CN103052386A - 含有四环化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

含有下述通式（I）所示的物质、药学上可接受的载体、以及溶解助剂的组合物对于改善下述四环化合物的溶解性、口服吸收性和/或在血液中的吸收性有用，所述四环化合物可用作癌症、抑郁症、认知功能障碍的预防和/或治疗剂，为水难溶性或不溶性，且具有ALK抑制作用。

Description

含有四环化合物的组合物
技术领域
本发明涉及作为具有ALK抑制作用的物质的四环化合物的组合物、特别是口服给药用组合物等。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶（ALK：Anaplastic　Lymphoma　Kinase）是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一（非专利文献1、非专利文献2），ALK的基因异常据报道会导致生成与其它基因融合的异常激酶。
作为伴随ALK的异常的疾病，已知有例如癌症和癌症转移（非专利文献1、专利文献1）、抑郁症、认知功能障碍（非专利文献2）等，ALK抑制剂的提供则对这些疾病提供了有效的治疗和预防药。
上述药剂被期望开发成为可口服给药的剂型，但能否开发口服给药制剂却依赖于药物的生物利用度的高低。作为影响生物利用度的因子之一，可举出药物的水溶解性，通常，将水难溶性或不溶性化合物口服给药时，生物利用度低。提高有效成分的生物利用度、改善口服吸收性对稳定发挥有效成分的药效来说也是重要的。专利文献2中，记载了为了改善难溶性物质的溶解性和口服吸收性，而含有类固醇等难水溶性成分、月桂基硫酸钠和有机高分子，在水的存在下进行湿式造粒而得到的组合物。
迄今为止，作为ALK抑制物质，报道了例如三环化合物（专利文献2）等。然而，任何文献中均未公开下式（I）所示的四环化合物或其盐。
另外，作为四环的物质，已知玫瑰树碱衍生物（非专利文献3）。本发明中使用的四环化合物具有优异的ALK抑制作用，但由于其水难溶性或不溶性的性质，在开发作为可口服给药的剂型时需要更进一步的研究。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：JP2009100783（A）
专利文献2：日本特开2008-280352号
非专利文献
非专利文献1：Nature、第448卷、第561-566页、2007年
非专利文献2：Neuropsychopharmacology、第33卷、第685-700页、2008年
非专利文献3：Current　Medicinal　Chemistry：　Anti-Cancer　Agents、第4卷、第2号、第149-172页、2004年。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明人为了解决上述问题而反复深入研究，结果发现：通过使水难溶性或不溶性的式（I）所示的物质与溶解助剂共存，可以出乎意料地显著改善该物质的溶解性。本发明人基于该见解进一步进行研究，从而完成了本发明。
用于解决技术问题的手段
即，本发明如下所述。
〔1〕组合物，其含有式（I）所示的物质、药学上可接受的载体、和溶解助剂，
[化1]
式中，
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C，或者A2、A3、A4、A7、A8或A9中的任一者为N(其中为N时则不具有取代基)，其余的为C；
A5选自NR5、O、S；
R1和R10各自独立地表示［1］氢原子，［2］氰基，［3］卤素原子或［4］可被4～10元杂环烷基取代的4～10元杂环烷基；
R2选自：
（1）氢原子，
（2）C1-8烷基，
（3）C2-8烯基，
（4）C2-8炔基，
（5）氰基，
（6）卤素原子，
（7）可被C1-8烷基磺酰基取代的（C1-8烷基）m2-氨基，
m2：0～2，和
（8）硝基；
R3选自：
（1）氢原子，
（2）可被［1］卤素原子，［2］羟基或［3］C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，
（3）C6-10芳基，
（4）氰基，
（5）可被C6-10芳基取代的C1-8烷酰基，
（6）可被1个以上的R3A取代的（C1-8烷基）m3a-氨基羰基，
R3A：［1］C6-10芳基，［2］C1-8烷氧基，［3］5～14元杂芳基，或［4］C6-10芳基磺酰基，
m3a：0～2，
（7）羟基羰基，
（8）可被［1］羟基或［2］C1-8烷氧基取代的C1-8烷氧基羰基，
（9）卤素原子，
（10）可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m3b-氨基，
m3b：0～2，
（11）可被［1］C6-10芳基或［2］C6-10芳氧基取代的C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基，
（12）可被C1-8烷基取代的C6-10芳基羰基（C0-8烷基）氨基，该C1-8烷基可被卤素原子取代，
（13）可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m3c-氨基羰基（C0-8烷基）氨基，
m3c：0～2，
（14）硝基，
（15）羟基，
（16）可被1个以上的R3B取代的C1-8烷氧基，
R3B：［1］羟基，［2］C1-8烷氧基，［3］C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基，［4］（C1-8烷基）m3d-氨基，或［5］卤素原子，
m3d：0～2，
（17）4～10元杂环烷基氧基，
（18）5～14元杂芳氧基，
（19）可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m3e-氨基羰基氧基
m3e：0～2，
（20）4～10元含氮杂环烷基羰基，
（21）可被卤素原子取代的C1-8烷基磺酰氧基，
（22）C1-8烷硫基，
（23）可被C6-10芳基取代C1-8烷基磺酰基，
（24）可被C1-8烷基取代的5～14元杂芳基，该C1-8烷基可被C1-8烷氧基取代，
（25）可被C1-8烷氧基取代的C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基，
（26）可被C1-8烷基取代的C6-10芳氧基羰基（C0-8烷基）氨基，该C1-8烷基可被卤素原子取代，
（27）可被1个以上的R3C取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基（C0-8烷基）氨基，
R3C：［1］可被卤素原子取代的C1-8烷基，或［2］C1-8烷氧基，
（28）C3-8环烷基（C0-8烷基）氨基羰基氧基，和
（29）可被选自由［1］C1-8烷基和［2］C1-8烷氧基构成的组中的取代基取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基氧基；
R4选自：
（1）氢原子，
（2）可被卤素原子取代的C1-8烷基，
（3）C2-8烯基，
（4）C2-8炔基，
（5）C3-8环烷基，
（6）氰基，
（7）氨基羰基，
（8）（C1-8烷基）m4a-氨基羰基，
m4a：1～2，
（9）羟基羰基，
（10）C1-8烷氧基羰基，
（11）卤素原子，
（12）（C1-8烷基）m4b-氨基，
m4b：0～2，
（13）羟基，和
（14）可被羟基取代的C1-8烷氧基；
R5选自：
（1）氢原子，
（2）可被1个以上的R5A取代的C1-8烷基，
R5A：［1］羟基羰基，［2］C1-8烷氧基羰基，［3］羟基，［4］C1-8烷氧基，［5］（C1-8烷基）m5-氨基，［6］C6-10芳基，或［7］C1-8烷硫基，
m5：0～2，
（3）C2-8烯基，
（4）C2-8炔基，
（5）C3-8环烷基，和
（6）C1-8烷基磺酰基；
R6和R6 ’各自独立地选自：
（1）可被卤素原子取代的C1-8烷基，
（2）C2-8烯基，和
（3）C2-8炔基；
或者，与R6和R6 ’所键合的碳原子一起形成
（4）C3-8环烷基，或
（5）可被C1-8烷基C6-10芳基磺酰基取代的4～10元杂环烷基，该C1-8烷基C6-10芳基磺酰基可被C1-8烷基取代；
R7选自：
（1）氢原子，
（2）卤素原子，
（3）可被1个以上的R7A取代的C1-8烷氧基，
R7A：［1］（C1-8烷基）m7a-氨基，［2］羟基，［3］可被C1-8烷基取代的4～10元杂环烷基，
m7a：0～2，
（4）C1-8烷基磺酰基，
（5）硝基，和
（6）羟基；
R8选自：
（1）氢原子，
（2）可被1个以上的R8A取代的C1-8烷基，
R8A：［1］可被1个以上的R8A1取代的4～10元杂环烷基，［2］可被卤素原子取代的（C1-8烷基）m8a-氨基，或［3］羟基，
m8a：0～2，
R8A1：［1］C1-8烷基，［2］C1-8烷基磺酰基，［3］（C1-8烷基）m8b-氨基磺酰基，［4］氧代基，［5］C1-8烷氧基羰基，或［6］C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基磺酰基，
m8b：0～2，
（3）C2-8烯基，
（4）可被1个以上的R8B取代的4～10元杂环烷基，
R8B：
<1>　可被1个以上的R8B1取代的C1-8烷基，
<2>　C2-8烯基，
<3>　C2-8炔基，
<4>　可被［1］氰基或［2］C1-8烷基取代的C3-8环烷基，
<5>　可被1个以上的R8B2取代的4～10元杂环烷基，
<6>　可被选自由［1］C1-8烷氧基和［2］C3-8环烷基构成的组中的取代基取代的C1-8烷氧基，
<7>　C1-8烷氧基羰基，
<8>　C1-8烷基磺酰基，
<9>　5～14元杂芳基磺酰基，
<10>　氧代基，
<11>　氰基，
<12>　可被1个以上的R8B3取代的C1-8烷酰基，
<13>　C3-8环烷基羰基，
<14>　（C1-8烷基）m8c-氨基磺酰基，
<15>　C1-8烷基磺酰基（C0-8烷基）氨基，
<16>　可被1个以上的R8B4取代的（C1-8烷基）m8d-氨基，
<17>　羟基，
<18>　（C1-8烷基）m8e-氨基羰基，或
<19>　C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基
m8c：0～2，
m8d：0～2，
m8e：0～2，
R8B1：［1］C3-8环烷基，［2］羟基，或［3］C1-8烷氧基，
R8B2：［1］卤素原子，［2］C1-8烷基，［3］氧代基，［4］羟基，或［5］氘，
R8B3：（C1-8烷基）m8f-氨基，
m8f：0～2，
R8B4：［1］C3-8环烷基，或［2］羟基，
（5）可被C1-8烷基取代的5～14元杂芳基，
（6）可被1个以上的R8C取代的（C1-8烷基）m8g-氨基羰基，
m8g：0～2，
R8C：［1］羟基；［2］可被选自由<1>（C1-8烷基）m8i-氨基磺酰基，<2>C1-8烷基磺酰基，<3>C1-8烷氧基羰基和<4>C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基磺酰基构成的组中的取代基取代的（C1-8烷基）m8h-氨基；［3］C1-8烷基磺酰基；或［4］可被羟基取代的C1-8烷氧基，
m8h：0～2，
m8i：0～2，
（7）可被氧代基取代的4～10元杂环烷基（C0-8烷基）氨基羰基，
（8）可被1个以上的R8D取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
R8D：［1］可被1个以上的R8D1取代的C1-8烷基，［2］羟基，［3］C1-8烷基磺酰基，或［4］C1-8烷氧基羰基，
R8D1：［1］羟基，或［2］C1-8烷氧基，
（9）羟基羰基，
（10）可被羟基取代的C0-8烷氧基（C0-8烷基）氨基羰基，
（11）卤素原子，
（12）可被1个以上的R8H取代的（C1-8烷基）m8j-氨基，
m8j：0～2，
R8H：［1］羟基，或［2］4～10元杂环烷基，
（13）羟基，
（14）可被1个以上的R8E取代的C1-8烷氧基，
R8E：
<1>　羟基，
<2>　卤素原子，
<3>　羟基羰基，
<4>　C1-8烷氧基羰基，
<5>　可被1个以上的R8E1取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
<6>　可被1个以上的R8E2取代的（C1-8烷基）m8k1-氨基，
m8k1：0～2，
<7>　可被1个以上的R8E3取代的4～10元杂环烷基，
<8>　5～14元杂芳基，
<9>　可被1个以上的R8E6取代的（C1-8烷基）m8k2-氨基羰基，
m8k2：0～2，
<10>　可被1个以上的R8E7取代的C1-8烷氧基，
<11>　C1-8烷硫基，
<12>　C1-8烷基亚磺酰基，
<13>　C1-8烷基磺酰基，
R8E1：
<1>　C1-8烷氧基羰基，
<2>　C1-8烷酰基，
<3>　C1-8烷基磺酰基，
<4>　（C1-8烷基）m8k3-氨基磺酰基，
m8k3：0～2，或
<5>　4～10元杂环烷基，
R8E2：
<1>　羟基，
<2>　可被卤素原子取代的C1-8烷氧基羰基，
<3>　可被C1-8烷基取代的C3-8环烷基，该C1-8烷基可被羟基取代，
<4>　可被选自由［1］（C1-8烷基）m8k4-氨基和［2］卤素原子构成的组中的取代基取代的C1-8烷酰基，
m8k4：0～2，
<5>　（C1-8烷基）m8k5-氨基羰基，
m8k5：0～2，
<6>　C1-8烷基磺酰基，
<7>　可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，
<8>　可被C1-8烷氧基羰基取代的（C1-8烷基）m8k6-氨基磺酰基，
m8k6：0～2，或
R8E3：
<1>　可被选自由［1］羟基和［2］C1-8烷基羰基氧基构成的组中的取代基取代的C1-8烷基，
<2>　C1-8烷基羰基氧基，
<3>　羟基，
<4>　C3-8环烷基，
<5>　C1-8烷氧基，
<6>　C1-8烷氧基羰基，
<7>　C1-8烷基磺酰基，
<8>　（C1-8烷基）m8k8-氨基羰基
m8k8：0～2，
<9>　可被羟基取代的C1-8烷酰基，
<10>　氧代基，或
<11>　可被选自由［1］C1-8烷酰基，［2］C1-8烷氧基羰基和［3］C1-8烷基磺酰基构成的组中的取代基取代的4～10元杂环烷基，
R8E6：
<1>　C2-8烯基羰基氧基，
<2>　羟基，
<3>　氰基，
<4>　可被羟基取代的（C1-8烷基）m8k9-氨基
m8k9：0～2，
<5>　可被羟基取代的C1-8烷氧基，
<6>　C1-8烷基羰基氧基，
<7>　可被C1-8烷基取代的4～10元杂环烷基，或
<8>　5～14元杂芳基，
R8E7：
<1>　羟基，或
<2>　可被羟基取代的C1-8烷氧基，
（15）可被1个以上的R8F取代的4～10元杂环烷基氧基，
R8F：
<1>　可被1个以上的R8F1取代的C1-8烷基，
<2>　C3-8环烷基，
<3>　可被卤素原子取代的C1-8烷酰基，
<4>　C1-8烷基羰基氧基，
<5>　C1-8烷氧基羰基，
<6>　可被1个以上的R8F2取代的4～10元杂环烷基，
<7>　C1-8烷基磺酰基，
<8>　羟基，或
<9>　C6-10芳基，
R8F1：［1］羟基，［2］C1-8烷氧基，或［3］卤素原子，
R8F2：［1］4～10元杂环烷基，［2］C1-8烷氧基羰基，或［3］C1-8烷基磺酰基，
（16）5～14元杂芳氧基，
（17）4～10元杂环烷基羰基氧基，
（18）（C1-8烷基）m8l1-氨基磺酰氧基，
m8l1：0～2，
（19）可被［1］（C1-8烷基）m8l2-氨基，［2］羟基或［3］羟基羰基取代的C1-8烷硫基，
m8l2：0～2，
（20）可被1个以上的R8G取代的C1-8烷基磺酰基，
R8G：［1］羟基羰基，［2］羟基，或［3］（C1-8烷基）m8l3-氨基，
m8l3：0～2，
（21）可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基，
（22）C2-8烯氧基，和
（23）可被卤素原子取代的C1-8烷基磺酰氧基；
R9选自：
（1）氢原子，
（2）可被1个以上的R9A取代的C1-8烷基，
R9A：［1］C3-8环烷基，［2］可被1个以上的R9A1取代的4～10元杂环烷基，［3］羟基，［4］C1-8烷氧基，或［5］羟基羰基，
R9A1：［1］C1-8烷基，［2］C3-8环烷基，或［3］4～10元杂环烷基，
（3）可被1个以上的R9B取代的C2-8烯基，
R9B：［1］（C1-8烷基）m9a-氨基，［2］可被1个以上的R9B1取代的4～10元杂环烷基，
R9B1：［1］C3-8环烷基，或［2］4～10元杂环烷基，
m9a：0～2，
（4）可被1个以上的R9C取代的C2-8炔基，
R9C：［1］C1-8烷氧基，［2］可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m9b-氨基，［3］可被1个以上的R9C1取代的4～10元杂环烷基，［4］C3-8环烷基，［5］羟基，［6］羟基羰基，或［7］C1-8烷基氧基羰基，
m9b：0～2，
R9C1：［1］C3-8环烷基，［2］4～10元杂环烷基，或［3］氧代基，
（5）C3-8环烷基，
（6）可被1个以上的R9D取代的4～10元杂环烷基，
R9D：［1］可被4～10元杂环烷基取代的C1-8烷基，［2］C3-8环烷基，［3］4～10元杂环烷基，或［4］C1-6烷基磺酰基，或［5］C1-8烷氧基羰基，
（7）可被1个以上的R9E取代的C6-10芳基，
R9E：［1］卤素原子，［2］羟基，［3］羟基羰基，或［4］可被羟基取代的C1-8烷基，或［5］C1-8烷氧基，
（8）可被C1-8烷基取代的5～14元杂芳基，
（9）氰基，
（10）C1-8烷酰基，
（11）可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
（12）卤素原子，
（13）可被1个以上的R9F取代的（C1-8烷基）m9c-氨基，
m9c：0～2，
（14）可被（C1-8烷基）m9d-氨基取代的C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基，
m9d：0～2，
（15）C1-8烷基磺酰基（C0-8烷基）氨基，
（16）（C1-8烷基）m9e-氨基磺酰基（C0-8烷基）氨基，
m9e：0～2，
（17）硝基，
（18）羟基，
（19）可被1个以上的R9G取代的C1-8烷氧基，
R9G：［1］羟基，［2］羟基羰基，［3］可被C1-8烷氧基取代的C6-10芳基，［4］（C1-8烷基）m9g1-氨基，［5］可被1个以上的R9G1取代的C1-8烷氧基，［6］5～14元杂芳基，或［7］可被C1-8烷基取代的4～10元杂环烷基氧基，
m9g1：0～2，
R9G1：［1］C1-8烷氧基，或［2］羟基羰基，
（20）可被［1］4～10元杂环烷基或［2］C1-8烷氧基羰基取代的4～10元杂环烷基氧基，
（21）可被卤素原子取代的C1-8烷基磺酰氧基，
（22）可被（C1-8烷基）m9f-氨基取代的C1-8烷硫基，
m9f：0～2，
（23）可被（C1-8烷基）m9g-氨基取代的C1-8烷基磺酰基，
m9g：0～2，
（24）（C1-8烷基）m9h-氨基磺酰基，
m9h：0～2，
（25）可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，和
（26）羟基羰基；
〔2〕〔1〕所述的组合物，其中，溶解助剂为表面活性剂；
〔3〕〔2〕所述的组合物，其中，表面活性剂为非离子性或阴离子性表面活性剂；
〔4〕〔2〕或〔3〕所述的组合物，其中，表面活性剂选自由单烷基硫酸盐、硬脂酸聚烃氧(40)酯、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚桂醇、丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠和它们的混合物构成的组；
〔4-1〕〔2〕或〔3〕所述的组合物，其中，表面活性剂选自由单烷基硫酸盐、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35)、丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠和它们的混合物构成的组；
〔4-2〕〔2〕～〔4〕所述的组合物，其中，表面活性剂选自由月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠和它们的混合物构成的组；
〔4-3〕〔2〕～〔4〕所述的组合物，其中，表面活性剂是月桂基硫酸钠和聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇的混合物；
〔4-4〕〔2〕～〔4〕所述的组合物，其中，表面活性剂为月桂基硫酸钠；
〔4-5〕〔2〕至〔4-4〕中所述的组合物，其中，前述表面活性剂的含量为0.5～25重量份；
〔4-6〕〔2〕至〔4-4〕中所述的组合物，其中，前述表面活性剂的含量为1.5～15重量份；
〔5〕〔2〕至〔4-6〕所述的组合物，其中，前述组合物进一步含有有机高分子；
〔6〕〔5〕所述的组合物，其中，有机高分子选自由合成树脂、水溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子和它们的混合物构成的组；
〔7〕〔5〕所述的组合物，其中，有机高分子为合成树脂；
〔7-1〕〔6〕所述的组合物，其中，水溶性高分子为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸丙二醇酯、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、琼脂粉末、瓜尔胶、共聚维酮、羟乙基甲基纤维素、或聚乙烯醇，胃溶性高分子为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、或聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，肠溶性高分子为甲基丙烯酸共聚物LD、精制虫胶、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、酪蛋白、玉米素；
〔7-2〕〔6〕所述的组合物，其中，水溶性高分子为藻酸丙二醇酯、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、琼脂粉末、瓜尔胶、共聚维酮、羟乙基甲基纤维素、或聚乙烯醇，胃溶性高分子为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、或聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，肠溶性高分子为甲基丙烯酸共聚物LD、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、酪蛋白、玉米素；
〔7-3〕〔6〕所述的组合物，其中，有机高分子选自由酪蛋白、酪蛋白钠、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S和它们的混合物构成的组；
〔7-4〕〔5〕～〔7-3〕所述的组合物，其中，表面活性剂选自月桂基硫酸钠，有机高分子选自聚苯乙烯磺酸钠；
〔7-5〕〔5〕～〔7-3〕所述的组合物，其中，表面活性剂为月桂基硫酸钠和聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇的混合物，有机高分子选自聚苯乙烯磺酸钠；
〔7-6〕〔7〕所述的组合物，其中，合成树脂为聚苯乙烯磺酸钠或乙酸乙烯基酯树脂；
〔7-7〕〔5〕至〔7-6〕中所述的组合物，其中，前述有机高分子的含量为1～20重量份；
〔7-8〕〔5〕至〔7-6〕中所述的组合物，其中，前述有机高分子的含量为2～10重量份；
〔8〕〔2〕至〔7-5〕中所述的组合物，其中，进一步含有选自下述添加剂组A中的1种或1种以上，
添加剂A：柠檬酸、富马酸、DL-苹果酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、
马来酸、硫酸、磷酸、脱氢乙酸钠、硬脂酰富马酸钠、
L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、脱脂奶粉、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、硫酸铝、磷酸二氢钙、或乙酰色氨酸；
〔8-2〕〔8〕所述的组合物，其中，添加剂组A为柠檬酸、富马酸、DL-苹果酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、马来酸、磷酸、脱氢乙酸钠、硬脂酰富马酸钠、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、脱脂奶粉、或磷酸二氢钙；
〔8-3〕〔8〕所述的组合物，其中，选自添加剂组A中的添加剂为脱氢乙酸钠、或脱脂奶粉；
〔8-4〕〔8〕至〔8-3〕中所述的组合物，其中，选自添加剂组A中的1种或1种以上的添加剂的总含量为1～20重量份；
〔9〕〔1〕至〔8-4〕中所述的组合物，其中，前述物质在25℃对于水的溶解度为小于100μg/mL；
〔9-1〕〔1〕所述的组合物，其特征在于，溶解助剂选自下述的组中，
组：
柠檬酸、硬脂酰富马酸钠、甲基丙烯酸共聚物LD、月桂基硫酸钠、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、琼脂粉末、瓜尔胶、琥珀酸、共聚维酮、邻苯二甲酸乙酸纤维素、酒石酸、丁二酸二辛酯磺酸钠、玉米素、脱脂奶粉、三油酸失水山梨糖醇酯、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯(105) 聚氧丙烯 (5) 二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、马来酸、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、磷酸、磷酸二氢钙、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、月桂酰肌氨酸钠、乙酰色氨酸、甲基硫酸钠、乙基硫酸钠、丁基硫酸钠、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；
〔9-2〕〔1〕所述的组合物，其特征在于，溶解助剂选自下述的组中，
组：
柠檬酸、甲基丙烯酸共聚物LD、月桂基硫酸钠、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白钠、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸、共聚维酮、丁二酸二辛酯磺酸钠、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、乙酰色氨酸、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；
〔9-3〕〔1〕所述的组合物，其特征在于，溶解助剂选自下述的组中，
组：
柠檬酸、甲基丙烯酸共聚物LD、月桂基硫酸钠、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白钠、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸、共聚维酮、丁二酸二辛酯磺酸钠、乳酸、乳酸铝、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、癸基硫酸钠；
〔9-4〕〔1〕所述的组合物，其中，使用选自以下的组中的溶解助剂来改善式（I）的物质的溶解性，
组：
柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酰富马酸钠、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、精制虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、琼脂粉末、瓜尔胶、琥珀酸、共聚维酮、邻苯二甲酸乙酸纤维素、酒石酸、丁二酸二辛酯磺酸钠、玉米素、脱脂奶粉、三油酸失水山梨糖醇酯、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯(105) 聚氧丙烯 (5) 二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、马来酸、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、磷酸、磷酸二氢钙、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、月桂酰肌氨酸钠、乙酰色氨酸、甲基硫酸钠、乙基硫酸钠、丁基硫酸钠、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；
〔9-5〕〔1〕所述的组合物，其中，使用选自以下的组中的溶解助剂来改善式（I）的物质的溶解性，
组：
柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、精制虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白钠、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸、共聚维酮、丁二酸二辛酯磺酸钠、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、乙酰色氨酸、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；
〔9-6〕〔1〕所述的组合物，其中，使用选自以下的组中的溶解助剂来改善式（I）的物质的溶解性，
组：
柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、精制虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白钠、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸、共聚维酮、丁二酸二辛酯磺酸钠、乳酸、乳酸铝、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、癸基硫酸钠；
〔10〕〔1〕至〔9-3〕中所述的组合物，其中，对于前述物质，A1～A4、A6、和A7为碳原子，A5为NH，R3为氰基，R6，R6 ’均为甲基；
〔10-1〕〔1〕至〔10〕中所述的组合物，其中，对于前述物质，A1～A4、A6、和A7为碳原子，A5为NH，R3为氰基，R8为4～10元杂环烷基或可被C3-8环烷基取代的4～10元杂环烷基；
〔11〕〔1〕～〔9-6〕中任一项所述的组合物，其中，前述物质选自由下述构成的组：
9-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-环丙基乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-8-（4-环丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-氯-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6，9-三甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（1-异丙基-哌啶-4-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（2-叔丁基氨基-乙氧基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-8-（4-甲磺酰基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；和9-乙炔基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
〔11-1〕〔1〕～〔8〕中任一项所述的组合物，其中，前述物质选自由（i）6，6-二甲基-8-（1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈、（ii）8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈、（iii）8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈、和（iv）9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈构成的组；
〔11-2〕〔1〕至〔11-1〕中所述的组合物，其特征在于，前述物质的含量为1～50重量份；
〔11-3〕〔1〕至〔11-1〕中所述的组合物，其特征在于，前述物质的含量为3～30重量份；
〔11-4〕〔2〕至〔8〕的组合物，其中，前述物质与表面活性剂的重量比为1：0.01～1：25；
〔11-5〕〔2〕至〔8〕的组合物，其中，前述物质与表面活性剂的重量比为1:0.05～1:1；
〔11-6〕〔9〕至〔11-5〕所述的组合物，其中，前述物质与有机高分子的重量比为1:0.02～1:20；
〔11-7〕〔9〕至〔11-6〕所述的组合物，其中，前述物质与有机高分子的重量比为1:0.25～1:1；
〔11-8〕〔8〕至〔11-7〕的组合物，其中，前述物质与选自添加剂组A中的1种或1种以上的添加剂的总量的重量比为1:0.02～1:20。
本发明进一步包含以下的实施方式。
〔12〕药物制剂，其含有〔1〕至〔11-8〕所述的组合物；
〔13〕〔12〕中所述的药物制剂，其为口服给药制剂；
〔14〕〔12〕中所述的药物制剂，其中，口服给药制剂为固体制剂；和
〔15〕〔13〕中所述的药物制剂，其中，口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、水性或非水性的口服用溶液或悬浮液；
〔16-1〕式（I）所示的物质的溶解助剂，其包含选自下述的组中的物质，
组：
柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酰富马酸钠、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、精制虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、琼脂粉末、瓜尔胶、琥珀酸、共聚维酮、邻苯二甲酸乙酸纤维素、酒石酸、丁二酸二辛酯磺酸钠、玉米素、脱脂奶粉、三油酸失水山梨糖醇酯、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯(105) 聚氧丙烯 (5) 二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、马来酸、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、磷酸、磷酸二氢钙、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、月桂酰肌氨酸钠、乙酰色氨酸、甲基硫酸钠、乙基硫酸钠、丁基硫酸钠、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；
〔16-2〕式（I）所示的物质的溶解助剂，其包含选自下述的组中的物质，
组：
柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、精制虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白、酪蛋白钠、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸、共聚维酮、丁二酸二辛酯磺酸钠、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、乙酰色氨酸、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；
〔16-3〕式（I）所示的物质的溶解助剂，其包含选自下述的组中的物质，
组：
柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、精制虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、L-天冬氨酸、己二酸、藻酸丙二醇酯、酪蛋白钠、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸、共聚维酮、丁二酸二辛酯磺酸钠、乳酸、乳酸铝、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚苯乙烯磺酸钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、硫酸、硫酸铝、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物、癸基硫酸钠。
发明效果
本发明的组合物可改善作为癌症、抑郁症、认知功能障碍的预防和/或治疗剂有用的、水难溶性或不溶性的具有ALK抑制作用的四环化合物的溶解性、口服吸收性和/或在血液中的吸收性。
附图说明
[图1]比较月桂基硫酸钠的添加量对化合物F6-20的溶解性的影响的图。
[图2]表示各种纤维素系高分子对化合物F6-20盐酸盐的溶解性的影响的图。
[图3]表示羟丙基纤维素的添加量对化合物F6-20盐酸盐的溶解性的影响的图。
[图4]表示配合了月桂基硫酸钠和羟丙基纤维素时的化合物F6-20盐酸盐的溶解性的图。
[图5]比较制法对化合物F6-20盐酸盐的溶解性的影响的图。
[图6]比较月桂基硫酸钠的添加量对化合物F6-20甲磺酸盐的溶解性的影响的图。
[图7]表示配合了月桂基硫酸钠和羟丙基纤维素时的化合物F6-20甲磺酸盐的溶解性的图。
[图8]表示SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物B4-8盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图9]表示SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物B4-8甲磺酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图10]表示SLS和HPC对化合物B4-8硫酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图11]表示SLS和HPC对化合物B4-8L-酒石酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图12]表示SLS和HPC对化合物B4-8磷酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图13]表示聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇对化合物F6-4盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图14]表示聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇对化合物F6-4甲磺酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图15]表示SLS对化合物F6-17盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图16]表示SLS对化合物F6-17甲磺酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图17]表示SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物F6-17甲磺酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图18]表示SLS对化合物F6-17马来酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图19]表示SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物F6-17L-酒石酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图20]表示SLS对化合物F6-17柠檬酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图21]表示SLS对化合物F6-17苹果酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图22]表示SLS对化合物F5-46盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图23]表示SLS对化合物F5-46甲磺酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图24]表示SLS对化合物F5-51盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图25]表示SLS对化合物F5-51甲磺酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图26]表示SLS、聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图27]表示SLS与聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇的组合对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图28]表示SLS与聚（4-苯乙烯磺酸钠）的组合对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图29]表示SLS、聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）的组合对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响的图。
[图30]表示SLS量对含有聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）的化合物F6-20的盐酸盐结晶制剂的溶解性的影响的图。
具体实施方式
本说明书中，术语“药学上可接受的载体”意指一种以上的适合性的固体或液体的赋形稀释剂或胶囊化材料，且是适于对哺乳类给药的物质。本说明书中，术语“可接受的”意指在通常的使用条件下，可通过不相互发生诸如使组合物的药物有效性实质性地减少的反应等的方法，将组合物中的成分与对象化合物混合。对于药学上可接受的载体，为了适于对所要处置的对象（优选为动物、更优选为哺乳类）给药，无容置疑，必须要具有足够高的纯度与足够低的毒性。
本发明中使用的“溶解助剂”中，含有表面活性剂、有机高分子、pH调节剂等，具体为后述表2所示的物质。优选可举出例如：酪蛋白、酪蛋白钠、脱脂奶粉、月桂基硫酸钠（以下，也称为SLS）、丁二酸二辛酯磺酸钠、硬脂酸聚烃氧(40)酯、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚桂醇、月桂酰肌氨酸钠，十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、甲基硫酸钠、乙基硫酸钠、丁基硫酸钠、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠等。
本发明中，溶解助剂可以以适宜的比例组合2种以上使用。
特别优选为表面活性剂。
本发明中，组合2种以上的溶解助剂使用时，作为溶解助剂的组合，优选为月桂基硫酸钠和聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇的组合、或月桂基硫酸钠和聚苯乙烯磺酸钠的组合，特别优选为月桂基硫酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、和聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇的组合。
作为聚苯乙烯磺酸钠，包括例如CAS（Chemical　Abstract，化学文摘）登记号为9080-79-9的物质（第十五版日本药典中定义的，使苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物与磺酸基结合，制为钠型的阳离子交换树脂）、或聚（4-苯乙烯磺酸钠）［使CAS登记号为25704-18-1的4-乙烯基苯磺酸钠聚合而形成聚合物的均聚物］，优选为聚（4-苯乙烯磺酸钠）。
“表面活性剂”意指在分子内兼具亲水性基团与疎水性基团的物质。表面活性剂包括离子性表面活性剂和非离子性表面活性剂。
离子性表面活性剂意指在溶解于水时发生电离形成离子（具有电荷的原子或原子团）的离子性表面活性剂。离子性表面活性剂根据生成的离子的电荷进一步分类为阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂和两性表面活性剂。本发明中，优选为非离子性表面活性剂和阴离子性活性剂。
作为非离子性表面活性剂，可举出：失水山梨糖醇脂肪酸酯（C12 ～ 18），POE失水山梨糖醇脂肪酸酯（C12 ～ 18），蔗糖脂肪酸酯等糖酯型表面活性剂；POE脂肪酸酯（C12 ～ 18），POE树脂酸酯，POE脂肪酸二酯（C12 ～ 18）等脂肪酸酯型；POE烷基醚（C12 ～ 18）等醇型；POE烷基（C8 ～ 12）苯基醚，POE二烷基（C8 ～ 12）苯基醚，POE烷基（C8 ～ 12）苯基醚甲醛缩合物等烷基苯酚型表面活性剂；聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物，烷基（C12 ～ 18）聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物醚等聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物型表面活性剂；POE烷基胺（C12 ～ 18），POE脂肪酰胺（C12 ～ 18）等烷基胺型；POE脂肪酸双苯基醚等双酚型表面活性剂；POA苄基苯基（或苯基苯基）醚，POA苯乙烯基苯基（或苯基苯基）醚等多芳香环型表面活性剂；POE醚和酯型硅以及氟系表面活性剂；POE蓖麻油，POE氢化蓖麻油等植物油型表面活性剂等。优选可举出：硬脂酸聚烃氧(40)酯、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚桂醇等。
作为阴离子性表面活性剂，可举出：烷基硫酸盐（C12 ～ 18，Na，NH4，烷醇胺），POE烷基醚硫酸盐（C12 ～ 18，Na，NH4，烷醇胺），POE烷基苯基醚硫酸盐（C12 ～ 18，NH4，烷醇胺，Ca），POE苄基（或苯乙烯基）苯基（或苯基苯基）醚硫酸盐（Na，NH4，烷醇胺），聚氧乙烯，聚氧丙烯嵌段聚合物硫酸盐（Na，NH4，烷醇胺）等硫酸盐型表面活性剂；石蜡烃（链烷烃）磺酸盐（C12 ～ 22，Na，Ca，烷醇胺），AOS（C14 ～ 16，Na，烷醇胺），二烷基琥珀酸酯磺酸盐（C8 ～ 12，Na，Ca，Mg），烷基苯磺酸盐（C12，Na，Ca，Mg，NH4，烷基胺，烷醇，胺，环己基胺），单或二烷基（C3 ～ 6）萘磺酸盐（Na，NH4，烷醇胺，Ca，Mg），萘磺酸盐・甲醛缩合物（Na，NH4），烷基（C8 ～ 12）二苯基醚二磺酸盐（Na，NH4），木质素磺酸盐（Na，Ca），POE烷基（C8 ～ 12）苯基醚磺酸盐（Na），POE烷基（C12 ～ 18）醚磺基琥珀酸半酯（Na）等磺酸盐型表面活性剂；脂肪酸盐（C12 ～ 18，Na，K，NH4，烷醇胺），N-甲基-脂肪酸肌氨酸盐（C12 ～ 18，Na），树脂酸盐（Na，K）等羧酸型表面活性剂；POE烷基（C12 ～ 18）醚磷酸盐（Na，烷醇胺）、POE单或二烷基（C8 ～ 12）苯基醚磷酸盐（Na，烷醇胺），POE苄基（或苯乙烯基）化苯基（或苯基苯基）醚磷酸盐（Na，烷醇胺），聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物（Na，烷醇胺），磷脂酰胆碱・磷脂酰乙醇亚胺（卵磷脂），烷基（C8 ～ 12）磷酸盐等磷酸盐型表面活性剂等。优选可举出：月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等单烷基硫酸盐、丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠等。
有机高分子是指主要以碳为骨架的分子量为1万以上的物质。有机高分子包括来源于动植物的蛋白质、多糖类、和合成树脂等。
作为有机高分子，具体可举出：羟丙基纤维素（以下，也称为HPC）、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸丙二醇酯、琼脂粉末、瓜尔胶、玉米素、羟乙基甲基纤维素等多糖类，羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、或乙酸乙烯基酯树脂、聚苯乙烯磺酸钠等合成树脂，酪蛋白、酪蛋白钠等磷蛋白质等。
有机高分子中对水的溶解度为1g/100g以上的高分子称为水溶性高分子。具体可举出：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸丙二醇酯、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、琼脂粉末、瓜尔胶、共聚维酮、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇等。
有机高分子中在胃液的pH1.2～3.5的酸性条件下溶解的高分子称为胃溶性高分子，在肠内的pH6～8下迅速溶解的高分子称为肠溶性高分子。作为胃溶性高分子，可举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、或聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等，作为肠溶性高分子，可举出甲基丙烯酸共聚物LD（乳浊液）、甲基丙烯酸共聚物S、精制虫胶、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素（纤维醋法酯）、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、酪蛋白、玉米素等。
pH调节剂意指通过添加酸剂或碱剂来调节溶液的pH，提高难溶性物质的溶解性的物质。pH调节剂可对应于待溶解物质的性质适宜选择，例如，在碱性的难溶性物质的情形中，有时可通过添加酸剂将pH调节为酸性来改善溶解性。
作为pH调节剂，可举出己二酸、柠檬酸、柠檬酸三钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、葡萄糖酸钾、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸二钠、乙酸钠、L-酒石酸、L-酒石酸氢钾、L-酒石酸钠、DL-酒石酸、DL-酒石酸氢钾、DL-酒石酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾（无水）、碳酸钠、二氧化碳、乳酸、乳酸钠、冰醋酸、焦磷酸二氢二钠、富马酸、富马酸一钠、DL-苹果酸、DL‐苹果酸钠、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠等。
优选为己二酸、柠檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-δ-内酯、琥珀酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、二氧化碳、乳酸、冰醋酸、富马酸、DL-苹果酸、磷酸等酸剂。
本发明的制剂特别优选为含有选自酪蛋白、酪蛋白钠、脱脂奶粉、月桂基硫酸钠，十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠中的溶解助剂的制剂。
“口服给药制剂”意指可以口服给予的制剂。口服给药意指制剂以进入胃肠道的方式咽下，活性成分主要由肠道吸收。
作为口服给药制剂，具体包括：片剂、胶囊剂、溶液剂、散剂、锭剂、咀嚼剂、颗粒剂、凝胶剂、膜剂、喷雾剂等固体制剂以及液状制剂。
作为液状制剂，可举出例如：悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂等。这样的制剂可作为软质或硬质胶囊剂中的填充剂使用，通常，作为载体，可使用例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适当的油、以及1种或多种乳化剂和/或悬浮化剂等。另外，液状制剂还可通过将固体状的例如分包的药剂溶解于水等中来制备。
本申请说明书中，“水难溶性或不溶性”表示例如在25℃下对水的溶解度为小于100μg/mL、优选为小于10μg/mL等。溶解度可以按照常法测定。
本申请说明书中，“水溶解性得到改善”是指对作为禁食时人小肠模拟液的FaSSIF的溶解度提高。具体是指相对于比较例进行T-检验，溶解度显著（p＜0.05）地上升。“水溶解性显著得到改善”是指相同地进行显著差异检验，溶解度显著（p＜0.01）地上升。“水溶解性特别显著得到改善”是指相同地进行显著差异检验，溶解度显著（p＜0.001）地上升。
本申请说明书中，“ALK”是指“Anaplastic　Lymphoma　Kinase，间变性淋巴瘤激酶”，是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶。
本申请说明书中，式（I）或特定的化学名所示的“物质”意指规定结构所示的化合物、其盐或其溶剂化物或前药。
本申请说明书中，“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本发明中，卤素原子作为芳香族碳环、芳香族杂环等的取代基时，作为优选的卤素原子，可举出氟、氯原子和溴原子。本发明中，卤素原子作为烷基、或其一部分含有烷基的基团（烷氧基、烯基、不饱和碳环、不饱和杂环等）的取代基时，作为优选的卤素原子，可举出氟原子。具体可举出：三氟甲基、五氟乙基、五氟丙基、九氟丁基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、五氟丙氧基、九氟丁氧基、三氟乙酰基、五氟丙酰基、五氟丁酰基、九氟戊酰基等。
“C1-8烷基”是指从碳原子数1～8的直链状和支链状的脂肪族烃除去任意1个氢原子而衍生的1价的基团。具体可举出：甲基、乙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基、辛基等。优选为C1-6烷基，更优选为C1-5烷基，更优选为C1-4烷基，进一步优选为C1-3烷基。
“可被取代的C1-8烷基”意指无取代的前述C1-8烷基、或烷基上的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷基也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷基。
“C2-8烯基”是碳原子数2～8的直链状或支链状的脂肪族烃基中，具有至少1个双键（2个相邻SP2碳原子）的1价的基团。作为C2-8烯基，具体可举出：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基（包括顺式、反式）、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。优选为C2-6烯基，更优选为C2-5烯基，更优选为C2-4烯基，进一步优选为C2-3烯基。
“可被取代的C2-8烯基”意指无取代的前述C2-8烯基、或烯基上的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，碳原子的单键的部分也可通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C2-8烯基。更优选对C2-6烯基和C2-5烯基为1～3取代基，对C2-3烯基为1～2取代基。
“C2-8炔基”是指碳原子数2～8的直链状或支链状的脂肪族烃基中，具有至少1个三键（2个相邻SP碳原子）的1价的基团。具体可举出例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基等。优选可举出C2-6炔基，更优选C2-5炔基，更优选C2-4炔基，进一步优选C2-3炔基。
“可被取代的C2-8炔基”意指无取代的前述C2-8炔基、或炔基上的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，碳原子的单键的部分也可通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C2-8炔基。更优选对C2-6炔基和C2-5炔基为1～3取代基，对C2-3炔基为1～2取代基。
“C3-8环烷基”意指环状的脂肪族烃基，优选可举出C3-6环烷基。具体可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选为C3-6环烷基。
“可被取代的C3-8环烷基”意指无取代的前述C3-8环烷基、或前述C3-8环烷基的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C3-8环烷基。
“4～10元杂环烷基”意指含有选自O、S和N中的1～3个杂原子，由环构成原子数4～10个构成的饱和或部分不饱和的杂环基。该杂环烷基可以为单环、或2环或螺环式杂环烷基。具体可举出：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷子基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉代基、吗啉基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉代基、咪唑烷基、1，3-二噁嗪基、四氢吡喃基、1，3-二噁嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1-氧杂-8-氮杂-螺［4.5］癸基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺［4，5］癸基等。优选为4～8元杂环烷基、更优选为4～6元杂环烷基。
“可被取代的4～10元杂环烷基”意指无取代的前述4～10元杂环烷基，或杂环烷基上的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～4取代的4～10元杂环烷基。更优选对4～8元杂环烷基为1～4取代基，对4～6元杂环烷基为1～3取代基。取代基为氧代基时，2个氧代基可以键合于同一硫原子。形成季铵盐时，氮原子上可以键合2个烷基。
“C6-10芳基”意指1价的芳香族烃环。作为C6-10芳基，具体可举出例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“可被取代的C6-10芳基”意指无取代的前述C6-10芳基、或前述C6-10芳基的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C6-10芳基。
“5～14元杂芳基”意指构成环的原子5～14个中含有1个或多个杂原子的芳香性环的基团。环可以是单环、或与苯环或单环杂芳环稠合而成的2环式杂芳基。具体可举出例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲嗪基、咪唑并吡啶基等。优选为5～6元杂芳基。
“可被取代的5～14元杂芳基”意指无取代的前述5～14元环杂芳基，或杂芳基上的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的5～14元杂芳基。进一步优选对5～6元杂芳基为1～3取代基或1～2取代基。
“C1-8烷酰基”意指C1-8烷基-C（O）-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等。优选为C1-6烷酰基，进一步优选为C1-3烷酰基。
“可被取代的C1-8烷酰基”意指无取代的前述C1-8烷酰基、或烷酰基上的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷酰基。进一步优选对C1-6烷酰基和C1-3烷酰基为1～2取代基。
“C3-8环烷基羰基”意指C3-8环烷基-C（O）-基，C3-8环烷基如前所述。具体可举出：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基等。
“4～10元杂环烷基羰基”意指4～10元杂环烷基-CO-基，且具有前述4～10元杂环烷基。
“C3-8环烷基（C0-8烷基）氨基羰基氧基”意指C3-8环烷基-NHC(O)O-基或C3-8环烷基-N（C1-8烷基）C(O)O-基，C3-8环烷基如前所述。具体可举出：环丙基氨基羰基氧基、环丁基氨基羰基氧基、环戊基氨基羰基氧基、环己基氨基羰基氧基、环丙基（N-甲基）氨基羰基氧基、和环丁基（N-甲基）氨基羰基氧基等。
“（C1-8烷基）x-氨基羰基”（式中，x表示权利要求中定义的符号）意指NH2-C（O）-基、（C1-8烷基）-N-C（O）-基或（C1-8烷基）2-N-C（O）-基。具体可举出：N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-正丁基氨基羰基、和N，N-二甲基氨基羰基等。
“可被取代的（C1-8烷基）x-氨基羰基”意指无取代的（C1-8烷基）x氨基羰基、或者氮原子或烷基部分的至少1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。多取代的情形中，各取代基可以相同或不同。
“C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基”意指C6-10芳基NHC（O）-基或C6-10芳基N（C1-8烷基）C（O）-基。具体可举出苯基-NHC（O）-基、或苯基-（N-甲基）-氨基羰基等。C6-10芳基和C1-8烷基如前所述。具体可举出苯基氨基羰基和苯基（N-甲基）氨基羰基等。
“4～10元含氮杂环烷基羰基”意指结合有4～10元含氮杂环烷基的羰基。这里，4～10元含氮杂环烷基（4～10元含氮杂环烷基）意指含有作为杂原子的至少1个氮原子的、由环构成原子4～10个构成的杂环烷基，优选通过杂环烷基环中的氮原子与羰基键合。作为这样的杂环烷基，具体可举出吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉代基、哌嗪子基、哌啶子基等。作为4～10元含氮杂环烷基羰基，可举出吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪子基羰基、吗啉代基羰基等。
“可被取代的4～10元含氮杂环烷基羰基”意指无取代的前述4～10元含氮杂环烷基羰基、或杂环烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，杂环烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的4～10元含氮杂环烷基羰基。
“4～10元杂环烷基（C0-8烷基）氨基羰基”意指4～10元杂环烷基NHC（O）-基或4～10元杂环烷基N（C1-8烷基）C（O）-基。具体可举出：氧杂环丁烷-3-基-酰胺基和（1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基）酰胺基等。
“可被1个以上的氧代基取代的4～10元杂环烷基氨基羰基”意指无取代的前述4～10元杂环烷基氨基羰基，或者杂环烷基部分取代有1个以上的氧代基而成的基团。
“C6-10芳基磺酰基”意指C6-10芳基-S（O）2-基，C6-10芳基如前所述。具体可举出苯基磺酰基等。
“5～14元杂芳基磺酰基”意指5～14元杂芳基-S（O）2-基，5～14元杂芳基如前所述。具体可举出咪唑磺酰基等。
“C1-8烷基C6-10芳基磺酰基”意指C1-8烷基-C6-10芳基-S（O）2-基，C1-8烷基和C6-10芳基如前所述。具体可举出4-甲基-苯基磺酰基等。
“（C1-8烷基）x-氨基”（式中，x表示权利要求中定义的符号）意指氨基、NH（C1-8烷基）基、或NH（C1-8烷基）2基。具体可举出：氨基、甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。优选为C1-3烷基氨基。
“可被取代的（C1-8烷基）x-氨基”意指无取代的（C1-8烷基）x氨基或者氮原子或烷基部分的至少1个氢原子被规定的取代基取代而成的基团。存在多个取代基时，各取代基可以相同或不同。
“C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基”意指C1-8烷基-C（O）-NH-基、或C1-8烷基-C（O）-N（C1-8烷基）-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、丁基羰基氨基等。
“可被取代的C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基”意指无取代的前述C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基、或C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基的末端的烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基。
“C6-10芳基羰基（C0-8烷基）氨基”意指C6-10芳基-C（O）-NH-基、或C6-10芳基-C（O）-N（C1-8烷基）-基，C6-10芳基和C1-8烷基如前所述。具体可举出苯基羰基氨基等。
“可被取代的C6-10芳基羰基（C0-8烷基）氨基”意指无取代的前述C6-10芳基羰基（C0-8烷基）氨基、或者C6-10芳基羰基（C0-8烷基）氨基的芳基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C6-10芳基羰基（C0-8烷基）氨基。
“（C1-8烷基）x-氨基羰基（C0-8烷基）氨基”（式中，x表示权利要求中定义的符号）意指NH2C（O）NH-基、（C1-8烷基）NHC（O）NH-基、NH2C（O）N（C1-8烷基）-基、或（C1-8烷基）NHC（O）N（C1-8烷基）-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出氨基羰基-（N-甲基）氨基和（N-甲基）氨基羰基-（N’-甲基）氨基等。
“可被取代的（C1-8烷基）x-氨基羰基（C0-8烷基）氨基”意指无取代的（C1-8烷基）x-氨基羰基（C0-8烷基）氨基、或者氮原子或烷基部分的至少1个氢原子被规定的取代基取代的（C1-8烷基）x-氨基羰基（C0-8烷基）氨基。优选为可被苯基取代的（C1-8烷基）x-氨基羰基（C0-8烷基）氨基。
“（C1-8烷基）x氨基磺酰基（C0-8烷基）氨基”（式中，x表示权利要求中定义的符号）意指NH2S（O）2NH基、NH（C1-8烷基）-S（O）2NH基、或N（C1-8烷基）2-S（O）2NH基、NH2S（O）2N（C1-8烷基）-基，NH（C1-8烷基）-S（O）2（C1-8烷基）N-基，或N（C1-8烷基）2-S（O）2（C1-8烷基）N-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出甲基氨基磺酰基氨基和二甲基氨基甲基磺酰基氨基。
“C1-8烷氧基”意指C1-8烷基-O-基。具体可举出：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-1-丁基氧基、3-甲基-1-丁基氧基、2-甲基-2-丁基氧基、3-甲基-2-丁基氧基、2，2-二甲基-1-丙基氧基、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基氧基、3-甲基-1-戊基氧基、4-甲基-1-戊基氧基、2-甲基-2-戊基氧基、3-甲基-2-戊基氧基、4-甲基-2-戊基氧基、2-甲基-3-戊基氧基、3-甲基-3-戊基氧基、2，3-二甲基-1-丁基氧基、3，3-二甲基-1-丁基氧基、2，2-二甲基-1-丁基氧基、2-乙基-1-丁基氧基、3，3-二甲基-2-丁基氧基、2，3-二甲基-2-丁基氧基、1-甲基-环丙基甲氧基等。优选为C1-6烷氧基、更优选为C1-5烷氧基、更优选为C1-4烷氧基、进一步优选为C1-3烷氧基。
“可被取代的C1-8烷氧基”意指无取代的C1-8烷氧基、或者烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷氧基。更优选对C1-6烷氧基和C1-4烷氧基为1～3取代基，对C1-3烷氧基为1～2取代基。
“C1-8烷氧基羰基”意指C1-8烷基-O-C（O）-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。优选为C1-6烷氧基羰基，进一步优选为C1-3烷氧基羰基。
“可被取代的C1-8烷氧基羰基”意指无取代的前述C1-8烷氧基羰基、或者C1-8烷氧基羰基上的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷氧基羰基的烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷氧基羰基。
“C0-8烷氧基（C0-8烷基）氨基羰基”意指HO-NH-C（O）-基、C1-8烷基-NH-C（O）-基、HO-N（C1-8烷基）-C（O）-基、或C1-8烷基-N（C1-8烷基）-C（O）-基，C1-8烷氧基和C1-8烷基如前所述。具体可举出甲氧基氨基羰基、乙氧基氨基羰基、正丙氧基氨基羰基、异丙氧基氨基羰基等。优选为C1-6烷氧基氨基羰基，进一步优选为C1-3烷氧基氨基羰基。
“可被取代的C0-8烷氧基（C0-8烷基）氨基羰基”意指无取代的前述羟基氨基羰基、或者C1-8烷氧基氨基羰基、羟基（C1-8烷基）氨基羰基、或C1-8烷氧基（C1-8烷基）氨基羰基的烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷氧基氨基羰基。
“4～10元杂环烷基氧基”意指4～10元杂环烷基-O-基，且具有前述4～10元杂环烷基。
“可被取代的4～10元杂环烷基氧基”意指无取代的前述4～10元杂环烷基氧基、或者杂环烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，杂环烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的4～10元杂环烷基氧基。
“C6-10芳氧基”意指C6-10芳基-O-基，C6-10芳基如前所述。
“5～14元杂芳氧基”意指5～14元杂芳基-O-基，且具有前述5～14元杂芳基。具体可举出嘧啶基氧基等。
“C1-8烷基羰基氧基”意指C1-8烷基-C（O）-O-基，且具有前述C1-8烷基。具体可举出甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基等。
“C2-8烯基羰基氧基”意指C2-8烯基-C（O）-O-基，且具有前述C2-8烯基。具体可举出2-甲基-2-丁烯酰基氧基等。
“4～10元杂环烷基羰基氧基”意指4～10元杂环烷基-C（O）-O-基，且具有前述4～10元杂环烷基。
“（C1-8烷基）x-氨基羰基氧基”（式中，x表示权利要求中定义的符号）意指NHC（O）-O-基、N（C1-8烷基）C（O）-O-基、或N（C1-8烷基）2C（O）-O-基。具体可举出：甲基氨基-羰基氧基、乙基氨基-羰基氧基、和丙基氨基-羰基氧基等。
“可被取代的（C1-8烷基）x-氨基羰基氧基”意指无取代的（C1-8烷基）x氨基羰基氧基、或者氮原子上或烷基部分的至少1个氢原子被规定的取代基取代而成的基团。多取代的情形中，各取代基可以相同或不同。
“4～10元含氮杂环烷基磺酰基”意指前述4～10元含氮杂环烷基-S（O）2-基。具体可举出吗啉代-磺酰基等。
“可被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基”意指无取代的前述4～10元含氮杂环烷基磺酰基，或者4～10元含氮杂环烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基。
“4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基”意指前述4～10元含氮杂环烷基-S（O）2-O-基。具体可举出吗啉代-磺酰基氧基和哌嗪子基-磺酰基氧基等。
“可被取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基氧基”意指无取代的前述4～10元含氮杂环烷基磺酰基氧基，或者4～10元含氮杂环烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基。
“C1-8烷基磺酰氧基”意指C1-8烷基-S（O）2-O-基，C1-8烷基如前所述。
“可被取代的C1-8烷基磺酰氧基”意指无取代的前述C1-8烷基磺酰氧基，或者烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷基磺酰氧基。具体可举出三氟甲基磺酰基氧基。
“（C1-8烷基）x-氨基磺酰氧基”（式中，x表示权利要求中定义的符号）意指NH2S（O）2O-基、N（C1-8烷基）S（O）2O-基、或N（C1-8烷基）2S（O）2O-基。具体可举出N-甲基氨基磺酰氧基等。
“C1-8烷硫基”意指C1-8烷基-S-基，C1-8烷基如前所述。例如，包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、3-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、1-甲基丁基硫基、1-乙基丙基硫基、正己基硫基、4-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、1-甲基戊基硫基、3-乙基丁基硫基、和2-乙基丁基硫基等。优选为C1-6烷硫基，进一步优选为C1-3烷硫基。
可被取代的C1-8烷硫基”意指无取代的C1-8烷硫基、或者烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷硫基。
“C1-8烷基磺酰基”意指C1-8烷基-S（O）2-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基等。优选为C1-6烷基磺酰基、进一步优选为C1-3烷基磺酰基。
“C1-8烷基亚磺酰基”意指C1-8烷基-S（O）-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基等。优选为C1-6烷基亚磺酰基、进一步优选为C1-3烷基亚磺酰基。
“可被取代的C1-8烷基磺酰基”意指无取代的前述C1-8烷基磺酰基，或者烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷基磺酰基。
“可被取代的C1-8烷基亚磺酰基”意指无取代的前述C1-8烷基亚磺酰基，或者烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C1-8烷基亚磺酰基。
“4～10元杂环烷基磺酰基”意指4～10元杂环烷基-S（O）2-基，且具有前述4～10元杂环烷基。
“可被取代的4～10元杂环烷基磺酰基”意指无取代的前述4～10元杂环烷基磺酰基、或者杂环烷基部分的1个以上的氢原子被规定的取代基取代而成的基团。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。进一步地，杂环烷基部分也可以通过螺键而被环状取代基取代。优选为可被规定的取代基1～3取代的4～10元杂环烷基磺酰基。
“（C1-8烷基）x-氨基磺酰基”（式中，x表示权利要求中定义的符号）意指NH2-S（O）2-基、C1-8烷基氨基-S（O）2-基或（C1-8烷基）2氨基-S（O）2-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“可被取代的（C1-8烷基）x-氨基磺酰基”意指无取代的氨基磺酰基、或者氮原子上或烷基部分的至少1个氢原子被规定的取代基取代而成的基团。多取代的情形中，各取代基可以相同或不同。
“C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基”意指C1-8烷氧基-C（O）-NH基、或C1-8烷氧基-C（O）-N（C1-8烷基）基，C1-8烷氧基和C1-8烷基如前所述。具体可举出甲氧基氨基甲酰基和N-乙基羰基-N-甲基氨基等。
“可被取代的C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基”意指无取代的前述C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基、或者氮原子上或烷基部分的至少1个氢原子可被规定的取代基取代的C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基。优选为被1～3取代基取代的C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基。
“C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基磺酰基”意指C1-8烷氧基-C（O）-NHS（O）2-基、或C1-8烷氧基-C（O）-N（C1-8烷基）S（O）2-基，C1-8烷氧基和C1-8烷基如前所述。具体可举出甲氧基羰基氨基磺酰基和乙氧基羰基-N-甲基氨基磺酰基等。
“C6-10芳氧基羰基（C0-8烷基）氨基”意指C6-10芳基-O-C（O）-NH基、或C6-10芳基-O-C（O）-N（C1-8烷基）基，C6-10芳基和C1-8烷基如前所述。具体可举出苯基氧基羰基氨基和N-甲基-N-苯基氧基羰基氨基等。
“可被取代的C6-10芳氧基羰基（C0-8烷基）氨基”意指无取代的前述C6-10芳氧基羰基（C0-8烷基）氨基、或者氮原子上或烷基部分的至少1个氢原子被规定的取代基取代的C6-10芳氧基羰基（C0-8烷基）氨基。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C6-10芳氧基羰基（C0-8烷基）氨基。
“C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基（C0-8烷基）氨基”意指C6-10芳基-NH-C（O）-NH基、C6-10芳基-N（C1-8烷基）-C（O）-NH基、或C6-10芳基-N（C1-8烷基）-C（O）-N（C1-8烷基）基，C6-10芳基和C1-8烷基如前所述。具体可举出苯基氨基羰基氨基和苯基氨基羰基（N-甲基）氨基等。
“可被取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基（C0-8烷基）氨基”意指无取代的前述C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基（C0-8烷基）氨基、或者氮原子上或烷基部分的至少1个氢原子被规定的取代基取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基（C0-8烷基）氨基。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基（C0-8烷基）氨基。
“C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基氧基”意指C6-10芳基-NH-C（O）-O-基、或C6-10芳基-N（C1-8烷基）-C（O）-O-基，C6-10芳基和C1-8烷基如前所述。具体可举出苯基氨基羰基氧基和苯基（N-甲基）氨基羰基氧基等。
“可被取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基氧基”意指无取代的前述C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基氧基、或者氮原子上或烷基部分的至少1个氢原子被规定的取代基取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基氧基。具有2个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。优选为可被规定的取代基1～3取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基氧基。
“C1-8烷基磺酰基（C0-8烷基）氨基”意指C1-8烷基-S（O）2-NH-基或C1-8烷基-S（O）2-N（C1-8烷基）-基，C1-8烷基如前所述。具体可举出甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和甲基磺酰基（N-甲基）氨基等。
“C2-8烯氧基”意指C2-8烯基-O-基，C2-8烯基如前所述。作为C2-8烯氧基的具体例，可举出乙烯基氧基、烯丙基氧基等。
作为式（I）所示的物质的优选实例，可举出A1～A4和A6～A7为碳原子、R3为氰基、A5为NH的物质。
作为式（I）所示的物质的进一步优选的实例，可举出A1～A4和A6～A7为碳原子、R3为氰基、A5为NH、R8为4～10元杂环烷基或可被C3-8环烷基取代的4～10元杂环烷基的物质。
作为式（I）所示的物质的具体例，优选为选自下述的物质：
9-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-环丙基乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-8-（4-环丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-氯-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6，9-三甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（1-异丙基-哌啶-4-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（2-叔丁基氨基-乙氧基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-8-（4-甲磺酰基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；和
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈。
作为式（I）所示的物质的进一步优选具体例，可举出：（i）6，6-二甲基-8-（1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈、（ii）8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈、（iii）8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈、或（iv）9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈或其盐。
（本发明中使用的物质的制造方法）
代表性制造方法
本发明涉及的式（I）所示的物质可以按照例如下述的方法来制造，但本发明中使用的化合物的制造方法并不受它们的限定。另外，还可以根据需要改变取代基导入等反应步骤的顺序。本发明中使用的化合物均是没有文献记载的新化合物，但可通过周知的化学方法来制造。应予说明，作为制造时使用的原料化合物，可以使用市售品，也可以根据需要通过常法来制造。
在以下表示反应步骤的式中，A1～A10和R1～R10如式（I）中所定义。PR1～PR10各自为与式（I）的定义中的R1～R10相同的定义，或者表示可通过官能团修饰或脱保护而转换为R1～R10的基团。
在以下的反应式中使用的其它缩写局域本领域技术人员能够理解的含义。
制造方法 I
构建式（I）中A5为N、R5为H时的骨架的方法之一。
[化2]
Figure 34889DEST_PATH_IMAGE002
（式中的符号如前所述。P表示保护基，以下所示制造方法中，当定义的基团在实施方法的条件下受到不期望的化学转换时，可通过使用适当的保护基对官能团进行保护、脱保护等，来制作期望的化合物。）
步骤I-1
环状酮衍生物Ia的烷基化步骤。对于本步骤，可通过在碱的存在下使环状酮Ia与对应于R6和R6 ‘的烷基化试剂反应来实施，例如可以参考Journal　of　the　American　Chemical　Society，115（23），10628-36；1993、Organic　Letters，9（24），5027-5029；2007中记载的方法等来实施。反应可以在催化剂的存在或不存在下，在溶剂中、-20℃～溶剂沸点的反应条件下进行。R6与R6 ‘为非氢原子的不同原子团时的反应顺序可以任意选择，可以分阶段进行分离纯化，也可以连续进行反应。
作为烷基化试剂，可举出MeI、乙基碘、2-碘丙烷、1，4-二溴丁烷、1，1‘-氧基双（2-溴乙烷）等烷基卤化物、二甲基硫酸、甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯等磺酸酯，优选为MeI等烷基卤化物。作为催化剂，可举出四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵等相转移催化剂，优选为四丁基硫酸氢铵。作为碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化钙等无机碱，或t-BuOK、t-BuONa、吡啶、TEA（三氟乙酸）、DIPEA（N，N-二异丙基乙基胺）、LDA（二异丙基氨基锂）、LiHMDS（六甲基二硅基胺基锂）、n-BuLi等有机碱，优选为氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。作为溶剂，可举出例如甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMA（N，N-二甲基乙酰胺）、EtOAc、DMSO（二甲基亚砜）、二氯甲烷、四氯化碳、THF（四氢呋喃）、二噁烷、乙腈等，水、甲醇、乙醇等，以及它们的混合物，优选为水-THF的混合溶剂、THF。
步骤I-2
利用Fischer法的咔唑骨架Id的合成。该步骤通常是使环状酮Ib在肼化合物Ic和酸的存在下，在溶剂中或以酸本身作为溶剂，在0℃～溶剂沸点的反应条件下来进行，例如，可以参考“Journal　of　Heterocyclic　Chemistry，　28（2），321-3；1991、Bioorganic　＆　Medicinal　Chemistry　Letters（2008），18（24），6479-6481”中记载的方法来实施。另外，当反应速度慢时，例如，也可参考“Organic　Letters（2006），8（3），367-370”记载的条件等来使用氯化锌催化剂等。反应是由苯腙的生成过程和σ迁移重排的过程来构成，可以在每个阶段进行分离纯化，也可以连续地进行反应。另外，该步骤中，根据原料的芳基肼的结构，作为反应产物有时获得位置异构体混合物。这些位置异构体可以分离使用，也可以作为混合物在后面的步骤中使用。
作为反应中使用的酸，可举出甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、TFA、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶鎓等，优选为乙酸、硫酸、TFA。作为溶剂，可举出：甲苯、二甲苯、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、DMF、DMA、DMSO、环丁砜、二噁烷、DME（二甲氧基乙烷）、TFE（三氟乙醇）、二甘醇、三甘醇等以及它们的混合物。
步骤I-3
咔唑骨架Id的11位苄基位上的氧化的步骤。该步骤是在催化剂的存在下或不存在下，使氧化剂在溶剂中与底物发生作用来进行，是在-20℃～溶剂沸点的反应条件下进行。作为反应条件，可参考例如“Journal　of　Medicinal　Chemistry，51（13），3814-3824；2008”中记载的方法等。
作为反应中使用的氧化剂以及催化剂，可以单独或组合使用：DDQ、mCPBA等过酸，硝酸铈（IV）铵（CAN），高锰酸钾、高锰酸钡等高锰酸盐，亚氯酸钠、过氧化氢、N-羟基邻苯二甲酰亚胺等，优选为DDQ（2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌）、N-羟基邻苯二甲酰亚胺。作为反应中使用的溶剂，可举出水、叔丁醇、乙腈、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯等以及它们的混合物，优选为THF。
本发明中，作为式（I）所示的化合物的盐，包括例如：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐，膦酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐，乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸酸盐等羧酸盐，或钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土类金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。
优选可举出盐酸盐、甲磺酸盐，更优选为盐酸盐。
这些盐是通过使该化合物与可用于制造医药品的酸或碱接触来进行制造。
本发明中，式（I）所示的化合物或其盐可以是无水物，也可以形成水合物等溶剂化物。这里所述的“溶剂化”是指在溶液中溶质分子或离子强烈吸引与之相邻的溶剂分子而形成一个分子团的现象，例如，若溶剂为水则称为水合。溶剂化物可以是水合物、非水合物的任一者。作为非水合物，可以使用醇（例如、甲醇、乙醇、正丙醇）、二甲基甲酰胺等。
另外，本发明的化合物和其盐中，可存在几种互变异构形式，例如烯醇和亚胺形式、酮和烯胺形式、以及它们的混合物。互变异构体在溶液中作为互变异构组合的混合物的形式存在。在固体形式下，通常，一种互变异构体占优势。虽然有时记载了一种互变异构体，但本发明中包括本发明的化合物的全部互变异构体。
本发明中包括式（I）所示的化合物的全部立体异构体（例如，对映异构体、非对映异构体（包括顺式和反式几何异构体））、前述异构体的消旋体、和其它的混合物。例如，对于本发明的化合物，式（I）可以具有1个以上的不对称点，本发明中包括这种化合物的消旋混合物、非对映异构体混合物、和对映异构体。
本发明所述的化合物以自由形态的方式获得时，可以按照常法转换为该化合物可形成的盐或它们的水合物或溶剂化物的状态。
另外，本发明所述的化合物以该化合物的盐、水合物、或溶剂化物的形式获得时，可以按照常法转换为化合物的自由形态。
另外，本发明中使用的物质也包括式（I）的化合物的前药。这里，“前药”意指在给药后，在生理条件下通过酶促或非酶促分解而转换为式（I）的化合物或制药学上可接受的其盐的式（I）的化合物的衍生物。前药是在给予患者时为非活性，但在生物体内被转换为有活性的式（I）的化合物而存在的物质。
例如，前药在达到特定的pH时，或通过酶的作用而转化为所期望的药物形态。典型的前药是在生物体内生成游离酸的化合物，是具有水解性的酯残基的化合物。这样的水解性酯残基，例如包含下列残基，不限定于此：具有游离氢（例如，式（I）中的Y具有羧基时则为该羧基中的游离氢）被下列基团取代的羧基部分的残基：C1-4烷基、C2-7烷酰基氧基甲基、具有4～9个碳原子的1-（烷酰基氧基）乙基、具有5～10个碳原子的1-甲基-1-（烷酰基氧基）-乙基、具有3～6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4～7个碳原子的1-（烷氧基羰基氧基）乙基、具有5～8个碳原子的1-甲基-1-（烷氧基羰基氧基）乙基、具有3～9个碳原子的N-（烷氧基羰基）氨基甲基、具有4～10个碳原子的1-（N-（烷氧基羰基）氨基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-（C1-2）烷基氨基（C2-3）烷基（例如N，N-二甲基氨基乙基）、氨甲酰基-（C1-2）烷基、N，N-二（C1-2）烷基氨甲酰基-（C1-2）烷基、哌啶子基（C2-3）烷基、吡咯烷子基（C2-3）烷基、或吗啉代（C2-3）烷基。
本发明的制剂可使用赋形剂、润滑剂，包衣剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂通过周知的方法来制造。
作为赋形剂，可举出例如：玉米淀粉、马铃薯淀粉、面粉淀粉、稻米淀粉、部分α化淀粉、α化淀粉、多孔淀粉等淀粉类；乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖或糖醇类；无水磷酸氢钙、结晶纤维素、沉淀碳酸钙、硅酸钙等。作为优选的赋形剂，可举出：淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉、乳糖水合物、结晶纤维素、无水磷酸氢钙等。
本发明的制剂优选使用乳糖水合物和结晶纤维素作为赋形剂。这里，乳糖水合物的使用量相对于制剂100重量份优选为5～60重量份、进一步优选为10～50重量份。另外，结晶纤维素的使用量相对于制剂100重量份优选为5～60重量份、进一步优选为10～50重量份。
作为崩解剂，可举出例如：与前述赋形剂相同的化合物，以及交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮之类的经化学修饰的淀粉・纤维素类。作为崩解剂的具体例，可使用例如：淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。该崩解剂的使用量相对于制剂100重量份优选为0.5～25重量份、进一步优选为1～15重量份。
作为粘合剂，可举出例如：聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和与前述赋形剂相同的化合物。作为粘合剂的具体例，可举出例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，聚维酮（聚乙烯基吡咯烷酮）、阿拉伯胶粉末等。该粘合剂的使用量相对于制剂100重量份优选为0.1～50重量份、进一步优选为0.5～40重量份。
作为润滑剂的适宜的实例，可举出例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠等。
作为表面活性剂或乳化剂，可举出例如：聚山梨醇酯80、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚桂醇等。
作为着色剂，只要是允许添加于医药品的，则任意着色剂均可，可举出例如：食用黄色5号（日落黄、美国食用黄色6号）、食用红色2号、食用蓝色2号等食用色素，食用色淀色素，三氧化二铁等。
作为稳定剂，可举出例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯之类的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇之类的醇类；苯扎氯铵；苯酚、苯甲酚之类的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸。
作为矫味矫臭剂，可举出例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。
作为流动化剂，流动化剂是为改善混合粉末、颗粒的流动性而使用，作为代表例，可举出滑石、作为二氧化硅的轻质无水硅酸或含水二氧化硅。这里，轻质无水硅酸只要是以含水二氧化硅（SiO2・nH2O）（n表示整数）为主成分即可，作为其具体例，可举出例如：サイリシア320（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル200（商品名、日本アエロジル（株））等。
作为防腐剂的适宜的实例，可使用例如：对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧化剂的适宜的实例，可使用例如：亚硫酸盐、抗坏血酸等。
上述的添加剂可以将2种以上以适宜比例混合使用。
作为用于制造溶液剂的溶剂，可使用乙醇、苯酚、氯甲酚、纯水、蒸馏水等。
对于本发明的固体制剂，可以将本发明中使用的物质与溶解助剂、和药学上可接受的载体一起混合后，通过广泛使用的制法来制造固体制剂。优选按照以下的制造方法来制造。
1）将本发明中使用的物质与选自添加剂组A的添加剂、赋形剂、崩解剂，润滑剂等添加剂一起混合后，填充于胶囊，或进行压缩成型，由此制造本发明的固体制剂。
2）将本发明中使用的物质与选自添加剂组A中的添加剂、赋形剂、粘合剂等添加剂一起混合后，一边添加或喷雾溶剂（例如纯水、乙醇或其混合液等）一边进行造粒。向所得造粒物中加入适量的润滑剂、根据需要的崩解剂等并进行混合后，填充于胶囊，或进行压缩成型，由此制造本发明的固体制剂。
3）将本发明中使用的物质与选自添加剂组A中的添加剂，赋形剂等添加剂一起混合后，一边添加或喷雾将分散或溶解粘合剂与根据需要的其它添加剂于溶剂（例如纯水、乙醇或其混合液等）中而得的溶液，一边进行造粒。向所得造粒物中加入适量的润滑剂，根据需要的崩解剂等并进行混合后，填充于胶囊，或进行压缩成型，由此制造本发明的固体制剂。
由片剂，进一步使用适当的包衣剂，还可以得到糖衣包衣片或膜包衣片。
作为糖衣基剂，可使用例如白糖、赤藓糖醇等糖或糖醇，进而还可以并用选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的1种或2种以上。
作为包衣剂，可举出例如：乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡、石蜡等。
作为肠溶性膜包衣基剂，可举出例如：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素等纤维素系高分子；甲基丙烯酸共聚物L〔オイドラギットL（商品名）、エボニックデグサ社〕、甲基丙烯酸共聚物LD〔オイドラギットL-30D55（商品名）、エボニックデグサ社〕、甲基丙烯酸共聚物S〔オイドラギットS（商品名）、エボニックデグサ社〕等丙烯酸系高分子；虫胶等天然物等。
作为缓释性膜包衣基剂，可举出例如：乙基纤维素等纤维素系高分子；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS〔オイドラギットRS（商品名）、エボニックデグサ社〕、丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液〔オイドラギットNE（商品名）、エボニックデグサ社〕等丙烯酸系高分子；乙酸纤维素等。
上述的包衣基剂还可以将其2种以上以适宜的比例混合使用。
包衣剂中可以根据需要加入用于调节溶出速度的水溶性物质、增塑剂等。作为水溶性物质，可以使用选自羟丙基甲基纤维素等水溶性高分子类或甘露糖醇等糖醇类、白糖或无水麦芽糖等糖类、蔗糖脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠等表面活性剂类等中的1种以上。作为增塑剂，可使用选自乙酰单甘油酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、癸二酸二丁酯、癸二酸二甲酯、中链脂肪酸三甘油酯、柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁酯、己二酸二丁酯、油酸、油醇等中的1种以上。
另外，作为将片剂用前述包衣层包衣的方法，可以使用通常的方法，可举出例如：锅包衣法、流动包衣法、转动包衣法、流动转动包衣法。进而，这种方法中使用的包衣液可通过将前述包衣基剂与前述滑石、溶剂（优选为乙醇或乙醇和水的混合物）进行混合而得到。而且，作为这种包衣液的固体成分浓度，优选相对于这种包衣液的总质量为5～15质量%的范围。
这些方法包括，将含有公开的本发明中使用的物质的药物组合物的药学有效量给予需要这种治疗或患有这类疾病或状态的患者的步骤。
本发明中使用的物质具有优异的ALK抑制作用，在体内的稳定性和对水的溶解性优异，作为增殖性疾病的预防剂或治疗剂（特别是治疗剂）有用。另外，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐作为下述疾病的预防剂或治疗剂（特别是治疗剂）有用：白血病（急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等）、恶性淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等）、脑瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征、头颈部癌、食道癌、胃癌、大肠癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肾盂输尿管癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、前立腺癌之类的各种癌等疾病。进而，本发明的化合物作为实体瘤的浸润・转移的预防剂或治疗剂（特别是治疗剂）有用。进而，本发明中使用的物质作为与ALK相关的其它疾病、例如抑郁症或认知功能障碍的预防剂或治疗剂也有效。
将本发明的药物组合物用于作为ALK抑制剂、增殖性疾病的治疗剂或预防剂、或者用于治疗抑郁症或认知功能障碍时，其给药方法可以举出：口服给药、直肠给药、非口服给药（静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药）、脑池内给药、阴道内给药、腹腔内给药、膀胱内给药、局部给药（点滴、散剂、软膏、凝胶或霜剂）给药和吸入给药（口腔内或鼻腔喷雾）等。作为其给药方式，可举出例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、水性和非水性的口服用溶液和悬浮液、和填充在适于细分为个别给药量的容器中的非口服用溶液。另外，给药方式还适合包括皮下移植这样的控释配方物的各种给药方法。
优选为利用片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂等的口服给药。
上述的制剂可使用赋形剂、润滑剂（包衣剂）、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂通过周知的方法来制造。
将本发明的药物组合物用作ALK抑制剂、或增殖性疾病的治疗剂或预防剂，或者用于治疗抑郁症、或认知功能障碍时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐的使用量根据症状、年龄、体重、相对健康状态、其它给药的存在、给药方法等而不同。
将本发明的药物组合物用作ALK抑制剂、或增殖性疾病的治疗剂或预防剂，或者用于治疗抑郁症或认知功能障碍时，本发明的化合物或其盐或溶剂化物的使用量根据症状、年龄、体重、相对健康状态、其它给药的存在、给药方法等而不同。例如，对于患者（恒温动物、尤其是人），对于通常有效的量，作为有效成分（式（I）所示的本发明的化合物），在口服制剂时，每天每1kg体重优选为0.001～1000mg、进一步优选每1kg体重为0.01～300mg，每天的使用量针对普通体重的成人患者优选为1～800mg的范围。非口服制剂时，每天每1kg体重优选为0.001～1000mg、进一步优选每1kg体重为0.01～300mg。理想的是将其1天1次或分数次，对应于症状进行给药。
另外，本发明的药物组合物中还可以配合其它化学疗法制剂、激素疗法制剂、免疫疗法制剂或分子靶向药物等。
例如，作为该“化学疗法制剂”，可举出例如：烷基化试剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、抗癌性抗生素、植物来源的抗癌剂等。作为“烷基化试剂”，可举出例如：氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氯芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、卡波醌、对甲苯磺酸胺丙磺酯、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、氮烯唑胺、雷尼司汀、雌莫司汀磷酸钠、三亚乙基蜜胺、卡氮芥、罗氮芥、链佐霉素、哌泊溴烷、乙环氧啶、六甲蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派、盐酸苯达莫司汀、替莫唑胺、苏消安、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、卡波醌、阿多来新、西斯特莫司汀(cystemstin)、比折来新等。作为“铂制剂”，可举出例如：卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂等。作为“代谢拮抗剂”，可举出例如：巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫肌苷、甲氨蝶呤、依诺他宾、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、盐酸环胞苷、5-FU系药剂（例如：氟尿嘧啶、替加氟、UFT、氟尿嘧啶脱氧核苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟等）、氨基蝶呤、甲酰四氢叶酸钙、硫鸟嘌呤、布缩宫素(butocin)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡哆醇、碘苷、米托胍腙、噻唑呋林、氨莫司汀等。作为拓扑异构酶I抑制剂（例如：伊立替康、拓扑替康等）、拓扑异构酶II抑制剂（例如，索布佐山等）、“抗癌性抗生物质”，可举出例如：蒽环类抗生素系抗癌药（盐酸阿霉素、盐酸柔红霉素、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星等）、放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、新制癌菌素、光辉霉素、肉瘤霉素、嗜癌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。作为“植物来源的抗癌剂”，可举出例如：长春花生物碱系抗癌药（硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛等）、紫杉烷系抗癌药（紫杉醇、多西他赛等）、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、长春瑞滨等。
作为该“激素疗法制剂”，可举出例如：肾上腺皮质激素系药剂（例如：地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安奈德等），其中，优选泼尼松龙。
作为该“免疫疗法制剂（BRM）”，可举出例如：溶链菌制剂、云芝多糖K、西索菲兰、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑等。
该“分子靶向药物”含有“抑制细胞增殖因子及其受体的作用的药剂”等，作为“细胞增殖因子”，只要是促进细胞增殖的物质都可以，通常，可举出分子量为20000以下的肽、通过与受体的结合以低浓度发挥作用的因子，具体可举出：（1）EGF（epidermal growth factor，表皮生长因子）或实质上与之具有相同活性的物质〔例如，EGF、人表皮生长因子（HER2配体）等〕、（2）胰岛素或实质上具有与之相同活性的物质〔例如，胰岛素、IGF（insulin-like growth factor，胰岛素样生长因子）-1、IGF-2等〕、（3）FGF（fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）或实质上具有与之相同活性的物质〔例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF（keratinocyte growth factor，角质细胞生长因子）、FGF-10等〕、（4）VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）、（5）其它细胞增殖因子〔例如，CSF（colony stimulating factor，集落刺激因子）、EPO（erythropoietin，促红细胞生成素)、IL-2（interleukin-2，白介素-2）、NGF(nerve growth factor，神经生长因子)、PDGF（platelet-derived growth factor，血小板衍生生长因子）、TGFβ（transforming growth factorβ，转化生长因子β）、HGF（hepatocyte growth factor，肝细胞生长因子）等）等。
作为该“细胞增殖因子的受体”，只要是具有与上述细胞增殖因子结合能力的受体则任意均可，具体可举出：EGF受体、人表皮生长因子受体（HER2）、胰岛素受体、IGF受体、FGF受体-1或FGF受体-2、HGF受体（c-met）、VEGF受体、SCF受体（c-kit）等。作为该“抑制细胞增殖因子的作用的药剂”，可举出：曲妥珠单抗（HER2抗体）、GLEEVEC（c-kit、abl抑制剂）、Iressa（EGF受体抑制剂）等。
另外，也包括以一种药剂抑制多个细胞增殖因子的作用的药剂、或阻断细胞增殖因子产生的细胞内的信息的药剂。
除了前述药剂之外，还可以使用L-天门冬酰胺酶、醋葡内酯、盐酸丙卡巴肼、原卟啉・钴络盐、汞血卟啉・钠、分化诱导剂（例如，类视色素、维生素D类等）、血管生成抑制剂、α-阻断剂（例如，盐酸坦索罗辛等）等。
上述当中，作为并用药，优选为铂络合物（例如，卡铂、顺铂、奥沙利铂等）、紫杉烷系药剂（例如，紫杉醇、多西他赛）、拓扑异构酶I抑制剂（例如，伊立替康、拓扑替康等）、长春瑞滨、吉西他滨、抗癌性抗生物质（例如，丝裂霉素C）、分子靶向药（例如，VEGF抑制剂）等。另外，还可以与这些药剂的并用疗法并用来使用。例如，可举出组合在顺铂和长春碱和丝裂霉素C、顺铂和长春瑞滨、顺铂和紫杉醇、顺铂和吉西他滨、卡铂和紫杉醇等并用疗法中的并用。
本发明的固体制剂和并用药剂的给药时期没有限定，可以将它们相对于给药对象同时地给予，也可以间隔时间差来给予。另外，也可将本发明的固体制剂和并用药剂制为包含它们的单一制剂来给予给药对象。例如，存在经3～6个月，组合多种药物进行点滴注射的多剂并用疗法，或经约2年服用口服制剂的方法等。
另外，为了抑制已经分散开的癌细胞，防止转移引起的复发，或为了减小手术范围，有时也在手术施行前进行“化学疗法”等术前辅助疗法。
进而，仅靠手术、放射线等局部治疗不足，为了抑制残留癌细胞的发育、防止转移引起的复发，有时也进行“化学疗法”等术后辅助疗法。
进而，并用的抗癌剂同时作用于癌细胞和正常细胞，其成为副作用而表现出来。代表性的副作用有：消化道粘膜损伤导致的恶心、呕吐、食欲不振、口腔炎、腹泻或便秘、味觉异常、骨髓损伤导致的白血球・红血球・血小板的减少・脱发、免疫力的降低等，也可以并用用于抑制这些副作用的副作用减轻药物。可举出例如：有效地抑制恶心的制吐剂（例如，格拉司琼盐酸盐）、促进骨髓损伤恢复的药物（例如，促红细胞生成素、G-CSF、GM-CSF）等。
并用药剂的给药量可以基于临床上可使用的用量而适宜选择。另外，本发明的固体制剂与并用药剂的配合比可以根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等而适宜选择。例如，给药对象为人时，相对于固体制剂1重量份，可以使用并用药剂0.01至100重量份。
[实施例]
以下，列举参考例、实施例和试验例进一步详细说明本发明，但本发明并不受它们的限定。
NMR解析使用JEOL社制JNM-EX270（270MHz）或同社制JNM-GSX400（400MHz）、Varian社制400MR（400MHz）来进行，NMR数据用ppm（parts　per　million）（δ）表示，参照来自样品溶剂的氘锁信号。
质谱使用JEOL社制JMS-DX303或同社制JMS-SX/SX102A来获得。
具备高效液相色谱的质谱数据（LC-MS）使用配有Waters社制996-600E梯度高效液相色谱的“マイクロマス（Micromass）”（micromass社制ZMD）或配有Waters社制2525梯度高效液相色谱的“マイクロマス（Micromass）”（micromass社制ZQ）来获得。
高效液相色谱的条件使用了下述表中的各种条件。
[表1]
表1
市售试剂没有进一步精制而直接使用。室温是指20～25℃左右的范围。全部非水性反应均在氮或氩气氛下在无水溶剂中实施。减压下浓缩或溶剂蒸馏除去使用了旋转蒸发器。
以下，示出本发明中使用的式（I）所示的物质的制造例。
（参考例1）
化合物J2
6- 甲氧基 -1 ， 1- 二甲基 -3 ， 4- 二氢 -1H- 萘 -2- 酮
[化3]
Figure 147518DEST_PATH_IMAGE004
通过与化合物B1的合成方法相同的条件（将7-甲氧基-3、4-二氢-1H-萘-2-酮（化合物A1、209g、1.18mol）、四丁基硫酸氢铵（40g、0.118mol）和碘甲烷（162g、2.60mol）在室温悬浮于THF（500ml）中，在搅拌的同时用5分钟加入50%氢氧化钾水溶液（400g）。内温急剧上升并发生回流，在内温停止上升后，继续搅拌45分钟，用1L蒸馏水稀释反应液，用1.5L CPME来萃取两次。对合并的有机层进行洗涤（蒸馏水1L×3）并在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下进行浓缩。通过使所得粗产物从1L MeOH和500ml蒸馏水中重结晶，得到作为无色针状结晶的化合物B1（7- 甲氧基 -1 、 1- 二甲基 -3 、 4- 二氢 -1H- 萘 -2- 酮）（177g、73%）），由6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮与碘甲烷合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　205　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　1.54分　（分析条件S）。
（参考例2）
化合物J3-1
9- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化4]
Figure 899574DEST_PATH_IMAGE005
通过与化合物E2-1的合成相同的条件（将6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮（7.89g、27.85mmol）与3-肼基-苯甲腈（4.45g、1.2当量）溶解于TFA（250mL）中，在100℃搅拌2小时。通过减压浓缩除去TFA后，对残渣加入饱和NaHCO3水溶液（500mL），用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，向减压浓缩得到的残渣中加入乙酸乙酯，在室温搅拌，过滤析出的固体。通过减压浓缩滤液得到作为与化合物E2-2（9- 溴 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -1- 甲腈）的混合物的化合物E2-1（9- 溴 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（黄白色粉末、2.65g）），由化合物J2与3-肼基-苯甲腈，合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　303　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.73分　（分析条件S）。
（参考例3）
化合物J3-2
9- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -1- 甲腈
[化5]
Figure 659719DEST_PATH_IMAGE006
作为化合物J3-1合成时的副产物，得到了化合物J3-2。
LCMS：　m/z　303　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.67分　（分析条件S）。
（制造例1）
化合物J4
9- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化6]
Figure 864436DEST_PATH_IMAGE007
通过与化合物A4的合成方法相同的条件，由化合物J3-1、J3-2（混合物）合成了标题化合物。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 3.87 (3H, s), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.25分　（分析条件S）。
（制造例2）
化合物J5
9- 羟基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化7]
Figure 1019DEST_PATH_IMAGE008
通过与化合物A6的合成方法相同的条件，由化合物J4合成了标题化合物。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 9.77 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.01 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 1.72 (6H, s).
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.75分　（分析条件S）。
（制造例3）
化合物J6
三氟 - 甲磺酸　 3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -9- 基酯
[化8]
Figure 482947DEST_PATH_IMAGE009
通过与化合物B1的合成方法相同条件，由化合物J5合成了标题化合物。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.95 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (2H,m), 8.05 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.75分　（分析条件S）。
（制造例4）
化合物J7-4
9- （ 4- 异丙基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化9]
Figure 289360DEST_PATH_IMAGE010
通过与化合物B2-10的合成方法相同的条件（将三氟-甲磺酸　3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-8-基酯（化合物B1、30mg、0.069mmol）溶解于1、4-二噁烷（1mL）中，加入硫代吗啉　1，1-二氧化物（19mg、2当量）、Pd2dba3（6.3mg、0.1当量）、BINAP（8.6mg、0.2当量）、K3PO4（29mg、2当量），在100℃搅拌一昼夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，将减压浓缩所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到化合物B2-10（8- （ 1 ， 1- 二氧代硫代吗啉代） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（白色粉末、2.1mg、7%）），由化合物J6与1-异丙基-哌嗪，合成了标题化合物。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.80 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 7.66 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.21 (4H, br), 2.66 (5H, m), 1.72 (6H, s), 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz).
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.38分　（分析条件S）。
（参考例4）
化合物A2　7- 甲氧基 -1 、 1- 二甲基 -3 、 4- 二氢 -1H- 萘 -2- 酮
[化10]
Figure 43690DEST_PATH_IMAGE011
将7-甲氧基-3、4-二氢-1H-萘-2-酮（化合物A1、209g、1.18mol）、四丁基硫酸氢铵（40g、0.118mol）和碘甲烷（162g、2.60mol）在室温悬浮于THF（500ml）中，在搅拌的同时用5分钟加入50%氢氧化钾水溶液（400g）。内温急剧上升并发生回流，在内温停止上升后，继续搅拌45分钟，用1L蒸馏水稀释反应液，用1.5L CPME来萃取两次。对合并的有机层进行洗涤（蒸馏水1L×3）并在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下进行浓缩。将所得粗产物由MeOH　1L和蒸馏水　500ml重结晶，作为无色针状结晶得到了标题化合物（177g、73%）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (6 H, s), 2.65 (2H, t, 12Hz),3.02 (2H, t, 12Hz), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, m),6.87 (1H, m),7.24 (1H, m).
LCMS: m/z 205 [M+H]+。
（参考例5）
化合物A3-1、化合物A3-2
3- 溴 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑
1- 溴 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑
[化11]
Figure 718385DEST_PATH_IMAGE012
将7-甲氧基-1、1-二甲基-3、4-二氢-1H-萘-2-酮（化合物A2、66.2g、324mmol）和3-溴苯肼盐酸盐（71.0g、318mmol）溶解于AcOH（350ml）中，回流搅拌6小时。减压下蒸馏除去反应溶剂，作为标题化合物A3-1、A3-2的混合物得到了粗产物。
（制造例5）
化合物A4
3- 溴 -8- 甲氧基 -6 、 6- 二甲基 -5 、 6- 二氢苯并［ b ］咔唑 -11- 酮
[化12]
Figure 241770DEST_PATH_IMAGE013
将上述中得到的粗产物（A3-1、A3-2的混合物）溶解于THF（450ml）与蒸馏水（50ml）的混合溶剂中，一次性加入DDQ（115g、509mmol），在室温搅拌1小时。将反应混合物用CPME　3L稀释，将有机层依次用0.5N氢氧化钠水溶液1L洗涤3次、用蒸馏水1L洗涤2次，在无水硫酸钠上干燥。将有机层在减压下浓缩至500ml，过滤收集析出的产物后，用少量的CPME洗涤，得到了作为黄色结晶的标题化合物（48g、40%）。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 3.90 (3H, s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65-7.66 (1H, m), 8.09-8.17 (2H, m),12.32 (1H, br.s).
LCMS: m/z 370、372 [M+H]+。
（制造例6）
化合物A5-2
8- 甲氧基 -6 、 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 、 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化13]
Figure 546980DEST_PATH_IMAGE014
将3-溴-8-甲氧基-6、6-二甲基-5、6-二氢苯并［b］咔唑-11-酮（化合物A4、10.45g、28.2mmol）和氰化亚铜（5.0g、50.2mmol）溶解于NMP（100ml）中，在170℃搅拌17小时。将反应混合物悬浮于乙酸乙酯　500mL和蒸馏水200mL中，将不溶物通过赛力特硅藻土过滤除去，用乙酸乙酯（300mL×2）洗涤。将有机层依次用EDTA2钠盐水溶液200mL洗涤1次、用饱和食盐水200mL洗涤2次，在无水硫酸钠上干燥。将有机层在减压下浓缩，将产物用少量的CPME悬浮洗涤，得到了作为无色结晶的标题化合物（6.58g、73%）。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (6 H, s), 3.89 (3H, s), 7.07-7.09 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.58-7.60 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.14-8.16 (1H, m),8.30-8.32 (1H, m), 12.32 (1H, br.s),
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.56分　（分析条件U）。
（制造例7）
化合物A6
8- 羟基 -6 、 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 、 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化14]
Figure 788606DEST_PATH_IMAGE015
将8-甲氧基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物A5-2、6.58g、20.8mmol）溶解于吡啶盐酸盐（25.0g），在170℃搅拌13小时。将反应混合物用乙酸乙酯　400mL和蒸馏水400mL进行分配，将水层进一步用乙酸乙酯400mL萃取1次。将合并的有机层依次用蒸馏水100mL洗涤2次、用饱和食盐水100mL洗涤1次，在无水硫酸钠上干燥。将有机层在减压下浓缩，将产物用少量的CPME悬浮洗涤，得到了作为无色结晶的标题化合物（5.91g、93%）。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04-8.06 (1H, m),8.29-8.31 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.66 (1H, br.s),
LCMS: m/z 303 [M+H]+。
（制造例8）
化合物B1
三氟 - 甲磺酸　 3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基酯
[化15]
将8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物A6、550mg、0.189mmol）溶解于吡啶（18mL）中，加入三氟甲磺酸酐（0.758ml、3当量），在室温搅拌30分钟。将反应液注入水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸镁干燥。滤去干燥剂后，将减压浓缩所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到了目标物（白色粉末、641mg、81%）。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, br. s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 7.65-7.60 (2H,m). 1.76 (6H,s)
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC保留时间：　3.10分　（分析条件U）。
（制造例9）
化合物B2-22-1
4- （ 3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基） -3 ， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯
[化16]
Figure 644883DEST_PATH_IMAGE017
向三氟-甲磺酸　3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-8-基酯（化合物B1、7.80g、18.0mmol）、4-（4，4，5，5-四甲基-［1，3，2］二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（6.11g、19.8mmol、1.1当量）、Pd（PPh3）2Cl2（630mg、0.898mmol、0.05当量）、碳酸钠（5.71g、53.9mmol、3.0当量）中，加入DME（125ml）与水（25ml）。对其边照射超声波边进行减压后，填充氮。重复该操作5次，进行脱气。在氮气氛下80℃搅拌2小时后，冷却至室温，加入水（250ml）进一步搅拌30分钟。滤取析出物，用水（50ml）洗涤。进一步用CH3CN（50ml）洗涤，得到了作为粗产物的目标物（灰色粉末、7.54g、90%）。
LCMS：　m/z　468　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.90分　（分析条件S）。
（制造例10）
化合物B3-13-1
4- （ 3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基） - 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯
[化17]
Figure 980050DEST_PATH_IMAGE018
将4-（3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-8-基）-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（化合物B2-22-1、16.2g、34.6mmol）溶解于THF（800ml）与甲醇（230ml）中，加入10wt%Pd/C（3.2g），在氢气氛下搅拌19小时。将固体通过赛力特硅藻土过滤，用THF/甲醇＝4/1的混合溶剂400ml溶出后，在减压下浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯400ml中，将其用1%-N-乙酰半胱氨酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压浓缩，得到了作为粗产物的标题化合物（白色粉末、14.0g、86%）。
LCMS：　m/z　470　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.88分　（分析条件S）。
（制造例11）
化合物B3-13-2
6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -8- 哌啶 -4- 基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化18]
Figure 516161DEST_PATH_IMAGE019
通过与化合物A8-1的合成方法相同的条件（向4-（3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-8-基氧基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯（化合物A7-1、35mg、0.072mmol）加入THF（0.5mL）、TFA（0.5mL）后，在室温搅拌直至化合物A7-1消失。将反应液减压浓缩后，将残渣使用阴离子交换树脂PL　StratoSpheresTM　PL-HCO3　MP脱盐，得到了化合物A8-1（37mg、76%）），由化合物B3-13-1合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　370　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　1.30分　（分析条件S）。
（制造例12）
化合物B4-8
6 ， 6- 二甲基 -8- （ 1- 氧杂环丁烷 -3- 基 - 哌啶 -4- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化19]
Figure 345708DEST_PATH_IMAGE020
通过与化合物B3-32的合成方法相同的条件（向化合物B2-29：8- 甲酰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈（30mg、0.095mmol）的THF（1ml）溶液中，加入吗啉（6μl、1.5当量）、三乙酰氧基硼氢化钠（81mg、2.0当量），在室温搅拌1小时。过滤反应液，滤出不溶物后，将减压浓缩所得的残渣通过高效液相色谱纯化，得到了化合物B3-32（6 ， 6- 二甲基 -8- 吗啉 -4- 基甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（19mg、50%）），由化合物B3-13-2与氧杂环丁烷-3-酮合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.00 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.8Hz), 7.40 (1H, d, 7.9Hz), 4.56 (2H, t, 6.7Hz), 4.46 (2H, t, 6.1Hz), 3.46-3.39 (1H, m), 2.85-2.82 (2H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 1.92-1.86 (2H, m), 1.82-1.79 (4H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.53分　（分析条件S）。
化合物B4-8硫酸盐
将6，6-二甲基-8-（1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈，在80℃下溶解于DMA(5体积份）和2N硫酸（1.4体积份）的混合液中。冷却至室温后滴加丙酮（15体积份），过滤析出的固体，进行干燥，得到6，6-二甲基-8-（1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈硫酸盐。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (1H, s), 10.26 (1H、br.s)、8.33 (1H, d, 8.3Hz), 8.21 (1H, d, 8.3Hz), 8.04 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.63 (1H, d, 8.3Hz), 7.41 (1H, d, 8.3Hz), 4.85-4.70 (4H, m), 4.50-4.40 (1H, br.s), 3.60-3.00(6H, br.m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+。
B4-8盐酸盐
将B4-8溶解于二甲基亚砜5体积份和盐酸水溶液（6N）0.41体积份中，对溶解液进行冷冻干燥。向冷冻干燥物加入水3.7体积份和乙腈1.3体积份的混合液。在室温搅拌一昼夜后，过滤析出的结晶，进行干燥，得到B4-8一盐酸盐。
B4-8甲磺酸盐
将B4-8溶解于二甲基亚砜4体积份和甲磺酸水溶液（2N）1.2体积份中，对溶解液进行冷冻干燥。向冷冻干燥物加入水0.1体积份和乙酸乙酯5体积份。在室温搅拌一昼夜后，过滤析出的结晶，进行干燥，得到B4-8一甲磺酸盐。
B4-8L-酒石酸盐
将B4-8和重量比0.81倍量的L-酒石酸在80℃下溶解于四氢呋喃10体积份和水2体积份中。向溶解液加入乙醇30体积份。在室温搅拌一昼夜后，过滤析出的结晶，进行干燥，得到B4-8　0.5L-酒石酸盐。将所得B4-8　0.5L-酒石酸盐用喷射式粉碎机粉碎。
B4-8磷酸盐
将B4-8在N、N-二甲基乙酰胺14体积份和磷酸水溶液（2N）5.9体积份中加热回流进行溶解。向溶解液加入乙醇43体积份。在室温搅拌一昼夜后，过滤析出的结晶，进行干燥，得到B4-8一磷酸盐。将所得B4-8一磷酸盐用喷射式粉碎机粉碎。
（制造例13）
化合物F5-22
6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 氧杂环丁烷 -3- 基 - 哌嗪 -1- 基） -11- 氧代 -9- 丙 -1- 炔基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化20]
Figure 843686DEST_PATH_IMAGE021
通过与化合物E4-2-1（9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物E3-1-1、50mg、　0.13mmol）、双（乙腈）二氯钯（II）（1.64mg、0.05当量）、XPhos（9.05mg、0.15当量）、碳酸铯（185mg、4.5当量）、3-甲基-1-丁炔-1-醇（18.6μl、1.5当量）溶解于乙腈中，在85℃搅拌2小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，将减压浓缩所得的残渣用HPLC纯化，得到了化合物E4-2-1（9- （ 3- 羟基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基） -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（茶色固体、21.3mg、42%））的合成方法相同的条件，由化合物F4-3与丙炔合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, s), 4.70-4.77 (2H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.90分　（分析条件U）。
（制造例14）
化合物F5-25
9- 环丙基乙炔基 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 氧杂环丁烷 -3- 基 - 哌嗪 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化21]
Figure 553016DEST_PATH_IMAGE022
通过与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件，由化合物F4-3与乙炔环丙烷合成了标题化合物。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1 H, br.s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.62-7.58 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.51-4.47 (2 H, m), 3.53-3.48 (1 H, m), 3.34 (4 H, m), 2.46 (4 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.64-1.58 (1 H, m), 0.97-0.89 (2 H, m), 0.76-0.70 (2 H, m)
LCMS: m/z 491 [M+H]+。
（参考例6）
化合物E1
6- 溴 -7- 甲氧基 -1 ， 1- 二甲基 -3 ， 4- 二氢 -1H- 萘 -2- 酮
[化22]
Figure 503654DEST_PATH_IMAGE023
将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮（化合物A2、2.0g、9.791mmol）溶解于CH3CN（40mL）中，加入NBS（1.92g、1.1当量），在室温搅拌2.5小时。将反应液注入水（40mL）中，滤取析出的固体，得到了标题化合物（白色粉末、2.55g、92%）。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 283、285 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.67分　（分析条件S）。
（参考例7）
化合物E2-1
9- 溴 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化23]
Figure 386159DEST_PATH_IMAGE024
将6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮（化合物E1、7.89g、27.85mmol）与3-肼基-苯甲腈（4.45g、1.2当量）溶解于TFA（250mL）中，在100℃搅拌2小时。通过减压浓缩除去TFA后，对残渣加入饱和NaHCO3水溶液（500mL），用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，向减压浓缩得到的残渣中加入乙酸乙酯，在室温搅拌，过滤析出的固体（化合物E2-2）。将滤液减压浓缩，由此得到作为与E2-2的混合物的标题化合物（黄白色粉末、2.65g）。
LCMS：　m/z　381、383　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　3.03分　（分析条件S）。
（制造例15）
化合物E3-1-1
9- 溴 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化24]
Figure 676326DEST_PATH_IMAGE025
通过与化合物A4的合成方法相同的条件，由化合物E2-1合成了标题化合物。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.82 (1H, s), 8.30 (2H, s+d), 8.03 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.49 (1H, s), 4.04 (3H, s), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 395、397 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.77分　（分析条件S）。
（制造例16）
化合物E3-2
9- 溴 -8- 羟基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈　　[化25]
Figure 556558DEST_PATH_IMAGE026
将9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物E3-1-1、1.0g、2.53mmol）溶解于NMP（10mL）中，加入NaOMe（683mg、5当量）、1-十二硫醇（3.0mL，5当量），在160℃搅拌1小时。将反应液注入0.5N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，在所得残渣中加入MeOH，滤取溶解残留的固体，由此得到标题化合物（黄色粉末、1.88g、65%）。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 11.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 381,383 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.40分　（分析条件S）。
（制造例17）
化合物F2
三氟 - 甲磺酸　 9- 溴 -3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基酯
[化26]
Figure 932175DEST_PATH_IMAGE027
通过与化合物B1的合成方法相同条件，由化合物E3-2合成了标题化合物。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.99 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.17 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.67 (1 H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 513,515 [M+H]+
HPLC保留时间：　3.13分　（分析条件S）。
（制造例18）
化合物F3-9
9- 溴 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -8- 哌嗪 -1- 基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化27]
Figure 352793DEST_PATH_IMAGE028
通过与化合物B2-1的合成方法相同的条件（将三氟-甲磺酸　3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-8-基酯（化合物B1、40mg、0.0921mmol）溶解于NMP（1ml）中，加入1-异丙基哌嗪（236mg、20当量）。将其在120℃搅拌3小时。冷却至室温后，通过HPLC纯化，得到化合物B2-1（8- （ 4- 异丙基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（白色粉末、12.8mg、34%）），由化合物F2与哌嗪合成了标题化合物。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30-8.24 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.63-7.58 (1H, m), 7.37 (1H, s), 3.10-3.01 (4H, m), 2.91-2.85 (4H,m), 1.76 (6H, s)
LCMS: m/z 449、451 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.45分　（分析条件S）。
（制造例19）
化合物F4-3
9- 溴 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 氧杂环丁烷 -3- 基 - 哌嗪 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化28]
Figure 763045DEST_PATH_IMAGE029
通过与化合物B3-32相同的条件，由化合物F3-9与1-氧杂环丁烷-3-酮合成了标题化合物。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H, br.s), 8.31-8.32 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.48 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.48 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 3.52 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.12-3.25 (4H, m), 2.44-2.54 (4H, m), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.45分　（分析条件S）。
化合物F4-3的盐酸盐
将9-溴-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈加入DMSO和6N盐酸1.05当量进行溶解。冷冻干燥后通过25%含水乙醇进行结晶化，得到9-溴-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈一盐酸盐。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.91 (1H、br.s)、11.70(1H、br.s)、8.32-8.29(2H, m)、8.04(1H, s),7.64-7.62(1H, m)、7.52(1H、s)、4.89-4.62(4H,br.m)、3.66-3.39(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、1.81 (6H、s)
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+。
（制造例20）
化合物F4-9
9- 溴 -8- （ 4- 环丙基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化29]
Figure 876495DEST_PATH_IMAGE030
通过与化合物B3-32相同的条件，由化合物F3-9与（1-乙氧基-环丙氧基）三甲基硅烷合成了标题化合物。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.22-8.30 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, s), 3.30(1H, d, J = 5.8 Hz), 3.11 (4H, s), 2.75 (4H, s), 1.75 (6H, s), 0.47 (2H, d, J = 5.8 Hz), 0.34 (2H, d, J = 5.8 Hz)
LCMS: m/z 489,491 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.68分　（分析条件S）。
（参考例8）
化合物I1-1
6- 氯 -7- 甲氧基 -1 ， 1- 二甲基 -3 ， 4- 二氢 -1H- 萘 -2- 酮
[化30]
Figure 677092DEST_PATH_IMAGE031
将7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮（化合物A2、3.37g、16.5mmol）溶解于CH3CN（82mL）中，加入NCS（2.42g、1.1当量），在90℃搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去干燥剂后，通过减压浓缩得到了目标物（黄色油状物质、4.45g）。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 239 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.80分　（分析条件U）。
（参考例9）
化合物I1-2
9- 氯 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化31]
Figure 839083DEST_PATH_IMAGE032
将6-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮（化合物I1-1、4.45g、16.5mmol）与3-肼基苯甲腈（2.63g、1.2当量）溶解于TFA（91mL）中，在90℃搅拌3小时。通过减压浓缩除去TFA后，对残渣加入饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，向减压浓缩得到的残渣中加入乙酸乙酯，在室温搅拌，过滤析出的固体。将滤液减压浓缩，由此得到作为与I1-3的混合物的目标物（红色粉末、6.46g）。
（制造例21）
化合物I3
9- 氯 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化32]
通过与化合物A4的合成方法相同的条件，由化合物I1-2合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.00-8.02 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.51 (1H, s), 4.03 (3H, s), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 351 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.87分　（分析条件U）。
（制造例22）
化合物I4
9- 氯 -8- 羟基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化33]
通过与化合物E3-2的合成方法相同的条件（将9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物E3-1-1、1.0g、2.53mmol）溶解于NMP（10mL）中，加入NaOMe（683mg、5当量）、1-十二硫醇（3.0mL，5当量），在160℃搅拌1小时。将反应液注入0.5N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，向所得的残渣中加入MeOH，滤取溶解残留的固体，由此得到化合物E3-2（9- 溴 -8- 羟基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（黄色粉末、1.88g、65%）），由化合物I3合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　337　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.47分　（分析条件U）。
（制造例23）
化合物I5
三氟 - 甲磺酸　 9- 氯 -3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基酯
[化34]
Figure 404647DEST_PATH_IMAGE035
通过与化合物B1的合成方法相同的条件，由化合物I4合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　469　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　3.40分　（分析条件U）。
（制造例24）
化合物I6-4
9- 氯 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 吗啉 -4- 基 - 哌啶 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化35]
Figure 370329DEST_PATH_IMAGE036
通过与化合物B2-1的合成方法相同的条件，由化合物I5与4-哌啶-4-基-吗啉，合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 8.28 (1H, d, 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 3.55-3.62 (4H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.52-1.66 (2H, m)
LCMS: m/z 489 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.97分　（分析条件U）。
（制造例25）
化合物F5-44
8- （ 4- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -9- 丙 -1- 炔基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化36]
Figure 489595DEST_PATH_IMAGE037
通过与化合物E4-2-1的合成方法相同的条件，由化合物F4-10，在丙炔气体气氛下合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H,s), 8.30 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.06 (1 H, s),8.00 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.20 (1 H, s), 2.75-2.83 (1 H, m), 2.40-2.48 (4 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.62-1.71 (2 H, m)
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.80分　（分析条件W）。
［实施例282］
（制造例26）
化合物F3-11
9- 溴 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 吗啉 -4- 基 - 哌啶 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化37]
Figure 679268DEST_PATH_IMAGE038
通过与化合物B2-1的合成方法相同的条件，由化合物F2与4-哌啶-4-基吗啉合成了标题化合物。
1H-NMR　（DMSO-D6）　δ：　8.30-8.24　（2H，　m），　8.00　（1H，　s），　7.59　（1H，　d，　J　＝　8.2　Hz），　7.42　（1H，　s），　3.66-3.45　（6H，　m），　2.80　（2H，　t，　J　＝　11.1　Hz），　2.38-2.28　（1H，　m），　1.96-1.87　（2H，　m），　1.75　（6H，　s），　1.66-1.56　（2H，　m）
LCMS：　m/z　533、535　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　1.53分　（分析条件S）。
（制造例27）
化合物F5-51
6 ， 6 ， 9- 三甲基 -8- （ 4- 吗啉 -4- 基 - 哌啶 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化38]
Figure 516774DEST_PATH_IMAGE039
通过与化合物F5-47的合成方法相同的条件（氮气氛下，在9-溴-8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物F4-10、50mg、0.099mmol）的N、N-二甲基甲酰胺（1.5ml）溶液中，加入三甲基环硼氧烷（12mg、0.1当量）、四(三苯基膦）钯（39mg、0.2当量）、碳酸钾（41mg、3.0当量），在100℃搅拌24小时。反应结束后，向反应液中注入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/甲醇）纯化，得到化合物F5-47（8- （ 4- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6 ， 9- 三甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（25mg、58%）），由化合物F3-11合成了标题化合物。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1 H, br.s), 8.33-8.30 (1 H, d, 8.08 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.61-7.58 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), , 3.60 (4 H, m), 3.32-3.26 (2 H, m), 2.79-2.69 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.95-1.90 (2 H, m), 1.74 (6 H, s), 1.65-1.52 (2 H, m),
LCMS: m/z 469 [M+H]+。
化合物F5-51的甲磺酸盐
对6，6，9-三甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈加入DMSO和2N甲磺酸1.05当量进行溶解。冷冻干燥后通过乙醇进行结晶化，得到6，6，9-三甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈甲磺酸盐。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.72(1H、br.s)、9.60(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、d、9.8Hz)、8.01(1H、s)、7.99(1H、s)、7.61-7.59(1H、m)、7.31 (1H、s)、4.07-4.04 (2H、m)、3.73-3.67(2H、m)、 3.55-3.40(8H、m)、3.32-3.26(1H、m)、2.70-2.60(2H、m)、2.34(3H、s)、2.30(3H、s)、1.95-1.90 (2 H、m)、1.75(6H、s)
LCMS: m/z 469 [M+H]+。
F5-51盐酸盐
将F5-51溶解于二甲基亚砜5体积份和盐酸（6N）0.37体积份中，对溶解液进行冷冻干燥。在冷冻干燥物中加入乙醇5体积份。过滤析出的结晶，进行干燥，得到F5-51盐酸盐。
（制造例28）
化合物F6-4
9- 乙基 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 氧杂环丁烷 -3- 基 - 哌嗪 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化39]
Figure 82884DEST_PATH_IMAGE040
通过与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件，由化合物F5-16合成了标题化合物。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, br. s), 8.29 (1H, d, 8.0 Hz), 8.03-7.94 (2H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.38 (1H, s), 4.59-4.47 (4H, m), 3.53-5.47 (1H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.73-2.62 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.29-1.98 (3H, m)LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.92分　（分析条件U）。
化合物F6-4的盐酸盐
将9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈加入DMSO和6N盐酸1.05当量进行溶解。冷冻干燥后通过25%含水乙醇进行结晶化，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈一盐酸盐。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H、br.s)、11.59(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、m)、8.09(1H、s),8.02(1H、s)、7.63-7.61(1H、m)、7.39(1H、s)、4.91-4.60(4H,br.m)、3.58-3.40(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、2.73(2H、q、、J=7.3)、1.81(6H、s)、1.29(3H、t、J=7.3)
LCMS: m/z 455 [M+H]+。
F6-4甲磺酸盐
将F6-4溶解于二甲基亚砜5体积份和甲磺酸水溶液（2N）1.2体积份中，对溶解液进行冷冻干燥。在冷冻干燥物中加入水3.8体积份和乙醇1.3体积份的混合液。过滤析出的结晶，进行干燥，得到F6-4甲磺酸盐。
（制造例29）
化合物F5-49
9- 乙炔基 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 吗啉 -4- 基 - 哌啶 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化40]
Figure 197602DEST_PATH_IMAGE041
通过与化合物F5-43的合成方法相同的条件，由化合物F3-11合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　479　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　1.90分　（分析条件U）。
（制造例30）
化合物F6-20
9- 乙基 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 吗啉 -4- 基 - 哌啶 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化41]
Figure 558176DEST_PATH_IMAGE042
通过与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件，由化合物F5-49合成了标题化合物。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.70 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, s), 3.64-3.57 (4H, m), 3.27-3.18(2H, m), 2.82-2.66 (4H, m), 2.39-2.28 (1H,m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.69-1.53 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz)
LCMS: m/z 483 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.98分　（分析条件U）。
化合物F6-20的盐酸盐
将9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈在60℃溶解于甲基乙基酮10体积份、水4体积份和乙酸3体积份的混合液中。向溶解液滴加盐酸（2N）1体积份。在60℃搅拌30分后，滴加乙醇25体积份，过滤析出的固体，进行干燥，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈一盐酸盐。将所得的9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈一盐酸盐用喷射式粉碎机粉碎。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.78(1H,s)、10.57(1H、br.s)、8.30(1H、J = 8.4 Hz)、8.05(1H,s)、7.99(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.36(1H、s)、4.02-3.99(2H、m)、3.84-3.78(2H、m)、3.51-3.48(2H、m)、3.15-3.13(1H、s)、2.83-2.73(2H、s)、2.71-2.67(2H、s)、2.23-2.20(2H、m)、1.94-1.83(2H、m)、1.75(6H,s)、1.27(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 483 [M+H]+。
F6-20甲磺酸盐
将F6-20在90℃溶解于二甲基乙酰胺33体积份中。向溶解液加入甲磺酸水溶液（2N）1.2体积份、乙酸乙酯168体积份，搅拌4小时。过滤析出的结晶，进行干燥，得到F6-20一甲磺酸盐。将所得F6-20一甲磺酸盐用喷射式粉碎机粉碎。
（制造例31）
化合物F5-16
9- 乙炔基 -6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 氧杂环丁烷 -3- 基 - 哌嗪 -1- 基） -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化42]
Figure 882978DEST_PATH_IMAGE043
通过与化合物F5-43的合成方法相同的条件，由化合物F4-3合成了标题化合物。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.77 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.27 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 4.51 (1H, s), 4.49 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.35-3.43 (4H, m), 2.43-2.50 (4H, s), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 451 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.40分　（分析条件S）。
（制造例32）
化合物F6-17
8- （ 4- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基） -9- 乙基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化43]
Figure 252780DEST_PATH_IMAGE044
通过与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件，由化合物F5-43合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (1 H,s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.10 (1 H, s),8.02 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.38 (1 H, s), 3.78-3.88 (1 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.40-3.47 (2 H, m), 3.30-3.39 (2 H, m), 3.02-3.24 (4 H, m), 2.73 (2 H, q, 7.3 Hz), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.17-2.26 (2 H, m), 1.71-1.86 (8 H, m), 1.29 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.76分　（分析条件W）。
化合物F6-17的甲磺酸盐
将8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈在室温溶解于DMF 6体积份中，滴加甲磺酸水溶液（2M）1.05当量。将该溶液滴加于乙腈60体积份中，过滤析出的固体，进行干燥，得到8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈一甲磺酸盐。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.75(1H,s)、8.31(1H、J = 8.4 Hz)、8.07(1H,s)、8.01(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.38(1H、s)、3.58-2.84(10H、m)、2.71(2H、q、J = 7.5 Hz)、2.34(3H、s)、2.20-2.04(4H、m)、1.76-1.68(8H,m)、1.26(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 453 [M+H]+。
F6-17盐酸盐
将F6-17溶解于二甲基亚砜5体积份和盐酸（6N）0.39体积份中，对溶解液进行冷冻干燥。在冷冻干燥物中加入水4.0体积份和乙醇1.3体积份的混合液。过滤析出的结晶，进行干燥，得到F6-17盐酸盐。
F6-17马来酸盐
向F6-17中加入重量比0.38倍量的马来酸，将混合物在80℃溶解于二甲基乙酰胺10体积份中。将溶解液冷却至室温，滴加丙酮5.8体积份和水5.8体积份的混合液，在室温下搅拌。进一步滴加水3.5体积份，过滤析出的结晶，进行干燥，得到F6-17马来酸盐。
F6-17 L-酒石酸盐
向F6-17中加入重量比0.51倍量的L-酒石酸，将所得混合物在80℃溶解于二甲基乙酰胺6体积份中。将溶解液冷却至室温，滴加乙腈37体积份。在室温搅拌一昼夜后，过滤析出的结晶，进行干燥，得到F6-17酒石酸盐。将所得的F6-17酒石酸盐用喷射式粉碎机粉碎。
F6-17柠檬酸盐
在F6-17中加入重量比0.50倍量的柠檬酸，将所的混合物在80℃溶解于二甲基乙酰胺6体积份中。将溶解液冷却至室温，滴加乙腈12体积份。过滤析出的结晶，进行干燥，得到F6-17柠檬酸盐。将所得的F6-17柠檬酸盐用喷射式粉碎机粉碎。
F6-17苹果酸盐
在F6-17中加入重量比0.46倍量的L-苹果酸，将所得混合物在80℃溶解于二甲基乙酰胺8体积份中。将溶解液冷却至室温，滴加乙腈62体积份。过滤析出的结晶，进行干燥，得到F6-17苹果酸盐。
（制造例33）
化合物F3-2
9- 溴 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -8- （ 4- 吡咯烷 -1- 基 - 哌啶 -1- 基） -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化44]
通过与化合物B2-1相同的条件，由化合物F2与4-吡咯烷-1-基-哌啶合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　517，519　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　1.70分　（分析条件S）。
（制造例34）
化合物F5-4
9- 乙炔基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -8- （ 4- 吡咯烷 -1- 基 - 哌啶 -1- 基） -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化45]
通过与化合物E4-2-1、E4-2-2（将9-（3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基）-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物E4-2-1、21.3mg、0.05mmol）、氢化钠（3.2mg、1.5当量）溶解于THF，在50℃搅拌一晩。在反应液中加入水，减压浓缩，将所得残渣通过HPLC纯化，得到化合物E4-2-2（9- 乙炔基 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（茶色固体、9.6mg、31%））的合成方法相同的条件，由化合物F3-2合成了标题化合物。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.24 (1H, s), 4.50 (1H, s), 3.70-3.83 (2H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.51-1.74 (6H, m).
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.60分　（分析条件S）。
（制造例35）
化合物B2-4
6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -8- （ 4- 吡咯烷 -1- 基 - 哌啶 -1- 基） -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化46]
Figure 424632DEST_PATH_IMAGE047
通过与化合物B2-1的合成方法相同的条件，由化合物B1与4-吡咯烷-1-基-哌啶合成了标题化合物。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.01 (1H, d, 8.7Hz), 7.97 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.20 (1H, s), 3.94-3.90 (2H, m), 3.30-3.28 (4H, m), 2.95 (2H, t, 11.8Hz), 2.24-2.20 (1H, m), 1.95-1.91 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.70-1.66 (4H, m), 1.54-1.52 (2H, m)
LCMS: m/z 439 [M+H]+。
（制造例36）
化合物F5-43
8- （ 4- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基） -9- 乙炔基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化47]
Figure 535808DEST_PATH_IMAGE048
在氮气氛下，在9-溴-8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物F4-10、200mg、0.397mmol）的MeCN（8ml）悬浮液中，加入乙炔基三异丙基硅烷（268mg、3.0当量）、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯（Xphos）（39mg、0.2当量）、Pd（CH3CN）2Cl2（11mg、0.1当量）、碳酸铯（518mg、4.0当量），在加热回流条件下进行搅拌直至反应结束。反应结束后，向反应液中注入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，进行减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/甲醇）纯化，得到8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-9-［（三异丙基硅烷基）-乙炔基］-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（179mg、74%）。
在所得化合物（179mg、0.295mmol）的THF（6ml）溶液中，加入四丁基氟化铵的1M THF溶液（710μl），进行搅拌直至反应结束。反应结束后，向反应液注入乙酸乙酯，用蒸馏水洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，将所得残渣用乙醇与蒸馏水的混合溶剂洗涤，得到标题化合物（67mg、92%）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.20 (1 H, s),8.03 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, s), 4.62 (1 H, s), 3.94-4.03 (2 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.27-3.38 (2 H, m), 2.96-3.16 (2 H, m), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.16-2.26 (2 H, m), 1.72-1.85 (8 H, m)
LCMS: m/z 449 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.69分　（分析条件W）。
（制造例37）
化合物F6-18
8- （ 4- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -9- 丙基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化48]
Figure 421855DEST_PATH_IMAGE049
通过与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件，由化合物F5-44合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.01 (1 H, s),7.99 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.39 (1 H, s), 2.92-3.02 (4 H, m), 2.75-2.84 (1 H, m), 2.65 (2 H, t, 7.3 Hz), 2.38-2.48 (4 H, m), 1.96-2.06 (2 H, m), 1.78-1.87 (2 H, m), 1.75 (6 H, s), 1.62-1.73 (4 H, m), 0.97 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.96分　（分析条件W）。
（制造例38）
化合物B4-7
8- （ 1- 异丙基 - 哌啶 -4- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化49]
Figure 327494DEST_PATH_IMAGE050
通过与化合物B3-32的合成方法相同的条件，由化合物B3-13-2与丙酮合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.01 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.1Hz), 7.39 (1H, d, 9.8Hz), 2.93 (2H, d, 11.0Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.67- 2.62 (1H, m), 2.25 (2H, t, 10.1Hz), 1.80-1.73 (10H, m), 1.02 (6H, d, 6.7 Hz)
LCMS: m/z 412 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.60分　（分析条件S）。
（制造例39）
化合物B2-1
8- （ 4- 异丙基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化50]
Figure 423626DEST_PATH_IMAGE051
将三氟-甲磺酸　3-氰基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-8-基酯（化合物B1、40mg、0.0921mmol）溶解于NMP（1ml）中，加入1-异丙基哌嗪（236mg、20当量）。将其在120℃搅拌3小时。冷却至室温后，用HPLC纯化，得到目标物（白色粉末、12.8mg、34%）。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.03 (1H, d, 8.6Hz), 7.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.21 (1H, s), 7.04 (1H, d, 9.1Hz), 3.40-3.37 (4H, m), 2.73-2.65 (1H, m), 2.61-2.58 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.02 (6H, d, 6.6Hz)
LCMS: m/z 413 [M+H]+。
（制造例40）
化合物F3-10
4- （ 9- 溴 -3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基） - 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
[化51]
Figure 28175DEST_PATH_IMAGE052
通过与化合物B2-1的合成方法相同的条件，由化合物F2与哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　549、　551　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　4.61分　（分析条件W）。
（制造例41）
化合物F5-15-1
4- （ 3- 氰基 -9- 环丙基 -6 、 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 、 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基） - 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
[化52]
Figure 893362DEST_PATH_IMAGE053
通过与化合物E4-7-1的合成方法相同的条件（在9-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物E3-1-1、300mg、0.759mmol）、4-（4，4，5，5-四甲基-［1，3，2］二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（282mg、0.911mmol、1.2当量）、Pd（PPh3）2Cl2（26.6mg、0.0379mmol、0.05当量）、碳酸钠（241mg、2.28mmol、3.0当量）中加入DME（5ml）与水（1ml）。对其边照射超声波边进行减压后，填充氮。重复该操作5次，进行脱气。在氮气氛下80℃下搅拌80分。加入Pd（PPh3）2Cl2（26.6mg、0.0379mmol、0.05当量），在80℃进一步搅拌20分。冷却至室温后，加入水与乙酸乙酯，通过赛力特硅藻土滤去不溶物。将有机层用硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压浓缩，得到作为粗产物的化合物E4-7-1（4- （ 3- 氰基 -8- 甲氧基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -9- 基） -3 ， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯）（灰色粉末）），由化合物F3-10与环丙基三氟硼酸钾合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55(1H、s)、 8.28-8.25(1H、 m)、 7.98-7.95(1H、 m)、 7.62(1H、 s)、 7.32(1H、 s)、 3.56-3.53(4h、 m)、3.09-3.07(4H、 m)、 2.22-2.18(1H、 m)、 1.73(6H、 br s)、 1.44(9H、 s)、 1.08-1.05(2H、 m)、 0.77-0.76(2H、m)
LCMS: m/z 511 [M+H]+
HPLC保留时间：　4.50分　（分析条件W）。
（制造例42）
化合物F5-15-2
9- 环丙基 -6 、 6- 二甲基 -11- 氧代 -8- 哌嗪 -1- 基 -6 、 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化53]
Figure 907586DEST_PATH_IMAGE054
通过与化合物A8-1的合成方法相同的条件，由化合物F5-15-1合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　411　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.67分　（分析条件W）。
（制造例43）
化合物F5-46
8- （ 4- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基） -9- 环丙基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化54]
Figure 491014DEST_PATH_IMAGE055
通过与化合物B3-32的合成方法相同的条件，由化合物F5-15-2与环丁酮合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.23(1H, d, 8Hz)、 7.92(1H, br.s)、 7.59(1H, s)、 7.47(1H, br.d, 8Hz), 7.28(1H, s), 3.12(4H, br.s)、 2.80(1H, dddd, 8,8,8,8Hz)、 2.20-2.13(1H, m)、 2.01(2H, br.s), 1.86-1.68(10H, m), 1.05(2H, d, 8Hz), 0.76(2H, d, 4Hz)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.79分　（分析条件W）。
化合物F5-46的盐酸盐
将8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-环丙基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈加入DMSO和6N盐酸1.05当量，进行溶解。冷冻干燥后通过25%含水乙醇进行结晶化，得到8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-环丙基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈一盐酸盐。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:12.81(1H,s)、10.64(1H、br.s)、8.32-8.29(1H, m)、8.01(1H, s),7.67(1H、s)、7.61-7.60(1H、m)、7.33(1H、s)、4.00-3.39(6H、m)、3.28-3.02(3H、m)、2.45-2.05(5H、m)、1.83-1.77(8H、m)、1.09-1.07(2H、m)、0.81-0.80(2H、m)
LCMS: m/z 465 [M+H]+。
F5-46甲磺酸盐
将F5-46溶解于二甲基亚砜5体积份和甲磺酸水溶液（2N）1.1体积份中，对溶解液进行冷冻干燥。向冷冻干燥物加入苄醇5体积份。过滤析出的结晶，进行干燥，得到F5-46一甲磺酸盐。
（制造例44）
化合物A7-24
8- （ 2- 溴 - 乙氧基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化55]
Figure 740730DEST_PATH_IMAGE056
通过与化合物A7-1相同的条件（将8-羟基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物A6、30mg、0.099mmol）溶解于THF（1mL）中，依次加入4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（40mg、2当量）、三苯基膦（52mg、2当量）、偶氮二甲酸二异丙酯（43μL、2当量），在室温搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到化合物A7-1（4- （ 3- 氰基 -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -8- 基氧基） - 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯）（37mg、76%）），由化合物A6与2-溴乙醇合成了标题化合物。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, br.s), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 409、411 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.48分　（分析条件S）。
（制造例45）
化合物A8-10
8- （ 2- 叔丁基氨基 - 乙氧基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化56]
通过与化合物A7-17的合成相同的方法（将8-羟基-6、6-二甲基-11-氧代-6、11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈（化合物A6、25mg、0.083mmol）溶解于N，N-二甲基乙酰胺（1mL）中，依次加入2-氯乙基二乙基胺（16mg、1.1当量）、碳酸铯（54mg、2当量），在100℃搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压浓缩，将所得残渣用氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到化合物A7-17（8- （ 2- 二乙基氨基 - 乙氧基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈）（11mg、32%）），由化合物A7-24与叔丁基胺合成了标题化合物。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.15 (1 H, d, 9.1 Hz),8.07 (1 d, 1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, 1.8, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, d, 2.4 Hz),7.09 (1 H, dd, 2.4, 9.1 Hz), 4.16 (2 H, t, 6.1 Hz), 2.91 (2 H, t, 6.1 Hz), 1.77 (6 H, s), 1.08 (9 H, s)
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.55分　（分析条件W）。
（制造例46）
化合物F3-3
9- 溴 -8- （ 4- 甲磺酰基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化57]
通过与化合物B2-1的合成方法相同的条件，由化合物F2与1-甲磺酰基哌嗪合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　527，529　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.48分　（分析条件S）。
（制造例47）
化合物F5-1
9- 乙炔基 -8- （ 4- 甲磺酰基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化58]
Figure 607951DEST_PATH_IMAGE059
通过与化合物F5-43的合成方法相同的条件，由化合物F3-3合成了标题化合物。1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.78 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 4.55 (1H, s), 3.43 (4H, br), 2.98 (3H, s), 1.79 (6H, s).LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.27分　（分析条件S）。
（制造例48）
化合物F4-10
9- 溴 -8- （ 4- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基） -6 ， 6- 二甲基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化59]
Figure 661358DEST_PATH_IMAGE060
通过与化合物B3-32的合成方法相同的条件，由化合物F3-9与环丁酮合成了标题化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23-8.29 (2 H, m), 8.00 (1 H, s),7.55 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.45 (1 H, s), 4.04-4.15 (1 H, m), 3.10-3.20 (4 H, m), 2.39-2.48 (4 H, m), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.78-1.88 (2 H, m), 1.77 (6 H, s), 1.61-1.72 (2 H, m)LCMS: m/z 503, 505 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.78分　（分析条件W）。
（制造例49）
化合物F6-8
6 ， 6- 二甲基 -8- （ 4- 氧杂环丁烷 -3- 基 - 哌嗪 -1- 基） -11- 氧代 -9- 丙基 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化60]
Figure 438821DEST_PATH_IMAGE061
通过与化合物B3-13-1的合成方法相同的条件，由化合物F5-22合成了标题化合物。
1H-NMR (270mHz DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01-7.97 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38 (1H, s), 4.51 (4H, dt, J = 27.7, 6.3 Hz), 3.55-3.49 (1H, m), 3.02-2.96 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.41 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.70-1.61 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC保留时间：　1.57分　（分析条件S）。
（制造例50）
化合物F3-4
9- 溴 -6 ， 6- 二甲基 -8- 吗啉 -4- 基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化61]
Figure 794847DEST_PATH_IMAGE062
通过与化合物B2-1的合成方法相同的条件，由化合物F2与吗啉合成了标题化合物。
LCMS：　m/z　450，452　［M＋H］＋
HPLC保留时间：　2.65分　（分析条件S）。
（制造例51）
化合物F5-5
9- 乙炔基 -6 ， 6- 二甲基 -8- 吗啉 -4- 基 -11- 氧代 -6 ， 11- 二氢 -5H- 苯并［ b ］咔唑 -3- 甲腈
[化62]
Figure 24971DEST_PATH_IMAGE063
通过与化合物E4-2-1、E4-2-2的合成方法相同的条件，由化合物F3-4合成了标题化合物。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.82 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 4.53 (1H, s), 3.80 (4H, s), 3.36 (4H, s), 1.79 (6H, s).
LCMS: m/z 396 [M+H]+
HPLC保留时间：　2.32分　（分析条件S）。
实施例1～269：超小规模溶出试验
（原料）
化合物F6-20（自由形态）的原药使用了按照制造例30记载的方法制造的物质。制剂添加剂使用了如表2所示的物质。
（组合物的制备）
对于实施例1～269，将化合物F6-20以0.5mg/mL的浓度溶解于DMSO中，在所得溶液中加入与化合物F6-20同摩尔当量的盐酸，加入将各溶解助剂溶解或分散于表2所示的溶剂中而得溶液或分散液，以使与化合物F6-20重量比为100%，对其进行冷冻干燥，由此得到化合物F6-20与各种溶解助剂的混合物。
Figure 751575DEST_PATH_IMAGE064
Figure 445862DEST_PATH_IMAGE065
Figure 97423DEST_PATH_IMAGE066
Figure 413315DEST_PATH_IMAGE068
Figure 899791DEST_PATH_IMAGE069
（比较例1）
比较例1是将化合物F6-20以0.5mg/mL的浓度溶解于DMSO中，在所得溶液中加入与化合物F6-20同摩尔当量的盐酸，并通过对所得溶液进行冷冻干燥来得到。
（试验例1）
在编号1～269和比较例1中，加入作为人小肠模擬液的FaSSIF (Fasted state simulated intestinal fluid，空腹状态人工肠液) （E. Galia等 Pharm. Res. 15:698Y705 (1998).)，使用搅拌机（Bio Shaker, TAITEC社）以200rpm的搅拌速度搅拌10分和240分钟后，用高效液相色谱（UFLC, 岛津制作所）测定浓度。
结果，如表3所示，在柠檬酸（实施例6）、羟丙基纤维素（实施例16）、羟丙基甲基纤维素（实施例17）、硬脂酰富马酸钠（实施例18）、甲基丙烯酸共聚物LD（实施例22）、甲基纤维素（实施例23）、月桂基硫酸钠（实施例24）、硬脂酸聚烃氧(40)酯（实施例38）、精制虫胶（实施例39）、脱氢乙酸钠（实施例44）、富马酸（实施例46）、DL-苹果酸（实施例57）、L-抗坏血酸硬脂酸酯（实施例58）、L-天冬氨酸（实施例59）、己二酸（实施例66）、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E（实施例67）、藻酸丙二醇酯（实施例73）、酪蛋白（实施例81）、酪蛋白钠（实施例82）、羧基乙烯基聚合物（实施例85）、羧甲基乙基纤维素（实施例86）、琼脂粉末（实施例88）、瓜尔胶（实施例90）、琥珀酸（实施例106）、共聚维酮（实施例107）、邻苯二甲酸乙酸纤维素（实施例112）、酒石酸（实施例113）、丁二酸二辛酯磺酸钠（实施例117）、玉米素（实施例128）、脱脂奶粉（实施例136）、三油酸失水山梨糖醇酯（实施例147）、乳酸（实施例148）、乳酸铝（实施例149）、抗坏血酸棕榈酸酯（实施例152）、羟乙基甲基纤维素（实施例154）、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（实施例156）、聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇（实施例176）、聚氧乙烯氢化蓖麻油60（实施例182）、蓖麻油聚烃氧酯(35) （实施例185）、聚（4-苯乙烯磺酸钠）（实施例186）、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯（实施例190）、聚乙烯醇（实施例191）、马来酸（实施例200）、甲基丙烯酸共聚物S（实施例206）、聚桂醇（实施例216）、硫酸（实施例219）、硫酸铝（实施例220）、磷酸（实施例223）、磷酸二氢钙（实施例230）、十二烷基苯磺酸钠（实施例240）、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物（实施例241）、月桂酰肌氨酸钠（实施例245）、乙酰色氨酸（实施例253）、甲基硫酸钠（实施例260）、乙基硫酸钠（实施例261）、丁基硫酸钠（实施例262）、辛基硫酸钠（实施例263）、癸基硫酸钠（实施例264）、十四烷基硫酸钠（实施例265）、十六烷基硫酸钠（实施例266）、十八烷基硫酸钠（实施例267）中，化合物F6-20的溶解度显著性上升明显。
其中，其效果在柠檬酸（实施例6）、羟丙基纤维素（实施例16）、羟丙基甲基纤维素（实施例17）、甲基丙烯酸共聚物LD（实施例22）、甲基纤维素（实施例23）、月桂基硫酸钠（实施例24）、精制虫胶（实施例39）、脱氢乙酸钠（实施例44）、富马酸（实施例46）、DL-苹果酸（实施例57）、L-抗坏血酸硬脂酸酯（实施例58）、L-天冬氨酸（实施例59）、己二酸（实施例66）、藻酸丙二醇酯（实施例73）、酪蛋白（实施例81）、酪蛋白钠（实施例82）、羧甲基乙基纤维素（实施例86）、琥珀酸（实施例106）、共聚维酮（实施例107）、丁二酸二辛酯磺酸钠（实施例117）、乳酸（实施例148）、乳酸铝（实施例149）、抗坏血酸棕榈酸酯（实施例152）、羟乙基甲基纤维素（实施例154）、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（实施例156）、聚氧乙烯氢化蓖麻油60（实施例182）、蓖麻油聚烃氧酯(35) （实施例185）、聚（4-苯乙烯磺酸钠）（实施例186）、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯（实施例190）、聚乙烯醇（实施例191）、甲基丙烯酸共聚物S（实施例206）、聚桂醇（实施例216）、硫酸（实施例219）、硫酸铝（实施例220）、十二烷基苯磺酸钠（实施例240）、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物（实施例241）、乙酰色氨酸（实施例253）、癸基硫酸钠（实施例264）、十四烷基硫酸钠（实施例265）、十八烷基硫酸钠（实施例267）中显著。
其中，其效果在柠檬酸（实施例6）、羟丙基纤维素（实施例16）、羟丙基甲基纤维素（实施例17）、甲基丙烯酸共聚物LD（实施例22）、甲基纤维素（实施例23）、月桂基硫酸钠（实施例24）、精制虫胶（实施例39）、脱氢乙酸钠（实施例44）、富马酸（实施例46）、DL-苹果酸（实施例57）、L-天冬氨酸（实施例59）、己二酸（实施例66）、藻酸丙二醇酯（实施例73）、酪蛋白钠（实施例82）、羧甲基乙基纤维素（实施例86）、琥珀酸（实施例106）、共聚维酮（实施例107）、丁二酸二辛酯磺酸钠（实施例117）、乳酸（实施例148）、乳酸铝（实施例149）、羟乙基甲基纤维素（实施例154）、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（实施例156）、聚（4-苯乙烯磺酸钠）（实施例186）、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯（实施例190）、甲基丙烯酸共聚物S（实施例206）、硫酸（实施例219）、硫酸铝（实施例220）、乙烯基吡咯烷酮・乙酸乙烯基酯共聚物（实施例241）、癸基硫酸钠（实施例264）中特别显著。
Figure 130232DEST_PATH_IMAGE071
Figure 483164DEST_PATH_IMAGE073
Figure 617474DEST_PATH_IMAGE074
（实施例270～281）
（原料）
化合物F6-20盐酸盐结晶按照常法（例如制造例30所示的方法）获得。
实施例270～281是使用化合物F6-20的盐酸盐结晶，以表4～8所示的配方用玛瑙研钵通过干式制法来制备。月桂基硫酸钠使用了通过了100目筛的产品。比较例2是将化合物F6-20的盐酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。
试验例2（小规模溶出试验）(R. Takano等、 Pharm. Res. 23:1144-1156 (2006).)小规模溶出试验是使用小规模溶出试验机（Vankel Technologies, Inc.），在37℃、桨叶转数50rpm的条件下评价在FaSSIF中的溶解性。对于各试验样品，通过高效液相色谱测定经过5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 120, 240分后的试验液中的化合物F6-20的浓度。
（实施例270～272）
使用表4所示的实施例270～272和上述比较例2，研究SLS的添加量对化合物F6-20盐酸盐结晶的溶解性的影响。结果，如图1清楚所示，化合物F6-20的溶解性依赖于月桂基硫酸钠的添加量而改善。
[表4]
表4
　 实施例270 实施例271 实施例272
化合物Ｆ6－２0盐酸盐 20.0% 20.0% 20.0%
乳糖水合物 60.0% 75.0% 79.0%
月桂基硫酸钠 20.0% 5.0% 1.0%
（实施例273～275）
使用表5所示的实施例273～275和上述比较例2，研究各种纤维素系高分子对化合物F6-20盐酸盐结晶的溶解性的影响。结果，如图2所示，显示在纤维素系高分子之中，尽管少量但HPC中化合物F6-20的溶解性改善效果最优异。
[表5]
表5
　 实施例273 实施例274 实施例275
化合物Ｆ6－２0盐酸盐 21.5% 21.5% 21.5%
乳糖水合物 67.5% 67.5% 67.5%
月桂基硫酸钠 1.0% 1.0% 1.0%
低取代度羟丙基纤维素 5.0% 5.0% 5.0%
甲基纤维素 5.0% 0.0% 0.0%
羟丙基甲基纤维素 0.0% 5.0% 0.0%
羟丙基纤维素 0.0% 0.0% 5.0%
（实施例276～278）
使用表6所示的实施例276～278和上述比较例2，研究HPC的添加量对化合物F6-20盐酸盐结晶的溶解性的影响。结果，如图3清楚所示，实施例276～278中显示较比较例2更高的溶解性。由此，通过相对于化合物F6-20至少以25～100wt.%的范围添加HPC，显示出具有溶解性改善效果。
[表6]
表6
　 实施例276 实施例277 实施例278
化合物Ｆ6－２0盐酸盐 21.5% 21.5% 21.5%
乳糖水合物 68.5% 63.5% 53.5%
低取代度羟丙基纤维素 5.0% 5.0% 5.0%
羟丙基纤维素 5.0% 10.0% 20.0%
（实施例279）
使用表7所示的实施例279，对配合SLS和HPC时的化合物F6-20盐酸盐结晶的溶解性进行研究。结果，如图4清楚所示，显示较仅配合了HPC的实施例276更高的溶解度，进而维持了较仅配合了SLS的实施例270更高的溶解度。
[表7]
表7
　 实施例279
化合物Ｆ6－２0盐酸盐 21.5%
乳糖水合物 48.5%
月桂基硫酸钠 20.0%
低取代度羟丙基纤维素 5.0%
羟丙基纤维素 5.0%
（实施例280～281）
使用了表8所示的实施例280～281和上述比较例2，对制法的不同给化合物F6-20盐酸盐结晶的溶出性造成的影响进行了研究。干式法中用玛瑙研钵混合各配方成分。湿式造粒物是用研钵混合硬脂酸镁以外的溶解助剂和化合物F6-20，滴加水后，使用开孔850μm的筛来挤出湿性粉末，进行造粒，在60℃干燥3hr后，再次用850μm的筛进行整粒，从而得到。结果，如图5清楚所示，对于化合物F6-20盐酸盐结晶的溶出性，制法间不存在大的差异。由此，表面取决于SLS和高分子的溶解性改善效果并不依赖于制法。
[表8]
表8
　 实施例280 实施例281
化合物Ｆ6－２0盐酸盐 20.0% 20.0%
乳糖水合物 41.5% 41.5%
结晶纤维素 20.0% 20.0%
交联羧甲基纤维素钠 3.0% 3.0%
羟丙基纤维素 5.0% 5.0%
月桂基硫酸钠 10.0% 10.0%
硬脂酸镁 0.5% 0.5%
制法 干式 湿式造粒
（实施例282～284）
实施例282～284和比较例3是使用化合物F6-20甲磺酸盐结晶，按照表9所示的配方使用玛瑙研钵通过干式制法来制备。比较例3是将化合物F6-20的甲磺酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。
研究了SLS的添加量对化合物F6-20甲磺酸盐的溶解性的影响，结果如图6清楚所示，化合物F6-20甲磺酸盐的溶解性依赖于月桂基硫酸钠的添加量而改善。
[表9]
表9
　 实施例２8２ 实施例２83 实施例２84
化合物Ｆ6－２0甲磺酸盐 20.0% 20.0% 20.0%
乳糖水合物 60.0% 75.0% 79.0%
月桂基硫酸钠 20.0% 5.0% 1.0%
（实施例285）
使用表10所示的实施例285和上述比较例3，对配合SLS和HPC时的化合物F6-20甲磺酸盐结晶的溶解性进行了研究。结果如图7清楚所示，通过配合SLS和HPC，显示出了高溶解度。
[表10]
表10
　 实施例２85
化合物Ｆ6－２0甲磺酸盐 24.0%
乳糖水合物 46.0%
月桂基硫酸钠 20.0%
低取代度羟丙基纤维素 5.0%
羟丙基纤维素 5.0%
（实施例286～298）
比较例4和实施例286～298是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物B4-8（制造例12）的溶解性的影响。结果示于表11。
[表11]
表11　各种溶解助剂对化合物Ｂ4－8盐酸盐的溶解性的影响
Figure 46498DEST_PATH_IMAGE076
（实施例299～311）
比较例5和实施例299～311是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F4-3（制造例19）的溶解性的影响。结果示于表12。
[表12]
表1２　各种溶解助剂对化合物Ｆ4－3盐酸盐的溶解性的影响
Figure 507566DEST_PATH_IMAGE077
（实施例312～324）
比较例6和实施例312～324是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F4-9（制造例20）的溶解性的影响。结果示于表13。
[表13]
表13　各种溶解助剂对化合物Ｆ4－9盐酸盐的溶解性的影响
Figure 875094DEST_PATH_IMAGE078
（实施例325～337）
比较例7和实施例325～337是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F6-4（制造例28）的溶解性的影响。结果示于表14。
[表14]
表14　各种溶解助剂对化合物Ｆ6－4盐酸盐的溶解性的影响
（实施例338～350）
比较例8和实施例338～350是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F5-43（制造例36）的溶解性的影响。结果示于表15。
[表15]
表15　各种溶解助剂对化合物Ｆ5－43盐酸盐的溶解性的影响
Figure 329526DEST_PATH_IMAGE080
（实施例351～363）
比较例9和实施例351～363是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F6-17（制造例32）的溶解性的影响。结果示于表16。
[表16]
表16　各种溶解助剂对化合物Ｆ6－17盐酸盐的溶解性的影响
Figure 904821DEST_PATH_IMAGE081
（实施例364～376）
比较例10和实施例364～376是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F5-46（制造例43）的溶解性的影响。结果示于表17。
[表17]
表17　各种溶解助剂对化合物Ｆ5－46盐酸盐的溶解性的影响
Figure 239987DEST_PATH_IMAGE082
（实施例377～389）
比较例11和实施例377～389是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F6-18（制造例37）的溶解性的影响。结果示于表18。
[表18]
表18　各种溶解助剂对化合物Ｆ6－18盐酸盐的溶解性的影响
Figure 906592DEST_PATH_IMAGE083
（实施例390～402）
比较例12和实施例390～402是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物F5-51（制造例27）的溶解性的影响。结果示于表19。
[表19]
表19　各种溶解助剂对化合物Ｆ5－51盐酸盐的溶解性的影响
Figure 923089DEST_PATH_IMAGE084
（实施例403～415）
比较例13和实施例403～415是以与实施例1～269相同的方法研究各种溶解助剂对化合物I6-4（制造例24）的溶解性的影响。结果示于表20。
[表20]
表２0　各种溶解助剂对化合物Ｉ6－4盐酸盐的溶解性的影响
Figure 358750DEST_PATH_IMAGE085
（实施例416～418）
使用表21所示的实施例416～418，采用小规模溶出试验研究SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物B4-8盐酸盐结晶的溶解性的影响。比较例14是将化合物B4-8的盐酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图8。
[表21]
表２1
实施例416 实施例417 实施例418
化合物Ｂ4－8盐酸盐 10.0% 10.0% 10.0%
乳糖水合物 80.0% 80.0% 70.0%
聚乙烯基吡咯烷酮 0.0% 10.0% 10.0%
月桂基硫酸钠 10.0% 0.0% 10.0%
（实施例419～421）
使用表22所示的实施例419～421，采用小规模溶出试验研究SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物B4-8甲磺酸盐结晶的溶解性的影响。比较例15是将化合物B4-8甲磺酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图9。
[表22]
表２２
　 实施例419 实施例4２0 实施例4２1
化合物Ｂ4－8甲磺酸盐 10.0% 10.0% 10.0%
乳糖水合物 80.0% 80.0% 70.0%
聚乙烯基吡咯烷酮 0.0% 10.0% 10.0%
月桂基硫酸钠 10.0% 0.0% 10.0%
（实施例422～424）
使用表23所示的实施例422～424，采用小规模溶出试验研究SLS和HPC对化合物B4-8硫酸盐结晶的溶解性的影响。比较例16是将化合物B4-8硫酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图10。
[表23]
表23
　 实施例422 实施例423 实施例424
化合物Ｂ4－8硫酸盐 24.6% 24.6% 24.6%
乳糖水合物 55.4% 70.4% 50.4%
月桂基硫酸钠 20.0% 0.0% 20.0%
羟丙基纤维素 0.0% 5.0% 5.0%
（实施例425～427）
使用表24所示的实施例425～427，采用小规模溶出试验研究SLS和HPC对化合物B4-8L-酒石酸盐结晶的溶解性的影响。比较例17是将化合物B4-8L-酒石酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图11。
[表24]
表24
　 实施例425 实施例426 实施例427
化合物Ｂ4－8Ｌ－酒石酸盐 24.4% 24.4% 24.4%
乳糖水合物 55.6% 70.6% 50.6%
月桂基硫酸钠 20.0% 0.0% 20.0%
羟丙基纤维素 0.0% 5.0% 5.0%
（实施例428～429）
使用表25所示的实施例428～429，采用小规模溶出试验研究SLS和HPC对化合物B4-8L-磷酸盐结晶的溶解性的影响。比较例18是将化合物B4-8磷酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图12。
[表25]
表25
　 实施例428 实施例429
化合物Ｂ4－8磷酸盐 26.3% 26.3%
乳糖水合物 53.7% 48.7%
月桂基硫酸钠 20.0% 20.0%
羟丙基纤维素 0.0% 5.0%
（实施例430）
使用表26所示的实施例430，采用小规模溶出试验研究聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇对化合物F6-4盐酸盐结晶的溶解性的影响。比较例19是将化合物F6-4的盐酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图13。
[表26]
表26
　 实施例430
化合物Ｆ6－4盐酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇 8.3%
（实施例431）
使用表27所示的实施例431，采用小规模溶出试验研究聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇对化合物F6-4甲磺酸盐结晶的溶解性的影响。比较例20是将化合物F6-4甲磺酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图14。
[表27]
表27
　 实施例431
化合物Ｆ6－4甲磺酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇 8.3%
（实施例432）
使用表28所示的实施例432，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F6-17盐酸盐结晶的溶解性的影响。比较例21是将化合物F6-17盐酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图15。
[表28]
表28
　 实施例432
化合物Ｆ6－17盐酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
月桂基硫酸钠 8.3%
（实施例433～435）
使用表29所示的实施例433～435，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F6-17甲磺酸盐结晶的溶解性的影响。比较例22是将化合物F6-17甲磺酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图16。
[表29]
表29
　 实施例433 实施例434 实施例435
化合物Ｆ6－17甲磺酸盐 20.0% 20.0% 20.0%
乳糖水合物 60.0% 75.0% 79.0%
月桂基硫酸钠 20.0% 5.0% 1.0%
（实施例436～437）
使用表30所示的实施例436～437和上述比较例22，采用小规模溶出试验研究SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物F6-17甲磺酸盐结晶的溶解性的影响。结果示于图17。
[表30]
表30
　 实施例436 实施例437
化合物Ｆ6－17甲磺酸盐 24.2% 24.2%
乳糖水合物 70.8% 50.8%
月桂基硫酸钠 0.0% 20.0%
聚乙烯基吡咯烷酮 5.0% 5.0%
（实施例438）
使用表31所示的实施例438，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F6-17马来酸盐结晶的溶解性的影响。比较例23是将化合物F6-17马来酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图18。
[表31]
表31
　 实施例438
化合物Ｆ6－17马来酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
月桂基硫酸钠 8.3%
（实施例439～440）
使用表32所示的实施例439～440，采用小规模溶出试验研究SLS和聚乙烯基吡咯烷酮对化合物F6-17L-酒石酸盐结晶的溶解性的影响。比较例24是将化合物F6-17L-酒石酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图19。
[表32]
表32
　 实施例439 实施例440
化合物Ｆ6－17Ｌ－酒石酸盐 26.6% 26.6%
乳糖水合物 53.4% 48.4%
月桂基硫酸钠 20.0% 20.0%
聚乙烯基吡咯烷酮 0.0% 5.0%
（实施例441～443）
使用表33所示的实施例441～443，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F6-17柠檬酸盐结晶的溶解性的影响。比较例25是将化合物F6-17柠檬酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图20。
[表33]
表33
　 实施例441 实施例442 实施例443
化合物Ｆ6－17柠檬酸盐 24.1% 24.1% 24.1%
乳糖水合物 55.9% 70.9% 74.9%
月桂基硫酸钠 20.0% 5.0% 1.0%
（实施例444～446）
使用表34所示的实施例444～446，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F6-17苹果酸盐结晶的溶解性的影响。比较例26是将化合物F6-17苹果盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图21。
[表34]
表34
　 实施例444 实施例445 实施例446
化合物Ｆ6－17苹果酸盐 25.9% 25.9% 25.9%
乳糖水合物 54.1% 69.1% 73.1%
月桂基硫酸钠 20.0% 5.0% 1.0%
（实施例447）
使用表35所示的实施例447，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F5-46盐酸盐结晶的溶解性的影响。比较例27是将化合物F5-46盐酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图22。
[表35]
表35
　 实施例447
化合物Ｆ5－46盐酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
月桂基硫酸钠 8.3%
（实施例448）
使用表36所示的实施例448，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F5-46甲磺酸盐结晶的溶解性的影响。比较例28是将化合物F5-46甲磺酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图23。
[表36]
表36
　 实施例448
化合物Ｆ5－46甲磺酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
月桂基硫酸钠 8.3%
（实施例449）
使用表37所示的实施例449，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F5-51盐酸盐结晶的溶解性的影响。比较例29是将化合物F5-51盐酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图24。
[表37]
表37
　 实施例449
化合物Ｆ5－51盐酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
月桂基硫酸钠 8.3%
（实施例450）
使用表38所示的实施例450，采用小规模溶出试验研究SLS对化合物F5-51甲磺酸盐结晶的溶解性的影响。比较例30是将化合物F5-51甲磺酸盐结晶与乳糖以重量比1:9进行混合来制备。结果示于图25。
[表38]
表38
　 实施例450
化合物Ｆ5－51甲磺酸盐 8.3%
乳糖水合物 83.3%
月桂基硫酸钠 8.3%
（制剂的制造例）
将表39～41中记载的各成分（排除润滑剂）加入高速搅拌混合造粒机中，进行预混合。对该混合品喷雾纯水，进行搅拌造粒后，进行真空干燥，得到干燥粉末。将干燥粉末用整粒机整粒，将所得整粒粉末与润滑剂用V型混合机进行混合，得到配合粉末。将该配合粉末填充于胶囊，制造每1胶囊含有活性成分20mg的胶囊剂。
[表39]
表39
[表40]
表40
Figure 18718DEST_PATH_IMAGE087
[表41]
表41
Figure 838907DEST_PATH_IMAGE088
（实施例451～453）
实施例451～453是使用化合物F6-20的盐酸盐结晶，以表42所示的配方用玛瑙研钵通过干式制法来制备。比较例31是将化合物F6-20的盐酸盐结晶与乳糖进行混合来制备。
研究了SLS、聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响，结果如图26清楚所示，化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性通过SLS、聚（4-苯乙烯磺酸钠）的添加而改善。另外，明确了通过聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇的添加，F6-20的盐酸盐结晶的初期溶解性得到改善。
应予说明，聚（4-苯乙烯磺酸钠）使用了Sigma社的制品编号243051的产品。
[表42]
表42
　 实施例451 实施例452 实施例453
化合物Ｆ6－20的盐酸盐结晶 10.8% 10.8% 10.8%
乳糖水合物 79.2% 79.2% 79.2%
月桂基硫酸钠 10.0% 0.0% 0.0%
聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇 0.0% 10.0% 0.0%
聚（4-苯乙烯磺酸钠） 0.0% 0.0% 10.0%
总计 100.0% 100.0% 100.0%
（实施例454～457）
使用表43所示的实施例454～457，研究了SLS与聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇的组合对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响。结果，如图27清楚所示，SLS实现的化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性改善效果，通过将聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇在制剂中至少配合1%，在初期阶段得到进一步提高。
[表43]
表43
　 实施例454 实施例455 实施例456 实施例457
化合物Ｆ6－20的盐酸盐结晶 10.8% 10.8% 10.8% 10.8%
乳糖水合物 84.2% 83.2% 81.7% 74.2%
月桂基硫酸钠 5.0% 5.0% 5.0% 5.0%
聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇 0.0% 1.0% 2.5% 10.0%
总计 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
（实施例458～460）
使用表44所示的实施例458～460，研究SLS与聚（4-苯乙烯磺酸钠）的组合对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响。结果，如图28清楚所示，SLS实现的化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性改善效果依赖于聚（4-苯乙烯磺酸钠）的配合量而进一步提高。
应予说明，聚（4-苯乙烯磺酸钠）使用了Sigma社的制品编号243051的产品。
[表44]
表44
　 实施例458 实施例459 实施例460
化合物Ｆ6－20的盐酸盐结晶 10.8% 10.8% 10.8%
乳糖水合物 83.2% 81.7% 74.2%
月桂基硫酸钠 5.0% 5.0% 5.0%
聚（4-苯乙烯磺酸钠） 1.0% 2.5% 10.0%
总计 100.0% 100.0% 100.0%
（实施例461～465）
使用表45所示的实施例461～465，研究SLS、聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）的组合对化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性的影响。结果，如图29清楚所示，通过SLS、聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）的组合改善了化合物F6-20的盐酸盐结晶的溶解性。
应予说明，聚（4-苯乙烯磺酸钠）使用了Sigma社的制品编号243051的产品。
[表45]
表45
（实施例466～467）
使用表46所示的实施例466～467，研究SLS量对含有聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）的化合物F6-20的盐酸盐结晶制剂的溶解性的影响。结果，如图30清楚所示，即使将SLS减少至一半量，含有聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇和聚（4-苯乙烯磺酸钠）的化合物F6-20的盐酸盐结晶制剂的溶解性没有变化。
应予说明，聚（4-苯乙烯磺酸钠）使用了Sigma社的制品编号243051的产品。
[表46]
表46
　 实施例466 实施例467
化合物Ｆ6－20的盐酸盐结晶 16.5% 16.5%
乳糖水合物 27.3% 31.2%
结晶纤维素 20.0% 20.0%
淀粉二醇酸钠 6.0% 6.0%
羟丙基纤维素 5.0% 5.0%
月桂基硫酸钠 7.7% 3.8%
聚氧乙烯（105）聚氧丙烯（5）二醇 1.5% 1.5%
聚（4-苯乙烯磺酸钠） 15.4% 15.4%
硬脂酸镁 0.5% 0.5%
总计 100.0% 100.0%

Claims (12)

1.组合物，其含有式（I）所示的物质、药学上可接受的载体、和溶解助剂，
[化1]
Figure 845150DEST_PATH_IMAGE001
式中，
A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9和A10全部为C，或者A2、A3、A4、A7、A8或A9中的任一者为N（其中为N时则不具有取代基），其余的为C；
A5选自NR5、O、S；
R1和R10各自独立地表示［1］氢原子，［2］氰基，［3］卤素原子或［4］可被4～10元杂环烷基取代的4～10元杂环烷基；
R2选自：
（1）氢原子，
（2）C1-8烷基，
（3）C2-8烯基，
（4）C2-8炔基，
（5）氰基，
（6）卤素原子，
（7）可被C1-8烷基磺酰基取代的（C1-8烷基）m2-氨基，
m2：0～2，和
（8）硝基；
R3选自：
（1）氢原子，
（2）可被［1］卤素原子，［2］羟基或［3］C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，
（3）C6-10芳基，
（4）氰基，
（5）可被C6-10芳基取代的C1-8烷酰基，
（6）可被1个以上的R3A取代的（C1-8烷基）m3a-氨基羰基，
R3A：［1］C6-10芳基，［2］C1-8烷氧基，［3］5～14元杂芳基，或［4］C6-10芳基磺酰基，
m3a：0～2，
（7）羟基羰基，
（8）可被［1］羟基或［2］C1-8烷氧基取代的C1-8烷氧基羰基，
（9）卤素原子，
（10）可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m3b-氨基，
m3b：0～2，
（11）可被［1］C6-10芳基或［2］C6-10芳氧基取代的C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基，
（12）可被C1-8烷基取代的C6-10芳基羰基（C0-8烷基）氨基，该C1-8烷基可被卤素原子取代，
（13）可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m3c-氨基羰基（C0-8烷基）氨基，
m3c：0～2，
（14）硝基，
（15）羟基，
（16）可被1个以上的R3B取代的C1-8烷氧基，
R3B：［1］羟基，［2］C1-8烷氧基，［3］C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基，［4］（C1-8烷基）m3d-氨基，或［5］卤素原子，
m3d：0～2，
（17）4～10元杂环烷基氧基，
（18）5～14元杂芳氧基，
（19）可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m3e-氨基羰基氧基
m3e：0～2，
（20）4～10元含氮杂环烷基羰基，
（21）可被卤素原子取代的C1-8烷基磺酰氧基，
（22）C1-8烷硫基，
（23）可被C6-10芳基取代C1-8烷基磺酰基，
（24）可被C1-8烷基取代的5～14元杂芳基，该C1-8烷基可被C1-8烷氧基取代，
（25）可被C1-8烷氧基取代的C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基，
（26）可被C1-8烷基取代的C6-10芳氧基羰基（C0-8烷基）氨基，该C1-8烷基可被卤素原子取代，
（27）可被1个以上的R3C取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基（C0-8烷基）氨基，
R3C：［1］可被卤素原子取代的C1-8烷基，或［2］C1-8烷氧基，
（28）C3-8环烷基（C0-8烷基）氨基羰基氧基，和
（29）可被选自由［1］C1-8烷基和［2］C1-8烷氧基构成的组中的取代基取代的C6-10芳基（C0-8烷基）氨基羰基氧基；
R4选自：
（1）氢原子，
（2）可被卤素原子取代的C1-8烷基，
（3）C2-8烯基，
（4）C2-8炔基，
（5）C3-8环烷基，
（6）氰基，
（7）氨基羰基，
（8）（C1-8烷基）m4a-氨基羰基，
m4a：1～2，
（9）羟基羰基，
（10）C1-8烷氧基羰基，
（11）卤素原子，
（12）（C1-8烷基）m4b-氨基，
m4b：0～2，
（13）羟基，和
（14）可被羟基取代的C1-8烷氧基；
R5选自：
（1）氢原子，
（2）可被1个以上的R5A取代的C1-8烷基，
R5A：［1］羟基羰基，［2］C1-8烷氧基羰基，［3］羟基，［4］C1-8烷氧基，［5］（C1-8烷基）m5-氨基，［6］C6-10芳基，或［7］C1-8烷硫基，
m5：0～2，
（3）C2-8烯基，
（4）C2-8炔基，
（5）C3-8环烷基，和
（6）C1-8烷基磺酰基；
R6和R6 ’各自独立地选自：
（1）可被卤素原子取代的C1-8烷基，
（2）C2-8烯基，和
（3）C2-8炔基；
或者，与R6和R6 ’所键合的碳原子一起形成
（4）C3-8环烷基，或
（5）可被C1-8烷基C6-10芳基磺酰基取代的4～10元杂环烷基，该C1-8烷基C6-10芳基磺酰基可被C1-8烷基取代；
R7选自：
（1）氢原子，
（2）卤素原子，
（3）可被1个以上的R7A取代的C1-8烷氧基，
R7A：［1］（C1-8烷基）m7a-氨基，［2］羟基，［3］可被C1-8烷基取代的4～10元杂环烷基，
m7a：0～2，
（4）C1-8烷基磺酰基，
（5）硝基，和
（6）羟基；
R8选自：
（1）氢原子，
（2）可被1个以上的R8A取代的C1-8烷基，
R8A：［1］可被1个以上的R8A1取代的4～10元杂环烷基，［2］可被卤素原子取代的（C1-8烷基）m8a-氨基，或［3］羟基，
m8a：0～2，
R8A1：［1］C1-8烷基，［2］C1-8烷基磺酰基，［3］（C1-8烷基）m8b-氨基磺酰基，［4］氧代基，［5］C1-8烷氧基羰基，或［6］C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基磺酰基，
m8b：0～2，
（3）C2-8烯基，
（4）可被1个以上的R8B取代的4～10元杂环烷基，
R8B：
<1>　可被1个以上的R8B1取代的C1-8烷基，
<2>　C2-8烯基，
<3>　C2-8炔基，
<4>　可被［1］氰基或［2］C1-8烷基取代的C3-8环烷基，
<5>　可被1个以上的R8B2取代的4～10元杂环烷基，
<6>　可被选自由［1］C1-8烷氧基和［2］C3-8环烷基构成的组中的取代基取代的C1-8烷氧基，
<7>　C1-8烷氧基羰基，
<8>　C1-8烷基磺酰基，
<9>　5～14元杂芳基磺酰基，
<10>　氧代基，
<11>　氰基，
<12>　可被1个以上的R8B3取代的C1-8烷酰基，
<13>　C3-8环烷基羰基，
<14>　（C1-8烷基）m8c-氨基磺酰基，
<15>　C1-8烷基磺酰基（C0-8烷基）氨基，
<16>　可被1个以上的R8B4取代的（C1-8烷基）m8d-氨基，
<17>　羟基，
<18>　（C1-8烷基）m8e-氨基羰基，或
<19>　C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基
m8c：0～2，
m8d：0～2，
m8e：0～2，
R8B1：［1］C3-8环烷基，［2］羟基，或［3］C1-8烷氧基，
R8B2：［1］卤素原子，［2］C1-8烷基，［3］氧代基，［4］羟基，或［5］氘，
R8B3：（C1-8烷基）m8f-氨基，
m8f：0～2，
R8B4：［1］C3-8环烷基，或［2］羟基，
（5）可被C1-8烷基取代的5～14元杂芳基，
（6）可被1个以上的R8C取代的（C1-8烷基）m8g-氨基羰基，
m8g：0～2，
R8C：［1］羟基；［2］可被选自由<1>（C1-8烷基）m8i-氨基磺酰基，<2>C1-8烷基磺酰基，<3>C1-8烷氧基羰基和<4>C1-8烷氧基羰基（C0-8烷基）氨基磺酰基构成的组中的取代基取代的（C1-8烷基）m8h-氨基；［3］C1-8烷基磺酰基；或［4］可被羟基取代的C1-8烷氧基，
m8h：0～2，
m8i：0～2，
（7）可被氧代基取代的4～10元杂环烷基（C0-8烷基）氨基羰基，
（8）可被1个以上的R8D取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
R8D：［1］可被1个以上的R8D1取代的C1-8烷基，［2］羟基，［3］C1-8烷基磺酰基，或［4］C1-8烷氧基羰基，
R8D1：［1］羟基，或［2］C1-8烷氧基，
（9）羟基羰基，
（10）可被羟基取代的C0-8烷氧基（C0-8烷基）氨基羰基，
（11）卤素原子，
（12）可被1个以上的R8H取代的（C1-8烷基）m8j-氨基，
m8j：0～2，
R8H：［1］羟基，或［2］4～10元杂环烷基，
（13）羟基，
（14）可被1个以上的R8E取代的C1-8烷氧基，
R8E：
<1>　羟基，
<2>　卤素原子，
<3>　羟基羰基，
<4>　C1-8烷氧基羰基，
<5>　可被1个以上的R8E1取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
<6>　可被1个以上的R8E2取代的（C1-8烷基）m8k1-氨基，
m8k1：0～2，
<7>　可被1个以上的R8E3取代的4～10元杂环烷基，
<8>　5～14元杂芳基，
<9>　可被1个以上的R8E6取代的（C1-8烷基）m8k2-氨基羰基，
m8k2：0～2，
<10>　可被1个以上的R8E7取代的C1-8烷氧基，
<11>　C1-8烷硫基，
<12>　C1-8烷基亚磺酰基，
<13>　C1-8烷基磺酰基，
R8E1：
<1>　C1-8烷氧基羰基，
<2>　C1-8烷酰基，
<3>　C1-8烷基磺酰基，
<4>　（C1-8烷基）m8k3-氨基磺酰基，
m8k3：0～2，或
<5>　4～10元杂环烷基，
R8E2：
<1>　羟基，
<2>　可被卤素原子取代的C1-8烷氧基羰基，
<3>　可被C1-8烷基取代的C3-8环烷基，该C1-8烷基可被羟基取代，
<4>　可被选自由［1］（C1-8烷基）m8k4-氨基和［2］卤素原子构成的组中的取代基取代的C1-8烷酰基，
m8k4：0～2，
<5>　（C1-8烷基）m8k5-氨基羰基，
m8k5：0～2，
<6>　C1-8烷基磺酰基，
<7>　可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，
<8>　可被C1-8烷氧基羰基取代的（C1-8烷基）m8k6-氨基磺酰基，
m8k6：0～2，或
R8E3：
<1>　可被选自由［1］羟基和［2］C1-8烷基羰基氧基构成的组中的取代基取代的C1-8烷基，
<2>　C1-8烷基羰基氧基，
<3>　羟基，
<4>　C3-8环烷基，
<5>　C1-8烷氧基，
<6>　C1-8烷氧基羰基，
<7>　C1-8烷基磺酰基，
<8>　（C1-8烷基）m8k8-氨基羰基
m8k8：0～2，
<9>　可被羟基取代的C1-8烷酰基，
<10>　氧代基，或
<11>　可被选自由［1］C1-8烷酰基，［2］C1-8烷氧基羰基和［3］C1-8烷基磺酰基构成的组中的取代基取代的4～10元杂环烷基，
R8E6：
<1>　C2-8烯基羰基氧基，
<2>　羟基，
<3>　氰基，
<4>　可被羟基取代的（C1-8烷基）m8k9-氨基
m8k9：0～2，
<5>　可被羟基取代的C1-8烷氧基，
<6>　C1-8烷基羰基氧基，
<7>　可被C1-8烷基取代的4～10元杂环烷基，或
<8>　5～14元杂芳基，
R8E7：
<1>　羟基，或
<2>　可被羟基取代的C1-8烷氧基，
（15）可被1个以上的R8F取代的4～10元杂环烷基氧基，
R8F：
<1>　可被1个以上的R8F1取代的C1-8烷基，
<2>　C3-8环烷基，
<3>　可被卤素原子取代的C1-8烷酰基，
<4>　C1-8烷基羰基氧基，
<5>　C1-8烷氧基羰基，
<6>　可被1个以上的R8F2取代的4～10元杂环烷基，
<7>　C1-8烷基磺酰基，
<8>　羟基，或
<9>　C6-10芳基，
R8F1：［1］羟基，［2］C1-8烷氧基，或［3］卤素原子，
R8F2：［1］4～10元杂环烷基，［2］C1-8烷氧基羰基，或［3］C1-8烷基磺酰基，
（16）5～14元杂芳氧基，
（17）4～10元杂环烷基羰基氧基，
（18）（C1-8烷基）m8l1-氨基磺酰氧基，
m8l1：0～2，
（19）可被［1］（C1-8烷基）m8l2-氨基，［2］羟基或［3］羟基羰基取代的C1-8烷硫基，
m8l2：0～2，
（20）可被1个以上的R8G取代的C1-8烷基磺酰基，
R8G：［1］羟基羰基，［2］羟基，或［3］（C1-8烷基）m8l3-氨基，
m8l3：0～2，
（21）可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰氧基，
（22）C2-8烯氧基，和
（23）可被卤素原子取代的C1-8烷基磺酰氧基；
R9选自：
（1）氢原子，
（2）可被1个以上的R9A取代的C1-8烷基，
R9A：［1］C3-8环烷基，［2］可被1个以上的R9A1取代的4～10元杂环烷基，［3］羟基，［4］C1-8烷氧基，或［5］羟基羰基，
R9A1：［1］C1-8烷基，［2］C3-8环烷基，或［3］4～10元杂环烷基，
（3）可被1个以上的R9B取代的C2-8烯基，
R9B：［1］（C1-8烷基）m9a-氨基，［2］可被1个以上的R9B1取代的4～10元杂环烷基，
R9B1：［1］C3-8环烷基，或［2］4～10元杂环烷基，
m9a：0～2，
（4）可被1个以上的R9C取代的C2-8炔基，
R9C：［1］C1-8烷氧基，［2］可被C6-10芳基取代的（C1-8烷基）m9b-氨基，［3］可被1个以上的R9C1取代的4～10元杂环烷基，［4］C3-8环烷基，［5］羟基，［6］羟基羰基，或［7］C1-8烷基氧基羰基，
m9b：0～2，
R9C1：［1］C3-8环烷基，［2］4～10元杂环烷基，或［3］氧代基，
（5）C3-8环烷基，
（6）可被1个以上的R9D取代的4～10元杂环烷基，
R9D：［1］可被4～10元杂环烷基取代的C1-8烷基，［2］C3-8环烷基，［3］4～10元杂环烷基，或［4］C1-6烷基磺酰基，或［5］C1-8烷氧基羰基，
（7）可被1个以上的R9E取代的C6-10芳基，
R9E：［1］卤素原子，［2］羟基，［3］羟基羰基，或［4］可被羟基取代的C1-8烷基，或［5］C1-8烷氧基，
（8）可被C1-8烷基取代的5～14元杂芳基，
（9）氰基，
（10）C1-8烷酰基，
（11）可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基羰基，
（12）卤素原子，
（13）可被1个以上的R9F取代的（C1-8烷基）m9c-氨基，
m9c：0～2，
（14）可被（C1-8烷基）m9d-氨基取代的C1-8烷基羰基（C0-8烷基）氨基，
m9d：0～2，
（15）C1-8烷基磺酰基（C0-8烷基）氨基，
（16）（C1-8烷基）m9e-氨基磺酰基（C0-8烷基）氨基，
m9e：0～2，
（17）硝基，
（18）羟基，
（19）可被1个以上的R9G取代的C1-8烷氧基，
R9G：［1］羟基，［2］羟基羰基，［3］可被C1-8烷氧基取代的C6-10芳基，［4］（C1-8烷基）m9g1-氨基，［5］可被1个以上的R9G1取代的C1-8烷氧基，
［6］5～14元杂芳基，或［7］可被C1-8烷基取代的4～10元杂环烷基氧基，
m9g1：0～2，
R9G1：［1］C1-8烷氧基，或［2］羟基羰基，
（20）可被［1］4～10元杂环烷基或［2］C1-8烷氧基羰基取代的4～10元杂环烷基氧基，
（21）可被卤素原子取代的C1-8烷基磺酰氧基，
（22）可被（C1-8烷基）m9f-氨基取代的C1-8烷硫基，
m9f：0～2，
（23）可被（C1-8烷基）m9g-氨基取代的C1-8烷基磺酰基，
m9g：0～2，
（24）（C1-8烷基）m9h-氨基磺酰基，
m9h：0～2，
（25）可被C1-8烷基取代的4～10元含氮杂环烷基磺酰基，和
（26）羟基羰基。
2.权利要求1所述的组合物，其中，溶解助剂为表面活性剂。
3.权利要求2所述的组合物，其中，表面活性剂为非离子性或阴离子性表面活性剂。
4.权利要求2或3所述的组合物，其中，表面活性剂选自由单烷基硫酸盐、硬脂酸聚烃氧(40)酯、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯 (105) 聚氧丙烯 (5) 二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35) 、聚桂醇、丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠和它们的混合物构成的组。
5.权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中，前述组合物进一步含有有机高分子。
6.权利要求5所述的组合物，其中，有机高分子选自由合成树脂、水溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子和它们的混合物构成的组。
7.权利要求5所述的组合物，其中，有机高分子为合成树脂。
8.权利要求2至7中任一项所述的组合物，其中，进一步含有选自下述添加剂组A中的1种或1种以上，
添加剂A：柠檬酸、富马酸、DL-苹果酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、马来酸、硫酸、磷酸、脱氢乙酸钠、硬脂酰富马酸钠、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、脱脂奶粉、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、硫酸铝、磷酸二氢钙、或乙酰色氨酸。
9.权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，前述物质在25℃在水中的溶解度为小于100μg/mL。
10.上述权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，对于前述物质，A1～A4、A6、和A7为碳原子，A5为NH，R3为氰基，R6，R6 ’均为甲基。
11.权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，前述物质选自由下述构成的组：
9-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-环丙基乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-8-（4-环丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-氯-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6，9-三甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-11-氧代-8-（4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（1-异丙基-哌啶-4-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-9-环丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
8-（2-叔丁基氨基-乙氧基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-乙炔基-8-（4-甲磺酰基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
9-溴-8-（4-环丁基-哌嗪-1-基）-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；
6，6-二甲基-8-（4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基）-11-氧代-9-丙基-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈；和
9-乙炔基-6，6-二甲基-8-吗啉-4-基-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并［b］咔唑-3-甲腈。
12.口服给药制剂，其含有权利要求1至11中任一项所述的组合物。
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