PT2801576E - Composição e atividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída - Google Patents

Composição e atividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída Download PDF

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Kadow John F
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÃO E ATIVIDADE ANTI—VIRAL DE DERIVADOS DE PIPERAZINA AZAINDOLEOXOACÉTICA SUBSTITUÍDA
Campo da Invenção
Esta invenção proporciona compostos tendo propriedades de fármaco e de ação biológica, as suas composições farmacêuticas e método de utilização. Em particular, a invenção refere-se a derivados de azaindol piperazina diamida que possuem atividade antiviral única. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de VIH e SIDA. A presente invenção é definida pelas reivindicações anexas. Os temas que não são abrangidos pelo âmbito das reivindicações não formam parte da presente invenção. Antecedentes da Técnica A infeção por VIH-1 (vírus da imunodeficiência humana-1) permanece um problema médico importante, com uma estimativa de 42 milhões de pessoas infetadas no mundo inteiro no final de 2002. O número de casos de VIH e SIDA (síndrome de imunodeficiência adquirida) aumentou rapidamente. Em 2002, foram relatadas ~5,0 milhões de novas infeções, e 3,1 milhões de pessoas morreram de SIDA. Os fármacos atualmente disponíveis para o tratamento de VIH incluem nove inibidores de transcriptase reversa (TR) de nucleosídeo ou combinações de comprimidos únicos aprovadas (zidovudina ou AZT (ou Retrovir®), didanosina (ou Videx®), estavudina (ou Zerit®), lamivudina (ou 3TC ou Epivir®), zalcitabina (ou DDC ou Hivid®), succinato de abacavir (ou Ziagen®), sal de fumarato de disoproxilo Tenofovir (ou Viread®), Combivir® (contém -3TC mais AZT), Trizivir® (contém abacavir, lamivudina e zidovudina), três inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo: nevirapina (ou Viramune®), delavirdina (ou Rescriptor®) e efavirenz (ou
Sustiva®), e oito inibidores de protease peptidomimética ou formulações aprovadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir e Ritonavir) e Atazanavir (Reyataz®). Cada um destes fármacos pode apenas restringir transitoriamente a replicação virai se for utilizado sozinho. Porém, quando utilizados em combinação, estes fármacos têm um efeito profundo na viremia e progressão de doença. De facto, foram recentemente documentadas reduções significativas nas taxas de mortalidade entre pacientes com SIDA, como consequência da aplicação difundida da terapêutica combinada. Porém, apesar destes resultados impressionantes, 30 a 50% dos pacientes terminam por falhar as terapêuticas de combinação de fármacos. Concentração de fármaco insuficiente, não adesão, penetração restrita no tecido e limitações especificas do fármaco dentro de certos tipos de células (por exemplo, a maioria dos análogos de nucleosideo não pode ser fosforilada em células em repouso) podem ser responsáveis pela supressão incompleta de vírus sensíveis. Além disso, a alta taxa de replicação e renovação rápida de VIH-1 combinadas com a incorporação frequente de mutações, conduz ao aparecimento de variantes resistentes ao fármaco e falhas no tratamento, quando estão presentes concentrações subótimas de fármaco (Larder e Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al.; Schinazi et al.; Vacca e Condra; Flexner; Berkhout e Ren et al.; (Ref. 6-14)) . Portanto, são necessários novos agentes anti-VIH que exibam padrões de resistência distintos, e farmacocinética favorável, assim como perfis de segurança, para proporcionar mais opções de tratamento.
Os fármacos de VIH-1 atualmente comercializados são dominados ou por inibidores de transcriptase reversa de nucleosideo ou por inibidores de protease peptidomimética. Os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs) ganharam recentemente um papel crescentemente importante na terapêutica de infeções de VIH (Pedersen & Pedersen, Ref 15) . Pelo menos 30 classes diferentes de NNRTI foram descritas na literatura (De Clercq, Ref. 16), e vários NNRTIs foram avaliados em ensaios clínicos. Foram aprovados para utilização clínica dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) e derivados de piperazina bis(heteroarilo) (delavirdina). Porém, o inconveniente principal para o desenvolvimento e aplicação de NNRTIs é a tendência de aparecimento rápido de estirpes resistentes ao fármaco, tanto em cultura de células de tecido como em indivíduos tratados, particularmente aqueles submetidos à monoterapêutica. Como consequência, há um interesse considerável na identificação de NNRTIs menos propensos ao desenvolvimento de resistência, (Pedersen & Pedersen, Ref. 15).
Foram relatados como inibidores de transcriptase reversa de VIH-1 vários derivados de indol, incluindo indol-3-sulfonas, indóis de piperazino, indóis de pirazino e derivados de 5H-indol [3,2- b] [1,5] benzotiazepina (Greenlee et ai., Ref. 1; Williams et ai., Ref. 2; Romero et ai., Ref. 3; Font et ai., Ref. 17; Romero et ai., Ref. 18; Young et ai., Ref. 19; Genin et ai., Ref. 20; Silvestri et ai., Ref. 21). Foram também descritas como inibidores de adesão celular e infeção de VIH, indol 2-carboxamidas (Boschelli et ai., U.S. 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, foram divulgados como inibidores da protease de VIH-1, produtos naturais de indol 3-substituídos (Semicocliodinol A e B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) (Fredenhagen et ai., Ref. 22) . Outros derivados de indol que exibem atividade antiviral útil para o tratamento de VIH são divulgados no documento PCT WO 00/76521 (Ref. 93) . São também divulgados derivados de indol no documento PCT WO 00/71535 (Ref. 94).
Foram divulgados previamente derivados de azaindol amida estruturalmente relacionados (Kato et al., Ref. 23;
Levacher et al., Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Porém, estas estruturas diferem daquelas reivindicadas no presente documento, que são azaindol monoamida em vez de derivados de aza-indol piperazina diamida assimétricos, e não existe qualquer menção da utilização destes compostos para tratar infeções virais, particularmente VIH. Foram também divulgados por Wang et al., Ref. 95 outros azaindóis. Foram divulgados indol e derivados contendo azaindol piperazina, em quatro PCT diferentes e pedidos de patentes emitidos por U.S. (Referências 93-95, 106). Nada nestas referências pode ser interpretado para divulgar ou sugerir os novos compostos desta invenção, e a sua utilização para inibir a infeção por VIH. REFERENCIAS CITADAS Documentos de patentes 1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C. índole reverse transcriptase inhibitors. Patente U.S. 5.124.327. 2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, Μ. E.; Theohrides, A. D. índoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Europeia 530907. 3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals.
Documento PCT WO 93/01181. 4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Patente U.S. 5.424.329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L.
Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted lfí-pyrrolopyridine-3-carboxamides. Patente U.S. 5.023.265.
Outras publicações 6. Larder, B. A.; Kemp, S. D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158. 7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67. 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. j.
Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8),1049-1061. 10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W.
Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129- 142 . 11. Vacca, J. P.; Condra, J. H. Clinically effective HIV- 1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272. 12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305. 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31. 15. Pedersen, 0. S.; Pedersen, E. B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom.
Antiviral Chem. Chemother. 1999,10, 285-314. 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De
Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J. J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, P. e Borras, F. Indoles and pyrazino [4,5-b] indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C.; Busso, M, ; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. C e Tarpley, W. G. Bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure- activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of l-[(5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl) amino]-pyridinyl] piperazine momomethansulfonate (U-901525), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508. 19. Young, S. D.; Amblard, M. C.; Britcher, S. F.; Grey, V. E.; Tran, L. 0.; Lumma, W. C.; Huff, J. R.; Schleif, W. A.; Emini, E. E.; O'Brien, J. A.; Pettibone, D. J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496. 20. Genin, M. J.; Poel, T. J.; Yagi, Y.; Biles, C.;
Althaus, I.; Reiser, B. J.; Kopta, L. A.; Friis, J. M.; Reusser, F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman, R. L.; Thomas, R. C. e Romero, D. L. Synthesis and bioactivity of novel bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Ártico, M.; Bruno, B.; Massa, S.;
Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, Μ. E.; Pani, A.; De
Montis, A e La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo [3,2-b] [1,5] benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148. 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosei, J.; Mett, H e Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401. 23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357. 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J.; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3— b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440. 25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V. G.; Lapkin, I. I. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza-and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin.,1987, 1206-1209. 26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106. 27. (a) Desai, M.; Watthey, J. W. H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep.
Proced Int. 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64,7661-7662. 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4 (3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. 29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134-137. 30. Schneller, S. W.; Luo, J. -K. Synthesis of 4-amino-lH-pyrrolo [2,3—b] pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo [2,3 —b] pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine) . J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048. 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo [2,3—b]—, —[3.2 —b]—, —[2.3 — c]- and — [ 3, 2 — c ] pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901 — 907 . 32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno [2,3-b] pyridine 7-oxide (1). J Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200. 34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-l-h-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261. 35. (a) Regnouf De Vains, J. B.; Papet, A. L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016. (c) Profit, V. E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34. 36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo [4,5-b] pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355. 37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R. I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G. P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233. 38. Ayyangar, N. R; Lahoti, R. J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631. 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352. 40. Chen, B. K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654-660. 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. "The Practice of Peptide
Synthesis" 2a Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg,
Germany, 1994. 42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678. 43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927. 44. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., 1998, 28, 2761 e referências ai citadas; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385. 45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 e referências ai citadas; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669. 46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729. 47. Ford, R. E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538. 48. (a) Yeung, K. -S. et al. Bristol-Myers Squibb resultados não publicados. (b) Wang, W. et al.
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501. 49. Brook, M. A. et al. Synthesis, 1983, 201. 50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047. 51. Barry A. Bunin "The Combinatorial Index" 1998 Academic Press, São Diego/Londres páginas 78-82. 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2a Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. 53. M. D. Mullican et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2186- 2194 . 54. Protective groups in organic synthesis 3a ed./Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts. New York: Wiley, 1999. 55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry, New York: Academic Press, 1968 . 56. Paquette, Leo A. Principles of modern heterocyclic chemistry, New York: Benjamin. 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds Ia ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v. 58. Katritzky, Alan R. Handbook of heterocyclic, Ia ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I. Aromatic Heterocyclic, Oxford; New York: Oxford University Press, 1991. 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex];
New York: Wiley, cl987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47. 61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry, 3a ed. Londres; New York Chapman & Hall, 1995. 62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995. 63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds Ia ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. em 12: ill.; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications, Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995. 65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole
Synthesis, Londres; São Diego: Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocyclic chemistry. Publicado em New York pela Academic Press, começando em 1963-presente. 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry, 3a ed. Harlow, Essex: Longman, 1997. 414 p.: ill.; 24 cm. 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met. -Org. Chem. 1996, 5, 1-53. 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1-652. 70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. 71. Norio Miyaura e Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457 . 72. Home, D. A. Heterocycles 1994, 39, 139. 73. Kamitori, Y. et al. Heterocycles, 1994, 37(1), 153. 74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989. 75. a) Kende, A. S. et al. Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92. b) Hankes, L. V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. c)
Synth. Meth. 22, 837. 76. Hulton et al. Synth. Comm. 1979, 9, 789. 77. Pattanayak, B. K. et al. Indian J. Chem. 1978, 16, 1030 . 78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545. 79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493. 80. Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53. 81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260. 82. Roomi et al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689. 83. Sorrel, T. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. 84. Nitz, T. J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832. 85. Bowden, K. et al. J. Chem. Soc. 1946, 953. 86. Nitz, T. J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832. 87. Scholkopf et al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333. 88. ((a) Behun, J. D.; Levine, R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419- 6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. Μ. M. de B. -v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Reel. Trav. Chim. Holanda 1995, 114, 97. 89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of
Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric
Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 90. ((a) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.
Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem. 2000, 65, 4740. 91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245. 92. Furber, M.; Cooper, Μ. E.; Donald, D. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354. 93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. Patente U.S. 6.469.006. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US00/14359), WO 0076521 Al, submetido a 24 de Maio de 2000, publicado a 21 de Dezembro de 2000. 94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Antiviral azaindole derivatives. Patente U.S. 6476034 e Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparation of antiviral azaindole derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US01/02009) , WO 0162255 Al, submetido a 19 de Janeiro de 2001, publicado a 30 de Agosto de 2001. 95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. Pedido de patente U.S. número de série 10/027.612 submetido a 19 de Dezembro de 2001, que é em parte uma continuação do pedido U.S. número de série 09/888.686 submetido a 25 de Junho de 2001 (correspondendo a PCT Int. Appl. (PCT/US01/20300) , WO 0204440 Al, submetido a 26 de Junho de 2001, publicado a 17 de Janeiro de 2002. 96. J. L. Marco, S. T. Ingate, e P. M. Chinchon
Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644. 97. C. Thomas, F. Orecher, e P. Gmeiner Synthesis 1998, 1491. 98. Μ. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson, e D. W. Miskell 99. Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on
Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442. 100. Balzarini, J.; De Clercq, E.. Antiretroviral Therapy 2001, 31-62. 101. E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22,73-89. 102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit. Curr. Org. Chem. (2001), 5(5), 471-506. 103. T. W. von Geldern et al. J. Med. Chem 1996, 39, 968. 104. M. Abdaoui et al. Tetrahedron 2000, 56, 2427. 105. W. J. Spillane et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 3, 677. 106. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Yin, Zhiwei. Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives. Pedido de Patente U.S. Número de Série 10/214.982 depositado a 7 de Agosto de 2002, que é em parte uma continuação do Pedido U.S. Número de Série 10/038.306 depositado a 2 de Janeiro de 2002 (correspondendo a PCT Int. Appl. (docuemnto PCT/US02/00455), WO 02/062423 Al, depositado a 2 de Janeiro de 2002, publicado a 15 de Agosto de 2002.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se ao composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
ou ao composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade antiviral eficaz de um composto da invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Quando utilizada para tratar a infeção por VIH, a dita formulação pode opcionalmente conter adicionalmente uma quantidade antiviral eficaz de um agente de tratamento de SIDA, selecionado a partir do grupo consistindo em: um agente antiviral de SIDA, um agente antibacteriano, um imunomodulador, e inibidores de entrada de VIH.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto da invenção para utilização num método para o tratamento de mamíferos infetados com um vírus, tal como VIH, compreendendo a administração ao mamífero referido de uma quantidade antiviral eficaz de um composto da invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma quantidade antiviral eficaz de um agente de tratamento de SIDA selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um agente antiviral de SIDA, (b) um agente anti-infecioso, (c) um imunomodulador, e (d) inibidores de entrada de VIH.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma vez que os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos, e por conseguinte, ocorrer como misturas de diastereómeros e enantiómeros, a presente divulgação inclui as formas individuais diastereoisómericas e enantioméricas dos compostos da invenção, para além das misturas das mesmas.
Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos divulgados no presente documento estão dentro do âmbito desta invenção. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme utilizado no presente documento e nas reivindicações, pretende incluir sais de adição de base não tóxicos. Sais adequados incluem os derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, e semelhantes. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme utilizado no presente documento destina-se também a incluir sais de grupos ácidos, tais como um carboxilato, com contra-iões tais como amónio, sais de metais alcalinos, particularmente de sódio ou de potássio, sais de metais alcalinoterrosos, particularmente de cálcio ou de magnésio, e sais com bases orgânicas adequadas, tais como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, e semelhantes), ou com alquilaminas inferiores substituídas (por exemplo, alquilaminas substituídas com hidroxilo, tais como dietanolamina, trietanolamina ou tris (hidroximetilo)-aminometano), ou com bases tais como piperidina ou morfolino.
Na presente invenção, o termo "quantidade antiviral eficaz" significa a quantidade total de cada componente ativo que é suficiente para mostrar um benefício significativo do paciente, isto é, cura de condições agudas caracterizadas pela inibição da infeção por VIH. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se a esse ingrediente por si só. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, quer administrados em combinação, em série ou simultaneamente. Os termos "tratar, tratando, tratamento", como no presente documento utilizados e nas reivindicações, significam prevenir ou amenizar as doenças associadas à infeção por VIH. A presente invenção é também dirigida a combinações dos compostos com um ou mais agentes úteis no tratamento de SIDA. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser eficazmente administrados, quer em períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes dos antivirais de SIDA, imunomoduladores, anti-infeciosos, ou vacinas, tais como os do seguinte quadro. _ANTIVIRAIS_
Nome do fármaco Fabricante Indicação 097 Hoechs/Bayer Infeção por VIH, SIDA, ARC (inibidor da transcriptase reversa (TR) de não nucleósido)
Amprenivir 141 W94 GW 141 Glaxo Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)
Abacavir (1592U89) GW 1592 Glaxo Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de TR)
Acemannan Carrington Labs ARC (Irving, TX)
Aciclovir Burroughs Infeção por VIH,
Wellcome SIDA, ARC, em
combinação com AZT AD-439 Tanox Infeção por VIH,
Biosystems SIDA, ARC AD-519 Tanox Infeção por VIH,
Biosystems SIDA, ARC
Adefovir dipivoxil AL-721 Gilead Sciences Infeção por VIH
Ethigen (Los ARC, PGL VIH
Angeles, CA) positivo, SIDA
Interferão alfa Glaxo Wellcome Sarcoma de
Kaposi, VIH em combinação com Retrovir
Ansamicina LM 427 Adria ARC
Laboratories (Dublin, OH)
Erbamont (Stamford, CT)
Anticorpo que neutraliza o Advanced SIDA, ARC pH do interferão aberrante Biotherapy alfa lábil Concepts (Rockville, MD) AR177 Aronex Pharm Infeção por VIH,
SIDA, ARC
Beta-fluoro-ddA Nat'l Cancer Doenças
Institute associadas com
SIDA BMS-232623 (CGP-73547) Bristol-Myers Infeção por VIH,
Squibb/Novartis SIDA, ARC (inibidor de protease) BMS-234475 (CGP-61755) Bristol-Myers Infeção por VIH,
Squibb/Novartis SIDA, ARC (inibidor de protease) CI-1012 Cidofovir Warner-Lambert Infeção por VIH-
Gilead Science 1 Retinite por CMV, herpes, virus do papiloma
Sulfato de Curdlan AJI Pharma USA Infeção por VIH
Citomegalovirus Medlmmune Retinite por CMV
Imunoglobina
Citovene Ganciclovir Syntex Ameaço à visão por CMV retinite por CMV periférica
Delaviridina Pharmacia- Infeção por VIH,
Upjohn SIDA, ARC (inibidor de TR)
Sulfato de dextrano Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, VIH
Ind. Ltd. positivo (Osaka, Japão) assintomático ddC Dideoxicitidina Hoffman-La Infeção por VIH,
Roche SIDA, ARC ddl Dideoxiinosina Bristol-Myers Infeção por VIH,
Squibb SIDA, ARC;
combinação com AZT/d4T DMP-450 AVID (Camden, Infeção por VIH,
NJ) SIDA, ARC (inibidor de protease)
Efavirenz (DMP 266) (-) 6- DuPont Merck Infeção por VIH,
Cloro-4- (S) - SIDA, ARC
ciclopropiletinilo-4-(S) - (inibidor de TR trifluorometilo-1,4- de não dihidro-2H-3,1-benzoxazin- nucleosideo)
2-ona, STOCRINE
ELIO Elan Corp, PLC Infeção por VIH (Gainesville, GA)
Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, herpes simplex FTC Emory Infeção por VIH,
University SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa) GS 840 Gilead Infeção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa) HBY097 Hoechst Marion Infeção por VIH,
Roussel SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa de não nucleosideo)
Hipericina VIMRx Pharm. Infeção por VIH,
SIDA, ARC
Interferão beta humano Triton SIDA, sarcoma de
recombinante Biosciences Kaposi, ARC (Almeda, CA)
Interferão alfa-n3 Interferon ARC, SIDA
Sciences
Indinavir Merck Infeção por VIH,
SIDA, ARC, VIH positivo assintomático, também em combinação com AZT/ddT/ddC
ISIS 2922 ISIS Retinite por CMV
Pharmaceuticals KNI-272 Nat'l Cancer Doenças
Institute associadas com
VIH
Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infeção por VIH,
SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa); também com AZT
Lobucavir Nelfinavir Bristol-Myers Infeção por CMV,
Squibb Agouron Infeção por VIH,
Pharmaceuticals SIDA, ARC (inibidor de protease)
Nevirapina Boeheringer Infeção por VIH,
Ingleheim SIDA, ARC (inibidor de TR)
Novapren Novaferon Labs, Inibidor de VIH
Inc. (Akron, OH)
Sequência Octapéptido Peninsula Labs SIDA Péptido T (Belmont, CA)
Fosfonoformato de trisódio Astra Pharm. Retinite por
Products, Inc. CMV, infeção por
VIH, outras infeções por CMV PNU-140690 Pharmacia Infeção por VIH,
Upjohn SIDA, ARC (inibidor de protease)
Probucol Vyrex Infeção por VIH,
SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Infeção por VIH,
Tech (Houston, SIDA, ARC TX)
Ritonavir Abbott Infeção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)
Saquinavir Hoffmann- Infeção por VIH,
LaRoche SIDA, ARC (inibidor de protease)
Estavudina; d4T Bristol-Myers Infeção por VIH,
didehidrodeoxitimidina Squibb SIDA, ARC
Valaciclovir Glaxo Wellcome HSV genital e
infeções por CMV
Virazole Ribavirin Viratek/ICN VIH positivo (Costa Mesa, assintomático,
CA) LAS, ARC VX-478 Vertex Infeção por VIH,
SIDA, ARC
Zalcitabina Hoffmann- Infeção por VIH,
LaRoche SIDA; ARC, com
AZT
Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapêuticas sal de fumarato de Gilead Infeção por VIH, disoproxilo Tenofovir SIDA, (inibidor (Viread®) de transcriptase reversa)
Combivir® GSK Infeção por VIH, SIDA, (inibidor de transcriptase reversa) succinato de abacavir (ou GSK Infeção por VIH,
Ziagen®) SIDA, (inibidor de transcriptase reversa) REYATAZ® (ou atazanavir) Bristol-Myers Infeção por VIH,
Squibb SIDA, inibidor de protease FUZEON (ou Γ-20) Roche/Trimeris Infeção por VIH, SIDA, inibidor de fusão viral _IMUNOMODULADORES_
Nome do fármaco_Fabricante_Indicação_
AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA
Bropirimina Pharmacia SIDA avançada
Upjohn
Acemannan Carrington SIDA, ARC
Labs, Inc. (Irving, TX) CL246.738 American SIDA, sarcoma de
Cyanamid Kaposi
Lederle Labs
ELIO Elan Corp, PLC Infeção por VIH (Gainesville, GA) FP-21399 Fuki Bloqueia a fusão
ImmunoPharm de VIH com células CD4+
Interferão gama Genentech ARC, em combinação com FNT (fator de necrose de tumor)
Fator de estimulação de Genetics SIDA colónias de macrófagos Institute granulociticos Sandoz
Fator de estimulação de Hoechst-Roussel SIDA colónias de macrófagos Immunex granulociticos
Fator de estimulação de Schering-Plough SIDA, combinação
colónias de macrófagos com AZT granulociticos
Imunoestimulante de Rorer VIH seropositivo partícula de núcleo de
VIH IL-2 interleucina-2 Cetus SIDA, em
combinação com AZT IL-2 interleucina-2 Hoffman-LaRoche SIDA, ARC, VIH,
Immunex em combinação
com AZT IL-2 interleucina-2 Chiron SIDA, aumento na (aldesleucina) contagem de células CD4
Imunoglobulina Cutter SIDA pediátrica, intravenosa (humana) Biological em combinação
(Berkeley, CA) com AZT IMREG-1 Imreg (Nova SIDA, sarcoma de
Orleães, LA) Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg (New SIDA, sarcoma de
Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL
Carbamato de imunotiol Merieux SIDA, ARC dietilo ditio Institute
Interferão alfa-2 Schering Plough Sarcoma de
Kaposi com AZT, SIDA
Metionina-Encefalina TNI SIDA, ARC
Pharmaceutical (Chicago, IL) MTP-PE Ciba-Geigy Sarcoma de
Corp. Kaposi
Fator de estimulação de Amgen SIDA, em colónias de granulócitos combinação com
muranilo-tripéptido AZT
Remune Immune Response Imunoterapêutica
Corp.
rCD4 CD4 humana solúvel Genentech SIDA, ARC recombinante
híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC
CD4 humana solúvel Biogen SIDA, ARC recombinante
Interferão alfa 2a Hoffman-LaRoche Sarcoma de
Kaposi, SIDA,
ARC, em combinação com AZT
SK&F106528 T4 solúvel Smith Kline Infeção por VIH
Timopentina Immunobiology Infeção por VIH
Research Institute (Annandale, NJ)
Fator de necrose Genentech ARC, em tumoral; FNT combinação com interferão gama _ANTI-INFECTOSOS_
Nome do fármaco_Fabricante_Indicação_
Clindamicina com Pharmacia PCP primacina Upjohn
Fluconazole Pfizer Meningite criptococcal, candidiase
Pastille Nistatina Squibb Corp. Prevenção de
Pastille candidiase oral
Eflornitina de Merrell Dow PCP ornidilo
Isetionato de LyphoMed Tratamento de PCP pentamidina (IM & (Rosemont, IL) IV)
Trimetoprim Antibacterianos
Trimetoprim/sulfa Antibacterianos
Piritrexim Burroughs Tratamento de PCP
Wellcome
Isetionato de Fisons PCP profilática pentamidina para Corporation inalação
Spiramicina Rhone-Poulenc Diarreia por criptosporideos
Intraconazole-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmose; meningite por criptococo
Trimetrexato Warner-Lambert PCP
Daunorubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi
Eritropoietina Ortho Pharm. Anemia severa humana recombinante Corp. associada com a
terapêutica de AZT
Hormona de Serono Emaciação relativa crescimento humano a SIDA, caquexia recombinante
Acetato de megestrol Bristol-Myers Tratamento de
Squibb anorexia associada
com SIDA
Testosterona Alza, Smith Emaciação relativa
Kline a SIDA
Nutrição entérica Norwich Eaton Diarreia e má total Pharmaceuticals absorção relativa a
SIDA
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser utilizados no presente documento em combinação com outra classe de agentes para tratar a SIDA que são chamados inibidores de entrada de VIH. Exemplos de tais inibidores de entrada de VIH são discutidos em DRUGS OF THE FUTURE, 1999, 24 (12), pág. 1355-1362; Cell, Vol. 9, pp. 243-246, 29 de out. 1999; e DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, maio de 2000, pp. 183-194.
Será entendido que o âmbito das combinações dos compostos desta invenção com antivirais de SIDA, imunomoduladores, anti-infeciosos, inibidores de entrada de VIH ou vacinas não está limitado à lista no Quadro acima, mas inclui, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento de SIDA.
As combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou alternados, com um composto da presente invenção e um inibidor da protease de VIH e/ou um inibidor não-nucleosídeo de transcriptase reversa de VIH. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor nucleosídeo de transcriptase reversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC ou ddl. Um inibidor preferido da protease de VIH é indinavir, que é o sal de sulfato de etanolato de N- (2 (R) -hidroxi-1-(S)-indanilo)-2(R)-fenilmetilo-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilo-metilo)-2(S)-N'- (t-butilcarboxamido)-piperazinilo))-pentanoamida, e é sintetizado de acordo com o documento U.S. 5.413.999. 0 indinavir é geralmente administrado a uma dosagem de 800 mg, três vezes por dia. Outros inibidores de protease preferidos são nelfinavir e ritonavir. Outro inibidor preferido da protease de VIH é saquinavir, que é administrado numa dosagem de 600 ou 1200 mg tid. Inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa de VIH preferidos incluem efavirenz. A preparação de ddC, ddl e AZT é também descrita no documento EPO 0.484.071. Estas combinações podem ter efeitos inesperados na limitação da propagação e grau de infeção de VIH. As combinações preferidas incluem aquelas com o seguinte (1) indinavir com efavirenz, e opcionalmente AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC, (2) indinavir, e qualquer de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC, (3) estavudina e 3TC e/ou zidovudina, (4) zidovudina e lamivudina e 141W94 e 1592U89, (5) zidovudina e lamivudina.
Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos, podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes, em simultâneo, ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).
Os procedimentos preparativos e atividade anti-VIH-1 dos compostos da invenção são resumidos abaixo.
Abreviaturas
As seguintes abreviaturas, a maioria das quais são abreviaturas convencionais bem conhecidas por parte dos peritos na especialidade, são utilizadas ao longo da descrição da invenção e dos exemplos. Algumas das abreviaturas utilizadas são as seguintes: h = hora(s) ta = temperatura ambiente mol = mol) mmol = milimol g = grama(s) mg = miligrama(s) ml = mililitro(s) TFA = ácido trifluoroacético DCE = 1,2-dicloroetano CH2C12 = diclorometano TPAP = perrutenato de tetrapropilamónio THF = tetrahidrofurano DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazina- 4(3H)-ona DMAP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC = polímero suportado 1-(3-dimetilaminopropilo)- 3-etilcarbodiimida EDC = 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida DMF = N, iV-dimetilformamida
Base de =N,N-diisopropiletilamina
Hunig mCPBA = meta-ácido cloroperbenzoico azaindol = lA-pirrolo-piridina 4- azaindol = lA-pirrolo[3,2-b]piridina 5- azaindol = lA-pirrolo[3,2-c]piridina 6- azaindol = lA-pirrolo[2,3-c]piridina 7- azaindol = lA-pirrolo[2,3-b]piridina PMB = 4-metoxibenzilo DDQ = 2, 3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona OTf = trifluorometanosulfonoxi NMM = 4-metilmorfolino PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina
NaHMDS = hexametildisilazida de sódio EDAC = 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida TMS = trimetilsililo DCM = diclorometano DCE = dicloroetano
MeOH = metanol THF = tetrahidrofurano
EtOAc = acetato de etilo LDA = diisopropilamida de litio TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo de litio DME = dimetoxietano DIBALH = híbrido de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = benziloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio
Me = metilo
Ph = fenilo
Química A presente invenção compreende compostos da invenção, as suas formulações farmacêuticas, e a sua utilização em doentes que sofrem de, ou suscetíveis a, infeção por VIH. Os compostos da invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Procedimentos gerais para a construção de diamidas de azaindol piperazina substituídas da invenção, e intermediários úteis para a sua síntese são descritos no seguinte Esquema 1. 0 Esquema 1 é um método preferido para a preparação do exemplo composto 1. A síntese de 2-hidroxi-3-nitro-5-fluoropiridina 5-80 conforme mostrada, foi realizada geralmente por meio dos métodos de A. Marfat e R. P. Robinson Patente U.S. 5.811.432 (coluna 25, exemplo 5), e Nesnow e Heidleberger (J. Heterocyclic Chem. 1973, 10, pág. 779), exceto que foram incorporados um número de aperfeiçoamentos processuais, conforme observado na descrição de cada etapa. A 2-hidroxi 5-fluoropiridina 4-80 está também disponível comercialmente. A formação de sal de tetrafluoroborato de diazónio 2—80 a partir de 5-amino-2- metoxi piridina 1-80, procedeu com um rendimento essencialmente quantitativo e foi isolada através de filtração. A reação de Schiemann proporcionou rendimentos baixos da desejada 2-metoxi-fluoropiridina utilizando as condições da literatura, devido principalmente à contaminação significativa com 3-fluoro 1-(N)-metilo piridona e outros subprodutos. No entanto, a adoção de um procedimento semelhante ao descrito em Sanchez, J. P., Rogowski, J. W., J Heterocycl Chem 1987, 24, 215 para um composto relacionado, proporcionou rendimentos muito elevados de 2-metoxi-5-fluoro piridina 3-80 essencialmente limpa mas volátil como uma solução em tolueno. No interesse da conveniência, a desmetilação foi alcançada a larga escala utilizando HC1 aquoso em garrafas de pressão a 140 °C durante 1 h. Antes do aquecimento, a solução de tolueno foi agitada com o HC1 aquoso, e em seguida, o tolueno foi removido através de decantação. 0 método da literatura para levar a cabo esta etapa utilizando HBr a 100 °C, foi também bem-sucedido a pequena escala e teve a vantagem de evitar a utilização de garrafas de pressão. A nitração de 4-80, conforme descrita por Marfat, proporcionou rendimentos mais baixos do que o esperado, de modo que o procedimento foi ligeiramente modificado utilizando a orientação de A. G. Burton, P. J. Hallis, e A. R. Katritzky (Tetrahedron Letters 1971, 24, 2211-2212), no controlo da regioquímica de nitração de piridonas através da modulação da acidez do meio. Os rendimentos químicos de 2-hidroxi-3-nitro-5-fluoro piridina 5-80 foram significativamente melhorados utilizando o procedimento descrito na secção experimental. Ocasionalmente o produto não precipitou durante a propedêutica, e em seguida, foram necessários esforços consideráveis para isolar este composto altamente solúvel em água a partir da camada aquosa. Utilizando POBr3 puro em excesso, o composto 5-80 foi convertido em 2-bromo-3-nitro-5-fluoro piridina 6, que poderia ser utilizada sem purificação adicional na reação subsequente de formação de azaindol. A adição da piridina 6 ao excesso de brometo de vinil magnésio em THF a uma temperatura baixa, proporcionou o desejado 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (precursor 2i) com rendimentos de até 35%, após propedêutica ácida e isolamento através de cristalização. Uma desvantagem deste método é que a propedêutica é difícil devido às grandes quantidades de sais formados como coprodutos na reação e da baixa conversão para proporcionar produto limpo. A reação é também exotérmica e portanto exigiria cuidados a escalas maiores. Apesar dos rendimentos moderados, conforme mencionado acima a reação prossegue de forma limpa e proporciona produto puro de precursor 2i sem cromatografia, de modo que é previsto que mais estudos detalhados desta química possam resultar em melhorias de rendimento. Um deslocamento seletivo mediado por cobre/carbonato de potássio do grupo 7-bromo com 1,2,3-triazol comercialmente disponível, proporcionou uma mistura aproximadamente 1:1 de triazóis a partir da qual o 7-80 desejado foi isolado através de cromatografia em rendimentos de 25-35%. Cobre-bronze em vez de pó de cobre pode também ser utilizado para efetuar transformações semelhantes. Esta reação não deve ser permitida sobreaquecer, uma vez que é possível e foi observado o deslocamento concomitante do flúor. A acilação ocorreu de forma mais eficaz sob condições que utilizaram excesso de líquido iónico de aluminato de imidazólio de cloro ácido para proporcionar o reagente glioxilado altamente ativado (K. S. Yeung et al., Tetrahedron Lett, de 2002, 43, 5793) . A acilação de 7-80 geralmente não avança até conclusão, e tipicamente resulta numa conversão de cerca de 75% conforme medido por LC/MS. Uma vantagem para estas condições é que a etapa típica seguinte, a hidrólise do éster, procedeu in situ para proporcionar o ácido 8-80 desejado, que foi isolado diretamente através de precipitação durante a propedêutica. O acoplamento da benzamida de piperazina foi encontrado ser mais limpo e produziu rendimentos mais elevados do composto do Exemplo 1 utilizando o acoplamento baseado em HATU ilustrado que com outros reagentes padrão de acoplamento, tais como EDC ou DEPBT.
Precursor 2a
Procedimento típico para a preparação de azaindol a partir de nitropiridina: preparação de 7-cloro-6-azaindol, precursor 2a. 2-cloro-3-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmol) foi dissolvida em THF seco (200 ml). Depois da solução ter sido arrefecida até -78 °C, foi adicionado gota a gota brometo de vinilo de magnésio (1,0 M em THF, 100 ml) . A temperatura da reação foi mantida a -78 °C durante 1 h, e em seguida a -20 °C durante mais 12 h, antes de ter sido extinta por adição de 20% de solução aquosa de NH4C1 (150 ml) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 150 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano, 1/10), para produzir 1,5 g (31%) de 7-cloro-6-azaindol, precursor 2a. XH RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,84 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,54 Hz), 4,89 (s, 1H) . MS m/z: (M+H)+ calculada para C7H6C1N2: 153,02, encontrado 152,93.
Tempo de retenção HPLC: 0,43 minutos (coluna A).
Precursor 2d
Precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol (acima), foi preparado de acordo com o seguinte esquema:
A) HNO3 fumante, H2SO4; B) POCI3/DMF, 110 SC;
C) brometo de vinilmagnésio, THF,-78 SC —20 SC
Deve ser notado que a 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina, zz3', pode ser preparada através do método do exemplo 5B da referência Marfat, A., e Robinson, R. P., "Azaoxindole Derivatives" Patente U.S. 5.811.432 1998. A preparação abaixo proporciona alguns detalhes que aumentam os rendimentos desta rota.
Na Etapa A, o composto zzl' (1,2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em ácido sulfúrico (2,7 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionada gota a gota uma pré-mistura de ácido nítrico fumante (1 ml) e ácido sulfúrico a 5-10 °C, à solução do composto zzl'. A mistura de reação foi então aquecida a 85 °C durante 1 hora, em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em gelo (20 g) . O precipitado sólido amarelo foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar, para proporcionar 1,01 g do composto zz2'.
Na Etapa B, o composto zz2' (500 mg, 3,16 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (1,7 ml, 18,9 mmol) e dimetoxietano à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 110 °C durante 5 horas. O excesso de oxicloreto de fósforo foi então removido concentrando a mistura de reação in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica, eluído com clorofórmio (100%) para dar 176 mg do produto zz3 ' .
Na Etapa C, o composto zz3' (140 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) , e arrefecido a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. A esta solução foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de vinilo de magnésio (1,2 mmol, 1,0 M em éter dietílico, 1,2 ml). A mistura de reação foi então mantida a -20 °C durante 15 horas. A mistura de reação foi então extinta com cloreto de amónio saturado, e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica para proporcionar 130 mg do precursor 2d XH RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)+ calculada para C7H5C1FN2: 171,10, encontrado 171,00. Tempo de retenção HPLC: 1,22 minutos (coluna A).
Precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o precursor 2a, a partir de 2-cloro-3-nitro-5-fluoro-piridina que foi preparada de acordo com o procedimento anterior. Os detalhes experimentais para esta preparação estão contidos em Wang et al., PCT WO 01/62255. ΧΗ RMN (500 MHz, CD3OD δ 7,78 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)+ calculado para C7H5C1FN2: 171,10, encontrado 171,00. Tempo de retenção HPLC: 1,22 minutos (coluna A). Precursor 2e
O precursor 2e foi preparado através ou do método A ou método B, abaixo: Método A: uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (1 g) , Cul (0,65 g) e NaOMe (4 ml, 25% em metanol) em MeOH (16 ml) foi aquecida a 110-120 "C durante 16 horas num tubo selado. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com HC1 1 N até pH 7. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Em seguida, a camada orgânica combinada foi seca sobre MgSCt, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado utilizando cromatografia de gel de sílica para dar 0,3 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol, precursor 2e. MS m/z: (M+H)+ calculada para C8H8C1N20: 183, 03, encontrado 183,09. Tempo de retenção HPLC: 1,02 minutos (coluna B). Método B: uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (6 g), CuBr (3,7 g) e NaOMe (30 ml, 5% em MeOH) foi aquecida a 110 "C durante 24 horas num tubo selado. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada a NH4C1 aquoso saturado. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado utilizando cromatografia de gel de sílica para dar 1,8 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol, Precursor 2e.
Precursor 2i
Precursor 2i, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol, foi preparado através do mesmo método que o precursor 2e, utilizando POBr3 na etapa B em vez de POCI3. MS m/z: (M+H)+ calculada para C7H5BrFN2: 214,96, encontrado 214,97. Tempo de retenção HPLC: 1,28 minutos (coluna G) .
Precursor 3a
Procedimento típico para a acilação de azaindol: preparação de (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo. Foi adicionado 7-cloro-6-azaindol, precursor 2a (0,5 g, 3,3 mmol), a uma suspensão de AICI3 (2,2 g, 16,3 mmol) em CH2C12 (100 ml) . A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de ter sido adicionado gota a gota clorooxoacetato de metilo (2,0 g, 16,3 mmol). A reação foi agitada durante 8 h. A reação foi extinta com solução aquosa gelada de NH4OAc (10%, 200 ml) . A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Precursor 3a, (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z: (M+H)+ calculada para CioH8C1N203: 239, 02, encontrado 238,97. Tempo de retenção HPLC: 1,07 minutos (coluna A).
Precursor 4a
Procedimento típico de hidrólise de éster: preparação de (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de potássio, precursor 4a. Foram dissolvidos (7-cloro-6-azaindol-3-ilo) -oxoacetato de metilo em bruto, precursor 3a, e um excesso de K2CO3 (2 g) em MeOH (20 ml) e H20 (20 ml) . Após 8 h a solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar 200 mg de (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de potássio. MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente foi observada. Calculada para C9H6CIN2O3: 225,01, encontrado 225,05. Tempo de retenção HPLC: 0,83 minutos (coluna A). Precursor 5a
Procedimento típico para o acoplamento do derivado de piperazina e ácido azaindol: preparação de l-benzoilo-3- (R)-metilo-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetilo] piperazina, precursor 5. Foram combinados em 5 ml de DMF, 7-cloro-6-azaindol 3-glioxilato de potássio, precursor 4a (100 mg, 0,44 mmol), 3 - (R) -metilo-l-benzoilpiperazina (107 mg, 0,44 mol), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazina-4 (3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e base de Hunig (diisopropiletilamina, 0,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. Foi removida DMF por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado utilizando um sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar 1-(benzoilo)-3-(R)-metilo-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetilo]-piperazina (70 mg, 39%). MS m/z: (M+H)+ calculada para C21H20CIN4O3: 411,12, encontrado 411,06. Tempo de retenção HPLC: 1,32 minutos (coluna A).
Precursor 5b
Precursor 5b, l-benzoilo-4-[(7-cloro-4-metoxi-6- azaindol-3-ilo)-oxoacetilo] piperazina foi preparada através do mesmo método que o precursor 5a a partir de (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de potássio, precursor 4d, e 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ calculada para C21H20CIN4O4: 427,12, encontrado 427,12. Tempo de retenção HPLC: 1,28 minutos (coluna A).
Precursor 5i
Adição do precursor 2d a uma solução de tricloreto de alumínio em diclorometano, agitação à temperatura ambiente, seguido 30 minutos mais tarde com oxalato de clorometilo ou cloroetilo (de acordo com o método descrito para o precursor 3a) , proporciona ou o éster de metilo ou de etilo, respetivamente. A hidrólise com KOH (conforme no processo de hidrólise padrão descrito para o precursor 4a) proporcionou (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-ilo) oxoacetato de potássio. (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-ilo) oxoacetato de potássio foi então feito reagir com 1-benzoilo-piperazina na presença de DEPBT, sob as condições padrão (conforme descrito para o precursor 5a) , para proporcionar l-benzoilo-4-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetilo]piperazina, precursor 5i. ΧΗ RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (s.l., 5H), 3,80- 3,50 (m, 8H) , LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ 415 observado, tempo de retenção 1,247 minutos, método LC/MS: YMC ODS-A C18 S7 coluna de 3,0 x 50 mm, início % B = 0, final % B = 100, tempo de gradiente = 2 minutos, caudal = 5 ml/min, comprimento de onda do detetor = 220 nm. EXEMPLO 1
0 Exemplo 1 foi preparado a partir do precursor 5i e 1,2,3-triazol seguindo o procedimento descrito anteriormente. RMN (500 MHz, CDC13) : 11,16 (s.l., 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,37-8,37 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,43 (s.l., 5H) , 3, 99-3,48 (m, 8H) . LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Rt = 1,28 min.
Exemplo 1
Procedimentos experimentais sintéticos para uma melhor preparação do Exemplo 1 (Esquema 80)
Foi adicionada 5-amino 2 metoxipiridina (50 g, 0,4 mol) a uma mistura em agitação de etanol absoluto (280 ml) e HBF 4 (48% em água, 172 ml), e arrefecida a 0 °C. Foi dissolvido nitrito de sódio (129 g) em água (52 ml) , e adicionado em porções ao longo de 1 h) . A agitação foi continuada a 0 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com éter (1 L) . O produto sólido foi recolhido através de filtração e lavado com 500 ml de 50:50 EtOH/éter, e subsequentemente várias vezes com éter até o produto adquirir uma cor ligeiramente rosada. O sólido rosa pálido 90g (~ 100% de rendimento) foi mantido num exsicador sobre P2O5. 0 mesmo procedimento foi seguido para efetuar a reação em maior escala:
(1) (200 g, 1,6 mol), HBF4 (688 ml), NaN02 (116 g), EtOH (1,12 L), H20 (208 ml) A reação foi executada 4 vezes (total de 800 gramas (1-80)) . O produto foi seco sobre P2O5 durante 48 h. (apenas 24 h para o primeiro lote).
Foi obtido um total de 1,293 g de (2-80) (91% de rendimento).
Referência: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para as reações anteriores, incluindo dados analíticos)
A decomposição do sal de diazónio foi executada em 3 lotes de: 206 g, 219 g e 231 g utilizando 1,3 1, 1,4 1 e 1,6 1 de tolueno anidro, respetivamente.
0 tolueno foi pré-aquecido sob azoto até 100 °C (temperatura interna) num balão de fundo redondo de 21 de 3 gargalos equipado com um agitador mecânico. O sólido foi adicionado sólido em porções, por meio de uma colher através de um funil de pó que foi ligado a um adaptador com um ligeiro fluxo positivo de azoto para o exterior. Durante a adição a temperatura foi mantida entre 99-102 "C (fixada em 100 °C) e agitada vigorosamente. 0 tempo de adição total foi de 60 min. para os dois lotes menores, e 70 min. para o último. Após a adição ter sido concluída, cada reação de agitação foi aquecida a 110 °C durante 1 hora. A manta de aquecimento foi removida, e a agitação foi interrompida. As reações foram deixadas em repouso durante 2 horas (temperatura ambiente alcançada). Nota de Segurança: A reação contém BF3 pelo que trabalhar com a reação a quente expõe vapores que causaram irritação na pele em algumas pessoas. Não foram notados incidentes à temperatura ambiente (6 pessoas diferentes). 0 tolueno quente da reação foi vertido num Erlenmeyer de 4 1 (um óleo castanho escuro e resíduo permaneceram no balão). 0 resíduo foi lavado com 50 ml de tolueno e vertido nos extratos originais de tolueno.
Adicionar 1,5 1 de NaOH 1 N à camada de tolueno, extrair e lavar com -100 ml de NaCl aquoso saturado.
Combinar NaCl com a camada de NaOH, voltar a extrair com 150 ml de tolueno, lavar com 50 ml de NaCl saturado. Combinar as camadas de tolueno.
Adicionar 1 1 de NaOH 1 N ao resíduo no balão de reação, e agitar para dissolver tanto resíduo quanto possível e em seguida adicionar 500 ml de Et20 e verter no Erlenmeyer.
Adicionar -500 ml mais de NaOH 1 N ao balão de reação e agitar -500 ml de Et20.
Combinar o Et20 escuro e as lavagens de NaOH no frasco Erlenmeyer. A mistura de Et20/Na0H foi vertida através de um funil de pó contendo um tampão de lã de vidro para recolher o sólido viscoso escuro. (Adicionar -500 ml mais de éter para lavar) num funil de separação de 6 1.
Extrair. Lavar a camada de éter com -200 ml de H20 e posteriormente 100 ml de NaCl saturado.
Combinar todas as lavagens com a camada original de NaOH aquoso e extrair novamente com 500ml de éter. Lavar com 100 ml de H20 e 100 ml de NaCl.
Combinar os extratos de éter. Os extratos de tolueno e éter foram verificados através de produto limpo de LC/MS. O éter foi concentrado num evaporador rotativo, e o resíduo foi combinado com os extratos de tolueno para fabricar uma solução homogénea que é levada para a etapa seguinte como está.
As outras duas reações foram combinadas e trabalhadas da mesma maneira.
Todas as camadas aquosas foram verificadas por LC/MS = sem produto.
Referência: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para as reações anteriores, incluindo dados analíticos)
Um total de 4,6 1 de solução de tolueno contendo 3-80 foi colocada em vários tubos selados e tratada com 900 ml de HC1 a 35% a 145 °C durante 2 h. LC/MS não revelou nenhum material de partida, apenas 4. A solução de tolueno foi decantada e descartada. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e concentrada para remover os voláteis para dar um sólido castanho contendo a desejada fluoro-hidroxipiridina 4—80.
Um total de 244 g deste sólido foi recolhido e levado para a etapa seguinte como está (não estava completamente seco).
Nota: isto foi posteriormente realizado decantando primeiro a camada de tolueno antes do aquecimento para reduzir os volumes. A mesma reação foi realizada utilizando HBr (48% em H20) a 100 °C durante 6h com um resultado semelhante ao procedimento da literatura, rendimento de 49%.
Referência: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para as reações anteriores, incluindo dados analíticos)
0 sólido anterior contendo (4-80) foi dividido em 4 lotes e tratado com H2S04 e HN03 fumante conforme mostrado abaixo. As quantidades utilizadas foram:
0 composto 4-80 foi dissolvido em ácido sulfúrico (as quantidades maiores indicadas acima) à temperatura ambiente e depois aquecido a 65 °C. Foi adicionada gota a gota uma solução preformada de ácido nítrico fumante e ácido sulfúrico (a quantidade menor indicada acima). A temperatura foi mantida entre 65 °C e 80 °C (a reação é exotérmica, e embora o banho esteja a 65 °C, a temperatura aumenta, geralmente 75, às vezes 80 ° C) . Após a adição estar concluída, a mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante uma hora adicional. A mistura de reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e vertida num balão contendo gelo (20 g de gelo/g composto, ocorreu evolução de gás) . Um sólido precipitou e foi recolhido através de filtração (1HNM" mostrou 4-80 e algo mais (descartada)). A camada aquosa foi extraída várias vezes com AcOEt (3-5) e concentrada num evaporador rotativo sob vácuo, para dar um sólido que foi triturado com éter para dar 5-80 como um sólido amarelo brilhante. Foi recolhido um total de 117 g do produto desejado na primeira colheita (27% de rendimento a partir de sal de diazónio) . Uma porção não cristalizou: este óleo foi triturado com MeOH e Et20 para dar 3,6 g de 5-80; outra precipitação a partir do liquido mãe proporcionou 6,23 g adicionais do produto desejado 5-80.
Total: 117,0 + 3,6 + 6,23 = 126,83. 30,4%. Rendimento para 3 etapas (decomposição do sal de diazónio, desproteção e nitração).
Dados analíticos do Livro de Laboratório: 53877-115: ΧΗ RMN (δ, MeOD) : 8,56-8,27 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , LC/MS (M+l)+ = 158,9, tempo de retenção = 0,15 min.
Nota: uma porção da solução acídica aquosa foi tomada e neutralizada com Na2C03 até a efervescência parar e em seguida foi extraída com AcOEt => foi obtido um produto diferente. Nenhum produto desejado nestes extratos.
Um total de 117 g de 5-80 foi dividido em 4 lotes de 30 g x 3 e 27 g x 1, e tratado com POBr3 (3 equiv., 163 g x 3 e 155 g x 1) e uma quantidade catalítica de DMF (15 ml) à temperatura ambiente (a DMF foi adicionada cuidadosamente => evolução de gás). Após 5 min. à temperatura ambiente, as soluções foram aquecidas a 110 °C durante 3 h. LC/MS mostrou que o material de partida fora consumido. As misturas de reação foram deixadas a arrefecer até à temperatura ambiente. Os balões de reação foram colocados num banho de gelo, e em seguida foi adicionado gelo muito lentamente e cuidadosamente em porções ao balão, a evolução de gás foi devida à formação de HBr; o líquido e o sólido preto que se formaram foram vertidos numa proveta com gelo. Foi adicionado EtOAc, e a mistura foi então extraída várias vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado; H20 e salmoura; seca sobre Na2S04 e filtrada. 0 produto foi seco na bomba durante a noite para proporcionar 123 g de 6-80 como um sólido castanho (77% de rendimento).
Nota: a reação é concluída dentro de 1 h. 1HRMN (δ, CDC13) : 8,52 (m, 1H) , 7,93 (m, 1H) .
Foram arrefecidos 800 ml de brometo de vinilo de magnésio (1 M em THF, Aldrich) por debaixo de -60 °C com agitação vigorosa sob N2. Foi adicionada gota a gota 2-bromo-5-fluoro-3-nitro piridina (43,3 g, 0,196 mol) em 200 ml de THF através de um funil de adição, a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida por debaixo de -60 °C.
Isto levou -1,25 h. A mistura de reação foi aquecida a -40 a -50 °C e agitada durante 1 h mais. Em seguida foi adicionado lentamente e cuidadosamente 1 1 de NH4C1 aquoso saturado. A princípio ocorreu formação de espuma e esteve presente sólido considerável, mas este dissolveu-se essencialmente à medida que a adição foi concluída e o material foi aquecido até à temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados para dar -50 g de um sólido negro gomoso. HPLC indicou 57-58% de produto. A isto foi adicionado CH2CI2, e o sólido foi recolhido através de filtração e lavado com CH2C12 para dar 12,5 g de produto como um sólido castanho. A reação foi repetida exatamente à mesma escala e trabalhada da mesma maneira. A partir da trituração com CH2C12 obteve-se 12,4 g do Precursor 2i (HPLC ~ 97% puro). 0 material em bruto foi recuperado e deixado em repouso em diclorometano. Após repouso foram separados 3,6 g de produto adicional e foi recuperado por filtração.
Rendimento total = 29,5 g (35%). 1HRMN (δ, CDC13) : 8,69 (s.l., 1H) , 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H) , LC/MS (M+l)+ = 216.-217,9, tempo de retenção = 1,43 min.
A reação foi levada a cabo num balão de 250 ml (ocorreu formação de espuma após aquecimento, e o balão de tamanho grande é mais conveniente) . Uma mistura de precursor 2i (3 g, 13,95 mmol), 1,2,3-triazol (15 g, 217,6 mmol, 15 eq) , K2C03 (1,9 g, 13,95 mmol), 1 eq) e Cu(0) (0,9 g, 13,9 mmol, 1 eq) foi aquecida a 160 °C durante 7 h (de temperatura ambiente para 160 °C, total de 7 h) sob N2 (dependendo do lote de Cu(0) o tempo de reação pode variar de 2 h a 7 h) . A mistura resultante foi diluída com MeOH, filtrada através de papel de filtro (para remover o cobre). Lavada com MeOH (20 ml) e água (30 ml).
O filtrado foi concentrado (remoção do solvente no evaporador rotativo) e diluído com acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml), 7-80 (750 mg), cristalizado a partir do metanol como um sólido branco, e recolhido através de filtração. (Volume de gradiente lento, gel de sílica hex/AcOEt (0 -> 18%) dos líquidos mãe geralmente proporcionam 5-10% mais de 7-80. 1HRMN (δ, CDC13) : 10,47 (s.l., 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (m, 1 H), 6,78 (m, 1H), LCMS (M+l)+ = 204, tempo de retenção = 1,29 min.
Foi colocado cloreto de etilo de metilimidazólio (4,3 g, 29,6 mmol, 3 eq) num balão de 250 ml. Foi adicionado A1C13 (11,8 g, 88,6 mmol, 9 eq) ao balão numa porção. Foi formada uma suspensão líquida (parte do AICI3 permaneceu como sólido) . Após agitação durante 5-10 min. foi adicionado o composto (1) (2,0 g, 9,85 mmol) numa porção,
seguido pela adição lenta (através de uma seringa) de clorooxalacetato de etilo (3,3 ml, 29,6 mmol, 3eq) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. LCMS indicou composto 8-80 : composto 7-80 = 6:2. (O composto I tem forte absorção de UV) A reação foi extinta através de adição cuidadosa de água gelada (—75 ml) a 0 °C. Um sólido amarelo precipitou neste ponto. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com água. MeOH e acetato de etilo (para remover SM sem reagir) e o sólido foi seco ao ar. (Pureza LCMS 70% ~ 80%) Obtiveram-se 2 g de sólido contendo 8-80 e levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (M+l)+ = 276, tempo de retenção = 0,97 min.
Uma mistura do composto 8-80 (4,9 g, 17,8 mmol) e hidrocloreto de N-benzoilpiperazina 8a-80 (sal de HC1, 6,0 g, 26,7 mmol, 1,5 eq) em DMF (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (16 h). Foi formada uma suspensão. Foram adicionados à suspensão 20 ml adicionais de DMF. Em seguida foi adicionado HATU (12,2 g, 26,7 mmol, 1,5 eq) seguido por DMAP (4,3 g, 35,6 mmol, 2 eq) . A mistura de reação foi agitada durante 30 min. LCMS indicou que o material de partida 8-80 foi completamente convertido em produto exemplo 1. A mistura resultante foi filtrada e o sólido lavado com água. O filtrado foi concentrado in vacuo. Foi adicionada água ao resíduo e o sólido foi recolhido através de filtração. Os sólidos foram combinados e lavados com água, MeOH e EtOAc. Em seguida, o sólido foi seco ao ar. LCMS e HPLC mostraram BMS-585248, >99% puro. 0 produto sólido foi ainda purificado através de precipitação e cristalização em 5 -10% de CH3OH/CHCI3. Purificação do Exemplo 1 0 composto em bruto do Exemplo 1 obtido conforme acima (15,3 g) foi dissolvido em 10% MeOH/CHCl3 ( 600 ml). Foi formada uma suspensão castanha clara, filtrada através de papel de filtro e lavada com MeOH duas vezes. 0 sólido acastanhado foi descartado (-1,2 g). O Exemplo 216 foi cristalizado no filtrado, o sólido foi recolhido através de filtração e o sólido branco foi seco ao ar. O filtrado foi utilizado para repetir a cristalização várias vezes. O sólido obtido a partir de cada filtração foi analisado através de HPLC. Foram combinadas todas as frações puras. As frações não tão puras foram novamente submetidas a cristalização com MeOH e CHCI3. Foi obtido um total de 12,7 g do Exemplo 1 a partir de recristalização e precipitação. 0 liquido mãe foi concentrado e purificado em coluna de gel de silica (EtOAc, em seguida CHCl3/MeOH (0-2%) ) para dar 506 mg de produto como um sólido branco. XHRMN (d, DMSO) 13,1 (s.l., 1H) , 9,0 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) , 7,4 (s.l., 5H) , 3,7 (s.l., 4H) , 3,5 (s.l., 4H) , MS m/z 448 (MH). Anal: calculado para C22H18FN7O3, C 59, 05, H 4,05, N 21,91, F 4,24. Encontrado: C 57,28, H 4,14, N 21,22, F 4,07%. O Esquema 2 é um método preferido para a preparação do composto Exemplo 2.
Preparação de 3~metilo~1,2,4—triazol (2—81)
Procedimento: uma mistura sólida de hidrazida fórmica (68 g, 1,13 mol) e tioacetamida (85 g, 1,13 mol) numa RBF 500 ml foi aguecida com agitação a 150 °C (temperatura do banho de óleo) durante 1,5 h com uma corrente suave de azoto, removendo H2S e água (cerca de 18 ml de liguido recolhido) formados durante a reação. A mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida, sendo recolhidos 60,3 g (0,726 mol, R. 63,3%) do composto do titulo a 102 °C/0,35-l mm Hg como um sólido branco após a remoção de um precursor liquido: ΧΗ RMN (CDC13) δ ppm 2,51 (3H, s, 3-Me) , 8,03 (1H, S, 5-H) , 9,5 (1H, 1, NH) , TLC Rf (10% MeOH/CH2Cl2) =0,3 (fosfomolibdato-carbonização, ponto branco).
Referência: Vanek, T., Velkova, V., Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.
Preparação de 3-81
Procedimento: um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol precursor 2e (9,1 g, 50 mmol, seco in vacuo), carbonato de potássio (13,8 g, 100 mmol, 2 eq.), pó de cobre (6,35 g, 100 mmol, 2 eq.), e 3-met ilo-1,2,4-triazol (83 g, 1,0 mol, 20 eq.) . A mistura
sólida foi aquecida para fundir a 170-175 °C (temperatura do banho de óleo externo) sob uma corrente suave de azoto anidro durante 12 h, momento em que a análise através de HPLC indica que a quantidade do pico para o material de partida torna-se 5-30%, e o pico do produto desejado torna-se cerca de 45%, com o pico do subproduto isomérico torna-se 15%. À medida que a mistura de reação arrefece, foi adicionado lentamente MeOH (150 ml) à mistura quente agitada. Após arrefecimento, o material insolúvel (pó de cobre) foi filtrado através de uma almofada de Celite, e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado in vacuo até formar uma pasta espessa, que foi diluída com água (1 1) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). Os extratos de EtOAc foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados para obter cerca de 8 g de resíduo em bruto que foi cristalizado através de dissolução em CH3CN quente (50 ml) , seguido por diluição com água (100 ml) e arrefecimento a 0 °C para recolher 1,45 g (12,7%) do composto do título como um sólido branco. O filtrado foi purificado através de gel de sílica de fase reversa C-18 (YMC ODS-A 75 μιτι) eluído com CH3CN/H20 a 15-30%. As frações apropriadas foram combinadas, e a solução aquosa após a remoção de CH3CN através de evaporador rotativo foi liofilizada para dar 1,15 g adicionais do composto do título 3—81. A camada aquosa em bruto foi extraída adicionalmente várias vezes com EtOAc. Os extratos de acetato de etilo foram secos (MgS04) , filtrados, concentrados, e cristalizados a partir de MeOH para dar 200 mg adicionais do composto do titulo 3-81. O rendimento total: 2,8 g (12,2 mmol, R. 24,5%), MS m/z 230 (MH), HRMS (ESI) m/z calculado para CiiH12N50 (M+H) , 230,1042, encontrado 230,1038 (Δ-1,7 ppm) λΕ RMN (CDC13) δ ppm 2,54 (3H, s, CH3) , 4,05 (3H, s, OCH3) , 6,73 (1H, s, H-3) , 7,40 (1H, s, H-2), 7,56 (1H, s, H-5), 9,15 (1H, s, triazol-H-5), 13C RMN (CDC13, 125,7 MHz) δ ppm 14,2 (triazol-Me) , 56,3 (OMe), 100,5 (C—3), 116,9 (C-5), 123,5, 127,2, 127,5 (C-2), 129.5 (C-7), 141,2 (C-5'), 149,5 (C-4), 161,8 (C-3'), anal. calculado para CnHnN50: C 57, 63, H 4,83, N 30,55, encontrado C 57,37, H 4,64, N 30,68. A estrutura foi confirmada através de uma única análise cristalográfica de raios X utilizando os cristais obtidos a partir das frações da coluna C-18. Uma porção das frações da coluna C-18 contendo uma mistura do análogo 3-metilo-1,2,4-triazolilo desejado 3-81 e análogo 5-metilo-1,2,4-triazolilo isomérico 4-81 foi purificada adicionalmente através de coluna de fase reversa C-18 eluindo com 8-10% de CH3CN/H20. As frações adequadas foram extraídas com CH2CI2 e a evaporação lenta do solvente produziu material cristalino do 7-(5-metilo-l,2,4- triazolilo)-4-metoxi-6-azaindol isomérico (4-81): MS m/z
230 (ΜΗ), ΤΗ RMN (CDC13) δ ppm 3,05 (3H, s, CH3) , 4,07 (3H, s, OCH3) , 6,74 (1H, q, J = 2,4, H-2), 7,37 (1H, t, J = 2,4, H-3) , 7,65 (1H, s, H-5), 8,07 (1H, s, triazol-H-3) . A estrutura foi confirmada através de uma única análise cristalográfica de raios X.
Preparação de 5-81
Procedimento: foi dissolvido A1C13 (40 g, 0,3 mol, 15 eq) numa solução de CH2C12 (100 ml) e nitrometano (20 ml) sob azoto seco. Foi adicionado a esta solução o composto 3-81 (4,58 g, 0,02 mol) sob agitação e sob N2, seguido de
clorooxoacetato de metilo (9,8 g, 0,08 mol, 4 eq.) . A mistura foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 1.5 h. A mistura foi adicionada gota a gota a uma solução fria e agitada de 20% de solução aquosa de acetato de amónio (750 ml). A mistura foi agitada durante 20 min, e o precipitado resultante foi filtrado, lavado cuidadosamente com água, e seco in vacuo para obter 4,7 g (0,015 mol, R. 75%) do composto do titulo 5-81 como um sólido branco: MS m/z 316 (MH), HRMS (ESI) m/z calculado para C14H14N5O4 (M+H) , 316, 1046, encontrado 316,1041 (Δ-1,6 ppm), 1ti RMN (CDC13, 500 MHz) δ ppm 2,58 (3H, s, CH3) , 3,96 (3H, s, OCH3) , 4,05 (3H, s, OCH3), 7,76 (1H, s, H-5), 8,34 (1H, d, J = 3 Hz, H- 2), 9,15 (1H, s, triazol-H-5) , 11,0 (1H, s.l., NH) . Pode ser obtido mais composto do titulo 5-81 e ácido hidrolisado 6—81 a partir do filtrado através de extração ácido-base com EtOAc.
Preparação de 6-81 Preparação de 6-81
Procedimento: foi adicionada a uma suspensão do éster metilico 5-81 (2,2 g, 7,0 mmol) em MeOH (50 ml) uma solução de NaOH 0,25 M em água (56 ml, 14 mmol, 2 eq.) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15 min, altura na qual a HPLC indicou que a hidrólise estava completa. A mistura foi concentrada in vacuo rapidamente para remover o MeOH, e à solução residual foi adicionada água (100 ml) e HC1 1 N (14 ml) com agitação para neutralizar a mistura. O precipitado fino resultante foi filtrado, lavado com água, e seco in vacuo para obter 1,98 g (6,58 mmol, R. 94%) do composto do titulo 6-81 como um sólido esbranquiçado: MS m/z 302 (MH) , XH RMN (DMS0-d6, 500 MHz) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DMSO), 3,98 (3H, s, CH30) , 7,87 (1H, s, H-5), 8,29 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-2), 9,25 (1H, s, triazol-H-5), 12,37 (1H, s, NH).
Procedimento alternativo: a uma suspensão do éster metilico 5-81 (10,7 g, 34 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionada solução de NaOH 0,25 M em água (272 ml, 68 mmol, 2 eq.) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 20 min, momento em que a HPLC indicou que a hidrólise estava completa. A mistura foi concentrada rapidamente in vacuo para remover o MeOH, e a solução residual foi extraída com EtOAc para remover quaisquer impurezas neutras. Foi adicionado HC1 1 N (68 ml, 68 mmol) à fase aquosa para neutralizar o produto. A mistura resultante foi congelada e liofilizada para obter 14,1 g (33,7 mmol, R. 99,2%) do composto do título 6-81, contendo 2 equivalentes molares de NaCl como sólido esbranquiçado. Este material foi utilizado na reação subsequente sem purificação adicional. O sal de sódio do composto do título 6-81 foi obtido através de cromatografia de coluna de fase reversa C-18 após tratamento com bicarbonato de sódio: HPLC >97% (AP, uv a 254 nm) , HRMS (sal de Na, a ESI -) m/z calculado para C13H10N5O4 (M-H) , 300,0733, encontrado 300,0724 (Δ-3 ppm), 3Η RMN (sal de Na, DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,37 (3H, s, Me), 3,83 (3H, s, CH30) , 7,56 (1H, s, H-
5), 8,03 (1H, s, H-2), 9,32 (1H, s, triazol-H-5), 13C RMN (sal de Na, DMS0-d&, 125,7 MHz) δ ppm 13,8 (triazol-Me) , 57,2 (OMe), 114,8 (C-3), 120,0 (C-5), 125,1, 143,5 (C-5'), 149,8 (C-4), 160,0 (C-3'), 171,7, 191,3.
Preparação do Exemplo 2
Procedimento: a uma solução do ácido 6-81 (3,01 g, 10 mmol) e hidrocloreto de benzoilpiperazina (3,39 g, 15 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionada trietilamina (10,1 g, 100 mmol, 10 eq.) , seguido por hidrocloreto de l—[3— (dimetilamino) propilo]- 3-etilcarbodiimida (EDC, 5,75 g, 30 mmol) sob N2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h após sonicação e a 40 "C durante 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo para remover DMF e TEA, e à solução residual foi adicionada água (200 ml) sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram recolhidos, lavados com água e secos in vacuo para se obter 2,8 g (5,9 mmol, R. 59%) do composto do título Exemplo 2 como sólido esbranquiçado. O filtrado foi extraído com CH2C12 (2x) . Os extratos de CH2C12 foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para goma que foi triturada com
Et20 para obter um sólido. Este sólido foi suspenso e triturado com MeOH para obter 400 mg do composto do titulo Exemplo 2 como sólido esbranquiçado. Rendimento total: 3,2 g (6,8 mmol, R. 68%) : MS m/z 474 (MH), HRMS (ESI) m/z calculado para C24H24N704 (M+H) 474,1890, encontrado 474,1884 (Δ-1,2 ppm), 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DMSO), 3,43 (4H, 1, CH2N) , 3,68 (4H, 1, CH2N) , 3,99 (3H, s, CH30) , 7,46 (5H, br. s, Ar-Hs) , 7,88 (1H, s, indol-H-5), 8,25 (1H, s, indol-H-2) , 9,25 (1H, s, triazol- H-5), 12,40 (1H, s, NH) , 13C-RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,78, 40,58, 45,11, 56,78, 114,11, 120,95, 122,71, 123,60, 126, 98, 128,34, 129, 6, 135, 43, 138,52, 142,10, 149, 15,
161,29, 166.17, 169.22, 185,42, UV (MeOH) λ max 233,6 nm (ε 3,43xl04) , 314,9 nm (ε l,73xl04), anal: calculado para C24H24N704. 1 /5H20, C 60,42, H 4,94, N 20,55, encontrado: C 60,42, H 5,03, N 20, 65, KF (H20) 0,75%.
Esta reação pode também ser realizada através da utilização de HATU e D MAP para proporcionar um rendimento mais consistente do composto do título: A uma suspensão do ácido 6-81 (15,6 mmol) e HATU [O-(7-azabenzotriazol-l-ilo)- N, N,N',N'-tetrametilurónio hexafluorofosfonato] (8,90 g, 23,4 mmol, 1,5 eq.) em DMF (60 ml) e CH2C12 (60 ml) foi adicionada uma mistura de DMAP (5,72 g, 46,8 mmol, 3 eq.) e hidrocloreto de benzoilpiperazina (5,30 g, 23,4 mmol, 1,5 eq.) em DMF (60 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob atmosfera de azoto durante 4 horas. A mistura foi concentrada in vacuo para remover CH2C12 e a maioria da DMF, e à solução residual foi adicionada água sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram recolhidos, lavados com água e secos in vacuo para se obter 5,38 g (11,4 mmol, R. 72,8%) do composto do titulo Exemplo 2 como sólido esbranquiçado: HPLC >95% (AP, uv a 254 nm). Preparação alternativa do Exemplo 2
Uma mistura do composto precursor 5b (150 mg, 0,35 mmol), 3-metilo-l,2,4-triazol (581 mg, 7 mmol, 20 eq.), preparado através do método descrito em Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492), pó de cobre (45 mg, 0,7 mmol, 2 eq.), carbonato de potássio (97 mg, 0,7 mmol, 2 eq.) foi lavada com azoto anidro e aquecida num tubo selado a 160 °C durante 11 h. Após arrefecimento, foi adicionado à mistura MeOH, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo e purificado através de coluna de fase reversa C-18 (sistema prep, eluindo com MeOH-água contendo O, 1% de TFA) para se obter 19 mg (0, 040 mmol, R. 11%) do composto do titulo Exemplo 2 como pó amorfo (sal de TFA) : MS m/e 474 (ΜΗ), ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DMSO) , 3,44 (4H, 1, CH2N) , 3,68 (4H, 1, CH2N) , 4,00 (3H, s, CH30) , 7,46 (5H, S.I., Ar-Hs), 7,89 (1H, s), 8,25 (1H, s) , 9,24 (1H, s), 12,41 (1H, s, NH) .
Biologia • "μΜ" significa micromolar, • "ml" significa mililitro, • "μΐ" significa microlitro, • "mg" significa miligrama.
Os materiais e os procedimentos experimentais utilizados para obter os resultados relatados são descritos abaixo. Células: • Produção de vírus-linha celular de rim embrionário humano, 293, propagada em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO). • Infeção de vírus-linha celular epitelial humana, HeLa, expressando os recetores VIH-1, CD4 e CCR5, foi propagada em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro fetal bovino (FBS, Sigma, St. Louis, MO) e suplementada com 0,2 mg/ml de geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) e 0,4 mg/ml de zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA). Vírus—O vírus repórter infecioso de ronda única de vírus foi produzido através de cotransfeção de células 293 de rim embrionário humano com um vetor de expressão de ADN de envelope de VIH-1, e um ADNc proviral contendo uma mutação de eliminação de envelope e o gene repórter da luciferase inserido em vez das seguências nef VIH-1 (Chen et al.r Ref. 41). As transfeções foram realizadas utilizando o reagente lipofectAMINE PLUS conforme descrito pelo fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Experiência 1. O composto foi adicionado a células HeLa CD4 CCR5, colocadas em placas de 96 poços a uma densidade celular de 5xl04 células por poço, em 100 μΐ de Meio Eagle Modificado de Dulbecco contendo 10% de soro fetal bovino a uma concentração <20 μΜ. 2. Foram então adicionados 100 μΐ de vírus repórter infecioso de ronda única em Meio Eagle Modificado de Dulbecco às células colocadas em placas e composto numa multiplicidade de infeção (MOI) aproximada de 0,01, resultando num volume final de 200 μΐ por poço e uma concentração de composto final <10 μΜ. 3. Foram recolhidas amostras 72 h após infeção. 4. A infeção virai foi monitorizada através de medição da expressão da luciferase a partir de ADN virai nas células infetadas utilizando um kit de ensaio de gene repórter de luciferase (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) . Os sobrenadantes das células infetadas foram removidos e foram adicionados por poço 50 μΐ de Meio Eagle Modificado de Dulbecco (sem vermelho de fenol) e 50 μΐ do reagente do ensaio de luciferase reconstituído, conforme descrito pelo fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). A atividade da luciferase foi então quantificada medindo a luminescência utilizando um contador de cintilação Wallac microbeta. 5. A percentagem de inibição para cada composto foi calculada quantificando o nível de expressão da luciferase em células infetadas na presença de cada composto como uma percentagem da observada para as células infetadas na ausência de composto e subtraindo tal valor determinado de 100. 6. Uma CE50 proporciona um método para comparar a potência antiviral dos compostos desta invenção. A concentração eficaz para uma inibição de cinquenta por cento (CE50) foi calculada com o software de ajuste de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada composto, foram geradas curvas de percentagem a partir de inibição calculada a 10 concentrações diferentes utilizando um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo 205) . Os dados de CE50 para os compostos são apresentados nos quadros 2-4. 0 Quadro 1 é a chave para os dados nos Quadros 2-4.
Foram realizados ensaios de citotoxicidade com as mesmas HeLa utilizando metodologia bem conhecida na técnica. Este método foi descrito na literatura (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker e MR Boyd: New soluble formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute. 81 (8):577-586, 1989.
As células foram incubadas na presença do fármaco durante seis dias, após os quais foi medida a viabilidade celular utilizando um ensaio de redução de corante (MTT) e determinada como um CC50. Este ensaio mede a atividade de redução intracelular presente em células que respiram ativamente.
Resultados
Os compostos dos exemplos 1 e 2 pertencem ao grupo A.
Estudos de Estabilidade Metabólica de compostos em Microssomas Hepáticos. A estabilidade metabólica dos compostos foi investigada em microssomas hepáticos obtidos a partir de seres humanos. Os microssomas hepáticos humanos foram obtidos a partir de BD Gentest (Lote n.° 16, Woburn, MA) com uma concentração de proteína de 2 0 mg/ml, e uma concentração total de citocromo P450 (CYP) de 0,55 nmol/mg de proteína.
Foi preparada uma solução-mãe de fármaco em acetonitrilo a 1 mM. Foi adicionada uma alíquota da solução-mãe ao meio de incubação para obter uma concentração final de 3 μΜ de fármaco, e a concentração de acetonitrilo não superior a 1% na incubação. 0 meio de incubação consistiu em tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH 7,4), microssomas hepáticos (concentração final 0,9 mg/ml), cloreto de magnésio (0, 033 mM) , e um sistema regenerador de NADPH. Os cofatores do sistema regenerador de NADPH consistiram em NADPH (concentração final 0,425 mg/ml), glicose-6-fosfato (concentração final 0,512 mg/ml), e gl icose-6-fosfato desidrogenase (concentração final 0,6 unidades/ml). 0 composto de teste foi pré-incubado nos meios durante 2 min. A reação foi iniciada através da adição dos cofatores. A incubação foi levada a cabo a 37 °C durante 10 min. A reação foi terminada extraindo uma aliquota de 100 μΐ a partir da incubação, e adicionando em 200 μΐ de acetonitrilo contendo um composto de referência como um padrão externo de análise. Após agitação através de vórtice e centrifugação, foi analisada através de LC/MS uma aliquota de 10 μΐ do sobrenadante.
Podem ser utilizadas DIRETRIZES para categorizar as substâncias de teste como compostos de libertação baixa, intermédia ou elevada.
Taxa (nmol/min/mg) Estimativa de Libertação 0-0,100 Baixa 0,101-0,200 Intermédia 0,201-0,300 Elevada
Estudos Farmacocinéticos em Ratos:
Para os estudos farmacocinéticos de IV e PO de compostos em ratos, o composto foi dissolvido em PEG-400/etanol (90/10) como uma solução.
Rato. Foram utilizados ratos machos Sprague-Dawley (300-350 g, Hilltop Lab Animals, Inc., Scottdale, PA) com cânulas implantadas na veia jugular. Nos estudos farmacocinéticos de PO os ratos foram mantidos em jejum durante a noite. Foram recolhidas amostras de sangue de 0,3 ml a partir da veia jugular em tubos microtainer contendo EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), e centrifugadas para separar o plasma.
No estudo IV, o composto de teste foi administrado a 1 mg/kg, como um bólus durante 0,5 min (n = 3) . Foram recolhidas amostras de sangue em série antes da dosagem e 2, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480, e 1440 min após a dosagem.
No estudo PO do composto de teste, os ratos (n = 3) receberam uma dose oral de 5 mg/kg de BMS-585248. Foram recolhidas amostras de sangue em série antes da dosagem e 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480, e 1440 min após a dosagem.
Quantificação dos Compostos no Plasma. Foram preparados aliquotas de amostras de plasma de rato e estudos para análise através de precipitação de proteínas do plasma, com dois volumes de acetonitrilo contendo um padrão interno de um composto semelhante. Os sobrenadantes resultantes foram separados a partir das proteínas precipitadas através de centrifugação durante 10 minutos e transferidos para frascos de amostrador automático. As amostras foram preparadas manualmente, ou com a utilização do manipulador de líquidos automatizado Tomtec. Foi injetada para análise uma alíquota de 5 μΐ. O sistema de HPLC consistiu em duas bombas Shimadzu LC10AD (Columbia, MD) , um amostrador automático Shimadzu SIL-HTC (Columbia, MD), e um compartimento de coluna Hewlett Packard série 1100 (Paio Alto, CA) . A coluna foi uma coluna YMC Pro C18 (2,0 x 50 mm, partículas de 3 μπι,
Waters Co., Milford, MA), mantida a 60 °C e a uma taxa de fluxo de 0,3 ml/min. A fase móvel consistiu em 10 mM de formato de amónio e 0,1% de ácido fórmico em água (A), e 100% de 10 mM de formato de amónio e 0,1% de ácido fórmico em metanol (B). A composição inicial da fase móvel foi 95% de A. Após a injeção da amostra, a fase móvel foi alterada para 15% A / 85% B durante 2 minutos, e mantida nessa composição durante 1 minuto adicional. A fase móvel foi então devolvida às condições iniciais e a coluna reequilibrada durante 1 minuto. O tempo de análise total foi de 4 minutos. A HPLC foi conectada a um Micromass Quattro LC. Foi utilizado azoto de pureza ultra elevada como o gás de nebulização e dessolvatação a taxas de fluxo de 100 1/h para nebulização, e 1100 1/hora para dessolvatação. A temperatura de dessolvatação foi 300 °C e a temperatura da fonte foi 150 °C. A aquisição de dados utilizou monitoramento de reação selecionada (SRM). Foram selecionados iões representando a espécie (M+H)+ para o composto e o padrão interno em MSI e dissociados através de colisão com árgon a uma pressão de 2xlCT3 torr para formar iões de produtos específicos que foram subsequentemente monitorizados através de MS2.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, parentérica (incluindo injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intra-esternal ou técnicas de infusão), através de spray de inalação, ou por via retal, em formulações farmacêuticas unitárias contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
Assim, de acordo com a presente invenção, é adicionalmente proporcionado um composto da invenção para utilização num método de tratamento e a sua composição farmacêutica para o tratamento de infeções virais tais como infeção por VIH e SIDA. O tratamento envolve a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. A composição farmacêutica pode encontrar-se na forma de suspensões ou comprimidos administráveis oralmente, sprays nasais, preparações injetáveis estéreis, por exemplo, como suspensões injetáveis estéreis aquosas ou oleaginosas ou supositórios.
Quando administradas por via oral como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica, e podem conter celulose microcristalina para conferir volume, ácido alginico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um promotor de viscosidade, e agentes edulcorantes/aromatizantes conhecidos na técnica. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, agentes aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na tecnologia.
As soluções ou suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, utilizando diluentes ou solventes adequados não tóxicos, parentericamente aceitáveis, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução isotónica de cloreto de sódio, ou agentes adequados dispersantes ou humidificantes e agentes de suspensão, tais como óleos fixos, suaves, estéreis, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
Os compostos desta invenção podem ser administrados por via oral a seres humanos num intervalo de dosagem de 1 a 100 mg/kg de massa corporal em doses divididas. Um intervalo de dosagem preferida é de 1 a 10 mg/kg de massa corporal por via oral em doses divididas. Outro intervalo de dosagem preferida é de 1 a 20 mg/kg de massa corporal por via oral em doses divididas. Será entendido, no entanto, que o nível de dose e a frequência da dosagem específicos para qualquer paciente em particular podem ser alterados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue, a estabilidade metabólica e duração da ação desse composto, a idade, massa corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, gravidade da condição particular, e o hospedeiro sendo submetido a terapia. A divulgação abrange isómeros, diasteroisómeros, estereoisómeros e enantiómeros das fórmulas descritas quando estão presentes nas moléculas um ou mais átomos de carbono assimétricos. Um carbono assimétrico é aquele em que o carbono está ligado a quatro substituições diferentes. A invenção abrange isómeros ou um único enantiómero especialmente quando um enantiómero apresenta propriedades superiores. Os enantiómeros diferem entre si na medida em que a disposição espacial dos substituintes à volta dos centros quirais dos carbonos assimétricos resultam em cada molécula ser uma imagem especular não sobreponível da outra. A configuração dos substituintes à volta de um carbono assimétrico é definida de forma inequívoca como (R) que é uma representação padrão que significa rectus, direita, em Latim ou (S) que é uma representação padrão para sinister, esquerda, do Latim no sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog, que tem sido utilizado desde os anos 60. Regras padrão para definir a configuração destes centros são encontradas em qualquer livro de química orgânica básica. Para esta divulgação e com base em exemplos iniciais, quando W contém um único grupo metilo conforme ilustrado abaixo, quando o carbono portando o grupo metilo se encontra na configuração (R) pode mostrar uma vantagem de potência sobre o enantiómero (S). Ocasionalmente a piperazina de (R)-metilo pode mostrar uma vantagem de potência sobre a piperazina não substituída. Estas observações são efeito específico do composto e nem sempre estão presentes. A piperazina não substituída e os enantiómeros (S) são ainda compostos antivirais potentes apesar de ocasionalmente serem menos potentes do que o enantiómero (R).
Quando a configuração de uma piperazina de metilo mostrada conforme abaixo é (R) o grupo metilo pode melhorar a estabilidade metabólica da amida adjacente em comparação com a piperazina de metilo (S) ou a piperazina não substituída. No entanto, a estabilidade metabólica da ligação amida é especifica do composto e um substituinte metilo não é necessariamente requerido para propriedades ótimas.
Foi agora também surpreendentemente descoberto que os compostos da invenção são particularmente eficazes para inibir o VIH. Isto é discutido mais detalhadamente abaixo. 0 tratamento eficaz de VIH e outros vírus requer compostos que sejam inibidores potentes do vírus, sejam seletivos para o vírus, e tenham as propriedades que lhes permitam atingir e manter com segurança as concentrações de nível de plasma gue são múltiplos de números máximos acima da concentração necessária para inibir minimamente o vírus. Exposições mais altas suprimem a replicação virai e taxas reduzidas de replicação significam gue as estirpes de vírus com resistência ao fármaco do tratamento se irão desenvolver a uma taxa mais lenta. Fármacos potentes exibem atividade eguivalente a partir de uma menor concentração ou menor dose do que a necessária para atingir o mesmo efeito a partir de um fármaco menos potente. Fármacos que produzem intrinsecamente maiores exposições a partir de uma dose equivalente em modelos animais ou pacientes (conforme determinado através de medições farmacocinéticas tais como AUC (a soma da concentração de fármaco ao longo de um tempo específico), Cmax, ou Cmin, irão também proporcionar um maior benefício ao paciente. Fármacos que tenham maior estabilidade na presença de vias e enzimas metabolizadoras irão manter as suas concentrações durante mais tempo e consequentemente exigem dosagens menos frequentes ou dosagens de menores quantidades. Em animais ou pessoas a taxa de libertação é um parâmetro medido frequentemente para avaliar esta propriedade mas o tempo médio de retenção também é utilizado. Para maior precisão, a medida determinada de inibição virai é uma CE50; mas as concentrações plasmáticas mínimas que devem ser mantidas num paciente são geralmente acreditadas como sendo pelo menos quatro ou cinco vezes superiores. Consequentemente os candidatos a fármacos antivirais ou anti-VIH que serão mais prováveis de proporcionar o máximo de benefícios em pacientes e aqueles que programas de investigação pré-clínicos se esforçam para identificar exibirão 1) potência máxima 2) nenhuma citotoxicidade geral frente à linha celular utilizada para o ensaio 3) taxas de metabolismo previstas baixas em seres humanos com base em modelos in vitro, 4) exposição elevada após administração oral. Muitas outras propriedades de candidatos a fármacos potenciais são avaliadas de forma a determinar que compostos terão a melhor possibilidade de exibir utilidade ótima em pacientes humanos mas os compostos desta invenção foram avaliados inicialmente em parte determinando: 1) Potência frente a VIH, conforme determinado através de uma CE50 num ensaio pseudotipo inicial conforme descrito na secção de biologia. 2) Falta de citotoxicidade geral frente a uma linha de células HeLa. >100 μΜ foi utilizado como um corte arbitrário para segurança. 3) Medição da taxa de metabolismo frente a preparações de microssomas hepáticos humanos e a partir destes dados projetar a taxa de libertação humana. Menor é melhor. 4) Estimar a exposição potencial no ser humano através da medição de parâmetros tais como AUC e taxa de libertação através de dosagem por via oral e iv em ratos. Foi desejada alta exposição e libertação baixa.
Foram divulgadas em duas séries de pedidos de patente amidas de piperazina de azaindol oxoacético. A primeira série divulga derivados de azaindol tendo um potencial prometedor como agentes antivirais (doravante designada, referência 94) Wang, Tao et al., patente U.S. 6476034 e documento WO 0162255 Al, depositado a 19 de Janeiro de 2001, publicado a 30 de Agosto de 2001. A segunda série (doravante designada, referência 106) Wang, Tao, et al., divulgam a Atividade Antiviral VIH de Derivados Substituídos de Piperazina Azaindoleoxoacética no Pedido de Patente U.S. Número de Série 10/214.982 depositado a 7 de Agosto de 2002, que é um pedido de continuação em parte do documento U.S. número de série 10/038.306 depositado a 2 de Janeiro de 2002 (correspondendo ao Pedido Internacional PCT (PCT/US02/00455), documento WO 02/062423 Al, depositado a 2 de Janeiro de 2002, publicado a 15 de Agosto de 2002. Todas as referências para estas duas séries são incorporadas no presente documento por referência. A referência 106 descreve em parte heteroarilo C-7, arilo ou azaindóis 4,5,6, ou 7-substituidos como agentes antivirais, e é a técnica anterior mais relevante.
Foram avaliadas as propriedades de muitos compostos abrangidos dentro do âmbito das referências 94 e 106 e foi constatado que os compostos tendo grupos triazol C-7,ligados em N são surpreendentemente e inesperadamente superiores.
Foram inicialmente avaliados compostos para determinar quais mostravam potência máxima ou a menor CE50 utilizando o ensaio pseudotipo descrito na secção de biologia do presente pedido. No presente caso, compostos com CE50 menor do que 0,20 nM foram considerados de maior interesse uma vez que isto abrangia os compostos mais potentes e representaram variabilidade de ensaio da presente pesquisa inicial. Foi também avaliada a estabilidade dos compostos para determinar a estabilidade metabólica quando incubados em preparações in vitro de microssomas hepáticos humanos (HLM) . Este é um sistema preditivo comummente utilizado para avaliar o potencial para o metabolismo humano, e projetar taxas de libertação no ser humano. Compostos com taxas de libertação baixas eram os mais desejáveis. Compostos de libertação intermédia e elevada seriam mais propensos a ter dificuldades em atingir os regimes de dosagem viável no ser humano frente a compostos de libertação baixa. Os compostos para os quais não podiam ser feitas determinações precisas também não foram avançados.
Surpreendentemente, quando foram avaliados em ratos os compostos mais promissores a partir dos critérios da potência e estabilidade metabólica, para medir as suas propriedades farmacocinéticas, uma classe de substituintes triazóis C-7, ligados em N da invenção, mostraram libertação muito baixa e AUCs muito elevadas (exposição) quando comparados com os compostos das referências 94 e 106.
Os triazóis C-7 ligados em N da invenção mostraram portanto propriedades surpreendentes uma vez que eram essencialmente equivalentes em potência aos compostos mais potentes abrangidos pelas referências 94 e 106 que foram avaliados até à data. Mostraram estabilidade metabólica em microssomas hepáticos humanos que foi equivalente aos melhores compostos do pedido. Inesperadamente, mostraram taxas de libertação em ratos que foram muito mais baixas, normalmente 10 vezes menores do que os melhores compostos a partir daqueles descritos nos pedidos da referência 94 e foram os melhores de todos os compostos avaliados na referência 106. Ainda mais surpreendentemente, foram a única classe de compostos que mostraram exposição aumentada significativamente em ratos conforme mostrado através dos seus AUCs.
Em resumo, estes triazóis ligados em N da invenção exibiram uma surpreendente combinação de propriedades que não seriam óbvias para um perito na especialidade contando com a divulgação das referências 94 e 106. Somente um único triazol é divulgado no documento WO 02/06423. Este composto tem um substituinte R4, que é um triazol ligado em C, e não um triazol ligado em N, e exibiu uma potência que não era comparável à dos triazóis ligados em N da invenção. Não foram descritos quaisquer triazóis ligados em N nos exemplos do pedido PCT publicado da referência 106.
Os quadros de dados seguintes resumem a potência, libertação humana preditiva com base em microssomas hepáticos humanos, e as AUC e libertação, determinadas através de estudos de farmacocinética em ratos para estes triazóis ligados em N da invenção comparados no presente documento com compostos representativos e análogos próximos contidos no pedido PCT WO 02/062423 Al, depositado a 2 de Janeiro de 2002, publicado a 15 de Agosto de 2002, e os pedidos e patentes publicados contidos na referência 94.
Conforme observado nos quadros seguintes os triazóis ligados em N identificados no presente documento como grupos mais preferidos exibem surpreendente superioridade especialmente em termos de exibição de potência máxima, estabilidade metabólica equivalente ao melhor na classe, e unicamente uma AUC elevada (exposição) e libertação baixa em ratos que é determinada através de dosagem por via oral e iv a 5 mg/kg e lmg/kg respetivamente. 0 modelo de rato é um modelo inicial utilizado para avaliar o potencial para a exposição no ser humano. A utilidade dos compostos na classe dos triazóis é surpreendentemente muito dependente dos padrões de substituição, conforme ilustrado. Por exemplo, os 1,2,3 triazóis ligados ao átomo de azoto na posição 2 têm até à data mostrado AUC significativamente reduzida (exposição) em ratos em comparação com os compostos descritos. Adicionalmente, mover o grupo E quando E é metilo no 1,2,4 triazol ligado em N da posição 3 para 5 proporciona compostos com a potência significativamente reduzida. Como pode ser observado no quadro A2, os triazóis ligados em N especificados mostraram elevada potência no ensaio antiviral inicial.
Conforme evidenciado pelos Quadros A3-A5 de compostos Comparadores, a estabilidade metabólica dos compostos de triazol ligados em N Ia da invenção é surpreendentemente equivalente a ou melhor do que qualquer um dos compostos abrangidos em qualquer série de pedidos de azaindol publicados (isto é, referências 94 e 106).
Conforme mostrado dramaticamente nos quadros, a libertação baixa e alta exposição observada em ratos para os compostos no Quadro A2, foi surpreendente e inesperado uma vez que a técnica anterior ensinou que os compostos não exibem estas propriedades conforme seria de esperar.
Nos quadros que se seguem, estes termos têm o seguinte significado: "NT" significou não testado. "Dificuldades" significa gue os resultados não puderam ser interpretados (isto é, no teste HLM).
Resultados
Quadro AI. Chave de Dados Biológicos para EC50 nos Quadros A2-A7
Quadro Ά2 Triazóis ligados em N como R4 com Surpreendentes
Propriedades Superiores
Exemplo Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv Número CE50 >100 libertação (pg.h/ml) (ml/min/kg) μΜ humana
preditiva em HLM 1 1 Sim Baixa 32 ± 12 1,6 ± 0,2 2 1 Sim Baixa 52 ± 12 1,3 ± 0,19
Quadro A3 Alguns Heteroarilos ligados a N Relevantes em R4 como Comparadores
Exemplo Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv Número CE50 >100 libertação (pg.h/ml) (ml/min/kg) μΜ humana
preditiva em HLM 139 2 Sim Elevada
Quadro A4 Alguns Comparadores Heteroarilos ligados em C
Relevantes
Exemplo Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv Número CE50 >100 libertação (pg.h/ml) (ml/min/kg)
μΜ humana preditiva em HLM 40 2 Não Baixa 42 2 Sim Baixa 22 1 Não Intermédia 35 1 Sim Intermédia
37 1 Não NT 38 1 Não Baixa 39 2 Não Intermédia
2 8 3 Não NT 29 2 Não Elevada 22 2 Não Elevada 146 2 Sim Intermédia
Quadro A5 Alguns Comparadores Relevantes e dados da patente U.S. 6476034 (Referência 94) Número do Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv
Composto CE50 >100 libertação (pg.h/ml) (ml/min/kg) de pM? humana
Referência preditiva em
HLM 1 2 Sim Baixa 0,5 32 ± 1,8 2 2 Sim Intermédia 3 2 Sim Baixa 6,3+2,7 13 ± 4,0 4 2 Sim Baixa 5 1 Sim Intermédia 6 2 Sim Baixa 1,7 ± 0,58 31 ± 5,9 7 1 Sim Baixa 2,6 ± 0,12* 19,3 ± 0,65 1,03 ± 8 1 Sim Baixa 47,2 ± 11,5 0,07 9 2 Sim Baixa 5,9 ± 2,2 5,9 ± 2,2 10 2 Sim Baixa 2,9 ± 0,3 11,7 ± 1,0 11 1 Sim 1,4 ± 0,2* 24,8 ± 0,41 12 1 Sim Baixa 4,7 ± 1,1 11,9 ± 1,8
13 2 Sim NT
Estruturas de Compostos de Referência como Chave para ο Quadro A5
Composto de referência 1
Nos Quadros A6 e A7, X2 e X4 referem-se ao ponto de ligação .
Os compostos referidos nos quadros A3-A7 são divulgados e preparados no documento WO 02/062 423.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 5424329 A, Boschelli [0005] [0007] • WO 0076521 A [0005] • WO 0071535 A [0005] • WO 09504742 A [0006] • WO 09611929 A [0006] • US 05023265 A [0006] • US 5124327 A [0007] • EP 530907 A [0007] • WO 9301181 A [0007] • WO 9504742 A [0007] • WO 9611929 A [0007] • US 5023265 A [0007] • US 6469006 B [0008] • US 0014359 W [0008] • WO 0076521 AI [0008] • US 6476034 B [0008] [0133] • US 0102009 W [0008] • WO 0162255 AI [0008] [0133] • US 02761201 A [0008] • US 09888686 B [0008] • US 0120300 W [0008] • WO 0204440 AI [0008] • US 21498202 A [0008] [0133] • US 10038306 B [0008] [0133] • US 0200455 W [0008] [0133] • WO 02062423 AI [0008] [0133] [0139] • US 5413999 A [0018] • EP 0484071 0 [0018] • US 5811432 A [0024] [0029] • WO 0162255 PCT, Wang [0033] • WO 0206423 A [0138] • WO 02062423 A [0147]
Documentos de não patente citados na descrição • LARDER, B.A. ; KEMP, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, vol. 246, 1155-1158 [0008] • GULICK, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, vol. 6, 471-474 [0008] • KURITZKES, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, vol. 2 (3), 61-67 [0008] • MORRIS-JONES, S. ; MOYLE, G. ; EASTERBROOK, P.J.
Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, vol. 6 (8), 1049-1061 [0008] • SCHINAZI, R.F. ; LARDER, B.A. ; MELLORS, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, vol. 5, 129-142 [0008] • VACCA, J.P. ; CONDRA, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, vol. 2, 261-272 [0008] • FLEXNER, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, vol. 338, 1281-1292 [0008] • BERKHOUT, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J.
Biomed. Sci., 1999, vol. 6, 298-305 [0008] • REN, S. ; LIEN, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, vol. 51, 1-31 [0008] • PEDERSEN, O.S. Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother., 1999, vol. 10, 285-314 [0008] • DE CLERCQ, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, vol. 38, 153-179 [0008] • DE CLERCQ, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, vol. 54, 26-45 [0008] • FONT, M.; MONGE, A. ; CUARTERO, A. ; ELORRIAGA, A. ; MARTINEZ—IRUJO, J.J. ; ALBERDI, E. ; SANTIAGO, E. ; PRIETO, I. ; LASARTE, J.J. ; SAROBE, P. Indoles and pyrazino [ 4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, vol. 30,963-971 [0008] • ROMERO, D.L. ; MORGE, R. A. ; GENIN, M.J. ; BILES, C. ; BUSSO, M ; RESNICK, L. ; ALTHAUS, I.W. ; REUSSER, F. ; THOMAS, R.C ; TARPLEY, W.G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-lH-indol- 2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl) amino]-pyridinyl] piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, vol. 36, 1505-1508 [0008] • YOUNG, S.D. ; AMBLARD, M.C. ; BRITCHER, S.F. ; GREY, V.E. ; TRAN, L.O. ; LUMMA, W.C. ; HUFF, J.R. ; SCHLEIF, W.A. ; EMINI, E.E. ; O'BRIEN, J.A. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, vol. 5, 491-496 [0008] • GENIN, M.J. ; POEL, T.J. ; YAGI, Y. ; BILES, C. ; ALTHAUS, I. ; REISER, B.J. ; KOPTA, L.A. ; FRIIS, J.M. ; REUSSER, F. ; ADAMS, W.J. Synthesis and bioactivity of novel bis (heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 5267-5275 [0008] • SILVESTRI, R. ; ÁRTICO, M. ; BRUNO, B. ; MASSA, S. ; NOVELLINO, E. ; GRECO, G. ; MARONGIU, M.E. ; PANI, A. ; DE MONTIS, A ; LA COLLA, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother., 1998, vol. 9, 139-148 [0008] • FREDENHAGEN, A. ; PETERSEN, F. ; TINTELNOT- BLOMLEY, M. ; ROSEL, J. ; METT, H ; HUG, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus. Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, vol. 50, 395-401 [0008] • KATO, M. ; ITO, K. ; NISHINO, S. ; YAMAKUNI, H. ; TAKASUGI, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, vol. 43, 1351-1357 [0008] • LEVACHER, V. ; BENOIT, R. ; DUFLOS, J ; DUPAS, G. ; BOURGUIGNON, J. ; QUEGUINER, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, vol. 47, 429-440 [0008] • SHADRINA, L.P. ; DORMIDONTOV, YU.P. ; PONOMAREV, V, G. ; LAPKIN, I.I. React ions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209 [0008] • SYCHEVA, T.V. ; RUBTSOV, N.M. ; SHEINKER, YU.N. ; YAKHONTOV, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6- hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106 [0008] • DESAI, M. ; WATTHEY, J.W.H. ; ZUCKERMAN, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, vol. 8, 85-86 [0008] • ADAMCZYK, M. ; FINO, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int., 1996, vol. 28, 470-474 [0008] • ROSSEN, K. ; WEISSMAN, S.A. ; SAGER, J. ; REAMER, R.A. ; ASKIN, D. ; VOLANTE, R.P. ; REIDER, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, vol. 36, 6419-6422 [0008] • WANG, T. ; ZHANG, Z. ; MEANWELL, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, vol. 64, 7661-7662 [0008] • LI, H. ; JIANG, X. ; YE, Y.-H. ; FAN, C. ; ROMOFF, T. ; GOODMAN, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, vol. 1, 91-93 [0008] • HARADA, N. ; KAWAGUCHI, T. ; INOUE, I. ; OHASHI, M. ; ODA, K. ; HASHIYAMA, T. ; TSUJIHARA, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy) -9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, vol. 45, 134-137 [0008] • SCHNELLER, S. W. ; LUO, J.-K. Synthesis of 4-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, vol. 45, 4045-4048 [0008] • SHIOTANI, S. ; TANIGOCHI, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, —[3.2 —to]—, -[2.3-c]-and-[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, vol. 34, 901-907 [0008] • MINAKATA, S. ; KOMATSU, M. ; OHSHIRO, Y. Regioselective functionalization of lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663 [0008] • KLEMM, L. H. ; HARTLING, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, vol. 13, 1197-1200 [0008] • ANTONINI, I. ; CLAUDI, F. ; CRISTALLI, G. ; FRANCHETTI, P. ; CRIFANTINI, M. ; MARTELLI, S. Synthesis of 4-amino-l-h-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo [ 2,3-b]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, vol. 25, 1258-1261 [0008] • REGNOUF DE VAINS, J.B. ; PAPET, A.L. ; MARSURA, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, vol. 31, 1069-1077 [0008] • MIURA, Y. ; YOSHIDA, Μ. ; HAMANA, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinolone 1-oxides. Heterocycles, 1993, vol. 36, 1005-1016 [0008] • PROFFT, V.E. ; ROLLE, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, vol. 283 (11), 22-Si [0008] • NESI, R. ; GIOMI, D. ; TURCHI, S. ; TEDESCHI, P. ; PONTICELLI, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system. Synth. Comm., 1992, vol. 22, 2349-2355 [0008] • WALSER, A. ; ZENCHOFF, G. ; FRYER, R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines nd derivatives. J. Med. Chem., 1976, vol. 19, 1378-1381 [0008] • BARKER, G. ; ELLIS, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino-and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233 [0008] • AYYANGAR, N.R. ; LAHOTI, R J. ; DANIEL, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org.
Prep. Proced. Int ., 1991, vol. 23, 627-631 [0008] • MAHADEVAN, I.; RASMUSSEN, M. Ambident heterocyclicreactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, vol. 49, 7337-7352 [0008] • CHEN, B.K. ; SAKSELA, K. ; ANDINO, R. ; BALTIMORE, D.
Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, vol. 68, 654-660 [0008] • BODANSZKY, M. ; BODANSZKY, A. The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag, 1994 [0008] • ALBERICIO, F. et al. J. Org. Chem., 1998, vol. 63, 9678 [0008] • KNORR, R. et al. Tetrahedron Lett., 1989, vol. 30, 1927 [0008] • JASZAY Z. M. et al. Synth. Commun., 1998, vol. 28, 2761 [0008] • BERNASCONI, S. et al. Synthesis, 1980, 385 [0008] • JASZAY Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 [0008] • NICOLAOU, K. C. et al. Angew. Chem. 1999, vol. 38, 1669 [0008] • OOI, T. et al. Synlett., 1999, 729 [0008] • FORD, R. E. et al. J. Med. Chem., 1986, vol. 29, 538 [0008] • YEUNG, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb Unpublished Results [0008] • WANG, W. et al. Tetrahedron Lett., 1999, vol. 40, 2501 [0008] • BROOK, M. A. et al. Synthesis, 1983, 201 [0008] • YAMAZAKI, N. et al. Tetrahedron Lett., 1972, 5047 [0008] • BARRY A. BUNIN. The Combinatorial Index. Academic Press, 1998, 78-82 [0008] • RICHARD C. Larock Comprehensive Organic Transormations. John Wiley and Sons, 1999 [0008] • M.D. MULLIGAN. J.Med. Chem., 1991, vol. 34, 2186-2194 [0008] • THEODORA W. ; GREENE ; PETER G.M. ; WUTS. organic synthesis. Wiley, 1999 [0008] • KATRITZKY ; ALAN R. ; LAGOWSKI ; JEANNE M. The principles of heterocyclic Chemistry. Academic Press, 1968 [0008] • PAQUETTE ; LEO A. Principles of modern heterocyclic chemistry [0008] • KATRITZKY, ALAN R. ; REES, CHARLES W. Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds. Pergamon Press, 1984 [0008] • KATRITZKY, ALAN R. Handbook of heterocyclic. Pergamon Press, 1985 [0008] • DAVIES, DAVID I. Aromatic Heterocyclic. Oxford University Press, 1991 [0008] • Synthesis of fused Chichester. ELLIS, G. P. Chemistry of heterocyclic compounds. Wiley, vol. 47, cl987-cl992 [0008] • JOULE, J. A; MILLS, K. ; SMITH, G. F. Heterocyclic Chemistry. Chapman & Hall, 1995 [0008] • KATRITZKY, ALAN R. ; REES, CHARLES W. ; SCRIVEN, ERIC F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II. a review of the literature, 1982-1995 [0008] • The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds. Pergamon, 1996, vol. 11 [0008] • EICHER ; THEOPHIL ; HAUPTMANN ; SIEGFRIED.
The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart, 1995 [0008] • GRIMMETT, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London. Academic Press, 1997 [0008] • Advances in heterocyclic chemistry. Academic Press, 1963 [0008] • GILCHRIST, T. L. Heterocyclic chemistry. Harlow, Essex : Longman, 1997, 414 [0008] • FARINA; VITTORIO ; ROTH ; GREGORY P. Recent advances in the Stille reaction. Adv. Met.-Org. Chem., 1996, vol. 5, 1-53 [0008] • FARINA; VITTORIO ; KRISHNAMURTHY ; VENKAT ; SCOTT ; WILLIAM J. The Stille reaction. Org. React., 1997, vol. 50, 1-652 [0008] • STILLE, J. K. Angew. Chem. Int. 1986, vol. 25, 508-524 [0008] • Norio Miyaura and Akiro Suzuki. Chem Rev., 1995, vol. 95, 2457 [0008] • HOME, D.A. Heterocycles, 1994, vol. 39, 139 [0008] • KAMITORI, Y. Heterocycles, 1994, vol. 37 (1), 153 [0008] • SHAWALI, J. Heterocyclic Chem., vol. 13, 989 [0008] • KENDE, A.S. et al. Org. Photochem. Synth., 1972, vol. 1, 92 [0008] • HANKES, L.V. Blochem. Prep., 1966, vol. 11, 63 [0008] • Synth. Meth., vol. 22, 837 [0008] • HULTON. Synth. Comm., 1979, vol. 9, 789 [0008] • PATTANAYAK, B.K. Indian J. Chem., 1978, vol. 16, 1030 [0008] • Chemische Berichte, 1902, vol. 35, 1545 [0008] • Chemische Berichte, 1911, vol. 44, 493 [0008] • MOUBARAK, I. ; VESSIERE, R. Synthesis, 1980, vol. 1, 52-53 [0008] • Ind J. Chem., vol. 11, 1260 [0008] • ROOMI. Can J. Chem., 1970, vol. 48, 1689 [0008] • SORREL, T.N. J. Org. Chem., 1994, vol. 59, 1589 [0008] • NITZ, T.J. J. Org. Chem., 1994, vol. 59, 5828-5832 [0008] • BOWDEN, K. J. Chem. Soc., 1946, 953 [0008] • SCHOLKOPF. Angew. Int. Ed. Engl., 1971, vol. 10 (5), 333 [0008] • BEHUN, J. D. ; LEVINE, R. J. Org. Chem., 1961, vol. 26, 3379 [0008] • JENNESKENS, L. W. ; MAHY, J. ; DEN BERG, E. Μ. M. DE B.-V. ; VAN DER HOEF, I. ; LUGTENBURG, J. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1995, vol. 114, 97 [0008] • WANG, T. ; ZHANG, Z. ; MEANWELL, N.A. Regioselect ive mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., 2000, vol. 65, 4740 [0008] • MASUZAWA, K. ; KITAGAWA, M. ; UCHIDA, H. Bull Chem. Soc.
Jpn., 1967, vol. 40, 244-245 [0008] • FURBER, M. ; COOPER, Μ. E. ; DONALD, D. K. Tetrahedron Lett., 1993, vol. 34, 1351-1354 [0008] • J. L. MARCO ; S. T. INGATE ; P. M. CHINCHON. Tetrahedron, 1999, vol. 55, 7625-7644 [0008] • C. THOMAS; F. ORECHER ; P.GMEINER. Synthesis, 1998, 1491 [0008] • BUCKHEIT ; ROBERT W. Jr. Expert Opinion on
Investigational Drugs, 2001, vol. 10 (8), 1423-1442 [0008] • BALZARINI, J. ; DE CLERCQ, E. Antiretroviral Therapy, 2001, 31-62 [0008] • E. DE CLERCQ. Journal of Clinical Virology, 2001, vol. 22, 73-89 [0008] • MEROUR; JEAN-YVES ; JOSEPH ; BENOIT. Curr. Org. Chem., 2001, vol. 5 (5), 471-506 [0008] • T. W. VON GELDERN et al. J. Med. Chem, 1996, vol. 39, 968 [0008] • M. ABDAOUI et al. Tetrahedron, 2000, vol. 56, 2427 [0008] • W. J. SPILLANE et al. J. Chem. Soc., 1982, vol. 3, 677 [0008] • DRUGS OF THE FUTURE, 1999, vol. 24 (12), 1355-1362 [0016] • CELL, 29 October 1999, vol. 9, 243-246 [0016] • DRUG DISCOVERY TODAY, 05 May 2000, vol. 5, 183-194 [0016] • J. Heterocyclic Chem., 1973, vol. 10, 779 [0024] • SANCHEZ, J. P. ; ROGOWSKI, J. W. J Heterocycl Chem, 1987, vol. 24, 215 [0024] • A. G. BURTON ; P.J.HALLIS ; A.R. KATRITZKY. Tetrahedron Letters, 1971, vol. 24, 2211-2212 [0024] • K.S. YEUNG et al. Tetrahedron Lett, 2002, vol. 43, 5793 [0024] • VANEK, T. ; VELKOVA, V. ; GUT, JIRI. Coll. Czech. Chem.
Comm, 1985, vol. 49, 2492 [0090] • Coll. Czech. Chem. Comm., 1985, vol. 49, 2492 [0103] • S WE I SLOW; R KISER ; DL FINE ; J BADER ; RH SHOEMAKER ; MR BOYD. New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute., 1989, vol. 81 (8), 577- 586 [0109]

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz antiviral de um composto selecionado a partir do grupo de
    incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, um portador farmacêutico e um inibidor da VIH protease.
  2. 2. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor da VIH protease é selecionado a partir de indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e atazanavir.
  3. 3. A composição de acordo com a reivindicação 2, em que o inibidor da VIH protease é ritonavir ou atazanavir.
  4. 4. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para utilização num método de tratamento de infeções virais.
  5. 5. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 4, em que a infeção virai é VIH ou SIDA.
  6. 6. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que o dito composto é administrado por via oral a seres humanos num intervalo de dosagem de 1 a 100 mg/kg de massa corporal em doses divididas.
  7. 7. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o composto é administrado num intervalo de dosagem de 1 a 20 mg/kg de massa corporal.
  8. 8. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o composto é administrado num intervalo de dosagem de 1 a 10 mg/kg de massa corporal.
  9. 9. A composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, em que a dita composição está na forma de suspensões ou comprimidos administráveis por via oral.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0307834D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Ta Contrast Ab Composition
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20050124623A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
RU2006147278A (ru) 2004-06-09 2008-07-20 Глэксо Груп Лимитед (GB) Производные пирролопиридина
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) * 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7601715B2 (en) 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
WO2008005910A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
GB0910667D0 (en) * 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
EP2601174B1 (en) * 2010-08-06 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
ES2585396T3 (es) * 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
CN102718692B (zh) * 2012-07-03 2014-01-08 苏州和健医药科技有限公司 一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的制备方法
US9580416B2 (en) 2014-07-02 2017-02-28 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9758517B2 (en) * 2014-09-17 2017-09-12 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3291813A4 (en) 2015-05-06 2019-01-02 The Regents of The University of California K-ras modulators
US20240293400A1 (en) * 2021-05-21 2024-09-05 Centre National De La Recherche Scientifique Novel azaindole derivatives as antiviral agents

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2761201A (en) 1952-05-02 1956-09-04 Griffin Wheel Co Renewing molds
US3830602A (en) 1973-03-14 1974-08-20 Commercial Shearing Rotary pumps and motors
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
IL99843A0 (en) 1990-11-01 1992-08-18 Merck & Co Inc Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors
US5811432A (en) 1990-11-09 1998-09-22 Pfizer Inc Azaoxindole derivatives
ES2097341T3 (es) 1991-07-03 1997-04-01 Upjohn Co Indoles sustituidos como farmacos para el tratamiento del sida.
US5124327A (en) * 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE376547T1 (de) 1999-05-21 2007-11-15 Scios Inc Derivate des indol-typs als p38 kinase inhibitoren
US6469006B1 (en) 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US20020061892A1 (en) * 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
AU2001268727B2 (en) 2000-07-10 2005-03-24 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6403211B1 (en) 2000-07-18 2002-06-11 3M Innovative Properties Company Liquid crystal polymer for flexible circuits
IL157029A0 (en) * 2001-02-02 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1476163A4 (en) * 2002-02-23 2009-05-27 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR TREATING HIV INFECTION BY PREVENTING INTERACTION OF CD4 AND GP120

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060021811A (ko) 2006-03-08
WO2004014380A1 (en) 2004-02-19
HK1220181A1 (zh) 2017-04-28
MY146549A (en) 2012-08-15
HUE027396T2 (en) 2016-09-28
CY1117217T1 (el) 2017-04-05
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BRPI0313286B8 (pt) 2021-05-25
ES2641893T3 (es) 2017-11-14
US20030207910A1 (en) 2003-11-06
RU2005106350A (ru) 2005-11-20
MXPA05001441A (es) 2005-06-06
CY1113413T1 (el) 2016-06-22
IS7682A (is) 2005-02-01
IL166512A0 (en) 2006-01-15
AU2009202361B2 (en) 2011-10-13
ES2388919T3 (es) 2012-10-19
DK2801576T3 (en) 2016-03-07
EP2497770A1 (en) 2012-09-12
HRP20050123A2 (en) 2006-02-28
CA2494832C (en) 2012-07-10
EP1549313A4 (en) 2010-08-04
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