
与R6和R6′结合的碳原子成为一体而形成：
(2)C3-8环烷基，或者
(3)4～10元杂环烷基；
R7选自：
(1)氢原子，
(2)卤原子，以及
(3)被一个以上的R7A取代或未被取代的C1-8烷氧基
R7A为[1](C1-8烷基)m7a-氨基、或者[2]羟基，
m7a为0～2；
R8选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R8A取代或未被取代的C1-8烷基，
R8A为[1]被一个以上的R8A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[2]被卤原子取代或未被取代的(C1-8烷基)m8a-氨基、或者[3]羟基，
m8a为0～2，
R8A1为[1]C1-8烷基、[2]C1-8烷基磺酰基、[3](C1-8烷基)m8b-氨磺酰基、或者[4]氧代基，
m8b为0～2，
(3)C2-8烯基，
(4)被一个以上的R8B取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R8B为：
<1>被一个以上的R8B1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C2-8炔基，
<3>被[1]氰基或者[2]C1-8烷基取代或未被取代的C3-8环烷基，
<4>被一个以上的R8B2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<5>被选自于由[1]C1-8烷氧基和[2]C3-8环烷基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<6>C1-8烷基磺酰基，
<7>氧代基，
<8>氰基，
<9>被一个以上的R8B3取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<10>C3-8环烷基羰基，
<11>(C1-8烷基)m8c-氨磺酰基，
<12>C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
<13>被一个以上的R8B4取代或未被取代的(C1-8烷基)m8d-氨基，
<14>羟基，或者
<15>(C1-8烷基)m8e-氨基羰基，
m8c为0～2，
m8d为0～2，
m8e为0～2，
R8B1为[1]C3-8环烷基、[2]羟基、或者[3]被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R8B2为[1]卤原子、[2]C1-8烷基、[3]氧代基、或者[4]羟基，
R8B3为(C1-8烷基)m8f-氨基，
m8f为0～2，
R8B4为[1]C3-8环烷基、或者[2]羟基，
(5)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(6)被一个以上的R8C取代或未被取代的(C1-8烷基)m8g-氨基羰基，
m8g为0～2，
R8C为：[1]羟基、[2]被选自于由<1>(C1-8烷基)m8i-氨磺酰基和<2>C1 -8烷基磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的(C1-8烷基)m8h-氨基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
m8h为0～2，
m8i为0～2，
(7)被氧代基取代或未被取代的4～10元杂环烷基(C0-8烷基)氨基羰基，
(8)被一个以上的R8D取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
R8D为[1]被一个以上的R8D1取代或未被取代的C1-8烷基、[2]羟基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
R8D1为[1]羟基、或者[2]C1-8烷氧基，
(9)羟基羰基，
(10)被羟基取代或未被取代的C0-8烷氧基(C0-8烷基)氨基羰基，
(11)卤原子，
(12)被4～10元杂环烷基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8j-氨基，m8j为0～2，
(13)羟基，
(14)被一个以上的R8E取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R8E为：
<1>羟基，
<2>C1-8烷氧羰基，
<3>被一个以上的R8E1取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
<4>被一个以上的R8E2取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k1-氨基，m8k1为0～2，
<5>被一个以上的R8E3取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<6>5～14元杂芳基，
<7>被一个以上的R8E6取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k2-氨基羰基m8k2为0～2，
<8>被一个以上的R8E7取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<9>C1-8烷硫基，
<10>C1-8烷基亚磺酰基，或者
<11>C1-8烷基磺酰基，
R8E1：
<1>C1-8烷氧羰基，
<2>C1-8烷酰基，
<3>C1-8烷基磺酰基，
<4>(C1-8烷基)m8k3-氨磺酰基
m8k3为0～2，或者
<5>4～10元杂环烷基，
R8E2为：
<1>羟基，
<2>C1-8烷氧羰基，
<3>通过被羟基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C3-8环烷基，
<4>被选自于由[1](C1-8烷基)m8k4-氨基和[2]卤原子所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷酰基，
m8k4为0～2，
<5>(C1-8烷基)m8k5-氨基羰基，
m8k5为0～2，
<6>C1-8烷基磺酰基，
<7>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，
<8>(C1-8烷基)m8k6-氨磺酰基，
m8k6为0～2，或者
R8E3为：
<1>被选自于由[1]羟基和[2]C1-8烷基羰基氧基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>羟基，
<3>C3-8环烷基，
<4>C1-8烷基磺酰基，
<5>(C1-8烷基)m8k8-氨基羰基，
m8k8为0～2，
<6>被羟基取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<7>氧代基，或者
<8>被选自于由[1]C1-8烷酰基和[2]C1-8烷基磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R8E6为：
<1>C2-8烯基羰基氧基，
<2>羟基，
<3>氰基，
<4>被羟基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k9-氨基，
m8k9为0～2，
<5>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<6>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基，或者
<7>5～14元杂芳基，
R8E7为：
<1>羟基，或者
<2>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
(15)被一个以上的R8F取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
R8F为：
<1>被一个以上的R8F1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C3-8环烷基，
<3>被卤原子取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<4>C1-8烷氧羰基，
<5>被一个以上的R8F2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<6>C1-8烷基磺酰基，或者
<7>羟基，
R8F1为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、或者[3]卤原子，
R8F2为[1]4～10元杂环烷基、[2]C1-8烷氧羰基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
(16)5～14元杂芳基氧基，
(17)(C1-8烷基)m8l1-氨基磺酰氧基，
m8l1为0～2，
(18)被(C1-8烷基)m8l2-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m8l2为0～2，
(19)被一个以上的R8G取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
R8G为[1]羟基羰基、[2]羟基、或者[3](C1-8烷基)m8l3-氨基，
m8l3为0～2，
(20)C2-8烯基氧基，以及
(21)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基；
R9选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R9A取代或未被取代的C1-8烷基，
R9A为[1]C3-8环烷基、[2]被一个以上的R9A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[3]羟基、或者[4]C1-8烷氧基，
R9A1为[1]C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、或者[3]4～10元杂环烷基，
(3)C2-8烯基，
(4)被一个以上的R9C取代或未被取代的C2-8炔基，
R9C为[1]C1-8烷氧基、[2]被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m9b-氨基、[3]被一个以上的R9C1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[4]C3 -8环烷基、[5]羟基、或者[6]羟基羰基，
m9b为0～2，
R9C1为[1]C3-8环烷基、[2]4～10元杂环烷基、或者[3]氧代基，
(5)C3-8环烷基，
(6)被一个以上的R9D取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R9D为[1]被4～10元杂环烷基取代或未被取代的C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、[3]4～10元杂环烷基、或者[4]C1-6烷基磺酰基，
(7)被一个以上的R9E取代或未被取代的C6-10芳基，
R9E为[1]卤原子、[2]羟基、[3]羟基羰基、或者[4]被羟基取代或未被取代的C1-8烷基，
(8)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(9)氰基，
(10)C1-8烷酰基，
(11)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
(12)卤原子，
(13)(C1-8烷基)m9c-氨基，
m9c为0～2，
(14)被(C1-8烷基)m9d-氨基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
m9d为0～2，
(15)C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
(16)(C1-8烷基)m9e-氨基磺酰(C0-8烷基)氨基，
m9e为0～2，
(17)硝基，
(18)羟基，
(19)被一个以上的R9G取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R9G为[1]羟基、[2]羟基羰基、[3]被C1-8烷氧基取代或未被取代的C6- 10芳基、[4](C1-8烷基)m9g1-氨基、[5]被一个以上的R9G1取代或未被取代的C1-8烷氧基、或者[6]5～14元杂芳基，
m9g1为0～2，
R9G1为[1]C1-8烷氧基、或者[2]羟基羰基，
(20)被4～10元杂环烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
(21)被(C1-8烷基)m9f-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m9f为0～2，
(22)被(C1-8烷基)m9g-氨基取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
m9g为0～2，
(23)(C1-8烷基)m9h-氨磺酰基，
m9h为0～2，以及
(24)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基；
R10表示[1]氢原子、或者[2]被4～10元杂环烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基。
6.如前述1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，其选自：
9-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙炔-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-环丙基乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-溴-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-溴-8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-氯-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙炔-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6，9-三甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙炔基-8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-溴-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；以及
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈。
7.一种药物，其作为有效成分含有前述1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物。
8.一种ALK抑制剂，其作为有效成分含有前述1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物。
9.一种癌、癌转移、抑郁症或者认知功能障碍的预防剂或治疗剂，其作为有效成分含有前述1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物。
10.一种医药组合物，其含有前述1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物以及药学上可接受的载体。
11.一种人患者的增生性疾病的治疗方法，其中，包括：对需要治疗癌、癌转移、抑郁症或者认知功能障碍的人患者，将前述1～4中所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，根据有效治疗该疾病的量给药。
12.一种前述1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物的用途，其用于药物的制造。
13.如前述14所述的用途，用于制造用来治疗或者预防包括人类在内的哺乳动物的疾病的医药组合物，其中，所述疾病与ALK活性有关联。
发明的效果
本发明的化合物或者其医药学上可接受的盐，具有优良的ALK抑制作用，在体内的稳定性和对水的溶解性优良，能够用作增生性疾病的预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)。另外，本发明的化合物或者其医药学上可接受的盐，能够用作下列疾病的预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)：白血病(急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病等)、恶性淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等)、脑瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征、头颈部癌、食道癌、胃癌、大肠癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肾盂输尿管癌、膀胱癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌之类的各种癌等疾病。并且，本发明的化合物，能够用作实体瘤的浸润/转移的预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)。并且，本发明的化合物，作为与ALK相关联的其它疾病、例如抑郁症或者认知功能障碍的预防剂或治疗剂也是有效的。
上述方法包括如下步骤：针对需要上述治疗的或者处于上述疾病或者状态中的患者，将含有公开的本发明的化合物或者其医药学上可接受的盐的医药组合物以医药学上的有效量进行给药。
具体实施方式
下面，说明本发明的化合物及其制造方法、含有该化合物的医药。
(定义)
本发明中，所谓“卤原子”，是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本发明中，当卤原子成为芳香族碳环、芳香族杂环等的取代基时，作为优选的卤原子，可以举出氟、氯原子和溴原子。本发明中，当卤原子成为烷基或者其中一部分含有烷基的基(烷氧基、烯基、不饱和碳环、不饱和杂环等)的取代基时，作为优选的卤原子，可以举出氟原子。具体而言，可以举出：三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、九氟丁氧基、三氟乙酰基、五氟丙酰基、七氟丁酰基、九氟戊酰基等。
所谓“C1-8烷基”，是指通过从碳原子数为1～8的直链状和支链状的脂肪烃中去除任意一个氢原子所诱导的单价基。具体而言，可以举出：甲基、乙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基、辛基等。优选为C1-6烷基，更优选为C1-5烷基，进一步优选为C1-4烷基，再进一步优选为C1-3烷基。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷基”，是指未取代的前述C1-8烷基、或者在烷基上的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷基可通过螺键(spirobond)被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1-8烷基。
所谓“C2-8烯基”，是指碳原子数为2～8的直链状或者支链状的脂肪烃基中至少具有一个双键(两个邻接SP2碳原子)的单价基。作为C2-8烯基，具体而言，可以举出：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。优选为C2 -6烯基，更优选为C2-5烯基，进一步优选为C2-4烯基，再进一步优选为C2- 3烯基。
所谓“取代或未被取代的C2-8烯基”，是指未取代的前述C2-8烯基、或者在烯基上的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，碳原子在单键部分可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基取代的C2-8烯基。更优选可被1～3个取代基取代的C2-6烯基和C2-5烯基，可被1～2个取代基取代的C2-3烯基。
所谓“C2-8炔基”，是指在碳原子数为2～8的直链状或者支链状的脂肪烃基中具有至少一个三键(2个邻接的SP碳原子)的单价基。具体而言，例如，可以举出：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基等。优选可以举出C2-6炔基，更优选为C2-5炔基，进一步优选为C2-4炔基，再进一步优选为C2-3炔基。
所谓“取代或未被取代的C2-8炔基”，是指未取代的前述C2-8炔基、或者在炔基上的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，碳原子在单键部分可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基取代的C2-8炔基。更优选可被1～3个取代基取代的C2-6炔基和C2-5炔基，可被1～2个取代基取代的C2-3炔基。
所谓“C3-8环烷基”，是指环状脂肪烃基，优选可以举出C3-6环烷基。具体而言，可以举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选为C3-6环烷基。
所谓“取代或未被取代的C3-8环烷基”，是指未取代的前述C3-8环烷基、或者前述C3-8环烷基的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C3-8环烷基。
所谓“4～10元杂环烷基”，是指含有选自O、S和N中的1～3个杂原子且由4～10个环构成原子所构成的饱和或部分不饱和的杂环基。该杂环烷基，还可以是单环或者双环或螺环式杂环烷基。具体而言，可以举出：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷并基(pyrrolidino)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶并基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪并基(piperazino)、哌嗪基(piperazinyl)、吗啉并基(morpholino)、吗啉基(morpholinyl)、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉并基、咪唑烷基、1，3-二噁嗪基、四氢吡喃基、1，3-二噁嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸基等。优选为4～8元杂环烷基，更优选为4～6元杂环烷基。
所谓“取代或未被取代的4～10元杂环烷基”，是指未取代的前述4～10元杂环烷基、或者杂环烷基上的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～4个规定的取代基所取代的4～10元杂环烷基。更优选1～4个取代基取代的4～8元杂环烷基、可被1～3个取代基取代的4～6元杂环烷基。当取代基为氧代基时，两个氧代基可与相同的硫原子结合。当形成季铵盐时，在氮原子上可结合有两个烷基。
所谓“C6-10芳基”，是指单价的芳烃环。作为C6-10芳基，具体而言，例如，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基等。
所谓“取代或未被取代的C6-10芳基”，是指未取代的前述C6-10芳基、或者前述C6-10芳基的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C6-10芳基。
所谓“5～14元杂芳基”，是指在5～14个环构成原子中含有一个或者多个杂原子的芳香性环的基。环可以是单环、或者由苯环或单环式杂芳基环缩合而成的双环式杂芳基。具体而言，例如，可以举出：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲嗪基、咪唑并吡啶基等。优选为5～6元杂芳基。
所谓“取代或未被取代的5～14元杂芳基”，是指未取代的前述5～14元环杂芳基、或者在杂芳基上的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基取代的5～14元杂芳基。更优选为可被1～3个取代基或者1～2个取代基所取代的5～6元杂芳基。
所谓“C1-8烷酰基”是指C1-8烷基-C(O)-基，并且C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等。优选为C1-6烷酰基，更优选为C1-3烷酰基。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷酰基”，是指未取代的前述C1-8烷酰基、或者在烷酰基上的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1-8烷酰基。更优选可被1～2个取代基所取代的C1-6烷酰基和C1-3烷酰基。
所谓“C3-8环烷基羰基”是指C3-8环烷基-(O)-基，并且C3-8环烷基如同前述。具体而言，可以举出：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基等。
所谓“4～10元杂环烷基羰基”是指4～10元杂环烷基-CO-基，具有前述4～10元杂环烷基。
所谓“取代或未被取代的4～10元杂环烷基羰基”，是指未取代的前述4～10元杂环烷基羰基、或者在杂环烷基局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的4～10元杂环烷基羰基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，杂环烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的4～10元杂环烷基羰基。
所谓“取代或未被取代的氨基羰基”，是指未取代的氨基羰基、或者氮原子上的一个或两个氢原子被规定的取代基所取代的基。当存在两个取代时，各取代基可以相同或者相异。
所谓“C3-8环烷基(C0-8烷基)氨基羰基氧基”，是指C3-8环烷基-NHC(O)O-基或者C3-8环烷基-N(C1-8烷基)C(O)O-基，并且C3-8环烷基如同前述。具体而言，可以举出：环丙基氨基羰基氧基、环丁基氨基羰基氧基、环戊基氨基羰基氧基、环己基氨基羰基氧基、环丙基(N-甲基)氨基羰基氧基和环丁基(N-甲基)氨基羰基氧基等。
所谓“(C1-8烷基)x氨基羰基”(式中，x表示在权利要求中所定义的符号)是指NH2-C(O)-基、(C1-8烷基)-N-C(O)-基或者(C1-8烷基)2-N-C(O)-基。具体而言，可以举出：N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-n-丁基-氨基羰基、和N，N-二甲氨基羰基等。
所谓“取代或未被取代的(C1-8烷基)x氨基羰基”，是指未取代的(C1 -8烷基)x氨基羰基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的(C1-8烷基)x氨基羰基。在多个取代的情况下，各取代基可以相同或者相异。
所谓“C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基”，是指C6-10芳基NHC(O)-基或者C6-10芳基N(C1-8烷基)C(O)-基。具体而言，可以举出：苯基-NHC(O)-基或者苯基-(N-甲基)-氨基羰基等。C6-10芳基和C1 -8烷基如同前述。具体而言，可以举出：苯基氨基羰基氨基和苯基氨基羰基(N-甲基)氨基等。
所谓“4～10元含氮杂环烷基羰基”，是指结合有4～10元含氮杂环烷基的羰基。其中，所谓4～10元含氮杂环烷基(4～10元含氮杂的环烷基)，是指作为杂原子含有至少一个氮原子的由4～10个环构成原子所构成的杂环烷基。优选通过杂环烷基环中的氮原子与羰基相结合。作为这种杂环烷基，具体而言，可以举出：吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉并基、哌嗪并基、哌啶并基等。作为4～10元含氮杂环烷基羰基，可以举出：吡咯烷基羰基(pyrrolidinocarbonyl group)、哌啶基羰基(piperidinocarbonyl group)、哌嗪基羰基(piperazinocarbonyl group)、吗啉基羰基(morpholinocarbonyl group)等。
所谓“取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基”，是指未取代的前述4～10元含氮杂环烷基羰基、或者在杂环烷基局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的4～10元含氮杂环烷基羰基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，杂环烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的4～10元含氮杂环烷基羰基。
所谓“4～10元杂环烷基(C0-8烷基)氨基羰基”，是指4～10元杂环烷基NHC(O)-基或者4～10元杂环烷基N(C1-8烷基)C(O)-基。具体而言，可以举出：氧杂环丁烷-3-基-酰胺基和(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)酰胺基等。
所谓“被一个以上的氧代基取代或未被取代的4～10元杂环烷基氨基羰基”，是指未取代的前述4～10元杂环烷基氨基羰基、或者在杂环烷基局部被一个以上的氧代基所取代的4～10元杂环烷基氨基羰基。
所谓“C6-10芳基磺酰基”是指C6-10芳基-S(O)2-基，并且C6-10芳基如同前述。具体而言，可以举出苯基磺酰基等。
所谓“5～14元杂芳基磺酰基”是指5～14元杂芳基-S(O)2-基，并且5～14元杂芳基如同前述。具体而言，可以举出咪唑磺酰基等。
所谓“(C1-8烷基)x氨基”(式中，x表示在权利要求中所定义的符号)，是指氨基、NH(C1-8烷基)基、或者NH(C1-8烷基)2基。具体而言，可以举出：氨基、甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙基氨基等。优选为C1-3烷基氨基。
所谓“取代或未被取代的(C1-8烷基)x氨基”，是指未取代的(C1-8烷基)x氨基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子可被规定的取代基所取代的(C1-8烷基)x氨基。当存在多个取代基时，各取代基可以相同或者相异。
所谓“C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基”是指C1-8烷基-C(O)-NH-基或C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)-基，并且C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、丁基羰基氨基等。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基”，是指未取代的前述C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基、或者C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基的末端的烷基局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1- 8烷基羰基(C0-8烷基)氨基。
所谓“C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基”是指C6-10芳基-C(O)-NH-基或C6-10芳基-C(O)-N(C1-8烷基)-基，并且C6-10芳基和C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出苯基羰基氨基等。
所谓“取代或未被取代的C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基”，是指未取代的前述C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基、或者C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基的芳基局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基。
所谓“(C1-8烷基)x-氨基羰基(C0-8烷基)氨基”(式中，x表示在权利要求中所定义的符号)是指NH2C(O)NH-基、(C1-8烷基)NHC(O)NH-基、NH2C(O)N(C1-8烷基)-基、或者(C1-8烷基)NHC(O)N(C1-8烷基)-基，并且C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：氨基羰基-(N-甲基)氨基和(N-甲基)氨基羰基-(N′-甲基)氨基等。
所谓“取代或未被取代的(C1-8烷基)x-氨基羰基(C0-8烷基)氨基”，是指未取代的(C1-8烷基)x-氨基羰基(C0-8烷基)氨基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子可被规定的取代基所取代的(C1-8烷基)x-氨基羰基(C0-8烷基)氨基。优选为可被苯基取代的(C1-8烷基)x-氨基羰基(C0-8烷基)氨基。
所谓“C1-8烷基磺酰氨基”，是指C1-8烷基-S(O)2-NH-基，C1-6烷基如同前述。具体而言，可以举出甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等。
所谓“(C1-8烷基)x氨基磺酰(C0-8烷基)氨基”(式中，x表示在权利要求中所定义的符号)是指NH2S(O)2NH基、NH(C1-8烷基)-S(O)2NH基或者N(C1-8烷基)2-S(O)2NH基、NH2S(O)2N(C1-8烷基)-基、NH(C1-8烷基)-S(O)2(C1-8烷基)N-基、或者N(C1-8烷基)2-S(O)2(C1-8烷基)N-基，C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲基氨基磺酰氨基和二甲氨基甲基磺酰氨基。
所谓“C1-8烷氧基”是指C1-8烷基-O-基。具体而言，可以举出：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基、1-甲基-环丙基甲氧基等。优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-5烷氧基，进一步优选为C1-4烷氧基，再进一步优选为C1-3烷氧基。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷氧基”，是指未取代的C1-8烷氧基、或者在烷基的局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的C1-8烷氧基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1-8烷氧基。更优选可被1～3个取代基取代的C1-6烷氧基和C1-4烷氧基，可被1～2个取代基所取代的C1-3烷氧基。
所谓“C1-8烷氧羰基”是指C1-8烷基-O-C(O)-基，并且C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。优选为C1-6烷氧羰基，更优选为C1-3烷氧羰基。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷氧羰基”，是指未取代的前述C1-8烷氧羰基、或C1-8烷氧羰基上的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷氧羰基的烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1-8烷氧羰基。
所谓C0-8烷氧基(C0-8烷基)氨基羰基”是指HO-NH-C(O)-基、C1-8烷基-NH-C(O)-基、HO-N(C1-8烷基)-C(O)-基、或C1-8烷基-N(C1-8烷基)-C(O)-基，并且C1-8烷氧基和C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲氧基氨基羰基、乙氧基氨基羰基、正丙氧基氨基羰基、异丙氧基氨基羰基等。优选为C1-6烷氧基氨基羰基，更优选为C1-3烷氧基氨基羰基。
所谓“取代或未被取代的C0-8烷氧基(C0-8烷基)氨基羰基”，是指未取代的前述羟基氨基羰基或C1-8烷氧基氨基羰基、羟基(C1-8烷基)氨基羰基，或者C1-8烷氧基(C1-8烷基)氨基羰基在烷基的局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1-8烷氧基氨基羰基。
所谓“4～10元杂环烷基氧基”是指4～10元杂环烷基-O-基，并且4～10元杂环烷基如同前述。
所谓“取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基”，是指未取代的前述4～10元杂环烷基氧基、或者在杂环烷基的局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的4～10元杂环烷基氧基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，杂环烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的4～10元杂环烷基氧基。
所谓“C6-10芳氧基”是指C6-10芳基-O-基，具有前述C6-10芳基。
所谓“5～14元杂芳基氧基”是指5～14元杂芳基-O-基，具有前述5～14元杂芳基。具体而言，可以举出嘧啶基氧基等。
所谓“C1-8烷基羰基氧基”是指C1-8烷基-C(O)-O-基，具有前述C1-8烷基。具体而言，可以举出：甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基等。
所谓“C2-8烯基羰基氧基”是指C2-8烯基-C(O)-O-基，具有前述C2-8烯基。具体而言，可以举出2-甲基-2-丁烯羰基氧基等。
所谓“4～10元杂环烷基羰基氧基”是指4～10元杂环烷基-C(O)-O-基，具有前述4～10元杂环烷基。
所谓“(C1-8烷基)x氨基羰基氧基”(式中，x表示在权利要求中所定义的符号)，是指NHC(O)-O-基、N(C1-8烷基)C(O)-O-基、或者N(C1-8烷基)2C(O)-O-基。具体而言，可以举出：甲基氨基-羰基氧基、乙基氨基-羰基氧基、和丙基氨基-羰基氧基等。
所谓“取代或未被取代的(C1-8烷基)x氨基羰基氧基”，是指未取代的(C1-8烷基)x氨基羰基氧基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子被规定的取代基所取代的(C1-8烷基)x氨基羰基氧基。当存在多个取代基时，各取代基可以相同或者相异。
所谓“4～10元含氮杂环烷基磺酰基”，是指前述4～10元含氮杂环烷基-S(O)2-基。具体而言，可以举出吗啉基-磺酰基等。
所谓“取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基”，是指未取代的前述4～10元含氮杂环烷基磺酰基、或者在4～10元含氮杂环烷基的局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基。
所谓“4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基”，是指前述4～10元含氮杂环烷基-S(O)2-O-基。具体而言，可以举出：吗啉基—磺酰氧基和哌嗪基—磺酰氧基等。
所谓“取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基”，是指未取代的前述4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基、或者在4～10元含氮杂环烷基的局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基。
所谓“C1-8烷基磺酰氧基”是指C1-8烷基-S(O)2-O-基，并且C1- 8烷基如同前述。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基”，是指未取代的前述C1-8烷基磺酰氧基、或者在烷基的局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的C1-8烷基磺酰氧基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷基的局部]通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1-8烷基磺酰氧基。具体而言，可以举出：三氟甲基磺酰氧基。
所谓“(C1-8烷基)x氨基磺酰氧基”(式中，x表示在权利要求中所定义的符号)，是指NH2S(O)2O-基、N(C1-8烷基)S(O)2O-基、或者N(C1-8烷基)2S(O)2O-基。具体而言，可以举出：N-甲基氨基磺酰氧基等。
所谓“C1-8烷硫基”是指C1-8烷基-S-基，并且C1-8烷基如同前述。例如，包括：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基和2-乙基丁硫基等。优选为C1-6烷硫基，更优选为C1-3烷硫基。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷硫基”，是指未取代的C1-8烷硫基、或者在烷基的局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的C1-8烷硫基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C1-8烷硫基。
所谓“C1-8烷基磺酰基”是指C1-8烷基-S(O)2-基，并且C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲基磺酰基、乙基磺酰基、n-丙基磺酰基等。优选为C1-6烷基磺酰基，更优选为C1-3烷基磺酰基。
所谓“C1-8烷基亚磺酰基”是指C1-8烷基-S(O)-基，C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、n-丙基亚磺酰基等。优选为C1-6烷基亚磺酰基，更优选为C1-3烷基亚磺酰基。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基”，是指未取代的前述C1-8烷基磺酰基、或者在烷基局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选被1～3个规定的取代基所取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷基亚磺酰基”，是指未取代的前述C1-8烷基亚磺酰基、或者在烷基局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选被1～3个规定的取代基所取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基。
所谓“4～10元杂环烷基磺酰基”是指4～10元杂环烷基-S(O)2-基，具有前述4～10元杂环烷基。
所谓“取代或未被取代的4～10元杂环烷基磺酰基”，是指未取代的前述4～10元杂环烷基磺酰基、或者在杂环烷基局部的一个以上的氢原子被规定的取代基所取代的基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。并且，杂环烷基的局部可通过螺键被环状取代基取代。优选可被1～3个规定的取代基所取代的4～10元杂环烷基磺酰基。
所谓“(C1-8烷基)x氨磺酰基”(式中，x表示在权利要求中所定义的符号)是指NH2-S(O)2-基、C1-8烷基氨基-S(O)2-基或者(C1-8烷基)2氨基-S(O)2-基，并且C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲氨磺酰基等。
所谓“取代或未被取代的(C1-8烷基)x氨磺酰基”，是指未取代的氨磺酰基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子被规定的取代基所取代的基。多个取代时，各取代基可以相同或者相异。
所述“C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基”是指C1-8烷氧基-C(O)-NH基、或者C1-8烷氧基-C(O)-N(C1-8烷基)基，并且C1-8烷氧基和C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲氧基氨甲酰基和N-乙基羰基-N-甲基氨基等。
所谓“取代或未被取代的C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基”，是指未取代的前述C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子可被规定的取代基所取代的C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基。优选可被1～3个取代基取代的C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基。
所谓“C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨磺酰基”是指C1-8烷氧基-C(O)-NHS(O)2-基、或者C1-8烷氧基-C(O)-N(C1-8烷基)S(O)2-基，C1-8烷氧基和C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲氧基羰基氨磺酰基和乙氧基羰基-N-甲基氨磺酰基等。
所谓“C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基”是指C6-10芳基-O-C(O)-NH基、或者C6-10芳基-O-C(O)-N(C1-8烷基)基，C6-10芳基和C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：苯基氧基羰基氨基和N-甲基-N-苯基氧基羰基氨基等。
所谓“取代或未被取代的C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基”，是指未取代的前述C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子可被规定的取代基所取代的C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基。
所谓“C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基”是指C6-10芳基-NH-C(O)-NH基、C6-10芳基-N(C1-8烷基)-C(O)-NH基、或者C6-10芳基-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)基，并且C6-10芳基和C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：苯基氨基羰基氨基和苯基氨基羰基(N-甲基)氨基等。
所谓“取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基”，是指未取代的前述C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子可被规定的取代基所取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基。
所谓“C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基”是指C6-10芳基-NH-C(O)-O-基、或者C6-10芳基-N(C1-8烷基)-C(O)-O-基，C6-10芳基和C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：苯基氨基羰基氧基和苯基(N-甲基)氨基羰基氧基等。
所谓“取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基”，是指未取代的前述C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基、或者在氮原子或烷基的局部上至少一个氢原子被规定的取代基所取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基。当具有两个以上的取代基时，各取代基可以相同或者相异。优选可被1～3个规定的取代基所取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基。
所谓“C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基”是指C1-8烷基-S(O)2-NH-基或者C1-8烷基-S(O)2-N(C1-8烷基)-基，并且C1-8烷基如同前述。具体而言，可以举出：甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基和甲基磺酰(N-甲基)氨基等。
所谓“C2-8烯基氧基”是指C2-8烯基-O-基，并且C2-8烯基如同前述。作为C2-8烯基氧基的具体例子，可以举出：乙烯氧基、烯丙氧基等。
优选A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C，或者A2、A4、A7和A9中的任一个为N并且除此之外为C(其中，当A2、A4、A7或A9为N时，R2、R4、R7或R9没有取代基)。更优选全部为C、或者A4为N并且除此之外为C。进一步优选全部为C，或者A4、A7以及A9为N并且除此之外为C(其中，A4、A7或A9为N时，R4、R7、R9没有取代基)。
优选A5为NR5或者O，更优选为NR5，进一步优选为NH。
优选R1为：
[1]氢原子，
[2]卤原子；
更优选为：
[1]氢原子，
[2]氟原子，
[3]氯原子。
优选R10为氢原子。
优选R2为：
[1]氢原子，
[2]C1-5烷基，
[3]氰基，
[4]卤原子；
更优选为：
[1]氢原子，
[2]C1-3烷基，
[3]氟原子，
[4]氯原子，
[5]溴原子。
进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]卤原子；
再进一步优选为：
[1]氢原子。
优选R4为：
[1]氢原子，
[2]被1-11个卤原子取代或未被取代的C1-5烷基，
[3]C3-6环烷基，
[4]氰基，
[5]卤原子，
[6](C1-3烷基)m4b-氨基(m4b为0～2)，
[7]羟基，
[8]被1-4个羟基取代或未被取代的C1-5烷氧基；
更优选为：
[1]氢原子，
[2]被1-7个卤原子取代或未被取代的C1-3烷基，
[3]C3-5环烷基，
[4]氰基，
[5]氟原子，
[6]溴原子，
[7]氨基(C1-3烷基)m4b-氨基，
[8]羟基，
[9]被1-2个羟基取代或未被取代的C1-3烷氧基。
进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]被至少一个卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
[3]C3-8环烷基，
[4]氰基，
[5]卤原子，
[6]羟基，
[7]被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基；
再进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]卤原子。
优选R5为：
[1]氢原子，
[2]被1-5个取代基R5A取代或未被取代的C1-5烷基，
[3]C1-5烷基磺酰基；
更优选为：
[1]氢原子，
[2]被1-3个取代基R5A取代或未被取代的C1-3烷基，
[3]C1-3烷基磺酰基。
进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]C1-8烷基；
再进一步优选为：
[1]氢原子。
优选R5A为：
[1]C1-5烷氧羰基，
[2]羟基，
[3]C1-5烷氧基，
[4](C1-5烷基)m5-氨基(m5为0-2)，
[5]C6芳基，
[6]C1-5烷硫基；
更优选为：
[1]C1-3烷氧羰基，
[2]羟基，
[3]C1-3烷氧基，
[4](C1-3烷基)m5-氨基(m5为0-2)，
[5]C1-3烷硫基；
进一步优选为：
[1]羟基，
[2]C1-5烷氧基，
[3](C1-5烷基)m5-氨基(m5为0-2)，
[4]C1-5烷硫基。
优选R6和R6′为：
[1]C1-8烷基，
或者，与它们所结合的碳原子一体化而形成
[2]C3-8环烷基，
[3]4～10元杂环烷基；
更优选为：
[1]C1-3烷基，
或者，与它们所结合的碳原子一体化而形成
[2]C3-6环烷基，
[3]4～6元杂环烷基；
进一步优选为：
[1]甲基，
或者，与它们所结合的碳原子一体化而形成
[2]环戊烷，
[3]四氢吡喃，或者
[4]哌嗪。
优选R7为：
[1]氢原子，
[2]氟原子，
[3]溴原子，
[4]氯原子，
[5]被1-4个取代基R7A取代或未被取代的C1-5烷氧基；
更优选为：
[1]氢原子，
[2]卤原子；
进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]氟原子，
[3]溴原子，
[4]氯原子；并且，
再进一步优选为：
[1]氢原子。
优选R7A为：
[1](C1-5烷基)m7-氨基(m7为0～2)，
[2]羟基，
[3]被C1-5烷基取代或未被取代的4～6元杂环烷基；
更优选为：
[1](C1-3烷基)m7-氨基(m7为2)，
[2]羟基。
R3优选为：
[1]氢原子，
[2]被1-11个卤原子取代或未被取代的C1-5烷基，
[3]氰基，
[4]被1-5个取代基R3A取代或未被取代的(C1-5烷基)m3a-氨基羰基(m3a为0～2)，
[5]羟基羰基，
[6]被1-4个羟基取代或未被取代的C1-5烷基羰基，
[7]卤原子，
[8]被1-2个C6芳基取代或未被取代的(C1-3烷基)m3b-氨基(m3b为0～2)，
[9]被1-2个C6芳基或者1-2个C6芳氧基取代或未被取代的C1-5烷基羰基(C0-3烷基)氨基，
[10]通过被1-7个卤原子取代或未被取代的1-5个C1-3烷基所取代或未被取代的C6芳基羰基(C0-3烷基)氨基，
[11]被C6芳基取代或未被取代的(C1-3烷基)m3c-氨基羰基(C0-3烷基)氨基(m3c为0-1)，
[12]硝基，
[13]羟基，
[14]被1-4个R3B取代或未被取代的C1-5烷氧基，
[15]4～6元杂环烷基氧基，
[16]6元杂芳基氧基，
[17]被1-3个C6芳基取代或未被取代的(C1-5烷基)m3e-氨基羰基氧基(m3e为0～2)，
[18]4～6元含氮杂环烷基氨基羰基，
[19]C1-5烷硫基，
[20]通过被1-3个C1-5烷氧基取代或未被取代的1-4个C1-5烷基所取代或未被取代的5～6元杂芳基，
[21]被C1-3烷氧基取代或未被取代的C1-3烷氧羰基(C0-3烷基)氨基，
[22]通过被1-9个卤原子取代或未被取代的1-3个C1-3烷基所取代或未被取代的C6芳氧基羰基(C0-3烷基)氨基，
[23]被1-3个R3C取代或未被取代的C6芳氧基羰基(C0-3烷基)氨基羰基(C0-3烷基)氨基，
[24]C3-6环烷基(C0-3烷基)氨基羰基氧基，以及
[25]被选自于由C1-5烷基和C1-5烷氧基所构成的组中的1-3个取代基取代或未被取代的C6芳基(C0-3烷基)氨基羰基氧基。
更优选R3为：
[1]氢原子，
[2]被1-7个卤原子取代或未被取代的C1-3烷基，
[3]氰基，
[4]被1-4个取代基R3A取代或未被取代的(C1-4烷基)m3a-氨基羰基(m3a为0～1)
[5]羟基羰基，
[6]卤原子，
[7]被1-2个C6芳基或者1-2个C6芳氧基取代或未被取代的C1-4烷基羰基(C1-3烷基)氨基，
[8]C6芳基羰基(C0-3烷基)氨基(通过被1-7个卤原子取代或未被取代的C1-3烷基所取代或未被取代)，
[9]硝基，
[10]羟基，
[11]被1-3个取代基R3B取代或未被取代的C1-4烷氧基，
[12]4元杂环烷基氧基，
[13]被C6芳基取代或未被取代的(C1-3烷基)m3e-氨基羰基氧基(m3e为1)，
[14]6元含氮杂环烷基氨基羰基，
[15]C1-3烷硫基，
[16]通过被C1-3烷氧基取代或未被取代的C1-5烷基所取代或未被取代的5元杂芳基，
[17]被取代基R3C取代或未被取代的C6芳氧基羰基(C0-3烷基)氨基羰基(C0-3烷基)氨基，
[18]C6环烷基(C0-2烷基)氨基羰基氧基，以及
[19]被选自于由C1-4烷基和C1-3烷氧基所构成的组中的1-2个取代基取代或未被取代的C6芳基(C0-3烷基)氨基羰基氧基。
进一步优选R3为：
[1]氢原子，
[2]氰基，
[3]卤原子；
再进一步优选R3为：
[1]氰基，
[2]卤原子。
优选R3A为：
[1]C6芳基，
[2]C1-5烷氧基，
[3]5～6元杂芳基，
[4]C6芳基磺酰基。
更优选R3B为：
[1]羟基，
[2]C1-5烷氧基，
[3]C6芳基(C0-3烷基)氨基羰基，
[4](C1-3烷基)m3d-氨基(m3d为0～2)，
[5]卤原子，
进一步优选为：
[1]羟基，
[2]C1-5烷氧基。
优选R3C为：
[1]被1-11个卤原子取代或未被取代的C1-5烷基，
[2]C1-5烷氧基；
更优选为：
[1]被1-9个卤原子取代或未被取代的C1-4烷基，
[2]C1-3烷氧基。
优选R8为：
[1]氢原子，
[2]被1-5个取代基R8A取代或未被取代的C1-5烷基，
[3]C2-5烯基，
[4]被1-4个取代基R8B取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[5]被1-4个C1-8烷基取代或未被取代的5～6元杂芳基，
[6]被1-3个取代基R8C取代或未被取代的(C1-5烷基)m8g-氨基羰基(m8g为0～2)，
[7]被1-2个氧代基取代或未被取代的4～6元杂环烷基(C0-3烷基)氨基羰基，
[8]被1-4个取代基R8D取代或未被取代的4～6元含氮杂环烷基羰基，
[9]羟基羰基，
[10]被1-3个羟基取代或未被取代的C1-5烷氧基(C0-3烷基)氨基羰基，
[11]卤原子，
[12]被1-2个取代基R8H取代或未被取代的(C1-5烷基)m8j-氨基(m8j为0～2)，
[13]羟基，
[14]被1-4个取代基R8E取代或未被取代的C1-5烷氧基，
[15]被1-5个取代基R8F取代或未被取代的4～6元杂环烷基氧基，
[16]6元杂芳基氧基，
[17](C1-5烷基)m8l1-氨基磺酰氧基(m8l1为0-2)，
[18]被1-4个取代基R8I取代或未被取代的C1-5烷硫基，
[19]被1-4个取代基R8G取代或未被取代的C1-5烷基磺酰基，
[20]被C1-3烷基取代或未被取代的6元杂环烷基磺酰基，
[21]C2-5烯基氧基，以及
[22]被1-7个卤原子取代或未被取代的C1-3烷基磺酰氧基。
更优选为：
[1]氢原子，
[2]被1-3个取代基R8A取代或未被取代的C1-3烷基，
[3]C2-4烯基，
[4]被1-3个取代基R8B取代或未被取代的6元杂环烷基，
[5]被1-2个C1-3烷基取代或未被取代的5～6元杂芳基，
[6]被1-2个取代基R8C取代或未被取代的(C1-3烷基)m8g-氨基羰基(m8g为0～2)，
[7]被1-2个氧代基取代或未被取代的4～6元杂环烷基(C0-1烷基)氨基羰基，
[8]被1-2个取代基R8D取代或未被取代的6元含氮杂环烷基羰基，
[9]羟基羰基，
[10]被1-2个羟基取代或未被取代的C1-3烷氧基(C0-3烷基)氨基羰基，
[11]溴原子，
[12]被1-2个取代基R8H取代或未被取代的(C1-3烷基)m8j-氨基(m8j为0～2)，
[13]羟基，
[14]被1-3个取代基R8E取代或未被取代的C1-5烷氧基，
[15]被1-3个取代基R8F取代或未被取代的4～6元杂环烷基氧基，
[16]6元杂芳基氧基，
[17](C1-3烷基)m8l1-氨基磺酰氧基(m8l1为0-2)，
[18]被1-2个取代基R8I取代或未被取代的C1-3烷硫基，
[19]被1-2个取代基R8G取代或未被取代的C1-3烷基磺酰基，
[20]被C1-3烷基取代或未被取代的6元杂环烷基磺酰基，
[21]C2-3烯基氧基，以及
[22]三氟甲基磺酰氧基；
进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]被1-3个取代基R8A取代或未被取代的C1-3烷基、
[3]被1-3个取代基R8B取代或未被取代的6元杂环烷基，
[4]被1-2个C1-3烷基取代或未被取代的5～6元杂芳基，
[5]被1-2个氧代基取代或未被取代的4～6元杂环烷基(C0-1烷基)氨基羰基，
[6]被1-2个取代基R8D取代或未被取代的6元含氮杂环烷基羰基，
[7]被1-2个取代基R8H取代或未被取代的(C1-3烷基)m8j-氨基(m8j为0～2)，
[8]羟基，
[9]被1-3个取代基R8E取代或未被取代的C1-5烷氧基，
[10]被1-3个取代基R8F取代或未被取代的4～6元杂环烷基氧基，
[11]6元杂芳基氧基，
[12]被1-2个取代基R8I取代或未被取代的C1-3烷硫基，
[13]被1-2个取代基R8G取代或未被取代的C1-3烷基磺酰基，以及
[14]C2-3烯基氧基；
再进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]被1-3个取代基R8A取代或未被取代的C1-3烷基，
[3]被1-3个取代基R8B取代或未被取代的6元杂环烷基，
[4]被1-2个取代基R8H取代或未被取代的(C1-3烷基)m8j-氨基(m8j为0～2)，
[5]被1-3个取代基R8E取代或未被取代的C1-5烷氧基，以及
[6]被1-3个取代基R8F取代或未被取代的4～6元杂环烷基氧基；
再进一步优选为：
[1]被一个以上的下述R8B取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
更进一步优选为：
[1]被至少一个卤原子、C1-8烷基或者氧代基取代或未被取代的4～10元杂环烷基。
优选R8A为：
[8A-1]被1-4个取代基R8A1取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8A-2]被1-11个卤原子取代或未被取代的(C1-5烷基)m8a-氨基(m8a为0～2)，以及
[8A-3]羟基；
R8A更优选为：
[8A-1]被1-2个取代基R8A1取代或未被取代的6元杂环烷基，
[8A-2]被1-11个卤原子取代或未被取代的(C1-3烷基)m8a-氨基(m8a为0～2)，以及
[8A-3]羟基。
优选R8A1为：
[8A1-1]C1-5烷基，
[8A1-2]C1-5烷基磺酰基，
[8A1-3](C1-5烷基)m8b-氨磺酰基(m8b为0～2)，或者
[8A1-4]氧代基；
更优选为：
[8A1-1]C1-3烷基，
[8A1-2]C1-3烷基磺酰基，或者
[8A1-3](C1-3烷基)m8b-氨磺酰基(m8b为0)。
优选R8B为：
[8B-1]被1-13个取代基R8B1取代或未被取代的C1-6烷基，
[8B-2]C2-6炔基，
[8B-3]被[1]氰基或者[2]C1-6烷基取代或未被取代的C3-6环烷基，
[8B-4]被1-10个取代基R8B2取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8B-5]被选自于由[1]C1-5烷氧基和[2]C3-6环烷基所构成的组中的1-5个取代基所取代或未被取代的C1-6烷氧基，
[8B-6]C1-5烷氧羰基，
[8B-7]C1-5烷基磺酰基，
[8B-8]5～6元杂芳基磺酰基，
[8B-9]氰基，
[8B-10]被1-2个取代基R8B3取代或未被取代的C1-6烷酰基，
[8B-11]C3-8环烷基羰基，
[8B-12](C1-5烷基)m8c-氨磺酰基(m8c为0-2)，
[8B-13]C1-6烷基磺酰(C0-6烷基)氨基，
[8B-14]被1-3个取代基R8B4取代或未被取代的(C1-8烷基)m8d-氨基(m8d为0-2)，
[8B-15]羟基，
[8B-16](C1-6烷基)m8e-氨基羰基(m8e为0-2)，或者
[8B-17]C1-4烷氧羰基氨基。
更优选为：
[8B-1]被1-3个R8B1取代或未被取代的C1-5烷基，
[8B-2]C2-5炔基，
[8B-3]被[1]氰基或者[2]C1-6烷基取代或未被取代的C3-5环烷基，
[8B-4]被1-8个取代基R8B2取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8B-5]被选自于由[1]C1-3烷氧基和[2]C3-6环烷基所构成的组中的1-2个取代基取代或未被取代的C1-5烷氧基，
[8B-6]C1-3烷基磺酰基，
[8B-7]氰基，
[8B-8]被取代基R8B3取代或未被取代的C1-6烷酰基，
[8B-9]C3-5环烷基羰基，
[8B-10](C1-3烷基)m8c-氨磺酰基(m8c为1-2)，
[8B-11]C1-3烷基磺酰(C0-3烷基)氨基，
[8B-12]被1-2个取代基R8B4取代或未被取代的(C1-5烷基)m8d-氨基(m8d为0-1)，
[8B-13]羟基，或者
[8B-14](C1-3烷基)m8e-氨基羰基(m8e为0-1)。
优选R8B1为：
[8B1-1]C3-6环烷基，
[8B1-2]羟基，
[8B1-3]被1-2个C1-5烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧基，或者
[8B1-4]氰基；
更优选为：
[8B1-1]C3-5环烷基，
[8B1-2]羟基，
[8B1-3]被一个C1-3烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧基，或者
[8B1-4]氰基。
优选R8B2为：
[8B2-1]卤原子，
[8B2-2]C1-6烷基，
[8B2-3]氧代基，
[8B2-4]羟基，或者
[8B2-5]氘；
更优选为：
[8B2-1]氟原子，
[8B2-2]C1-3烷基，
[8B2-3]氧代基，或者
[8B2-4]羟基。
优选R8B3为：
[8B3-1](C1-6烷基)m8f-氨基(m8f为0-2)，
更优选为：
[8B3-1](C1-3烷基)m8f-氨基(m8f为2)。
优选R8B4为：
[8B4-1]C3-6环烷基，或者
[8B4-2]羟基。
优选R8C为：
[8C-1]羟基，
[8C-2]被(C1-3烷基)m8i-氨磺酰基取代或未被取代的(C1-3烷基)m8h-氨基(m8h为0-1)(m8i为0-2)，
[8C-3]C1-3烷基磺酰基。
优选R8D为：
[8D-1]被取代基R8D1取代或未被取代的C1-6烷基，
[8D-2]羟基，
[8D-3]C1-3烷基磺酰基，或者
[8D-4]C1-4烷氧羰基。
优选R8D1为：
[8D1-1]羟基，或者
[8D1-2]C1-3烷氧基。
优选R8H为：
[8H-1]4～6元杂环烷基。
优选R8E为：
[8E-1]羟基，
[8E-2]被1-2个取代基R8E7取代或未被取代的C1-8烷氧基，
[8E-3]C1-3烷基磺酰基，
[8E-4]C1-4烷氧羰基，
[8E-5]被1-2个取代基R8E1取代或未被取代的4～6元含氮杂环烷基羰基，
[8E-6]被取代基R8E2取代或未被取代的(C1-5烷基)m8k1-氨基(m8k1为0～2)，
[8E-7]被1-4个取代基R8E3取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8E-8]5～6元杂芳基，
[8E-9]被1-2个取代基R8E6取代或未被取代的(C1-6烷基)m8k2-氨基羰基(m8k2为0～2)，
[8E-10]被取代基R8E7取代或未被取代的C1-5烷氧基，
[8E-11]C1-3烷硫基，
[8E-12]C1-3烷基亚磺酰基，
[8E-13]C1-5烷基磺酰基，
[8E-14]C1-3烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
[8E-15]被1-3个C1-5烷基取代或未被取代的4～6元杂环烷基磺酰(C0-3烷基)氨基；
更优选为：
[8E-1]被一个以上的R8E2取代或未被取代的(C1-3烷基)m8k1-氨基(m8k1为2)，
[8E-2]被一个以上的R8E7取代或未被取代的C1-8烷氧基，
[8E-3]C1-3烷基磺酰基，
[8E-4]被取代基R8E2取代或未被取代的(C1-5烷基)m8k1-氨基(m8k1为0～2)，
[8E-5]被1-4个取代基R8E3取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8E-6]被1-2个C1-3烷基取代或未被取代的4～6元杂环烷基磺酰氨基。
优选R8E1为：
[8E1-1]C1-4烷氧羰基，
[8E1-2]C1-3烷酰基，
[8E1-3]C1-5烷基磺酰基，
[8E1-4](C1-3烷基)m8k3-氨磺酰基(m8k3为0～2)，
[8E1-5]4～6元杂环烷基。
优选R8E2为：
[8E2-1]羟基，
[8E2-2]C1-6烷氧羰基，
[8E2-3]通过被羟基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C3-6环烷基，
[8E2-4]被选自于由[1](C1-3烷基)m8k4-氨基(m8k4为0～2)和[2]卤原子所构成的组中的1-3个取代基取代或未被取代的C1-5烷酰基，
[8E2-5](C1-3烷基)m8k5-氨基羰基(m8k5为0～2)，
[8E2-6]C1-3烷基磺酰基，
[8E2-7]被C1-4烷氧羰基取代或未被取代的(C1-3烷基)m8k6-氨磺酰基(m8k6为0-1)。
更优选为：
[8E2-1]羟基。
优选R8E3为：
[8E3-1]被选自于由[1]羟基和[2]C1-3烷基羰基氧基所构成的组中的1-3个取代基取代或未被取代的C1-6烷基，
[8E3-2]C1-4烷基羰基氧基，
[8E3-3]羟基，
[8E3-4]C3-5环烷基，
[8E3-5]C1-4烷氧羰基，
[8E3-6]C1-5烷基磺酰基，
[8E3-7](C1-3烷基)m8k8-氨基羰基(m8k8为0～2)，
[8E3-8]被羟基取代或未被取代的C1-3烷酰基，
[8E3-9]氧代基，或者
[8E3-10]被选自于由[1]C1-3烷酰基、[2]C1-4烷氧羰基和[3]C1-3烷基磺酰基所构成的组中的1-3个取代基取代或未被取代的4～6元杂环烷基；
更优选为：
[8E3-1](C1-3烷基)m8k8-氨基羰基(m8k8为0～2)，或者
[8E3-2]氧代基。
优选R8E4为：
[8E4-1]4～6元杂环烷基，
[8E4-2]C1-3烷酰基，
[8E4-3]C1-3烷氧羰基，
[8E4-4]C1-3烷基磺酰基，
[8E4-5]C1-3烷基氨磺酰基。
优选R8E6为：
[8E6-1]C2-3烯基羰基氧基，
[8E6-2]羟基，
[8E6-3]氰基，
[8E6-4]被1-2个羟基取代或未被取代的(C1-3烷基)m8k9-氨基(m8k9为0～2)，
[8E6-5]被羟基取代或未被取代的C1-3烷氧基，
[8E6-6]C1-4烷基羰基氧基，
[8E6-7]被1-3个C1-8烷基取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8E6-8]5～6元杂芳基。
优选R8E7为：
[8E7-1]羟基，
[8E7-2]被羟基取代或未被取代的C1-3烷氧基。
优选R8F为：
[8F-1]被1-3个取代基R8F1取代或未被取代的C1-5烷基，
[8F-2]C3-6环烷基，
[8F-3]被1-7个卤原子取代或未被取代的C1-3烷酰基，
[8F-4]C1-5烷基羰基氧基，
[8F-5]C1-5烷氧羰基，
[8F-6]被1-3个取代基R8F2取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8F-7]C1-5烷基磺酰基，或者
[8F-8]羟基；
更优选为：
[8F-1]被取代基R8F1取代或未被取代的C1-3烷基、
[8F-2]C3-5环烷基，
[8F-3]被取代基R8F2取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[8F-4]C1-3烷基磺酰基；
优选R8F1为：
[8F1-1]羟基，
[8F1-2]C1-5烷氧基，或者
[8F1-3]卤原子。
优选R8F2为：
[8F2-1]4～6元杂环烷基，
[8F2-2]C1-5烷氧羰基，或者
[8F2-3]C1-3烷基磺酰基。
优选R8G为：
[8G-1]羟基羰基，
[8G-2]羟基，或者
[8G-3](C1-5烷基)m8l3-氨基(m8l3为0～2)。
优选R9为：
[1]氢原子，
[2]被1-8个取代基R9A取代或未被取代的C1-8烷基，
[3]C2-6烯基，
[4]被1-6个取代基R9C取代或未被取代的C2-8炔基，
[5]C3-6环烷基，
[6]被1-5个取代基R9D取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[7]被1-2个取代基R9E取代或未被取代的C6芳基，
[8]被1-3个C1-5烷基取代或未被取代的5～6元杂芳基，
[9]氰基，
[10]C1-6烷酰基，
[11]被C1-5烷基取代或未被取代的4～6元含氮杂环烷基羰基，
[12]卤原子，
[13]被取代基R9F取代或未被取代的(C1-4烷基)m9c-氨基(m9c为0～2)，
[14]羟基，
[15]被1-5个取代基R9G取代或未被取代的C1-6烷氧基，
[16]被1个或者2个4～6元杂环烷基取代或未被取代的4～6元杂环烷基氧基，
[17]被(C1-3烷基)m9f-氨基取代或未被取代的C1-5烷硫基(m9f为0～2)，
[18]被(C1-3烷基)m9g-氨基取代或未被取代的C1-5烷基磺酰基(m9g为0～2)，
[19](C1-3烷基)m9h-氨磺酰基(m9h为0～2)，
[20]被C1-3烷基取代或未被取代的4～6元含氮杂环烷基磺酰基，
更优选为：
[1]氢原子，
[2]被取代基R9A取代或未被取代的C1-6烷基，
[3]C2-5烯基，
[4]被取代基R9C取代或未被取代的C2-8炔基，
[5]C3-6环烷基，
[6]被取代基R9D取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[7]被C1-5烷基取代或未被取代的5～6元杂芳基
[8]氰基，
[9]C1-3烷酰基，
[10]卤原子，
[11](C1-4烷基)m9b-n氨基(m9b为0)，
[12]羟基，
[13]被1-3个取代基R9G取代或未被取代的C1-6烷氧基，
[14]被4～6元杂环烷基取代或未被取代的4～6元杂环烷基氧基；
进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]被一个以上的取代基R9A取代或未被取代的C1-8烷基，
[3]被一个以上的取代基R9B取代或未被取代的C2-8烯基，
[4]被一个以上的取代基R9C取代或未被取代的C2-8炔基，
[5]C3-8环烷基，
[6]卤原子；
再进一步优选为：
[1]氢原子，
[2]被一个以上的取代基R9A取代或未被取代的C1-8烷基，
[3]被一个以上的取代基R9C取代或未被取代的C2-8炔基。
优选R9A为：
[9A-1]C3-6环烷基，
[9A-2]被1-3个取代基R9A1取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[9A-3]羟基，或者
[9A-4]C1-6烷氧基，
更优选为：
[9A-1]被取代基R9A1取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[9A-2]羟基，或者
[9A-3]C1-3烷氧基。
优选R9A1为：
[9A1-1]C1-5烷基，
[9A1-2]C3-5环烷基，或者
[9A1-3]4～6元杂环烷基；
更优选为：
[9A1-1]C1-3烷基，
[9A1-2]C3环烷基，或者
[9A1-3]4元杂环烷基。
优选R9C为：
[9C-1]C1-8烷氧基，
[9C-2]被1-2个C6芳基取代或未被取代的(C1-5烷基)m9b-氨基(m9b为0～2)，
[9C-3]被1-3个取代基R9C1取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[9C-4]C3-6环烷基，
[9C-5]羟基，或者
[9C-6]羟基羰基；
更优选为：
[9C-1]C1-5烷氧基，
[9C-2]被1-2个C6芳基取代或未被取代的(C1-3烷基)m9b-氨基(m9b为2)，
[9C-3]被1-2个取代基R9C1取代或未被取代的4～6元杂环烷基，
[9C-4]C3-5环烷基，
[9C-5]羟基。
优选R9C1为：
[9C1-1]C3-5环烷基，
[9C1-2]4～6元杂环烷基，或者
[9C1-3]氧代基；
更优选为：
[9C1-1]C3环烷基，
[9C1-2]4～6元杂环烷基，或者
[9C1-3]氧代基。
优选R9D为：
[9D-1]被1～2个4～6元杂环烷基取代或未被取代的C1-5烷基，
[9D-2]C3-5环烷基，
[9D-3]4～6元杂环烷基，或者
[9D-4]C1-3烷基磺酰基；
更优选为：
[9D-1]被4～6元杂环烷基取代或未被取代的C1-5烷基，
[9D-2]4～6元杂环烷基，或者
[9D-3]甲基磺酰基。
优选R9E为：
[9E-1]卤原子，
[9E-2]羟基，
[9E-3]羟基羰基，或者
[9E-4]被羟基取代或未被取代的C1-3烷基。
优选R9F为：
[9F-1]C1-3烷基磺酰基，
[9F-2](C1-3烷基)m9f1-氨磺酰基(m9f1为0～2)，或者
[9F-3]被(C1-3烷基)m9f2-氨基取代或未被取代的C1-3烷酰基(m9f2为0～2)。
优选R9G为：
[9G-1]羟基，
[9G-2]羟基羰基，
[9G-3]被C1-3烷氧基取代或未被取代的C6芳基，
[9G-4](C1-3烷基)m9g1-氨基(m9g1为0～2)，
[9G-5]被1-3个取代基R9G1取代或未被取代的C1-5烷氧基，或者
[9G-6]5～6元杂芳基、
更优选为：
[9G-1]羟基，
[9G-2](C1-3烷基)m9g1-氨基(m9g1为0～2)，
[9G-3]被取代基R9G1取代或未被取代的C1-3烷氧基，或者
[9G-4]5～6元杂芳基。
优选R9G1为：
[9G1-1]C1-3烷氧基，或者
[9G1-2]羟基羰基。
优选如下：A5为NH，除此以外为C；R3为氰基；R6和R6为甲基；R8为(1)氢原子、(2)被一个以上的R8A取代或未被取代的C1-8烷基、(3)C2-8烯基、(4)被一个以上的R8B取代或未被取代的4～10元杂环烷基、(5)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基、(6)被一个以上的R8C取代或未被取代的(C1-8烷基)m8g-氨基羰基、(7)被一个以上的R8D取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基、(8)羟基羰基、(9)被一个以上的羟基取代或未被取代的C0-8烷氧基(C0-8烷基)氨基羰基、(10)卤原子、(11)羟基、(12)被一个以上的R8E取代或未被取代的C1-8烷氧基、(13)被一个以上的R8F取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基、(14)被一个以上的C1-8烷基取代或未被取代的氨基磺酰氧基、(15)被(C1-8烷基)n-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基、或者(16)被R8G取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基；R9为(1)氢原子、(2)被一个以上的R9A取代或未被取代的C1-8烷基、(3)被一个以上的R9B取代或未被取代的C2-8烯基、(4)被一个以上的R9C取代或未被取代的C2-8炔基、(5)C3-8环烷基、(6)被一个以上的R9D取代或未被取代的4～10元杂环烷基、(7)被一个以上的R9E取代或未被取代的C6-10芳基、(8)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基、(9)氰基、(10)C1-8烷酰基、(11)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基、(12)卤原子、(13)被一个以上的R9F取代或未被取代的(C1-8烷基)m9c-氨基、(14)C1-8烷基磺酰氨基、(15)硝基、(16)羟基、(17)被一个以上的R9G取代或未被取代的C1-8烷氧基、(18)被(C1-8烷基)m9f-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基、(19)被(C1-8烷基)m9g-氨基取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基、(20)(C1-8烷基)m9h-氨磺酰基、或者(21)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基；并且R1，R2，R5，R7和R10如同上述。
更优选：A5为NH并且除此之外为C；R3为氰基；R6和R6′为甲基；R8为(1)氢原子、(2)被一个以上的R8A取代或未被取代的C1-8烷基、(3)被一个以上的R8B取代或未被取代的4～10元杂环烷基、或者(4)被一个以上的R8E取代或未被取代的C1-8烷氧基；R9为(1)氢原子、(2)被一个以上的R9A取代或未被取代的C1-8烷基、(3)被一个以上的R9C取代或未被取代的C2-8炔基、(4)C3-8环烷基、或者(5)卤原子；并且R1、R2、R5、R7和R10为氢原子。
本发明中，作为式(I)所示的化合物的盐，例如包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐，醋酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐等羧酸盐，或者钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土类金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。这些盐是通过该化合物与可用于制造医药品的酸或者碱相接触来进行制造。
本发明中，式(I)所示的化合物或其盐可以是无水物，也可以形成水合物等溶剂化物。在此所述的“溶剂化”，是指在溶液中溶质分子或离子强烈吸引其邻近的溶剂分子而形成一个分子团的现象，例如，若溶剂为水则称为“水合”。溶剂化物可以是水合物、非水合物中的任一种。作为非水合物，能够使用醇类(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。
并且，本发明的化合物及其盐中，能够存在几种互变异构性形式，例如烯醇和亚胺形式、酮和烯胺形式以及它们的混合物。互变异构体，在溶液中作为互变异构性组合的混合物的形式存在。在固体形式下，通常其中一种互变异构体占优势。即使有时仅记述了其中一种互变异构体，但在本发明中包括本发明化合物的所有互变异构体。
在本发明中，包括式(I)所示化合物的所有立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体(包括顺式和反式几何异构体))、前述异构体的消旋体以及其它的混合物。例如，本发明的化合物，式(I)中可具有一个以上的不对称点，在本发明中包括这种化合物的消旋混合物、非对映异构体混合物和对映异构体。
当本发明的化合物以自由形态(free form)的方式来获得时，按照通常的方法，能够使该化合物转换为可以形成的盐或者它们的水合物或溶剂化物的状态。
并且，当本发明的化合物以该化合物的盐、水合物或者溶剂化物的方式来获得时，按照通常的方法，能够使其转换为化合物的自由形态。
本发明包括式(I)所示化合物的所有同位素体。本发明化合物的同位素体中，至少一个原子是由原子序数(质子数)相同而质量数(质子数和中子数之和)不同的原子所取代而成。作为本发明化合物中所含的同位素的示例，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，并且分别含有2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特别是诸如3H或14C等经过发出放射能而进行衰变的放射性同位素，可应用于医药品或化合物在体内组织中的分布试验等情况下。稳定性同位素不发生衰变从而其存量几乎不发生变化而且没有放射性，因此能够安全使用。按照通常的方法，将经过合成来使用的试剂置换成含有相应同位素的试剂，由此，能够转换为本发明的化合物的同位素体。
另外，本发明的化合物(I)，可以通过前体药物(prodrug)的方式给药。在此，本发明的所谓“前体药物”，是指在给药后的生理条件下通过酶或者非酶的降解可转换为式(I)的化合物或者在制药学上可接受的它们的盐的、式(I)的化合物的衍生物。前体药物在对患者用药时可以是非活性的，但在生物体内转换成具有活性的式(I)的化合物的形式来存在。
例如，前体药物，在形成有特定pH值的状态下或者在酶的作用下转化为所需的药物形式。典型的前体药物，是在生物体内产生游离酸的化合物，是具有水解性酯残基的化合物。这种水解性酯残基，例如，包含有下列残基，但并不限定于此：具有游离氢(例如，若式(I)中的Y具有羧基则为其羧基中的游离氢)被下列基团取代的羧基部分的残基：C1-4烷基、C2-7烷酰基氧基甲基、具有4～9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5～10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3～6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4～7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5～8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3～9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4～10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidyl group)、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl group)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(例如，N，N-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-2)烷基、N，N-二(C1-2)烷基氨甲酰基-(C1-2)烷基、哌啶基(C2-3)烷基、吡咯基(C2-3)烷基、或者吗啉基(C2-3)烷基。
代表性制造方法
本发明的式(I)所示的化合物，例如，能够按照下述方法制造，但本发明的化合物的制造方法并不局限于这些。并且，能够根据需要来改变取代基导入等的反应步骤的顺序。本发明的化合物均为现有文献中未记载的新型化合物，但能够通过公知的化学方法来制造。并且，作为制造中所用的原料化合物，可以使用市售品，或者可以根据需要采用通常的方法来制造。
在下述表示反应步骤的式中，A1～A10和R1～R10如同式(I)中所给予的定义。PR1～PR10分别表示与式(I)中所定义的R1～R10相同的定义或者表示通过官能团修饰或脱保护可转换为R1～R10的基。
在下面的反应式中所用的其它简写符号，具有本领域技术人员可理解的通常含义。
PG表示保护基(例如，甲基、乙基、叔丁基、苄基、取代苄基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基等)，在下面所示的制造方法中，当所定义的基在实施方法的条件下发生不希望的化学转化时，能够采用官能团保护、脱保护等方法来实施制造。
在此，对保护基的选择和脱附操作而言，例如，可以举出“Greene andWuts，“Protective Groups in Organic Sythesis”(第四版，John Wiley&Sons2007年)”所述的方法，可以根据反应条件来适当使用这些方法。
LG表示氟、氯、溴、碘、甲磺酸酯(盐)、三氟甲磺酸酯(盐)等可适用于该反应的离去基团(leaving group)。
并且，将与下列一般合成方法和实施例中广泛使用的简写符号、化学式对应的试剂或溶剂名称进行如下标记。
9-BBN 9-硼双环[3.3.1]壬烷
AcOH醋酸
BINAP 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
BF3OEt2三氟化硼乙醚
t-BuOK叔丁氧基钾
n-BuLi正丁基锂
t-BuONa叔丁氧基钠
CDI羰基二咪唑
CPME环戊基甲醚
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
DCM二氯甲烷
DEAD偶氮二羧酸二乙酯
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DME二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DPPF双(二苯基膦基)二茂铁
EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc乙酸乙酯
HOBt 1-羟基苯并三唑
KHMDS六甲基二硅基胺基钾
LDA二异丙基胺基锂
LiHMDS六甲基二硅基胺基锂
MeCN乙腈
MeI碘甲烷
MeOH甲醇
MTBE叔丁基甲醚
NaHMDS六甲基二硅基胺基钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd2(dba)3三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2醋酸钯
PdCl2(CH3CN)2双(乙腈)二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
P(t-Bu)3三叔丁基膦
PPh3三苯基膦
P(o-tol)3三邻甲苯基膦
TEA三乙胺
TEMPO 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基
TFA三氟乙酸
TFAA三氟醋酐
TFE三氟乙醇
THF四氢呋喃
TMAD 1，1′-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)
TMSCl三甲基氯甲硅烷
TMSI三甲基碘甲硅烷
DavePhos 2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯
JohnPhos 2-(二-叔丁基膦基)联苯
c-Hexyl JohnPhos 2-(二环己基膦基)联苯
S-Phos 2′、6′-二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯
X-Phos 2′，4′，6′-三异丙基-2-(二环己基膦基)联苯
t-ButylX-Phos 2′，4′，6′-三异丙基-2-(二-叔丁基膦基)联苯
Xantphos 4，5′-双(二苯基膦基)-9，9′-二甲基氧杂蒽
制造方法I
构建式(I)中A5为N、R5为H时的骨架的方法之一。
步骤I-1
该步骤是环状酮衍生物Ia的烷基化步骤。该步骤可以通过使环状酮Ia在碱存在下与对应于R6和R6′的烷基化剂发生反应来实施，例如，可参考“Journal of the American Chemical Society，115(23)，10628-36；1993，Organic Letters，9(24)，5027-5029；2007”所述的方法等来实施。反应是在催化剂存在或不存在下，在溶剂中，在-20℃至溶剂沸点的反应条件下实施。当R6和R6′是非氢原子的不同的原子团时，能够任意选择反应的顺序，可以在每个阶段进行分离提纯或者连续地进行反应。
作为烷基化剂，可以举出：MeI(碘甲烷)、碘乙烷、2-碘丙烷、1，4-二溴丁烷、1，1′-氧基双(2-溴乙烷)等卤代烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯等磺酸酯，优选为MeI等卤代烷。作为催化剂，可以举出：四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵等相转移催化剂，优选为四丁基硫酸氢铵。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化钙等无机碱，或者t-BuOK、t-BuONa、吡啶、TEA、DIPEA、LDA、LiHMDS、n-BuLi等有机碱，优选为氢氧化钾、叔丁氧基钾、叔丁氧基钠。作为溶剂，例如，可以举出：甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、二氯甲烷、四氯化碳、THF、二噁烷、乙腈等，水、甲醇、乙醇等，以及上述这些的混合物，优选为水—THF的混合溶剂、THF。
步骤I-2
该步骤是基于Fischer法来进行咔唑骨架Id的合成。该步骤中，通常使环状酮Ib在肼化物Ic和酸的存在下，在溶剂中或者以酸本身作为溶剂，在0℃至溶剂沸点的反应条件下来进行，例如，可以参考“Journal of HeterocyclicChemistry，28(2)，321-3；1991，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008)，18(24)，6479-6481”所述的方法来实施。并且，当反应速度慢时，例如，可以参考“Organic Letters(2006)，8(3)，367-370”中所记载的条件等来使用氯化锌催化剂等。反应是由苯腙产生过程和σ迁移重排过程来构成，可以在每个阶段进行分离提纯，也可以连续地进行反应。并且，在该步骤中，根据原料的芳基肼的结构，作为反应产物有时获得位置同分异构体混合物。这些位置同分异构体，可以分离使用或者作为混合物使用于后面的步骤中。
作为反应中所用的酸，可以举出：甲酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、TFA、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶鎓(pyridinium p-toluenesulfonate)等，优选为醋酸、硫酸、TFA。作为溶剂，可以举出：甲苯、二甲苯、NMP、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、二噁烷、DME、TFE、二乙二醇、三乙二醇等及其混合物。
步骤I-3
该步骤是在咔唑骨架Id的11位点苄基部位上进行氧化。该步骤在存在或不存在催化剂的情况下，通过使氧化剂在溶剂中与底物发生作用来进行，并在-20℃至溶剂沸点的反应条件下实施。作为反应条件，例如，可参考“Journal of Medicinal Chemistry，51(13)，3814-3824；2008”所述的方法等。
作为反应中所用的氧化剂以及催化剂，能够单独或组合使用：DDQ，mCPBA等过酸(peracid)，硝酸铈(Ⅳ)铵(CAN)，高锰酸钾、高锰酸钡等高锰酸盐，亚氯酸钠，过氧化氢，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等。其中优选为DDQ、N-羟基邻苯二甲酰亚胺。作为反应中所用的溶剂，可以举出水、叔丁醇、乙腈、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯等以及它们的混合物，优选为THF。
制造方法II
该方法是构建式(I)所示化合物的骨架时的β-酮酯中间体IIg的制造方法的例子。
Figure BPA00001480273600691
步骤II-1、步骤II-2
该步骤是在腈IIa或者羧酸酯IIc的α位上的烷基化步骤，可以通过在碱的存在下，在溶剂中与对应于R6和R6′的烷基化剂在-20℃至溶剂沸点的反应条件下发生反应来实施，例如，可以参考“J.Org.Chem.，2007，72(25)，9541-9549；European Journal of Organic Chemistry(21)，3449-3462”中所述的方法等来进行。反应试剂、条件的选择如同步骤I-1。
步骤II-3
该步骤是羧酸酯IId的酯水解步骤。该步骤可以采用在水性溶剂中，在无机碱的存在下通过反应温度为0℃至溶剂沸点的水解来进行的方法予以实施，例如可以参考“Tetrahedron Lett.3529，1977”所述的方法。或者也可以采用在酸的存在下进行水解的方法来实施，例如，可以参考“J.Am.Chem.Soc，1977，99，2353”中所述的方法。作为无机碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选为氢氧化钠、氢氧化钾。作为溶剂，可以单独或组合使用水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷等，优选为含水甲醇、含水乙醇。作为酸水解所用的酸，可以单独或组合使用盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸等，优选为硫酸。
步骤II-4、步骤II-5
这些步骤是在羧酸酯或腈的α位上的直接进行(杂)芳基化的步骤。该步骤可以采用使具有离去基团的芳香族化合物IIf与羧酸酯或腈在碱的存在下发生作用的SNAr反应来实施，例如，可以使用“J.Am.Chem.Soc.2000，122，712-713”中所述的方法。或者，采用在催化剂和配体的存在下，使具有离去基团的芳香族化合物IIf与羧酸酯或腈在碱的存在下发生作用的方法来实施，例如，可以举出“Org.Lett，2008，10(8)，1545，J.Org.Chem.2003，68，8003，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5051”中所述的方法等。
作为反应中所用的碱，能够使用磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、LDA、二环己基酰胺锂、2，2，6，6-四甲基吡咯锂(lithium 2，2，6，6-tetramethyl pyrrolidide)、KHMDS、t-BuONa、t-BuOK等，优选为NaHMDS、KHMDS、t-BuONa。作为反应中所用的催化剂、配体或者催化剂配体复合物，例如，能够使用：醋酸钯、Pd2(dba)3、π-氯化烯丙基钯二聚物、PdCl2(CH3CN)2、三烷基前氮磷川(trialkylproazaphosphatrane)、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-Hexyl JohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4，5-双[双(3，5-双三氟甲基苯基)膦基]-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽、1，3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等，优选为三异丁基前氮磷川(triisobutylproazaphosphatrane)。
步骤II-6
该步骤是腈IIb水解成羧酸的步骤。该步骤可在酸的存在下，通过在0℃至溶剂沸点的反应条件下进行水解的方法来实施，例如，可以举出“Tetrahedron，64(36)，8464-8475；2008”所述的条件等。反应可以通过酸本身作为溶剂来进行稀释也可以通过溶剂来进行稀释。或者，能够采用在无机碱的存在下，按0℃至溶剂沸点的反应条件来进行水解的“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，18(2)，749-754；2008”中所述的条件等。
反应是由腈IIb水解成酰胺(acid amide)的过程以及进而转换成羧酸的过程来构成，可以在每个阶段进行分离提纯，也可以连续进行反应。
作为反应中所用的酸，可以举出：甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等。作为溶剂，可以举出：甲苯、二甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇、三乙二醇、TFE等及其混合物。作为无机碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。
步骤II-7
该步骤是由羧酸IIe转换成β-酮酯的步骤。在该步骤中，作为原料的羧酸在溶剂中通过活化剂，在0℃至溶剂沸点的反应条件下转换为酰氯、活性酯等。然后，酰氯、活性酯与丙二酸单酯的烯醇化物，随着脱羧基(decarboxylation)作用，在0℃至溶剂沸点的反应条件下发生反应，产生目标物。作为反应条件，例如，能够使用“J.Chem.Soc.Perkin Trans.11988，2345-2352，Synthesis 1993，290-292.”所述的方法。作为羧酸的活化剂的方法，能够使用下述方法：通过使用亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等来转换成酰氯的方法，或者通过使用CDI等转换为活性酯的方法，优选为亚硫酰氯、CDI。所活化的羧酸在其本身的状态下可以进行分离提纯也可以连续进行反应。作为丙二酸单酯的烯醇化物的制备方法，能够使用氯化镁等镁盐和丙二酸单酯(及其盐)的组合或者i-丙基氯化镁等格氏试剂(Grignard reagent)和丙二酸单酯(及其盐)等。可以在反应体系中添加TEA、DIPEA等有机碱以改善反应产率。作为溶剂，可以举出甲苯、二甲苯、MeCN、THF、CPME、MTBE、NMP、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、二噁烷、DME等及其混合物，优选为MeCN、THF、DME。
步骤II-8
该步骤是由腈IIb转换成β-酮酯的步骤。该步骤可以通过被称为Blaise反应的方法来实施，其中，所述Blaise反应是使2-卤代羧酸酯在活化锌末的存在下、与腈在0℃至溶剂沸点的反应条件下发生作用的方法来实施，例如，能够使用“SYNTHESIS 2004，No.16，pp 2629-2632x.”所述的方法等。作为锌末的活化方法，能够使用预先以酸进行清洗和干燥的方法或者在反应体系内使甲磺酸等酸以催化剂量存在的方法。
制造方法III
通过在制造方法II中所制造的中间体IIg来制造化合物IIIh的方法的例子。
步骤III-1
该步骤可以通过使具有离去基团的芳香族硝基化合物与β-酮酯IIg在碱的存在下，在0℃至溶剂沸点的反应条件下发生作用的芳香族亲核取代反应来实施，例如，可以举出“Synlett，(5)，883-885；2004”、“Tetrahedron，38(23)，3479-83；1982”等所述的方法。
作为反应中所用的碱，能够使用磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、LDA、二环己基酰胺锂、2，2，6，6-四甲基吡咯锂(lithium 2，2，6，6-tetramethyl pyrrolidide)、KHMDS、t-BuOK、t-BuONa等，优选为碳酸钾、碳酸铯、t-BuOK、t-BuONa。作为溶剂，可以举出甲苯、二甲苯、MeCN、THF，CPME、MTBE、NMP、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、二噁烷、DME、丙酮、甲乙酮等及它们的混合物，优选为THF、DMF，DMA、NMP及其混合物。
或者，该步骤可以按步骤III-5所记载的方法实施，或者如“Journal ofOrganic Chemistry，72(14)，5337-5341；2007”所述在催化剂和碱的存在下予以实施。
步骤III-2
该步骤是伴随着硝基的还原而形成吲哚环的还原环化步骤。本反应可以通过使β-酮酯IIIa与还原剂在0℃至溶剂沸点的反应条件下发生作用而还原硝基来实施。作为反应中所用的还原剂，能够使用“Synthesis，(18)，2943-2952；2008年”中所举出的铁、“Tetrahedron，64(40)，9607-9618；2008年”中所举出的锌、“Organic&Biomolecular Chemistry，3(2)，213-215；2005年”中所举出的氯化钛(III)、“Journal of Organic Chemistry，58(19)，5209-5220；1993年”中所举出的氯化锡(II)、“Gazzetta ChimicaItaliana，121(11)，499-504；1991年”中所举出的低亚硫酸钠、“Synlett，(17)，2689-2691；2008年”中所举出的催化还原条件等通常还原硝基所用的条件。优选还原剂为铁、低亚硫酸钠。
步骤III-3
该步骤是吲哚-3-羧酸酯IIIb的酯保护基的脱保护步骤。酯保护基，例如，能够使用甲基、乙基、叔丁基、苄基、取代苄基等，优选叔丁基。它们的脱保护，例如，可以举出“Greene and Wuts，“Protective Groups in OrganicSythesis”(第四版，John Wiley和Sons，2007年)”所述的方法，可以根据反应条件来适当使用这些方法。作为酯保护基为叔丁基(t-Butyl)时的脱保护条件，例如，能够使用TMSI、TMSCl、BF3·OEt2。作为溶剂，可以举出甲苯、二甲苯、二乙醚、THF、CPME、MTBE、NMP、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、二噁烷、DME、TFE等及其混合物，优选THF、TFE。
步骤III-4
该步骤是通过Friedel-Crafts反应将吲哚-3-羧酸IIIc环化成咔唑的环化步骤。本反应是使用醋酸酐、三氟醋酐等来形成混合酸酐，或者通过使用亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等转换成酰氯来活化羧酸。优选为醋酸酐、三氟醋酐。反应在无溶剂的情况下或者在溶剂中进行，作为溶剂，可以举出甲苯、二甲苯、二乙醚、THF、CPME、MTBE、NMP、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、二噁烷、DME等及其混合物，优选THF、DMF、DMA、DME。并且，可以使用TEA、DIPEA、吡啶等有机碱。
然后，在溶剂中，在0℃至溶剂沸点的反应条件下，在无催化剂、或在布朗斯特酸或路易斯酸的催化剂的存在下进行环化(Heterocycles 1999，51，2127)。作为路易斯酸催化剂，可以举出氯化铝、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镱、BF3·OEt2，优选为BF3·OEt2。根据取代基的种类，也可以不经由步骤III-3而直接通过使吲哚-3-羧酸酯IIIb与五氧化二磷甲烷磺酸(methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(伊顿试剂))、聚磷酸等发生作用来实施。
步骤III-5、III-6
该步骤可以通过下述方法来实施：使具有离去基团的芳香族酰胺(芳香族アシルアミド)化合物，在碱、催化剂、配体的存在下，与β-酮酯IIg在0℃至溶剂沸点的反应条件下发生作用，接着对酰基保护基进行脱保护。例如，可以举出“Journal of Organic Chemistry 2007，72，9329-9334，Organic Letters10(4)，625-628，2008年”中所述的方法。作为金属催化剂，可使用碘化铜(I)、醋酸钯；作为配体，可使用(S)-脯氨酸、三叔丁基膦、双(叔丁基)(2′-甲基[1，1′-联苯]-2-基)膦等。作为反应中所用的碱，能够使用磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、LDA、二环己基酰胺锂、2，2，6，6-四甲基吡咯锂(lithium 2，2，6，6-tetramethylpyrrolidide)、六甲基二硅基胺基钾、t-BuONa、t-BuOK等。
步骤III-7、III-8
该步骤是使芳香族氨基化合物与β-酮酯IIg发生作用而获得烯胺中间体、然后接着进行催化环化反应，例如，可以举出“Journal of OrganicChemistry，68(15)，6011-6019；2003”、“European Journal of OrganicChemistry，(24)，3977-3980；2007”的条件中所述的方法。
或者，环化也可以通过氧化的方式来实施，例如，可以使用“AngewandteChemie，International Edition，47(38)，7230-7233；2008”中所述的条件。
步骤III-9
该步骤是通过基于β-酮酯IIg的环化反应的环化步骤来合成1，3-双酮。作为本反应的条件、试剂，通过使β-酮酯IIg如同“Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，18(2)，568-570；2008”中所记载的条件那样在溶剂中与布朗斯特酸催化剂、路易斯酸催化剂发生作用的方法或者与五氧化二磷甲烷磺酸(methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(伊顿试剂))、聚磷酸等缩合剂发生作用来进行实施。
步骤III-10、III-11
该步骤能够通过使用与步骤III-1、III-2或步骤III-5、III-6相同的方法来实施。
制造方法IV
以式IVa作为起始物质的化合物IIIh的制造方法的例子。
Figure BPA00001480273600751
步骤IV-1、IV-3
该步骤是利用Sonogashira(薗头)反应来构建2-取代吲哚衍生物的反应，其中，Sonogashira(薗头)反应是对于邻位上具有离去基团的芳香族胺衍生物IVa在催化剂、碱的存在下，在催化剂量的铜试剂的存在下或非存在下使末端炔烃发生反应，具体而言，可以举出：“Organic Letters，11(1)，221-224；2009”所述的方法。反应是在适当的溶剂中，在钯催化剂和配体(或其复合物)的存在下，在碱的存在下或非存在下，在铜催化剂的存在下或非存在下来进行。作为反应中所用的铜催化剂，例如，可以举出碘化铜。作为催化剂和配体(或催化剂配体复合物)，例如，能够使用：醋酸钯、Pd2(dba)3、π-氯化烯丙基钯二聚物、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、三烷基前氮磷川、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-Hexyl JohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4，5-双[双(3，5-双三氟甲基苯基)膦基]-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽、1，3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等。作为反应中所用的碱，能够使用磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、TEA、DIPEA等，优选为碳酸铯、TEA、DIPEA。
步骤IV-2
该步骤是在路易斯酸催化剂的存在下，通过0℃至溶剂沸点的反应条件来进行2-取代吲哚衍生物IVb的3位点上的酰化以及分子内的环化的Friedel-Crafts串联反应。作为反应中所用的催化剂，能够使用氯化铝、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镱、BF3·OEt2等，优选氯化铝。
步骤IV-4
该步骤在针对2-取代吲哚衍生物IVc的羧酸酯进行脱保护后，在吲哚的3位点上，以催化或非催化方式进行分子内环化的反应。关于脱保护，例如，可以举出“Greene and Wuts，《Protective Groups in Organic Sythesis》(第四版，John Wiley&Sons，2007年)”中所述的方法，可以根据保护基的种类来适当使用这些方法。在被活化的吲哚衍生物的情况下容易引起环化反应，因此能够以非催化方式来实施反应。并且，也可以通过使用聚磷酸、五氧化二磷甲烷磺酸(methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(伊顿试剂))等缩合剂来实施环化反应。或者，在与步骤III-4相同的条件下，在羧酸转换成羧酸酰氯、混合酸酐等之后，在路易斯酸催化剂的存在下，在Friedel-Crafts(弗瑞德-克来福特)条件下，可以使环化反应发生。此时，作为所用的路易斯酸催化剂，能够使用氯化铝、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镱、BF3·OEt2等。
制造方法V
该方法是构建式(I)中A5为O、S、NH时所示的化合物的骨架的方法之一。
Figure BPA00001480273600771
步骤V-1
该步骤是通过具有离去基团的芳香族化合物Va来针对环状酮衍生物Ib进行芳基化的步骤。该反应是在碱的存在下，通过组合过渡金属催化剂和配体以催化方式来进行，例如，能够使用“J.Am.Chem.Soc.2000，122，1360-1370”、“Journal of Organic Chemistry(2003)，68(25)，9865-9866”中所记载的条件等。作为反应中所用的碱，例如，能够使用t-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。作为催化剂和配体(或催化剂配体复合物)，例如，能够使用：醋酸钯、Pd2(dba)3、π-氯化烯丙基钯二聚物、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、三烷基前氮磷川、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-Hexyl JohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4，5-双[双(3，5-双三氟甲基苯基)膦基]-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽、1，3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等。
步骤V-2
该步骤是保护基的脱保护步骤。当A5为O、S时的保护基，例如，能够使用叔丁基、苄基、取代苄基，当A5为O时能够使用叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基，当A5为NH时能够使用叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、三氟乙酰基等，但这些脱保护，例如，可以举出“Greene and Wuts，《ProtectiveGroups in Organic Sythesis》(第四版，John Wiley&Sons，2007年)”所述的方法，可以根据保护基的种类来适当使用这些方法。
步骤V-3
该步骤是α-芳基环状酮衍生物Vc环化为苯并呋喃衍生物、苯并噻吩、吲哚Vd的环化步骤。能够通过使用基于酸催化剂的条件、或者脱水条件来实施反应，例如，能够使用“Acta Pharmaceutica Hungarica(2003)，73(3)，171-178.”中所记载的条件。并且，根据羟基的保护基的选择，可以如“Heterocycles，26(7)，1863-71；1987”中所记载的条件那样，与步骤V-2的脱保护步骤同时进行。作为脱水条件，能够使用三氟甲磺酸等酸酐和有机碱的组合等。
步骤V-4
该步骤是在四环化合物Vd的11位苄基位上的氧化的步骤。该步骤在存在或不存在催化剂的情况下，通过使氧化剂在溶剂中与底物发生作用来进行，并在-20℃至溶剂沸点的反应条件下进行，例如，可以使用“Journal ofMedicinal Chemistry，51(13)，3814-3824；2008”中所述的方法。
作为反应中所用的氧化剂和催化剂，能够单独或组合使用下述物质：DDQ、mCPBA等过酸，硝酸铈(Ⅳ)铵(CAN)，高锰酸钾、高锰酸钡等高锰酸盐，亚氯酸钠、过氧化氢、N-羟基邻苯二甲酰亚胺等。作为反应中所用的溶剂，可以举出：水、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等及其混合物。
制造方法VI
该方法是构建式(I)中A5为S时所示化合物的骨架的方法之一。
Figure BPA00001480273600791
步骤VI-1
该步骤是基于在邻位上具有硫醇的内鎓盐VIa和酰基氯VIb的反应而构建苯并噻吩环的反应。该反应能够在碱的存在下进行，例如，可以举出“Synthesis，(2)，155-7；1988”中所述的条件。作为碱，例如，能够使用正丁基锂、甲氧基钠(甲醇钠)、三乙胺等。
步骤VI-2
该步骤是芳香族羧酸的合成反应。该反应能够在碱的存在下通过利用卤素-金属交换来进行锂化、镁化等金属化，然后通过二氧化碳气体、干冰等进行羧化来进行实施，例如，能够使用“Journal of Organic Chemistry(2008)，73(19)，7785-7788”中所述的条件。作为碱，例如，能够使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、格氏试剂(Grignard reagent)、各种酸根型络合物。或者，也可以使用如“《e-EROS Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis》，2001年，电子版，(http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/mrwhome/104554785/HOME)”中所记载的使用过渡金属催化剂的羧化条件。
步骤VI-3
该步骤是在2-取代苯并噻吩衍生物VId的3位上以催化、非催化方式进行分子内环化反应，例如，可使用“Journal of the American Chemical Society，130(23)，7286-7299，2008”中记载的条件等。该反应可通过使用聚磷酸、五氧化二磷甲烷磺酸(methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(伊顿试剂))等缩合剂来实施。或者，可以在使羧酸转换为羧酸酰氯、混合酸酐等后，在路易斯酸催化剂的存在下并在Friedel-Crafts(弗瑞德-克来福特)条件下进行环化反应，作为此时所用的路易斯酸催化剂，能够使用氯化铝、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镱、BF3·OEt2等。
制造方法VII官能团转换、官能团修饰
式(I)中的官能团PR1～PR10，能够通过使用本领域技术人员所公知的官能团转换、官能团修饰法来导入各种取代基。下面，针对有代表性的官能团转换进行陈述。并且，虽然列举了在下述步骤中，反应式特定为已构建四环化合物后的PR8、PR9的例子，但也可以对上述制造方法I～VI中所说明的任意步骤中的中间体、最终化合物进行实施，能够在PR1～PR4、R6～PR10的任意取代位置上进行。
下式中，Q1、Q2是指构成PR1～PR4、R6～PR10的任意取代基。
Figure BPA00001480273600801
步骤VII-1
该步骤是对芳香族羟基的保护基进行脱保护的步骤。该保护基，例如能够使用甲基、叔丁基、苄基、取代苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基等，优选为甲基。这些脱保护，例如，可以举出“Greene and Wuts，《ProtectiveGroups in Organic Sythesis》(第四版，John Wiley&Sons，2007年)”中所述的方法，可以根据保护基的种类来适当使用这些方法。在保护基使用了甲基时的脱保护方法中，能够根据反应性来分别使用各种反应条件，例如，可以举出：在吡啶盐酸盐中加热的条件、与十二硫醇和甲醇钠一起在溶剂中加热的条件、与无水卤化锂一起在溶剂中加热的条件、三溴化硼、TMSI等。
步骤VII-2
该步骤是通过形成醚键从芳香族的羟基导入取代基的方法之一。在醚键的形成中，例如，能够使用公知的文献(Mitsunobu等，《Synthesis》，第一期，第一页，1981年)中所述的光延反应(Mitsunobu reaction)方法或类似的方法，在膦化合物和偶氮化合物的存在下，在溶剂中通过-78℃至溶剂沸点的反应温度来进行。作为膦化合物，例如，可以举出PPh3、三正丁基膦等，并且作为偶氮化合物，例如，可以举出DEAD、TMAD、偶氮二羧酸二异丙酯等，通过任意组合使用它们能够获得目标化合物。
步骤VII-3
该步骤是对芳香族的羟基进行三氟甲磺酰基化的步骤。该反应是通过在碱的存在下，在溶剂中或在无溶剂的条件下使三氟甲磺酸等反应试剂以-20℃至溶剂沸点发生反应来进行。作为反应中所用的碱，可使用TEA、DIPEA、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲氨基吡啶等，优选在无溶剂下使用吡啶。所获得的三氟甲磺酸酯VIId，作为良好的离去基团能够用于各种衍生化作用中。
步骤VII-4
该步骤是对芳香族的羟基进行氨磺酰基化而获得氨基磺酸酯的步骤。该反应是通过在碱的存在下，在溶剂中使氨基磺酰氯等反应试剂以-20℃至溶剂沸点发生反应来进行。作为反应中所用的碱，可使用氢化钠、TEA、DIPEA、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲氨基吡啶等，优选为氢化钠。所获得的氨基磺酸酯VIIe，作为步骤VII-5的硫代Fries重排(thiaFries rearrangement)的底物，能够用于各种衍生化作用中。
步骤VII-5
该步骤是在氨基磺酸酯的邻位为未取代(C-H)时，在路易斯酸催化剂的存在下，在0℃至溶剂沸点的反应条件下使氨磺酰基重排至邻位的反应，被称为硫代Fries重排(thiaFries rearrangement)反应。作为反应中所用的催化剂，能够使用氯化铝、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镱、BF3·OEt2等，优选为氯化铝。
步骤VII-6
Figure BPA00001480273600821
该步骤是通过形成醚键来导入取代基的步骤的其它方法。在该步骤中，在适当的碱的存在下，将具有卤代烷等适当的离去基团的试剂与化合物VIIb的羟基发生亲核反应并形成醚键。作为碱，可以举出：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化钙等无机碱，或者吡啶、TEA、DIPEA的有机碱。
并且，作为具有离去基团的试剂，通过使用芳基卤、芳基硼酸等也可以用来形成二芳基醚键。当反应性不充分时，可使用：铜粉末、醋酸铜、碘化铜等催化剂，菲咯啉、反式-1，2-环己二胺等配体。
Figure BPA00001480273600822
步骤VII-7
该步骤是使用具有离去基团的化合物VIIg的芳基-杂原子结合反应，并且该反应是在对反应而言为惰性的适当的溶剂中，在碱的存在下进行。作为离去基团LG，可以使用卤素、三氟甲磺酸盐等。作为溶剂，例如，可以举出：甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、NMP、THF、DME、二噁烷、乙腈等及其混合物。作为反应中所用的碱，例如，能够使用t-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。该步骤可以通过使用催化剂、配体来进行，作为催化剂和配体(或催化剂配体复合物)，例如，能够使用：醋酸钯、Pd2(dba)3、π-氯化烯丙基钯二聚物、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、三烷基前氮磷川、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-Hexyl JohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4，5-双[双(3，5-双三氟甲基苯基)膦基]-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽、1，3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等。
步骤VII-8
当步骤VII-7的反应产物为硫醚VIIh时，该步骤可以通过间氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾制剂(oxone)、TEMPO等来氧化以引导至亚砜、砜化合物VIIj。
步骤VII-9
Figure BPA00001480273600831
该步骤是使用具有离去基团的化合物VIIg形成芳基-SP2碳、芳基-SP3碳键的反应，该反应是在对反应而言为惰性的适当的溶剂中，在碱的存在下进行。作为离去基团LG，可使用卤素、三氟甲磺酸盐等。作为溶剂，例如，可以举出：甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、NMP、THF、DME、二噁烷、乙腈、水、异丙醇等及其混合物。作为反应中所用的碱，例如，能够使用t-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、TEA、DIPEA等。该步骤可以通过使用催化剂、配体来进行，作为催化剂和配体(或催化剂配体复合物)，例如，能够使用：醋酸钯、Pd2(dba)3、π-氯化烯丙基钯二聚物、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、三烷基前氮磷川、{P(t-Bu)3PdBr}2、PPh3、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(t-Bu)3、DavePhos、JohnPhos、c-HexylJohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4，5-双[双(3，5-双三氟甲基苯基)膦基]-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽、1，3-二烯丙基二氢咪唑鎓盐等。
步骤VII-10
该步骤是使用具有离去基团的化合物VIIg的羧化反应，并且该反应例如通过在对反应而言为惰性的适当的溶剂中，在碱、催化剂的存在下，使甲酸(或其合成等价物)发生反应来实施。作为离去基团LG，可使用卤素、三氟甲磺酸盐等。对溶剂、催化剂的选择而言，与步骤VII-9相同。
步骤VII-11
该步骤是使用羧酸VIIm的酰胺化反应，能够通过使各种胺类、例如氨、伯胺、仲胺、肼、取代肼类等进行脱水缩合反应来实施。该反应是在酰基卤化剂(acid halogenating agent)或者脱水缩合剂的存在下，在活性酯化剂的存在或者非存在下，在碱的存在或者非存在下，在非质子性溶剂中，在-20℃至溶剂沸点的反应条件下进行实施。
作为酰基卤化剂，例如，可以举出草酰氯、亚磺酰氯等。作为脱水缩合剂，例如，可以举出：1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、三(吡咯烷基)溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、EDC、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)等。作为活性酯化剂，例如，可以举出：HOBt、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、羰二咪唑(N′N-羰基二咪唑)等。作为碱，例如，可以举出：TEA、DIPEA、DBU等。作为溶剂，例如，可以举出：DMF、DMA、DCM、丙酮、THF、二噁烷、DME、乙酸乙酯、MeCN及其混合物。
步骤VII-12
Figure BPA00001480273600851
该步骤是使用具有离去基团的化合物VIIo形成芳基-SP碳键的反应。该反应是在适当溶剂中，在催化剂、碱的存在下，在催化剂量的铜试剂的存在下或非存在下使末端炔烃发生反应，因此被称作Sonogashira(薗头)反应。对反应中所用的试剂、条件而言，与步骤IV-1、步骤IV-3中所记载的相同。作为薗头反应(Sonogashira reaction)法的变化方法，有“Tetrahedron，63(43)，10671-10683；2007”中所记载的方法。即，可以通过使用炔丙基溴(溴丙炔)作为炔烃并使仲胺等在反应体系中共存来导入炔丙基胺。
步骤VII-13
Figure BPA00001480273600852
该步骤是使用具有离去基团的化合物VIIo形成芳基-CN键的反应。该反应例如能够采用下述方法来实施：参考“Organic Letters，10(23)，5325-5328；2008年”、“Tetrahedron Letters，49(32)，4693-4694；2008年”“Bioorganic&Medicinal Chemistry，16(13)，6489-6500；2008年”的条件，在适当的溶剂中，在铜、锌或者钯催化剂的存在下，在配体不存在或者存在下，使CN-源发挥作用。作为CN-源，能够使用氰化铜(I)、氰化锌(II)、六氰基化铁(III)盐、氰化钠、氰化钾等。
原料化合物的合成
本发明化合物的原料化合物的一部分是新型化合物，这些化合物能够采用与公知的原料化合物相同的方式进行制作或者通过使用本领域技术人员所公知的方法来容易地进行合成。
上面示出了制造本发明的式(I)的化合物的方法的一个例子，但对上述反应步骤中所示的目标化合物的分离·提纯而言，能够通过使用萃取、浓缩、蒸除、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱等通常的化学操作方法来进行。
本发明的医药
本发明的医药组合物，除包括针对本发明所选择的有用的化合物以外，还包括药学上可接受的载体。在本说明书中，所谓“药学上可接受的载体”的术语，是指一种以上的适应性固体或者液体的赋形稀释剂或者胶囊化材料，适于对哺乳类给药的载体。本说明书中，所谓“可接受的”的术语，意思是指在通常的使用条件下，通过采用使组合物不相互发生诸如从实质上减少医药有效性之类的反应等的方法可以混合组合物中的成分和对象化合物。对药学上可接受的载体而言，为了适于对所治疗处理的对象(优选为动物，更优选为哺乳类)给药，无容置疑，必须具有非常高的纯度和足够低的毒性。
作为可用作药学上可接受的载体的材料的例子，可以举出：乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖类，玉来淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类，纤维素和羧甲醚纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素等的衍生物，黄蓍胶粉末，麦芽，明胶，滑石，硬脂酸、硬脂酸镁等固体润滑剂，硫酸钙，花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉来油、植物油、可可油等植物油，丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇等多元醇，藻酸，TWEEN(吐温)等乳化剂，卵磷脂等湿润剂，着色剂，香料，压片化剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水，等渗盐水溶液，以及磷酸盐缓冲液等。
当本发明的医药组合物用于作为ALK抑制剂、增生性疾病的治疗剂或者预防剂或者用于治疗抑郁症或认知功能障碍时，其给药方法，可以举出：口服给药，直肠给药，非口服给药(静脉内给药，肌肉内给药，皮下给药)，脑池内给药，阴道内给药，腹腔内给药，膀胱内给药，局部(点滴、散剂、软膏、凝胶或者霜剂)给药和吸入给药(口腔内或鼻腔内喷雾)等。作为其给药方式，例如，可以举出：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、水性和非水性的口服用溶液和悬浮液、和填充在适于细分个别给药量的容器中的非口服用溶液。并且，给药方式还能应用包括诸如皮下移植这种药物释放受到控制的各种给药方法。
上述制剂，可采用公知的方法通过使用赋形剂、润滑剂(涂敷剂)、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂来进行制造。
例如，作为赋形剂，可以举出：淀粉、马铃薯淀粉、玉来淀粉等的淀粉、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙等。
作为涂敷剂，例如，可以举出：乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡、石蜡等。
作为粘合剂，例如，可以举出：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与前述赋形剂相同的化合物。
作为崩解剂，例如，可以举出：与前述赋形剂相同的化合物，以及交联羧甲醚纤维素钠(sodium croscarmellose)、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学改性淀粉/纤维素类。
作为稳定剂，例如，可以举出：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇类，苯扎氯铵，苯酚、甲酚等酚类，硫汞柳酸钠(thimerosal)，脱氢醋酸，以及山梨酸。
作为矫味矫臭剂，例如，可以举出通常所用的甜味料、酸味料、香料等。
另外，作为用于制造液体制剂的溶剂，能够使用乙醇、苯酚、氯甲酚、纯化水、蒸馏水等。
作为表面活性剂或者乳化剂，例如，可以举出聚山梨醇酯(吐温)80、硬脂酸聚烃氧基酯40、聚桂醇等。
当本发明的医药组合物作为ALK抑制剂、或者增生性疾病的治疗剂或预防剂、或者用于治疗抑郁症或认知功能障碍时，本发明的化合物或其盐、或者溶剂化物的使用量，根据症状、年龄、体重、相对健康状态、其它用药的存在、给药方法等的不同而有所不同。例如，对患者(恒温动物、尤其是人类)在通常情况下的有效量而言，作为有效成分(式(I)所示的本发明的化合物)，在口服用剂的情况下，优选每天每千克体重为0.001～1000mg，更优选每千克体重为0.01～300mg，优选每天使用量相对于普通体重的成人患者为1～800mg的范围。在非口服用剂的情况下，优选每天每千克体重为0.001～1000mg，更优选每千克体重为0.01～300mg。优选分成1天1次或数次并根据症状来给患者用药。
实施例
下面，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
NMR分析
通过采用JEOL公司制造的JNM-EX270(270MHz)或同公司制造的JNM-GSX400(400MHz)、Varian公司制造的400MR(400MHz)来施行，NMR数据(核磁共振谱数据)以ppm(parts per million)(δ)来表示，参照了来自试样溶剂的氘锁信号。
质谱
通过采用JEOL公司制造的JMS-DX303或同公司制造的JMS-SX/SX102A来获得。
具有高效液相色谱的质谱数据(LC-MS)
通过采用配有Waters公司制造的996-600E梯度高效液相色谱的“マイクロマス(Micromass)”(Micromass公司制造的ZMD)或配有Waters公司制造的2525梯度高效液相色谱的“マイクロマス(Micromass)”(Micromass公司制造的ZQ)来获得。
关于高效液相色谱的条件，使用了下表1中所示的各种条件。
表1
Figure BPA00001480273600891
微波反应
采用CEM Microwave Technology公司制造的Explorer或者Biotage公司制造的Initiator，通过使用压盖反应瓶(snap cap reaction vial)来进行。为了避免由微波引起温度上升，最高输出功率的设置包含反应容器的空气冷却。
市售的试剂是未经过进一步提纯来使用的。所谓室温是指20～25℃左右的范围。所有的非水性反应，在氮气或氩气的气体环境中，在无水溶剂中实施。在减压下的浓缩或溶剂的蒸除，使用了旋转式蒸发器。
在化合物的制备中，当有可能发生不良副反应时，根据需要采用保护基保护官能团，在制备目标分子后去除前述保护基。关于保护基的选择和脱附操作，例如，按照“Greene and Wuts，《Protective Groups in Organic Sythesis》(第四版，John Wiley&Sons，2007)”中所述的方法来实施。
[实施例1]
化合物A2
7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273600901
将7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A1、209g、1.18mol)、四丁基硫酸氢铵(40g、0.118mol)和碘甲烷(162g、2.60mol)，在室温下悬浮于THF(500mL)中，在搅拌的同时用5分钟添加50％氢氧化钾水溶液(400g)。内温急剧上升并发生回流，在内温停止上升后，继续搅拌45分钟，用1L蒸馏水稀释反应液，用1.5L CPME来萃取两次。对合并的有机层进行清洗(蒸馏水1L×3)并在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下进行浓缩。通过使所获得的粗生成物从1L MeOH和500mL蒸馏水中重结晶，获得作为无色针状结晶(177g、73％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(6H，s)，2.65(2H，t，12Hz)，3.02(2H，t，12Hz)，3.79(3H，s)，6.74(1H，m)，6.87(1H，m)，7.24(1H，m).
LCMS：m/z 205[M+H]+
[实施例2]
化合物A3-1、化合物A3-2
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
1-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
Figure BPA00001480273600911
将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、66.2g、324mmol)和3-溴苯肼盐酸盐(71.0g、318mmol)溶解于AcOH(350mL)中，回流搅拌6小时。在减压下蒸除反应溶剂，获得作为标题化合物A3-1、A3-2的混合物的粗生成物。
[实施例3]
化合物A4
3-溴-8-甲氧基-6、6-二甲基-5、6-二氢苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273600912
将上述所得到的粗生成物(A3-1、A3-2的混合物)溶解于THF(450mL)和蒸馏水(50mL)的混合溶剂中，一次性添加DDQ(115g、509mmol)，在室温下搅拌1小时。用CPME 3L稀释反应混合物，依次用0.5N 1L氢氧化钠水溶液清洗有机层三次、用1L蒸馏水清洗两次，在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下浓缩有机层至500mL，过滤收集所析出的生成物，然后用少量CPME清洗，获得作为黄色结晶(48g、40％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.73(6H，s)，3.90(3H，s)，7.06-7.09(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.65-7.66(1H，m)，8.09-8.17(2H，m)，12.32(1H，br.s).
LCMS：m/z 370、372[M+H]+
[实施例4]
化合物AA1
4-甲氧基-2-(3-三甲基硅烷基-2-丙炔基)-苯甲酸甲酯
在2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(961mg、4.09mmol)的THF(16mL)溶液中，添加三苯基膦(107mg、0.1当量)、碳酸铯(1.87g、1.4当量)、碘化铜(59mg、0.076当量)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(86mg、0.023当量)，进行脱气、氮气置换后，添加三甲基硅烷基乙炔(734μl、1.3当量)，在55℃下搅拌一夜。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层以饱和氯化钠水溶液清洗后以硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(茶色油状物、606mg、54％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，4.09(2H，s)，3.86(3H，s)，3.84(3H，s)，0.14(9H，s).
LCMS：m/z 277[M+H]+
HPLC保持时间：3.30分钟(分析条件U)
[实施例5]
化合物AA2
2-(1，1-二甲基-3-三甲基硅烷基-2-丙炔基)-4-甲氧基-苯甲 酸甲酯
在4-甲氧基-2-(3-三甲基硅烷基-2-丙炔基)-苯甲酸甲酯(化合物AA1、273mg、0.988mmol)的甲苯(4mL)溶液中，在-78℃下添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(2.1mL、1.9M溶液、4当量)和碘甲烷(308μl、5当量)，然后升温至室温并搅拌2小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层以饱和氯化钠水溶液清洗后以硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(黄色油状物、226mg、75％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.45(1.0H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1.1H，d，J＝2.6Hz)，6.75(1H，m)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，1.70(6H，s)，0.14(9H，s)
LCMS：m/z 305[M+H]+
HPLC保持时间：3.38分钟(分析条件U)
[实施例6]
化合物AA3
2-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001480273600931
在2-(1，1-二甲基-3-三甲基硅烷基-2-丙炔基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物AA2、912mg、3mmol)的THF(18mL)溶液中，添加四丁基氟化铵(2.061g、2.6当量)，然后在室温下搅拌3小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层以饱和氯化钠水溶液清洗后以硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(黄色油状物、524mg、75％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝2.3Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，1.73(6H，s)
LCMS：m/z 223[M+H]+
HPLC保持时间：2.55分钟(分析条件U)
[实施例7]
化合物AA4
2-[1-(6-氰基-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基乙基] -4-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001480273600941
在2-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物AA3、134mg、0.577mmol)和N-(2-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺(化合物AA5、167mg、1.05当量)的DMF(2mL)溶液中，添加碘化铜(9mg、0.08当量)和TEA(129μl、1.6当量)进行脱气、氮气置换后，添加双(三苯基膦)二氯化钯(20mg、0.05当量)进行再次脱气、氮气置换。在90℃下搅拌2小时后，在反应液中添加水、用乙酸乙酯萃取，将有机层以饱和氯化钠水溶液清洗后以硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、152mg、62％)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：8.19(1H，dd，J＝0.6，0.6Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.0，0.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，s)，6.96(1H，br.s)，6.85(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，3.78(3H，s)，3.12(3H，s)，3.09(3H，br.s)，1.89(6H，s).
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持时间：2.77分钟(分析条件U)
[实施例8]
化合物AA5
N-(2-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺
Figure BPA00001480273600951
将3-氨基-4-溴-苯甲腈(1.98g、10mmol)、TEA(5.06g、50mmol)、二氯甲烷(50mL)的混合物中，在0℃下添加甲磺酰氯(2.71mL、35mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应液中注入水，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，对上述残渣添加四氢呋喃(100mL)、水(400μl)、氢化钠(540mg、15.5mmol)，在室温下搅拌16小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)来提纯，获得标题化合物(2.48g、90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.82(1H，s)，7.87(1H，d，J＝4Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，3.14(3H，s)
HPLC保持时间：1.63分钟(分析条件U)
[实施例9]
化合物AA6
2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-腈
Figure BPA00001480273600952
在N-(2-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺(化合物AA5、230mg、1mmol)、3-甲基-2-丁炔-3-醇(0.15mL、1.5mmol)、X-Phos(72mg、15％mol)、PdCl2(CH3CN)2(13mg、5％mol)、碳酸铯(390mg、2mmol)中，添加DMA(2mL)，在100℃下搅拌3小时。在反应液中注入水、5N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)来提纯，获得标题化合物(130mg、75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.76(1H，s)，7.68(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，6.37(1H，m)，1.93(1H，s)，1.70(6H，s)
LCMS：m/z 201[M+H]+
HPLC保持时间：2.12分钟(分析条件U)
[实施例10]
化合物A5-1
3-溴-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273600961
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物A4来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，10.21(1H，s)，8.06-8.11(1H，m)，8.01-8.05(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，6.84-6.90(1H，m)，1.69(6H，s).
LCMS：m/z 356、358[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件U)
[实施例11]
化合物A5-2
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3-腈
Figure BPA00001480273600962
(方法1)将3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[b]咔唑-11-酮(化合物A4、10.45g、28.2mmol)和氰化亚铜(5.0g、50.2mmol)溶解于NMP(100mL)中，在170℃下搅拌17小时。将反应混合物悬浮于500mL乙酸乙酯和200mL蒸馏水中，通过赛力特硅藻土(Celite)过滤、去除不溶解物，用乙酸乙酯(300mL×2)进行清洗。对有机层依次用200mL EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠盐)水溶液清洗-次、用200mL饱和食盐水清洗两次，在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下浓缩有机层，用少量CPME悬浮清洗生成物，获得作为无色结晶(6.58g、73％)的标题化合物。
(方法2)在2-[1-(6-氰基-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基乙基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物AA4、138mg、0.324mmol)的THF(5.6mL)溶液中，添加四丁基氟化铵(514mg、6当量)，在室温下搅拌一晚，然后添加2M氢氧化钠水溶液(5.6mL)，搅拌4小时，添加1MHCl，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和氯化钠水溶液清洗后以硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，将经由减压浓缩所得到的残渣溶解于乙酸乙酯(10mL)中，添加4M HCl乙酸乙酯溶液(10mL)，在室温下搅拌30分钟。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯通过减压浓缩反应液所得到的残渣，获得标题化合物(89.2mg、62％)。
(方法3)在硝基苯(5mL)、氯化铝(400mg、3mmol)中，添加4-甲氧基苯甲酰氯(400mg、2.3mmol)，在室温下搅拌30分钟，然后，添加2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-6-腈(化合物AA6、200mg、1mmol)，在室温下搅拌3小时。反应液中注入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)来提纯，获得标题化合物(127mg、40％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.71(6H，s)，3.89(3H，s)，7.07-7.09(1H，m)，7.34(1H，s)，7.58-7.60(1H，m)，7.99(1H，s)，8.14-8.16(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，12.32(1H，br.s)，
LCMS：m/z 317[M+H]+
HPLC保持时间：2.56分钟(分析条件U)
[实施例12]
化合物A6
8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
Figure BPA00001480273600981
将8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A5-2、6.58g、20.8mmol)溶解于吡啶盐酸盐(25.0g)中，在170℃下搅拌13小时。用400mL乙酸乙酯和400mL蒸馏水来分配反应混合物，用400mL乙酸乙酯进一步萃取水层一次。对于合并的有机层，依次用100mL蒸馏水清洗两次，用100mL饱和食盐水清洗一次，在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下浓缩有机层，用少量CPME悬浮清洗生成物，获得作为无色结晶(5.91g、93％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.73(6H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.11(1H，s)，7.57-7.59(1H，m)，7.97(1H，s)，8.04-8.06(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，10.27(1H，s)，12.66(1H，br.s)，
LCMS：m/z 303[M+H]+
[实施例13]
化合物A7-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A6、30mg、0.099mmol)溶解于THF(1mL)中，按顺序添加4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg、2当量)、三苯基膦(52mg、2当量)、偶氮二羧酸二异丙酯(43μL、2当量)，在室温下搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(37mg、76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.44(1H，s)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)，8.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.00(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，7.34(1H，s)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，4.85-4.93(1H，m)，3.96-4.04(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，2.19-2.32(2H，m)，1.89-2.15(8H，m)，1.74(9H，s)
LCMS：m/z 430[M+H]+
HPLC保持时间：4.09分钟(分析条件W)
[实施例14]
化合物A7-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙氧基] -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273600991
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和1-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 415[M+H]+
HPLC保持时间：2.96分钟(分析条件W)
[实施例15]
化合物A7-3
[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601001
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 346[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件W)
[实施例16]
化合物A7-4
6，6-二甲基-8-(2-甲硫基-乙氧基)-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601002
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6与2-甲硫基乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 451[M+H]+
HPLC保持时间：4.23分钟(分析条件W)
[实施例17]
化合物A7-5
6，6-二甲基-8-(2-甲硫基-乙氧基)-5-(2-甲硫基-乙基)- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601003
作为合成化合物A7-4时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 377[M+H]+
HPLC保持时间：3.75分钟(分析条件W)
[实施例18]
化合物A7-6
6，6-二甲基-11-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基氧基)-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601011
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和四氢吡喃-4-醇来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.72(1H，br.s)，8.32(1H，d，8.5Hz)，8.15(1H，d，8.5Hz)，8.01(1H，s)，7.61(1H，d，8.5Hz)，7.38(1H，s)，7.15(1H，d，8.5Hz)，4.86-4.81(1H，m)，3.93-3.88(2H，m)，3.58-3.52(2H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.85(6H，s)，1.69-1.60(2H，m)
LCMS：m/z 387[M+H]+
HPLC保持时间：3.47分钟(分析条件W)
[实施例19]
化合物A7-7
6，6-二甲基-11-氧代-8-(吡啶-4-基甲氧基)-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601012
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和吡啶-4-基-甲醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 394[M+H]+
HPLC保持时间：2.56分钟(分析条件W)
[实施例20]
化合物A7-8
8-(2-甲氧基乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601021
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和2-甲氧基乙醇来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：11.69(1H，br.s)，8.27(1H，d，7.9Hz)，8.10(1H，d，8.5Hz)，7.95(1H，s)，7.55(1H，d，7.9Hz)，7.32(1H，d，2.4Hz)，7.05(1H，d，8.5Hz)，4.22(2H，t，4.3Hz)，3.67(2H，t，4.3Hz)，1.72(6H，s)
LCMS：m/z 361[M+H]+
HPLC保持时间：3.38分钟(分析条件W)
[实施例21]
化合物A7-9
8-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 405[M+H]+
HPLC保持时间：3.32分钟(分析条件W)
[实施例22]
化合物A7-10
6，6-二甲基-8-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601031
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和3-氯甲基-3-甲基氧杂环丁烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 387[M+H]+
HPLC保持时间：2.23分钟(分析条件S)
[实施例23]
化合物A7-11-1
[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基)乙基]乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601032
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和乙基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 474[M+H]+
HPLC保持时间：2.93分钟(分析条件U)
[实施例24]
化合物A7-11-2
8-(2-乙基氨基乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601041
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-11-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 374[M+H]+
HPLC保持时间：1.35分钟(分析条件U)
[实施例25]
化合物A7-12
8-(2-羟基乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601042
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和2-溴-乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 437[M+H]+
HPLC保持时间：2.93分钟(分析条件U)
[实施例26]
化合物A7-13-1
6，6-二甲基-11-氧代-8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基氧基)- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601043
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和2-苯基-[1，3]二噁烷-5-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 465[M+H]+
HPLC保持时间：4.10分钟(分析条件W)
[实施例27]
化合物A7-13-2
8-(2-羟基-1-羟甲基乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601051
将无水三氯化铁(56mg、5当量)添加于6，6-二甲基-11-氧代-8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基氧基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A7-13-1、13mg、0.028mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中，在室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用高效液相色谱提纯上述残渣，获得标题化合物(7mg、46％)。
LCMS：m/z 377[M+H]+
HPLC保持时间：2.70分钟(分析条件W)
[实施例28]
化合物A7-14-1
8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲 基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601052
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和甲苯-4-磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持时间：3.47分钟(分析条件Y)
[实施例29]
化合物A7-14-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601061
在8-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A14-1、30mg、0.07mmol)的THF/水溶液(4∶1、1mL)中，在室温下添加樟脑磺酸(36mg、0.14mmol)。在室温下搅拌38小时后，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、28mg、72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)σppm；12.7(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.01Hz)，8.15(d，1H，J＝8.77Hz)，8.00(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.01Hz)，7.12(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.77Hz)，4.46(m，1H)，4.15(m，3H)，3.78(m，1H)，1.76(s，6H)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)
LCMS：m/z 377[M+H]+
HPLC保持时间：1.80分钟(分析条件U)
[实施例30]
化合物A7-14-3
8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5，6，6-三 甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601071
在与化合物B3-4的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-14-1获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例31]
化合物A7-14-4
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-14-3来合成标题化合物(303mg，98％)。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持时间：2.08分钟(分析条件D)
[实施例32]
化合物A7-15-1
8-[(4R，5S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601073
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-甲醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 516[M+H]+
HPLC保持时间：3.97分钟(分析条件Y)
[实施例33]
化合物A7-15-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-15-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持时间：1.73分钟(分析条件U)
[实施例34]
化合物A7-16
6，6-二甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601082
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和1-甲基哌啶-4-醇来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.75(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.9Hz)，8.14(1H，d，J＝9.8Hz)，8.00(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34(1H，s)，7.11(1H，d，J＝9.1Hz)，4.62(1H，m)，2.64(2H，m)，2.23(2H，m)，2.21(s、3H)、1.99(2H，m)，1.77(s、6H)、1.73(2H，m).
LCMS：m/z 400[M+H]+
HPLC保持时间：1.42分钟(分析条件S)
[实施例35]
化合物A7-17
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601091
将8-羟基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A6、25mg、0.083mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中，依次添加2-氯乙基二乙胺(16mg、1.1当量)、碳酸铯(54mg、2当量)，在100℃下搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过氨基硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(11mg、32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，4.19(2H，t，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，2.58(4H，q，J＝7.0Hz)，1.78(6H，s)，1.00(6H，t，J＝7.0Hz)
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保持时间：2.52分钟(分析条件W)
[实施例36]
化合物A7-18
N-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-8-基氧基)-乙基]-乙酰胺
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和2-氯乙基乙酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 388[M+H]+
HPLC保持时间：2.91分钟(分析条件W)
[实施例37]
化合物A7-19
[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001480273601102
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和2-氯乙基氨基甲酸乙酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 418[M+H]+
HPLC保持时间：3.35分钟(分析条件W)
[实施例38]
化合物A7-20
[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基)-乙基]-脲
Figure BPA00001480273601103
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和2-氯乙基脲来合成标题化合物。
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件W)
[实施例39]
化合物A7-21
6，6-二甲基-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601111
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和甲苯-4-磺酸氧杂环丁烷-3-基酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 359[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件S)
[实施例40]
化合物A7-22
6，6-二甲基-11-氧代-8-(嘧啶-2-基氧基)-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601112
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和2-溴嘧啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 381[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件S)
[实施例41]
化合物A7-23
(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 8-基氧基)-醋酸乙酯
Figure BPA00001480273601121
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和3-氯-丙酸乙酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 389[M+H]+
HPLC保持时间：3.37分钟(分析条件U)
[实施例42]
化合物A7-24
8-(2-溴-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601122
在与化合物A7-1相同的条件下，通过化合物A6和2-溴乙醇来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.75(1H，br.s)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)，8.17(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，4.50(2H，t，J＝5.3Hz)，3.88(2H，t，J＝5.3Hz)，1.77(6H，s).
LCMS：m/z 409、411[M+H]+
HPLC保持时间：2.48分钟(分析条件S)
[实施例43]
化合物A7-25
6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌啶-4-基甲氧基)-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈盐酸盐
Figure BPA00001480273601131
在氮气环境中，在3-氰基-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物A6、85mg、0.28mmol)和三苯基膦(150mg、2当量)中，添加THF(2mL)，滴加4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg、2当量)和2.19N偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.26mL、2当量)，在室温下在氮气环境中搅拌12小时。经由减压浓缩反应液得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)来提纯上述残渣，获得4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(白色粉末、120mg)。
在冷却所获得的化合物的同时，添加4N盐酸二噁烷溶液。在室温下搅拌2小时后，通过氮气流去除溶剂，用二乙醚进行清洗后，用甲苯进行共沸，在真空下进行干燥并通过过滤来获得标题化合物(79mg)。
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：2.22分钟(分析条件C)
[实施例44]
化合物A8-1
6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌啶-4-基氧基)-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601132
在4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A7-1、35mg、0.072mmol)中，添加THF(0.5mL)、TFA(0.5mL)，然后，在室温下搅拌至化合物A7-1消失为止。在减压浓缩反应液后，通过使用阴离子交换树脂PL StratoSpheresTM PL-HCO3 MP来对残渣进行脱盐，获得标题化合物(37mg、76％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.38(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27(1H，s)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，4.67-4.76(1H，m)，3.07-3.20(2H，m)，2.77-2.87(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，1.80(6H，s)，1.69-1.77(2H，m)
LCMS：m/z 386[M+H]+
HPLC保持时间：2.51分钟(分析条件W)
[实施例45]
化合物A8-2
8-(2-氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601141
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 346[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件W)
[实施例46]
化合物A8-3
8-(2-甲磺酰基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601142
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 409[M+H]+
HPLC保持时间：3.13分钟(分析条件W)
[实施例47]
化合物A8-4
8-(2-甲烷亚磺酰基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601151
作为合成化合物A8-3时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 393[M+H]+
HPLC保持时间：2.87分钟(分析条件W)
[实施例48]
化合物A8-5
5，6，6-三甲基-11-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基氧基)-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601152
在与化合物A10-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-6来合成标题化合物。
LCMS：m/z 401[M+H]+
HPLC保持时间：2.72分钟(分析条件S)
[实施例49]
化合物A8-6-1
2-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601161
将8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A5-2、50mg、0.158mmol)溶解于CH3CN(1mL)中，添加NBS(56mg、2当量)，在80℃下搅拌-昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，在经由减压浓缩所得到的残渣中添加MeOH，通过滤出溶解后残留的固体来获得目标物(黄色粉末、20mg、38％)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.92(1H，s)，8.50(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，s)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，3.92(3H，s)，1.78(6H，s).
LCMS：m/z 395、397[M+H]+
HPLC保持时间：2.57分钟(分析条件S)
[实施例50]
化合物A8-6-2
2-溴-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601162
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物A8-6-1来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.46(1H，s)，8.10(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，1.71(6H，s).
LCMS：m/z 381、383[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件S)
[实施例51]
化合物A8-6-3
2-溴-8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A8-6-2来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CD3OD)δ：8.53(1H，d，J＝0.5Hz)，8.20(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝0.5Hz)，7.28(1H，d，J＝2.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，4.24(2H，t，J＝5.7Hz)，2.96(2H，t，J＝5.7Hz)，2.70(4H，q，J＝7.1Hz)，1.79(6H，s)，1.12(6H，t，J＝7.2Hz).
LCMS：m/z 480、482[M+H]+
HPLC保持时间：1.73分钟(分析条件S)
[实施例52]
化合物A8-7
(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 8-基氧基)-醋酸
Figure BPA00001480273601172
将(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-醋酸乙酯(化合物A7-23、180mg、0.464mmol)和氢氧化钾(130mg、2.32mmol)，溶解于THF(10mL)和水(1.8mL)中，在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用二氯甲烷进行萃取。用1N盐酸使水层形成酸性，滤出所析出的固体，用水清洗数次，获得标题化合物(白色固体、130mg、78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)σppm 13.09(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝2.1Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，4.51(s，2H)，1.73(s，6H)
LCMS：m/z 361[M+H]+
HPLC保持时间：2.97分钟(分析条件U)
[实施例53]
化合物A8-8
6，6-二甲基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601181
在与化合物A8-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-24和吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CD3OD+CDCl3)σppm；8.4(d，1H，J＝8.2Hz)，8.3(d，1H，J＝8.7Hz)，7.8(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.1Hz，J＝8.2Hz)，7.2(d，1H，J＝2.3Hz)，7.0(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz)，4.2(t，2H，J＝5.3Hz)，3.7(t，4H，J＝4.5Hz)，2.9(t，2H，J＝5.3Hz)，2.6(t，4H，J＝4.5Hz)，1.8(s，6H)
LCMS：m/z 416[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件U)
[实施例54]
化合物A8-9
8-[2-(1，1-二氧硫代吗啉基)-乙氧基]-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601191
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物A7-24和硫代吗啉-1，1-二氧化物来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.72(1H，s)，8.31(1H，d，8.5Hz)，8.15(1H，d，8.5Hz)，8.00(1H，s)，7.60(1H，d，8.5Hz)，7.36(1H，d，1.8Hz)，7.10(1H，dd，1.8，8.5)，4.25(2H，t，5.5Hz)，3.06-3.33(8H，m)，2.97(2H，t，5.5)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 464[M+H]+
HPLC保持时间：2.70分钟(分析条件W)
[实施例55]
化合物A8-10
8-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601192
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物A7-24和叔丁胺来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.32(1H，d，7.9Hz)，8.15(1H，d，9.1Hz)，8.07(1d，1.8Hz)，7.60(1H，dd，1.8，7.9Hz)，7.35(1H，d，2.4Hz)，7.09(1H，dd，2.4，9.1Hz)，4.16(2H，t，6.1Hz)，2.91(2H，t，6.1Hz)，1.77(6H，s)，1.08(9H，s)
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保持时间：2.55分钟(分析条件W)
[实施例56]
化合物A8-11
8-(2-仲丁基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601201
在与化合物A8-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-24和仲丁胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件U)
[实施例57]
化合物A8-12
8-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-乙氧基]-6，6-二甲基 -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A8-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-24和2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)σppm；12.65(brs，1H)，8.31(d，1H，J＝8.0Hz)，8.15(d，1H，J＝8.8Hz)，7.99(s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(d，1H，J＝2.3Hz)，7.08(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，4.58(brs，1H)，4.16(t，2H，J＝5.7Hz)，3.20(s，2H)，2.88(t，2H，J＝5.7Hz)，1.76(s，6H)，0.97(s，6H)，
LCMS：m/z 418[M+H]+
HPLC保持时间：2.47分钟(分析条件U)
[实施例58]
化合物A8-13
8-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601211
在与化合物A8-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A7-24和1-乙基-哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 443[M+H]+
HPLC保持时间：1.68分钟(分析条件U)
[实施例59]
化合物A8-14
8-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601212
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A6和2-咪唑-1-基-乙醇来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)σppm；12.71(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.3Hz)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.99(s，1H)，7.73(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34(s，1H)，7.29(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，6.91(s，1H)，4.20(s，4H)，1.76(s，6H)
LCMS：m/z 387[M+H]+
HPLC保持时间：1.77分钟(分析条件U)
[实施例60]
化合物A8-15
8-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙氧基}-6，6-二甲基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601221
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物A7-24和2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 434[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件U)
[实施例61]
化合物A8-16
1-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-8-基氧基)-乙基]-哌啶-4-羧酸酰胺
Figure BPA00001480273601222
在与化合物A8-17相同的条件下，通过化合物A7-24和哌啶-4-羧酸酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 457[M+H]+
HPLC保持时间：1.28分钟(分析条件S)
[实施例62]
化合物A8-17
6，6-二甲基-11-氧代-8-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基] -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601223
在8-(2-溴-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A7-24、30mg、0.07mmol)的DMF溶液(5mL)中，在室温下添加哌嗪-2-酮(44.9mg、0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.061mL、0.35mmol)，在80℃下搅拌18小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水进行清洗。对有机层用硫酸镁进行干燥，在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用制备型薄层色谱(preparative TLC)(二氯甲烷/甲醇)提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、24mg、80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)σppm；12.71(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.15(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝2.3Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，4.27(t，2H，J＝5.7Hz)，3.19(m，2H)，3.08(s，2H)，2.83(t，2H，J＝5.7Hz)，2.70(t，2H，J＝5.7Hz)，1.8(s，6H)
LCMS：m/z 429[M+H]+
HPLC保持时间：1.29分钟(分析条件S)
[实施例63]
化合物A8-18
吗啉-4-磺酸[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001480273601231
作为合成化合物C1-2时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 495[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件S)
[实施例64]
化合物A8-19
4-甲基-哌嗪-1-磺酸[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001480273601241
作为合成化合物C1-4时的副产物，获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.77(6H，s)，2.16(3H，s)，2.34(4H，m)，3.08(4H，m)，3.35(2H，m)，4.19(2H，t，5.34Hz)，7.09(1H，dd，8.77Hz，2.99Hz)，7.37(1H，bs，1.91Hz)，7.59(2H，m)，8.01(1H，s)，8.16(1H，d，8.40Hz)，8.32(1H，d，8.01Hz)，12.7(1H，s).
LCMS：m/z 501[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例65]
化合物A8-20
6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基甲氧基)-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
将6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌啶-4-基甲氧基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈盐酸盐(化合物A7-25、30mg、0.075mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(38mg、7当量)，溶解于0.2mL醋酸、1mL THF、1mL甲醇中，在室温下添加氰基氢化硼钠(33mg、7当量)，搅拌过夜。在反应溶液中添加水并用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠进行干燥后，在真空下去除溶剂获得残渣，通过采用制备型薄层色谱(preparative TLC)(氯仿∶2N氨甲醇＝9∶1)来提纯上述残渣，获得15mg目标物。
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持时间：2.78分钟(分析条件C)
[实施例66]
化合物A8-21
6，6-二甲基-8-[2-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-乙氧 基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601251
在与化合物A7-25、A8-20的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物(15mg)。
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持时间：2.85分钟(分析条件C)
[实施例67]
化合物A9-1
N-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-8-基氧基)-乙基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001480273601252
将8-(2-氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈的三氟乙酸盐(化合物A8-2、19mg、0.044mmol)悬浮于二氯甲烷(0.5mL)中，添加二异丙基乙胺(0.0157mL、2当量)、甲磺酰氯(0.0034mL、1当量)，在室温下搅拌2小时。将反应液注入水中，用二氯甲烷进行萃取，用饱和食盐水进行清洗后，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用硅胶薄层色谱(100％乙酸乙酯)分离上述残渣，获得目标物(5.5mg、29％)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.47(1H，d，J＝8.2Hz)，8.32(1H，d，J＝8.7Hz)，8.16(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.46(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，4.39-4.33(2H，m)，3.58-3.51(2H，m)，3.12(3H，s)，1.93(6H，s)
LCMS：m/z 424[M+H]+
HPLC保持时间：3.10分钟(分析条件W)
[实施例68]
化合物A9-2
N-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-8-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BPA00001480273601261
作为化合物A9-1的合成时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 442[M+H]+
HPLC保持时间：3.45分钟(分析条件W)
[实施例69]
化合物A9-3-1
8-{2-(叔丁氧基羰基氨基磺酰)氨基-乙氧基}-6，6-二甲基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601262
将8-(2-氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈的三氟乙酸盐(化合物A8-2、20mg、0.044mmol)溶解于吡啶(0.5mL)中，添加N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亚铵基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰]氨基化物(N-(tert-butoxycarbonyl)-N-[4-(dimethyl azaniumylidene)-1，4-dihydropyridin-1-yl sulfonyl]azanide)(13.5mg、1当量)，在室温下搅拌14小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水进行清洗后，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离上述残渣，获得标题化合物(16.1mg、68％)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.74(1H，s)，10.94(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，d，J＝9.1Hz)，8.02(1H，s)，7.84(1H，br.s)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，s)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz).4.24-4.18(2H，m)，1.78(6H，s)，1.32(9H，s)
LCMS：m/z 525[M+H]+
HPLC保持时间：3.48分钟(分析条件W)
[实施例70]
化合物A9-3-2
8-{2-(甲基氨基磺酰)氨基-乙氧基}-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601271
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A9-3-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 425[M+H]+
HPLC保持时间：2.95分钟(分析条件W)
[实施例71]
化合物A9-4
8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601272
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物A8-1和甲磺酰氯来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：12.72(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，4.81(1H，s)，3.39-3.38(2H，m)，3.19-3.13(2H，m)，2.93(3H，s)，2.11-2.04(2H，m)，1.83-1.75(8H，m).
LCMS：m/z 464[M+H]+
HPLC保持时间：3.41分钟(分析条件U)
[实施例72]
化合物A9-5
8-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-6，6-二甲基-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601281
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A8-1和1-溴-2-甲氧基-乙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.48-8.53(1H，m)，8.32-8.38(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.07-7.10(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，4.43-4.51(1H，m)，3.53(2H，t，J＝5.6Hz)，3.36(3H，s)，2.77-2.87(2H，m)，2.62(2H，t，J＝5.6Hz)，2.35-2.47(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，1.78-1.95(2H，m)，1.82(6H，s).
LCMS：m/z 444[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件U)
[实施例73]
化合物A9-6-2
8-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601291
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过用化合物A8-1和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，接着用四丁基氟化铵进行处理来合成标题化合物。
LCMS：m/z 430[M+H]+
HPLC保持时间：1.45分钟(分析条件S)
[实施例74]
化合物A9-7
8-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601292
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物A8-1和甲磺酸2-氟代乙酯来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.67(2H，m)，1.76(6H，s)，2.01(2H，m)，2.37(2H，t，11.0Hz)，2.61(1H，t，4.20Hz)，2.70(1H，t，4.58)，2.78(2H，m)，4.46(1H，t，4.58Hz)，4.62(2H，t，5.34Hz)，7.10(1H，dd，9.16Hz，2.29Hz)，7.34(1H，bs，1.53Hz)，7.60(1H，dd，8.40Hz，1.53Hz)，7.99(1H，s)，8.13(1H，d，8.39Hz)，8.30(1H，d，8.39Hz)，12.7(1H，s).
LCMS：m/z 432[M+H]+
HPLC保持时间：1.52分钟(分析条件S)
[实施例75]
化合物A9-8
8-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601301
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物A8-1和氯化乙酰基来合成标题化合物。
LCMS：m/z 428[M+H]+
HPLC保持时间：1.91分钟(分析条件S)
[实施例76]
化合物A9-9
2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-乙酰胺
Figure BPA00001480273601302
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A6和2-溴-乙酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 360[M+H]+
HPLC保持时间：2.83分钟(分析条件U)
[实施例77]
化合物A9-10
2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-N-甲基-乙酰胺
Figure BPA00001480273601303
将(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-醋酸(化合物A8-7、30mg、0.0838mmol)、甲胺盐酸盐(28.1mg、0.417mmol)、EDC(32mg、0.167mmol)、HOBT(0.023mg、0.167mmol)溶解于DMF(1mL)中，在室温下添加二异丙基乙胺(0.145mL、0.833mmol)。在室温下搅拌18小时后，添加水并用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行清洗。对有机层用硫酸镁进行干燥，在滤除干燥剂后，将经由减压浓缩所得到的残渣溶解于二氯甲烷中，添加二乙醚，获得所析出的标题化合物(白色固体、19.7mg、63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)σppm 12.73(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.1Hz)，8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.39(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，4.64(s，2H)，3.17(d，1H，J＝5.4Hz)，2.69(d，1H，J＝4.5Hz)，1.76(s，6H)
LCMS：m/z 374[M+H]+
HPLC保持时间：2.43分钟(分析条件U)
[实施例78]
化合物A9-11
2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-乙酰胺
Figure BPA00001480273601311
在与化合物A9-10的合成方法相同的条件下，通过化合物A8-7与C-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 474[M+H]+
HPLC保持时间：2.20分钟(分析条件U)
[实施例79]
化合物A9-12
2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-乙酰胺
Figure BPA00001480273601321
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过A9-11来合成标题化合物。
LCMS：m/z 434[M+H]+
HPLC保持时间：1.72分钟(分析条件U)
[实施例80]
化合物A9-13
2-甲基-丙烯酸2-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-乙酰基氨基]-乙酯
Figure BPA00001480273601322
在与化合物A9-10的合成方法相同的条件下，通过化合物A8-7和2-甲基-丙烯酸2-氨基-乙酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 472[M+H]+
HPLC保持时间：3.30分钟(分析条件U)
[实施例81]
化合物A9-14
2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001480273601323
将2-甲基-丙烯酸2-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-乙酰基氨基]-乙酯(化合物A9-13、40mg、0.085mmol)，溶解于甲醇(2mL)、水(2mL)的混合溶剂中，添加氢氧化钾(48mg、0.85mmol)，在室温下搅拌18小时。用1N盐酸进行中和后，减压浓缩反应溶液得到残渣，采用氨基硅胶提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、8.9mg、26％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)σppm 12.75(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.1Hz)，8.17-8.13(m，2Hz)，7.99(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.38(d，1H，J＝1.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，4.72(t，1H，J＝5.7Hz)，4.65(s，1H)，3.48(dd，2H，J＝12.0Hz，6.0Hz)，3.26(dd，2H，J＝12.0Hz，6.0Hz)，1.76(s，6H)
LCMS：m/z 404[M+H]+
HPLC保持时间：2.83分钟(分析条件U)
[实施例82]
化合物A9-15-1
4-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-8-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601331
将(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-醋酸(化合物A8-7、30mg、0.083mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(31mg、2当量)、HOBt(30mg、3当量)，溶解于0.5mL的DMF中，添加EDC(48mg、3当量)。在室温下搅拌一晚后，在减压下去除溶剂，采用制备型薄层色谱(preparative TLC)提纯残渣，获得标题化合物(20mg)。
LCMS：m/z 527，471，427[M-H]-
HPLC保持时间：2.77分钟(分析条件C)
[实施例83]
化合物A9-15-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈盐酸盐
Figure BPA00001480273601341
在4-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物A9-15-1、20mg)中，添加4N盐酸二噁烷溶液(1mL)，在10℃(水浴)下搅拌4小时。在反应溶液中添加水，通过滤出所产生的沉淀物并进行干燥，获得标题化合物(15mg、白色粉末)。
LCMS：m/z 429[M+H]+
HPLC保持时间：0.81分钟(分析条件I)
[实施例84]
化合物A9-16
2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-N-(2-氰基-乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001480273601342
将(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-醋酸(化合物A8-7、30mg、0.083mmol)、3-氨基丙腈(12mg、2当量)、HOBt(30mg、3当量)，溶解于0.5mL的DMF中，添加EDC(48mg、3当量)。在室温下搅拌一晚上后，在减压下去除溶剂，采用制备型薄层色谱(preparative TLC)法来提纯残渣，获得23mg的目标物。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持时间：2.27分钟(分析条件C)
[实施例85]
化合物A9-17
2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺
Figure BPA00001480273601351
将(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-醋酸(化合物A8-7、30mg、0.083mmol)、N-甲基-3-氨基丙腈(14mg、2当量)、HOBt(30mg、3当量)溶解于0.5mL的DMF中，添加EDC(48mg、3当量)。在室温下搅拌一晚后，在减压下去除溶剂，采用制备型薄层色谱(preparative TLC)提纯残渣，获得7mg的目标物。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持时间：2.33分钟(分析条件C)
[实施例86]
化合物A10
8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601352
将8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A6、100mg、0.331mmol)、咪唑(67.5mg、3当量)、叔丁基二甲基氯硅烷(92.4mg、1.5当量)的DMF溶液，在室温下搅拌过夜。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用叔丁基甲醚进行萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙/己烷)提纯上述残渣，获得目标物(白色固体、170mg、100％)。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持时间：3.38分钟(分析条件S)
[实施例87]
化合物A10-1
8-甲氧基-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -3-腈
Figure BPA00001480273601361
在三苯基膦(260mg、3当量)的THF溶液中，添加偶氮二羧酸二异丙酯(0.195mL、3当量)，在室温下1小时搅拌，添加8-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A10、138mg、0.331mmol)、甲醇(1mL)，搅拌过夜。采用HPLC提纯反应液，合成了目标化合物(44.8mg、41％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.44(1H，d，J＝8.1Hz)，8.33(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.2，1.1Hz)，7.39(1H，d，J＝2.3Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，4.17(3H，s)，3.92(3H，s)，1.88(6H，s).
LCMS：m/z 331[M+H]+
HPLC保持时间：2.35分钟(分析条件S)
[实施例88]
化合物A10-2
8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5，6，6-三甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601371
在与化合物B3-4的合成方法相同的条件下，通过化合物A9-4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 478[M+H]+
HPLC保持时间：2.68分钟(分析条件U)
[实施例89]
化合物B1
三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基酯
Figure BPA00001480273601372
将8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A6、550mg、0.189mmol)溶解于吡啶(18mL)中，添加三氟甲磺酸酐(0.758mL、3当量)，在室温下搅拌30分钟。将反应液注入水中，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸镁干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得目标物(白色粉末、641mg、81％)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.89(1H，br.s)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.5，0.7Hz)，7.65-7.60(2H，m).1.76(6H，s)
LCMS：m/z 435[M+H]+
HPLC保持时间：3.10分钟(分析条件U)
[实施例90]
化合物B2-1
8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601381
将三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物B1、40mg、0.0921mmol)，溶解于NMP(1mL)中，添加1-异丙基哌嗪(236mg、20当量)。将上述溶液在120℃下搅拌3小时。冷却至室温后，采用HPLC来提纯，获得目标物(白色粉末、12.8mg、34％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，8.1Hz)，8.03(1H，d，8.6Hz)，7.98(1H，s)，7.56(1H，d，8.6Hz)，7.21(1H，s)，7.04(1H，d，9.1Hz)，3.40-3.37(4H，m)，2.73-2.65(1H，m)，2.61-2.58(4H，m)，1.75(6H，s)，1.02(6H，d，6.6Hz)
LCMS：m/z 413[M+H]+
[实施例91]
化合物B2-2
8-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
采用与化合物B2-1的合成方法相同的方法，通过化合物B1和N-(2-羟乙基)哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，8.1Hz)，8.03(1H，d，8.7Hz)，7.99(1H，s)，7.58(1H，d，7.9Hz)，7.21(1H，s)，7.04(1H，d，8.7Hz)，4.50-4.46(1H，br m)，3.59-3.53(2H，m)，3.39-3.35(4H，m)，2.59-2.56(4H，m)，2.45(2H，t，6.1Hz)，1.76(6H，s)
LCMS：m/z 415[M+H]+
HPLC保持时间：1.27分钟(分析条件S)
[实施例92]
化合物B2-3
6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601391
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.62(1H，br.s)，8.29(1H，d，8.2Hz)，8.04(1H，d，9.0Hz)，7.96(1H，s)，7.56(1H，d，8.2Hz)，7.22(1H，s)，7.04(1H，d，9.0Hz)，3.77-3.75(4H，m)，3.35-3.30(4H，m)，1.74(6H，s)
LCMS：m/z 372[M+H]+
HPLC保持时间：2.45分钟(分析条件U)
[实施例93]
化合物B2-4
6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601401
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，8.1Hz)，8.01(1H，d，8.7Hz)，7.97(1H，s)，7.56(1H，d，8.6Hz)，7.20(1H，s)，3.94-3.90(2H，m)，3.30-3.28(4H，m)，2.95(2H，t，11.8Hz)，2.24-2.20(1H，m)，1.95-1.91(2H，m)，1.75(6H，s)，1.70-1.66(4H，m)，1.54-1.52(2H，m)
LCMS：m/z 439[M+H]+
[实施例94]
化合物B2-5-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和哌嗪-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 471[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件S)
[实施例95]
化合物B2-5-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-5-1来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，8.5Hz)，8.03(1H，d，9.1Hz)，7.99(1H，s)，7.59(1H，dd，8.2，1.5Hz)，7.20(1H，d，2.4Hz)，7.04(1H，dd，8.8，2.1Hz)，3.32-3.30(4H，m)，2.88-2.87(4H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 371[M+H]+
[实施例96]
化合物B2-6
6，6-二甲基-11-氧代-8-哌啶-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601412
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 370[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件U)
[实施例97]
化合物B2-7-1
8-(4-羟基-哌啶-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和哌啶-4-醇来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，8.1Hz)，8.01(1H，d，8.7Hz)，7.97(1H，s)，7.56(1H，d，7.7Hz)，7.19(1H，s)，7.04(1H，d，10.6Hz)，4.76-4.71(1H，br m)，3.81-3.75(3H，m)，3.08(2H，t，10.2Hz)，1.86-1.82(2H，m)，1.75(6H，s)，1.49-1.42(2H，m)
LCMS：m/z 386[M+H]+
[实施例98]
化合物B2-7-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧代-哌啶-1-基)-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601422
将8-(4-羟基-哌啶-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物B2-7-1、210mg、0.545mmol)溶解于DCM(2mL)和DMF(0.6mL)的混合溶剂中，加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(300mg、1.3当量)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入0.25mol/L硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、CPME，在室温下进一步搅拌1小时。过滤反应液，对滤液进行分液后，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得目标物(黄白色粉末、109mg、52％)。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件U)
[实施例99]
化合物B2-8
8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601431
在与化合物B2-1相同的条件下，通过化合物B1和1-甲磺酰基哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.66(1H，br.s)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，8.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.99(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，3.53(4H，t，J＝4.8Hz)，3.27(4H，t，J＝4.8Hz)，2.94(3H，s)，1.77(6H，s).
LCMS：m/z 449[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件S)
[实施例100]
化合物B2-9
8-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601432
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和3-甲磺酰基吡咯烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 434[M+H]+
HPLC保持时间：1.83分钟(分析条件S)
[实施例101]
化合物B2-10
8-(1，1-二氧硫代吗啉基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
将三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物B1、30mg、0.069mmol)溶解于1，4-二噁烷(1mL)中，添加硫代吗啉-1，1-二氧化物(19mg、2当量)、Pd2dba3(6.3mg、0.1当量)、BINAP(8.6mg、0.2当量)、K3PO4(29mg、2当量)，在100℃下搅拌一昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得H标物(白色粉末、2.1mg、7％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，d，J＝8.9Hz)，8.00(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，4.01(4H，s)，3.16(4H，s)，1.77(6H，s).
LCMS：m/z 420[M+H]+
HPLC保持时间：1.80分钟(分析条件S)
[实施例102]
化合物B2-11
8-(4-环戊基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601451
在与化合物B2-10的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和4-环戊基哌嗪-2-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 453[M+H]+
HPLC保持时间：1.30分钟(分析条件S)
[实施例103]
化合物B2-12
6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和4-哌啶-4-基吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.73(1H，s)，8.27-8.31(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，7.95-7.97(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，3.97-4.05(2H，m)，3.53-3.59(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，2.43-2.51(4H，m)，2.31-2.40(1H，m)，1.83-1.92(2H，m)，1.74(6H，s)，1.39-1.52(2H，m)
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：1.73分钟(分析条件U)
[实施例104]
化合物B2-13
8-(4，4-二氟-1，4′-二哌啶-1′-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-7-2和4，4-二氟哌啶盐酸盐来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.59(1H，s)，8.25-8.32(1H，m)，7.97-8.02(1H，m)，7.96(1H，s)，7.52-7.59(1H，m)，7.16-7.21(1H，m)，6.99-7.05(1H，mz)，4.00-4.09(2H，m)，3.55-3.62(2H，m)，2.79-2.90(2H，m)，2.55-2.67(4H，m)，1.78-1.98(5H，m)，1.74(6H，s)，1.44-1.58(2H，m)
LCMS：m/z 489[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件U)
[实施例105]
化合物B2-14
8-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-6，6 -二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601462
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-7-2和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.60(1H，s)，8.25-8.31(1H，m)，7.97-8.02(1H，m)，7.95(1H，s)，7.51-7.58(1H，m)，7.18(1H，s)，6.99-7.05(1H，m)，3.96-4.06(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，2.80-2.91(2H，m)，2.72-2.79(2H，m)，2.29-2.41(1H，m)，1.70-1.90(10H，m)，1.40-1.53(2H，m)，1.03(6H，d，6.3Hz)
LCMS：m/z 483[M+H]+
HPLC保持时间：1.83分钟(分析条件U)
[实施例106]
化合物B2-15
8-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601471
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和2，6-二甲基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：1.76分钟(分析条件U)
[实施例107]
化合物B2-16-1
(S)-4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601472
在与化合物B2-10的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 485[M+H]+
HPLC保持时间：3.97分钟(分析条件W)
[实施例108]
化合物B2-16-2
6，6-二甲基-8-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601481
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物2-16-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 385[M+H]+
HPLC保持时间：2.43分钟(分析条件W)
[实施例109]
化合物B2-16-3
8-((S)-4-环丁基-2-甲基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11 -氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-16-2和环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.31(1H，d，8Hz)，8.03(1H，d，12Hz)，7.98(1H，s)，7.59(1H，d，12Hz)，7.13(1H，s)，6.98(1H，d，8Hz)，4.35-4.28(1H，m)，3.70(1H，d，12Hz)，3.02(1H，ddd，12，12，4Hz)，2.87(1H，d，8Hz)，2.74-2.67(2H，m)，2.08-1.99(2H，m)，1.92-1.64(10H，m)，1.70-1.62(2H，m)，1.12(3H，d，8Hz)
LCMS：m/z 439[M+H]+
HPLC保持时间：2.59分钟(分析条件W)
[实施例110]
化合物B2-17
8-(2-二乙基氨基-乙硫基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601491
在三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物B1、25mg、0.057mmol)，溶解于二甲氧基乙烷(0.5mL)中，添加2-二乙基氨基乙烷硫醇盐酸盐(19.6mg、2当量)、Pd2(dba)3(2.6mg、0.05当量)、Xantphos(3.3mg、0.1当量)、DIPEA(0.06mg、6当量)，在160℃下搅拌30分钟。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)来提纯上述残渣，获得目标物(白色无定形、22.4mg、93％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：9.60(1H，s)，8.53-8.48(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，s)，7.53-7.50(2H，m)，7.38-7.35(1H，m)，3.18-3.12(2H，m)，2.81-2.75(2H，m)，2.65-2.57(4H，m)，1.76(6H，s)，1.08-1.04(6H，m)
LCMS：m/z 418[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件U)
[实施例111]
化合物B2-18
8-(2-二异丙基氨基-乙硫基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601501
在与化合物B2-17的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和2-二异丙基氨基乙烷硫醇盐酸盐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 446[M+H]+
HPLC保持时间：2.22分钟(分析条件U)
[实施例112]
化合物B2-19
8-(2-二甲氨基-乙硫基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B2-17的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和2-二甲氨基乙烷硫醇盐酸盐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 390[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件U)
[实施例113]
化合物B2-20
3-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基硫基)-丙酸
Figure BPA00001480273601503
在与化合物B2-17的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和3-巯基丙酸来合成标题化合物。
LCMS：m/z 391[M+H]+
HPLC保持时间：2.45分钟(分析条件U)
[实施例114]
化合物B2-21
8-(2，3-二羟基-丙硫基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601511
在与化合物B2-17的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和3-巯基丙烷-1，2-二醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 393[M+H]+
HPLC保持时间：2.15分钟(分析条件U)
[实施例115]
化合物B2-22-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-3，6-二氢-2-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601512
在三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物B1、7.80g、18.0mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.11g、19.8mmol、1.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(630mg、0.898mmol、0.05当量)、碳酸钠(5.71g、53.9mmol、3.0当量)中，添加DME(125mL)和水(25mL)。对其照射超声波的同时进行减压，然后填充氮。通过反复进行5次上述操作来进行脱气。在氮气环境中，在80℃下搅拌2小时后，冷却至室温，加入水(250mL)再搅拌30分钟。对析出物进行滤出并用水(50mL)进行清洗。进而，用CH3CN(50mL)清洗，获得作为粗生成物的目标物(灰色粉末、7.54g、90％)。
LCMS：m/z 468[M+H]+
HPLC保持时间：2.90分钟(分析条件S)
[实施例116]
化合物B2-22-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-22-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 368[M+H]+
HPLC保持时间：1.47分钟(分析条件S)
[实施例117]
化合物B2-23
6，6-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601522
在与化合物B2-22-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B1和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成标题化合物。
LCMS：m/z 367[M+H]+
HPLC保持时间：2.42分钟(分析条件U)
[实施例118]
化合物B2-24
6，6-二甲基-11-氧代-8-乙烯基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3-腈
Figure BPA00001480273601531
在氮气环境中，在三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物B1、1.00g、2.302mmol)中，依次添加正丙醇(20mL)、乙烯三氟硼酸钾(854mg、3.0当量)、((双-二苯基膦基)二茂铁基)二氯化钯(217mg、0.1当量)、三乙胺(1.11mL、3.0当量)，然后在60℃下搅拌4小时。反应结束后，在反应液中注入水，对所生成的析出物进行过滤并用蒸馏水进行清洗，通过干燥所获得的残渣来获得标题化合物(666mg、80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90(1H，s)，8.55(1H，d，J＝7.9Hz)，8.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，s)，7.58-7.61(3H，m)，6.85(1H，dd，J＝17.7，11.0Hz)，5.95(1H，d，J＝17.1Hz)，5.46(1H，d，J＝11.0Hz)，1.84(6H，s)
LCMS：m/z 313[M+H]+
HPLC保持时间：3.75分钟(分析条件W)
[实施例119]
化合物B2-25-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601541
将4-亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(409mg、2.07mmol、1.2当量)溶解于THF(2mL)中，在氮气环境中添加9-BBN(0.5M THF溶液、4.83mL、2.42mmol、1.4当量)，在60℃下搅拌1小时。进而添加9-BBN(0.5M THF溶液、5.52mL、2.77mmol、1.6当量)，在60℃下搅拌1小时。将其冷却至室温，添加氟化铯(1.31g、8.60mmol、5.0当量)，在室温下搅拌30分钟。
在上述所调节的溶液中，添加在DMF(18mL)中悬浮有三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物B1、750mg、1.73mmol)和((双-二苯基膦基)二茂铁基)二氯化钯(70.5mg、0.0863mmol、0.05当量)而形成的溶液，在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，添加水(50mL)，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(黄色粉末、763mg、91％)。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持时间：2.97分钟(分析条件S)
[实施例120]
化合物B2-25-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-哌啶-4-基甲基-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601542
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-25-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：1.40分钟(分析条件S)
[实施例121]
化合物B2-26-1
4-((3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-8-基)甲基)哌啶-1-基磺酰氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601551
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-25-2和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亚铵基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰]氨基化物(CAS编号872496-91-8)来合成标题化合物。
LCMS：m/z 563[M+H]+
HPLC保持时间：2.63分钟(分析条件S)
[实施例122]
化合物B2-26-2
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基甲基)-哌啶-1-磺酸酰胺
Figure BPA00001480273601552
在与化合物A8-1相同的条件下，通过化合物B2-26-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件S)
[实施例123]
化合物B2-27
8-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601561
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-25-2和丙酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.80(1H，s)，8.32(1H，d，7.9Hz)，8.12(1H，d，7.9Hz)，8.01(1H，s)，7.65(1H，s)，7.61(1H，d，9.1Hz)，7.30(1H，d，7.9Hz)，2.75(2H，d，11.0Hz)，2.65(3H，q，6.5Hz)，2.04(2H，t，11.0Hz)，1.77(6H，s)，1.60-1.57(3H，m)，1.22(2H，t，11.6Hz)，0.94(6H，d，6.7Hz)
LCMS：m/z 426[M+H]+
[实施例124]
化合物B2-28
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸
Figure BPA00001480273601562
在氮气环境中，在三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物B1、150mg、0.345mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，添加一水合甲酸锂(90mg、5.0当量)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xamtphos)(20mg、0.1当量)、Pd2(dba)3(32mg、0.1当量)、氯化锂(88mg、6.0当量)、N，N-二异丙基乙胺(241μl、4.0当量)、醋酸酐(131μl、4.0当量)，在80℃下搅拌15小时。反应结束后，在反应液中注入乙酸乙酯，对有机层依次用1M盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠水溶液进行清洗。对有机层用硫酸钠进行干燥，在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(88mg、76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.17(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.9Hz)，8.34(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.9Hz)，8.07(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.1Hz)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，1.80(6H，s)
LCMS：m/z 331[M+H]+
HPLC保持时间：3.08分钟(分析条件W)
[实施例125]
化合物B2-29
8-甲酰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3-腈
在6，6-二甲基-11-氧代-8-乙烯基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物B2-24、600mg、1.920mmo1)的THF(24mL)、蒸馏水(6mL)的悬浮液中，添加四氧化锇的叔丁醇溶液(192μl、0.1当量)、偏高碘酸钠(821mg、2.0当量)，在室温下搅拌3小时。在反应液中注入0.3M硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用10％乙二胺四乙酸二钠水溶液清洗有机层。对有机层用硫酸钠进行干燥，在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(470mg、77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.95(1H，s)，10.20(1H，s)，8.48(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.5Hz)，8.36(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，s)，8.02(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，1.85(6H，s)
LCMS：m/z 315[M+H]+
HPLC保持时间：3.38分钟(分析条件W)
[实施例126]
化合物B3-1
5，6，6-三甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601581
在与化合物A10-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 386[M+H]+
HPLC保持时间：2.62分钟(分析条件U)
[实施例127]
化合物B3-2-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)哌嗪-1-基磺酰氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601582
在与化合物A9-1相同的条件下，通过化合物B2-5-2和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亚铵基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰]氨基化物(CAS编号872496-91-8)来合成标题化合物。
LCMS：m/z 550[M+H]+
HPLC保持时间：2.39分钟(分析条件S)
[实施例128]
化合物B3-2-2
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌嗪-1-磺酸酰胺
Figure BPA00001480273601591
在与化合物A8-1相同的条件下，通过化合物B3-2-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 450[M+H]+
HPLC保持时间：1.82分钟(分析条件S)
[实施例129]
化合物B3-3
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601592
在与化合物A9-1相同的条件下，通过化合物B2-5-2和二甲基氨磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 478[M+H]+
HPLC保持时间：2.45分钟(分析条件S)
[实施例130]
化合物B3-4
4-(3-氰基-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601601
在4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-哌嗪-1-磺酸酰胺(化合物B3-2-2、20mg、0.04mmol)、氢化钠(21.4mg、12当量)的DMF悬浮溶液中，添加碘甲烷(28μl、10当量)，在室温下搅拌过夜。在反应液中添加水，然后经由过滤来获得目标化合物(25.8mg、100％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.43(1H，d，J＝8.2Hz)，8.31(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.9，2.0Hz)，4.16(3H，s)，3.43-3.53(4H，t，J＝4.7Hz)，3.26-3.41(4H，s)，2.82(6H，s)，1.87(6H，s).
LCMS：m/z 492[M+H]+
HPLC保持时间：2.69分钟(分析条件S)
[实施例131]
化合物B3-5
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601602
作为化合物F5-36合成时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持时间：1.31分钟(分析条件S)
[实施例132]
化合物B3-6
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601611
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-5-2和环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝8.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4、8.8Hz)，2.71-2.75(1H，m)，2.37-2.39(4H，m)，1.98-2.00(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，1.74(6H，s)，1.63-1.68(2H，m).
LCMS：m/z 425[M+H]+
HPLC保持时间：1.80分钟(分析条件U)
[实施例133]
化合物B3-7
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601612
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-5-2和3-氧杂环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.29(1H，dd，J＝8.2，0.59Hz)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝0.59Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.22(1H，d，J＝2.3Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，4.56-4.59(2H，m)，4.47-4.50(2H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.39-3.42(4H，m)，2.40-2.42(4H，m)，1.74(6H，s)
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持时间：1.67分钟(分析条件U)
[实施例134]
化合物B3-8
8-(2-二乙基氨基-乙磺酰基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601621
将8-(2-二乙基氨基-乙硫基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物B2-17、16.8mg、0.0402mmol)溶解于甲醇(1.5mL)中，添加在水(0.5mL)中溶解的过硫酸氢钾制剂(54.3mg、2.2当量)，在室温下搅拌2小时。对反应液进行浓缩，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和碳酸氢钠进行清洗，然后用硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)提纯上述残渣，获得目标物(白色固体、5.8mg、32％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：9.29(1H，s)，8.61(1H，d，J＝8.2Hz)，8.52(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.2Hz)，3.33(2H，t，J＝7.4Hz)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，2.41(4H，q，J＝7.2Hz)，1.86(6H，s)，0.89(4H，t，J＝7.1Hz)
LCMS：m/z 450[M+H]+
HPLC保持时间：2.05分钟(分析条件U)
[实施例135]
化合物B3-9
8-(2-二异丙基氨基-乙磺酰基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601631
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-18来合成标题化合物。
LCMS：m/z 478[M+H]+
HPLC保持时间：2.18分钟(分析条件U)
[实施例136]
化合物B3-10
8-(2-二甲氨基-乙磺酰基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601632
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-19来合成标题化合物。
LCMS：m/z 422[M+H]+
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件U)
[实施例137]
化合物B3-11
3-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-磺酰)-丙酸
Figure BPA00001480273601641
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-20来合成标题化合物。
LCMS：m/z 423[M+H]+
HPLC保持时间：2.28分钟(分析条件U)
[实施例138]
化合物B3-12
8-(2，3-二羟基-丙烷-1-磺酰)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601642
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-21来合成标题化合物。
LCMS：m/z 425[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件U)
[实施例139]
化合物B3-13-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601643
将4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物B2-22-1、16.2g、34.6mmol)溶解于THF(800mL)和甲醇(230mL)中，添加10wt％Pd/C(3.2g)，在氢气体环境中搅拌19小时。将固体通过赛力特硅藻二土(Celite)过滤，用400mLTHF/甲醇＝4/1的混合溶剂进行洗脱，然后在减压下进行浓缩。使残渣溶解于400mL乙酸乙酯中，对其采用1％的N-乙酰基半胱氨酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水进行清洗。用硫酸钠干燥有机层，在滤除干燥剂后，通过减压浓缩来获得作为粗生成物的标题化合物(白色粉末、14.0g、86％)。
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持时间：2.88分钟(分析条件S)
[实施例140]
化合物B3-13-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-哌啶-4-基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601651
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 370[M+H]+
HPLC保持时间：1.30分钟(分析条件S)
[实施例141]
化合物B3-14
8-(1，2-二羟基-乙基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601661
在6，6-二甲基-11-氧代-8-乙烯基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物B2-24、20mg、0.064mmol)的THF(1mL)溶液中，添加四氧化锇的叔丁醇溶液(19μl、0.3当量)、N-甲基吗啉-N-氧化物的50％水溶液(30μl、2.0当量)，在室温下搅拌3小时。在反应液中注入10％乙二胺四乙酸二钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用高效液相色谱提纯上述残渣，获得标题化合物(21mg、63％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.41(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87(1H，s)，7.86(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.52(1H，d，J＝6.7Hz)，4.85(1H，dd，J＝7.0，4.6Hz)，3.73(1H，dd，J＝11.3，4.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.3，7.0Hz)，1.83(6H，s)
LCMS：m/z 347[M+H]+
HPLC保持时间：2.68分钟(分析条件W)
[实施例142]
化合物B3-15
6，6-二甲基-8-(吗啉-4-羰基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601662
在3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-羧酸(化合物B2-28、15mg、0.045mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，添加吗啉(6μl、1.5当量)、六氟磷酸脲2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基甲烷铵(HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯))(26mg、1.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(24μl、3.0当量)，在室温下搅拌3小时。对反应液进行过滤来滤除不溶解物后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用高效液相色谱提纯上述残渣，获得标题化合物(11mg、55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：12.85(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝7.9Hz)，8.03(1H，s)，7.92(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝7.9Hz)，3.52-3.77(6H，m)，3.30-3.42(2H，m)，1.79(6H，s)
LCMS：m/z 400[M+H]+
HPLC保持时间：2.96分钟(分析条件W)
[实施例143]
化合物B3-16
8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601671
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和1-甲磺酰基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 477[M+H]+
HPLC保持时间：3.03分钟(分析条件W)
[实施例144]
化合物B3-17
8-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601672
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和哌啶-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持时间：2.75分钟(分析条件W)
[实施例145]
化合物B3-18
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺
Figure BPA00001480273601681
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和2-氨基丙烷-1，3-二醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 404[M+H]+
HPLC保持时间：2.60分钟(分析条件W)
[实施例146]
化合物B3-19
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺
Figure BPA00001480273601682
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和2-甲磺酰乙胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 436[M+H]+
HPLC保持时间：2.87分钟(分析条件W)
[实施例147]
化合物B3-20
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-酰胺
在与化合物B3-15相同的条件下，通过化合物B2-28和(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)胺来合成标题化合物
LCMS：m/z 448[M+H]+
HPLC保持时间：1.70分钟(分析条件S)
[实施例148]
化合物B3-21
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸((R)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺
Figure BPA00001480273601692
在与化合物B3-15相同的条件下，通过化合物B2-28和(R)-(+)-3-氨基-1，2-丙二醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 404[M+H]+
HPLC保持时间：1.38分钟(分析条件S)
[实施例149]
化合物B3-22
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure BPA00001480273601701
在与化合物B3-15相同的条件下，通过化合物B2-28和N，N-二乙醇胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 418[M+H]+
HPLC保持时间：1.35分钟(分析条件S)
[实施例150]
化合物B3-23
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸氧杂环丁烷-3-基酰胺
Figure BPA00001480273601702
在与化合物B3-15相同的条件下，通过化合物B2-28和氧杂环丁烷-3-基胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 386[M+H]+
HPLC保持时间：1.63分钟(分析条件S)
[实施例151]
化合物B3-24
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001480273601711
在与化合物B3-15相同的条件下，通过化合物B2-28和2-氨基氧基-乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 390[M+H]+
HPLC保持时间：1.54分钟(分析条件S)
[实施例152]
化合物B3-25-1
2-[(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601712
在与化合物B3-15相同的条件下，通过化合物B2-28和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 473[M+H]+
HPLC保持时间：2.08分钟(分析条件S)
[实施例153]
化合物B3-25-2
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺
Figure BPA00001480273601713
在与化合物A8-1相同的条件下，通过化合物B3-25-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 373[M+H]+
HPLC保持时间：1.19分钟(分析条件S)
[实施例154]
化合物B3-25-3
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺
Figure BPA00001480273601721
在与化合物A9-1相同的条件下，通过化合物B3-25-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 451[M+H]+
HPLC保持时间：1.62分钟(分析条件S)
[实施例155]
化合物B3-26
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酚胺
Figure BPA00001480273601722
在与化合物B3-15相同的条件下，通过化合物B2-28和2-甲基氨基-乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 388[M+H]+
HPLC保持时间：1.53分钟(分析条件S)
[实施例156]
化合物B3-27-1
N-(2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-羧酰胺)乙基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基
在与化合物A9-1相同的条件下，通过化合物B3-25-2和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亚铵基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰]氨基化物(CAS编号872496-91-8)来合成标题化合物。
LCMS：m/z 552[M+H]+
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件S)
[实施例157]
化合物B3-27-2
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-N-(2-(氨磺酰基氨基)乙基) -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-羧酰胺
Figure BPA00001480273601732
在与化合物A8-1相同的条件下，通过化合物B3-27-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 452[M+H]+
HPLC保持时间：1.57分钟(分析条件S)
[实施例158]
化合物B3-28
8-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和2-哌嗪-1-基乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 443[M+H]+
HPLC保持时间：1.75分钟(分析条件U)
[实施例159]
化合物B3-29
8-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601742
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和1-叔丁基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件U)
[实施例160]
化合物B3-30
8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601743
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 457[M+H]+
HPLC保持时间：1.83分钟(分析条件U)
[实施例161]
化合物B3-31-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601751
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-28和哌嗪-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 499[M+H]+
HPLC保持时间：2.63分钟(分析条件U)
[实施例162]
化合物B3-31-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌嗪-1-羰基)-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601752
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-31-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：1.78分钟(分析条件U)
[实施例163]
化合物B3-32
6，6-二甲基-8-吗啉-4-基甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601761
在化合物B2-29(30mg、0.095mmol)的THF(1mL)溶液中，添加吗啉(6μl、1.5当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(81mg、2.0当量)，在室温下搅拌1小时。通过对反应液进行过滤以分离不溶解物后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用高效液相色谱提纯上述残渣，获得标题化合物(19mg、50％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.41(1H，d，7.9Hz)，8.27(1H，d，8.5Hz)，7.87(1s)，7.81(1H，s)，7.56(1H，d，8.5Hz)，7.49(1H，d，7.9Hz)，3.71(4H，t，4.6Hz)，3.68(2H，s)，2.51(4H，t，4.6Hz)，1.82(6H，s)
LCMS：m/z 386[M+H]+
HPLC保持时间：2.41分钟(分析条件W)
[实施例164]
化合物B3-33
6，6-二甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601762
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-29和1-甲基哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.41(1H，d，7.9Hz)，8.26(1H，d，7.9Hz)，7.88(1s)，7.81(1H，s)，7.56(1H，d，7.9Hz)，7.48(1H，d，7.9Hz)，3.70(2H，s)，2.42-2.78(8H，m)，2.31(3H，s)，1.82(6H，s)
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件W)
[实施例165]
化合物B3-34
8-[4-(1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基)甲基]-6，6-二甲基-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601771
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-29和硫代吗啉-1，1-二氧化物来合成标题化合物。
LCMS：m/z 434[M+H]+
HPLC保持时间：2.75分钟(分析条件W)
[实施例166]
化合物B3-35
8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601772
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-29和1-甲磺酰基哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.41(1H，d，8.5Hz)，8.28(1H，d，7.9Hz)，7.87(1s)，7.80(1H，s)，7.56(1H，d，8.5Hz)，7.50(1H，d，7.9Hz)，3.73(2H，s)，3.24-3.28(4H，m)，2.85(3H，s)，2.59-2.65(4H，m)，1.82(6H，s)
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持时间：2.47分钟(分析条件W)
[实施例167]
化合物B3-36
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基甲基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601781
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-29和哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，s)，8.32(1H，d，7.9Hz)，8.18(1H，d，7.9Hz)，8.00(1s)，7.77(1H，s)，7.60(1H，d，7.9Hz)，7.46(1H，d，7.9Hz)，3.67(2H，s)，3.18-3.23(4H，m)，2.76(6H，s)，2.45-2.50(4H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 492[M+H]+
HPLC保持时间：2.58分钟(分析条件W)
[实施例168]
化合物B3-37
6，6-二甲基-11-氧代-8-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601782
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B2-29和2，2，2-三氟乙胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持时间：2.73分钟(分析条件W)
[实施例169]
化合物B3-38
8-羟甲基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3-腈
Figure BPA00001480273601791
采用高效液相色谱，通过提纯在合成化合物B3-37时的反应副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 317[M+H]+
HPLC保持时间：2.91分钟(分析条件W)
[实施例170]
化合物B4-1
8-(1-环丁基-哌啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601792
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.73(1H，s)，8.28-8.33(1H，m)，8.09-8.14(1H，m)，7.99(1H，s)，7.72(1H，s)，7.56-7.62(1H，m)，7.34-7.41(1H，m)，3.52-3.64(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，2.56-2.75(2H，m)，1.91-2.04(2H，m)，1.56-1.84(14H，m)
LCMS：m/z 424[M+H]+
HPLC保持时间：1.87分钟(分析条件U)
[实施例171]
化合物B4-2
8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601801
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和甲磺酰氯来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.77(1H，s)，8.31(1H，d，8.6Hz)，8.15(1H，d，8.2Hz)，8.00(1H，s)，7.77(1H，s)，7.59(1H，d，7.3Hz)，7.42(1H，d，8.6Hz)，3.74-3.70(1H，m)，2.93(3H，s)，2.86-2.77(4H，m)，1.93-1.87(4H，m)，1.77(6.0H，s)
LCMS：m/z 448[M+H]+
HPLC保持时间：2.37分钟(分析条件S)
[实施例172]
化合物B4-3-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)哌啶-1-基磺酰氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601802
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亚铵基)-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰]氨基化物来合成标题化合物。
LCMS：m/z 549[M+H]+
HPLC保持时间：2.72分钟(分析条件S)
[实施例173]
化合物B4-3-2
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌啶-1-磺酸酰胺
Figure BPA00001480273601811
在与化合物A8-1相同的条件下，通过化合物B4-3-1来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.78(1H，s)，8.29(1H，d，7.9Hz)，8.14(1H，d，8.5Hz)，7.97(1H，s)，7.76(1H，s)，7.55(1H，d，8.5Hz)，7.41(1H，d，7.9Hz)，6.79(2H，s)，3.63(2H，d，12.2Hz)，2.80-2.73(1H，m)，2.70-2.64(2H，m)，1.96-1.93(2H，m)，1.87-1.81(2H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 449[M+H]+
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件S)
[实施例174]
化合物B4-4
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌啶-1-磺酸甲基酰胺
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和2-氧代噁唑烷-3-磺酸甲基酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件S)
[实施例175]
化合物B4-5
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601821
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和二甲基氨磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 477[M+H]+
HPLC保持时间：2.65分钟(分析条件S)
[实施例176]
化合物B4-6
6，6-二甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基)-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和碘甲烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：1.50分钟(分析条件S)
[实施例177]
化合物B4-7
8-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601831
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和丙酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.77(1H，s)，8.32(1H，d，7.9Hz)，8.13(1H，d，7.9Hz)，8.01(1H，s)，7.73(1H，s)，7.61(1H，d，9.1Hz)，7.39(1H，d，9.8Hz)，2.93(2H，d，11.0Hz)，2.77-2.71(1H，m)，2.67-2.62(1H，m)，2.25(2H，t，10.1Hz)，1.80-1.73(10H，m)，1.02(6H，d，6.7Hz)
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保持时间：1.60分钟(分析条件S)
[实施例178]
化合物B4-8
6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601832
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物B3-13-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.74(1H，s)，8.32(1H，d，7.9Hz)，8.13(1H，d，7.9Hz)，8.00(1H，s)，7.74(1H，s)，7.61(1H，d，9.8Hz)，7.40(1H，d，7.9Hz)，4.56(2H，t，6.7Hz)，4.46(2H，t，6.1Hz)，3.46-3.39(1H，m)，2.85-2.82(2H，m)，2.71-2.64(1H，m)，1.92-1.86(2H，m)，1.82-1.79(4H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 426[M+H]+
HPLC保持时间：1.53分钟(分析条件S)
化合物B4-8的硫酸盐
将6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈，在80℃下溶解于DMA(5体积份)和2N硫酸(1.4体积份)的混合液中。冷却至室温后，滴加丙酮(15体积份)，对析出的固体进行过滤、干燥，获得6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈硫酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.81(1H，s)，10.26(1H、br.s)、8.33(1H，d，8.3Hz)，8.21(1H，d，8.3Hz)，8.04(1H，s)，7.75(1H，s)，7.63(1H，d，8.3Hz)，7.41(1H，d，8.3Hz)，4.85-4.70(4H，m)，4.50-4.40(1H，br.s)，3.60-3.00(6H，br.m)，2.20-2.10(2H，m)，2.05-1.90(2H，m)，1.79(6H，s)
LCMS：m/z 426[M+H]+
[实施例179]
化合物B4-9
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基)-哌啶-1-羧酸乙基酰胺
Figure BPA00001480273601841
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B-3-13-2和乙基异氰酸酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 441[M+H]+
HPLC保持时间：2.20分钟(分析条件S)
[实施例180]
化合物B4-10
8-[1-(咪唑-1-磺酰)-哌啶-4-基]-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601851
按照文献“Journal of Organic Chemistry，2003年，115页”中所记载的方法，使6，6-二甲基-11-氧代-8-哌啶-4-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物B3-13-2、10mg、0.027mmol)、3-(咪唑-1-磺酰)-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓(19mg、2当量)发生反应后，通过去除溶剂并采用液体色谱对残渣进行提纯，获得标题化合物(3mg)。
LCMS：m/z 500[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件C)
[实施例181]
化合物CC1
3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰氯
Figure BPA00001480273601852
在7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘2-酮(化合物A2、200mg、0.980mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，添加氯磺酸(110μl、1.70当量)，在室温下搅拌2小时。将草酰氯(297μl、3.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(45μl、0.6当量)分三次添加于反应液中，然后在室温下搅拌30分钟。通过减压浓缩反应液来获得标题化合物(295mg)。由于标题化合物不稳定，所以在下一步骤中确认结构。
[实施例182]
化合物CC2-1
7-甲氧基-1，1-二甲基-6-(吡咯烷-1-磺酰)-3，4-二氢-1H- 萘-2-酮
Figure BPA00001480273601861
将3-甲氧基-5，5-二甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰氯(化合物CC1、295mg、0.974mmol)的THF(4mL)溶液冷却至0℃，经过2分钟来滴加由吡咯烷(121μl、1.5当量)和三乙胺(272μl、2当量)合并而成的四呋喃(1mL)溶液。在0℃下搅拌至化合物CC-1消失，然后在反应液中注入蒸馏水，用乙酸乙酯进行萃取。用10％乙二胺四乙酸二钠水溶液清洗有机层。对有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗、用硫酸钠干燥，在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(246mg、75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(1H，s)，6.93(1H，s)，3.95(3H，s)，3.37-3.46(4H，m)，3.09(0.0H，t，J＝6.9Hz)，2.69(0.0H，t，J＝6.9Hz)，1.82-1.91(4H，m)，1.47(6H，s)
LCMS：m/z 338[M+H]+
HPLC保持时间：3.21分钟(分析条件W)
[实施例183]
化合物CC2-2
7-甲氧基-1，1-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-3，4-二氢 -1H-萘2-酮
在与化合物CC2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物CC1和N-甲基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 367[M+H]+
HPLC保持时间：2.22分钟(分析条件Y)
[实施例184]
化合物CC3-1
8-甲氧基-6，6-二甲基-9-(吡咯烷-1-磺酰)-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601872
在与化合物E2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物CC2-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 436[M+H]+
HPLC保持时间：3.76分钟(分析条件W)
[实施例185]
化合物CC3-2
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-9-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
Figure BPA00001480273601873
在与化合物A3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物CC2-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 519[M+H]+
HPLC保持时间：2.99分钟(分析条件Y)
[实施例186]
化合物CC4-1
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-9-(吡咯烷-1-磺酰)-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601881
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物CC3-1来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：12.86(1H，s)，8.60(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，s)，7.60(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，4.09(3H，s)，3.21-3.42(4H，m)，1.72-1.90(10H，m)
LCMS：m/z 450[M+H]+
HPLC保持时间：3.40分钟(分析条件W)
[实施例187]
化合物CC4-2
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-9-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)- 5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273601882
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物CC3-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 532、534[M+H]+
HPLC保持时间：2.18分钟(分析条件U)
[实施例188]
化合物CC-4-3
8-甲氧基-6，6-二甲基-9-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601891
在与化合物A5-2的合成方法相同的条件下，通过化合物CC4-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保持时间：1.93分钟(分析条件U)
[实施例189]
化合物C1-1
二甲基-氨基磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
Figure BPA00001480273601892
将8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物A6、50mg、0.165mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，添加氢化钠(13mg、2.0当量)、二甲基氨基磺酰氯(0.02mL、1.2当量)，在室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩，获得目标物(黄白色粉末、62mg、92％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.87(1H，s)，8.40-8.30(2H，m)，8.05(1H，s)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，2.96(6H，s)，1.81(6H，s)
LCMS：m/z 410[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件S)
[实施例190]
化合物C1-2
吗啉-4-磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-8-基酯
Figure BPA00001480273601901
采用与化合物A8-17的合成相同的方法，通过化合物A6和A8-18-0来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例191]
化合物C1-4
4-甲基-哌嗪-1-磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
采用与化合物A8-17的合成相同的方法，通过化合物A6和A8-19-0来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例192]
化合物C2-1
3-氰基-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601911
在二甲基-氨基磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯(化合物C1-1、250mg、0.610mmol)中，添加氯化铝(1.0M、硝基甲烷溶液(1.8mL、3.0当量)，在微波照射下、在160℃下搅拌10分钟。将反应液注入水中，用二氯甲烷进行萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)提纯上述残渣，获得目标物(黄白色粉末、99mg、40％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.78(1H，s)，11.72(1H，s)，8.50(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25(1H，s)，2.80(6H，s)，1.75(6H，s).
LCMS：m/z 410[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件S)
[实施例193]
化合物C2-2
8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-9-(吡咯烷-1-磺酰)-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601912
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物CC4-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 436[M+H]+
HPLC保持时间：3.32分钟(分析条件W)
[实施例194]
化合物C2-3
8-羟基-6，6-二甲基-9-(吗啉-4-磺酰)-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601921
在与化合物C2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物C1-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 452[M+H]+
HPLC保持时间：1.89分钟(分析条件S)
[实施例195]
化合物C2-4
8-羟基-6，6-二甲基-9-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601922
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物CC4-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 465[M+H]+
HPLC保持时间：1.87分钟(分析条件U)
[实施例196]
化合物C3-1
三氟-甲磺酸3-氰基-9-二甲基氨磺酰基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
Figure BPA00001480273601931
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物C2-1来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：13.05(1H，s)，8.67(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)，8.06(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，2.79(6H，s)，1.84(6H，s).
LCMS：m/z 542[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件S)
[实施例197]
化合物C3-2
三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-9-(吡咯烷-1-磺 酰)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物C2-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 568[M+H]+
HPLC保持时间：4.00分钟(分析条件W)
[实施例198]
化合物C4-1
3-氰基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601941
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物C2-1和1-溴-2-甲氧基-乙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)σppm；12.8(s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03(s，1H)，7.62(m，2H)，4.47(m，2H)，3.75(m，2H)，3.32(s，3H)，2.27(s，6H)，1.83(s，6H)
LCMS：m/z 468[M+H]+
HPLC保持时间：2.68分钟(分析条件U)
[实施例199]
化合物C4-2
3-氰基-8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601942
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物C2-1来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：8.57(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，s)，7.70-7.60(2H，m)，4.37(2H，t，J＝6.3Hz)，2.84(2H，m)，2.80(6H，s)，2.64-2.53(4H，m)，1.83(6H，s)，0.98(6H，t，J＝7.1Hz).
LCMS：m/z 509[M+H]+
HPLC保持时间：1.55分钟(分析条件S)
[实施例200]
化合物C4-3
3-氰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
在与化合物A7-17相同的条件下，通过化合物C2-1和碘甲烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 424[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件S)
[实施例201]
化合物C4-4
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌啶-4-基氧基)-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601952
在与化合物A7-1和A8-1相同的条件下，通过化合物C2-1和4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 493[M+H]+
HPLC保持时间：1.49分钟(分析条件S)
[实施例202]
化合物C4-5
3-氰基-6，6-二甲基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601961
在与化合物A7-1相同的条件下，通过化合物C2-1和2-吗啉-4-基-乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 523[M+H]+
HPLC保持时间：1.64分钟(分析条件S)
[实施例203]
化合物C4-6
3-氰基-8-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601962
在与化合物A7-1相同的条件下，通过化合物C2-1和2-(1，1-二氧硫代吗啉基)乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 571[M+H]+
HPLC保持时间：1.75分钟(分析条件S)
[实施例204]
化合物C4-7
3-氰基-8-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601963
在与化合物A7-1相同的条件下，通过化合物C2-1和1-乙基-哌啶-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 521[M+H]+
HPLC保持时间：1.52分钟(分析条件S)
[实施例205]
化合物C4-8
3-氰基-8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601971
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物C3-1来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.61(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，s)，7.87(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，3.17-3.06(2H，m)，2.75-2.70(6H，s)，2.67-2.58(2H，m)，1.81(6H，s)，1.02(6H，d，J＝6.4Hz).
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持时间：1.52分钟(分析条件S)
[实施例206]
化合物C4-9
3-氰基-8-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6，6-二甲基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601972
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物C3-1和2-哌嗪-1-基-乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 522[M+H]+
HPLC保持时间：1.40分钟(分析条件S)
[实施例207]
化合物C4-10
3-氰基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601981
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物C3-1和吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保持时间：2.22分钟(分析条件S)
[实施例208]
化合物C4-11
4-(3-氰基-9-二甲基氨磺酰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273601982
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物C3-1和哌嗪-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 578[M+H]+
HPLC保持时间：2.72分钟(分析条件S)
[实施例209]
化合物C4-12
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273601991
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物C4-11来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、CD3OD)δ：8.78(1H，s)，8.39(1H，dd，J＝8.2，0.7Hz)，7.88(1H，m)，7.75(1.1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，3.15(4H，m)，3.04(4H，m)，2.82(s，6H)，1.85(6H，s)
LCMS：m/z 478[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例210]
化合物C4-13
6，6-二甲基-11-氧代-9-(吡咯烷-1-磺酰)-8-(4-吡咯烷- 1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273601992
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物C3-2和4-(1-吡咯烷基)-哌啶来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.83(1H，s)，8.64(1H，s)，8.32(1H，d，8.2Hz)，8.03(1H，s)，7.80(1H，s)，7.63(1H，d，8.2Hz)，2.87-2.94(4H，m)，1.94-1.99(4H，m)，1.80(6H，s)，1.58-1.76(10H，m)
LCMS：m/z 572[M+H]+
HPLC保持时间：2.81分钟(分析条件W)
[实施例211]
化合物C4-14
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-9-(吗啉-4-磺酰) -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602001
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物C2-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 551[M+H]+
HPLC保持时间：1.46分钟(分析条件S)
[实施例212]
化合物C4-15
6，6-二甲基-9-(吗啉-4-磺酰)-11-氧代-8-(四氢-吡喃-4 -基氧基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602002
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物C2-3和四氢吡喃-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 536[M+H]+
HPLC保持时间：2.05分钟(分析条件S)
[实施例213]
化合物C4-16
6，6-二甲基-9-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-11-氧代-8-(四氢 -吡喃-4-基氧基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602011
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物C2-4和四氢吡喃-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 549[M+H]+
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件U)
[实施例214]
化合物C4-17
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-9-(4-甲基-哌嗪- 1-磺酰)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602012
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物C2-3来合成目标化合物。
LCMS：m/z 564[M+H]+
HPLC保持时间：1.20分钟(分析条件S)
[实施例215]
化合物C5
3-氰基-8-甲氧基-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273602021
作为合成化合物C4-3时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 438[M+H]+
HPLC保持时间：2.29分钟(分析条件S)
[实施例216]
化合物D0-1-1
7-甲氧基-1，1-二甲基-6-硝基-3，4-二氢-1H-萘2-酮
Figure BPA00001480273602022
将硝酸四丁基铵(2.47g、1.07当量)溶解于二氯甲烷中，在0℃下添加三氟甲磺酸酐(1.33mL、1.07当量)，搅拌1小时后，添加7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、1.55g、7.59mmol)的DCM溶液，然后在0℃下搅拌2小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(淡黄色固体、1.144g、60％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：7.79(1H，s)，7.28(1H，s)，3.95(3H，s)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，t，J＝6.9Hz)，1.41(6H，s).
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件S)
[实施例217]
化合物D0-1-2
7-甲氧基-1，1-二甲基-8-硝基-3，4-二氢-1H-萘2-酮
Figure BPA00001480273602031
作为合成化合物D0-1-1时的副产物，获得标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，3.84(3H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.65(2H，t，J＝6.9Hz)，1.35(6H，s)
HPLC保持时间：2.15分钟(分析条件S)
[实施例218]
化合物D0-2-1
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-9-硝基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑
在与化合物A3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物D0-1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 401、403[M+H]+
HPLC保持时间：3.07分钟(分析条件S)
[实施例219]
化合物D0-2-2
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-7-硝基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑
Figure BPA00001480273602033
在与化合物A3-1相同的条件下，通过化合物D0-1-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 401、403[M+H]+
HPLC保持时间：3.10分钟(分析条件S)
[实施例220]
化合物D0-3-1
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-9-硝基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑 -11-酮
Figure BPA00001480273602041
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物D0-2-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 415、417[M+H]+
HPLC保持时间：3.07分钟(分析条件S)
[实施例221]
化合物D0-3-2
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-7-硝基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑 -11-酮
Figure BPA00001480273602042
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物D0-2-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 415、417[M+H]+
HPLC保持时间：2.72分钟(分析条件S)
[实施例222]
化合物D0-4-1
8-甲氧基-6，6-二甲基-9-硝基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602051
在与化合物A5-2相同的条件下，通过化合物D0-3-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 362[M+H]+
HPLC保持时间：2.35分钟(分析条件S)
[实施例223]
化合物D0-4-2
8-甲氧基-6，6-二甲基-7-硝基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602052
在与化合物A5-2的合成方法相同的条件下，通过化合物D0-3-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 362[M+H]+
HPLC保持时间：2.35分钟(分析条件S)
[实施例224]
化合物D0-5-1
8-羟基-6，6-二甲基-9-硝基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602061
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物D0-4-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 348[M+H]+
HPLC保持时间：2.28分钟(分析条件S)
[实施例225]
化合物D0-5-2
8-羟基-6，6-二甲基-7-硝基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602062
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物D0-4-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 348[M+H]+
HPLC保持时间：2.23分钟(分析条件S)
[实施例226]
化合物D1
6，6-二甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-9-硝基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602071
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物D0-5-1和1-甲基哌啶-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 445[M+H]+
HPLC保持时间：1.64分钟(分析条件S)
[实施例227]
化合物D2
9-氨基-6，6-二甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602072
将6，6-二甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-9-硝基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物D1、83mg、0.19mmol)溶解于乙醇中，添加醋酸铵水溶液、氯化钛(III)水溶液，在室温下搅拌45分钟。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后进行减压浓缩，获得标题化合物(黄色固体、60mg、78％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.61(1H，br.s)，8.28-8.34(1H，m)，7.94-8.00(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.46(1H，s)，7.19(1H，s)，4.93(1.8H，s)，4.65(1.0H，s)，4.06-4.15(1H，m)，3.34(5.7H，s)，3.16-3.18(2H，m)，2.55-2.67(2H，m)，2.17-2.33(5H，m)，1.89-2.07(2H，m)，1.65-1.81(8H，m)
LCMS：m/z 415[M+H]+
HPLC保持时间：1.12分钟(分析条件S)
[实施例228]
化合物D3-1
N-[3-氰基-6，6-二甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001480273602081
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物D2和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 493[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例229]
化合物D3-2
3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(1-甲基哌啶-4-基氧基)- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物D2和二甲基氨磺酰氯来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、CD3OD)δ：8.34-8.42(2.0H，m)，7.85(1.0H，s)，7.47-7.58(1.0H，m)，7.32(1.0H，s)，4.73-4.89(1H，m)，2.75-2.91(8H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.34(3H，s)，2.06-2.21(2H，m)，1.87-2.05(2H，m)，1.80(6H，s).
LCMS：m/z 522[M+H]+
HPLC保持时间：1.66分钟(分析条件S)
[实施例230]
化合物D3-3
N-[3-氰基-6，6-二甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基]-2-二甲氨基-乙酰胺
Figure BPA00001480273602091
在与化合物A9-10相同的条件下，通过化合物D2和N，N-二甲基甘氨酸来合成标题化合物。
LCMS：m/z 500[M+H]+
HPLC保持时间：1.31分钟(分析条件S)
[实施例231]
化合物E1
6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、2.0g、9.791mmol)溶解于CH3CN(40mL)中，添加NBS(1.92g、1.1当量)，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中注入水(40mL)，通过滤出所析出的固体来获得标题化合物(白色粉末、2.55g、92％)。
1H-NMR(270MHz、CDCl3)δ：7.36(1H，s)，6.84(1H，s)，3.91(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.66(2H，t，J＝6.8Hz)，1.42(6H，s).
LCMS：m/z 283、285[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件S)
[实施例232]
化合物E2-1
9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3- 腈
Figure BPA00001480273602101
将6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物E1、7.89g、27.85mmol)和3-肼基-苯甲腈(4.45g、1.2当量)溶解于TFA(250mL)中，在100℃下搅拌2小时。通过减压浓缩、去除TFA后，对残渣添加饱和NaHCO3水溶液(500mL)，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，对残渣添加乙酸乙酯，在室温下搅拌、滤去所析出的固体(化合物E2-2)。通过减压浓缩滤液获得作为与E2-2的混合物的标题化合物(黄白色粉末、2.65g)。
LCMS：m/z 381、383[M+H]+
HPLC保持时间：3.03分钟(分析条件S)
[实施例233]
化合物E2-2
9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-1- 腈
Figure BPA00001480273602102
作为合成化合物E2-1的副产物，获得标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：11.70(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.1，0.8Hz)，7.55(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.27(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝8.1，7.4Hz)，4.23(2H，s)，3.91(3H，s)，1.70(6H，s).
LCMS：m/z 381、383[M+H]+
HPLC保持时间：2.92分钟(分析条件S)
[实施例234]
化合物E2-3、化合物E2-4
3，9-二溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
1，9-二溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
Figure BPA00001480273602111
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物E1合成了标题化合物(混合物)。
[实施例235]
化合物E3-1-1
9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602112
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物E2-1来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.82(1H，s)，8.30(2H，s+d)，8.03(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.49(1H，s)，4.04(3H，s)，1.81(6H，s).
LCMS：m/z 395、397[M+H]+
HPLC保持时间：2.77分钟(分析条件S)
[实施例236]
化合物E3-1-2
9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-1-腈
Figure BPA00001480273602121
作为合成化合物E3-1-1时的副产物，获得标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.84(1H，s)，8.31(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，7.70(1H，d，J＝7.1Hz)，7.47(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，4.04(3H，s)，1.81(6H，s).
LCMS：m/z 395、397[M+H]+
HPLC保持时间：2.42分钟(分析条件S)
[实施例237]
化合物E3-1-3
3，9-二溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11- 酮
Figure BPA00001480273602122
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物E2-3、E2-4(混合物)来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.42(1H，s)，8.28(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝1.6Hz)，7.47(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，4.03(3H，s)，1.78(6H，s).
LCMS：m/z 448、450、452[M+H]+
HPLC保持时间：2.93分钟(分析条件S)
[实施例238]
化合物E3-2
9-溴-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602131
将9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E3-1-1、1.0g、2.53mmol)溶解于NMP(10mL)中，添加NaOMe(683mg、5当量)、1-十二硫醇(3.0mL、5当量)，在160℃下搅拌1小时。将反应液注入0.5N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，对残渣添加MeOH，通过滤出溶解残留下的固体来获得标题化合物(黄色粉末、1.88g、65％)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.77(1H，s)，11.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝3.0Hz)，8.01(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，1.74(6H，s).
LCMS：m/z 381，383[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件S)
[实施例239]
化合物E3-3
9-溴-8-异丙氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602132
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物E3-2和2-溴丙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.77(1H，s)，8.29(2H，s+d)，8.01(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，s)，5.03(1H，m)，1.79(6H，s)，1.36(6H，d，J＝5.9Hz).
LCMS：m/z 423，425[M+H]+
HPLC保持时间：2.98分钟(分析条件S)
[实施例240]
化合物E4-1
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3，9-二腈
Figure BPA00001480273602141
在与化合物A5-2相同的条件下，通过化合物E3-1-1来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.88(1H，br.s)，8.43(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，d，J＝0.5Hz)，7.65-7.62(2H，m)，4.11(3H，s)，1.84(6H，s).
LCMS：m/z 342[M+H]+
HPLC保持时间：2.23分钟(分析条件S)
[实施例241]
化合物E4-2-1
9-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基)-8-甲氧基-6，6-二甲基- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602142
将9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E3-1-1、50mg、0.13mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II)(1.64mg、0.05当量)、XPhos(9.05mg、0.15当量)、碳酸铯(185mg、4.5当量)、3-甲基-1-丁炔-1-醇(18.6μl、1.5当量)溶解于乙腈中，在85℃下搅拌2小时。将反应液注入水中并用乙酸乙酯进行萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用HPLC来提纯上述残渣，获得标题化合物(茶色固体、21.3mg、42％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，8.11(1H，s)，8.00(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，s)，5.50(1H，s)，3.95(3H，s)，2.54(1H，s)，1.79(6H，s)，1.49(6H，s).
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件S)
[实施例242]
化合物E4-2-2
9-乙炔基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602151
将9-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E4-2-1、21.3mg、0.05mmol)、氢化钠(3.2mg、1.5当量)溶解于THF中，在50℃下搅拌-晚。在反应液中添加水，经由减压浓缩得到残渣，通过采用HPLC来提纯上述残渣，获得标题化合物(茶色固体、9.6mg、31％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.26(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，s)，7.97(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.2Hz)，7.41(1H，s)，4.32(1H，s)，4.00(3H，s)，1.79(6H，s).
LCMS：m/z 341[M+H]+
HPLC保持时间：2.27分钟(分析条件S)
[实施例243]
化合物E4-3
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-9-乙烯基-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
将9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E3-1-1、50mg、0.13mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(10.3mg、0.1当量)、TEA(53μl、3当量)、乙烯基三氟硼酸钾(51mg、3当量)溶解于正丙醇中，在60℃下搅拌5天。将反应液注入水中，用乙酸乙酯进行萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(茶色粉末、25mg、19％)。
LCMS：m/z 343[M+H]+
HPLC保持时间：2.55分钟(分析条件S)
[实施例244]
化合物E4-4
9-(2-二乙基氨基-乙硫基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602162
在与化合物B2-17的合成方法相同的条件下，通过化合物E3-1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 448[M+H]+
HPLC保持时间：2.05分钟(分析条件U)
[实施例245]
化合物E4-5
9-异丙硫基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602171
在与化合物B2-17的合成方法相同的条件下，通过化合物E3-1-1和丙烷-2-硫醇钠盐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 391[M+H]+
HPLC保持时间：2.98分钟(分析条件U)
[实施例246]
化合物E4-6
8-甲氧基-6，6-二甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B2-10的合成方法相同的条件下，通过化合物E3-1-1和1-甲基哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：8.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，s)，7.65(1H，s)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz)，7.25(1H，s)，3.93(3H，s)，3.02(4H，br)，2.22(3H，s)，1.73(6H，s).
LCMS：m/z 415[M+H]+
HPLC保持时间：1.80分钟(分析条件U)
[实施例247]
化合物E4-7-1
4-(3-氰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-9-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602181
在9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E3-1-1、300mg、0.759mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(282mg、0.911mmol、1.2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg、0.0379mmol、0.05当量)、碳酸钠(241mg、2.28mmol、3.0当量)中，添加DME(5mL)和水(1mL)。将其在照射超声波的同时进行减压，然后填充氮。通过反复上述操作5次来进行脱气。在氮气环境中、在80℃下搅拌80分钟。添加Pd(PPh3)2Cl2(26.6mg、0.0379mmol、0.05当量)，在80℃下再搅拌20分钟。冷却至室温后，添加水和乙酸乙酯并用赛力特硅藻土(Celite)滤去不溶解物。对有机层用硫酸钠进行干燥，在滤除干燥剂后，通过减压浓缩来获得作为粗生成物的标题化合物(灰色粉末)。
LCMS：m/z 498[M+H]+
HPLC保持时间：2.85分钟(分析条件S)
[实施例248]
化合物E4-7-2
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-9-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4- 基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602191
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B4-4-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 368[M+H]+
HPLC保持时间：1.27分钟(分析条件S)
[实施例249]
化合物E4-8-1
4-(3-氰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-9-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602192
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B4-7-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 500[M+H]+
HPLC保持时间：4.18分钟(分析条件W)
[实施例250]
化合物E4-8-2
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-9-哌啶-4-基-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物B4-8-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 400[M+H]+
HPLC保持时间：1.35分钟(分析条件S)
[实施例251]
化合物E4-9-1
4-(3-氰基-8-异丙氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-9-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602201
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物E3-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 526[M+H]+
HPLC保持时间：3.13分钟(分析条件S)
[实施例252]
化合物E4-9-2
8-异丙氧基-6，6-二甲基-11-氧代-9-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4 -基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602202
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物E4-9-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 426[M+H]+
HPLC保持时间：1.40分钟(分析条件S)
[实施例253]
化合物E4-10
9-环丙基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602211
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物E3-1-1和环丙基三氟硼酸钾来合成标题化合物。
LCMS：m/z 357[M+H]+
HPLC保持时间：2.62分钟(分析条件S)
[实施例254]
化合物E4-11
3-氰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-9-羧酸
Figure BPA00001480273602212
在与化合物B2-28的合成方法相同的条件下，通过E3-1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 361[M+H]+
HPLC保持时间：1.68分钟(分析条件S)
[实施例255]
化合物E5-1
9-乙基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602221
将8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-9-乙烯基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E4-3、25mg、0.07mmol)、钯碳(25mg)的乙酸乙酯悬浮溶液，在氢气体环境中、在室温下搅拌1小时。将反应液通过使用赛力特硅藻土(Celite)进行过滤后，经由减压浓缩滤液得到残渣，通过采用高效液相色谱来提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、3.2mg、13％)。
LCMS：m/z 345[M+H]+
HPLC保持时间：2.62分钟(分析条件S)
[实施例256]
化合物E5-2
9-(2-二乙基氨基-乙磺酰基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602222
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物E4-4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 480[M+H]+
HPLC保持时间：1.97分钟(分析条件U)
[实施例257]
化合物E5-3
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-9-(丙烷-2-磺酰)-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602231
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物E4-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 423[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件U)
[实施例258]
化合物E5-4
9-(1-异丙基-哌啶-4-基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过E4-8-2和丙酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 442[M+H]+
HPLC保持时间：1.48分钟(分析条件S)
[实施例259]
化合物E5-5
8-甲氧基-6，6-二甲基-9-(1-氧杂环丁烷-3-基-1，2，3，6-四氢 -吡啶-4-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602233
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物E4-7-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保持时间：1.32分钟(分析条件S)
[实施例260]
化合物E5-6
8-异丙氧基-6，6-二甲基-9-(1-氧杂环丁烷-3-基-1，2，3，6-四 氢-吡啶-4-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602241
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物E4-9-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-D6)δ：12.71(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)，7.94(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，s)，5.84(1.0H，m)，4.95(1H，m)，4.56(4H，dt，J＝17.4，6.3Hz)，3.56(1H，m)，3.01(2H，br)，1.78(6H，s)，1.34(6H，d，J＝5.9Hz).
LCMS：m/z 482[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例261]
化合物E5-7
9-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602242
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物E4-11和1-异丙基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 471[M+H]+
HPLC保持时间：1.18分钟(分析条件S)
[实施例262]
化合物E5-8
8-甲氧基-6，6-二甲基-9-(吗啉-4-羰基)-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602251
在与化合物B3-15的合成方法相同的条件下，通过化合物E4-11和吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 430[M+H]+
HPLC保持时间：1.68分钟(分析条件S)
[实施例263]
化合物E6-1
(3-氰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-9-基)-丙酸甲酯
Figure BPA00001480273602252
在9-乙炔基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E4-2、27mg、0.079mmol)、氯化钯(II)(2.0mg、0.14当量)、氯化铜(II)(25.0mg、2.2当量)、和醋酸钠(14.1mg、2.13当量)的混合物中添加甲醇(1.5mL)，在一氧化碳气体环境中、在室温下搅拌两天。添加水和乙酸乙酯，进行萃取、滤出不溶解物后，对有机层用食盐水清洗、用硫酸镁干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过采用二氯甲烷来清洗上述残渣，获得标题化合物(13.9mg，44％)。
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：2.81分钟(分析条件F)
[实施例264]
化合物E6-2
(3-氰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-9-基)-丙炔酸
Figure BPA00001480273602261
将(3-氰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基)-丙酸甲酯(化合物E6-1、15.2mg、0.038mmol)，溶解于甲醇(1.5mL)和THF(0.5mL)的混合溶剂中，添加2N氢氧化钾水溶液(5滴)，在室温下搅拌过夜。在反应液中添加0.5N盐酸，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥并进行过滤，对减压浓缩所得到的固体用二氯甲烷进行清洗后通过HPLC来提纯，获得标题化合物(白色固体、9.6mg、66％)。
LCMS：m/z 385[M+H]+
HPLC保持时间：2.35分钟(分析条件F)
[实施例265]
化合物E6-3
9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602271
将9-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物E4-2-1、21.0mg、0.0527mmol)溶解于乙醇(15mL)和N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中，添加10％Pd/C(6.7mg)，在氢气体环境中、在室温下搅拌过夜。对反应液进行过滤并进行减压浓缩，对所获得的残渣用乙酸乙酯进行稀释，用食盐水进行清洗、用硫酸镁进行干燥，进行过滤、减压浓缩，对所获得的固体用二氯甲烷进行清洗，获得标题化合物(黄色粉末、16.9mg、80％)。
LCMS：m/z 403[M+H]+
HPLC保持时间：5.39分钟(分析条件H)
[实施例266]
化合物F1-1
4-(9-溴-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602272
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物E3-2和4-三氟甲磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 564、566[M+H]+
HPLC保持时间：3.30分钟(分析条件S)
[实施例267]
化合物F1-2
9-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌啶-4-基氧基)-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 464、466[M+H]+
HPLC保持时间：1.52分钟(分析条件S)
[实施例268]
化合物F1-3
9-溴-8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F1-2和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 542、544[M+H]+
HPLC保持时间：2.57分钟(分析条件S)
[实施例269]
化合物F1-4
9-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基氧基)-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602283
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物E3-2和四氢吡喃-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 465、467[M+H]+
HPLC保持时间：2.70分钟(分析条件S)
[实施例270]
化合物F2
三氟-甲磺酸9-溴-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
Figure BPA00001480273602291
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物E3-2来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.99(1H，s)，8.51(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.2，0.7Hz)，8.17(1H，s)，8.07(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，1.81(6H，s).
LCMS：m/z 513，515[M+H]+
HPLC保持时间：3.13分钟(分析条件S)
[实施例271]
化合物F3-1
9-溴-6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基) -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602292
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物F1-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，8Hz)，8.29(1H，s)，8.01(1H，s)，7.60(1H，d，8Hz)，7.55(1H，s)，5.00-4.95(1H，m)，4.55(2H，dd，8，8Hz)，4.44(2H，dd，8，8Hz)，2.52-2.46(1H，m)，2.33-2.29(2H，m)、1.96-1.94(2H，m)、1.79(8H，br.s)
LCMS：m/z 519，521[M+H]+
HPLC保持时间：2.78分钟(分析条件W)
[实施例272]
化合物F3-2
9-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602301
在与化合物B2-1相同的条件下，通过化合物F2和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 517，519[M+H]+
HPLC保持时间：1.70分钟(分析条件S)
[实施例273]
化合物F3-3
9-溴-8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602302
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和1-甲磺酰基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 527，529[M+H]+
HPLC保持时间：2.48分钟(分析条件S)
[实施例274]
化合物F3-4
9-溴-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602311
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 450，452[M+H]+
HPLC保持时间：2.65分钟(分析条件S)
[实施例275]
化合物F3-5
9-溴-8-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6，6-二甲基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602312
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和2-哌嗪-1-基-乙醇来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.26(2.0H，s+d)，7.97(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，s)，4.45(1H，t，J＝5.4Hz)，3.55(2H，q，J＝5.8Hz)，3.17(4H，br)，2.66(2H，br)，1.76(6H，s).
LCMS：m/z 493，495[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例276]
化合物F3-6-1
[1-(9-溴-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602321
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 563、565[M+H]+
HPLC保持时间：3.05分钟(分析条件S)
[实施例277]
化合物F3-6-2
8-(4-氨基-哌啶-1-基)-9-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602322
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-6-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 463、465[M+H]+
HPLC保持时间：1.47分钟(分析条件S)
[实施例278]
化合物F3-7
9-溴-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602331
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和哌啶-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 464、466[M+H]+
HPLC保持时间：2.25分钟(分析条件S)
[实施例279]
化合物F3-8
9-溴-8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602332
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和1-异丙基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 491、493[M+H]+
HPLC保持时间：1.58分钟(分析条件S)
[实施例280]
化合物F3-9
9-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602341
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30-8.24(2H，m)，8.00(1H，s)，7.63-7.58(1H，m)，7.37(1H，s)，3.10-3.01(4H，m)，2.91-2.85(4H，m)，1.76(6H，s)
LCMS：m/z 449、451[M+H]+
HPLC保持时间：1.45分钟(分析条件S)
[实施例281]
化合物F3-10
4-(9-溴-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602342
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和哌嗪-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 549、551[M+H]+
HPLC保持时间：4.61分钟(分析条件W)
[实施例282]
化合物F3-11
9-溴-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602351
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F2和4-哌啶-4-基吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30-8.24(2H，m)，8.00(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，s)，3.66-3.45(6H，m)，2.80(2H，t，J＝11.1Hz)，2.38-2.28(1H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.75(6H，s)，1.66-1.56(2H，m)
LCMS：m/z 533、535[M+H]+
HPLC保持时间：1.53分钟(分析条件S)
[实施例283]
化合物F4-1-1
9-乙炔基-6、6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基 氧基)-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过F3-1来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，8Hz)，8.17(1H，s)，8.01(1H，s)，7.60(1H，d，8Hz)，7.50(1H，s)，4.87-4.83(1H，m)，4.55(2H，dd，4，4Hz)，4.45(2H，dd，4，4Hz)，3.44(1H，ddd、4、4、4Hz)，2.33-2.24(2H，m)、1.99-1.91(2H，m)、1.78(8H，br.s)
LCMS：m/z 466[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件W)
[实施例284]
化合物F4-1-2
9-乙基-6、6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧 基)-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持时间：2.74分钟(分析条件W)
[实施例285]
化合物F4-2
N-[1-(9-溴-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-8-基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001480273602362
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-6-2和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 541、543[M+H]+
HPLC保持时间：2.37分钟(分析条件S)
[实施例286]
化合物F4-3
9-溴-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602371
在与化合物B3-32相同的条件下，通过化合物F3-9和1-氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.83(1H，br.s)，8.31-8.32(1H，m)，8.27-8.29(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.48(1H，s)，4.59(2H，dd，J＝6.3，6.3Hz)，4.48(2H，dd，J＝6.3，6.3Hz)，3.52(1H，t，J＝6.3Hz)，3.12-3.25(4H，m)，2.44-2.54(4H，m)，1.78(6H，s).
LCMS：m/z 505、507[M+H]+
HPLC保持时间：1.45分钟(分析条件S)
化合物F4-3的盐酸盐
在9-溴-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈中，添加DMSO和6N盐酸(1.05当量)并进行溶解。冷冻干燥后，用含水25％的乙醇进行结晶化，获得9-溴-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈单盐酸盐。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.91(1H、br.s)、11.70(1H、br.s)、8.32-8.29(2H，m)、8.04(1H，s)，7.64-7.62(1H，m)、7.52(1H、s)、4.89-4.62(4H，br.m)、3.66-3.39(1H、m)、3.31-3.05(8H，br.m)、1.81(6H、s)
LCMS：m/z 505、507[M+H]+
[实施例287]
化合物F4-4
9-溴-8-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}- 6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602381
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-9和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 551，553[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件W)
[实施例288]
化合物F4-5
9-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪 -1-基]-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-9和四氢吡喃-4-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 533，535[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件W)
[实施例289]
化合物F4-6
9-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-[4-(四氢-噻喃-4-基)-哌嗪 -1-基]-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602391
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-9和四氢噻喃-4-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 549，551[M+H]+
HPLC保持时间：2.86分钟(分析条件W)
[实施例290]
化合物F4-7
9-溴-8-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪-1 -基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602392
在与化合物B3-8的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-6来合成标题化合物。
LCMS：m/z 581，583[M+H]+
HPLC保持时间：2.66分钟(分析条件W)
[实施例291]
化合物F4-8
9-溴-8-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602401
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-9和溴甲基环丙烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 503，505[M+H]+
HPLC保持时间：2.81分钟(分析条件W)
[实施例292]
化合物F4-9
9-溴-8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602402
在与化合物B3-32相同的条件下，通过化合物F3-9和(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基-硅烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：8.22-8.30(2H，m)，8.00(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.43(1H，s)，3.30(1H，d，J＝5.8Hz)，3.11(4H，s)，2.75(4H，s)，1.75(6H，s)，0.47(2H，d，J＝5.8Hz)，0.34(2H，d，J＝5.8Hz)
LCMS：m/z 489，491[M+H]+
HPLC保持时间：1.68分钟(分析条件S)
[实施例293]
化合物F4-10
9-溴-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602411
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-9和环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.23-8.29(2H，m)，8.00(1H，s)，7.55(1H，d，7.9Hz)，7.45(1H，s)，4.04-4.15(1H，m)，3.10-3.20(4H，m)，2.39-2.48(4H，m)，1.97-2.06(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，1.77(6H，s)，1.61-1.72(2H，m)
LCMS：m/z 503，505[M+H]+
HPLC保持时间：2.78分钟(分析条件W)
[实施例294]
化合物F5-1
9-乙炔基-8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602412
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-3来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.78(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，8.19(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝1.4，0.7Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.33(1H，s)，4.55(1H，s)，3.43(4H，br)，2.98(3H，s)，1.79(6H，s).
LCMS：m/z 473[M+H]+
HPLC保持时间：2.27分钟(分析条件S)
[实施例295]
化合物F5-2
N-[1-(3-氰基-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-8-基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-2来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.98(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，8.02(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(2H，s+d)，4.55(1H，s)，3.79(2H，brd)，2.95(4H，br)，1.96(2H，brd)，1.78(3H，s)，1.65(2H，brd).
LCMS：m/z 487[M+H]+
HPLC保持时间：2.15分钟(分析条件S)
[实施例296]
化合物F5-3
6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3，9-二腈
Figure BPA00001480273602422
在与化合物A5-2相同的条件下，通过化合物F3-2合成了目标化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：8.33(1H，d，J＝1.3Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，8.00(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(1H，s)，3.74(2H，m)，3.19-3.33(1H，m)，2.98-3.12(2H，m)，2.35-2.62(2H，m)，2.11-2.29(2H，m)，1.89-2.06(2H，m)，1.78(6H，s)，1.54-1.70(6H，m).
LCMS：m/z 464[M+H]+
HPLC保持时间：1.55分钟(分析条件S)
[实施例297]
化合物F5-4
9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶- 1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602431
在与化合物E4-2-1、E4-2-2的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-2来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：8.29(1H，d，J＝8.2Hz)，8.14(1H，s)，8.00(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.24(1H，s)，4.50(1H，s)，3.70-3.83(2H，m)，3.34-3.48(1H，m)，2.83-2.98(2H，m)，2.45-2.58(2H，m)，2.10-2.23(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，1.76(6H，s)，1.51-1.74(6H，m).
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持时间：1.60分钟(分析条件S)
[实施例298]
化合物F5-5
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物E4-2-1、E4-2-2的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.82(1H，s)，8.31(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，s)，8.02(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(1H，s)，4.53(1H，s)，3.80(4H，s)，3.36(4H，s)，1.79(6H，s).
LCMS：m/z 396[M+H]+
HPLC保持时间：2.32分钟(分析条件S)
[实施例299]
化合物F5-6
9-(3-二甲氨基-1-丙炔基)-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4和3-二甲氨基丙炔来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：8.52(1H，d，J＝7.8Hz)，8.47(1H，s)，7.76(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，s)，3.92(4H，m)，3.55(2H，s)，3.39(4H，m)，2.37(6H，s)，1.83(6H，s)
LCMS：m/z 453[M+H]+
[实施例300]
化合物F5-7
6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-9-(3-吗啉-4-基-1-丙炔基)- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602451
在9-溴-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物F3-4、30mg、0.067mmol)、3-溴丙炔(0.01mL、0.13mmol)、吗啉(0.029mL、0.33mmol)、X-Phos(4.8mg、15％mol)、PdCl2(CH3CN)2(0.9mg、5％mol)、碳酸铯(87mg、0.27mmol)中，添加乙腈(2mL)，在80℃下搅拌2小时。将反应液注入水中，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)提纯上述残渣，获得目标物(薄茶色固体、18mg、64％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s)，8.00(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，s)，3.79(4H，m)，3.64(4H，m)，3.61(2H，s)，3.33(4H，m)，2.56(4H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 495[M+H]+
[实施例301]
化合物F5-8
6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-9-戊炔-1-基-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602452
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4和1-戊炔来合成标题化合物。
LCMS：m/z 438[M+H]+
HPLC保持时间：2.88分钟(分析条件S)
[实施例302]
化合物F5-9
9-(3-甲氧基-1-丙炔基)-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602461
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4和3-甲氧丙炔来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，8.01(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，s)，4.41(2H，s)，3.79(4H，m)，3.37(3H，s)，3.34(4H，m)，1.78(6H，s)
LCMS：m/z 440[M+H]+
[实施例303]
化合物F5-10
9-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-1-丙炔基]-6，6-二甲基-8- 吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602462
在与化合物F5-7的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4和3-溴丙炔和4-环丙基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持时间：1.40分钟(分析条件S)
[实施例304]
化合物F5-11
6，6-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-吗啉-4-基- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602471
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，s)，8.09(1H，s)，7.99(1H，s)，7.95(1H，s)，7.56-7.61(1H，m)，7.36(1H，s)，3.90(3H，s)，3.73(4H，s)，2.95(4H，s)，1.77(6H，s).
LCMS：m/z 452[M+H]+
HPLC保持时间：2.18分钟(分析条件U)
[实施例305]
化合物F5-12
9-环丙基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602472
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4和环丙基三氟硼酸钾来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD+CDCl3)δ：8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，s)，3.96(4H，m)，3.24(4H，m)，2.25(1H，m)，1.80(6H，s)，1.09(2H，m)，0.93(2H，m)
LCMS：m/z 412[M+H]+
[实施例306]
化合物F5-13
6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-9-乙烯基-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602481
在与化合物B2-24的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-4和乙烯基三氟硼酸钾来合成标题化合物。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件U)
[实施例307]
化合物F5-14
9-乙炔基-8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602482
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-8来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：12.73(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9.1Hz)，8.16(1H，d，J＝1.2Hz)，8.00(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25(1H，s)，4.50(1H，d，J＝1.8Hz)，2.72(1H，m)，2.65(4H，s)，1.78(6H，s)，1.04(6H，d，J＝5.5Hz).
LCMS：m/z 437[M+H]+
HPLC保持时间：1.48分钟(分析条件S)
[实施例308]
化合物F5-15-1
4-(3-氰基-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602491
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-10和环丙基三氟硼酸钾合成了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(1H，s)、8.28-8.25(1H，m)、7.98-7.95(1H，m)、7.62(1H，s)、7.32(1H，s)、3.56-3.53(4H，m)、3.09-3.07(4H，m)、2.22-2.18(1H，m)、1.73(6H，br s)、1.44(9H，s)、1.08-1.05(2H，m)、0.77-0.76(2H，m)
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持时间：4.50分钟(分析条件W)
[实施例309]
化合物F5-15-2
9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602492
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-15-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件W)
[实施例310]
化合物F5-16
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基) -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602501
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.77(1H，br.s)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，s)，8.02(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，7.27(1H，s)，4.59(2H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，4.51(1H，s)，4.49(2H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，3.51(1H，t，J＝6.6Hz)，3.35-3.43(4H，m)，2.43-2.50(4H，s)，1.78(6H，s).
LCMS：m/z 451[M+H]+
HPLC保持时间：1.40分钟(分析条件S)
[实施例311]
化合物F5-17
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3，9-二腈
Figure BPA00001480273602511
采用与化合物A5-2的合成相同的方法，通过化合物F4-3来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.84(1H，br.s)，8.36(1H，s)，8.32-8.29(1H，d，8.08Hz)，8.04(1H，s)，7.65-7.62(1H，d，8.08Hz)，7.44(1H，s)，4.62-4.57(2H，m)，4.52-4.47(2H，m)，3.81-3.78(2H，t，4.61Hz)，3.57-3.50(1H，m)，3.43(4H，m)2.51(4H，m)，1.80(6H，s)
LCMS：m/z 452[M+H]+
[实施例312]
化合物F5-18
9-(3-甲氧基-1-丙炔基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3 -基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602512
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和3-甲氧丙炔来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.77(1H，br.s)，8.32-8.29(1H，d，8.08Hz)，8.13(1H，s)，8.01(1H，s)，7.62-7.59(1H，d，8.08Hz)，7.27(1H，s)，4.62-4.57(2H，m)，4.52-4.47(2H，m)，4.39(2H，s)，3.53-3.47(1H，m)，3.38(4H，m)，3.36(3H，s)，2.51(4H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 495[M+H]+
[实施例313]
化合物F5-19
9-(3-二甲氨基-1-丙炔基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷 -3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3- 腈
Figure BPA00001480273602521
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和二甲基-2-丙炔胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 508[M+H]+
HPLC保持时间：1.07分钟(分析条件S)
[实施例314]
化合物F5-20
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-9-[3-(4 -氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-1-丙炔基]-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602522
在与化合物F5-7的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和3-溴丙炔和4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，s)，8.00(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26(1H，s)，4.60-4.42(8H，m)，3.61(2H，s)，3.60-3.30(6H，m)，2.60-2.30(12H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 605[M+H]+
[实施例315]
化合物F5-21
9-环戊基乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基哌嗪-1 -基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602531
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和环戊基乙炔来合成标题化合物。
LCMS：m/z 519[M+H]+
HPLC保持时间：1.80分钟(分析条件S)
[实施例316]
化合物F5-22
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代 -9-丙炔-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602532
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和丙炔来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.37(1H，d，J＝8.2Hz)，8.18(1H，s)，7.84(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，4.70-4.77(2H，m)，4.62-4.68(2H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.38-3.45(4H，m)，2.54-2.61(4H，m)，2.10(3H，s)，1.79(6H，s)
LCMS：m/z 465[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件U)
[实施例317]
化合物F5-23
9-(3-羟基-1-丙炔基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3- 基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和三甲基-2-丙炔基氧基硅烷合成了标题化合物的TMS体。通过采用四丁基氟化铵处理所获得的TMS体来合成标题化合物。
LCMS：m/z 481[M+H]+
HPLC保持时间：1.30分钟(分析条件S)
[实施例318]
化合物F5-24
6，6-二甲基-9-(4-甲基-1-戊炔基)-8-(4-氧杂环丁烷-3- 基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602542
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和4-甲基-1-戊炔来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.75(1H，br.s)，8.32-8.29(1H，d，8.08Hz)，8.08(1H，s)，8.01(1H，s)，7.62-7.59(1H，m)，7.23(1H，s)，4.61-4.57(2H，m)，4.51-4.46(2H，m)，3.51-3.47(1H，m)，3.37(4H，m)，2.46(4H，m)，2.41-2.39(2H，d，5.94Hz)，1.92-1.80(1H，m)，1.77(6H，s)，1.04(3H，s)，1.01(3H，s)
LCMS：m/z 507[M+H]+
[实施例319]
化合物F5-25
9-环丙基乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪- 1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602551
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和乙炔基环丙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.74(1H，br.s)，8.32-8.29(1H，d，8.08Hz)，8.05(1H，s)，8.00(1H，s)，7.62-7.58(1H，m)，7.21(1H，s)，4.62-4.57(2H，m)，4.51-4.47(2H，m)，3.53-3.48(1H，m)，3.34(4H，m)，2.46(4H，m)，1.76(6H，s)，1.64-1.58(1H，m)，0.97-0.89(2H，m)，0.76-0.70(2H，m)
LCMS：m/z 491[M+H]+
[实施例320]
化合物F5-26
6，6-二甲基-9-(3-吗啉-4-基-1-丙炔基)-8-(4-氧杂环丁 烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
Figure BPA00001480273602552
在与化合物F5-7的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和3-溴丙炔和吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13(1H，s)，8.02(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，s)，4.61-4.48(4H，m)，3.64-3.32(11H，m)，2.60-2.40(8H，m)，1.78(6H，s)
LCMS：m/z 550[M+H]+
[实施例321]
化合物F5-27
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代 -9-戊炔-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602561
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和1-戊炔来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.72(1H，br.s)，8.28(1H，d，8.1Hz)，8.06(1H，s)，7.98(1H，s)，7.58(1H，d，8.1Hz)，7.21(1H，s)，4.60-4.43(4H，m)，3.53-3.44(1H，m)，3.39-3.32(2H，m)，1.75(6H，s)，1.60-1.53(4H，m)，1.01(3H，t，7.3Hz)
LCMS：m/z 493[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件U)
[实施例322]
化合物F5-28
6，6-二甲基-9-(5-甲基-1-己炔基)-8-(4-氧杂环丁烷-3- 基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602571
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和5-甲基-1-己炔来合成标题化合物。
LCMS：m/z 521[M+H]+
HPLC保持时间：2.37分钟(分析条件U)
[实施例323]
化合物F5-29
9-(3-二乙基氨基-1-丙炔基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁 烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和3-二乙基氨基丙炔来合成标题化合物。
LCMS：m/z 536[M+H]+
HPLC保持时间：1.13分钟(分析条件S)
[实施例324]
化合物F5-30
9-[3-(苄基-乙基-氨基)-1-丙炔基]-6，6-二甲基-8-(4-氧 杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-3-腈
Figure BPA00001480273602581
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和3-苄基-3-乙基氨基丙炔来合成标题化合物。
LCMS：m/z 584[M+H]+
HPLC保持时间：1.32分钟(分析条件S)
[实施例325]
化合物F5-31
9-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-1-丙炔基]-6，6- 二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602582
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-丙炔来合成标题化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持时间：1.35分钟(分析条件S)
[实施例326]
化合物F5-32
9-异丙烯基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1- 基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602591
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD+CDCl3)δ：8.44(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，s)，7.83(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，s)，5.24-5.20(2H，m)，4.81-4.68(4H，m)，3.66(1H，m)，3.30(4H，m)，2.57(4H，m)，2.21(3H，s)，1.82(6H，s)
LCMS：m/z 467[M+H]+
[实施例327]
化合物F5-33
6，6，9-三甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物F5-47的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.71(1H，br.s)，8.33-8.31(1H，d，8.08Hz)，8.01(1H，s)，7.97(1H，s)，7.62-7.59(1H，m)，7.32(1H，s)，4.61-4.57(2H，m)，4.51-4.47(2H，m)，3.55-3.49(1H，m)，3.05(4H，m)，2.47(4H，m)，2.33(3H，s)，1.76(6H，s)
LCMS：m/z 441[M+H]+
[实施例328]
化合物F5-34
9-环丙基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基) -11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602601
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-15-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32-8.29(1H，m)、8.00-7.99(1H，m)，7.62-7.58(2H，m)，7.32-7.31(1H，m)，4.61-4.57(2H，m)，4.52-4.49(2H，m)、3.53(1H，br.s)、3.18(4H，br.s)、1.75(6H，s)、1.25-1.23(1H，m)，1.09-1.04(2H，m)，0.79-0.75(2H，m)
LCMS：m/z 467[M+H]+
HPLC保持时间：2.74分钟(分析条件W)
[实施例329]
化合物F5-35
6，6-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-氧杂环丁 烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-3和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑来合成标题化合物。
LCMS：m/z 507[M+H]+
HPLC保持时间：1.75分钟(分析条件U)
[实施例330]
化合物F5-36-1
4-[3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基]-3，6-二氢-2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273602611
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持时间：2.58分钟(分析条件U)
[实施例331]
化合物F5-36-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-9 -(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602612
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-36-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持时间：1.82分钟(分析条件U)
[实施例332]
化合物F5-37
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602621
在与化合物F5-43相同的条件下，通过化合物F4-9来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.76(1H，br.s)，8.31(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，8.01(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.24(1H，s)，4.52(1H，s)，3.28-3.36(4H，m)，3.17(1H，d，J＝5.3Hz)，2.70-2.77(4H，m)，1.76(6H，s)，0.47(2H，d，J＝5.3Hz)，0.36(2H，d，J＝5.3Hz).
LCMS：m/z 435[M+H]+
HPLC保持时间：1.57分钟(分析条件S)
[实施例333]
化合物F5-38
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙炔- 1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602622
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-9和丙炔来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.76(1H，br.s)，8.31-8.28(1H，d，8.08Hz)，8.06(1H，s)，8.00(1H，s)，7.60-7.57(1H，m)，7.19(1H，s)，3.29(4H，m)，2.74(4H，m)，2.55(1H，m)，2.13(3H，s)，1.75(6H，s)，0.51-0.43(2H，m)，0.38-0.32(2H，m)
LCMS：m/z 449[M+H]+
[实施例334]
化合物F5-39
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-苯基- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602631
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-9和苯基硼酸来合成标题化合物。
LCMS：m/z 487[M+H]+
HPLC保持时间：2.15分钟(分析条件U)
[实施例335]
化合物F5-40
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-吡啶- 3-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602632
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-9和吡啶-3-硼酸来合成标题化合物。
LCMS：m/z 488[M+H]+
HPLC保持时间：1.53分钟(分析条件U)
[实施例336]
化合物F5-41
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-噻吩- 2-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602641
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-9和噻吩-2-硼酸来合成标题化合物。
LCMS：m/z 493[M+H]+
HPLC保持时间：2.13分钟(分析条件U)
[实施例337]
化合物F5-42
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6，9-三甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物F5-47的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-9来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.71(1H，br.s)，8.33-8.30(1H，d，8.08Hz)，8.00(1H，s)，7.96(1H，s)，7.61-7.58(1H，m)，7.29(1H，s)，2.97(4H，m)，2.73(4H，m)，2.56(1H，m)，2.34(3H，s)，1.76(6H，s)，1.64-1.58(1H，m)，0.50-0.44(2H，m)，0.37-0.32(2H，m)
LCMS：m/z 425[M+H]+
[实施例338]
化合物F5-43
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602651
在氮气环境中，在9-溴-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物F4-10、200mg、0.397mmol)的MeCN(8mL)悬浮液中，添加乙炔基三异丙基硅烷(268mg、3.0当量)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(Xphos)(39mg、0.2当量)、Pd(CH3CN)2Cl2(11mg、0.1当量)、碳酸铯(518mg、4.0当量)，在加热回流条件下搅拌至反应结束为止。反应结束后，在反应液中注入蒸馏水并用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)来提纯上述残渣，获得8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(179mg、74％)。
在所获得的化合物(179mg、0.295mmol)的THF(6mL)溶液中，添加四丁基氟化铵的1MTHF溶液(710μl)，搅拌至反应结束为止。反应结束后，在反应液中注入乙酸乙酯并用蒸馏水进行清洗，然后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过使用乙醇和蒸馏水的混合溶剂来清洗上述残渣，获得标题化合物(67mg、92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.85(1H，s)，8.31(1H，d，7.9Hz)，8.20(1H，s)，8.03(1H，s)，7.62(1H，d，7.9Hz)，7.35(1H，s)，4.62(1H，s)，3.94-4.03(2H，m)，3.79-3.89(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.27-3.38(2H，m)，2.96-3.16(2H，m)，2.30-2.41(2H，m)，2.16-2.26(2H，m)，1.72-1.85(8H，m)
LCMS：m/z 449[M+H]+
HPLC保持时间：2.69分钟(分析条件W)
[实施例339]
化合物F5-44
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙炔- 1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602661
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-10在丙炔气体环境中来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.30(1H，d，7.9Hz)，8.06(1H，s)，8.00(1H，s)，7.59(1H，d，7.9Hz)，7.20(1H，s)，2.75-2.83(1H，m)，2.40-2.48(4H，m)，2.11(3H，s)，1.97-2.06(2H，m)，1.76(6H，s)，1.62-1.71(2H，m)
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件W)
[实施例340]
化合物F5-45
9-环丁基乙炔基-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602662
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-10和乙炔基环丁烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 503[M+H]+
HPLC保持时间：1.85分钟(分析条件S)
[实施例341]
化合物F5-46
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代 -6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-15-2和环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.23(1H，d，8Hz)、7.92(1H，br.s)、7.59(1H，s)、7.47(1H，br.d，8Hz)，7.28(1H，s)，3.12(4H，br.s)、2.80(1H，dddd，8，8，8，8Hz)、2.20-2.13(1H，m)、2.01(2H，br.s)，1.86-1.68(10H，m)，1.05(2H，d，8Hz)，0.76(2H，d，4Hz)
LCMS：m/z 465[M+H]+
HPLC保持时间：2.79分钟(分析条件W)
化合物F5-46的盐酸盐
对8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈添加DMSO和6N盐酸(1.05当量)并进行溶解。冷冻干燥后，通过含水25％的乙醇进行结晶化来获得8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈单盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.81(1H，s)、10.64(1H、br.s)、8.32-8.29(1H，m)、8.01(1H，s)，7.67(1H、s)、7.61-7.60(1H、m)、7.33(1H、s)、4.00-3.39(6H、m)、3.28-3.02(3H、m)、2.45-2.05(5H、m)、1.83-1.77(8H、m)、1.09-1.07(2H、m)、0.81-0.80(2H、m)
LCMS：m/z 465[M+H]+
[实施例342]
化合物F5-47
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6，9-三甲基-11-氧代-6，11-二 氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602681
在氮气环境中，9-溴-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物F4-10、50mg、0.099mmol)的N、N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中，添加三甲基硼氧环烷(12mg、0.1当量)、四(三苯基膦)钯(39mg、0.2当量)、碳酸钾(41mg、3.0当量)，在100℃下搅拌24小时。反应结束后，在反应液中注入蒸馏水并用乙酸乙酯进行萃取。在用饱和氯化钠水溶液清洗有机层后，用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)来提纯上述残渣，获得标题化合物(25mg、58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.67(1H，s)，8.31(1H，d，7.9Hz)，7.98(1H，s)，7.95(1H，s)，7.59(1H，d，7.9Hz)，7.30(1H，s)，2.96-3.04(4H，m)，2.76-2.84(1H，m)，2.39-2.48(4H，m)，2.32(3H，s)，1.78-1.87(2H，m)，1.75(6H，s)，1.63-1.71(2H，m)
LCMS：m/z 439[M+H]+
HPLC保持时间：2.66分钟(分析条件W)
[实施例343]
化合物F5-48
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-异丙烯基-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602691
在与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F4-10和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 465[M+H]+
HPLC保持时间：1.63分钟(分析条件S)
[实施例344]
化合物F5-49
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602692
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-11来合成标题化合物。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件U)
[实施例345]
化合物F5-50
6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-9- 丙炔-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602701
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-11和丙炔气体来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD+CDCl3)δ：8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，s)，7.84(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，s)，4.01-3.96(2H，m)，3.78(4H，m)，2.88-2.84(2H，m)，2.68(4H，m)，2.16-1.73(5H，m)，2.16(3H，s)，1.80(6H，s)
LCMS：m/z 493[M+H]+
[实施例346]
化合物F5-51
6，6，9-三甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602702
在与化合物F5-47的合成方法相同的条件下，通过化合物F3-11合成了标题化合物
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.70(1H，br.s)，8.33-8.30(1H，d，8.08Hz)，8.00(1H，s)，7.95(1H，s)，7.61-7.58(1H，m)，7.28(1H，s)，，3.60(4H，m)，3.32-3.26(2H，m)，2.79-2.69(2H，m)，2.32(3H，s)，1.95-1.90(2H，m)，1.74(6H，s)，1.65-1.52(2H，m)，
LCMS：m/z 469[M+H]+
化合物F5-51的甲磺酸盐
对6，6，9-三甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈添加DMSO和2N甲磺酸(1.05当量)并进行溶解。冷冻干燥后，通过乙醇进行结晶化来获得6，6，9-三甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈甲磺酸盐。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.72(1H、br.s)、9.60(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、d、9.8Hz)、8.01(1H、s)、7.99(1H、s)、7.61-7.59(1H、m)、7.31(1H、s)、4.07-4.04(2H、m)、3.73-3.67(2H、m)、3.55-3.40(8H、m)、3.32-3.26(1H、m)、2.70-2.60(2H、m)、2.34(3H、s)、2.30(3H、s)、1.95-1.90(2H、m)、1.75(6H、s)
LCMS：m/z 469[M+H]+
[实施例347]
化合物F6-1
9-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧 代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-3-腈
Figure BPA00001480273602711
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-36-2和丙酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：12.68(1H，br.s)，8.30(1H，d，8.1Hz)，7.98(1H，s)，7.82(1H，s)，7.58(1H，d，8.1Hz)，7.20(1H，s)，5.85(1H，s)，3.56-3.44(2H，m)，3.21-3.14(2H，m)，2.77-2.66(5H，m)，2.12-2.09(1H，m)，1.98-1.88(2H，m)，1.74(6H，s)，1.70-1.63(1H，m)，1.58-1.45(2H，m)，1.09-1.00(6H，m)
LCMS：m/z 563[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件U)
[实施例348]
化合物F6-2
9-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，6-二甲基-11 -氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602721
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-36-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持时间：1.52分钟(分析条件S)
[实施例349]
化合物F6-3
9-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙基]-6，6-二甲基-8-吗啉- 4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-10来合成标题化合物。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持时间：1.32分钟(分析条件S)
[实施例350]
化合物F6-4
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基) -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602731
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-16来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.70(1H，br.s)，8.29(1H，d，8.0Hz)，8.03-7.94(2H，m)，7.59-7.55(1H，m)，7.38(1H，s)，4.59-4.47(4H，m)，3.53-5.47(1H，m)，3.03-2.97(2H，m)，2.73-2.62(2H，m)，1.74(6H，s)，1.29-1.98(3H，m)
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件U)
化合物F6-4的盐酸盐
对9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈添加DMSO和6N盐酸(1.05当量)并进行溶解。冷冻干燥后，通过含水25％的乙醇进行结晶化来获得9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈单盐酸盐。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.83(1H、br.s)、11.59(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、m)、8.09(1H、s)，8.02(1H、s)、7.63-7.61(1H、m)、7.39(1H、s)、4.91-4.60(4H，br.m)、3.58-3.40(1H、m)、3.31-3.05(8H，br.m)、2.73(2H、q、、J＝7.3)、1.81(6H、s)、1.29(3H、t、J＝7.3)
LCMS：m/z 455[M+H]+
[实施例351]
化合物F6-5
9-(3-甲氧基-丙基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基 -哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602741
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-18来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.73(1H，br.s)，8.33-8.30(1H，d，8.08Hz)，8.01(1H，s)，8.00(1H，s)，7.62-7.59(1H，d，8.08Hz)，7.42(1H，s)，4.61-4.56(2H，m)，4.51-4.46(2H，m)，3.53-3.47(1H，m)，3.42-3.37(2H，m)，3.02(4H，m)，2.75-2.68(2H，m)，2.51(4H，m)，1.93-1.82(2H，m)，1.76(6H，s)
LCMS：m/z 499[M+H]+
[实施例352]
化合物F6-6
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-9-[3-(4 -氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602742
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-20来合成标题化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持时间：1.00分钟(分析条件S)
[实施例353]
化合物F6-7
9-(2-环戊基-乙基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基 -哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-21来合成标题化合物。
LCMS：m/z 523[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件S)
[实施例354]
化合物F6-8
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代 -9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602752
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-22来合成标题化合物。
1H-NMR(270mHz DMSO-D6)δ：12.75(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.2Hz)，8.01-7.97(2H，m)，7.59(1H，d，J＝7.1Hz)，7.38(1H，s)，4.51(4H，dt，J＝27.7，6.3Hz)，3.55-3.49(1H，m)，3.02-2.96(4H，m)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47-2.41(4H，m)，1.73(6H，s)，1.70-1.61(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz).
LCMS：m/z 469[M+H]+
HPLC保持时间：1.57分钟(分析条件S)
[实施例355]
化合物F6-9
8-[4-(4-羟基-丁基)-哌嗪-1-基]-6，6-二甲基-11-氧代-9 -丙基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
作为合成化合物F6-8时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 485[M+H]+
HPLC保持时间：1.61分钟(分析条件S)
[实施例356]
化合物F6-10
9-(3-羟基-丙基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基- 哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602762
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-23来合成标题化合物。
LCMS：m/z 499[M+H]+
HPLC保持时间：1.42分钟(分析条件S)
[实施例357]
化合物F6-11
6，6-二甲基-9-(3-吗啉-4-基-丙基)-8-(4-氧杂环丁烷-3 -基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602771
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-26来合成标题化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持时间：1.50分钟(分析条件U)
[实施例358]
化合物F6-12
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代 -9-戊基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602772
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-27来合成标题化合物。
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持时间：2.25分钟(分析条件U)
[实施例359]
化合物F6-13
9-(3-异丙氧基-1-丙炔基)-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷 -3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3- 腈
Figure BPA00001480273602781
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-23和2-溴丙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD+CDCl3)δ：8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32(1H，s)，7.84(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，s)，4.80-4.68(4H，m)，4.46(2H，s)，3.95(1H，m)，3.64(1H，m)，3.46(4H，m)，2.62(4H，m)，1.82(6H，s)，1.24(6H，d，J＝7.0Hz)
LCMS：m/z 523[M+H]+
[实施例360]
化合物F6-14
9-异丙基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基) -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602782
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-32来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD+CDCl3)δ：8.44(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，s)，7.84(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，s)，4.82-4.70(4H，m)，3.68(1H，m)，3.45(1H，m)，3.13-3.09(4H，m)，2.64-2.62(4H，m)，1.81(6H，s)，1.31(6H，d，J＝7.0Hz)
LCMS：m/z 469[M+H]+
[实施例361]
化合物F6-15
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602791
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-37来合成标题化合物。
LCMS：m/z 439[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件U)
[实施例362]
化合物F6-16
8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙基- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602792
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-38来合成标题化合物。
LCMS：m/z 453[M+H]+
HPLC保持时间：1.63分钟(分析条件S)
[实施例363]
化合物F6-17
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-43来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.80(1H，s)，8.32(1H，d，7.9Hz)，8.10(1H，s)，8.02(1H，s)，7.62(1H，d，7.9Hz)，7.38(1H，s)，3.78-3.88(1H，m)，3.79-3.89(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.30-3.39(2H，m)，3.02-3.24(4H，m)，2.73(2H，q，7.3Hz)，2.30-2.41(2H，m)，2.17-2.26(2H，m)，1.71-1.86(8H，m)，1.29(3H，t，7.3Hz)
LCMS：m/z 453[M+H]+
HPLC保持时间：2.76分钟(分析条件W)
化合物F6-17的甲磺酸盐
将8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈，在室温下溶解于DMF(6体积份)中，滴加甲磺酸水溶液(2M、1.05当量)。将该溶液滴加到乙腈(60体积份)中析出固体，通过对上述固体过滤、干燥，获得8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈一甲磺酸盐。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：12.75(1H，s)、8.31(1H、J＝8.4Hz)、8.07(1H，s)、8.01(1H，s)、7.59(1H、d、J＝7.9Hz)、7.38(1H、s)、3.58-2.84(10H、m)、2.71(2H、q、J＝7.5Hz)、2.34(3H、s)、2.20-2.04(4H、m)、1.76-1.68(8H，m)、1.26(3H、t、J＝7.5Hz)
FABMS：m/z 453[M+H]+
[实施例364]
化合物F6-18
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙基- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602811
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-44来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.69(1H，s)，8.31(1H，d，7.9Hz)，8.01(1H，s)，7.99(1H，s)，7.60(1H，d，7.9Hz)，7.39(1H，s)，2.92-3.02(4H，m)，2.75-2.84(1H，m)，2.65(2H，t，7.3Hz)，2.38-2.48(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，1.75(6H，s)，1.62-1.73(4H，m)，0.97(3H，t，7.3Hz)
LCMS：m/z 467[M+H]+
HPLC保持时间：2.96分钟(分析条件W)
[实施例365]
化合物F6-19
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-异丙基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602812
在与化合物B3-13的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-48来合成标题化合物。
LCMS：m/z 467[M+H]+
HPLC保持时间：1.67分钟(分析条件S)
[实施例366]
化合物F6-20
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602821
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-49来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：12.70(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.9Hz)，8.04(1H，s)，8.00(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，s)，3.64-3.57(4H，m)，3.27-3.18(2H，m)，2.82-2.66(4H，m)，2.39-2.28(1H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.76(6H，s)，1.69-1.53(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)
LCMS：m/z 483[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件U)
化合物F6-20的盐酸盐
将9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈，在60℃下溶解于甲乙酮(10体积份)、水(4体积份)和醋酸(3体积份)的混合液中。在溶解液中滴加盐酸(2N、1体积份)。在60℃下搅拌30分钟后，滴加乙醇(25体积份)析出固体，对上述固体进行过滤、干燥，获得9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈单盐酸盐。
1H-NMR(400MHz、DMSO-D6)δ：12.78(1H，s)、10.57(1H、br.s)、8.30(1H、J＝8.4Hz)、
8.05(1H，s)、7.99(1H，s)、7.59(1H、d、J＝7.9Hz)、7.36(1H、s)、4.02-3.99(2H、m)、3.84-3.78(2H、m)、3.51-3.48(2H、m)、3.15-3.13(1H、s)、2.83-2.73(2H、s)、2.71-2.67(2H、s)、2.23-2.20(2H、m)、1.94-1.83(2H、m)、1.75(6H，s)、1.27(3H、t、J＝7.5Hz)
FABMS：m/z 483[M+H]+
[实施例367]
化合物F6-21
6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-9- 丙基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602831
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物F5-50来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CD3OD+CDCl3)δ：8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s)，7.84(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，s)，3.77(4H，m)，3.32(2H，m)，2.86-2.66(8H，m)，2.43-2.05(3H，m)，1.79(6H，s)，1.79-1.66(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz)
LCMS：m/z 497[M+H]+
[实施例368]
化合物G2
8-甲氧基-10，10-二甲基-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b] 芴
Figure BPA00001480273602832
将2-肼基吡啶(1.3g、11.8mmol)和7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、2.4g、11.8mmol)溶解于NMP(60mL)中，在190℃下搅拌48小时。对反应液用乙酸乙酯进行稀释，用水进行清洗后用硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)来提纯，获得目标物(白色固体、101mg、3％)。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：11.53(1H，s)，8.16-8.12(1H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，s)，7.03-6.98(1H，m)，6.85-6.81(1H，m)，3.96(2H，s)，3.77(3H，s)，1.64(6H，s)
LCMS：m/z 279[M+H]+
HPLC保持时间：2.08分钟(分析条件U)
[实施例369]
化合物G3
8-甲氧基-10，10-二甲基-10，11-二氢-1，11-二氮杂-苯并[b]芴- 5-酮
Figure BPA00001480273602841
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物G2来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：12.95(1H，br.s)，8.78(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz)，8.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，7.15(1H，s)，7.04-7.00(1H，m)，3.94(3H，s)，1.98(6H，s)
LCMS：m/z 293[M+H]+
HPLC保持时间：2.13分钟(分析条件U)
[实施例370]
化合物G4
8-羟基-10，10-二甲基-10，11-二氢-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-5 -酮
Figure BPA00001480273602851
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物G3来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：8.66(1H，d，J＝7.7Hz)，8.29(1H，d，J＝4.9Hz)，8.23(1H，d，J＝13.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，7.12(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，1.71(6H，s)
LCMS：m/z 279[M+H]+
HPLC保持时间：1.72分钟(分析条件U)
[实施例371]
化合物G5
三氟-甲磺酸10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二 氮杂-苯并[b]芴-8-基酯
Figure BPA00001480273602852
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物G4来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：8.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60-8.52(2H，m)，7.55(1H，s)，7.46-7.40(2H，m)，2.01(6H，s)
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持时间：1.75分钟(分析条件U)
[实施例372]
化合物G6
10，10-二甲基-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-10，11-二氢 -1，11-二氮杂-苯并[b]芴-5-酮
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物G5和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：13.12(1H，s)，8.78(1H，d，J＝7.8Hz)，8.49(1H，d，J＝4.9Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，7.06-6.98(2H，m)，3.96-3.88(2H，m)，3.02-3.92(2H，m)，2.69-2.60(4H，m)，2.32-2.23(1H，m)，2.09-2.00(4H，m)，1.92(6H，s)，1.26-1.19(4H，m)
LCMS：m/z 415[M+H]+
HPLC保持时间：1.57分钟(分析条件U)
[实施例373]
化合物H1
6-乙酰基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273602862
在7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、3g、14.7mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，在0℃下添加醋酸酐(1.7mL、1.2当量)和氯化铝-硝基苯溶液(1M、44mL、3当量)，搅拌3小时后，在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取两次，对有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗并用硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得作为粗生成物的目标物。
[实施例374]
化合物H2-1
1-(3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基)-乙酮
在与化合物A3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物H1和(3-溴-苯基)-肼来合成标题化合物。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持时间：3.97分钟(分析条件Y)
[实施例375]
化合物H2-2
1-(1-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基)-乙酮
作为合成化合物H2-1时的副产物，合成了标题化合物。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持时间：3.97分钟(分析条件Y)
[实施例376]
化合物H3
9-乙酰基-3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔 唑-11-酮
Figure BPA00001480273602881
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物H2来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.80(6H，s)，2.58(3H，s)，4.06(3H，s)，7.38(1H，dd，8.39Hz，1.91Hz)，7.51(1H，s)，7.67(1H，bs，1.53Hz)，8.10(1H，d，8.39Hz)，8.41(1H，s)，12.3(1H，s)
LCMS：m/z 412，414[M+H]+
HPLC保持时间：2.73分钟(分析条件U)
[实施例377]
化合物H4
9-乙酰基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602882
采用与化合物A5-2的合成方法相同的方法，通过化合物H3来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.83(6H，s)，2.58(3H，s)，4.07(3H，s)，7.53(1H，s)，7.61(1H，d，8.01Hz)，8.03(1H，s)，8.31(1H，d，8.77Hz)，8.42(1H，s)，12.8(1H，s).
LCMS：m/z 359[M+H]+
HPLC保持时间：2.47分钟(分析条件U)
[实施例378]
化合物H5
9-乙酰基-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602891
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物H4来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.77(6H，s)，2.75(3H，s)，7.43(1H，s)，7.63(1H，d，8.01Hz)，8.02(1H，s)，8.32(1H，d，8.01Hz)，8.67(1H，s)，12.2(1H，s)，12.8(1H，s).
LCMS：m/z 345[M+H]+
HPLC保持时间：2.27分钟(分析条件S)
[实施例379]
化合物H6-1
9-乙酰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基氧基) -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602892
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物H5和四氢吡喃-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 429[M+H]+
HPLC保持时间：2.48分钟(分析条件U)
[实施例380]
化合物H6-2
9-乙酰基-8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物H5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 444[M+H]+
HPLC保持时间：2.05分钟(分析条件U)
[实施例381]
化合物H7
三氟-甲磺酸9-乙酰基-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物H5来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.83(6H，s)，2.74(3H，s)，7.68(1H，dd，8.01Hz，1.53Hz)，8.08(2H，s)，8.33(1H，d，8.77Hz)，8.79(1H，s)，12.9(1H，s).
[实施例382]
化合物H8-1
9-乙酰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶- 1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602911
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物H7和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.65(2H，m)，1.69(4H，s)，1.79(6H，s)，1.95(2H，m)，2.18(1H，m)，2.54(4H，s)，2.59(3H，s)，2.93(2H，t，11.8Hz)，3.37(2H，m)，7.36(1H，s)，7.60(1H，d，8.01)，8.01(1H，s)，8.13(1H，s)，8.30(1H，d，8.39)，12.7(1H，s).
LCMS：m/z 481[M+H]+
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件U)
[实施例383]
化合物H8-2
9-乙酰基-8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602912
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物H7来合成标题化合物。
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：2.02分钟(分析条件U)
[实施例384]
化合物H8-3
9-乙酰基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602921
在与化合物B2-1相同的条件下，通过化合物H7和吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持时间：2.11分钟(分析条件S)
[实施例385]
化合物H8-4
9-乙酰基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602922
在与化合物B2-1相同的条件下，通过化合物H7和4-哌啶-4-基-吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持时间：1.45分钟(分析条件S)
[实施例386]
化合物H8-5
9-乙酰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602931
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物H7和哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 413[M+H]+
HPLC保持时间：1.71分钟(分析条件U)
[实施例387]
化合物H9-1
9-乙酰基-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物H8-5和环丁酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 467[M+H]+
HPLC保持时间：1.82分钟(分析条件U)
[实施例388]
化合物H9-2
9-乙酰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-[4-(四氢-吡喃-4-基)- 哌嗪-1-基]-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物H8-5和四氢吡喃-4-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持时间：1.76分钟(分析条件U)
[实施例389]
化合物H9-3
9-乙酰基-8-[4-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-哌嗪-1-基]-6，6 -二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602942
在9-乙酰基-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物H8-5、25mg、0.06mmol)的脱水THF溶液(0.5mL)中，在室温下添加3-氯-3-甲基-1-丁炔(0.013mL、0.12mmol)和氯化铜(I)(0.6mg、0.006mmol)、三乙胺(0.017mL、0.12mmol)，在搅拌30分钟后添加水并用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用硫酸镁进行干燥，并在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过氨基硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)来提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、9.8mg、35％)。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件U)
[实施例390]
化合物I1-1
6-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273602951
将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、3.37g、16.5mmol)溶解于CH3CN(82mL)中，添加NCS(2.42g、1.1当量)，在90℃下搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯进行萃取后，对有机层用饱和食盐水进行清洗并用硫酸钠进行干燥。去除干燥剂后，通过减压浓缩来获得目标物(黄色油状物质、4.45g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16(1H，s)，6.85(1H，s)，3.90(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，2.65(2H，t，J＝6.8Hz)，1.42(6H，s).
LCMS：m/z 239[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件U)
[实施例391]
化合物I1-2
9-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3- 腈
Figure BPA00001480273602952
将6-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物I1-1、4.45g、16.5mmol)和3-肼基苯甲腈(2.63g、1.2当量)溶解于TFA(91mL)中，在90℃下搅拌3小时。通过减压浓缩去除TFA后，对残渣添加饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，对经由减压浓缩所得到的残渣中添加乙酸乙酯，在室温下搅拌，过滤所析出的固体。通过减压浓缩滤液来获得作为与I1-3的混合物的目标物(红色粉末、6.46g)。
[实施例392]
化合物I1-3
9-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-1- 腈
Figure BPA00001480273602961
作为合成化合物I1-2时的副产物，获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.66(1H，s)，7.65-7.69(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.39(1H，s)，7.29(1H，s)，7.17-7.23(1H，m)，4.21(2H，s)，3.91(3H，s)，1.69(6H，s).
LCMS：m/z 337[M+H]+
HPLC保持时间：3.15分钟(分析条件U)
[实施例393]
化合物I2-1
2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure BPA00001480273602962
将1-氯-4-氟-2-甲氧基-苯(4.3g、26.78mmol)、异丁腈(9.61mL、4.0当量)溶解于甲苯(9.0mL)中，添加KHMDS(80mL、0.5M甲苯溶液)，在65℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，添加1N盐酸水溶液，用MTBE进行萃取。对有机层用饱和食盐水进行清洗后，用硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)来提纯，获得标题化合物(1.72g、31％)。
1H-NMR(270MHz、CDCl3)δ：7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝2.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，3.95(3H，s)，1.73(6H，s).
HPLC保持时间：2.33分钟(分析条件S)
[实施例394]
化合物I2-2
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
Figure BPA00001480273602971
在与化合物K3的合成方法相同的条件下，通过化合物I2-1来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝2.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，3.43(2H，s)，1.44(6H，s)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz).
LCMS：m/z 299、301[M+H]+
HPLC保持时间：2.52、3.05分钟(分析条件S)
[实施例395]
化合物I2-3
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氰基-2-硝基-苯基)-4 -甲基-3-氧代-戊酸乙酯
在与化合物K4的合成方法相同的条件下，通过化合物I2-2来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例396]
化合物I2-4
2-[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-6-氰基-1H -吲哚-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001480273602981
在与化合物K5的合成方法相同的条件下，通过化合物I2-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 397、399[M+H]+
HPLC保持时间：2.83分钟(分析条件S)
[实施例397]
化合物I3
9-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273602982
(方法1)在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物I1-2来合成标题化合物。
(方法2)在与化合物L8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I2-4来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，s)，8.27-8.31(1H，m)，8.12(1H，s)，8.00-8.02(1H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.51(1H，s)，4.03(3H，s)，1.80(6H，s).
LCMS：m/z 351[M+H]+
HPLC保持时间：2.87分钟(分析条件U)
[实施例398]
化合物I4
9-氯-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物I3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 337[M+H]+
HPLC保持时间：2.47分钟(分析条件U)
[实施例399]
化合物I5
三氟-甲磺酸9-氯-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
Figure BPA00001480273602992
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物I4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 469[M+H]+
HPLC保持时间：3.40分钟(分析条件U)
[实施例400]
化合物I6-1
9-氯-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603001
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 473[M+H]+
HPLC保持时间：2.25分钟(分析条件U)
[实施例401]
化合物I6-2
9-氯-8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603002
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 447[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件U)
[实施例402]
化合物I6-3
9-氯-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603003
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5和吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，s)，8.28(1H，d，8.0Hz)，8.09(1H，s)，8.00(1H，s)，7.59(1H，d，8.0Hz)，7.45(1H，s)，3.75-3.81(4H，m)，3.13-3.19(4H，m)，1.76(6H，s)
LCMS：m/z 406[M+H]+
HPLC保持时间：2.88分钟(分析条件U)
[实施例403]
化合物I6-4
9-氯-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5和4-哌啶-4-基-吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.75(1H，s)，8.28(1H，d，8.0Hz)，8.07(1H，s)，8.00(1H，s)，7.59(1H，d，8.0Hz)，7.41(1H，s)，3.55-3.62(4H，m)，3.47-3.56(4H，m)，2.75-2.86(2H，m)，2.45-2.55(4H，m)，2.28-2.39(1H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.76(6H，s)，1.52-1.66(2H，m)
LCMS：m/z 489[M+H]+
HPLC保持时间：1.97分钟(分析条件U)
[实施例404]
化合物I6-5-1
[1-(9-氯-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603021
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 519[M+H]+
HPLC保持时间：3.27分钟(分析条件U)
[实施例405]
化合物I6-5-2
8-(4-氨基-哌啶-1-基)-9-氯-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603022
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I6-5-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 419[M+H]+
HPLC保持时间：2.12分钟(分析条件U)
[实施例406]
化合物I6-6
9-氯-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603031
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5和哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 405[M+H]+
HPLC保持时间：1.87分钟(分析条件U)
[实施例407]
化合物I7-1
N-[1-(9-氯-3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-8-基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001480273603032
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I6-5-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持时间：2.62分钟(分析条件U)
[实施例408]
化合物I7-2
9-氯-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603033
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5和1-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.78(1H，s)，8.27-8.31(1H，m)，8.07-8.09(1H，s)，7.99-8.02(1H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.44-7.46(1H，s)，4.54-4.60(2H，m)，4.44-4.51(2H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.16-3.24(4H，m)，2.40-2.55(4H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 461[M+H]+
HPLC保持时间：2.13分钟(分析条件U)
[实施例409]
化合物I7-3
9-氯-8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物I5和1-环丙基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 445[M+H]+
HPLC保持时间：1.97分钟(分析条件U)
[实施例410]
化合物I7-4
9-氯-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603042
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物I6-6和环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.78(1H，s)，8.29(1H，d，8.5Hz)，8.08(1H，s)，8.01(1H，s)，7.60(1H，d，8.5Hz)，7.44(1H，s)，3.17-3.15(4H，m)，2.83-2.76(1H，m)，2.47-2.44(4H，m)，2.04-1.97(2H，m)，1.82(2H，t，9.8Hz)，1.77(6H，s)，1.70-1.63(2H，m)
LCMS：m/z 459，461[M+H]+
HPLC保持时间：1.63分钟(分析条件S)
[实施例411]
化合物J2
6-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
在与化合物A2相同的条件下，通过6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮和碘甲烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 205[M+H]+
HPLC保持时间：1.54分钟(分析条件S)
[实施例412]
化合物J3-1
9-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603052
在与化合物E2-1的合成相同的条件下，通过化合物J2和3-肼基-苯甲腈来合成标题化合物。
LCMS：m/z 303[M+H]+
HPLC保持时间：2.73分钟(分析条件S)
[实施例413]
化合物J3-2
9-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-1-腈
Figure BPA00001480273603061
作为合成化合物J3-1时的副产物，获得化合物J3-2。
LCMS：m/z 303[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件S)
[实施例414]
化合物J4
9-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3-腈
Figure BPA00001480273603062
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物J3-1、J3-2(混合物)来合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.79(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，d，J＝3.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，3.87(3H，s)，1.74(6H，s).
LCMS：m/z 317[M+H]+
HPLC保持时间：2.25分钟(分析条件S)
[实施例415]
化合物J5
9-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
Figure BPA00001480273603071
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物J4来合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.75(1H，s)，9.77(1H，s)，8.32(1H，dd，J＝8.2，0.7Hz)，8.01(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，1.72(6H，s).
LCMS：m/z 303[M+H]+
HPLC保持时间：1.75分钟(分析条件S)
[实施例416]
化合物J6
三氟-甲磺酸3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-9-基酯
Figure BPA00001480273603072
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物J5来合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.95(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(2H，m)，8.05(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，1.80(6H，s).
LCMS：m/z 435[M+H]+
HPLC保持时间：2.75分钟(分析条件S)
[实施例417]
化合物J7-1
9-异丙氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -3-腈
Figure BPA00001480273603081
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物J4和异丙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 345[M+H]+
HPLC保持时间：3.87分钟(分析条件W)
[实施例418]
化合物J7-2-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603082
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物J5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 486[M+H]+
HPLC保持时间：4.15分钟(分析条件W)
[实施例419]
化合物J7-2-2
6，6-二甲基-11-氧代-9-(哌啶-4-基氧基)-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603091
在与A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-2-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 386[M+H]+
HPLC保持时间：2.48分钟(分析条件W)
[实施例420]
化合物J7-2-3
6，6-二甲基-9-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基)-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-2-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 442[M+H]+
HPLC保持时间：2.61分钟(分析条件W)
[实施例421]
化合物J7-3
6，6-二甲基-11-氧代-9-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603093
在与化合物B2-10的合成方法相同的条件下，通过化合物J6和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：13.12(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝2.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，3.90(2H，d，J＝11.5Hz)，2.76(2H，t，J＝12.2Hz)，2.14(2H，d，J＝10.9Hz)，1.91(4H，br)，1.74(6H，s).
LCMS：m/z 439[M+H]+
HPLC保持时间：1.35分钟(分析条件S)
[实施例422]
化合物J7-4
9-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603101
在与化合物B2-10的合成方法相同的条件下，通过化合物J6和1-异丙基-哌嗪来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.80(1H，s)，8.33(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，s)，7.66(3H，m)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，3.21(4H，br)，2.66(5H，m)，1.72(6H，s)，1.02(6H，d，J＝6.3Hz).
LCMS：m/z413[M+H]+
HPLC保持时间：1.38分钟(分析条件S)
[实施例423]
化合物J7-5
6，6-二甲基-11-氧代-9-吡咯烷-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
在与化合物B2-10的合成方法相同的条件下，通过化合物J6和吡咯烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(1H，d，J＝2.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，3.31(4H，t，J＝6.3Hz)，1.99(4H，t，J＝6.2Hz)，1.67(6H，s).
LCMS：m/z 356[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件S)
[实施例424]
化合物J7-6
6，6-二甲基-11-氧代-9-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷 -1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603112
在与化合物B2-10的合成方法相同的条件下，通过化合物J6和(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 439[M+H]+
HPLC保持时间：1.50分钟(分析条件S)
[实施例425]
化合物J7-7
6，6-二甲基-11-氧代-9-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603121
在与化合物B2-10相同的条件下，通过化合物J6和哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 371[M+H]+
HPLC保持时间：1.31分钟(分析条件S)
[实施例426]
化合物J7-8
9-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603122
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J6来合成标题化合物。
LCMS：m/z 369[M+H]+
HPLC保持时间：2.16分钟(分析条件S)
[实施例427]
化合物J7-9
9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 3-腈
Figure BPA00001480273603131
在与化合物E4-2-2的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-8来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.31(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，8.02(1H，d，J＝1.3Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，4.31(1H，s)，1.77(6H，s).
LCMS：m/z 311[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件S)
[实施例428]
化合物J7-10-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603132
在与化合物B2-22-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J6来合成标题化合物。
LCMS：m/z 468[M+H]+
HPLC保持时间：2.90分钟(分析条件S)
[实施例429]
化合物J7-10-2
6，6-二甲基-11-氧代-9-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-10-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 368[M+H]+
HPLC保持时间：1.27分钟(分析条件S)
[实施例430]
化合物J7-11-1
9-(哌啶-4-基甲基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603142
在与化合物B2-25-1、B2-25-2的合成方法相同的条件下，通过化合物J6来合成标题化合物。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：1.42分钟(分析条件S)
[实施例431]
化合物J7-11-2
9-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603143
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-11-1和丙酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，s)，8.33(1H，d，7.9Hz)，8.01(1H，s)，7.98(1H，d，1.8Hz)，7.79(1H，d，7.9Hz)，7.61(1H，d，7.9Hz)，7.51-7.49(1H，m)，2.74(2H，d，11.0Hz)，2.64-2.60(3H，m)，2.04(2H，t，10.7Hz)，1.77(6H，s)，1.60-1.51(3H，m)，1.23-1.14(2H，m)，0.94(6H，d，6.7Hz)
LCMS：m/z 426[M+H]+
[实施例432]
化合物J7-12
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基氧基)-丁酸
Figure BPA00001480273603151
将9-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物J5、30mg、0.099mmol)、4-溴-丁酸甲酯(24.9μl、0.198mmol)、碳酸铯(64.5mg、0.198mmol)溶解于DMA(0.20mL)中，在室温下搅拌4小时。在反应液中添加水、用二乙醚进行萃取后，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用无水硫酸镁进行干燥，对减压浓缩所得到的黄色个体通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/MeOH)来提纯，获得作为中间体的4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基氧基)-丁酸甲酯。
将上述化合物溶解于MeOH(0.50mL)中，添加氢氧化钠水溶液(6mol/l)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加盐酸(3mol/l)，用二乙醚进行萃取后，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用无水硫酸镁进行干燥，通过减压浓缩来获得白色固体。用二氯甲烷清洗上述白色固体获得标题化合物(19.0mg、70％)。
LCMS：m/z 389[M+H]+
HPLC保持时间：2.39分钟(分析条件F)
[实施例433]
化合物J7-13
5-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基氧基)-戊酸
Figure BPA00001480273603161
在与化合物J7-12的合成方法相同的条件下，通过使化合物J5和5-溴-戊酸甲酯发生反应，获得标题化合物(19.5mg、64％)。
LCMS：m/z 403[M+H]+
HPLC保持时间：2.49分钟(分析条件F)
[实施例434]
化合物J7-14
6-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基氧基)-己酸
Figure BPA00001480273603162
在与化合物J7-12的合成方法相同的条件下，通过使化合物J5和6-溴-己酸乙酯发生反应，获得标题化合物(19.6mg、66％)。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持时间：2.61分钟(分析条件F)
[实施例435]
化合物J7-15
3-[2-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-9-基氧基)-乙氧基]-丙酸
Figure BPA00001480273603171
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物JJ2和3-(2-羟基-乙氧基)-丙酸叔丁酯发生反应，获得3-[2-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基氧基)-乙氧基]-丙酸叔丁酯。
将上述化合物溶解于DMA(0.30mL)中，添加氰化铜(25.5mg、0.285mmol)，在照射微波的条件下，在200℃下搅拌1小时。对反应液用乙酸乙酯进行稀释，用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，将经由减压浓缩所得到的残渣溶解于二氯甲烷(0.75mL)中。对此添加TFA(250μl)，在室温下搅拌5分钟后，对经由减压浓缩反应液所得到的残渣通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/MeOH)来提纯，获得标题化合物(5.6mg、14％)。
LCMS：m/z 419[M+H]+
HPLC保持时间：2.31分钟(分析条件F)
[实施例436]
化合物J7-16
6，6-二甲基-11-氧代-9-(吡啶-4-基甲氧基)-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603172
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物J5和吡啶-4-基-甲醇来获得标题化合物(淡黄色固体、6.1mg，31％)。
LCMS：m/z 394[M+H]+
HPLC保持时间：1.97分钟(分析条件F)
[实施例437]
化合物J7-17
6，6-二甲基-11-氧代-9-(吡啶-3-基甲氧基)-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603181
在与化合物JJ3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J5和吡啶-3-基-甲醇来获得标题化合物(淡黄色固体、7.9mg、38％)。
LCMS：m/z 394[M+H]+
HPLC保持时间：1.99分钟(分析条件F)
[实施例438]
化合物J8-1
6，6-二甲基-9-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603182
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-7和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持时间：1.31分钟(分析条件S)
[实施例439]
化合物J8-2
9-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603191
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-7和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持时间：1.39分钟(分析条件S)
[实施例440]
化合物J8-3
9-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，6-二甲基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603192
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-10-2来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.81(1H，s)，8.33(1H，d，7.9Hz)，8.26(1H，d，2.4Hz)，8.01(1H，s)，7.88-7.81(2H，m)，7.61(1H，d，7.9Hz)，6.36(1H，s)，3.93(2H，d，3.0Hz)，3.45(2H，t，5.8Hz)，2.97(3H，s)，2.73-2.70(2H，m)，1.78(6H，s)
LCMS：m/z 446[M+H]+
HPLC保持时间：2.15分钟(分析条件S)
[实施例441]
化合物J8-4
9-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603201
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-10-2和丙酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.82(1H，s)，8.33(1H，d，7.9Hz)，8.22(1H，d，1.8Hz)，8.02(1H，s)，7.84(1H，d，8.5Hz)，7.78(1H，dd，8.2，2.1Hz)，7.62(1H，d，7.9Hz)，6.32(1H，t，3.7Hz)，3.23-3.20(2H，m)，2.83-2.76(1H，m)，2.72(2H，t，5.5Hz)，2.56-2.54(2H，m)，1.78(6H，s)，1.06(6H，d，6.7Hz)
LCMS：m/z 410[M+H]+
HPLC保持时间：1.38分钟(分析条件S)
[实施例442]
化合物J8-5
6，6-二甲基-9-(1-氧杂环丁烷-3-基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4- 基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603202
在与化合物B3-32相同的条件下，通过化合物J7-10-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.81(1H，br.s)，8.34(1H，d，J＝8.2Hz)，8.22(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03(1H，s)，7.76-7.90(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，6.25-6.34(1H，m)，4.60(2H，dd，J＝6.6，6.0Hz)，4.52(2H，dd，J＝6.6，6.0Hz)，3.57(1H，t，J＝6.0Hz)，3.03(2H，m)，2.55(4H，m)，1.77(6H，s).
LCMS：m/z 424[M+H]+
HPLC保持时间：1.34分钟(分析条件S)
[实施例443]
化合物J8-6
9-(1-环丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603211
在与化合物B3-32相同的条件下，通过化合物J7-10-2和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 408[M+H]+
HPLC保持时间：1.36分钟(分析条件S)
[实施例444]
化合物J9-1
4-(3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -9-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603212
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J7-10-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 414、470[M+H]+
HPLC保持时间：2.83分钟(分析条件S)
[实施例445]
化合物J9-2
6，6-二甲基-11-氧代-9-哌啶-4-基-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603221
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J9-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 370[M+H]+
HPLC保持时间：1.30分钟(分析条件S)
[实施例446]
化合物J9-3
9-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603222
在与化合物A9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物J9-2和2-溴丙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.83(1H，s)，8.34(2H，d，J＝8.1Hz)，8.05(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(2H，m)，3.02(2H，br)，2.42(2H，br)，1.76(6H，s)，1.06(6H，d，J＝6.4Hz).
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保持时间：1.45分钟(分析条件S)
[实施例447]
化合物J9-4
6，6-二甲基-9-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B3-13-1相同的条件下，通过化合物J8-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 426[M+H]+
HPLC保持时间：1.26分钟(分析条件S)
[实施例448]
化合物J9-5
9-(1-环丙基-哌啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603232
在与化合物B3-13-1相同的条件下，通过化合物J8-6来合成标题化合物。
LCMS：m/z 410[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例449]
化合物JJ1
3-溴-9-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603233
将6-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物J2、2.15g、10.5mmol)和3-溴苯肼盐酸盐(3.11g、1.3当量)溶解于醋酸(12mL)中，在氮气环境中，在100℃下搅拌2.5小时。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥，并进行过滤、减压浓缩。将所获得的残渣溶解于THF(30mL)和水(3mL)中，在0℃下添加DDQ(5.96g、2.5当量)，在室温下搅拌过夜。在反应液中添加MTBE，用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，采用MTBE清洗上述残渣，获得标题化合物(褐色固体、1.80g、46％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.4(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.67-7.68(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，3.86(3H，s)，1.72(6H，s)、
LCMS：m/z 370[M+H]+
HPLC保持时间：6.45分钟(分析条件H)
[实施例450]
化合物JJ2
3-溴-9-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-9-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物JJ1、1.50g、4.05mmol)和盐酸吡啶(15.2g、32.5当量)，在氮气环境中、在160℃下搅拌12小时。自然冷却后，添加水和乙酸乙酯，将所得到的悬浮液进行过滤，用水以及饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过采用MTBE来清洗上述残渣，获得标题化合物(褐色固体、1.47g，100％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.4(1H，s)，9.71(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64-7.68(2H，m)，7.57(1H，d，J＝3.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.07(1H，dd，J＝3.0，8.6Hz)，1.69(6H，s)、
LCMS：m/z 356[M+H]+
HPLC保持时间：2.52分钟(分析条件F)
[实施例451]
化合物JJ3-1
3-溴-9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6 -二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603251
在氮气环境中，在3-溴-9-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物JJ2、356mg、1.00mmol)和三苯基膦(317mg、1.2当量)中，添加THF(3mL)，滴加((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(148μL、1.2当量)和偶氮二羧酸二异丙酯(252μL、1.3当量)，在50℃下搅拌2小时。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥，对经由过滤、减压浓缩所得到的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)来提纯，对所获得的固体用二氯甲烷进行清洗，获得标题化合物(白色粉末、241.6mg、51％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.4(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.67-7.69(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝3.0，8.9Hz)，4.41-4.48(1H，m)，4.06-4.17(2H，m)，3.79-3.85(1H，m)，1.72(3H，s)，1.38(3H，s)，1.33(3H，s)、
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持时间：3.08分钟(分析条件F)
[实施例452]
化合物JJ3-2
3-溴-9-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢 -苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603261
将3-溴-9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物JJ3-1、18.7mg、0.0398mmol)溶解于甲醇(1mL)和THF(0.3mL)中，添加1N盐酸(5滴)，在50℃下搅拌1小时。自然冷却后，在减压浓缩反应液所获得的残渣中添加二氯甲烷，通过滤出固体来获得标题化合物(黄色粉末、16.8mg、98％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.43(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.67-7.70(2H，m)，7.40(2H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.27(2H，dd，J＝2.8，8.9Hz)，4.43(2H，brs)，4.12(1H，dd，J＝9.9，4.3Hz)，3.96(1H，dd，J＝9.7，6.1Hz)，3.85(1H，dd，J＝9.9，5.6Hz)，3.48(2H，d，J＝5.6Hz)，1.72(6H，s)、
LCMS：m/z 430[M+H]+
HPLC保持时间：2.02分钟(分析条件F)
[实施例453]
化合物JJ4-1
3-溴-9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5，6，6 -三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603262
在3-溴-9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物JJ3-1、33.2mg、0.0706mmol)和氢化钠(60％散布于油中、6.4mg、2.3当量)的混合物中，在氮气环境中、在0℃下添加DMA(0.55mL)和碘甲烷(0.015mL、3.4当量)，在室温下搅拌过夜。在反应液中添加水、用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥并进行过滤、减压浓缩得到固体，通过MTBE清洗上述固体，获得标题化合物(白色固体、31.2mg、91％)。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持时间：3.34分钟(分析条件F)
[实施例454]
化合物JJ4-2
3-溴-9-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5，6，6-三甲基-5，6-二 氢-苯并[b]咔唑-11-酮
在与化合物JJ3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物JJ4-1来获得标题化合物(黄色固体、13.3mg、83％)。
LCMS：m/z 444[M+H]+
HPLC保持时间：2.47分钟(分析条件F)
[实施例455]
化合物JJ5
(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9 -基氧基)-醋酸
Figure BPA00001480273603272
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物JJ2和羟基-醋酸甲酯，获得(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基氧基)-醋酸甲酯。将上述化合物溶解于MeOH(0.35mL)中，添加氢氧化钠水溶液(6mol/l)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加盐酸(3mol/l)，用二乙醚进行萃取后，用无水硫酸镁进行干燥，通过减压浓缩来获得白色固体。用二氯甲烷清洗上述白色固体获得标题化合物(11.2mg、48％)。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持时间：2.50分钟(分析条件F)
[实施例456]
化合物JJ6
4-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 9-基氧基)-丁酸
Figure BPA00001480273603281
将3-溴-9-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物JJ2、20mg、0.056mmol)、4-溴-丁酸甲酯(7.0μl、0.056mmol)、碳酸铯(36.6mg、0.112mmol)，溶解于DMA(0.09mL)中，在室温下搅拌1小时。然后添加4-溴-丁酸甲酯(7.0μl、0.056mmol)，在室温下搅拌3小时后、在45℃下搅拌30分钟。在反应液中添加水、用二乙醚进行萃取后，用无水硫酸镁进行干燥，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得4-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-基氧基)-丁酸甲酯。将其添加于MeOH(0.50mL)中，添加氢氧化钠水溶液(6mol/l)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加盐酸(3mol/l)，用二乙醚进行萃取后，用无水硫酸镁进行干燥，通过减压浓缩获得白色固体。通过用二氯甲烷清洗该白色固体，获得标题化合物(6.1mg、25％)。
LCMS：m/z 442[M+H]+
HPLC保持时间：2.65分钟(分析条件F)
[实施例457]
化合物JJ7-1
3-溴-9-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2 -二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b] 咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603291
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物JJ2和[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-甲醇来获得标题化合物(白色固体、111.5mg、65％)。
LCMS：m/z 614[M+H]+
HPLC保持时间：4.04分钟(分析条件F)
[实施例458]
化合物JJ7-2
3-溴-6，6-二甲基-9-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603292
将3-溴-9-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物JJ7-1、13.7mg、0.0223mmol)溶解于THF(0.15mL)和甲醇(0.1mL)中，添加0.5M硫酸(0.05mL)，在60℃下搅拌3小时。在自然冷却后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并通过乙酸乙酯进行萃取。用食盐水清洗有机层。通过用硫酸镁进行干燥并进行过滤、减压浓缩得到固体，采用二氯甲烷来清洗上述固体，获得标题化合物(白色固体、8.4mg、82％)。
LCMS：m/z 460[M+H]+
HPLC保持时间：2.18分钟(分析条件F)
[实施例459]
化合物JJ8-1
9-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603301
采用与化合物A5-2的合成相同的方法，通过化合物JJ7-1和[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-甲醇来获得标题化合物(11.1mg、50％)。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持时间：3.84分钟(分析条件F)
[实施例460]
化合物JJ8-2
6，6-二甲基-11-氧代-9-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603302
在与化合物JJ7-2的合成方法相同的条件下，通过9-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物JJ8-1)来获得标题化合物(白色固体、7.8mg、97％)。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件F)
[实施例461]
化合物JJ9-1
9-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603311
在3-溴-9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物JJ3-1、49.5mg、0.105mmol)和氰化铜(90％、35.3mg、3.4当量)中，添加DMA(0.5mL)，在氮气环境中、在200℃下照射微波1小时。自然冷却后，添加水并用乙酸乙酯进行萃取。滤出不溶解物，对有机层用食盐水清洗并用硫酸镁进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，采用薄层硅胶柱板(甲醇/二氯甲烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、8.5mg、22％)。
LCMS：m/z 377[M+H]+
HPLC保持时间：2.02分钟(分析条件F)
[实施例462]
化合物JJ9-2
9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲 基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603312
作为合成化合物JJ9-1时的副产物，获得标题化合物(白色固体、24.8mg、57％)。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持时间：2.81分钟(分析条件F)
[实施例463]
化合物JJ9-3
9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5，6，6-三 甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603321
在与化合物JJ4-1的合成方法相同的条件下，通过9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物JJ9-2)来获得标题化合物(17.0mg、84％)。
LCMS：m/z 431[M+H]+
HPLC保持时间：3.00分钟(分析条件F)
[实施例464]
化合物JJ9-4
9-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603322
在与化合物JJ3-2的合成方法相同的条件下，通过9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(JJ9-3)来获得标题化合物(白色固体、12.1mg、90％)。
LCMS：m/z 391[M+H]+
HPLC保持时间：2.13分钟(分析条件F)
[实施例465]
化合物JJ10-1
9-苄基氧基-3-溴-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603331
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物JJ2和苄基溴来合成标题化合物(18.2mg，61％)。
LCMS：m/z 446[M+H]+
HPLC保持时间：2.68分钟(分析条件D)
[实施例466]
化合物JJ10-2
5-苄基-9-苄基氧基-3-溴-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔 唑-11-酮
Figure BPA00001480273603332
作为合成化合物JJ10-1时的副产物，获得标题化合物(5.3mg、21％)。
LCMS：m/z 536[M+H]+
HPLC保持时间：3.17分钟(分析条件D)
[实施例467]
化合物JJ10-3
3-溴-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并 [b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603341
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物JJ2和(4-甲氧基苯基)-甲醇发生反应，合成了标题化合物(7.5mg、28％)。
LCMS：m/z 476[M+H]+
HPLC保持时间：2.70分钟(分析条件D)
[实施例468]
化合物K2
2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure BPA00001480273603342
在叔丁醇钾(15.35g、3当量)的THF悬浮溶液中，添加(3-溴-4-甲氧基苯基)乙腈(化合物K1、10g、0.044mmol)，在0℃下搅拌1小时后，添加碘甲烷(8.26mL、3当量)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯进行萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(无色油状物、11.24g、100％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：7.69(1H，d，J＝2.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，3.86(3H，s)，1.67(6H，s).
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件S)
[实施例469]
化合物K3
4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
Figure BPA00001480273603351
在锌(5.72g、2当量)的THF悬浮溶液中，添加甲磺酸(25.6μl、0.01当量)，在80℃下搅拌10分钟后，添加2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(10g、39.35mmol)的THF溶液。对上述溶液经过1小时、添加溴乙酸乙酯(11.07mL、1.6当量)后，再搅拌30分钟。在反应液中添加4M盐酸，在室温下搅拌-晚、用乙酸乙酯进行萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(橙色油状物、9.74g、72％)。
1H-NMR(270MHz、CDCl3)δ：7.46(1H，d，J＝2.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，4.17-4.08(2H，m)，3.90(3H，s)，3.26(2H，s)，1.49(6H，s)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz).
LCMS：m/z 343、345[M+H]+
HPLC保持时间：2.64分钟(分析条件S)
[实施例470]
化合物K4
4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-(4-氰基-2-硝基-苯基)-4 -甲基-3-氧代-戊酸乙酯
Figure BPA00001480273603352
将4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(化合物K3、10.3g、30.01mmol)溶解于DMF(80mL)中，添加碳酸铯(24.4g、2.5当量)、4-氯-3-硝基-苯甲腈(7.12g、1.3当量)，在45℃下搅拌4小时。将反应液注入1N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，通过减压浓缩，获得作为粗生成物的标题化合物(黄色油状物)。
LCMS：m/z 489、491[M+H]+
HPLC保持时间：2.85、3.20分钟(分析条件S)
[实施例471]
化合物K5
2-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-6-氰基-1H -吲哚-3-羧酸乙酯
将上述所合成的4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-(4-氰基-2-硝基-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(化合物K4)溶解于THF(140mL)和水(70mL)中，添加Na2S2O4(26.13g、5.0当量)，在50℃下搅拌-昼夜。将反应液注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用1M碳酸钾水溶液清洗，接着用饱和食盐水清洗并用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用MeCN(80mL)的晶析来提纯上述残渣，获得标题化合物(黄色固体、8.20g、62％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.15(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.33(1H，d，J＝2.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，3.97(2H，q，J＝7.3Hz)，3.78(3H，s)，1.80(6H，s)，1.09(3H，t，J＝7.2Hz).
LCMS：m/z 441、443[M+H]+
HPLC保持时间：2.85分钟(分析条件S)
[实施例472]
化合物K6
8-溴-9-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603371
在五氧化二磷-甲磺酸(12mL)中，添加2-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物K5、1.0g、2.27mmol)，在室温下搅拌20分钟。采用MeCN(20mL)稀释反应液后，将反应液注入水(20mL)中，将析出的固体滤出，获得标题化合物(黄色固体、763mg、85％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.84(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，8.03(1H，s)，7.77(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，3.97(3H，s)，1.75(6H，s).
LCMS：m/z 395、397[M+H]+
HPLC保持时间：2.58分钟(分析条件S)
[实施例473]
化合物K7-1
9-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶- 1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603372
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物K6和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 469[M+H]+
HPLC保持时间：1.37分钟(分析条件S)
[实施例474]
化合物K7-2
9-甲氧基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603381
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物K6和4-哌啶-4-基-吗啉来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-D6)δ：12.70(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)，7.63(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.16(1H，s)，3.89(3H，s)，3.64(2H，brd)，2.72(2H，brd)，1.91(2H，brd)，1.73(6H，s)，1.57(2H，brd).
LCMS：m/z 485[M+H]+
HPLC保持时间：1.33分钟(分析条件S)
[实施例475]
化合物K7-3
9-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603382
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物K6和哌嗪合成了目标化合物。
LCMS：m/z 401[M+H]+
HPLC保持时间：1.31分钟(分析条件S)
[实施例476]
化合物K7-4
9-甲氧基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物K6和吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件S)
[实施例477]
化合物K8
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603392
在与化合物B3-32相同的条件下，通过化合物K7-3和环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.70(1H，br.s)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，8.00(1H，s)，7.64(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.16(1H，s)，3.88(3H，s)，3.60(1H，t，J＝6.2Hz)，3.10-3.25(4H，m)，2.77(1H，t，J＝7.1Hz)，2.35-2.51(4H，m)，1.74(6H，s)，1.58-2.08(6H，m).
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：1.45分钟(分析条件S)
[实施例478]
化合物K9-1
9-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1 -基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603401
作为合成化合物K7-1时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：1.22分钟(分析条件S)
[实施例479]
化合物K9-2
9-羟基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603402
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物K7-2来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.65(1H，s)，9.61(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，s)，7.59-7.56(2H，m)，7.10(1H，s)，3.71(2H，brd，J＝11.2Hz)，3.60(4H，m)，2.66(2H，m)，1.88(2H，brd，J＝9.7Hz)，1.71(6H，s)，1.57(2H，brd).
LCMS：m/z 471[M+H]+
HPLC保持时间：1.20分钟(分析条件S)
[实施例480]
化合物K9-3
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-羟基-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物E3-2相同的条件下，通过化合物K8来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.66(1H，br.s)，9.67(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，s)，7.56-7.60(2H，m)，7.09(1H，s)，3.10-3.24(4H，m)，2.77(1H，t，J＝7.5Hz)，2.37-2.49(4H，m)，1.52-2.07(6H，m)，1.72(6H，s).
LCMS：m/z 441[M+H]+
HPLC保持时间：1.31分钟(分析条件S)
[实施例481]
化合物K9-4
9-羟基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603412
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物K7-4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 388[M+H]+
HPLC保持时间：1.67分钟(分析条件S)
[实施例482]
化合物K10-1
9-异丙氧基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603421
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物K9-2和2-溴丙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.68(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，s)，7.60(2H，m)，7.14(1H，s)，4.72-4.63(2H，m)，3.71(2H，brd，J＝10.7Hz)，3.59(6H，m)，2.68(2H，t，J＝12.9Hz)，2.27(2H，brd)，1.90(2H，brd)，1.73(6H，s)，1.56(2H，br)，1.34(6H，d，J＝5.9Hz).
LCMS：m/z 513[M+H]+
HPLC保持时间：1.48分钟(分析条件S)
[实施例483]
化合物K10-2
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-异丙氧基-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603422
在与化合物A7-17相同的条件下，通过化合物K9-3和2-碘丙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，s)，7.56-7.63(2H，m)，7.14(1H，s)，4.62-4.74(1H，m)，3.10-3.26(4H，m)，2.69-2.85(1H，m)，2.35-2.48(4H，m)，1.57-2.08(6H，m)，1.73(6H，s)，1.32(6H，d，J＝6.1Hz).
LCMS：m/z 483[M+H]+
HPLC保持时间：1.65分钟(分析条件S)
[实施例484]
化合物K10-3
9-(2-甲氧基-乙氧基)-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603431
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物K9-4和1-溴-2-甲氧基乙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.67(1H，s)，8.30(1H，d，7.9Hz)，7.98(1H，s)，7.64(1，s)，7.58(1H，d，7.9Hz)，7.16(1H，s)，4.18-4.22(2H，m)，3.72-3.80(6H，m)，3.35(3H，s)，3.18-3.24(4H，s)，1.74(1H，s)
LCMS：m/z 446[M+H]+
HPLC保持时间：3.23分钟(分析条件W)
[实施例485]
化合物K10-4
9-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-6，6-二甲基-8-吗啉-4 -基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603441
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物K9-4和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 490[M+H]+
HPLC保持时间：3.16分钟(分析条件W)
[实施例486]
化合物K10-5
6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-9-[(S)-(四氢-呋喃 -3-基)氧基]-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603442
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物K9-4和3-甲磺酰氧基四氢呋喃来合成标题化合物。
LCMS：m/z 458[M+H]+
HPLC保持时间：3.20分钟(分析条件W)
[实施例487]
化合物K10-6
9-异丙氧基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物K9-4和2-溴丙烷来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.70(1H，br.s)，8.32-8.29(1H，d，8.08Hz)，8.00(1H，s)，7.63(1H，s)，7.62-7.59(1H，d，8.08Hz)，7.16(1H，s)，4.75-4.66(1H，m)，3.77(4H，m)3.19(4H，m)，1.74(6H，s)，1.35(3H，s)，1.33(3H，s)
LCMS：m/z 430[M+H]+
[实施例488]
化合物K10-7
9-(2-羟基-乙氧基)-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物K9-4和2-溴乙醇来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：12.71(1H，br.s)，8.33-8.30(1H，d，8.08Hz)，8.00(1H，s)，7.63(1H，s)，7.62-7.59(1H，d，8.08Hz)，7.16(1H，s)，4.13-4.09(2H，t，4.61Hz)，3.81-3.78(2H，t，4.61Hz)，3.78(4H，m)3.23(4H，m)，1.75(6H，s)
LCMS：m/z 432[M+H]+
[实施例489]
化合物L2-1
(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-醋酸乙酯
Figure BPA00001480273603452
将(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-醋酸乙酯(化合物L1-1、3.0g、14.27mmol)溶解于DMF(70mL)中，添加2-碘丙烷(2.9mL、2.0当量)、碳酸钾(3.94g、2.0当量)，在80℃下搅拌一昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得目标物(黄色油状物、2.61g、73％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：6.88(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，4.52-4.43(1H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，3.72(3H，s)，3.56(2H，s)，1.23(6H，d，J＝6.1Hz)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz).
LCMS：m/z 253[M+H]+
HPLC保持时间：2.18分钟(分析条件S)
[实施例490]
化合物L2-2
(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-醋酸异丙酯
Figure BPA00001480273603461
将(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-醋酸(化合物L1-2、1.5g、8.23mmol)溶解于DMF(30mL)中，添加2-碘丙烷(3.3mL、4.0当量)、碳酸钾(4.55g、4.0当量)，在80℃下搅拌一昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和食盐水进行清洗、用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得目标物(黄色油状物、1.21g、55％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：6.87(2H，s+d)，6.73(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，4.94-4.84(1H，m)，4.52-4.43(1H，m)，3.72(3H，s)，3.52(2H，s)，1.23(6H，d，J＝6.1Hz)，1.18(6H，d，J＝6.1Hz).
LCMS：m/z 267[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件S)
[实施例491]
化合物L3-1
2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure BPA00001480273603471
在与化合物K2的合成方法相同的条件下，通过化合物L2-1来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：6.90-6.76(3H，m)，4.53-4.44(1H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，1.47(6H，s)，1.23(6H，d，J＝6.1Hz)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz).
LCMS：m/z 281[M+H]+
HPLC保持时间：2.57分钟(分析条件S)
[实施例492]
化合物L3-2
2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸异丙酯
Figure BPA00001480273603472
在与化合物K2的合成方法相同的条件下，通过化合物L2-2来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，6.79(2H，m)，4.94-4.84(1H，m)，4.53-4.44(1H，m)，3.72(3H，s)，1.45(6H，s)，1.23(6H，d，J＝6.1Hz)，1.12(6H，d，J＝6.3Hz).
LCMS：m/z 295[M+H]+
HPLC保持时间：2.75分钟(分析条件S)
[实施例493]
化合物L4
2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸
Figure BPA00001480273603481
将2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(化合物L3-1、1.45g、5.17mmol)，溶解于THF(13mL)、EtOH(13mL)中，添加1N氢氧化钠水溶液(10.3mL、2.0当量)，在80℃下搅拌一昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯进行萃取。将水层用1N盐酸水溶液形成酸性后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗并用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得目标物(白色固体、1.10g、84％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.26(1H，s)，6.90-6.80(3H，m)，4.49(1H，m)，3.73(3H，s)，1.45(6H，s)，1.23(6H，d，J＝6.1Hz).
LCMS：m/z 253[M+H]+
HPLC保持时间：1.83分钟(分析条件S)
[实施例494]
化合物L5
4-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
在2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(化合物L4、1.4g、5.55mmol)中，添加亚磺酰氯(10mL)，在室温下搅拌5小时。通过减压浓缩并蒸除未反应的亚磺酰氯来获得相应的酰氯。
在MeCN(40mL)中添加丙二酸单乙酯钾盐(1.98g、2.1当量)、三乙胺(2.47mL、3.2当量)、氯化镁(1.32g、2.5当量)，在室温下搅拌2小时。在该反应液中，滴加上述所合成的酰氯的MeCN(15mL)溶液，滴加结束后在室温下搅拌一昼夜。通过减压浓缩并蒸除MeCN后，对残渣添加1N盐酸水溶液，用甲苯进行萃取、用饱和食盐水清洗并用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得目标物(黄色油状物、1.45g、81％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，6.76(2H，m)，4.56-4.47(1H，m)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，3.38(2H，s)，1.41(6H，s)，1.24(6H，d，J＝6.1Hz)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz).
LCMS：m/z 323[M+H]+
HPLC保持时间：2.45、3.03分钟(分析条件S)
[实施例495]
化合物L6
2-(4-氰基-2-硝基-苯基)-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯 基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
Figure BPA00001480273603491
在与化合物K4的合成方法相同的条件下，通过化合物L5来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：8.35(1H，d，J＝1.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.45(1H，d，J＝2.1Hz)，5.44(1H，s)，4.43(1H，m)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，3.53(3H，s)，1.59(3H，s)，1.35(3H，s)，1.24(6H，dx2)，1.13(3H，t，J＝7.1Hz).
LCMS：m/z 469[M+H]+
HPLC保持时间：2.85、3.10分钟(分析条件S)
[实施例496]
化合物L7
6-氰基-2-[1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基] -1H-吲哚-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001480273603501
在与化合物K5的合成方法相同的条件下，通过化合物L6来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.04(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，6.79(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，4.43(1H，t，J＝6.1Hz)，3.94(2H，q，J＝7.0Hz)，3.65(3H，s)，1.81(6H，s)，1.21(6H，d，J＝5.9Hz)，1.05(3H，t，J＝7.1Hz).
LCMS：m/z 421[M+H]+
HPLC保持时间：2.82分钟(分析条件S)
[实施例497]
化合物L8-1
9-羟基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
将6-氰基-2-[1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物L7、1.25g、2.97mmol)溶解于MeCN(18mL)中，添加甲磺酸(3.75mL)，在50℃下搅拌8小时。在反应液中添加己烷，通过滤出所析出的固体来获得标题化合物(黄色固体、185mg、19％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.67(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)，7.59(2H，m)，7.28(1H，s)，3.93(3H，s)，1.75(6H，s).
LCMS：m/z 333[M+H]+
HPLC保持时间：1.73分钟(分析条件S)
[实施例498]
化合物L8-2
9-异丙氧基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603511
在化合物L8-1的合成时的滤液中，添加水并用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水清洗并用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，通过减压浓缩，获得标题化合物(红色无定形、830mg、75％)。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.72(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，d，J＝0.7Hz)，7.66(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.33(1H，s)，4.65(1H，m)，3.93(3H，s)，1.77(6H，s)，1.32(6H，d，J＝6.1Hz).
LCMS：m/z 375[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件S)
[实施例499]
化合物L9
8-羟基-9-异丙氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H- 苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603521
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物L8-2来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6)δ：12.69(1H，s)，9.69(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，s)，7.65(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.17(1H，s)，4.64(1H，m)，1.69(6H，s)，1.32(6H，d，J＝6.1Hz).
LCMS：m/z 361[M+H]+
HPLC保持时间：2.20分钟(分析条件S)
[实施例500]
化合物L10-1
8-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-9-异丙氧基-6，6-二甲基-11 -氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603522
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物L9和1-环丁基哌啶-4-醇来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：9.31(1H，br.s)，8.54-8.50(1H，d，8.08Hz)，7.90(1H，s)，7.77(1H，s)，7.59-7.55(1H，m)，7.09(1H，s)，4.70-4.61(1H，m)，4.52-4.43(1H，m)，2.79-2.73(1H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.25-2.16(2H，m)，2.09-1.99(4H，m)，1.98-1.88(4H，m)，1.77(6H，s)，1.72-1.58(2H，m)，1.39(3H，s)，1.37(3H，s)
LCMS：m/z 498[M+H]+
[实施例501]
化合物L10-2
8-((R)-1-环丁基-吡咯烷-3-基氧基)-9-异丙氧基-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603531
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物L9和(S)-1-环丁基吡咯烷-3-醇来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：10.63(1H，br.s)，8.51-8.48(1H，d，8.08Hz)，7.89(1H，s)，7.85(1H，s)，7.55-7.51(1H，m)，6.99(1H，s)，5.03-4.97(1H，m)，4.71-4.62(1H，m)，3.07-292(2H，m)，2.84-2.73(2H，m)，2.64-2.53(1H，m)，2.36-2.23(2H，m)，2.10-1.97(2H，m)，1.83-1.67(2H，m)，1.78(6H，s)，1.53-1.46(2H，m)，1.39(3H，s)，1.37(3H，s)
LCMS：m/z 484[M+H]+
[实施例502]
化合物M1
7-甲氧基-3，4-二氢-2H-螺[环戊烷-1，1′-萘]-2-酮
Figure BPA00001480273603532
在7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A1、0.5g、2.84mmol)的THF(300mL)溶液中，在0℃下添加氢化钠(36.4mg、2.2当量)，搅拌20分钟后，滴加1，4-二溴丁烷(0.74mL、1.2当量)，在80℃下搅拌4小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，对有机层用饱和氯化铵水溶液进行清洗并用硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(黄色固体、0.31g、47％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.79-1.92(6H，m)，2.42-2.27(m，2H)，3.03(t，2H，J＝6.5Hz)，3.81(t，2H，J＝6.5Hz)，3.81(s，3H)，6.73(dd，1H，J＝2.7Hz，8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝2.7Hz)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)
LCMS：m/z 231[M+H]+
[实施例503]
化合物M2
3-溴-8-甲氧基-5，11-二氢螺[苯并[b]咔唑-6，1′-环戊烷]
在与化合物A3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物M1和(3-溴-苯基)-肼来合成标题化合物。
LCMS：m/z 380，382[M+H]+
HPLC保持时间：2.90分钟(分析条件Y)
[实施例504]
化合物M3
3-溴-8-甲氧基螺[苯并[b]咔唑-6，1′-环戊烷]-11(5H)-酮
Figure BPA00001480273603542
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物M2来合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.11-2.51(8H，m)，3.91(s，3H)，6.98(dd，1H，J＝2.3Hz，8.8Hz)，7.01(d，1H，J＝2.3Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝1.5Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(d，1H，J＝8.8Hz)，8.69(s，1H)
LCMS：m/z 396、398[M+H]+
[实施例505]
化合物M4
8-甲氧基-11-氧代-5，11-二氢螺[苯并[b]咔唑-6，1′-环戊烷]-3- 腈
Figure BPA00001480273603551
在与化合物A5-2的合成方法相同的条件下，通过化合物M3来合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.14-2.37(m，8H)，3.90(s，3H)，7.05-7.10(m，2H)，7.60(dd，1H，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.95(s，1H)，8.13(d，1H，J＝9.5Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)，12.24(s，1H)
LCMS：m/z 343[M+H]+
[实施例506]
化合物M5
8-羟基-11-氧代-5，11-二氢螺[苯并[b]咔唑-6，1′-环戊烷]-3-腈
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物M4来合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.06-2.39(m，8H)，6.87(dd，1H，J＝1.9Hz，8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝1.9Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.1Hz，8.0Hz)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.8Hz)，8.30(d，1H，J＝8.0Hz)，10.29(s，1H)，12.25(s，1H)
LCMS：m/z 329[M+H]+
[实施例507]
化合物M6-1
(S)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-11- 氧代-5，11-二氢螺[苯并[b]咔唑-6，1′-环戊烷]-3-腈
Figure BPA00001480273603561
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物M5和甲苯-4-磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯，来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例508]
化合物M6-2
(R)-8-(2，3-二羟基丙氧基)-11-氧代-5，11-二氢螺[苯并[b] 咔唑-6，1′-环戊烷]-3-腈
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物M6-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 403[M+H]+
HPLC保持时间：2.88分钟(分析条件U)
[实施例509]
化合物N1
7-甲氧基-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-2H-螺[萘-1，4′-吡喃]-2-酮
Figure BPA00001480273603571
在7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A1、20g、0.11mol)的THF(300mL)溶液中，在0℃下添加氢化钠(9.9g、3.7当量)，在搅拌10分钟后，滴加1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(19mL、12当量)并在80℃下搅拌3小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次并用硫酸镁干燥有机层。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、13g、51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.07(4H，m)，2.70(t，2H，6.8Hz)，3.12(t，2H，6.8Hz)，3.81(s，3H)，3.89(m，4H)，6.75(dd，1H，2.6Hz，8.3Hz)，6.9(d，1H，2.6Hz)，7.0(d，1H，8.3Hz)
LCMS：m/z 247[M+H]+
[实施例510]
化合物N2-1、化合物N2-2
3-溴-8-甲氧基-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃] 1-溴-8-甲氧基-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]
Figure BPA00001480273603572
在与化合物A3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物N1来获得作为混合物的标题化合物。
[实施例511]
化合物N3
3-溴-8-甲氧基-2′，3′，5′，6′-四氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-11 (5H)-酮
Figure BPA00001480273603581
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物N2-1来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.9(2H，m)，2.4(m，2H)，3.9(s，3H)，4.0(m，2H)，4.2(m，2H)，7.1(dd，1H，2.2Hz，8.7Hz)，7.3(m，2H)，7.8(d，1H，2.2Hz)，8.1(d，2H，8.7Hz)，11.8(s，1H)
LCMS：m/z 413(M+1)+
[实施例512]
化合物N4
8-甲氧基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃] -3-腈
Figure BPA00001480273603582
在与化合物A5-2的合成方法相同的条件下，通过化合物N3来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.9(m，2H)，2.4(m，2H)，3.9(s，3H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，7.1(dd，1H，2.2Hz，8.7Hz)，7.4(d，1H，2.2Hz)，7.6(dd，1H，1.5Hz，8.3Hz)，8.0(s，1H)，8.1(d，1H，8.7Hz)，8.3(d，1H，8.3Hz)，12.2(s，1H)
LCMS：m/z 359[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件U)
[实施例513]
化合物N5
8-羟基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃] -3-腈
Figure BPA00001480273603591
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物N4来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.0(m，2H)，2.3(m，.2H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，6.9(dd，1H，1.9Hz，8.3Hz)，7.3(d，1H，1.9Hz)，7.6(dd，1H，1.5Hz，8.3Hz)，8.0(s，1H)，8.1(d，1H，8.3Hz)，8.3(d，1H，8.3Hz)，10.3(s，1H)，12.2(s，1H)
LCMS：m/z 345[M+H]+
HPLC保持时间：2.37分钟(分析条件U)
[实施例514]
化合物N6-1-1
(S)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-11- 氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603592
在与化合物A7-1相同的条件下，通过化合物N6-2和(S)-2，2-二甲基-4-对甲苯基氧基甲基-[1，3]二氧戊环来合成标题化合物。
LCMS：m/z 459[M+H]+
HPLC保持时间：2.93分钟(分析条件Y)
[实施例515]
化合物N6-1-2
(R)-8-(2，3-二羟基丙氧基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯 并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603601
在与化合物A7-14-2相同的条件下，通过化合物N6-1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 419[M+H]+
HPLC保持时间：1.52分钟(分析条件S)
[实施例516]
化合物N6-2
11-氧代-8-(哌啶-4-基氧基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔 唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603602
在与化合物A7-1、A8-1相同的条件下，通过化合物N5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 428[M+H]+
HPLC保持时间：1.38分钟(分析条件S)
[实施例517]
化合物N6-3
8-(3-吗啉乙氧基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑 -6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603611
在与化合物A8-17相同的条件下，通过化合物N5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 458[M+H]+
HPLC保持时间：1.33分钟(分析条件S)
[实施例518]
化合物N6-4
8-(3-吗啉丙氧基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑 -6，4′-吡喃]-3-腈
在与化合物A8-17相同的条件下，通过化合物N5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 472[M+H]+
HPLC保持时间：1.41分钟(分析条件S)
[实施例519]
化合物N6-5
3-氰基-8-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-磺酸二甲基酰胺
Figure BPA00001480273603621
在与化合物A8-17相同的条件下，通过化合物N5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 506[M+H]+
HPLC保持时间：1.53分钟(分析条件S)
[实施例520]
化合物N6-6
8-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯 并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603622
在与化合物A7-1相同的条件下，通过化合物N6-2来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.02(3H，t，7.25Hz)，1.18(2H，m)，1.71(2H，m)，1.97(4H，m)，2.27(2H，m)，2.38(3H，m)，2.71(2H，m)，4.03(2H，m)，4.21(2H，m)，4.66(1H，s)，7.13(1H，dd，8.77Hz，1.91Hz)，7.39(1H，bs，1.91Hz)，7.60(1H，d，8.40Hz)，8.07(1H，s)，8.15(1H，d，8.40Hz)，8.37(1H，d，8.01Hz)，12.2(1H，s).
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持时间：1.48分钟(分析条件S)
[实施例521]
化合物N7
三氟甲磺酸3-氰基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑- 6，4′-吡喃]-8-基
Figure BPA00001480273603631
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物N5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 477[M+H]+
HPLC保持时间：3.58分钟(分析条件Y)
[实施例522]
化合物N8-1
11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11 -六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603632
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物N7和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 481[M+H]+
HPLC保持时间：1.75分钟(分析条件U)
[实施例523]
化合物N8-2
8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b] 咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603641
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物N7和4-哌啶-4-基-吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持时间：1.70分钟(分析条件U)
[实施例524]
化合物O1
6-溴-7-甲氧基-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-2H-螺[萘-1，4′-吡喃]-2- 酮
Figure BPA00001480273603642
在与化合物E1的合成方法相同的条件下，通过化合物N1来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.01(4H，m)，2.66(2H，t，6.87Hz)，3.08(2H，t，6.87Hz)，3.62(2H，m)，3.78(2H，m)，3.87(3H，s)，7.00(1H，s)，7.43(1H，s)
[实施例525]
化合物O2
9-溴-8-甲氧基-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]- 3-腈
Figure BPA00001480273603651
在与化合物E2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O1来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例526]
化合物O3
9-溴-8-甲氧基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑- 6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603652
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物O2来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.95(2H，d，14.87Hz)，2.55(2H，m)，4.04(2H，m)，4.09(3H，s)，4.22(2H，m)，7.51(1H，s)，7.63(1H，dd，8.01Hz，1.53Hz)，8.09(1H，s)，8.30(1H，s)，8.36(1H，d，8.01Hz)，12.3(1H，s).
LCMS：m/z 437、439[M+H]+
HPLC保持时间：2.65分钟(分析条件U)
[实施例527]
化合物O4
9-氟-8-甲氧基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑- 6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603661
在与化合物O5-3的合成方法相同的条件下，通过化合物O3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 377[M+H]+
HPLC保持时间：2.29分钟(分析条件S)
[实施例528]
化合物O5-1
9-氟-8-羟基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′ -吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603662
在与化合物E3-2相同的条件下，通过化合物O4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 363[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件S)
[实施例529]
化合物O5-2
三氟甲磺酸3-氰基-9-氟-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b] 咔唑-6，4′-吡喃]-8-基
Figure BPA00001480273603671
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物O5-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 495[M+H]+
HPLC保持时间：3.47分钟(分析条件Y)
[实施例530]
化合物O5-3
9-氟-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)- 2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603672
在9-溴-6-四氢吡喃-8-吡咯烷基哌啶-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物O8-1、90mg、0.161mmol)的THF(0.9mL)溶液中，在-78℃下添加正丁基锂THF溶液(2M溶液、0.241mL、3当量)，在搅拌30分钟后，滴加N-氟苯磺酰亚胺(152mg、3当量)的THF(1mL)溶液，升温至室温并搅拌18小时。在反应液中添加水、用乙酸乙酯萃取，对有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗并用硫酸镁进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过采用高效液相色谱来提纯上述残渣，获得目标物(白色固体、0.44mg、0.5％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)δ：1.75-1.94(m，11H)，2.02-2.01(m，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.61-3.47(m，4H)，4.01-3.90(m，4H)，7.08(dd，1H，J＝1,2Hz，8.4Hz)，7.29(dd，1H，J＝1,5Hz，8.1Hz)，7.68(d，1H，J＝12.9Hz)，7.72(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.4Hz)
LCMS：m/z 499[M+H]+
HPLC保持时间：1.95分钟(分析条件U)
[实施例531]
化合物O5-4
8-(4-环丁基哌嗪-1-基)-9-氟-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢 螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603681
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O5-2和1-环丁基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 485[M+H]+
HPLC保持时间：1.97分钟(分析条件U)
[实施例532]
化合物O6-1
9-溴-8-羟基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′ -吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603682
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物O3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 423、425[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件U)
[实施例533]
化合物O6-2
三氟甲磺酸9-溴-3-氰基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b] 咔唑-6，4′-吡喃]-8-基
Figure BPA00001480273603691
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物O6-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 555、557[M+H]+
HPLC保持时间：3.13分钟(分析条件U)
[实施例534]
化合物O7-1
9-溴-11-氧代-8-(哌嗪-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b] 咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603692
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O6-2和哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 491、493[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件U)
[实施例535]
化合物O7-2
4-(9-溴-3-氰基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑- 6，4′-吡喃]-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603701
在9-溴-11-氧代-8-(哌嗪-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈(化合物O7-1、250mg、0.509mmol)和碳酸单叔丁酯酸酐(122mg、0.560mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，在0℃下添加三乙胺(0.21mL、1.53mmol)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)来提纯残渣，获得白色固体的目标物(212mg、70％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm：1.44(9H，s)，1.97(2H，m)，2.44(2H，m)，1.35(4H，m)，3.54(4H，m)，4.06(2H，m)，4.18(2H，m)，7.57(1H，s)，7.63(1H，dd，8.01Hz，1.52Hz)，8.08(1H，d，1.52Hz)，8.31(1H，s)，8.36(1H，d，8.01Hz)，12.3(1H，s)
LCMS：m/z 591、593[M+H]+
HPLC保持时间：3.23分钟(分析条件T)
[实施例536]
化合物O7-3
4-(3-氰基-11-氧代-9-(丙炔-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺 [苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603702
在与化合物O9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O7-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 551[M+H]+
HPLC保持时间：3.92分钟(分析条件Y)
[实施例537]
化合物O7-4
11-氧代-8-(哌嗪-1-基)-9-(丙炔-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11 -六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603711
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O7-3来合成标题化合物。
LCMS：451m/z[M+H]+
HPLC保持时间：1.87分钟(分析条件U)
[实施例538]
化合物O7-5
4-(3-氰基-9-乙炔基-11-氧代-2′，3′，5，5′6′11-六氢螺[苯并[b] 咔唑-6，4′-吡喃]-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603712
LCMS：m/z 537[M+H]+
HPLC保持时间：3.82分钟(分析条件Y)
[实施例539]
化合物O8-1
9-溴-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)- 2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603721
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O6-2和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 559、561[M+H]+
HPLC保持时间：2.05分钟(分析条件U)
[实施例540]
化合物O8-2
9-溴-8-(4-环丁基哌嗪-1-基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢 螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O6-2和1-环丁基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 547[M+H]+
HPLC保持时间：1.61分钟(分析条件S)
[实施例541]
化合物O8-3
9-溴-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺 [苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603731
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O6-2和4-哌啶-4-基-吗啉来合成标题化合物。
LCMS：m/z 575、577[M+H]+
HPLC保持时间：1.95分钟(分析条件U)
[实施例542]
化合物O8-4
9-溴-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-11-氧代- 2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603732
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物O7-1和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 547、549[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例543]
化合物O8-5
9-溴-8-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢 螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O6-2和1-叔丁基哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：547、549m/z[M+H]+
HPLC保持时间：2.07分钟(分析条件U)
[实施例544]
化合物O9-1
11-氧代-9-(丙炔-1-基)-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1 -基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603742
将9-溴-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈(化合物O8-1、100mg、0.170mmol)、三丁基(1-丙炔基)锡(0.082mL、0.268mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II)(2.64mg、0.00895mmol)、X-Phos(12.8mg、0.0269mmol)、碳酸铯(262.4mg、0.806mmol)悬浮于乙腈(1mL)中，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，添加水并用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用饱和食盐水进行清洗并在无水硫酸镁上进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)来提纯上述残渣，获得目标物(浅黄色固体、3.8mg、4.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)σppm 12.20(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06(s，1H)，8.06(d，1H，J＝10.8Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29(s，1H)，4.25-4.23(m，2H)，4.02-3.98(m，2H)，3.78(d，2H，J＝11.4Hz)，2.93(t，2H，J＝11.1Hz)，2.55(s，1H)，2.45-2.28(m，2H)，2.24-2.05(m，4H)，2.08-1.81(m，4H)，1.75-1.50(m，7H)
LCMS：m/z 519[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件U)
[实施例545]
化合物O9-2
9-乙炔基-11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)- 2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物O8-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 505[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件U)
[实施例546]
化合物O9-3
11-氧代-8-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11 -六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3，9-二腈
Figure BPA00001480273603752
在与化合物A5-2的合成方法相同的条件下，通过化合物O8-1来合成标题化合物。
LCMS：506m/z[M+H]+
HPLC保持时间：1.87分钟(分析条件U)
[实施例547]
化合物O9-4
9-(3-羟基-3-甲基丁炔-1-基)-11-氧代-8-(4-(吡咯烷 -1-基)哌啶-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃] -3-腈
Figure BPA00001480273603761
在与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O8-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 563[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件U)
[实施例548]
化合物O9-5
8-(4-环丁基哌嗪-1-基)-11-氧代-9-(丙炔-1-基)- 2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
在与化合物O9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O8-2来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.6(m，2H)，1.8(m，2H)，1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.4(m，6H)，2.8(m，1H)，3.4(m，4H)，4.0(m，2H)，4.1(m，2H)，7.3(s，1H)，7.6(d，1H，8.0Hz)，8.0(m，2H)，8.3(d，1H，8.0Hz)，12.2(s，1H)
LCMS：m/z 505[M+H]+
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件U)
[实施例549]
化合物O9-6
8-(4-环丁基哌嗪-1-基)-9-乙炔基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11 -六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603771
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物O8-2来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.66(2H，m)，1.83(2H，t，8.77Hz)，1.99(4H，m)，2.41(6H，m)，2.79(1H，t，7.63Hz)，3.35(4H，m)，4.01(2H，m)，4.27(2H，m)，4.51(1H，s)，7.33(1H，s)，7.54(1H，m)，8.03(1H，s)，8.16(1H，s)，8.32(1H，d，8.40Hz)，12.3(1H，s).
LCMS：m/z 491[M+H]+
HPLC保持时间：1.95分钟(分析条件U)
[实施例550]
化合物O9-7
8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-9-(丙炔-1-基)- 2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603781
在与化合物O9-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O8-3来合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.57(2H，m)，1.95(4H，m)，2.14(3H，s)，2.37(3H，m)，3.35(4H，m)，2.83(2H，t，12.6Hz)，3.56(4H，s)，3.86(2H，d，11.8Hz)，4.04(2H，m)，4.17(2H，m)，7.31(1H，s)，7.61(1H，d，8.01Hz)，8.06(1H，s)，8.07(1H，s)，8.36(1H，d，8.01Hz)，12.3(1H，s).
LCMS：m/z 535[M+H]+
HPLC保持时间：1.95分钟(分析条件U)
[实施例551]
化合物O9-8
9-乙炔基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六 氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603782
在与化合物F5-43的合成方法相同的条件下，通过化合物O8-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 521[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件U)
[实施例552]
化合物O9-9
8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-11-氧代-9-(丙炔 -1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603791
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物O7-4和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 507[M+H]+
HPLC保持时间：1.43分钟(分析条件S)
[实施例553]
化合物O10-1-1
4-(3-氰基-9-乙基-11-氧代-2′，3′，5，5a，5′，6′，11，11a-八氢螺[苯并 [b]咔唑-6，4′-吡喃]-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603792
在与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件下，通过化合物O7-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 541[M+H]+
HPLC保持时间：3.08分钟(分析条件S)
[实施例554]
化合物O10-1-2
9-乙基-11-氧代-8-(哌嗪-1-基)-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并 [b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603801
在与化合物A8-1的合成相同的条件下，通过化合物O10-1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 441[M+H]+
HPLC保持时间：1.42分钟(分析条件S)
[实施例555]
化合物O10-2
9-乙基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六氢 螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603802
采用与化合物B3-13-1的合成相同的方法，通过化合物O9-8来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.23-8.21(1H，m)，8.02-8.00(1H，m)，7.88-7.86(1H，m)，7.39-7.36(2H，m)，4.63-4.59(2H，m)，3.89-3.85(2H，m)，3.60-3.56(6H，m)，3.22-3.19(4H，m)，2.76-2.68(4H，m)，2.37-2.32(3H，m)，1.92-1.88(2H，m)，1.75-1.72(2H，m)，1.61-1.57(2H，m)，1.27-1.25(3H，m)
LCMS：m/z 525[M+H]+
HPLC保持时间：1.48分钟(分析条件S)
[实施例556]
化合物O10-3
9-乙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-11-氧代- 2′，3′，5，5′，6′，11-六氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603811
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物O10-1-2和氧杂环丁烷-3-酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26(1H，s)，8.39(1H，d，7.9Hz)，8.09-8.07(2H，m)，7.63(1H，d，8.5Hz)，7.51(1H，s)，4.60-4.50(4H，m)，4.20-4.09(4H，m)，3.56-3.51(1H，m)，3.07-3.05(4H，m)，2.76-2.70(2H，m)，2.44-2.40(2H，m)，2.02-1.98(2H，m)，1.29-1.26(4H，m)
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持时间：1.42分钟(分析条件S)
[实施例557]
化合物O10-4
8-(4-环丁基哌嗪-1-基)-9-乙基-11-氧代-2′，3′，5，5′，6′，11-六 氢螺[苯并[b]咔唑-6，4′-吡喃]-3-腈
Figure BPA00001480273603812
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物O10-1-2和环丁酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 495[M+H]+
HPLC保持时间：1.57分钟(分析条件S)
[实施例558]
化合物P1(中间体)
8-甲氧基-6，6-二甲基-2-硝基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
Figure BPA00001480273603821
在与化合物A3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A2和4-硝基苯肼来合成标题化合物。
LCMS：m/z 323[M+H]+
HPLC保持时间：4.08分钟(分析条件W)
[实施例559]
化合物P2(中间体)
8-甲氧基-6，6-二甲基-2-硝基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603822
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物P1来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.85(1H，s)，9.03(1H，d，J＝1.9Hz)，8.17-8.20(2H，m)，7.71(1H，d，J＝9.1Hz)、7.38(1H，d、J＝2.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，3.93(3H，s)，1.79(6H，s)
LCMS：m/z 337[M+H]+
HPLC保持时间：3.55分钟(分析条件W)
[实施例560]
化合物P3(中间体)
8-羟基-6，6-二甲基-2-硝基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603831
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物P2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 323[M+H]+
HPLC保持时间：3.11分钟(分析条件W)
[实施例561]
化合物P4(中间体)
4-(6，6-二甲基-2-硝基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603832
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物P3来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.40(1H，s)，9.37(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，d，J＝11.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，s)，7.03(1H，d，J＝9.1Hz)，4.61-4.71(1H，m)，3.69-3.84(2H，m)，3.35-3.49(2H，m)，1.94-2.10(2H，m)，1.75-1.93(8H，m)，1.50(9H，s)
LCMS：m/z 506[M+H]+
HPLC保持时间：4.17分钟(分析条件W)
[实施例562]
化合物P5
2-氨基-6，6-二甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-5，6-二氢-苯并[b] 咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603841
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物P6来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，4.64-4.71(1H，m)，3.06-3.15(2H，m)，2.73-2.83(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，1.67-1.82(8H，m)
LCMS：m/z 506[M+H]+
HPLC保持时间：4.17分钟(分析条件W)
[实施例563]
化合物P6(中间体)
4-(2-氨基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603842
在4-(6，6-二甲基-2-硝基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物P4、103mg、0.204mmol)的乙醇(8mL)悬浮液中，添加铁粉(228mg、20当量)、氯化铵(109mg、10当量)、蒸馏水(4mL)，在90℃下搅拌30分钟。在反应结束后，滤出不溶解物，用乙酸乙酯萃取滤液。对有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(115mg、57％)。
LCMS：m/z 476[M+H]+
HPLC保持时间：2.82分钟(分析条件W)
[实施例564]
化合物P7(中间体)
4-(2-甲磺酰基氨基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603851
在4-(2-氨基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物P6、50mg、0.105mmol)的吡啶(2mL)溶液中，添加甲磺酰氯(9μl、1.2当量)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，经由减压浓缩反应液获得作为未提纯物的标题化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持时间：3.60分钟(分析条件W)
[实施例565]
化合物P8
N-[6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌啶-4-基氧基)-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-2-基]-甲磺酰胺
Figure BPA00001480273603852
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物P7来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，d，J＝9.1Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝9.1，1.8Hz)，4.67-4.75(1H，m)，3.09-3.18(2H，m)，2.95(3H，s)，2.77-2.87(2H，m)，1.70-1.84(8H，m)
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保持时间：2.22分钟(分析条件W)
[实施例566]
化合物Q3(中间体)
2-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3- 腈
Figure BPA00001480273603861
在与化合物A3-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A2和3-氰基-4-氟苯肼来合成标题化合物。
LCMS：m/z 321[M+H]+
HPLC保持时间：4.13分钟(分析条件W)
[实施例567]
化合物Q4(中间体)
2-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物Q3来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.89(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝4.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，3.91(3H，s)，1.78(3H，s)
LCMS：m/z 335[M+H]+
HPLC保持时间：3.61分钟(分析条件W)
[实施例568]
化合物Q5(中间体)
2-氟-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603871
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物Q4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 321[M+H]+
HPLC保持时间：3.16分钟(分析条件W)
[实施例569]
化合物Q6(中间体)
4-(3-氰基-2-氟-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273603872
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物Q5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 504[M+H]+
HPLC保持时间：4.25分钟(分析条件W)
[实施例570]
化合物Q7
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-氟-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603881
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物Q5来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，d，J＝9.8Hz)，7.83(1H，d，J＝5.5Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，4.26(2H，t，J＝5.7Hz)，2.98(2H，t，J＝5.7Hz)，2.72(4H，q，J＝7.2Hz)，1.81(6H，s)，1.13(6H，t，J＝7.2Hz)
LCMS：m/z 420[M+H]+
HPLC保持时间：2.65分钟(分析条件W)
[实施例571]
化合物Q8
2-氟-6，6-二甲基-11-氧代-8-(哌啶-4-基氧基)-6，11-二氢 -5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603882
在与化合物A8-1的合成方法相同的条件下，通过化合物Q6来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，d，J＝5.5Hz)，7.96(1H，d，J＝9.8Hz)，7.29(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，4.58-4.69(1H，m)，2.93-3.05(2H，m)，2.60-2.69(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，1.74(6H，s)，1.45-1.57(2H，m)
LCMS：m/z 404[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件W)
[实施例572]
化合物R2
2-氟-3-肼基苯甲腈
Figure BPA00001480273603891
将3-氨基-2-氟-苯甲腈(100mg、0.735mmol)溶解于水(0.94mL)中，在0℃下添加浓盐酸(0.74mL)后，添加亚硝酸钠(61mg、0.882mmol)的水溶液(0.294mL)，在0℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加氯化锡(321mg、1.69mmol)的浓盐酸溶液(0.94mL)，在室温下搅拌1小时后，用氢氧化钠水溶液来中和反应液，用二氯甲烷进行萃取。对有机层，用饱和食盐水清洗并用无水硫酸镁进行干燥，在滤除干燥剂后，经由减压浓缩而获得作为粗生成物的目标物。
[实施例573]
化合物R3
4-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3- 腈
Figure BPA00001480273603892
在与化合物E2-1的合成相同的条件下，通过化合物A2和化合物R2，获得标题化合物的粗生成物。
[实施例574]
化合物R4
4-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603901
在与化合物A4的合成方法相同的条件下，通过化合物R3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 335[M+H]+
HPLC保持时间：2.70分钟(分析条件U)
[实施例575]
化合物R5
4-氟-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603902
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物R4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 321[M+H]+
HPLC保持时间：2.32分钟(分析条件U)
[实施例576]
化合物R6
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-氟-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603911
在与化合物A7-17相同的条件下，通过化合物R5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 420[M+H]+
HPLC保持时间：1.51分钟(分析条件S)
[实施例577]
化合物R7
三氟甲磺酸3-氰基-4-氟-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-8-基
Figure BPA00001480273603912
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物R5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 453[M+H]+
HPLC保持时间：3.82分钟(分析条件Y)
[实施例578]
化合物R8-1
4-氟-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603913
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物R7和4-吡咯烷-1-基-哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 457[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件U)
[实施例579]
化合物R8-2
4-氟-8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603921
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物R7来合成标题化合物。
LCMS：m/z 431[M+H]+
HPLC保持时间：2.07分钟(分析条件U)
[实施例580]
化合物R9-1
8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-氟-6，6 -二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物R5和(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例581]
化合物R9-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-4-氟-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273603931
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物R9-1来合成标题化合物(9.9mg、80％)。
LCMS：m/z 395[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件C)
[实施例582]
化合物S1-1
3-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603932
在与化合物A3-1、A4的合成方法相同的条件下，通过化合物A2、(3-氯苯基)-肼盐酸盐来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例583]
化合物S1-2
3-氯-8-甲氧基-2，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603933
将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、99.1mg、0.485mmol)和(3-氯-4-甲基-苯基)肼盐酸盐(100.4mg、1.1当量)溶解于TFA(1mL)中，在氮气环境中，在80℃下照射微波10分钟。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥，将经由过滤、减压浓缩所得到的残渣溶解于THF(2mL)和水(0.2mL)中，添加DDQ(125.7mg、1.1当量)，在室温下搅拌过夜。在反应液中添加己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，采用干式硅胶柱(dry type silica gel column)去除起点(starting-point)成分，经由减压浓缩洗脱液得到残渣，采用薄层色谱(甲醇/二氯甲烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(19.4mg，12％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.2(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，s)，7.52(1H，s)，7.32(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，3.90(3H，s)，2.45(3H，s)，1.73(6H，s)、
LCMS：m/z 340[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件F)
[实施例584]
化合物S1-3
3-氯-4-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑- 11-酮
Figure BPA00001480273603941
采用与化合物A3-1的合成方法相同的方法，通过化合物A2和(3-氯-2-氟-苯基)-肼来合成标题化合物。
LCMS：m/z 344、346[M+H]+
HPLC保持时间：2.68分钟(分析条件S)
[实施例585]
化合物S1-4
9-溴-3-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑- 11-酮
Figure BPA00001480273603951
将6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物E1、0.2g、0.71mmol)和3-氯苯肼盐酸盐(0.17g、1.3当量)溶解于醋酸(0.5mL)，在氮气环境中，在90℃下搅拌8小时。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥，将经由过滤、减压浓缩所得到的残渣，溶解于含水10％的THF(3mL)，在室温下添加DDQ(227mg、3当量)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加THF/二乙醚1∶1的混合液，用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，采用己烷/二乙醚1∶1的混合液来清洗上述残渣，获得标题化合物(褐色粉末、86mg)。
LCMS：m/z 404，406，408[M+H]+
HPLC保持时间：3.02分钟(分析条件C)
[实施例586]
化合物S2-1
3-氯-8-羟基-6、6-二甲基-5、6-二氢苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603952
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物S1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 312[M+H]+
HPLC保持时间：4.18分钟(分析条件H)
[实施例587]
化合物S2-2
3-氯-8-羟基-2，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603961
将3-氯-8-甲氧基-2，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S1-2、18.9mg、0.0556mmol)和盐酸吡啶(220mg、34当量)，在185℃下搅拌2.5小时。在自然冷却后，添加水和乙酸乙酯，用水以及饱和食盐水对有机层进行清洗，并通过用硫酸镁进行干燥并进行过滤、减压浓缩，获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例588]
化合物S2-3
3-氯-4-氟-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11 -酮
Figure BPA00001480273603962
将3-氯-4-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S1-3、220.0mg、0.640mmol)和盐酸吡啶(800mg、6.922mmol)混合，并加热至160℃搅拌20小时。在反应液中添加水，对析出来的黑色固体进行过滤并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(139.4mg，66％)。
LCMS：m/z 330[M+H]+
HPLC保持时间：2.60分钟(分析条件F)
[实施例589]
化合物S2-4
9-溴-3-氯-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11 -酮
Figure BPA00001480273603971
在与化合物A6相同的条件下，通过化合物S1-4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 390，392，394[M+H]+
HPLC保持时间：2.75分钟(分析条件C)
[实施例590]
化合物S3
3-氯-8-(2-二乙基氨基乙氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[b] 咔唑-11-酮(CH5263231-000)
Figure BPA00001480273603972
将3-氯-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S2-1、10mg、0.03207mmol)溶解于DMF(0.1mL)中，添加(2-氯乙基)二乙胺(5.5mg、0.03207mmol)、碳酸铯(20.9mg、0.06414mmol)，在80℃下搅拌2小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层。经由减压浓缩得到残渣，通过NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(11.6mg、76％)。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持时间：4.49分钟(分析条件H)
[实施例591]
化合物S4
3-氯-2，6，6-三甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603981
将化合物S2-2的粗生成物与三苯基膦(18.9mg、1.3当量)和[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-甲醇(17mg、1.2当量)的THF溶液(0.2mL)一起，在氮气环境中溶解于THF(0.4mL)中，添加DEAD(40％甲苯溶液、0.0031mL、1.2当量)，在室温下搅拌40分钟以及在40℃下搅拌4小时。在反应液中添加三苯基膦(18.9mg、1.3当量)和DEAD(40％甲苯溶液、0.002mL、0.8当量)并在40℃下搅拌过夜。在反应液中添加乙酸乙酯，用水以及饱和食盐水清洗并用硫酸镁进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，采用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-3-氯-2，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮的粗提纯物(12.6mg)。
将上述物质在氮气环境中溶解于THF(0.15mL)和甲醇(0.03mL)中，添加0.5M硫酸(0.05mL)，在60℃下搅拌3小时。自然冷却后，添加二乙醚，添加碳酸氢钠(8.4mg)和水。用饱和食盐水清洗有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层用硫酸镁进行干燥并进行过滤、减压浓缩得到固体，采用二氯甲烷清洗上述固体来获得标题化合物(白色固体、5.3mg、22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，s)，7.52(1H，s)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，4.78(1H，d，J＝5.9Hz)，4.60(1H，d，J＝5.9Hz)，4.52(1H，t，J＝5.4Hz)，4.18-4.22(1H，m)，4.02-4.06(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.40-3.46(1H，m)，2.45(3H，s)，1.73(3H，s)、
LCMS：m/z 430[M+H]+
HPLC保持时间：2.27分钟(分析条件F)
[实施例592]
化合物S5
3-氯-8-乙氧基-4-氟-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑- 11-酮
Figure BPA00001480273603991
作为合成化合物S6时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 358[M+H]+
HPLC保持时间：3.16分钟(分析条件F)
[实施例593]
化合物S6
3-氯-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-4-氟-6，6-二甲基- 5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273603992
将3-氯-4-氟-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S2-3、20.0mg、0.061mmol)溶解于THF(0.25mL)中，添加((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(9.8μL、0.079mmol)、三苯基膦(20.7mg、0.079mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(35.9μl、0.079mmol)并在40℃下搅拌5小时。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)，对经由减压浓缩反应液所得到的残渣进行提纯，获得中间体3-氯-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-氟-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮。将上述中间体溶解于THF(0.10mL)和MeOH(0.08mL)中，添加硫酸(0.5M、0.045mL)，在60℃下搅拌1小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸镁来干燥，采用二氯甲烷/己烷溶剂清洗经由减压浓缩所得到的黄色固体，经由过滤来获得标题化合物(4.3mg、18％)。
LCMS：m/z 404[M+H]+
HPLC保持时间：2.34分钟(分析条件F)
[实施例594]
化合物S7-1
3-氯-9-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧 基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604001
在氮气环境中，在9-溴-3-氯-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S2-4、76mg、0.2mmol)和三苯基膦(69mg、1.3当量)中添加THF(2mL)，滴加((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(35mg、1.3当量)和偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液2.19N(118μL、1.3当量)，在50℃下搅拌2小时。在自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用食盐水清洗并用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)来提纯上述残渣，并采用二氯甲烷清洗所得到的固体，获得标题化合物(褐色粉末、53mg)。
LCMS：m/z 504，506，508[M+H]+
HPLC保持时间：3.17分钟(分析条件C)
[实施例595]
化合物S7-2
9-溴-3-氯-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基- 5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604002
将3-氯-9-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S7-1、56mg、0.11mmol)溶解于甲醇(5mL)中，添加1N盐酸(0.2mL)，在50℃下搅拌2小时。自然冷却后，对反应液进行减压浓缩所获得的残渣中添加甲醇，经由过滤获得析出的固体，获得标题化合物(白色粉末、26mg)。
LCMS：m/z 464，466，468[M+H]+
HPLC保持时间：2.77分钟(分析条件C)
[实施例596]
化合物S7-3
3-氯-9-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧 基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604011
在氮气环境中，在9-溴-3-氯-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S2-4、112mg、0.29mmol)和三苯基膦(227mg、3当量)中添加THF(2mL)，滴加((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(114mg、3当量)和偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液2.19N(当量浓度)(0.4mL、3当量)，在40℃下在氮气环境中搅拌12小时。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)对经由减压浓缩反应液所得到的残渣进行提纯，获得标题化合物(白色粉末、100mg)。
LCMS：m/z 504，506，508[M+H]+
HPLC保持时间：3.15分钟(分析条件C)
[实施例597]
化合物S7-4
9-溴-3-氯-8-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604021
在与化合物S7-2相同的条件下，通过化合物S7-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 464，466，468[M+H]+
HPLC保持时间：2.77分钟(分析条件C)
[实施例598]
化合物S8-1
9-羟基-3-氯-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲 氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604022
将9-溴-3-氯-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S7-1、30mg，0.06mmol)溶解于水和二噁烷1∶1的混合溶剂(0.5mL)中，添加三(亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(3.1mg、0.05当量)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(2.5mg、0.1当量)、KOH(0.5N水溶液180μL、1.5当量)，在60℃下搅拌12小时。自然冷却后，减压浓缩反应液得到残渣，采用HPLC来提纯上述残渣，获得标题化合物(白色固体、4.6mg)。
LCMS：m/z 442，444[M+H]+
HPLC保持时间：2.78分钟(分析条件C)
[实施例599]
化合物S8-2
3-氯-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-9-羟基-6，6-二甲基 -5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604031
在与化合物S7-2相同的条件下，通过化合物S8-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 402，404[M+H]+
HPLC保持时间：0.90分钟(分析条件I)
[实施例600]
化合物S9-1
8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-9-(1H-四氮唑-5-基)-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604032
将9-溴-3-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S1-4、150mg、0.37mMol)溶解于NMP中，添加CuCN(100mg、3当量)，在照射微波下，在210℃下搅拌1.5小时。自然冷却后，在反应液中添加水和乙酸乙酯，对所析出的固体进行过滤、去除溶剂。将所获得的残渣溶解于DMF(1mL)中，添加叠氮化钠(100mg、8当量)、氯化铵(5mg)，在封闭管中并在120℃下搅拌24小时。添加水，滤出不溶解物，通过用HPLC进行提纯，获得标题化合物(6.5mg)。
LCMS：m/z 371[M+H]+
HPLC保持时间：2.22分钟(分析条件C)
[实施例601]
化合物S9-2
3-氯-8-羟基-6，6-二甲基-9-(1H-四氮唑-5-基)-5，6-二 氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604041
作为合成化合物S9-1时的中间体，获得标题化合物。
LCMS：m/z 380、382[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件C)
[实施例602]
化合物S10
3-氯-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-9-(3-羟基-3-甲基 -丁炔-1-基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604042
在9-溴-3-氯-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S7-1、50mg、0.1mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II)(2.6mg、0.01当量)、碳酸铯(195mg、6当量)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(14.3mg、0.03当量)的混合物中，添加乙腈(2mL)，在80℃下搅拌12小时。经由减压浓缩得到焦油状残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得3-氯-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(褐色粉末、105mg)。
将所获得的3-氯-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(20mg、0.04mmol)溶解于甲醇(3mL)中，添加1N盐酸(1mL)，在室温下搅拌12小时。自然冷却后，经由减压浓缩反应液得到残渣，通过用二氯甲烷清洗上述残渣，获得标题化合物(浅黄色粉末、5.2mg)。
LCMS：m/z 468，470[M+H]+
HPLC保持时间：2.70分钟(分析条件C)
[实施例603]
化合物S11-1
3-氯-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-9-腈
Figure BPA00001480273604051
将3-氯-9-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物S7-2、17mg、37μmol)溶解于DMA中，添加CuCN(17mg、5当量)，在照射微波下、在220℃下搅拌2小时。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，滤出所析出的固体并去除溶剂，通过对所获得的残渣通过HPLC来提纯，获得标题化合物(4mg)。
LCMS：m/z 409，411[M+H]+
HPLC保持时间：2.65分钟(分析条件C)
[实施例604]
化合物S11-2
3-氯-8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-9-腈
Figure BPA00001480273604052
作为合成化合物S11-1的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 337、339[M+H]+
HPLC保持时间：2.35分钟(分析条件C)
[实施例605]
化合物T1-1
3-溴-6，6-二甲基-8-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-5，6- 二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604061
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和(S)-四氢-呋喃-3-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 426[M+H]+
HPLC保持时间：2.08分钟(分析条件D)
[实施例606]
化合物T1-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604062
采用与化合物A5-2的合成方法相同的方法，通过化合物T1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 373[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件A)
[实施例607]
化合物T2-1
3-溴-6，6-二甲基-8-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-5，6- 二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604071
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和(R)-四氢-呋喃-3-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 426[M+H]+
HPLC保持时间：6.12分钟(分析条件H)
[实施例608]
化合物T2-2
6，6-二甲基-11-氧代-8-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604072
采用与化合物A5-2的合成方法相同的方法，通过化合物T2-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 373[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件D)
[实施例609]
化合物T3-1
3-溴-6，6-二甲基-8-(四氢-吡喃-4-基氧基)-5，6-二氢-苯 并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604073
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和四氢-吡喃-4-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 440[M+H]+
HPLC保持时间：8.07分钟(分析条件H)
[实施例610]
化合物T3-2
3-溴-5，6，6-三甲基-8-(四氢-吡喃-4-基氧基)-5，6-二氢- 苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604081
采用与化合物A10-2的合成方法相同的方法，通过化合物T3-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保持时间：6.88分钟(分析条件H)
[实施例611]
化合物T4-1
3-溴-6，6-二甲基-8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和5-苯基-[1，3]二噁烷-2-醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持时间：2.68分钟(分析条件D)
[实施例612]
化合物T4-2
3-溴-8-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢 -苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604091
采用与化合物A7-13-2的合成方法相同的方法，通过化合物T4-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 430[M+H]+
HPLC保持时间：4.64分钟(分析条件H)
[实施例613]
化合物T5-1
4-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604092
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 539[M+H]+
HPLC保持时间：2.72分钟(分析条件D)
[实施例614]
化合物T5-2
4-(3-溴-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑 -8-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604101
采用与化合物A10-1的合成方法相同的方法，通过化合物T5-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 553[M+H]+
HPLC保持时间：2.93分钟(分析条件D)
[实施例615]
化合物T5-3
3-溴-5，6，6-三甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-5，6-二氢-苯并[b] 咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604102
采用与化合物A8-1的合成方法相同的方法，通过化合物T5-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 453[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件D)
[实施例616]
化合物T5-4
3-溴-8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5，6，6-三甲基-5，6- 二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604103
采用与化合物A9-7的合成方法相同的方法，通过化合物T5-3和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 531[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件D)
[实施例617]
化合物T5-5
8-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-溴-6，6-二甲基-5，6-二氢 -苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604111
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T5-3和醋酸酐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 482[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件D)
[实施例618]
化合物T6-1
3-溴-6，6-二甲基-8-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基氧 基]-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604112
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T6-2和三氟醋酐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 535[M+H]+
HPLC保持时间：2.53分钟(分析条件D)
[实施例619]
化合物T6-2
3-溴-6，6-二甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-5，6-二氢-苯并[b]咔 唑-11-酮
Figure BPA00001480273604121
将3-溴-6，6-二甲基-8-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物T6-1、28.0mg、52.3μmol)溶解于THF(1.00mL)和甲醇(0.50mL)中，添加氢氧化钾水溶液(1.00mL、20wt％)，在室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用氯仿和甲醇的混合溶液进行萃取并用硫酸钠进行干燥，经由过滤、减压浓缩来获得作为粗生成物的3-溴-6，6-二甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮。
LCMS：m/z 439[M+H]+
HPLC保持时间：1.83分钟(分析条件D)
[实施例620]
化合物T6-3
3-溴-8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6，6-二甲基-5，6-二 氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604122
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T6-2和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 517[M+H]+
HPLC保持时间：2.23分钟(分析条件D)
[实施例621]
化合物T6-4
8-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-溴-5，6，6-三甲基-5，6-二 氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604131
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T6-2和醋酸酐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 496[M+H]+
HPLC保持时间：2.27分钟(分析条件D)
[实施例622]
化合物T7-1
3-溴-8-异丙氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604132
作为化合物T4-1的合成时的副产物，合成了标题化合物。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持时间：3.18分钟(分析条件F)
[实施例623]
化合物T7-2
3-溴-8-异丙氧基-5，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11- 酮
采用与化合物A10-2的合成方法相同的方法，通过化合物T7-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 413[M+H]+
HPLC保持时间：2.70分钟(分析条件D)
[实施例624]
化合物T8-1
3-溴-5，6，6-三甲基-8-(2-苯基-[1，3]二噁烷-5-基氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604142
采用与化合物A10-2的合成方法相同的方法，通过化合物T4-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持时间：2.90分钟(分析条件D)
[实施例625]
化合物T8-2
3-溴-8-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-5，6，6-三甲基-5，6-二 氢-苯并[b]咔唑-11-酮
采用与化合物A7-13-2的合成方法相同的方法，通过化合物T4-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 444[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件D)
[实施例626]
化合物T9
N-[2-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-8-基氧基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001480273604151
采用与化合物A7-17的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和N-(2-氯-乙基)-乙酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 441[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件D)
[实施例627]
化合物T10
3-溴-6，6-二甲基-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5，6-二氢-苯 并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604152
采用与化合物A7-17的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和甲苯-4-磺酸氧杂环丁烷-3-基酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件D)
[实施例628]
化合物T11
3-溴-8-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-6，6-二甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
在氮气环境中，将四氢-呋喃并[3，4-d][1，3，2]二噁硫醇2，2-二氧化物(71.5mg、0.420mmol)溶解于DMF(1.40mL)中，添加3-溴-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物A5-1、50.0mg、0.140mmol)、碳酸铯(228mg、0.700mmol)，在80℃下搅拌15小时。接下来，添加硫酸(0.10mL、18M)、THF(3.00mL)和水(0.50mL)，在室温下搅拌24小时、在60℃下搅拌24小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，对上述残渣用二氯甲烷清洗后通过NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/THF)来提纯，获得目标物(44.7mg、72％)。
LCMS：m/z 442[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件D)
[实施例629]
化合物T12-1
醋酸(2S，3R，4S，5R，6R)-4，5-二乙酰氧基-6-(3-溴-6，6-二甲基 -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基甲基)-2-甲氧基 -四氢-吡喃-3-基酯
Figure BPA00001480273604162
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和甲基2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷来合成标题化合物。
LCMS：m/z 658[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件D)
[实施例630]
化合物T12-2
3-溴-6，6-二甲基-8-((2R，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三羟基-6-甲 氧基-四氢-吡喃-2-基甲氧基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604171
在氮气环境中，在醋酸(2S，3R，4S，5R，6R)-4，5-二乙酰氧基-6-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基甲基)-2-甲氧基-四氢-吡喃-3-基酯(化合物T12-1、34.0mg、51.63μmol)中，添加氨的甲醇溶液(2.50mL、2M)，在室温下搅拌21小时。经由减压浓缩反应液得到残渣，用二乙醚清洗上述残渣，获得目标物(25.7mg、94％)。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持时间：2.42分钟(分析条件D)
[实施例631]
化合物T13-1
(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -基氧基)-醋酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604172
采用与化合物A7-17的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和溴-醋酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持时间：2.53分钟(分析条件D)
[实施例632]
化合物T13-2
(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8 -基氧基)-醋酸
Figure BPA00001480273604181
采用与化合物A8-1的合成方法相同的方法，通过化合物T13-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持时间：1.50分钟(分析条件D)
[实施例633]
化合物T13-3
2-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 8-基氧基)-N-(3-乙基-3-羟基-戊基)-乙酰胺
Figure BPA00001480273604182
在氮气环境中，将(3-叠氮基-1，1-二乙基-丙氧基)-三甲基-硅烷(16.6mg、72.42μmol)溶解于甲苯(0.48mL)中，添加3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基氧基)-醋酸(20.0mg、48.28μmol)和分子筛
Figure BPA00001480273604183
在室温下搅拌5分钟后，添加三甲基膦(10.2μL、96.56μmol)，在80℃下搅拌22小时。将反应液注入盐酸(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)来提纯上述残渣，获得目标物(0.7mg、3％)。
LCMS：m/z 527[M+H]+
HPLC保持时间：2.93分钟(分析条件D)
[实施例634]
化合物T13-4
4-[2-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604191
采用与化合物A9-10的合成方法相同的方法，通过化合物T13-2和1-(叔丁氧基羰基)哌嗪来合成标题化合物。
LCMS：m/z 582[M+H]+
HPLC保持时间：2.32分钟(分析条件D)
[实施例635]
化合物T13-5
3-溴-6，6-二甲基-8-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮盐酸盐
Figure BPA00001480273604192
采用与化合物A8-1的合成方法相同的方法，通过化合物T13-4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 482[M+H]+
HPLC保持时间：1.75分钟(分析条件D)
[实施例636]
化合物T13-6
3-溴-8-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]- 6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604201
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T13-5和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件D)
[实施例637]
化合物T13-7
3-溴-6，6-二甲基-8-{2-氧代-2-[4-(丙烷-2-磺酰)-哌嗪 -1-基]-乙氧基}-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T13-5和异丙基磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 588[M+H]+
HPLC保持时间：2.47分钟(分析条件D)
[实施例638]
化合物T13-8
8-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-3-溴-6，6 -二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T13-5和醋酸酐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 524[M+H]+
HPLC保持时间：1.85分钟(分析条件D)
[实施例639]
化合物T13-9
3-溴-6，6-二甲基-8-[2-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基) -2-氧代-乙氧基]-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
采用与化合物B3-32的合成方法相同的方法，通过化合物T13-5和3-氧杂环丁酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件D)
[实施例640]
化合物T13-10
4-[2-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-磺酸甲基酰胺
Figure BPA00001480273604213
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T13-5和2-氧代-噁唑烷-3-磺酸甲基酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 575[M+H]+
HPLC保持时间：2.29分钟(分析条件A)
[实施例641]
化合物T14-1
4-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 8-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604221
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和1-(叔丁氧基羰基)-4-(羟甲基)哌啶来合成标题化合物。
LCMS：m/z 553[M+H]+
HPLC保持时间：2.80分钟(分析条件D)
[实施例642]
化合物T14-2
3-溴-6，6-二甲基-8-(哌啶-4-基甲氧基)-5，6-二氢-苯并[b] 咔唑-11-酮盐酸盐
Figure BPA00001480273604222
采用与化合物A8-1的合成方法相同的方法，通过化合物T14-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件D)
[实施例643]
化合物T14-3
3-溴-6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基甲氧 基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604231
采用与化合物B3-32的合成方法相同的方法，通过化合物T14-2和3-氧杂环丁酮来合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.24(1H，s)，8.37(1H，d，8.8Hz)，8.30(1H，d，8.3Hz)，7.57(1H，d，1.5Hz)，7.41(1H，dd，8.3，1.5Hz)，7.08(1H，d，2.4Hz)，6.98(1H，dd，8.8，2.4Hz)4.60-4.95(7H，m)，3.93(2H，d，5.9Hz)，3.50(1H，m)，2.83(2H，d，11.2Hz)，1.89(4H，m)，1.78(6H，s)、
LCMS：m/z 509[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件A)
[实施例644]
化合物T14-4
8-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-3-溴-6，6-二甲基-5，6-二 氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604232
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T14-2和醋酸酐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 495[M+H]+
HPLC保持时间：2.53分钟(分析条件A)
[实施例645]
化合物T14-5
3-溴-8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604241
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T14-2和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 531[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件D)
[实施例646]
化合物T14-6
3-溴-6，6-二甲基-8-[1-(丙烷-2-磺酰)-哌啶-4-基甲氧基] -5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604242
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T14-2和异丙基磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 559[M+H]+
HPLC保持时间：2.58分钟(分析条件D)
[实施例647]
化合物T14-7
3-[4-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基甲基)-哌啶-1-基]-吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
采用与化合物B3-32的合成方法相同的方法，通过化合物T14-2和3-氧代-吖丁啶-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 608[M+H]+
HPLC保持时间：2.29分钟(分析条件A)
[实施例648]
化合物T14-8
8-(1-吖丁啶-3-基-哌啶-4-基甲氧基)-3-溴-6，6-二甲基 -5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604252
采用与化合物A8-1的合成方法相同的方法，通过化合物T14-7来合成标题化合物。
LCMS：m/z 508[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件A)
[实施例649]
化合物T14-9
3-溴-8-[1-(1-甲磺酰基-吖丁啶-3-基)-哌啶-4-基甲氧基] -6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604261
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T14-8和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 586[M+H]+
HPLC保持时间：2.06分钟(分析条件A)
[实施例650]
化合物T14-10
8-[1-(1-乙酰基-吖丁啶-3-基)-哌啶-4-基甲氧基]-3-溴 -6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604262
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T14-8和醋酸酐来合成标题化合物。
LCMS：m/z 550[M+H]+
HPLC保持时间：2.53分钟(分析条件A)
[实施例651]
化合物T15-1
4-[2-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔 唑-8-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604263
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶乙醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 567[M+H]+
HPLC保持时间：2.29分钟(分析条件D)
[实施例652]
化合物T15-2
3-溴-6，6-二甲基-8-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-5，6-二氢-苯 并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604271
采用与化合物A8-1的合成方法相同的方法，通过化合物T15-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 467[M+H]+
HPLC保持时间：1.95分钟(分析条件D)
[实施例653]
化合物T15-3
3-溴-6，6-二甲基-8-[2-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基) -乙氧基]-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
采用与化合物B3-32的合成方法相同的方法，通过化合物T15-2和3-氧杂环丁酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 523[M+H]+
HPLC保持时间：2.28分钟(分析条件D)
[实施例654]
化合物T16-1
4-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 8-基氧基)-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604281
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A5-1和3-羟基-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持时间：3.08分钟(分析条件A)
[实施例655]
化合物T16-2
3-溴-6，6-二甲基-8-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-4-基氧 基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604282
采用与化合物A8-1的合成方法相同的方法，通过化合物T16-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 496[M+H]+
HPLC保持时间：1.99分钟(分析条件A)
[实施例656]
化合物T16-3
3-溴-8-(8-甲磺酚基-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-4-基氧 基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604291
采用与化合物A9-1的合成方法相同的方法，通过化合物T16-2和甲磺酰氯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 573[M+H]+
HPLC保持时间：2.56分钟(分析条件A)
[实施例657]
化合物T16-4
3-溴-6，6-二甲基-8-(8-氧杂环丁烷-3-基-1-氧杂-8-氮杂 -螺[4.5]癸烷-4-基氧基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604292
采用与化合物B3-32的合成方法相同的方法，通过化合物T16-2和3-氧杂环丁酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 551[M+H]+
HPLC保持时间：2.01分钟(分析条件A)
[实施例658]
化合物T17-1
3，7，9-三溴-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11- 酮
Figure BPA00001480273604301
在氮气环境中，将4-[1，3]二噻烷-2-亚基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100g、0.332mmol)溶解于二氯甲烷(2.50mL)中，在-20℃下添加三氟甲磺酸(30.8μL、0.348mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至-70℃后，滴加在二氯甲烷(2.50mL)中溶解3-溴-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物A5-1、177mg、0.498mmol)和三乙胺(78.6μL、0.564mmol)而成的溶液，然后添加三乙胺三氢氟酸盐(262μL、1.610mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙丙酰脲(460mg、1.610mmol)，在-70℃下搅拌1小时。将反应液注入氢氧化钠水溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和氨基硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得目标物(42.0mg、25％)。
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持时间：6.34分钟(分析条件B)
[实施例659]
化合物T17-2
3，7，9-三溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基) -6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604311
采用与化合物A7-1的合成方法相同的方法，通过化合物A17-1和(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇来合成标题化合物。
LCMS：m/z 625[M+H]+
HPLC保持时间：3.41分钟(分析条件A)
[实施例660]
化合物T17-3
3，7，9-三溴-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604312
采用与化合物A7-14-2的合成方法相同的方法，通过化合物T17-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 585[M+H]+
HPLC保持时间：2.44分钟(分析条件A)
[实施例661]
化合物T18-1
3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6 -二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604313
将3-溴-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物A5-1、18.0mg、50.5μmol)溶解于DMF(0.18mL)中，添加甲苯-4-磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯(14.5mg、0.0505mmol)、碳酸钾(10.0mg、0.07575mmol)，在70℃下搅拌3天。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层。经由减压浓缩得到残渣，采用制备型薄层色谱(preparative TLC)(二氯甲烷/甲醇)来提纯上述残渣，获得标题化合物(16.6mg、70％)。
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持时间：3.01分钟(分析条件F)
[实施例662]
化合物T18-2
3-溴-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢 -苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604321
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物T18-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 430[M+H]+
HPLC保持时间：4.72分钟(分析条件H)
[实施例663]
化合物T19-1-1
3-溴-8-甲氧基-5，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604322
在与化合物A10-1的合成方法相同的条件下，通过化合物A4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：2.84分钟(分析条件D)
[实施例664]
化合物T19-1
3-溴-8-羟基-5，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
在与化合物A6的合成方法相同的条件下，通过化合物T19-1-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 370[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件D)
[实施例665]
化合物T19-2
3-溴-8-(2-二乙基氨基乙氧基)-6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并 [b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604332
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A5-1合成标题化合物(9.8mg、36％)。
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：1.96分钟(分析条件D)
[实施例666]
化合物T19-3
3-溴-8-(2-二乙基氨基乙氧基)-5，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯 并[b]咔唑-11-酮
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物T19-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 469[M+H]+
HPLC保持时间：2.09分钟(分析条件D)
[实施例667]
化合物T20
5-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑- 8-基氧基)-戊酸
Figure BPA00001480273604342
在与化合物A7-17的合成方法相同的条件下，通过化合物A5-1和5-溴戊酸甲酯发生反应后，添加1N NaOH(140μL)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中添加2N-HCl(70μL)并进行减压浓缩。采用制备型薄层色谱(preparative TLC)(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)提纯残渣，获得7mg(55％)。
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持时间：5.88分钟(分析条件H)
[实施例668]
化合物T21
(R)-5-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并 [b]咔唑-8-基氧基)-4-羟基-戊酸
在与化合物T20的合成方法相同的条件下，通过使化合物A5-1和甲苯-4-磺酸(R)-5-氧代-四氢呋喃-2-基甲酯发生反应来合成标题化合物。
LCMS：m/z 471[M+H]+
HPLC保持时间：4.57分钟(分析条件H)
[实施例669]
化合物T22-0
[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4 -基]-甲醇
Figure BPA00001480273604352
在THF(50mL)中，在室温下添加NaH(1.41g、0.032mmol)，然后在室温下添加((4R，5R)-5-羟甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(5.0g、0.031mmol)，在室温下搅拌1小时。在室温下添加TBSCl(5.11g、0.034mmol)，在室温下搅拌过夜。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(8.21g、96％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：3.64-4.98(6H，m)，2.37(1H，m)，1.41(3H，s)，1.40(3H，s)，0.90(9H，s)，0.08(6H，s)
[实施例670]
化合物T22-1
3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二 甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔 唑-11-酮
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物A5-1和[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-甲醇(化合物T22-0)来合成标题化合物(704mg、80％)。
LCMS：m/z 614[M+H]+
HPLC保持时间：4.00分钟(分析条件F)
[实施例671]
化合物T22-1-1
3-溴-8-((1R，5R)-5-羟甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4 -基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604362
在氮气环境中，在3-溴-8-[(1R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物T22-1、50.3mg、0.0818mmol)和碘化铜(Ⅰ)(34mg)的DMF(0.4mL)悬浮液中，添加甲醇钠(1M甲醇溶液、0.82mL、0.818mmol)，在90℃外温下搅拌6小时45分钟。在冷却至室温后，在反应混合物中添加二乙醚和乙酸乙酯，采用赛力特硅藻土(Celite)滤去不溶解物。对浓缩残渣添加二乙醚、己烷、乙酸乙酯和水，用二乙醚萃取混合物两次。对有机层用水清洗、接着用食盐水清洗，用硫酸钠干燥后进行减压浓缩。采用制备型薄层色谱(Merck60 F254、0.5mm)提纯所获得的粗生成物{洗脱液：己烷/乙酸乙酯(1∶2)}，获得标题化合物(无色油状物、22.6mg、55％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：8.44-8.38(1H，b)，8.39(1H，d，8.6Hz)，8.31(1H，d，8.2Hz)，7.60(1H，d，1.3Hz)，7.44(1H，dd，8.2Hz，1.3Hz)，7.12(1H，d，2.3Hz)，7.02(1H，dd，8.6Hz，2.3Hz)，4.41-4.10(4H，m)，4.00-3.88(1H，m)，3.86-3.76(1H，m)，1.78(6H，s)，1.50(3H，s)，1.49(3H，s)
LCMS：m/z 500[M+H]+
HPLC保持时间：2.85分钟(分析条件C)
[实施例672]
化合物T22-1-2
醋酸(3R，4R)-5-(3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-8-基氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯
Figure BPA00001480273604371
作为化合物T22-1-1的合成时的副产物，获得标题化合物(白色固体、17.8mg、40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：8.92-8.80(1H，b)，8.40(1H，d，8.9Hz)，8.31(1H，d，8.6Hz)，7.58(1H，d，1.7Hz)，7.43(1H，dd，8.6Hz，1.7Hz)，7.14(1H，d，2.3Hz)，7.02(1H，dd，8.9Hz，2.3Hz)，4.51-4.38(1H，m)，4.34-4.16(4H，m)，2.13(3H，s)，1.78(6H，s)，1.50(6H，s)
LCMS：m/z 542[M+H]+
HPLC保持时间：3.00分钟(分析条件C)
[实施例673]
化合物T22-2
3-溴-6，6-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604381
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物T22-1来合成标题化合物(2.83g、95％)。
LCMS：m/z 460[M+H]+
HPLC保持时间：4.50分钟(分析条件H)
[实施例674]
化合物T22-3
3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二 甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-5，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b] 咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604382
在与化合物B3-4的合成方法相同的条件下，通过化合物T22-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 628[M+H]+
HPLC保持时间：4.74分钟(分析条件F)
[实施例675]
化合物T22-4
3-溴-8-((2R，3R)-2，3-二羟基-戊氧基)-5，6，6-三甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604383
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物T22-3来合成标题化合物。
LCMS：m/z 475[M+H]+
HPLC保持时间：4.86分钟(分析条件H)
[实施例676]
化合物T22-5
{3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-苯并[b]咔唑-5-基}-醋酸甲酯
Figure BPA00001480273604391
在氮气环境中，将3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物T22-1、40.0mg，65.2μmol)溶解于DMF(0.20mL)中，在0℃下添加溴醋酸甲酯(30.5μL、134.5μmol)、氢化钠(4.5mg、132μmol)，在室温下搅拌2小时。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)，对经由减压浓缩反应液所得到的残渣进行提纯，获得标题化合物(44.5mg、85％)。
LCMS：m/z 686[M+H]+
HPLC保持时间：3.35分钟(分析条件D)
[实施例677]
化合物T22-6
{3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二 氢-苯并[b]咔唑-5-基}-醋酸
Figure BPA00001480273604401
将{3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]咔唑-5-基}-醋酸甲酯(化合物T22-5、40mg、60.0μmol)，溶解于甲醇(120μl)和水(30μl)的混合溶剂中，添加一水合氢氧化锂(10mg、240μmol)，在40℃中搅拌15分钟。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)对经由减压浓缩反应液所得到的残渣进行提纯，获得目标物(35.2mg、96％)。
LCMS：m/z 672[M+H]+
HPLC保持时间：3.41分钟(分析条件D)
[实施例678]
化合物T22-7
[3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁 氧基)-6，11-二氢-苯并[b]咔唑-5-基]-醋酸
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物T22-6来合成标题化合物(6.2mg，31％)。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持时间：1.30分钟(分析条件D)
[实施例679]
化合物T22-8
[3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁 氧基)-6，11-二氢-苯并[b]咔唑-5-基]-醋酸甲酯
Figure BPA00001480273604411
将[3-溴-6，6-二甲基-11-氧代-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-6，11-二氢-苯并[b]咔唑-5-基]-醋酸(化合物T22-6、15.0mg、29.0μmol)溶解于甲醇(0.30mL)中，添加三甲基硅烷基重氮甲烷(0.10mL)，在室温下搅拌1小时。对经由减压浓缩反应液所得到的残渣通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)进行提纯，获得目标物(15.2mg、96％)。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持时间：1.80分钟(分析条件D)
[实施例680]
化合物T23-1
3-溴-5-((R)-1，2-二羟乙基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604412
在与化合物T18-1、T18-2的合成方法相同的条件下，通过化合物A5-1、甲苯-4-磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 366[M+H]+
HPLC保持时间：4.50分钟(分析条件H)
[实施例681]
化合物T23-2
3-溴-5-((S)-1，2-二羟乙基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604421
在与化合物T18-1、T18-2的合成方法相同的条件下，通过化合物A4、甲苯-4-磺酸(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 366[M+H]+
HPLC保持时间：4.50分钟(分析条件H)
[实施例682]
化合物T24-1
3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5，6，6 -三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604422
在氮气环境中，在3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物T18-1、112.2mg、0.239mmol)和氢化钠(60％)(19mg、0.477mmol)经过冰浴进行冷却的DMF(1mL)悬浮液中，添加碘甲烷(37mL、0.596mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟后，在冰冷条件下添加饱和氯化铵水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯/二乙醚/己烷萃取两次。对有机层用水清洗、接着用氯化铵水溶液清洗，用硫酸钠进行干燥后进行减压浓缩。通过快速柱色谱{Merck Kieselgel60；洗脱液：己烷/乙酸乙酯(1∶1)}来提纯所获得的粗生成物，获得标题化合物(白色固体，107.3mg、93％)。
1H-NMR(270MHz，CDCL3)δ：8.41(1H，d，8.6Hz)，8.35(1H，d，8.9Hz)，7.56(1H，d，1.7Hz)，7.46(1H，dd，8.6Hz，1.7Hz)，7.14(1H，d，2.3Hz)，7.00(1H，dd，8.9Hz，2.3Hz)，4.60-4.49(1H，m)，4.20-3.90(4H，m)，4.03(3H，s)，1.88(6H，s)，1.50(3H，s)，1.43(3H，s)
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持时间：6.59分钟(分析条件B)
[实施例683]
化合物T24-2
3-溴-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5，6，6-三甲基-5，6-二 氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604431
在氮气环境中，3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5，6，6-三甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物T24-1、15.5mg、0.0320mmol)的THF(0.15mL)-MeOH(0.1mL)溶液中，在室温下添加0.5M硫酸水溶液(128μL、0.0640mmol)。在55℃外温下搅拌反应混合物2小时后，冷却至室温再添加二乙醚、接着添加碳酸氢钠(11mg)。对混合物用二乙醚/乙酸乙酯萃取两次，对有机层用食盐水清洗、用硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，获得标题化合物(白色固体、11.9mg、84％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：8.26(1H，d，8.6Hz)，8.20(1H，d，8.9Hz)，7.77(1H，d，1.7Hz)，7.42(1H，dd，8.6Hz，1.7Hz)，7.33(1H，d，2.3Hz)，7.09(1H，dd，8.9Hz，2.3Hz)，4.26-3.96(3H，m)，4.10(3H，s)，3.74-3.66(1H，m)，1.92(6H，s)
LCMS：m/z 444[M+H]+
HPLC保持时间：4.65分钟(分析条件B)
[实施例684]
化合物T25
3-溴-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604441
在与化合物A3-1、A4的合成方法相同的条件下，通过3，4-二氢-1H-萘-2-酮来获得标题化合物(560mg)。
LCMS：m/z 340[M+H]+
HPLC保持时间：4.57分钟(分析条件H)
[实施例685]
化合物T26-1
8-[(4R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基]-3-碘-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑- 11-酮
Figure BPA00001480273604442
在氮气环境中，将3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物T22-1、300mg、0.47mmol)和碘化钠(147mg、0.94mmol)以及碘化铜(9.40mg、0.047mmol)溶解于二噁烷(1.00mL)中，然后添加(1R，2R)-N，N，N′，N′-四甲基-环己烷-1，2-二胺(15.4μl、0.094mmol)，然后在110℃下搅拌16小时。经由减压浓缩反应液得到残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)来提纯上述残渣，获得标题化合物(220mg、70％)。
LCMS：m/z 662[M+H]+
HPLC保持时间：3.40分钟(分析条件D)
[实施例686]
化合物T26-2
3-碘-6，6-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604451
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物T26-1获得标题化合物(17.0mg、90％)。
LCMS：m/z 508[M+H]+
HPLC保持时间：1.77分钟(分析条件D)
[实施例687]
化合物T27-1
3-溴-9-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-6，6-二甲基- 5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
在6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物E1、410mg、1.44mmol)、四(三苯基膦)钯(80mg、0.05当量)、碳酸钠(614mg、4当量)的混合物中，添加甲苯(3mL)、水(1mL)，在室温和90℃下搅拌3小时。添加水和二乙醚进行萃取，对有机层用食盐水进行清洗并用硫酸镁进行干燥，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(白色固体、320mg)。
将所获得的6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(320mg、0.1mmol)和3-溴苯肼(0.29g、1.3当量)溶解于醋酸(1mL)中，在氮气环境中，在90℃下搅拌8小时。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，将上述残渣溶解于含水10％的THF(3mL)中，在室温下添加DDQ(227mg、3当量)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加THF/二乙醚1∶1的混合液，用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(红色固体、75mg)。
LCMS：m/z 494，496[M+H]+
HPLC保持时间：3.10分钟(分析条件C)
[实施例688]
化合物T27-2
3-溴-9-(2-氟-4-羟基-苯基)-8-羟基-6，6-二甲基-5，6- 二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
在与化合物A6相同的条件下，通过化合物T27-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 464，466[M+H]+
HPLC保持时间：2.68分钟(分析条件C)
[实施例689]
化合物U5
4-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
将2-溴-3-硝基-苯甲腈(化合物U1、678mg、2.987mmol)溶解于乙醇(20.9mL)和水(8.96mL)中，添加醋酸(2.39mL、41.81mmol)和铁(1.17g、20.91mmol)，在60℃下搅拌18小时。将反应液注入氢氧化钠水溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩，获得3-氨基-2-溴-苯甲腈(化合物U2)的粗生成物。
将上述粗生成物溶解于12M盐酸水溶液(4.00mL)中，在0℃下慢慢添加在水(3.58mL)中溶解有亚硝酸钠(247mg、3.584mmol)的水溶液，在0℃下搅拌30分钟。在遮光条件下，在反应液中、在0℃下慢慢添加在12M盐酸水溶液(4.00mL)中溶解有二水合氯化锡(2.02g、8.961mmol)的水溶液，在0℃下搅拌1小时。将反应液注入5M氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩，获得2-溴-3-肼基-苯甲腈(化合物U3)的粗生成物。
在氮气环境中，在上述粗生成物和7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、462mg、2.260mmol)中，添加TFA(6.78mL)，在100℃下搅拌2小时。自然冷却后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩，获得4-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U4)的粗生成物。
将上述粗生成物溶解于THF(10.0mL)和水(1.00mL)中，添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.54g、6.780mmol)，在室温下搅拌20小时。将反应液注入1M氢氧化钠水溶液中，用环戊基甲醚萃取，用1M氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过用环戊基甲醚清洗上述残渣，获得标题化合物(460mg，52％)。
LCMS：m/z 395[M+H]+
HPLC保持时间：2.25分钟(分析条件D)
[实施例690]
化合物U6
8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
Figure BPA00001480273604481
在4-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U5、325mg、0.822mmol)中，添加吡啶盐酸盐(3.80g、32.89mmol)，在160℃下搅拌28小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，用水清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩，获得作为粗生成物的标题化合物。
LCMS：m/z 381[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件D)
[实施例691]
化合物U7-1
4-溴-8-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6 -二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604482
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过使化合物U6和(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇发生反应，合成了目标物(354mg、87％)。
LCMS：m/z 495[M+H]+
HPLC保持时间：2.35分钟(分析条件D)
[实施例692]
化合物U7-2
4-溴-8-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代 -6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604491
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物U7-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件C)
[实施例693]
化合物U8-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5，6，6-三甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物U7-1、U7-2的合成方法相同的条件下，通过使化合物U6和(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇发生反应，合成了目标物(4.5mg、29％)。
LCMS：m/z 455[M+H]+
HPLC保持时间：2.37分钟(分析条件C)
[实施例694]
化合物U8-3-1
8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲 基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3，4-二腈
Figure BPA00001480273604501
在氮气环境中，将4-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U6、20.0mg、40.37μmol)溶解于DMA(0.35mL)中，添加氰化铜(I)(18.1mg、201.9μmol)，在照射微波下、在200℃下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得作为粗生成物的标题化合物。
LCMS：m/z 442[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件D)
[实施例695]
化合物U8-3-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3，4-二腈
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物U8-3-1来获得标题化合物(9.5mg、59％)。
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保持时间：2.40分钟(分析条件D)
[实施例696]
化合物U8-4-1
8-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-羟基- 6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604511
在与化合物U9的合成方法相同的条件下，通过化合物U8-1来合成作为粗生成物的标题化合物(9.5mg、59％)。
LCMS：m/z 433[M+H]+
HPLC保持时间：2.34分钟(分析条件A)
[实施例697]
化合物U8-4-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-4-羟基-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604512
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物U8-4-1(粗生成物)来获得标题化合物(9.7mg，52％)。
LCMS：m/z 393[M+H]+
HPLC保持时间：1.69分钟(分析条件A)
[实施例698]
化合物U8-4-3
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-4-甲氧基-6，6-二甲基-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604521
在氮气环境中，将8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-4-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U8-4-2、8.0mg、20.39μmol)溶解于甲醇(2.0mL)和氯仿(2.00mL)中，添加三甲基硅烷基重氮甲烷(二乙醚溶液、2M、15.3μL、30.58μmol)和二异丙基乙胺(0.05mL)，在室温下搅拌31小时。经由减压浓缩反应液得到残渣，通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(5.1mg、62％)。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持时间：3.74分钟(分析条件A)
[实施例699]
化合物U8-5-1
8-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲 基-11-氧代-4-三氟甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604522
在氮气环境中，将4-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U8-1、25.0mg、50.47μmol)溶解于DMF(0.75mL)中，添加碘化铜(Ⅰ)(48.0mg、252.3μmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(31.9μL、252.3μmol)，在100℃下搅拌两天。将反应液注入盐酸(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得作为粗生成物的标题化合物。
LCMS：m/z 485[M+H]+
HPLC保持时间：2.88分钟(分析条件A)
[实施例700]
化合物U8-5-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-4-三 氟甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604531
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物U8-5-1来合成标题化合物(4.0mg、30％)。
LCMS：m/z 445[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件A)
[实施例701]
化合物U8-6-1
4-环丙基-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基) -6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604532
在氮气环境中，将2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷(13.2mg、78.73μmol)和磷酸钾(212.27mg、212.0μmol)溶解于水(0.20mL)中，在室温下搅拌15分钟。在反应液中添加4-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U8-1、30.0mg、60.56μmol)、醋酸钯(1.36mg、6.056μmol)、三环己基膦(甲苯溶液、20wt％、17.0mg、12.11μmol)，在80℃下搅拌24小时。将反应液注入盐酸(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食热水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(13.6mg、49％)。
LCMS：m/z 457[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件D)
[实施例702]
化合物U8-6-2
4-环丙基-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604541
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物U8-6-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持时间：2.42分钟(分析条件A)
[实施例703]
化合物U8-7-1
(S)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4，6，6 -三甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604542
在氮气环境中，将4-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U8-1、30.0mg、60.56μmol)和氯化锂(7.70mg，181.7μmol)溶解于DMF(1.00mL)中，添加四甲基锡(12.5μL、90.84μmol)、四(三苯基膦)钯(3.50mg、6.056μmol)、三环己基膦(甲苯溶液、20wt％、17.0mg、3.028μmol)，在100℃下搅拌24小时。将反应液注入盐酸(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得作为粗生成物的8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4，6，6-三甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(20.9mg、80％)。
[实施例704]
化合物U8-7-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-4，6，6-三甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物U8-7-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 391[M+H]+
HPLC保持时间：1.82分钟(分析条件A)
[实施例705]
化合物U8-8-1
3-氰基-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)- 6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-4-羧酸酰胺
Figure BPA00001480273604552
在氮气环境中，将4-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U8-1、30.0mg、60.56μmol)、醋酸钯(1.36mg、6.056μmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(3.36mg、6.056μmol)、咪唑(4.12mg、60.56μmol)、叔丁氧基钾(10.2mg、90.84μmol)溶解于甲酰胺(3.00mL)中，在照射微波下，在180℃下搅拌5分钟。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)来提纯上述残渣，获得目标物(7.6mg，27％)。
LCMS：m/z 460[M+H]+
HPLC保持时间：1.82分钟(分析条件A)
[实施例706]
化合物U8-8-2
3-氰基-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-4-羧酸
Figure BPA00001480273604561
在与化合物A7-14-2的合成方法相同的条件下，通过化合物U8-8-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 421[M+H]+
HPLC保持时间：1.57分钟(分析条件A)
[实施例707]
化合物U8-8-3
3-氰基-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-4-羧酸酰胺
Figure BPA00001480273604571
作为合成化合物U8-8-2时的副产物，获得标题化合物。
LCMS：m/z 420[M+H]+
HPLC保持时间：1.27分钟(分析条件A)
[实施例708]
化合物U9
4-羟基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604572
在氮气环境中，将4-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U5、10.0mg、25.30μmol)、X-phos(1.07mg、2.530μmol)、氢氧化钠(4.36mg、75.90μmol)和Pd2dba3·CHCl3(1.31mg、1.265μmol)溶解于二噁烷(0.50mL)和水(0.50mL)中，在100℃下搅拌1小时。将反应液注入盐酸(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，将经由过滤、减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行提纯后，用二氯甲烷进行清洗，获得标题化合物(5.4mg，64％)。
LCMS：m/z 333[M+H]+
HPLC保持时间：1.62分钟(分析条件D)
[实施例709]
化合物U10-1
4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604581
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过使化合物U9和(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇发生反应来合成标题化合物。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持时间：2.06分钟(分析条件A)
[实施例710]
化合物U10-2
4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-8-甲氧基-6，6-二甲基-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604582
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过使化合物U9和(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇发生反应来合成标题化合物。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持时间：2.06分钟(分析条件A)
[实施例711]
化合物U11
4-氨基-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604591
在氮气环境中，将4-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物U5、25.0mg、63.25μmol)、碘化铜(2.41mg、12.65μmol)、叠氮化钠(20.6mg、316.3μmol)、(1S，2S)-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(2.70mg、18.98μmol)、抗坏血酸钠(1.25mg、6.325μmol)溶解于乙醇(0.70mL)和水(0.30mL)中，在100℃下搅拌2小时。将反应液注入氢氧化钠水溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠干燥，将经由过滤、减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷)进行提纯，获得标题化合物(5.6mg，27％)。
LCMS：m/z 332[M+H]+
HPLC保持时间：2.16分钟(分析条件A)
[实施例712]
化合物V2
3-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
Figure BPA00001480273604592
在氮气环境中，将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、101.0mg、0.495mmol)和(3-氟-苯基)-肼盐酸盐(化合物V1、96.5mg、0.593mmol)的醋酸(1mL)悬浮液，在外温为95℃下搅拌3.75小时。冷却至室温后，在反应混合物中添加水(1mL)和己烷/乙酸乙酯(15∶1)(0.5mL)，在室温下搅拌15分钟。将固体滤出并用己烷/乙酸乙酯(15∶1)进行清洗后，在减压下进行干燥而获得标题化合物(浅褐色粉末、72.7mg、50％)。
1H-NMR(270MHz，CDCL3)δ：7.92-7.82(1H，b)，7.47(1H，dd，8.9Hz，5.6Hz)，7.10-7.03(2H，m)，6.95-6.81(2H，m)，4.05(2H，s)，3.86(3H，s)，1.67(6H，s)
[实施例713]
化合物V3
3-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604601
在氮气环境中，在3-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(化合物V2、72.4mg、0.245mmol)的THF(1.8mL)-水(0.18mL)溶液中，添加DDQ(122.4mg、0.539mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应混合物中添加二乙醚和0.5N氢氧化钠水溶液(2mL)，用二乙醚萃取混合物两次。对有机层用0.5N氢氧化钠水溶液(2mL)清洗两次、接着用食盐水(2mL)清洗两次并用硫酸钠干燥，然后予以减压浓缩。在所获得的粗生成物中添加己烷/乙酸乙酯(5∶1)和二乙醚，将固体进行粉碎后，去除上部澄清部分、减压干燥后，获得标题化合物(黄色固体、57.0mg、75％)。
1H-NMR(270MHz，CDCL3)δ：8.54-8.44(1H，b)，8.43-8.33(2H，m)，7.16-6.98(4H，m)，3.93(3H，s)，1.77(6H，s)
[实施例714]
化合物V4
3-氟-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604602
将3-氟-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物V3、56.6mg、0.183mmol)和盐酸吡啶(0.65g)的混合物，在160℃外温下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温后，添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取混合物4次。对有机层用水清洗三次、用硫酸钠来干燥后，进行减压浓缩。将所获得的粗生成物(褐色固体、61.6mg、100％)不进行提纯而用于下-步骤。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：8.20(1H，dd，8.9Hz，5.3Hz)，8.15(1H，d，9.6Hz)，7.17(1H，dd，9.6Hz，2.3Hz)，7.12(1H，d，2.3Hz)，7.05-6.95(1H，m)，6.88(1H，dd，8.9Hz，2.3Hz)，1.74(6H，s)
[实施例715]
化合物V5-1
8-[(1R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-3-氟-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b] 咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604611
在氮气环境中，在3-氟-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物V4、0.183mmol)、(4S，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-醇(75.9mg、0.275mmol)和三苯基膦(72mg、0.275mmol)的THF(1.5mL)溶液中，在室温下滴加DEAD的甲苯溶液(125μL、0.275mmol)。在40℃外温下搅拌反应混合物7小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物获得的粗生成物，采用制备型薄层色谱(preparative TLC)(Merck 60F254、0.5mm)提纯{洗脱液：己烷/乙酸乙酯(3∶1)}上述粗生成物，获得标题化合物(淡橙色无定形(非结晶化)、54.1mg、53.4％)。
1H-NMR(270MHz，CDCL3)δ：8.54-8.45(1H，b)，8.42-8.33(2H，m)，7.17-6.99(4H，m)，4.41-4.27(2H，m)，4.25-4.15(1H，m)，4.06-3.96(1H，m)，3.96-3.88(1H，m)，3.83-3.74(1H，m)，1.76(3H，s)，1.75(3H，s)，1.48(3H，s)，1.47(3H，s)，0.87(9H，s)，0.092(6H，s)
[实施例716]
化合物V5-2
3-氟-6，6-二甲基-8-((3R，4R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604621
在氮气环境中，在8-[(1R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-3-氟-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物V5-1、52.8mg、0.0954mmol)的THF(0.3mL)-MeOH(0.1mL)溶液中，在室温下添加0.5M硫酸水溶液(0.19mL、0.0954mmol)。将反应混合物在55℃外温下搅拌4小时后，冷却至室温，添加二乙醚，接着添加碳酸氢钠(20mg)和水。对混合物用二乙醚萃取两次、接着用乙酸乙酯萃取两次，对有机层用食盐水清洗、用硫酸钠干燥后进行减压浓缩。将所获得的粗生成物，用二氯甲烷清洗后在减压下干燥而获得标题化合物(白色粉末、29.9mg、78％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：8.24(1H，d，8.9Hz)，8.19(1H，dd，8.6Hz，5.3Hz)，7.30(1H，d，2.3Hz)，7.18(1H，dd，9.2Hz，2.3Hz)，7.09(1H，dd，8.9Hz，2.3Hz)，7.06-6.96(1H，m)，4.32-4.22(1H，m)，4.21-4.12(1H，m)，4.11-4.02(1H，m)，3.84-3.75(1H，m)，3.74-3.61(2H，m)，1.77(6H，s)
LCMS：m/z 400[M+H]+
HPLC保持时间：4.02分钟(分析条件H)
[实施例717]
化合物W2
7-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604631
在叔丁醇钠(700mg、2.5当量)的甲苯悬浮液中，在0℃下滴加8-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘2-酮(化合物W1、500mg、2.9mmol)。在15分钟后，溶液变成墨绿色。对该混合溶液以滴加方式添加碘甲烷(1.03g、2.5当量)，并在15℃下搅拌过夜。产生褐色沉淀。将反应液在搅拌的同时进行冷却的情况下添加于饱和氯化铵水溶液/二乙醚中，用二乙醚进行萃取并用硫酸钠进行干燥。在减压下去除溶剂后，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)来提纯，获得8-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(350mg)。
将所获得的8-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(250mg、1.23mmol)和3-氰基苯肼(0.2g、1.2当量)溶解于三氟乙酸(1mL)中，在微波照射下，在120℃下搅拌1小时。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁进行干燥，将经由过滤、减压浓缩所得到的残渣溶解于含水10％的THF(3mL)中，在室温下添加DDQ(227mg、3当量)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加THF/二乙醚1∶1的混合液，用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水进行清洗，用硫酸钠进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得7-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(褐色固体、54mg)。
LCMS：m/z 317[M+H]+
HPLC保持时间：1.00分钟(分析条件I)
[实施例718]
化合物W3
7-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
在与化合物A6相同的条件下，通过化合物W2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 316[M+H]+
HPLC保持时间：0.93分钟(分析条件I)
[实施例719]
化合物W4-1
7-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲 基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604642
在氮气环境中，在7-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(化合物W3、15mg、0.05mmol)和三苯基膦(40mg、3当量)中，添加THF(1mL)，滴加((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(20mg、3当量)和2.19N偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(68μL、3当量)，在50℃下搅拌2小时。自然冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯，用食盐水进行清洗，用硫酸钠进行干燥，经由过滤、减压浓缩得到残渣，采用制备型薄层色谱(preparative TLC)(乙酸乙酯/二氯甲烷)来提纯上述残渣，将所获得的固体用二氯甲烷进行清洗来获得目标物(褐色粉末、5mg)。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持时间：1.04分(分析条件I)
[实施例720]
化合物W4-2
7-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604651
在与化合物S7-2相同的条件下，通过化合物W4-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 377[M+H]+
HPLC保持时间：0.88分钟(分析条件I)
[实施例721]
化合物X1
1，1-螺-4-哌啶-N-对甲苯磺酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H- 萘-2-酮
Figure BPA00001480273604652
将7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A1、100mg、0.568mmol)溶解于甲苯(4mL)中，添加NaH(60％在油中、68mg、3当量)，在室温下搅拌10分钟。在该混合液中添加双-(2-碘-乙基)-对甲苯磺酰胺(172mg、0.568mmol)，在氮气流下、在70℃下搅拌2小时。自然冷却后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取、用饱和食盐水进行清洗并用硫酸镁进行干燥。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)来提纯上述残渣，获得标题化合物(无色油状物、62mg、33％)。
LCMS：m/z 400[M+H]+
HPLC保持时间：2.02分钟(分析条件B)
[实施例722]
化合物X2
1，1-螺-4-哌啶-N-对甲苯磺酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H- 萘-2-酮
将1，1-螺-4-哌啶-N-对甲苯磺酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物X1、400mg、1.0mmol)、苯肼(217mg、1.5当量)溶解于醋酸(6mL)中，在氮气环境中，在120℃下搅拌4小时。自然冷却后，将反应液加入水中，用乙酸乙酯进行萃取、用饱和食盐水进行清洗并用硫酸镁进行干燥。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)来提纯，获得标题化合物(茶色固体、185mg、43％)。
LCMS：m/z 473[M+H]+
HPLC保持时间：7.23分钟(分析条件B)
[实施例723]
化合物X3
6，6-螺-4-哌啶-N-对甲苯磺酰基-8-甲氧基-5，6-二氢-苯并[b] 咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604671
将6，6-螺-4-哌啶-N-对甲苯磺酰基-8-甲氧基-5，6-二氢-5H-苯并[b]咔唑(化合物X2、400mg、0.848mmol)、DDQ(770mg、4当量)溶解于THF(10mL)、水(2mL)中，在50℃下搅拌5小时。自然冷却后，将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行清洗并用硫酸镁进行干燥。经由减压浓缩得到残渣，对通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)提纯上述残渣所得到的固体用乙醚进行清洗，获得标题化合物(黄色固体、86mg、21％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.9(1H，s)，8.22(2H，m)，7.75(2H，d)，7.60(4H，m)7.30(2H，m)，7.11(1H，d)，3.81(2H，m)，3.68(3H，s)，3.62(2H，m)，2.49(3H，s)，2.21(2H，m)，2.10(2H，m)，
LCMS：m/z 487[M+H]+
HPLC保持时间：6.05分钟(分析条件B)
[实施例724]
化合物X4
6，6-螺-4-哌啶-8-羟基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
将6，6-螺-4-哌啶-N-对甲苯磺酰基-8-甲氧基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物X3、35mg、0.072mmol)、吡啶盐酸盐(800mg)的混合物，在封闭管中、在160℃下搅拌10小时。自然冷却后，将反应液加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行清洗并用硫酸镁进行干燥。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇/4∶1)来提纯，获得标题化合物(黄色固体、30mg、98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.20(1H，m)，8.10(1H，m)，7.53(1H，m)，7.25(3H，m)，6.80(1H，m)，3.60(2H，m)，3.45(2H，m)，2.52(2H，m)，2.05(2H，m).
LCMS：m/z 319[M+H]+
HPLC保持时间：2.86分钟(分析条件B)
[实施例725]
化合物X5
8-(2-二乙基氨基乙氧基)-6，6-螺-4-哌啶-8-羟基-5，6-二氢 -苯并[b]咔唑-11-酮
将6，6-螺-4-哌啶-8-羟基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物X4、30mg、0.094mmol)、二乙基氨基乙醇(22mg、2当量)、三苯膦(50mg、2当量)、DIAD(39mg、2当量)溶解于THF(4mL)中，在室温下搅拌4小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行清洗并用硫酸镁进行干燥。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇/4∶1)来提纯，获得标题化合物(黄色油状物、6.8mg、17％)。
LCMS：m/z 418[M+H]+
HPLC保持时间：2.75分钟(分析条件B)
[实施例726]
化合物Y2
2，3-二氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑
Figure BPA00001480273604691
在氮气环境中，将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、92.3mg、0.452mmol)和(3，4-二氯苯基)肼盐酸盐(化合物Y1、96.5mg、0.452mmol)的醋酸(1mL)悬浮液，在90℃外温下搅拌3.5小时。冷却至室温后，在反应混合物中添加二乙醚和水，对所获得的混合物用二乙醚萃取两次。对有机层用水清洗三次并用硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩。对所获得的粗生成物，通过快速柱色谱(flash columnchromatography){Merck Kieselgel60；洗脱液：己烷/乙酸乙酯(4∶1)}来提纯，获得标题化合物(淡黄色固体、62.1mg、40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCL3)δ：7.92-7.84(1H，b)，7.62(1H，s)，7.46(1H，s)，7.05(1H，d，2.6)，6.84(1H，dd，8.6Hz，2.6Hz)，4.01(2H，s)，3.86(3H，s)，1.67(6H，s)
[实施例727]
化合物Y3
2，3-二氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11- 酮
Figure BPA00001480273604692
在氮气环境中，在2，3-二氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑(化合物Y2、61.0mg、0.176mmol)的1，4-二噁烷(1.7mL)-水(0.1mL)溶液中，添加DDQ(120mg、0.529mmol)，并在室温下搅拌16小时15分钟。对反应混合物通过快速柱色谱{Merck Kieselgel60；洗脱液：己烷/乙酸乙酯(2∶1)}来提纯，获得标题化合物(淡橙色固体、16.7mg、26％)。
1H-NMR(270MHz，CDCL3)δ：8.55(1H，s)，8.42-8.36(1H，b)，8.39(1H，d，8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.08(1H，d，2.3Hz)，7.03(1H，dd，8.6Hz，2.3Hz)，3.93(3H，s)，1.76(6H，s)
[实施例728]
化合物Y4
2，3-二氯-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604701
将2，3-二氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物Y3、16.5mg、0.0457mmol)和盐酸吡啶(0.2g)的混合物，在160℃外温下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温后，添加乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物三次。对有机层用水清洗两次，在用硫酸钠进行干燥后进行减压浓缩。对所获得的粗生成物(褐色固体、14.8mg、94％)不进行提纯而用于下一步骤。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：8.34(1H，s)，8.14(1H，d，8.6Hz)，7.61(1H，s)，7.10(1H，d，2.3Hz)，6.89(1H，dd，8.6Hz，2.3Hz)，1.75(1H，s)
[实施例729]
化合物Y5-1
8-[(1R，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基]-2，3-二氯-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔 唑-11-酮
Figure BPA00001480273604711
在氮气环境中，在2，3-二氯-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物Y4、12.9mg、0.0373mmol)、(4S，5R)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-醇(15.5mg、0.0559mmol)和三苯基膦(14.7mg、0.0559mmol)的THF(0.3mL)溶液中，在室温下滴加DEAD的甲苯溶液(25.4μL、0.0559mmol)。将反应混合物在40℃外温下搅拌4小时。冷却至室温后，对反应混合物进行减压浓缩所获得的粗生成物，采用制备型薄层色谱(preparative TLC)(Merck 60F254、0.5mm)来提纯{洗脱液：己烷/乙酸乙酯(3∶1)}，获得标题化合物(白色固体、15.1mg、67％)。
1H-NMR(270MHz，CDCL3)δ：8.55(1H，s)，8.44-8.37(1H，b)，8.37(1H，d，8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.15(1H，d，2.6Hz)，7.03(1H，dd，8.6Hz，2.6Hz)，4.41-4.26(2H，m)，4.25-4.15(1H，m)，4.06-3.86(2H，m)，3.83-3.73(1H，m)，1.76(3H，s)，1.75(3H，s)，1.48(3H，s)，1.47(3H，s)，0.90(9H，s)，0.092(6H，s)
[实施例730]
化合物Y5-2
2，3-二氯-6，6-二甲基-8-((3R，4R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)- 5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273604712
在氮气环境中，在8-[(1R，5R)-5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-2，3-二氯-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(化合物Y5-1、14.6mg、0.0242mmol)的THF(0.2mL)-MeOH(0.1mL)溶液中，在室温下添加0.5M硫酸水溶液(96.6μL、0.0483mmol)。将反应混合物在55℃外温下搅拌3小时后冷却至室温，然后添加二乙醚、接着添加碳酸氢钠(10mg)。用二乙醚萃取混合物两次，对有机层用水和食盐水进行清洗并用硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩。所获得的粗生成物用二氯甲烷清洗后，在减压下进行干燥而获得标题化合物(白色固体，8.3mg、76％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：8.35(1H，s)，8.24(1H，d，8.9Hz)，7.62(1H，s)，7.31(1H，d，2.3Hz)，7.10(1H，dd，8.9Hz，2.3Hz)，4.31-4.23(1H，m)，4.12-4.12(1H，m)，4.11-4.02(1H，m)，3.84-3.74(1H，m)，3.73-3.61(1H，m)，1.78(6H，s)
LCMS：m/z 450[M+H]+
HPLC保持时间：4.92分钟(分析条件H)
[实施例731]
化合物Z3
2-[1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-苯并[b]噻吩
将2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(1.5g、5.5mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，在室温下添加草酰氯(1.5mL)、二甲基甲酰胺(2μL)，在室温下搅拌30分钟。去除溶剂后，将残渣溶解于甲苯中，在室温下添加2-[(三苯基-5-膦基)-甲基]-苯硫醇氢溴酸盐(2.56g、5.5mmol)、三乙胺(2.27mL)，在加热回流30分钟后，冷却至0度并添加六甲基二硅基胺基锂(1M四氢呋喃溶液、5.5mL)，加热回流24小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水进行清洗。用硫酸镁干燥有机层。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(0.55g、28％)。
1H-NMR(270MHz、CDCl3)δ：6.61(1H，s)，3.37(3H，s)，1.83(6H，s)
[实施例732]
化合物Z4
2-(1-苯并[b]噻吩-2-基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酸
Figure BPA00001480273604731
将2-[1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-苯并[b]噻吩(化合物Z3、40mg、0.11mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)，冷却至-78度后，添加正丁基锂(1.57M、己烷溶液、0.07mL)，搅拌10分钟。在反应混合物中添加干冰，放置1小时后，添加0.5N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用水进行清洗。用硫酸镁干燥有机层。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(22mg、55％)。
1H-NMR(270MHz、CDCl3)δ：7.46(1H，d)，7.44(1H，d)，6.92(s、1H)，6.70(d、1H)，3.84(s、3H)，1.89(6H，s)
[实施例733]
化合物Z5
8-甲氧基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]噻吩-11-酮
Figure BPA00001480273604732
在2-(1-苯并[b]噻吩-2-基-1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯甲酸(化合物Z4、68mg、0.22mmol)中，添加聚磷酸(3.5g)，在100℃下加热搅拌1小时。添加水并用乙酸乙酯进行萃取，用水进行清洗。用硫酸镁干燥有机层。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(41mg、63％)。
LCMS：m/z 309[M+H]+
HPLC保持时间：2.89分钟(分析条件C)
[实施例734]
化合物Z6
8-羟基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]噻吩-11-酮
Figure BPA00001480273604741
在与化合物A6相同的条件下，通过化合物Z5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 295[M+H]+
HPLC保持时间：2.91分钟(分析条件F)
[实施例735]
化合物Z7
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3- d]噻吩-11-酮
Figure BPA00001480273604742
采用与化合物A7-17的合成相同的方法，通过化合物Z6来获得标题化合物。
LCMS：m/z 394[M+H]+
HPLC保持时间：5.06分钟(分析条件F)
[实施例736]
化合物Z9
2-溴-1，3-二羟基四氢吡喃苯
Figure BPA00001480273604743
在4-溴-苯-1，3-二醇(化合物Z8、20g、105.8mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(38.6mL)中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(266mg)，在50℃下搅拌1小时。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(31.82mg、84％)。
LCMS：m/z 358[M+H]+
HPLC保持时间：3.15分钟(分析条件C)
[实施例737]
化合物Z10
3-(2，4-二羟基-苯基)-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H -萘-2-酮
Figure BPA00001480273604751
在7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、10g)、2-溴-1，3-二羟基四氢吡喃苯(化合物Z9、20.98g)、叔丁醇钠(5.88g)、醋酸钯(550mg)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(710mg)中添加甲苯(40mL)，在氮气环境中、在70℃下加热搅拌6小时。反应混合物冷却后，在室温下添加甲醇(38mL)、三氟乙酸(14.54mL)，在室温下搅拌-昼夜。在残渣中添加二氯甲烷、饱和磷酸氢二钾，将有机层以饱和食盐水清洗后使用硫酸镁进行干燥。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(5.53g、36％)。
LCMS：m/z 312[M+H]+
HPLC保持时间：2.39分钟(分析条件F)
[实施例738]
化合物Z11
三氟甲磺酸8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d] 呋喃-3-基酯
Figure BPA00001480273604761
将3-(2，4-二羟基-苯基)-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物Z10、5.53g)溶解于二氯甲烷(40mL)中，在室温下添加三氟甲磺酸酐(2.98mL)。冷却至5度后，添加二异丙基乙胺(9.25mL)、三氟甲磺酸酐(4.47mL)。在反应混合物中添加二氯甲烷、饱和磷酸氢二钾，将有机层以饱和食盐水清洗后使用硫酸镁进行干燥。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(4.82g、64％)。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持时间：8.95分钟(分析条件H)
[实施例739]
化合物Z12
三氟甲磺酸8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b] 萘并[2，3-d]呋喃-3-基酯
Figure BPA00001480273604762
将三氟甲磺酸8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-3-基酯(化合物Z11、4.82g)溶解于乙腈(48mL)、水(24mL)中，添加亚氯酸钠(2.55g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(369mg)，在40℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加二氯甲烷，将有机层以饱和食盐水清洗后使用硫酸镁进行干燥。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(2.80g、56％)。
LCMS：m/z 441[M+H]+
HPLC保持时间：8.02分钟(分析条件H)
[实施例740]
化合物Z13
三氟甲磺酸8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘 并[2，3-d]呋喃-3-基酯
Figure BPA00001480273604771
在与化合物A6相同的条件下，通过化合物Z12，来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例741]
化合物Z14
三氟-甲磺酸8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基) -2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-3-基酯
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物Z13和[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-甲醇(化合物T22-0)，来获得作为粗生成物的标题化合物。
[实施例742]
化合物Z15
8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯 并[b]萘并[2，3-d]呋喃-3-腈
Figure BPA00001480273604781
将三氟-甲磺酸8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-3-基酯(化合物Z14、24mg)溶解于DMF(0.5mL)，添加氰化锌(II)(8.2mg)、钯四三苯膦(2.0mg)，通过照射微波在200℃下加热搅拌20分钟。在反应混合物中添加乙酸乙酯，将有机层以饱和食盐水清洗后使用硫酸镁进行干燥。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(15mg)。
LCMS：m/z 562[M+H]+
HPLC保持时间：4.14分钟(分析条件F)
[实施例743]
化合物Z16
6，6-二甲基-11-氧代-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)- 6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-3-腈
Figure BPA00001480273604782
在与化合物S7-2相同的条件下，通过化合物Z15来合成标题化合物。
LCMS：m/z 408[M+H]+
HPLC保持时间：4.51分钟(分析条件H)
[实施例744]
化合物K7-5
4-(3-氰基-9-甲氧基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢- 5H-苯并[b]咔唑-8-基)-3、6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
在与化合物B2-22-1的合成方法相同的条件下，通过化合物K6和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 498[M+H]+
HPLC保持时间：4.24分钟(分析条件W)
[实施例745]
化合物K7-6
9-甲氧基-6、6-二甲基-11-氧代-8-(1、2、3、6-四氢-吡啶 -4-基)-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
在与化合物A8-1的合成所用的方法相同的条件下，通过化合物K7-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持时间：2.57分钟(分析条件W)
[实施例746]
化合物K8-1
8-(1-环丁基-1、2、3、6-四氢-吡啶-4-基)-9-甲氧基-6、 6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604801
在与化合物B3-32的合成所用的方法相同的条件下，通过化合物K7-6和环丁酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 452[M+H]+
HPLC保持时间：2.72分钟(分析条件W)
[实施例747]
化合物K8-2
8-(1-环丁基-哌啶-4-基)-9-甲氧基-6、6-二甲基-11-氧 代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604802
在与化合物B3-13-1的合成所用的方法相同的条件下，通过化合物K8-1来合成标题化合物。
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保持时间：2.76分钟(分析条件W)
[实施例748]
化合物K9-5
8-(1-环丁基-哌啶-4-基)-9-羟基-6，6-二甲基-11-氧代- 6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604803
在与化合物E3-2的合成所用的方法相同的条件下，通过化合物K8-2来合成标题化合物。
LCMS：m/z 440[M+H]+
HPLC保持时间：2.57分钟(分析条件W)
[实施例749]
化合物K10-8
8-(1-环丁基-哌啶-4-基)-9-异丙氧基-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604811
在与化合物A7-17相同的条件下，通过化合物K9-5和异丙基碘合成了标题的化合物。
LCMS：m/z 482[M+H]+
HPLC保持时间：1.74分钟(分析条件S)
下列表2和表3的化合物，是基于使用化合物K、L体系的中间体并通过用于化合物A7-1中的光延反应或用于化合物A7-17的合成的方法(如表中的记载)使羟基发生烷基化反应来合成。
表2
Figure BPA00001480273604821
表3
Figure BPA00001480273604831
采用下列表中所述的方法，通过化合物B体系的中间体来合成下列表4中的化合物。
表4
Figure BPA00001480273604841
[实施例777]
化合物E6-4
9-乙基-8-羟基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯 并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604842
在与化合物E3-2的合成方法相同的条件下，通过化合物E5-1合成标题化合物。
LCMS：m/z 331[M+H]+
HPLC保持时间：3.42分钟(分析条件W)
[实施例778]
化合物E7
三氟-甲磺酸3-氰基-9-乙基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11- 二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基酯
Figure BPA00001480273604851
在与化合物B1的合成方法相同的条件下，通过化合物E6-4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持时间：4.39分钟(分析条件W)
[实施例779]
化合物E8-1
9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H -苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604852
采用与化合物B2-1的合成方法相同的方法，通过化合物E7和哌嗪合成了标题的化合物。
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持时间：1.88分钟(分析条件U)
[实施例780]
化合物E8-2
9-乙基-6、6-二甲基-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-11 -氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604861
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物E7和2-(S)-甲基哌嗪合成了标题的化合物。
LCMS：m/z 413[M+H]+
HPLC保持时间：2.76分钟(分析条件W)
[实施例781]
化合物E8-3
8-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基 -11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604862
在与化合物B2-1的合成方法相同的条件下，通过化合物E7和顺式-2，6-二甲基哌嗪合成了标题的化合物。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持时间：2.00分钟(分析条件U)
[实施例782]
化合物E8-4
8-(1-环丁基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-9-乙基-6，6-二甲 基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
采用与化合物B2-22-1和2相同的方法来转换化合物7，接着，采用与化合物B3-32相同的方法进行还原性胺化，合成了标题的化合物。
Figure BPA00001480273604871
LCMS：m/z 450[M+H]+
HPLC保持时间：2.12分钟(分析条件U)
[实施例783]
化合物E9-1
8-((S)-4-环丁基-3-甲基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6、6- 二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604872
在与化合物B3-32的合成方法相同的条件下，通过化合物E8-2和环丁酮来合成标题化合物。
LCMS：m/z 467[M+H]+
HPLC保持时间：2.90分钟(分析条件W)
下列表5中的化合物，是通过采用与化合物A9-10相同的方法，使用化合物E8-1进行酰化反应来制备。
表5
Figure BPA00001480273604881
[实施例791]
化合物E9-9
8-[4-(1-氰基-环己基)-哌嗪-1-基]-9-乙基-6，6-二甲基- 11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604882
将45mg 9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-哌嗪-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈、25mg环己酮悬浮于2mL氯仿中，添加30mg三甲基氰硅烷和5mg碘化锌，在60℃下搅拌17小时。将反应混合物用20mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液进行清洗后，在减压下进行浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝99/1)来提纯残渣，获得标题化合物12mg(收率30％)。
LCMS：m/z 506[M+H]+
HPLC保持时间：3.00分钟(分析条件U)
采用与化合物E9-9相同的方法，通过化合物E8-1或者化合物PR10-1来制备下列表6中的化合物。
表6
Figure BPA00001480273604891
采用与化合物B2-1相同的方法通过使用化合物F2来进行胺化反应、接着采用与化合物B3-32相同的方法通过进行还原性胺化反应来制备下列表7中的化合物。
表7
Figure BPA00001480273604901
[实施例797]
化合物PR1
2-(4-乙烯基苯基)-2-甲基丙酸
Figure BPA00001480273604902
将30g的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸、5.0g PPh3、24.8g乙烯基三氟硼酸钾、51.2g碳酸钾、1.43g醋酸钯溶解于198mL的1-丙醇和99mL蒸馏水中，在进行脱气后，在氮气环境中回流搅拌6小时。滤去不溶解物并用1-丙醇210mL进行清洗，在减压下浓缩滤液。对浓缩残渣用300mL CPME、150mL蒸馏水(含有4.17mL乙二胺)来分配后，去除有机层，用2N盐酸制备水层成为pH5。对水层用240mL醋酸异丙酯和240mL庚烷的混合物进行萃取，对有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。通过向其中添加300mL乙醇来进行悬浮清洗。采用赛力特硅藻土(Celite)滤去固体，通过在减压下浓缩滤液来获得标题化合物21.7g(93％)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)δppm 7.49-7.34(4H，m)，6.69(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.72(1H，d，J＝17.6Hz)，5.23(1H，d，11.0Hz)，1.59(s，6H)
HPLC保持时间：2.05分钟(分析条件S)
[实施例798]
化合物PR2
2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸
Figure BPA00001480273604911
将58g的2-(4-乙烯基苯基)-2-甲基丙酸溶解于乙醇中，在5.8g 10％的钯碳上、在常压氢气体环境中搅拌3小时。经由过滤来去除催化剂后，对滤液进行浓缩并将粗生成物用己烷进行悬浮清洗，获得标题化合物56.5g(94.8％)。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δppm 12.28(1H，s)、7.27-7.22(2H，m)、7.18-7.14(2H，m)、2.56(2H，q，J＝7.6Hz)、1.45(6H，s)、1.16(3H，t，J＝7.6Hz)
LCMS：m/z 193[M+H]+
HPLC保持时间：2.18分钟(分析条件S)
[实施例799]
化合物PR3
2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸
Figure BPA00001480273604912
将58.1g(302.2mmo1)的2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸溶解于醋酸(175mL)中，在0℃下添加71.4g(317.3mmol、1.05当量)N-碘代丁二酰亚胺和75mL浓硫酸，然后在室温下搅拌2小时。将反应溶液冷却至0℃后，添加10％亚硫酸氢钠水溶液(100mL)，搅拌1小时。添加H2O(450mL)，将所析出的固体滤出并获得作为粗生成物的标题化合物。对粗生成物添加乙醇(150mL)、10％亚硫酸氢钠水溶液(50mL)，使其在50℃下加热溶解。确认溶解后冷却至室温，添加H2O(300mL)，然后在0℃下搅拌1小时。将析出的固体进行滤出，获得标题化合物95.8g(99％)。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δppm 12.46(1H，s)，7.70(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)、1.43(6H，s)，1.12(3H，t，J＝7.5Hz)
HPLC保持时间：2.53分钟(分析条件S)
[实施例800]
化合物PR4
4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604921
将72.5g丙二酸单叔丁酯溶解于360mL DME中，添加189mL TEA和29.63g氯化镁，搅拌2小时。在其它容器中，在90g 2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的360mL DME溶液中，添加52.75g CDI，在室温下搅拌1小时，将由此制备成的溶液滴加到前述混合物中，用90mL DME清洗后在70℃下搅拌3小时。将反应混合物用225mL醋酸异丙酯和225mL庚烷来稀释，对有机层依次用684mL 2N盐酸、540mL 0.17N盐酸、540mL 15％氯化铵水溶液、540mL 1N氢氧化钠水溶液、540mL 15％食盐水进行清洗。在减压下浓缩有机层，获得标题化合物的粗生成物，并对其不进一步提纯而应用于下一步骤中。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0、2.0Hz)，3.32(2H，s)，2.65(2H，q，J＝7.4Hz)，1.40(6H，s)，1.34(9H，s)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz)
[实施例801]
化合物PR5-1
6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚 -3-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273604922
将117.76g的4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯溶解于471mL DMF中，添加276.5g碳酸铯。滴加63.9g的4-氯-3-硝基苯甲腈的176.6mL DMF溶液(用58.8mL DMF进行清洗)，在35℃下搅拌6小时。在混合物中添加588.8mL THF、588.8mL乙酸乙酯、72.87mL醋酸、588.8mL蒸馏水并进行分配，去除水层。在有机层中添加588.8mL THF和588.8mL水，在搅拌的同时一点一点地加入147.76g低亚硫酸钠(80％)，在室温下搅拌3小时。在去除水层后，用588.8mL 15％食盐水清洗有机层。在有机层中添加94.2mL 1N盐酸，搅拌1小时后添加329.7mL 1N氢氧化钠水溶液。在去除水层后，减压浓缩有机层。将浓缩残渣溶解于824.3mL乙醇中，滴加247.3mL蒸馏水，对所析出的结晶进行过滤收集，用588.8mL水∶乙醇＝1∶2的混合液进行清洗后进行干燥，获得标题化合物98.12g(两步骤63.5％)。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：12.04(1H，br.s)、8.01(1H，d、J＝8.4Hz)、7.91(1H，d、J＝0.8Hz)、7.55(1H、d、J＝1.8Hz)、7.49(1H，dd、J＝1.5、8.4Hz)、7.16(1H，d、J＝8.1Hz)、7.07(1H、dd、J＝2.0、8.1Hz)、2.58(2H，q、J＝7.4Hz)、1.79(6H，s)、1.23(9H，s)、1.06(3H，t、J＝7.4Hz)
LCMS：m/z 459、515[M+H]+
[实施例802]
化合物PR5-2
6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚 -3-羧酸甲酯
Figure BPA00001480273604931
采用与化合物PR4和化合物PR5-1相同的方法，通过丙二酸单甲酯和2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸来制备标题化合物。
1H-NMR(270MHz DMSO-D6)δ：12.20(s、1H)、8.06-8.03(m、1H)、7.95-7.94(m、1H)、7.58-7.57(m、1H)、7.53-7.49(m、1H)、7.17-7.14(m、1H)、7.06-7.02(m、1H)、3.46(s、3H)、2.65-2.56(q、2H、J＝7.5Hz)、1.78(s、6H)、1.12-1.07(t、3H、J＝7.5Hz)
LCMS：m/z 473[M+H]+
[实施例803]
化合物PR6
6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基) 苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯盐酸盐
Figure BPA00001480273604941
在NaHMDS(1.9M、THF溶液)1.32L和DME1.95L的混合物中，在氮气流下溶解390.5g的6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯、158g的4-吗啉-4-基哌啶、8.83g的1，3-双-(2，6-二异丙基苯基)-咪唑基-2-亚基-(烯丙基)氯化钯(II)，在40℃下搅拌1小时。将反应混合物通过1.95L醋酸异丙酯和1.95L20％氯化铵溶液来进行分配，对有机层用1.56L 10％食盐水溶液清洗两次后，在减压下进行浓缩。将残渣溶解于3.9L DME、78.1mL水的混合物中，添加12.39g的N-乙酰基半胱氨酸，在45℃下搅拌1小时后，过滤不溶解物，用DME1.95L清洗，在减压下浓缩滤液。将残渣溶解于5.5L丙酮中，添加溶解有96.5g吡啶盐酸盐的195mL丙酮和78mL乙醇的溶液，过滤收集所析出的固体，采用1.95L丙酮清洗后进行干燥，获得373g(83％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz DMSO-D6)δ：12.03(1H，s)、10.75-10.88(1H，m)、7.99(1H，d、J＝8.3Hz)、7.93(1H，d、J＝1.3Hz)、7.46(1H，dd、J＝1.3、8.1Hz)、7.10(1H，d、J＝7.9Hz)、6.88(1H，dd、J＝1.7、7.9Hz)、6.79(1H，d、J＝1.7Hz)、3.91-4.01(2H，m)、3.76-3.87(2H，m)、3.37-3.46(2H，m)、3.22(1H，m)、2.94-3.11(4H，m)、2.57(2H，q、J＝7.5Hz)、2.45-2.53(2H，m)、2.09-2.16(2H，m)、1.80(6H，s)、1.71-1.77(2H，m)、1.19(9H，s)、1.14(3H，t、J＝7.5Hz)
LCMS：m/z 557[M+H]+
[实施例804]
化合物PR7
6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基) 苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BPA00001480273604951
将1400g的6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯盐酸盐在氮气流下悬浮于TFE 7L中，在8℃下滴加TMSCl 554mL。搅拌3小时后，在反应液中添加5.6L丙酮，并添加4.39L NaOH水溶液(1N)、1.4L 10％K2HPO4水溶液进行中和。将析出的固体进行过滤收集，用2.8L水∶丙酮＝1∶1的混合液清洗两次后进行干燥，获得1061g(96.6％)标题化合物。
1H-NMR(270MHz DMSO-D6)δ：11.95(1H，s)，11.92(1H，bs)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，d，J＝1.3Hz)，7.44(1H，J＝dd，1.3，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，d，J＝1.8Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.2，7.9Hz)，3.50-3.55(4H，m)，2.92-2.96(2H，m)，2.54(2H，q，7.5Hz)，2.39-2.50(6H，m)，2.15-2.22(1H，m)，1.74-1.85(8H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz)
LCMS：m/z 501[M+H]+
HPLC保持时间：1.53分钟(分析条件U)
[实施例805]
化合物F6-20
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604961
将500g的6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸，在氮气流下、溶解于9.4L DMA、270mL醋酸酐、1170mL DIPEA的混合物中，在90℃下搅拌1小时。室温冷却后，添加3.525L甲醇、接着添加5.875L蒸馏水并过滤收集所析出的固体，用1.41L甲醇∶水＝3∶5的混合液清洗两次后进行干燥，获得389.6g(85％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.70(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.9Hz)，8.04(1H，s)，8.00(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，s)，3.64-3.57(4H，m)，3.27-3.18(2H，m)，2.82-2.66(4H，m)，2.39-2.28(1H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.76(6H，s)，1.69-1.53(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)
LCMS：m/z 483[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件U)
化合物F6-20的盐酸盐
将400g的9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈，在室温下溶解于4.8L甲乙酮、1.44L醋酸和1.68L蒸馏水的混合溶剂中，将该溶液滴加到12L乙醇和0.8L 2N盐酸的混合物中。通过滤出所析出的固体并用2L乙醇清洗后进行干燥，获得357g化合物F6-20的盐酸盐。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：12.83(1H，s)，10.78(1H，s)，8.32(1H，d、J＝8.1Hz)，8.06(1H，s)，8.01(1H，s)、7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，s)，4.02(2H，m)、3.85(2H，m)、3.51(2H，m)、3.34(1H，m)、3.32(2H，m)、3.15(2H，m)、2.81(2H，dd、J＝11.98、11.7Hz)、2.72(2H、q、J＝7.5Hz)、2.23(2H，m)、1.89(2H，m)、1.77(6H，s)、1.29(3H，t、J＝7.5Hz)
FABMS：m/z 483.4[M+H]+
[实施例806]
化合物F6-22
9-乙基-6，6-二甲基-10-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11- 氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604971
通过制备化合物F6-20时的过滤母液来获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz DMSO-D6)δ：12.56(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)，7.45-7.59(3H，m)，3.55-3.62(4H，m)，3.36-3.50(2H，m)，2.75-2.86(2H，m)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，2.45-2.56(4H，m)，2.27-2.38(1H，m)，1.73-1.84(2H，m)，1.69(6H，s)，1.43-1.58(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz).
LCMS：m/z 483[M+H]+
HPLC保持时间：1.52分钟(分析条件U)
[实施例807]
化合物PR8
9-乙基-6，6-二甲基-8-碘-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604972
将11g的6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯溶解于200g伊顿试剂中，在室温下搅拌30分钟。将反应液用200mL乙腈和400mL蒸馏水进行稀释，将所析出的固体进行过滤收集、用蒸馏水进行清洗，并进行干燥。将粗生成物用DMA45mL溶解后，用20mL乙腈和18mL蒸馏水进行稀释，并进行再沉淀，获得6.62g(70％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz DMSO-D6)δ：12.79(1H、s)、8.32-8.29(2H、m)、8.06(1H、s)、8.01(1H、s)、7.62(1H、dd、J＝1.3、7.9Hz)、2.78(2H、q、J＝7.5Hz)、1.75(6H、s)、1.20(3H、t、J＝7.5Hz)
LCMS：m/z 441[M+H]+
HPLC保持时间：3.17分钟(分析条件U)
[实施例808]
化合物PR9-1
8-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-9-乙基-6，6-二 甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
将5.0g的9-乙基-6，6-二甲基-8-碘-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈、2.08mL 1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、520mgPd2(dba)3、963mg S-Phos的50mL二噁烷溶液进行氮气置换，然后添加40mLNaHMDS(1M、THF溶液)，在60℃下搅拌1小时，将反应混合物用200mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液清洗三次后，在减压下浓缩获得作为粗生成物的标题化合物。对此不进行再提纯而用于下一步骤中。
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持时间：2.78分钟(分析条件U)
[实施例809]
化合物PR9-2
9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3 -腈
Figure BPA00001480273604991
作为化合物PR9-1时的副产物，通过采用实施例810的硅胶柱来分离而获得目标化合物。
LCMS：m/z 315[M+H]+
HPLC保持时间：2.77分钟(分析条件U)
[实施例810]
化合物PR10-1
9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧代哌啶-1-基)-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273604992
将实施例809中所制备的8-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈溶解于10mL THF中，添加50mL 5N盐酸，搅拌17小时。对反应混合物用5N氢氧化钠水溶液来进行中和并用200mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液进行清洗后，在减压下进行浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝99/1～90/10)来提纯残渣，获得标题化合物2.9g(两步骤的收率为64％)。
1H-NMR(400MHz DMSO-D6)δ：12.70(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.4)，8.07(1H，s)，7.99(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，7.42(1H，s)，3.28(4H，t，J＝5.7)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，2.55(4H，t，J＝5.7)，1.75(6H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)
LCMS：m/z 412[M+H]+
HPLC保持时间：2.57分钟(分析条件U)
[实施例811]
化合物PR11-1
9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基) -哌啶-1-基]-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273605001
将30mg的9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧代哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈、10mg的2-哌嗪酮溶解于2mLTHF中，添加30mg三乙酰氧基硼氢化钠，在30℃下搅拌6小时。将反应混合物用20mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液进行清洗后，在减压下进行浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝99/1～90/10)来提纯残渣，获得11.5mg标题化合物(收率32％)。
LCMS：m/z 496[M+H]+
HPLC保持时间：1.90分钟(分析条件U)
[实施例812]
化合物PR11-2
9-乙基-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11 -二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273605011
作为合成化合物PR11-1时的副产物，获得目标化合物。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持时间：2.13分钟(分析条件S)
采用化合物PR9-1的合成所用的方法，通过在9-乙基-6，6-二甲基-8-碘-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈中导入相对应的胺来合成下列表8～10中的化合物。在氮原子上附有叔烷基的胺的一部分，并未有文献公开，但采用了“Journal of Medicinal Chemistry，45(14)，3143-3160；2002”中所述的方法来进行制备。或者，采用化合物PR11-1的合成中所用的方法(还原性胺化)在9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧代哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈中导入相对应的胺来制备。
表8
表9
Figure BPA00001480273605031
表10
Figure BPA00001480273605041
[实施例853]
化合物PR11-22
9-乙基-8-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-6，6-二甲基-11-氧 代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273605051
将30mg的9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-氧代哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈、10mg羟胺盐酸盐溶解于5mL乙醇中，在60℃下搅拌6小时。将反应混合物用20mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液进行清洗后，在减压下进行浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝99/1～90/10)来提纯残渣，获得23.5mg标题化合物(收率74％)。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持时间：3.08分钟(分析条件Y)
[实施例854]
化合物PR10-2
9-乙基-6，6-二甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-8-(2-吗啉 -4-基-乙基氨基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273605052
将10mg的9-乙基-6，6-二甲基-8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈溶解于1mL DMF中，添加10mg K2CO3和8mg 1-(2-氯乙基)吗啉，在90℃下搅拌17小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液进行清洗后，在减压下进行浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝99/1～90/10)来提纯残渣，获得6.4mg标题化合物(收率58％)。
LCMS：m/z 556[M+H]+
HPLC保持时间：1.78分钟(分析条件Y)
[实施例855]
化合物F7
9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-8-[4-(4-氧基-吗啉-4-基) -哌啶-1-基]-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈
Figure BPA00001480273605061
将400mg的9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈溶解于80mL三氟乙醇中，添加0.8mL 30％双氧水，在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩至30mL后，用20mL水进行稀释。对析出物进行过滤收集、干燥，获得375mg标题化合物(收率90％)。
LCMS：m/z 499[M+H]+
HPLC保持时间：2.05分钟(分析条件U)
[实施例856]
化合物FR1
6-氰基-2-[1-(4-乙基-3-碘苯基)-1-甲基-乙基]-苯并呋 喃-3-羧酸叔丁酯
将4-(4-乙基-3-碘-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯(1.00g、2.40mmol)溶解于NMP(4mL)中，添加碳酸铯(1.56g、4.80mmol、2.0当量)，搅拌5分钟。添加4-氯-3-硝基-苯甲腈(542mg、2.88mmol、1.2当量)的NMP溶液(2mL)，在氮气环境中50℃下搅拌64小时。冷却至室温后，添加20mL乙酸乙酯，用20mL饱和氯化铵水溶液清洗有机层。进而，对有机层用饱和食盐水进行清洗并用硫酸钠进行干燥。在滤除干燥剂后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣，获得标题化合物(白色无定形、320mg、26％)。
LCMS：m/z 516[M+H]+
[实施例857]
化合物FR2
6-氰基-2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)- 苯基]-1-甲基-乙基}-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273605071
采用与化合物PR6相同的方法来转换6-氰基-2-[1-(4-乙基-3-碘苯基)-1-甲基-乙基]-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯，获得标题化合物。
LCMS：m/z 558[M+H]+
[实施例858]
化合物FR3
6-氰基-2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)- 苯基]-1-甲基-乙基}-苯并呋喃-3-羧酸氢碘酸盐
Figure BPA00001480273605072
采用与化合物PR7相同的方法，通过使用三甲基碘硅烷对6-氰基-2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯进行脱保护，获得标题化合物。
LCMS：m/z 502[M+H]+
[实施例859]
化合物FR4
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11- 氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-3-腈
Figure BPA00001480273605081
采用与实施例805所述的方法同样地进行操作，转换6-氰基-2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-苯并呋喃-3-羧酸氢碘酸盐，获得标题化合物。
LCMS：m/z 484[M+H]+
[实施例860]
化合物LB1
2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-2-甲基 -丙酸
Figure BPA00001480273605082
按照制备化合物PR6所用的方法来使2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸进行胺化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 361[M+H]+
[实施例861]
化合物LB2
2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1- 甲基-乙基}-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273605091
采用化合物PR5-1的合成所用的方法来转换2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-2-甲基-丙酸，获得标题化合物。
LCMS：m/z 658[M+H]+
HPLC保持时间：2.76分钟(分析条件U)
[实施例862]
化合物LB3
2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1- 甲基-乙基}-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BPA00001480273605092
采用化合物PR7的制备中所用的方法，对2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯进行脱保护，获得标题化合物。
LCMS：m/z 602[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件U)
[实施例863]
化合物LB4
9-乙基-3-碘-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基) -5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273605101
将2-{1-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-6-碘-1H-吲哚-3-羧酸，与实施例805所述的方法同样地进行操作、转换，获得标题化合物。
LCMS：m/z 584[M+H]+
HPLC保持时间：2.25分钟(分析条件U)
采用表中所记载的方法，通过9-乙基-3-碘-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮来进行转换、制备下列表11中的化合物。
表11
Figure BPA00001480273605102
[实施例867]
化合物AZ1
甲磺酸(2-氟吡啶-4-基)甲酯
Figure BPA00001480273605111
将1g(2-氟吡啶-4-基)甲醇溶解于40mL DCM中，添加3.3mL TEA和0.67mL甲磺酰氯，在0℃下搅拌1小时。在浓缩混合物后，通过硅胶柱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)来提纯，获得1.18g标题化合物(77％)。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：3.21(3H，s)，5.38(2H，s)，7.22(1H，s)，7.39(1H，d，J＝5.0)，8.29(1H，d，J＝5.0)
[实施例868]
化合物AZ2
(2-氟吡啶-4-基)乙腈
Figure BPA00001480273605112
在1.16g甲磺酸(2-氟吡啶-4-基)甲酯的28mL DMF溶液中添加0.42g氰化钠，在80℃下搅拌1小时。对混合物用100mL乙酸乙酯稀释，并依次用15％食盐水、蒸馏水进行清洗。对有机层进行浓缩后，通过硅胶柱(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)来进行提纯，获得标题化合物278mg(36％)。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：4.22(2H，s)，7.18(1H，s)，7.36(1H，d，J＝5.0)，8.27(1H，d，J＝5.0)
[实施例869]
化合物AZ3
(2-氟吡啶-4-基)2-甲基丙腈
Figure BPA00001480273605113
采用与化合物K2相同的方法，通过(2-氟吡啶-4-基)乙腈来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：1.72(6H，s)，7.34(1H，s)，7.53(1H，d，J＝5.3)，8.31(1H，d，J＝5.3)
[实施例870]
化合物AZ4
4-(2-氟吡啶-4-基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯
Figure BPA00001480273605121
采用与化合物K3相同的方法，通过(2-氟吡啶-4-基)2-甲基丙腈来合成标题化合物。
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：1.13(3H，t，J＝7.3)，1.48(6H，s)，3.57(2H，s)，4.01(2H，q，J＝7.3)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d，J＝5.3)，8.22(1H，d，J＝5.3)
[实施例871]
化合物AZ5
6-氰基-2-[1-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚 -3-羧酸乙酯
采用与化合物K4和K5相同的方法，通过4-(2-氟吡啶-4-基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 352[M+H]+
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：1.05(3H，t，J＝7.3)，1.82(6H，s)，3.98(2H，q，J＝7.3)，6.99-7.02(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.4，1.5)，7.97(1H，s)、8.05-8.11(2H，m)
[实施例872]
化合物AZ6
6-氰基-2-[1-(2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基))吡啶-4- 基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
Figure BPA00001480273605131
将110mg的6-氰基-2-[1-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯溶解于3.3mL NMP中，添加319mg 4-吗啉-4-基-哌啶，在封闭管(sealing tube)中、在120℃下搅拌1小时。将反应混合物用50mL乙酸乙酯进行稀释，依次用15％食盐水、蒸馏水进行清洗。在浓缩有机层后，通过硅胶柱(DCM/甲醇＝20/1)来提纯，获得120mg标题化合物(76％)。
LCMS：m/z 502[M+H]+
[实施例873]
化合物AZ7-1
5，5-二甲基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11 -二氢-5H-吡啶并[4，3-b]咔唑-8-羧酸酰胺
Figure BPA00001480273605132
将110mg的6-氰基-2-[1-(2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基))吡啶-4-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯溶解于2.5mL伊顿试剂中，在55℃下搅拌17小时。对反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，对析出物进行过滤收集并用水进行清洗，获得72mg标题化合物(70％)。
LCMS：m/z 474[M+H]+
HPLC保持时间：1.17分钟(分析条件U)
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：1.38(2H，m)，1.75(6H，s)，1.88(2H，m)，2.44(5H，m)，2.94(2H，m)，3.57(4H、m)、4.58(2H，m)，7.10(1H，s)，7.32(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.4)，8.00(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8.4)，8.85(1H，s)，12.3(1H，s)
[实施例874]
化合物AZ7-2
5，5-二甲基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11 -二氢-5H-吡啶并[4，3-b]咔唑-8-腈
Figure BPA00001480273605141
将54mg 5，5-二甲基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-吡啶并[4，3-b]咔唑-8-羧酸酰胺溶解于1mL DMF中，添加25μL亚硫酰氯，在室温下搅拌1小时。对反应混合物用水进行稀释，对析出物进行过滤收集，获得25mg标题化合物(49％)。
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持时间：1.55分钟(分析条件U)
1H-NMR(270MHz DMSO-d6)δ：1.36(2H，m)，1.76(6H，s)，1.89(2H，m)，2.44(5H，m)，2.95(2H，m)，3.57(4H、m)4.58(2H，m)，7.10(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.0)，7.99(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.0)，8.86(1H，s)，12.7(1H，s)
采用化合物AZ7-1的合成中所用的方法，在6-氰基-2-[1-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯中导入相对应的氨基后进行环化反应来制备下列表12和13中的化合物。并且，采用化合物AZ7-2的合成中所用的方法，通过使3位上的取代基从羧酰胺基转换为氰基来制备。
表12
Figure BPA00001480273605151
表13
Figure BPA00001480273605161
采用化合物AZ1～AZ7-2的合成中所用的方法，通过(2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇来制备下列表14中的化合物。
表14
Figure BPA00001480273605171
[实施例900]
化合物BZ1
2-氰基-4-肼基吡啶
Figure BPA00001480273605172
将1g 4-氯-2-氰基吡啶溶解于1mL单水合肼(hydrazine monohydrate)和10mL 1，4-二噁烷中，回流搅拌过夜。将反应溶液用30mL水来稀释，并用乙酸乙酯进行反复萃取。浓缩有机层，获得作为粗生成物的标题化合物。对其不进行提纯而应用于下一反应中。
LCMS：m/z 135[M+H]+
[实施例901]
化合物BZ2-1
8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[f]吡啶并 [4，3-b]吲哚-3-腈
Figure BPA00001480273605181
采用化合物A3-1的制备中所用的方法，通过2-氰基-4-肼基吡啶和7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4二氢-1H-萘2-酮来制备中间体，对此不进行提纯而采用化合物A4的制备中所用的方法进行氧化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 318[M+H]+
HPLC保持时间：2.10分钟(分析条件U)
[实施例902]
化合物BZ2-2
3-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[f]吡啶并[4，3-b]吲 哚-11-酮
采用化合物A3-1的制备中所用的方法，通过2-氯-4-肼基吡啶和7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4二氢-1H-萘2-酮来制备中间体，对此不进行提纯而采用化合物A4的制备中所用的方法进行氧化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 327，329[M+H]+
HPLC保持时间：1.80分钟(分析条件S)
[实施例903]
化合物CZ1
2-溴-8-甲氧基-10，10-二甲基-10，11-二氢-1，11-二氮杂-苯 并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605191
采用化合物A3-1的制备中所用的方法，通过2-溴-6-肼基吡啶和7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4二氢-1H-萘2-酮来来制备中间体，对此不进行提纯而采用化合物A4的制备中所用的方法进行氧化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 371，373[M+H]+
HPLC保持时间：2.85分钟(分析条件U)
[实施例904]
化合物CZ2
8-甲氧基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮 杂-苯并[b]芴-2-腈
Figure BPA00001480273605192
采用化合物A5-2的方法1，通过2-溴-8-甲氧基-10，10-二甲基-10，11-二氢-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-5-酮来进行氰基化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 318[M+H]+
HPLC保持时间：2.35分钟(分析条件U)
[实施例905]
化合物CZ3
8-羟基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂 -苯并[b]芴-2-腈
Figure BPA00001480273605201
采用化合物A6的制备中所用的方法，使8-甲氧基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈发生脱甲基化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 304[M+H]+
HPLC保持时间：1.72分钟(分析条件S)
[实施例906]
化合物CZ4
三氟甲磺酸2-氰基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H- 1，11-二氮杂-苯并[b]芴-8-基酯
Figure BPA00001480273605202
采用化合物B1的制备中所用的方法，使8-羟基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈发生三氟甲磺酸酯化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 436[M+H]+
HPLC保持时间：3.32分钟(分析条件Y)
[实施例907]
化合物CZ5-1
10，10-二甲基-5-氧代-8-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5H-1，11- 二氮杂-苯并[b]芴-2-腈
Figure BPA00001480273605203
采用化合物B2-1的制备中所用的方法，在三氟甲磺酸2-氰基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-8-基酯上导入哌嗪，获得标题化合物。
LCMS：m/z 372[M+H]+
HPLC保持时间：1.17分钟(分析条件S)
[实施例908]
化合物CZ5-2
10，10-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-5-氧代-10，11 -二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈
Figure BPA00001480273605211
采用化合物B2-1的制备中所用的方法，在三氟甲磺酸2-氰基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-8-基酯上导入4-吗啉-4-基哌啶，获得标题化合物。
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持时间：1.68分钟(分析条件U)
[实施例909]
化合物CZ6
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二 氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈
Figure BPA00001480273605212
采用化合物B3-32的合成中所用的方法，使10，10-二甲基-5-氧代-8-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈与环丁酮进行还原性胺化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 426[M+H]+
HPLC保持时间：1.60分钟(分析条件U)
[实施例910]
化合物DZ1
6-乙炔基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273605221
将1g 6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮溶解于50mL乙腈中，添加45mg PdCl2(CH3CN)2、168mg X-phos、1.2g CsCO3、0.9mL三甲基硅烷基乙炔，在85℃下搅拌2小时。对反应混合物用100mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液清洗两次后，在减压下进行浓缩。将残渣溶解于10mL THF中，添加4mL四丁基氟化铵的THF溶液，在室温下搅拌1小时。对反应混合物用100mL乙酸乙酯进行稀释，对有机层用10％食盐水溶液清洗两次后，在减压下进行浓缩。通过硅胶柱(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)来提纯残渣，获得标题化合物346mg(两步骤的收率为43％)。
LCMS：m/z 229[M+H]+
[实施例911]
化合物DZ2
6-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273605222
将346mg 6-乙炔基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮溶解于乙醇∶THF＝2∶1的20mL混合溶剂中，添加10％Pd/Cl 70mg，在氢气体环境中、在室温下搅拌1小时。经由过滤来去除催化剂，在减压下浓缩有机层来获得标题化合物322mg(收率91％)。
LCMS：m/z 233[M+H]+
[实施例912]
化合物DZ3
2-溴-7-乙基-8-甲氧基-10，10-二甲基-10，11-二氢-1，11-二 氮杂-苯并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605231
采用化合物A3-1的制备中所用的方法，通过2-溴-6-肼基吡啶和6-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮来制备中间体，对此不进行提纯而采用化合物A4的制备中所用的方法进行氧化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 399，401[M+H]+
HPLC保持时间：3.35分钟(分析条件Y)
[实施例913]
化合物DZ4
7-乙基-8-甲氧基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H- 1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈
Figure BPA00001480273605232
采用化合物A5-2的方法1，通过2-溴-7-乙基-8-甲氧基-10，10-二甲基-10，11-二氢-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-5-酮来进行氰基化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 346[M+H]+
HPLC保持时间：3.05分钟(分析条件Y)
[实施例914]
化合物DZ5
7-乙基-8-羟基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11 -二氮杂-苯并[b]芴-2-腈
Figure BPA00001480273605241
采用化合物A5的制备中所用的方法，使7-乙基-8-甲氧基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈发生脱甲基化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 332[M+H]+
HPLC保持时间：2.60分钟(分析条件Y)
[实施例915]
化合物DZ6-1
三氟-甲磺酸2-氰基-7-乙基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11- 二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-8-基酯
Figure BPA00001480273605242
采用化合物B1的制备中所用的方法，使7-乙基-8-羟基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈发生三氟甲磺酸酯化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 464[M+H]+
HPLC保持时间：3.50分钟(分析条件Y)
采用化合物B2-10的合成中所用的方法，通过三氟-甲磺酸2-氰基-7-乙基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-8-基酯和相应的胺来制备下列表15中的化合物。在实施例919、920中，作为反应时的副产物，获得所需化合物。
表15
Figure BPA00001480273605251
[实施例921]
化合物DZ6-2
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-11-(2-二乙基氨基-乙基)-7- 乙基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b] 芴-2-腈
Figure BPA00001480273605252
采用化合物A7-17的制备中所用的方法，使7-乙基-8-羟基-10，10-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-1，11-二氮杂-苯并[b]芴-2-腈发生烷基化，获得标题化合物。
LCMS：m/z 530[M+H]+
HPLC保持时间：1.38分钟(分析条件Y)
[实施例922]
化合物EZ1
2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure BPA00001480273605261
将7.0g 2-溴-6-甲氧基吡啶、4.75g异丁酸乙酯、300mg三叔丁基膦、680mg Pd2(dba)3在氮气环境中溶解于200mL甲苯中，添加24mL LiHMDSTHF溶液(1.6M)，在100℃下搅拌6小时。对反应混合物用300mL乙酸乙酯来进行稀释，用200mL 15％食盐水清洗三次。对有机层进行减压浓缩，通过硅胶柱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)来提纯残渣，获得5.353g标题化合物(收率60％)。
LCMS：m/z 224[M+H]+
[实施例923]
化合物EZ2
2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酚
Figure BPA00001480273605262
将5.33g 2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解于200mL甲醇中，添加25mL 5N氢氧化钾水溶液，进行回流搅拌。对反应混合物进行浓缩并用2N盐酸进行中和，通过对析出物进行过滤收集、干燥来获得标题化合物3.55g。
LCMS：m/z 196[M+H]+
[实施例924]
化合物EZ3
4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯
Figure BPA00001480273605271
采用化合物PR4的制备中所用的方法，通过2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酸和丙二酸单叔丁酯来合成标题化合物，并不进行再提纯而用于下一步骤。
[实施例925]
化合物EZ4-1
6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-1H -吲哚-3-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273605272
采用化合物PR5-1的制备中所用的方法，通过4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯和4-氯-3-硝基苯甲腈来合成标题化合物。
LCMS：m/z 392[M+H]+
[实施例926]
化合物EZ4-2
6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯 并呋喃-3-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001480273605281
采用化合物FR1的制备中所用的方法，通过4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-4-甲基-3-氧代-戊酸叔丁酯和4-氯-3-硝基苯甲腈来合成标题化合物。
LCMS：m/z 393[M+H]+
[实施例927]
化合物EZ5-1
6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-1H -吲哚-3-羧酸
Figure BPA00001480273605282
采用化合物PR7的制备中所用的方法，通过6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 336[M+H]+
[实施例928]
化合物EZ5-2
6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯 并呋喃-3-羧酸
Figure BPA00001480273605283
采用化合物PR7的制备中所用的方法，通过6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 337[M+H]+
[实施例929]
化合物EZ6-1
2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3 -b]咔唑-8-羧酸酰胺
Figure BPA00001480273605291
采用化合物AZ7-1的制备中所用的方法，通过6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-3-羧酸来合成标题化合物。
LCMS：m/z 336[M+H]+
HPLC保持时间：1.98分钟(分析条件S)
[实施例930]
化合物EZ6-2
2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-5，11-二氢-苯并[4，5]呋喃并 [3，2-g]喹啉-8-羧酸酰胺
Figure BPA00001480273605292
采用化合物AZ7-1的制备中所用的方法，通过6-氰基-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-乙基]-苯并呋喃-3-羧酸来合成标题化合物。
LCMS：m/z 337[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件S)
[实施例931]
化合物EZ7-1
2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3 -b]咔唑-8-腈
Figure BPA00001480273605301
采用AZ7-2的制备中所用的方法，通过2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]咔唑-8-羧酸酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 318[M+H]+
HPLC保持时间：2.60分钟(分析条件S)
[实施例932]
化合物EZ7-2
2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-5，11-二氢-苯并[4，5]呋喃并 [3，2-g]喹啉-8-腈
Figure BPA00001480273605302
采用AZ7-2的制备中所用的方法，通过2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-5，11-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-g]喹啉-8-羧酸酰胺来合成标题化合物。
LCMS：m/z 319[M+H]+
HPLC保持时间：3.18分钟(分析条件S)
[实施例933]
化合物EZ8-1
2-羟基-11，11-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b] 咔唑-8-腈
Figure BPA00001480273605311
采用化合物A5的制备中所用的方法，通过2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]咔唑-8-腈进行脱甲基化，合成标题化合物。
LCMS：m/z 304[M+H]+
HPLC保持时间：1.70分钟(分析条件U)
[实施例934]
化合物EZ8-2
2-羟基-11，11-二甲基-5-氧代-5，11-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2 -g]喹啉-8-腈
Figure BPA00001480273605312
采用化合物A5的制备中所用的方法，通过2-甲氧基-11，11-二甲基-5-氧代-5，11-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-g]喹啉-8-腈来进行脱甲基化，合成了标题化合物。
LCMS：m/z 305[M+H]+
HPLC保持时间：2.17分钟(分析条件U)
采用下列表中所述的方法，通过2-羟基-11，11-二甲基-5-氧代-10，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]咔唑-8-腈或者2-羟基-11，11-二甲基-5-氧代-5，11-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-g]喹啉-8-腈来制备下列表16中的化合物。
表16
Figure BPA00001480273605321
采用化合物A7-17的合成中所用的方法，使化合物W3与相应的卤化物通过羟基的烷基化反应来制备下列表17的化合物。
表17
下列表18中的化合物，是通过采用下述方法来制备。即，采用化合物A3、A4的制备中所用的方法，通过化合物J2和苯肼来制备化合物GT1-1；接着采用与化合物A10-1相同的方法进行甲基化反应来制备化合物GT1-2。
表18
Figure BPA00001480273605331
下列表19中的化合物，是通过采用下述方法来制备。即，采用化合物A3、A4的制备中所用的方法，通过化合物A2和苯肼来制备化合物GT2-1。
接着，采用与化合物A10-1相同的方法来进行烷基化，制备化合物GT2-2、化合物GT2-8。
通过使化合物GT2-1或者化合物GT2-1的5-烷基化物的化学转化与表中所记载的前述官能团转换(采用化合物A6的制备中所用的方法进行脱甲基化后导入官能团等)进行组合来实施，获得表中的化合物。
表19
Figure BPA00001480273605341
下列表20中的化合物，是通过采用下述方法来制备。即，采用化合物A3、A4的制备中所用的方法，通过化合物A2与具有相应的取代基的苯肼来形成2(或3)-取代-8-甲氧基-6，6-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-11-酮。接着，上述化合物的化学转化是通过组合表中所记载的前述官能团转换来实施，获得表中的化合物。
表20
下列表21中的化合物，是通过采用下述方法来制备。即，采用化合物A3、A4的制备中所用的方法，通过化合物E1与具有相应的取代基的苯肼形成9-溴-1-氯-8-甲氧基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮或者9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-3-三氟甲氧基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮。接着，上述化合物的化学转化是通过组合表中所记载的前述官能团转换来实施，获得表中的化合物。
表21
Figure BPA00001480273605371
通过下述方法来制备下列表22和23中的化合物。即，采用化合物D2的制备中所用的方法进行催化还原，使化合物GT3-3形成化合物GT5-1。
采用B3-32的制备中所用的方法，使化合物GT5-1发生还原性烷基化，导入甲基或者苄基(化合物GT5-2、化合物GT5-3)。
采用化合物D2的制备中所用的方法，使化合物GT5-3发生催化还原，制备化合物GT5-4。
采用化合物A9-1的制备中所用的方法，通过使所获得的化合物GT5-1～4的氨基衍生物与相应的酰基氯、异氰酸酯或者氯甲酸酯发生反应，获得表中的化合物。
表22
表23
Figure BPA00001480273605391
下列表24的化合物是采用下列方法来制备。即，采用化合物B2-28的制备中所用的方法，以化合物T22-1作为起始物料，制备8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-5，6-二氢-11-氧代-苯并[b]咔唑-3-羧酸。
采用化合物A9-10的制备中所用的方法，使上述羧酸与相应的胺、醇进行脱水缩合，接着采用化合物T22-1-1和T22-1-2的方法来实施脱保护，获得表中的化合物。
表24
Figure BPA00001480273605401
采用“JACS 2006年128卷10964页”所述的方法从化合物T17-3导入羟基，接着采用A7-14-2和T22-2的方法来进行脱保护，由此获得下列表25中的化合物。
表25
Figure BPA00001480273605411
采用化合物A7-1的制备中所用的方法通过化合物GT7-1或者GT7-2进行烷基化反应或者采用A9-1的制备中所用的方法进行氨基甲酸酯化反应来制备下列表26的化合物。
表26
Figure BPA00001480273605412
[实施例1015]
化合物GT9-1
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-3-(2H-四氮唑 -5-基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
将8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(20.0mg、0.048mmol)、氯化铵(1.28mg、0.024mmol)和NaN3(6.24mg、0.096mmol)溶解于DMF中，在120℃下搅拌14小时。进而，追加NaN3(6.24mg、0.096mmol)，在120℃下搅拌30小时。在反应液中添加1N盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用饱和食盐水进行清洗，并进行减压浓缩。对浓缩所得到的固体用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1进行清洗，获得作为白色固体的8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-3-(2H-四氮唑-5-基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮。
将生成物悬浮于MeOH(1.0mL)中，加入1N盐酸水溶液，然后在60℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，对减压浓缩反应液所获得的固体通过DCM进行清洗，获得作为淡黄色固体(13.4mg、66.3％)的标题化合物。
LCMS：m/z 420[M+H]+
[实施例1016]
化合物GT9-2
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-3-噻吩-3-基 -5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
将3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(20.0mg、0.043mmol)、噻吩-3-硼酸(10.9mg、0.085mmol)、K3PO4(40mg)和Pd(PPh3)4(9.9mg、0.0086mmol)，溶解于DMA(0.8mL)和水(0.2mL)中，在照射微波下、在140℃下搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯进行稀释，用饱和食盐水进行清洗。对有机层经由减压浓缩所得到的残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)来提纯，获得8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-3-噻吩-3-基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮。
将上述生成物悬浮于MeOH(1.0mL)中，加入1N盐酸并在60℃下搅拌1.5小时。对减压浓缩反应液所获得的固体通过DCM进行清洗，获得作为黄色固体(12.6mg、67.1％)的标题化合物。
LCMS：m/z 434[M+H]+
采用与化合物GT9-2相同的方法，通过化合物T18-1与相应的硼酸的组合、或者(S)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6，6-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-5H-苯并[b]咔唑-11(6H)-酮与相应的溴化物的组合，合成了下列表27中的化合物。
表27
Figure BPA00001480273605431
[实施例1022]
化合物GT10-1
8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基丁氧基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[苯并[b]咔 唑-6，4′-吡喃]-11(5H)-酮
Figure BPA00001480273605441
采用与化合物N6-1-2同样的方法来进行制备。
LCMS：m/z 434[M+H]+
HPLC保持时间：1.56分钟(分析条件A)
采用下述方法来制备下列表28～32中的化合物。即，采用化合物Z10、Z11、Z12和Z13的制备中所用的方法，通过化合物A2和溴苯酚来制备8-羟基-6、6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮。对上述生成物，采用化合物A7-1的制备中所用的光延反应或者采用A7-17的方法等导入相应的侧链或其合成等价物，然后根据需要进行脱保护操作等官能团转换，制备下列化合物。
表28
Figure BPA00001480273605451
表29
Figure BPA00001480273605461
表30
Figure BPA00001480273605471
表31
Figure BPA00001480273605481
表32
下列表33的化合物是采用下述方法来制备。采用化合物Z10、Z11和Z12的制备中所用的方法，通过化合物A2与在相应的位置上具有氟原子的2-溴苯酚，制备在相应的位置上具有氟原子的8-甲氧基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮(化合物GT12-1、GT12-2、GT12-5和GT12-7)。接着，采用化合物A6的制备中所用的方法进行脱甲基化，形成在相应的位置具有氟原子的8-羟基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮。然后，采用化合物A7-1的制备中所用的光延反应或者化合物A7-17的制备中所用的烷基化来导入相应的侧链，根据需要进行脱保护操作等官能团转换来制备下列化合物。
表33
Figure BPA00001480273605511
下列表34的化合物是采用下列方法来制备。采用化合物B1的制备中所用的方法，使8-羟基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮形成三氟甲磺酸酯。接着，对此采用化合物B2-1或化合物B2-18的制备中所用的方法，制备化合物GT13-1、化合物GT13-2和化合物GT13-3。采用化合物B3-8的制备中所用的方法来使化合物GT13-3发生氧化，制备化合物13-4。
表34
Figure BPA00001480273605521
下列表35的化合物是采用下列方法来制备。即，采用化合物A7-17的制备中所用的方法，使化合物Z13导入侧链，制备化合物GT13-5。进而，采用化合物T20的制备中所用的方法来水解化合物GT13-5或者化合物Z14的三氟甲磺酸酯，制备化合物GT13-6和化合物GT13-7。
表35
采用化合物A7-1的制备中所用的光延反应，使化合物GT13-6或者GT13-7导入相应的侧链或其合成等价物，然后根据需要进行脱保护操作来制备下列表36中的化合物。
表36
Figure BPA00001480273605541
采用化合物A9-1的制备中所用的方法，通过化合物GT13-7进行氨基甲酸酯化反应来制备下列表37中的化合物。
表37
Figure BPA00001480273605551
采用表中所述的方法，通过相应的中间体进行烷基化、氨基甲酸酯化反应来制备下列表38中的化合物。
表38
Figure BPA00001480273605561
[实施例1133]
化合物GT14-1
3-氯-8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢 -苯并[f]吡啶并[4，3-b]吲哚-11-酮
Figure BPA00001480273605571
上述化合物，采用化合物A6的制备中所用的方法，通过化合物BZ2-2进行脱甲基化，接着采用化合物A7-14-1和A7-14-2的制备中所用的方法来导入取代基和实施脱保护来制备。
LCMS：m/z 386[M+H]+
HPLC保持时间：3.02分钟(分析条件B)
[实施例1134]
化合物GT15-1
2-碘-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶
Figure BPA00001480273605572
在2-碘-吡啶-3-醇(50mg、0.226mmol)、K2CO3(62mg、0.452mmol)和DMF(2mL)中，添加对甲氧基苄氯(46μL、0.339mmol)，在45℃下加热搅拌过夜。添加水并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(21mg、27％)。
LCMS：m/z 342[M+H]+
HPLC保持时间：3.44分钟(分析条件Y)
[实施例1135]
化合物GT15-2
7-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-1，1-二 甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273605581
在7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、36mg)、2-碘-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶(化合物GT15-1、50mg)、叔丁醇钠(35.3mg)、Pd2dba3(13.5mg)、Xantphos(17mg)中，添加0.5mL甲苯，在氮气环境中、在80℃下加热搅拌2.5小时。对于反应混合物，在冷却后用乙酸乙酯稀释，用赛力特硅藻土(Celite)进行过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水清洗有机层，然后经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(27mg、44％)。
LCMS：m/z 419[M+H]+
HPLC保持时间：3.31分钟(分析条件Y)
[实施例1136]
化合物GT15-3
8-甲氧基-10，10-二甲基-5，10-二氢-11-氧杂-4-氮杂-苯并[b] 芴
Figure BPA00001480273605582
在7-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物GT15-2、21mg)、乙酸乙酯(0.8mL)的混合物中添加硫酸(0.2mL)，在70℃下加热搅拌5小时。对于反应混合物，在冷却后用2N氢氧化钠水溶液进行中和。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水清洗有机层，然后经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(7mg、50％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持时间：2.71分钟(分析条件Y)
[实施例1137]
化合物GT15-4
8-甲氧基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-4-氮杂-苯并[b]芴-5 -酮
Figure BPA00001480273605591
将8-甲氧基-10，10-二甲基-5，10-二氢-11-氧杂-4-氮杂-苯并[b]芴(化合物GT15-3、22mg)溶解于MeCN(0.26mL)、水(0.13mL)中，添加亚氯酸钠(14mg)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.6mg)，在40℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水清洗有机层，然后经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(16mg、70％)。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持时间：2.85分钟(分析条件Y)
[实施例1138]
化合物GT15-5
8-羟基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-4-氮杂-苯并[b]芴-5- 酮
Figure BPA00001480273605592
将8-甲氧基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-4-氮杂-苯并[b]芴-5-酮(化合物GT15-4、25mg)和吡啶盐酸盐(492mg)的混合物，在178℃下加热搅拌过夜。将反应混合物冷却后，添加水。对混合物用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和后，用DCM进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱(DCM/MeOH)来提纯，获得标题化合物(13mg、54％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件Y)
[实施例1139]
化合物GT15-6
8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-4-氮 杂-苯并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605601
通过化合物GT15-5和化合物T22-0，以与化合物A7-1同样的方法来合成标题化合物(29mg，50％)。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持时间：3.64分钟(分析条件Y)
[实施例1140]
化合物GT15-7
10，10-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-10H-11 -氧杂-4-氮杂-苯并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605602
在8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-4-氮杂-苯并[b]芴-5-酮(化合物GT15-6、27mg)、MeOH(0.1mL)、THF(0.3mL)的混合物中，添加0.5N硫酸(0.1mL)，在55-60℃下加热搅拌4小时。对反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。将所产生的固体进行滤出后，用二乙醚清洗上述固体。采用DCM∶MeOH＝10∶1混合液萃取滤液，用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁进行干燥。将滤出的固体和经由减压浓缩所得到的残渣合并，通过硅胶柱(DCM/MeOH)来提纯，获得标题化合物(5.4mg、28％)。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：2.02分钟(分析条件Y)
[实施例1141]
化合物GT15-8
7-甲氧基-3-(3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-基)-1，1-二甲基-3，4 -二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273605611
在7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、924mg)、4-碘-3-甲氧基甲氧基-吡啶(1g)、叔丁醇钠(906mg)、Pd2dba3(173mg)、S-Phos(185mg)中，添加甲苯(19mL)，在氮气环境中、在70℃下加热搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用赛力特硅藻土(Celite)进行过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水清洗有机层，然后经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(610mg、47％)。
LCMS：m/z 342[M+H]+
HPLC保持时间：2.60分钟(分析条件Y)
[实施例1142]
化合物GT15-9
3-(3-羟基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢- 1H-萘-2-酮
将7-甲氧基-3-(3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-基)-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物GT15-8、430mg)、4N盐酸二噁烷溶液(5mL)的混合物，在室温下加热搅拌1.5小时。用2N氢氧化钠水溶液中和反应混合物。用DCM∶MeOH＝9∶1来萃取混合物。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(DCM/MeOH)来提纯上述残渣，获得标题化合物(280mg、75％)。
LCMS：m/z 298[M+H]+
HPLC保持时间：2.41分钟(分析条件Y)
[实施例1143]
化合物GT15-10
8-甲氧基-10，10-二甲基-5，10-二氢-11-氧杂-2-氮杂-苯并[b] 芴
Figure BPA00001480273605622
将3-(3-羟基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物GT15-9、270mg)和甲磺酸(1mL)的混合物，在110℃下加热搅拌0.5小时。在反应混合物中，在冷却后，通过2N氢氧化钠水溶液进行中和。用DCM∶MeOH(9∶1)混合物来萃取混合物。经由减压浓缩有机层得到残渣，通过硅胶柱(DCM/MeOH)来提纯上述残渣，获得标题化合物(110mg、43％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持时间：2.53分钟(分析条件Y)
[实施例1144]
化合物GT15-11
8-甲氧基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-2-氮杂-苯并[b]芴-5 -酮
Figure BPA00001480273605631
将8-甲氧基-10，10-二甲基-5，10-二氢-11-氧杂-2-氮杂-苯并[b]芴(化合物GT15-10、20mg)溶解于乙腈(0.2mL)、水(0.15mL)中，添加亚氯酸钠(16mg)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.3mg)，在40℃下搅拌40分钟。在反应混合物中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗有机层后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(12mg、57％)。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持时间：2.51分钟(分析条件Y)
[实施例1145]
化合物GT15-12
8-羟基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-2-氮杂-苯并[b]芴-5- 酮
Figure BPA00001480273605632
将8-甲氧基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-2-氮杂-苯并[b]芴-5-酮(化合物GT15-11、10mg)的DCM(0.34mL)溶液冷却至-78度，添加1.0M BBr3DCM溶液(0.17mL)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，将所生成的固体滤出。用DCM∶MeOH＝9∶1混合液来萃取滤液，用饱和食盐用水清洗有机层。将滤出的固体和经由减压浓缩所得到的残渣合并，获得标题化合物(9.5mg、99％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持时间：2.50分钟(分析条件Y)
[实施例1146]
化合物GT15-13
8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-2-氮 杂-苯并[b]芴-5-酮
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物GT15-12和化合物T22-0来合成标题化合物(38mg、66％)。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持时间：3.55分钟(分析条件Y)
[实施例1147]
化合物GT15-14
10，10-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-10H-11 -氧杂-2-氮杂-苯并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605642
在与化合物GT15-7的合成方法相同的条件下，通过化合物GT15-13来合成标题化合物(2.1mg、84％)。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：1.70分钟(分析条件Y)
[实施例1148]
化合物GT15-15
3-溴-2-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶
Figure BPA00001480273605651
在与化合物G15-1的合成方法相同的条件下，通过3-溴-吡啶-2-醇来合成标题化合物(740mg、88％)。
LCMS：m/z 295[M+H]+
HPLC保持时间：2.86分钟(分析条件Y)
[实施例1149]
化合物GT15-16
7-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶-3-基]-1，1-二 甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮
Figure BPA00001480273605652
在7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(化合物A2、845mg)、3-溴-2-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶(化合物GT15-15、1.46g)、叔丁醇钠(597mg)、醋酸钯(18.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦(21mg)中，添加甲苯(10mL)和THF(2mL)，在氮气环境中90℃下加热搅拌2.5小时。在反应混合物中，在冷却后添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用饱和食盐水清洗，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(140mg、8％)。
LCMS：m/z 419[M+H]+
HPLC保持时间：3.50分钟(分析条件Y)
[实施例1150]
化合物GT15-17
8-甲氧基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-1-氮杂-苯并[b]芴-5 -酮
Figure BPA00001480273605661
在与化合物GT15-3的合成方法相同的条件下，通过化合物GT15-16来合成标题化合物(49mg，52％)。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持时间：3.39分钟(分析条件Y)
[实施例1151]
化合物GT15-18
8-羟基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-1-氮杂-苯并[b]芴-5- 酮
Figure BPA00001480273605662
在与化合物GT15-5的合成方法相同的条件下，通过化合物GT15-17来合成标题化合物(6.5mg、51％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持时间：3.10分钟(分析条件Y)
[实施例1152]
化合物GT15-19
8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-1-氮 杂-苯并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605671
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物GT15-18和化合物T22-0来合成标题化合物(4.5mg、11％)。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持时间：3.88分钟(分析条件Y)
[实施例1153]
化合物GT15-20
10，10-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-10H-11 -氧杂-1-氮杂-苯并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605672
在与化合物GT15-7的合成方法相同的条件下，通过化合物GT15-19来合成标题化合物(7.9mg、51％)。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：2.57分钟(分析条件Y)
[实施例1154]
化合物GT15-21
8-甲氧基-10，10-二甲基-5，10-二氢-11-氧杂-3-氮杂-苯并[b] 芴
Figure BPA00001480273605681
在7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘2-酮(化合物A2、2.5g)、3-溴-4-氯-吡啶(2g)、叔丁醇钠(3g)、Pd2dba3(476mg)、S-Phos(512mg)中添加甲苯(20mL)，在氮气环境中在100℃下加热搅拌过夜。在冷却后，对反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，用赛力特硅藻土(Celite)进行过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水清洗有机层，然后用硫酸钠干燥有机层。经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(112mg、4％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持时间：2.46分钟(分析条件Y)
[实施例1155]
化合物GT15-22
8-甲氧基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-3-氮杂-苯并[b]芴-5 -酮
Figure BPA00001480273605682
在与化合物GT15-3的合成方法相同的条件下，通过化合物GT15-21来合成标题化合物(49mg，52％)。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持时间：2.30分钟(分析条件Y)
[实施例1156]
化合物GT15-23
8-羟基-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-3-氮杂-苯并[b]芴-5- 酮
Figure BPA00001480273605691
在与化合物GT15-12的合成方法相同的条件下，通过化合物GT15-22来合成标题化合物(110mg、77％)。
LCMS：m/z 280[M+H]+
HPLC保持时间：1.95分钟(分析条件Y)
[实施例1157]
化合物GT15-24
8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-10，10-二甲基-10H-11-氧杂-3-氮 杂-苯并[b]芴-5-酮
Figure BPA00001480273605692
在与化合物A7-1的合成方法同样的条件下，通过化合物GT15-23和化合物T22-0来合成标题化合物(38mg、49％)。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持时间：3.40分钟(分析条件Y)
[实施例1158]
化合物GT15-25
10，10-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-10H-11 -氧杂-3-氮杂-苯并[b]芴-5-酮
在与化合物GT15-7的合成方法相同的条件下，通过化合物GT15-24来合成标题化合物(17mg、72％)。
LCMS：m/z 384[M+H]+
HPLC保持时间：1.48分钟(分析条件Y)
[实施例1159]
化合物GT16-1
2-(2-溴-4-甲氧基-苯基)-2-丙醇
在1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-乙酮(300mg)的THF溶液(3mL)的混合物中，在氮气环境、0℃下添加0.52mL的MeMgBr(3M THF溶液)，在室温下搅拌6小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(220mg、69％)。
1H-NMR(CDCL3)δ：7.55(1H，d)、7.14(1H，d)、6.83(1H，dd)、3.79(3H、s)、2.72(1H、s)、1.73(6H，s)
[实施例1160]
化合物GT16-2
2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苯并呋喃
Figure BPA00001480273605703
将2-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-丙醇(100mg)、2，3-苯并呋喃(0.19mL)和聚磷酸(1g)的混合物，在90℃下加热搅拌30分钟。在反应混合物中添加水，用DCM进行萃取。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱(DCM/己烷)来提纯，获得标题化合物(143mg、51％)。
1H-NMR(CDCL3)δ：7.4-7.5(1H，m)、7.3-7.4(2H，m)、7.1-7.25(3H、m)、6.87(1H、dd)、6.42(1H、s)3.79(3H、s)、1.84(6H，s)
[实施例1161]
化合物GT16-3
2-(1-苯并呋喃-2-基-1-甲基-乙基)-5-甲氧基-苯甲酸
Figure BPA00001480273605711
在2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苯并呋喃(140mg)和THF(2mL)的混合物中，在氮气环境中、在-78℃下添加正丁基锂(2.5M溶液、0.17mL)，搅拌20分钟。在所获得的反应混合物中吹入二氧化碳气体15分钟。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层用水以及用饱和食盐水进行清洗后，对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱(DCM/MeOH)来提纯，获得标题化合物(68mg、54％)。
LCMS：m/z 311[M+H]+
HPLC保持时间：2.92分钟(分析条件Y)
[实施例1162]
化合物GT16-4
9-甲氧基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605712
在2-(1-苯并呋喃-2-基-1-甲基乙基)-5-甲氧基苯甲酸(63mg)的DCM溶液(1mL)中，在氮气环境中、在室温下添加三氟乙酸酐(0.03mL)，搅拌30分钟。在反应混合物中添加水，用DCM进行萃取并用硫酸钠干燥有机层。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱(DCM)来提纯，获得标题化合物(50mg、84％)。
LCMS：m/z 293[M+H]+
HPLC保持时间：3.49分钟(分析条件Y)
[实施例1163]
化合物GT16-5
9-羟基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605721
在与化合物A6相同的条件下，通过化合物GT16-4来合成标题化合物。
LCMS：m/z 279[M+H]+
HPLC保持时间：3.05分钟(分析条件Y)
[实施例1164]
化合物GT16-6
9-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3- d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605722
在与化合物A7-17相同的条件下，通过化合物GT16-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 378[M+H]+
HPLC保持时间：2.41分钟(分析条件Y)
[实施例1165]
化合物GT16-7
9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲 基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605731
在与化合物A7-17相同的条件下，通过化合物GT16-5和甲苯-4-磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯来合成标题化合物。
LCMS：m/z 393[M+H]+
HPLC保持时间：3.22分钟(分析条件Y)
[实施例1166]
化合物GT16-8
9-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并 [2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605732
在与化合物A7-14-2相同的条件下，通过化合物GT16-7来合成标题化合物。
LCMS：m/z 353[M+H]+
HPLC保持时间：2.83分钟(分析条件Y)
[实施例1167]
化合物GT16-9
3-(6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-9 -基)-苯甲酸
Figure BPA00001480273605733
采用与化合物GT9-2相同的方法，通过化合物GT16-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 383[M+H]+
HPLC保持时间：7.11分钟(分析条件H)
[实施例1168]
化合物GT16-10
9-(4-羟甲基-苯基)-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃 -11-酮
Figure BPA00001480273605741
采用与化合物GT9-2相同的方法，通过化合物GT16-5来合成标题化合物。
LCMS：m/z 369[M+H]+
HPLC保持时间：6.97分钟(分析条件H)
下列表39中的化合物，是通过采用下述方法来制备。即，采用化合物Z10、Z11和Z12的制备中所用的方法，通过8-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H萘-2-酮和溴苯酚来制备化合物GT17-1。采用化合物A6的制备中所用的方法，使化合物GT17-1发生脱甲基化，制备7-羟基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮。采用化合物A7-1的制备中所用的烷基化反应、或者采用化合物A7-17的制备中所用的光延反应来使所获得的羟基化合物导入相应的侧链或其合成等价物，然后根据需要进行官能团转换，制备化合物GT17-2和化合物GT17-3。
表39
Figure BPA00001480273605751
通过采用下述方法来制备下列表40中的化合物。
采用化合物Z10、Z11和Z12的制备中所用的方法，通过化合物M1和溴苯酚来制备化合物GT18-1。采用化合物A6的制备中所用的方法来使化合物GT18-1发生脱甲基化，制备出8-羟基-11H-螺[苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-6，1′-环戊烷]-11-酮，并对此通过化合物A7-1的制备中所用的烷基化反应来导入侧链来制备化合物GT18-2。
同样地进行操作，通过7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮和相对应的二溴化物来制备下列螺环化合物。
表40
[实施例1178]
化合物GT19-1
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-3-三氟甲基-6H-苯 并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605762
采用所述方法，通过7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H萘-2-酮和2-溴-5-三氟苯酚来进行制备。
LCMS：m/z 446[M+H]+
HPLC保持时间：3.25分钟(分析条件C)
[实施例1179]
化合物GT19-2
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-3-苯基-6H-苯并[b] 萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605771
采用化合物GT9-2的制备中所用的方法，通过使用化合物GT23-5和相对应的硼酸试剂进行铃木偶联(Suzuki coupling)反应来制备标题化合物。
LCMS：m/z 454[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件F)
[实施例1180]
化合物GT20-1
8-羟基-6，6-二甲基-3-(2-苯基-乙磺酰基)-5，6-二氢-苯并 [b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273605772
将3-溴-8-羟基-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(72.2mg、0.203mmol)、2-苯乙烷硫醇(0.0297mL、0.221mmol)、Pd2dba3(9.3mg、0.0102mmol)、Xantphos(11.6mg、0.020mmol)和乙基二异丙胺(0.068mL、0.40mmol)溶解于二噁烷(0.6mL)中，在氮气环境中、在110℃下搅拌16小时。添加水和乙酸乙酯，对所得到的悬浮液进行过滤，对有机层用水以及饱和食盐水进行清洗，对经由减压浓缩所得到的残渣通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯。将所获得的残渣溶解于THF(4mL)中，采集2mL上清液，并在其中添加水(1mL)，添加过硫酸氢钾制剂(OXONE)(99mg)，在室温下搅拌过夜。将反应液用水-乙酸乙酯进行分配，用食盐水清洗有机层，对经由减压浓缩所得到的残渣通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯，获得标题化合物(37.1mg)。
LCMS：m/z 446[M+H]+
HPLC保持时间：2.51分钟(分析条件F)
[实施例1181]
化合物GT20-2
6，6-二甲基-3-(2-苯基-乙磺酰基)-8-((2R，3R)-2，3，4-三 羟基-丁氧基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮，和
化合物GT20-3
8-异丙氧基-6，6-二甲基-3-(2-苯基-乙磺酰基)-5，6-二氢- 苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273605781
将8-羟基-6，6-二甲基-3-(2-苯基-乙磺酰基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(30mg、0.0673mmol)、[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]甲醇(22.3mg、0.0808mmol)、PPh3(23mg、0.0875mmol)，溶解于THF(0.5mL)中，添加DIAD(0.0169mL、0.0808mmol)，在50℃下搅拌过夜。自然冷却后，过滤反应液并减压浓缩，将所得到的残渣通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯所得到的残渣溶解于THF(0.4mL)和水(0.13mL)中，添加樟脑磺酸(28.1mg、0.121mmol)，在氮气环境中、在80℃下照射微波15分钟。添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层并进行减压浓缩获得残渣，通过采用薄层色谱(MeOH/DCM)来提纯上述残渣，获得化合物GT20-2(10.5mg)和化合物GT20-3(2.4mg)。
化合物GT20-2
LCMS：m/z 550[M+H]+
HPLC保持时间：2.20分钟(分析条件F)
化合物GT20-3
LCMS：m/z 488[M+H]+
HPLC保持时间：3.13分钟(分析条件F)
[实施例1182]
化合物GT20-4
3-甲磺酰基-6，6-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基) -5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273605791
将化合物GT23-2(59.6mg、0.167mmol)、甲硫醇钠(77mg、1.10mmol)、Pd2dba3(23.7mg、0.0259mmol)、Xantphos(29.7mg、0.0513mmol)的DMA溶液(0.6mL)，在氮气环境中、在180℃下照射微波30分钟。将反应液用磷酸二氢钾水溶液、乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗，减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷和MeOH/DCM)来提纯上述残渣。将所获得的固体溶解于THF(1mL)和水(0.5mL)中，添加过硫酸氢钾制剂(OXONE)(101.4mg)，在室温下搅拌2小时。将反应液用水和乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗、减压浓缩，对所获得的残渣用MTBE进行悬浮清洗。将所获得的固体溶解于THF(0.4mL)中，添加PPh3(37mg、0.141mmol)、[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基]-甲醇(39.0mg、0.141mmol)和DEAD(2.2M甲苯溶液、0.064mL、0.141mmol)，在氮气环境中、在40℃下搅拌4小时。将反应液用水、乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(MeOH/DCM)来提纯上述残渣。将所获得的生成物溶解于THF(0.25mL)和MeOH(0.05mL)中，添加0.5M硫酸(0.1mL)，在60℃下搅拌5小时。自然冷却后，添加二乙醚，添加碳酸氢钠(13mg、0.15mmol)，对分离的水层进行过滤、减压浓缩并用MeOH进行悬浮提纯，获得作为白色固体的标题化合物(10.4mg、14％)。
LCMS：m/z 460[M+H]+
HPLC保持时间：1.71分钟(分析条件F)
[实施例1183]
化合物GT20-5
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-3-甲硫基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273605801
将3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(47.3mg、0.101mmol)、甲硫醇钠(34.6mg、0.493mmol)、Pd2(dba)3(13.1mg、0.0413mmol)、和Xantphos(17.9mg、0.0309mmol)溶解于DMA(0.5mL)中，在氮气环境中、在200℃下照射微波30分钟。用磷酸二氢钾水溶液和乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗、减压浓缩得到残渣，采用薄层色谱(乙酸乙酯/DCM)来提纯上述残渣。将所获得的固体溶解于THF(0.23mL)和MeOH(0.06mL)中，添加0.5M硫酸(0.12mL)，在60℃下搅拌2小时。对反应液用二乙醚进行稀释，用碳酸氢钠(15.5mg、0.185mmol)进行中和后，用食盐水和乙酸乙酯进行分配。对减压浓缩有机层所获得的残渣，添加二乙醚，对所析出的固体进行滤出，获得作为白色固体的标题化合物(15.8mg、39％)。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持时间：4.46分钟(分析条件H)
[实施例1184]
化合物GT20-5
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二甲基-3-噻唑-2-基 -5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273605811
将3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[b]咔唑-11-酮(47mg、0.10mmol)、双(频哪醇合)二硼(33mg、0.13mmol)、Pd(dppf)2Cl2·DCM(8.2mg、0.010mmol)和醋酸钾(294mg、0.3mmol)溶解于二噁烷(0.6mL)中，在氮气环境中、在100℃下搅拌过夜。用磷酸二氢钾水溶液、乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗、减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/DCM)来提纯上述残渣，获得8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮(30.2mg)。将11mg生成物溶解于DMA(0.4mL)中，添加2-溴噻唑(0.0038mL、0.0428mmol)、Pd(PPh3)4(5.3mg、0.00459mmol)磷酸钾(27.4mg、0.129mmol)和水(0.1mL)，在氮气环境中、在140℃下照射微波7分钟。用磷酸二氢钾水溶液、乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗、减压浓缩得到残渣，采用薄层色谱(MeOH/DCM)来提纯上述残渣，将所得到的固体溶解于MeOH(1mL)中，添加1N-HCl(3滴)，在60℃下搅拌2小时。对减压浓缩反应液而成的残渣用DCM/己烷(2/1)进行悬浮清洗并进行干燥，获得作为黄色固体的标题化合物(8.7mg)。
LCMS：m/z 435[M+H]+
HPLC保持时间：1.76分钟(分析条件A)
采用相同的方法合成了下列表41中的化合物。
表41
[实施例1187]
化合物GT20-8
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲氧基甲基-6，6-二甲基- 5，6-二氢-苯并[b]咔唑-11-酮，以及
化合物GT20-9
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-羟甲基-6，6-二甲基-5，6 -二氢-苯并[b]咔唑-11-酮
Figure BPA00001480273605821
将3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[b]咔唑-11-酮(200.2mg、0.426mmol)、醋酸钯(II)(19mg、0.0848mmol)、六羰基钼(115.5mg、0.438mmol)和三(邻甲苯基)膦(52.5mg、0.172mmol)，溶解于THF(1.3mL)和乙醇(0.075mL)中，添加DBU(0.195mL)，在氮气环境中、在160℃下照射微波15分钟。对反应液用磷酸二氢钾水溶液、乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗、减压浓缩。将所获得的残渣溶解于乙醇(10mL)和THF(3mL)中，添加2N KOH(2mL)，在室温下搅拌2小时，在50℃下搅拌过夜、在70℃下搅拌2小时。对反应液用磷酸二氢钾水溶液、乙酸乙酯进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗、减压浓缩。将所获得的残渣悬浮于MTBE/己烷(1/1)中进行提纯(155.4mg)。其中，在109mg的THF溶液(1.5mL)中，在冰冷条件下添加TEA(0.052mL、0.373mmol)和氯甲酸乙酯(0.029mL、0.303mmol)，在0℃下搅拌2小时。接着，添加乙醇(1mL)和硼氢化钠(75.7mg、2.0mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯、磷酸二氢钾水溶液进行分配，对有机层用饱和食盐水进行清洗，对经由减压浓缩所得到的残渣通过硅胶柱(MeOH/DCM)来提纯(35.2mg)。将所获得的固体的9.6mg溶解于MeOH(1mL)中，添加1N HCl(3滴)，在60℃下搅拌90分钟。自然冷却后进行减压浓缩，通过TLC(MeOH/DCM)来提纯，获得化合物GT20-8(6.2mg、白色固体)和化合物GT20-9(4.3mg、白色固体)。
化合物GT20-8
LCMS：m/z 396[M+H]+
HPLC保持时间：1.66分钟(分析条件A)
化合物GT20-9
LCMS：m/z 382[M+H]+
HPLC保持时间：1.37分钟(分析条件A)
[实施例1188]
化合物GT21-1
8-[(E)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙烯基]-6，6 -二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605831
在三氟-甲磺酸6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-8-基酯(300mg)、2，2-二甲基-4-乙烯基-[1，3]二氧戊环(469mg)、PdCl2(PPh3)2(103mg)的DMF溶液(4mL)中，添加碳酸氢钠(184mg)，在氮气环境中、在100℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗有机层，对减压浓缩而成的残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯，获得标题化合物(130mg、46％)。
LCMS：m/z 389[M+H]+
HPLC保持时间：3.28分钟(分析条件Y)
[实施例1189]
化合物GT21-2
8-(3，4-二羟基-丁基)-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋 喃-11-酮
Figure BPA00001480273605841
在8-[(E)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙烯基]-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮(125mg)的MeOH溶液(5mL)中，添加10％Pd-C(25mg)，在氢气体环境中、在室温下搅拌过夜。经由过滤去除催化剂后，经由减压浓缩得到残渣，采用HPLC提纯上述残渣，获得标题化合物(35mg、31％)。
LCMS：m/z 351[M+H]+
HPLC保持时间：1.79分钟(分析条件Y)
[实施例1190]
化合物GT21-3
8-氨基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
在三氟-甲磺酸6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-8-基酯(100mg)、二苯甲酮亚胺(0.05mL)、碳酸铯(110mg)、醋酸钯(2mg)、BINAP(7mg)中，添加THF(2mL)，在氮气环境中、在65℃下加热搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗有机层，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(16mg、23％)。
LCMS：m/z 278[M+H]+
HPLC保持时间：2.52分钟(分析条件Y)
[实施例1191]
化合物GT21-4
8-[((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基]-6，6 -二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605851
将8-氨基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮(50mg)、(R)-4-碘甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(104mg)、碳酸钾(150mg)、DMF(2mL)的混合物，在氮气环境中、在160℃下加热搅拌两天。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水以及饱和食盐水清洗有机层，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)提纯上述残渣。在所获得的化合物(71mg)中添加THF(1mL)和浓盐酸(8滴)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水清洗有机层，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(34mg、51％)。
LCMS：m/z 392[M+H]+
HPLC保持时间：3.11分钟(分析条件Y)
[实施例1192]
化合物GT21-5
8-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基)-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘 并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605852
采用与化合物A7-14-2相同的方法，对化合物GT21-4进行脱保护，获得标题化合物。
LCMS：m/z 352[M+H]+
HPLC保持时间：2.26分钟(分析条件Y)
[实施例1193]
化合物GT22-1
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-3-丙基-6H-苯并[b] 萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605861
在采用与化合物A7-25相同的方法制备的三氟-甲磺酸8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-3-基酯(15mg)、三(1-甲基-3-氧代-1-丁烯氧基)铁(III)(1mg)NMP(0.3mL)和THF(0.3mL)混合物中，在氮气环境中、在0℃下添加n-PrMgBr(0.88M、THF溶液、0.291mL)和氯化锌(0.5M THF溶液、0.114mL)，在0℃下搅拌10分钟。在反应混合物中添加水并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得标题化合物(4.5mg、38％)。
LCMS：m/z 420[M+H]+
HPLC保持时间：5.77分钟(分析条件H)
[实施例1194]
化合物GT22-2
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-乙基-6，6-二甲基-6H-苯并[b] 萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605862
与化合物GT22-2同样地进行操作，来合成标题化合物。
LCMS：m/z 406[M+H]+
HPLC保持时间：5.12分钟(分析条件B)
[实施例1195]
化合物GT23-1
3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11- 酮
在与化合物GT20-5相同的条件下，将通过化合物Z12所制备的8-甲氧基-6，6-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮(10.3mg)与溴化铜(II)(16.5mg)、MeOH(0.5mL)、水(0.25mL)相混合，在70℃下加热搅拌2小时。在反应液中添加DCM并进行了萃取。对有机层进行浓缩并通过硅胶柱来提纯，获得标题化合物(9.4mg)。
LCMS：m/z 371[M+H]+
HPLC保持时间：7.55分钟(分析条件B)
[实施例1196]
化合物GT23-2
3-溴-8-羟基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605872
采用与化合物GT15-5相同的方法，对3-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮进行脱保护，合成标题化合物。
LCMS：m/z 357[M+H]+
HPLC保持时间：2.82分钟(分析条件A)
按照下列表42中的制备方法，通过化合物GT23-2合成表42中的化合物。
表42
Figure BPA00001480273605881
[实施例1200]
化合物GT24-1
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-碘-6，6-二甲基-6H-苯并 [b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605882
添加3-溴-8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮(15mg、0.032mmol)、CuI(6.2mg、0.032mmol)、NaI(9.6mg、0.064mmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.01mL)，在氮气环境中、搅拌48小时。将反应液用乙酸乙酯进行稀释，用饱和食盐水清洗有机层后，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)来提纯上述残渣，获得8-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-碘-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮(16mg、97％)，对此按照A-14-2的方法来进行脱保护，获得标题化合物。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保持时间：4.26分钟(分析条件A)
[实施例1201]
化合物GT24-2
3-碘-6，6-二甲基-8-((2R，3R)-2，3，4-三羟基-丁氧基)-6H -苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605891
通过与化合物GT24-1同样地进行操作，通过3-溴-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮来合成3-碘-8-[(4R，5R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮，接着采用化合物T22-2的方法进行脱保护，获得标题化合物。
[实施例1202]
化合物GT25-1
6，6-二甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-6H-苯并[b]萘并[2，3 -d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605892
采用化合物B1的制备方法，通过8-羟基-6，6-二甲基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮，制备三氟-甲磺酸6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-8-基酯。通过使该205mg三氟甲磺酸酯、13mg(2R)-1-[(1R)-1-[双(1，1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁、6mg醋酸钯、90μL 2-三甲基硅烷基-乙烷硫醇、85mg碳酸钾在DME中发生反应，获得120mg的生成物。在50mg生成物、90μL苄醇溶液中，添加90mg N-氯代丁二酰亚胺的DCM溶液，在室温下搅拌。对反应液用水、乙酸乙酯进行分配后，减压浓缩有机层。在所获得的白色固体的DCM溶液中，添加10uL N-甲基哌嗪并进行搅拌。对蒸除溶剂的残渣通过TLC来提纯，获得作为白色固体的6mg标题化合物。
[实施例1203]
化合物GT26-1
(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙腈
Figure BPA00001480273605901
在2-溴-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(20g、81.6mmol)的THF溶液(1000mL)中，在冰冷条件下添加LAH(4.07g、102mmol)的THF悬浮液(50mL)，在冰冷条件下搅拌30分钟。对反应液用饱和Na2SO4水溶液、乙酸乙酯进行分配。对有机层用饱和食盐水进行清洗，减压浓缩得到残渣，将上述残渣溶解于DCM(200mL)中，在冰冷条件下，添加TEA(12.51mL、89.76mmol)、MsCl(6.63mL、85.68mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM进行稀释，依次用10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水进行清洗。将经由减压浓缩所得到的残渣溶解于DMF(100mL)中，在冰冷条件下添加NaCN(40g、81.6mmol)的DMF(500mL)溶液。在冰冷条件下搅拌2小时后，将反应混合物用乙醚进行萃取、用饱和食盐水进行清洗、用硫酸镁进行干燥。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)来提纯，获得标题化合物(12.1g、67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，6.77(d，1H)，7.07(s，1H)，7.47(d，1H)
[实施例1204]
1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-环丙腈
化合物GT26-2
Figure BPA00001480273605911
将2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙腈(12.2g、53.97mmol)溶解于甲苯(50mL)中，在室温下添加四丁基溴化铵(3.55g、10.79mmol)、二溴乙烷(7.05mL、80.95mmol)、50％NaOH水溶液(50mL)，在室温下搅拌4小时。在反应混合物中添加水并用乙酸乙酯进行萃取。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯)来提纯，获得标题化合物(11.18g、82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，1H)，1.76(t，1H)，3.79(s，3H)，6.75-6.79(m，1H)，6.89(d，1H)，7.47(d，1H)
[实施例1205]
1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-环丙甲酸
化合物GT26-3
Figure BPA00001480273605912
将1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-环丙腈(3.0g、11.9mmol)溶解于乙二醇(30mL)中，添加KOH(2.1g、33.3mmol)，在180℃下加热搅拌7小时。冷却反应混合物后，添加90mL 1N HCl。对混合物用乙醚萃取、用水、饱和食盐水清洗并且用硫酸镁进行干燥。通过减压浓缩来获得标题化合物(12.3g、72％)。
LCMS：m/z 272[M+H]+
HPLC保持时间：2.03分钟(分析条件Y)
[实施例1206]
化合物GT26-4
2-[1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-环丙基]-苯并呋喃
Figure BPA00001480273605921
在1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-环丙甲酸(0.3g、1.1mmol)的DCM溶液(6mL)中，在室温下添加2滴DMF、草酰氯(0.23mL、2.5mmol)，在室温下搅拌2小时。将经由减压浓缩反应液所得到的残渣溶解于甲苯(6mL)中，添加(2-羟基苄基)三苯基溴化膦(0.605g、1.32mmol)、TEA(0.46mL、3.3mmol)，在100℃下加热搅拌过夜。对经由减压浓缩所得到的残渣，通过硅胶柱(己烷：DCM)来提纯，获得标题化合物(0.309g、81％)。
LCMS：m/z 343[M+H]+
HPLC保持时间：3.55分钟(分析条件Y)
[实施例1207]
化合物GT26-5
2-(1-苯并呋喃-2-基-环丙基)-4-甲氧基-苯甲酸
Figure BPA00001480273605922
在2-[1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-环丙基]-苯并呋喃(0.259g、0.75mmol)的THF溶液(3mL)中，在-78℃下添加N-BuLi，在-78℃下搅拌20分钟后，喷送二氧化碳气体。在反应混合物中添加饱和NH4Cl溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将经由减压浓缩所得到的残渣通过硅胶柱(DCM：MeOH)来提纯，获得标题化合物(0.163g、70％))。
LCMS：m/z 309[M+H]+
HPLC保持时间：2.67分钟(分析条件Y)
[实施例1208]
化合物GT26-6
8-甲氧基-11H-螺[苯并[d]萘并[2，3-b]呋喃-6，1′-环丙基]-11-酮
Figure BPA00001480273605931
在2-(1-苯并呋喃-2-基-环丙基)-4-甲氧基-苯甲酸(1.0g、3.24mmol)的DCM溶液(10mL)中，在-78℃下添加三氟醋酐(0.45mL、3.24mmol)，在-78℃下搅拌10分钟、-50℃下搅拌10分钟、-30℃下搅拌20分钟。添加水，用DCM进行萃取。将经由减压浓缩所得到的残渣，用DCM、己烷进行清洗，获得标题化合物(0.163g、70％)。
LCMS：m/z 291[M+H]+
HPLC保持时间：2.90分钟(分析条件Y)
[实施例1209]
化合物GT26-7
8-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-11H-螺[苯并[d]萘并[2，3-b]呋喃 -6，1′-环丙基]-11-酮
Figure BPA00001480273605932
采用与化合物A6和A7-17相同的方法，通过8-甲氧基-11H-螺[苯并[d]萘并[2，3-b]呋喃-6，1′-环丙基]-11-酮，获得标题化合物。
LCMS：m/z 376[M+H]+
HPLC保持时间：1.65分钟(分析条件Y)
[实施例1210]
化合物GT27-1
2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-乙基-丁酸
Figure BPA00001480273605933
将(2-溴-5-甲氧基-苯基)-醋酸甲酯(3.51g、13.5mmol)溶解于DMF(4.5mL)中，添加NaH(2.1g、67.7mmol)。接着，在将15-冠醚-5(15-crown-5)(1.38mL、6.8mmol)、EtI(5.5mL、67.7mmol)冷却至0℃后添加。对混合物用乙酸乙酯进行稀释，用水、饱和食盐水进行清洗，经由减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(己烷-乙酸乙酯)来提纯上述残渣。接着，溶解于乙醇(80mL)、水(80mL)中，添加KOH(91g)，在140℃下进行搅拌。将反应液用乙酸乙酯进行萃取，用水、饱和食盐水进行清洗，通过减压浓缩来获得目标物(10.62g、78％)。
LCMS：m/z 301[M+H]+
HPLC保持时间：3.07分钟(分析条件Y)
[实施例1211]
化合物GT27-2
2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-乙基-丁酸邻甲苯酯
Figure BPA00001480273605941
将化合物GT27-1(0.5g、1.66mmol)溶解于DCM(10mL)中，添加DMF(2滴)、草酰氯(0.28mL、3.32mmol)，搅拌2小时。将经过减压浓缩的反应混合物溶解于甲苯(5mL)中，添加DMAP(406mg、3.32mmol)，进行加热回流。对反应混合物用乙酸乙酯进行萃取，用1N HCl、饱和食盐水进行清洗，并进行减压浓缩得到残渣，通过硅胶柱(己烷-乙酸乙酯)来提纯上述残渣，获得目标物(0.36g、86％)。
LCMS：m/z 393[M+H]+
HPLC保持时间：3.03分钟(分析条件Y)
[实施例1212]
化合物GT27-3
2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-2-乙基-丁酸2-[(三苯基-膦基) -甲基]-苯酯溴酸盐
Figure BPA00001480273605951
将化合物GT27-2(0.118g、0.302mmol)溶解于四氯化碳(3mL)中，添加N-溴代丁二酰亚胺(54mg、0.302mmol)，进行加热回流。对反应混合物进行减压浓缩，将残渣通过硅胶柱(乙酸乙酯-己烷)来提纯。将生成物溶解于甲苯(3mL)中，添加PPh3(77mg、0.302mmol)，进行加热回流。通过减压浓缩反应混合物来获得目标物(130mg、57％)。
[实施例1213]
化合物GT27-4
2-[1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-1-乙基-丙基]-苯并呋喃
Figure BPA00001480273605952
在化合物GT27-3(0.14g、0.137mmol)的甲苯溶液(3mL)中，添加1M LiHMDS甲苯溶液(0.16mL、0.164mmol)，加热搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，将残渣通过硅胶柱(乙酸乙酯∶己烷)来提纯，获得标题化合物(28mg、35％)。
LCMS：m/z 373[M+H]+
HPLC保持时间：2.73分钟(分析条件Y)
[实施例1214]
化合物GT27-5
8-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6，6-二乙基-6H-苯并[b]萘并[2，3- d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605961
采用与A7-17相同的方法，通过化合物GT27-4来获得标题化合物。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持时间：1.92分钟(分析条件Y)
[实施例1215]
化合物GT27-6
8-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-6，6-二乙基-6H苯并[b]萘并[2，3 -d]呋喃-11-酮
Figure BPA00001480273605962
采用与化合物A7-14-1和A7-14-2相同的方法，通过化合物GT27-4来获得标题化合物。
LCMS：m/z 381[M+H]+
HPLC保持时间：2.38分钟(分析条件Y)
下列表43的化合物，通过下述方法进行制备。采用化合物Z10、Z11和Z12的制备中所用的方法，通过化合物A2和2-溴-5-氯酚来制备3-氯-8-甲氧基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮。接着，采用化合物A6的制备中所用的方法进行脱甲基化，形成3-氯-8-羟基-6H-苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃-11-酮。然后，采用化合物A7-1的制备中所用的光延反应或者采用化合物A7-17的制备中所用的烷基化来导入相应的侧链，根据需要进行脱保护操作等官能团转换来制备下列化合物。
表43
Figure BPA00001480273605971
药理学的试验方法
1.ALK的酶的抑制活性
根据生物素标记肽(EGPWLEEEEEAYGWMDF)的磷酸化反应的抑制活性来测定ALK抑制活性。采用时间分辨荧光测定法检测磷酸化生物素标记肽，其中所述时间分辨荧光测定法，使用了结合有铕穴状化合物(europiumcryptate)的抗磷酸化酪氨酸抗体和结合有别藻蓝蛋白的衍生物的XL665的链霉抗生物素蛋白。根据相对于不含待测物质的对照群的抑制率，计算出50％抑制浓度(IC50值)。
2.Karpas-299细胞生育抑制活性的测定
对被验化合物用二甲亚砜进行系列稀释后，用不含Ca2+、Mg2+的磷酸缓冲生理盐水稀释50倍，将其10μL分注于96孔培养板中。对人淋巴瘤细胞株KARPAS-299而言，采用在RPMI-1640培养基中添加有10％牛胎儿血清的培养基，以形成10000细胞/190μL的方式来制备细胞悬浮液。在被验化合物添加结束的培养板上，在每个加样孔(Well)中分别注入190μL的上述细胞悬浮液，并在37℃、5％二氧化碳气体培养箱中进行培养。在96小时后，在各加样孔中添加10μL的WST-8(同仁(Dojindo Laboratories)制造)，测定450nm的吸光度。根据添加有被验化合物的试样相对于不添加被验化合物的对照的增殖抑制率，计算出被验化合物的50％增殖抑制浓度(IC50值)。将结果记载于表44～49中。
表44
Figure BPA00001480273605981
表45
Figure BPA00001480273605991
表46
Figure BPA00001480273606001
表47
Figure BPA00001480273606011
表48
表49
Figure BPA00001480273606031

Claims (10)

1.一种如下式所示的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，
Figure FPA00001480273500011
式中，
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C，或者A2、A3、A4、A7、A8或A9中的任一个为N并且若为N时则不具有取代基、除此以外为C；
A5选自NR5、O、S；
R1和R10分别独立表示[1]氢原子、[2]氰基、[3]卤原子、或者[4]被4～10元杂环烷基取代或末被取代的4～10元杂环烷基；
R2选自：
(1)氢原子，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)氰基，
(6)卤原子，
(7)被C1-8烷基磺酰基取代或末被取代的(C1-8烷基)m2-氨基，
m2为0～2，以及
(8)硝基；
R3选自：
(1)氢原子，
(2)被[1]卤原子、[2]羟基或者[3]C1-8烷氧基取代或末被取代的C1-8烷基，
(3)C6-10芳基，
(4)氰基，
(5)被C6-10芳基取代或未被取代的C1-8烷酰基，
(6)被一个以上的R3A取代或未被取代的(C1-8烷基)m3a-氨基羰基，
R3A为[1]C6-10芳基、[2]C1-8烷氧基、[3]5～14元杂芳基或者[4]C6-10芳基磺酰基，
m3a为0～2，
(7)羟基羰基，
(8)被[1]羟基或者[2]C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧羰基，
(9)卤原子，
(10)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3b-氨基，
m3b为0～2，
(11)被[1]C6-10芳基或者[2]C6-10芳氧基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
(12)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基，
(13)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3c-氨基羰基(C0- 8烷基)氨基，
m3c为0～2，
(14)硝基，
(15)羟基，
(16)被一个以上的R3B取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R3B为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、[3]C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基、[4](C1-8烷基)m3d-氨基或者[5]卤原子，
m3d为0～2，
(17)4～10元杂环烷基氧基，
(18)5～14元杂芳基氧基，
(19)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3e-氨基羰基氧基，
m3e为0～2，
(20)4～10元含氮杂环烷基羰基，
(21)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基，
(22)C1-8烷硫基，
(23)被C6-10芳基取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
(24)通过被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(25)被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基，
(26)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基，
(27)被一个以上的R3C取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基，
R3C为[1]被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基、或者[2]C1-8烷氧基，
(28)C3-8环烷基(C0-8烷基)氨基羰基氧基，以及
(29)被选自于由[1]C1-8烷基和[2]C1-8烷氧基所构成的组中的取代基取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基；
R4选自：
(1)氢原子，
(2)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(3)C2-8烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)C3-8环烷基，
(6)氰基，
(7)氨基羰基，
(8)(C1-8烷基)m4a-氨基羰基，
m4a为1～2，
(9)羟基羰基，
(10)C1-8烷氧羰基，
(11)卤原子，
(12)(C1-8烷基)m4b-氨基，
m4b为0～2，
(13)羟基，以及
(14)被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基；
R5选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R5A取代或未被取代的C1-8烷基，
R5A为[1]羟基羰基、[2]C1-8烷氧羰基、[3]羟基、[4]C1-8烷氧基、[5](C1-8烷基)m5-氨基、[6]C6-10芳基、或者[7]C1-8烷硫基，
m5为0～2，
(3)C2-8烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)C3-8环烷基，以及
(6)C1-8烷基磺酰基；
R6和R6′分别独立且选自：
(1)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(2)C2-8烯基，以及
(3)C2-8炔基；
或者，与R6和R6′结合的碳原子成为一体而形成：
(4)C3-8环烷基，或者
(5)通过被C1-8烷基取代或未被取代的C1-8烷基C6-10芳基磺酰基所取代或未被取代的4～10元杂环烷基；
R7选自：
(1)氢原子，
(2)卤原子，
(3)被一个以上的R7A取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R7A为[1](C1-8烷基)m7a-氨基、[2]羟基、[3]被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
m7a为0～2，
(4)C1-8烷基磺酰基，
(5)硝基，以及
(6)羟基；
R8选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R8A取代或未被取代的C1-8烷基，
R8A为[1]被一个以上的R8A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[2]被卤原子取代或未被取代的(C1-8烷基)m8a-氨基、或者[3]羟基，
m8a为0～2，
R8A1为[1]C1-8烷基、[2]C1-8烷基磺酰基、[3](C1-8烷基)m8b-氨磺酰基、[4]氧代基、[5]C1-8烷氧羰基、或者[6]C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基磺酰，
m8b为0～2，
(3)C2-8烯基，
(4)被一个以上的R8B取代或未被取代的4～10元杂环烷基；
R8B为：
<1>被一个以上的R8B1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C2-8烯基，
<3>C2-8炔基，
<4>被[1]氰基或者[2]C1-8烷基所取代或未被取代的C3-8环烷基，
<5>被一个以上的R8B2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<6>被选自于由[1]C1-8烷氧基和[2]C3-8环烷基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<7>C1-8烷氧羰基，
<8>C1-8烷基磺酰基，
<9>5～14元杂芳基磺酰基，
<10>氧代基，
<11>氰基，
<12>被一个以上的R8B3取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<13>C3-8环烷基羰基，
<14>(C1-8烷基)m8c-氨磺酰基，
<15>C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
<16>被一个以上的R8B4取代或未被取代的(C1-8烷基)m8d-氨基，
<17>羟基，
<18>(C1-8烷基)m8e-氨基羰基，或者
<19>C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨基，
m8c为0～2，
m8d为0～2，
m8e为0～2，
R8B1为[1]C3-8环烷基、[2]羟基或者C1-8烷氧基，
R8B2为[1]卤原子、[2]C1-8烷基、[3]氧代基、[4]羟基或者[5]氘，
R8B3为(C1-8烷基)m8f-氨基，
m8f为0～2，
R8B4为[1]C3-8环烷基或者[2]羟基，
(5)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(6)被一个以上的R8C取代或未被取代的(C1-8烷基)m8g-氨基羰基，
m8g为0～2，
R8C为：[1]羟基；[2]被选自于由<1>(C1-8烷基)m8i-氨磺酰基、<2>C1 -8烷基磺酰基、<3>C1-8烷氧羰基和<4>C1-8烷氧羰基(C0-8烷基)氨磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的(C1-8烷基)m8h-氨基；[3]C1- 8烷基磺酰基；或者[4]被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
m8h为0～2，
m8i为0～2，
(7)被氧代基取代或未被取代的4～10元杂环烷基(C0-8烷基)氨基羰基，
(8)被一个以上的R8D取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
R8D为[1]被一个以上的R8D1取代或未被取代的C1-8烷基、[2]羟基、[3]C1 -8烷基磺酰基、或者[4]C1-8烷氧羰基，
R8D1为[1]羟基、或者[2]C1-8烷氧基，
(9)羟基羰基，
(10)被羟基取代或未被取代的C0-8烷氧基(C0-8烷基)氨基羰基，
(11)卤原子，
(12)被一个以上的R8H取代或未被取代的(C1-8烷基)m8j-氨基，
m8j为0～2，
R8H为[1]羟基、或者[2]4～10元杂环烷基，
(13)羟基，
(14)被一个以上的R8E取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R8E为：
<1>羟基，
<2>卤原子，
<3>羟基羰基，
<4>C1-8烷氧羰基，
<5>被一个以上的R8E1取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
<6>被一个以上的R8E2取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k1-氨基，
m8k1为0～2，
<7>被一个以上的R8E3取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<8>5～14元杂芳基，
<9>被一个以上的R8E6取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k2-氨基羰基，
m8k2为0～2，
<10>被一个以上的R8E7取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<11>C1-8烷硫基，
<12>C1-8烷基亚磺酰基，
<13>C1-8烷基磺酰基，
R8E1为：
<1>C1-8烷氧羰基，
<2>C1-8烷酰基，
<3>C1-8烷基磺酰基，
<4>(C1-8烷基)m8k3-氨磺酰基，
m8k3为0～2，或者
<5>4～10元杂环烷基，
R8E2为：
<1>羟基，
<2>被卤原子取代或未被取代的C1-8烷氧羰基，
<3>通过被羟基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C3-8环烷基，
<4>被选自于由[1](C1-8烷基)m8k4-氨基和[2]卤原子所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷酰基，
m8k4为0～2，
<5>(C1-8烷基)m8k5-氨基羰基，
m8k5为0～2，
<6>C1-8烷基磺酰基，
<7>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，
<8>被C1-8烷氧羰基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k6-氨磺酰基，
m8k6为0～2，或者
R8E3为：
<1>被选自于由[1]羟基和[2]C1-8烷基羰基氧基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C1-8烷基羰基氧基，
<3>羟基，
<4>C3-8环烷基，
<5>C1-8烷氧基，
<6>C1-8烷氧羰基，
<7>C1-8烷基磺酰基，
<8>(C1-8烷基)m8k8-氨基羰基
m8k8为0～2，
<9>被羟基取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<10>氧代基，或者
<11>被选自于由[1]C1-8烷酰基、[2]C1-8烷氧羰基和[3]C1-8烷基磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R8E6为：
<1>C2-8烯基羰基氧基，
<2>羟基，
<3>氰基，
<4>被羟基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k9-氨基，
m8k9为0～2，
<5>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<6>C1-8烷基羰基氧基，
<7>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基，或者
<8>5～14元杂芳基，
R8E7为：
<1>羟基，或者
<2>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
(15)被一个以上的R8F取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
R8F为：
<1>被一个以上的R8F1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C3-8环烷基，
<3>被卤原子取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<4>C1-8烷基羰基氧基，
<5>C1-8烷氧羰基，
<6>被一个以上的R8F2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<7>C1-8烷基磺酰基，
<8>羟基，或者
[9]C6-10芳基，
R8F1为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、或者[3]卤原子，
R8F2为[1]4～10元杂环烷基、[2]C1-8烷氧羰基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
(16)5～14元杂芳基氧基，
(17)4～10元杂环烷基羰基氧基，
(18)(C1-8烷基)m8l1-氨基磺酰氧基，
m8l1为0～2，
(19)被[1](C1-8烷基)m8l2-氨基、[2]羟基或者[3]羟基羰基所取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m8l2为0～2，
(20)被一个以上的R8G取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
R8G为[1]羟基羰基、[2]羟基、或者[3](C1-8烷基)m8l3-氨基，
m8l3为0～2，
(21)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基，
(22)C2-8烯基氧基，以及
(23)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基；
R9选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R9A取代或未被取代的C1-8烷基，
R9A为[1]C3-8环烷基、[2]被一个以上的R9A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[3]羟基、[4]C1-8烷氧基、或者[5]羟基羰基，
R9A1为[1]C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、或者[3]4～10元杂环烷基，
(3)被一个以上的R9B取代或未被取代的C2-8烯基，
R9B为[1](C1-8烷基)m9a-氨基、[2]被一个以上的R9B1取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R9B1为[1]C3-8环烷基、或者[2]4～10元杂环烷基，
m9a为0～2，
(4)被一个以上的R9C取代或未被取代的C2-8炔基，
R9C为[1]C1-8烷氧基、[2]被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m9b-氨基、[3]被一个以上的R9C1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[4]C3 -8环烷基、[5]羟基、[6]羟基羰基、或者[7]C1-8烷氧基羰基，
m9b为0～2，
R9C1为[1]C3-8环烷基、[2]4～10元杂环烷基、或者[3]氧代基，
(5)C3-8环烷基，
(6)被一个以上的R9D取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R9D为[1]被4～10元杂环烷基取代或未被取代的C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、[3]4～10元杂环烷基、或者[4]C1-6烷基磺酰基、或者[5]C1-8烷氧羰基，
(7)被一个以上的R9E取代或未被取代的C6-10芳基，
R9E为[1]卤原子、[2]羟基、[3]羟基羰基、或者[4]被羟基取代或未被取代的C1-8烷基、或者[5]C1-8烷氧基，
(8)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(9)氰基，
(10)C1-8烷酰基，
(11)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
(12)卤原子，
(13)被一个以上的R9F取代或未被取代的(C1-8烷基)m9c-氨基，
m9c为0～2，
(14)被(C1-8烷基)m9d-氨基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
m9d为0～2，
(15)C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
(16)(C1-8烷基)m9e-氨基磺酰(C0-8烷基)氨基，
m9e为0～2，
(17)硝基，
(18)羟基，
(19)被一个以上的R9G取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R9G为[1]羟基、[2]羟基羰基、[3]被C1-8烷氧基取代或未被取代的C6- 10芳基、[4](C1-8烷基)m9g1-氨基、[5]被一个以上的R9G1取代或未被取代的C1-8烷氧基、[6]5～14元杂芳基、或者[7]被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
m9g1为0～2，
R9G1为[1]C1-8烷氧基、或者[2]羟基羰基，
(20)被[1]4～10元杂环烷基或者[2]C1-8烷氧羰基取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
(21)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基，
(22)被(C1-8烷基)m9f-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m9f为0～2，
(23)被(C1-8烷基)m9g-氨基取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
m9g为0～2，
(24)(C1-8烷基)m9h-氨磺酰基，
m9h为0～2，
(25)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，以及
(26)羟基羰基。
2.如权利要求1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，R3为氰基或者卤原子。
3.如权利要求1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，A5为NR5、R5为氢原子。
4.如权利要求1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C。
5.如权利要求1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，
所述式中，
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C，或者A2、A3、A4、A7、A8和A9中的任一个为N并且若为N时则不具有取代基、除此之外为C；
A5选自NR5、O和S；
R1表示[1]氢原子、[2]氰基、或者[3]卤原子；
R2选自：
(1)氢原子，
(2)C1-8烷基，
(3)氰基，
(4)卤原子，以及
(5)被C1-8烷基磺酰基取代或未被取代的(C1-8烷基)m2-氨基，
m2为0～2；
R3选自：
(1)氢原子，
(2)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(3)氰基，
(4)被一个以上的R3A取代或未被取代的(C1-8烷基)m3a-氨基羰基，
R3A为[1]C6-10芳基、[2]C1-8烷氧基、[3]5～14元杂芳基、或者[4]C6-10芳基磺酰基，
m3a为0～2，
(5)羟基羰基，
(6)被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧羰基，
(7)卤原子，
(8)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3b-氨基，
m3b为0～2，
(9)被[1]C6-10芳基或者[2]C6-10芳氧基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
(10)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳基羰基(C0-8烷基)氨基，
(11)硝基，
(12)羟基，
(13)被一个以上的R3B取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R3B为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、[3]C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基、[4](C1-8烷基)m3d-氨基、或者[5]卤原子，
m3d为0～2，
(14)4～10元杂环烷基氧基，
(15)5～14元杂芳基氧基，
(16)被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m3e-氨基羰基氧基，
m3e为0～2，
(17)4～10元含氮杂环烷基羰基，
(18)C1-8烷硫基，
(19)通过被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(20)被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧基羰基(C0-8烷基)氨基，
(21)通过被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C6-10芳氧基羰基(C0-8烷基)氨基，
(22)被C1-8烷氧基取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基(C0-8烷基)氨基，
(23)C3-8环烷基(C0-8烷基)氨基羰基氧基，以及
(24)被选自于由[1]C1-8烷基和[2]C1-8烷氧基所构成的组中的取代基取代或未被取代的C6-10芳基(C0-8烷基)氨基羰基氧基；
R4选自：
(1)氢原子，
(2)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基，
(3)C3-8环烷基，
(4)氰基，
(5)氨基羰基，
(6)羟基羰基，
(7)卤原子，
(8)(C1-8烷基)m4b-氨基，
m4b为0～2，
(9)羟基，以及
(10)被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基；
R5选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R5A取代或未被取代的C1-8烷基，
R5A为[1]羟基羰基、[2]C1-8烷氧羰基、[3]羟基、[4]C1-8烷氧基、[5](C1-8烷基)m5-氨基、或者[6]C1-8烷硫基，
m5为0～2，以及
(3)C1-8烷基磺酰基；
R6和R6′分别独立为：
(1)C1-8烷基，或者
与R6和R6′结合的碳原子成为一体而形成：
(2)C3-8环烷基，或者
(3)4～10元杂环烷基；
R7选自：
(1)氢原子，
(2)卤原子，以及
(3)被一个以上的R7A取代或未被取代的C1-8烷氧基
R7A为[1](C1-8烷基)m7a-氨基、或者[2]羟基，
m7a为0～2；
R8选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R8A取代或未被取代的C1-8烷基，
R8A为[1]被一个以上的R8A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[2]被卤原子取代或未被取代的(C1-8烷基)m8a-氨基、或者[3]羟基，
m8a为0～2，
R8A1为[1]C1-8烷基、[2]C1-8烷基磺酰基、[3](C1-8烷基)m8b-氨磺酰基、或者[4]氧代基，
m8b为0～2，
(3)C2-8烯基，
(4)被一个以上的R8B取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R8B为：
<1>被一个以上的R8B1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C2-8炔基，
<3>被[1]氰基或者[2]C1-8烷基取代或未被取代的C3-8环烷基，
<4>被一个以上的R8B2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<5>被选自于由[1]C1-8烷氧基和[2]C3-8环烷基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<6>C1-8烷基磺酰基，
<7>氧代基，
<8>氰基，
<9>被一个以上的R8B3取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<10>C3-8环烷基羰基，
<11>(C1-8烷基)m8c-氨磺酰基，
<12>C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
<13>被一个以上的R8B4取代或未被取代的(C1-8烷基)m8d-氨基，
<14>羟基，或者
<15>(C1-8烷基)m8e-氨基羰基，
m8c为0～2，
m8d为0～2，
m8e为0～2，
R8B1为[1]C3-8环烷基、[2]羟基、或者[3]被C1-8烷氧基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R8B2为[1]卤原子、[2]C1-8烷基、[3]氧代基、或者[4]羟基，
R8B3为(C1-8烷基)m8f-氨基，
m8f为0～2，
R8B4为[1]C3-8环烷基、或者[2]羟基，
(5)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(6)被一个以上的R8C取代或未被取代的(C1-8烷基)m8g-氨基羰基，
m8g为0～2，
R8C为：[1]羟基、[2]被选自于由<1>(C1-8烷基)m8i-氨磺酰基和<2>C1 -8烷基磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的(C1-8烷基)m8h-氨基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
m8h为0～2，
m8i为0～2，
(7)被氧代基取代或未被取代的4～10元杂环烷基(C0-8烷基)氨基羰基，
(8)被一个以上的R8D取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
R8D为[1]被一个以上的R8D1取代或未被取代的C1-8烷基、[2]羟基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
R8D1为[1]羟基、或者[2]C1-8烷氧基，
(9)羟基羰基，
(10)被羟基取代或未被取代的C0-8烷氧基(C0-8烷基)氨基羰基，
(11)卤原子，
(12)被4～10元杂环烷基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8j-氨基，
m8j为0～2，
(13)羟基，
(14)被一个以上的R8E取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R8E为：
<1>羟基，
<2>C1-8烷氧羰基，
<3>被一个以上的R8E1取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
<4>被一个以上的R8E2取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k1-氨基，
m8k1为0～2，
<5>被一个以上的R8E3取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<6>5～14元杂芳基，
<7>被一个以上的R8E6取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k2-氨基羰基
m8k2为0～2，
<8>被一个以上的R8E7取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<9>C1-8烷硫基，
<10>C1-8烷基亚磺酰基，或者
<11>C1-8烷基磺酰基，
R8E1：
<1>C1-8烷氧羰基，
<2>C1-8烷酰基，
<3>C1-8烷基磺酰基，
<4>(C1-8烷基)m8k3-氨磺酰基
m8k3为0～2，或者
<5>4～10元杂环烷基，
R8E2为：
<1>羟基，
<2>C1-8烷氧羰基，
<3>通过被羟基取代或未被取代的C1-8烷基所取代或未被取代的C3-8环烷基，
<4>被选自于由[1](C1-8烷基)m8k4-氨基和[2]卤原子所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷酰基，
m8k4为0～2，
<5>(C1-8烷基)m8k5-氨基羰基，
m8k5为0～2，
<6>C1-8烷基磺酰基，
<7>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，
<8>(C1-8烷基)m8k6-氨磺酰基，
m8k6为0～2，或者
R8E3为：
<1>被选自于由[1]羟基和[2]C1-8烷基羰基氧基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>羟基，
<3>C3-8环烷基，
<4>C1-8烷基磺酰基，
<5>(C1-8烷基)m8k8-氨基羰基，
m8k8为0～2，
<6>被羟基取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<7>氧代基，或者
<8>被选自于由[1]C1-8烷酰基和[2]C1-8烷基磺酰基所构成的组中的取代基所取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R8E6为：
<1>C2-8烯基羰基氧基，
<2>羟基，
<3>氰基，
<4>被羟基取代或未被取代的(C1-8烷基)m8k9-氨基，
m8k9为0～2，
<5>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
<6>被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基，或者
<7>5～14元杂芳基，
R8E7为：
<1>羟基，或者
<2>被羟基取代或未被取代的C1-8烷氧基，
(15)被一个以上的R8F取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
R8F为：
<1>被一个以上的R8F1取代或未被取代的C1-8烷基，
<2>C3-8环烷基，
<3>被卤原子取代或未被取代的C1-8烷酰基，
<4>C1-8烷氧羰基，
<5>被一个以上的R8F2取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
<6>C1-8烷基磺酰基，或者
<7>羟基，
R8F1为[1]羟基、[2]C1-8烷氧基、或者[3]卤原子，
R8F2为[1]4～10元杂环烷基、[2]C1-8烷氧羰基、或者[3]C1-8烷基磺酰基，
(16)5～14元杂芳基氧基，
(17)(C1-8烷基)m8l1-氨基磺酰氧基，
m8l1为0～2，
(18)被(C1-8烷基)m8l2-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m8l2为0～2，
(19)被一个以上的R8G取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
R8G为[1]羟基羰基、[2]羟基、或者[3](C1-8烷基)m8l3-氨基，
m8l3为0～2，
(20)C2-8烯基氧基，以及
(21)被卤原子取代或未被取代的C1-8烷基磺酰氧基；
R9选自：
(1)氢原子，
(2)被一个以上的R9A取代或未被取代的C1-8烷基，
R9A为[1]C3-8环烷基、[2]被一个以上的R9A1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[3]羟基、或者[4]C1-8烷氧基，
R9A1为[1]C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、或者[3]4～10元杂环烷基，
(3)C2-8烯基，
(4)被一个以上的R9C取代或未被取代的C2-8炔基，
R9C为[1]C1-8烷氧基、[2]被C6-10芳基取代或未被取代的(C1-8烷基)m9b-氨基、[3]被一个以上的R9C1取代或未被取代的4～10元杂环烷基、[4]C3 -8环烷基、[5]羟基、或者[6]羟基羰基，
m9b为0～2，
R9C1为[1]C3-8环烷基、[2]4～10元杂环烷基、或者[3]氧代基，
(5)C3-8环烷基，
(6)被一个以上的R9D取代或未被取代的4～10元杂环烷基，
R9D为[1]被4～10元杂环烷基取代或未被取代的C1-8烷基、[2]C3-8环烷基、[3]4～10元杂环烷基、或者[4]C1-6烷基磺酰基，
(7)被一个以上的R9E取代或未被取代的C6-10芳基，
R9E为[1]卤原子、[2]羟基、[3]羟基羰基、或者[4]被羟基取代或未被取代的C1-8烷基，
(8)被C1-8烷基取代或未被取代的5～14元杂芳基，
(9)氰基，
(10)C1-8烷酰基，
(11)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
(12)卤原子，
(13)(C1-8烷基)m9c-氨基，
m9c为0～2，
(14)被(C1-8烷基)m9d-氨基取代或未被取代的C1-8烷基羰基(C0-8烷基)氨基，
m9d为0～2，
(15)C1-8烷基磺酰(C0-8烷基)氨基，
(16)(C1-8烷基)m9e-氨基磺酰(C0-8烷基)氨基，
m9e为0～2，
(17)硝基，
(18)羟基，
(19)被一个以上的R9G取代或未被取代的C1-8烷氧基，
R9G为[1]羟基、[2]羟基羰基、[3]被C1-8烷氧基取代或未被取代的C6-10芳基、[4](C1-8烷基)m9g1-氨基、[5]被一个以上的R9G1取代或未被取代的C1-8烷氧基、或者[6]5～14元杂芳基，
m9g1为0～2，
R9G1为[1]C1-8烷氧基、或者[2]羟基羰基，
(20)被4～10元杂环烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基氧基，
(21)被(C1-8烷基)m9f-氨基取代或未被取代的C1-8烷硫基，
m9f为0～2，
(22)被(C1-8烷基)m9g-氨基取代或未被取代的C1-8烷基磺酰基，
m9g为0～2，
(23)(C1-8烷基)m9h-氨磺酰基，
m9h为0～2，以及
(24)被C1-8烷基取代或未被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基；
R10表示[1]氢原子、或者[2]被4～10元杂环烷基取代或未被取代的4～10元杂环烷基。
6.如权利要求1所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物，其中，其选自：
9-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙炔-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-环丙基乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-8-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-溴-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-溴-8-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-氯-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙炔-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6，9-三甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
8-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-乙炔基-8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
9-溴-8-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；
6，6-二甲基-8-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；以及
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈。
7.一种药物，其作为有效成分含有权利要求1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物。
8.一种ALK抑制剂，其作为有效成分含有权利要求1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物。
9.一种癌、癌转移、抑郁症或者认知功能障碍的预防剂或治疗剂，其作为有效成分含有权利要求1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物。
10.一种医药组合物，其含有权利要求1～5中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的溶剂化物以及药学上可接受的载体。
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