CN100379421C - 取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有药物性质和影响生物性能的性质的化合物、它们的药用组合物及其使用方法。特别是，本发明涉及氮杂吲哚哌嗪二酰胺衍生物。这些化合物具有独特的抗病毒活性，可以单独使用或与其它的抗病毒药物、抗感染药物、免疫调节剂或HIV进入抑制剂联合使用。更具体地说，本发明涉及HIV和AIDS的治疗。

Description

取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性
相关申请的参考
本部分继续申请要求2002年8月7日提交的USSN 10/214,982的权益。
发明背景
本发明领域
本发明提供具有药物性质和影响生物性能的性质的化合物、它们的药物组合物及其使用方法。特别是，本发明涉及具有独特的抗病毒活性的氮杂吲哚哌嗪二酰胺衍生物。更具体地说，本发明涉及可用于治疗HIV和AIDS的化合物。
背景技术
HIV-1(人免疫缺损病毒-1)感染仍然是重要的医学问题，到2002年年底止，估计全世界有4200万人受到感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数迅速上升。在2002年，已报道大约500万新感染者，而310万人死于艾滋病。目前可用于治疗HIV的药物包括9种核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂的复方药物(齐多夫定或AZT(即Retrovir_)、地达诺斯(即Videx_)、司他夫定(即Zerit_)、拉米夫定(即3TC或Epivir_)、扎西他宾(即DDC或Hivid_)、琥珀酸阿巴卡韦(即Ziagen_)、富马酸替诺福韦酯(即Viread_)、Combivir_(含有-3TC+AZT)、Trizivir_(含有阿巴卡韦，拉米夫定和齐多夫定)；3种非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(即Viramune_)、地拉韦啶(delavirdine)(即Rescriptor_)和依法韦仑(即Sustiva_)，以及8种拟肽蛋白酶抑制剂或批准的制剂：噻喹那韦、英地那韦、利托那韦、萘非那韦、氨普奈韦、洛匹那韦、Kaletra_(洛匹那韦和利托那韦)和阿扎那韦(Reyataz_)。这些药物如果单独使用，都只能暂时限制病毒的复制。然而，当联合使用时，这些药物对于病毒血症和疾病的发展有很强的影响。实际上，近来已经报道，由于广泛采用组合疗法，AIDS患者的死亡率已经显著降低。但是，尽管这些结果给人印象深刻，患者中有30～50％最终中断组合药物疗法。药效不足、不顺应性、受限的组织渗透性和在某些细胞类型内的药物特异性限制(例如，大多数核苷类似物在静息细胞内不能磷酸化)可能是敏感病毒的不完全抑制的原因。另外，HIV-1的高复制率和快速转化与频繁的突变掺入相结合，导致药物抗性变种的出现和低于最佳药物浓度时治疗的失败(Larder和Kemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jones等；Schinazi等；Vacca和Condra；Flexner；Berkhout和Ren等(Ref 6-14))。因此，需要有显示不同抗性模式、有利的药物动力学及安全状况的新的抗HIV药物，以提供更多的治疗选择方案。
目前上市的HIV-1药物中占支配地位的是核苷逆转录酶抑制剂或拟肽蛋白酶抑制剂。非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)近来在HIV感染的治疗中起着越来越重要的作用(Pedersen & Pedersen，Ref.15)。文献(De Clercq，Ref 16)中已报道了至少30种不同类别的NINRTI，其中对几种NNRTIs已在临床试验中得到评价。联吡啶并二氮杂_酮(奈韦拉平)、苯并_嗪酮(依法韦仑)和双(杂芳基)哌嗪衍生物(地拉韦啶)已被批准临床使用。然而，开发和使用NNRTIs的主要缺点是在组织细胞培养物和被治疗的个体中，特别是在进行单一疗法的个体中，迅速出现的抗药株系的倾向。因此，对于鉴别不易产生抗性的NNRTIs引起很大的关注(Pedersen & Pedersen，Ref.15)。
曾报道过作为HIV-1逆转录酶抑制剂的几种吲哚衍生物，包括吲哚-3-砜、哌嗪并吲哚、吡嗪并吲哚和5H-吲哚并[3，2-b][1，5]苯并硫氮杂_衍生物(Greenlee等，Ref.1；Williams等，Ref.2；Romero等，Ref.3；Font等，Ref.17；Romero等，Ref.18；Young等，Ref.19；Genin等，Ref.20；Silvestri等，Ref.21)。还提到吲哚2-甲酰胺是细胞粘附和HIV感染的抑制剂(Boschelli等，US 5,424,329，Ref.4)。最后，3-取代的吲哚天然产物(半可皆霉素A和B，双脱甲基阿斯吲醌以及异可皆霉素)被公开为HIV-1蛋白酶的抑制剂(Fredenhagen等，Ref.22)。在PCT WO 00/76521(Ref.93)中公开了其它用于治疗HIV的具有抗病毒活性的吲哚衍生物。在PCT WO 00/71535(Ref.94)中也公开了吲哚衍生物。
此前已公开了结构上相关的氮杂吲哚酰胺衍生物(Kato等，Ref.23；Levacher等，Ref.24；Dompe Spa，WO-09504742，Ref.5(a)；SmithKline Beecham PLC，WO-09611929，Ref.5(b)和Schering Corp.，US-05023265，Ref.5(c))。但是，这些结构与本发明中提出的不同，它们是氮杂吲哚单酰胺，而不是不对称的氮杂吲哚哌嗪二酰胺衍生物，并且没有提到这些化合物在治疗病毒感染，特别是HIV感染方面的应用。在Wang等，Ref.95中还公开了其它氮杂吲哚类化合物。含吲哚和氮杂吲哚哌嗪的衍生物已公开于4种不同的PCT和授权的美国专利申请(Reference 93-95，106)中。这些参考文献无一公开或提出本发明的新化合物及其对于抑制HIV感染的应用。
参考文献
专利文献
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其它文献
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发明概述
本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐，它们是有效的抗病毒药物，特别可作为HIV抑制剂。
本发明第一方面的第一个实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐：
Figure C0382374300161
其中：
Q选自：
Figure C0382374300162
R1、R2、R3和R4独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR56、XR57、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、D和E，条件是R1-R4中至少一个选自B或E；
其中--代表碳-碳键或者不存在；
m为1或2；
R5为氢或(CH2)nCH3、-C(O)(CH2)nCH3、-C(O)O(CH2)nCH3、-C(O)(CH2)nN(CH3)2，其中n是0-5；
R6为O或者不存在；
A选自C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中所述芳基为苯基或萘基；所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；且所述芳基或杂芳基任选被一个或两个相同或不同的选自以下的基团所取代：氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、卤素和三氟甲基；
-W-为
Figure C0382374300171
B选自-C(＝NR46)(R47)、C(O)NR40R41、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)2R8、C(O)R7、XR8a、(C1-6)烷基NR40R41、(C1-6)烷基COOR8b；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；其中芳基为萘基或取代的苯基；其中杂芳基为单环或双环系，其中单环系含有3-7个环原子，而稠合的双环系含有最多可达12个原子，包括1-4个杂原子；其中杂脂环基为3-7元单环，所述单环可在其环骨架上含有1-2个杂原子并且该单环可与苯或吡啶环稠合；
q是0，1或2；
D选自(C1-6)烷基和(C2-6)链烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)链烯基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自以下的取代基取代：C(O)NR55R56、羟基、氰基和XR57；E选自(C1-6)烷基和(C2-6)链烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)链烯基独立由选自以下的基团任选取代：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR56R57、C(O)R57、SO2(C1-6)烷基和SO2Ph；其中杂芳基为含有3-7个环原子，包括1-4个杂原子单环系；
F选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-杂芳基、-NR42S(O)2-杂脂环基、S(O)2(C1-6)烷基、S(O)2芳基、-S(O)2 NR42R43、NR42R43、(C1-6)烷基C(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)烷基NR42R43、COOR54和(C1-6)烷基COOR54；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C1-6)烷氧基和芳氧基任选被一个至九个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自G的取代基取代；其中芳基为苯基；杂芳基为含有3-7个环原子，包括1-4个杂原子的单环系；杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；
G选自(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3-6)环烷基、-NR48C(O)-芳基、-NR48C(O)-杂芳基、-NR48C(O)-杂脂环基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、-NR48S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR48S(O)2-芳基、-NR48S(O)2-杂芳基、-NR48S(O)2-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)烷基NR48R49、COOR54和(C1-6)烷基COOR54；其中芳基为苯基；杂芳基为含有3-7个环原子，包括1-4个杂原子的单环系；杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；
R7选自芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；
其中对于R7、R8、R8a、R8b，芳基为苯基；杂芳基为单环或双环系，其为单环系时含有3-7个环原子，而为双环系时含有最多可达10个原子，包括1-4个杂原子；其中杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；
R8选自氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自F的取代基取代；
R8a为选自以下的基团：芳基、杂芳基和杂脂环基；其中每个基团任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自F的取代基独立取代；
R8b选自氢、(C1-6)烷基和苯基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15，R16各自独立选自氢和(C1-6)烷基；其中所述(C1-6)烷基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代；
X选自NH或NCH3、O和S；
R40和R41独立选自
(a)氢；(b)被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代的(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基；和(c)(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R40和R41与它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂_和吗啉；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代；其中对于R40和R41，芳基为苯基；杂芳基为含有3-6个环原子，包括1-4个杂原子的单环系；杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；条件是当B为C(O)NR40R41时，R40和R41中至少一个不选自组(a)或(b)；
R42和R43独立选自氢、(C1-6)烷基、烯丙基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R42和R43与它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂_和吗啉；且其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自G的取代基取代；
其中对于R42和R43，芳基为苯基；杂芳基为含有3-6个环原子，包括1-4个杂原子的单环系；杂脂环基为选自以下的基团：1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；Ra和Rb各自独立为H、(C1-6)烷基或苯基；
R46选自H、OR57和NR55R56；
R47选自H、氨基、卤素、苯基和(C1-6)烷基；
R48和R49独立选自氢、(C1-6)烷基和苯基；
R50选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和苄基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和苄基各自任选被选自以下的1-3个相同或不同的基团取代：
卤素、氨基、OH、CN或NO2；
R54选自氢和(C1-6)烷基；
R54’为(C1-6)烷基；
R55和R56独立选自氢和(C1-6)烷基；和
R57选自氢、(C1-6)烷基和苯基。
一个优选的实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢；
Q为：
或
其中R2选自氢、卤素、羟基、-O(C1-6)烷基、氰基、硝基和XR57；
其中R3选自氢、卤素、羟基、-O(C1-6)烷基、氰基、-COOR56、硝基、XR57；任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个选自甲氧基、羟基或XR57的基团取代的苯基；呋喃基、_唑基或吡唑基，各自独立地任选由卤素、甲氧基、(C1-3)烷基或XR57取代；或
(b)Q为：
Figure C0382374300211
其中R2和R3独立选自氢、卤素、羟基、-O(C1-6)烷基、氰基、硝基、-COOR56，XR57、-C(O)NR55R56；任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个选自甲氧基、羟基或XR57的基团取代的苯基；呋喃基、_唑基或吡唑基，各自独立地任选由(C1-3)烷基、卤素、甲氧基或XR57取代；
且对于(a)和(b)两者：
m是2；
R5为氢；
R6不存在；
A选自C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中所述芳基为苯基；杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、_唑基和异_唑基；且所述芳基或杂芳基任选被选自以下的一个或两个相同或不同的基团取代：氨基、氰基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷基、-NHC(O)CH3、卤素和三氟甲基；
--代表碳-碳键；
X为NH或NCH3；
R57为H或(C1-3)烷基；和
R55和R56独立为H或(C1-6)烷基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
A选自苯基和杂芳基；其中杂芳基为吡啶基、呋喃基或噻吩基；和所述苯基或所述杂芳基任选被选自以下的1-2个相同或不同的基团取代：氨基、C1-6烷基、羟基或卤素；
R9、R10、R11、R12、R13、R14，R15和R16各自独立为氢或甲基，前提是只能一个为甲基；
Q为：
Figure C0382374300221
或
Figure C0382374300222
而R2选自氢、卤素和甲氧基；和
R3为氢；或
(b)Q为：
Figure C0382374300223
和R2为卤素或氢和R3为氢；
且对于(a)和(b)两者：
R4选自B；
B选自-C(O)NR40R41、取代的苯基、杂芳基、_唑啉、吡嗪酮(pyrazinone)和亚甲二氧基或亚乙二氧基，其稠合于苯或吡啶上；其中所述杂芳基或苯基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B选自-C(O)NR40R41、取代的苯基和杂芳基；其中所述苯基为取代的和杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代；
F选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、-C(O)R57，苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基，
-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42R43、C(O)NR42R43和COOR54；其中所述(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C1-6)烷氧基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自G的取代基取代；
G选自(C1-6)烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3)环烷基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基，NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49和(C1-6)烷基NR48R49；
R40为氢；和
R41选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，苯基和杂芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，苯基或杂芳基被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自以下的取代基取代：甲基、(C1-3)烷氧基、杂芳基和芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自以下的基团取代：(C1-6)烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、NR42R43和C(O)NR42R43。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
Q为
Figure C0382374300231
A为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基；
B选自-C(O)NR40R41或杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
Q为
R2选自氢、卤素和甲氧基；
R4为B；
B选自-C(O)NR40R41或杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
A为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为-C(O)NR40R41。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
F选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷氧基、羟基、杂芳基、杂脂环基、甲氧基、-S(C1-3)烷基、卤素、-C(O)R57、C(O)NR42R43、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-杂芳基、-NR42S(O)2-杂脂环基、NR42R43，NR55(C1-3)烷基NR55R56和COOR54。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
A为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
Q为
Figure C0382374300251
R2选自氢和甲氧基；
R3为氢；和
B选自-C(O)NR40R41和杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为氟。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为甲氧基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为选自噻唑、哒嗪、吡嗪、吡唑、异_唑、异噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、_唑、_二唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三嗪、三唑、四唑、吡啶基、吲哚、氮杂吲哚和二氮杂-吲哚的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为选自噻唑、哒嗪、吡嗪、吡唑、异_唑、异噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、_唑、_二唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三嗪、三唑、四唑、吡啶基、吲哚、氮杂吲哚和二氮杂-吲哚的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为选自噻唑、哒嗪、吡嗪、吡唑、异_唑、异噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、_唑、_二唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三嗪、三唑、四唑、吡啶基、吲哚、氮杂吲哚和二氮杂-吲哚的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为选自噻唑、哒嗪、吡嗪、吡唑、异_唑、异噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、_唑、_二唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三嗪、三唑、四唑、吡啶基、吲哚、氮杂吲哚和二氮杂-吲哚的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为任选被1-3个相同或不同的卤素或选自以下的基团取代的杂芳基：取代的羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR55R56、NR55R56-(C1-C6烷基)-NR55R56、-噻唑、吡咯、哌嗪、吡咯烷和N-吡咯烷酮。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为-C(O)NH-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自以下的基团取代：(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-NHC(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为任选被1-3个相同或不同的卤素或选自以下的基团取代的杂芳基：(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基和4、5或6元环N-内酰胺。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为-C(O)NH-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自以下的基团取代：(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-NHC(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为任选被1-3个相同或不同的卤素或选自以下的基团取代的杂芳基：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR55R56、NR55R56-(C1-C6烷基)-NR55R56、-噻唑、吡咯、哌嗪、吡咯烷和N-吡咯烷酮。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为-C(O)NH-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自以下的基团取代：(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-NHC(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为噻吩基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自以下的基团取代的噻吩基：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR55R56，NR55R56-(C1-C6烷基)-NR55R56、杂芳基、哌嗪、吡咯烷、N-吡咯烷酮和三氟甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为噻吩基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自以下的基团取代的噻吩基：羟基、C1-C6烷基、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2和-NR55R56。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自以下的基团取代的噻吩基：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR55R56，NR55R56-(C1-C6烷基)-NR55R56、杂芳基、哌嗪、吡咯烷、N-吡咯烷酮和三氟甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为选自噻唑、哒嗪、吡嗪、吡唑、异_唑、异噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、_唑、_二唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三嗪、三唑、四唑和吡啶基的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自F基团的取代基取代，所述F基团包括羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR55R56、NR55R56-(C1-C6烷基)-NR55R56、杂芳基、哌嗪、吡咯烷、N-吡咯烷酮和三氟甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为选自噻唑、哒嗪、吡嗪、吡唑、异_唑、异噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、_唑、_二唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三嗪、三唑、四唑和吡啶基的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自F基团的取代基取代，所述F基团包括羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR55R56、NR55R56-(C1-C6烷基)-NR55R56、杂芳基、哌嗪、吡咯烷、N-吡咯烷酮和三氟甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B为选自噻唑、哒嗪、吡嗪、吡唑、异_唑、异噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、_唑、_二唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三嗪、三唑、四唑和吡啶基的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自F基团的取代基取代，所述F基团包括羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、氨基、-C(O)H、-COOH、-COOC1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NR55R56、NR55R56-(C1-C6烷基)-NR55R56、杂芳基、哌嗪、吡咯烷、N-吡咯烷酮和三氟甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
权利要求3的化合物描述于表2中。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
权利要求3的化合物描述于表2-1中。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
权利要求3的化合物描述于表3中。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
权利要求3的化合物描述于表4中。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
权利要求3的化合物描述于表5中。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
A选自苯基和杂芳基；其中杂芳基为吡啶基、呋喃基或噻吩基；其中所述苯基或杂芳基各自独立被一个或两个相同或不同的以下基团任选取代：氨基、C1-6烷基或卤素；
--代表碳-碳键；
R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立为氢或甲基、条件是只有0个、1个或2个为甲基；
Q为：
R2选自氢、卤素和甲氧基；和
R3为氢；或
(b)Q为：
Figure C0382374300331
R2和R3为氢；
且对于(a)和(b)两者：
R4选自B；
B为选自三唑、吡唑、_唑、吡嗪、嘧啶和_二唑的杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代；
F选自(C1-6)烷基、杂芳基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42R43和C(O)NR42R43；
R5为氢；
R6不存在；和
R42和R43独立选自氢和(C1-6)烷基；或R42和R43与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂脂环基：1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为H、Cl、F或甲氧基；和
R4选自
Figure C0382374300332
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为甲氧基或氟代基；和
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16之一为甲基，而其余的为氢。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为甲氧基；和
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自为氢。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16之一为(R)-甲基，而其余的为氢。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16之一为(S)-甲基，而其余的为氢。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为甲氧基、氢、氯代基或氟代基；和
R4为_二唑。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为甲氧基、氢、氯代基或氟代基；和
R4为由单个氟代基、氯代基、氨基或甲基取代的_二唑。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
A选自苯基和杂芳基；其中所述杂芳基为吡啶基、呋喃基或噻吩基；和所述苯基或所述杂芳基任选被选自以下的1-2个相同或不同的基团取代：氨基、C1-6烷基、羟基或卤素；
R9、R10、R11、R12、R15和R16各自为氢；
R13和R14各自独立为氢或甲基，前提是只能一个为甲基；
Q为：
Figure C0382374300351
或
Figure C0382374300352
R2选自氢、卤素和甲氧基；和
R3为氢；或
(b)Q为：
Figure C0382374300353
和R2为卤素或氢和R3为氢；
且对于(a)和(b)两者：
R4选自B；和
B选自-C(O)NR40R41、取代的苯基、杂芳基、_唑啉、吡嗪酮、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其稠合于苯或吡啶上；其中所述杂芳基或苯基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B选自-C(O)NR40R41，取代的苯基和杂芳基；其中所述苯基为取代的和杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代；
F选自(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、
-C(O)R57、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR62C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42R43、C(O)NR42R43和COOR54；其中所述(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C1-6)烷氧基，任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自G的取代基取代；
G选自(C1-6)烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3)环烷基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49和(C1-6)烷基
NR48R49；
R40为氢；
R41为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、苯基或杂芳基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，苯基或杂芳基被一个至三个相同或不同的卤素取代或被选自以下的一个或两个相同或不同的基团取代：甲基、(C1-3)烷氧基、杂芳基或芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至二个相同或不同的选自以下的基团取代：(C1-6)烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、NR42R43和C(O)NR42R43。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
A选自苯基和杂芳基；其中杂芳基为吡啶基、呋喃基或噻吩基；和所述苯基或所述杂芳基任选被选自以下的1-2个相同或不同的基团取代：氨基、C1-6烷基、羟基或卤素；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立为氢或甲基，前提是只能一个为甲基；
Q为：
Figure C0382374300371
或
Figure C0382374300372
其中R2选自氢、卤素和甲氧基；和
R3为氢；或
(b)Q为：
其中R2为卤素或氢；和R3为氢；
且对于(a)和(b)两者：
R4选自B；
B选自-C(O)NR40R41，取代的苯基、杂芳基、_唑啉、吡嗪酮、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其稠合于苯或吡啶上；其中所述杂芳基或苯基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B选自吡嗪酮和亚甲二氧基或亚乙二氧基，其稠合于苯环上；其中所述基团任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被选自F基团的取代基取代，所述F基团包括(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基和4、5或6元环N-内酰胺。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B选自_二唑、三唑、吡唑、吡嗪和嘧啶；其中所述基团任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被选自F基团的取代基取代，所述F基团包括(C1-C6烷基)、氨基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基，4、5或6元环N-内酰胺和(C1-6)烷基NR48R49。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B中的杂芳基选自吡嗪和嘧啶。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
B中的杂芳基选自吡嗪和嘧啶。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
其中R9、R10、R15和R16各自为氢；和R11、R12、R13和R14各自独立为氢或甲基，条件是最多可有一个为甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R11、R12、R13和R14之一为甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R11、R12、R13和R14的甲基连接的哌嗪环的碳原子具有(R)构型。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R11、R12、R13和R14各自为氢；和R9、R10、R15和R16各自独立为氢或甲基，条件是最多可有一个为甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R9、R10、R15和R16之一为甲基。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R9、R10、R15和R16的甲基连接的哌嗪环的碳原子具有(R)构型。
本发明的另一个优选实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R1为氢；
m是2；
R5为氢；
R6不存在；
A选自C1-6烷氧基，芳基和杂芳基；其中芳基为苯基；杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、_唑基和异_唑基；而所述芳基或杂芳基任选被一个或两个相同或不同的以下基团取代：氨基、氰基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、卤素和三氟甲基；和
--代表碳-碳键。
一个最优选的实施方案为式Ia的化合物，包括其药学上可接受的盐，
其中：
R2为甲氧基、氟代基或氯代基。
R4选自：
Figure C0382374300402
其为1，2，3-三唑，它通过该三唑1位上的氮原子而被直接连接，其中所述1，2，3-三唑在4位上被D取代，
或R4为：
其为1，2，4-三唑，它通过该三唑1位上的氮原子而被连接，其中所述1，2，4-三唑在3位上被E取代。
D选自氢或C1-C3烷基。
E选自氢、(C1-C3)烷基、O(C1-C3)烷基或CH2OCH3。
R11为氢或甲基，其中所述甲基连接的构型为(R)，条件是当R4为1，2，3-三唑时，则R11为氢。
本发明的另一个实施方案为药用制剂，它含有抗病毒有效量的式I化合物，包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。当用于治疗HIV感染时，所述制剂还可任选含有选自以下的抗病毒有效量的AIDS治疗剂：抗AIDS病毒剂；抗感染剂；免疫调节剂；和HIV进入抑制剂。
本发明的第三个实施方案为一种治疗被病毒(例如HIV)感染的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的式I化合物，包括其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，任选与选自以下的抗病毒有效量的艾滋病治疗剂联合使用：(a)抗艾滋病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)HIV进入抑制剂。
本发明详述
因为本发明化合物可以具有不对称中心并因此可以以非对映异构体和对映体的混合物形式存在，所以本发明除了这些混合物外，还包括式I化合物的各个非对映异构形式及对映体形式。
定义
本说明书和权利要求中所用的术语“C1-6烷基”(另有说明除外)是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“卤素”指氯、溴、碘或氟。
“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的全碳的单环或稠环多环(即是共享相邻的碳原子对的环)基团。芳基的例子如(但不限于)苯基、萘基和蒽基。所述芳基可被取代或非取代。当为被取代的基团时，所述取代基优选为一种或多种选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤代甲基以及五或六元杂脂环。
本文中所用的“杂芳基”是指环上具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子，同时具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(即是共享相邻的原子对的环)基团。除非另外指明，杂芳基可以在该杂芳基内的碳或氮原子上被连接。应注意的是术语杂芳基可包括母核杂芳基的N-氧化物，只要这种N-氧化物为本领域已知的化学上可行的即可。杂芳基的例子为(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、_唑基、_二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异_唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并_唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、三嗪、四嗪基和四唑基。当被取代时，所述取代基优选为选自以下基团的一种或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上定义。
在本文中所用的“杂脂环基”指环上具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子的单环或稠环基团。所述环还可含有一个或多个双键。但是这类环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基的例子(但不限于)为氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基。当被取代时，所述取代基优选为一种或多种选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上定义。
″烷基″是指饱和的脂族烃，包括直链和支链基团。优选所述烷基具有1至20碳原子(包括任何范围；如此处的″1-20″为在烷基的情况下可具有1、2或3个碳原子等，最多可具有20个碳原子的烷基)。更优选其为具有1至10个碳原子的中等长度的烷基。最优选其为具有1至4个碳原子的低级烷基。所述烷基可为取代的或非取代的。当为取代的时，所述取代基优选为一个或多个独立选自三卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基和5或6元杂脂环。
″环烷基″是指全碳的单环或稠环(即是共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子系统。环烷基的例子为(但不限于)：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基可为取代的或非取代的。当为被取代的基团时，所述取代基优选为一个或多个独立选自以下的基团：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上定义。
″链烯基″是指由至少两个碳原子和至少一个C-C双键构成的如本文定义的烷基。
″炔基″是指由至少两个碳原子和至少一个C-C三键构成的如本文定义的烷基。
″羟基″是指-OH基团。
″烷氧基″是指如本文定义的-O-烷基和-O-环烷基两者。
″芳氧基″是指如本文定义的-O-芳基和-O-杂芳基两者。
“杂芳氧基″是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文定义。
“杂脂环氧基″是指杂脂环基-O-基团，其中杂脂环基如本文定义。
“巯基″是指-SH基团。
“烷硫基″是指如本文定义的S-烷基和-S-环烷基两者。
“芳硫基″是指如本文定义的-S-芳基和-S-杂芳基两者。
“杂芳硫基″是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文定义。
“杂脂环硫基″是指杂脂环基-S-基团，其中杂脂环基如本文定义。
“羰基″是指-C(＝O)-R″基团，其中R″选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂环基(通过环碳成键)，各基团如上定义。
″醛基″是指其中R″为氢的羰基。
“硫代羰基″是指-C(＝S)-R″，其中R″如本文定义。
“酮基″是指-CC(＝O)C-基团，其中C＝O一端或两端的碳可为烷基、环烷基、芳基的碳，或杂芳基或杂脂环基的碳。
“三卤代甲羰基″是指Z3CC(＝O)-基团，其中所述Z为卤素。
“C-羧基″是指-C(＝O)O-R″基团，其中R″如本文定义。
″O-羧基″是指R″C(-O)O-基团，其中R″如本文定义。
“羧酸″是指其中R″为氢的C-羧基。
“三卤代甲基″是指-CZ3基团，其中Z为如本文定义的卤素。
“三卤代甲磺酰基″是指Z3CS(＝O)2-基团，其中Z如上定义。
“三卤代甲亚磺酰氨基″是指Z3CS(＝O)2NRx-基团，其中Z和Rx如本文定义。
“亚磺酰基″是指-S(＝O)-R″基团，其中R″如本文定义，另外也可只为键，即是-S(O)-。
“磺酰基″是指-S(＝O)2R″基团，其中R″如本文定义，另外也可只为键，即是-S(O)2-。
“S-磺酰氨基″是指-S(＝O)2NRxRy基团，其中Rx和Ry如本文定义。
“N-磺酰氨基″是指R″S(＝O)2NRx-基团，其中Rx如本文定义。
“O-氨基甲酰基″是指如本文定义的-OC(＝O)NRxRy。
″N-氨基甲酰基″是指RxOC(＝O)NRy基团，其中Rx和Ry如本文定义。
“O-硫代氨基甲酰基″是指-OC(＝S)NRxRy基团，其中Rx和Ry如本文定义。
″N-硫代氨基甲酰基″是指RxOC(＝S)NRy-基团，其中Rx和Ry如本文定义。
″氨基″是指-NH2基团。
“C-酰氨基″是指-C(＝O)NRxRy基团，其中Rx和Ry如本文定义。
“C-硫代酰氨基″是指-C(＝S)NRxRy基团，其中Rx和Ry如本文定义。
“N-酰氨基″是指RxC(＝O)NRy-基团，其中Rx和Ry如本文定义。
环状的4、5或6元环N-内酰胺是指含有作为两个环原子的一个酰胺键的4、5或6个原子的环，所述酰胺键在酰胺氮上连接于母体分子上。
″脲基″是指-NRxC(＝O)NRyRy2基团，其中Rx和Ry如本文定义和Ry2的定义与Rx和Ry相同。
“胍基″是指-RxNC(＝N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2如本文定义。
“脒基″是指RxRyNC(＝N)-基团，其中Rx和RY如本文定义。
“氰基″是指-CN基团。
″甲硅烷基″是指-Si(R″)3，其中R″如本文定义。
“膦酰基″是指P(＝O)(ORx)2，其中Rx如本文定义。
“肼基″是指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2如本文定义。
任何两个相邻的R基团可结合在一起形成与原来带有这些R基团的环稠合的另一种芳基、环烷基、杂芳基或杂环。
本领域熟知杂芳基体系中的氮原子可“参与形成杂芳环双键”，这里指的是在包含5元环杂芳基的两个互变异构体结构中的双键形式。本领域化学技术人员会理解无论氮原子是否被取代这都将成立。本发明的说明书和权利要求书均以已知的化学键合通用原理为基础。应理解权利要求书并没有包括在文献中已知的不稳定或不容易存在的结构。
本文所公开的化合物的生理学上可接受的盐和前药是在本发明的范围之内。说明书和权利要求中所用的术语“药学上可接受的盐”意指无毒的碱加成盐。合适的盐包括由有机和无机酸衍生形成的盐，这些酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、苯二甲酸等。本文中所用的术语“药学上可接受的盐”还将包括酸性基团(例如羧酸酯)与反离子，例如铵、碱金属盐(特别是钠或钾)、碱土金属盐(特别是钙或镁)形成的盐，以及与合适的有机碱，例如低级烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺等)或与取代的低级烷基胺(如羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)-氨基甲烷)形成的盐，或与如哌啶或吗啉碱类形成的盐。
在本发明方法中，术语“抗病毒有效量”是指本方法中足以显示出患者确实受益，即，以抑制HIV感染为特征的急性症状痊愈时的各活性组分的总量。当该术语用于单独给药的各个活性组分时，该术语指的是单独的组分的量。当用于组合给药的情形时，无论是混合给药、顺序给药或同时给药此术语指产生治疗效果的各活性组分的总量。说明书和权利要求中使用的“治疗”一词是指预防或减轻与HIV感染有关的疾病。
本发明还涉及将本发明化合物与一或多种AIDS治疗剂进行联合用药。例如可无论在本发明化合物给药前和/或给药后，将本发明化合物与有效量的如下表中所列的AIDS抗病毒药、免疫调制剂、抗感染药或疫苗联合进行有效用药。
抗病毒剂
药物名称           生产厂商              适应症
097                Hoechst/Bayer         HIV感染，AIDS，ARC
                                         (非核苷逆转录酶(RT)
                                         抑制剂)
氨普奈韦           Glaxo Wellcome        HIV感染，AIDS，ARC
141 W94                                  (蛋白酶抑制剂)
GW 141
阿巴卡韦(1592U89)  Glaxo Wellcome        HIV感染，AIDS，ARC
GW 1592                                  (RT抑制剂)
醋孟南             Carrington Labs       ARC
                   (Irving，TX)
阿昔洛韦           Burroughs Wellcome    HIV感染，AIDS，
                                         ARC，与AZT合用
AD-439             Tanox Biosystems      HIV感染，AIDS，ARC
AD-519             Tanox Biosystems      HIV感染，AIDS，ARC
阿德福韦二匹伏酯   Gilead Sciences          HIV感染
AL-721             Ethigen                  ARC、PGL、HIV阳
                   (Los Angeles，CA)        性、AIDS
α-干扰素          Glaxo Wellcome           卡波西肉瘤、HIV，
                                            与齐多夫定合用
安莎霉素           Adria Laboratories       ARC
LM 427             (Dublin，OH)Erbamont
                   (Stamford，CT)
中和pH的抗体       Advanced Biotherapy      AIDS，ARC
易变α-异常干扰素  Concepts
                   (Rockville，MD)
AR177              Aronex Pharm             HIV感染，AIDS，ARC
β-氟-ddA          Nat’l Cancer Institute  与AIDS有关的疾病
BMS-232623         Bristol-Myers Squibb/    HIV感染，AIDS，ARC
(CGP-73547)        Novartis                 (蛋白酶抑制剂)
BMS-234475         Bristol-Myers Squibb/    HIV感染，AIDS，ARC
(CGP-61755)        Novartis                 (蛋白酶抑制剂)
CI-1012            Warner-Lambert           HIV-1感染
西多福韦           Gilead Science           CMV视网膜炎，疱
                                            疹，乳头瘤病毒
硫酸Curdlan           AJI Pharma USA          HIV感染
巨细胞病毒免疫珠      MedImmune               CMV视网膜炎
蛋白
Cytovene              Syntex                  威胁视力
更昔洛韦                                      CMV，外周CMV视
                                              网膜炎
地拉韦啶              Pharmacia-Upjohn        HIV感染，AIDS，ARC
                                              (RT抑制剂)
硫酸右旋糖酐          Ueno Fine Chem.Ind.     AIDS，ARC，HIV阳
                      Ltd.(Osaka，Japan)      性无症状的
ddC                   Hoffman-La Roche        HIV感染，AIDS，ARC
双脱氧胞苷
ddI                   Bristol-Myers Squibb    HIV感染，AIDS，
双脱氧肌苷                                    ARC；与AZT/d4T合
                                              用
DMP-450               AVD(Camden，NJ)         HIV感染，AIDS，ARC
                                              (蛋白酶抑制剂)
依法韦仑(DMP266)      DuPont Merck            HIV感染，AIDS，ARC
(-)6-氯-4-(S)-环丙基                          (非核苷RT抑制剂)
乙炔基-4(S)-三氟甲
基-1，4-二氢-2H-3，1-
苯并_嗪-2-酮，
STOCRINE
EL10              Elan Corp，PLC            HIV感染
                  (Gainesville，GA)
泛昔洛韦          Smith Kline               带状疱疹，单纯疱疹
FTC               Emory University          HIV感染，AIDS，ARC
                                            (逆转录酶抑制剂)
GS 840            Gilead                    HIV感染，AIDS，ARC
                                            (逆转录酶抑制剂)
HBY097            Hoechst Marion Roussel    HIV感染，AIDS，ARC
                                            (非核苷逆转录酶抑制
                                            剂)
金丝桃素          VIMRx Pharm.              HIV感染，AIDS，ARC
重组人体干扰素β  Triton Biosciences        AIDS、卡波西肉瘤、
                  (Almeda，CA)              ARC
干扰素α-n3       Interferon Sciences       ARC、AIDS
茚地那韦          Merck                     HIV感染，AIDS，
                                            ARC，无症状HIV阳
                                            性，也与AZT/ddI/ddC
                                            合用
ISIS 2922        ISIS Pharmaceuticals      CMV视网膜炎
KNI-272          Nat’l Cancer Institute   与HIV有关的疾病
拉米夫定，3TC    Glaxo Wellcome            HIV感染，AIDS，ARC
                                           (逆转录酶抑制剂)；
                                           还与AZT合用
洛布卡韦         Bristol-Myers Squibb      CMV感染
萘非那韦         Agouron Pharmaceuticals   HIV感染，AIDS，ARC
                                           (蛋白酶抑制剂)
奈韦拉平         Boeheringer Ingleheim     HIV感染，AIDS，ARC
                                           (RT抑制剂)
Novapren         Novaferon Labs，Inc.      HIV抑制剂
                                           (Akron，OH)
肽T              Peninsula Labs(Belmont，  AIDS
八肽序列         CA)
磷酰甲酸三钠     AstraPharm.Products，     CMV视网膜炎，HIV
                 Inc.                      感染，其它CMV感
                                           染
PNU-140690       Pharmacia Upjohn          HIV感染，AIDS，ARC
                                           (蛋白酶抑制剂)
普罗布考         Vyrex                     HIV感染，AIDS
RBC-CD4           Sheffield Med.Tech    HIV感染，AIDS，ARC
                  (Houston，TX)
利托那韦          Abbott                HIV感染，AIDS，ARC
                                        (蛋白酶抑制剂)
沙奎那韦          Hoffmann-LaRoche      HIV感染，AIDS，ARC
                                        (蛋白酶抑制剂)
司他夫定；d4T     Bristol-Myers Squibb  HIV感染，AIDS，
二脱氢脱氧胸苷                          ARC，
伐昔洛韦          Glaxo Wellcome        生殖HSV & CMV感
                                        染
病毒唑            Viratek/ICN           无症状HIV阳性，
利巴韦林          (Costa Mesa，CA)      LAS，ARC
VX-478            Vertex                HIV感染，AIDS，
                                        ARC，
扎西他宾          Hoffmann-LaRoche      HIV感染，AIDS，
                                        ARC，与AZT合用
齐多夫定；AZT     Glaxo Wellcome        HIV感染，AIDS，
                                        ARC，卡波西肉瘤，
                                        与其它治疗剂合用
富马酸替诺福韦酯  Gilead                HIV感染，
(Viread_)                              AIDS，(逆转录酶抑制
                                           剂)
可比韦_           GSK                     HIV感染，
                                           AIDS，(逆转录酶抑制
                                           剂)
琥珀酸阿巴卡韦(或  GSK                     HIV感染，
Ziagen_)                                  AIDS，(逆转录酶抑制
                                           剂)
REYATAZ_          Bristol-Myers Squibb    HIV感染AIDs，蛋白
(或阿扎那韦)                               酶抑制剂
FUZEON             Roche/Trimeris          HIV感染AIDs，viral
(或T-20)                                   Fusion抑制剂
免疫调制剂
药物名称           生产厂商                适应症
AS-101             Wyeth-Ayerst            AIDS
溴匹利明           Pharmacia Upjohn        晚期AIDS
醋孟南             Carrington Labs，Inc.   AIDS，ARC
                   (Irving，TX)
CL246，738         American Cyanamid       AIDS，卡波西肉瘤
                   Lederle Labs
EL10               Elan Corp，PLC          HIV感染
                   (Gainesville，GA)
FP-21399            Fuki ImmunoPharm    阻断HIV与CD4+细
                                        胞的融合
γ干扰素            Genentech           ARC，与TNF(肿瘤
                                        坏死因子)合用
粒细胞巨噬细胞集落  Genetics Institute  AIDS
刺激因子            Sandoz
粒细胞巨噬细胞集落  Hoechst-Roussel     AIDS
刺激因子            Immunex
粒细胞巨噬细胞集落  Schering-Plough     AIDS，与AZT合用
刺激因子
HIV核心颗粒免疫刺   Rorer               血清反应阳性的HIV
激剂
IL-2                Cetus               AIDS，与AZT合用
白细胞介素-2
IL-2                Hoffman-LaRoche     AIDS，ARC、HIV，
白细胞介素-2        Immunex             与AZT合用
IL-2                Chiron              AIDS，CD4细胞数
白细胞介素-2                            目增加
(阿地白介素)
免疫球蛋白静脉注射  Cutter Biological   儿科AIDS，与AZT
剂(人体)            (Berkeley，CA)      合用
IMREG-1             Imreg                  AIDS，卡波西肉瘤，
                    (New Orleans，LA)      ARC，PGL
IMREG-2             Imreg                  AIDS，卡波西肉瘤，
                    (New Orleans，LA)      ARC，PGL
依木巯二乙基二巯基  Merieux Institute      AIDS、ARC
氨基甲酸盐
α-2干扰素          Schering Plough        与AZT合用卡波西
                                           肉瘤、AIDS
蛋氨酸-脑啡肽       TNI Pharmaceutical     AIDS、ARC
                    (Chicago，IL)
MTP-PE              Ciba-Geigy Corp.       卡波西肉瘤
胞壁酰三肽          Amgen                  AIDS，与AZT合
粒细胞集落刺激因子                         用
Remune              Immune Response Corp.  免疫疗法
rCD4                Genentech              AIDS、ARC
重组可溶性人体CD4
rCD4-IgG杂化物                             AIDS、ARC
重组可溶性人体CD4   Biogen                 AIDS、ARC
干扰素α-2a         Hoffman-La Roche       卡波西肉瘤、AIDS、
                                           ARC，与AZT合用
SK & F106528       Smith Kline         HIV感染
Soluble T4
胸腺喷丁           Immunobiology       HIV感染
                   Research Institute
                   (Annandale，NJ)
肿瘤坏死因子；TNF  Genentech           ARC，与γ干扰素合
                                       用
抗感染药
药物名称            生产厂商            适应症
克林霉素与伯氨喹    Pharmacia Upjohn    PCP
氟康唑              Pfizer              隐球菌性脑膜炎、
                                        念珠菌病
锭剂
制霉菌素锭剂        Squibb Corp.        抑制口腔念珠菌病
盐酸依氟鸟氨酸      Merrell Dow         PCP
依氟鸟氨酸
羟乙磺酸喷他脒      LyphoMed            PCP治疗
(IM & IV)           (Rosemont，IL)
甲氧苄啶                                抗菌
甲氧苄啶/磺胺                           抗菌
吡曲克辛                Burroughs Wellcome      PCP治疗
羟乙磺酸喷他脒吸入剂    Fisons Corporation      PCP预防
螺旋霉素                Rhone-Poulenc diarrhea  隐孢子虫病
Intraconazole-R51211    Janssen-Pharm.          组织胞浆菌病；隐
                                                球菌性脑膜炎
三甲曲沙                Warner-Lambert          PCP
柔红霉素                NeXstar，Sequus         卡波西肉瘤
重组人体红细胞生成素    Ortho Pharm.Corp.       与AZT治疗相关
                                                的严重贫血症
重组人体生长素          Serono                  与AIDS有关的消
                                                瘦、_病质
醋酸甲地孕酮            Bristol-Myers Squibb    治疗AIDS有关的
                                                厌食
睾酮                    Alza，Smith Kline       AIDS有关的消瘦
全肠营养液              Norwich Eaton           与AIDS有关的腹
                        Pharmaceuticals         泻和吸收障碍
另外，还可将本发明化合物与其它类型的称之为HIV侵入抑制剂的治疗AIDS的药物结合使用。这些HIV侵入抑制剂的实例见DRUGS OF THE FUTURE 1999，24(12)，第1355-1362页；CELL，第9卷，第243-246页，1999年，10月29日；和DRUG DISCOVERYTODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183-194页中所述。
需清楚的是：与本发明化合物联合使用的AIDS抗病毒药、免疫调制剂、抗感染药、HIV侵入抑制剂或疫苗的范围并不限于以上表中所列内容，而是原则上包括与任何用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。
优选的组合是用本发明化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶的非核苷抑制剂同时或交替治疗。联合用药中任选的第四种组分是HIV逆转录酶的核苷抑制剂，如AZT、3TC、ddC或ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂是茚地那韦，它是N-(2(R)-羟基-1-(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N’-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇化物的硫酸盐，其可按照美国专利5,413,999合成。一般可以以每日三次，800mg的剂量给予茚地那韦。其它优选的蛋白酶抑制剂是奈非那韦和利托那韦。另一优选的HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦，其以每日三次，600或1200mg的剂量给药。优选的HIV逆转录酶的非核苷抑制剂包括依法韦仑。ddC、ddI和AZT的制备也可见EPO 0,484,071。这些联合使用可能对限制HIV感染的传播和程度具有意想不到的作用。优选的组合包括与以下的组合(1)茚地那韦与依法韦仑，以及任选AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，和任何AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC，尤其是茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齐多夫定和拉米夫定。
当本发明化合物与其它活性药物联合应用时，可分别给药或同时给药。另外，一种成分药物的给药可在其它药物给药之前、给药同时或给药之后进行。
以下流程1-64中总结概括了新型式I的氮杂吲哚哌嗪二酰胺类似物的制备方法和抗-HIV-1活性。
缩写
以下缩写(大部分是本领域技术人员熟知的常规的缩写)在本发明整篇说明书和实施例中使用。所用的一些缩写如下：
h           ＝小时
rt          ＝室温
mol         ＝摩尔
mmol        ＝毫摩尔
g           ＝克
mg          ＝毫克
mL          ＝毫升
TFA         ＝三氟乙酸
DCE         ＝1，2-二氯乙烷
CH2Cl2      ＝二氯甲烷
TPAP        ＝过钌酸四丙铵
THF         ＝四氢呋喃
DEPBT       ＝3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)酮
DMAP        ＝4-二甲氨基吡啶
P-EDC       ＝聚合物装载的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EDC         ＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DMF         ＝N，N-二甲基甲酰胺
Hunig氏碱   ＝N，N-二异丙基乙胺
mCPBA       ＝间氯过苯甲酸
氮杂吲哚    ＝1H-吡咯并吡啶
4-氮杂吲哚  ＝1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
5-氮杂吲哚  ＝1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
6-氮杂吲哚  ＝1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
7-氮杂吲哚  ＝1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
PMB         ＝4-甲氧基苄基
DDQ       ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
OTf       ＝三氟甲磺酸酯基
NMM       ＝4-甲基吗啉
PIP-COPh  ＝1-苯甲酰基哌嗪
NaHMDS    ＝六甲基二甲硅烷基叠氮钠(Sodium
            hexamethyldisilazide)
EDAC      ＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
TMS       ＝三甲基甲硅烷基
DCM       ＝二氯甲烷
DCE       ＝二氯乙烷
MeOH      ＝甲醇
THF       ＝四氢呋喃
EtOAc     ＝乙酸乙酯
LDA       ＝二异丙基氨基化锂
TMP-Li    ＝2，2，6，6-四甲基哌啶基锂
DME       ＝二甲氧基乙烷
DIBALH    ＝氢化二异丁基铝
HOBT      ＝1-羟基苯并三唑
CBZ       ＝苄氧基羰基
PCC       ＝氯代铬酸吡啶_
Me        ＝甲基
Ph        ＝苯基
化学部分
本发明包括式I的化合物、其药物制剂及其在受到或易受HIV感染的患者中的用途。式I的化合物包括其药学上可接受的盐。
式I的取代的氮杂吲哚哌嗪二酰胺及其合成中的中间体的制备通法在以下流程1-81中描述。
流程1
流程1的步骤A描述了按照众所周知的Bartoli反应合成氮杂吲哚中间体2a的方法，其中如1所示，使乙烯基溴化镁与芳基或杂芳基硝基反应，形成所示的5元含氮环。有关上述转化的一些参考文献包括：Bartoli等；a)Tetrahedron Lett.，1989，30，2129.b)J Chem.Soc.Perkin Trans.1 1991，2757.c)JChem.Soc.Perkin Trans.II 1991，657.d)Synthesis(1999)，1594。在优选的方法中，在-78℃下及在氮气或氩气的惰性气氛中，将乙烯基溴化镁的THF溶液(一般为1.0M，但可为0.25至3.0M)滴加到所述硝基吡啶的THF溶液中。加入完成后，将反应温度温热至-20℃，随后搅拌约12小时，接着用20％氯化铵水溶液猝灭。反应液用乙酸乙酯萃取，接着按照常规方式，使用如无水硫酸镁或硫酸钠等干燥剂后处理。产物通常使用硅胶层析纯化。采用新鲜制备的乙烯基溴化镁通常可获得最佳结果。在一些情况下，可使用乙烯基氯化镁代替乙烯基溴化镁。
取代的氮杂吲哚类化合物可按照文献中描述的方法制得或可购自商业来源。因此在文献中存在许多实施步骤A的方法，具体的例子不可胜数。其它合成氮杂吲哚类化合物的方法和实施步骤A的通用方法包括(但不限于)以下参考文献(a-k)中所描述的那些方法：a)Prokopov，A.A.；Yakhontov，L.N.Khim.-Farm.Zh.1994，28(7)，30-51；b)Lablache-Combier，A.Heteroaromatics.Photoinduced ElectronTransfer 1988，Pt.C，134-312；c)Saify，Zafar Said.Pak.J.Pharmacol.1986，2(2)，43-6；d)Bisagni，E.Jerusalem Symp.Quantum Chem.Biochem.1972，4，439-45；e)Yakhontov，L.N.Usp.Khim.1968，37(7)，1258-87；f)Willette，R.E.Advan.Heterocycl.Chem.1968，9，27-105；g)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.Tetrahedron 1993，49(33)，7337-52；h)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67；i)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.J.Org.Chem.1999，64(26)，9430-9443；j)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.Tetrahedron Lett.，1998，39(48)，8919-8922；k)Advances in HeterocyclicChemistry(Academic press)1991，52卷，235-236页以及其中所列的参考文献。
步骤B.中间体3可通过在AlCl3(三氯化铝)存在下使氮杂吲哚(中间体2a)与过量的ClCOCOOMe反应制得(Sycheva等人，Ref.26，Sycheva，T.V.；Rubtsov，N.M.；Sheinker，Yu.N.；Yakhontov，L.N.Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactamlactimtautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines(5-氰基-6-氯-7-氮杂吲哚类化合物与内酰胺-内酰亚胺互变异构体在5-氰基-6-羟基-7-氮杂二氢吲哚类化合物中的一些反应).Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，100-106)。一般使用惰性溶剂如二氯甲烷，但其它溶剂如THF、Et2O、DCE、二_烷、苯或甲苯(单独或混合物)也适合使用。其它的草酸酯，如草酸单乙酯或单苄酯也适用于上述方法。亲脂性更强的酯在水萃取阶段容易被分离。酚或取代的酚(如五氟苯酚)酯在步骤D中可未经活化而与HW(C＝O)A基团(如哌嗪)直接偶合。在步骤B中使用路易斯酸催化剂，如四氯化锡、氯化钛(IV)和三氯化铝，最优选为三氯化铝。或者，将所述氮杂吲哚用格氏试剂如MeMgI(甲基碘化镁、甲基溴化镁或乙基溴化镁)和卤化锌如ZnCl2(氯化锌)或溴化锌处理，接着加入草酰氯单酯，如ClCOCOOMe(氯氧代乙酸甲酯)或上述另一种酯，得到氮杂吲哚氧代乙酸酯(Shadrina等，Ref.25)。可用草酸酯，如草酸甲酯、草酸乙酯或上述草酸酯。在该步骤中可单独或组合使用以下非质子溶剂，如二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯、DCE等。除了草酰氯单酯外，草酰氯本身可与氮杂吲哚反应，随后再与适当的胺如哌嗪衍生物反应(如参见流程52)。
步骤C.水解所述甲酯(中间体3a，流程1)得到中间体4a的钾盐，然后使该产物与如流程1步骤D中所示的单苯甲酰化的哌嗪衍生物偶合。在一般的情况下，采用氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液处理，接着采用不同摩尔量的盐酸水溶液(优选1M的盐酸)小心地酸化。在上述描述的许多优选的情况下不进行酸化。也可使用氢氧化锂或氢氧化钾，且醇中可加入不同量的水。还可使用丙醇或丁醇作为溶剂。如果室温不适合，可使用高温至溶剂沸点的温度。或者，可在非极性溶剂如二氯甲烷或THF中，在Triton B存在下进行水解。可采用-78℃至溶剂沸点的温度，但优选为-10℃。酯水解的其它条件在参考文献41中列出，该文献和酯水解的许多条件对于本领域的普通化学技术人员来说是熟知的。
步骤B和C的备选方法：
氯铝酸咪唑_：
我们发现氯铝酸1-烷基-3-烷基咪唑_的离子性液体通常可用于促进吲哚和氮杂吲哚类化合物的Friedel-Crafts型酰化反应。该离子性液体通过在室温下剧烈搅拌混合氯化1-烷基-3-烷基咪唑_与三氯化铝获得。优选氯化1-烷基-3-烷基咪唑_与三氯化铝的摩尔比为1∶2或1∶3。一种对于氮杂吲哚与氯氧代乙酸甲酯或乙酯的酰化反应特别有用的氯铝酸咪唑_为氯铝酸1-乙基-3-甲基咪唑_。该反应一般在环境温度下实施，可分离出所述氮杂吲哚氧代乙酸酯。更方便地，我们发现所述氧代乙酸酯可在环境温度下，在延长反应时间(一般过夜)下，就地水解得到相应的用于形成酰胺的氧代乙酸(流程1)。
流程1
Figure C0382374300641
一种代表性的实验方法如下：在室温及氮气气氛下，在经烘箱干燥的圆底烧瓶中，搅拌氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(2当量；购自TCI；在氮气流下称重)，加入三氯化铝(6当量；优选购自Aldrich的无水粉末，装于氩气保护的安瓿瓶中；在氮气流下称重)。将所得混合物剧烈搅拌至形成液体，随后向其中加入氮杂吲哚(1当量)，并继续搅拌直到形成均匀的混合液。向所述反应混合液中滴加入氯氧代乙酸乙酯或甲酯(2当量)，随后在室温下搅拌16小时。此后，将所述混合液在冰水浴中冷却，并小心加入过量的水猝灭反应液。过滤出沉淀物，用水洗涤，然后高真空干燥，得到氮杂吲哚氧代乙酸。在一些实施例中，需要3当量的氯化1-乙基-3-甲基咪唑_和氯氧代乙酸酯。
相关的参考文献：(1)Welton，T.Chem Rev.1999，99，2071；(2)Surette，J.K.D.；Green，L.；Singer，R.D.Chem.Commun.1996，2753；(3)Saleh，R.Y.WO 0015594。
步骤D.使得自流程1步骤C的酸中间体4a与胺A(C＝O)WH偶合，优选在DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)和N，N-二异丙基乙胺(通常称为Hunig氏碱)存在下偶合，得到氮杂吲哚哌嗪二酰胺类化合物。DEPBT按照Ref.28，Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.Organic Lett.，1999，1，91-93的方法制得。通常使用惰性溶剂如DMF或THF，但也可使用其它非质子性溶剂。此处基团W优选为：
Figure C0382374300651
形成酰胺键的反应可在上述优选的条件下、以下描述的EDC条件下及在本申请中描述的其它偶合条件下进行，或采用在本申请后面形成取代基R1-R4中描述的形成酰胺键的条件或偶合试剂来进行。在本申请中给出了一些具体的、非限定性的实施例。
单取代的哌嗪衍生物可根据已确定的方法，如由Desai等，Ref.27(a)，Adamczyk等，Ref.27(b)，Rossen等，Ref.27(c)和Wang等，27(d)描述的方法制备。其它合成、改性及连接(C＝O)m-WC(O)-A基团的方法在PCT WO 00/71535中描述。
流程2
Figure C0382374300652
Figure C0382374300653
Figure C0382374300654
流程2提供了一个前面流程1中所述的转化的更具体的实施例。中间体6-10按照流程1的中间体1a-5a中所述的工艺制备。流程2A为流程1和2所述的转化的另一个实施方案。苯酚成为氯化物的转化(步骤S，流程2A)可按照Reimann，E.；Wichmann，P.；Hoefner，G.；Sci.Pharm.1996，64(3)，637-646；和Katritzky，A.R.；Rachwal，S.；Smith，T.P.；Steel，P.J.；J Heterocycl.Chem.，1995，32(3)，979-984中描述的方法来完成。流程2A的步骤T可按照流程1步骤A所描述的方法来完成。如流程2A步骤U所示，随后可将所得的溴代中间体转化成烷氧基、氯代或氟代中间体。流程2A描述了制备中间体6c或其它紧密相关的在6-氮杂吲哚体系中含有4-甲氧基的化合物的优选方法。当步骤U为所述溴化物向烷氧基衍生物的转化时，该转化可通过使所述溴化物与过量的甲醇钠的甲醇溶液及铜盐，如溴化铜(I)、碘化铜(I)和氰化铜(I)反应来完成。温度可为环境温度至175℃之间，但最好为约115℃或100℃。所述反应可在压力容器或密封管中进行，以防止挥发组分如甲醇的逸出。优选的条件采用3当量的甲醇钠的甲醇溶液，以CuBr为反应催化剂(0.2至3当量，优选1当量或以下)，反应温度为115℃。所述反应在密封管或密封反应容器中实施。溴化物成为烷氧基衍生物的转化还可按照Palucki，M.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.；J Am.Chem.Soc.1997，119(14)，3395-3396；Yamato，T.；Komine，M.；Nagano，Y.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(3)，300-303；Rychnovsky，S.D.；Hwang，K.；J.Org.Chem.，1994，59(18)，5414-5418所描述的方法来完成。溴化物成为氟代衍生物的转化(流程2A步骤U)可按照Antipin，I.S.；Vigalok，A.I.；Konovalov，A.I.；Zh.Org Khim.1991，27(7)，1577-1577；和Uchibori，Y.；Umeno，M.；Seto，H.；Qian，Z.；Yoshioka，H.；Synlett.1992，4，345-346的方法来完成。溴化物成为氯代衍生物的转化(流程2A步骤U)可按照Gilbert，E. J.；Van Vranken，D.L.；J Am.Chem.Soc.1996，118(23)，5500-5501；Mongin，F.；Mongin，O.；Trecourt，F.；Godard，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.，1996，37(37)，6695-6698；和O′Connor，K.J.；Burrows，C.J.；J.Org.Chem.，1991，56(3)，1344-1346中描述的方法来完成。流程2A步骤V、W和X分别按照前面流程1的步骤B、C和D中描述的方法来完成。流程2A的各步骤可按照流程2B和流程2C所示的不同顺序来实施。
流程2A
Figure C0382374300672
流程2B
流程2C
Figure C0382374300691
流程3
Figure C0382374300701
流程3显示了4-氮杂吲哚衍生物1b-5b、5-氮杂吲哚衍生物1c-5c和7-氮杂吲哚衍生物1d-5d的合成。用于合成1b-5b。1c-5c和1d-5d的方法与流程1中所述的合成1a-5a的方法相同。应理解，就流程3而言，1b用于合成2b-5b，1c得到2c-5c，1d得到2d-5d。
氮杂吲哚和W基团之间存在单一羰基的化合物可按照Kelarev，V.I.；Gasanov，S.Sh.；Karakhanov，R.A.；Polivin，Yu.N.；Kuatbekova，K.P.；Panina，M.E.；Zh.Org.Khim 1992，28(12)，2561-2568的方法制得。在该方法中，使氮杂吲哚类化合物与三氯乙酰氯在吡啶中反应，随后与KOH的甲醇溶液反应，得到流程4所示的3-甲氧羰基氮杂吲哚类化合物，这些产物随后可被水解成为酸，并接着与HW(C＝O)A偶合，得到其中氮杂吲哚部分和W基团由单一个羰基连接的式I的化合物。
流程4
Figure C0382374300711
进行步骤B-D(流程5所示)概述的备选方法包括用MeMgI和ZnCl2处理氮杂吲哚，如11(通过文献中描述的方法制备或购自商业来源)，接着加入C1COCOCl(草酰氯)的THF溶液或乙醚溶液，得到乙醛酰氯氮杂吲哚12a和酰氯氮杂吲哚12b的混合物。随后在碱性条件下，将所得的乙醛酰氯氮杂吲哚和酰氯氮杂吲哚混合物与单苯甲酰化的哌嗪衍生物偶合，得到步骤D的产物，为其中氮杂吲哚和W基团由一个或两个羰基连接的化合物13a和13b的混合物。通过本领域熟知的层析方法分离，得到纯的13a和13b。该合成程序总结在以下流程5中。
流程5
Figure C0382374300721
流程6
Figure C0382374300722
流程6描述了一种改变取代基A的通用方法。H-W-C(O)OtBu的偶合采用前面流程1步骤D中用于W的条件，得到Boc保护的中间体15。随后通过在-78℃至100℃的温度下，在标准溶剂或添加剂如二氯甲烷、二_烷或苯甲醚中，用酸如TFA、盐酸或甲酸处理所述中间体15，进行脱保护。也可用其它酸如盐酸或高氯酸进行脱保护。或者也可使用W上的其它氮保护基团，如Cbz或TROC，并可分别通过氢化作用或用锌处理除去。稳定的甲硅烷基保护基如苯基二甲基甲硅烷基也可用作W上的氮保护基团，并可用氟化物源如四丁基氟化铵除去。最后在标准的胺-酸偶合条件下，如那些用于连接W基团或如下所示的在R1-R4位置上形成酰胺的条件下，使所述游离胺与酸A-C(O)OH偶合，得到化合物16。
官能化的氮杂吲哚类化合物的制备或氮杂吲哚类化合物上的官能团的相互转化(所得的化合物可用于制备本发明的化合物)的通用方法的一些具体实施例显示在以下部分中用于举例说明。应理解本发明包括取代的4、5、6和7-氮杂吲哚类化合物，以下所示的一些方法可用于所有以上的系列化合物，但以下所示的其它方法只对一种或几种化合物适用。在没有特别声明下，本领域普通技术人员会对此作出区别。许多方法可用于所有的系列化合物，官能团的引入或转化方法更是如此。例如，本发明中用于进一步引入官能团的通用方法是在氮杂吲哚上定位或引入卤基如溴基、氯基或碘基，醛基、氰基或羰基，随后将该官能团转化为所需的化合物。具体地讲，转化为环上的取代杂芳基、芳基和酰氨基的方法特别有用。
官能化氮杂吲哚环的通用途径显示在流程7、8和9中。如流程7所示，可使用mCPBA(间氯过苯甲酸)的丙酮或DMF溶液，将氮杂吲哚17氧化成相应的N-氧化物衍生物18(反应式1，Harada等，Ref.29和Antonini等，Ref. 34)。可通过使用以下各种众所周知的文献上的试剂，将所述N-氧化物18转化成各种取代的氮杂吲哚衍生物，所述试剂如磷酰氯(POCl3)(反应式2，Schneller等，Ref.30)、四甲基氟化铵(Me4NF)(反应式3)、格氏试剂RMgX(R＝烷基或芳基、X＝Cl，Br或I)(反应式4，Shiotani等，Ref.31)、三甲基氰硅烷(TMSCN)(反应式5，Minakata等，Ref.32)或Ac2O(反应式6，Klemm等，Ref.33)。在这些条件下，可将氯(19)、氟(20)、腈(22)、烷基(21)、芳基(21)或羟基(24)引入到所述吡啶环上。氮杂吲哚N-氧化物的硝化作用结果是在氮杂吲哚环上引入了硝基，如流程8所示(反应式7，Antonini等，Ref.34)。随后可采用众所周知的化学方法，用各种亲核试剂如OR、NR1R2或SR置换所述硝基(反应式8，Regnouf De Vains等，Ref.35(a)，Miura等，Ref.35(b)，Profft等，Ref.35(c))。使用三氯化磷，很容易将所得的N-氧化物26还原成相应的氮杂吲哚27(反应式9，Antonini等，Ref.34和Nesi等，Ref.36)。类似地，使用三氯化磷(PCl3)，可将硝基取代的N-氧化物25还原成氮杂吲哚28(反应式10)。通过小心地选择不同的还原条件，可将化合物28的所述硝基还原成羟胺(NHOH)，如29(反应式11，Walser等，Ref.37(a)和Barker等，Ref.37(b))或还原成氨基(NH2)，如30(反应式12，Nesi等，Ref.36和Ayyangar等，Ref.38)。
流程7
Figure C0382374300751
流程8
Figure C0382374300761
按照文献(Mahadevan等，Ref.39)中描述的方法，用NaH作为碱，DMF为溶剂和烷基卤化物或磺酸酯为烷化剂，可将氮杂吲哚衍生物的1位上的氮原子烷基化(流程9)。
流程9
Figure C0382374300762
在上述取代氮杂吲哚环的通用方法中，为了得到引入了多个取代基的氮杂吲哚类化合物，可重复使用各种方法并可使用这些方法的组合方法。应用这些方法得到式I的其它各种化合物。
流程10
Figure C0382374300771
可用于4、5和/或7-取代氮杂吲哚类化合物的前体的4-氨基氮杂吲哚类化合物的合成如上流程10所示。3，5-二硝基-4-甲基吡啶32的合成在以下两篇参考文献中有描述：Achremowicz等：Achremowicz，Lucjan.Pr.Nauk.Inst.Chem.Org Fiz.Politech.Wroclaw.1982，23，3-128；Achremowicz，Lucjan.Synthesis 1975，10，653-4。在流程10的第一反应步骤中，在形成Batcho-Leimgruber前体的条件下，3，5-二硝基-4-甲基吡啶32与二甲基甲酰胺缩二甲醇在惰性溶剂中反应或直接反应，得到环化前体33(如反应式所示)。虽然期望该步骤如式所示进行反应，但使用过酸(如MCPBA)或更有效的氧化剂(如间三氟甲基或间硝基过苯甲酸)，可在发生该反应前将所述吡啶氧化成N-氧化物。在流程10第二反应步骤中，在溶剂如MeOH、EtOH或EtOAc中，采用如Pd/C催化剂进行氢化还原所述硝基，得到环化产物34。所述还原反应还可采用二氯化锡和HCl，经兰尼镍或其它催化剂氢化，或使用如在本申请其它地方中描述的还原硝基的方法来实施。
可通过如将氨基重氮化，随后将重氮盐转化为氟化物、氯化物或烷氧基而将氨基吲哚34转化为式I的化合物。参见流程17和18的描述部分中对这种转化的讨论。在氨基部分转化成所需的官能团后，可接着按如上描述的标准方法引入氧代乙酰哌嗪部分。由形成的6位的N-氧化物可得到5或7-位取代的氮杂吲哚，随后用如POCl3的氯仿溶液、依次用乙酸酐和POCl3的DMF溶液或用TsCl的DMF溶液等条件，将所得产物转化成氯代物。有关这些和其它条件的参考文献在本申请后面的一些流程中提供。4-溴-7-羟基或被保护的羟基-4-氮杂吲哚的合成在以下描述，其为用于合成4和/或7取代的6-氮杂吲哚类化合物的前体。
5-溴-2-羟基-4-甲基-3-硝基吡啶35可按如下参考文献中描述的方法进行合成：Betageri，R.；Beaulieu，P.L.；Llinas-Brunet，M；Ferland，J.M.；Cardozo，M.；Moss，N.；Patel，U.；Proudfoot，J.R.PCT Int.Appl.WO 9931066，1999。中间体36按照流程10步骤1描述的方法由35制得。PG为任选的羟基保护基，如三烯丙基甲硅烷基等。随后在溴化物的存在下，通过选择性还原36的硝基，接着如流程10的第二反应步骤的描述进行环合，制得中间体37。Fe(OH)2的DMF溶液与催化量的四丁基溴化铵也可用于所述硝基的还原。所述溴化物随后可通过用氟阴离子置换而转化成氟化物，或转化成其它取代基。接着将所述化合物转化成如上所述的式I的化合物。
流程11
Figure C0382374300781
取代的6-氮杂吲哚类化合物的另一种制备方法显示在以下流程12和13中。应认识到可以对以下描述的途径作稍微的修改。例如，为得到更高的产率，在氮杂吲哚的芳构化前，可在用于形成氮杂吲哚的五元环的前体物质的3位上进行酰化反应。在该反应步骤中，除了对-甲氧基苄基(PMB)外，还可使用苄基，然后在形成氮杂吲哚过程中，通过使用TsOH、对-氯醌的苯溶液作为氧化剂(如DDQ不适合)除去。所述苄基中间体38已在Ziegler等；J.Am.Chem.Soc.1973，95(22)，7458中有描述。38成为40的转化与在Heterocycles 1984，22，2313中描述的转化类似。
流程12
流程13描述了最终得到式I的化合物的中间体40的各种转化反应。可通过以下方法将4位(流程13中的R2位)上的苯酚部分转化成其它的官能团：1)用氧化银和MeI或重氮甲烷将苯酚转化成甲氧基；2)采用催化剂ZnCl2和N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液或PCl5和POCl3一起，将酚羟基转化成氯基；3)如Org.Prep.Proc.Int.1992，24(1)，55-57所述，使用二乙胺-SF3，将酚羟基转化成氟基。也可使用EP 427603，1991中描述的方法，其中采用氯甲酸酯和HF进行转化。其它各种转化也是可能的。例如，可通过标准方法，将所述苯酚转化成三氟甲磺酸酯，所得产物用于本申请后面描述的偶合化学部分中。
流程13
Figure C0382374300792
1)酮烷基化引入R3
2)DDQ氧化形成氮杂吲哚
3)苯酚(R2＝OH)转化成甲醚或氟基、氯基等
4)使用C-7定向基团在R4上官能化或形成N-氧化物，然后使用POCl3以使R4＝氯基
5)转化成上述式I的化合物。
步骤E.流程14描述了氮杂吲哚41(R2＝H)的硝化作用。各种用于氮杂吲哚的硝化的条件均有效，这些条件在文献中也均有描述。可按照Bakke，J.M.，Ranes，E.，Synthesis 1997，3，281-283的方法，采用N2O5的硝基甲烷溶液，随后用亚硫酸氢钠水溶液。也可按照Kimura，H.，Yotsuya，S.，Yuki，S.，Sugi，H.，Shigehara，I.，Haga，T.，Chem.Pharm.Bull.1995，43(10)，1696-1700中的描述，采用硝酸的乙酸溶液。如在Ruefenacht，K.；Kristinsson，H.；Mattern，G.；Helv Chim Acta 1976，59，1593中的描述，依次采用硫酸和硝酸。Coombes，R.G.；Russell，L.W.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1974，1751描述了在硝化中采用钛试剂系统。其它用于氮杂吲哚的硝化的条件可参见以下参考文献：Lever，O.W.J；Werblood，H.M.；Russell，R.K.；Synth.Comm.1993，23(9)，1315-1320；Wozniak，M.；Van Der Plas，H.C.；J.Heterocycl Chem.，1978，15，731。
流程14
Figure C0382374300801
流程15
LG＝Cl，Br，I，OTf，OPO(O烷基)2
步骤F
如以上流程15步骤F所示，含氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯或膦酸酯的取代的氮杂吲哚类化合物与硼酸盐(Suzuki型反应)或锡烷进行偶合反应，得到取代的氮杂吲哚类化合物。锡烷和硼酸盐通过标准的文献方法或按照本申请的实验部分中所描述的方法制得。所述取代的吲哚类化合物可进行由金属介导的偶合反应，得到例如其中R4为如芳基、杂芳基或杂脂环基的式I的化合物。如流程15所示，所述溴代氮杂吲哚中间体(或氮杂吲哚三氟甲磺酸酯或碘化物)可与杂芳基锡烷进行Stille偶合反应。该反应的条件是本领域众所周知的，以下为三篇参考文献实例：a)Farina，V.；Roth，G.P.Recent advances inthe Stille reaction(Stille反应的最新进展)；Adv.Met.-Org.Chem.，1996，5，1-53.；b)Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.J.The Stillereaction；Org.React.(N.Y.)1997，50，1-652.；和c)Stille，J.K.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524。其它有关通用偶合条件的参考文献参见Richard C.Larock Comprehensive Organic Transformations(有机转化大全)，第2版，1999，John Wiley and Sons New York中所列出的参考文献。除流程15和具体的实施方案所列出的具体的实施例外，所有这些参考文献提供了本领域技术人员在该反应中所用到的各种条件。可以清楚认识到：吲哚锡烷还可与杂环或芳基卤化物或三氟甲磺酸酯偶合，得到式I的化合物。还可采用在三氟甲磺酸酯、溴或氯代氮杂吲哚中间体和适当的硼酸盐间的Suzuki偶合(NorioMiyaura和Akiro Suzuki Chem Rev.1995，95，2457.)，其中一些具体的实施例包含在本申请中。锡烷和硼酸盐与氯代氮杂吲哚中间体间的钯催化的偶合反应也是可行的，并已在本发明中广泛应用。氯代氮杂吲哚和锡烷的优选的偶合方法采用了二_烷、化学计算量或过量的锡试剂(最高可达5当量)、0.1至1当量的四(三苯基膦)合钯(0)的二_烷溶液，将所述混合物在110至120℃下加热5至15小时进行。可使用其它溶剂如DMF、THF、甲苯或苯。氯代氮杂吲哚和硼酸盐的优选的Suzuki偶合方法采用1∶1的DMF∶水作为溶剂，2当量的碳酸钾作为碱，化学计算量或过量的硼试剂(最高可达5当量)，0.1至1当量四(三苯基膦)合钯(0)，将所述混合物在110至120℃下加热5至15小时进行。如果在标准条件下不成功，则可采用新的特定的催化剂和条件。一些描述了可用于氮杂吲哚与芳基和杂芳基氯化物偶合的催化剂的参考文献(及其中所引用的参考文献)如下：
Littke，A.F.；Dai，C.；Fu，G.C.J Am.Chem.Soc.2000，122(17)，4020-4028；Varma，R.S.；Naicker，K.P.Tetrahedron Lett.，1999，40(3)，439-442；Wallow，T.I.；Novak，B.M.；J.Org Chem.，1994，59(17)，5034-7；Buchwald，S.；Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Palucki，M.；Kamikawa，K.；Chieffi，A.；Sadighi，J.P.；Singer，R.A.；Ahman，J PCT Int.Appl.WO0002887 2000；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(23)，3415；Wolfe，J.P.；Singer，R.A.；Yang，B.H.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1999，121(41)，9550-9561；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(16)，2413-2416；Bracher，F.；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.，1992，12，1315-1319和Bracher，F.；HiIdebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.，1993，8，837-839。
或者，可采用本领域已知的方法，在氮杂吲哚上引入硼酸盐或锡烷，然后以逆向方式，与芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯进行偶合。
已知的硼酸盐或锡烷试剂可购自商业来源或按照公开的文献方法制备。制备锡试剂或硼酸盐试剂的其它实施例包括在本文实验部分中。
新的锡烷试剂可按照以下的一种途径制得。
流程Tin-01
Figure C0382374300821
碱＝LDA，TMP-Li，n-BuLi，S-BuLi，t-BuLi
溶剂＝THF，乙醚，DME
R＝Me，Bu
流程Tin-02
Figure C0382374300831
碱＝n-BuLi，S-BuLi，t-BuLi
溶剂＝THF，乙醚，DME
R＝Me，Bu
流程Tin-03
Figure C0382374300832
溶剂＝THF，乙醚，DME
R＝Me，Bu
流程Tin-04
Figure C0382374300833
溶剂＝二_烷，甲苯
R＝Me，Bu
流程Tin-05
E＝亲电试剂＝R′-卤化物，R′COCl，R′OCOCl，R′R″NCOCl，RSO2Cl，R′NCO，R′NSO，RNCNR″
溶剂＝二氯甲烷，THF，乙醚，DMF
R＝Me，Bu
碱＝NaH，BuLi，LDA，K2CO3，Et3N，DBU，DMAP，NaHMDS
硼酸盐试剂按照参考文献71的方法制备。锂或格氏试剂与硼酸三烷基酯的反应得到硼酸盐。另外，烷氧基二硼或烷基二硼试剂与芳基或杂芳基卤化物间的钯催化偶合可得到用于Suzuki偶合的硼试剂。一些用于卤化物与(MeO)BB(OMe)2偶合的实例条件采用PdCl2(dppf)、KOAc和DMSO，在80℃下反应直至经TLC或HPLC分析为反应完成为止。
相关实施例在以下实验部分提供。
将芳基或杂芳基有机金属试剂直接加入到α氯代含氮杂环类化合物或含氮杂环类化合物的N-氧化物上的方法是已知的，并可用于所述氮杂吲哚类化合物上。有关例子有Shiotani等；J.HeterocyclicChem.，1997，34(3)，901-907；Fourmigue等；J.Org.Chem.，1991，56(16)，4858-4864。
流程15aa
Br，CL，OMe或F
Figure C0382374300851
流程15bb
Figure C0382374300852
直接置换而代之以胺或N连接的杂芳基取代基也可以用于制备式I的化合物。如在流程15aa和15bb中所示，将卤代-吲哚或卤代-氮杂吲哚中间体、1-2当量的铜粉(对4-F，6-氮杂吲哚系列优选1当量和对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列为2当量)、1-2当量的碳酸钾(对于4-F，6-氮杂吲哚系列优选1当量和对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列为2当量)以及2-30当量的相应的杂环试剂(优选10当量)的混合物于135-160℃加热4-9小时，对于4-F，6-氮杂吲哚系列优选于160℃下加热5小时，而对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列优选于135℃下加热7小时。将该反应化合物冷却至室温，通过滤纸过滤。用甲醇稀释滤液，通过制备型HPLC或硅胶纯化。在许多情况下，层析法并非是必须的，通过用甲醇结晶可获得产物。
或者，胺或N连接的杂芳基的引入可通过将1-40当量的合适的胺和等当量的合适的氮杂吲哚氯化物、溴化物或碘化物与青铜(0.1-10当量(优选约2当量)和1-10当量的细粉化的氢氧化钾(优选约2当量)一起加热来进行。可以采用120°-200°的温度，通常优选140-160°。对于挥发性的原料，可以使用密封的反应器。当取代卤素时，最常见在6-氮杂(或4-氮杂吲哚，未示出)的7-位进行反应，但该方法也可用于5-氮杂系列或当卤素在不同的位置(可能在4-7位)时。如上所示，该反应可在3位上未取代的氮杂吲哚类化合物或含有二羰基的中间体或完整的二羰基哌嗪脲或含有硫脲的式I化合物上进行。
流程16
Figure C0382374300861
采用改编自Gilmore等；Synlett 1992，79-80的方法来制备重要的醛中间体43示于上述流程16中。为清楚起见，仅仅显示在R4位上的醛取代基，这不应被认为是对该方法的限定。通过金属-卤素交换，将所述溴化物或碘化物中间体转化成醛中间体43，随后在适当的非质子溶剂中与二甲基甲酰胺进行反应。一般使用的碱包括(但不限于)烷基锂碱类，如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，或金属，如锂金属。优选的非质子溶剂为THF。一般的金属转移作用在-78℃下开始发生。根据溴化物中间体的反应性，可将反应温热以使金属转移作用完全。随后将反应物再次冷却至-78℃，接着与二甲基甲酰胺反应(为使反应完全，可将反应物温热)得到醛，该产物经加工得到式I的化合物。引入醛基形成式43中间体的其它方法包括适当的溴代氮杂吲哚、三氟甲磺酰基氮杂吲哚或锡烷基氮杂吲哚类化合物在过渡金属催化下的羰基化反应。或者，可通过使吲哚基阴离子或吲哚基格氏试剂与甲醛反应来引入醛，随后用MnO2或TPAP/NMO或其它合适的氧化剂氧化，得到中间体43。
在T.Fukuda等；Tetrahedron 1999，55，9151和M.Iwao等；Heterocycles 1992，34(5)，1031中描述的方法可用作制备在7位上具有取代基的吲哚类化合物的方法。Fukuda的参考文献中提供了将吲哚类化合物的C-7位官能化的方法，该方法用2，2-二乙基丙酰基保护吲哚上的氮，随后用仲丁基锂/丁基锂的TMEDA溶液，将7位脱质子得到阴离子。该阴离子可用DMF、甲醛或二氧化碳猝灭，分别得到醛、苄醇或羧酸，保护基则用叔丁醇盐水溶液除去。可如上述Iwao的参考文献中描述的方法通过将吲哚类化合物转化成二氢吲哚，在C-7位上锂化，随后经再次氧化为吲哚，来实现类似的转化。由于醇、醛和酸基团的相互转化已得到很好地研究，因而可通过本领域已知的方法来调节任何这些产物的氧化程度。氰基可很容易被转化为醛，这一点也是众所周知的。如在Weyerstahl，P.；Schlicht，V.；LiebigsAnn/Recl.1997，1，175-177中使用的DIBALH己烷溶液或如在Cha，J.S.；Chang，S.W.；Kwon，O.O.；Kim，J.M.；Synlett.1996，2，165-166中使用的1，3，2-苯并二氧杂鲁米诺(catecholalane)的THF溶液等还原剂可容易地实现该转化，得到如44的中间体(流程16)。合成腈类化合物的方法将在本申请后面论述。也应理解在原料氮杂吲哚中可存在被保护的醇、醛或酸基团，并在合成式I的化合物的过程中保持这种受保护的形式，直到可将它们转化成所需的R1至R4取代基。例如，可将苄醇保护为苄基醚或甲硅烷基醚或其它醇保护基；将醛保护为缩醛形式，可将酸保护为酯或原酸酯形式，直到不再需要保护，这些保护均通过文献方法来完成。
流程17
Figure C0382374300881
步骤G.流程17步骤1显示将45的硝基还原为46的氨基。虽然显示的是在氮杂吲哚的4位上，但该化学过程适用于其它硝基异构体。在Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371中描述的方法采用肼兰尼镍，将硝基还原为胺。Robinson，R.P.；DonahueO，K.M.；Son，P.S.；Wagy，S.D.；J.Heterocycl.Chem.，1996，33(2)，287-293描述了采用氢化和兰尼镍，将硝基还原为胺。在Nicolai，E.；Claude，S.；Teulon，J.M.；J Heterocycl.Chem.，1994，31(1)，73-75中描述了用于相同转化的类似的条件。以下两篇参考文献描述了一些可用于将硝基还原为胺的三甲基甲硅烷基硫化物或三甲基甲硅烷基氯化物的试剂。Hwu，J.R.；Wong，F.F.；Shiao，M.J.；J.Org.Chem.，1992，57(19)，5254-5255；Shiao，M.J.；Lai，L.L.；Ku，W.S.；Lin，P.Y.；Hwu，J.R.；J.Org.Chem.，1993，58(17)，4742-4744。
流程17步骤2描述了将氮杂吲哚类化合物上的氨基转化为其它官能团的通用方法。流程18同样描述了将氨基氮杂吲哚转化为各种中间体和式I化合物的方法。
可按照Klemm，L.H.；Zell，R.；J.Heterocycl.Chem.，1968，5，773的方法，采用亚硝酸钠、硫酸和水，将氮杂吲哚(如46)上任何位置的氨基转化为羟基(流程17)。Bradsher，C.K.；Brown，F.C.；Porter，H.K.；J Am.Chem.Soc.1954，76，2357描述了如何在标准或Mitsonobu条件下将羟基烷基化形成醚的方法。可通过重氮化(亚硝酸钠和酸)并同时用甲醇捕集的方法，将氨基直接转化为甲氧基。
可按照Sanchez，J.P.；Gogliotti，R.D.；J.Heterocycl.Chem.，1993，30(4)，855-859中描述的方法，采用HPF6、NaNO2和水，将氮杂吲哚(如46)的氨基转化为氟基。其它将氨基转化为氟基的方法在Rocca，P.；Marsais，F.；Godara，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.，1993，34(18)，2937-2940和Sanchez，J.P.；Rogowski，J.W.；J.Heterocycl.Chem.，1987，24，215中说明。
还可按照以下文献中描述的方法，通过重氮化和氯置换，将氮杂吲哚46的氨基转化为氯基：Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim GeterotsiklSoedin 1996，10，1366-1371；Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.，1997，34(2)，557-559；Matsumoto，J.I.；Miyamoto，T.；Minamida，A.；Mishimura，Y.；Egawa，H；Mishimura，H.；J.Med.Chem.，1984，27(3)，292；Lee，T.C.；Salemnick，G.；J.Org.Chem.，1975，24，3608。
还可按照以下文献中描述的方法，通过重氮化和溴置换将氮杂吲哚46的氨基转化为溴基：Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.，1997，34(2)，557-559；Talik，T.；  Talik，Z.；Ban-Oganowska，H.；Synthesis 1974，293；和Abramovitch，R.A.；Saha，M.；Can.J.Chem.，1966，44，1765
流程18
Figure C0382374300901
4-氨基-4-氮杂吲哚和7-甲基-4-氮杂吲哚的制备方法在Mahadevan，I.；Rasmussen，M.J.Heterocycl.Chem.，1992，29(2)，359-67中描述。按照以上流程17-18对于4-氨基化合物所描述的方法，或通过本领域已知的其它方法，可将4-氨基-4-氮杂吲哚的氨基转化为卤素、羟基、保护的羟基、三氟甲磺酸酯。通过乙酰化或其它方法，将7-甲基-4-氮杂吲哚的吲哚氮保护，接着用高锰酸钾或铬酸将7-甲基氧化，得到7-酸/4-N-氧化物。如下所述将N-氧化物还原得到中间体，再于该中间体的R4位上引入各种取代基。或者，可将按照Mahadevan，I.；Rasmussen，M.J.Heterocycl.Chem.，1992，29(2)，359-67的方法制得的母体4-氮杂吲哚在氮上衍生化得到1-(2，2-二乙基丁酰基)氮杂吲哚，随后按照T.Fukuda等；Tetrahedron 1999，55，9151-9162的方法，使用TMEDA/仲BuLi锂化；接着如上所述将所得的锂化物转化为7-羧酸或7-卤素。采用含水的叔丁醇盐的THF溶液将N-酰胺水解，再得到游离的NH吲哚，然后可将该物质转化为式I的化合物。用于官能化位置7的化学过程还可用于5和6吲哚系列。
流程19显示了7-氯-4-氮杂吲哚50的制备方法，按照前述化学方法(尤其是上述基于钯催化的锡和硼的偶合方法)可将该产物转化为式I的化合物。所述氯硝基吲哚49可购自商业来源或按照Delarge，J.；Lapiere，C.L.Pharm.Acta Helv.1975，50(6)，188-91的方法，由48制得。
流程19
Figure C0382374300911
以下的流程20显示了另一种合成取代的4-氮杂吲哚类化合物的途径。使3-氨基吡咯51反应得到吡咯并吡啶酮52，随后再还原得到羟基氮杂吲哚53。所述吡咯并[2，3-b]吡啶类化合物按照Britten，A.Z.；Griffiths，G.W.G.Chem.，Ind.(London)1973，6，278的方法制备。随后可将该羟基氮杂吲哚53转化为三氟甲磺酸酯，然后进一步反应得到式I的化合物。
流程20
Figure C0382374300912
以下参考文献描述了可用于得到式I化合物的5-氮杂二氢吲哚的7-卤基或7-羧酸或7-酰氨基衍生物的合成方法：Bychikhina，N.N.；Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1983，1，58-62；Bychikhina，N.N.；Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1982，3，356-60；Azimov，V.A.；Bychikhina，N.N.；Yakhontov，L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1981，12，1648-53；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.J.Org Chem.，1999，64(26)，9430-9443；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.Tetrahedron Lett.，1998，39(48)，8919-8922。Spivey等的制备1-甲基-7-溴-4-氮杂二氢吲哚的方法(前面的两篇文献)可用于制备1-苄基-7-溴-4-氮杂二氢吲哚54，如以下流程21所示。该方法可用于Stille或Suzuki偶合，以得到55，该产物经脱保护和脱氢得到56。随后可将其它有用的氮杂吲哚中间体，如氰基衍生物57和58和醛衍生物59和60，进一步加工得到式I的化合物。
流程21
Figure C0382374300921
或者，可采用上述T.Fukuda等；Tetrahedron 1999，55，9151和M.Iwao等；Heterocycles 1992，34(5)，1031描述的用于4或6氮杂吲哚类化合物的方法，通过官能化，得到7-官能化的5-氮杂吲哚衍生物。通过使用氮杂吲哚N-氧化物，可将5氮杂吲哚类化合物的4或6位官能化。
将吲哚类化合物转化为二氢吲哚类化合物是本领域所熟知的反应，可如本文所述或按照Somei，M.；Saida，Y.；Funamoto，T.；Ohta，T.Chem.Pharm.Bull.1987，35(8)，3146-54；M.Iwao等；Heterocycles 1992，34(5)，1031；和Akagi，M.；Ozaki，K.Heterocycles 1987，26(1)，61-4中描述的方法来实施。
流程22
Figure C0382374300931
带有羧酸的氮杂吲哚氧代乙酰基或氧代哌啶类化合物可分别由腈、醛或阴离子前体经水解、氧化或用二氧化碳捕集得到。如在流程22步骤1或以下流程步骤a12所示，一种形成腈中间体62的方法是通过用氰化物置换氮杂吲哚环的卤基进行。所用的氰化物试剂可为氰化钠，或更优选为氰化铜或氰化锌。该反应可在多种溶剂中进行，这些溶剂是本领域所熟知的溶剂。例如在氰化铜的情况下使用DMF。其它可用于实施流程24步骤1的方法有Yamaguchi，S.；Yoshida，M.；Miyajima，I.；Araki，T.；Hirai，Y.；J.Heterocycl.Chem.，1995，32(5)，1517-1519中的采用氰化铜的方法；Yutilov，Y.M.；Svertilova，I.A.；Khim Geterotsikl Soedin 1994，8，1071-1075的使用氰化钾的方法；以及Prager，R.H.；Tsopelas，C.；Heisler，T.；Aust.J.Chem.，1991，44(2)，277-285的在MeOS(O)2F存在下使用氰化铜的方法。氮杂吲哚上的氯基或更优选的溴基可按照Synlett.1998，3，243-244中所述的方法，在二_烷中被氰化钠所置换。或者可使用二溴化镍、锌和三苯基膦活化芳基氯化物和杂芳基氯化物，以便按照欧洲专利申请831083，1998的方法，在THF或其它合适的溶剂中被氰化钾置换。
氰基中间体62成为羧酸中间体63的转化描述在流程22步骤2或在流程23步骤a12中。本领域中已知有许多将腈转化为酸的方法，这些方法均可用于本发明。适用于以下流程22步骤2或将中间体65转化为中间体66的条件采用了氢氧化钾、水和醇(如乙醇)水溶液。一般该反应必须在回流温度下加热1至100小时。其它水解方法包括在以下文献中：
Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.，1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.，1992，29(6)，1465-1467。
随后可使用本领域熟知的条件，将所述酸中间体66(流程23)酯化。例如，在惰性溶剂如乙醚、二_烷或THF中，使所述酸与重氮甲烷反应得到甲酯。随后可按照流程2描述的方法，将中间体67转化为中间体68。随后可将中间体68水解，得到中间体69。
流程23
Figure C0382374300951
如在流程24步骤a13中描述，另一种制备吲哚氧代乙酰基哌嗪7-羧酸69的方法通过氧化相应的7-甲醛70进行。许多氧化剂适用于将醛转化为酸，许多这些氧化剂已在标准有机化学教科书中有描述：Larock，Richard C.，Comprehensive organic transformations：a guide tofunctional group preparations(有机转化大全：官能团制备的指南)，第2版，New York：Wiley-VCH，1999。一个优选的方法是在约25℃或高至回流的温度下，在如甲醇水溶液或无水甲醇溶剂中，使用硝酸银或氧化银。反应一般进行1至48小时，且通常通过TLC或/LC/MS监控，直至原料完全转化为产物。或者可使用KMnO4或CrO3/H2SO4。
流程24
Figure C0382374300952
流程25给出了将醛中间体70a氧化得到羧酸中间体69a的具体例子。
流程25
Figure C0382374300961
或者，中间体69可按照流程26所示的以另一顺序进行的腈合成方法来制备。可将腈水解步骤置后，在合成过程中保留腈基团而得到腈化合物，该产物可被水解得到如上的游离酸69。
流程26
Figure C0382374300962
流程27
Figure C0382374300971
步骤H.流程27步骤H所示将腈(如72)直接转化为酰胺(如73)的反应可按照以下文献描述的条件来实施：Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.，1996，33(4)，1051-1056(描述了硫酸溶液的用途)；Memoli，K.A.；Tetrahedron Lett.，1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waemmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.，1994，59(8)，2004-2009；和El Hadri，A.；Leclerc，G.；J Heterocycl.Chem.，1993，30(3)，631-635。
步骤I.对于NH2
Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J. Heterocycl.Chem.，1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.，1992，29(6)，1465-1467。
Step J.
流程28
Figure C0382374300972
以下流程(28A)显示了由已知的原料制备4-氟-7取代的氮杂吲哚类化合物的实例。有关Bartoli吲哚合成的参考文献在前面已有描述。转化为腈、酸、醛、杂环和酰胺类化合物的条件也已在本申请中得到描述。
流程28A
或者：
流程29
Figure C0382374301001
步骤a16、a17和a18包括流程28和29中所示的形成10、20和30酰胺键的反应和条件，得到如式73的那些化合物。
形成酰胺键的反应条件包括任何能够产生用于活化羧酸以形成酰胺的活性中间体的试剂，例如(但不限于)酰卤、碳二亚胺、酰基亚铵盐、对称酸酐、混合酸酐(包括膦酸/次膦酸混合酸酐)、活性酯(包括甲硅烷基酯、甲酯和硫代酸酯)、酰基碳酸酯、酰基叠氮化物、酰基磺酸酯和酰氧基N-_盐。所述吲哚羧酸与胺形成酰胺的反应可在本领域描述的形成酰胺键的标准条件下进行。一些形成酰胺键的实例参见参考文献41-53所列，但不限于此。一些适用于将羧酸转化为胺的偶合试剂有EDC、二异丙基碳二亚胺或其它碳二亚胺类化合物、PyBop(六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)_盐)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_(HBTU)。将氮杂吲哚7-羧酸转化为酰胺反应的特别有用的方法是如参考文献53所述使用羰基咪唑作为偶合剂。该反应的温度可低于参考文献的温度，可为80℃(或可更低)至150℃或以上。一个更具体的应用在流程30中描述。
流程30
以下四种通用方法对吲哚甲酰胺的制备作出更详细的描述，这些方法可用于合成式I的化合物。
方法1：
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的酸中间体，如69(1当量，0.48mmol)、适当的胺(4当量)和DMAP(58mg，0.47mmol)混合液中加入EDC(90mg，0.47mmol)。室温下摇荡所得的混合液12h，随后真空蒸发。将剩余物溶解在MeOH中，并进行制备反相HPLC纯化。
方法2：
向适当的胺(4当量)和HOBT(16mg，0.12mmol)的THF(0.5mL)混合液中加入酸中间体，如69(25mg，0.06mmol)和NMM(50μL，0.45mmol)，接着加入EDC(23mg，0.12mmol)。室温下摇荡所得的混合液12h。真空蒸发除去挥发物；将剩余物溶解在MeOH中，并进行制备反相HPLC纯化。
方法3：
向酸中间体，如69(0.047mmol)、胺(4当量)和DEPBT(按照Li，H.；Jiang，X.Ye，Y.；Fan，C.；Todd，R.；Goodman，M.Organic Letters1999，1，91的方法制备；21mg，0.071mmol)的DMF(0.5mL)混合液中加入TEA(0.03mL，0.22mmol)。室温下摇荡所得的混合液12h，随后用MeOH(2mL)稀释，并进行制备反相HPLC纯化。
方法4：
在氮气气氛下，将酸中间体，如69(0.047mmol)和8.5mg(0.052mmol)的1，1-羰基二咪唑在无水THF(2mL)中的混合液加热至回流。2.5h后，加入0.052mmol胺，并继续加热。经回流另外3-20h后，冷却所述反应混合液，真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到式I的化合物。
另外，在溶剂如苯、甲苯、THF或二氯甲烷中，使用试剂如亚硫酰氯(直接使用或在惰性溶剂中)或草酰氯，可将所述羧酸转化为酰氯。或者，通过酰氯与过量的氨、伯胺或仲胺在惰性溶剂如苯、甲苯、THF或CH2Cl2中反应，或与化学计算量的胺在叔胺(如三乙胺)或碱(如吡啶或2，6-二甲基吡啶)存在下反应，形成酰胺。或者，可使酰氯与胺在碱性条件(通常为氢氧化钠或氢氧化钾)下，在含水和可混溶的助溶剂(如二_烷或THF)的溶剂混合液中反应。流程25B描述了一种典型的制备酰氯，并衍生为式I的酰胺的方法。另外，可将羧酸转化为酯，优选甲酯或乙酯，随后与胺反应。可在本领域所熟知的标准条件下，通过使羧酸与重氮甲烷或者其它的三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，形成酯。使用这些或其它形成酯的反应的参考文献及方法参见参考文献52或54。
由酸形成酰胺的其它参考文献有：Norman，M.H.；Navas，F.III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J Med Chem.，1996，39(24)，4692-4703；Hong，F.；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 11997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org.Prep.Proc.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F.；Althaus，I.W.；Downey，K.M.；等；J.Med.Chem.，1994，37(7)，999-1014；Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian J.Chem.Sect B 1994，33(7)，679-682。
流程31
Figure C0382374301031
流程31显示了氯硝基氮杂吲哚的合成转化。可按照以下文献的方法进行流程31步骤F-1：Yamaguchi，S.；Yoshida，M.；Miyajima，I.；Araki，T.；Hirai，Y.；J.Heterocycl.Chem.，1995，32(5)，1517-1519；Yutilov，Y.M.；Svertilova，I.A.；Khim Geterotsikl Soedin 1994，8，1071-1075；和Prager，R.H.；Tsopelas，C.；Heisler，T.；Aust.J.Chem.，1991，44(2)，277-285。
流程31步骤F-2可按照以下文献所阐述的方法完成：Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371；Robinson，R.P.；Donahue，K.M.；Son，P.S.；Wagy，S.D.；J.Heterocycl.Chem.，1996，33(2)，287-293；Nicolai，E.；Claude，S.；Teulon，J.M.；J.Heterocycl.Chem.，1994，31(l)73-75；Hwu，J.R.；Wong，F.F.；Shiao，M.-J.；J.Org.Chem.，1992，57(19)，5254-5255；Shiao，M.-J.；Lai，L.-L.；Ku，W.-S.；Lin，P.-Y.；Hwu，J.R.；J Org Chem.，1993，58(17)，4742-4744。
将烷氧基或芳氧基取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31，R2为烷氧基或芳氧基)上的反应可按照Klemm，L.H.；Zell，R.；J.Heterocycl.Chem.，1968，5，773；Bradsher，C.K.；Brown，F.C.；Porter，H，K.；J.Am.Chem.Soc.1954，76，2357；和Hodgson，H.H.；Foster，C.K.；J.Chem.Soc.1942，581中所述的方法来完成。
将氟取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31)上的反应可按照Sanchez，J.P.；Gogliotti，R.D.；J.Heterocycl.Chem.，1993，30(4)，855-859；Rocca，P.；Marsais，F.；Godard，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.，1993，34(18)，2937-2940；和Sanchez，J.P.；Rogowski，J.W.；J Heterocycl.Chem.，1987，24，215中所述的方法来完成。
将氯取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31)上的反应可按照Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371；Raveglia，L.F.；GiardinaI，G.A.M.；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.，1997，34(2)，557-559；Matsumoto，J.I.；Miyamoto，T.；Minamida，A.；Mishimura，Y.；Egawa，H.；Mishimura，H.；J Med.Chem.，1984，27(3)，292；Lee，T.-C.；Salemnick，G.；J.Org.Chem.，1975，24，3608中所述的方法来完成。
将溴取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31)上的反应可按照Raveglia，L.F.；Giardina，G.A.M.；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.，1997，34(2)，557-559；Talik，T.；Talik，Z.；Ban-Oganowska，H.；Synthesis 1974，293；Abramovitch，R.A.；Saha，M.；Can.J.Chem.，1966，44，1765中所述的方法来完成。
本领域熟知杂环可由醛、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、羧酰卤或氰基部分制得，或与另一个被溴或其它离去基团如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、氯、碘或膦酸酯取代的碳相连。由各种中间体，一般为上述羧酸中间体69、溴中间体76或醛中间体70制备这些中间体的方法是普通的化学人员所知道的。这些方法或可构建的杂环的类型在化学文献中说明。发现这些杂环及其结构的一些代表性的参考文献包括在文献55至67中，但不限于此。但是，研究这些文献发现许多通用方法可用于合成各种取代的杂环，因此，对于本领域的技术人员来说，可用这些方法来制备式I的化合物是显而易见的。本领域熟练的化学人员现在可通过使用常规的电子数据库，如Scifinder(American Chemical Society)、Crossfire(Beilstein)、Theilheimer或Reaccs(MDS)，对反应或制备方法进行研究而容易、快速和方便地得到由上述各种原料制备杂环、酰胺、肟或其它取代基的多种反应方法。随后可采用经此研究确定的反应条件，并使用本申请中描述的原料来制备本发明所考虑和覆盖的所有化合物。在制备酰胺时，合成中可使用各种商品胺。或者，可用上述研究程序寻找已知胺的文献制备方法，或寻找合成新胺的方法。随后本领域技术人也可采用这些方法得到用作抗病毒药物的式I的化合物。
如以下流程32，步骤a13所示，适当取代的氮杂吲哚类化合物(如溴代氮杂吲哚中间体76)可与芳基、杂环或乙烯基锡烷类化合物进行金属介导的偶合反应，得到其中R5为诸如芳基、杂芳基或杂脂环基的式I的化合物。如流程32，步骤a13所示，溴代氮杂吲哚中间体76(或氮杂吲哚三氟甲磺酸酯或碘化物)可与杂芳基锡烷类化合物进行Stille型偶合。该反应的条件为本领域所熟知，除流程14和具体的实施方案所提供的具体实例外，参考文献68-70和52也提供了各种条件。应充分认识到吲哚锡烷还可与杂环或芳基卤化物或三氟甲磺酸酯偶合，得到式I化合物。还可采用溴中间体76与适当的硼酸盐的Suzuki偶合(参考文献71)，在本申请中包含一些具体的实例。
流程32
Figure C0382374301051
流程33
Figure C0382374301061
如流程34步骤a14所示，可用醛中间体70制备各种式I的化合物。所述醛基可为取代基R1至R5的任何一种的前体，但在以上为简单起见仅描述R5的转化。如权利要求书中所述，可使醛中间体70反应而将其引入到环中，或将其转化为非环基团。
流程34
Figure C0382374301062
醛70可与Tosmic试剂反应得到_唑类化合物(如参考文献42和43)。如参考文献72所述，醛70可与Tosmic试剂反应，随后与胺反应得到咪唑类化合物，或者如下所述，醛中间体70可与羟胺反应，得到式I的肟化合物。用NBS、次氯酸叔丁酯或其它已知试剂氧化所述肟，将得到N-氧化物，该产物与炔烃或3烷氧基乙烯基酯反应，得到不同取代的异_唑类化合物。在碱性条件下，醛中间体70与如下所示的已知试剂77(参考文献70)的反应，将得到4-氨基三苯甲基_唑类化合物。
Figure C0382374301063
除去三苯甲基将得到4-氨基_唑类化合物，该产物可通过酰化、还原烷基化或烷基化或形成杂环反应而被取代。若需要，所述三苯甲基可被另一种保护基如单甲氧基三苯甲基、CBZ、苄基或适当的甲硅烷基所置换。参考文献73描述了含三氟甲基部分的_唑类化合物的制备，在其中所描述的条件证明所合成的_唑类化合物上连接有氟代甲基。
所述醛还可与金属或格氏试剂(烷基、芳基或杂芳基)反应，得到仲醇。这些醇将有效地或能够被如TPAP或MnO2或PCC氧化为酮，得到式I的酮，可将该产物用金属试剂处理或反应，得到叔醇，或通过在乙醇溶剂中与盐酸羟胺反应转化为肟类化合物。或者，通过还原胺化，可将所述醛转化为苄胺类化合物。经Tosmic试剂形成_唑的实例见以下流程35中所示。其它位置上以及5和6氮杂吲哚系列上的醛也可进行相同的反应。
流程35
Figure C0382374301071
流程36显示出在步骤a15中，经杂环形成或与有机金属试剂反应，可将氰基中间体，如62直接转化为式I的化合物。
流程36
流程37显示了一种用草酰氯酰化式65的氰基吲哚中间体得到酰氯79，随后可将该产物与适当的胺在碱存在下偶合得到80的方法。
流程37
可将腈中间体80转化为式81的四唑，随后可用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将该产物烷基化，得到式82的化合物(流程38)。
流程38
Figure C0382374301082
如流程39所述，用烷基卤化物烷基化四唑的反应可在氮杂吲哚的酰基化前进行。可将中间体65转化为四唑83，该产物可被烷基化得到84。随后可将中间体84酰基化和水解，得到85，在酰胺形成条件下，将该产物转化为86。连接在四唑上的基团可各不相同，但仍显示出明显的效力。
流程39
流程40显示通过将羟胺加入到腈80中，接着通过用光气将中间体87闭环，可制备_二唑如88。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷烷基化_二唑88，得到式89的化合物。
流程40
Figure C0382374301092
在常规的Pinner条件下，用1，4-二_烷作为溶剂，可将7-氰基吲哚(如80)有效地转化为亚氨酯。该亚氨酯可与氮、氧和硫亲核试剂反应，得到C7-取代的吲哚类化合物，如咪唑啉、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、_唑啉、_二唑、噻唑啉、三唑、嘧啶和脒类化合物等。例如所述亚氨酯可与乙酰肼，在非反应性溶剂如二_烷、THF或苯中，在加热下进行反应(在某些情况下，可能需要加入水溶性碱或水溶性碱的醇溶剂溶液以进行最后的脱水环合)，得到甲基三嗪。可使用其它肼类物质。也可通过将甲锡烷基三嗪类化合物与4，5，6或7-溴代或氯代氮杂吲哚偶合来引入三嗪类化合物。实施例中给出许多这些杂环类化合物的形成实例。
参考文献：
(1)Das，B.P.；Boykin，D.W.J.Med.Chem.，1977，20，531.
(2)Czarny，A.；Wilson，W.D.；Boykin，D.W.J.Heterocyclic Chem.，1996，33，1393.
(3)Francesconi，I.；Wilson，W.D.；Tanious，F.A.；Hall，J.E.；Bender，B.C.；Tidwell，R.R.；McCurdy，D.；Boykin，D.W.J.Med.Chem.，1999，42，2260.
流程41显示向醛中间体90中加入羟胺或羟胺乙酸可得到式91的肟。
流程41
如流程42所示，当酸位于相应的位置(如R5)时，该酸可以是取代基R1至R5的前体。
流程41a
流程41a(续)
Figure C0382374301112
流程42
Figure C0382374301121
酸中间体，如69可用作通用前体，制备各种取代的化合物。按照参考文献74的方法，可将酸转化为腙基溴化物，随后转化为吡唑。一种杂环合成通法是使用标准方法将酸转化为酰氯，再与重氮甲烷反应，最后与HBr反应，而使所述酸转化为α-溴代酮(ref75)。由于所得的α-溴代酮可被转化为许多杂环类化合物或其它式I化合物，因此该α-溴代酮可用于制备许多不同的式I的化合物。通过用胺置换溴化物，可制得α-氨基酮类化合物。或者，所述α-溴代酮可用于制备无法由醛或酸直接制得的杂环类化合物。例如，使用Hulton的条件(ref76)，使所述α-溴代酮反应将得到_唑类化合物。按照参考文献77的方法，使α-溴代酮与脲反应，将得到2-氨基_唑类化合物。采用如文献方法，所述α-溴代酮还可用于制备呋喃(使用β-酮基酯(ref 78-80)或其它方法)；吡咯(如ref 81，由β-二羰基化物制得或通过Hantsch方法制得)；或噻唑、异_唑和咪唑类化合物(ref 83)。使前述酰氯与N-甲基-O-甲基羟胺偶合可得到“Weinreb酰胺″，该产物可用于与烷基锂或格氏试剂反应，制备酮类化合物。Weinreb阴离子与羟胺二价阴离子反应将得到异_唑类化合物(ref 84)。与炔属锂或其它负碳离子的反应将得到炔基吲哚酮类化合物。该炔基中间体与重氮甲烷或其它重氮化合物的反应可得到吡唑类化合物(ref 85)。与叠氮化物或羟胺的反应在除去水后，将得到杂环类化合物。使腈氧化物与所述炔基酮反应，得到异_唑类化合物(ref 86)。使用如草酰氯或亚硫酰氯或三苯基膦/四氯化碳使原料酸转化为酰氯的反应可提供如上所述的有用的中间体。使所述酰氯与α酯取代的胩和碱反应可得到2-取代的_唑类化合物(ref 87)。通过标准的还原反应或Hoffman/Curtius型重排，可将这些产物转化为胺、醇或卤化物。
流程43描述了在氮杂吲哚类化合物的3位上引入氧代乙酰基哌嗪部分的另一种化学过程。流程43的步骤A_描述采用在Frydman，B.；Despuy，M.E.；Rapoport，H.；J.Am.Chem.Soc.1965，87，3530中的条件，与甲醛和二甲胺反应，得到所示的二甲氨基化合物。
步骤B_显示了按照以下文献的方法用氰化钾置换将得到氰基衍生物：Miyashita，K.；Kondoh，K.；Tsuchiya，K.；Miyabe，H.；Imanishi，T.；Chem.Pharm.Bull.1997，45(5)，932-935或Kawase，M.；Sinhababu，A.K.；Borchardt，R.T；Chem.Pharm.Bull.1990，38(11)，2939-2946。如Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.，1995，36(33)，5929-5932所述，还可使用TMSCN和四丁基氟化铵源来进行相同的转化。还可使用氢化钠进行。
流程43
Figure C0382374301131
流程43步骤C_描述按照如Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.，1995，36(33)，5929-5932中所述的方法，用氢氧化钠和甲醇水解腈，将得到酸。如Thesing，J.等；Chem.，Ber.1955，88，1295和Geissman，T.A.；Armen，A.；J.Am.Chem.Soc.1952，74，3916中所述，使用NaOH或KOH的其它碱性水解条件。Klempier N，de Raadt A，Griengl H，Heinisch G，J.Heterocycl.Chem.，199229，93描述使用腈水解酶完成相同的转化，该方法具有可应用性。
流程43步骤D_描述了按照Hanessian，S.；Wang，W.；Gai，Y.；Tetrahedron Lett.，1996，37(42)，7477-7480；Robinson，R.A.；Clark，J.S.；Holmes，A.B.；J.Am.Chem.Soc.1993，115(22)，10400-10401(KN(TMS)2描述的方法可进行的α-羟基化反应，随后按照Davis，F.A.；Reddy，R.T.；Reddy，R.E.；J.Org.Chem.，1992，57(24)，6387-6389中所述的方法，转化为樟脑磺酰基氧杂吖丙啶或另一种氧杂吖丙啶。
流程43步骤E_显示了按照Mohand，S.A.；Levina，A.；Muzart，J.；Synth.Comm.1995，25(14)，2051-2059中所述的方法，将α羟基酯氧化转化为酮的方法。用于步骤E_的优选方法为Ma，Z.；Bobbitt，J.M.；J.Org.Chem.，1991，56(21)，6110-6114中描述的方法，该方法使用了4-(NH-Ac)-TEMPO，在如二氯甲烷的溶剂中，在对甲苯磺酸存在下实施。在Corson，B.B.；Dodge，R.A.；Harris，S.A.；Hazen，R.K.；Org.Synth.1941，1，241中描述的方法采用KMnO4作为氧化剂，将α羟基酯氧化为酮。其它将α羟基酯氧化为酮的方法参见Hunaeus，；Zincke，；Ber.Dtsch Chem.，Ges.1877，10，1489；Acree，；Am.Chem.，1913，50，391；和Claisen，；Ber.Dtsch.Chem.Ges.1877，10，846中描述的方法。
流程43步骤F_描述了按照本申请前面描述的方法并通过一优选方法进行的偶合反应，该优选的方法参见Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.Organic Lett.，1999，1，91-93，该方法采用了3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)，这是一种新的显著抵抗外消旋作用的偶合试剂。
流程44
Figure C0382374301151
流程44描述了通过使HWC(O)A与流程43步骤F_中所述的酸偶合，接着按照流程43步骤D″进行羟基化，并按照流程43步骤E_进行氧化，得到式I的化合物的制备方法。
流程45
Figure C0382374301161
流程45描述了可用于得到式I的酰氨基化合物的制备方法。步骤G代表酯水解，接着形成酰胺(步骤H′如流程43步骤F_所述)。流程45步骤I′描述了按照以下文献的方法来制备N-氧化物的过程：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；和Ohmato，T.；Koike，K.；Sakamoto，Y.；Chem.Pharm.Bull.1981，29，390。流程45步骤J′显示了按照以下文献的方法来实施N-氧化物的氰化作用：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron 1997，53(5)，1593-1606和Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172。在流程45步骤K′中描述了按照以下文献的方法来实施腈水解为酸的过程：如Shiotani，S.；Tanigucchi，K.；J.Heterocycl.Chem.，1996，33(4)，1051-1056；Memoli，K.A.；Tetrahedron Lett，1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waernmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.，1994，59(8)，2004-2009；和E1 Hadri，A.；Leclerc，G.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(3)，631-635。流程45步骤L′描述了可由氰基衍生物制备式I的酰氨基化合物的方法，该方法可按照以下文献中描述的方法来实施：Shiotani，S.；Taniguchi，K；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.J.；Tetrahedron 1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；和Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.，1992，29(6)，1465-1467。流程45步骤M′显示了可由酸衍生物制备式I的酰氨基化合物的方法，该方法可按照以下文献中描述的方法来实施：Norman，M.H.；Navas，F.III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J.Med Chem.，1996，39(24)，4692-4703；Hong，F.；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org.Prep.Proced.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F.；Althaus，I.W.；Downey，K.M等；J.Med Chem.，1994，37(7)，999-1014和Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian JChem.Sect B 1994，33(7)，679-682。
流程46
Figure C0382374301181
流程46显示了可用于合成氮杂吲哚乙酸衍生物的方法。可通过用二碳酸二叔丁酯处理引入叔丁氧基羰基(BOC)来实现对胺基团的保护。草酸酯部分的引入随后可如流程46步骤A所示，按照Hewawasam，P.；Meanwell，N.A.；Tetrahedron Lett.，1994，35(40)，7303-7306(使用t-Buli或s-buli，THF)；或Stanetty，P.；Koller，H.；Mihovilovic，M.；J.Org.Chem.，1992，57(25)，6833-6837(使用t-Buli)中所述的方法来完成。随后如流程46步骤B所示，可按照Fuerstner，A.；Ernst，A.；Krause，H.；Ptock，A.；Tetrahedron 1996，52(21)，7329-7344(使用TiCl3，Zn，DME)；或者Fuerstner，A.；Hupperts，A.；J.Am.Chem.Soc.1995，117(16)，4468-4475(使用Zn，过量的Tms-Cl，TiCl3(催化量)，MeCN)中所述的方法，将由此形成的中间体环合形成氮杂吲哚。
流程47
流程47描述了可用于制备氮杂吲哚乙酸衍生物的另一种合成方法。流程47步骤C可按照Harden，F.A.；Quimn，R.J.；Scammells，P.J.；J.Med.Chem.，1991，34(9)，2892-2898[使用1.NaNO2，浓HCl.2.SnCl2，浓HCl(催化量)]中所述的方法来实施。一般在0℃下，使10当量NaNO2和1.0当量反应物反应0.25至1h，然后向该反应混合液中加入3.5当量SnCl2。或者可使用De Roos，K.B.；Salemink，C.A.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1971，90，1181(使用NaNO2，AcOH、H2O)中描述的方法。如流程47步骤D所示，可按照以下文献所述方法，使此形成的中间体进一步反应和环合，得到氮杂吲哚乙酸衍生物：Atkinson，C.M.；Mattocks，A.R.；J.Chem.Soc.1957，3722；Ain Khan，M.；FerreiraDaRocha，J.；Heterocycles 1978，9，1617；Fusco，R.；Sannicolo，F.；Tetrahedron 1980，36，161[使用HCl(浓)]；Abramovitch，R.A.；Spenser，I.D.；Adv.Heterocycl.Chem.，1964，3，79(使用ZnCl2，对异丙基甲苯)；和Clemo，G.R.；Holt，R.J.W.；J.Chem.Soc.1953，1313；(使用ZnCl2，EtOH，密封管)。
流程48
Figure C0382374301201
流程48描述了另一种得到氮杂吲哚乙酸衍生物的可能途径。可如所示或按照以下文献中描述的方法实施流程48步骤E：Yurovskaya，M.A.；Khamlova，I.G.；Nesterov，V.N.；Shishkin，O.V.；Struchkov，T.；Khim Geterotsikl Soedin 1995，11，1543-1550；Grzegozek，M.；Wozniak，M.；Baranski，A.；Van Der Plas，H.C.；J.Heterocycl.Chem.，1991，28(4)，1075-1077(使用NaOH、DMSO)；Lawrence，N.J.；Liddle，J.；Jackson，D.A.；Tetrahedron Lett.，1995，36(46)，8477-8480(使用NaH，DMSO)；Haglund，O.；Nilsson，M.；Synthesis 1994，3，242-244；(使用2.5当量CuCl，3.5当量TBu-OK，DME，Py)；Makosza，M.；Sienkiewicz，K.；Wojciechowski，K.；Synthesis 1990，9，850-852；(使用KO-tBu，DMF)；Makosza，M.；Nizamov，S.；Org.Prep.Proceed.Int.1997，29(6)，707-710；(使用tBu-OK，THF)。流程48步骤F显示了可得到氮杂吲哚乙酸衍生物的环合反应。该反应可按照以下文献中描述的方法来实施：Frydman，B.；Baldain，G.；Repetto，J.C.；J.Org.Chem.，1973，38，1824(使用H2，Pd-C，EtOH)；Bistryakova，I.D.；Smirnova，N.M.；Safonova，T.S.；Khim Geterotsikl Soedin 1993，6，800-803(使用H2，Pd-C(催化量)，MeOH)；Taga，M.；Ohtsuka，H.；Inoue，I.；Kawaguchi，T.；Nomura，S.；Yamada，K.；Date，T.；Hiramatsu，H.；Sato，Y.；Heterocycles 1996，42(1)，251-263(使用SnCl2，HCl，Et2O)；Arcari，M.；Aveta，R.；Brandt，A.；Cecchetelli，L.；Corsi，G.B.；Dirella，M.；Gazz.Chim.Ital.1991，121(11)，499-504[使用Na2S2O6，THF/EtOH/H2O(2∶2∶1)]；Moody，C.J.；Rahimtoola，K.F.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1990，673(使用TiDl3，NH4OAc，丙酮，H2O)。
流程49提供了另一种得到氮杂吲哚中间体的途径，该产物可进一步加工得到式I的化合物，如所示的酰氨基衍生物。流程49步骤G″和H″可按照以下文献中描述的方法来实施：Takahashi，K.；Shibasaki，K.；Ogura，K.；Iida，H.；Chem.Lett.，1983，859；和Itoh，N.；Chem.Pharm.Bull.1962，10，55。按照以上流程45步骤I′-M′所述，可将所述中间体加工为式I的酰氨基化合物。
流程49
流程50显示了氮杂吲哚草酸衍生物的制备方法。流程50中的原料可按照Tetrahedron Lett.，1995，36，2389-2392中描述的方法制备。流程50步骤A′、B′、C′和D′可按照在Jones，R.A.；Pastor，J.；Siro，J.；Voro，T.N.；Tetrahedron 1997，53(2)，479-486；和Singh，S.K.；Dekhane，M.；Le Hyaric，M.；Potier，P.；Dodd，R.H.；Heterocycles 1997，44(1)，379-391中描述的方法实施。流程50步骤E′可按照以下文献中描述的方法实施：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hahada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；Hagen，T.J.；Narayanan，K.；Names，J.；Cook，J.M.；J.Org Chem.，1989，54，2170；Murakami，Y.；Yokoyama，Y.；Watanabe，T.；Aoki，C.等；Heterocycles 1987，26，875；和Hagen，T.J.；Cook，J.M.；TetrahedronLett.，1988，29(20)，2421。流程50步骤F′显示了将所述苯酚转化为氟代、氯代或溴代衍生物的方法。将所述苯酚转化为氟代衍生物可按照以下文献中描述的方法进行：Christe，K.O.；Pavlath，A E.；J.OrgChem.，1965，30，3170；Murakami，Y.；Aoyama，Y.；Nakanishi，S.；Chem.Lett.，1976，857；Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.，1965，30，4104；和Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.，1966，31，559。将所述苯酚转化为氯代衍生物可按照以下文献中描述的方法进行：Wright，S.W.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(1)，128-131；Hartmann，H.；Schulze，M.；Guenther，R.；Dyes Pigm 1991，16(2)，119-136；Bay，E.；Bak，D.A.；Timony，P.E.；Leone-Bay，A.；J.Org.Chem.，1990，55，3415；Hoffmann，H.等；Chem.Ber.1962，95，523；和Vanallan，J.A.；Reynolds，G.A.；J.Org.Chem.，1963，28，1022。将所述苯酚转化为溴代衍生物可按照以下文献中描述的方法进行：Katritzky，A.R.；Li，J.；Stevens，C.V.；Ager，D.J.；Org.Prep.Proc.Int.1994，26(4)，439-444；Judice，J.K.；Keipert，S.J.；Cram，D.J.；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，17，1323-1325；Schaeffer，J.P.；Higgins，J.；J.Org.Chem.，1967，32，1607；Wiley，G.A.；Hershkowitz，R.L.；Rein，R.M.；Chung，B.C.；J.Am.Chem.Soc.1964，86，964；和Tayaka，H.；Akutagawa，S.；Noyori，R.；Org.Syn.1988，67，20。
流程50
Figure C0382374301231
流程51描述了按照与上述流程50所示的制备氮杂吲哚草酸衍生物的相同方法制备氮杂吲哚乙酸衍生物的方法。在流程51中所用的原料可按照J.Org.Chem.，1999，64，7788-7801的方法制备。流程51的步骤A″、B″、C″、D″和E″按照前面流程50步骤A′、B′、C′、D′和E′的相同方式实施。
流程51
Figure C0382374301241
余下的流程提供了实施本发明的其它背景、实例和条件。提供了制备W和修饰A的具体方法。如流程52所示，按照文献的方法(Lingens，F.；Lange，J.Justus Liebigs Ann.Chem.，1970，738，46-53)可用草酰氯在THF或乙醚中的溶液处理所述氮杂吲哚，得到所需的乙醛酰氯。所得的中间体乙醛酰氯可与苯甲酰基哌嗪(Desai，M.；Watthey，J.W.Org.Prep.Proc.Iht.1976，8，85-86)在碱性条件下偶合，直接得到式I的化合物。
流程52
Figure C0382374301251
或者，流程52描述了采用1-哌嗪甲酸叔丁酯处理所述氮杂吲哚-3-乙醛酰氯(流程52)得到哌嗪偶合产物的过程。本领域的技术人员应清楚，采用其它Boc保护的哌嗪(如下合成)将得到具有其它式W的基团的式I化合物。如前所述，如果需要时，可使用不需要酸性脱保护条件的其它胺保护基。用20％的TFA/二氯甲烷进行Boc基团的脱保护，得到所述游离的哌嗪。随后在聚合物支撑的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(P-EDC)存在下，使该产物与羧酸偶合得到式I的产物。该流程提供了一种合成式I中具有不同A的化合物的通用方法。
流程53
Figure C0382374301261
在流程53中显示了一个在A(或分子的其它部分)中具有可能干扰标准反应流程反应的取代基的式I化合物的制备实例。在EDC存在下，用Boc-保护的氨基苯甲酸处理所述哌嗪衍生物(流程53)，得到哌嗪二酰胺。分离出一部分所得的产物，用TFA处理以除去Boc基团，由此得到氨基衍生物。
流程54
Figure C0382374301262
类似地，如下所示可引入具有活性醇的取代基。在EDC存在下，用乙酰氧基苯甲酸处理哌嗪衍生物(流程54)，得到哌嗪二酰胺衍生物。分离出一部分的产物，进行LiOH水解以除去乙酸酯基团，由此得到羟基衍生物。
使用在流程55-38中概括的通用方法制备含取代哌嗪的实例。取代的哌嗪可购自Aldrich，Co.的商业来源或按文献方法制备(Behun等，Ref.88(a)，流程31，反应式01)。在40至50psi压力下，在EtOH中，将烷基取代的吡嗪氢化，得到各种取代的哌嗪。当取代基为酯或酰胺时，可将吡嗪体系部分还原为四氢吡嗪(Rossen等，Ref.88(b)，流程55，反应式02)。所述羰基取代的哌嗪类化合物可在上述相同的条件下，通过使用商业来源的二苄基哌嗪类化合物(流程55，反应式03)得到。
流程55
Figure C0382374301272
Figure C0382374301273
2-三氟甲基哌嗪(Jenneskens等，Ref.88c)通过四步反应制得(流程56)。使用路易斯酸TiCl4，使N，N′-二苄基乙二胺与三氟丙酮酸酯反应，得到半缩醛，在室温下，将该产物用Et3SiH的TFA溶液还原，得到内酰胺。随后用LiAlH4处理将所述内酰胺还原为1，4-二苄基-2-三氟甲基哌嗪。最后将所得的二苄基-2三氟甲基哌嗪在HOAc中氢化，得到所需的产物三氟甲基哌嗪。
流程56
Figure C0382374301281
对称取代的哌嗪的单-苯甲酰化反应可通过以下方法(流程57)中的一种来完成：(a)用乙酰氯处理哌嗪的乙酸溶液，得到所需的单苯甲酰化的哌嗪(Desai等，Ref.27，流程57，反应式04)；(b)用2当量的正丁基锂处理对称的哌嗪，随后在室温下加入苯甲酰氯(Wang等，Ref.89，流程57，反应式05)。
流程57
不对称取代的哌嗪的单-苯甲酰化反应可按照以下方法(流程57)中的一种来完成，其中所述的方法均通过单-烷基取代的哌嗪来说明：(a)用2当量的正丁基锂处理不对称哌嗪，接着室温下加入苯甲酰氯，得到两种区域异构体的混合物，该混合物可通过色谱分离(Wang等，Ref.89和90(b)，流程58反应式06)；(b)将苯甲酸转化为其五氟苯酯，随后进一步与2-烷基哌嗪反应，得到单苯甲酰基哌嗪，其中苯甲酰基位于较低位阻的氮上(Adamczyk等，Ref.90(a)，流程58，反应式07)；(c)在二氯甲烷中，用二烷基氯化铝处理哌嗪和苯甲酸甲酯的混合物2-4日，得到单-苯甲酰基哌嗪，其中苯甲酰基位于较低位阻的氮上(流程58反应式08)；(d)将不对称哌嗪用2当量的正丁基锂处理，然后室温下依次加入三乙基甲硅烷基氯化物和苯甲酰氯的THF溶液，得到单苯甲酰基哌嗪，其中苯甲酰基位于更低位阻的氮上(Wang等，Ref.90(b)，流程58，反应式09)。当在2位的取代基为酯或酰胺时，在THF中以三乙胺为碱，采用苯甲酰氯进行的单-苯甲酰化反应在哌嗪的较低位阻的氮上发生(流程58，反应式10)。
流程58
Figure C0382374301291
在四氢吡嗪(流程59，反应式11)的情况下，在与流程58反应式10相同的条件下，在常规的方式下进行的单-苯甲酰化反应在更低位阻的氮上发生(Rossen等，Ref.88(b))。
流程59
Figure C0382374301301
另外，如流程60所示，在苯甲酰胺存在下，所述酯基可被NaBH4选择性还原(Masuzawa等，Ref.91)。
流程60
在碱性条件如以碳酸钾(流程61，反应式13)或NaOMe(流程61，反应式14)为碱的甲醇和水溶液中，可将在哌嗪连接基或在氮杂吲哚核上的酯基水解成相应的酸。
流程61
Figure C0382374301303
如流程62所示，使用I-Pr2Net为碱，使氮杂吲哚乙醛酰氯与取代的苯甲酰基哌嗪或四氢吡嗪类化合物在二氯甲烷中反应，得到偶合产物。
流程62
Figure C0382374301311
如流程63所示，在使用3-羟基甲基-苯甲酰基哌嗪进行偶合反应的情况下，用BSTFA(N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)将羟基临时保护为其TMS醚(Furber等，Ref.92)。然后可使未保护的氮原子与乙醛酰氯反应，形成所需的二酰胺。在后处理过程中，所述TMS掩蔽的基团被除去，得到游离的羟甲基哌嗪二酰胺类化合物。
流程63
Figure C0382374301312
使用如流程64所示的标准化学方法制备哌嗪中间体。
流程64
Figure C0382374301313
Figure C0382374301314
流程65
流程65描述了一些更具体的用于制备所要求保护的化合物的5-氮杂吲哚类化合物的制备方法。一些还原性环合条件包括Fe的乙酸溶液、二氯化锡II的盐酸溶液或锌粉的乙酸溶液。也可采用在LeimGruber-间歇式吲哚合成过程中所用的氢化条件或其它条件。
5-氮杂吲哚：
Figure C0382374301321
X＝氯基或溴基，或可转化为取代基，然后进行随后的系列反应
含氮杂环类化合物的互变异构体包括在本专利申请中。例如如流程66所示，已知羟基吡嗪还代表其相应的互变异构体。
流程66
Figure C0382374301322
流程67-74提供了一些非限定性的制备可被引入到权利要求1的化合物的取代基(尤其是作为R4的一部分)中的取代吡嗪的方法。应注意在这些流程中所用的术语与权利要求书中的并不一致，而是显示了可用于制备可构成权利要求书的化合物的各种物质的方法的例子。因此，在这些流程中的R1和R2并不是指权利要求书中的R1和R2，而是作为例子所指本领域化学人员将考虑到的化学相容的基团，且可用于制备权利要求书的化合物。
流程67
吡嗪
Figure C0382374301331
流程68
Figure C0382374301341
流程69
Figure C0382374301351
流程70
噻唑
Figure C0382374301361
流程71
Figure C0382374301371
流程73
Figure C0382374301381
流程74
Figure C0382374301391
经过对化学过程的讨论，本领域所熟知的化学转化过程已得到了解。本领域普通技术人员熟知这些转化，有机化学研究人员可以综合地列出对几乎所有的转化有用的条件，该列表包括在参考文献52(作者Larock)中，通过引用其全文，将其结合到式I的化合物的合成中。
流程75-78提供在流程1中所述的通用合成中的更具体的实施例。这些实施例描述了本发明化合物的合成，其中基团W的哌嗪在该环上与氮原子相邻的位置上具有取代基，所述氮原子构成连接于基团A的酰胺的一部分。尽管其它的取代方式为本发明的重要方面，我们发现，具有邻接于基团A的酰胺的单键的化合物在人体内可具有代谢稳定性的优点，并且还保留特殊的抗病毒特性。在流程75-78描述的特异性的取代哌嗪可如在参照90(b)中所述或如在实验部分对中间体17a-d的描述制备。在流程75和76中，对R9和R11的最优选的基团为C1-C6烷基。如在流程77和78中所示，最优选的基团为甲基。如在流程75-78中所示，所述化合物可以是单一的异构体或对映体，或者可以用作外消旋混合物或异构体的混合物。在流程75-78中所示的优选的基团A与对本发明所述的那些基团相同。最优选的基团A为2-吡啶基或苯基。在流程75和77中，对R2的最优选的基团为甲氧基、卤素或氢。在流程75-76中，对R1和R3的最优选的基团为氢。在流程76中，对R2的最优选的基团为氢。在流程75-78中，对R4的最优选的基团为苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)NHMe或C(O)杂芳基。在取代的芳基或杂芳基上的最优选的取代基为甲基、氨基、卤素、C(O)NHMe、COOH、COOMe、COOEt或苄基，但是，当R4位置对广泛的取代极其耐受时，这个目录不应被解释为是一种限制。在R4上的重要的具体基团为三唑、_二唑、_唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、四唑和苯基但不应认为是一种限制。
流程75
Figure C0382374301411
流程76
步骤D
Figure C0382374301421
流程77
步骤D
流程78
步骤D
Figure C0382374301441
流程79提供了形成含有_二唑或取代的_二唑的中间体2的实施例和典型的条件。通过在流程1和本申请的其它部分中描述的标准方法，可将这些中间体转化为权利要求1的化合物。一种替代的方法示于流程79a中，该方法利用氰基取代的中间体5生成权利要求1的_二唑类化合物。具体的实施例在实验部分中给出。其它的_二唑异构体可通过标准的文献方法制备。
流程79
Figure C0382374301451
流程79a
Figure C0382374301452
流程80为制备其中R2为氟的式I和Ia化合物的优选方法。这是制备实施例216化合物的具体示例。所示的2-羟基-3-硝基-5-氟代吡啶5-80的合成通常通过方法A。Marfat和R.P.Robinson美国专利5,811,432(25栏，实施例5)以及Nesnow和Heidleberger(J.Heterocyclic Chem.，1973，10，779页)进行，仅如在每一步骤的说明中所述，对一些程序进行了补充。2-羟基-5-氟代吡啶4-80也是市售可获得的。由5-氨基-2-甲氧基吡啶1-80形成四氟硼酸重氮盐2-80基本上以定量产率进行，并通过过滤分离。采用文献条件的Schiemann反应提供低收率的所需的2-甲氧基-氟代吡啶，这主要是因为所述文献条件明显混有3-氟1-(N)-甲基吡啶酮和其它的副产物。然而，采用与Sanchez，J.P.；Rogowski，J.W.；J Heterocycl Chem 1987，24，215对相关化合物所述方法类似的方法提供了非常高的产率的基本纯净，但却易挥发的2-甲氧基-5-氟吡啶3-80的甲苯溶液。基于利益方面的考虑，在压力瓶中(pressure bottles)，采用HCl水溶液可于140℃进行大规模的脱甲基化1小时。加热前，将该甲苯溶液与HCl水溶液一起搅拌，然后通过倾析除去甲苯。于100℃，采用HBr小规模进行该步骤的文献方法也获得成功，并且该方法具有避免使用压力瓶的优点。按照Marfat所述将4-80硝化可提供低于预期的产率，因此采用A.G.Burton，P.J.Hallis和A.R.Katritzky(Tetrahedron Letters 1971，24，2211-2212)关于通过调节媒介物的酸性控制吡啶酮的硝化的区域化学的规程对该方法稍微作了修改。采用在实验部分描述的方法，明显提高了2-羟基-3-硝基-5-氟吡啶5-80的化学产率。该产物在后处理中有时候不能沉淀出来，因而必须作出很大的努力从含水层中分离高水溶性的化合物。使用过量的纯POBr3，将化合物5-80转化为2-溴-3-硝基-5-氟吡啶6，其可无须进一步纯化而用于随后的氮杂吲哚形成反应中。在低温下，将吡啶6加入到过量的在THF中的乙烯基溴化镁中，经酸处理并通过结晶分离后，以高达35％的产率得到所需的4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(前体5j)。该方法的缺点是，由于在该反应中形成大量作为副产物的盐，因而后处理是困难的，而且转化率低(尽管为纯产物)。该反应也是放热反应，因此在大规模生产时需要小心。尽管收率中等，如上所述，该反应可纯净地进行并提供纯净的产物前体5j，而无须层析，因此，可以预测，对该化学的详细研究可导致收率提高。选择性的铜/碳酸钾介导的用可市售获得的1，2，3-三唑置换7-溴基团，提供大约三唑的1∶1混合物，通过层析从该混合物中分离出所需的7-80，收率25-35％。铜-青铜(而非铜粉)也可以用于进行类似的转化。该反应必须避免变得过热，因为伴随的氟的置换是可能的并已被观察到。最常见在使用过量的酸性氯代铝酸咪唑_盐的离子化液体，以提供高度活化的乙醛酸化试剂(glyoxylating reagent)(K.S.Yeung等，Tetrahedron Lett.，2002，43，5793)的条件下发生酰化。7-80的酰化通常没有进行完全，且如LC/MS所测定的，典型地引起约75％的转化。这些条件的优点是典型的下一步骤，酯水解是原位进行的，以提供所需的酸8-80，其在后处理期间通过沉淀直接分离。采用所述的基于HATU的偶合，而不是采用其它的标准偶合试剂如EDC或DEPBT，可发现哌嗪苯甲酰胺的偶合是洁净的，且得到高收率的实施例216的化合物。
流程80
Figure C0382374301481
化学部分
通用部分：
原料和前体的其它制备方法参见Wang等于2001年7月25日提交的美国申请系列号09/912,710(其为美国申请系列号09/765,189的部分继续申请，2001年1月18日提交，现已放弃，对应于PCT WO01/62255)，其通过引用结合到本文中。
化学部分
所有液相色谱(LC)数据均在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录，该仪器使用SPD-10AV紫外-可见光检测器，与采用以电喷雾方式用Micromass Platform对LC测定的质谱(MS)数据联用。
LC/MS(即，化合物鉴定)
柱A：YMC ODS-A  S7 3.0×50mm柱
柱B：PHX-LUNA C 18 4.6×30mm柱
柱C：XTERRA ms C18 4.6×30mm柱
柱D：YMC ODS-A C18 4.6×30mm柱
柱E：YMC ODS-A C18 4.6×33mm柱
柱F：YMC C18 S5 4.6×50mm柱
柱G：XTERRA C18 S7 3.0×50mm柱
柱H：YMC C18 S5 4.6×33mm柱
柱I：YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm柱
柱J：XTERRA C-18 S5 4.6×50mm柱
柱K：YMC ODS-A C18 4.6×33mm柱
柱L：Xterra MS C18 5uM 4.6×30mm柱
柱M：YMC ODS-A C18 S3 4.6×33mm柱
标准LC操作条件(采用如下条件，除非另外指明)：
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
溶剂A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，溶剂B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA；Rt单位为分钟。
梯度时间：2分钟
保留时间：1分钟
流速：5ml/min
检测波长：220nm
溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸
溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸
替代的LC操作条件B：
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
溶剂A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，溶剂B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA；Rt单位为分钟。
梯度时间：4分钟
保留时间：1分钟
流速：4mL/min
检测波长：220nm
溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸
溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸
将用制备型HPLC纯化的化合物在1.2mL甲醇中稀释，用以下方法在Shimadzu LC-10A自动式制备型HPLC系统中或在ShimadzuLC-8A自动式制备型HPLC系统中纯化，检测器(SPD-10AV紫外-可见光检测器)波长和溶剂体系(A和B)与上述相同。
制备型HPLC方法(即，化合物纯化)
纯化方法：起始梯度(40％B，60％A)，在20分钟内直线变化至最终梯度(100％B，0％A)，保持3分钟(100％B，0％A)
溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸
溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸
柱：YMC C18 S5 20×100mm柱
检测波长：220nm
所选实施例的一般制备方法和表征：
前体的制备：
前体1
Figure C0382374301511
将4-甲氧基苯基硼酸(24.54g)、4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐(26.24g)、Pd(Ph3P)4(4g)和碳酸钾(111g)在DME(500mL)中混合。将所得反应液加热回流10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入饱和乙酸铵水溶液(500mL)中。水相用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将合并的萃取液浓缩，得到剩余物，所述剩余物用硅胶层析纯化(10％至30％EtOAc/PE)得到10.6g前体1，3-硝基-4-(4-甲氧基苯基)吡啶。MS m/z：(M+H)+对C12H11N2O3的计算值：231.08；实测值：231.02。HPLC保留时间：1.07分钟(柱B)。
前体1a
5-氮杂吲哚类化合物的另一种途径：
Figure C0382374301521
2-甲氧基-5-溴代吡啶可购自Aldrich(或其它来源)或通过制备获得。在0℃至室温并搅拌下，在无水硫酸镁(每毫升二氯甲烷0.4g)存在下，用1.1当量的MCPBA的二氯甲烷溶液(每10.6毫摩尔溴化物20ml)进行氧化约14小时，经后处理和在硅胶上快速层析纯化(以5％乙酸乙酯/己烷梯度并逐渐升高乙酸乙酯的比例为洗脱液)后，得到N-氧化物。将所述N-氧化物(1.6g)溶解在10mL 98％硫酸中，然后冷却至0℃。加入10mL 69％硝酸，随后在搅拌下温热至室温。接着加热所述反应液，并在80℃下搅拌14小时，随后倒入冰中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，浓缩得到黄色固体，该产物经硅胶快速层析(采用1∶1的乙酸乙酯/己烷，随后为梯度溶液作为洗脱液)纯化，得到黄色晶体。1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.59(s，1H)，4.12(3H，s)。LC MS显示具有所需的M+H。通过将所述N-氧化物溶解在二氯甲烷(0.147M反应物)中，并冷却至0℃来将其还原。缓慢加入1.2当量PCl3(0.44M)的二氯甲烷溶液，保持反应液温度为0℃。温热至室温并搅拌72小时。用水进行后处理，浓缩得到黄色固体，该产物可用于下一步反应或可经层析纯化。注意：以2-甲氧基-5-氯-吡啶为原料，可采用类似的程序。
前体2a
Figure C0382374301531
由硝基吡啶制备氮杂吲哚的一般方法：7-氯-6-氮杂吲哚，前体2a为流程1步骤A的一个实例。将2-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol)溶解在无水THF(200mL)中。将所述溶液冷却至-78℃后，滴加乙烯基溴化镁(1.0M的THF溶液，100mL)。保持反应温度在-78℃下1小时，随后在-20℃下再保持12小时，接着加入20％氯化铵水溶液(150mL)猝灭。水相用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1/10)纯化，得到1.5g(31％)的7-氯-6氮杂吲哚，前体2a。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(d，1H，J＝10.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.9，5.45Hz)，6.62(d，1H，J＝5.54Hz)，4.89(s，1H).MS m/z：(M+H)+对C7H6ClN2的计算值：153.02；测试值152.93。HPLC保留时间：0.43分钟(柱A)。
前体2b
Figure C0382374301532
按照与前体2a相同的方法，由3-硝基-4-(4-甲氧基苯基)吡啶，前体1制备前体2b，7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)+对C14H13N2O的计算值：225.10；实测值225.02。HPLC保留时间：1.39分钟(柱B)。
前体2c
按照与前体2a相同的方法，由2-氯-3-硝基-5-溴-吡啶(购自Aldrich，Co.)制备前体2c，4-溴-7-氯-6-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)+对C7H5BrClN2的计算值：230.93；实测值231.15。HPLC保留时间：1.62分钟(柱B)。
前体2d
按照以下流程制备前体2d，4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚(如上)：
Figure C0382374301543
A)发烟硝酸，硫酸；
B)POCl3/DMF，110℃；
C)乙烯基溴化镁，THF，-78℃-20℃
应注意2-氯-5-氟-3-硝基吡啶，zz3′，可按照文献Marfat，A.；和Robinson，R.P.；″氮杂吲哚衍生物″美国专利5,811,432 1998中实施例5B的方法制备。以下的制备方法提供了可提高该途径的产率的一些细节。
在步骤A中，在室温下，将化合物zzl′(1.2g，0.01mol)溶解在硫酸(2.7mL)中。在5-10℃下，向该化合物zzl′的溶液中滴加入发烟硝酸(1mL)和硫酸的预混合物。随后在85℃下加热所述反应混合液1小时，接着冷却至室温，并倒入冰(20g)中。过滤收集黄色固体沉淀物，用水洗涤，空气干燥得到1.01g化合物zz2′。
在步骤B中，在室温下，将化合物zz2′(500mg，3.16mmol)溶解在磷酰氯(1.7mL，18.9mmol)和二甲氧基乙烷中。将反应液加热至110℃反应5小时。随后真空浓缩反应混合液以除去过量的磷酰氯。剩余物经硅胶层析，用氯仿(100％)洗脱，得到176mg产物zz3′。
在步骤C中，在氮气气氛下，将化合物zz3′(140mg，0.79mmol)溶解在THF(5mL)中，并冷却至-78℃。向该溶液中滴加入乙烯基溴化镁(1.2mmol，1.0M的乙醚溶液，1.2mL)。随后保持所述反应混合液在-20℃下反应15小时。接着用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合液，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析得到130mg前体2i。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.60(d，1H，J＝3.0Hz)，6.71(d，1H，J＝3.05Hz).MS m/z：(M+H)+对C7H5ClFN2的计算值：171.10；实测值171.00。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。
按照与前体2a相同的方法，由2-氯-3-硝基-5-氟-吡啶(按照上述方法制得)制备前体2d，4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚。该制备方法的实验详细步骤参见Wang等；PCT WO 01/62255。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.60(d，1H，J＝3.0Hz)，6.71(d，1H，J＝3.05Hz)。MS m/z：(M+H)+对C7H5ClFN2的计算值：171.10；实测值171.00。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。
前体2e
Figure C0382374301551
按照以下方法A或方法B制备前体2e：
方法A：在110-120℃下，将4-溴-7-氯-6-氮杂吲哚(1g)、CuI(0.65g)和NaOMe(4mL，25％的甲醇溶液)在MeOH(16mL)中的混合液在密封管中加热16小时。冷却至室温后，用1N HCl将所述反应混合液中和至pH 7。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水溶液。然后将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空干燥，得到剩余物，该产物经硅胶层析纯化，得到0.3g的4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚，前体2e。MS m/z：(M+H)+对C8H8ClN2O的计算值：183.03；实测值183.09。HPLC保留时间：1.02分钟(柱B)。
方法B：在110℃下，将4-溴-7-氯-6-氮杂吲哚(6g)、CuBr(3.7g)和NaOMe(30mL ，5％的MeOH溶液)在密封管中加热24小时。冷至室温后，将所述反应混合液加入到饱和氯化铵水溶液中。所得的水溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空干燥，得到剩余物，该产物经硅胶层析纯化，得到1.8g 4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚，前体2e。
前体2f
Figure C0382374301561
按照与前体2a相同的方法，由2-溴-3-硝基-吡啶(购自Aldrich，Co.)制备前体2f，7-溴-6-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)+对C7H6BrN2的计算值：197.97；实测值197.01。HPLC保留时间：0.50分钟(柱A)。
前体2g
Figure C0382374301562
按照与前体2a相同的方法，由4-氯-3-硝基-吡啶(盐酸盐，购自Austin Chemical Company，Inc.)制备前体2g，7-氯-4-氮杂吲哚。MSm/z：(M+H)+对C7H6ClN2的计算值：153.02；实测值152.90。HPLC保留时间：0.45分钟(柱A)。
前体2H
Figure C0382374301571
按照与前体2a相同的方法，由2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(购自Aldrich，Co.)制备前体2h，5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)+对C8H8ClN2的计算值：167.04；实测值166.99。HPLC保留时间：1.22分钟(柱B)。
前体2i
Figure C0382374301572
按照与前体2e相同的方法，在步骤B中使用POBr3代替POCl3，制备前体2i，4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)+对C7H5BrFN2的计算值：214.96；实测值214.97。HPLC保留时间：1.28分钟(柱G)。
前体2j
向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10g，42mmol)在1，4-二_烷(100ml)中的混合液中加入吡唑(5.8g，85mmol)。将所得的混合液在120℃下搅拌26.5小时，随后在冷却至室温后蒸发。粗产物经快速层析(0至5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的产物5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基-吡啶。1H NMR：(CD3OD)δ8.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，7.73(s，1H)，6.57(s，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝269，271，HPLC Rt＝1.223。
向250mL圆底烧瓶中装入5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基吡啶(1.02g，3.8mmol)和THF(30ml)。随后将所述混合液冷却至-78℃，加入乙烯基溴化镁的THF溶液(23mL，18.4mmol，0.8M)。3分钟后，将所述反应混合液温热至-45℃，再搅拌1小时。随后用氯化铵猝灭反应液，所得的混合液用乙酸乙酯萃取。真空蒸发合并的萃取液，所得剩余物经快速柱层析(5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物2(经HPLC鉴定含有约50％的副产物，大概是化合物1的3-乙烯基氨基化物)；1HNMR：(CDCl3)δ10.75(bs，1H)，8.73(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.52(s，1H)，6.67(s，1H)，6.53(s，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+262，264；HPLC Rt＝1.670。
前体2k
Figure C0382374301581
在-78℃下，向2-溴-5-氯-3-硝基吡啶5(20g，84mmol，如WO9622990所述，用2-氨基-5-氯吡啶2步制得)的THF(300ml)溶液中，加入乙烯基溴化镁的THF溶液(280ml，252mmol，0.9M)。将所得的混合液在-78℃下搅拌1小时，接着用氯化铵水溶液(500ml，饱和)猝灭，用乙酸乙酯(5×500ml)萃取。将合并的有机萃取液依次用氯化铵水溶液(2×500ml，饱和)和水(3×500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到褐色剩余物。将所得粗制产物用二氯甲烷研磨，将形成的固体过滤，得到化合物6，为黄色固体(8.0g，41％)；1H NMR：(DMSO-d6)12.30(bs，1H)，7.99(s，1H)，7.80(d，J＝3.0、1H)，6.71(d，J＝3.0，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝231，233，235；HPLC Rt＝1.833。
前体2m
Figure C0382374301591
将4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(500mg，1.74mmol)溶解在THF(5ml)中，冷却至-78℃，滴加入n-BuLi(2.5M，2.1ml)。在-78℃下搅拌所述反应混合液15分钟，随后在0℃下搅拌30分钟。再次将所述反应液冷却至-78℃，加入DMF(0.7ml，8.7mmol)。搅拌30分钟后，加入水以猝灭反应液。将所述反应混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩和层析纯化，得到208mg前体2m。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝164.98。Rt＝0.44min。
前体2n
Figure C0382374301592
将前体2m(50mg，0.30mmol)、碳酸钾(42mg，0.30mmol)和甲苯磺酰基甲基胩(60mg，0.30mmol)在MeOH(3ml)中的混合液加热回流约2小时。真空除去溶剂，将剩余物用冰水处理，用乙醚萃取。有机层依次用盐酸水溶液(2％)和水洗涤，用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发溶剂后，将所得剩余物经硅胶纯化，得到标题化合物(60mg)。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝204。Rt＝0.77min。
前体2o
在150℃下，在密封管中，将4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(510mg，2.39mmol)的无水DMF(5mL)溶液用氰化铜(430mg，4.8mmol)处理1小时。加入氢氧化铵水溶液(10mL)，将反应液用乙醚(2×50mL)和乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，然后经硅胶层析(梯度洗脱液AcOEt/己烷0-30％)得到标题化合物，为褐色固体(255mg，66％)。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝162。
前体2p
Figure C0382374301602
将前体2o(82mg，0.51mmol)溶解在无水乙醇(200％标准强度，5mL)中，用盐酸羟胺(53mg，0.76mmol)和三乙胺(140μL，1.0mmol)处理，将反应混合液在高至80℃的密封管中加热2小时。真空除去溶剂，将所得的浅黄色固体剩余物用水洗涤，得到标题化合物。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝195。该化合物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
前体2q
将前体2p溶解在原甲酸三甲酯(1mL)中，并在密封管中于85℃下加热1小时，随后将其冷却至室温，真空除去溶剂，剩余物经硅胶层析(AcOEt/己烷，梯度洗脱液10-60％)得到标题化合物(54mg，LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝205)。
前体2r
Figure C0382374301611
将前体2q(100mg，0.62mmol，粗品)的乙醇(5mL)溶液用氢氧化钠水溶液(50％，2mL)处理，在密封管中于110℃下，将反应混合液加热过夜。用HCl(6N)将pH值调节至2，过滤除去棕色沉淀物。将溶液浓缩至干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝181。该化合物未经进一步纯化直接使用。
前体2s
Figure C0382374301612
将前体2r(0.62mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后用3-氨基吡啶(58.3mg，0.62mmol)、DEBT(185mg，0.62)和Hunig氏碱(216μL，1.26mmol)处理，将反应混合液在室温下搅拌18小时。加入水，然后将反应液用AcOEt(2×25mL)和三氯甲烷(2×25mL)萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶层析(AcOEt/己烷，梯度洗脱液0-50％)，得到标题化合物，为褐色固体。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝257。
前体2s′
Figure C0382374301621
按照与前体2a相同的方法，由2-甲氧基-5-溴-4-硝基-吡啶(前体la)制备前体2h，4-甲氧基-7-溴-5-氮杂吲哚。1H NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.84(s，1H)，7.12(t，1H)，6.68(d，1H)，3.99(s，3H)。LC MS显示出具有所需的M+H。
前体2t
Figure C0382374301622
室温下，将醛前体2m(150mg，0.91mmol)、氰化钠(44mg，0.091mmol)和甲苯磺酰基甲基胩(177mg，0.91mmol)在EtOH(3ml)中的混合液搅拌30分钟，随后过滤，用乙醚-己烷(1∶1)洗涤所得晶体，干燥。将所得晶体和氨的无水甲醇(8ml)饱和溶液在100-110℃之间加热16小时。浓缩所述混合液，经层析得到20mg前体2。LC/MS：(ES+)m/z(m+H)+＝203。Rt＝0.64min。
前体3a
Figure C0382374301623
酰化氮杂吲哚的一般方法：(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，前体3a的制备为流程1步骤B的一个实例。将7-氯-6-氮杂吲哚，前体2a(0.5g，3.3mmol)加入到三氯化铝(2.2g，16.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。室温下继续搅拌10分钟，随后滴加入氯氧代乙酸甲酯(2.0g，16.3mmol)。搅拌所述反应液8小时。用冰冻的乙酸铵水溶液(10％，200mL)猝灭反应液。水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。前体2，(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯：MS m/z：(M+H)+对C10H8ClN2O3的计算值：239.02；实测值238.97。HPLC保留时间：1.07分钟(柱A)。
前体3b
Figure C0382374301631
按照与前体3a相同的方法，由6-氮杂吲哚制备前体3b，(6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)+对C10H9N2O3的计算值：205.06；实测值205.14。HPLC保留时间：0.49分钟(柱A)。
前体3c
按照与前体3a相同的方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚(前体2b)制备前体3c，(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)+对C17H15N2O4的计算值：311.10；实测值311.04。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。
前体3d
Figure C0382374301641
按照与前体3a相同的方法，由前体2e，4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚，制备前体3d，(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)+对C12H12ClN2O4的计算值：283.05；实测值283.22。HPLC保留时间：1.37分钟(柱B)。
前体3e
Figure C0382374301642
按照与前体3a相同的方法，由前体2d，4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚制备前体3e，(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.00(s，1H)，3.95(s，3H)。MS m/z：(M+H)+对C10H7ClFN2O3的计算值：257.01；实测值257.00。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
前体3f
Figure C0382374301643
按照与前体3a相同的方法，由前体2g，7-氯-4-氮杂吲哚制备前体3f，(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)+对C10H8ClN2O3的计算值：239.02；实测值238.97。HPLC保留时间：0.60分钟(柱A)。
前体3g
Figure C0382374301651
按照与前体3a相同的方法，由前体2h，5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚制备前体3g，(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)+对C11H10ClN2O3的计算值：253.04；实测值252.97。HPLC保留时间：1.48分钟(柱B)。
前体4a
酯水解的一般方法：(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4a的制备为流程1步骤C的一个实例。将粗品(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，前体3a和过量的碳酸钾(2g)溶解在MeOH(20mL)和H2O(20mL)中。8小时后，将所得的溶液浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化，得到200mg(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾。MS m/z：观察到相应酸的(M+H)+。C9H6ClN2O3的计算值：225.01；实测值225.05。HPLC保留时间：0.83分钟(柱A)。
前体4b
Figure C0382374301653
按照与前体4a相同的方法，由(6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯，前体3b制备(6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，前体4b。MS m/z：观察到相应酸的(M+H)+。C9H7N2O3的计算值：191.05；实测值190.99。HPLC保留时间：0.12分钟(柱A)。
前体4c
Figure C0382374301661
按照与前体4a相同的方法，由(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，前体3c制备前体4c，(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：(M-K+H)+对C16H13N2O4的计算值：297.07；实测值297.04。HPLC保留时间：1.00分钟(柱A)。
前体4d
Figure C0382374301662
按照与前体4a相同的方法，由(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，前体3d制备前体4d，(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：为化合物4d的相应酸的(M+H)+；(M-K+H)+对C10H8ClN2O4的计算值：255.02；实测值255.07。HPLC保留时间：0.74分钟(柱A)。
前体4e
Figure C0382374301671
按照与前体4a相同的方法，由(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，前体3f制备前体4e，(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MSm/z：为化合物4e的相应酸的(M+H)+。(M-K+H)+对C9H6ClN2O3的计算值：225.01；实测值225.27。HPLC保留时间：0.33分钟(柱A)。
前体4f
Figure C0382374301672
按照与前体4a相同的方法，由(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，前体3g制备前体4f，(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：为化合物4f相应酸的(M+H)+；(M-K+H)+对C10H8ClN2O3的计算值：239.02；实测值238.94。HPLC保留时间：1.24分钟(柱B)。
前体4g
按照与前体4a相同的方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(按照前体3a的方法，由7-溴-6-氮杂吲哚，前体2f制备)制备前体4g，(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.3Hz)，8.08(d，1H，J＝5.45Hz)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ180.5，164.0，141.6，140.4，132.4，125.3，115.5，113.0。
前体4h
Figure C0382374301681
按照与前体4a相同的方法，由(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(按照前体3a的方法，用7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚，前体2i制备)制备前体4h，(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：化合物4g的相应酸的(M+H)+；(M-K+H)+对C9H5BrFN2O3的计算值：286.95；实测值286.94。HPLC保留时间：0.94分钟(柱A)。
前体4i
Figure C0382374301682
将氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(0.172g，1.1mmol)加入到三氯化铝(0.560g，4.2mmol)中，剧烈搅拌所得的混合液。在形成液体的过程中，依次加入前体2j和氯氧代乙酸乙酯(0.12ml，1.1mmol)。室温下搅拌所述混合液16小时，随后再加入氯氧代乙酸酯(0.12ml，1.1mmol)。加入后，在室温下再搅拌所述反应液24小时。将烧瓶冷却至0℃，加入水，此时形成沉淀物。过滤出固体物，用水和甲醇洗涤，高真空干燥，得到化合物3；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)＝334，336；HPLCRt＝1.390。
前体4j
Figure C0382374301691
向氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(2.54g，17.3mmol)中加入三氯化铝(6.91g，51.8mmol)。室温下剧烈搅拌所得混合液10分钟。向所得的黄色液体中加入前体2k(2.0g，8.64mmol)和氯氧代乙酸乙酯(2.0ml，17.3mmol)，在环境温度下搅拌16h。随后向反应混合液中加入冰/水(300ml)，得到沉淀，将沉淀过滤并用水洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(1.98g)。水溶液用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，真空蒸发萃取液，得到第二批料的化合物8，为黄色固体(439mg，总产率92％)；1H NMR：(DMSO-d6)14.25(bs，1H)，13.37(s，1H)，8.56(s，1H)，8.18(s，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝303，305，307；HPLC Rt＝1.360。
前体4k
Figure C0382374301692
将氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(82mg，0.56mmol)加入到装有前体2n(56mg，0.28mmol)的烧瓶中，将所得的混合液冷却至0℃。一次性加入三氯化铝(336mg，2.52mmol)，接着加入ClCOCOOEt(58μL，0.56mmol)，室温下搅拌反应混合液2天。加入冰水猝灭反应液。过滤反应混合液。固体依次用水和乙醚洗涤，空气中干燥，得到标题化合物(58mg)。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝276。Rt＝0.85min。
前体4m
Figure C0382374301701
在氮气气氛下，将氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(73mg，0.52mmol)和三氯化铝(198mg，1.56mmol)一起搅拌1小时。向该溶液中加入中间体2q(54mg，0.26mmol)和乙基草酰氯(58μl，0.52mmol)，室温下搅拌反应混合液18小时。用水猝灭反应液，搅拌所得混合液15分钟。过滤收集固体，依次用水和乙醚洗涤。LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝276。该化合物未经进一步纯化直接使用。
前体4n
将氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(26mg，0.18mmol)加入到装有前体2t(18mg，0.09mmol)的烧瓶中，将所得混合液冷却至0℃。一次性加入三氯化铝(92mg，0.54mmol)，接着加入ClCOCOOEt(20μl，0.18mmol)，室温下搅拌反应混合液2天。加入冰水猝灭反应液。将反应混合液过滤。将得到的固体用水和乙醚洗涤，空气干燥得到化合物D(18mg)。LC/MS：(ES+)m/z(m+H)+＝275。Rt＝0.49min。
前体5a
Figure C0382374301711
偶合哌嗪衍生物和氮杂吲哚酸的一般方法：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体5的制备为流程1步骤D的一个实例。将7-氯-6-氮杂吲哚-3-氧代乙酸钾，前体4a(100mg，0.44mmol)、3-(R)-甲基-1-苯甲酰基哌嗪(107mg，0.44mol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)(101mg，0.44mol)和Hunig氏碱(二异丙基乙胺，0.5mL)在5mL DMF中混合。将所得混合液在室温下搅拌8小时。减压蒸发除去DMF，剩余物使用Shimadzu自动制备HPLC系统纯化，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪(70mg，39％)。MS m/z：(M+H)+对C21H20ClN4O3的计算值：411.12；实测值411.06。HPLC保留时间：1.32分钟(柱A)。
前体5b
按照与前体5a相同的方法，由(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4d和1-苯甲酰基哌嗪制备前体5b，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C21H20ClN4O4的计算值：427.12；实测值427.12。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。
前体5c
按照与前体5a相同的方法，由(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4d和1-苯甲酰基哌嗪制备前体5c，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40(s，5H)，3.89(s，3H)，3.71-3.40(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C22H22ClN4O4的计算值：441.13；实测值441.17。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。
前体5d
Figure C0382374301722
按照与前体5a相同的方法，由(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4e和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备前体5d，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C21H20ClN4O3的计算值411.12，实测值411.04。HPLC保留时间：1.10分钟(柱A)。
前体5e
Figure C0382374301723
按照与前体5a相同的方法，由(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4f和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备前体5e，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C22H22ClN4O3的计算值425.24，实测值425.04。HPLC保留时间：1.72分钟(柱B)。
前体5f
Figure C0382374301731
按照与前体5a相同的方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4g和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备前体5f，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C21H20BrN4O3的计算值：455.07；实测值455.14。HPLC保留时间：1.45分钟(柱B)。
前体5g
Figure C0382374301732
按照与前体5a相同的方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4g和1-苯甲酰基哌嗪制备前体5g，1-苯甲酰基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C20H18BrN4O3的计算值：441.06；实测值441.07。HPLC保留时间：1.43分钟(柱B)。
前体5h
Figure C0382374301741
按照与前体5a相同的方法，由(6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，前体4b和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备前体5h，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C21H21N4O3的计算值：377.16；实测值377.10。HPLC保留时间：0.88分钟(柱A)。
前体5i
Figure C0382374301742
室温下，向搅拌着的三氯化铝的二氯甲烷溶液中加入前体2d，30分钟后，加入草酸氯甲酯或氯乙酯(按照对前体3a所描述的方法)，分别得到甲酯或乙酯。用KOH水解(按照用于前体4a的标准水解方法来实施)得到(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾。随后在标准条件下(如对前体5a描述的条件)，在DEPBT存在下，使(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾与1-苯甲酰基哌嗪反应，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体5i。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，8.04(s，1H)，7.46(bs，5H)，3.80-3.50(m，8H)；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+415(测定值)；保留时间1.247分钟；LC/MS方法：YMC ODS-A C18S73.0×50mm柱；起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟；流速＝5mL/min；检测波长＝220nm。
前体5j
Figure C0382374301751
在标准条件下(如对前体5a描述的条件)，在DEPBT存在下，使(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾(按照对上述前体5i描述的方法制备)与1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪偶合，制备1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体5j。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42，8.37(s，s，1H)，8.03(s，1H)，7.71-7.45(m，5H)，4.72-3.05(m，7H)，1.45-1.28(m，3H)；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+429(实测值)；保留时间1.297分钟；LC/MS方法：YMCODS-A C18 S7 3.0×50mm柱；起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟；流速＝5mL/min；检测波长＝220nm。
前体5k
Figure C0382374301752
按照与前体5a相同的方法，由(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，前体4a和1-苯甲酰基哌嗪制备前体5k，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C20H18ClN4O3的计算值：397.11；实测值396.97。HPLC保留时间：2.37分钟(柱F，梯度时间＝3min，流速＝4ml/min)。
前体5l
Figure C0382374301761
按照与前体5a相同的方法，由(4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，前体4d和吡啶甲酰基-哌嗪制备前体5l，1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63-7.45(m，7H)，3.94(s，3H)，3.82-2.50(m，8H)。MSm/z：(M+H)+对C20H19ClN5O4的计算值：428.11；实测值428.11。HPLC保留时间：1.09分钟(柱A)。
前体5m
Figure C0382374301762
按照与前体5a相同的方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，前体4g和(R)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-哌嗪制备前体5m，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C20H19BrN5O3的计算值：456.07；实测值456.11。HPLC保留时间：1.12分钟(柱A)。
前体5n
Figure C0382374301763
按照与前体5a相同的方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，前体4g和(S)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-哌嗪制备前体5n，(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.63-7.36(m，7H)，5.02-3.06(m，7H)，1.42-1.26(m，3H)。
前体5o
按照与前体5a相同的方法，由(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，前体4h和(R)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-哌嗪制备前体5o，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68-7.52(m，6H)，4.94-2.69(m，7H)，1.48-1.24(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C20H18BrFN5O3的计算值：474.06；实测值474.23。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。
前体5p
Figure C0382374301772
按照与前体5a相同的方法，由(7-氯-4-氟-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，前体4e和1-苯甲酰基-哌嗪制备前体5p，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.35Hz)，7.91(d，1H，J＝5.75Hz)，7.47(m，5H)，3.80-3.30(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C20H18ClN4O3的计算值：397.11；实测值397.02。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。
前体5q
Figure C0382374301781
前体5q，1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(7-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮
向酸前体4j(2.4g，7.9mmol)的DMF(40ml)溶液中加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，5.96g，19.9mmol)、苯甲酰基哌嗪盐酸盐(2.71g，11.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(14ml，80.4mmol)。将所得混合液在环境温度下搅拌16h。随后向反应混合液中加入水(400ml)，用乙酸乙酯萃取(4×300ml)。真空蒸发合并的萃取液，得到褐色剩余物，将该产物用MeOH研磨，得到标题化合物，为白色固体(2.8g，74％)；1H NMR：(DMSO-d6)13.41(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.45(b s，5H)，3.80-3.35(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝475，477，479；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.953。
前体5r
Figure C0382374301782
按照对5q所用的方法，使用单N-Boc哌嗪制备前体5r。1H NMR：(CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，3.71(bs，2H)，3.53(bm，6H)，1.48(s，9H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝471，473，475；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.543。
前体5s
Figure C0382374301791
按照对5b所用的方法，使用单N-Boc哌嗪制备前体5s。MSm/z：(M+H)+对C19H24ClN4O5的计算值：423.14；实测值：423.07；HPLC保留时间：1.44分钟(柱L)。
前体5t
Figure C0382374301792
通过后面的部分式I的化合物的制备中所述方法，由前体5s和吡嗪-2-基锡烷制备前体5t。MS m/z：(M+H)+对C23H27N6O5的计算值：467.20；实测值：467.47。HPLC保留时间：1.57分钟(柱C)。
前体5u
Figure C0382374301793
前体5u的制备：使前体5t(30mg)溶于TFA(0.5g)中。将该反应物搅拌30分钟后，真空浓缩该混合物，得到所需的前体5u，其无须任何纯化而用于进一步的反应。MS m/z：(M+H)+对C18H19N6O5的计算值：367.15；实测值：367.06.HPLC保留时间：0.91分钟(柱M)。
前体5v
Figure C0382374301801
按照对5b所用的方法，使用2-甲基-1-吡啶甲酰基哌嗪制备前体5v。MS m/z：(M+H)+对C21H21ClN5O4的计算值：442.13；实测值：442.11。HPLC保留时间：1.01分钟(柱G)。
前体5xa
Figure C0382374301802
按照对5b所用的方法，使用(R)-2-甲基-1-吡啶甲酰基哌嗪制备前体5xa。MS m/z：(M+H)+对C21H21ClN5O4的计算值：442.13；实测值：442.23。HPLC保留时间：1.12分钟(柱L)。
前体5y
Figure C0382374301803
按照对5b所用的方法，使用(R)-2-甲基-1-烟酰基哌嗪制备前体5y。MS m/z：(M+H)+对C21H21ClN5O4的计算值：442.13；实测值：442.15。HPLC保留时间：0.87分钟(柱C)。
前体5z
Figure C0382374301811
按照对5b所用的方法，使用(R)-2-甲基-1-苯甲酰基哌嗪制备前体5z。MS m/z：(M+H)+对C22H22ClN4O4的计算值：441.13；实测值：441.46。HPLC保留时间：1.27分钟(柱C).
前体6
Figure C0382374301812
形成N-氧化物的一般方法：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体6的制备。将20mg 1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体5h(0.053mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中。随后向该溶液中加入18mgmCPBA(0.11mmol)，室温下搅拌所得反应液12小时。减压蒸发除去二氯甲烷，使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化剩余物，得到以上所示的化合物(5.4mg，26％)。MS m/z：(M+H)+对C21H21N4O4的计算值：393.16；实测值393.11。HPLC保留时间：0.90分钟(柱A)。
前体7
Figure C0382374301821
1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-甲基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪或1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-甲基-7-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪的制备。将过量的MeMgI(3M的THF溶液，0.21ml，0.63mmol)加入到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体6(25mg，0.064mmol)的溶液中。室温下搅拌所得的反应混合液，随后用MeOH猝灭。真空除去溶剂，剩余物用MeOH稀释，用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到以上所示的单一异构体化合物，但区域选择性的比例没有确定(6.7mg，27％)。MSm/z：(M+H)+对C22H23N4O3的计算值：391.18；实测值391.17。HPLC保留时间：1.35分钟(柱B)。
前体8
Figure C0382374301822
按照实施例7的方法，由1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体6和苯基溴化镁(苯基格氏试剂)制得1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-苯基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪或1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-苯基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(区域选择性的比例没有确定)。MS m/z：(M+H)+C27H25N4O3的计算值：453.19；实测值454.20。HPLC保留时间：1.46分钟(柱B)。
前体9
Figure C0382374301831
将装于帕尔反应器中氢气气氛(45psi)下的Pd(10％装载于碳上，100mg)、三氟乙酸(1mL)和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体5e(1.5g)的MeOH(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合液摇荡48小时。过滤除去固体后，真空浓缩滤液，得到前体9(1g)，产物未经进一步纯化直接使用。MS m/z：(M+H)+对C21H21N4O3的计算值391.18，实测值391.15。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。
前体10和11
Figure C0382374301832
前体10，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪和前体11，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羟
基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪的制备：将1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1.78g)和SeO2(4.7g)在二_烷/水(100∶1)中的混合液回流10小时。冷至室温后，将所述混合液真空浓缩，得到剩余物。所述剩余物经硅胶层析纯化，以乙酸乙酯和MeOH为洗脱溶剂，得到前体10(350mg)和前体11(410mg)。
前体10，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)+对C22H20ClN4O4的计算值：439.12，实测值439.01。HPLC保留时间：1.37分钟(柱A)；前体11，1-苯甲酰基3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)+对C22H20ClN4O5的计算值：455.11，实测值455.10。HPLC保留时间：1.44分钟(柱A)。
前体12和13
Figure C0382374301841
按照制备前体10和11的相同方法，使用前体9为原料制备前体12，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪和前体13，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪。前体12，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)+对C22H21N4O4的计算值：405.16，实测值405.14。HPLC保留时间：0.91分钟(柱A)；前体13，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)+C22H21N4O5的计算值：421.15，实测值421.09。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。
前体14a-1-14a-21
以下锡试剂和硼试剂可经商业渠道购得，且未经任何进一步处理直接使用(表I-1)。
表I-1
Figure C0382374301851
Figure C0382374301861
锡试剂的制备：
前体14-1-14-65
以下已知的锡试剂和硼试剂可按照文献的方法(不作任何修改)制备(表I-2)：
表I-2
Figure C0382374301881
Figure C0382374301891
Figure C0382374301901
Figure C0382374301911
Figure C0382374301921
Figure C0382374301931
Figure C0382374301941
前体14-66
Figure C0382374301942
2，3-二氯-5-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪的制备(以下通用方法Tin-01的一个实例)：在-78℃下，将正丁基锂(1.6M，6.25mL)加入到2，2，4，4-四甲基哌啶(1.4g)的无水THF(180mL)溶液中，制备TMP-Li(2，2，6，6-四甲基哌啶基锂)。随后将所述溶液温热至0℃，并在0℃下搅拌15分钟，随后冷却至-78℃。向该溶液中加入2，3-二氯吡嗪(1.35g)，接着在2小时内加入三正丁基氯化锡(3.25g)。用氯化铵水溶液猝灭所述反应物。分离出有机层，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到2，3-二氯-5-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪(1g)。
前体14-67
Figure C0382374301951
2-(三正丁基甲锡烷基)-嘧啶的制备(以下通用方法Tin-03的一个实例)：在0℃下，在无水THF(20mL)中，由氢化三丁基锡(2.2mL)和LDA(二异丙基氨基化锂，2M，4.09mL)制备三正丁基甲锡烷基锂。随后将所得的三正丁基甲锡烷基锂溶液冷却至-78℃，加入2-溴嘧啶(1g)。接着用8小时将所述反应混合液温热至室温。然后用氯化铵水溶液猝灭反应物。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到2-(三正丁基甲锡烷基)-嘧啶(190mg)。
前体14-68
Figure C0382374301952
2-氨基-6-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪的制备(以下通用方法Tin-04的一个实例)：在密封管中，将2-氨基-6-氯-吡嗪(1g)、双(三丁基锡)(3.92mL)和四(三苯基膦)合钯Pd(Ph3P)4(100mg)在二_烷(10mL )中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将混合液冷却至室温后，将其倒入20ml水中。所得溶液用乙酸乙酯萃取(4x 20mL)。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶层析纯化，得到2-氨基-6-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪(0.5g)。
前体14-69
Figure C0382374301961
2-甲基磺酰氨基-5-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪的制备(以下通用方法Tin-05的一个实例)：在室温下，将NaH(60％，20mg)加入到2-氨基-5-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪(0.2g)的THF(30mL)溶液中。在室温下，搅拌所述混合液30分钟后，向其中加入甲磺酰氯(63mg)。在室温下，搅拌所得反应混合液8小时。用氯化铵水溶液猝灭所述反应液。分离出有机层，水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩滤液。剩余物经硅胶层析纯化，得到2-甲基磺酰氨基-5-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪(20mg)。
前体14-70-14-129
按照Tin-01至Tin-05标记的以下通用方法制备前体14-70-14-129(表I-3)。
通用方法Tin-01：
碱＝LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；
溶剂＝THF、乙醚或DME；
R＝甲基或丁基
在-78℃下，向选自二异丙基氨基化锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的碱(1.1当量)的选自四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷的溶剂的溶液(浓度约为0.05mmol碱/mL溶剂)中，加入适当的芳基或杂芳基反应物(1.0当量)，接着在2小时内加入三正丁基氯化锡或三甲基氯化锡(1.1当量)。用氯化铵水溶液猝灭反应液。分离出有机层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩滤液。剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的锡烷。
通用方法Tin-02：
LG＝Br或1；碱＝n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；
溶剂＝THF、乙醚或DME；
R＝甲基或丁基
在-78℃下，向选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的碱(1.1当量)在选自四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷的溶剂的溶液(浓度约为0.05mmol碱/mL溶剂)中，加入适当的芳基或杂芳基溴化物或芳基或杂芳基碘化物反应物(1.0当量)。将所述反应混合液在-78℃下搅拌一段适合于经金属-卤素交换产生阴离子的时间，随后向其中加入三正丁基氯化锡或三甲基氯化锡(1.1当量)。将反应液用氯化铵水溶液猝灭。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的锡烷。
通用方法Tin-03：
LG＝F、Cl、Br、I；溶剂＝THF、乙醚或DME；R＝甲基或丁基。
在0℃下，在选自THF、乙醚或二甲氧基乙烷的无水溶剂中(20mL)中，分别由氢化三正丁基锡或氢化三甲基锡(1.3当量)和LDA(二异丙基氨基化锂，1.3当量)制备三正丁基甲锡烷基锂或三甲基甲锡烷基锂(1.3当量)(浓度约为0.4mmol烷基甲锡烷基锂/mL溶剂)。随后将所得三正丁基甲锡烷基锂或三甲基甲锡烷基锂溶液冷却至-78℃，并向其中加入适当的卤代芳基或卤代杂芳基反应物(1.0当量)。随后将所得反应混合液温热至最高可达室温下8小时。接着将反应液用氯化铵水溶液猝灭。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化得到所需的锡烷前体。
通用方法Tin-04：
Figure C0382374301982
LG＝Cl、Br、I或OTf；溶剂＝二_烷或甲苯；R＝甲基或丁基
在密封管中，将适当的芳基或杂芳基反应物(1.0当量)、双(三丁基锡)或六甲基二锡(1.0当量)和四(三苯基膦)合钯，Pd(Ph3P)4(1.0mol％)在二_烷或甲苯(10mL)中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入水中。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的锡烷产物。
通用方法Tin-05：
以下通用反应流程描述了锡烷前体的衍生方法，其中所述锡烷具有活性环NH基团或活性环外氨基、羟基或巯基。在适当的溶剂中，将原料锡烷用碱处理，随后与适合的亲电试剂如烷基卤化物、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯等反应。
亲电试剂＝R′-卤化物、R′C(O)Cl、R′OC(O)Cl，
R′R″NCOCl、R′SO2Cl、R′NCO、R′NSO、R′NCNR″
E＝R′、R′C(O)-、R′OC(O)-、R′R″NC(O)-、R′SO2-、R′NC(O)-、
R′NS(O)-、R′NCNR″
溶剂＝二氯甲烷、THF、乙醚、DMF
R＝甲基或丁基；X＝NH、O或S
碱＝NaH、BuLi、LDA、碳酸钾、Et3N、DBU、DMAP、NaHMDS
在-78℃至室温之间的温度下，将选自氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基化锂、碳酸钾、三乙胺、DBU、DMAP或六甲基二甲硅烷基叠氮钠(1.0当量)的适当的碱加入到适当的锡烷反应物(如上所述，1.0当量)在选自二氯甲烷、THF、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺的适当溶剂中的溶液内。将所述混合液搅拌一段足以脱去质子的时间(一般为5至30分钟)，随后向其中加入适当的亲电试剂如烷基卤化物、酰氯、磺酰基(1.0当量)。搅拌所得的反应混合液，通常在室温下搅拌2至8小时。用氯化铵水溶液猝灭反应液。分离出有机层，水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩滤液。剩余物经硅胶层析纯化得到所需的锡烷前体.
通用方法Tin-06
将芳基卤化物(hilide)锡烷试剂溶解在适当的醇(如甲醇或乙醇)中。将催化剂(pt或pd)加入到所述溶剂后，将所得反应混合液置于常压或高压的氢气气氛中。反应完成后，将催化剂滤出，浓缩母液得到剩余物，该剩余物未经任何纯化直接用于下一步的反应中。
表I-3
Rf＝保留时间
Figure C0382374302002
Figure C0382374302021
Figure C0382374302031
Figure C0382374302041
Figure C0382374302051
Figure C0382374302061
Figure C0382374302071
Figure C0382374302081
Figure C0382374302091
下表I-4包含可按照上述方法制备的新锡烷试剂，这些新试剂随后可用于制备式1的化合物。
表I-4
Figure C0382374302101
Figure C0382374302121
Figure C0382374302131
Figure C0382374302141
Figure C0382374302151
Figure C0382374302161
Figure C0382374302171
通过SnAr反应，制备锡试剂的原料的选择性通用方法
a.2-溴-5-取代的-吡嗪、5-溴-2-取代的-噻唑、2-取代的-噻唑、4-氯-6-取代的-嘧啶和5-溴-2-取代的-嘧啶的制备。
Figure C0382374302181
在烧瓶中，在有或没有加入NaH下，将适当的吡嗪、嘧啶或噻唑(1.0当量)和亲核试剂(Nu)如胺、醇或巯基衍生物(1当量或过量)在溶剂如THF、DMF或醇中混合，将反应液在室温下或在加热下搅拌1至3天。除去所有的溶剂后，使剩余物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶层析纯化，得到所需产物。
Figure C0382374302201
Figure C0382374302211
Figure C0382374302221
b.2-溴-5，6-二取代的-吡嗪的制备
Figure C0382374302231
步骤一
在烧瓶中，将适当的吡嗪(1.0当量)和亲核试剂如胺或醇钠(过量)在溶剂(如水或THF)中或在没有溶剂存在下混合。将反应液在室温下或在加热下搅拌1至3天。除去所有的溶剂后，收集剩余物，未经任何纯化直接用于下一步的反应中。
Figure C0382374302232
Figure C0382374302241
步骤二
在烧瓶中，将得自步骤一的粗品吡嗪衍生物(1.0当量)和亲核试剂如胺或醇钠(过量)在溶剂(如水或THF)中或在没有溶剂存在下混合。将反应液在室温下或在加热下搅拌1至3天。除去所有的溶剂后，收集剩余物，未经任何纯化直接用于下一步的反应中。
Figure C0382374302242
步骤三
在烧瓶中，将得自步骤二的粗制吡嗪衍生物(1.0当量)溶解在二氯甲烷中。随后将稍微过量的溴加入到该混合溶液中。将所得反应液在室温下搅拌10小时。除去所有的溶剂后，收集剩余物，经硅胶层析纯化得到所需产物。
2-烷基-5-溴-嘧啶的通用制备方法：
Figure C0382374302252
在密封管中，将5-溴-2-碘代嘧啶(1.0当量)、三烷基铝(1.5当量)和四(三苯基膦)合钯，Pd(Ph3P)4(1.0mo1％)在二_烷(10mL)中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入水中。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，所述剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的2-烷基-5-溴嘧啶产物。
Figure C0382374302261
制备用于Stille偶合的三嗪锡烷以制备权利要求1的化合物实例(随后可用兰尼镍除去硫，得到其它的脱硫三嗪类化合物)。
Figure C0382374302262
将2，2，6，6-四甲基哌啶(2.0ml，11.81mmol)在30ml THF中的溶液冷却至-78℃，随后用正丁基锂(4.7ml，11.81mmol，2.5M的己烷溶液)处理。在0℃下搅拌30分钟后，将所述反应液再次冷却至-78℃，加入3-甲硫基-1，2，4-三嗪(1.0g，7.87mmol)。将所得的溶液在-78℃下搅拌30分钟，随后加入三丁基氯化锡(2.1ml，7.87mmol)。将所述反应液在-78℃下保持1小时，随后用水猝灭。在旋转蒸发器中除去THF溶剂，将剩余的溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩滤液。将剩余物层析，得到96mg 3-甲硫基-6-三丁基锡-1，2，4-三嗪。1H NMR(300Hz，CHCl3)：8.83(s，1H)；2.62(s，3H)；2.04-0.79(m，27H).
LC/MS：(ES+)M/Z(M+H)+＝418，RT＝2.29min。
前体13a
Figure C0382374302271
向5q(50mg，105μmol)和Pd(PPh3)4(25mg，21μmol)的混合物中加入1，4-二_烷(1ml)和乙烯基三丁基锡烷(50mg，158μmol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热3小时。随后冷却至室温。向所述反应混合液中加入入MeOH(4ml)，过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化，得到前体13a的TFA盐，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝30，最终％B＝75，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMC C185um20x100mm，流分收集：7.92-8.58min。1H NMR：(CD3OD)δ8.61(s，1H)，8.37(s，1H)，7.47(b s，5H)，7.31(dd，z17.3，11.3，1H)，6.50(d，J＝17.3，1H)，5.97(d，J＝11.3，1H)，3.97-3.38(bm，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝423，425；HPLC Rt＝1.887。
前体14
Figure C0382374302272
向前体5q(30mg，63μmol)和Pd(PPh3)4(20mg，17μmol)的混合物中加入1，4-二_烷(1ml)和1-三丁基甲锡烷基丙炔(40mg，122μmol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热2小时。冷却至环境温度后，向所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，随后过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化得到前体14，(1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-7-丙-1-炔基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮)的TFA盐，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝20，最终％B＝80，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMC C185um 20x 100mm，流分收集：8.74-9.00min。1H NMR：(CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.27(s，1H)，7.46(b s，5H)，3.82-3.34(b m，8H)，2.26(s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝435，437；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝2.123。
前体15
向前体5q(50mg，0.11mmol)的DMF(1ml)溶液中加入CuCN(30mg，0.335mmol)。将反应混合液在170℃下加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合液用MeOH(15ml)稀释，在重力作用下过滤，真空蒸发滤液，得到褐色剩余物。在环境温度下，向该剩余物在EtOH(3ml)中的溶液中鼓泡通入氯化氢10分钟，得到黄色溶液，该溶液采用制备型反相HPLC进行纯化，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝15，最终％B＝85，梯度时间＝15Min，流速＝40ml/min，柱：XTERRA C185um 30x 100mm，流分收集：10.40-10.85min；1HNMR：(CD3OD)8.35(s，1H)，8.33(s，1H)，7.42(b s，5H)，3.95-3.41(bm，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝440，442；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.820。
前体16
Figure C0382374302282
前体16的制备：
0℃下，向前体15(6mg，13μmol)在AcOH(0.5ml)和Ac2O(1.0ml)的混合液中的悬浮液中装入亚硝酸钠(17mg，246μmol)。0℃下搅拌所得反应混合液30分钟，随后在环境温度下搅拌1小时。加入MeOH(4ml)后，反应混合液经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA溶剂合物，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝15，最终％B＝80，梯度时间＝15min，流速＝25ml/min，柱：YMC C185um 20x 100mm，流分收集：9.48-10.03min。1H NMR：(DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.48(s，1H)，8.32(d，J＝3.0，1H)，7.44(b s，5H)，3.97-3.47(bm，与水峰重叠，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝441，443；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.530。参考文献：Amide hydrolysis(酰胺水解)：Evans，D.A.；Carter，P.H.；Dinsmore，C.J.；Barrow，J.C.；Katz，J.L；Kung，D.W.Tetrahedron Lett.1997，38，4535及其所引用的文献。
另外的哌嗪前体
N-(苯甲酰基)-2-甲基哌嗪，前体17a，按照参考文献90(b)中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.47(m，5H)，3.30-2.70(m，7H)，1.36(d，3H，J＝6.90Hz)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ171.0，135.4，129.7，128.5，126.3，48.5，44.3，14.5；2HRMSm/z：(M+H)+对C12H17N2O的计算值：205.1341，实测值205.1341。
(R)-N-(苯甲酰基)-2-甲基哌嗪，前体17b，按照参考文献90(b)中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41(m，5H)，3.31-2.70(m，7H)，1.35(d，3H，J＝6.90Hz)。MS m/z：(M+H)+对C12H17N2O的计算值：205.13；实测值：205.16。HPLC保留时间：0.51分钟(柱L)。
(S)-N-(苯甲酰基)-2-甲基哌嗪，前体17c，按照参考文献90(b)中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41(m，5H)，3.31-2.72(m，7H)，1.35(d，3H，J＝6.90Hz)。MS m/z：(M+H)+对C12H17N2O的计算值：205.13；实测值：205.16。HPLC保留时间：0.50分钟(柱L)。2Some carbon peaks are missing due to the overlap of signals(由于信号重叠，一些峰看不同).
N-(苯甲酰基)-2-ethyl哌嗪，前体17d，按照参考文献90(b)中所述方法制备。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(m，5H)，3.34-2.80(m，7H)，2.10-1.70(m，2H)，0.85(b，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ171.5，135.1，129.8，128.5，126.5，48.5，46.0，43.9，21.8，9.6；2HRMSm/z：(M+H)+对C13H19N2O的计算值：219.1497，实测值：219.1501。
式I化合物的制备
实施例1
氮杂吲哚与芳族硼试剂偶合的一般方法(以下所描述的用于实施例2-14的通用方法的一个实例)：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪的制备为流程15中所述的步骤E的一个实例。在密封管中，将1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体5a(20mg，0.049mmol)、4-氟苯基硼酸，前体14a-9(8.2mg，0.059mmol)、Pd(Ph3P)4(5mg)和碳酸钾(20mg，0.14mmol)在1.5mL DMF和1.5mL水中混合。将反应液在110-120℃下加热10h。将混合液冷却至室温后，将其倒入20mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到化合物1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1.8mg，7.9％)。MS m/z：(M+H)+对C27H24FN4O3的计算值：471.18；实测值471.08。HPLC保留时间：1.12分钟(柱A)。
实施例2-14
以类似于实施例1的制备方式，按照以下通用方法制备实施例2-14的产物。
氮杂吲哚与芳族硼试剂偶合的一般方法：在密封管中，将适当取代的氮杂吲哚前体(0.049mmol)、适当的硼酸衍生物(0.059mmol)、Pd(Ph3P)4(5mg)和碳酸钾(20mg，0.14mmol)在1.5mL DMF和1.5mL水中混合。将反应液在110-120℃下加热10h。将混合液冷却至室温后，将其倒入20mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到所需的化合物。
实施例2
Figure C0382374302311
按照以上描述的通用方法，由前体5g和4-氯苯基硼酸，前体14a-10制备实施例2的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(4-氯苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H24FN4O3的计算值：473.14；实测值：473.13。HPLC保留时间：1.43分钟(柱B)。
实施例3
Figure C0382374302312
按照以上描述的通用方法，由前体5a和3-氨基-4-甲基苯基硼酸，前体14a-11制备实施例3的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(3-氨基-4-甲基苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H24ClN4O3的计算值：482.22；实测值：482.25。HPLC保留时间：1.35分钟(柱B)。
实施例4
按照以上描述的通用方法，由前体5g和4-羟基羰基苯基硼酸，前体14a-12制备实施例4的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(4-羧基-苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H24ClN4O3的计算值：483.17；实测值：483.10。HPLC保留时间：1.00分钟(柱A)。
实施例5
Figure C0382374302322
按照以上描述的通用方法，由1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸，前体14a-13制备实施例5的产物，得到1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H25N4O5的计算值：497.18；实测值：497.03。HPLC保留时间：1.41分钟(柱B)。
实施例6
Figure C0382374302331
按照以上描述的通用方法，由前体5a和呋喃-2-基硼酸制备实施例6的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O4的计算值：443.17；实测值：443.12。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。
实施例7
Figure C0382374302332
按照以上描述的通用方法，由前体5g和呋喃-2-基硼酸制备实施例7的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C24H21N4O4的计算值：429.16；实测值：428.98。HPLC保留时间：1.36分钟(柱A)。
实施例8
Figure C0382374302341
按照以上描述的通用方法，由前体5g和苯并呋喃-2-基硼酸制备实施例8的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H23N4O4的计算值：479.17；实测值：479.09。HPLC保留时间：1.67分钟(柱B)。
实施例9
Figure C0382374302342
按照以上描述的通用方法，由前体5a和噻吩-2-基硼酸制备实施例9的产物，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻吩-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O3S的计算值：459.15；实测值：459.10。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。
实施例10
Figure C0382374302343
按照以上描述的通用方法，由前体5g和吡啶-4-基硼酸制备实施例10的产物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(7-(吡啶-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H22N5O3的计算值：440.17；实测值：440.10。HPLC保留时间：0.97分钟(柱A)。
实施例11
Figure C0382374302351
按照以上描述的通用方法，由前体5g和喹啉-8-基硼酸，前体14a-14制备实施例11的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(喹啉-8-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H22N5O3的计算值：490.19；实测值：490.09。HPLC保留时间：1.34分钟(柱B)。
实施例12
Figure C0382374302352
按照以上描述的通用方法，由前体5a和2，4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸，前体14a-4制备实施例12的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H27N6O5的计算值：515.20；实测值：515.28。HPLC保留时间：1.17分钟(柱B)。
实施例13
Figure C0382374302361
按照以上描述的通用方法，由前体5b和2，4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸，前体14a-4制备实施例13的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.64(s，1H)，8.21(s，1H)，7.48(s，5H)，4.15(s，3H)，4.13(s，3H)，3.84(s，3H)，3.64-3.34(m，8H).MSm/z：(M+H)+对C29H35N6O6的计算值：531.20；实测值：531.26。HPLC保留时间：1.09分钟(柱A)。
实施例14
按照以上描述的通用方法，由前体5b和吡啶-4-基硼酸制备实施例14的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H24N5O4的计算值：470.18；实测值：470.32。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。
实施例15
氮杂吲哚与芳族锡试剂偶合的通用方法(以下所描述的用于实施例16-53的通用方法的一个实施例)：实施例15，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备为流程15中描述的步骤E的一个实施例。在密封管中，将1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，前体5b(20mg)、2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)-5-三丁基甲锡烷基-吡嗪(1.2当量，27mg)和Pd(Ph3P)4(1mg)在1.5mL二_烷中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入5mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4x 5mL)萃取。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到化合物1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1mg)；MS m/z：(M+H)+C30H32N7O5的计算值：570.25；实测值570.43。HPLC保留时间：1.83分钟(柱B)。
实施例16-54
以类似于实施例15的制备方法，按照以下通用方法制备实施例16-54的产物。
氮杂吲哚与芳族锡试剂偶合的一般方法：在密封管中，将适当的氮杂吲哚(0.049mmol)、适当的锡烷(0.059mmol)和Pd(Ph3P)4(1mg)在1.5mL二_烷中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入5mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4x5mL)萃取。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到所需的化合物。
实施例16
Figure C0382374302381
按照以上描述的通用方法，由前体5a和嘧啶-5-基三丁基锡，前体14-9制备实施例16的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O3的计算值：455.18；实测值：455.17。HPLC保留时间：1.33分钟(柱B)。
实施例17
Figure C0382374302382
按照以上描述的通用方法，由前体5g和嘧啶-5-基三丁基锡，前体14-9制备实施例17的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O3的计算值：441.17；实测值：441.07。HPLC保留时间：1.30分钟(柱B)。
实施例18
Figure C0382374302391
按照以上描述的通用方法，由前体5a和吡啶-3-基三丁基锡，前体14a-2制备实施例18的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡啶-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H24N5O3的计算值：454.19；实测值：454.17。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。
实施例19
Figure C0382374302392
按照以上描述的通用方法，由前体5g和吡啶-2-基三丁基锡，前体14a-19制备实施例19的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H22N5O3的计算值：440.17；实测值：440.07。HPLC保留时间：1.40分钟(柱B)。
实施例20
Figure C0382374302401
按照以上描述的通用方法，由前体5a和噻唑-2-基三丁基锡，前体14a-21制备实施例20的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H22N5O3S的计算值：460.14；实测值460.15。HPLC保留时间：1.48分钟(柱B)。
实施例21
Figure C0382374302402
按照以上描述的通用方法，由前体5g和噻唑-2-基三丁基锡，前体14a-21制备实施例21的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C23H20N5O3S的计算值：446.13；实测值：446.03。HPLC保留时间：1.44分钟(柱B)。
实施例22
Figure C0382374302411
按照以上描述的通用方法，由前体5b和1-甲基吡唑-3-基三丁基锡制备实施例22的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H25N6O4的计算值：473.19；实测值：473.28。HPLC保留时间：1.18分钟(柱B)。
实施例23
Figure C0382374302412
按照以上描述的通用方法，由前体5b和中间体14-9制备实施例23的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(哒嗪-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.26。HPLC保留时间：1.20分钟(柱B)。
实施例24
Figure C0382374302421
按照以上描述的通用方法，由前体5b和2-氨基嘧啶-5-基三丁基锡制备实施例24的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-嘧啶-5-基))-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19：实测值486.24。HPLC保留时间：1.19分钟(柱A)。
实施例25
Figure C0382374302422
按照以上描述的通用方法，由前体5b和吡啶-3-基三丁基锡，前体14a-2制备实施例25的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H24N5O4的计算值：470.18；实测值：470.19。HPLC保留时间：1.04分钟(柱A)。
实施例26
按照以上描述的通用方法，由前体5b和2-氨基吡嗪-5-基三甲基锡，前体14-28制备实施例26的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-5-基))-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：470.19。HPLC保留时间：1.13分钟(柱B)。
实施例27
按照以上描述的通用方法，由前体5b和1-甲基咪唑-2-基三甲基锡，前体14-5制备实施例27的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-咪唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H25N6O4的计算值：473.18；实测值：473.27。HPLC保留时间：1.07分钟(柱B)。
实施例28
Figure C0382374302441
按照以上描述的通用方法，由前体5b和1-甲基吡咯-2-基三丁基锡，前体14a-15制备实施例28的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡咯-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H26N5O4的计算值：472.20；实测值：470.26。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。
实施例29
Figure C0382374302442
按照以上描述的通用方法，由前体5i和1-甲基吡唑-3-基三丁基锡制备实施例29的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H22FN6O3的计算值：461.17；实测值：461.24。HPLC保留时间：1.36分钟(柱A)。
实施例30
Figure C0382374302451
按照以上描述的通用方法，由前体5i和哒嗪-4-基三丁基锡，前体14-8制备实施例30的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(哒嗪-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.72(s，1H)，9.39(s，1H)，8.42(m，2H)，8.22(s，1H)，7.47(s，5H)，3.84-3.38(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C24H20FN6O3的计算值：459.16；实测值：459.25。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
实施例32
Figure C0382374302452
按照以上描述的通用方法，由前体5b和吡嗪-2-基三丁基锡，前体14a-1制备实施例32的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O3的计算值：471.18；实测值：471.17。HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。
实施例33
Figure C0382374302461
按照以上描述的通用方法，由前体5a和吡嗪-2-基三丁基锡，前体14a-1制备实施例33的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O3的计算值：455.18；实测值：455.26。HPLC保留时间：1.46分钟(柱A)。
实施例34
Figure C0382374302462
按照以上描述的通用方法，由前体5g和吡嗪-2-基三丁基锡，前体14a-1制备实施例34的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H21N6O3的计算值：441.17；实测值：441.22。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。
实施例35
Figure C0382374302463
按照以上描述的通用方法，由前体5b和噻唑-2-基三丁基锡，前体14a-21制备实施例35的产物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H22N5O3S的计算值：476.14；实测值：476.20。HPLC保留时间：1.25分钟(柱B)。
实施例36
Figure C0382374302471
按照以上描述的通用方法，由前体5b和吡啶-2-基三丁基锡，前体14a-19制备实施例36的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C26H24N5O4的计算值：470.18；实测值：470.17。HPLC保留时间：1.04分钟(柱A)。
实施例37
Figure C0382374302472
按照以上描述的通用方法，由前体5j和噻唑-2-基三丁基锡，前体14a-21制备实施例37的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H+对C24H21FN5O3S的计算值：478.13；实测值：478.13。HPLC保留时间：1.34分钟(柱A)。
实施例38
Figure C0382374302481
按照以上描述的通用方法，由前体5i和吡唑-3-基三丁基锡制备实施例38的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C23H20FN6O3的计算值：447.16；实测值：447.15。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
实施例39
按照以上描述的通用方法，由前体5b和吡唑-3-基三丁基锡制备实施例39的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C24H23N6O4的计算值：459.18；实测值：459.21。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。
实施例40
Figure C0382374302483
按照以上描述的通用方法，由前体5b和嘧啶-5-基三丁基锡，前体14-9制备实施例40的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.20。HPLC保留时间：1.61分钟(柱A)。
实施例41
Figure C0382374302491
按照以上描述的通用方法，由前体5j和嘧啶-5-基三丁基锡，前体14-9制备实施例41的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.26(m，3H)，8.39(m，2H)，7.56(m，5H)，4.72-3.12(m，7H)，1.40-0.91(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C25H22FN6O3的计算值：473.17；实测值：473.17。HPLC保留时间：1.34分钟(柱A)。
实施例42
Figure C0382374302492
按照以上描述的通用方法，由前体5i和嘧啶-5-基三丁基锡，前体14-9制备实施例42的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H20FN6O3的计算值：459.16；实测值：459.14。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。
实施例43
Figure C0382374302501
实施例43的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C27H27N6O5的计算值：515.20；实测值：515.28。HPLC保留时间：1.17分钟(柱B)。
实施例44
Figure C0382374302502
按照以上描述的通用方法，由前体5a和2，3-二氯吡嗪-5-基三丁基锡，前体14-66制备实施例44的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2，3-二氯-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+Na)+对C25H20Cl2NaN6O3的计算值：545.09；实测值：545.29。HPLC保留时间：1.87分钟(柱B)。
实施例45
Figure C0382374302511
按照以上描述的通用方法，由前体5b和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基锡，前体14-71制备实施例45的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H26N5O5S的计算值：520.17；实测值：520.24。HPLC保留时间：1.32分钟(柱A)。
实施例46
Figure C0382374302512
按照以上描述的通用方法，由前体5b和2-氨基-吡嗪-6-基锡烷，前体14-68制备实施例46的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：486.31。HPLC保留时间：1.22分钟(柱B)。
实施例47
按照以上描述的通用方法，由前体5b和2-甲磺酰氨基-5-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪，前体14-69制备实施例47的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(2-甲磺酰氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C26H26N7O6S的计算值：564.17；实测值：564.21。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。
实施例48
按照以上描述的通用方法，由前体5b和2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪-6-基三丁基锡，前体14-70制备实施例48的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C26H26N7O6的计算值：532.19；实测值：532.12。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。
实施例49
按照以上描述的通用方法，由前体5b和嘧啶-2-基三丁基锡，前体14-67制备实施例49的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.29。HPLC保留时间：1.21分钟(柱A)。
实施例50
Figure C0382374302532
按照上述通用方法，由1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪和噻唑-2-基三丁基锡，前体14a-21制备实施例50的产物，得到1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H25N6O4S的计算值：477.13；实测值：477.22。HPLC保留时间：0.98分钟(柱A)。
实施例51
Figure C0382374302541
按照以上描述的通用方法，由前体5d和嘧啶-5-基三丁基锡，前体14-9制备实施例51的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O3的计算值：455.18；实测值：455.16。HPLC保留时间：0.98分钟(柱A)。
实施例52
Figure C0382374302542
按照以上描述的通用方法，由前体5d和嘧啶-2-基三丁基锡，前体14a-1制备实施例52的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡嗪-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O3的计算值：455.18；实测值：455.16。HPLC保留时间：1.09分钟(柱A)。
实施例53
Figure C0382374302551
按照以上描述的通用方法，由前体5d和噻唑-2-基三丁基锡，前体14a-21制备实施例53的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H22N5O3S的计算值：460.14；实测值：460.26。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。
实施例54
Figure C0382374302552
按照以上描述的通用方法，由前体5d和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基锡，前体14-71制备实施例54的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H26N5O4S的计算值：504.17；实测值：4504.18。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
实施例55
Figure C0382374302561
将实施例15的化合物1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(20mg)溶解在1滴浓硫酸中。30分钟后，将该混合物用2mL甲醇稀释。将所得溶液注射到Shimadzu自动制备型HPLC系统中，经所述HPLC纯化得到实施例55的化合物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基羰基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1mg)；MS m/z：(M+H)+对C26H24N7O5的计算值：514.78；实测值：514.22。HPLC保留时间：1.44分钟(柱B)。
实施例56
Figure C0382374302562
将过量的NH4Cl(27mg)加入到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(6-氰基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(20mg)和NaN3(16mg)在DMF的溶液中。将所述反应液加热回流12小时。冷却后，减压浓缩混合液，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-(四唑-1-基)-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(6.3mg)。MS m/z：(M+H)+对C22H21N8O3的计算值：445.17；实测值：3445.16。HPLC保留时间：1.42分钟(柱B)；柱B：PHX-LUNA C184.6x30mm
实施例57
Figure C0382374302571
1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下，将前体13(267mg)、盐酸N，O-二甲基羟胺(248mg)、四溴化碳(844mg)、吡啶(202mg)和三苯基膦(668mg)在二氯甲烷(10mL)中的混合液搅拌10小时。真空除去溶剂，剩余物经硅胶层析纯化，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(56mg)；MS m/z：(M+H)+对C24H26N5O5的计算值：464.19；实测值：464.25。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。
实施例58
Figure C0382374302572
按照与制备实施例57的产物相同的方法，但用前体11为原料代替前体13，制备实施例58的产物。该方法得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H25ClN5O5的计算值：498.15；实测值：498.12。HPLC保留时间：1.39分钟(柱A)。
通用方法A：由COOH制备CO-NR1R2
实施例59
Figure C0382374302581
1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下，将前体11(25mg)、甲胺(2M的THF溶液，0.08mL)、EDC(26mg)、HOBT(11.2mg)和二异丙基乙胺(43mg)的四氢呋喃(5mL)的混合液搅拌10小时。真空除去溶剂后，剩余物经硅胶层析纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(13.6mg)；MSm/z：(M+H)+对C23H23ClN5O4的计算值：468.14；实测值：468.03。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。
通用方法A应用于制备实施例94和135：
实施例94
Figure C0382374302582
实施例94的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氨基羰基-呋喃-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.06(s，1H)，7.48-7.26(m，7H)，4.08(s，3H)，3.83-3.44(m，8H)，2.96(s，3H)。MSm/z：(M+H)+对C29H26N5O6的计算值：516.19；实测值：516.14。HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。
实施例135
Figure C0382374302591
实施例135的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-三氟甲基苄基氨基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C30H27F3N5O4的计算值：578.20；实测值：578.39。HPLC保留时间：1.47分钟(柱G)。
通用方法B：由COOH制备CO-NR1R2
Figure C0382374302592
实施例136的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：
室温下，向(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(146mg)的DMF(5ml)溶液中，依次加入五氟苯基(pentafluorophenyl)(70.3mg)和EDC(73.23mg)。将所得反应混合液在室温下搅拌8小时。将粗制产物用二氯甲烷稀释，并依次用水、0.1NHCl和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。所得的五氟苯基酯未经纯化直接用于以下反应中。
室温下，向搅拌着的4-甲基-2-氨基-噻唑(39.6mg)和Hunig氏碱(49.4mg)的DMF(5ml)溶液中加入五氟苯基酯(在上述步骤中所得产物的量的1/3)的DMF溶液(2ml)。室温下搅拌所述反应混合液16小时。粗产物用二氯甲烷稀释，并用Na2CO3(饱和溶液)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(3.6mg)。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O4S的计算值：517.17；实测值：517.41。HPLC保留时间：1.25分钟(柱A)。
通用方法B用于制备实施例137：
实施例137
实施例137的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)氨基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O4S的计算值：503.15；实测值：503.29。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。
实施例60
Figure C0382374302611
1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将前体10(34mg)、乙二醛(40％的水溶液，0.2mL)和乙酸铵(139mg)在甲醇中的混合液加热至回流反应10小时。冷却后，将所述混合液减压浓缩，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1.8mg)；MS m/z：(M+H)+对C24H22ClN6O3的计算值：477.14；实测值：477.13。HPLC保留时间：1.17分钟(柱A)。
实施例61
Figure C0382374302612
按照制备实施例60相同的方法，制备实施例61，不同之处在于使用甲基乙二醛作为原料代替乙二醛，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4-甲基-咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪MSm/z：(M+H)+对C25H24ClN6O3的计算值：491.16；实测值：491.13。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
实施例62
Figure C0382374302621
按照制备实施例60相同的方法制备实施例62，不同之处在于使用二甲基乙二醛作为原料代替乙二醛，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4，5-二甲基-咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C26H26ClN6O3的计算值：505.18；实测值：505.10。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。
实施例63
Figure C0382374302622
1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(_唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将前体10(27.6mg)、甲苯磺酰基甲基胩(12.3mg)和碳酸钾(8.7mg)在MeOH中的混合液加热至回流反应10小时。冷却后，将所述混合液减压浓缩，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(_唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(17.7mg)；MS m/z：(M+H)+对C24H21ClN5O4的计算值：478.13；实测值：478.03。HPLC保留时间：1.48分钟(柱A)。
实施例64
Figure C0382374302631
步骤1：I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：-78℃下，将丙炔基锂(21mg)加入到实施例52(41mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中。在-25℃下，将反应液用甲醇猝灭2小时。真空除去溶剂后，所得剩余物未经任何纯化直接用于进一步反应。
I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪MS m/z：(M+H)+对C25H22ClN4O4的计算值：477.13；实测值477.17。HPLC保留时间：1.46分钟(柱A)。
步骤2：实施例64产物的制备：
实施例64
实施例64的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下，将1-64(得自步骤1的粗产物)和肼(0.22mL)在乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)中的混合液搅拌24小时。真空除去溶剂，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(9mg)；MSm/z：(M+H)+对C25H24ClN6O3的计算值：491.16；实测值491.19。HPLC保留时间：1.42分钟(柱A)。
实施例65-67
制备实施例65-67的方法与前述制备前体5a的方法相同，该方法如下所述：
将7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-氧代乙酸钾、前体4c(147mg，0.44mmol)、适当的1-苯甲酰基哌嗪衍生物(0.44mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)(101mg，0.44mol)和Hunig氏碱(0.5mL )在5mL DMF中混合。将所得混合液在室温下搅拌8小时。减压蒸发除去DMF，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到相应的1-苯甲酰基-4-[(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪衍生物。
实施例65
Figure C0382374302641
按照上述通用方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-氧代乙酸钾和1-(苯甲酰基)哌嗪制备实施例19的产物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(7-(4-甲氧基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H25N4O4的计算值：469.19；实测值：469.16。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
实施例66
按照上述通用方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-氧代乙酸钾和相应的1-(苯甲酰基)-3-甲基哌嗪制备实施例66的产物，1-苯甲酰基-3-(S)-甲基-4-[(7-(4-甲氧基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H27N4O4的计算值：483.20；实测值：483.17。HPLC保留时间：1.30分钟(柱A)。
实施例67
Figure C0382374302651
按照上述通用方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-氧代乙酸钾和相应的1-苯甲酰基-3-甲基哌嗪制备实施例67的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H27N4O4的计算值：483.20；实测值：483.16。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。
实施例68-79和81
按照与前述用于制备实施例16-54相同的通用方法制备实施例68-79和81。
实施例68
Figure C0382374302652
由前体5b和2，4-二甲氧基嘧啶-6-基锡烷制备实施例68的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2，6二甲氧基-嘧啶-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.13(s，1H)，7.52(s，1H)，7.42(m，5H)，4.11(s，3H)，4.06(s，3H)，4.00-3.40(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C27H27N6O6的计算值：531.20；实测值：531.24。HPLC保留时间：1.54分钟(柱A)。
实施例69
由前体5b和6-甲氧基吡啶-3-基锡烷制备实施例69的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.63(s，1H)，8.11(m，2H)，7.49(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.65Hz)，4.16(s，3H)，4.06(s，3H)，4.00-3.40(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C27H26N5O5的计算值：500.09；实测值：500.20。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。
实施例70
由前体5b和2-二乙氨基噻唑-4-基锡烷制备实施例70的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二乙氨基-噻唑-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.97(m，2H)，7.49(m，5H)，4.08(s，3H)，3.64(m，12H)，1.35(m，6H)。MSm/z：(M+H)+对C28H31N6O4S的计算值：547.21；实测值：547.22。HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。
实施例71
Figure C0382374302671
由前体5b和噻唑-5-基锡烷制备实施例71的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.46(m，5H)，4.00(s，3H)，3.55(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C24H22N5O4S的计算值：476.14；实测值：476.17。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。
实施例72
Figure C0382374302672
由前体5b和2-二甲氨基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例72的产物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+C27H28N7O4的计算值：514.22；实测值：514.29。HPLC保留时间：1.27分钟(柱A)。
实施例73
Figure C0382374302681
由前体5b和呋喃-2-基锡烷制备实施例73的产物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O5的计算值：459.17；实测值：459.25。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。
实施例74
Figure C0382374302682
由前体5b和_唑-2-基锡烷制备实施例74的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(_唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.46(m，5H)，4.00(s，3H)，3.55(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C24H22N5O5的计算值：460.16；实测值：460.23。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。
实施例75
Figure C0382374302691
由前体5b和6-氨基吡啶-2-基锡烷制备实施例75的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O4的计算值：485.19；实测值：485.24。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。
实施例76
Figure C0382374302692
由前体5b和6-甲基吡啶-2-基锡烷制备实施例76的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H26N5O4的计算值：484.20；实测值：484.22。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。
实施例77
Figure C0382374302693
由前体5b和6-甲氧基吡啶-2-基锡烷制备实施例77的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基-吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H26N5O5的计算值：500.19；实测值：500.23。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
实施例78
Figure C0382374302701
由前体5b和2-乙酰氨基噻唑-5-基锡烷制备实施例78的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O5S的计算值：533.16；实测值：533.18。HPLC保留时间：1.21分钟(柱A)。
实施例79
Figure C0382374302702
由前体5b和2-乙氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例79的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H28N7O4的计算值：514.22；实测值：514.18。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。
实施例88
Figure C0382374302711
由前体5b和2-乙基-噻唑-5-基锡烷制备实施例88的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H26N5O4S的计算值：504.17；实测值：514.32。HPLC保留时间：1.50分钟(柱A)。
实施例89
Figure C0382374302712
由前体5k和2-异丁基-噻唑-5-基锡烷制备实施例89的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(2-异丁基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H28N5O3S的计算值：502.19；实测值：502.26。HPLC保留时间：1.56分钟(柱E)。
实施例90
Figure C0382374302721
由前体5b和2-异丁基-噻唑-5-基锡烷制备实施例90的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-异丁基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H30N5O4S的计算值：532.20；实测值：532.27。HPLC保留时间：1.57分钟(柱E)。
实施例91
Figure C0382374302722
由前体5b和2-(2-丁基)-噻唑-5-基锡烷制备实施例91的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(2-丁基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H30N5O4S的计算值：532.20；实测值：532.27。HPLC保留时间：1.57分钟(柱E)。
实施例92
由前体5b和2-(噻唑-2-基)噻唑-5-基锡烷制备实施例92的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(噻唑-2-基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H23N6O4S2的计算值：559.12；实测值：559.18。HPLC保留时间：1.55分钟(柱E)。
实施例93
Figure C0382374302732
由前体5b和2-甲硫基-噻唑-5-基锡烷制备实施例93的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲硫基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H24N5O4S2的计算值：522.13；实测值：522.17。HPLC保留时间：1.45分钟(柱E)。
实施例95
Figure C0382374302741
由前体5i和吡嗪-2-基锡烷制备实施例95的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.70-8.34(m，4H)，7.46(m，5H)，3.80-3.50(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C24H20FN6O3的计算值：459.16；实测值：459.33。HPLC保留时间：1.46分钟(柱G)。
实施例100
Figure C0382374302742
由前体5b和2-甲氨基-3-甲氧基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例100的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氨基-3-甲氧基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(m，5H)，4.21(s，3H)，4.12(s，3H)，3.89-3.32(m，8H)，3.06(s，3H)。MS m/z：(M+H)+对C27H28N7O5的计算值：530.22；实测值：530.19。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。
实施例101
Figure C0382374302751
由前体5b和2-氨基-3-甲氧基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例101的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-3-甲氧基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(s，1H)，7.48(m，5H)，4.22(s，3H)，4.12(s，3H)，3.92-3.32(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C26H26N7O5的计算值：516.20；实测值：516.23。HPLC保留时间：1.27分钟(柱A)。
实施例102
Figure C0382374302752
由前体51和吡嗪-2-基锡烷制备实施例102的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。1H MR(500MHz，CD3OD)δ9.59(s，1H)，8.79-7.51(m，8H)，4.13(s，3H)，3.95-3.34(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C24H22N7O4计算值：472.17；实测值：472.25。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。
实施例103
Figure C0382374302761
由前体51和2-二甲氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例103的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲氨基-吡嗪-5- 基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H27N8O4的计算值：515.22；实测值：515.16。HPLC保留时间：1.29分钟(柱A)。
实施例104
由前体5b和6-氮杂-苯并呋喃-2-基锡烷制备实施例104的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(6-氮杂-苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(d，1H，J＝8.5Hz)，8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.55Hz)，7.41(m，4H)，6.92(s，1H)，4.12(s，3H)，3.87-3.38(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C28H24N5O5的计算值：510.18；实测值：510.33。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。
实施例105
Figure C0382374302771
由前体5m和2-二甲氨基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例105的产物，得到(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H27N8O3的计算值：499.22；实测值：499.27。HPLC保留时间：1.17分钟(柱A)。
实施例106
由前体5n和2-二甲氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例106的产物，得到(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.08-7.49(m，9H)，5.00-3.15(m，13H)，1.44-1.27(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C26H27N8O3的计算值：499.22；实测值：499.27。HPLC保留时间：1.19分钟(柱A)。
实施例109
Figure C0382374302781
由前体5m和噻唑-5-基锡烷制备实施例109的产物，得到(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.42-7.49(m，9H)，4.98-3.14(m，7H)，1.43-1.26(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C23H21N6O3S的计算值：461.14；实测值：461.28。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。
实施例110
Figure C0382374302782
由前体5n和噻唑-5-基锡烷制备实施例110的产物，得到(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.44-7.48(m，9H)，4.98-3.15(m，7H)，1.43-1.26(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C23H21N6O3S的计算值：461.14；实测值：461.27。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。
实施例111
Figure C0382374302791
由前体5f和2-氨基-吡嗪-6-基锡烷制备实施例111的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68-7.45(m，10H)，4.89-3.13(m，7H)，1.39-0.99(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O3的计算值：470.19；实测值：470.31。HPLC保留时间：1.30分钟(柱A)。
实施例112
Figure C0382374302792
由前体5f和2-氨基-吡啶-6-基锡烷制备实施例112的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.65-6.89(m，11H)，4.90-3.12(m，7H)，1.39-0.99(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O3的计算值：469.20；实测值：469.32。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。
实施例113
Figure C0382374302801
由前体5f和2-氨基-吡啶-5-基锡烷制备实施例113的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MH，CD3OD)δ8.75-7.19(m，11H)，4.91-3.12(m，7H)，1.38-1.25(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O3对计算值：469.20；实测值：469.34。HPLC保留时间：1.05分钟(柱A)。
实施例114
Figure C0382374302802
由前体5f和5-氨基-吡啶-2-基锡烷制备实施例114的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(5-氨基-吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.67-7.20(m，11H)，4.88-3.13(m，7H)，1.39-1.25(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O3的计算值：469.20；实测值：469.33。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。
实施例115
Figure C0382374302811
由前体5b和2-甲氨基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例115的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.61(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.46(m，5H)，4.12(s，3H)，3.85-3.40(m，8H)，3.02(s，3H)。MS m/z：(M+H)+对C26H26N7O4的计算值：500.20；实测值：500.23。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。
实施例116
由前体5b和2-(2-吡咯烷酮-1-基)-噻唑-5-基锡烷制备实施例116的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-((2-吡咯烷酮-1-基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H27N6O5S2的计算值：559.18；实测值：559.11。HPLC保留时间：1.39分钟(柱E)。
实施例117
Figure C0382374302821
由前体5b和2-甲氧基嘧啶-5-基锡烷制备实施例117的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O5的计算值：501.19；实测值：501.12。HPLC保留时间：1.21分钟(柱E)。
实施例118
Figure C0382374302822
由前体5b和2-(吡咯-1-基)嘧啶-5-基锡烷制备实施例118的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(吡咯-1-基)-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C29H26N7O4的计算值：536.20；实测值：536.33。HPLC保留时间：1.44分钟(柱C)。
实施例119
Figure C0382374302831
由前体5b和嘧啶-4-7-基锡烷制备实施例119的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.29(s，1均，8.88(d，1H，J＝5.4Hz)，8.48(d，1H，J＝5.25Hz)，8.26(s，1H)，8.18(s，1H)，7.43(m，5H)，4.13(s，3H)，3.85-3.47(m，8H)。MS m/z：（M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.32。HPLC保留时间：1.35分钟(柱G)。
实施例120
Figure C0382374302832
由前体5b和哒嗪-3-基锡烷制备实施例119的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(哒嗪-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.77(d，1H，J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝3.05Hz)，8.18(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，5H)，4.13(s，3H)，3.85-3.47(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.16。HPLC保留时间：1.35分钟(柱G)。
实施例125
由前体5i和嘧啶-4-基锡烷制备实施例125的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.36(s，1H)，8.96(d，1H，J＝5.35Hz)，8.58(d，1H，J＝5.10Hz)，8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，7.43(m，5H)，3.85-3.47(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C24H20FN6O2的计算值：459.16；实测值：459.15。HPLC保留时间：1.48分钟(柱A)。
实施例126
Figure C0382374302842
由前体5i和_唑-2-基锡烷制备实施例126的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(_唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS mlz：(M+H+)对C24H2N5O4的计算值：444.17；实测值：444.25。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。
实施例131
Figure C0382374302851
由前体5p和噻唑-2-基锡烷制备实施例131的产物，得到1-苯甲酰基-4-[7-(噻唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C23H20N5O3S的计算值：446.13；实测值：446.04。HPLC保留时间：1.12分钟(柱A)。
实施例80
Figure C0382374302852
实施例80，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：80℃下，将实施例78的产物(9mg)、TFA(3mL)和水(1mL)的混合液搅拌10小时。真空除去溶剂后，剩余物经硅胶层析纯化，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(3mg)；MS m/z：(M+H)+对C24H23N6O5S的计算值：491.15；实测值：491.21。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。
实施例81
由前体5b和呋喃-3-基锡烷制备实施例81的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O5的计算值：459.17；实测值：459.24。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。
实施例150
由前体5f和5-氨基-吡嗪-2-基锡烷制备实施例150的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(5-氨基-吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O3的计算值：470.19；实测值：470.19。HPLC保留时间：1.14分钟(柱G)。
实施例153
Figure C0382374302871
由前体5f和2-氨基-嘧啶-5-基锡烷制备实施例153的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O3的计算值：470.19；实测值：470.22。HPLC保留时间：1.07分钟(柱G)。
实施例170
Figure C0382374302872
由前体5f和4-二羟硼基-苯甲酸制备实施例170的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(羟基羰基-苯-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H25N4O5的计算值：497.18；实测值：497.10。HPLC保留时间：1.25分钟(柱H)。
实施例171
Figure C0382374302881
由前体5b和2-甲基-嘧啶-5-基锡烷制备实施例171的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲基-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O4的计算值：485.19；实测值：485.20。HPLC保留时间：1.14分钟(柱C)。
实施例172
Figure C0382374302882
由前体51和5-吲哚硼酸(boronic acid)制备实施例172的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吲哚-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H25N6O4的计算值：509.19；实测值：509.33。HPLC保留时间：1.14分钟(柱J)。
实施例173
Figure C0382374302891
由前体51和噻唑-4-基锡烷制备实施例173的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C23H21N6O4S的计算值：477.13；实测值：477.06。HPLC保留时间：0.92分钟(柱G)。
实施例174
Figure C0382374302892
由前体5b和噻唑-4-基锡烷制备实施例174的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C24H22N5O4S的计算值：476.14；实测值：476.13。HPLC保留时间：1.12分钟(柱G)。
实施例175
Figure C0382374302901
由前体5b和2-(N-二乙基氨基乙基-N-甲基)氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例175的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(N-二乙基氨基乙基-N-甲基)氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C32H39N8O4的计算值：599.31；实测值：599.29。HPLC保留时间：1.11分钟(柱G)。
实施例176
Figure C0382374302902
由前体5b和2-(N-二甲基氨基乙基-N-甲基)氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例176的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(N-二甲基氨基乙基-N-甲基)氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C30H35N8O4的计算值：571.28；实测值：571.23。HPLC保留时间：1.06分钟(柱G)。
实施例177
Figure C0382374302911
由前体5b和2-(N-哌嗪基)-吡嗪-5-基锡烷制备实施例177的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(N-哌嗪基)-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C29H31N8O4的计算值：555.25；实测值：555.19。HPLC保留时间：1.05分钟(柱G)。
实施例178
Figure C0382374302912
由前体5b和2-(4-吗啉基)-吡嗪-5-基锡烷制备实施例178的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(4-吗啉基)-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C29H30N7O5的计算值：556.23；实测值：556.18。HPLC保留时间：1.27分钟(柱G)。
实施例179
Figure C0382374302921
由前体51和2-乙基氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例179的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙基氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H27N8O4的计算值：515.22；实测值：515.14。HPLC保留时间：1.13分钟(柱G)。
实施例180
Figure C0382374302922
由前体51和2-甲基吡嗪-5-基锡烷制备实施例180的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：486.16。HPLC保留时间：1.08分钟(柱G)。
实施例181
Figure C0382374302931
由前体51和2-环丙基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例181的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-环丙基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H26N7O4的计算值：512.20；实测值：512.12。HPLC保留时间：1.35分钟(柱G)。
实施例182
由前体51和2-甲氧基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例182的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O5的计算值：502.18；实测值：502.08。HPLC保留时间：1.15分钟(柱G)。
实施例183
Figure C0382374302941
由前体51和2-苯并呋喃硼酸制备实施例183的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H24N5O5的计算值：510.18；实测值：510.08。HPLC保留时间：1.33分钟(柱G)。
实施例184
由前体51和2-二乙基氨基羰基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例184的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二乙基氨基羰基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C29H31N8O5的计算值：571.24；实测值：571.19。HPLC保留时间：1.55分钟(柱J)。
实施例185
Figure C0382374302951
由前体51和2-(N-吡咯啉基)-吡嗪-5-基锡烷制备实施例185的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(N-吡咯啉基)-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H29N8O4的计算值：541.23；实测值：541.18。HPLC保留时间：1.30分钟(柱J)。
实施例186
Figure C0382374302952
由前体51和喹喔啉-2-基锡烷制备实施例186的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(quinoxakin-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H24N7O4的计算值：522.19；实测值：522.14。HPLC保留时间：1.68分钟(柱J)。
实施例194
由前体5v和吡嗪-2-基锡烷制备实施例194的产物，得到2-甲基-1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：486.14。HPLC保留时间：1.50分钟(柱G)。
实施例147
Figure C0382374302962
室温下，将前体5b5i(16.5mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液用N-苯甲酰基哌嗪盐酸盐、DEBPT(15mg，0.05mmol)和Hunig氏碱(34μL，0.2mmol)处理18小时。真空除去溶剂，剩余物经反相制备型HPLC纯化。收集具有正确LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝501的流分，浓缩，然后再次经制备型TLC(5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ11.2(s，1H)，10.0(s，1H)，9.21(s，1H)，8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40(m，1H)，8.32(s，1H)，7.62(m，1H)，7.45(m，5H)，3.90-3.50(bm，8H)。
实施例156
Figure C0382374302971
由前体5b和4，4二甲基_唑啉-2-基锡烷制备实施例156的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(4，4-二甲基_唑啉-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H28N5O5的计算值：490.21；实测值：490.22。HPLC保留时间：1.20分钟(柱C)。
实施例169
Figure C0382374302972
由前体5b和2-(4-吡啶甲酰氨基)-噻唑-5-基锡烷制备实施例169的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(7-(2-(4-吡啶甲酰氨基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C30H26N7O5S的计算值：596.17；实测值596.14。HPLC保留时间：1.32分钟(柱C)。
实施例82-86、98、107、108、129、130、132、133、134
按照前述用于实施例2-14的通用方法制备实施例82-86、98、107、108、127、128、129、130、132、133和134。
实施例82
由前体5b和噻吩-2-基硼酸制备实施例82的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O4S的计算值：475.14；实测值：475.31。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。
实施例83
Figure C0382374302982
由前体5b和噻吩-2-基硼酸制备实施例83的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O4S的计算值：475.14；实测值：475.33。HPLC保留时间：1.16分钟(柱A)。
实施例84
Figure C0382374302983
由前体5b和5-羰基噻吩-2-基硼酸制备实施例84的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-噻吩-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H23N4O5S的计算值：503.14；实测值：503.23。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。
实施例85
Figure C0382374302991
由前体5b和5-羰基呋喃-2-基硼酸制备实施例76的产物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H23N4O6的计算值：487.16；实测值：487.28。HPLC保留时间：1.44分钟(柱A)。
实施例86
由前体5d和4-甲基噻吩-2-基硼酸制备实施例86的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H25N4O3S的计算值：473.16；实测值：473.26。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。
实施例98
由前体5d和2-苯并呋喃基硼酸制备实施例98的产物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70-7.26(m，10H)，4.03(s，3H)，3.97-3.49(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C29H25N4O5的计算值：509.18；实测值：509.18。HPLC保留时间：1.50分钟(柱A)。
实施例107
Figure C0382374303002
由前体5m和2-苯并呋喃基硼酸制备实施例107的产物，得到(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.77-7.38(m，12H)，4.99-3.16(m，7H)，1.44-1.27(m，3H)。MS m/z：(M+H)+对C28H24N5O4的计算值：494.18；实测值：494.24。HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。
实施例108
由前体5n和2-苯并呋喃基硼酸制备实施例108的产物，得到(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H24N5O4的计算值：494.18；实测值：494.23。HPLC保留时间：1.37分钟(柱A)。
实施例127
Figure C0382374303012
由前体5i和苯并噻吩-2-基硼酸制备实施例127的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(苯并噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C29H25N4O3S的计算值：509.16；实测值：509.21。HPLC保留时间：1.42分钟(柱A)。
实施例128
Figure C0382374303021
由前体5i和噻吩-2-基硼酸制备实施例128的产物，得到(1)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O3S的计算值：459.15；实测值：459.27。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。
实施例129
Figure C0382374303022
由前体5i和噻吩-3-基硼酸制备实施例129的产物，得到(1)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(噻吩-3-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O3S的计算值：459.15；实测值：459.34。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。
实施例130
Figure C0382374303023
由前体5i和2，5-二甲基异_唑-4-基硼酸制备实施例130的产物，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(2，5-二甲基异_唑-4-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H26N5O4的计算值：472.20；实测值：472.28。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。
实施例132
Figure C0382374303031
由前体5p和2-甲基羰基噻吩-5-基硼酸制备实施例132的产物，得到1-苯甲酰基-4-[7-(2-甲基羰基-噻吩-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H23N4O4S的计算值：487.14；实测值：487.20。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。
实施例133
Figure C0382374303032
由前体5p和2-羰基噻吩-5-基硼酸制备实施例133的产物，得到1-苯甲酰基-4-[7-(2-羰基-噻吩-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H21N4O4S的计算值：473.13；实测值：473.11。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。
实施例134
Figure C0382374303041
由前体5p和4-甲基-噻吩-2-基硼酸制备实施例134的产物，得到1-苯甲酰基-4-[7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N4O3S的计算值：459.15；实测值：459.08。HPLC保留时间：1.26分钟(柱G)。
实施例152
Figure C0382374303042
实施例152的制备：
向酸前体16(30mg，68μmol)、3-氨基吡啶(26mg，0.27mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)的混合液中依次加入THF(2ml)和EDC(60mg，0.31mmol)。环境温度下搅拌所得反应混合液16小时。LC/MS分析表明主要的产物为活化酯。随后将所述反应混合液加入到3-氨基吡啶(400mg，4.25mmol)的DMF(2ml)溶液中，在环境温度下搅拌16小时。加入MeOH(4ml)后，所得反应混合液经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝30，最终％B＝75，梯度时间＝25min，流速＝25ml/min，柱：YMC C185um 20x 100mm，流分收集：10.41-11.08min。1H NMR：(DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，11.17(s，1H)，9.17(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(m，3H)，7.44(b s，6H)，3.75-3.37(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝517，519；HPLC Rt＝1.653。
实施例143
Figure C0382374303051
实施例143的制备：
向前体5q(31mg，65μmol)和Pd(PPh3)4(20mg，17μmol)的混合液中加入1，4-二_烷(1ml)和ii(30mg，78μmol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热4小时。冷却至环境温度后，往所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，然后过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝25，最终％B＝90，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMCC185um 20x 100mm，流分收集：11.14-11.92min。1H NMR：(DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，9.01(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(s，1H)，7.44(bs，5H)，7.44(bs，2H)，3.75-3.37(bm，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝490，492；HPLC Rt＝2.250。
实施例149
Figure C0382374303061
实施例49的制备：
0℃下，向实施例143的化合物(12mg，24μmol)在硫酸(5％，2ml)的混悬液中加入亚硝酸钠(22mg，0.32mol)。0℃下搅拌反应混合液30分钟，随后在环境温度下搅拌1小时。加入MeOH(4ml)后，所得反应混合液经制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA溶剂合物，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝20，最终％B＝85，梯度时间＝15min，流速＝25ml/min，柱：YMC C185um 20x 100mm，流分收集：10.67-11.36min。1H NMR：(DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(s，1H)，8.29(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(b s，5H)，3.80-3.30(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝491，493；HPLC Rt＝2.193。
实施例144
Figure C0382374303062
实施例144的制备：
向前体5q(50mg，105μmol)和Pd(PPh3)4(50mg，43μmol)的混合液中加入1，4-二_烷(1ml)和iii(77mg，210μmol)。将所得的反应混合液在145℃的密封管中加热16小时。冷至环境温度后，向所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，然后过滤。滤液经反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝15，最终％B＝100，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMCC185um 20x 100mm，流分收集：11.80-12.31min。1H NMR：(CD3OD)δ9.32(s，1H)，9.25(s，2H)，8.50(s，1H)，8.44(s，1H)，7.47(b s，5H)，4.00-3.44(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝475，477；HPLCRt＝1.833。
实施例87
Figure C0382374303071
实施例87，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基羰基呋喃-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下将实施例85的化合物(19mg)、NaClO2(9.2mg)在CH3CN(3mL)和水(0.5mL)的混合液中搅拌24小时。将所述反应液用1N NaOH溶液(1ml)猝灭后，混合液用乙醚(3x 10mL)萃取。水相用1N HCl酸化，得到黄色固体沉淀(5mg)，即是显示的产物。MS m/z：(M+H)+对C26H23N6O7的计算值：503.16；实测值：503.19。HPLC保留时间：1.37分钟(柱A)。
将-NH2基团转化为-NHCOR基团的通用方法
Figure C0382374303081
实施例99，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(4mg)和乙酸酐(20mg)溶解在吡啶(0.5ml)中。室温下搅拌所得反应液3小时。反应液用MeOH(1ml)猝灭后，浓缩溶剂得到剩余物，该剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到3.0mg所需化合物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.58(s，1H)，9.25(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，7.49(m，5H)，4.12(s，3H)，3.84-3.35(m，8H)，2.27(s，3H)。MS m/z：(M+H)+对C27H26N7O5的计算值：528.20；实测值：528.22。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。
将-NH2基团转化为-OH基团的通用方法
实施例97，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(15mg)和NaNO2(10mg)加入到硫酸溶液(0.1ml的浓硫酸溶液用0.3ml的水稀释)中。室温下搅拌所得反应液1小时。随后用饱和碳酸钠溶液(10ml)中和所述反应混合液。浓缩溶剂得到剩余物，该剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到4.2mg所需化合物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.49(m，5H)，4.12(s，3H)，3.84-3.64(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O5的计算值：487.17；实测值：487.22。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。
Figure C0382374303091
该通用方法应用于制备实施例121、122、123、124、155、157和162的产物。
实施例121
Figure C0382374303092
实施例121的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.17。HPLC保留时间：1.39分钟(柱G)。
实施例121-2
Figure C0382374303093
在实施例121的制备过程中，分离出实施例121-2的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-4-氧代-吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O5的计算值：487.17；实测值：487.17。HPLC保留时间：1.08分钟(柱G)。
实施例122
Figure C0382374303101
实施例122，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪.MSm/z：(M+H)+对C26H24N5O4的计算值：470.18；实测值：470.17。HPLC保留时间：1.03分钟(柱G)。
实施例123
实施例123的产物，(R))-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H24N5O4的计算值：470.18；实测值：470.14。HPLC保留时间：1.28分钟(柱G)。
实施例124
Figure C0382374303111
实施例124的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羟基吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H24N5O4的计算值：470.18；实测值：470.13。HPLC保留时间：1.21分钟(柱G)。
实施例138的制备
Figure C0382374303112
实施例138的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡嗪-2-酮-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2羟基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(6mg)、MeI(5mg)和碳酸钾(4mg)溶解在丙酮(5ml)中。室温下搅拌所述反应液4小时。过滤出固体物后，将母液浓缩得到剩余物，该剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到3.0mg所需化合物，1-(苯甲酰基)-4[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡嗪-2-酮-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。
MS m/z：(M+H)+对C26H25N6O5的计算值：501.19；实测值：501.14。HPLC保留时间：1.08分钟(柱G)。
实施例139
Figure C0382374303121
将前体4i溶解在DMF(2ml)中，并向其中加入N-苯甲酰基-(R)-甲基哌嗪盐酸盐(0.092g，0.45mmol)和3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，0.180g，0.60mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.87mmol)。室温下搅拌所得反应混合液2小时，接着在高真空下蒸发除去挥发物。向混合液中加入水以产生沉淀，过滤出固体，真空干燥。所得粗制固体经制备型薄层层析(5％MeOH/二氯甲烷)纯化，接着用乙醚洗涤，得到标题化合物；1H NMR：(CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)7.84(s，1H)，7.44(b s，5H)，6.56(s，1H)，5.00-3.00(b m，7H)，1.45-1.20(b s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝521，523；HPLC Rt＝1.677。
由相应的溴化物或氯化物制备N-连接的氮杂吲哚杂环衍生物。典型方法的实施例：
实施例187的制备显示通用反应条件。通过相同的反应条件制备其它的类似物，实施例188-193。
实施例187
Figure C0382374303131
实施例187化合物的制备：将前体5b(30mg)、1，2，4-三唑(145mg)、Cu(4.4mg)和K2CO3(9.6mg)在密封管中混合，将该密封管在密封之前先脱气。将该混合物加热至160℃反应8小时。冷却至室温后，用MeOH(14ml)和二氯甲烷(7ml)稀释该混合物。过滤后，浓缩滤液，得到剩余物，其用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到12.9mgof所需的化合物187，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C23H22N7O4的计算值：460.17；实测值：460.33。HPLC保留时间：1.45分钟(柱J)。
实施例188and实施例188A
Figure C0382374303132
实施例188                                         实施例188A
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和1，2，3-三唑制备实施例188和188A，得到实施例188和实施例188A的产物。
将前体5z(0.050g)、0.050g Cu粉、0.025g K2CO3和6当量的1，2，3-三唑于150C加热16小时。使反应物冷却至室温，溶于MeOH中，用在上文通用方法中所述的制备型HPLC纯化，得到实施例188(0.0237g棕色固体，收率44％)和其它的异构体实施例188a的产物。
实施例188，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C23H22N7O4的计算值：460.17；实测值：460.34。HPLC保留时间：1.50分钟(柱J)；1.29分钟(柱L).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，8.34(s，1H)，7.97(m，2H)，7.48(b，5H)，4.08(s，3H)，3.89-3.56(m，8H)。
实施例188A，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C23H22N7O4的计算值：460.17；实测值：460.34。HPLC保留时间：1.39分钟(柱J).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.76(s，1H)，7.45(b，7H)，4.07(s，3H)，3.80-3.30(m，8H)。
实施例189
Figure C0382374303141
由前体5b和吡唑制备实施例189的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-吡唑基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C24H23N6O4的计算值：459.18；实测值：459.01。HPLC保留时间：0.92分钟(柱G)。
实施例190
Figure C0382374303151
由前体5b和3-甲基吡唑制备实施例190的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲基吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H25N6O4的计算值：473.19；实测值：473.09。HPLC保留时间：1.49分钟(柱G)。
实施例191
Figure C0382374303152
由前体5b和4-甲基吡唑制备实施例191的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(4-甲基吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H25N6O4的计算值：473.19；实测值：473.09。HPLC保留时间：1.52分钟(柱G)。
实施例192
Figure C0382374303161
由前体5b和3-三氟甲基吡唑制备实施例192，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H22F3N6O4的计算值：527.17；实测值：527.09。HPLC保留时间：1.64分钟(柱G)。
实施例193
Figure C0382374303162
由前体5b和咪唑制备实施例193的产物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-咪唑基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C24H23N6O4的计算值：459.18；实测值：459.26。HPLC保留时间：1.22分钟(柱G)。
实施例140
Figure C0382374303171
按照前述(Sn-偶合)的通用方法制备标题化合物。H NMR：8.41(m，1H)；8.33(m，1H)；8.16(m，1H)；7.53(m，1H)；7.47(bs，5H)；3.97-3.54(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝448，Rt＝1.28min。
实施例141
按照前述(Sn-偶合)的通用方法制备标题化合物。1H-NMR：9.71-9.70(m，1H)；8.80-8.79(m，1H)；8.66-8.42(m，2H)；8.41-8.35(m，2H)；7.99-7.92(m，1H)，7.69-7.53(m，1H)；7.48-7.44(m，1H)；5.05-3.15(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(m+H)+＝474。Rt＝1.26min。
实施例144
Figure C0382374303173
实施例144的制备：
向前体5q(50mg，105μmol)和Pd(PPh3)4(50mg，43μmol)的混合物中加入1，4-二_烷(1ml)和iii(77mg，210mol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热16小时。冷却至环境温度后，向所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，过滤。滤液经反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝15，最终％B＝100，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMC C185um20x 100mm，流分收集：11.80-12.31min。1H NMR：(CD3OD)δ9.32(s，1H)，9.25(s，2H)，8.50(s，1H)，8.44(s，1H)，7.47(b s，5H)，4.00-3.44(bm，8H)；LC/MS：(ES+)m/z (M+H)+＝475，477；HPLC Rt＝1.833。
实施例145
按照前述用于实施例146和前体4k的方法制备标题化合物。1HNMR：8.35-8.33(m，2H)；8.11(s，1H)；7.89(s，1H)；7.43(bs，5H)；3.89-3.49(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝448。Rt＝1.18min。
实施例146
将前体4m(0.26mmol)溶解于DMF(1mL)中，用N-苯甲酰基哌嗪盐酸盐(59mg，0.26mmol)、DEBPT(79mg，0.26mmol)和Hunig氏碱(90μL，0.52mmol)处理，在室温下搅拌所述反应混合液18小时。真空除去溶剂，剩余物经反相制备型HPLC纯化。收集具有正确LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝449的流分，浓缩，然后经制备TLC(5％MeOH/二氯甲烷)再纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ10.7(s，1H)，9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.39(s，1H)，7.45(m，5H)，3.9-3.5(bm，8H)。
实施例148
Figure C0382374303191
使用与用于制备前体5i的最后一步相同的偶合条件，由前体4n制备标题化合物。1H NMR；8.82(m，1H)；8.48-8.45(m，1H)；8.37-8.33(m，1H)；8.26-8.23(m，1H)；7.47(bs，5H)；3.97-3.54(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝447，Rt＝0.94min。
实施例151
Figure C0382374303192
由前体51和噻唑-5-基锡烷制备实施例151的产物，得到1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C23H21N6O4S的计算值：477.13；实测值：477.13。HPLC保留时间：0.94分钟(柱G)。
实施例154
Figure C0382374303201
按照前述(Sn-偶合)的通用方法制备标题化合物。1H-NMR：9.23-9.22(m，1H)；8.83-8.81(m，1H)；8.43(m，1H)；8.36(m，1H)；7.75-7.73(m，1H)，7.44(bs，5H)；3.85-3.49(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝459。Rt＝1.39min。
实施例155
Figure C0382374303202
实施例155的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O5的计算值：487.17；实测值：487.14。HPLC保留时间：1.30分钟(柱G)。
实施例157
实施例157的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羟基-吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.16。HPLC保留时间：1.09分钟(柱G)。
实施例161
C28H23N7O3
精确的质量：505.19
分子量：505.53
使用前文提供的锡偶合的通用方法，由前体5p和3-苯基-5-三丁基甲锡烷基-1，2，3-三唑制备实施例161的产物：1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，8.81(s，1H)，8.72(d，J＝5.4Hz，1H)，8.25(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.2，7.4Hz，2H)，7.60(tt，J＝7.4，1.8Hz，2H)，7.48(br s，5H)，4.04-3.46(m，8H)。MS m/z：(M+H)+对C28H24N7O3的计算值：506.19；实测值：506.15。HPLC保留时间：1.21分钟(XTERRA C18S73.0x 50mm))。
实施例162
Figure C0382374303221
实施例162的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C25H23N6O4的计算值：471.18；实测值：471.13。HPLC保留时间：0.95分钟(柱G)。
实施例163
向前体5q(50mg，0.11mmol)的DMF(1ml)溶液中加入CuCN(30mg，0.335mmol)。将反应混合液在170℃下加热30min。冷却至环境温度后，将反应混合液用MeOH(15ml)稀释、在重力作用下过滤，将滤液真空蒸发，得到褐色剩余物，该剩余物为氰基前体。向该剩余物的DMF(1ml)溶液中加入叠氮化钠(61mg，0.95mmol)和氯化铵(50mg，0.95mmol)。将所得混合液在90℃下加热1小时。随后将反应混合液用MeOH(4ml)稀释、过滤，滤液经制备型反相HPLC纯化，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝20，最终％B＝80，梯度时间＝15min，流速＝40ml/min，柱：XTERRA C185um 30x 100mm，收集流分：11.26-11.71min。该产物经1H NMR和HPLC鉴定为均一物质，但在质谱中在(M+H)+＝431处存在一其它峰；1H NMR：(CD3OD)8.41(s，1H)，8.12(s，1H)，7.47(bs，5H)，3.97-3.47(bm，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+=465，467；HPLC Rt＝1.937
实施例164
Figure C0382374303231
由前体5a和4-羟基羰基苯基硼酸制备实施例164的产物，得到1-苯甲酰基-4-[7-(4-羟基羰基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H25N4O5的计算值：497.18；实测值：497.22。HPLC保留时间：1.20分钟(柱C)。
实施例165
Figure C0382374303232
按照与制备实施例143的化合物相同的方式，由前体5r制备实施例165的化合物，但在125℃下反应22小时，并经制备型薄层层析纯化(4％MeOH/二氯甲烷)。1H NMR：(CDCl3)δ11.85(s，1H)，9.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.70(d，J＝2.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.6，2.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.35(d，J＝3.1Hz，1H)，3.73(b m，2H)，3.56(b m，4H)，3.53(b m，2H)，1.48(s，9H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝471，473；HPLCRt＝1.690。
实施例167
Figure C0382374303241
将前体4m(0.098mmol)溶解于DMF(1mL)中，用N-[5-(2-溴糠酰基)]哌嗪盐酸盐(30mg，0.098mmol)、DEBPT(60mg，0.19mmol)和Hunig氏碱(70μL，0.19mmol)处理，在室温下搅拌所述反应混合液18小时。真空除去溶剂，剩余物经反相制备型HPLC纯化。收集具有正确LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝518，520的流分，浓缩，经制备型TLC(5％MeOH/二氯甲烷)再纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ10.7(s，1H)，9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，7.06(d，J＝3.4Hz，1H)，6.4606(d，J＝3.4Hz，1H)，3.90-3.66(bm，8H)。
实施例168
Figure C0382374303242
按照与制备I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪相同的方法，通过1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪和2-噻吩基锂的反应，制备实施例168的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-噻吩基羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C26H23N4O4S的计算值：487.14；实测值：487.11。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。
制备哌嗪酰胺或脲类化合物的通用方法：
通过哌嗪与酰卤、羧酸(acyl acids)或酰卤甲酸酯的反应，哌嗪的游离氮原子可作为酰胺或脲被保护(masked)，该反应示于下面的流程80和81中。
流程80
碱＝Et3N，Ipr2NEt，吡啶，DBU，DMAP
溶剂＝THF，乙醚，CH2Cl2，DMF，二_烷，苯
Figure C0382374303252
碱＝Et3N，Ipr2NEt，吡啶，DBU，DMAP
溶剂＝THF，乙醚，CH2Cl2，DMF，二_烷，苯
流程81
Figure C0382374303253
偶合剂＝DDC、EDAC、DEBPT
溶剂＝THF，乙醚，CH2Cl2，二_烷，DMF，苯
通过流程80所示方法制备实施例195-199。典型的方法在实施例195的合成中给出。
实施例195
Figure C0382374303261
实施例195：将前体5u(40mg)、吡嗪碳酰氯(50mg)和I-Pr2NEt(0.2g)在1ml THF中混合。将该反应物于室温下搅拌16小时后，真空浓缩该混合物，得到剩余物，其用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到所需的化合物195(4.7mg)。MS m/z：(M+H)+对C23H21N8O4的计算值：473.17；实测值：473.42。HPLC保留时间：1.14分钟(柱C)。
实施例196
Figure C0382374303262
由前体5u和4-异_唑碳酰氯制备实施例196的产物。MSm/z：(M+H)+对C22H20N7O5的计算值：462.15；实测值：462.41。HPLC保留时间：1.09分钟(柱C)。
实施例197
Figure C0382374303263
由前体5u和4-(1，2，3-噻二唑)-碳酰氯制备实施例197的产物。MSm/z：(M+H)+对C21H19N8O4S的计算值：479.12；实测值：479.31。HPLC保留时间：1.17分钟(柱C)。
实施例198
Figure C0382374303271
由前体5u和5-(3-氨基-1，2，4-三唑)-碳酰氯制备实施例198的产物。MSm/z：(M+H)+对C21H21N10O4的计算值：477.17；实测值：477.36。HPLC保留时间：0.97分钟(柱C)。
实施例199
Figure C0382374303272
由前体5u和氯代甲酸丙酯制备实施例199的产物。MS m/z：(M+H)+对C22H25N6O5的计算值：453.19；实测值：453.17。HPLC保留时间：1.53分钟(柱M)。
通过流程81所示方法制备实施例200-201。典型的方法在实施例200的合成中给出。
实施例200
实施例200：将3-甲基-2-吡啶甲酸(140mg)、EDAC(190mg)、五氟苯酚(180mg)在DMF中混合，将该反应物搅拌12小时。然后加入前体3u，于室温下将得到的混合物再搅拌16小时。真空除去溶剂，得到剩余物，其用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到所需的化合物200(28mg)。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：486.14。HPLC保留时间：1.08分钟(柱G)。
实施例201
Figure C0382374303282
由前体5u和6-甲基-2-吡啶甲酸制备实施例201。MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：486.28。HPLC保留时间：1.44分钟(柱G)。
实施例202
Figure C0382374303291
由前体5p和吡唑-5-基锡烷甲酸乙酯制备实施例202的产物，得到5-{3-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基}-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。MSm/z：(M+H)+对C26H25N6O5的计算值：501.18；实测值：501.13。HPLC保留时间：1.14分钟(柱G)。
实施例203
Figure C0382374303292
由前体5p和苯并呋喃-2-基锡烷制备实施例202的产物，得到1-(7-苯并呋喃-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-乙烷-1，2-二酮。MSm/z：(M+H)+对C28H21N4O4的计算值：479.16；实测值：479.07。HPLC保留时间：1.31分钟(柱G)。
实施例204
Figure C0382374303301
由前体5p和_唑-2-基锡烷制备实施例204的产物，得到1-苯甲酰基-4-[7-(_唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C23H20N5O4的计算值：430.14；实测值：430.07。HPLC保留时间：2.08分钟(柱E，10分钟梯度)。
实施例205和实施例206
实施例205和206。在一密封管中，将-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮(30mg，0.076mmol)、1H-1，2，3-三唑(160mg，2.3mmol)、Cu(0)(10mg，0.16mmol)和K2CO3(11mg，0.080mmol)于160℃加热16h。反应混合物用MeOH稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。反应混合物用MeOH稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。经制备型HPLC纯化剩余物，得到1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(7-[1，2，3]三唑-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝6.6Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.48(d，J＝6.6Hz，1H)，8.40(s，2H)，7.48(brs，5H)，4.00-3.55(m，8H).MS m/z(M+H)+对C22H20N7O3的计算值：430.15；实测值：430.29。HPLC保留时间0.91min(柱G)；和1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(7-[1，2，3]三唑-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.97(d，J＝δ1.2Hz，1H)，8.70(d，J＝5.6Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47(br s，5H)，4.00-3.45(m，8H).MS m/z(M+H)+对C22H20N7O3的计算值：430.15；实测值：430.29。HPLC保留时间0.90min(柱G)。
实施例207
Figure C0382374303311
按照实施例205，由前体5p和1，2，4-三唑制备实施例207的产物，得到1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(7-[1，2，4]三唑-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.73(s，1H)，8.82(d，J＝6.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.55(s，1H)，8.32(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(br s，5H)，4.00-3.45(m，8H).MS m/z(M+H)+对C22H20N7O3的计算值：430.15；实测值：430.27。HPLC保留时间0.87min(柱G)。
实施例208
Figure C0382374303312
按照实施例205，由前体5p和吡唑制备实施例208的产物，得到1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(7-吡唑-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.87(d，J＝2.7Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.68(d，J＝6.6Hz，1H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(brs，5H)，6.85(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，4.00-3.50(m，8H).MS m/z(M+H)+对C23H21N6O3的计算值：429.16；实测值：429.23。HPLC保留时间0.87min(柱G)。
实施例209
Figure C0382374303321
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5i和吡唑-3-甲酸乙酯-5-三丁基锡(按照下面的参考文献所述制备：Heterocycles，1992，33(2)，813-18)制备实施例209的化合物。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。剩余物通过滤纸过滤，用甲醇洗涤。风干得到的黄色固体，得到化合物X；1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.33(s，1H)；8.31(s，1H)；7.66(s，1H)；7.46-7.39(m，5H)；4.47-4.42(q，2H)；3.98-3.45(m，8H)；1.43-1.40(t，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝519。Rt＝1.43min。
实施例210-213
Figure C0382374303322
制备实施例210-213的通用方法
用过量(＞5eq.)的相应的胺处理实施例209的化合物，在一密封管中，于环境温度或70℃(R＝NH2)搅拌20小时。得到的溶液经旋转蒸发器浓缩，然后经反相制备型HPLC纯化。
实施例210和214
Figure C0382374303331
按照上述的方法，由实施例209的化合物和氢氧化铵制备实施例210和214的化合物。X1a：1H NMR(500MHz，CD3OD3)：8.40-8.37(m，1H)；8.28-8.27(m，1H)；7.58-7.39(m，6H)；3.97-3.43(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝490。Rt＝1.14min.X1b：8.43(s，1H)；8.29(s，1H)；7.56(s，1H)；7.45-7.55(m，5H)；3.99-3.45(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝491。Rt＝1.12min。
实施例211
Figure C0382374303332
按照上述方法，由实施例209的化合物和甲胺制备实施例211的化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD3)：8.43(s，1H)；8.31(s，1H)；7.49(bs，5H)；7.45(s，1H)3.97-3.48(m，8H)；2.97(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝504。Rt＝1.31min。
实施例212
Figure C0382374303341
按照上述方法，由实施例209的化合物和二甲胺制备实施例212的化合物。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝518。Rt＝122min。
化合物213
Figure C0382374303342
按照上述方法，由实施例209的化合物和N-氨基乙基吗啉制备实施例213的化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD3)：8.41(s，1H)；8.31(s，1H)；7.52-7.49(m，6H)；4.19-3.20(m，20H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝603。Rt＝1.03min。
实施例215-222的化合物
Figure C0382374303351
制备实施例215-222的化合物的通用方法
在密封管中，将前体5i、30当量的相应的胺、1当量铜粉和1当量碳酸钾的混合物于160℃加热4-7小时。使反应物冷却至室温，通过滤纸过滤。用甲醇稀释滤液，经制备型HPLC纯化。
实施例215
Figure C0382374303352
按照上述方法，由前体5i和1，2，4-三唑制备实施例215的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.15(bs，1H)；9.28(s，1H)；8.33-8.34(m，1H)；8.22(s，1H)；8.10(s，1H)；7.46-7.42(m，5H)；3.90-3.48(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝448。Rt＝1.21min。
实施例216
按照上述方法，由前体5i和1，2，3-三唑制备实施例216的化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.16(bs，1H)；8.75(s，1H)；8.37-8.37(s，1H)；8.15(s，1H)；7.92(s，1H)；7.43(bs，5H)；3.99-3.48(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝448。Rt＝1.28min。
实施例217
Figure C0382374303362
按照上述方法，由前体5i和1，2，3-三唑制备实施例217的化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.12(bs，1H)；8.78-8.77(m，1H)；8.37-8.36(m，1H)；8.02-8.0(m，2H)；7.45-7.41(m，5H)；4.11-3.45(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z (M+H)+＝448。Rt＝1.03min。
实施例218
按照上述方法，由前体5i和咪唑制备实施例218的化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：13.35(bs，1H)；9.49(s，1H)；8.35-8.30(m，1H)；8.20(s，1H)；7.97(s，1H)；7.56-7.53(m，1H)；7.46-7.41(m，5H)；3.98-3.40(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝447.Rt＝1.25min。
实施例219
Figure C0382374303372
按照上述方法，由前体5i和吡唑制备实施例219的化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：11.52(bs，1H)；8.65-8.64(m，1H)；8.27-8.26(m，1H)；8.05-8.04(m，1H)；7.81-7.80(m，1H)；7.50-7.35(m，5H)；6.54-6.53(m，1H)；4.01-3.47(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝447。Rt＝1.25min。
实施例220
Figure C0382374303381
按照上述方法，由前体5i和吡咯制备实施例220的化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD3)；8.33-8.29(m，2H)；7.49-7.40(m，5H)；7.38-7.37(m，2H)；6.42-6.41(m，2H)；3.91-3.40(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝446。Rt＝1.34min。
实施例221
按照上述方法，由前体5i和吡咯烷制备实施例221的化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD3)：8.37(s，1H)；7.61-7.59(m，1H)；7.51-7.38(m，5H)；4.08-3.23(m，12H)；2.25-2.15(m，4H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝450。Rt＝0.89min。
实施例222
Figure C0382374303391
按照上述方法，由前体5i和吗啉制备实施例222的化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD3)：8.38(s，1H)；7.86-7.84(m，1H)；4.14-3.25(m，16H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝466。Rt＝0.988min。
前体5w的制备：
向2u(2.0g，7.3mmol)和CuCN(1.0g，11mmol)的混合物中加入DMF(20ml)。将反应混合物于150℃加热1小时。冷却至室温后，向该反应混合物中加入NaOMe(20ml，25wt.％的MeOH溶液)，于110℃加热10分钟。冷却至室温后，将该反应混合物倾入到乙酸铵水溶液(饱和500ml)中。得到的混合物通过短Celite_柱过滤。滤液用EtOAc(500ml x 4)提取。合并的提取物经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到呈褐色的剩余物，将其用MeOH(5ml x3)研磨，得到前体2v，为黄色固体(317mg，25％)。其结构经NOE实验证实。1H NMR：(DMSO-d6)12.47(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65(t，J＝2.8，1H)，6.70(dd，J＝2.8，1.8，1H)，4.08(s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝174；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.32o。
前体3h的制备：
向在带帽盖的小瓶中的氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(85mg，0.58mmol)中快速加入氯化铝(231mg，1.73mmol)。于室温下剧烈搅拌该混合物，直至形成离子液体。冷却至室温后，向该离子液体中加入化合物2v(50mg，0.29mmol)和氯代氧代乙酸乙酯(0.2ml，1.79mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，冷却至0℃，通过小心加入冰水(15ml)猝灭。滤出沉淀，用水洗涤(5ml x 3)，真空干燥，得到3h，为灰黄色固体(50mg，63％)。1H NMR：(DMSO-d6)13.73(s，1H)，8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，4.35(q，J＝7.0，2H)，4.06(s，3H)，1.29(t，J＝7.0，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝274；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.527。
前体4p的制备：
向3h(200mg，0.73mmol)在MeOH(1ml)中的混合物中加入NaOH(2.5ml，1N水溶液).将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后用盐酸(1N～3ml)酸化至约pH 2。滤出固体，用水洗涤(5ml x 4)，真空干燥，得到4p，为棕色固体(160mg，89％)。化合物4p无须进一步纯化而直接用于下面的反应。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝246；HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝0.777。
前体5w的制备：
向4p(160mg，0.65mmol)、DEPBT(390mg，1.31mmol)和苯甲酰基哌嗪盐酸盐(222mg，0.98mmol)的混合物中加入DMF(2ml)和N，N-二异丙基乙胺(1.2ml，6.9mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，浓缩除去大部分溶剂。剩余物用MeOH(10ml)稀释，然后过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化，采用下面的方法：开始％B＝15，最后％B＝70，梯度时间＝30min，流速＝40ml/min，波长＝220nm，柱：XTERRA C185μm 30x 100mm，A＝10％MeOH，-90％H2O-0.1％TFA，B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，流分收集：14.03-15.43min。其结构经NOE实验证实。1H NMR：(DMSO-d6)13.66(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，7.45(s，5H)，4.07(s，3H)，3.80-3.40(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z (M+H)+＝418HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.447。
Figure C0382374303411
实施例225                                           实施例224
实施例223的制备：
向5w(15mg，0.036mmol)、NaN3(24mg，0.36mmol)和NH4Cl(19mg，0.36mmol)的混合物中加入DMF(1ml)。将反应混合物于100℃加热3小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入MeOH(4ml)，然后过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化，采用下面的方法：开始％B＝15，最后％B＝75，梯度时间＝15min，流速＝40ml/min，波长＝220nm，柱：XTERRA C185μm 30x 100mm，A＝10％MeOH，-90％H2O-0.1％TFA，B＝90％MeOH-10％ H2O-0.1％TFA，流分收集：8.48-9.78min。1HNMR：(DMSO-d6)12.68(b s，1H)，8.26(s，1H)，8.24(s，1H)，7.46(s，5H)，4.09(s，3H)，3.86-3.30(b m，与宽水峰重叠，8H)，由于在样品中存在水，未观察到一个可交换的的质子。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝461HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.392.
实施例224和225的制备：
向5w(10mg，0.022mmol)在MeOH(0.2ml)和苯(0.4ml)的混合物中加入TMSCHN2(0.4ml，0.1M*)。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，然后经制备型TLC纯化(1x 20x 20cm，500微米)，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到两种化合物，为白色固体。实施例224(2.7mg，26％)；1H MR：(DMSO-d6)12.60(b s，1H)，8.31(s，1H)，8.23(s，1H)，7.46(s，5H)，4.50(s，3H)，4.15(s，3H)，3.80-3.30(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝475，HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.672.实施例225(1.4mg，13％)，1H NMR：(DMSO-d6)12.40(b s，1H)，8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.46(s，5H)，4.52(s，3H)，4.04(s，3H)，3.80-3.30(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝475，HPLC(替代条件B，柱G)Rt＝1.373。这两种结构经氮HMBC分析进一步证实。
*TMSCHN2(0.1M)通过用己烷(3.8ml)稀释可市售获得的TMSCHN2(0.2ml，2.0M)制备。
实施例226
制备实施例226的反应流程
Figure C0382374303431
实施例226的制备
向5w(85mg，0.204mmol)和盐酸羟胺(22mg，0.305mmol)在无水乙醇(3ml，200标准强度)的混合物中加入三乙胺(60μl，0.4mmol)。在带帽盖的小瓶中，将该反应混合物于100℃加热6小时。除去溶剂得到前体5x，为白色固体，向其中加入原甲酸三乙酯(3ml)。在带帽盖的小瓶中，将该混合物于100℃加热12小时。除去大部分过量的原甲酸三乙酯后，剩余物用MeOH(6ml)稀释，接着过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化，采用下面的方法：开始％B＝30，最后％B＝50，梯度时间＝20min，流速＝40ml/min，柱：XTERRA C185μm 30x100mm，流分收集：7.57-7.98min。1H NMR：(DMSO-d6)12.41(s，1H)，9.87(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(s，1H)，7.45(s，5H)，4.06(s，3H)，3.68-3.20(bm，与宽水峰重叠，8H)；采用以下HPLC条件用于分析LCMS：柱：Xterra C18S73x 50mm；梯度时间＝3min；流速＝4ml/min.LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝461HPLC Rt＝1.390。由类似的操作得到的产物提供以下的1H NMR谱(甲醇-d6)δ9.32(s，1H)，8.28(s，2H)，7.83(s，1H)，7.45(窄多峰，6H)，4.05(s，3H)，3.80(bm，4H)，3.56(bm，4H)。
实施例227to 229
按照类似于实施例194的方法，但是使用合适取代的哌嗪制备实施例227-230(表2-1)的化合物。合适取代的哌嗪的制备在关于前体17a-d的制备中有描述或参照90b中所述。
制备吡唑类化合物的通用方法
3-取代的吡唑类化合物可通过以下路线制备：
路线P-A
Figure C0382374303441
使炔烃(1eq.)溶于2M重氮甲烷(5-10eq.)的己烷溶液中，将得到的混合物加热至110-115℃反应12小时。用MeOH猝灭该反应后，除去溶剂得到剩余物，其无须任何纯化而用于下一步骤。
路线P-B
Figure C0382374303442
将甲基酮(1eq.)加入到二甲氧基-DMF(5-10eq.)的DMF溶液中，将得到的混合物加热至110-115℃反应12小时。然后真空除去溶剂，得到剩余物。
将上面的剩余物与肼(5-10eq.)在乙醇中混合，将该反应物保持回流12小时。真空除去溶剂，得到剩余物，其无须纯化而用于进行进一步的反应。
路线P-C
Figure C0382374303451
将肼(10-20eq.)加入到链烯酮或链烯醛(1eq.)的THF溶液中，将得到的混合物加热至110-115℃反应12小时。使该混合物冷却至室温后，将过量的NiO2-2H2O(5-10eq.)加入到该反应混合物中，将该反应物于室温下搅拌另外12小时。然后滤出不溶性物质，真空浓缩得到剩余物，其无须纯化而用于进一步的反应。
表I-5吡唑类化合物的制备
Figure C0382374303452
Figure C0382374303461
Figure C0382374303471
Figure C0382374303481
Figure C0382374303491
通用方法Si-Cu
具有高于60℃的熔点的吡唑、咪唑和三唑类化合物连接于氮杂吲哚类化合物的C-7位置的硅保护(masked)的通用方法：
在连接到氮杂吲哚的氮杂环的熔点高于160℃的情况下，将过量的所述杂环(通常大于3当量)与大过量的六甲基二硅烷基胺或氯代三甲基硅烷(＞10当量)于高达140℃的温度下一起加热大约12小时。真空移出过量的硅烷基化试剂，将该混合物与氮杂吲哚卤化物混合，铜催化的反应如下进行。
将卤代-吲哚或卤代-氮杂吲哚中间体、1-2当量的铜粉(对于4-F，6-氮杂吲哚系列优选1当量，而对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列则为2当量)、1-2当量的碳酸钾和如上制备的相应的硅烷基化的杂环试剂的混合物于135-160℃加热4-9小时(对于4-F，6-氮杂吲哚系列优选于160℃加热5小时，对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列优选于135℃加热7小时)。将该反应混合物冷却至室温，通过滤纸过滤。用甲醇稀释滤液，通过制备型HPLC或硅胶纯化。在许多情况下并不需要层析，通过用甲醇结晶即可获得产物。
表I-6在通用方法Si-Cu(硅-保护(masking)条件)下所用的含氮杂环类化合物
Figure C0382374303501
Figure C0382374303511
使用与用于合成实施例187相同的条件和方法制备实施例230-实施 例258：
实施例230
Figure C0382374303521
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-001制备实施例230的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-乙基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C27H29N6O4的计算值：501.23；实测值：501.17。HPLC保留时间：2.30分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例231
Figure C0382374303522
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-002制备实施例231的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-丙基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C28H31N6O4的计算值：515.24；实测值：515.19。HPLC保留时间：2.47分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例232
Figure C0382374303531
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-006制备实施例232的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-环丁基(cycloputyl)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C29H31N6O4的计算值：527.24；实测值：527.16。HPLC保留时间：2.53分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例233
Figure C0382374303532
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-012制备实施例233的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-乙氧基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C27H29N6O5的计算值：517.22；实测值：517.17。HPLC保留时间：2.26分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例234
Figure C0382374303541
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-011制备实施例234的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(2-羟基羰基乙烷-1-基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C28H29N6O4的计算值：545.21；实测值：545.15。HPLC保留时间：2.08分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例235
Figure C0382374303542
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-009制备实施例235的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(1-羟基乙基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C27H29N6O5的计算值：517.22；实测值：517.15。HPLC保留时间：1.43分钟(柱G)。
实施例236和237
Figure C0382374303551
实施例236                                        实施例237
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-007制备实施例236和237的化合物，得到实施例236的化合物，(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-羟基甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪和实施例237的化合物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。
实施例236，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-羟基甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪：MSm/z：(M+H)+对C26H27N6O5的计算值：503.20；实测值：503.20.HPLC保留时间：1.87分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min).
实施例237，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪：MSm/z：(M+H)+对C26H27N6O5的计算值：503.20；实测值：503.25.HPLC保留时间：1.31分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例238
Figure C0382374303561
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-013制备实施例238的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲氧基甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C27H29N6O5的计算值：517.22；实测值：517.23。HPLC保留时间：1.95分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例239
Figure C0382374303562
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和吡唑-014制备实施例239的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(N，N-二甲基氨基)甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C28H32N7O4的计算值：530.25；实测值：530.25。HPLC保留时间：1.45分钟(柱G，流速4ml/min，梯度时间3min)。
实施例190和240
Figure C0382374303571
实施例190                                        实施例240
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和3-甲基吡唑制备实施例190和240的化合物，得到实施例190和实施例240。
实施例240，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(5-甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C25H25N6O4的计算值：473.19；实测值：473.19。HPLC保留时间：1.35分钟(柱G)。
实施例190，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H25N6O4的计算值：473.19；实测值：473.17。HPLC保留时间：1.50分钟(柱G)。
实施例241和242
Figure C0382374303572
实施例241                                      实施例242
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和3-甲基吡唑制备实施例241和242的化合物。
实施例241，(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C26H26N6O4的计算值：487.21；实测值：486.20。HPLC保留时间：1.54分钟(柱G)。
实施例242，(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H27N6O4的计算值：487.21；实测值：486.20。HPLC保留时间：1.41分钟(柱G)。
实施例243
Figure C0382374303581
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和3-叔丁基吡唑制备实施例243的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-叔丁基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C29H30N6O4的计算值：529.26；实测值：529.29。HPLC保留时间：1.86分钟(柱G)。
实施例244
Figure C0382374303582
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和3-三氟甲基吡唑制备实施例244的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H24F3N6O4的计算值：541.18；实测值：541.25。HPLC保留时间：1.71分钟(柱G)。
实施例245
Figure C0382374303591
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和1，2，4-三唑制备实施例245的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C24H24N7O4的计算值：474.19；实测值：474.23。HPLC保留时间：1.29分钟(柱G)。
实施例246
Figure C0382374303592
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和1，2，3-苯并三唑制备实施例246的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(1，2，3-苯并三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C28H26N7O4的计算值：524.20；实测值：524.27。HPLC保留时间：1.68分钟(柱G)。
实施例247
Figure C0382374303601
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和吡唑-010制备实施例247的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(1-羟基-1-甲基乙基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C27H29N6O5的计算值：517.22；实测值：517.37。HPLC保留时间：1.38分钟(柱L)。
实施例248
Figure C0382374303602
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和吡唑-008制备实施例248的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(3-羟基乙基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C26H27N6O5的计算值：503.20；实测值：503.27。HPLC保留时间：1.16分钟(柱L)。
实施例249
Figure C0382374303611
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和吡唑-004制备实施例249的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-异丙基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C27H29N6O4的计算值：501.23；实测值：501.34。HPLC保留时间：1.74分钟(柱L)。
实施例250
Figure C0382374303612
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和吡唑-003制备实施例250的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-正戊基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C29H33N6O4的计算值：529.26；实测值：529.34。HPLC保留时间：1.96分钟(柱L)。
实施例251和APP 252
实施例251                                    实施例2552
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和3-氨基吡唑制备实施例251和252的化合物。
实施例251，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-氨基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C24H24N7O4的计算值：474.29；实测值：474.24。HPLC保留时间：1.58分钟(柱G)。
实施例252，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(5-氨基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C24H24N7O4的计算值：474.29；实测值：474.22。HPLC保留时间：1.59分钟(柱G)。
实施例253和254
Figure C0382374303622
实施例253                                        实施例254
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和3-氨基吡唑制备实施例253和254的化合物。
实施例253，(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-氨基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C25H26N7O4的计算值：488.20；实测值：488.25。HPLC保留时间：1.65分钟(柱G，流速＝4ml/min，梯度时间＝3min)。
实施例254，(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-氨基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C25H26N7O4的计算值：488.20；实测值：488.25。HPLC保留时间：1.74分钟(柱G，流速＝4ml/min，梯度时间＝3min)。
实施例255和256
Figure C0382374303631
实施例255                                         实施例256
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和1，2，3-三唑制备实施例255和256的化合物。将前体5z(0.056g)、0.056g Cu粉、0.025g K2CO3和10当量的1，2，3-三唑于155-170C加热4小时。使反应物冷却至室温，剩余物溶于MeOH中，如在上文通用方法中所述，经制备型HPLC纯化，得到实施例255(0.020g)，为棕色固体，收率34％和其它的异构体实施例256。
实施例255，(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H24N7O4的计算值：474.19；实测值：474.21。HPLC保留时间：1.84分钟(柱G，流速＝4ml/min，梯度时间＝3min).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.32(ss，1H)，7.94(m，2H)，7.48(m，5H)，4.07(ss，3H)，4.00-3.00(m，7H)，1.33(m，3H)。
实施例256，(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H24N7O4的计算值：474.19；实测值：474.21。HPLC保留时间：1.66分钟(柱G，流速＝4ml/min，梯度时间＝3min)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.33(ss，1H)，8.13(s，1H)，7.46(m，7H)，4.07(ss，3H)，4.00-3.00(m，
7H)，1.32(m，3H)。
实施例257
Figure C0382374303641
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和3-羟基吡唑制备实施例257的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-羟基吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H25N6O5的计算值：489.19；实测值：489.15。HPLC保留时间：1.38分钟(柱G)。
实施例258
Figure C0382374303642
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和3-氨基-1，2，4-三唑制备实施例258的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-氨基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C24H25N8O4的计算值：489.20；实测值：489.24。HPLC保留时间：1.69分钟(柱G)。
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护条件)制备实施例259-265：
实施例259
Figure C0382374303651
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护)，由作为起始原料的前体5z和3-甲基羰基吡唑制备实施例259的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲基羰基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C27H27N6O5的计算值：515.20；实测值：515.15。HPLC保留时间：1.51分钟(柱G)。
实施例260
Figure C0382374303652
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护)，由作为起始原料的前体5z和3-苯基吡唑制备实施例260的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-苯基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C31H29N6O4的计算值：549.23；实测值：549.18。HPLC保留时间：1.82分钟(柱G)。
实施例261
Figure C0382374303661
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护)，由作为起始原料的前体5z和3-(3-吡啶甲基氨基)-1，2，4-三唑制备实施例261的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(3-吡啶甲基氨基)-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C30H30N9O4的计算值：580.24；实测值：580.14。HPLC保留时间：1.15分钟(柱G)。
实施例262
Figure C0382374303662
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护)，由作为起始原料的前体5z和3-乙酰基氨基吡唑制备实施例262的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-乙酰氨基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C27H28N7O5的计算值：530.22；实测值：530.15。HPLC保留时间：1.41分钟(柱G)。
实施例263
Figure C0382374303671
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护)，由作为起始原料的前体5z和3-(2-甲基吡啶-5-基)吡唑制备实施例263的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(2-甲基吡啶-5-基)吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C31H30N7O4的计算值：564.24；实测值：564.26。HPLC保留时间：1.22分钟(柱C)。
实施例264
Figure C0382374303672
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护)，由作为起始原料的前体5b和3-(2-甲基吡啶-5-基)吡唑制备实施例264的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(2-甲基吡啶-5-基)吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C30H28N7O4的计算值：550.22；实测值：550.26。HPLC保留时间：1.20分钟(柱C)。
实施例265
根据上述通用方法Si-Cu(硅-保护)，由作为起始原料的前体5z和3-(1，2，4-三唑-1-基)乙基-吡唑制备实施例265的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(1，2，4-三唑-1-基)乙基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C29H30N9O4的计算值：568.24；实测值：568.13。HPLC保留时间：1.44分钟(柱G)。
根据与合成实施例15所用方法类似的方法制备实施例266-270：
实施例266
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5z和2-氨基-吡嗪-5-基三丁基锡制备实施例266的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C26H26N7O4的计算值：500.20；实测值：500.26。HPLC保留时间：1.11分钟(柱G)。
实施例267
Figure C0382374303691
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5za和2-氨基-吡嗪-5-基三丁基锡制备实施例267的化合物，得到(R)-1-吡啶甲酰基-2-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C25H25N8O4的计算值：501.20；实测值：501.30。HPLC保留时间：1.04分钟(柱J)。
实施例268
Figure C0382374303692
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5xa和4-甲磺酰基苯基硼酸制备实施例268的化合物，得到(R)-1-吡啶甲酰基-2-甲基-4-[(7-(4-甲磺酰基-苯基-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C28H28N5O6S的计算值：562.18；实测值：562.19。HPLC保留时间：0.86分钟(柱G)。
实施例269
Figure C0382374303701
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5xa和三丁基甲锡烷基吡嗪制备实施例269的化合物，得到(R)-1-吡啶甲酰基-2-甲基-4-[(7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：486.32。HPLC保留时间：1.07分钟(柱G)。
实施例270
Figure C0382374303702
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5y和三丁基甲锡烷基吡嗪制备实施例270的化合物，得到(R)-1-烟酰基-2-甲基-4-[(7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C25H24N7O4的计算值：486.19；实测值：486.10。HPLC保留时间：0.96分钟(柱L)。
以实施例97的制备为例，使用″将-NH 2 基团转化为-OH基团的通 用方法″制备实施例271-272：
实施例271
Figure C0382374303711
根据上述的通用方法，由作为起始原料的实施例266制备实施例271的化合物，得到(R)-1-苯甲酰基-2-甲基-4-[(7-(5-羟基-吡嗪-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H25N6O5的计算值：501.19；实测值：501.21。HPLC保留时间：1.08分钟(柱G)。
实施例272
Figure C0382374303712
根据上述的通用方法，由作为起始原料的实施例267的化合物制备实施例272的化合物，得到(R)-1-吡啶甲酰基-2-甲基-4-[(7-(5-羟基-吡嗪-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C25H24N7O5的计算值：502.18；实测值：502.19。HPLC保留时间：0.88分钟(柱G)。
实施例273
Figure C0382374303721
由前体5b和1H-[1，2，4]-三唑-3-甲酰乙胺(carboxylic acidethylamide)制备实施例273的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-乙基氨基羰基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C26H27N8O5的计算值：531.21；实测值：531.21。HPLC保留时间：1.75分钟(柱G)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.35(s，1H)，8.34(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48(b，5H)，4.06(s，3H)，4.00-3.49(m，10H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例274
Figure C0382374303722
由前体5b和1H-[1，2，4]-三唑-3-甲酰甲胺制备实施例274的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲基氨基羰基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C25H25N8O5的计算值：517.19；实测值：517.18。HPLC保留时间：1.67分钟(柱G)。1H MR(500MHz，CD3OD)δ9.36(s，1H)，8.35(s，1H)，7.88(s，1H)，7.48(b，5H)，4.06(s，3H)，3.80-3.60(m，8H)，3.02(s，3H)。
实施例275
Figure C0382374303731
由前体5b和1H-[1，2，4]-三唑-3-甲酰二甲胺制备实施例275的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-二甲基氨基羰基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H27N8O5的计算值：531.21；实测值：531.28。HPLC保留时间：1.71分钟(柱G)。
实施例276
Figure C0382374303732
由前体5b和1H-吡唑-3-甲酰甲胺制备实施例276的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲基氨基羰基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H26N7O5的计算值：516.20；实测值：516.27。HPLC保留时间：1.86分钟(柱G)。
实施例277
Figure C0382374303741
由前体5b和1-(1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇制备实施例277的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(2-羟基丙基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C27H29N6O5的计算值：517.22；实测值：517.38。HPLC保留时间：1.42分钟(柱L)。
实施例278
Figure C0382374303742
由前体5b和3-环己-1-烯基-1H-吡唑制备实施例278的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(环己烯-1-基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C30H31N6O4的计算值：539.24；实测值：539.26。HPLC保留时间：1.96分钟(柱L)。
实施例279
由前体5b和4-(1H-吡唑-3-基)-丁腈制备实施例279的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(3-氰基-丙-1-基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H28N7O4的计算值：526.22；实测值：526.35。HPLC保留时间：1.51分钟(柱L)。
实施例280
Figure C0382374303752
由前体5b和4-(1H-吡唑-3-基甲基)-硫代吗啉1，1-二氧化物制备实施例280的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C29H32N7O6S的计算值：606.21；实测值：606.34。HPLC保留时间：1.01分钟(柱L)。
实施例281
Figure C0382374303761
由前体5b和3-异丁基-1H-吡唑制备实施例实施例281的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-异丁基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)+对C28H31N6O4的计算值：515.24；实测值：515.35。HPLC保留时间：1.90分钟(柱L)。
实施例282
Figure C0382374303762
由前体5b和1-(1H-吡唑-3-基)-环戊醇制备实施例-282的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(1-羟基-环戊基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C29H31N6O5的计算值：543.24；实测值：543.43。HPLC保留时间：1.51分钟(柱L)。
实施例283
Figure C0382374303771
由前体5b和甲基-(1H-吡唑-3-基甲基)-胺制备实施例283的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲基氨基甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C26H28N7O4的计算值：502.22；实测值：502.31。HPLC保留时间：1.51分钟(柱L)。
实施例284
Figure C0382374303772
由前体5b和2-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇制备实施例284的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(1-羟基-2-甲基-丙基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)+对C28H31N6O5的计算值：531.24；实测值：531.43。HPLC保留时间：1.63分钟(柱L)。
实施例285
Figure C0382374303781
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和吡唑-025制备实施例285的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(4-乙氧基羰基-苯基)氧基甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C34H33N6O7的计算值：637.24；实测值：637.34。HPLC保留时间：1.87分钟(柱G)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02(d，2H，J＝15Hz)，7.76(s，1H)，7.43(b，5H)，7.05(d，2H，J＝14.5Hz)，6.60(s，1H)，5.29(s，2H)，4.33(q，2H，J＝12Hz)，4.03(s，3H)，3.80-3.57(m，8H)，1.38(t，3H，J＝12.0Hz)。
实施例286
Figure C0382374303782
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和3-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑制备实施例286的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(甲苯-4-磺酰基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C31H29N6O6S的计算值：613.19；实测值：613.28。HPLC保留时间：1.69分钟(柱G)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.00Hz)，7.74(s，1H)，7.43(b，5H)，7.34(d，2H，J＝8.00Hz)，6.94(s，1H)，4.04(s，3H)，4.00-3.40(m，8H)，2.42(s，3H)。
实施例287
Figure C0382374303791
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑制备实施例287的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C31H26F3N6O4的计算值：603.20；实测值：603.32。HPLC保留时间：1.94分钟(柱G)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09-7.42(m，10H)，6.87(s，1H)，4.01(s，3H)，4.00-3.62(m，8H)。
实施例288
Figure C0382374303792
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑制备实施例288的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C31H26F3N6O4的计算值：603.20；实测值：603.32。HPLC保留时间：1.96分钟(柱G)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09-7.43(m，10H)，6.87(s，1H)，4.01(s，3H)，4.00-3.62(m，8H)。
实施例289
Figure C0382374303801
根据上述的通用方法，由作为起始原料的前体5b和3-丙硫基-1H-[1，2，4]三唑制备实施例289的化合物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-丙硫基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H28N7O4S的计算值：534.19；实测值：534.32。HPLC保留时间：1.65分钟(柱G)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.18(s，1H)，7.70(s，1H)，7.37(m，5H)，4.05(s，3H)，3.90-3.30(m，8H)，3.18(t，2H，J＝11.5Hz)，1.74(m，2H)，1.02(t，3H，J＝12.5Hz)。
实施例290
Figure C0382374303811
实施例289                             实施例290
于室温下，使实施例290的产物(18mg)溶于1ml AcOOH(37％在AcOH中)中并搅拌混合物10小时。真空除去溶剂，得到剩余物，其使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到实施例290的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(丙烷-1-磺酰基)-[1，2，4]三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C26H28N7O6S的计算值：566.18；实测值：566.30。HPLC保留时间：1.44分钟(柱G)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.24(s，1H)，7.80(s，1H)，7.43(m，5H)，4.08(s，3H)，3.90-3.50(m，8H)，3.42(t，2H，J＝8.00Hz)，1.90(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.50Hz)。
实施例291
Figure C0382374303812
实施例290                             实施例291
于室温下，使实施例290的产物(得自前一阶段)溶于5ml MeONa(8wt％在MeOH中)中，将该混合物加热至90℃反应10小时以形成291，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-甲氧基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C24H24N7O5的计算值：490.18；实测值：490.29。HPLC保留时间：1.36分钟(柱G)。
实施例292
Figure C0382374303821
实施例288                                   实施例288
于室温下，使实施例288的产物(8mg)溶于0.2ml浓硫酸中，将该混合物加热至70℃反应6小时。然后混合物用水(2ml)猝灭，形成实施例292的产物，其使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化(获得2.1mg实施例292的产物)。实施例292，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(4-羟基羰基苯基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C31H27N6O6的计算值：579.20；实测值：579.28。HPLC保留时间：1.72分钟(柱G)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.00Hz)，7.97(d，2H，J＝8.00Hz)，7.80(s，1H)，7.45(m，5H)，6.90(s，1H)，4.05(s，3H)，4.02-3.49(m，8H)。
实施例293
实施例288                                      实施例293
于室温下，使实施例288的产物(8mg)溶于0.2ml浓硫酸中，将该混合物加热至70℃反应6小时。然后混合物用MeOH(2ml)猝灭，形成实施例293的产物，其使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化(获得1.1mg实施例293的产物)纯化。实施例293，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(4-甲氧基羰基苯基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)+对C32H29N6O6的计算值：593.21；实测值：593.32。HPLC保留时间：1.84分钟(柱G)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(d，2H，J＝8.00Hz)，7.94(d，2H，J＝8.00Hz)，7.79(s，1H)，7.44(m，5H)，6.89(s，1H)，4.05(s，3H)，3.96(s，3H)，3.90-3.40(m，8H)。
实施例294
Figure C0382374303832
实施例287                                   实施例294
于室温下，使实施例287的产物(6mg)溶于0.2ml浓硫酸中，将该混合物加热至70℃反应6小时。然后混合物用水(2ml))猝灭，形成实施例294的产物，其使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化(获得2.7mg实施例294的产物)纯化。实施例294，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(3-(3-羟基羰基苯基)-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)+对C31H27N6O6的计算值：579.20；实测值：579.28。HPLC保留时间：1.74分钟(柱G)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10(m，2H)，7.77(m，1H)，7.80(s，1H)，7.45(m，5H)，6.87(s，1H)，4.04(s，3H)，4.00-3.40(m，8H)。
实施例295
Figure C0382374303841
实施例236                                      实施例295
于室温下，使实施例136的产物(6mg)、琥珀酸酐(20mg)和DMAP(5ml)溶于5ml无水吡啶中，将该混合物加热至回流反应10小时。然后混合物用MeOH猝灭，真空除去溶剂，得到剩余物，其使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到实施例295的产物(2.4mg)，2，2-二甲基-琥珀酸4-(1-{3-[2-(4-苯甲酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基]-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基}-1H-吡唑-3-基甲基)酯；MSm/z：(M+H)+对C32H35N6O8的计算值：631.25；实测值：631.34。HPLC保留时间：1.64分钟(柱G)。
实施例296
实施例111                                     实施例296
于室温下，使实施例111的产物(10mg)、反式-环氧琥珀酰氯(20mg)和Et3N(0.2ml)溶于2ml无水THF中，搅拌混合物10小时。然后混合物用水猝灭，真空除去溶剂，得到剩余物，其使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到实施例296的产物(2mg)，3-(6-{3-[2-(4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基}-吡嗪-2-基氨基甲酰基)-环氧乙烷-2-甲酸；MSm/z：(M+H)+对C29H26N7O7的计算值：584.19；实测值：584.36。HPLC保留时间：1.44分钟(柱G)。
实施例297
Figure C0382374303852
实施例112                                       实施例297
于室温下，使实施例112(10mg)、反式-环氧琥珀酰氯(20mg)和Et3N(0.2ml)溶于2ml无水THF中，搅拌混合物10小时。然后混合物用水猝灭，真空除去溶剂，得到剩余物，其使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到实施例297的产物(5mg)，3-(6-{3-[2-(4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基}-吡啶-2-基氨基甲酰基)-环氧乙烷-2-甲酸；MSm/z：(M+H)+对C30H27N6O7的计算值：583.19；实测值：583.34。HPLC保留时间：1.31分钟(柱G)。
前体4P
Figure C0382374303861
前体2p                                         前体2u
使前体2p(200mg，1.0mmol)溶于三氯乙酸酐(1.2mL)中，于80℃加热3小时。加入MeOH(10mL)，于室温下搅拌混合物30min。真空除去挥发物。剩余物用AcOEt(25mL)稀释，用水洗涤(2×25mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使得到的粗品油溶于DMF(1mL)中，用2M的MeNH2的MeOH(2mL)溶液处理。于室温下搅拌反应混合物18小时。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝234。真空除去挥发物，粗品(134mg)无须进一步纯化而用于下一步骤。
前体4P
Figure C0382374303862
按照对制备前体4m所述的方法，由前体2u制备前体4p。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝306。无须进一步纯化而用于下一步骤。
实施例298
Figure C0382374303871
通过用在DMF(2mL)中的EDC(434mg，2.3mmol)、HOBt(308mg，2.3mmol)和苯甲酰基哌嗪(304mg，1.36mmol)处理，由前体4p制备实施例298。于室温下搅拌混合物18小时，然后真空浓缩，用反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝478；rt＝1.25min。
前体2V和2VV
Figure C0382374303872
前体2v                           前体2vv
于0℃，向三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，5.3mL)的乙醚(10ml)溶液中加入正丁基锂(2.5M在己烷中，4.2mL)。搅拌20min后，将得到的混合物加入到4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(340mg，2.1mmol)的乙醚(5ml)溶液中。于0℃搅拌反应物60min，然后，用水(20mL)猝灭。反应混合物用乙酸乙酯(2×40mL)提取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余物用乙酸乙酯研磨。滤出固体并风干，得到前体2v，为白色固体(35mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：8.43(bs，1H)；8.09-8.08(m，1H)；7.64-7.63(m，1H)；6.72-6.71(m，1H).LC/MS：(ES+)m/z (M+H)+＝204。Rt＝0.50min。浓缩滤液，经硅胶柱纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到前体2vv，为黄色固体(422mg)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：8.09-8.08(m，1H)；7.47-7.45(m，1H)；6.69-6.67(m，1H)；0.45(s，9H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝276。Rt＝1.39min。
前体4Q
Figure C0382374303881
按照前文对化合物4m所述的方法制备前体4q。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝276。Rt＝0.42min。
实施例299
Figure C0382374303882
按照前文对前体5a所述的偶合方法制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)：8.44(m，1H)；8.33-8.31(m，2H)；7.44(m，5H)；3.87-3.40(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝448。Rt＝1.04min。
N-羟基-乙脒
Figure C0382374303883
N-羟基-乙脒
用1小时将乙醇钠溶液(32.5mL，21％w/v)加入到盐酸(3.5g，0.05mol)和酚酞(5mg)的乙醇(20mL)溶液中。于室温下搅拌3小时后，加入乙腈(1.4g)。搅拌反应物2小时，然后于40℃下加热48小时。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将剩余物保持在室温下48小时，经硅胶柱纯化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到N-羟基-乙脒(1.8g，73％)。1HNMR(300MHz，DMSO)：8.60(s，1H)；5.51(bs，2H)；1.60(s，3H)。
前体2Y
Figure C0382374303891
于一氧化碳气氛下，将4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(100mg，0.46mmol)、N-羟基-乙脒(170mg，2.3mmol)、四(三苯膦)合钯(200mg，0.17mmol)和三乙胺(0.2mL，1.4mmol)的甲苯(2.5mL)溶液回流18小时。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。剩余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水洗涤(2×25mL )。浓缩有机层，经制备性HPLC纯化，得到前体2y(5mg，5％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：10.22(bs，1H)；8.32-8.31(m，1H)；7.55-7.53(m，1H)；6.81-6.79(m，1H)；2.55(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝219。Rt＝1.15min。
前体4R
Figure C0382374303892
按照前述用于化合物4k的方法制备前体4r。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝291。Rt＝0.87min。
实施例300
Figure C0382374303901
按照前文对前体5a所述的通用偶合方法，使用前体4k和苯甲酰基哌嗪作为起始原料制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：10.92(bs，1H)；8.51-8.50(m，1H)；8.41-8.40(m，1H)；7.43(m，5H)；3.97-3.50(m，8H)；2.58(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝463。Rt＝1.24min。
前体2Z
Figure C0382374303902
使1-甲基-1，2，4-三唑(249mg，3mmol)溶于无水THF(3mL)中并冷却至-78℃。通过注射器加入正丁基锂(2.5M在己烷中，1.2ml)。搅拌10min后，加入ZnCl2(0.5M在己烷中，6mL)。于-78℃下搅拌反应混合物20min，然后温热至室温。通过注射器将得到的混合物转移至含有4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(215mg，1.0mmol)、四(三苯膦)合钯(127mg，0.11mmol)和二_烷(6mL)的混合物的压力烧瓶中。在密封烧瓶中，将反应混合物于120℃下加热15小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(100mL)以猝灭反应。得到的混合物用水洗涤(2×20mL)。浓缩有机层，经制备型HPLC纯化.最后在甲醇/水中结晶，得到前体2z(80mg，37％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：11.10(bs，1H)；8.18-8.17(m，1H)；8.02-8.01(m，1H)；7.50-7.48(m，1H)；6.74-6.72(m，1H)；4.52(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝218。Rt＝1.23min。
前体4S
Figure C0382374303911
按照前文对前体4m所述的方法制备前体4s。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝293。Rt＝0.92min。
实施例301
Figure C0382374303912
按照前文对前体5a所述的实施例偶合方法，使用前体4s和苯甲酰基哌嗪作为起始原料制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：11.86(bs，1H)；8.37-8.36(m，1H)；8.32-8.31(m，1H)；8.02-8.01(m，1H)；7.42(m，5H)；4.51(s，3H)；3.95-3.51(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝462Rt＝1.32min。
前体4T的制备
Figure C0382374303913
前体2i                             前体4t
向氯化1-乙基-3-甲基咪唑_(2.7g，18.6mmol)和氯化铝(7.5g，55.8mmol)的溶液中加入前体2i(2.0g，9.3mmol)，接着于室温下缓慢加入草酰基乙酸乙酯(2.1ml，18.6mmol)。然后于室温下搅拌该反应物20h，通过缓慢加入冰水(20mL)猝灭，沉淀出浅棕色固体，过滤收集并风干，得到化合物前体4t(2.2g，82％)。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝289。Rt＝0.85min。
前体5AB的制备
Figure C0382374303921
于室温下，将化合物前体4t(500mg，1.74mmol)、苄基哌嗪盐酸盐(395mg，1.74mmol)、DEBPT(520mg，1.74mg)和二异丙基乙胺(0.61ml，3.48mmol)在3ml DMF中的混合物搅拌20小时。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用水洗涤(50ml)。水层用EtOAc(3×50ml)提取。合并有机提取物，经Mg2SO4干燥，过滤并浓缩至干。使剩余物再次溶于EtOAc中，结晶出前体5ab，为淡棕色固体，过滤收集(221mg，27％)。1HNMR(d，MeOD)：8.4(s，1H)，8.1(s，1H)，7.5(bs，5H)，3.82-3.53(m，8H)；MS m/z 461(MH)；Rt＝1.24min。
制备实施例302-315的通用方法
Figure C0382374303931
制备7-N-连接的杂环类化合物的通用方法
在密封管中，将前体5ab(用于制备实施例302-313)或5ac(用于制备实施例314-315)、15-30当量的相应的胺(优选使用30当量)、1当量铜粉和1当量碳酸钾的混合物于160℃加热4-7小时。使反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过滤纸过滤。真空除去溶剂，剩余物用甲醇稀释，经制备型HPLC纯化。
实施例303
Figure C0382374303932
按照上述方法，由前体5ab和1，2，4-三唑制备实施例303。1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.15(bs，1H)；9.28(s，1H)；8.33-8.34(m，1H)；8.22(s，1H)；8.10(s，1H)；7.46-7.42(m，5H)；3.90-3.48(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝448。Rt＝1.21min。
实施例304
按照上述方法，由前体5ab和咪唑制备实施例304。1H NMR(500MHz，CDCl3)：13.35(bs，1H)；9.49(s，1H)；8.35-8.30(m，1H)；8.20(s，1H)；7.97(s，1H)；7.56-7.53(m，1H)；7.46-7.41(m，5H)；3.98-3.40(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝447.Rt＝1.25min。
实施例305
Figure C0382374303942
按照上述方法，由前体5ab和吡唑制备实施例305。1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.52(bs，1H)；8.65-8.64(m，1H)；8.27-8.26(m，1H)；8.05-8.04(m，1H)；7.81-7.80(m，1H)；7.50-7.35(m，5H)；6.54-6.53(m，1H)；4.01-3.47(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝447。Rt＝1.25min。按照上述方法，由前体5i和吗啉制备实施例222的化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD3)：8.38(s，1H)；7.86-7.84(m，1H)；4.14-3.25(m，16H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝466。Rt＝0.988min。
实施例306和307
Figure C0382374303951
实施例306                               实施例307
采用前述的通用方法，使用3-甲基三唑，由前体5ab制备实施例306和307。实施例306：1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.14(s，1H)；8.32(s，1H)；8.06(s，1H)；7.42(m，5H)；3.75-3.85(m，4H)；3.55-3.70(m，4H)；2.57(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝462；rt＝1.27min。实施例307：1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.29(s，1H)；8.17(s，1H)；8.05(s，1H)；7.42(m，5H)；4.75-4.85(m，4H)；4.55-5.70(m，4H)；3.02(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝462，rt＝1.27min。
实施例308
Figure C0382374303952
按照上述方法，由前体5ab和吡咯制备实施例308。1H NMR(300MHz，CD3OD3)：8.33-8.29(m，2H)；7.49-7.40(m，5H)；7.38-7.37(m，2H)；6.42-6.41(m，2H)；3.91-3.40(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝446。Rt＝1.34min。
实施例309
Figure C0382374303961
采用前述的通用方法，使用3-氨基吡唑，由前体5ab制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)：12.42(bs，1H)；8.34-8.33(m，1H)；8.31-8.30(m，1H)；8.04-8.03(m，1H)；7.44(bs，5H)；5.93-5.92(m，1H)；3.80-3.16(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝462。Rt＝1.26min。
实施例310
Figure C0382374303962
根据前述的通用方法，使用3-甲基吡唑，由前体5ab制备标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：11.59(bs，1H)；8.53-8.52(m，1H)；8.27-8.26(m，1H)；8.02-8.01(m，1H)；7.46-7.42(m，5H)；6.32-6.31(m，1H)；3.82-3.48(m，8H)；2.43(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝461。Rt＝1.50min。
实施例311
Figure C0382374303971
根据前述的通用方法，由前体5ab制备标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：11.92(bs，1H)；8.28-8.27(m，1H)；8.08-8.07(m，1H)；7.47-7.42(m，5H)；6.73-6.72(m，1H)；4.45-4.38(m，2H)；4.0-3.49(m，8H)；2.84(s，3H)；1.44-1.37(m，3H).LC/MS：(ES+)m/z(m+H)+＝533。Rt＝1.67min。
实施例312
Figure C0382374303972
根据前述的通用方法，使用3-甲基吡唑，由前体5ab制备实施例312。1HNMR(300MHz，CDCl3)：11.61(bs，1H)；8.23-8.22(m，1H)；8.06-8.05(m，1H)；7.67-7.66(m，1H)；7.42(m，5H)；6.25(m，1H)；3.89-3.48(m，8H)；2.82(s，3H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝461。Rt＝1.41min。
实施例313
Figure C0382374303981
根据前述的通用方法，使用3-氨基-1，2，4-三唑，由前体5ab制备实施例313。1HNMR(500MHz，CDCl3)：11.12(bs，1H)；8.89-8.88(m，1H)；8.29-8.28(m，1H)；8.03-8.02(m，1H)；7.58-7.51(m，5H)，3.87-3.50(m，8H).LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝463。Rt＝1.16min。
前体5AC
Figure C0382374303982
按照对前体5ab所述的方法，使用1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪代替苄基哌嗪，由前体4t制备前体5ac。
LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝474-475。Rt＝1.20min。
实施例314
Figure C0382374303983
按照上文对7-N-连接的杂环类化合物所述的通用方法，由前体5ac制备实施例314。1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.75(s，1H)；8.36(m，1H)；8.08(m，1H)；7.45-7.38(m，5H)；4.75-2.947(一系列多峰，7H)；1.37-1.30(m，3H)。
实施例315
Figure C0382374303991
按照上文对7-N-连接的杂环类化合物所述的通用方法，由前体5ac制备实施例315。1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.15(s，1H)；8.32(d，J＝3.0Hz，1H)；8.16(m，1H)；7.92(s，1H)；7.45-7.38(m，5H)；4.72-2.94(一系列多峰，7H)；2.57(s，3H)；1.37-1.30(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝476。Rt＝1.29min。
Figure C0382374303992
实施例216
制备实施例216的最佳合成实验方法(流程80)
Figure C0382374303993
将5-氨基2甲氧基吡啶(50g，0.4mol)加入到搅拌着的绝对乙醇(280ml)和HBF4(48％在水中，172ml)的混合物中，冷却至0℃。使亚硝酸钠(129g)溶于水(52ml)中(用1小时分批加入)。于0℃继续搅拌2小时。反应混合物用乙醚(1L)稀释。过滤收集固体产物，用500ml50∶50EtOH/乙醚洗涤，接着用乙醚洗涤数次，直至产物为淡粉红色。将淡粉红色固体90g(～100％收率)保持在使用P2O5的干燥器中。按照相同的方法大规模地进行该反应：
(1)(200g，1.6mol)；HBF4(688ml)；NaNO2(116g)；EtOH(1.12L)；H2O(208ml)
该反应进行4次(总共800克(1-80))。产物经P2O5干燥48小时。(对第一批仅干燥24hr)。
总共获得1,293g的(2-80)，(91％收率)。
参考文献：J.Heterocyclic Chem.，10，779，1973(用于以上反应，包括分析数据)
Figure C0382374304001
重氮盐的分解分三批进行：
206g、219g和231g分别使用1.3L、1.4L和1.6L无水甲苯。
在氮气下，在一个配有机械搅拌器的2L 3-颈圆底烧瓶中，将甲苯预热至100℃(内温)。该固体通过一个勺子分几份加入固体，使通过一筛粉漏斗(powder funnel)，该漏斗连接一个接口，用以稍稍排出正压氮气流。在加入期间，使温度维持在99-102℃之间(设定在100℃)并剧烈搅拌。对于较少的两批，加入总时间为60min，而对于最后一批为70min。进入完成后，将每一种搅拌的反应物于110℃加热1小时。移开加热罩，停止搅拌。使反应物静置2小时(达到室温)。安全须知：此反应含有BF3，因此进行该反应时暴露于热蒸气，会引起有些人的皮肤刺激。于环境温度下未发现有事故发生(6个不同人)。将来自反应中的热甲苯倾入到一4L锥形瓶(一种深棕色油和剩余物保留在烧瓶)中。剩余物用50ml甲苯洗涤，倾入到最初的甲苯提取物中。
加入1.5L 1N NaOH至甲苯层，提取，用～100ml饱和NaCl水溶液洗涤。
合并NaCl和NaOH层，用150ml甲苯再提取，用50ml饱和NaCl洗涤。
合并甲苯层。
加入1L 1N NaOH至反应烧瓶中的剩余物中，使涡动以尽可能多地溶解剩余物，然后加入500ml Et2O并倾入到锥形瓶中。
再加入～500ml1N NaOH至反应烧瓶中并与～500ml Et2O一起涡动。在锥形烧瓶中合并深色的Et2O和NaOH洗液。
倒入Et2O/NaOH混合物，使其通过包括玻璃棉塞的筛粉漏斗，将深色的粘性固体(再加入～500ml乙醚洗涤)收集到6L分液漏斗中。
提取.用～200ml H2O洗涤乙醚层，然后用100ml饱和NaCl洗涤。将所有的洗液与最初的NaOH水层合并，用500ml乙醚再提取。用100mlH2O和100ml NaCl洗涤。
合并乙醚提取物。经LC/MS处理甲苯和乙醚提取物，以纯化产物。经旋转蒸发浓缩乙醚，将剩余物与甲苯提取物合并，以制备均匀的溶液，其原样用于下一步骤。
合并其它两种rxns，以同样的方式后处理。
经LC/MS检测水溶液层＝无产物。
参考文献：J.Heterocyclic Chem.，10，779，1973(用于上述反应，包括分析数据)
将总量4.6L的含有3-80的甲苯溶液置于数个密封管中，用900ml35％HCl于145℃下处理2小时。LC/MS显示无起始原料，只有4。倾出甲苯溶液，弃去。水相用EtOAc洗涤，浓缩除去挥发物，得到含有所需的氟-羟基吡啶4-80的棕色固体。
收集总量244g的该固体，其原样用于下一步骤(未完全干燥).注意：通过先倾出甲苯层，然后加热以减少体积，随后进行该步骤。于100℃，使用HBr(48％在水中)进行同样的反应6小时，得到与参考文献方法49％收率类似的结果。
参考文献：J.Heterocyclic Chem.，10，779，1973(用于上述反应，包括分析数据)
1.沉淀(一般)
2.用EtOAc提取，
用乙醚研磨
如下所述，将上面得到的含有(4-80)的固分成4批，用H2SO4和发烟HNO3处理。所用量为：
  批1   批2   批3   批4
  (1)   25g   54g   75g   90g
  发烟HNO3   20.8ml   45ml   62.4ml   75ml
  H2SO4(加入)   5.6ml+   12ml+   16.8ml+   20ml+
  (用于溶液(for soln))   56ml   120ml   168ml   200ml
于室温下，使化合物4-80溶于硫酸(上面示出较大的量)中，然后加热至65℃。滴加入预先形成的发烟硝酸和硫酸(上面示出较小的量)的溶液。温度保持在65℃和80℃之间(rxn为放热的，尽管浴温为65℃，温度上升较高，通常为75，有时为80℃)。加入完毕后，将该反应混合物于65℃再加热1小时。然后使反应混合物冷却至室温，倾入含有冰的烧瓶中)(20g冰/gr化合物，有气体放出)。沉淀出固体，过滤收集(1HNM”显示为4-80以及其它物质(弃去))。
水层用AcOEt提取数次(3-5次)，真空下经旋转蒸发器浓缩，得到一固体，将其用乙醚研磨，得到5-80，为亮黄色固体。第一次收获到总量117g所需产物(27％收率，得自重氮盐)。一部分未结晶：该油用MeOH和Et2O研磨，得到3.6g 5-80；从母液中得到另一份沉淀，得到额外的6.23g所需的产物5-80。
总共：117.0+3.6+6.23＝126.83. 30.4％)。3步收率(重氮盐的分解；去保护和硝化)。
得自Notebook的分析数据：53877-115：1HNMR(δ，MeOD)：8.56-8.27(dd，J＝7.5，3.3Hz，1H)，8.01(d，J＝3.3Hz，1H)；LC/MS(M+1)+＝158.9；rt＝0.15min.
注意：取一部分含水酸性溶液，用Na2CO3中和直至停止起泡，然后用AcOEt_A提取，得到不同的产物。在这些提取物中没有所需产物。
Figure C0382374304031
无须纯化使用
6-80
总共117g 5-80分成4批(30g×3和27g×1)，于室温下用POBr3(3equiv.；163g×3和155g×1)和催化量的DMF(15ml)处理(小心加入DMF_气体放出)。于室温下5分钟后，于110℃加热该溶液3小时。LC/MS显示起始原料已经消耗。使反应混合物冷却至室温。将反应烧瓶置于冰浴中；然后将冰非常缓慢和小心地分次加入到烧瓶中，因形成HBr而放出气体；将形成的液体和黑色固体倾入含有冰的烧杯中。加入EtOAc，然后用EtOAc提取混合物数次。有机层用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤；经Na2SO4干燥、过滤。将产物以泵干燥过夜，得到123g 6-80，为棕色固体(77％收率)。注意：反应在1小时内完成。
1HNMR(δ，CDCl3)：8.52(m，1H)，7.93(m，1H)。
Figure C0382374304041
在氮气下，在剧烈搅拌下，将800ml乙烯基溴化镁(1M在THF中，Aldrich)冷却至-60℃以下。以保持温度低于-60℃的速率，通过加料漏斗滴加入2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(43.3g，0.196mol)的200ml THF溶液。该过程需要～1.25小时。使反应混合物温热至-40至-50℃，再搅拌1hr。然后缓慢和小心地加入1L饱和NH4Cl水溶液。起初出现发泡，接着出现大量的固体，但是加入完成时，该物质基本溶解，使该物质温热至室温。分离各层，水层用乙酸乙酯提取3次。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到～50g黑色胶状固体。HPLC指示57-58％的产物。向其中加入CH2Cl2，过滤收集固体，用CH2Cl2洗涤，得到12.5g产物，为棕色固体。以恰好相同的规模重复该反应，以相同的方式进行后处理。用CH2Cl2研磨，得到12.4g前体2i(HPLC～97％纯度)。回收粗品，使静置于二氯甲烷中。静置后，分离3.6g额外的产物，过滤回收。
总收率＝29.5g(35％)。
1HNMR(δ，CDCl3)：8.69(bs，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(m，1H)，6.77(m，1H)；LC/MS(M+1)+＝216.-217.9；rt＝1.43min。
Figure C0382374304051
                                    层析，
                                 ～1∶1异构体比率
反应在250ml烧瓶中进行(加热时会出现发泡，因而大规格的烧瓶更方便)。将前体2i(3g，13.95mmol)、1，2，3-三唑(15g，217.6mmol，15eq)、K2CO3(1.9g，13.95mmol，1eq)和Cu(O)(0.9g，13.9mmol，1eq)的混合物在氮气下(取决于Cu(O)的批量，反应时间可在2小时至7小时之间变化)，于160℃加热7hr(室温至160℃总共7hr)。得到的混合物用MeOH稀释，通过滤纸过滤(以除去铜)。用MeOH(20ml)和水(30ml)洗涤。
浓缩滤液(旋转蒸发除去溶剂)，用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使剩余物溶于MeOH(20ml)中，从甲醇中结晶出7-80(750mg)，为白色固体，过滤收集(减少梯度液体积，硅胶hex/AcOEt(0→18％)母液，通常得到5-10％以上的7-80。
1HNMR(δ，CDCl3)：10.47(bs，1H)，8.76(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53(m，1H)，6.78(m，1H)；LCMS(M+1)+＝204；rt＝1.29min。
层析，
～1∶1异构体比率
将氯化乙基甲基咪唑_(4.3g，29.6mmol，3eq)置于250ml烧瓶中。将AlCl3(11.8g，88.6mmol，9eq)一次性加入到烧瓶中。形成液体悬浮液(一些AlCl3作为固体残留)。搅拌5-10分钟后，一次性加入化合物(1)(2.0g，9.85mmol)，接着缓慢加入(通过注射器)氯代草酰乙酸乙酯(3.3ml，29.6mmol，3eq)。于室温下搅拌反应物20小时。LCMS指示化合物8-80∶化合物7-80＝6∶2。(化合物I具有强的UV吸收)。于0℃，通过小心加入冰水(～75ml)猝灭该反应。此时沉淀出黄色固体。过滤得到的悬浮液，固体用水、MeOH和乙酸乙酯洗涤(以除去未反应的SM)，风干固体。(LCMS纯度70％～80％)，得到2g含有8-80的固体，其无须进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(M+1)+＝276；rt＝0.97min。
Figure C0382374304061
实施例216
化合物8-80(4.9g，17.8mmol)和N-苯甲酰基哌嗪盐酸盐8a-80(HCl盐；6.0g，26.7mmol，1.5eq)在DMF(30ml)中的混合物于室温下搅拌过夜(16hr)。形成淤浆。将另外20ml DMF加入到该淤浆中。然后加入HATU(12.2g，26.7mmol，1.5eq)，接着加入DMAP(4.3g，35.6mmol，2eq)。将反应混合物搅拌30min。LCMS指示起始原料8-80完全转化为产物(实施例216)。过滤得到的混合物，该固体用水洗涤。真空浓缩滤液。将水加入到剩余物中，过滤收集固体。合并该固体，用水、MeOH和EtOAc洗涤。风干固体。LCMS&HPLC显示BMS-585248，＞99％纯度。固体产物经在5～10％CH3OH/CHCl3中析出和结晶进一步纯化。
实施例216的纯化
使如上获得的实施例216的粗品化合物(15.3g)溶于10％MeOH/CHCl3(600ml)中。形成浅棕色悬浮液，通过滤纸过滤，用MeOH洗涤两次。弃去呈褐色的固体(～1.2g)。在滤液中结晶出实施例216的化合物，过滤收集固体，风干白色固体。该滤液用于重复结晶数次。将从每次过滤中获得的固体经HPLC分析。合并所有的纯净部分。未达到如此纯度的部分再用MeOH和CHCl3结晶。自重结晶和沉淀中获得总共12.7g实施例216的化合物。浓缩母液，经硅胶柱纯化(EtOAc，然后CHCl3/MeOH(0-2％))，得到506mg产物)，为白色固体。
1HNMR(d，DMSO)13.1(bs，1H)，9.0(s，1H)，8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(s，1H)，7.4(bs，5H)，3.7(bs，4H)，3.5(bs，4H)；MS m/z 448(MH)。对C22H18FN7O3的分析计算值；C 59.05，H 4.05，N 21.91，F 4.24。实测值：C 57.28，H 4.14，N 21.22；F 4.07％。
流程81为制备其中R2为甲氧基的式I和Ia的化合物的优选方法。该方法特别用于化合物实施例316和317的制备的举例说明。
流程81
Figure C0382374304081
3-甲基-1，2，4-三唑(2-81)的制备
Figure C0382374304082
方法：在通入温和的氮气流下，将甲酰肼(68g，1.13mol)和硫代乙酰胺(85g，1.13mol)在500mL-RBF中的固体混合物于150℃(油浴温度)边加热边搅拌1.5hrs，除去在反应中形成的H2S和水(收集约18mL液体)。于102℃/0.35-1mmHg下减压蒸馏反应混合物，除去液体前馏分后，收集到60.3g(0.726mol，Y.63.3％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(CDCl3)δppm 2.51(3H，s，3-Me)，8.03(1H，s，5-H)，9.5(1H，br，NH)；TLC Rf(10％MeOH/CH2Cl2)＝0.3(磷钼酸盐-炭化，白色斑点)。
参考文献：Vanek，T.；Velkova，V.；Gut，Jiri Coll.Czech.Chem.Comm.1985，49，2492。
制备3-81
Figure C0382374304091
方法：向一500mL圆底烧瓶中装入4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚前体2e(9.1g，50mmol；真空干燥)、碳酸钾(13.8g，100mmol，2eq.)、铜粉(6.35g，100mmol，2eq.)和3-甲基-1，2，4-三唑(83g，1.0mol，20eq.)。在温和的干燥氮气流下，于170-175℃(外部油浴温度)，将固体混合物加热至熔化12小时，此时HPLC分析指示对于起始原料的峰值变成5-30％，而所需产物的峰值变成约45％，且异构体副产物峰值变成15％。该反应混合物冷却时，将MeOH(150mL)缓慢加入到搅拌的温热的混合物中。冷却后，不溶性物质(铜粉)通过Celite垫过滤，用甲醇轻洗。把滤液真空浓缩成稠厚的糊状物，用水(1L)稀释，用EtOAc(3×150mL)提取。干燥(MgSO4)EtOAc提取物，过滤并浓缩，得到约8g粗品剩余物，将其通过溶于热CH3CN(50mL)中结晶，接着用水(100mL)稀释，于0℃冷却，收集1.45g(12.7％)标题化合物，为白色固体。滤液经C-18反相硅胶纯化(YMC ODS-A 75μm)，用15-30％CH3CN/H2O洗脱。合并合适的流分，通过旋转蒸发器除去CH3CN后，冻干含水溶液，得到另外的1.15g标题化合物3-81。粗品水层用EtOAc进一步提取数次。干燥(MgSO4)乙酸乙酯提取物，过滤，浓缩，从MeOH中结晶，得到另外200mg标题化合物3-81。总收率：2.8g(12.2mmol，Y.24.5％)；MS m/z 230(MH)，HRMS(ESI)m/z对C11H12N5O(M+H)的计算值，230.1042，实测值230.1038(Δ-1.7ppm)；1H NMR(CDCl3)δppm 2.54(3H，s，CH3)，4.05(3H，s，OCH3)，6.73(1H，s，H-3)，7.40(1H，s，H-2)，7.56(1H，s，H-5)，9.15(1H，s，三唑-H-5)；13CNMR(CDCl3，125.7MHz)δppm 14.2(三唑-Me)，56.3(OMe)，100.5(C-3)，116.9(C-5)，123.5，127.2，127.5(C-2)，129.5(C-7)，141.2(C-5’)，149.5(C-4)，161.8(C-3’)；对C11H11N5O的分析计算值：C 57.63，H 4.83，N 30.55，实测值C 57.37，H 4.64，N 30.68。
使用从C-18柱流分获得的结晶，经单一X-射线结晶学分析证实其结构。将一份含有所需的3-甲基-1，2，4-三唑基类似物3-81和异构的5-甲基-1，2，4-三唑基类似物4-81的混合物的C-18柱流分经C-18反相柱进一步纯化，用8-10％CH3CN/H2O洗脱。合适的流分用CH2Cl2提取，缓慢蒸发溶剂，得到异构的7-(5-甲基-1，2，4-三唑基)-4-甲氧基-6-氮杂吲哚(4-81)的结晶物质：MS m/z 230(MH)，1H NMR(CDCl3)δppm 3.05(3H，s，CH3)，4.07(3H，s，OCH3)，6.74(1H，q，J＝2.4，H-2)，7.37(1H，t，J＝2.4，H-3)，7.65(1H，s，H-5)，8.07(1H，s，三唑-H-3)。结构经单一X-射线结晶学分析证实。
5-81的制备
Figure C0382374304101
方法：在干燥氮气下，使AlCl3(40g，0.3mol，15eq.)溶于CH2Cl2(100mL)和硝基甲烷(20mL)的溶液中。在氮气下，向该溶液中边搅拌边加入化合物3-81(4.58g，0.02mol)，接着加入氯代氧代乙酸甲酯(9.8g，0.08mol，4eq.)。在氮气、室温下，将混合物搅拌1.5h。将该混合物滴加到搅拌的、冷的20％乙酸铵水溶液(750mL)中。将该混合物搅拌20min，过滤生成的沉淀，用水充分洗涤，真空干燥，得到4.7g(0.015mol，Y.75％)标题化合物5-81，为白色固体：MS m/z 316(MH)；HRMS(ESI)m/z对C14H14N5O4(M+H)的计算值：316.1046；实测值：316.1041(Δ-1.6ppm)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.58(3H，s，CH3)，3.96(3H，s，OCH3)，4.05(3H，s，OCH3)，7.76(1H，s，H-5)，8.34(1H，d，J＝3Hz，H-2)，9.15(1H，s，三唑-H-5)，11.0(1H，brs，NH)。通过用EtOAc酸-碱提取滤液可获得更多的标题化合物5-81和水解的酸6-81。
制备6-81
Figure C0382374304111
方法：于室温下，向甲基酯5-81(2.2g，7.0mmol)在MeOH(50mL)中的悬浮液中加入0.25M NaOH水溶液(56mL，14mmol，2eq.)，将该混合物搅拌15min，此时HPLC指示水解完成。真空快速浓缩该混合物以除去MeOH，搅拌下向剩余物溶液中加入水(100mL)和1N HCl(14mL)，以中和混合物。过滤生成的细小沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到1.98g(6.58mmol，Y.94％)标题化合物6-81为灰白色固体：MS m/z 302(MH)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.50(3H，s，与DMSO峰重叠)，3.98(3H，s，CH3O)，7.87(1H，s，H-5)，8.29(1H，d，J＝3.5Hz，H-2)，9.25(1H，s，三唑-H-5)，12.37(1H，s，NH)。备选方法：于室温下，向甲基酯5-81(10.7g，34mmol)在MeOH(150mL)中的悬浮液中加入0.25M NaOH水溶液(272mL，68mmol，2eq.)，将该混合物搅拌20min，此时HPLC指示水解完成。真空快速浓缩该混合物以除去MeOH，用EtOAc提取剩余物溶液，以除去任何中性杂质。向水相中加入1N HCl(68mL ，68mmol)，以中和产物。冷冻干燥得到的混合物，得到14.1g(33.7mmol，Y.99.2％)标题化合物6-81，含有2mole当量的NaCl，为灰白色固体。该物质无须进一步纯化而用于随后的反应。碳酸氢钠处理后，经C-18反相柱层析获得标题化合物6-81的钠盐：HPLC＞97％(AP，uv，于254nm处)；HRMS(Na盐，ESI-)m/z对C13H10N5O4(M-H)的计算值：300.0733；实测值：300.0724(Δ-3ppm)；1H NMR(Na盐，DMSO-d6，500MHz)δppm 2.37(3H，s，Me)，3.83(3H，s，CH3O)，7.56(1H，s，H-5)，8.03(1H，s，H-2)，9.32(1H，s，三唑-H-5)；13C NMR(Na盐，DMSO-d6，125.7MHz)δppm 13.8(三唑-Me)，57.2(OMe)，114.8(C-3)，120.0(C-5)，125.1，143.5(C-5’)，149.8(C-4)，160.0(C-3’)，171.7，191.3。
实施例316的制备
Figure C0382374304121
实施例316
方法：在氮气下，向酸6-81(3.01g，10mmol)和苯甲酰基哌嗪盐酸盐(3.39g，15mmol)的DMF(50mL)溶液中加入三乙胺(10.1g，100mmol，10eq.)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；5.75g，30mmol)，超声处理后，于室温下搅拌混合物22h，于40℃搅拌2h。真空浓缩该混合物，以除去DMF和TEA，搅拌下，向剩余物溶液中加入水(200mL)并超声处理。收集形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到2.8g(5.9mmol，Y.59％)标题化合物实施例316，为灰白色固体。滤液用CH2Cl2(x2)提取。干燥(Na2SO4)CH2Cl2提取物，过滤，浓缩为胶状物，将其用Et2O研磨，得到一固体。悬浮该固体，用MeOH研磨，得到400mg标题化合物实施例316，为灰白色固体。总收率：3.2g(6.8mmol，Y.68％)：MS m/z 474(MH)；HR S(ESI)m/z对C24H24N7O4(M+H)的计算值：474.1890，实测值：474.1884(Δ-1.2ppm)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.50(3H，s，与DMSO峰重迭)，3.43(4H，br，CH2N)，3.68(4H，br，CH2N)，3.99(3H，s，CH3O)，7.46(5H，br.s，Ar-Hs)，7.88(1H，s，吲哚-H-5)，8.25(1H，s，吲哚-H-2)，9.25(1H，s，三唑-H-5)，12.40(1H，s，NH)；13C-NMR(DMSO-d6)δppm 13.78，40.58，45.11，56.78，114.11，120.95，122.71，123.60，126.98，128.34，129.6，135.43，138.52，142.10，149.15，161.29，166.17，169.22，185.42；UV(MeOH)λmax 233.6nm(ε3.43×104)，314.9nm(ε1.73×104)；对C24H24N7O4.1/5H2O的分析计算值：C 60.42，H 4.94，N 20.55；实测值：C 60.42，H 5.03，N 20.65；KF(H2O)0.75％。
该反应也可用HATU和DMAP进行，得到更稳定收率的标题化合物：于室温下，向酸6-81(15.6mmol)和HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟膦酸盐](8.90g，23.4mmol；1.5eq.)在DMF(60mL)和CH2Cl2(60mL)中的悬浮液中加入DMAP(5.72g，46.8mmol，3eq.)和苯甲酰基哌嗪盐酸盐(5.30g，23.4mmol；1.5eq.)在DMF(60mL)中的混合物，在氮气下，将该混合物搅拌4小时。真空浓缩该混合物以除去CH2Cl2和大部分DMF，搅拌下向剩余物溶液加入水，超声处理。收集形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到5.38g(11.4mmol，Y.72.8％)标题化合物实施例316的产物，为灰白色固体：HPLC＞95％(AP，于254nm处uv)。
实施例317的制备
Figure C0382374304131
实施例317
方法：于-10℃、干燥氮气下，向含有2摩尔当量NaCl(4.1g，9.8mmol)的酸6-81在CH2Cl2(30mL)和DMF(30mL)中的溶液中加入HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐](5.59g，14.7mmol；1.5eq.)，于-10℃搅拌30分钟。向该混合物中加入2-(R)-甲基-N-苯甲酰基哌嗪三氟乙酸酯(4.7g，14.7mmol；1.5eq.)和二甲基氨基吡啶(3.5g，29mmol；3eq.)的DMF(30mL)和CH2Cl2(30mL)溶液，于室温下搅拌该混合物过夜，此时HPLC分析指示反应基本完成。真空浓缩该混合物以除去挥发物和DMF，搅拌下向剩余物中加入水(～150mL)，超声处理.收集形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到4.3g标题化合物实施例317，为灰白色固体。使其溶于20％MeOH的CH2Cl2(约250mL)溶液中，除去任何不溶性物质，真空浓缩滤液以除去更多的挥发物CH2Cl2。收集得到的沉淀，用MeOH洗涤，然后用Et2O洗涤，得到3.5g(7.18mmol，Y.73.2％；AP＞99％)标题化合物实施例317，为灰白色固体：LC/MS m/z 488(MH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.15，1.22(3H，2d，J＝7Hz)，2.50(3H，s，与DMSO峰重叠)，3-4.3(8H，m，CH2N)，3.98，4.00(3H，s，CH3O)，7.45(5H，m，Ar-Hs)，7.89(1H，s，吲哚-H-5)，8.19，8.26(1H，2s，吲哚-H-2)，9.24，9.25(1H，2s，三唑-H-5)，12.40(1H，br.s，NH)；对C25H25N7O4的分析计算值：C 61.59，H 5.16，N 20.11；实测值：C 61.69，H 5.27，N 20.10；KF(H2O)＜0.1％。
注意：
通过上述方法，使用合适的唑类化合物(1，2，4-三唑用于实施例187和实施例245；3-甲基吡唑用于实施例241)，也可制备以下的化合物，
实施例187，245和241。
Figure C0382374304141
实施例187                       实施例245                         实施例241
实施例316的制备
实施例316的替代制备方法
Figure C0382374304151
前体5b                                    实施例316
将化合物前体5b(150mg，0.35mmol)、3-甲基-1，2，4-三唑(581mg，7mmol；20eq.；通过在Coll.Czech.Chem.Comm.1985，49，2492中描述的方法制备)、铜粉(45mg，0.7mmol；2eq.)、碳酸钾(97mg，0.7mmol；2eq.)的混合物用干燥氮气吹洗，在一密封管中，于160℃加热11小时。冷却后，向混合物中加入MeOH，过滤不溶性物质。真空浓缩滤液，经C-18反相柱纯化(制备型系统，用含有0.1％TFA的MeOH-水洗脱)，得到19mg(0.040mmol，Y.11％)标题化合物实施例216，为无定形粉末(TFA盐)：MS m/e 474(MH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.50(3H，s，与DMSO峰重迭)，3.44(4H，br，CH2N)，3.68(4H，br，CH2N)，4.00(3H，s，CH3O)，7.46(5H，br.s，Ar-Hs)，7.89(1H，s)，8.25(1H，s)，9.24(1H，s)，12.41(1H，s，NH)。
实施例317的替代制备方法
Figure C0382374304152
前体5z                                      实施例317
将化合物5z(220mg，0.5mmol)、3-甲基-1，2，4-三唑(830mg，10mmol；20eq.；通过在Coll.Czech.Chem.Comm.1985，49，2492中描述的方法制备)、铜粉(63.5mg，1mmol；2eq.)、碳酸钾(138mg，1mmol；2eq.)的混合物用干燥氮气吹洗，在一密封管中，于160℃加热11小时。冷却后，向混合物中加入MeOH，过滤不溶性物质。真空浓缩滤液，经C-18反相柱纯化(制备型系统用含有0.1％TFA的梯度0-70％MeOH-水洗脱)，得到24mg(0.049mmol，Y.9.8％)标题化合物实施例317，为无定形粉末(TFA盐)：MS m/e 488(MH)；1H NMR(CD3OD)δppm 1.30，1.35(3H，2d，J＝7Hz)，2.54(3H，s，CH3)，3-4.5(8H，m，CH2N)，4.04，4.05(3H，2s，CH3O)，7.46，7.47(5H，2s，Ar-Hs)，7.85，7.86(1H，2s)，8.28，8.31(1H，2s)，9.22(1H，s)。
实施例318的制备
Figure C0382374304161
实施例318
将化合物5b(150mg，0.35mmol)、4-甲基咪唑(517mg，6.2mmol；18eq.；Aldrich)、铜粉(26mg，0.42mmol；1.2eq.)、碳酸钾(57mg，0.42mmol；1.2eq.)的混合物用干燥氮气吹洗，在一密封管中，于160℃加热6小时。冷却后，向混合物中加入MeOH，过滤不溶性物质。真空浓缩滤液并经C-18反相柱纯化，用含有0.1％TFA的15％CH3CN-水洗脱，得到32mg(0.068mmol，Y.19％)标题化合物实施例318，为无定形粉末(TFA盐)。H-NMR指示污染有约30％的异构体产物，5-甲基咪唑基类似物：MS(ES)m/e 473(MH)；1H NMR(CD3OD)δppm2.25(s)，2.51(3H，s，CH3)，3.63(4H，br，CH2N)，3.9(4H，br，CH2N)，4.13(3H，s，CH3O)，4.15(s)，7.50(5H，br.s，Ar-Hs)，7.60(s)，7.89(1H，s)，8.03(1H，s)，8.11(s)，8.43(1H，s)，9.35(s)，9.42(1H，s)。
实施例319的制备
Figure C0382374304171
实施例319
于室温、氮气下，将前体4-81b(30mg，0.11mmol；通过用于制备实施例316的最佳方式，由7-(5-甲基-1，2，4-三唑基)-4-甲氧基-6-氮杂吲哚制备)、苯甲酰基哌嗪盐酸盐(39mg，0.17mmol)、三乙胺(200mg，1.9mmol；18eq.)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；77mg，0.45mmol)在1：1DMF-NMP(1mL)中的混合物搅拌20h。真空浓缩该混合物以除去DMF，向剩余物中加入水，搅拌混合物以形成沉淀，收集沉淀，干燥得到14mg(0.030mmol，Y.27％)标题化合物实施例319，为无定形粉末：MS m/e 474(MH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.67(3H，s，CH3)，3.44(4H，br，CH2N)，3.68(4H，br，CH2N)，4.02(3H，s，CH3O)，7.46(5H，br.s，Ar-Hs)，7.98(1H，s)，8.21(1H，s)，8.24(1H，s)，12.57(1H，s，NH)。
实施例320的制备
Figure C0382374304172
实施例320
于室温、氮气下，将化合物4-81b(30mg，0.11mmol；通过用于制备实施例316的最佳方式，由7-(5-甲基-1，2，4-三唑基)-4-甲氧基-6-氮杂吲哚制备)、2R-甲基-1-苯甲酰基哌嗪三氟乙酸酯(54mg，0.17mmol)、三乙胺(200mg，1.9mmol；18eq.)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；77mg，0.45mmol)在1∶1DMF-NMP(1mL)中的混合物搅拌20小时。将更多的EDC(20mg)加入到混合物中，再搅拌6h。真空浓缩该混合物以除去DMF，向剩余物中加入水，产物用EtOAc提取两次。干燥(MgSO4)EtOAc提取物，过滤并浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到10mg(0.021mmol，Y.19％)标题化合物实施例320，为无定形粉末：MS m/e488(MH)；1H NMR(CDCl3)δppm 1.33，1.36(3H，2d，J＝7Hz)，3.00(3H，s，CH3)，3-4.6(8H，m，CH2N)，4.05(3H，s，CH3O)，7.38-7.44(5H，m，Ar-Hs)，7.81(1H，s)，8.02(1H，s)，8.16，8.17，8.18，8.19(1H，4s)，11.10(1H，s，NH)。
实施例321和实施例322的制备
流程82
Figure C0382374304181
3-甲基-1，2，4-三唑(2-82)的制备
Figure C0382374304191
方法：在温和的氮气流下，将甲酰肼(6.0g，0.1mol；Aldrich)和硫代丙酰胺(8.92g，0.1mol；TCI)的固体混合物于150℃(油浴温度)边搅拌边加热2小时。使其冷却，于室温下贮存过夜。使固体反应混合物悬浮于20％EtOAc/CH2Cl2中，除去不溶性固体，浓缩滤液。剩余物经柱层析纯化，先用50-80％EtOAc/CH2Cl2洗脱，除去副产物，然后用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，收集5.4g(0.056mol，Y.56％)标题化合物，为固体：MS(ESI-)m/z 96(M-H)；1HNMR(CDCl3)δppm 1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，2.88(2H，q，J＝7.5Hz)，8.06(1H，s，5-H)，9.4(1H，br，NH)。
参考文献：Vanek，T.；Velkova，V.；Gut，Jiri Coll.Czech.Chem.Comm.1985，49，2492。
3-82的制备
Figure C0382374304192
方法：在一密封管中，将4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚2e(910mg，5.0mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol，2eq.)、铜粉(635mg，10mmol，2eq.)和3-乙基-1，2，4-三唑(2.4g，25mmol，5eq.)的混合物于145-150℃(外部油浴温度)加热52小时，此时HPLC分析指示再没有反应进行。冷却后，加入MeOH，不溶性物质(铜粉)通过Celite垫过滤，用甲醇轻洗。真空浓缩滤液。剩余物经硅胶柱层析纯化(50％EtOAc/CH2Cl2)，得到450mg产物，为两种区域异构体的约4∶1混合物。通过C-18反相硅胶(YMC，ODS-A 75μm)进一步分离，用含有0.1％TFA的15％CH3CN/H2O洗脱。真空浓缩含有主要异构体的部分以除去乙腈，用碳酸氢钠水溶液中和后，用CH2Cl2提取水溶液，得到标题化合物3-82(305mg，1.25mmol；Y.25％)：HPLC＞97％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 244(M+H)；1H NMR(CDCl3)δppm 1.43(3H，t，J＝7.5Hz；CH3)，2.91(2H，q，J＝7.5Hz；CH2)，4.05(3H，s，OCH3)，6.71(1H，dd，J＝6，2.4Hz，H-3)，7.57(1H，t，J＝3Hz，H-2)，7.57(1H，s，H-5)，9.16(1H，s，三唑-H-5)，10.3(1H，br，NH)。
4-82的制备
Figure C0382374304201
方法：在干燥氮气下，使AlCl3(2.50g，18.8mmol，15eq.)溶于CH2Cl2(8mL)和硝基甲烷(2mL)的溶液中。在氮气下，向该溶液中边搅拌边加入化合物3-82(305mg，1.26mmol)，接着加入氯代氧代乙酸甲酯(612mg，5.0mol，4eq.)。在室温、氮气下，将该混合物搅拌1.5h。将该混合物滴加到搅拌的、冷的20％乙酸铵水溶液(120mL)中。将该混合物搅拌30min，过滤生成的沉淀，用水充分洗涤，真空干燥，得到320mg(0.97mmol，Y.77％)标题化合物5-82，为固体：HPLC纯度97％(AP于254nm处)；LC/MS m/z 330(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.35(3H，t，J＝7.5Hz，CH3)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz，CH2)，3.89(3H，s，OCH3)，3.99(3H，s，OCH3)，7.90(1H，s，H-5)，8.35(1H，s，H-2)，9.25(1H，s，三唑-H-5)，12.4(1H，brs，NH)。
5-82的制备
Figure C0382374304211
方法：于室温下，向甲基酯4-82(315mg，0.957mmol)在MeOH(8mL)中的悬浮液中加入0.25M NaOH水溶液(7.6mL，1.9mmol，2eq.)，将该混合物搅拌15min，此时HPLC指示水解完成.真空快速浓缩该混合物以除去MeOH，搅拌下向剩余物溶液中加入水(～10mL)和1NHCl(2mL)以中和混合物。过滤得到的细小的沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到285mg(0.904mmol，Y.94％)的标题化合物5-82，为灰白色固体：HPLC纯度＞96％(AP于254nm处)；LC/MS m/z 316(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.35(3H，t，J＝7.5Hz，Me)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz，CH2)，3.97(3H，s，CH3O)，7.88(1H，s，H-5)，8.30(1H，d，J＝3Hz，H-2)，9.24(1H，s，三唑-H-5)，12.28(1H，s，NH)。
实施例321的制备
Figure C0382374304212
实施例321
方法：在氮气下，将酸5-82(126mg，0.4mmol)和HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟膦酸盐，228mg，0.6mmol；1.5eq.)在CH2Cl2(2mL)和DMF(2mL)的混合液中的混合物搅拌30min。向混合物中加入苯甲酰基哌嗪盐酸盐(136mg，0.60mmol；1.5eq.)和DMAP(二甲基氨基吡啶，147mg，1.2mmol；3eq.)在DMF(2mL)中的混合物，于室温、氮气下，将该混合物搅拌15min，此时HPLC指示该反应完成。真空快速浓缩该混合物以除去DMF和所有的挥发性物质，搅拌下向剩余物中加入水(50mL)，超声处理。收集形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到160mg(0.328mmol，Y.82％)标题化合物实施例321，为灰白色固体：HPLC纯度100％(AP，于254nm处)；LC/MS m/z 488(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.35(3H，t，J＝7.5Hz，Me)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz，CH2)，3.43(4H，br，CH2N)，3.68(4H，br，CH2N)，4.00(3H，s，CH3O)，7.46(5H，br.s，Ar-Hs)，7.89(1H，s，吲哚-H-5)，8.26(1H，s，吲哚-H-2)，9.25(1H，s，三唑-H-5)，12.32(1H，br.s，NH)。
实施例322的制备
Figure C0382374304221
实施例322
方法：在氮气下，将酸5-82(79mg，0.25mmol)和HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟膦酸盐，142mg，0.375mmol；1.5eq.)在CH2Cl2(1mL)和DMF(1mL)的混合液中的混合物搅拌30min。向混合物中加入苯甲酰基哌嗪盐酸盐(136mg，0.60mmol；1.5eq.)和DMAP(二甲基氨基吡啶，92mg，0.75mmol；3eq.)在DMF(1mL)中的混合物，于室温、氮气下，将该混合物搅拌15min，，此时HPLC指示该反应完成。真空快速浓缩该混合物以除去所有的溶剂，CH2Cl2和DMF，搅拌下向剩余物中加入水(～25mL)，超声处理。得到的胶状物用水进一步洗涤，通过倾析收集。真空干燥残余的胶状物。真空浓缩该胶状物的异丙醇溶液以除去任何剩余的水。加入无水乙醚，研磨得到90mg(0.18mmol，Y.72％)标题化合物实施例322，为灰白色固体：HPLC纯度～95％(AP，于254nm处)；LC/MS m/z 502(M+H)；1H NMR (DMSO-d6)δppm 1.15，1.22(3H，2d，J＝6.6Hz，Me)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz，Me)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz，CH2)，2.9-4.4(7H，m，CH2N，CHN)，3.99，4.00(3H，2s，CH3O)，7.45(5H，br.s，Ph-Hs)，7.89(1H，s，吲哚-H-5)，8.20，8.25(1H，2s，吲哚-H-2)，9.24，9.25(1H，2s，三唑-H-5)，12.29，12.32(1H，2br.s，NH)。
通过上述方法，使用3-(甲氧基甲基)-1，2，4-三唑(10-83)制备以下的化合物，实施例323和实施例324。
实施例323                    实施例324
合成流程
流程83
Figure C0382374304241
3-甲氧基甲基-1，2，4-三唑(10-83)的制备
Figure C0382374304242
方法：向甲氧基乙腈(25g，0.35mol：Aldrich)和二乙胺(1g，8.6mmol)的混合物中加入浓H2S(50mL)，使该混合物密封，于50℃加热14小时。冷却后，蒸发挥发性物质，使剩余物溶于水中，用EtOAc提取数次。合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。剩余物经柱层析纯化(EtOAc∶CH2Cl2＝1∶10)，得到13g(0.12mol，Y.35％)标题化合物，为深色油：GC/MS m/z 105(M)；1H NMR(CDCl3)δppm 3.43(3H，s，CH3)，4.26(2H，s，CH2)。
3-甲氧基甲基-1，2，4-三唑(10-83)的制备
Figure C0382374304251
方法：在温和的氮气流下，将甲酰肼(4.58g，0.0763mol)和甲氧基硫代乙酰胺(8.92g，0.1mol)的固体混合物于150℃(油浴温度)边搅拌边加热2小时。使其冷却，于室温下贮存过夜。使固体反应混合物悬浮于20％EtOAc/CH2Cl2中，除去不溶性固体，浓缩滤液。剩余物经柱层析纯化，先用50-80％EtOAc/CH2Cl2洗脱，除去副产物，然后用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，收集3.8g(0.034mol，Y.44％)标题化合物10-83，为固体：1H NMR(CDCl3)δppm 3.48(3H，s，MeO)，4.67(2H，s，CH2)，8.10(1H，s，5-H)。
化合物11-83
Y.9％：HPLC＞98％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 260(M+H)；1HNMR(CDCl3)δppm 3.53(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，4-OCH3)，4.69(2H，s，CH2)，6.73(1H，dd，J＝3，2.4Hz，H-3)，7.40(1H，t，J＝2.7Hz，H-2)，7.58(1H，s，H-5)，9.16(1H，s，三唑-H-5)，10.2(1H，br，NH)。
化合物12-83
Figure C0382374304261
Y.78％：HPLC 100％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 346(M+H)；1H NMR(CD3OD)δppm 3.51(3H，s，MeO)，3.94(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.71(2H，s，CH2)，7.87(1H，s)，8.35(1H，s)，9.33(1H，s，三唑-H-5)。
化合物13-83
Figure C0382374304262
Y.97％：HPLC 98％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 332(M+H)；1H NMR(CDCl3)δppm 3.49(1H，s，OH)，3.55(3H，s，MeO)，4.10(3H，s，MeO)，4.72(2H，s，CH2)，7.84(1H，s，H-5)，9.13(1H，d，J＝3.3Hz)，9.21(1H，s，三唑-H-5)，11.15(1H，br，NH)。
实施例323
实施例323
Y.79％：HPLC 100％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 504(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.39(3H，s，MeO)，3.42(4H，br，CH2N)，3.68(4H，br，CH2N)，4.01(3H，s，4-MeO)，4.61(2H，s，CH2)，7.46(5H，s，Ph-Hs)，7.92(1H，s)，8.27(1H，s)，9.36(1H，s，三唑-H-5)，12.42(1H，br.s，NH)。
实施例324
Figure C0382374304271
实施例324
Y.69％：HPLC＞97％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 518(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.15，1.22(3H，2d，J＝7Hz，Me)，2.9-4.4(7H，m，CH2N，CHN)，3.39(3H，s，MeO)，4.00，4.01(3H，2s，CH3O)，4.61(2H，s，CH2)，7.4-7.5(5H，m，Ph-Hs)，7.92(1H，s，吲哚-H-5)，8.21，8.29(1H，2s，吲哚-H-2)，9.35，9.36(1H，2s，三唑-H-5)，12.4(1H，br，NH)。
通过上述方法，使用4-甲基-1，2，3-三唑(19-84)制备以下的化合物，实施例325，326，327和328。
Figure C0382374304272
流程84
Figure C0382374304281
4-甲基-1，2，3-三唑(19-84)的制备
Figure C0382374304282
方法：
通过在M.Begtrup J.Chem Soc.，Perkin Transactions II，1976，736中描述的方法制备化合物19-84。
将间-硝基苯甲酰基叠氮化物(38.4g，0.200mol；按照在Org.Syn.Coll.Vol.IV，1963，p.715中描述的方法，由间-硝基苯甲酰氯和叠氮化钠制备)和1-三苯基亚正膦基(phosphoranylidene)-2-丙酮(63.6g，0.200mol：Aldrich)在CH2Cl2(300mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩该混合物，得到一固体。使该固体溶于MeOH中，于室温下搅拌溶液30min，除去形成的沉淀。真空浓缩滤液，剩余物用含有TFA(17mL)的水(500mL)提取。该溶液用少量的CH2Cl2洗涤1次以除去大部分三苯膦，水相用NaHCO3中和至pH 7，用CH2Cl2(总共500mL)提取5次。合并的提取物经Na2SO4干燥，浓缩，得到7.6g(0.091mol，Y.46％)标题化合物19-84，为黄色油状物：1H NMR(CDCl3)δppm 2.37(3H，s，Me)，7.50(1H，s，5-H)，10.41(1H，br，NH)。
化合物20-84
Figure C0382374304291
收率5-9％：HPLC纯度100％(RT 1.89min，AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 230(M+H)；1H NMR(CDCl3)δppm 2.47(3H，s，Me)，4.07(3H，s，4-OCH3)，6.74(1H，t，J＝2.7Hz，H-3)，7.42(1H，t，J＝2.7Hz，H-2)，7.62(1H，s，H-5)，8.41(1H，s，三唑-H-5)，10.3(1H，br，NH)。其结构经单一X-射线结晶学分析证实。
化合物21-84
Figure C0382374304292
收率11-14％：HPLC纯度100％(RT 1.36min，AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 230(M+H)；1H NMR(CDCl3)δppm 2.48(3H，s，Me)，4.06(3H，s，4-OCH3)，6.74(1H，dd，J＝3，2.4Hz，H-3)，7.39(1H，t，J＝3Hz，H-2)，7.68(1H，s，H-5)，7.72(1H，br，三唑-H-5)，10.25(1H，br，NH)。
化合物22-84
收率79％：HPLC纯度94％(AP于254mm处)；MS(LC/MS)m/z 316(M+H)；1H NMR(CDCl3)δppm 2.49(3H，s，Me)，3.96(3H，s，OMe)，4.07(3H，s，OMe)，7.81(1H，s，H-5)，8.38(1H，d，J＝3.3Hz，H-2)，8.42(1H，s，三唑-H-5)，11.07(1H，br，NH)。
化合物23-84
Figure C0382374304302
收率81％：HPLC纯度＞95％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 316(M+H)；1H NMR(CDCl3)δppm 2.49(3H，s，Me)，4.00(3H，s，OMe)，4.05(3H，s，OMe)，7.72(1H，s，H-5)，7.89(1H，br.s，三唑-H-5)，8.33(1H，d，J＝3Hz，H-2)，11(1H，br，NH)。
化合物24-84
Figure C0382374304311
收率83％：HPLC纯度98％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 302(M+H)；1H NMR(CD3OD)δppm 2.46(3H，s，Me)，4.06(3H，s，OMe)，7.89(1H，s，H-5)，8.39(1H，d，J＝3.3Hz，H-2)，8.58(1H，s，三唑-H-5)。
化合物25-84
Figure C0382374304312
收率74％：HPLC纯度100％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 302(M+H)；1H NMR(CD3OD)δppm 2.50(3H，s，Me)，4.05(3H，s，OMe)，7.84(1H，s)，7.90(1H，s)，8.39(1H，s)。
实施例325
Figure C0382374304313
实施例325
Y.76％：HPLC 98％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 474(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.40(3H，s，Me)，3.44(4H，br，CH2N)，3.68(4H，br，CH2N)，4.02(3H，s，4-MeO)，7.46(5H，s，Ph-Hs)，7.96(1H，s)，8.21(1H，s)，8.68(1H，s，三唑-H-5)，12.72(1H，br.s，NH)。
实施例326
实施例326
Y.62％：HPLC 97％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 488(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.14，1.21(3H，2d，J＝7Hz，Me)，2.40(3H，s，Me)，2.9-4.4(7H，m，CH2N，CHN)，4.01，4.02(3H，2s，CH3O)，7.46(5H，s，Ph-Hs)，7.96(1H，s)，8.16，8.23(1H，2s)，8.675，8.68(1H，2d，J＝2.5Hz)，12.72(1H，br.s，NH)。
化合物实施例327
Figure C0382374304322
实施例327
Y.73％：HPLC 96％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 474(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.45(3H，s，Me)，3.44(4H，br，CH2N)，3.68(4H，br，CH2N)，4.01(3H，s，4-MeO)，7.46(5H，s，Ph-Hs)，7.93(1H，s)，8.04(1H，s)，8.24(1H，d，J＝3Hz，H-2)，12.51(1H，br.s，NH)。
实施例328
Figure C0382374304331
实施例328
Y.74％：HPLC 99％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 488(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.15，1.22(3H，2d，J＝7Hz，Me)，2.45(3H，s，Me)，2.9-4.4(7H，m，CH2N，CHN)，4.00，4.01(3H，2s，CH3O)，7.45(5H，s，Ph-Hs)，7.92(1H，s)，8.03(1H，s)，8.18，8.26(1H，2s)，12.5(1H，br.s，NH)。
实施例329的制备
将化合物5b(128mg，0.3mmol)、咪唑-4-丙酸(1.26g，9mmol；30eq.；通过催化氢化，使用10％Pd-C的乙酸溶液，按照在J.Altman，N.Shoef，M.Wilchek和A.Warshawsky J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1984，59中描述的方法，由咪唑丙烯酸制备)、铜粉(38mg，0.6mmol；2eq.)、碳酸钾(83mg，0.6mmol；2eq.)的混合物用干燥氮气吹洗，在一密封管中，于190°-200℃(油浴温度)加热2小时。冷却后，向混合物中加入MeOH，过滤不溶性物质。真空浓缩滤液，经C-18反相柱纯化(YMC，用含有0.1％TFA的15％CH3CN-水洗脱)，得到12mg(0.023mmol，Y.7.5％)标题化合物实施例329，为无定形粉末(两种区域异构体的约1∶1混合物)：HPLC纯度96％(AP，于254nm处)；MS(LC/MS)m/z 531(M+H)；1H NMR(CD3OD)δppm 2.74，3.00(2H，2t，J＝7Hz)，2.82，3.11(2H，2t，J＝7Hz)，3.59(4H，br，CH2N)，3.79(4H，br，CH2N)，3.79，4.10(3H，2s，CH3O)，6.73(s)，7.33(s)，7.48(5H，br.s，Ar-Hs)，7.93(br.s)，8.00(s)，8.10(s)，8.40(s)，8.77(s)，9.43(br.s)。
按照上述方法，类似地制备以下的化合物，实施例330和331。
实施例330
Figure C0382374304341
实施例330
Y.10％(150℃，7h)：HPLC 93％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z485(M+H)；1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.63(4H，br，CH2H)，3.84(4H，br，CH2N)，4.05(3H，s，4-MeO)，7.32(2H，m，pyr-Hs)，7.52(5H，s，Ph-Hs)，7.71(1H，s)，8.06(1H，t，J＝7.5Hz，pyr-H)，8.48(1H，d，J＝4.5Hz)，8.60(1H，s)。
实施例331
Figure C0382374304342
实施例331
Y.10％(150℃，7h)：HPLC 93％(AP于254nm处)；MS(LC/MS)m/z563(M+H)；1H NMR(CDCl3)δppm 2.76(3h.S，Me)，3.55(4H，br，CH2N)，3.78(4H，br，CH2N)，4.09(3H，s，4-MeO)，6.71(1H，t，J＝7Hz，pyr-H)，7.43(5H，s，Ph-Hs)，7.68(1H，t，J＝7Hz，pyr-H)，7.82(1H，t，J＝7Hz，pyr-H)，7.91(1H，s)，8.15(1H，s)，10.84(1H，br，NH)。
Figure C0382374304351
前体5w                       前体5wa
将前体5w(71.5mg，0.17mmol)在MeOH(1.5mL)中的混合物冷却至0℃，在10分钟的过程中，用氯化氢气体饱和。然后通过吹入N2过夜蒸发挥发物，得到前体5wa。1H NMR：(DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，8.12(s，2H)，8.07(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，5H)，4.04(s，3H)，3.80-3.30(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝436，HPLC Rt＝1.357(柱G)。
Figure C0382374304352
前体5wb
于0℃，向前体5wa(10mg，23μmol)在乙酸(0.4mL)和乙酸酐(0.75mL)中的混合物中加入NaNO2(30mg，0.43mmol)。于0℃，将该反应混合物搅拌30min，然后温热至室温。搅拌另外1.5小时后，过滤混合物，真空干燥剩余物，得到所需的化合物5wb，为灰白色固体。1H NMR：(CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.48(b s，5H)，4.14-3.27(m，8H)，4.14(s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝437，HPLCRt＝0.750(柱G)。
Figure C0382374304361
前体5wc
向烧瓶中装入前体5wb(2.6mg，6.0μmol)、DMF(0.5mL)、肼基甲酸叔丁酯(1.2mg，8.9μmol)、DEPBT(5.4mg，18μmol)和N，N-二异丙基乙胺(10μL，30μmol)。将该反应混合物于环境温度下搅拌过夜。分离产物5wc，用以下的反相制备型HPLC方法：开始％B＝0，最后％B＝100，梯度时间＝6min，流速＝30mL/min，柱：Xerra Prep MS C185μm19×50mm，流分收集：4.38-4.59min。1H NMR：(CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.11(s，1H)，7.47(b s，5H)，4.11-3.28(m，8H)，4.10(s，3H)，1.50(b s，9H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝551，HPLC Rt＝1.203(柱G)。
Figure C0382374304362
前体5wd
向前体5wc(57mg，0.104mmol)中加入HCl的1，4-二_烷溶液(4M，0.25mL)，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。去保护得到所需的纯净产物前体5wd。通过吹入N2蒸发过量的试剂和溶剂，真空干燥产物。LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝451，HPLC Rt＝0.803(柱G)。
前体5we                        前体5wf
于0℃，在一密封管中，将前体5we(106mg，0.25mmol)的MeOH(2.5mL)溶液用N2吹洗，用HCl气体饱和10min。关闭试管，于70℃，搅拌该反应混合物50分钟。冷却至室温后，真空蒸发挥发物，得到前体5wf。1H NMR：(CD3OD)δ8.33，8.30(s，1H)，8.13，8.12(s，1H)，7.48-7.44(m，5H)，4.60-3.10(b m，7H)，4.12，4.11(s，3H)4.06(s，3H)，1.35，1.29(d，J＝6.5，7.0，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝465，HPLCRt＝0.993(柱G)。
Figure C0382374304372
前体5wg
向前体5wf(65mg，0.14mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入NaOH(1.5mL，1N水溶液)。将该混合物搅拌2小时，此时加入HCl(1.5mL，1N水溶液)以猝灭该反应。真空蒸发挥发物，得到前体5wg.1H NMR：(TFA溶剂合物，CD3OD)δ8.54，8.51(s，1H)，8.11(b s，1H)，7.57-7.48(bs，5H)，4.60-3.10(b m，7H)，4.17，4.16(s，3H)，1.37，1.33(d，J＝6.5，6.0，3H)；LC/MS：(ES+)m/z (M+H)+＝451，HPLC Rt＝0.837(柱G)。
Figure C0382374304381
前体5wh
向前体5wg(22mg，0.048mmol)的DMF(1mL)混合物中加入肼基甲酸叔丁酯(14mg，0.11mmol)、DEPBT(53mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40μL，0.23mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，通过制备型反相HPLC，使用以下的条件，分离所需的化合物前体5wh：开始％B＝0，最后％B＝100，梯度时间＝6min，流速＝30mL/min，柱：XerraPrep MS C18 5μm19×50mm，流分收集：4.37-4.98min。1H NMR：(CD3OD)δ8.28，8.26(s，1H)，8.08(b s，1H)，7.47-7.43(m，5H)，4.75-3.26(m，7H)，4.10(s，3H)，1.50(b s，9H)，1.36-1.27(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝565，HPLC Rt＝1.207(柱G)。
Figure C0382374304382
前体5Wi
于环境温度下，将前体5wh在HCl的1，4-二_烷溶液(0.2mL，4M)中的混合物搅拌3.5hr。真空蒸发挥发物，粗品混合物通过反相制备型HPLC，使用以下的方法纯化：开始％B＝0，最后％B＝100，梯度时间＝6min，流速＝30mL/min，柱：Xerra Prep MS C185μm19×50mm，流分收集：3.20-3.80min。1H NMR：(CD3OD)δ8.74，8.71(s，1H)，8.31，8.28(s，1H)，7.47-7.44(m，5H)，4.46-3.35(m，7H)，4.18，4.10(s，3H)，1.38-1.22(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝465，HPLC Rt＝0.850(柱G)。
实施例333和实施例334
Figure C0382374304391
实施例333            实施例334
将硫代乙酰胺(2mg，22μmol)加入到在圆底烧瓶中的实施例333(10mg，20μmol，HCl盐)中。将该混合物加热至150℃反应20分钟，此后冷却至室温，用MeOH稀释。所需的化合物实施例334通过制备型反相HPLC，使用以下的方法纯化：开始％B＝0，最后％B＝100，梯度时间＝6min，流速＝30mL/min，柱：Xerra Prep MS C185μm19×50mm，流分收集：3.47-3.86min。1H NMR：(CD3OD)δ8.64，8.62(s，1H)，8.04(b s，1H)，7.49-7.44(m，5H)，4.37-3.44(m，7H)，4.16，4.14(s，3H)，2.63(s，3H)，1.36-1.32(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝488，HPLCRt＝0.973(柱G)。
以与上述类似的方式制备以下的实施例。
实施例335
实施例335的制备
1H NMR：(CD3OD)δ8.60，8.58(s，1H)，8.12(d，J＝3，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.59-7.54(m，4H)，7.50-7.46(m，5H)，4.37-3.44(m，7H)，4.16，4.14(s，3H)，1.37，1.33(d，J＝6.5，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝550，HPLC Rt＝1.283(柱G)。
实施例336
Figure C0382374304402
实施例336
1H NMR：(CD3OD)δ8.66，8.64(s，1H)，8.04(d，J＝3，1H)，7.49-7.40(m，5H)，4.41-3.44(m，7H)，4.16，4.14(s，3H)，3.00(q，J＝7.5，2H)，1.46(t，J＝7.5，3H)，1.36-1.32(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝502，HPLCRt＝1.007(柱G)。
实施例337
实施例337
1H NMR：(CD3OD)δ8.59，8.57(s，1H)，8.11(b d，1H)，7.48-7.40(m，9H)，4.46-3.39(m，7H)，4.16，4.14(s，3H)，2.45(s，3H)，1.40-1.29(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝564，HPLC Rt＝1.363(柱G)。
实施例338
实施例338
1H NMR：(CD3OD)δ9.62(s，1H)，9.11(s，1H)，8.82(d，J＝5.5，1H)，8.47(d，J＝8.5，1H)，8.19(s，1H)，7.98(s，1H)，7.49-7.46(m，5H)，4.64-3.35(m，7H)，4.14，4.13(s，3H)，1.37，1.32(d，J＝7，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝551，HPLC Rt＝1.090(柱G)。
实施例339
Figure C0382374304421
实施例339
1H NMR：(CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.17(b d，1H)，7.53-7.45(m，9H)，4.64-3.35(m，7H)，4.14，4.13(s，3H)，1.37，1.32(d，J＝6.5，7，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝584，HPLC Rt＝1.427(柱G)。
实施例340
Figure C0382374304422
实施例340 
1H NMR：(CD3OD)δ8.56，8.55(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48-7.45(m，5H)，7.09(s，1H)，4.64-3.44(m，7H)，4.15，4.14(s，3H)，1.36-1.32(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝540，HPLC Rt＝1.133(柱G)。
实施例341
Figure C0382374304431
实施例341
1H NMR：(CD3OD)δ8.54，8.51(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.48-7.39(m，5H)，4.71-3.44(m，7H)，4.14，4.13(s，3H)，2.85(s，3H)，1.37-1.29(m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝571，HPLC Rt＝1.450(柱G)。
实施例342
Figure C0382374304432
实施例342
1H NMR：(CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.04(s，1H)，7.48(s，5H)，4.16(s，3H)，3.92-3.39(m，8H)，2.64(s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)+＝474，HPLCRt＝0.903(柱G)。
实施例343和344
Figure C0382374304441
前体5b                   实施例343                     实施例344
将前体5b(60mg，0.14mmol)、4-氟吡唑(0.30mL)(如在Molines，H.；Wakselman，C.J.Org.Chem.，1989，54，5618-5620中所述制备)、铜(0)(8.0mg，0.13mmol)、K2CO3(15mg，0.11mmol)和EtOH(0.30mL)在一用氮气吹洗的密封管中混合，用微波辐射于170℃加热1.5h。冷却该反应，过滤并浓缩。在上述的标准条件下，经制备型HPLC纯化剩余物，得到(6.6mg，0.014mmol)实施例343，为黄色固体和实施例344(3.1mg.0.006mmol)，为绿色固体。
实施例343：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝4.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.47(br s，5H)，4.03(s，3H)，3.97-3.45(m，8H)。MS m/z：(M+H)+C24H21FN6O2的计算值：477.16；实测值：477.16。HPLC保留时间：1.45分钟(柱G)。
实施例344：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.16(br s，1H)，8.59(s 1H)，8.19(s，1H)，7.78-7.62(m，2H)，7.43(br s，5H)，4.04(s，3H)，3.987-3.40(m，8H)。MS m/z：(M+H)+C24H21ClN6O2的计算值：493.13；实测值：493.12。HPLC保留时间：1.59分钟(柱G)。
实施例353
Figure C0382374304451
前体5mn          实施例353
通过上述标准Stille偶合条件，由相应的7-氯代前体5mn和2-三丁基甲锡烷基_唑制备实施例353的产物。类似于前体5d制备7-氯代前体，但是使用2-(R)甲基哌嗪苯甲酰胺(前体17b)。实施例353，4-氮杂吲哚-7-(2’-_唑)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68(s，0.5H)，8.67(s，0.5H)，8.45(s，0.5H)，8.43(s，0.5H)，8.18(s，1H)，7.86(d，J＝4.9Hz，0.5H)，7.85(d，J＝4.9Hz，0.5H)，7.55(s，1H)，7.50-7.40(m，5H)，4.45-3.06(m，7H)，1.48(d，J＝6.7Hz，1.5H)1.24(d，J＝6.7Hz，1.5H)。MSm/z：(M+H)+C24H22N5O4的计算值：444.16；实测值：444.23。HPLC保留时间：0.90分钟(柱G)。
实施例354
Figure C0382374304452
实施例354
通过上述标准Stille偶合条件，由相应的7-氯代前体5mn和2-三丁基甲锡烷基噻唑制备实施例354的化合物。类似于前体5d制备7-氯代前体，但是使用2-(R)甲基哌嗪苯甲酰胺(前体17b)。实施例354：4-氮杂吲哚-7-(2’-噻唑)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.80(s，0.5H)，8.74-8.71(m，1.5H)，8.35(d，J＝3.5Hz，0.5H)，8.35(d，J＝3.5Hz，0.5H)，8.26(d，J＝3.5Hz，0.5H)，8.25(d，J＝3.5Hz，0.5H)，8.14(d，J＝3.1Hz，0.5H)，8.14(d，J＝3.1Hz，0.5H)，7.50-7.42(m，5H)，4.48-3.08(m，7H)，1.36(d，J＝6.7Hz，1.5H)1.32(d，J＝6.7Hz，1.5H)。MS m/z：(M+H)+C24H22N5O3S的计算值：460.14；实测值：460.20。HPLC保留时间：0.94分钟(柱G)。
实施例355
Figure C0382374304461
实施例355
通过用于实施例205的方法，由相应的7-氯代前体5mn和1，2，3，三唑制备实施例355的化合物。类似于前体5d制备7-氯代前体，但是使用2-(R)甲基哌嗪苯甲酰胺(前体17b)。实施例355，4-氮杂吲哚-7-(2’-三唑)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.79-8.76(m，1H)，8.78(s，0.5H)，8.70(s，0.5H)，8.44(d，J＝5.9Hz，0.5H)，8.43(d，J＝5.9Hz，0.5H)，8.38(s，1H)，8.38(s，1H)，7.51-7.42(m，5H)，4.50-3.21(m，7H)，1.37(d，J＝6.7Hz，1.5H)1.32(d，J＝6.7Hz，1.5H)。MS m/z：(M+H)+C23H22N7O3的计算值：444.17；实测值：444.26。HPLC保留时间：0.90分钟(柱G)。
实施例356
Figure C0382374304462
实施例356
通过用于实施例205的方法，由相应的7-氯代前体5mn和3-甲基吡唑制备实施例356的化合物。类似于前体5d制备7-氯代前体，但是使用2-(R)甲基哌嗪苯甲酰胺(前体17b)。实施例356，4-氮杂吲哚-7-(3’-甲基-2’-吡唑)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.73-8.71(m，1H)，8.70(s，0.5H)，8.63(s，0.5H)，8.64-8.60(m，1H)，8.06(s，0.5H)，8.04(s，0.5H)，7.52-7.42(m，5H)，6.68(s，0.5H)，6.67(s，0.5H)，4.61-3.21(m，7H)，2.51(s，3H)，1.35(d，J＝6.5Hz，1.5H)1.32(d，J＝6.5Hz，1.5H)。MS m/z：(M+H)+C25H25N6O3的计算值：457.19；实测值：457.33。HPLC保留时间：1.04分钟(柱G)。
生物学
●“μM”指微摩尔浓度；
●“ml”指毫升；
●“μl”指微升；
●“mg”指毫克；
下面说明用来得到列在表1-5中结果的材料和实验方法。
细胞：
·病毒制备-采用在含有10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)的Dulbecco氏改良Eagle培养基(Life Technologies，Gaithersburg，MD)中繁殖的人体胚胎肾细胞系，293。
·病毒感染-将表达HIV-1受体CD4和CCR5的人体上皮细胞系，HeLa在含有10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)并添加0.2mg/ml遗传霉素(Life Technologies，Gaithersburg，MD)以及0.4mg/mlZeocin(Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco氏改良Eagle培养基(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中繁殖。
病毒-通过将人体胚胎肾293细胞用HIV-1包膜DNA表达载体和原病毒cDNA，该原病毒含有包膜缺失突变体以及代替HIV-1nef序列所插入的荧光素酶报道基因，进行共转染制备单循环感染报道病毒(Chen，Ref.41)。根据制造商(Life Technologies，Gaithersburg，MD)说明的方法，用脂质转染胺正试剂进行转染。
实验
1.以＜20μM的浓度，将化合物加入到96孔板内的HeLa CD4CCR5细胞中，该细胞以每孔5×104个细胞的密度存在于100μl含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养基中。
2.然后以约0.01的感染复数(MOI)，将100μl于Dulbecco氏改良Eagle培养基中的单循环感染报道病毒加入到接种的细胞和化合物中，使每孔的终体积为200μl，化合物的终浓度为＜10μM。
3.传染72小时后收获样品。
4.用荧光素酶报道基因测试试剂盒(Roche MolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)，通过测定表达在感染细胞内病毒DNA中的荧光素酶来监测病毒感染。除去感染细胞的上清液，向每孔中加入50μl Dulbecco氏改良Eagle培养基(无酚红)和50μl根据制造商(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)说明的方法复制的荧光素酶测试试剂。然后用Wallac microbeta闪烁计数器测定发光来对荧光素酶活性定量。
5.通过确定各化合物存在下感染细胞中荧光素酶表达的水平占无化合物存在下对感染细胞所观测到的荧光素酶表达的百分数，并从100中减去所测定的值，计算每个化合物的百分抑制率。
6.EC50值提供了一种比较本发明化合物的抗病毒效力的方法。50％抑制的有效浓度(EC50)用Microsoft Excel XLfit曲线拟合软件计算。对于各种化合物，利用四参数计算模型(模型205)，由在10个不同浓度下计算出的抑制％形成曲线。各化合物的EC50数值显示于表2-4中。表1为表2-4中的数据的标记说明。
使用本领域熟知的方法，采用相同的HeLa进行细胞毒性试验。
该方法已描述于参考文献(S Weislow，R Kiser，DL Fine，J Bader，RHShoemaker和MR Boyd：New soluble-formazan assay for HIV-1cytopathic effects：application to high-flux screening of synthetic andnatural productsr AIDS-antiviral activity.Journal of the NationalCancer Institute.81(8)：577-586，1989)中。
在药物的存在下培养细胞6天，此后细胞活力采用染料还原试验(MTT)测定并确定为CC50。该试验在活跃的呼吸细胞的存在下测定细胞内还原活性。
结果
表1.各EC50的生物学数据标记
EC50＞5μM的各化合物 EC50＞1μM但＜5μM的各化合物 EC50＞50nM但更高浓度没有测定的各化合物   EC50＜1μM的各化合物
C组 B组   A′组   A组
*这些化合物中的一些是在低于其EC50的浓度下进行的试验，但显示出引起抑制的能力，因此应当在更高的浓度下评价，以确定准确的EC50。
表2-5中，X2、X4等指示连接的点。
表2
Figure C0382374304491
实施例
Figure C0382374304511
Figure C0382374304531
Figure C0382374304551
Figure C0382374304561
Figure C0382374304571
Figure C0382374304591
Figure C0382374304601
Figure C0382374304611
Figure C0382374304621
Figure C0382374304631
Figure C0382374304641
Figure C0382374304651
Figure C0382374304661
Figure C0382374304671
Figure C0382374304681
Figure C0382374304691
Figure C0382374304711
Figure C0382374304721
Figure C0382374304731
Figure C0382374304741
Figure C0382374304751
表2-1
Figure C0382374304762
Figure C0382374304781
Figure C0382374304801
Figure C0382374304811
Figure C0382374304831
表3
Figure C0382374304832
实施例56
Figure C0382374304833
表4
Figure C0382374304841
Figure C0382374304842
Figure C0382374304851
Figure C0382374304861
Figure C0382374304871
Figure C0382374304881
表4-1
Figure C0382374304882
Figure C0382374304883
Figure C0382374304891
外推10μM处抑制百分数的方法
在上述测试中(使用％抑制为标准)发现下表5的各化合物均非常有效。在表5中，X2、X4等表示连接点。大部分化合物在10μM的浓度下显示出大于98％的抑制作用。按照以下方式计算在10μM的数值。
外推10μM处抑制百分数的方法
表5中的数据是用以上的一般步骤和以下方法得到的。没有列出所有化合物的数据，原因是在先前表1-4中用另一方法列出了所有化合物的数据。各化合物的抑制％是通过定量确定在化合物存在时被感染细胞中荧光素酶表达的水平相当于在化合物不存在时对被感染细胞所观测值的百分数，并由100中减去这一测定值而算出的。对于在低于10μm浓度下试验的化合物，利用Microsoft Excel电子数据表软件的XL fit曲线拟合特性，通过外延确定在10μM下的抑制％。使用一个四参数的计算模型(XL fit模型205：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)D)))，由10个数据点(在10个化合物浓度下测得的抑制％)得到曲线，其中，A＝最小y值，B＝最大y值，C＝log EC50，D＝斜率因子，x和y是已知数据值。用未锁定的A和B参数进行外延。
因此，基于该测试，本发明的化合物均为有效的抗病毒抑制剂。
表5
Figure C0382374304901
前体8                   实施例1
  化合物号  10μM下的平均％抑制
  前体8  85％
  实施例1  56％
其它的本发明化合物：
示于表6中的5-氮杂抑制剂也是有效的抗病毒剂。它们也是本发明的一部分并可由前体1a或2s或相应的7-脱溴-7-氯代前体制备，所述前体可类似地制备，以及按照本文的方法或使用在此描述的其它方法制备。
表6
Figure C0382374304911
5-氮杂抑制剂
Figure C0382374304912
以下各表的化合物非限制性地举例说明了许多另外的抑制剂中的一些，它们可通过包括在本文中的方法或在本发明化合物的制备中例举的方法制备。
表2a
另外的抑制剂
Figure C0382374304922
Figure C0382374304931
Figure C0382374304941
Figure C0382374304951
Figure C0382374304961
Figure C0382374304971
Figure C0382374304981
Figure C0382374304991
Figure C0382374305001
Figure C0382374305011
Figure C0382374305021
Figure C0382374305031
Figure C0382374305051
Figure C0382374305061
Figure C0382374305071
Figure C0382374305081
表4a中的抑制剂可采用制备表4中的化合物所示的类似方法制备。
表4a
Figure C0382374305091
其它的抑制剂
Figure C0382374305092
Figure C0382374305101
Figure C0382374305102
Figure C0382374305103
Figure C0382374305111
Figure C0382374305121
Figure C0382374305131
Figure C0382374305151
Figure C0382374305161
Figure C0382374305171
Figure C0382374305181
Figure C0382374305191
Figure C0382374305201
Figure C0382374305211
Figure C0382374305221
Figure C0382374305231
Figure C0382374305241
Figure C0382374305251
Figure C0382374305261
Figure C0382374305271
Figure C0382374305282
其它抑制剂
Figure C0382374305283
化合物在肝微粒体中的代谢稳定性研究。化合物的代谢稳定性研究在来自人的混合的肝微粒体中进行。人肝微粒体取自BD Gentest(批号16，Woburn，MA)，其蛋白浓度为20mg/ml，且总细胞色素P450(CYP)浓度为0.55nmol/mg蛋白。
在乙腈中制备1mM的药物储备液。将该储备液的一个等分试样加入到孵育介质中以得到3μM的药物终浓度，且在孵育中该乙腈浓度不超过1％。该孵育介质包括磷酸钾缓冲液(0.1M，pH 7.4)、肝微粒体(终浓度0.9mg/ml)、氯化镁(0.033mM)，以及一种还原型辅酶II再生系统(NADPH-regenerating system)。还原型辅酶II再生系统的辅助因子由还原型辅酶II(NADPH)(终浓度0.425mg/ml)、葡萄糖-6-磷酸(终浓度0.512mg/ml)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(终浓度0.6单位/ml)组成。将试验化合物在介质中预孵育2分钟。通过加入辅助因子启动反应。在37℃进行孵育10分钟。通过从孵育中提取100μL的等分试样并加入到200μL包含作为外部分析标准的参考化合物的乙腈来中止反应。涡流混合及离心分离后，以LC/MS分析10μL等分试样的上清液。
可以应用指南(GUIDELINES)将受试物质分类为低、中或高清除的化合物。
比率(nmol/min/mg)  清除率评价
0-0.100            低
0.101-0.200        中
0.201-0.300        高
大鼠药物代谢动力学研究：
将化合物溶解于PEG(聚乙二醇)-400/乙醇(90/10)中形成溶液，以在大鼠体内进行静脉注射和口服的化合物药物代谢动力学研究。
大鼠.应用颈静脉被植入插管的雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g，Hilltop Lab Animals，Inc.，Scottdale，PA)。在口服药物代谢动力学研究中，将大鼠在头天晚上禁食过夜。通过颈静脉采集0.3ml血样，置于包含EDTA的微量采血管试管(Becton Dickinson，FranklinLakes，NJ)中，并离心以分离血浆。
在静脉注射研究中，将试验化合物在0.5分钟内以1mg/kg作为大丸剂传递(n＝3)。在给药前和给药后2、10、15、30、45、60、120、240、360、480和1440分钟采集血样。
在试验化合物的口服研究中，大鼠(n＝3)接受一个5mg/kg的BMS-585248的口服剂量。在给药前和给药后15、30、45、60、120、240、360、480和1440分钟采取血样。
化合物在血浆中的量的测定。血浆样本的等分试样采自大鼠，通过以二体积的包含一种类似化合物的一种内标物的乙腈沉淀血浆蛋白，以备研究分析之用。通过离心10分钟将所得的上清液与沉淀的蛋白分离，并转移至自动采样瓶。可以手工，也可应用Tomtec自动液体处理机制备样本。注射一份5μL的等分试样以进行分析。
HPLC系统包括两台Shimadzu LC10AD泵(Columbia，MD)、一台Shimadzu SIL-HTC自动采样器(Columbia，MD)，以及一台HewlettPackard系列1100柱室(column compartment)(Palo Alto，CA)。柱为YMC Pro C18(2.0×50mm，3μm颗粒，Waters Co.，Milford，MA)，保存于60℃且流速为0.3ml/min。流动相包括在水中的10mM甲酸铵和0.1％甲酸(A)以及在甲醇中的100％10mM甲酸铵和0.1％甲酸(B)。初始的流动相构成为95％A。注射样本后，流动相经过2分钟改变为15％A/85％B并再维持该构成1分钟。然后让流动相变回到初始条件，并且使柱再平衡1分钟。全部分析时间为4分钟。
HPLC接口于一台Micromass Quattro LC。应用超高纯度的氮作为喷雾和去溶剂化气体，以流速100L/hr进行喷雾并以流速1100L/hr进行去溶剂化。去溶剂化温度为300℃且源温度为150℃。应用选择的反应监测(SRM)进行数据采集。代表该化合物(M+H)+类的离子及内标物在MS1中被选择，且于2×10-3托压力下与氩碰撞离解以形成特殊的产物离子，随后由MS2对其进行监测。
本发明化合物可以以含有常用的非毒性的药学上可接受的载体、辅助剂以及溶媒的单位剂量制剂形式，通过口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或直肠内进行给药。
因此，本发明还提供治疗病毒性感染(如HIV感染和AIDS)的方法及药用组合物。该治疗包括给予需要此种治疗的患者包含药物载体和治疗有效量的本发明化合物的药用组合物。
药用组合物可以是口服混悬液或片剂形式；鼻腔喷雾剂、无菌注射制剂(如无菌注射水溶性或油溶性混悬液)或者栓剂形式。
当以混悬液形式口服给药时，可根据药物制剂领域熟知的技术制备这些组合物，这些组合物可以含有可增加体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增加剂的甲基纤维素以及本领域所知的甜味剂/矫味剂。对于速释片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它本领域所知的赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可根据已知领域的方法，采用适当的无毒性的、非肠道可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液、或适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，如无菌、温和的固定油类(包括合成的甘油单酯或二酯)以及脂肪酸(包括油酸)制备可注射的溶液剂或混悬剂。
可将本发明化合物以分剂量的形式、以每kg体重1-100mg的剂量范围口服给予人体。一个优选的剂量范围是口服分剂量每kg体重1-10mg范围。另一优选的剂量范围是口服分剂量每kg体重1-20mg范围。但是，需清楚的是：任何具体患者的特定剂量水平和给药频率是可以变化的，并将根据各种因素，包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、健康状况、性别、饮食和给药方式和时间、排泄速率、联合使用的药物、具体症状的严重程度以及进行治疗的宿主而定。
流程41a描述了将羧酸转化为炔基酮的方法。随后可通过使所述炔基酮中间体分别与肼或羟胺类化合物反应转化为吡唑或异_唑类化合物。
当所述分子中存在一个或多个不对称碳时，本发明打算包括所述结构式的异构体、非对映异构体、立体异构体和对映体。不对称碳为其中所述碳连接于4种不同的取代的碳。特别是，当一个对映体显示优越的特性时，本发明尤其打算包括异构体或单一的对映体。各对映体的彼此不同在于，围绕不对称碳的手性中心的取代基的空间排列导致每一分子与其它分子的镜像不能重叠。在本申请中，按照自二十世纪六十年代以来一直沿用的Cahn-Ingold-Prelog系统命名法，围绕不对称碳的取代基的构型被明确地定义为标准表象的(R)(其用拉丁语的rectus，即右表示)，或者为标准表象的(S)(其用拉丁语的sinister，即左表示)。限定这些中心的构型的标准规则可在任何基础有机化学教科书中发现。特别是，对于本申请并根据开始的实施例，当W含有如下所述的单一甲基时，当带有甲基的碳为(R)构型时，它可显示效力超过(S)对映体的优点。偶而地，(R)-甲基哌嗪可显示超过未取代的哌嗪的效力的优点。这些观察是化合物的特异性效果，并不总是存在的。未取代的哌嗪和(S)对映体还是有效的抗病毒化合物，尽管有时候不如(R)对映体有效。
Figure C0382374305321
或
Figure C0382374305322
(等价物)
当如下所示的甲基哌嗪构型为(R)时，与(S)甲基哌嗪或未取代的哌嗪比较，所述甲基基团可以改善邻近酰胺的代谢稳定性。然而，酰胺键的代谢稳定性为化合物特异性的，甲基取代基并不是获得最佳特性所必需的。
Figure C0382374305331
或
Figure C0382374305332
(等价物)
现在还令人惊讶地发现式Ia的化合物，其中特别是R4是N-连接的三唑基(连接于1-位氮)时，对于抑制HIV特别有效。以下更详细地讨论这一点。
对HIV和其他病毒的有效治疗要求化合物是对该病毒的有效的抑制剂，对该病毒有选择性，且具有使得它们安全达到并保持血浆水平浓度的特性，该浓度值极高，超出最低限度地抑制病毒要求的浓度数倍。更高的暴露抑制病毒的复制并减少复制率，这意味着对药物治疗有抗药性的病毒株将在较低的水平发展。与一个较弱的药物为达到相同的效果所需的浓度或剂量相比较，有效的药物在较低的浓度或较低的剂量就显示出相等的活性。在动物模型或患者中，药物在相同的剂量真正地产生更高的暴露(如经过药物代谢动力学测量如AUC(在某一特别时间段药物浓度的总和)、Cmax或Cmin所测定的)也将给病人带来更多的益处。在引起代谢的途径和酶的存在下有着较高的稳定性的药物将保持其浓度更持久，从而不需要频繁给药或是给药量较少。对动物或人，清除率是常被用来评价这种特性的一个测量参数，但也有应用平均滞留时间的。为精确计，决定病毒抑制作用的测量方法为EC50；但通常认为在患者中应当维持的最低血浆浓度至少是其四或五倍高。这样，抗病毒或抗HIV备选药物将更倾向于为病人提供更大的益处，且那些临床前研究程序致力于鉴别出的药物将显示1)最大的效力2)对于该实验应用的细胞系无常见的细胞毒性3)基于体外模型预计在人体中有低的代谢速率4)口服给药后高暴露。有潜力的备选药物的许多其他特性均被评估，以明确哪一种化合物对于病人将有最好的机会来显示最佳的效用，但最初通过测定以下几个方面来评估本发明的化合物：
1)如生物学部分所述，如在起始的假模标本实验中的EC50所确定的抗HIV效力。
2)对于Hela细胞系无常见的细胞毒性。为了安全性，任选以＞100uM作为截止。
3)对于人肝微粒体样本的代谢速率的测量及通过该数据指示的人体的清除率。越低越好。
4)通过在大鼠中经口服和静脉注射给药测量参数如AUC和清除率而估测人体内有效的暴露。希望得到高的暴露和低的清除。
氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪酰胺类化合物已在两个系列的专利申请中公开。第一个系列公开具有有希望的效力的氮杂吲哚衍生物作为抗病毒药物(此后称为参考文献94)，Wang，Tao等，美国专利6476034和WO 0162255A1，2001年1月19日提交，2001年8月30日公布。第二个系列(此后称为参考文献106)Wang，Tao等在美国专利申请系列号10/214,982(2002年8月7日提交)公开了取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物的HIV抗病毒活性，该申请为2002年1月2日提交的美国申请系列号10/038,306(相当于PCT国际申请(PCT/US02/00455)，WO 02/062423A1，2002年1月2日提交，2002年8月15日公布)的继续部分申请。这两个系列的所有参考文献通过引用结合到本文中。参考文献106描述了部分C-7杂芳基、芳基或取代的4、5、6或7-氮杂吲哚作为抗病毒药物，且是最相关的现有技术。
我们评价了参考文献94和106中包括的许多化合物的特性，并且发现具有C-7、N-连接的三唑基的化合物具有令人惊讶的、意想不到的优势。
我们采用在本申请的生物学部分中描述的假模标本实验，初步评价了化合物，以确定显示最大效力或最低EC50的化合物。在本案中，具有小于0.20nM的EC50s的化合物被认为是最重要的，因为这包括了最有效的化合物，并且解释了我们的初步筛选的实验可变性。也评价了化合物的稳定性，以确定在体外孵育人肝微粒体(HLM)的标本时的代谢稳定性。这是常用的评价人新陈代谢潜力和在人体预计清除率的预测系统。具有低清除率的化合物是最合乎需要的。与低清除率的化合物比较，中等的和高的清除率的化合物对人体将可能更难于达到可行的给药方案。对未能进行精确测定的化合物也没有作进一步研究。
使人惊奇地，当在大鼠中评价大多数有希望的化合物的效力和代谢稳定性标准，以测量它们的药动学特性，当与参考文献94和106的化合物比较时，一类C-7取代基，式Ia的N连接的三唑显示极低的清除率和很高的AUCs(暴露)。
下面描述具有式Ia的化合物：
Figure C0382374305351
其中：
R2为甲氧基、氟代基或氯代基；
R4为
Figure C0382374305352
或
Figure C0382374305353
D为氢或C1-C3烷基；
E选自氢、(C1-C3)烷基、O(C1-C3)烷基或CH2OCH3。
R11为氢或甲基，其中所述甲基连接的构型为(R)，条件是当R4 is 1，2，3-三唑时、则R11为氢。
因此，C-7N-连接的三唑类化合物显示令人惊讶的特性，因为它们基本相当于参考文献94和106(对数据进行过评价)所包括的最有效的化合物的效力。它们在人肝微粒体中显示代谢的稳定性，这与该申请中的最好化合物相当。意想不到的是，它们在大鼠中显示相当低的清除率，通常比在参考文献94的申请中描述的最好化合物的清除率低10倍，并且是参考文献106中评价的任何化合物中最好的。甚至更使人惊奇的是，它们仅仅是显示大鼠体内暴露明显增加的一类化合物，如通过其AUCs显示的那样。
总之，这些N-连接的三唑类化合物显示令人惊讶的特性的组合，根据参考文献94和106公开的内容，这样的特性组合对本领域技术人员来说并不是显而易见的。WO 02/06423仅公开了单一的三唑。该化合物具有R4取代基，所述取代基为C-连接的三唑，而不是N-连接的三唑，并且显示与N-连接的三唑类化合物无法比较的效力。参考文献106的PCT申请公开的实施例中未描述N-连接的三唑类化合物。
以下数据表概括了与在PCT申请WO 02/062423A1(2002年1月2日提交，2002年8月15日公布)和参考文献94中包括的公布的申请和专利中包含的代表性化合物和相关类似物比较的通过本发明的这些N-连接的三唑类化合物对大鼠的药动学研究所测定的效力(基于人肝微粒体预测人的清除率)，以及AUC和清除率。从以下的表中可见，被鉴定为最优选的几组化合物的本发明的N连接的三唑类化合物在大鼠中显示令人惊讶的优越性，特别是在显示最大的效力、相当于最好类型的化合物的代谢稳定性以及独特的高AUC(暴露)和低清除率方面，这可通过口服和iv分别给予5mg/kg和1mg/kg的剂量来测定。大鼠模型是用于评价人暴露的潜在性的初步模型。
三唑类化合物的效用令人惊讶地极其依赖于所述的取代方式。例如，与已描述的化合物比较，连接于2-位氮原子的1，2，3-三唑在大鼠体内显示非常显著地减少AUC(暴露)。此外，当E为甲基时，从1，2，4-N-连接的三唑的3-5位除去E基团得到效力显著减少的化合物。从表A2中可见N-连接的三唑类化合物在初步抗病毒试验中尤其显示出很高的效力。
如比较化合物的表A3-A8所证实的，本发明的N-连接的三唑化合物Ia的代谢稳定性令人惊讶地相当于或甚至优于已公布的氮杂吲哚申请系列(即参考文献94和106)包含的任何化合物。
如在表中所明显表明的，对于表A2中的化合物在大鼠体内的低清除率和高暴露是令人惊讶和意想不到的，因为先有技术认为化合物不能显示这些被期望的特性。
在下列表中，这些术语具有以下含义：
“NT”表示未测定。
“难”表示结果不能解释(即在HLM试验中)。
结果
表A1.表A2-A7中对EC50s关键的生物学数据
EC50s＞1μM的化合物＊   EC50s＞0.2nM且＜1μM的化合物   EC50≤0.20nM的化合物
组3   组2   组1
表A2作为R4的N连接的三唑类化合物的惊人的优越特性
实施例    EC50    CC50       HLM预测的    AUC 24h       CL，iv
号        种类    ＞100uM    人清除率     (ug.hr/mL)    (mL/min/kg)
                             类型
216       1       是         低           32±12        1.6±0.2
188       1       是         低           20±4.6       2.4±0.08
187       1       是         低           22.4±7.2     2.4±0.5
215，303  1       是         低           83.7±9.8     0.7±0.12
245       1       是         低           12.1±1.3     5.6±1.8
313       1       是         低
316       1       是         低           52±12        1.3±0.19
317       1       是         低           43±12        1.9±0.26
306       1       是         低           160±11       0.39±0.07
321       1       是         低
322       1       是         低           82±23        1.8±0.4
314       1       是         低
315       1       是         低
352       1       是         低
325       1       是         低
326       1       是         低           9.8±2.9      8.3
274       1       是         低
273       1       是         低
324       1       是         低
275       1       是         低
表A3作为比较(comparators)的在R4的一些其它的备选取代的N-连接三唑类化合物
实施例号     EC50种类   CC50＞100uM   HLM预测的人清除率类型     AUC 24h(ug.hr/mL)     CL，iv(mL/min/kg)
217307256350327328351     222221NT   是是是是是是NT   NTNTNT低低低低     NTNTNTNTNTNT1.5±0.14     NTNTNTNTNTNT16.6±1.4
表A4作为比较的在R4的一些其它相关的N连接的杂芳基类化合物
实施例      EC50    CC50＞100uM   HLM预测的    AUC 24h      CL，iv
号          种类                  人清除率     (ug.hr/mL)   (mL/min/kg)
                                  类型
139         2       是            高
219，305    1       是            高
193         1       否            低           14±8        4.5±0.4
189         2       是            低
222         2       是            低
221         2       是            低
220         2       是            NT
218，304    2       是            低
190         1       是            低           7.4±3.4*    3.7±1.0
191         2       是            NT
309         1       是            低           0.09±0.05   34.3±2.6
318         2       是            低
310         1       是            低           2.1±0.4*    16.5±3.3
241         1       是            低           6.4±4.2*    11.2±0.9
312         2       是            低
241         1       是            低           0.0086±     131±4.3
                                               0.005**
236          1          是          低        0.56±0.25  29±6.7
251          1          是          低
230          1          是          中间体
343          1          是          低
344          2          否          低
276          1          是          NT
255          1          是          中间体
258          1          是          低
314          1          是          低
315          1          是          低
352          1          是          低
326          1          是          低        9.8±2.9    8.3
274          1          是
273          1          是
275          1          是
表A5作为比较的一些相关的C连接的杂芳基
实施例号    EC50种类   CC50        HLM预测的   AUC 24h      CL，iv
                       ＞100uM     人清除率    (ug.hr/mL)   (mL/min/kg)
                                   类型
40          2          否          低
42          2          是          低
22          1          否          中间体
35          1          是          中间体
37          1          否          NT
38          1          否          低
39          2          否          中间体
28          3          否          NT
29          2          否          高
22          2          否          高
74          2          否          中间体
71          1          是          中间体
73          1          是          中间体
78          2          是          中间体
94        1       是       NT
102       2       是       低          6.9±1.3     12±5.5
163       2       是       难
95        1       是       中间体
140       2       是       中间体
146       2       是       中间体
145       1       是       难          12±3.8      1.4±0.29
148       2       是       NT
210       1       是       中间体
211       1       否       中间体
212       1       是       低
223       2       是       低
224       2       是       低
225       2       是       NT
227       2       是       低          3.8±0.83    8.8±3.7
226       1       是       低          0.5±0.13*   24.5±3
299       1       否       低
300       2       是       低
266       1       是       低          0.16         37.4±3.2
                                       ±0.04*
345       2       是       低
301       2       是       NT
346       2       是       NT
347       2       是       低
334       2       是       NT
348       2       是       低
349       2       是       NT
342       1       是       低
表A6一些相关的4-氮杂吲哚比较化合物和数据
实施例    EC50    CC50       HLM预测的   AUC 24h       CL，iv
号        种类    ＞100uM    人清除率    (ug.hr/mL)    (mL/min/kg)
                             类型
204       2       是         低          12±1.4       10±1.3
161       1       是         高
205       2       是         低          9.6±1.2      5.4±0.4
207       2       是         低
206       2       是         NT
208       2       是         NT
353       2       是         低          1363±307     5.6±1.1*
354       2       是         低          1.26 0.18*    11.2±0.8
355       2       是         低          3.3±0.77*    13.9±5.3
356       2       是         低
357       2       是         中间体
358       2       是         高
359       2       是         NT
360       2       是         低
361       2       是         NT
表A7一些相关的比较化合物和来自美国专利6476034的数据(参考文献94)
参照化合物    EC50    CC50        HLM预测的   AUC 24h       CL，iv
号            种类    ＞100uM？   人清除率    (ug.hr/mL)    (mL/min/kg)
                                  类型
1             2       是          低           0.5          32±1.8
2             2       是          中间体
3             2       是          低           6.3±2.7     1.3±4.0
4             2       是          低
5             1       是          中间体
6             2       是          低           1.7±0.58    31±5.9
7             1       是          低           2.6±0.12*   19.3±0.65
8             1       是          低           1.03±0.07*  47.2±11.5
9             2       是          低           5.9±2.2     5.9±2.2
10            2       是          低           2.9±0.3     11.7±1.0
11            1       是                       1.4±0.2*    24.8±0.41
12            1       是          低           4.7±1.1     11.9±1.8
13            2       是          NT
对表A7重要的参照化合物的结构
参照化合物1
Figure C0382374305431
表A8(参照化合物结构2-9)
Figure C0382374305441
Figure C0382374305442
表A9(参照化合物10-12)
Figure C0382374305452
在表A8和A9中，X2和X4指连接点。

Claims (6)

1.下式化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure C038237430002C1
2.下式化合物，或其药学上可接受的盐：
3.一种药用制剂，它包含抗病毒有效量的权利要求1或2要求的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
4.用于治疗HIV感染的权利要求3的药用制剂，它还包含选自以下的抗病毒有效量的AIDS治疗药物：
(a)抗AIDS病毒药物；
(b)抗感染药物；
(c)免疫调节剂；和
(d)HIV进入抑制剂。
5.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染HIV病毒的哺乳动物的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述的药物还包含选自以下的抗病毒有效量的AIDS治疗药物：抗AIDS病毒药物；抗感染药物；免疫调节剂和HIV进入抑制剂。
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