ES2560844T3 - Composición y actividad antivírica de derivados de piperazina con sustitución de azaindoloxoacético - Google Patents

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John F. Kadow
Zhiwei Yin
Qiufen May Xue
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John D. Matiskella
Yasutsugu Ueda
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica de un compuesto seleccionado entre el grupo:**Fórmula** y que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, un vehículo farmacéutico y un inhibidor de proteasa del VIH.

Description

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DESCRIPCION
Composicion y actividad antivfrica de derivados de piperazina con sustitucion de azaindoloxoacetico Campo de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos que tienen propiedades de farmaco y de efecto biologico, sus composiciones farmaceuticas y un procedimiento de uso. En particular, la invencion se refiere a derivados de azaindol piperazin diamida, que poseen actividad antivfrica unica. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a compuestos utiles en el tratamiento de VIH y SIDA.
La presente invencion se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. Las materias objetivo que no quedan englobadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invencion.
Tecnica anterior
La infeccion por VIH-1 (virus-1 de inmunodeficiencia en humanos) sigue constituyendo un problema medico, con estimaciones de poblacion afectada de 42 millones de personas a nivel mundial en 2002. El numero de casos de VIH y SIDA (sindrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado de forma rapida. En 2002, se detectaron ~ 5,0 millones de nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas fallecieron debido a SIDA. Los farmacos actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de nueve nucleotidos (RT) o combinaciones aprobadas de una sola pildora (zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal de fumarato de disoproxil y Tenofovir (o Viread®), Combivir® (contienen -3TC mas AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina); inhibidores de transcriptasa inversa de tres especies que no son nucleosidos: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) y ocho inhibidores de proteasa peptidomimetica o formulaciones aprobadas; saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) y Atazanavir (Reyataz®). Cada uno de estos farmacos unicamente puede impedir la replicacion virica de forma transitoria si se emplea solo. No obstante, cuando se usan en combinacion, estos farmacos presentan un profundo efecto sobre el avance de la enfermedad y la viremia. De hecho, recientemente se han documentado reducciones importantes en las tasas de defuncion entre pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicacion generalizada de la terapia de combinacion. No obstante, a pesar de los presentes resultados impresionantes, la combinacion de terapias de farmacos fallo al final en 30 a 50 % de los pacientes. Potencia de farmaco insuficiente, falta de cumplimiento terapeutico, penetracion tisular restringida y limitaciones especificas del farmaco en determinados tipos de celulas (por ejemplo, la mayoria de los analogos de nucleosidos no pueden ser fosforilados en las celulas en reposo) pueden suponer causas de la supresion incompleta de los virus sensibles. Ademas, la elevada tasa de replicacion y la rapida renovacion de VIH-1 combinado con la incorporacion frecuente de mutaciones, conducen a la aparicion de variantes resistentes a farmacos y fallos de tratamiento cuando estan presentes concentraciones de farmaco sub-optimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col.; Schinazi y col.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col; (Ref. 6-14)). Por tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que muestren patrones de resistencia diferentes y farmacocineticas favorables asi como perfiles de seguridad con el fin de proporcionar mas opciones de tratamiento.
Los farmacos de VIH-1 actualmente comercializados estan dominados bien por cualesquiera inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido o por inhibidores de proteasa peptidomimetica. Los inhibidores de transcriptasa inversa que no son de nucleosido (NNRTIs) han adquirido recientemente un papel cada vez mas importante en la terapia de las infecciones de VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). Se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI en la bibliografia (De Clercq, Ref. 16) y se han evaluado varios NNRTIs en ensayos clinicos. Dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis(heteroaril)piperazina (delavirdina) han sido aprobados para su uso clinico. No obstante, el principal inconveniente del desarrollo y aplicacion de NNRTIs es la tendencia al surgimiento rapido de cepas resistentes al farmaco, tanto el cultivos de celulas de tejidos como en individuos tratados, en particular los sometidos a monoterapia. Como consecuencia de ello, existe un considerable interes en la identificacion de NNRTIs que presente menos tendencia al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15).
Se han presentado varios derivados de indol que incluyen indol-3-sulfonas, piperazino indoles, pirazino indoles, y derivados de 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepina como inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee y col, Ref. 1, Williams y col., Ref. 2; Romero y col., Ref. 3; Front y col., Ref. 17; Romero y col., Ref. 18; Young y col., Ref. 19; Genin y col, Ref. 20; Silvestri y col., Ref. 21). Tambien se han descrito indol-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesion celular e infeccion por VIH (Boschelli y col, documento de EE.UU. 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, se han descrito productos naturales de indol con sustitucion 3 (Semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona y isococliodinol) como inhibidores de la proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y col., Ref. 22). Otros derivados de indol que exhiben actividad antivfrica utiles para el tratamiento de VIH se describen en el documento PCT WO 00/76521 (Ref. 93). Tambien, los derivados de indol se describen en PCT WO 00/71535 (Ref. 94).
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Los derivados de aza-indol amida relacionados estructuralmente han sido divulgados previamente (Kato y col. Ref. 23; Levacher y col., Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., documento de EE.UU. 05023265, Ref. 5(cc)). No obstante, estas estructuras difieren de las que se reivindican en el presente documento en que son aza-indol mono-amida en lugar de derivados de aza-indol piperazina diamida asimetricos, y no se hace mencion alguna del uso de los presentes compuestos para el tratamiento de las infecciones viricas, en particular VIH. Tambien se han descrito otros azaindazoles por parte de Wang y col, Ref. 95. Los derivados que contienen indol y azaindol piperazina han sido descrito en cuatro PCT diferentes y solicitudes de patente de EE.UU. expedidas (Referencia 93-95, 106). Ninguna de las presentes referencia debe entenderse que divulga o sugiere los nuevos compuestos de la presente invencion y su uso para inhibir la infeccion por VIH.
Referencias citadas
Documentos de patente
1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. Patente US 5,124,327.
2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907.
3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCTWO93 /01181.
4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. . Patente US 5,424,329.
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Otras publicaciones
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Sumario de la invencion
La invencion se refiere a un compuesto, incluyendo sus sales aceptables farmaceuticamente,
imagen1
o al compuesto, incluyendo sus sales aceptables farmaceuticamente,
imagen2
Una realizacion de la invencion es una formulacion farmaceutica que comprende una cantidad antivirica eficaz de un compuesto de la invencion, incluyendo sus sales aceptables farmaceuticamente y una vehiculo aceptable farmaceuticamente. Cuando se usa en el tratamiento de la infeccion por VIH, dicha formulacion puede contener de manera adicional y opcional una cantidad antivirica eficaz de un agente de tratamiento de SIDA escogido entre el grupo que consiste en: un agente antivirico de SIDA; un agente anti-infeccioso; un inmuno-modulador; e inhibidores de entrada de VIH.
Una realizacion adicional de la invencion es un compuesto de la invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento de mamiferos infectados con un virus, tal como VIH, que comprende administrar a dicho mamifero una cantidad antivirica eficaz de un compuesto de la invencion, incluyendo sus sales aceptables farmaceuticamente, un vehiculo aceptable farmaceuticamente, de manera opcional en combinacion con un cantidad antivirica eficaz de un agente de tratamiento de SIDA escogido entre el grupo que consiste en: (a) un agente antivirico de SIDA; (b) un agente anti-infeccioso; (c) un inmuno-modulador; y (d) inhibidores de entrada de VIH.
Descripcion detallada de la invencion
Debido a que los compuestos de la presente invencion pueden poseer centros asimetricos y, por tanto, aparecer como mezclas de diastereoisomeros y enantiomeros, la presente divulgacion incluye formas diastereoisomericas individuales y enantiomericas de los compuestos de la invencion, ademas de sus mezclas.
Las sales aceptables fisiologicamente de los compuestos divulgados en el presente documento se encuentran dentro del ambito de la presente invencion. Se pretende que la expresion "sal aceptable farmaceuticamente", segun se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, incluya sales de adicion de base no toxicas. Sales apropiadas incluye las procedentes de acidos organicos e inorganicos tales como, sin limitacion, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido acetico, acido tartarico, acido lactico, acido sulfinico, acido citrico, acido maleico, acido fumarico, acido sorbico, acido aconitico, acido salicilico, acido ftalico y similares. Se pretende que la expresion "sal aceptable farmaceuticamente", segun se usa en el presente documento, incluya sales de grupos de acido, tales como carboxilato, con contra-iones tales como amonio, sales de metales alcalinos, en particular de sodio y potasio, sales de metales alcalino-terreos, en particular de calcio o magnesio, y sales con bases organicas apropiadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina,
ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas con sustitucion de hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano) o con bases tales como piperidina o morfolina.
5 En la presente invencion, la expresion "cantidad eficaz antivirica" significa la cantidad total de cada componente activo que resulta suficiente para mostrar un beneficio positivo sobre el paciente, es decir, curacion de condiciones agudas caracterizada por la inhibicion de la infeccion por VIH. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, la expresion se refiere al ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinacion, la expresion se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que tienen como resultado el efecto terapeutico, ya sea 10 administrado en combinacion, en serie o de forma simultanea. Los terminos "tratar y tratamiento" segun se usan en el presente documento y en las reivindicaciones, significa evitar o mejorar las enfermedades asociadas con la infeccion por VIH.
La presente invencion tambien va destinada a combinaciones de los compuestos con uno o mas agentes utiles en el 15 tratamiento de SIDA. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar de forma eficaz, ya sea en periodos de pre-exposicion y/o de pos-exposicion, en combinacion con cantidades eficaces de los antiviricos de SIDA, inmuno-moduladores, anti-infecciosos o vacunas, tales como los de la tabla siguiente.
_________________________________________ANTIVIRICOS_______________________________________
Nombre del farmaco Fabricante Indicacion
097 Hoechs/Bayer infeccion por VIH, SIDA, ARC (Inhibidor
de transcriptasa inversa que no es nucleosido (RT)
Amprenivir 141 W94GW 141
Abacavir (1592U89) GW 1592
Acemanan
Acyclovir
AD-439
AD-519
Adefovir dipivoxilo AL-721 Interferon Alfa
Glaxo Wellcome
Glaxo Wellcome
Carrington Labs (Irving, TX) Burroughs Wellcome
Tanox Biosystems Tanox Biosystems Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Glaxo Wellcome
infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
ARC
infeccion por VIH, SIDA, ARC, en combinacion con AZT
Infeccion por VIH, SIDA, ARC
Infeccion por VIH, SIDA, ARC
Infeccion por VIH, ARC, PGL, VIH positivo, SIDA
Sarcoma de Kaposi, VIH en combinacion w/Retrovir
Ansamicina LM 427
Adria Laboratories ARC
(Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT)
Anticuerpo que neutraliza el alfa interfereon aberrante labil de pH
Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)
SIDA, ARC
AR177
Aronex Pharm
Infeccion por VIH, SIDA, ARC
Beta-fluoro-ddA
Nat’l Cancer Institute
Enfermedades asociadas a SIDA
BMS-232623 (CGP-73547)
Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
BMS-234475 (CGP-61755)
Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
CI-1012 Cidofovir
Warner-Lambert Gillead Science Infeccion por VIH-1, retinitis CMV, herpes, papillomavirus
Sulfato de Curdlan
AJI Pharma USA infeccion por VIH
Citomegalovirus Inmunoglobulina
MedImmune Retinitis CMV
Cytovene Ganciclovir
Syntex Riesgo para la vista CMV, CMV periferica retinitis
Delaviridina
Pharmacia-Upjohn infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Sulfato de dextrano
Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) SIDA, ARC, VIH positivo asintomatico
ddC Dideoxicitidina
Hoffman-La Roche Infeccion por VIH, SIDA, ARC
ddI Dideoxiinosina
Bristol-Myers Squibb Infeccion por VIH, SIDA, ARC; combinacion con AZT/d4T
DMP-450
AVID (Camden, NJ) Infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Efavirenz (DMP 266) (-)6- cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4 (S)-trifluorometil-1,4-dihidro- 2H-3,1 -benzoxazin-2-ona, STOCRINE
DuPont Merck Infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT que no es nucleosido)
EL10
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infeccion por VIH
Famciclovir
Smith Kline herpes zoster, herpes simplex
FTC
Emory University Infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa)
GS 840
Gilead Infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa)
HBY097
Hoechst Marion Roussel Infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor
de transcriptasa inversa que no es nucleosido)
Hipericina
VIMRx Pharm. Infeccion por VIH, SIDA, ARC
Interferon Beta humano recombinante
Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC
Interferon alfa-n3
Interferon Sciences ARC, SIDA
Indinavir
Merck Infeccion por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomatico, tambien en combinacion con AZT/ddT/ddC
ISIS 2922
ISIS Pharmaceuticals retinitis CMV
KNI-272
Nat’l Cancer Institute enfermedades asociadas a VIH
Lamivudina, 3TC
Glaxo Wellcome infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa); tambien con AZT
Lobucavir Nelfinavir
Bristol-Myers Squibb Agouron Pharmaceuticals infeccion por CMV infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Nevirapina
Boeheringer Ingleheim infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT)
Novapreno
Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) inhibidor de VIH
Octapeptido Secuencia de Peptido T
Peninsula Labs (Belmont, CA) SIDA
Fosfonoformiato de trisodio
Astra Pharm. Products, Inc. retinitis CMV, infeccion por VIH, otras infecciones por CMV
PNU-140690
Pharmacia Upjohn infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Probucol
Vyrex infeccion por VIH, SIDA
RBC-CD4
Sheffield Med. Tech (Houston, TX) infeccion por VIH, SIDA, ARC
Ritonavir
Abbott infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Saquinavir
Hoffmann-LaRoche infeccion por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa)
Stavudina; d4T Dideshidrodesoxy-timidina
Bristol-Myers Squibb infeccion por VIH, SIDA, ARC
Valaciclovir
Glaxo Wellcome HSV genital e infecciones por CMV
Virazol Ribavirina
Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) VIH positivo asintomatico, LAS, ARC
VX-478
Vertex infeccion por VIH, SIDA, ARC
Zalcitabina
Hoffmann-LaRoche infeccion por VIH, SIDA, ARC, con AZT
Zidovudina; AZT
Glaxo Wellcome infeccion por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinacion con otras terapias
Tenofovir disoproxilo, sal de fumarato (Viread®)
Gilead infeccion por VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa)
Combivir®
GSK infeccion por VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa)
Succinato de abacavir (o Ziagen®)
GSK infeccion por VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa)
REYATAZ® (o atazanavir)
Bristol-Myers Squibb infeccion por VIH, SIDA, inhibidor de proteasa
FUZEON (o T-20)
Roche / Trimeris infeccion por VIH, SIDA, inhibidor de fusion virica
INMUNO-MODULADORES
Nombre del farmaco
Fabricante Indicacion
AS-101
Wyeth-Ayerst SIDA
Bropirimina
Pharmacia Upjohn SIDA avanzado
Acemanano
Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC
CL246,738
American Cyanamid Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi
EL10
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infeccion por VIH
FP-21399
Fuki ImmunoPharm Bloques de fusion de VIH con CD4 celulas
Interferon gamma
Genentech ARC, en combinacion con (factor de necrosis tumoral) w/TNF
Factor estimulador
de la Genetics Institute Sandoz SIDA
colonia de macrofagos
de
granulocito
Factor estimulador
de la Hoechst-Roussel Immunex SIDA
colonia de macrofagos
de
granulocito
Factor estimulador de la colonia de macrofagos de granulocito
Schering-Plough SIDA, combinacion w/AZT
Inmunoestimulante de particulas de nucleo de VIH
Rorer seropositivo VIH
IL-2 Interleucina-2
Cetus SIDA, combinacion w/AZT
IL-2 Interleucina-2
Hoffman-LaRoche Immunex SIDA, ARC, HIV, en combinacion w/AZT
IL-2 Interleucina-2 (aldeslucina)
Chiron SIDA, aumento en el conteo de celulas CD4
Inmunoglobulina intravenosa (humana)
Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA pediatrico, en combinacion w/AZT
IMREG-1
Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL
IMREG-2
Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL
Ditio carbamato de imunitiol y dietilo
Merieux Institute SIDA, ARC
Interferon alfa-2
Schering Plough sarcoma de Kaposi w/AZT, SIDA
Metionina-Encefalina
TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC
MTP-PE
Ciba-Geigy Corp. sarcoma de Kaposi
Factor estimulador de colonia de granulocito muramilo- tripeptico
Amgen SIDA, en combinacion w/AZT
Remune
Immune Response Corp. Inmunoterapeutico
rCD4 CD4 humano soluble recombinante
Genentech SIDA, ARC
Hibridos rCD4-IgG
SIDA, ARC
CD4 humano soluble recombinante
Biogen SIDA, ARC
Interferon Alfa 2a
Hoffman-La Roche sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC, en combinacion w/AZT
SK&F106528 Soluble T4
Smith Kline infeccion por VIH
Timopentina
Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) infeccion por VIH
Factor de necrosis tumoral; TNF
Genentech ARC, en combinacion con interferon w/gamma
ANTI-INFECCIOSOS
Nombre del farmaco
Fabricante Indicacion
ClindamIcina con Primaquina
Pharmacia Upjohn PCP
Fluconazol
Pfizer meningitis criptococica, candidiasis
Pastille Nistatina Pastille
Squibb Corp. Prevencion de la candiasis oral
Ornidilo Eflornitina
Merrell Dow PCP
Isetionato de pentamida (IM & IV)
LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP
Trimethoprim
Antibacteriano
Trimethoprim/sulfa
Antibacteriano
Piritrexim
Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP
Isetionato de pentamidina para inhalacion
Fisons Corporation Profilaxis de PCP
Espiramicina
Rhone-Poulenc diarrhea Histoplasmosis criptosporodial;
Intraconazole-R51211
Janssen-Pharm. Meningitis criptococica
Trimetrexato
Warner-Lambert PCP
Daunorubicina
NeXstar, Sequus sarcoma de Kaposi
Eiytropoyetina recombinante humana
Ortho Pharm. Corp. Anemia grave asociada a terapia de AZT
Hormona de crecimiento humano recombinante
Serono residuos relacionados con SIDA, caquexia
Acetato de megestrol
Bristol-Myers Squibb Treatment of anorexia assoc. W/AIDS
Testosterona
Alza, Smith Kline residuos relacionados con SIDA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Nutricion enterica total
Norwich Eaton Pharmaceuticals
diarrea y disfuncion de absorcion relacionadas con SIDA
De manera adicional, los compuestos de la presente invencion del presente documento se pueden usar en combinacion con otra clase de agentes para el tratamiento de SIDA que son denominados inhibidores de la entrada de VIH. Ejemplos de tales inhibidores de la entrada de VIH se estudian en DRUGS OF THE FUTURE 1999 24(12), pp. 1355-1362; CELL, vol 9, pp. 243-246, 29 de octubre, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 5, N2. 5, mayo 2000, pp. 183-194.
Debe entenderse que el ambito de las combinaciones de los compuestos de la presente invencion con los antiviricos de SIDA, inmuno-moduladores, anti-infecciosos, inhibidores de la entrada de VIH o vacunas no se limita al listado de la Tabla anterior, sino que incluye en principio cualquier combinacion con cualquier composicion farmaceutica util para el tratamiento de SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultaneos o alternativos con un compuesto de la presente invencion y un inhibidor de la proteasa de VIH y/o un inhibidor que no es nucleosido de transcriptasa inversa de VIH. Un cuarto componente opcional en la combinacion es un inhibidor de nucleosido de transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de proteasa de VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de etanolato de N-(2-(R)-hidroxi-1 -(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1 -(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N-(t- butilcarboxamido)-piperazinil))-pentamida, y se sintetiza de acuerdo con el documento de EE.UU. 5.413.999. En general, indinavir se administra a una dosificacion de 800 mg tres veces al dia. Otra clase preferida de inhibidores de proteasa son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de proteasa de VIH es saquinavir que se administra en una dosificacion de 600 o 1200 mg tid. Inhibidores transcriptasa inversa de VIH preferidos que no son de nucleosido incluyen efavirez. La preparacion de ddC, ddl y AZT tambien se describe en EpO 0.484.071. Estas combinaciones pueden presentar efectos no esperados sobre la limitacion de la dispersion y el grado de la infeccion de VIH. Combinaciones preferidas incluyen con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, de manera opcional, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.
En dichas combinaciones el compuesto de la presente invencion y los otros agentes activos se pueden administrar por separado o juntos. Ademas, la administracion de un elemento puede ser antes de, de manera concurrente con, o despues de la administracion del otro agente(s).
Los procedimientos preparativos y la actividad anti-VIH-1 de los compuestos de la invencion se resuelve a
Las siguientes abreviaturas, la mayoria de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los expertos en la tecnica, se usan en la memoria descriptiva de la invencion y en los ejemplos. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes:
continuacion.
Abreviaturas
h
Ta
mol
mmol
g
mg
ml
TFA
DCE
CH2Cl2
TPAP
THF
DEPBT
DMAP
P-EDC
EDC
DMF
Hunig’s Base
mCPBA
azaindole
4- azaindole
5- azaindole
6- azaindole
hora(s)
temperatura ambiente
mol(es)
milimol(es)
gramo(s)
miligramo(s)
mililitro(s)
Acido trifluoroacetico 1,2-Dicloroetano Diclorometano
Perrutenato de tetrapropilamonio Tetrahidrofurano
3- (Dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
4- dimetilaminopiridina
polimero sobre soporte 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
W,W-dimetilformamida
W,W-Diisopropiletilamina
Acido mefa-cloroperbenzoico
1 H-Pirrolo-piridina
1 H-pirrolo[3,2-b]pyridina
1 H-Pirrolo[3,2-c]pyridina
1 H-pirrolo[2,3-c]pyridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7-azaindole
PMB
DDQ
OTf
NMM
PIP-COPh
NaHMDS
EDAC
TMS
DCM
DCE
MeOH
THF
EtOAc
LDA
TMP-Li
DME
DIBALH
HOBT
CBZ
PCC
Me
= 1H-Pirrolo[2,3-b]pyridina = 4-Metoxibenzilo
= 2, 3-Dicloro-5, 6-diciano-1,4-benzoquinona = Trifluorometanosulfonoxi = 4-Metilmorfolina = 1-Benzoilpiperazina = Hexametildisilazida de sodio = 1 -(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida = Trimetilsililo = Diclorometano = Dicloroetano = Metanol = Tetrahridrofurano = Acetato de etilo = diisopropilamida de litio = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio = Dimetoxietano = Hidruro de diisobutilaluminio = 1-hidroxibenzotriazol = Benciloxicarbonilo = Clorocromato de piridinio = Metilo
Ph = Fenilo
Quimica
La presente invencion comprende compuestos de la invencion, sus formulaciones farmaceuticas y su uso en pacientes que padecen o que son susceptibles a la infeccion por VIH. Los compuestos de la invencion incluyen sus sales aceptables farmaceuticamente.
Los procedimientos generales para crear las diamidas de piperazina de azaindol sustituidas de la invencion y los intermedios utiles para su sintesis se describen en el siguiente esquema 1.
El Esquema 1 es un procedimiento preferido para la preparacion del compuesto del Ejemplo 1. La sintesis de 2- hidroxi-3-nitro-5-fluoropiridina 5-80, tal y como se muestra, se llevo a cabo en general por medio de procedimientos de A. Marfat y R.P. Robinson patente de EE.UU. 5.811.432 (columna 25, ejemplo 5) y Nesnow y Heidleberger (J. Heterocyclic Chem. 1973, 10, p. 779), exceptuando que se incorporo un numero de mejoras procedimentales tal y como se afirma en la descripcion de cada etapa. 2-Hidroxi-5-fluoropiridina 4-80 tambien se encuentra disponible comercialmente. La formacion de la sal de tetrafluoroborato de diazonio 2-80 a partir de 5-amino-2-metoxi piridina 180 avanzo con un rendimiento esencialmente cuantitativo y se aislo por medio de filtracion. La reaccion de Shiemann proporciono rendimientos pobres de la 2-metoxi-fluoropiridina deseada usando las condiciones de la bibliografia debido principalmente a la contaminacion importante con 3-fluoro 1-(N)-metil piridona y otros sub-productos. No obstante, la adopcion de un procedimiento similar al descrito en Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl Chem 1987, 24, 215 para un compuesto relacionado proporciono rendimientos muy elevados de 2-metoxi-5-fluoro-piridina 3-80 esencialmente limpia pero volatil en forma de solucion en tolueno. En interes de la experiencia, se logro la desmetilacion a gran escala usando HCl acuoso en botellas de presion a 140 °C durante 1 hora. Antes del calentamiento, se agito la solucion de tolueno con HCl ac y posteriormente se retiro el tolueno por medio de decantacion. El procedimiento de la bibliografia para llevar a cabo la presente etapa que usa HBr a 100 °C tambien resulto satisfactorio a pequena escala y presento la ventaja de evitar el uso de botellas de presion. La nitracion de 480 como se describe por parte de Marfat proporciono rendimientos menores de lo esperado de manera que el procedimiento se modifico ligeramente, usando la recomendacion de A. G. Burton, P. J. Hallis y A. R. Katritzky (Tetrahedron Letters 1971, 24, 2211-2212) sobre el control de la regio-quimica de nitracion de piridonas por medio de la modulacion de la acidez del medio. Los rendimientos quimicos de 2-hidroxi-3-nitro-5-fluoro piridina 5-80 mejoraron de forma significativa usando el procedimiento descrito en la seccion experimental. De manera ocasional, el producto fallo para precipitar durante el procesado y posteriormente fueron necesarios esfuerzos considerables para aislar el presente compuesto altamente soluble en agua de la fase acuosa. Usando POBr3 en exceso puro, el compuesto 5-80 fue convertido en 2-bromo-3-nitro-5-fluoro piridina 6 que se pudo usar sin purificacion adicional en la posterior reaccion de formacion de azaindol. La adicion de la piridina 6 al exceso de bromuro de vinil magnesio en THF a baja temperatura permitio el 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (precursor 2i) deseado con rendimientos de hasta 35 % seguido de procesado acido y aislamiento por medio de cristalizacion. Una desventaja del presente procedimiento es que el procesado resulta dificil debido a la gran cantidad de sales formada como co-productos en la reaccion y la baja conversion hasta el producto aun limpio. La reaccion tambien es exotermica y de este modo requiere precaucion a gran escala. A pesar de los rendimientos moderados, como se ha mencionado anteriormente, la reaccion avanza de manera limpia y proporciona el precursor 2i de producto puro sin cromatografia de manera que constituye una anterioridad el hecho de que estudios mas detallados de la presente quimica podrian dar como resultado mejoras de rendimiento. El desplazamiento selectivo con mediacion de carbonato de cobre/potasio del
10
grupo 7-bromo por medio de 1,2,3-triazol disponible comercialmente proporciono una mezcla aproximadamente 1:1 de triazoles a partir de la cual se aislo el 7-80 deseado por medio de cromatograffa con rendimientos de 25-35 %. Tambien se puede usar cobre-bronce en lugar de polvo de cobre para llevar a cabo transformaciones similares. No se debe permitir el sobre-calentamiento de la presente reaccion ya que es posible que tenga lugar el desplazamiento concomitante de fluor, y de hecho se ha observado. La acilacion tuvo lugar, de la manera mas eficaz, bajo condiciones que utilizaron un exceso de liquido ionico de cloro aluminato de imidazolio acido para proporcionar un reactivo glioxilante altamente activado (K.S. Yeung y col., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5793). Normalmente, la acilacion de 7-80 no avanza hasta la finalizacion y normalmente da como resultado una conversion de aproximadamente 75 % medido por medio de LC/MS. Una ventaja de las presentes condiciones es que la siguiente etapa tipica, hidrolisis de ester, avanzo in situ para proporcionar 8-80 acido deseado que se aislo directamente por medio de precipitacion durante el procesado. Se comprobo que el acoplamiento de la benzamida de piperazina era mas limpio y produjo rendimientos mas elevados del compuesto del Ejemplo 1 usando el HATU mostrado, basado en el acoplamiento, que en el caso otros reactivos de acoplamiento estandar tales como EDC o DEPBT.
imagen3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen4
Procedimiento tfpico para la preparacion de indazol a partir de nitropiridina: Preparacion de 7-cloro-6-azaindazol, Precursor 2a, se disolvio 2-cloro-3-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmol) en THF seco (200 ml). Despues de enfriarse la solucion hasta -78 °C, se anadio gota a gota bromuro de vinil magnesio (1,0M en THF, 100 ml). Se mantuvo la temperatura de reaccion a -78 °C durante 1 h, y posteriormente a -20 °C durante otras 12 h antes de la inactivacion mediante la adicion de solucion acuosa de NH4Cl de 20 % (150 ml). Se sometio a extraccion la fase acuosa con EtOAc (3 x 150 ml). Se seco la fase organica combinada sobre MgSO4, se filtro y se concentro el filtrado a vacio para dar un residuo que se purifico por medio de cromatografia en columna de gel de silice (EtOAC/hexano 1/10) para permitir 1,5 g (31 %) de 7-cloro-6-azaindazol, Precursor 2a. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 7,84 (d, 1H, J= 107 Hz), 7,55 (dd, 1H, J= 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 5,54 Hz), 4,89 (s, 1H). MS m/z: (M+H)+ calculado para C7H6ClN2: 153,02; encontrado 152,93. Tiempo de retencion de HPLC: 0,43 minutos (columna A).
Precursor 2d
imagen5
Se preparo el precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindazol (anterior) de acuerdo con el siguiente esquema:
F
F | F I
F
A,
Etapa A i^|| Etapa B A Etapa C
HY
"NO2 NOj 1 H
0
OH a Cl
zzT
zzZ zz3* Precursor 2d
A) HNO3 fumante, H2SO4;
B) POCI3/DMF, 110 °C;
c) bromuro de vinilmagnesio, THF, -78° C = -20 °C
Deberia apreciarse que se pueden preparar 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina, zz3', por medio del procedimiento del ejemplo 5B de la referencia Marfat, A.; y Robinson, R.P.; "Azaoxindole Derivatives" patente de EE.UU. 5.811.432, 1998. La preparacion siguiente proporciona algunos detalles que mejoran los rendimientos de la presente ruta.
En la etapa A, se disolvio el compuesto zz1'(1,2 g, 0,01 mol) en acido sulfurico (2,7 ml) a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota acido nitrico fumante pre-mezclado (1 ml) y acido sulfurico a 5-10 °C a la solucion del compuesto zz1'. Posteriormente se calento la mezcla de reaccion a 85 °C durante 1 hora, posteriormente se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en hielo (20 g). Se recogio el precipitado solido de color amarillo mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire para proporcionar 1,01 g del compuesto zz2'.
En la etapa B, se disolvio el compuesto zz2'(500 mg, 3,16 mmol) en oxicloruro de fosforo (1,7 ml, 18,9 mmol) y dimetoxietano a temperatura ambiente. Se calento la reaccion hasta 110 °C durante 5 horas. Posteriormente, se retiro el exceso de oxicloruro de fosforo por medio de concentracion de la mezcla de reaccion a vacio. Se sometio el residuo a cromatografia sobre gel de silice, se sometio a elucion con cloroformo (100 %) para obtener 176 mg de producto zz3'.
En la etapa C, se disolvio el compuesto zz3'(140 mg, 0,79 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio hasta -78 °C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio a esta solucion, gota a gota, una solucion de bromuro de vinil magnesio (1,2 mmol, 1,0 M en eter dietilico, 1,2 ml). Posteriormente, se mantuvo la mezcla de reaccion a -20 °C durante 15 horas. A continuacion se interrumpio la mezcla de reaccion con cloruro de amonio saturado y se sometio a extraccion con acetato de etilo. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio,
5
10
15
20
25
30
35
40
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se filtraron y se concentro el filtrado a vacio. Se sometio a cromatografia el residuo sobre silice para proporcionar 130 mg de precursor 2d 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz); MS m/z: (M+H)+ calculado para C7H6CFN2: 171,10; encontrado 171,00. Tiempo de retencion de hPlC: 1,22 minutos (columna A).
Se preparo el Precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindazol, por medio del mismo procedimiento que el Precursor 2a, comenzando a partir de 2-cloro-3-nitro-5-fluoro-piridina que se preparo de acuerdo con el procedimiento anterior. Los detalles experimentales de la presente preparacion estan contenidos en Wang et al. PCT WO 01/6225. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 3,05 Hz); MS m/z: (M+H)+ calculado para C/H6ClFN2: 171,10; encontrado 171,00. Tiempo de retencion de HPLC: 1,22 minutos (columna A).
Precursor 2e
OMe
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Se preparo el precursor 2e por cualquiera de los Procedimientos A o B siguientes:
Procedimiento A: se calento una mezcla de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (1 g), Cul (0,65 g) y NaOMe (4 ml, 25 % en metanol) en MeOH (16 ml) a 110-120 °C durante 16 horas en un tubo sellado. Tras enfriar a temperatura ambiente, se neutralizo la mezcla de reaccion con HCl 1 N hasta pH 7. Se sometio a extraccion la solucion acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Posteriormente se seco la fase organica combinada sobre MgSO4, se filtro y se concentro el filtrado a vacio para permitir la obtencion de un residuo, que se purifico por medio del uso de cromatografia de gel para dar 0,3 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol, Precursor 2e. MS m/z: (M+H)+ calculado para CeHeCl^O: 183,0; encontrado 183,09. Tiempo de retencion de HPLC: 1,02 minutos (columna B).
Procedimiento B: se calento una mezcla de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (6 g), CuBr (3,7 g) y NaOMe (30 ml, 5 % en metanol) a 110 °C durante 24 horas en un tubo sellado. Tras enfriar a temperatura ambiente, se anadio la mezcla sobre NH4Cl acuoso saturado. Se sometio a extraccion la solucion acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Posteriormente se seco la fase organica combinada sobre MgSO4, se filtro y se concentro el filtrado a vacio para permitir la obtencion de un residuo, que se purifico por medio del uso de cromatografia de gel para dar 1,8 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol, Precursor 2e.
Precursor 2i
F
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Se preparo el Precursor 2i, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol, por medio del mismo procedimiento que el Precursor 2e, usando POBr3 en la etapa B en lugar de POCl3. MS m/z: (M+H)+ calculado para C/HsBrF^: 214,96; encontrado 214,97. Tiempo de retencion de HPLC: 1,28 minutos (columna G).
Precursor 3a
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Procedimiento tfpico para acilacion de azaindol: Preparacion de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo. Se anadio 7-cloro-6-azaindol, Precursor 2a (0,5 g, 3,3 mmol) a una suspension de AlCl3 (2,2 g, 16,3 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Se continuo la agitacion a Ta durante 10 minutos antes de anadir clorooxoacetato de metilo (2,0 g, 16,3 mmol) gota a gota. Se agito la reaccion durante 8 h. Se inactivo la reaccion con una solucion acuosa de NH4OAc enfriada en hielo (10 %, 200 ml). Se sometio a extraccion la fase acuosa con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Se seco la fase
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organica combinada sobre MgSO4, se filtro y se concentro el filtrado a vacio para dar lugar a un residuo que se llevo hasta la siguiente etapa sin purificacion adicional. Precursor 3a, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo. MS m/z: (M+H)+ calculado para Ci0HeClFN2O3: 239,02; encontrado 238,97. Tiempo de retencion de HPLC: 1,07 minutos (columna A).
Precursor 4a
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Procedimiento tfpico de hidrolisis de ester: Preparacion de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoactato de potasio, Precursor 4a. Se disolvieron (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo puro, Precursor 3a y un exceso de K2CO3 (2 g) en MeOH (20 ml) y H2O (20 ml). Trascurridas 8 h, se concentro la solucion y se purifico el residuo por medio de cromatografia en columna de gel de silice para proporcionar 200 mg de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio. Se observo MS m/z: (M+H)+ del acido correspondiente; calculado para C9H6ClN2O3: 225,01; encontrado 225,05. Tiempo de retencion de HPLC: 0,83 minutos (columna A).
Precursor 5a
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Procedimiento tfpico para acoplamiento de derivado de piperazina y acido de azaindol: Preparacion de 1 -benzoil-3- (R)-metil-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. Precursor 5. Se combinaron 7-cloro-6-azaindol-3-glioxilato de potasio, Precursor 4a, (100 mg, 0,44 mmol), 3-(R)-metil-1-benzoilpiperazina (107 mg, 0,44 mol), 3- (dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) y Base de Hunig (diisopropiletilamina, 0,5 ml) en 5 ml de DMF. Se agito la mezcla a Ta durante 8 h. Se retiro DMF por medio de evaporacion a presion reducida y se purifico el residuo usando un Sistema de HPLC preparativo automatizado Shimadzu para dar 1- (benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina (70 mg, 39 %). MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H2qCIN4O3: 411,12; encontrado 411,06. Tiempo de retencion de HPLC: 1,32 minutos (columna A).
Precursor 5b
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Se preparo el precursor 5b, 1-bezoil-4-[(7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina por medio del mismo procedimiento que el Precursor 5a comenzando a partr de (7-cloro-4-metoxi-6-azaindo-3-il)-oxoacetato de potasio, Precursor 4d, y 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ calculado para C21H20CN4O4: 427,12; encontrado 427,12. Tiempo de retencion de HPLC: 1,28 minutos (columna A).
Precursor 5i
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5 La adicion del precursor 2d a una solucion de tricloruro de aluminio en diclorometano en agitacion a temperatura ambiente seguido 30 minutos despues de oxalato de clorometilo y cloroetilo (de acuerdo con el procedimiento descrito para el precursor 3a) proporciona el ester bien de metilo o de etilo, respectivamente. La hidrolisis con KOH (como en el procedimiento estandar de hidrolisis descrito para el precursor 4a) proporciono (7-cloro-4-fluoro-6- azaindol-3-il)-oxoacetato de potasio. Posteriormente se hizo reaccionar (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato 10 de potasio con 1-benzoil piperazina en presencia de DEPBT en condiciones estandar (como se ha descrito para el precursor 5a) para proporcionar 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, precursor 5i. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (bs, 5H), 3,80-3,50 (m, 8H); LC/MS (ES+) m/z: (M+H)+ 415 observado; tiempo de retencion 1,247 minutos; procedimiento LC/MS: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm columna; Comienzo % de B= 0; Final % de B = 100, Tiempo de gradiente = 2 minutos; Caudal = 5 ml/min; Longitud de onda 15 del detector = 220 nm.
Ejemplo 1
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Se preparo el Ejemplo 1 a partir del precursor 5i y 1,2,3-triazol siguiendo el procedimiento descrito anteriormente. 1H NMR (500MHz, CDCls): 11,16 (bs, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,37-8,37 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,43 (bs, 5H); 3,993,48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Ta = 1,28 min
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Procedimientos experimentales sinteticos para la mejor preparation del Ejemplo 1 (Esquema 80)
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Se anadio 5-amino 2-metoxipiridina (50 g, 0,4 mol) a una mezcla en agitacion de etanol absoluto (280 ml) y HBF4 (48 % en agua, 172 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se disolvio nitrito de sodio (129 g) en agua (52 ml) y se anadio por partes durante 1 h. Se continuo la agitacion a 0 °C durante 2 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con eter (1 l). Se recogio el producto solido por medio de filtracion y se lavo con 500 ml de EtOH/eter 50:50 y posteriormente varias veces con eter hasta que el producto adquirio un color ligeramente rosado. Se mantuvo el solido de color rosa palo 90 g (= 100 % de rendimiento) en un desecados sobre P2O5.
Se siguio el mismo procedimiento para llevar a cabo la reaccion a mayor escala:
(1) (200 g, 1,6 mol); HBF4 (688 ml); NaNC>2 (116 g); EtOH (1,121); H2O (208 ml)
La reaccion se ejecuto 4 veces (total de 800 gramos (1-80)). Se seco el producto sobre P2O5 durante 48 h (unicamente 24 h para el primer lote).
Se obtuvo un total de 1,293 g (2-80) (91% de rendimiento).
Ref: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para las reacciones anteriores, incluyendo los datos anali'ticos)
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Se llevo a cabo la descomposicion de la sal de diazonio en 3 lotes de:
206 g, 219 g y 231 g usando 1,3 l, 1,4 l y 1,6 l de tolueno anhidro, respectivamente.
Se precalento el tolueno bajo nitrogeno hasta 100 °C (temperatura interna) en un matraz de fondo de redondo de 2l de 3 bocas provisto de un agitador mecanico. Se anadio el solido por partes por medio de una toma a traves de un embudo para polvo que se encontraba unido a un adaptador con un ligero flujo de nitrogeno positivo hacia afuera. Durante la adicion, se mantuvo la temperatura entre 99-102 °C (fijada en 100 °C) y se agito de forma vigorosa. El tiempo total de adicion fue de 60 min. para los dos lotes pequenos y de 70 min. para el ultimo. Una vez concluida la adicion, se calento cada reaccion en agitacion a 110 °C durante 1 h. Se retiro la manta de calentamiento y se detuvo la agitacion. Se dejaron las reacciones en reposo durante 2 h (hasta que se alcanzo la temperatura ambiente). Nota de seguridad: La reaccion contiene BF3 de manera que trabajar con la reaccion en caliente supone la exposicion a vapores que provocan irritacion cutanea en determinadas personas. No se apreciaron incidentes a temperatura ambiente (6 personas diferentes). Se vertio el tolueno caliente procedente de la reaccion en un erlenmeyer de 4 l (un aceite de color marron oscuro y un residuo permanecieron en el matraz). Se lavo el residuo con 50 ml de tolueno y se vertio en los extractos de tolueno originales.
Se anade 1,5 l de NaOH 1 N a la fase de tolueno, se extrae y se lava con 100 ml de NaCl ac.
Se combina el NaCl con la fase de NaOH, se somete a re-extraccion con 150 ml de tolueno, se lava con 50 ml de de NaCl sat.
Se combinan las fases de tolueno.
Se anade 1 l de NaOH 1N a residuo en el matraz de reaccion y se crea un vortice para disolver tanto residuo como resulte posible, posteriormente se anaden 500 ml de Et2O y se vierte en el erlenmeyer.
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Se anaden “ 500 ml mas de NaOH 1N al matraz de reaccion y se crea un vortice de “ 500 ml de Et2O.
Se combina Et2O de color oscuro y los lavados de NaOH en el matraz erlenmeyer.
Se vierte la mezcla de Et2O/NaOH a traves del embudo para polvo que contenia un tapon de lana de vidrio para recoger el solido viscoso de color oscuro (Anadir “ 500 ml mas de eter para lavar) a un embudo de separacion de 6 l.
Extraer. Lavar la fase de eter con “ 200 ml de H2O y posteriormente 100 ml de NaCl sat.
Combinar todos los lavados con la fase de NaOH ac. original y re-extraer con 500 ml de eter. Lavar con 100 ml de H2O y 100 ml de NaCl.
Combinar los extractos de eter. Se evaluaron el tolueno y los extractos de eter por medio de LC/MS del producto limpio.
Se concentro el eter en un evaporador rotatorio y se combino el residuo con los extractos de tolueno para preparar una solucion homogenea que se llevo hasta la siguiente etapa como tal.
Se combinaron los otros dos rxns y se proceso de la misma forma.
Se evaluaron todas las fases acuosas por medio de LC/MS = sin producto.
Ref: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para las reacciones anteriores, incluyendo los datos anali'ticos).
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HCI(35%)
140 grad, recipientes sellados, 1h
3*80
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4-80
Se coloco un total de 4,6 l de solucion de tolueno que contenia 3-80 en varios tubos sellados y se trato con 900 ml de HCl de 35 % a 145 °C durante 2 h. LC/MS no mostro material original, unicamente 4. Se decanto la solucion de tolueno y se desecho. Se lavo la fase acuosa con EtOAc y se concentro para retirar los volatiles con el fin de permitir la obtencion de un solido de color marron que contenia fluoro-hidroxipiridina 4-80 deseada.
Se recogio un total de 244 g del presente solido y se llevo hasta la siguiente etapa como tal (no estaba completamente seco).
Nota: posteriormente los inventores han llevado la presente operacion decantando la fase de tolueno en primer lugar antes del calentamiento para reducir los volumenes. Se llevo a cabo la misma reaccion usando HBr (48 % en H2O) a 100 °C durante 6 h con un resultado similar al rendimiento de 49 % del procedimiento de la bibliografia.
Ref: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para las reacciones anteriores, incluyendo los datos anali'ticos).
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4-80
HNO3 fumante
h2so4 ■ ^
Rendimiento: 30 % a partir de sal de diazonio
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5-80
1. Precipitar (normalmente)
2. Extraido con EtOAc, triturado con eter
Se dividio el solido a partir de lo anterior que contenia (4-80) en 4 lotes y se trato con H2SO4 y HNO3 fumante como se muestra a continuacion. Las cantidades usadas fueron:
Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4
(1)
25g 54g 75g 90g
HNO3 fumante
20,8 ml 45 ml 62,4 ml) 75,ml
H2 SO4 (para adicion)
5,6 ml+ 12 ml+ 16,8 ml+ 20 ml+
(para solucion)
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Se disolvio el compuesto 4-80 en acido sulfurico (las cantidades grandes indicadas anteriormente) a Ta y posteriormente se calento hasta 65 °C. Se anadio, gota a gota, una solucion preformada de acido nitrico fumante y acido sulfurico (las cantidades pequenas indicadas anteriormente). Se mantuvo la temperatura entre 65 °C y 80 °C (rxn es exotermica y aunque el bano se encuentra a 65 °C, la temperatura aumenta, normalmente 75, con frecuencia 80 °C). Una vez que la adicion fue completa, se calento la mezcla de reaccion a 65 °C durante 1h adicional. A continuacion, se enfrio la mezcla de reaccion hasta Ta y se vertio en un matraz que contenia hielo) (20 g de hielo/gr de compuesto, tuvo lugar el desprendimiento del gas). Se recogio un precipitado solido mediante filtracion (1HNM mostro 4-80 y algo mas (desechado)).
Se sometio a extraction la fase acuosa con AcOEt varias veces (3-5) y se concentro en un evaporador rotatorio a vacio para permitir la obtencion de un solido que se trituro con eter para permitir la obtencion de 5-80 en forma de solido de color amarillo claro. Se recogieron un total de 117 g de producto deseado en el primer cultivo (27 % de rendimiento a partir de sal de diazonio). Una parte no cristalizo: se trituro el presente aceite con MeOH y Et2O para permitir la obtencion de 3,6 g de 5-80; otra precipitation a partir del liquido madre permitio la obtencion de 6,23 g adicionales del producto deseado 5-80.
Total: 117,0 + 3,6 + 6,23 = 126,83. 30,4 %). Rendimiento para 3 etapas (descomposicion de la sal de diazonio; desproteccion y nitracion).
Datos analiticos procedentes de anotaciones: 53877-115: 1HRMN (8, MeOD): 8,56-8,27 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 3,3 Hz, 1H); LC/MS(M+1)+ = 158,9; Ta= 0,15 min.
Nota: Se tomo una parte de la solucion acida acuosa y se neutralizo con Na2CO3 hasta que al efervescencia se detuvo y posteriormente se sometio a extraccion con AcOEt ^ Se obtuvo un producto diferente. No se encontro producto desead en los presentes extractos.
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Se dividio un total de 117 g de 5-80 en 4 lotes de 30 x 3 y 27 g x 1 y se trataron con POBr3 (3 equivalentes; 163 g x3 y 155 x 1 ) y una cantidad catalitica de DMF (15 ml) a Ta (DMF se anadio con precaution ^ desprendimiento de gas). Trascurridos 5 min., a temperatura ambiente, se calentaron las soluciones a 110 °C durante 3 h. LC/MS mostro que se habia consumido el material de partida. Se dejaron enfriar las mezclas de reaccion hasta Ta. Se colocaron los matraces de reaccion en un bano de hielo; y posteriormente se anadio hielo muy lentamente y con precaucion por partes al interior del matraz, el desprendimiento de gas se debio a la formation de HBr; se vertieron el liquido y el solido negro formado en el interior de un vaso de precipitados con hielo. Se anadio EtOAc y posteriormente se sometio a extraccion la mezcla varias veces con EtOAc. Se lavo la fase organica con NaHCO3 ac. saturado; H2O y salmuera; se seco sobre Na2SO4 y se filtro. Se seco el producto en la bomba durante la noche para proporcionar 123 g de 6-80 en forma de solido de color marron (77 % de rendimiento).
Nota: La reaccion se completo en 1 h.
1HRMN (8, MeOD): 8,56-8,27 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 1 H
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Se enfriaron 800 ml de bromuro de vinil magnesio (1M en THF, Aldrich) por debajo de -60 °C con agitacion vigorosa bajo N2. Se anadio, gota a gota, 2-bromo-5-fluoro-3-nitro-piridina (43,3 g, 0,196 mol) en 200 ml de THF por medio de un embudo de adicion a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura por debajo de -60 °C. Esto tardo = 1,25 h. Se calento la mezcla de reaccion hasta -40 °C a -50 °C y se agito durante 1 h mas. Posteriormente, se anadio lentamente 1 l de NH4Cl acuoso saturado y con precaucion. En primer lugar, tuvo lugar la formacion de espuma y de un solido considerable, peor esencialmente se disolvio a medida que se completo la adicion y se calento el material hasta Ta. Se separaron las fases y se sometio a extraccion la fase acuosa 3 veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos organicos con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para permitir la obtencion de -50 g de un solido negro con aspecto gomoso. HPLC indico 57-58 % de producto. Sobre ello, se anadio CH2Cl2 y se recogio el solido mediante filtracion y se lavo con CH2Cl2 para permitir la obtencion de 12,5 g de producto en forma de solido de color marron. Se repitio la reaccion a exactamente la misma escala y se proceso de la misma manera. A partir de la trituracion de CH2Cl2 se obtuvieron 12,4 g de Precursor 2i (HPLC = 97 % puro). Se recupero la sustancia bruta y se dejo reposar en diclorometano. Tras reposo, se separaron y se recuperaron 3,6 g de producto adicional mediante filtracion.
Rendimiento total = 29,5 g (35 %)
1HRMN (8, CDCls): 8,69 (bs, 1H), 7,92 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,77 (m, 1H); LC/MS(M+1)+ = 216-217,9; Ta= 1,43 min.
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Se llevo a cabo la reaccion en un matraz de 250 ml (tuvo lugar la formacion espuma tras calentar y el matraz de gran tamano resulta mas conveniente). Se calento una mezcla de precursor 2i (3g, 13,95 mmol), 1,2,3-triazol (15, 217,6 mmol, 15 eq), K2CO3 (1,9 g, 13,95 mmol, 1eq) y Cu(0) (0,9 g, 13,9 mmol, 1 eq) a 160 °C durante 7 h (desde Ta hasta 160 °C total de 7 h) bajo N2 (dependiendo del lote de Cu(0), el tiempo de reaccion puede variar desde 2 h a 7 h). Se diluyo la mezcla resultante con MeOH, se filtro a traves de papel de filtro (para retirar el cobre). Se lavo con MeOH (20 ml) y agua (30 ml).
Se concentro el filtrado (para retirar el disolvente en un evaporador rotatorio) y se diluyo con acetato de etilo. Se sometio a extraccion la fase acuosa con acetato de etilo. Se seco la fase organica combinada sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. Se disolvio el residuo en MeOH (20 ml), 7-80 (750 mg) cristalizo a partir de metanol en forma de solido de color blanco y se recogio por medio de filtracion. (Gradiente de volumen lento, gel de silice hex/AcOEt (0^ 18 %) de los liquidos madre normalmente permiten 5-10 % mas de 7-80.
1HRMN (8, CDCls): 10,47 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,78 (s, 1H); LCMS(M+1)+ = 204; Ta= 1,29 min.
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Se coloco cloruro de etil metilimidazolio (4,3 g, 29,6 mmol, 3 eq) en un matraz de 250 ml. Se anadio AlCl3 (11,8 g, 88,6 mmol, 9 eq). Se formo una suspension liquida (parte de AlCl3 permanecio en forma de solido). Tras agitar durante 5-10 min, se anadio el compuesto (1) (2,0 g, 9,85 mmol) en una parte seguido de adicion lenta (por medio de una jeringa) de clorooxalacetato de etilo (3,3 ml, 29,6 mmol, 3 eq). Se agito la reaccion a temperatura ambiente
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durante 20 h. LCMS indico el compuesto 8-80:compuesto 7-80 = 6,2. (El compuesto I tiene una absorcion UV intensa). Se inactivo la reaccion mediante la adicion con precaucion de agua en forma de hielo (= 75 ml) a 0 °C. En este momento precipito un solido color amarillo. Se filtro la suspension resultante y se lavo el solido con agua. MeOH y acetato de etilo (para retirar SM que no habia reaccionado) y se seco el solido al aire. (pureza LCMS = 70-80 %). Se obtuvieron 2 g de solido que contenia 8-80 y se llevaron hasta la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS (M+1)+ = 276; Ta= 0,97 min.
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Se agito una mezcla de compuesto 8-80 (4,9 g, 17,8 mmol) e hidrocloruro de N-benzoilpiperazina 8a-80 (sal de HCl; 6,0 g, 26,7 mmol, 1,5 eq) en DMF (30 ml) a Ta durante la noche (16 h). Se formo una suspension. Se anadieron 20 ml adicionales de DMF a la suspension. Se anadio posteriormente HATU (12,2 g, 26,7 mmol, 1,5 eq) seguido de DMAP (4,3 g, 35,6 mmol, 2 eq). Se agito la mezcla de reaccion durante 30 min. LCMS indico que el material de partida 8-80 se habia convertido por completo en el producto de ejemplo 1 Se filtro la mezcla resultante y se lavo el solido con agua. Se concentro el filtrado a vacio. Se anadio agua al residuo y se recogio el solido por medio de filtracion. Se combinaron los solidos y se lavaron con agua, MeOH y EtOAc. Posteriormente, el solido se seco al aire. LCMS y HPLC mostraron BMS-585248 > 99 % de pureza. Se purifico de forma adicional el producto solido por medio de precipitacion y cristalizacion en 5= 10 % CH3OH/CHCl3.
Ejemplo de Purificacion 1
Se disolvio el compuesto bruto del Ejemplo 1 como anteriormente (15,3 g) en MeOH/CHCh 10 % (600 ml). Se formo una suspension de color marron claro, se filtro a traves de papel de filtro y se lavo con MeOH dos veces. Se desecho el solido de color marron (1,2 g). Se cristalizo el ejemplo 216 en el filtrado, se recogio el solido por medio de filtracion y el solido de color blanco se seco al aire. Se uso el filtrado para repetir la cristalizacion varias veces. Se analizo el solido obtenido a partir de la filtracion por medio de HPLC. Se combinaron todas las fracciones puras. Se sometieron las fracciones no tan puras a cristalizacion con MeOH y CHCl3. Se obtuvo un total de 12,7 g del Ejemplo 1 a partir de re-cristalizacion y precipitacion. Se concentro el liquido madre y se purifico sobre una columna de gel de silice (EtOAc, posteriormente CHC^/MeOH (0-2 %)) para proporcionar 506 mg de producto) en forma de solido de color blanco.
1HRMN (d, DMSO) 13,1 (bs, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,4 (bs, 5H), 3,7 (bs, 4H), 3,5 (bs, 4H); MS m/z 448 (MH). Anal: calculado para C22H28FN7O3; C 59,05, H 4,05, N 21,91, F 4,24. Encontrado, C 57,28, H, 4,14, N, 21,22; F, 4,07 %.
El Esquema 2 es un procedimiento preferido para la preparacion del compuesto del Ejemplo 2.
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Preparacion de 3-metil-1.2.4-triazol (2-81)
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Procedimiento: Se calento una mezcla solido de hidrazida formica (68 g, 1,13 mol) y tioacetamida (85 g, 1,13 mol) en un RBF de 500 ml con agitacion a 150 °C (temperatura de bano de aceite) durante 1,5 horas con una corriente 10 suave de nitrogeno, retirando H2S y agua (aproximadamente 18 ml de liquido recogido) formado durante la reaccion. Se destilo la mezcla de reaccion a presion reducida, recogiendo 60,3 g (0,726 mol, Y. 63,3 %) del compuesto del titulo a 102 °C / 0,35-1 mm de Hg en forma de solido de color blanco tras retirar un liquido en el procedimiento siguiente. : 1H RMN (CDCls) 8 ppm 2,51 (3H, s, 3-Me), 8,03 (1H, s, 5-H), 9,5 (1H, br, NH); TLC Rf (10 % MeOH/CH2Cl2) = 0,3 (fosfomolibdato-carbonizacion, punto de color blanco).
15 Referencia: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.
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Preparation de 3-81
Procedimiento: Se introdujo en un matraz de fondo redondo de 500 ml precursor 2e de 4-metoxi-7-cloro-6- azaindazol (9,1 g, 50 mmol; seco a vacio), carbonato de potasio (13,8 g, 100 mmol, 2 eq.), polvo de cobre (6,35 gm, 100 mmol, 2 eq.) y 3-metil-1,2,4-triazol (83 g, 1,0 mol, 20 eq.). Se calento la mezcla solida hasta fusion a 170-175 °C (temperatura del bano de aceite externo) bajo corriente suave de nitrogeno anhidro durante 12 horas, tiempo durante el cual el analisis de HPLC indica la cantidad de pico para que el material de partida sea de 5-30 % y el pico del producto deseado sea de 45 %, siendo el pico de subproducto isomerico de 15 %. A medida que la mezcla de reaccion se enfria, se anade lentamente MeOH (150 ml) a la mezcla calienta agitada. Tras el enfriamiento, se filtro el material insoluble (polvo de cobre) a traves de una capa de Celite, y se enjuago con metanol. Se concentro el filtrado a vacio hasta obtener una pasta gruesa que se diluyo con agua (1 l) y se sometio a extraccion con EtOAc (3 x 150 ml). Se secaron los extractos de EtOAc (MgSO4), se filtraron y se concentraron para obtener aproximadamente 8 g de residuo bruto que se cristalizo por medio de solucion en CH3CN caliente (50 ml), seguido de dilucion con agua (100 ml) y enfriamiento a 0 °C para recoger 1,45 g (12,7 %) del compuesto del titulo en forma de solido de color blanco. Se purifico el filtrado por medio de gel de silice de fase inversa C-18 (YMC ODS-A 75 pm) se eluyo con 1530 % de CH3CN/H2O. Se combinaron las fracciones apropiadas y se liofilizo la solucion acuosa tras retirar CH3CN por medio de evaporador rotatorio para dar 1,15 g adicionales del compuesto del titulo 3-81. Posteriormente se sometio a extraccion la fase acuosa bruta con EtOAc varias veces. Se secaron los extractos de acetato de etilo (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cristalizaron a partir de MeOH para dar 200 mg adicionales del compuesto del titulo 3-81. El rendimiento total: 2,8 g (12,2 mmol, Y, 24,5 %); MS m/z 230 (MH), HRMS (ESI) m/z calculado para C11H12N5O (M+H), 230,1042, encontrado 230,1038 (A - 1,7 ppm); 1H RMN (CDC^) 8 ppm 2,54 (3H, s, CH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 6,73 (1H, s, H-3), 7,40 (1H, s, H-2), 7,56 (1H, s, H-5), 9,15 (1H, s, triazol-H-5); 13C RMN (CDCl3, 125,7 MHz) 8 ppm 14,2 (triazol-Me), 56,3 (OMe), 100,5 (C-3), 116,9 (C-5), 123,5 127,2, 127,5 (C-2), 129,5 (C-7), 141,2 (C-5'), 149,5 (C-4), 161,8 (C-3'); Anal. Calculado para C11H11N5O: C 57,63, H 4,83, N, 30,55, encontrado C 57,37, H 4,64, N 30,68.
Se confirmo la estructura por medio de analisis sencillo cristalografico de rayos-X usando cristales obtenidos a partir de fracciones de columna C-18. Se purifico una parte de las fracciones de columna C-18 que contenian una mezcla del analogo 3-81 3-metil-1,2,4-triazol y el analogo 4-81 isomerico de 5-metil-1,2,4-triazolilo, por medio de una columna de fase inversa C-18 eluyendo con 8-10 % de CH3CN/H2O. Se sometieron a extraccion fracciones apropiadas con CH2Cl2 y la evaporacion lenta del disolvente dio lugar a material cristalino de (4-81) isomerico de 7- (5-metil-1,2,4-triazolil)-4-metoxi-6-azaindazol: MS m/z 230 (MH), 1H RMN (CDC^) 8 ppm 3,05 (3H, s, CH3), 4,07 (3H, s, OCH3), 6,74 (1H, q, J= 1,24, H-2), 7,37 (1H, t, J=2,4, H-3), 7,65 (1H, s, H-5), 8,07 (1H, s, triazol-H-3). Se confirmo la estructura por medio de analisis sencillo cristalografico de rayos-X.
Preparacion de 5-81
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Procedimiento: Se disolvio AlCl3 (40 g, 0,3 mol, 15 eq.) en una solucion de CH2Cl2 (100 ml) y nitrometano (20 ml) bajo nitrogeno seco. Se anadio el compuesto 3-81 (4,58 g, 0,02 mol) a esta solucion bajo agitacion y bajo N2, seguido de clorooxoacetato de metilo (9,8 g, 0,08 mol, 4 eq). Se agito la mezcla bajo N2 a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se anadio la mezcla gota a gota a una solucion fria y agitada de solucion de acuosa de acetato de aonio de 20 % (750 ml). Se agito la mezcla durante 20 min y se filtro el precipitado resultante, se lavo a fondo con agua y se seco a vacio para obtener 4,7 g (0,015 mol, Y. 75 %) del compuesto del titulo 5-81 en forma de solido de color blanco: MS m/z 316 (MH); HRMS (ESI) m/z calculado para C14H14N5O4 (M+H), 316,1046; encontrado 316,1041
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(A-1,6 ppm); 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 ppm 2,58 (3H, s, CH3), 3,96 (3H, s, OCH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 7,76 (1 H, s, H-5), 8,34 (1H, d= 3 Hz, H-2), 9,15 (1H, s, triazol-H-5), 11,0 (1H, brs, NH). Se pueden obtener mas compuesto del titulo 5-81 y acido hidrolizado 6-81 a partir del filtrado por medio de extraction acido-base con EtOAc.
Preparacion de 6-81
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Procedimiento: a una suspension de ester metilico de 5-81 (2,2 g, 7,0 mmol) en MeOH (50 ml) se anadio una solution de NaOH de 0,25 M en agua (56 ml, 14 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 15 min, tiempo durante el cual HPLC indico que la hidrolisis fue completa. Se concentro la mezcla a vacio de forma rapida para retirar MeOH y sobre la solucion residual se anadio agua (100 ml) y HCl 1N (14 ml) con agitation para neutralizar la mezcla. Se filtro el precipitado fino resultante, se lavo con agua y se seco a vacio para obtener 1,98 g (6,58 mmol, Y 94 %) del compuesto del titulo 6-81 en forma de solido de color blanco: MS m/z 302 (MH); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 8 ppm 2,50 (3H, s, superpuesto con picos de DMSO), 3,98 (3H, s, CH3O), 7,87 (1H, s, H-5), 8,29 (1H, d, J=3,5 Hz, H-2), 9,25 (1H, s, triazol-H-5), 12,37 (1H, s, NH).
Procedimiento alternativo: a una suspension de ester metilico de 5-81 (10,7 g, 34 mmol) en MeOH (150 ml) se anadio una solucion de NaOH de 0,25 M en agua (272 ml, 65 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 20 min, tiempo durante el cual HPLC indico que la hidrolisis fue completa. Se concentro la mezcla a vacio de forma rapida para eliminar MeOH, y se sometio a extraccion la solucion residual con EtOAc para retirar cualesquiera impurezas neutras. Se anadio HCl 1N (68 ml, 68 mmol) a la fase acuosa para neutralizar el producto. Se congelo la mezcla resultante y se liofilizo para obtener 14,1 g (33,7 mmol, Y, 99,2 %) del compuesto del titulo 681, que contenia 2 equivalentes molares de NaCl en forma de solido de color blanco. Se uso el presente material en la reaction posterior sin purification adicional. Se obtuvo la sal de sodio del compuesto del titulo 6-81 por medio de cromatografia en columna de fase inversa tras tratamiento con bicarbonato de sodio: HPLC > 97 % (AP, uv a 254 nm); HRMS (sal de Na, ESI-) m/z calculado para C13H10N5O4 (M-H), 300,0733; encontrado 300,0724 (A-3 ppm); 1H RMN (sal de Na, DMSO-d6, 500 MHz) 8 ppm 2,37 (3H, s, Me), 3,83 (3H, s, CH3O), 7,56 (1H, s, H-5), 8,03 (1H, s, H-
2), 9,32 (1H, s- triazol-H-5); 13C RMN (Sal de Na, DMSO-d6, 125,7 MHz) 8 ppm 13,8 (triazol-Me), 57,2 (OMe), 114,8 (C-3), 120,0 (C-5), 125,1, 143,5 (C-5'), 149,8 (C-4), 160,0 (C-3'), 171,7, 191,3.
Ejemplo de preparacion 2
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Procedimiento: Se anadio trietilamina (10,1 g, 100 mmol, 10 eq) a una solucion del acido 6-81 (3,01 g, 10 mmol) e hidrocloruro de benzoilpiperazina (3,39 g, 15 mmol) en DMF (50 ml), seguido de hidrocloruro de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC; 5,75 g, 30 mmol) bajo N2 y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 22 h tras tratamiento por ultrasonidos y a 40 °C durante 2 h. Se concentro la mezcla a vacio para retirar DMF y TEA, y se anadio agua (200 ml) a la solucion residual bajo agitacion y tratamiento por ultrasonidos. Se recogieron los precipitados formados, se lavaron con agua y se secaron a vacio para obtener 2,8 g (5,9 mmol, Y. 59%) del compuesto del titulo del Ejemplo 2 en forma de solido de color blanco. Se sometio a extraccion el filtrado con CH2Cl2 (x2). Se secaron los extractos de CH2Cl2 (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta obtener una goma que se trituro con Et2O para obtener un solido. Se suspendio el presente solido y se trituro con MeOH para obtener 400 mg del compuesto del titulo del Ejemplo 2 en forma de solido de color blanco. Rendimiento total: 3,2 g (6,8 mmol, Y. 68%): MS m/z 474 (MH); HRmS (ESI) m/z calculado para C24H24N7O4 (M+H) 474,1890, encontrado
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474,1884 (A-1,2 ppm); 1H RMN (DMSO-da) 8 ppm 2,50 (3H, s, superpuesto con picos de DMSO), 3,43 (4H, br, CH2N), 3,68 (4H, br, CH2N), 3,99 (3H, s, CH3O), 7,46 (%h, brs, Ar-Hs), 7,68 (1H, s, indol-H-5), 8,25 (1H, s, indol H- 2), 9,25 (1H, s, triazol-H-5), 12,40 (1H, s, NH); 13C-RMN (DMSO-d6) 8 ppm 13,78, 40,58, 45,1,56,78, 114,11, 120,95, 122,71, 123,60, 126,98, 128,34, 129,6, 135,43, 138,52, 142,10, 149,15, 161,29, 166,17, 169,22, 185,42; UV (MeOH) Xmax 233,6 nm (e 3,43 x104), 314,9 nm (e 1,73 x104); Anal: calculado para C24H24N7O4 1/5 H2O; C 60,42, H 4,94, N 20,55, Encontrado; C 60,42, H, 5,03, N, 20,65; KF (H2O) 0,75 %.
Esta reaccion tambien se puede llevar a cabo mediante el uso de HATU y DMAP para proporcionar un rendimiento mas consistente del compuesto del titulo: Se anadio una mezcla de DMAP (5,72 g, 46,8 mmol, 3 eq) e hidrocloruro de benzoilpiperazina (5,30 , 23,4 mmol, 1,5 eq) en DMF (60 ml) a temperatura ambiente sobre una suspension de acido 6-81 (8,90 g, 23,4 mmol, 1,5 eq) en dMf (60 ml) y CH2Cl2 (60 ml) y se agito la mezcla bajo atmosfera de nitrogeno durante 4 horas. Se concentro la mezcla a vacio para retirar CH2Cl2 y la mayoria de DMf, y se anadio agua a la solucion residual bajo agitacion y se sometio a tratamiento por ultrasonidos. Se recogieron los precipitados formados, se lavaron con agua y se secaron a vacio para obtener 5,38 g (11,4 mmol. Y 72,8 %) del compuesto del titulo del Ejemplo 2 en forma de solido de color blanco: HPLC > 95 % (AP, uv a 254 nm).
Preparacion alternativa del Ejemplo 2
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Se lavo una mezcla del compuesto de precursor 5b (150 mg, 0,35 mmol), 3-metil-1,2,4-triazol (581 mg, 7 mmol, 20 eq.; preparada por medio del procedimiento descrito en Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492), polvo de cobre (45 mg, 0,7 mmol; 2 eq), carbonato de potasio (97 mg, 0,7 mmol, 2 eq) con nitrogeno anhidro y se calento en un tubo sellado a 160 °C durante 11 h. Tras enfriar, se anadio MeOH a la mezcla y se filtro el material insoluble. Se concentro el filtrado a vacio y se purifico por medio de columna de fase inversa C-18 (Sistema de Preparacion eluyendo con MeOH-agua que contenia TFA de 0,1 %) para obtener 19 mg (0,040 mmol) Y. 11 %) del compuesto del titulo del Ejemplo 2 en forma de polvo amorfo (sal de TFA): MS m/e 474 (MH); 1H RMN (DMSO-d6) 8 ppm 2,50 (3H, s, superpuesto con picos de DMSO), 3,44 (4H, br, CH2N), 3,68 (4H, br, CH2N), 4,00 (3H, s, CH3O), 7,46 (5H, brs, Ar-Hs), 7,89 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,24 (1H, s), 12,41 (1H, s, NH).
Biologia
• "pM" significa micromolar;
• "ml:’ significa mililitro,
• "pl" significa microlitro,
• "mg" significa miligramo;
Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados presentados se describen a continuacion.
Celulas:
• Cepa celular de Kidney, 293, embrionica de produccion de virus en humanos, propagada en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco(Life Technologies, Gaithersbug, MD) que contenia 10 % de suero bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO).
• Se propago cepa celular epitelial de infeccion de virus en humanos, HeLa, que expresa los receptores de VIH-1 CD4 y CCR5 en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersbug, MD) que contenia 10 % de suero bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) y complementado con 0,2 mg/m de Geneticina (Life Technologies, Gaithersbug, MD) y 0,4 mg/ml de Zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Se produjo virus indicador infeccioso rodeado de virus sencillo por medio de con-transfeccion de celulas de Kidney 293 embrionicas humanas con un vector de expresion de ADN con envoltura de VIH-1 y un cADN provirico que contenia una mutacion de eliminacion y el gen indicador de luciferasa insertado en lugar de las secuencias netas de VIH-1 (Chen et al, Ref. 41). Se llevaron a cabo las transfecciones usando reactivo de lipofectAMINE PLUS como se describe por el fabricante (Life Technologies, Gaithersbug, MD).
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Experimento
1. Se anadio el compuesto sobre celulas HeLa CD4 y CCR5 colocadas en placas de 96 pocillos a una densidad de celulas de 5 x 104 celulas por pocillo en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco de 100 pl que contenfa suero bovino de 10 % a una concentracion de < 20 pM.
2. Posteriormente se anadieron 100 pl de virus indicador infeccioso sencillo-redondeado en el Medio de Eagle de Dulbecco sobre las celulas de las placas y compuesto a una multiplicidad aproximada de infeccion (MOI) de 0,01, dando lugar a un volumen final de 200 pl por pocillo y una concentracion final de compuesto < 10 pM.
3. Se recogieron las muestras 72 h despues de la infeccion.
4. Se evaluo la infeccion vfrica midiendo la expresion de luciferasa a partir de ADN vfrico en las celulas infectadas usando un estuche de ensayo de gen indicador de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Se retiraron los sobrenadantes de las celulas infectadas y se anadieron por pocillo 50 pl de Medio de Eagle Modificado (sin rojo de fenol) y 50 pl de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido segun se describe por parte del fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Posteriormente, se cuantifico la actividad de luciferasa midiendo la luminiscencia usando un contador de centelleo microbeta Wallac.
5. Se calculo el porcentaje de inhibicion para cada compuesto cuantificando el nivel de expresion de luciferasa en las celulas infectadas en presencia de cada compuesto como el porcentaje de las celulas observadas infectadas en ausencia de compuesto y restando dicho valor determinado de 100.
6. El EC50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antivrnca de los compuestos de la presente invencion. Se calculo la concentracion eficaz para una inhibicion de cincuenta por ciento (EC50) con el soporte logico de ajuste de curva Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir de la inhibicion calculada a 10 concentraciones diferentes por medio del uso de un modelo logfstico de cuatro parametros (modelo 205). Las Tablas 2-4 muestran los datos de EC50 para los compuestos. La Tabla 1 es la clave para los datos de las Tablas 2-4.
Se llevaron a cabo ensayos de citotoxicidad con el mismo HeLa usando una metodologfa bien conocida en la tecnica. Se ha descrito el presente procedimiento en la bibliograffa (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker y MR Boyd: New soluble formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute. 81(8): 577-5861989.
Se incubaron celulas en presencia del medicamento durante seis dfas, despues de lo cual se midieron usando una ensayo de reduccion de colorante (MTT) y se determino en forma de CC50. El presente ensayo mide la actividad de reduccion intracelular presente en la celulas que respiran de forma activa.
Resultados
Tabla 1: Datos biologicos clave para E50
Compuestos*
Compuestos Compuestos con Compuestos con
con EC50s >5pM
con EC50s>1 pM pero <5pM EC50 >50nM pero no sometidos a ensayo a concentraciones mas elevadas EC50<1 pM
Grupo C
Grupo B Grupo A’ Grupo A
Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 pertenecen al Grupo A.
Estudios de estabilidad metabolica de los compuestos en microsomas hepaticos. Se investigo la estabilidad metabolica de los compuestos en microsomas hepaticos agrupados humanos. Se obtuvieron los microsomas hepaticos humanos a partir de BD Gentest (Lot N°. 16, Woburn, MA) con una concentracion de protefna de 20 mg/ml y una concentracion total de citocromo P450 (CYP) de 0,55 nmol/mg de protefna.
Se preparo una solucion de reserva en acetonitrilo a 1 mM. Se anadio una alfcuota de solucion de reserva al medio de incubacion para dar una concentracion final de 3 pM de farmaco, no excediendo la concentracion de acetonitrilo de 1 % en la incubacion. El medio de incubacion consistio en un tampon de fosfato de potasio (0,1 M, pH 7,4), microsomas hepaticos (concentracion final de 0,9 mg/ml), cloruro de magnesio (0,033 mM) y sistema regenerador de NADPH. Los cofactores del sistema regenerador de NADPH consistieron en NADPH (concentracion final de 0,425 mg/ml), glucosa-6-fosfato (concentracion final de 0,512 mg/ml) y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (concentracion final de 0,6 unid/ml). Se pre-incubo el compuesto de ensayo en el medio durante 2 min. Se inicio la reaccion por medio de la adicion de co-factores. Se llevo a cabo la incubacion a 37 °C durante 10 min. Se termino la reaccion extrayendo una alfcuota de 100 pl de la incubacion y anadiendo 200 pl de acetonitrilo que contenfa el compuesto de
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referenda en forma de estandar analitico externo. Tras la mezcla vorticial y la centrifugacion, se analizo una alicuota de 10 |l del sobrenadante por medio de LC/MS.
Se pueden usar recomendaciones para categorizar las sustancias en forma de compuestos de transparencia baja, intermedia o elevada.
Tasa (nnmol/inin/mg) 0 - 0,100 0,101 - 0,200 0,201 - 0,300
Estimacion de transparencia Baja
Intermedia
Elevada
Estudios farmacocineticos en ratas
Para los estudios farmacocineticos IV y PO de los compuestos en ratas, se disolvio el compuesto en PEG-400/etanol (90/10) en forma de solucion.
Rata. se usaron ratas de Sprague-Dawley macho (300-350 g, Hilltop Lab Animals, Inc., Scottdale, PA) con canulas implantadas en la vena yugular. Se sometieron las ratas a ayuno durante la noche en los estudios farmacocineticos de PO. Se recogieron muestras de sangre de 0,3 ml a partir de la vena yugular en tubos de micro-recipiente que contenian EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) y se centrifugaron para separar el plasma.
En el estudio IV, se administro el compuesto de ensayo a 1 mg/kg en forma de bolo durante 0,5 min (n = 3). Se recogieron muestras de sangre en serie antes de la dosificacion a 2, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 y 1440 min tras la dosificacion.
En el estudio de PO del compuesto de ensayo, las ratas (n = 3) recibieron una dosificacion oral de 5 mg/kg de BMS- 585248. Se recogieron las muestras de sangre en serie antes de la dosificacion y 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 y 1440 min despues de la dosificacion.
Cuantificacion de los compuestos en el plasma. Se prepararon alicuotas de muestras de plasma a partir de ratas para los estudios de analisis mediante precipitacion de las proteinas de plasma con dos volumenes de acetonitrilo que contenia un estandar interno de un compuesto similar. Se separaron los sobrenadantes resultantes a partir de las proteinas precipitadas por medio de centrifugacion durante 10 minutos y se transfirieron a viales de dispositivo automatico de toma de muestras. Las muestran bien se prepararon manualmente o bien con el uso de dispositivo de manipulacion automatico para liquidos de Tomtec. Se inyecto una alicuota de 5 |l para el analisis.
El sistema de HPLC consistio en bombas de LC10AD de Shimadzu (Columbia, MD), un dispositivo automatico de toma de muestras de SIL-HTC de Shimadzu (Columbia, MD) y un compartimento de columna Hewlett Packard Serie 1100 (Palo Alto, CA). La columna fue YMC Pro C18 (2,0 x 50 mm, particulas de 3 |m, Waters Co., Milford, MA) mantenida a 60 °C y con un caudal de 0,3 ml/min. La fase movil consistio en formiato de amonio 10 mM y acido formico de 0,1 % en agua (A) y 100 % de formiato de amonio 10 mM y acido formico de 0,1 % en metanol (B). La composicion inicial de al fase movil fue de 95 %. Tras la inyeccion de la muestra, se modifico la fase movil hasta 15% de A/85 % de B durante 2 minutos y se mantuvo a esa composicion durante 1 minuto adicional. Posteriormente, se devolvio la fase movil a las condiciones iniciales y se re-equilibro la columna durante 1 minuto. El tiempo total de analisis fue de 4 minutos.
El HPLC se coloco como interfase en un Micromass Quattro LC. Se uso nitrogeno de pureza ultra elevada como gas de nebulizacion y de-solvatacion con caudales de 100 l/h para nebulizacion y de 1100 l/h para desolvatacion. La temperatura de desolvatacion fue de 300 °C y la temperatura de la fuente fue de 150 °C. La adquisicion de datos utilizo un control de reaccion escogido (SRM). Se escogieron los iones que representaban a las especies (M+H)+ del compuesto y el estandar interno en MS 1 y se disociaron mediante colisiones con argon a una presion de 2 x 105 Pa para formar iones producto especificos que posteriormente se controlaron por medio de MS2.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por via oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales o tecnicas de infusion), por medio de inhalacion, pulverizacion o por via rectal, en formulaciones de dosificacion unitaria que contienen vehiculos convencionales no toxicos aceptables farmaceuticamente, adyuvantes y vehiculos.
De este modo, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona ademas un compuesto de la invencion para su uso en un procedimiento de tratamiento y su composicion farmaceutica para el tratamiento de infecciones viricas tales como la infeccion por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar al paciente que precisa dicho tratamiento una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceutico y una cantidad eficaz terapeuticamente del compuesto de la presente invencion.
La composicion farmaceutica puede estar en forma de suspensiones administrables por via oral o comprimidos; pulverizaciones nasales, preparaciones inyectables esteriles, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas,
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inyectables y esteriles o supositorios.
Cuando se administran por via oral en forma de suspension, las presentes composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica y pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, acido alginico o alginato de sodio como agente de suspension, metilcelulosa como mejorador de la viscosidad y agentes edulcorantes/aromatizantes conocidos en la tecnica. Como comprimidos de liberacion inmediata, las presentes composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidon, estearato de magnesio y lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, expansores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la tecnica.
Las soluciones inyectables o suspensiones se pueden formular de acuerdo con la tecnica anterior, usando diluyentes apropiados, no toxicos, aceptables desde el punto de vista parenteral o disolventes, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solucion de Ringer o solucion isotonica de cloruro de sodio, o agentes de suspension, dispersion o humectantes apropiados, tales como aceites, esteriles, fijos y blandos, que incluyen mono- y di- gliceridos y acidos grasos incluyendo acido oleico.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por via oral a humanos en un intervalo de dosificacion de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosificaciones divididas. Un intervalo de dosificacion preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por via oral en dosificaciones divididas. Otro intervalo de dosificacion preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal por via oral en dosificaciones divididas. Debe entenderse, no obstante, que el nivel de dosificacion especifico y la frecuencia de la dosificacion para cualquier paciente particular se pueden variar y de pendera de varios factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabolica y la duracion de la accion de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, la gravedad de la enfermedad particular y la terapia a la que se somete el huesped.
La divulgacion abarca isomeros, diastereoisomeros, estereoisomeros y enantiomeros de las formulas descritas cuando uno o mas carbonos asimetricos se encuentran presentes en las moleculas. Un carbono asimetrico es uno en el que el atomo de carbono se encuentra unido a cuatro sustituciones diferentes. La invencion abarca isomeros o un enantiomero sencillo especialmente cuando el enantiomero muestra propiedades superiores. Los enantiomeros difieren uno de otro en que la configuracion espacial de los sustituyentes alrededor de los centros quirales de los carbonos asimetricos da lugar a que cada molecula sea una imagen especular no superponible de la otra. De manera no ambigua, la configuraciones de los sustituyentes alrededor de un atomo de carbono asimetrico se define bien como (R) que es una representacion estandar que alberga el rectus Latin, derecha o (S) que es la representacion estandar de sinister Latin, izquierda en el sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog que se ha usado desde 1960. Las reglas estandar para definir la configuracion de los presentes centros se encuentran en cualquier libro de texto de quimica organica. Para la presente divulgacion y basandose en los ejemplos iniciales, cuando W contiene un grupo metilo sencillo como se ha mostrado anteriormente, cuando el carbono que porta el grupo metilo se encuentra en configuracion (R), puede presentar una ventaja de potencia con respecto al enantiomero (S). De manera ocasional, la (R)-metil-piperazina puede mostrar una ventaja de potencia con respecto al piperazina no sustituida. Estas observaciones con un efecto especifico del compuesto y no siempre se encuentran presentes. La piperazina y (S) enantiomeros no sustituidos son compuestos antiviricos todavia potentes a pesar de que, de manera ocasional, son menos potentes que el enantiomero (R).
imagen33
Cuando la configuracion de la metil piperazina mostrada a continuacion es (R), el grupo metilo puede mejorar la estabilidad metabolica de la amida adyacente en comparacion con la metil piperazina (S) o la piperazina no sustituida. No obstante, la estabilidad metabolica del enlace de amida es especifica del compuesto y no necesariamente se requiere un sustituyente de metilo para las propiedades optimas.
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De manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la invencion resultan particularmente eficaces para inhibir VIH. Esto se explica con mas detalle a continuacion.
El tratamiento eficaz de VIH y otros virus requiere compuestos que sean potentes inhibidores del virus, sean selectivos para el virus, y presenten propiedades que les permitan conseguir de forma segura y mantener concentraciones en plasma que sean un numero maximo por encima de la concentracion que se precisa para inhibir de forma minima el virus. Las exposiciones elevadas evitan la replicacion virica y tasas de replicacion bajas significan que las cepas de virus con resistencia al tratamiento farmacologico se desarrollan a un velocidad menor. Los farmacos potentes exhiben una actividad equivalente a partir de una concentracion mas reducida o una dosificacion menor que la que se requiere para conseguir el mismo efecto a partir de un farmaco menos potente. Los farmacos que, de manera intrinseca, producen exposiciones mas elevadas a partir de una dosificacion equivalente en modelos con animales o pacientes (como viene determinado por medio de mediciones farmaco-cineticas tales como AUC (la suma de la concentracion del farmaco a lo largo de un tiempo particular), Cmax o Cmin) tambien proporcionan un mayor beneficio para el paciente. Los farmacos que presentan una estabilidad mas elevada en presencia de mecanismos metabolizantes y enzimas mantienen sus concentraciones mas elevadas y de este modo requieren una dosificacion menos frecuente o la dosificacion de cantidades mas pequenas. En animales o en humanos, la tasa de eliminacion es un parametro medido con frecuencia para evaluar la presente propiedad, aunque tambien se usa el tiempo de retencion medio. Por motivos de precision, el valor determinado de inhibicion virica es un EC50; pero de manera general se piensa que las concentraciones minimas en plasma que se deberian mantener en el paciente son al menos cuatro o cinco veces mas elevadas. De este modo, los candidatos a farmaco antivirico o anti-VIH seran los que, de manera mas probable, proporcionen beneficios maximos al paciente y aquellos que, a traves de programas de identificacion de investigacion pre-clinica, puedan exhibir 1) potencia maxima 2) ausencia de toxicidad general frente a la cepa celular usada para el ensayo 3) tasas de prediccion reducidas de metabolismo en humanos basado en modelos in vitro y 4) elevada exposicion tras dosificacion oral. Se evaluan muchas otras propiedades de los candidatos potenciales a farmacos con el fin de determinar que compuestos presentan la mejor oportunidad de mostrar utilidad optima en pacientes humanos, aunque los compuestos de la presente invencion se sometieron a evaluacion inicial mediante la determinacion de:
1) Potencia frente a VIH determinada por medio de EC50 en un ensayo de seudotipo inicial como se ha descrito en la seccion de biologia.
2) Ausencia de citotoxicidad general frente a la cepa celular Hela. Se uso > 100 uM como limite arbitrario por motivos de seguridad.
3) Medicion de la tasa de metabolismo frente a las preparaciones de microsomas hepaticos humanos y a partir de este dato proyectar la tasa de eliminacion en humanos. Cuanto mas baja, mejor.
4) Estimacion de la exposicion potencial en el hombre por medio de la medicion de parametros tales como AUC y la tasa de eliminacion por medio de dosificacion oral e iv en ratas. Elevada exposicion y baja eliminacion resultan deseables.
Se han divulgado piperazin amidas oxoaceticas de azaindol en dos series de publicaciones de patente. La primera serie divulga derivados de azaindol que presentan un potencial prometedor como agentes antiviricos (en lo sucesivo denominados, referencia 94) Wang, Tao y col., patente de EE.UU. 6476034 y documento WO 0162255 A1, presentada el 19 de enero de 2001, publicada el 30 de agosto de 2001. La segunda serie (en los sucesivo denominada, referencia 106) Wang, Tao, y col divulga Actividad Antivirica de Derivados de Piperazina con Sustitucion Azaindoloxoacetica en la solicitud de patente de EE.UU. N°. Serie 10/214.982, presentada el 7 de agosto de 2002, que es una solicitud de continuacion-en-parte de la patente de EE.UU. N°. Serie 10/038.306, presentadael 2 de enero de 2002 (que corresponde la solicitud internacional PCT/US02/00455), el documento WO 02/062423 A1, presentado el 2 de enero de 2002, publicado el 15 de agosto de 2002. Todas las referencias para las presentes dos series se incorporan por referencia en el presente documento. La referencia 106 describe en parte heteroarilo C-7, arilo o azaindol con sustitucion 4,5,6 o 7 como agentes antivirico y son los mas relevantes de la tecnica anterior.
Los inventores han evaluado las propiedades de muchos compuestos abarcados por el alcance de las referencias 94 y 106 y han encontrado que los compuestos que tienen grupos triazol unidos a N, C-7, son, de manera sorprendente e inesperada, superiores.
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Los inventores han evaluado inicialmente compuestos para determinar cual mostro potencia maxima o el minimo valor de EC50 usando el ensayo de seudotipo descrito en la seccion de biologia de la presente solicitud. En el caso de los inventores, los compuestos con valores de EC50 menor de 0,20 nM fueron considerados de maximo interes, ya que abarcan los compuestos mas potentes y representan la variabilidad de ensayo de su evaluacion inicial. Tambien se evaluo la estabilidad de los compuestos para determinar la estabilidad metabolica cuando se incubaron en preparaciones in vitro de microsomas hepaticos humanos (HLM). Este es un sistema predictivo usado comunmente para la evaluacion del potencial para el metabolismo humano y prever tasas de eliminacion en el hombre. Los compuestos con tasas de eliminacion bajas fueron los mas deseados. Es mas probable que los compuestos con tasas de eliminacion intermedias y elevadas presenten mas dificultad a la hora de conseguir regimenes de dosificacion viables en humanos frente a los compuestos con tasa de eliminacion baja. Tampoco se sugieren compuestos para los cuales no se pueden llevar a cabo determinaciones precisas.
De manera sorprendente, cuando se evaluaron los compuestos mas prometedores desde el punto de vista de los criterios de potencia y estabilidad metabolica en ratas, para medir sus propiedades farmaco-cineticas, una clase de sustituyentes C-7, triazoles unidos con N de la invencion, mostro una eliminacion muy reducida y valores de AUC muy elevados (exposicion), en comparacion con los compuestos de las referencias 94 y 106.
De este modo, los triazoles con union de N C-7 de la invencion, de manera sorprendente, mostraron propiedades que fueron esencialmente equivalentes en cuanto a potencia a las de los compuestos mas potentes abarcados por las referencias 94 y 106 que se habian evaluado hasta la fecha. Mostraron una estabilidad metabolica en microsomas hepaticos humanos que fue equivalente a la de los mejores compuestos de la solicitud. De manera inesperada, mostraron tasas de eliminacion en ratas mucho menores, normalmente 10 veces menores, que la de los mejores compuestos, a partir de los descritos en las solicitudes de la referencia 94 y fueron las mejores de cualesquiera de los compuestos evaluados en la referencia 106. Incluso de manera mas sorprendente, representaron la unica clase de compuestos que mostraron una exposicion considerablemente mayor en ratas como queda mostrado por sus valores de AUC.
En resumen, los presentes triazoles con union de N de la invencion mostraron una combinacion sorprendente de propiedades que no resultaria obvia para el experto en la tecnica, basandose en la divulgacion de las referencias 94 y 106. Unicamente se describe un triazol sencillo en el documento WO 02/06423. El presente compuesto presenta un sustituyente R4 que es un triazol con union de C, y no un triazol con union de N, y exhibe una potencia que no fue comparable con la de los triazoles unidos por N de la invencion. No se describen triazoles unidos por N en los ejemplos de la solicitud publicada PCT de la referencia 106.
Las siguientes tablas de datos recogen la potencia, la eliminacion prevista en humanos basado en microsomas hepaticos humanos, y el valor de AUC y la eliminacion determinados por medio de estudios farmaco-cineticos en ratas para estos triazoles con union de Nde la invencion, en comparacion con los compuestos representativos y los analogos proximos presentes en la solicitud de PCT del documento WO 02/062423 A1, presentado el 2 de enero de 2002, publicado el 15 de agosto de 2002 y en las solicitudes publicadas y patentes presentes en la referencia 94. Como puede observarse en las tablas siguientes, los triazoles con union de N del identificados en el presente documento como mas grupos mas preferidos exhiben una superioridad especialmente sorprendente en terminos de mostrar una potencia maxima, estabilidad metabolica equivalente a la mejor clase y, de forma exclusiva, un valor de AUC elevado (exposicion) y baja eliminacion en ratas, que se determinan por medio de dosificacion oral e iv a 5 mg/kg y 1 mg/kg, respectivamente. El modelo en ratas es un modelo inicial usado para evaluar el potencial de la exposicion en el hombre.
De manera sorprendente, la utilidad de los compuestos de la clase de triazol depende mucho de los patrones de sustitucion como se muestra. Por ejemplo, los 1,2,3-triazoles unidos en el atomo de nitrogeno de la posicion 2, hasta el momento, han presentado un valor de AUC significativamente reducido (exposicion) en ratas, en comparacion con los compuestos mostrados. Ademas, moviendo el grupo E cuando E es metilo, en el 1,2,4-triazol con union N desde la posicion 3 hasta la 5 proporciona compuestos con potencia significativamente menor. Como puede verse a partir de la Tabla 2, los triazoles con union de N especificados mostraron un potencia elevada en une ensayo antivirico inicial.
Como queda evidenciado por medio de las Tablas A3-A5 de los compuestos de Comparador, la estabilidad metabolica de los compuestos de triazol con union de N de la invencion es, de manera sorprendente, equivalente a o mejor que cualesquiera compuestos abarcados en cualesquiera de las series de solicitudes publicadas de azaindazol (es decir, referencias 94 y 106).
Como se muestra de forma relevante en las tablas, la baja eliminacion y la elevada exposicion que se observa en ratas para los compuestos de la Tabla A2 resultaron sorprendentes e inesperadas, ya que los compuestos mostrados en la tecnica anterior no exhibieron estas propiedades como cabria haber esperado.
En las tablas siguientes, estos terminos presentan los siguientes significados:
"NT" significa no sometido a ensayo.
"Dificultades" significa resultados que no pueden ser interpretados (es decir, en el ensayo de HLM). Resultados
5 ____________________Tabla A1: Datos biologicos clave para EC50 en las Tablas A2-A7
Compuestos* con EC5os> 1 pm
Compuestos con EC5os > 0,2 nM pero < 1 pM Compuestos con EC50 < 0,20 nM
Grupo 3
Grupo 2 Grupo 1
10
Tabla A2 Triazoles con union N como R4 con propiedades superiores sorprendentes
Ejemplo
Categoria CC50> 100 HLM previsto clase de AUC 24 h CL, iv
Numero
EC50 uM eliminacion en humanos (ug.h/ml) (ml/min/kg)
1
1
Si Bajo 32 ± 12 1,6 ± 0,2
2
1 Si Bajo 52 ± 12 1,3 ± 0,19
Tabla A3 Heteroarilo con union N relevante A a R4 como comparadores
Ejemplo
Categoria CC50> 100 HLM previsto clase de AUC 24 h CL, iv
Numero
EC50 uM eliminacion en humanos (ug.h/ml) (ml/min/kg)
139
2 Si Elevado
Tabla A4 Algunos comparadores de heteroarilo con union C relevantes
Ejemplo
Categoria CC50>100 HLM previsto clase de AUC 24 h CL, iv
Numero
EC50 uM eliminacion en humanos (ug.h/ml) (ml/min/kg)
40
2 No Bajo
42
2 Si Bajo
22
1 No Intermedio
35
1 Si Intermedio
37
1 No NT
38
1 No Bajo
39
2 No Intermedio
28
3 No NT
29
2 No Elevado
22
2 No Elevado
146
2 Si Intermedio
Tabla A5 Algunos comparadores relevantes y datos de la patente de EE.UU. 6476034 (Referencia 94)
Numero de
Categoria CC50> 100 HLM previsto clase de AUC 24 h CL, iv
referencia del
EC50 uM? eliminacion en humanos (ug.h/ml) (ml/min/kg)
compuesto
1
2 Si Bajo 0,5 32±1,8
2
2
Si Intermedio
3
2 Si Bajo 6,3 ± 2,7 13 ± 4,0
4
2 Si Bajo
5
1 Si Intermedio
6
2 Si Bajo 1,7 ± 0,58 31 ± 5,9
7
1 Si Bajo 2,6 ± 0,12* 19,3 ± 0,65
8
1 Si Bajo 1,03 ± 0,07* 47,2 ± 11,5
9
2 Si Bajo 5,9 ± 2,2 5,9 ± 2,2
10
2 Si Bajo 2,9 ± 0,3 11,7 ± 1,0
11
1 Si 1,4 ± 0,2* 24,8 ± 0,41
12
1 Si Bajo 4,7 ± 1,1 11,9 ± 1,8
13
2 Si NT
Estructuras de los Compuestos de Referencia como clave para la Tabla A5 Compuesto de Referenda 1
imagen35
Tabla A6 (Estructuras de compuestos de referencia 2-9)
imagen36
Numero de compuesto de referencia
R2
R3
R4
R9
A
2
X2-OMe
OMe
(R)-Me
X2-OMe
OMe
X2-OH
OMe
-o
Cl
imagen37
*^0
X2---^
nh2
X2----4
NHMe
MeO
■
X2~(\
nh2
MeO
X2~^
NHCH-,
s\
5
H
3
H
H
4
H
H
5
H
H
6
F
H
H
7
F
H
H
8
H
H
9
H
H
TablaAy^ComguestosdeReferencja^O-lg)
' 0K R" VA O r2 VA Ro JL J 0 yV> 1 H R4
Numero de compuesto de referencia
R2 R3 R4 R11 A
10
MeO H X2-OMe (R)-Me X4—O’
11
MeO H nh2 x2~^ 0 (R)-Me
12
MeO H NHCH3 X2—^ O (R)-Me X4—O’
En las tablas A6 y A7, X2 y X4 se refieren al punto de union.
5 Los compuestos mostrados en las Tablas A3-A7 se divulgan y preparan en el documento WO 02/062 423.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz antivirica de un compuesto seleccionado entre el grupo:
    imagen1
    que incluye sus sales farmaceuticamente aceptables, un vehiculo farmaceutico y un inhibidor de proteasa del VIH.
  2. 2.. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el inhibidor de proteasa del VIH esta seleccionado entre indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y atazanavir.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el inhibidor de proteasa del VIH es ritonavir o atazanavir.
  4. 4. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un metodo de tratamiento de infecciones viricas.
  5. 5. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la infeccion virica es por VIH o SIDA.
  6. 6. La composicion para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en la que dicho compuesto se administra por via oral a seres humanos en un intervalo de dosificacion de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas.
  7. 7. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el compuesto se administra en un intervalo de dosificacion de 1 a 20 mg/kg de peso corporal.
  8. 8. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el compuesto se administra en un intervalo de dosificacion de 1 a 10 mg/kg de peso corporal.
  9. 9. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde dicha composicion esta en forma de comprimidos o suspensiones que se administran por via oral.
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