BRPI0313286B1

BRPI0313286B1 - compostos derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituida com atividade antiviral e composição que os compreende.

Info

Publication number: BRPI0313286B1
Application number: BRPI0313286A
Authority: BR
Inventors: Tao Wang; Zhongxing Zhang; Nicholas A. Meanwell; John F. Kadow; Zhiwei Yin; Qiufen May Xue; Alicia Regueiro-Ren; John D. Matiskella; Yasutsugu Ueda
Original assignee: Viiv Healthcare Uk (No.; Limited
Priority date: 2002-08-07
Filing date: 2003-08-05
Publication date: 2019-02-05
Also published as: PT2497770E; CY1117217T1; EP2801576B1; CY1113413T1; HK1220181A1; UA82199C2; CN1688311A; JP2006504669A; HUE027396T2; US20030207910A1; RU2325389C2; EP2975038A1; TW200410696A; KR20060021811A; CN101229164A; CA2494832A1; EP1549313B9; HRP20050123B8; BRPI0313286A8; DK2801576T3

Abstract

"composição e atividade antiviral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituídas". esta invenção fornece compostos tendo propriedades de droga e de bioafetação, suas composições farmacêuticas e método de uso. em particular, trata-se a invenção dos derivados de piperazina de azaindoloxoacetila. estes compostos possuem atividade antiviral única, quer usados sozinhos ou em combinação com outros antivirais, antiinfecciosos, imunomoduladores ou inibidores de entrada de hiv. mais particularmente, a presente invenção refere-se ao tratamento de hiv e aids.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DERIVADOS DE PIPERAZINA AZAINDOLEOXOACÉTICA SUBSTITUÍDAS COM ATIVIDADE ANTIVIRAL E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE.

REFERÊNCIA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido de continuação em parte reivindica o benefício de USSN 10/214.982 depositado em 7 de agosto de 2002.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos tendo propriedades de droga e bio-afetação, suas composições farmacêuticas e método de uso. Em particular, a invenção está relacionada aos derivados de piperazina diamida de azaindol que possuem atividade antiviral única. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos úteis para o tratamento de HIV e AIDS. TÉCNICA ANTERIOR

Infecção por HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana-1) continua um problema médico principal, com 42 milhões de pessoas estimadas no mundo inteiro infetadas no final de 2002. O número de casos de HIV e AIDS (síndrome de imunodeficiência adquirida) subiu rapidamente. Em 2002, foram relatados ~5,0 milhões de infecções novas, e 3,1 milhões de pessoas morreram de AIDS. As drogas correntemente disponíveis para o tratamento de HIV incluem nove inibidores de nucleosídeo transcriptase reversa (TA) ou combinações de pílulas simples aprovadas (zidovudina ou AZT (ou Retrovir®), didanosina (ou Videx®), estavudina (ou Zerit®), lamivudina (ou 3TC ou Epivir®), zalcitabina (ou DDC ou Hivid®), succinato de abacavir (ou Ziagen®), sal de fumarato de disoproxil de Tenofovir (ou Viread®), Combivir^® (contém -3TC mais AZT), Trizivir^® (contém abacavir, lamivudina e zidovudina); três inibidores de não-nucleosídeo transcriptase reversa: nevirapina (ou Viramune®), delavirdina (ou Rescriptor®) e efavirenz (ou Sustiva®), e oito inibidores de protease peptidomimética ou formulações aprovadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir e Ritonavir) e Atazanavir (Reyataz®). Cada uma destas drogas pode

Petição 870180057470, de 03/07/2018, pág. 7/13 apenas transientemente conter replicação viral se usada sozinha. Porém, quando usada em combinação, estas drogas têm um efeito profundo em viremia e progressão de doença. De fato, reduções significativas nos índices de mortalidade entre pacientes com AIDS foram recentemente documenta5 das como consequência da aplicação difundida de terapia de combinação.

Porém, apesar destes resultados impressionantes, 30 a 50% dos pacientes por fim não tiveram êxito com as terapias de droga de combinação. Potência de droga insuficiente, não-complacência, penetração restrita no tecido e limitações droga-específicas dentro de certos tipos de células (por exemplo a

maioria dos análogos de nucleosídeo não pode ser fosforilada em células em repouso) podem ser responsáveis pela supressão incompleta de vírus sensíveis. Além disso, a taxa de replicação alta e giro rápido de HIV-1 combinados com a incorporação frequente de mutações, conduzem ao surgimento de variantes resistentes à droga e falhas no tratamento quando con15 centrações de droga sub-ótimas estiverem presentes (Larder e Kemp; Gulick; Kuritztes; Morris-Jones et al; Schinazi et ai; Vacea e Condra; Flexner;

Berkhout e Ren et al; (Ref. 6-14)). Portanto, novos agentes de anti-HIV que exibem padrões de resistência distintos, e farmacocinética favorável como também perfis de segurança são necessários para fornecer mais opções de 20 tratamento.

As drogas de HIV-1 correntemente comercializadas são dominadas por quaisquer inibidores de nucleosídeo transcriptase reversa ou inibidores de protease peptidomimética. Inibidores de não-nucleosídeo transcriptase reversa (NNRTIs) ganhou um papel crescentemente importante recente25 mente na terapia de infecções de HIV (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Pelo menos 30 classes diferentes de NNRTI foram descritas na literatura (De Clercq, Ref. 16) e vários NNRTIs foram avaliados em experimentações clínicas. Dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) e derivados de bis(heteroaril) piperazina (delavirdina) foram aprovados para uso clínico.

Porém, o inconveniente principal para o desenvolvimento e aplicação de

NNRTIs é a tendência de aparecimento rápido de cepas resistentes à droga, ambas em cultura de células de tecido e em indivíduos tratados, particular mente aqueles sujeitos à monoterapia. Como uma conseqüência, há interesse considerável na identificação de NNRTIs menos propensos ao desenvolvimento de resistência, (Pedersen & Pedersen, Ref 15).

Vários derivados de indol incluindo indol-3-sulfonas, indóis de piperazino, indóis de pirazino e derivados de 5H-indolo[3,2b][1,5]benzotiazepina foram relatados como inibidores de HIV-1 transciptase reversa (Greenlee et al, Ref. 1; WilliaEM et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3;

Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref. 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al,

Ref. 20; Silvestri et al, Ref. 21). 2-carboxamidas de indol foram também des-

critas como inibidores de adesão celular e infecção de HIV (Boschelli et al,

US 5.424.329, Ref. 4). Por fim, produtos naturais de indol 3-substituídos (Semicocliodinol A e B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) foram revelados como inibidores de HIV-1 protease (Fredenhagen et al, Ref. 22). Outros derivados de indol que exibem atividade antíviral útil para tratar HIV são 15 revelados no PCT WO 00/76521 (Ref. 93). Também, derivados de indol são revelados no PCT WO 00/71535 (Ref. 94).

Derivados de amida de azaindol estruturalmente relacionados foram divulgados previamente (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al, Ref. 24;

Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO20 09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Porém, estas

estruturas diferem daquelas aqui reivindicadas em que elas são mono-amida de azaindol ao invés de derivados de piperazina diamida de azaindol assimetricamente, e há nenhuma menção do uso destes compostos para tratar infecções virais, particularmente HIV. Outros azaindóis foram também reve25 lados por Wang et al, Ref. 95. Derivados contendo indol e azaindol piperazina foram divulgados nos quatro pedidos de patente U. S. e PCT publicados (Referência 93-95, 106). Nenhuma destas referências pode ser interpretada para divulgar ou sugerir os novos compostos desta invenção e seu uso para inibir infecção por HIV.

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SUMÁRIO DESCRITIVO DA INVENÇÃO

A presente invenção compreende compostos da Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, que são agentes antivirais efica13 zes particularmente como inibidores de HIV.

Uma primeira modalidade de um primeiro aspecto da invenção são os compostos da Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

I em que:

Q é selecionado do grupo que consiste em:

R¹, R², R³ e R⁴, são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, COOR⁵⁶, XR⁵⁷, C(O)R⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D e E com a condição que peto menos um de R1-R4 seja 10 selecionado de B ou E;

em que - - representa uma ligação de carbono-carbono ou não existe;

m é 1 ou 2;

R* é hidrogênio ou (CH₂)_nCH₃, -C(O)(CH₂)_nCH₃, -

C(O)O(CH₂)nCH₃, -C(O) (CH₂)_nN(CH₃)₂ em que n é 0-5;

R⁶ é O ou não existe;

A é selecionado do grupo que consiste em Cr₆alcóxi, arila e heteroarila; em que a dita arila é fenila ou naftila; a dita heteroarila é selecionada do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, 20 furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzofuranila, benzotíenila, benzoimidazolila e benzotiazolila; e a dita arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois dos mesmos membros ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino, nitro, ciano, hidróxi, Crealcóxi, -C(O)NH₂, Crealquila, 25 NHC(O)CH₃, halogênio e trifluorometila;

-W-é

R10R11

R13

R15R14

Β é selecionado do grupo que consiste em -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷),

G(O)NR⁴⁰R⁴¹, arila, heteroarila, heteroalicíclico, SCOJzR⁸, C(O)R⁷, XR*, (Cr ₆)alquilNR⁴⁰R⁴¹, (C_r6)alquilCOOR^8b; em que a dita arila, heteroarila e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos por um a três halogênios iguais 5 ou diferentes ou de um a três substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F; em que a arila é naftila ou fenila substituída; em que a heteroarila é um sistema mono ou bicíclico contendo de 3 a 7 átomos no anel para um sistema monocíclico e até 12 átomos em um sistema bicíclico fundido, incluindo de 1 a 4 heteroátomos; em que o heteroalicíclico é um anel mono10 cíclico de 3 a 7 membros que pode conter de 1 a 2 heteroátomos no esqueleto do anel e que pode ser fundido em um benzeno ou anel de piridina;

q é 0,1 ou 2;

D é selecionado do grupo que consiste em (Crejalquila e (C₂_ ₆)alquenila; em que a dita (Ci-₆)alquila e (C₂-e)alquenila são opcionalmente substituídas por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a três

substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, hidróxi, ciano e XR⁵⁷;

E é selecionado do grupo que consiste em (Ci-₆)alquila e (C₂_ ₆)alquenila; em que a dita (Ci-₆)alquila e (C₂._e)alquenila são de forma inde pendente opcionalmente substituídas por um membro selecionado do grupo que consiste em fenila, heteroarila, SMe, SPh, -C(O)NR_5eR₅₇, C(O)R₅₇,

SO₂(Cr6)aIquila e SO₂Ph; em que a heteroarila é um sistema monocíclico que contém de 3 a 7 átomos no anel, incluindo de 1 a 4 heteroátomos;

F é selecionado do grupo que consiste em (Cre)alquiia, (C₃.

₇)cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, (C_r6)alcóxi, arilóxi, (Cre)tioalcóxi, ciano, halogênio, nitro, -C(O)R⁵⁷, benzita, -NR⁴²C(O)-(Ci6)alquila, -NR⁴²C(OHC36)cicloalquila, -NR⁴²C(O)-arila, -NR⁴²C(O)heteroarila, -NR⁴²C(O)-heteroaliciclico, um anel cíclico de N-lactama de 4, 5 ou 6 membros, -NR⁴²S(O)2-(Cr6)alquila, -NR⁴²S(O)2 15 (Ca-ejcicloalquila, -NR⁴²S(©)2-ariía, -NR⁴²S(O)2-heteroarila, -NR⁴²S(O)2heteroalicíclico, S(O)2(Ci-6)alquila, S(O)2arila, -S(O)2 NR⁴²R⁴³, NR⁴²R⁴³, (Cr6)alquilC(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³,

NHC(O)OR⁵⁴, (Cr6)alquilNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ e (Cr6)alquilCOOR⁵⁴; em que a dita (Ci-6)alquila, (C₃.₇)cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, (C_rejalcóxi e arilóxi, são opcionalmente substituídos por um a nove halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G; em que a arila é fenila; heteroarila é um sistema mo nocíclico que contém de 3 a 7 átomos no anel, incluindo de 1 a 4 heteroáto

mos; heteroalicíclico é selecionado do grupo que consiste em aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, aze pina e morfolina;

₇)cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hídróxi, (Cre)alcóxi, arilóxi, ciano, halogênio, nftro, -C(O)R⁵⁷, benzila, -NR⁴⁸C(O)-(Cr6)alquila, NR⁴⁸C(OHC3._e)cicloalquila, -NR*^sC(O>arila, -NR⁴⁸C(O>heteroarila, NR⁴⁸C(O)-heteroalicíclico, um anel cíclico de N-lactama de 4, 5 ou 6 membros, -NR⁴⁸S(O)2-(Cr6)alquila, -NR⁴⁸S(O)2-(C₃._e)cicloalquila, -NR⁴⁸S(O)2arila, -NR⁴⁸S(O)2-heteroarila, -NR⁴⁸S(O)2-heteroalícíclico, sulfinila, sulfonila, sulfenamida, NR^R⁴⁸, (Cr6)alquila C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹,

NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹ OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (Cr6)alquilNR^4eR⁴⁹, COOR⁵⁴e (Cre)alquilCOOR⁵⁴; em que a arila é fenila; heteroarila é um sistema mo nocíclico que contém de 3 a 7 átomos no anel, incluindo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico é selecionado do grupo que consiste em aziridina, aze25 tidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, azeptna e morfolina;

R^z é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila e heteroalicíclico; em que a dita arila, heteroarila e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos por um a três halogênios iguais ou diferentes ou com 30 de um a três substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

em que para R⁷, R⁸, R^8a, R^8b arila é fenila; heteroarila é um sistema mono ou bicíclico contendo de 3 a 7 átomos no anel para sistemas

monocíclicos e até 10 átomos em um sistema bicíclico, incluindo de 1 a 4 heteroátomos; em que o heteroalicíclico é selecionado do grupo que consiste em aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, azepina e morfolina;

R® é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (C_r ₆) alquila, (Cg-^cicloalquita, (C₂<)alquenila, (C₃.7)cicloalquenila, (Cz-ejalquinila, arila, heteroarila e heteroalicíclico; em que a dita (Crejalquila, (C₃.

₇) cicloalquila, (C₂.₆)alquenila, (C₃.7)cicloalquenila, (C₂.e)alquinila, arila, heteroarila e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos por um a seis halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R⁸® é um membro selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila e heteroalicíclico; em que cada membro é de forma independente opcionalmente substituído por um a seis halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R^8b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Cr ejalquila e fenila; R®, R^ia,: R¹¹, R¹², R¹³, R¹*, R^ts, R¹⁶ são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (C-r 6)alquila; em que a dita (Cre)alquila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes;

X é selecionado do grupo que consiste em NH ou NCH₃, O, e S;

R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em (a) hidrogênio; (b) (Crejalquila ou (C^cicloalquila substituída por um a três 25 halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F; e (c) (Ci-₆)alcóxi, arila, heteroarila ou heteroalicíclico; ou R⁴⁰ e R⁴¹ considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um membro selecionado do grupo que consiste em aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina. 30 azepina e morfolina; e em que a dita arila, heteroarila e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F; em que para R⁴⁰ e R⁴¹ arila é fenila; heteroarila é um sistema monocíclico que contém de 3 a 6 átomos no anel, incluindo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico é selecionado do grupo que consiste em aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, azepina e morfoli5 na; contanto que quando B for C(O)NR⁴⁰R⁴¹, pelo menos um de R⁴⁰ e R⁴¹não é selecionado de grupos (a) ou (b);

R⁴² e R⁴³ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (Cre)alquila, alila, (Ci-₆)alcóxi, (C₃.7)cicloalquila, arila, heteroarila e heteroalicíclico; ou R⁴² e R⁴³ considerados juntos com o

nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um membro selecionado do grupo que consiste em aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina e morfolina; e em que a dita (Cr₆)alquila, (C_v ₆)alcóxi, (C₃.₇)cicloalquila, arila, heteroarila e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos por um a três halogêníos iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G; em que para

R⁴² e R⁴³ arila é fenila; heteroarila é um sistema monocíclico que contém de a 6 átomos no anel, incluindo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico é um membro selecionado do grupo que consiste em aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, azepina e morfoli-

na;

R_a e Rb são cada um independentemente H, (Ci-e)alquila ou fenila;

R⁴⁶ é selecionado do grupo que consiste em H, OR⁵⁷ e NR®⁵R^5S;

R⁴⁷ é selecionado do grupo que consiste em H, amino, halogênio, fenila e (Ci-₆)alquila;

R⁴⁸ e R⁴⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-₆)alquila e fenila;

R⁵⁰ é selecionado do grupo que consiste em H, (Ci-₆)alquila, (C₃.

₆) cicloalquila e benzila; em que cada uma das ditas (Ci-₆)alquila, (C₃_ ₇) cicloalquila e benzila é opcionalmente substituída por um a três halogênio, amino, OH, CN ou NO₂ iguais ou diferentes;

R⁵⁴ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e (C_r

e)alquila;

R⁵* é (C_re)alquila;

R⁵⁵ e R⁵® são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (Cre)alquila; e

R⁵⁷ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Cr ₆)alquila e fenila.

Uma modalidade preferida são os compostos da Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

em que:

R¹ é hidrogênio;

em que R² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -O(Cr₆)alquila, ciano, nitro e XR⁵⁷;

em que R³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -O(Ci-₆)alquila, ciano, -COOR⁵⁶, nitro, XR⁵⁷; fenila opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um de metóxi, hidróxi ou XR⁵⁷; furila, oxazolila ou pirazolila, de forma independente opcionalmente substituídas por halogênio, metóxi, (Cvajalquila ou XR⁵⁷; ou

O (b)Qé:

em que R² e R³ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, -O(C_r6)alquila, ciano, nitro, COOR⁵⁶, XR⁵⁷, -C(O) NR⁵⁵R⁵⁶; fenila opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um de metóxi, hidróxi ou XR⁵⁷; furila, oxalzolila ou pirazolila, de forma independente opcionalmente substituídas 25 por (Ci.₃)alquila, halogênio, metóxi ou XR⁵⁷;

e para tanto (a) quanto (b):

m é 2;

R® é hidrogênio;

R^i? não existe;

A é selecionado do grupo que consiste em Ci-₆alcóxi, arila e heteroarila; em que a dita arila é fenila; heteroarila é selecionada do grupo que consiste em píridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila e isoxazolila; e a dita arila ou heteroa rila é opcionalmente substituída por um ou dois dos mesmos membros ou diferentes selecionados do grupo que consiste em amino, ciano, hidróxi Ct-

₆alcóxi, Crealquila, -NHC(O)CH₃, halogênio e trifluorometila;

- - representa uma ligação de carbono-carbono;

X é NH ou NCH₃;

R⁵⁷ é H ou (C-|.₃)alquila; e

R⁵⁵ e R⁵⁶ são independentemente H ou (Cre)alquila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

em que:

A é selecionado do grupo que consiste em fenila e heteroarila; em que a heteroarila é píridinila, furanila ou tienila; e a dita fenila ou a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a dois de amino, Crealquíla, hidróxi, ou halogênio iguais ou diferentes;

R⁹, R^w, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são cada um independentemente hidrogênio ou metila com a condição que apenas um seja metila;

e então R² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e metóxi; e

R³ é hidrogênio; ou (b)Qé:

L ^V:C

e R² é halogênio ou hidrogênio e R³ é hidrogênio;

e para tanto (a) quanto (b):

R⁴ é selecionado do grupo que consiste em B;

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, fenila substituída, heteroarila, oxazolina, pirazinona e metilenodióxi ou etilenodióxi

fundido em um benzeno ou piridina; em que a dita heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

em que:

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, fenila substituída e heteroarila; em que a dita fenila é substituída e heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

F é selecionado do grupo que consiste em (Crejalquila, (C₃. ₆)cictoalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, (Crejalcóxi, (C_{v 6})tioalcóxi, ciano, halogênio, -C(O)R⁵⁷, benzila, -NR⁴²C(O)-(Cr6)aiquila, NR⁴²C(0)-(C3.6)cicloalquila, -NR⁴²C(O)-arila, -NR⁴²C(O)-heteroarila, NR⁴²C(0)-heteroaliciclico, anel cíclico de N-lactama de 4, 5 ou 6 membros, NR⁴²S(O)2-(Cr6)alquila, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³ e COOR⁵⁴; em que a dita (Cr6)alquila, (C₃.₆)cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, (Cre)alcóxi, são opcionalmente substituídos por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

G é selecionado do grupo que consiste em (Ci-₆)alquila, hidróxi, (C_r6)alcóxi, halogênio, -NR⁴⁸C(O)-(C1-6)alquila, -NR⁴⁸C(OHC3)cicloalquila, anel cíclico de N-lactama de 4, 5 ou 6 membros, -NR⁴⁸S(O)2-(Cr6)alquila, NR⁴⁸R⁴⁹, (CreJalquila C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹ e (Ci-6)alquilNR⁴⁸R⁴⁹;

R⁴⁰ é hidrogênio; e

R⁴¹ é selecionado do grupo que consiste em (Cr₆)alquila, (C3₇)cicloalquila, fenila e heteroarila; em que a dita (Ci-e)alquila, (C37)cicloalquila, fenila ou heteroarila são substituídas por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um a dois substituintes iguais ou diferentes selecio5 nados do grupo que consiste em metila, (Ci.₃)alcóxi, heteroarila e arila; em que a dita arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (Ci-₆)alquila, hidróxi, (C1₆)alcóxi, -NR⁴²C(O)-(Cr6)alquila, NR⁴²R⁴³ e C(O)NR⁴²R⁴³.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Qé

A é fenila, 2-piridila ou 3-piridila;

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ ou heteroarila; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou

diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

em que:

B é heteroarila, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Qé

R² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e metóxi;

R⁴éB;

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ ou

heteroarila; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

A é fenila, 2-piridila ou 3-piridila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

em que:

B é-C(O)NR⁴⁰R⁴¹.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é heteroarila, em que a dita heteroarila é opcionalmente subs20 tituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

F é selecionado do grupo que consiste em (Ci-e)alquila, (Cg-e) cicloalquil-(Ci-e)alcóxi, hidróxi, heteroarila, heteroaliciclico, metóxi, -S(Cv ₃)alquila, halogênio, -C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(O)-(Cr6)alquila, NR⁴²C(O)-(C3-6)cicloalquila, -NR⁴²C(O)-arila, -NR⁴²C(O)-heteroarila, -

Cá-;

NR⁴²C(O)-heteroalícíclico, anel cíclico de N-lactama de 4, 5 ou 6 membros, NR^SÍQh-CCrelalquila, -NR⁴²S(O)2-{C3^)ciGloalquila, -NR⁴²S(O)2-arila, NF^SíOs-heteroarila, -NR^S^-heteroalicíclico, NR^R®, NR^S5^M) alquilNR⁵⁵R⁵⁶ e COOR⁵⁴.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

A é fenila, 2-piridila ou 3-piridila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Qé

R² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metóxi;

R³é hidrogênio; e

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ e heteroarila; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R² é flúor.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R² é metóxi.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Β é heteroarila selecionada do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furila, tienila, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridila, indol, azaindol e diazaindol; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída 5 por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é heteroarila selecionada do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furila, tienila, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridila, indol, azaindol e diazaindol; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é heteroarila selecionada do grupo que consiste em tiazol, pi20 ridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furila, tienila, oxazol,

oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridila, indol, azaindol e diazaindol; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é heteroarila selecionada do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furila, tienila, oxazol, 30 oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridila, indol, azaindol e diazaindol; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes •Cl iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é heteroarila opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, CrC₆ alquila, Ci-Ce alcóxi, C1-C3 tioalcóxi, amino, -C(O)H, -

COOH, -COOCrCs alquila, -NHC(O)-(C_rC₆ alquila), -NHS(O)2-(C_rC₆ alquila), -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵R⁵⁶(Ci-C₆ alquila)-NR⁵⁵R⁵⁶, -tíazol, pirrol, piperazina, pirrolidina e N-pirrolidona.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é -C(0)NH-heteroarila em que a dita heteroarila é opcional15 mente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em (C_rC₆ alquila), amino, NHC(O)-(C_rC₆ alquila), -metóxi, -NHC(CrC₆ alquila) e -N(C_rC₆ alquila )₂.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

em que:

B é heteroarila opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em (Ci-C₆ alquila), amino, -NHCfOHCrCe alquila), -NHS(O)₂-(C_rC₆alquila), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂. trifluorometila, -NHC(C_r

C₆ alquila), -N(C_rC₆ alquila)₂, -heteroarila e uma N-lactama cíclica de 4, 5 ou membros.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é -C(O)NH-heteroarila em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em (C_rC₆ alquila), amino, 26

NHC(O)-(C-i-C₆ alquila), -metóxi, -NHC(Ci-C₆ alquila) e -N(C_rC₆ alquila)₂.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é heteroarila opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C_rC₆ alquila, C_rC₆ alcóxi, C1-C3 tioalcóxi, amino, -C(O)H, COOH, -COOCrCe alquila, -NHC(OXCi-₆alquila), -NHS(O)₂-(Ci-C₆ alquila), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR⁵⁵R⁵⁶, 10 NR⁵⁵R⁵⁶-(Ci-C₆ alquila)-NR⁵⁵R⁵⁶, -tiazol, pirrol, piperazina, pirrolidina e Npirrolidona.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é -C(O)NH-heteroarila em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em (C_rC₆ alquila), amino, NHC(O)-(CrC_e alquila), -metóxi, -NHC(CrC₆ alquila) e -N(C_rC₆ alquila)₂.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

em que:

B é fenila.

B é tienila opcíonalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C_rC₆ alquila, Ci-C₆ alcóxi, C1-C3 tioalcóxi, amino, -C(O)H, COOH, -COOCrC₆ alquila, -NHC(O)-(CrC_e alquila), -NHS(O)₂-(C_rC₆ alqui30 Ia), -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵R⁵⁶(CrC₆ alquila)-NR⁵⁵R⁵⁶, heteroarila, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona e trifluorometila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é tienila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é tienila opcíonalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste

em hidróxi, C_rC₆ alquila, amino, -NHC(O)-(Ci-C_e alquila), -C(O)-NH₂,

C(O)NHMe, C(O)NMe2 e -NR⁵⁵R⁵⁶

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é tienila opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi, CrC₆ alquila, C_rC₆ alcóxi, C_rC₃ tioalcóxi, amino, -C(O)H, COOH, -COOCvC₆ alquila, -NHC(O)-(C_rC₆ alquila), -NHS(O)₂-(Ci-C₆ alquila), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluorometila, -NR⁵⁵R^5e,

NR⁵⁵R⁵⁶-(C_rCe alquila)-NR⁵⁵R⁵⁶, heteroarila, piperazina, pirrolidina, N-

pirrolídona e trifluorometila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é heteroarila selecionada do grupo que consiste em tíazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furila, tienila, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimídina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol e piridila; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo F que consiste em hidróxi, C_rC₆ alquila, CrC₆ alcóxi, C_rC₃ tioalcóxi, amino, -C(O)H, COOH, -COOCi-C₆ alquila, -NHC(O)-(Ci-C₆ alquila), -NHS(O)₂-(C_rC₆ alquila), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluorometila, -NR⁵⁵R⁵⁶, hÇQÁ

NR⁵⁵R⁵⁶-(Ci-C₆ alquila)-NR⁵⁵R⁵⁶, heteroarila, piperazina, pirrolidina, Npirrolidona e trifluorometlla.

B é heteroarila selecionada do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furila, tienila, oxazol, oxadíazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol e piridila; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios

iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo F que consiste em hidróxi, CrC₆ alquila, CrC₆ alcóxi, C1-C3 tioalcóxi, amino, -C(O)H, COOH, -COOCrCe alquila, -NHC(OHC_rC₆ alquila), -NHS(O)₂-(C_rC₆ alquila), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluorometlla, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵R⁵⁶-(Ci-C₆ alquila)-NR⁵⁵R⁵⁶, heteroarila, piperazina, pirrolidina, N15 pirrolidona e trifluorometlla.

Outra modalidade preferida da invenção sao os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

oxadíazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol e piridila; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo F que consiste em hidróxi, C_rC₆ alquila, C_rC₆ alcóxi, C1-C3 tioalcóxi, amino, -C(O)H, 25 COOH, -COOCi-Cs alquila, -NHC(O)-(Ci-Ce alquila), -NHS(0M©rC_e alquila), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluorometlla, -NR^S5R⁵⁶,

NR⁵⁵R⁵⁶-(C₁-C₆ alquila)-NR⁵⁵R⁵⁶, heteroarila, piperazina, pirrolidina, Npirrolidona e trifluorometlla.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Um composto da reivindicação 3 é descrito na Tabela 2.

y?os

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Um composto da reivindicação 3 é descrito na Tabela 2-1.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

em que:

Um composto da reivindicação 3 é descrito na Tabela 3.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Um composto da reivindicação 3 é descrito na Tabela 4.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Um composto da reivindicação 3 é descrito na Tabela 5.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

A é selecionado do grupo que consiste em fenila e heteroarila;

em que a heteroarila é píridinila, furanila ou tienila; em que a dita fenila ou heteroarila é de forma independente opcionalmente substituída por um a dois iguais ou diferentes de amino, Crealquíla ou halogênio;

- - representa uma ligação de carbono-carbono;

R®, R®, R¹¹, R¹², R¹³ R¹* R¹⁵ e R^w são cada um independentemente hidrogênio ou metila, com a condição que apenas zero, um ou dois sejam metila;

Q ou é:

R² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogê30 k C· nio e metóxi; e

R³ é hidrogênio; ou (b) Qé:

R² e R³ são hidrogênio· e para tanto (a) quanto (b):

R⁴ é selecionado do grupo que consiste em B;

B é heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazol, pirazol, oxazol, pirazina, pirimidina e oxadiazol; em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou 10 de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

F é selecionado do grupo que consiste em (Ci-e)alquila, heteroarila, -NR⁴²C(O)-(C₁-₆)alquila, -NR⁴²R⁴³ e C(O)NR⁴²R⁴³;

R⁵ é hidrogênio;

R⁶ não existe; e

R⁴² e R⁴³ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (Ci-₆)alquila; ou R⁴² e R⁴³ considerados juntos com

o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heteroalicíclico selecionado do grupo que consiste em aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, tetraidrofurano, tetraidropirano, azepina e morfolina.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R² é H, Cl, F, ou metóxi; e

R⁴ é selecionado do grupo que consiste em
	ww. ⁿn	ΛΛΛΛ H	aaIw.	ΑΛΛΛ	ΑΛΛΑ
		N · N HM-k	N
25		gh₃	h₃c^z

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R² é metóxi ou flúor; e um de R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, ou R¹⁶ é metila e os outros são hidrogênio.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R² é metóxi; e

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R®, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹® são cada hidrogênio.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

um de R®, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ ou R¹⁶ é (R)-metila e os outros são hidrogênio.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

um de R®, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ R¹⁵ ou R¹⁶ é (S)-metila e os outros são hidrogênio.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R² é metóxi, hidrogênio, cloro, ou flúor; e

R⁴ é oxadiazol.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R² é metóxi, hidrogênio, cloro ou flúor; e

R⁴ é oxadiazol substituído por um grupo flúor, cloro, amino ou metila simples.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ,ν. 32 em que:

A é selecionado do grupo que consiste em fenila e heteroarila;

em que a dita heteroarila é piridinila, furanila ou tienila; e a dita fenila ou a dita heteroarila é opcionalmente substituída por um a dois iguais ou diferentes de amino, Cr₆alquila, hidróxi, ou halogênio;

R®, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵ e R¹⁸ são cada hidrogênio;

R® e R^m são cada independentemente hidrogênio ou metila com a condição que apenas um seja metila;

Q ou é:

R² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e metóxi; e

R³ é hidrogênio; ou (b)Qé:

e R² é halogênio ou hidrogênio e R³ é hidrogênio;

e para tanto (a) quanto (b):

R⁴ é selecionado do grupo que consiste em B; e

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, fenila substituída, heteroarila, oxazolina, pirazinona, metilenodióxi ou etilenodióxi fundido em um benzeno ou piridina; em que a dita heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída por um a três haiogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, fenila substituída e heteroarila; em que a dita fenila é substituída e heteroarila é

'.p- U

opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

F é selecionado do grupo que consiste em (Ci-e)alquíla, (C3e)cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, (Cre)alcóxi, (€1₆)tioalcóxi, ciano, halogênio, -C(O)R⁵⁷, benzila, -NR⁴²C(O)-(Ci-6)alquila, NR⁴²C(O)-(C3.6)cicloalquila, -NR⁴²C(O)-arila, -NR⁴²C(O)-heteroarila, NR⁴²C(0)-heteroalicíclico, anel cíclico de N-lactama de 4, 5 ou 6 membros, NR^SPHCreJalquila, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³ e COOR⁵⁴; em que a dita (Cre)alqutla, (C₃-₆)cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, (Ci-₆)alcóxi são opcionalmente substituídos por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

G é selecionado do grupo que consiste em (Ci-₆)alquila, hidróxi, (Crejalcóxi, halogênio, -NR⁴⁸C(O)-(Cr6)alquila, -NR⁴⁸C(O)-(C3)cicloalquila, anel cíclico de N-lactama de 4, 5 ou 6 membros, -NR⁴⁸S(O)2-(Ci-6)alquila, NR⁴⁸R⁴⁹, (Crejalquila C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹ e (CrejalquilNR^R⁴⁹;

R⁴⁰ é hidrogênio;

R⁴¹ é (Ci-6)alquila, (C3.7)cicloalquila, fenila ou heteroarila; em que a dita (Crejalquila, (C3.7)cicloalquila, fenila ou heteroarila é substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um a dois mesmo ou diferente metila, (Ct.3)alcóxi, heteroarila ou arila; em que a dita arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (Cre)alquila, hidróxi, (Ci-6)alcóxi, -NR⁴²C(O)-(Cr6)alquila, NR⁴²R⁴³ e C(O)NR⁴²R⁴³.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

A é selecionado do grupo que consiste em fenila e heteroarila;

em que a heteroarila é piridinila, furanila ou tienila; e a dita fenila ou a dita 30 heteroarila é opcionalmente substituída por um a dois iguais ou diferentes de amíno, C-çalquila, hidróxi, ou halogênio;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são cada um independen34 temente hidrogênio ou metila com a condição que apenas um seja metila;

Q ou é:

MIO em que R² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e metóxi; e

R³ é hidrogênio; ou (b)Qé:

em que R² é halogênio ou hidrogênio; e R³ é hidrogênio;

e para tanto (a) quanto (b):

R⁴ é selecionado do grupo que consiste em B;

B é selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, fenila substituída, heteroarila, oxazolina, pirazinona, metilenodióxi ou etilenodióxi fundido em um benzeno ou piridina; em que a dita heteroarila ou fenila é opcionalmente substituída por um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é selecionado do grupo que consiste em pirazinona e metilenodióxi ou etilenodióxi fundido em um anel de benzeno; em que o dito grupo 20 é opcionalmente substituído por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo F que consiste em (C_rC₆ alquila), amino, -NHC(O)-(Ci-C₆ alquila), -NHS(O)2-(C_rC₆ alquila), metóxi, -C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluorometila, -NHC(C_rC₆ alquila), -N(C_rC_ealquila)2, -heteroarila e uma N-lactama cíclica de 4, 5 ou 6 membros.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

B é selecionado do grupo que consiste em oxadiazol, triazol, pirazol, pirazina e pirimidina; em que o dito grupo é opcionalmente substituído por um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado 5 do grupo F que consiste em (Ci-C_c alquila), amino, -NHC(O)-(C_rC₆ alquila),

-NHS(O)₂-(Ci-C₆ alquila), metóxi, -C(O)-NH₂₁ C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluorometila, -NHC(C_rC₆ alquila), -N(CrC₆ alquila)₂, -heteroarila, uma N-lactama cíclica de 4, 5 ou 6 membros e (Ci~6)alquilNR⁴⁸R⁴⁹

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

heteroarila em B é selecionada do grupo que consiste em pirazina e pirimidina.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

heteroarila em B é selecionada do grupo que consiste em pirazina e pirimidina.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

em que:

em que R⁹, R¹⁰, R¹⁵ e R¹⁶ são cada hidrogênio; e R¹¹, R¹², R¹³ e

R¹⁴ são cada um independentemente hidrogênio ou metila com a condição que até um possa ser metila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

um de R¹¹, R¹², R¹³ e R¹⁴ é metila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

o átomo de carbono do anel de piperazina ao qual o grupo de metila de R¹¹, R¹², R¹³ e R¹⁴ está ligado tem uma configuração (R).

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R¹¹, R® R¹³ e R¹⁴ são cada hidrogênio; e R®, R¹⁰, R^1S e R¹® são cada um independentemente hidrogênio ou metila com a condição que até um possa ser metila.

em que:

um de R⁹, R^t0, R^1S e R¹® é metila.

Outra modalidade preferida da invenção são os compostos da

Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

o átomo de carbono do anel de piperazina ao qual o grupo de metila de R⁹, R¹⁰, R¹⁵ e R¹⁶ está ligado tem uma configuração (R).

em que:

R¹ é hidrogênio; m é 2;

R⁵ é hidrogênio;

R® não existe ;

A é selecionado do grupo que consiste em Ci-_ealcóxi, arila e heteroarila; em que a arila é fenila; heteroarila é selecionada do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirrolila, imidazoliia, tiazolila, oxazolila e isoxazolila; e a dita arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois iguais ou diferentes de amino, ciano, hidróxi Crealcóxi, Crealquíla, -NHC(O)CH₃, halogênio e trifluorometila; e

- - representa uma ligação de carbono-carbono.

Uma modalidade mais preferida é um composto da Fórmula Ia, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ii

em que:

R² é metóxi, flúor ou cloro.

R⁴ é selecionado do grupo que ou consiste em:

que é um 1,2,3 triazol diretamente ligado por meio do átomo de nitrogênio da posição 1 do triazol em que o dito 1,2,3 triazol é substituído por

D na posição 4 ou R⁴é:

que é um 1,2,4 triazol ligado por meio do átomo de nitrogênio da posição 1 do triazol em que o dito 1,2,4 triazol é substituído por E na posição

3.

D é selecionado de hidrogênio ou C-rC₃ alquila.

E é selecionado do grupo que consiste hidrogênio, (CiC₃)alquila, O(C_rC₃)alquila ou CH₂OCH₃.

R¹¹ é hidrogênio ou metila em que a configuração ã qual metila é ligada é (R) com a condição que quando R⁴ for 1,2,3 triazol, então Rⁿ é hidrogênio.

Outra modalidade da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz antiviral de um composto da Fór20 mula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um veículo far38 maceuticamente aceitável. Quando usado para tratar infecção de HIV, a dita formulação pode opcionalmente em adição conter uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento de AIDS selecionado do grupo que consiste em: um agente antiviral para AIDS; um agente antiinfeccioso; um 5 imunomodulador; e inibidores de entrada de HIV.

Uma terceira modalidade da invenção é um método para tratar mamíferos infetados com um vírus, como HIV, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz antiviral de um composto da Fórmula 1, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, um veículo far-

maceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento de AIDS selecionado do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral para AIDS; (b) um agente antiinfeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) inibidores de entrada de HIV.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Uma vez que os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos e portanto podem ocorrer como misturas de diaste reômeros e enantiômeros, a presente invenção inclui as formas diastereoisoméricas e enantioméricas individuais dos compostos da Fórmula I além das misturas destes.

DEFINIÇÕES

O termo Ci-₆ alquila como aqui usado e nas reivindicações (a menos que do contrário especificado) significa grupos alquila de cadeia reta ou ramificada como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, amila, hexila e outros.

Halogênio” refere-se a cloro, bromo, iodo ou flúor.

Um grupo arila refere-se uns grupos de anel monocíclico ou policíclíco fundido todos de carbono (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono) que têm um sistema de pi-elétron completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos arila são fenila, 30 naftalenila e antracenila. O grupo arila pode ser substituído ou insubstituído.

Quando substituído o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, O-carbamila, Ncarbamila, C-amido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, tríaiometila, ureído, amino e -NR*R^y, em que R^x e R^y são indepen5 dentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, carbonila, C-carbóxi, sulfonila, tríaiometila, e, combinados, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros.

Como aqui usado, um grupo heteroarila refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido (isto é, anéis que compartilham um par adja-

cente de átomos) que tem no(s) anel(éis) um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e, além disso, tendo um sistema de pi-elétron completamente conjugado. A menos que do contrário indicado, o grupo heteroarila pode ser ligado a um átomo de carbono ou nitrogênio dentro do grupo heteroarila. Deve ser observado que é intencio15 nado que o termo heteroarila abranja um W-óxido da heteroarila de origem se um tal W-óxido for quimicamente possível como é conhecido na técnica.

Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarila são furila, tienila, benzotienila, tiazolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, ísotiazolila, pirrolila, piranila, tetraidropirano íla, pirazolila, piridila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, carbazo-

lila, benzoxazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, pirazinila, diazinila, pirazina, triaziniltriazina, tetrazrnila e tetrazolila. Quando substituído o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, 25 heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, O-carbamila, N-carbamila, C-amido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trialometila, ureído, amino e -NR^xR^y, em que R^x e R^y são como acima definidos.

Como aqui usado, um grupo heteroalicíclico” refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido que tem no(s) anel(éis) um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis podem também ter uma ou mais ligações duplas. Porém, os anéis não têm um sistema de pi-elétron completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroalicíclicos são azetídinila, piperidila, piperazinila, imtdazolinila, tiazolidinila, 3-pirrolidin-1 -ila, morfolinila, tiomorfolinila e tetraidropiranoíla. Quando substituído(s) o(s) grupo(s) substituído(s) 5 é/são preferivelmente um ou mais selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, Otiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, O-

carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trialometanossulfonamido, trialometanossulfonila, silila, guanila, guanidino, ureído, fosfonila, amino e -NR^xR^y, em que R* e R^y são como acima definidos.

Um grupo alquila refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado incluindo grupos de cadeia reta ou de cadeia ramificada. Preferivel15 mente, o grupo alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (sem qualquer faixa numérica; por exemplo, 1-20, é declarado aqui, significa que o grupo, neste caso o grupo alquila pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, átomos de carbono, etc. até e incluindo 20 átomos de carbono). Mais preferivelmente, é uma alquila de tamanho médio tendo 1 a 10 átomos de car20 bono. Mais preferivelmente, é alquila inferior que tem 1 a 4 átomos de car-

bono. O grupo alquila pode ser substituído ou insubstituído. Quando substituído(s), o(s) grupo(s) de substituinte é/são preferivelmente um ou mais individualmente selecionados de trialoalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tio25 alcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, Camido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfo namido, trialometanossulfonamido, trialometano-sulfonila e combinados, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros.

Um grupo cicloalquila refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido todo de carbono (isto é, anéis que compartilham par adjacente de átomos de carbono) em que um ou mais anéis não têm um sistema de pi41 elétron completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquila são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, cicloexano, cicloexadieno, cicloeptano, cicloeptatrieno e adamantano. Um grupo cicloalquila pode ser substituído ou insubstítuído. Quando substituído, o(s) 5 grupo(s) de substituinte é/são preferivelmente um ou mais individualmente selecionados de alquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxt, tioalcóxi, tioariióxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido,

C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trialometanossulfonamído, trialometano-sulfonila, silila, guanila, guanidino, ureído, fosfoniia, amino e -NR^xR^y com R^x e R^y como definidos acima.

Um grupo alquenila refere-se a um grupo alquila, como aqui definido, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono.

Um grupo alquinila refere-se a um grupo alquila, como aqui definido, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono.

Um grupo hidróxi refere-se a um grupo -OH.

Um grupo alcóxi refere-se tanto a um grupo -O-alquila e um -Ocicloalquila como aqui definidos.

Um grupo arilóxi” refere-se tanto a um grupo -O-ariia e um -Oheteroarila, como aqui definidos.

Um grupo heteroarilóxi refere-se a um grupo -heteroaril-O- com heteroarila como aqui definida.

Um grupo heteroaliciclóxi refere-se a um grupo heteroalicíclicoO- com heteroalicíclico como aqui definido.

Um grupo tioidróxi refere-se a um grupo -SH.

Um grupo tioalcóxi refere-se a um grupo S-alquila e um -S30 cicloalquila, como aqui definidas.

Um grupo tioariióxi refere-se tanto a um grupo -S-arila e um -Sheteroarila, como aqui definidas.

Um grupo tioeteroarilóxi refere-se a um grupo heteroarli-S- com heteroarila como aqui definida.

Um grupo tioeteroaliciclóxi refere-se a um grupo heteroalicíclico-S- com heteroaliciclico como aqui definido.

Um grupo carbonila refere-se a um grupo -C(=O)-R onde R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono de anel) e heteroaliciclico (ligado através de um carbono de anel), como cada são aqui definidos.

Um grupo aldeído refere-se a um grupo carbonila onde R é hidrogênio.

Um grupo tiocarbonila refere-se a um grupo -C(=S>R, com R como aqui definido.

Um grupo ceto refere-se a um grupo -CC(=O)C- em que o carbono em qualquer um ou ambos os lados do C=O pode ser alquila, cicloalquila, arila ou um carbono de um grupo heteroarila ou heteroaliacíclico.

Um grupo trialometanocarbonila” refere-se a um grupo Z₃CC(=O)- com dito Z sendo um halogênio.

Um grupo G-carboxi” refere-se a uns grupos -C(=O)O-R, com R como aqui definido.

Um grupo O-carbóxi refere-se a um grupo RC(-O)O-, com R” como aqui definido.

Um grupo ácido carboxílico refere-se a um grupo C-carbóxi em que R” é hidrogênio.

Um grupo trialometila refere-se a um grupo -CZ₃, em que Z é um grupo halogênio como aqui definido.

Um grupo trialometanossulfonila refere-se a uns grupos Z₃CS(=O)₂- com Z como definido acima.

Um grupo trialometanossulfonamido refere-se a um grupo Z3CS(=O)₂NR*- com Z e R^x como aqui definido.

Um grupo sulfinila refere-se a um grupo -S(=O)-R, com R” como aqui definido e, além disso, como uma ligação apenas; isto é, -S(O)-.

Um grupo sulfonila refere-se a um grupo -S(=O)zR com R como aqui definido e, além disso como uma ligação apenas; isto é, -S(O)₂-.

Um grupo S-sulfonamido refere-se a um -S(=O)₂NR^xR^y, com R^xe R^y como aqui definidos.

Um grupo N-Sulfonamido refere-se a um grupo RS(=O)₂NR_Xcom R_x como aqui definido.

Um grupo O-carbamila refere-se a um -OC(=O)NR^xR^y como aqui definido.

Um grupo ’’Ν-carbamila refere-se a um grupo R^xO6(=O)NR^y, com R^x e R^y como aqui definidos.

Um grupo Ό-tiocarbamila refere-se a um grupo -OC(=S)NR^xR^ycom R* e R^y como aqui definidos.

Um grupo N-tiocarbamila refere-se a um grupo R^xOC(=S)NR^ycom R^x e R^y como aqui definidos.

Um grupo amino refere-se a um grupo -NH₂.

Um grupo C-amido refere-se a um grupo -C(=O)NR^xR^y com R^xe R^y como aqui definidos.

Um grupo C-tioamido refere-se a um grupo -C(=S)NR^xR^y, com R^x e R^y como aqui definidos.

Um grupo ”N-amido refere-se a um grupo R^xC(=O)NR^y-, com R^x

e R^y como aqui definido.

Uma N-lactama de anel cíclico de 4, 5 ou seis membros referese a anéis de 4, 5 ou 6 átomos contendo um grupo amída simples como dois dos átomos no anel que é ligado à molécula de origem no nitrogênio de ami25 da.

Um grupo ureído refere-se a um grupo -NR^xC(=O)NR^yR^y2 com R^x e R^y como aqui definidos e R^y2 definiu igual a R^x e R^y.

Um grupo guanidino refere-se a um grupo - R^xNC(=N)NR^yR^y2, com R^x, R^y e R^y2 como aqui definidos.

Um grupo guanila refere-se a um grupo R^xR^yNC(=N)-, com R^x e R^y como aqui definidos.

Um grupo ciano refere-se a um grupo -CN.

Um grupo silila refere-se a um -Si(R)3, com R como aqui definido.

Um grupo fosfonila refere-se a um P(=O)(OR^X)₂ com R^x como

aqui definido.

Um grupo hidrazino refere-se a um grupo -NR^xNR^yR^y2 com R^x, R^y e R^y2 como aqui definidos.

Qualquer um dos dois grupos R adjacentes podem combinar para formar uma arila adicional, cicloalquila, heteroarila ou anel heterocíclico fundido no anel inicialmente carregando aqueles grupos R.

É conhecido na técnica que átomos de nitrogênio nos sistemas de heteroarila podem estar participando em uma ligação dupla do anel de heteroarila, e este refere-se à forma de ligação dupla nas duas estruturas tautoméricas que compreendem grupos heteroarila de anel de cinco membros. Este dita se os nitrogênios podem ser substituídos como bem entendido por químicos na técnica. Λ revelação e reivindicações da presente invenção são com base nos princípios gerais conhecidos de ligação química. É entendido que as reivindicações não abrangem estruturas conhecidas ser instáveis ou não capazes de existir com base na literatura.

Sais fisiologicamente aceitáveis e pró-drogas dos compostos aqui revelados estão dentro do escopo desta invenção. O termo sal farmaceuticamente aceitável como aqui usado e nas reivindicações é intencionado incluir sais de adição de base não-tóxicos. Sais adequados incluem aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico e outros. O termo sal farmaceuticamente aceitável como aqui usado é também intencionado incluir sais de grupos acídicos, como um carboxilato, com tais contraíons como amônio, sais de metal alcalino, particularmente sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, particularmente cálcio ou magnésio, e sais com bases orgânicas adequadas como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, cicloexilamina e outros) ou com alquilaminas inferiores substituídas (por exemplo alquilaminas hidroxil-substituídas, tais como, dietanolamina, trietanolamina ou tris(hidroximetil)aminometano), ou com bases como piperidina ou morfolina.

No método da presente invenção, o termo quantidade eficaz antiviral significa a quantidade total de cada componente ativo do método que é suficiente para mostrar um benefício significante ao paciente, isto é, cura de condições agudas caracterizadas por inibição da infecção de HIV. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se a aquele ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma com-

binação, o termo refere-se às quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, administrados em combinação, serial ou simultaneamente. Os termos tratar, tratando, tratamento como aqui usados e nas reivindicações significam impedir ou melhorar as doenças associadas à infecção por HIV.

A presente invenção é também direcionada às combinações dos compostos com um ou mais agentes úteis no tratamento de AIDS. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser eficazmente administrados, se os períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes dos imunomoduladores, antiinfecciosos ou vaci20 nas antivirais para AIDS, como aqueles na tabela a seguir.

MOll»

ANTIVIRAIS Nome da droga

097

Fabricante Indicação

Hoechst/Bayer

Infecção de HIV,

AIDS, ARC (inibidor de transcriptase reversa de nãonucleosídeo (TA)

Amprenivir	Glaxo Wellcome 1 nfecção de HIV,
141 W94	AIDS, ARC
GW 141	(inibidor de protease)

Abacavir (1592U89)	Glaxo Wellcome Infecção de HI V,
GW1592	AIDS, ARC
	(inibidor de TA)

Acemannan

Carrington Labs ARC (Irving.TX)

Aciclovir	Burroughs	Infecção	de	HIV,	AIDS,
	Wellcome	ARC, em	combinação com
		AZT
AD-439	Tanox BiosysteEM	Infecção ARC	de	HIV,	AIDS,
AD-519	Tanox BiosysteEM	Infecção ARC	de	HIV,	AIDS,

Adefovir dipivoxil

AL-721

Gilead Sciences Infecção de HIV

Ethigen ARC, PGL (Los Angeles, CA) HIV positivo, AIDS

Alfa Interferona	Glaxo Wellcome	Sarcoma de Kaposi, HIV em combinação c/Retrovir
Ansamicina	Adria Laboratories	ARC
LM 427	(Dublin, OH)
	Erbamont
	(Stamford, CT)

Anticorpo que neutraliza Advanced Biothe- AIDS, ARO interferona alfa rapy anômala lábil em pH Concepts (Rockville, MD)

ARI 77

Aronex Pharm

Infecção de HIV, AIDS, ARC

Beta-flúor-ddA

Nat’l Câncer Insti- Doenças associadas à tute AIDS

BEM-232623 (CGP-73547)	Bristol-Myers Squibb/ Novartis	Infecção de HIV, AIDS, ARC (inibidor de protease)
BEM-234475 (CGP-61755)	Bristol-Myers Squibb/ Novartis	Infecção de HIV, AIDS, ARC (inibidor de protease)

01-1012

Warner-Lambert

Infecção de HIV-1

Cidofovir

Gilead Science

Retinite de CMV, herpes, papiloma vírus

Sulfato de Curdlan

AJI Pharma USA

Infecção de HIV

Imunoglobulina de citome- Medlmmune galovírus

Retinite de GMV

Gitovene	Syntex	Comprometimento da visão
Ganciclovir		GMV Retinite de CMV periférica

Delaviridina

Pharmacia-Upjohn Infecção de HIV, AIDS,

ARO (Inibidor de TA)

Sulfato de dextran

Ueno Fine Chem.

Ind. Ltd. (Osaka, Japão)

AIDS, ARG, HIV positivo assintomático

Didesoxicítidina de ddG	Hoffman-La Roche	Infecção de HIV, ARG	AIDS,
Didesoxiinosina de ddl	Bristol-Myers	Infecção de HIV,	AIDS,
	Squibb	ARC; combinação AZT/d4T	com

DMP-450

AVID (Camden, NJ)

Infecção de HIV. AIDS,

ARG (inibidor de protease)

Efavirenz (DMP 266) DuPont Merck (-)6-Cloro-4-(S)ciclopropiletinil-4(S)trifluoro-metil-1,4-diidro2H-3,1-benzoxazin-2-ona,

STOCRINE

Infecção de HIV,

AIDS, ARG (inibidor de TA de nãonucleosídeo) (Gainesville, GA)

EL10

Elan Corp, PLC

Infecção de HIV

Famciclovir

Smith Kline

Herpes zóster, herpes simples

FTC	Emory University	Infecção de HIV, AIDS, ARC (inibidor transcriptase reversa)	de
GS 840	Gilead	Infecção de HIV, AIDS, ARC (inibidor transcriptase reversa	de
HBY097	Hoechst Marion	Infecção de HIV,
	Roussel	AIDS, ARC (inibidor transcriptase reversa (não-nucleosídeo)	de de

Hipericina

VIMRx Pharm.

Infecção de HIV, AIDS,

ARC

Interferona beta recombi- Triton Biosciences AIDS, sarcoma de Kaposi, nante humana (Almeda, _CA) ARC

Interferona alfa-n3	Interferon ces	Scien- ARC, AIDS
Indinavir	Merck	Infecção de HIV, AIDS, HIV positivo, também em combinação com AZT/ddl/ddC

ISIS 2922

ISIS Pharmaceuti- Retinite de CMV cais

KNI-272

Nat’l Câncer Insti- Doenças assoe, ao HIV tute

Lamivudina, 3TG

Qlaxo Wellcome

Infecção de HIV, AIDS,

ARC (inibidor de transcriptase reserva); também com AZT

Lobucavir

Bristol-Myers

Squibb

Infecção de CMV

Nelfínavir

Agouron

Pharmaceuticals

Infecção de HIV, AIDS,

ARC (inibidor de protease)

Nevirapina

Boeheringer

Ingleheim

Infecção de HIV, AIDS.

ARC (Inibidor de TA)

Novapren

Novaferon Labs, Inibidor de HIV

Inc. (Akron, OH)

Sequência Octapeptidica de Península Labs AIDS

Peptídeo T (Belmont, CA)

Fosfonoformato de trissódio Astra Pharm.

Products, Inc.

Retinite de CMV, infecção de HIV, outras infecções de CMV

PNU-140690

Pharmacia Upjohn Infecção de HIV, AIDS, ARC (inibidor de protease)

Probucol

Vyrex

Infecção de HIV, AIDS

RBC-CD4

Sheffield Med. Infecção de HIV, AIDS,

Tech (Houston, ^ARC

TX)

Ritonavir

Abbott

Infecção de HIV, AIDS,

ARG (inibidor de protease)

Saquinavir

HoffmannLaRoche

Infecção de HIV, AIDS,

ARG (inibidor de protease)

Estavudina; Didesidrodeóxitimidina de d4T

Bristol-Myers

Squibb

Infecção de HIV, AIDS,

ARG

•	Valaciclovir	Glaxo Wellcome	Infecções genitais de HSV &CMV
	Ribavirina de virazol	Viratek/ICN (Gosta Mesa, CA)	HIV positivo assintomático, LAS, ARC

VX-478

Vertex

Infecção de HIV, AIDS,

ARG

Zalcitabina

HoffmannLaRoche

Infecção de HIV, AIDS,

ARC, com AZT

Zidovudina; AZT

Glaxo Wellcome

Infecção de HIV, AIDS,

ARC, sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapias

Tenofovir disoproxil, Gilead sal de fumarato (Víread®)

Infecção de HIV, AIDS, (inibidor de transcriptase reversa)

Combívir*	GSK	Infecção (inibidor reversa)	de de	HIV, AIDS, transcriptase
succinato de abacavir (ou Ziagen 'j	GSK	Infecção (inibidor	de de	HIV, AIDS, transcriptase

reversa)

JJ

REYATAZ (ou atazanavir)

Bristol-Myers

Squibb

Infecção de HIV, AIDS, inibidor de protease

FUZEON (ou T-20)

Roche/Trimeris

Infecção de HIV, AIDS, inibidor de fusão viral

IMUNOMODULADORES

Nome da droga

Fabricante

Indicação

AS-101

Wyeth-Ayerst AIDS

Bropirimina

Pharmacia Upjohn Advanced AIDS

Acemannan

Carrington Labs, AIDS, ARC

Inc.

(Irving, TX)

CI246.738

American Cyana- AIDS, sarcoma de Kaposi míd

Lederle Labs

EL10

Elan Corp, PLC Infecção de HIV (Gainesville, GA)

FP-21399

Fuki Immuno- Bloqueia fusão de HIV com

Pharm células CD4+

Gama Interferona

Genentech

ARC, em combinação c/TNF (fator de necrose tumoral)

Fator de Estimulação de Genetics Institute AIDS

Colônia de Macrófagos s_andoz

Granulócitos

Fator de Estimulação de Hoechst-Roussel AIDS

Colônia de Macrófagos _|mmunex

Granulócitos

Fator de Estimulação de Schering-Plough

Colônia de Macrófagos

Granulócitos

Imunoestimulante de Partí- Rorer cuia Nuclear de HIV

AIDS, combinação com c/AZT

HIV Soropositivo

IL-2 lnterleucina-2

Cetus

AIDS, em combinação c/AZT

IL-2 lnterleucina-2	Hoffman-LaRoche Immunex	AIDS, ARC, HIV, em combinação c/AZT
IL-2 lnterleucina-2 (aldeslukin)	Chiron	AIDS, aumento nas contagens de células CD4

Imunoglobulina Intravenosa (humana)

Cutter Biological (Berkeley, CA)

AIDS pediátrica, em combinação c/AZT

IMREG-1

Imreg (New Orle- AIDS, sarcoma de Kapoans, LA) si’s, ARC, PGL

IMREG-2

Imreg (New Orle- AIDS, sarcoma de Kaposi, ans, LA) ARC, PGL

Carbamato de Imutiol Dietil Merieux Institute Ditio

AIDS, ARC

Alpha-2

Schering Plough

Sarcoma de Kaposi c/AZT, AIDS

Interferon

Metionina-Encefalina

TNI Pharmaceuti- AIDS, ARC cal (Chicago. IL)

MTP-PE

Cíba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi

Fator de Estimulação de Amgen

Colônia de Granulócito de

Muramil-T ripeptídeo

AIDS, em combinação c/AZT

ΜΒΟ

Remune

Immune Response Imunoterapêutfco

Corp.

rCD4 Genentech

CD4 Humano Solúvel Recombinante

AIDS, ARC híbridos de rCD4-lgG

AIDS, ARC

CD4 Humano Solúvel Re- Biogen combinante

AIDS, ARC

Interferona Alfa 2a

Hoffman-La Roche

Sarcoma de Kaposi AIDS,

ARC, em combinação c/AZT

SK&F106528

T4 Solúvel

Timopentina

Smith Kline Infecção de HIV

Imunobiology Infecção de HIV

Research Institute (Artnandale, NJ)

Fator de Necrose Tumoral; TNF

Genentech

ARC, em combinação c/gama Interferona

ANTI-INFECCIOSOS

Nome da droga

Fabricante

Indicação

Clindamicina com Primaquina

Pharmacia Upjohn

PCP

Fluconazol

Pfeer

Meningite criptocóccica, candidíase

Pastille

Nystatin Pastille

Squibb Corp.

Prevenção de candidíase oral

Eflornitina de ornidila

Merrell Dow

PCP

Isetionato de pentamidina (IM&1V)

LyphoMed (Rosemont, IL)

Tratamento de PCP

Trimetoprim

Antibacteriano

Trimetoprim/sulfa

Antibacteriano

Piritrexim

Burroughs Wellcome

Tratamento de PCP

Isetionato de Pentamidina para Inalação

Fisons Corporation

Profiíaxia de PCP

Espiramiçina

Rhone-Poulenc

Diarréia criptoesporidial

I ntraconazol-R51211

Janssen-Pharm.

Histoplasmose; meningite criptocóccia ilaii

Trimetrexato

Daunormbicina

Eritropoietina Humana Recombinante

Hormônio de Crescimento

Humano Recombinante

Acetato de megestrol

Testosterona

Nutrição Total Enteral

Wamer-Lambert

NeXstar, Sequus

Ortho Pharm.

Corp.

Serono

Bristol-Myers

Squibb

Alza, Smith Kline

Norwich Eaton

Pharmaceuticals

PCP

Sarcoma de Kaposi

Anemia severa assoe, com terapia de AZT

Fraqueza relacionada à

AIDS, caquexia

Tratamento de anorexía assoe.

à AIDS

Fraqueza relacionada â

AIDS

Diarréia e má absorção relacionada à AIDS

Adicionalmente, os compostos da invenção aqui podem ser usados em combinação com outra classe de agentes para tratar AIDS que são chamados inibidores de entrada de HIV. Exemplos de tais inibidores de en5 trada de HIV são debatidos em DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, 29 de outubro 29, 1999; e DRUG

DISCOVERY TODAY, Vol. 5. no. 5, mato de 2000, pp. 183-194.

Será entendido que o escopo das combinações dos compostos desta invenção com antivirais de AIDS, imunomoduladores, antiinfecciosos, inibidores de entrada de HIV ou vacinas não é limitado à lista na Tabela acima, mas inclui qualquer combinação em princípio com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento de AIDS.

Combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou revezados com um composto da presente invenção e um inibidor de HIV proteaΧ33 se e/ou um inibidor de não-nucleosídeo de HIV transcriptase reversa. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor de nucleosídeo de HIV transcriptase reversa, como AZT, 3TC, ddC ou ddl. Um inibidor preferido de HIV protease é indinavir que é o sal de sulfato de N-(2(R)-hidróxi-1-(S)5 indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidróxi-5-( 1 -(4-(3-pi rid il-metil)-2(S )-N ’-(tbutilcarboxamido)-piperazinil)>-etanolato de pentaneamida, e é sintetizado de acordo com U. S. 5.413.999. Indinavir é em geral administrado em uma dosagem de 800 mg três vezes por dia. Outros inibidores de protease preferidos são nelfinavir e ritonavir. Outro inibidor preferido de HIV protease é sa-

quinavir que é administrado em uma dosagem de 600 ou 1200 mg tid. Inibidores preferidos de não-nucleosídeo de HIV transcriptase reversa inclui efavirenz. A preparação de ddC, ddl e AZT é também descrita em EPO

0.484.071. Estas combinações podem ter efeitos inesperados em limitar a expansão e grau de infecção de HIV. Combinações preferidas incluem 15 aquelas com os seguintes (1) indinavir com efavirenz, e, opcionalmente, AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC; (2) indinavir, e qualquer um de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC; (3) estavudina e

3TC e/ou zidovudina; (4) zidovudina e lamivudina e 141W94 e 1592U89; (5) zidovudina e lamivudina.

Em tais combinações o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunção. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes, simultânea ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).

Os procedimentos preparativos e atividade de anti-HIV-1 dos novos análogos de piperazina diamida de azaindol da Fórmula I são resumidos abaixo nos Esquemas 1-64.

ABREVIAÇÕES

As abreviações a seguir, a maioria destas são abreviações convencionais bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, sâo usadas ao longo da descrição da invenção e dos exemplos. Algumas das abreviações usadas são como segue:

hora(s)

	ta	-	temperatura ambiente
		mol	=	mole(s)
		mmol	=	mimole(s)
		g	=	grama(s)
	5	mg		miligrama(s)
		ml	=s	miliiitro(s)
		TFA	=	Ácido trifluoroacético
		DGE	=	1,2'Dicloroetano
		GH₂GI₂	•s	Diclorometano
•	10	TPAP	=	perrutenato de tetrapropilamônio
	THF	=	Tetraidofurano
		DEPBT	=	3-(Dietoxífosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
		DMAP	=	4-dimetilaminopiridina
		P-EDC	-	1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida suportada
	15	com polímero
		EDG	=	1-(3-dimetilaminopropii)-3-etilcarbodiimida
		DMF	=	MW-dimetilformamida
		Base de Hunig	= Ν,Ν-Diisopropiletilarnina
		mGPBA		Ácido mefa-cloroperbenzóico
	20	azaindol	=	1H-pirrolo-piridina
A		4-azaÍndol	=	1 H-pirrolo[3,2-b]piridina
•		5-azaindol	=	1 H-pirrolo[3,2-c]piridina
		6-azaÍndol	=	1 H-pirrolo[2,3-c]píridina
		7-azaindol	=	1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina
	25	PMB	=	4-metoxibenzila
		DDQ	=	2, 3-Dicloro-5, 6-dicíano-1,4-benzoquinona
		OTf	=	Trifluorometanossulfonóxi
		NMM	=	4-Metilmorfolina
		PIP-COPh	=	1 -Benzoilpiperazina
	30	NaHMBS	=	Hexametildissilazida de sódio
		EDAC	-	1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
		TEM	—	Trimetilsilila

	DCM		Diclorometano
	DOE	=	Dicloroetano
	MeOH	=	Metanol
	THF	=	Tetrahidrofurano
5	EtOAc	=	Acetato de etila
	LDA	=	Diisopropilamida de lítio
	TMP-Li	=	2,2,6,6-tetrametilpiperidinila de lítio
	DME	=	Dimetoxietano
	DIBALH	=	Hidreto de Diisobutilalumínio
10	HOBT	=	1 -hidroxibenzotriazol
	CBZ	=	Benziloxicarbonila
	PCC	=	Clorocromato de piridínio
	I	=	Metila
	Ph	Ξ	Fenila
15	QUÍMICA

A presente invenção compreende compostos da Fórmula I, suas formulações farmacêuticas e seu uso em pacientes que sofrem ou suscetíveis à infecção de HIV. Os compostos da Fórmula I incluem sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os procedimentos gerais para construir diamidas de piperazina

de azaindol substituído da Fórmula I e intermediários úteis para sua síntese são descritos nos Esquemas a seguir, 1-81.

ESQUEMA 1

Ú3G

Step P

5a

Step = etapa

ETAPA A no Esquema 1 descreve a síntese de um intermediário de aza indol, 2a, por meio da reação de Bartoli bem-conhecída em que bro5 meto de vinila magnésio reage com um grupo nitro arila ou heteroarila, como em 1, para formar um anel contendo nitrogênio de cinco membros como mostrado. Algumas referências à transformação acima incluem: Bartoli et. al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Ghem. Soe. Perkm Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) SynLett (1999), 1594.

No procedimento preferido, uma solução de brometo de vinil magnésio em THF (tipicamente 1,0 M mas de 0,25 a 3,0 M) é adicionada em gotas a uma solução do nitro piridina em THF a -78° sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio. Após adição ser concluída, a temperatura de reação é deixada aquecer para -20° e depois é agitada durante aproximadamente 12 h 15 antes de extinguir com 20% de solução aquosa de cloreto de amônio. A reação é extraída com acetato de etila e depois processada de uma maneira típica usando agente secante como sulfato de magnésio ou sulfato de sódio anidro. Os produtos são em geral purificados usando cromatografia em sílica-gel. Melhores resultados são em geral alcançados usando brometo de Vinila magnésio recentemente preparado. Em alguns casos, cloreto de Vinila 5 magnésio pode ser substituído por brometo de Vinila magnésio.

Azaindóis substituídos podem ser preparados por métodos descritos na literatura ou podem estar disponíveis de fontes comerciais. Desse modo há muitos métodos na literatura para realizar etapa A e os exemplos específicos são muito numerosos para listar. Sínteses alternativas de azain-

dóis e métodos gerais para realizar a etapa A incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos nas referências a seguir (a-k abaixo): a) Prokopov,

A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Z h. 1994, 28(7), 30-51; b) LablacheCombier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C,

134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bi15 sagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e)

Yakhontov, L. N. üsp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Wiliette, R. E. Acta»

Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.;

AdaEM, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner,

T.; AdaEM, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances ín

Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vo/. 52, pg 235-236 e referências deles.

ETAPA B. Intermediário 3a pode ser preparado por reação de azaindol, intermediário 2a, com um excesso de CICOCOOMe na presença de AICI₃ (cloreto de alumínio) (Sycheva et al, Ref. 26, Sycheva, T. V.;

Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Algumas reações de 5ciano-6-cloro-7-azaindóis e tautomerismo de lactama-lactima em 5-ciano-6hidróxÍ-7-azaindolinas. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). Tipica30 mente um solvente inerte como CH₂CI₂ é usado mas outros como THF,

Et₂O, DCE, dioxano, benzeno ou tolueno podem encontrar aplicabilidade sozinhos ou em misturas. Outros ésteres de oxalato como monoésteres de etila ou benzila de ácido oxálico poderíam também ser suficientes para qualquer método mostrado acima. Ésteres mais lipofílicos facilitam o isolamento durante as extrações aquosas. Esteres fenólícos ou fenólicos substituídos (como pentafluorofenol) permitem acoplamento direto do grupo HW(C=O)A, 5 como uma piperazína, na Etapa D sem ativação. Catalisadores de ácido de

Lewis, como tetracloreto de estanho, cloreto de titânio IV e cloreto de alumínio são empregados na Etapa B com cloreto de alumínio que é o mais preferido. Alternativamente, o azaindol é tratado com um reagente de Grignard como MeMgl (iodeto de metilmagnésio), brometo de etil magnésio de metila

ou brometo de magnésio de etila e um haleto de zinco, como ZnCI₂ (cloreto de zinco) ou brometo de zinco, seguido pela adição de um monoéster de cloreto de oxalila, como CICOCOOMe (clorooxoacetato de metila) ou outro éster como acima, para fornecer o éster de glioxila de azaindol (Shadrina et al, Ref. 25). Ésteres de ácido oxálico como oxalato de metila, oxalato de etila 15 ou como acima são usados. Solventes apróticos como CH₂CI₂, Et₂O, benzeno, tolueno, DCE, ou outros podem ser usados sozinho ou em combinação para esta sequência. Além dos monoésteres de cloreto de oxalila, cloreto de oxalila em sí pode ser reagido com o azaindol e depois também reagido com uma amina apropriada, como um derivado de piperazína (Ver Esquema 52, 20 por exemplo).

ETAPA C. Hidrólise do éster de metila, (intermediário 3a,

Esquema 1) fornece um sal de potássio do intermediário 4a que é acoplado a derivados de piperazína mono-benzoílada como mostrado na Etapa D do Esquema 1. Algumas condições típicas empregam hidróxido de sódio meta25 nólico ou etanólico seguido por acidificação cuidadosa com ácido clorídrico aquoso de molaridade variada mas 1M HCI é preferido. A acidificação não é utilizada em muitos casos como acima descrito para as condições preferidas. Hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio poderíam também ser empregados e quantidades variadas de água poderíam ser usadas aos álcoois.

Propanóis ou butanóis poderíam também ser usados como solventes. Temperaturas elevadas podem ser utilizadas até os pontos de ebulição dos solventes se temperaturas ambientes não bastarem. Alternativamente, a hidró63 lise pode ser realizada em um solvente não-polar como GH2CI2 ou THF na presença de Triton B. Temperaturas de -78°C ao ponto de ebulição do solvente podem ser empregadas mas -10°C é preferido. Outras condições são listadas para hidrólise de éster na referência 41 e esta referência e muitas 5 das condições para hidrólise de éster são bem-conhecidas aos químicos versados na técnica.

PROCEDIMENTOS ALTERNATIVOS PARA ETAPA B E C:

CLOROALUMINATO DE IMIDAZÓLIO:

Foi descoberto que cloroaluminato de 1-alquil-3-alquilimidazólio

líquido iônico é em geral útil em promover a acilação do tipo de FriedelCrafts de indóis e azaindóis. O líquido iônico é gerado misturando cloreto de

1-alquil-3-alquilimidazólio com cloreto de alumínio em temperatura ambiente com agitação vigorosa, razão molar 1:2 ou 1:3 de cloreto de 1-alquil-3alquilimidazólio para cloreto de alumínio é preferida. Um cloroaluminato de imidazólio útil particular para a acilação de azaindol com clorooxoacetato de metila ou etila é o cloroaluminato de 1-etil-3-metilimidazólio. A reação é tipi camente executada em temperatura ambiente e o éster de azaindolglioxila pode ser isolado. Mais convenientemente, descobriu-se que o éster de glio xila pode ser hidrolisado in situ em temperatura ambiente em tempo de rea20 ção prolongado (tipicamente durante a noite) para dar o ácido de glioxila cor-

respondente para formação de amida (Esquema 1). ESQUEMA 1

Um procedimento experimental representativo é como segue: cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (2 equiv.; comprado de TCI; pesado sob 25 um fluxo de nitrogênio) foi agitado em um frasco de fundo redondo seco em forno em r.t. sob uma atmosfera de nitrogênio, e adicionado cloreto de alumínio (6 equiv.; pó anidro empacotado sob argônio em ampolas compradas de Aldrich preferidas; pesado sob um fluxo de nitrogênio). A mistura foi agitada para formar um líquido que foi vigorosamente depois adicionado azain64 dol (1 equiv.) e agitado até que uma mistura homogênea resultasse. A mistura de reação foi adicionada a gotas clorooxoacetato de etila ou metila (2 equiv.) e depois agitada em r.t. durante 16 h. Após este tempo, a mistura foi esfriada em um banho de gelo-água e a reação resfriada bruscamente cui5 dadosamente adicionando água de excesso. Os precipitados foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo alto para dar o ácido de azaindolglioxila. Para alguns exemplos, 3 equivalentes de cloreto de metilimidazólio e clorooxoacetato podem ser requeridos.

Referências relacionadas: (1) Welton, T,, Oem. Rev. 1999, Oô,

2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem, Commun. 1996,

2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

ETAPA D. O intermediário de ácido, 4a, da etapa C do Esquema 1 é acoplado a uma amina A(C=O)WH preferivelmente na presença de DEPBT (3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) e N,N15 díisopropiletilamina, comumente conhecido como a base de Hunig, para fornecer piperazina diamidas de azaindol. DEPBT foi preparado de acordo com o procedimento de Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M, Organic Lett, 1999, 1, 91-93. Tipicamente um solvente inerte como DMF ou THF é usado mas outros solventes apróticos poderíam ser

usados. O grupo W como referido aqui é R₁₀Rn rí

N N

Ris Ri4

A reação de contração de ligação de amida poderia ser realizada usando as condições preferidas acima descritas, as condições de EDC descritas abaixo, outras condições de acoplamento descritas neste pedido de patente, ou alternativamente aplicando as condições ou reagentes de aco25 plamento para construção de ligação de amida descritos mais tarde neste pedido para construção de substituintes R1-R4. Alguns exemplos nãolimitativos específicos são dados neste pedido de patente.

Os derivados de piperazina monossubstituídos podem ser preparados de acordo com procedimentos bem-estabelecidos como aqueles 'Μ descritos por Desai et al, Ref. 27(a), Adamczyk et al, Ref. 27(b), Rossen et al, Ref. 27(c) e Wang et al, 27(d).

Procedimentos adicionais para sintetizar, modificar e ligar grupos: (C=O)_m-WC(O)-A estão contidos no PCT WO 00/71535.

ESQUEMA 2

Etapa A vko₂ '^^MgBr

Cl THF

	Etapa B
	k AICI3
	f CICOCOOMe
T F Cl	¹ CH2CI2 '
7

Etapa D

DMF

DEBPT. (i-Pr)_?NEt

Esquema 2 fornece um exemplo mais específico das transformações previamente descritas no Esquema 1. Intermediários 6-10 são preparados pelas metodologias como descrito para os intermediários 1a-5a no Esquema 1. Esquema 2A é outra modalidade das transformações descritas 10 nos Esquemas 1 e 2. Conversão do fenol para o cloreto (Etapa S, Esquema 2A) pode ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sei. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; e Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.; J. Heterocycl. Chem.

1995, 32(3), 979-984. Etapa T do Esquema 2A pode ser realizada como descrito para a Etapa A do Esquema 1. O intermediário de bromo pode depois ser convertido nos intermediários de alcóxi, cloro ou flúor como mostrado na Etapa U do Esquema 2A. Esquema 2A descreve o método preferido 5 para preparar o intermediário 6c ou outros compostos estreitamente relacionados contendo um grupo 4-metóxi no sistema de 6-azaindol. Quando a etapa U for a conversão do brometo em derivados de alcóxi, a conversão pode ser realizada reagindo o brometo com um excesso de metóxido de sódio em metanol com sais cuprosos, como brometo de cobre I, iodeto de co-

bre I e cianeto de cobre I. A temperatura pode ser realizada em temperaturas dentre ambiente e 175° mas mais provavelmente é por volta de 115°C ou

100^QC. A reação pode ser operada em um vaso de pressão ou tubo vedado para impedir fuga de voláteis como metanol. As condições preferidas utilizaram 3eq de metóxido de sódio em metanol, CuBr como o catalisador de rea15 ção (0,2 a 3 equivalentes com o preferido sendo 1 eq ou menos), e uma temperatura de reação de 115°C. A reação é realizada em um tubo vedado ou vaso de reação vedado. A conversão do brometo em derivados de alcóxi pode também ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em

Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14),

3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997,

29(3), 300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18),

5414-5418. Conversão do brometo em derivado de flúor (Etapa U, Esquema

2A) pode ser acompanhada de acordo com Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; e Uchibori, Y.; llmeno, 25 M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. Conversão do brometo no derivado de cloro (Etapa U, Esquema 2A) pode ser acompanhada de acordo com os procedimentos descritos em Gilbert, E. J.; Van

Vranken, D. L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.;

Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996,

37(37), 6695-6698; e 0’Connor, K. J.; Burrows, C. J.; J. Org. Chem. 1991,

56(3), 1344-1346. Etapas V, W e X do Esquema 2A são previamente realizadas de acordo com os procedimentos descritos para as Etapas B, C e D do Esquema 1, respectivamente. As etapas do Esquema 2A podem ser realizadas em uma ordem diferente como mostrado no Esquema 2B e Esquema 2C.

ESQUEMA2A

Br

StepS

POCI3

Etapa U

X

X = OR, F, Cl

AICI_;1, CICOCOOMe

CHzCh ou

MeMgBr, ZnCI₂

CICOCOOMe

Etapa V

Etapa

HN\R

DEPBT, (i-Pr)_?NEt

DMF

ESQUEMA 2B

Etapa

H Etapa

Etapa

KOH N

HN R ·- N

O

DEPBT, (i-Pr)₂NEt

DM F

X«OR,F/CI a i (|,i c i c o c o o o ou

MeMgBr, ZnCI₂

C I C O C O O M

Etapa

N C| Etapa

step = etapa or = ou

Esquema 2 Ο

Br ^{P 0}5L A

HapaS ^N ' <·' '·ΝΟ₂

Cl

Br

X=0R, F, Cl <^MgBr

Etapa T

AlClj, CICOCOOMe ch_?ci₂ ou

MeMgBí, ZnCI₂CICOCOOMe

Etapa V

X = ou,F, CI

f)f PB Γ. (i Pn_?NEr

DMF ' 1 'V.

ESQUEMA 3

Etapa A > M g B

NQ THF

Etapa B

Al g I Cl C Ó CO O

Etapa D «2

DEBPT, (i-Pr)₂NEt

DM F

Esquema 3 mostra a síntese de derivados de 4-azaindol 1b-5b,

O ^hw^A-a

-ΠΊ derivados de 5-azaindol 1c-5c e derivados de 7-azaindol 1d-5d. Os métodos usados para sintetizar 1b-5b, 1c-5c e 1d-5d são os mesmos métodos descritos para a síntese de 1a-5a como descrito no Esquema 1. É entendido, para o propósito do Esquema 3, que 1b é usado para sintetizar 2b-5b, 1c fornece 2c-5c e 1d fornece 2d-5d.

Os compostos onde há uma carbonila simples entre o azaindol e o grupo W podem ser preparados pelo método de Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, Μ. E.; Z

Λ. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568. Neste método os azaindóis são rea-

gidos com cloreto de tricloroacetila em piridina e depois subseqüentemente com KOH em metanol para fornecer os azaindóis de 3-carbometóxi mostrados no Esquema 4 que podem depois ser hidrolisados no ácido e levados através da sequência de acoplamento -com HW(C=O)A para fornecer os compostos da Fórmula I em que uma carbonila simples liga à porção de azaindol e grupo W.

ESQUEMA4

R<

Um método alternativo para realizar a sequência esboçada nas etapas B-D (mostradas no Esquema 5) envolve tratar um azaindol, como 11, 20 obtido por procedimentos descritos na literatura ou de fontes comerciais, com MeMgl e ZnCI₂, seguido pela adição de CICOCOCI (cloreto de oxalila) em THF ou Et₂O para fornecer uma mistura de um azaindol de cloreto de glioxila, 12a, e um azaindol de cloreto de acila, 12b. A mistura resultante de azaindol de cloreto de glioxila e azaindol de cloreto de acila é depois acopla25 da aos derivados de piperazina monobenzoilada sob condições básicas para fornecer os produtos da etapa D como uma mistura de compostos, 13a e

13b, onde qualquer um dos dois ou os dois grupos de carbonila ligados ao azaindol e grupo W. Separação por meio de métodos cromatográficos que são bem-conhecidos na técnica fornece 13a e 13b puro. Esta sequência é resumida no Esquema 5, abaixo.

ESQUEMA 5

T²
		1) MeMgl
Ν	t/	2) ZnCI₂
Τ «4	Η	3JCICOCOOCI
11

12a i2b

Piridina o

H, JL W A.

13b

13a _e

1ou2

OtBu

ΜΙΑ

Esquema 6 descreve um método geral para modificar o substituinte A. Acoplamento de H-W-C(O)OtBu usando as condições previamente descritas para W no Esquema 1, Etapa D fornece intermediário protegido por

Boc, 15. Intermediário 15 é depois desprotegido por tratamento com um áci5 do como TFA, ácido clorídrico ou ácido fórmico usando solventes ou aditivos padrões como CH₂CI₂, dioxano ou anisol e temperaturas entre -78°C e 100°C. Outros ácidos como clorídrico ou perclórico aquoso podem também ser usados para desproteção. Alternativamente outros grupos de proteção de nitrogênio em W como Cbz ou TROC, podem ser utilizados e removidos

respectivamente por meio de hidrogenação ou tratamento com zinco. Um grupo de proteção de silila estável como fenildimetilsilila podería também ser empregado como um grupo de proteção de nitrogênio em W e pode ser removido com fontes de fluoreto como fluoreto de tetrabutilamônio. Por fim, a amina livre é acoplada ao ácido A-C(O)OH usando condições de acopla15 mento de amina-ácido padrão como aquelas usadas para ligar grupo W ou como mostrado abaixo para formação de amida nas posições RrRi para fornecer o composto 16.

Alguns exemplos específicos dos métodos gerais para preparar azaindóis funcionalizados ou para interconverter funcionalidade em azain20 dóis que serão úteis para preparar os compostos desta invenção são mos-

trados nas seções a seguir para propósitos ilustrativos. Deve ser entendido que esta invenção abrange 4, 5, 6, e 7 azaindóis substituídos e que a metodologia mostrada abaixo pode ser aplicável a todas das séries acima enquanto outros mostrados abaixo serão específicos a uma ou mais. Um ver25 sado na técnica pode fazer esta distinção quando não especificamente delineada. Muitos métodos são intencionados ser aplicáveis a toda a série, particularmente instalações ou interconversões de grupo funcionais. Por exemplo, uma estratégia geral para também fornecer funcionalidade desta invenção é posicionar ou instalar um haleto como bromo, cloro ou iodo, aldeído, ciano ou um grupo carbóxi no azaindol e depois converter aquela funcionalidade nos compostos desejados. Em particular, a conversão para grupos heteroarila, arila e amida substituída no anel é de interesse particular.

Rotas gerais para funcionalizar anéis de azaindol são mostradas nos Esquemas 7, 8 e 9. Como descrito no Esquema 7, o azaindol, 17, podem ser oxidado no derivado de N-óxido correspondente, 18, usando mCPBA (Ácido meta-cloroperbenzóico) em acetona ou DMF (eq. 1, Harada 5 et al, Ref. 29 e Antonini et al, Ref. 34). O N-óxido, 18, pode ser convertido em uma variedade de derivados de azaindol substituído usando reagentes bem-documentados como oxicloreto de fósforo (POCI₃) (eq. 2, Schneller et al, Ref. 30), fluoreto de tetrametilamônio (Me₄NF) (eq. 3), reagentes de

Grignard RMgX (R = alquila ou arila, X = Cl, Br ou I) (eq, 4, Shíotani et al, 10 Ref. 31), cianeto de trimetilsilila (TEMCN) (eq. 5, Minakata et al, Ref. 32) ou

Ac₂O (eq. 6, Klemm et al, Ref. 33). Sob tais condições, um grupo cloro (em

19), flúor (em 20), nitrila (em 22), alquila (em 21), aromático (em 21) ou hidroxila (em 24) pode ser introduzido no anel de piridina. Nitração dos Nóxidos de azaindol resulta na introdução de um grupo nitro no anel de azain15 dol, como mostrado no Esquema 8 (eq. 7, Antonini et al, Ref. 34). O grupo nitro pode subsequentemente ser deslocado por uma variedade de agentes nucleofílicos, como OR, NR¹R² ou SR, em uma forma química bemestabelecida (eq. 8, Regnouf De Vains et al, Ref. 35(a), Miura et al, Ref.

35(b), Profft et al, Ref. 35(c)). Os /V-óxidos resultantes, 26, são facilmente 20 reduzidos no azaindol correspondente, 27, usando tricloreto de fósforo (PCI₃)

(eq. 9, Antonini et al, Ref .34 e Nesi et al, Ref. 36). Similarmente, /V-óxido nitro-substituído, 25, pode ser reduzido no azaindol, 28, usando tricloreto de fósforo (eq. 10). O grupo nitro do composto 28 pode ser reduzido ou em uma hidroxiamina (NHOH), como em 29, (eq. 11, Walser et al, Ref. 37(a)e Ba25 rker et al, Ref. 37(b)) ou em um grupo amino (NH₂), como em 30, (eq. 12,

Nesi et al, Ref. 36 e Ayyangar et al, Ref. 38) selecionando cuidadosamente as diferentes condições de redução.

ESQUEMA 7

Ο ο

eq. 1

eq. 2

Me₄NF

eq. 3

Ο

RMflX

TMSCN

O

PhCOCI

eq. 4 eq. 5

Ac 23

eq. 6 sisa

ESQUEMA 8

hno₃

eq. 7

eq.8

eq.9 pq>

EtOAc

X = O,N,S

A alquilação do átomo de nitrogênio na posição 1 dos derivados de azaindol usando NaH como a base, DMF como o solvente e um haleto de alquila ou sulfonato como agente de alquilação, de acordo com um procedí5 mento descrito na literatura (Mahadevan et al, Ref. 39) (esquema 9).

ESQUEMAS

Nas rotas gerais para substituir o anel de azaindol acima descrito, cada processo pode ser repetidamente aplicado e combinações destes processos são permissíveis para fornecer azaindóis incorporando substituíntes múltiplos. A aplicação de tais processos fornece compostos adicio5 nais da Fórmula I.

ESQUEMA 10

NO-

C —N

HAPil C

OU

N0₂ He/Ni de Raney

A síntese de 4-aminoazaindóis que são precursores úteis para azaindóis 4, 5 e/ou 7-substituídos é mostrada no Esquema 10 acima.

A síntese de 3,5-dinitro-4-metilpiridina, 32, é descrita nas duas referências a seguir por Achremowicz et. al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk.

Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesís 1975, 10, 653-4. Na primeira etapa do Esquema 10, a reação com dimetilformamida dimetil acetal em um solvente inerte ou puro sob condições para formar precursores de Batcho-Leimgruber fornece o precursor 15 de ciclização, 33, como mostrado. Embora a etapa seja antecipada para trabalhar como mostrado, a piridina pode ser oxidada com A/-óxido antes da reação usando um perácido como MCPBA ou um oxidante mais potente como meta-trifluorometila ou ácido meta nitro peróxi benzóicos. Na segunda etapa do Esquema 10, a redução do grupo nitro usando por exemplo hidro20 genação em catalisador de Pd/C em um solvente como MeOH, EtOH, ou

EtOAc fornece o produto ciclizado, 34. Alternativamente a redução pode ser realizada usando dicloreto de estanho e HCI, hidrogenação em níquel de Raney ou outros catalisadores, ou usando outros métodos para redução de nitro como descritos em outro lugar neste pedido de patente.

O amino indol, 34, pode agora ser convertido nos compostos da

Fórmula I, por exemplo, por diazotização do grupo amino, e depois conversão do sal de diazônio no grupo fluoreto, cloreto ou alcóxi. Ver o debate de tais conversões nas descrições para os Esquemas 17 e 18. A conversão da porção de amino em funcionalidade desejada podería depois ser seguida por instalação da porção de oxoacetopiperazina pela metodologia padrão acima descrita. 5 ou 7-substituição do azaindol pode surgir da formação de N-óxido na posição 6 e conversão subsequente para o cloro por meio de condições como POCI₃ em clorofórmio, anidrido acético seguido por POCI₃ em DMF, ou alternativamente TsCI em DMF. As referências da literatura para estas e outras condições são fornecidas em alguns dos Esquemas posteriores neste pedido de patente. A síntese de 4-bromo-7-hidróxi ou hidróxi-4-azaindol protegido é descrita abaixo como este é um precursor útil para 6-azaindóis 4 e/ou 7 substituídos.

A síntese de 5-bromo-2-hidróxi-4-metil-3-nitro piridina, 35, pode ser realizada como descrita na referência a seguir. Betageri, R.; Beaulieu, P. L; Llínas-Brunet, M; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R. PCT Int. appl. WO 9931066, 1999. Intermediário 36 é preparado de 35 de acordo com o método como descrito para Etapa 1 do Esquema 10. PG é um grupo de proteção de hidróxi opcional como triafflsilila ou outros. Intermediário 37 é depois preparado de 36 pela redução seletiva do grupo nitro na presença de brometo e ciclização subsequente como descrita na segunda etapa do Esquema 10. Fe(OH)₂ em DMF com brometo de tetrabutilamônio catalítico pode também ser utilizado para a redução do grupo nitro. O brometo pode depois ser convertido em fluoreto por meio de deslocamento com âníons de fluoreto ou para outros substituintes. Os compostos são depois convertidos nos compostos da Fórmula I como acima.

ESQUEMA 11

Um método alternado para preparar 6-azaindóis substituídos é mostrado abaixo nos Esquemas 12 e 13. Deve ser reconhecido que modificações suaves da rota descrita abaixo são possíveis. Por exemplo, reações de acilação da posição 3 da qual se tornará o anel de azaindol de cinco 5 membros, antes da aromatização do azaindol, podem ser realizadas para obter rendimentos mais altos. Além de um grupo para-metoxibenzila (PMB), um grupo benzila pode ser carregado através da sequência e removido durante a formação de azaindol usando TsOH, p-Cloranila, em benzeno como o oxidante se DDQ não estiver ótimo. O intermediário de benzila, 38, foi des10 crito por Ziegler et. al. em J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458. A transformação de 38 em 40 é análoga à transformação descrita em Heterocycles 1984, 22, 2313.

ESQUEMA 12

PMB

1)CICH₂C(O)H aq NaOH

O 2) H₂SO₄ pmeT'

Esquema 13 descreve várias transformações do intermediário 40 que por fim fornecem os compostos da Fórmula I. As conversões da porção de fenol para outra funcionalidade na posição 4 (posição de R² no Esquema 13) podem ser realizadas pelos métodos a seguir: 1) conversão de um fenol para grupo metóxi com oxido de prata e Mel ou diazometano; 2) conversão 20 de um grupo hidróxi fenólico para cloro usando ZnCI₂ cat, e N,Ndimetilanilina em CH₂CI₂ ou PCI₅ e POCI₃ junto; 3) conversão de um grupo hidróxi fenólico para flúor usando dietilamina-SF₃ como em Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24(1), 55-57. O método descrito em EP 427603, 1991, usando o cloroformiato e HF será também útil. Outras transformações são possíveis.

Por exemplo 0 fenol pode ser convertido em um triflato através de métodos padrões e usado nas químicas de acoplamento descritas depois neste pedido de patente.

ESQUEMA 13

1) alquilação de cetona para instalar R₃

2) cxidação de DDQ para formar azaindol

3) transformação de fenol (R₂ ~ OH) em éter metílico, ou flúor, cloro, etc

4) uso do grupo de direção C-7 para funcionalizar em R, ou formação de N-óxido e POCI₃ para fazer R₄ = cloro

5) conversão nos compostos da Fórmula I como acima.

ETAPA E. Esquema 14 descreve a nitração de um azaindol,

41, (R₂ = H). Numerosas condições para nitração do azaindol podem ser eficazes e foram descritas na literatura. N₂O₅ em nitrometano seguido por bissulfito de sódio aquoso de acordo com o método de Bakke, J., M.; Ranes,

E.; Synthesis 1997, 3, 281-283 pode ser utilizado. Ácido nítrico em acético pode também ser empregado como descrito em Kimura, H.; Yotsuya, S.;

Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700. Ácido sulfúrico seguido por ácido nítrico pode ser empregado como em Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; He/v Chim Acta 1976,

59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1

1974, 1751 descreve o uso de um sistema de reagente com base em Titatânio nitração. Outras condições para a nitração do azaindol podem ser encontradas nas referências a seguir: Lever, O. W. J.; Werblood, H„ M.; Rus15 sell, R.. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der

Pias, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

Step F pd(0>

LG - Cl, Br, I, OTf, OPOfOaHcylh

R^SnRj or

R<B(OH)₂

step = etapa alquil = alquila or= ou

ETAPAF

Como mostrado acima no Esquema 15, Etapa F, azaindóis substituídos contendo um cloreto, brometo, iodeto, triflato ou fosfonato sofrem reações de acoplamento com um boronato (reações do tipo Suzuki) ou um estanano para fornecer azaindóis substituídos. Estananos e boronatos são preparados por meio de procedimentos padrão da literatura ou como descrito na seção experimental deste pedido de patente. Os indóis substituídos podem sofrer acoplamento mediado por metal para fornecer os compostos da Fórmula I em que R₄ é arila, heteroarila ou heteroalicíclico por exemplo. O intermediário de bromoazaindol, (ou triflatos ou iodetos de azaindol) pode sofrer acoplamento do tipo Stílle com heteroarilestananos como mostrados no Esquema 15. Condições para esta reação são bemconhecidas na técnica e as seguintes são três referências exemplares a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stílle reaction; Adv. Met. Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The

Stílle reaction; Org. React. (N. Y.) 1997. 50, 1-652. e c) Stílle, J. K. Angew.

Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Outras referências para condições de acoplamento gerais são também na referência por Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2^a Ed. 1999, John Wiley e Sons

Nova Iorque. Todas estas referências fornecem numerosas condições à disposição daqueles versados na técnica além dos exemplos específicos fornecidos no Esquema 15 e nas modalidades específicas. Pode ser bem reconhecido que um indol estanano podería também acoplar um heterocfclico ou 5 haleto de arila ou triflato para construir os compostos da Fórmula I. Acoplamento de Suzuki (Norio Miyaura e Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) entre um intermediário de azaindol de triflato, bromo ou cloro e um boronato adequado podería também ser empregado e alguns exemplos específicos estão contidos neste pedido de patente. Acoplamentos catalisados por palá-

dio de estananos e boronatos entre intermediários de cloro azaindol é também possível e foi utilizado extensivamente para esta invenção. Procedimentos preferidos para acoplamento de um cloro azaindol e um estanano empregam dioxano, estequtométrico ou um excesso do reagente.de estanho (até 5 equivalentes), 0,1 a 1 eq de tetraquis trifenií fosfina de Paládio (0) em dioxano aquecido para 5 a 15 h a 110 a 120°. Outros solventes como DMF,

THF, tolueno ou benzeno poderíam ser empregados. Procedimentos preferidos para acoplamento de Suzuki de um cloro azaindol e um boronato empregam 1:1 DMF água como solvente, 2 equivalentes de carbonato de potássio como estequiométrico de base ou um excesso do reagente de boro 20 (até 5 equivalentes), 0,1 a 1 eq de tetraquis trifenií fosfina de Paládio (0)

aquecidos durante 5 a 15 h a 110 a 120. Se as condições padrão falharem novos catalisadores especializados e condições podem ser empregados. Algumas referências (e as referências neles) descrevendo catalisadores que são úteis para acoplar com cloreto de arila e heteroarila são:

Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17),

4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.;

Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. appl. WO 0002887 2000; 30 Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415;

Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.

1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int.

Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Am. Chem. 1992, 12, 1315-1319; e Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Am. Ghem. 1993, 8, 837-839.

Alternativamente, o boronato ou estanano podem ser formados no azaindol por meio de métodos conhecidos na técnica e o acoplamento executado da maneira inversa com halogênios ou triflatos com base em arila ou heteroarila.

Agentes de boronato e estanano conhecidos poderíam ser comprados ou de fontes comerciais ou preparados seguindo os documentos revelados. Exemplos adicionais para a preparação de reagentes de estanho ou reagentes de boronato estão contidos na seção experimental.

Agentes de estanano novos poderíam ser preparados de uma das rotas a seguir.

ESQUEMA ESTANHO-01

Anel aromâtico»H Base

- ...»...........................

Solvente r₃ snc^

Anel aromático-SnBua

Base = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi

Solvente = THF, éter, DME

R - Me, Bu

ESQUEMA ESTANHO-02

Anel aromático-Br, I Base * R₃ SNCI * Anel aromático-SnBua

Solvente

Base - n-BuU, S-BuLi, t-BuLi

Solvente = THF, éter, DME

R = Me, Bu

ESQUEMA ESTANHO-03

Anel aromátíco-F, Cl, Br, I Base R₃ SnLi Anel aromático-SnBu₃

Solvente

Solvente = THF, éter, DME

R- Me, Bu

ESQUEMA ESTANHO-04

Anel aromático»CI, Br, I, OTf

R₃Sn-SnR₃

Anel aromático-SnBu3

Solvente

Pd (0)

Solvente = Dioxano, Tolueno

R - Me, Bu

ESQUEMA ESTANHO-05

Base

Solvente eletrófilos

E = Eletrófilos = Rhaleto, RCOCI, ROCOCI, R’R’’NCOCI, RSO2CI, R'NCO, R'NSO, RNCNR

Solvente = CH2CI2, THF. Éter, DMF

R = Me, Bu

Base = NaH, BuLi, LDA, K₂CO₃

Reagentes de boronato são preparados como descritos na referência 71. Reação de lítio ou reagentes de Grignard com borato de trialquila gera boronatos. Aiemativamente, acoplamentos catalisados por paládio de alcóxi diboro ou reagentes de alquila diboro com haleto de arila ou heteroa15 rila pode fornecer os reagentes de boro para o uso nos acoplamentos do tipo Suzuki. Algumas condições do exemplo para acoplar um haleto a (MeO)BB(OMe)₂ utiliza PdCI₂ (dppf), KOAc, DEMO, a 80°C até a reação estar concluída quando seguido por Análise de TLC ou HPLC.

Exemplos relacionados são fornecidos na seção experimental a 20 seguir.

Métodos para adição direta de reagentes organometáiicos de arila ou heteroarila em heterociclos contendo alfa cloro nitrogênio ou os heterociclos alfa cloro contendo N-óxidos de heterociclos contendo nitrogênio são conhecidos e aplicáveis aos azaindóis. Alguns exemplos são Shiotani et. 25 al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et al. J. Org.

Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

ESQUEMA 15aa

HNRzRy

Br, Cl.

Cu°

Κ₂00₃145°0 ott Bronze de base e KOI1

R4 NRzRy onde

R4 é heteroarila ou amino conforme definidos pela invenção

R₂-R₃—ΐ Cl ou Br	%—71	HNRzRy	Cu°
' H		K₂CO₃ 145®C
	1	2	ou Bronze de base e K.OH

R₄ = NRzRy onde

R4 é heteroarila ou amino conforme definidos pela invenção

GOGOWSO_?A

HNRzRy

Cu°

K₂CO₃ 145°C

OU

Bronze de base eKOH

COCOWC(=Y)A fVRaX JX J r*

R< = NRzRy onde

R4 é heteroarila ou amino conforme definidos pela invenção

ESQUEMA 15bb

1. MeO_?CCOCl, AICI3

K₂CO₃₍ McOH

W· H

R₄H é uma heteroarila ou amina com N-H livre

R2-R4 para azaindóis ou R₂-R₅ para indóis

MeO

—--.-►

Cu, KOH

MeO

1, MeO₂CCOCI, AICI₃

2. K₂CO₃, MeOH

Deslocamentos diretos para instalar amina ou substituintes de heteroarila ligados a N podem também ser usados para preparar os compostos da Fórmula I. Como mostrado nos Esquemas 15aa e 15bb, uma mistura do intermediário halo-indol ou halo-azaindol, 1-2 equivalentes de pó de cobre, com 1 equivalente preferido para a série de 4-F,6-azaindol e 2 equivalentes para a série de 4-metóxi; 1-2 equivalentes de carbonato de potássio, com 1 equivalente preferido para a série de 4-F,6-azaindol e 2 equivalentes para a série de 4-metóxi,6-azaindol; e uns 2-30 equivalentes do reagente heterocíclico correspondente, com 10 equivalentes preferidos; foi 10 aquecida para 135-160°C durante 4 a 9 horas, com 5 horas a 160°C preferido para a série de 4-F,6-azaindol e 7 horas a 135°C preferido para a série de

4-metóxi,6-azaindol. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada através de papel de filtro. O filtrado foi diluído com metanol e ou purificado por HPLC preparativa ou sílica-gel. Em muitos casos nenhuma 15 cromatografia é necessária, o produto pode ser obtido através de cristalização com metanol.

Alternativamente, a instalação das aminas ou heteroarilas ligadas a N pode ser realizada aquecendo 1 a 40 equivalentes da amina apropriada e um equivalente do cloreto de azaindol apropriado, brometo ou io20 deto com bronze de cobre (de 0,1 a 10 equivalentes (preferivelmente cerca de 2 equivalentes) e de 1 a 10 equivalentes de hidróxido de potássio finamente pulverizado (preferivelmente cerca de 2 equivalentes). Temperaturas de 120°C a 200°C podem ser empregadas com 140-160°C em geral preferido. Para materiais de partida voláteis um reator vedado pode ser emprega25 do. A reação é comumente usada quando 0 halogênio que é deslocado esti ver na posição 7 de um 6-aza (ou 4-azaindol, não-mostrado) mas o método pode trabalhar na série de 5-aza ou quando o halogênio estiver em uma posição diferente (posição 4-7 possível). Como mostrado acima a reação pode ser empregada em azaindóis insubstituídos na posição 3 ou intermediários contendo a dicarbonila ou a uréia dicarbonil piperazina ureia irrtata ou tiouréias contidas nos compostos da fórmula I.

ESQUEMA 16

&	r₂
	1) DIBALH, hexano ^R’y\^__d

CN ^R®	44 CHO Re

A preparação de um intermediário de aldeído fundamental, 43, usando um procedimento adaptado do método de Gilmore et, al. Synlett 1992, 79-80 é mostrada no Esquema 16 acima. O substituinte de aldeído é mostrado apenas na posição de R₄ por causa de clareza, e não deve ser 10 considerado como uma limitação da metodologia. O intermediário de brometo ou iodeto é convertido em um intermediário de aldeído, 43, por permuta de metal-halogênio e reação subseqüente com dimetilformamida em um solvente aprótico apropriado. Bases típicas usadas incluem, mas não são limitadas às, bases de alquil lítio como n-butil, lítio, sec butil lítio ou terc15 butil lítio ou um metal como metal de lítio. Um solvente aprótico preferido é

THF. Tipicamente a transmetalação é iniciada a -78°C. A reação pode ser deixada aquecer para permitir a transmetalação acabar dependendo da reatividade do intermediário de brometo. A reação é depois reesfriada para 78°C e deixada reagir com dimetilformamida (deixar a reação aquecer pode 20 ser requerido para permitir reação completa) para fornecer um aldeído que é elaborado nos compostos da Fórmula L Outros métodos para introdução de um grupo de aldeído para formar intermediários da fórmula 43 incluem reações de carbonilação catalisadas por metal de transição de bromo, trifluorometano sulfonil ou de estanil azaindóis adequados. Alternativamente, os al25 deidos podem ser introduzidos reagindo os ânions de indolila ou reagentes de Grignard de indolíla com formaldeído e depois oxidando com MnOa ou TPAP/NMO ou outros oxidantes adequados para fornecer o intermediário 43.

A metodologia descrita em T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 e M. Iwao et. al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 fornece métodos para preparar indóis com substituintes na posição 7. As referências de Fukuda fornecem métodos para funtionalização da posição C-7 dos indóis ou protegendo o nitrogênio de indol com grupo 2,2-dietil propanoíla de e depois desprotonando a posição 7 com sec/Buli em TMEDA para dar um ânion. Este ânion pode ser resfriado bruscamente com DMF, formaldeído ou dióxido de carbono para dar o aldeído, álcool benzílico ou ácido carboxílíco respectivamente e o grupo de proteção removido com t-butóxido aquoso. Transformações similares podem ser alcançadas convertendo indóis em indolina, litiação em C-7 e depois reoxidação para o indol como descrita na referência de Iwao acima. O nível de oxidação de quaisquer um destes produtos pode ser ajustado por métodos bem-conhecidos na técnica como a interconversão de álcool, aldeído e grupos ácidos foram bem-estudados. É também bem-entendido que um grupo ciano pode ser facilmente convertido em um aldeído. Agente redutor como DIBALH em hexano como usado em Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; liebigs Ann/Recl. 1997, 1,175-177 ou alternativamente catecolalano em THF como usado em Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166 facilmente alcançará esta conversão para fornecer intermediários como 44 (Esquema 16). Métodos para sintetizar as nitrilas são depois mostrados neste pedido de patente. É também bem-entendido que um grupo protegido de álcool, aldeído ou de ácido pode estar presentes no azaindol de partida e pode realizar as etapas sintéticas em um composto da Fórmula I em uma forma protegida até que eles possam ser convertidos no substituinte desejado em R_t a R⁴. Por exemplo, um álcool benzílico pode ser protegido como um éter de benzila ou éter de silila ou outro grupo de proteção de álcool; um aldeído pode ser carregado como um acetal, e um ácido pode ser protegido como um éster ou orto éster até que desproteção seja desejada e realizada através dos métodos da literatura.

ESQUEMA 17

46

Ws

Step 2	r₂ ^R3 X . Ϊ1	0	0 X-A -Ri £
			0
	«4	r₅ 47

step = etapa or-ou

Etapa G. Etapa 1 do Esquema 17 mostra a redução de um grupo nitro em 45 para o grupo amino de 46. Embora mostrado na posição 4 do azaindol, a química é aplicável aos outros isômeros de nitro. O procedimento descrito em Ciurla, H.; Puszko, A.; Khím Geterotsikl Soedin 1996, 10,

1366-1371 usa níquel de Raney de hidrazina para a redução do grupo nitro para a amina. Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocyd. Chem. 1996, 33(2), 287-293 descreve o uso de hidrogenação e níquel de Raney para a redução do grupo nitro para a amina. Condições si-

milares são descritas por Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocyd. Chem. 1994, 31(1), 73-75 para a mesma transformação. As duas referências a seguir descrevem algum enxofre de trímetilsilila ou reagentes com base em cloreto que podem ser usados para a redução de um grupo nitro em uma amina. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao. M. J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P.Y.; Hwu, J. R.; J. Org.

Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

Etapa 2 do Esquema 17 descreve métodos gerais para conversão de grupos amino em azaindóis em outra funcionalidade. Esquema 18 também descreve transformações de um aminoazaindol em vários intermediários e compostos da Fórmula I.

O grupo amino em qualquer posição do azaindol, como 46 (Es25 quema 17), pode ser convertido em um grupo hidróxi usando nitrito de sódio, *|S^:Ê ácido sulfurico e água por meio do método de Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J.

Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357 descrevem como o grupo hidróxi pode ser alquilado sob condições padrão ou de Mitsonobu para formar éteres. O gru5 po amino pode ser convertido diretamente em um grupo metóxi através de diazotização (nitrito de sódio e ácido) e capturando com metanol.

O grupo amino de um azaindol, como 46, pode ser convertido em flúor por meio do método de Sanchez usando HPF₆, NaNO₂, e água pelo método descrito em Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem.

1993, 30(4), 855-859. Outros métodos úteis para a conversão do grupo amino para flúor são descritos em Rocca, P,; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 e Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

O grupo amino do azaindol, 46, pode também ser convertido em um cloreto por meio de diazotização e deslocamento de cloreto como descrito em Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 ou nos métodos em Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.;

Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559 ou nos métodos em

Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.;

Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; ou como em Lee, T. C.; Sa-

lemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

O grupo amino do azaindol, 46, pode também ser convertido em um brometo por meio de diazotização e deslocamento através de brometo como descrito em Raveglia, L. F,; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.;

Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.;

Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; e Abramovitch, R. A.; Saha, M.;

Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

-iC 4

ESQUEMA 18

1)conversão do grupo amino em haleto, hidróxi ou hidróxi protegido

2) acoplamento às arilas ou heteroarilas por meio de haleto ou triflato (de hidróxi) ou conversão em ciano (nitrila), ou ácido, depois nos compostos da Fórmula I

3) instalação de ácido oxopiperazina acético conforme descrito.

Etapas 2 e 3 podem ser revezadas como apropriado.

A preparação de 4-amino 4-azaindol e 7-metil-4-azaindol é descrita por Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. O grupo amino do 4-amino 4-azaíndol pode ser convertido em halo5 gênios, hidróxi, hidróxi protegido, triflato, como acima descrito nos Esquemas 17-18 para os compostos de 4-amino ou por outros métodos conhecidos na técnica. Proteção do nitrogênio de indol do 7-metil-4-azaindol por meio de acetilação ou outra estratégia seguidas por oxidação do grupo 7metila com permanganato de potássio ou ácido crômico fornece o 7-ácido/410 A/-óxido. Redução do N-óxido, como descrito abaixo, fornece um intermediário do qual se instala vários substituintes na posição R₄. Alternativamente o 4-azaindol de origem, que foi preparado como descrito em Mahadevan, I.; Rasmussen, M., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67 podería ser submetidos á derivatização em nitrogênio para fornecer o 1-(2,215 dietilbutanoil)azaindol que podería depois ser litiado usando TMEDA/sec BuLi como descrito em T. Fukuda. Et Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; seguido por conversão das espécies de lítio no ácido 7-carboxílico ou 7halogênio como descrito. Hidrólise da N-amida usando terc-butóxido aquoso em THF regenera o indol de NH livre que pode agora ser convertido nos 20 compostos da Fórmula I. A química usada para funcionalizar a posição 7 pode também ser aplicada na série 5 e 6 indol.

Esquema 19 mostra a preparação de um 7-cloro-4-azaindol, 50, que pode ser convertido nos compostos da Fórmula I pela química previamente descrita, especialmente o estanho e boro catalisados por paládio com base na metodologia de acoplamento descrita acima. O cloro nitro indol, 49, 5 está comercialmente disponível ou pode ser preparado de 48 de acordo com o método de Delarge, J.; Lapiere, C., L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 18891.

Compostos da fórmula 1

Esquema 20, abaixo, mostra outra rota sintética para 4-azaindóis substituídos. O 3-aminopirrol, 51, foi reagido para fornecer a pirrolopiridinona, 52 que foi depois reduzida para dar o hidróxi azaindol, 53. As pirrolo[2,3bjpiridinas descritas foram preparadas de acordo com o método de Britten,

A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (Londres) 1973, 6, 278. O hidróxi azaindol, 53, pode depois ser convertido no tríflato depois também reagido para fornecer os compostos da Fórmula I .

ESQUEMA 20

ipriilaçào

Redução „
— 1
«₃
53	OH

Etapas

2) deslocamento e acoplamento de cianeto

Compostos da ftnnula I

ESQUEMA 21

Estanho ou

Acoplamento de

Suzuki

1) Hidrogenação

2) Ρ£______ desidrogtüdçào

^R« 56

eq de alquil Mtio depois ou outro equivalente ou metal de Li

1) Hidrogenação

2) Pd...................

desidrogenação

CHO ₅₉ CHO

As referências a seguir descrevem a síntese de 7-halo ou 7 ácido carboxilico, ou derivados de 7-amido de 5-azaindolina que podem ser usados para construir os compostos da Fórmula I. Bychikhina, N. N.; Azi5 mov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983. Ϊ, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E.; AdaEM, H, J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.;

AdaEM, H, Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922. Os métodos descritos em Spivey et. al. (precedendo duas referências) para a preparação de 1metil-7-bromo-4-azaindolina pode ser usado para preparar a 1-benzil-7bromo-4-azaindolina, 54, mostrada abaixo no Esquema 21. Este pode ser utilizado em acoplamentos de Stille ou de Suzuki para fornecer 55 que é desprotegido e desidrogenado para fornecer 56. Outro intermediário de azaindol útil, como os derivados de ciano, 57 e 58, e os derivados de aldeído, 59 e 60, pode depois ser também elaborado nos compostos da Fórmula I.

ESQUEMA 21

estanho ou acoplamento de Suzuki

1) hidrogenação

2) pd desidrogenação

^R* 56

		1) hidrogenação
xsJ	-N·	Wpd	í Ί
	Bz	desidrogenação		H
CN	57		CN	58

eq de alquil lítio depois ou outro equi-

	1) hidrogenação 2) _Pd	í r	Λ
N Bz	desidrogenação		N H
59		CHO	60

Alternativamente os derivados de 5-azaíndol 7-funcionalizados podem ser obtidos através de funcionalização usando as metodologias de T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 e M. Iwao et. al. Heterocycles

1992, 34(5), 1031 acima descritas para os 4 ou 6 azaindóis. As posições 4 ou 6 dos 5 azaindóis podem ser funcionalizadas usando o A/-óxido de azaindol.

A conversão dos indóis em indolinas é bem-conhecida na técnica e pode ser realizada como mostrado pelos métodos descritos em Somei, 10 M.; Saída, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 314654; M. Iwao. et. al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031; e Akagi, M.; Ozaki, K., Heterocycles 1987, 26(1), 61-4.

ESQUEMA 22

step = etapa

A preparação de oxoacetil azaindol ou oxo piperidinas com ácidos carboxílicos pode ser realizada de nitrila, aldeído ou precursores de ânion por meio de hidrólise, oxidação ou capturação respectivamente com CO₂. Como mostrado no Esquema 22, Etapa 1, ou no esquema a12 da etapa abaixo um método para formar o intermediário de nitrila, 62, é por deslocamento de cianeto de um haleto no anel de azaindol. O reagente de cianeto usado pode ser cianeto de sódio, ou mais preferivelmente cianeto de cobre ou zinco. As reações podem ser realizadas em numerosos solventes que são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo DMF é usado no caso de cianeto de cobre. Procedimentos adicionais úteis para realizar a etapa 1 do Esquema 24 são Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, ¥.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519 que descrevem os métodos para cianeto de cobre; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075 que utilizam cianeto de potássio; e Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285 que utilizam cianeto de cobre na presença de MeOS(O)₂F. O cloreto ou mais preferivelmente um brometo no azaindol pode ser deslocado através de cianeto de sódio em dioxano por meio do método descrito em Synlett. 1998, 3, 243-244. Alternativamente, dibrometo de Níquel, Zinco e trifenil fosfina podem ser usados para ativar aromático e cloreto de heteroarila para deslocamento por meio de cianeto de potássio em THF ou outro solvente adequado pelos métodos descritos no Pedido de Patente Europeu, 831083, 1998.

A conversão do intermediário de ciano, 62, para o intermediário de ácido carboxílico, 63, é descrita na etapa 2, Esquema 22 ou na etapa a12, Esquema 23. Muitos métodos para a conversão de nitrilas em ácidos são bem-conhecidos na técnica e podem ser empregados. Condições adequadas para a etapa 2 do Esquema 22 ou para a conversão do intermediário 65 no intermediário 66 abaixo empregam hidróxido de potássio, água e um álcool aquoso como etanol. Tipicamente a reação deve ser aquecida para temperaturas de refluxo durante uma a 100 h. Outros procedimentos para hidrólise incluem aqueles descritos em:

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Het&rocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

O intermediário de ácido, 66 (Esquema 23), pode depois ser esterificado usando as condições bem-conhecidas na técnica. Por exemplo, a reação do ácido com diazometano em um solvente inerte como éter, dioxano ou THF daria o éster de metila. Intermediário 67 pode depois ser convertido no intermediário 68 de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2. Intermediário 68 pode depois ser hidrolisado para fornecer o intermediário 69.

ESQUEMA 23

17, 66

18,67

19. 68 20, 60

Step = etapa

Como mostrado no Esquema 24, etapa a13, outra preparação dos ácidos indoloxoacetilpiperazina, 69 7-carboxílicos, é realizado por oxida5 ção do 7-carboxaldeído correspondente, 70. Numerosos oxidantes são adequados para a conversão de aldeído para ácido e muitos destes são descritos nos textos de química orgânica padrão como: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparatíons 2^a ed. Nova Iorque: Wiley-VCH, 1999. Um método preferido é o uso de ni10 trato de prata ou óxido de prata em um solvente como metanol aquoso ou anidro em uma temperatura de ~25°C ou tão alta quanto refluxo. A reação é tipicamente realizada durante uma a 48 h e é tipicamente monitorada por TLC ou LC/EM até conversão completa de produto para material de partida ter ocorrido. Alternativamente, KmnO₄ ou CrO₃/H₂SO4 podería ser utilizado.

ESQUEMA 24

step =etapa

Esquema 25 dá um exemplo específico da oxidação de um ín5 termediário de aldeído, 70a, para fornecer o intermediário de ácido carboxílico, 69a.

ESQUEMA 25

RT™TA

Alternativamente, o intermediário 69 pode ser preparado peto método de nitrila da síntese realizada em uma ordem alternativa como mostrada no Esquema 26. A etapa de hidrólise de nitrila pode ser demorada e a nitrila realizada pela síntese para fornecer uma nitrila que pode ser hidrolisada para fornecer o ácido livre, 69, como acima.

ESQUEMA 26

ESQUEMA 27

Step = etapa

ETAPA Η. A conversão direta das nitrilas, como 72, para amidas, como 73, mostrada no Esquema 27, Etapa H, pode ser realizada

usando as condições como descritas em Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (descreve o uso de ácido sulfúrico aquoso); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 200410 2009; e El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.

ETAPA I. Para NH2

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2),

493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 39115 397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6),

1465-1467.

ETAPA J.

100

Step = etapa

O esquema a seguir (28A) mostra um exemplo para a preparação de azaindóis 4-flúor-7substituídos de uns materiais de partida conheci5 dos. Foram mencionadas referências para a síntese de indol de Bartoli mais cedo. As condições para tranformação para as nitrilas, ácidos, aldeídos, heterociclos e amidas foram também descritas neste pedido de patente.

101

ESQUEMA 28A

Éter:

no₂

1) brometo de vinil magnésio (Bartoii) preparado como na US

5.811.432

N0₂ 2) SOCI2,

1)redução de nitro - SnCI2,

HCi ou alternatives

tolueno. 110 graus C

1) cloreto de vinil magnésio

Preparado como na US

5.811,432

2) hidrólise de KOH3

3) Piperizina

1) oxalilcloreto de metila,

AICI3 (até 5 eqs)

Cl ou metil ptperazína conforme acima

Hidrólise

Heterotíelos

C-7 Aldeído

C-7 Amidos

Q-7 Ácido

C-7 Hetorncíclos

102

ESQUEMA 29

Step = etapa

Etapas a16, a17, e alô abrangem reações e condições para 1®,

2^a e 3^a formação de ligação de amida como mostrada no Esquemas 28 e 29 que fornecem compostos como aqueles da Fórmula 73.

As condições de reação para a formação de ligações de amida abrangem qualquer reagente que gera um intermediário reativo para ativação do ácido carboxilico para formação de amida, por exemplo (mas não 10 limitado), haleto de acila, de carbodiimida, sal de imínio de acila, anidridos simétricos, anidridos misturados (incluindo anidridos fosfinicos/fosfínicos misturados), ésteres ativos (incluindo éster de silila, éster de metila e tioéster), carbonato de acila, azida de acila, sulfonato de acila e sal de N-fosfônio de acilóxi. A reação dos ácidos carboxílicos de indol com aminas para formar 15 amidas pode ser mediada por condições de ligação de amida padrões descritas na técnica. Alguns exemplos para formação de ligação de amida são listados nas referências 41-53 mas esta lista não é limitativa. Alguns reagentes de acoplamento de ácido carboxilico à amina que são aplicáveis são EDC, Diisopropilcarbodiimida ou outras carbodiimidas, PyBop (hexafluoro20 fosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfônio), hexafluorofosfato de 2(1H-benzotriazol-1-il)-1₍1,3,3-tetrametil urônio (HBTU). Um método particularmente útil para ácido 7-carboxílico de azaindol para reações de amida é o uso de imidazol de carbonila como o reagente de acoplamento como des103 crito na referência 53. A temperatura desta reação pode ser mais baixa que na referência citada, de 80°C (ou possivelmente menor) a 150°C ou mais alta. Uma aplicação mais específica é descrita no Esquema 30.

carbonyldiimidazole =-carbonilimídazol reflux - refluxo

Os quatro métodos gerais seguintes fornecem uma descrição mais detalhada para a preparação de indolcarboamidas e estes métodos foram empregados para a síntese dos compostos da Fórmula I.

MÉTODO 1:

A uma mistura de um intermediário de ácido, como 69, (1 equiv., 0,48 mmol), uma amina apropriada (4 equiv.) e DMAP (58 mg, 0,47 mmol) CH2CI2 dissolvido (1 ml) foi adicionado EDC (90 mg, 0,47 mmol). A mistura resultante foi agitada em ta durante 12 h, e depois evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH, e submetido à purificação por HPLC preparativa de fase reversa.

MÉTODO 2:

A uma mistura de uma amina apropriada (4 equiv.) e HOBT (16 mg, 0,12 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado um intermediário de ácido, como 69, (25 mg, 0,06 mmol) e NMM (50 pl, 0,45 mmol), seguido por EDC (23 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em ta durante 12 h. Os voláteis foram evaporados a vácuo; e o resíduo dissolvido em MeOH e submetido à purificação por HPLC preparativa de fase reversa.

MÉTODO 3:

A uma mistura de um intermediário de ácido, como 69, (0,047 mmol), amina (4 equiv.) e DEPBT (preparado de acordo com Li, H.; Jiang, X. Ve, ¥.; Fom, C.; Todd, R.; Goodman, M., Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). A /80

104 mistura resultante foi agitada em ta durante 12 h; e depois diluída com MeOH (2 ml) e purificada através de HPLC preparativa de fase reversa. MÉTODO 4:

Uma mistura de um intermediário de ácido, como 69, (0,047 mmol) e 8,5 mg (0,052 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol em THF anidro (2 ml) foi aquecida para refluxar sob nitrogênio. Após 2,5 h, foi adicionado 0,052 mmol de amina e aquecimento continuou. Após um período adicional de 3~20 h em refluxo, a mistura de reação foi esfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografía em sílica-gel para fornecer 10 um composto da Fórmula I.

Além disso, o ácido carboxílico pode ser convertido em um cloreto de ácido usando reagentes como cloreto de tionila (puro ou em um solvente inerte) ou cloreto de oxalila em um solvente como benzeno, tolueno, THF ou CH₂CI₂. As amidas podem altemativamente ser formadas por reação 15 do cloreto de ácido com um excesso de amônia, amina primária ou secundária em um solvente inerte como benzeno, tolueno, THF ou CH₂CI₂ ou com quantidades estequiométricas de aminas na presença de uma amina terciária como trietilamina ou uma base como piridina ou 2,6-lutidina. Alternativa mente, o cloreto de ácido pode ser reagido com uma amina sob condições básicas (usualmente hidróxido de sódio ou potássio) em misturas de sol-

vente contendo água e possivelmente um solvente co-miscivel como dioxano ou THF. Esquema 25B descreve uma preparação típica de um cloreto de ácido e derivatização em uma amida da Fórmula I. Adicionalmente, o ácido carboxílico pode ser convertido em um éster preferivelmente uma metila ou éster de etila e depois reagido com uma amina. O éster pode ser formado através de reação com diazometano ou alternativamente diazometano de trimetilsilila usando condições padrão que são bem-conhecidas na técnica. Referências e procedimentos para usar estas ou outras reações de formação de éster podem ser encontrados na referência 52 ou 54.

Referências adicionais para a formação de amidas de ácidos são: Norman, Μ. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; RichelΔ- Δ.

105 son, Ε.; J. Chem. Soc., Perktn Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Bifes, O.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-Κ.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.;

Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee,

A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

ESQUEMA 31

StepH

R2 = OR, F, Cl, Br _

Step = etapa or = ou

Esquema 31 mostra as transformações sintéticas em um azanitro indol de cloro. Etapa F-1 do Esquema 31 pode ser realizada de acordo com os procedimentos a seguir: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.;

Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519;

Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; e Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285. Etapa F-2 do Esquema 31 pode ser realizada de acordo com

106 os procedimentos expostos em: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F.

F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J. R.; Λ Org, Chem. 1993, 58(17), 47424744.

A introdução de um substituinte de alcóxi ou arilóxi no azaindol (Etapa G, Esquema 31, R₂ é alcóxi ou arilóxi) pode ser realizada pelos procedimentos f descritos em Klemm, L. H.; Zell, R.; J, Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76,2357; e Hodgson, Η. H.; Foster, C. K.; J. Chem, Soc. 1942, 581.

A introdução de um substituinte de flúor no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser realizada de acordo com os procedimentos como descritos em Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859: Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; e Sanchez, J, P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

A introdução de um substituinte de cloro no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser realizada de acordo com os procedimentos como descrito em Ciurla, H., Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 13661371; Raveglia, L. F.; Giardínal, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolío, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C ; Salemníck, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

A introdução de um substituinte de bromo no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser realizada de acordo com os procedimentos como descrito em Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; BanOganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

É bem-conhecido na técnica que os heterociclos podem ser pre107 parados de um aldeído, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, haleto de ácido carboxílico ou porção de ciano ou ligado a outro carbono substituído por um brometo ou outro grupo de partida como um triflato, mesilato, cloreto, iodeto ou fosfonato. Os métodos para 5 preparar tais intermediários dos intermediários tipificados peto intermediário de ácido carboxílico, 69, intermediário de bromo, 76, ou intermediário de aldeído, 70 descritos acima são conhecidos por um químico típico. Os métodos ou tipos de heterociclos que podem ser construídos são descritos na literatura química. Algumas referências representativas para encontrar tais 10 heterociclos e sua construção estão incluídas nas referências 55 a 67 mas não devem ser interpretadas e forma alguma como limitativas. Porém, exame destas referências mostra que muitos métodos versáteis estão disponíveis para sintetizar heterociclos diversamente substituídos e é evidente a um versado na técnica que estes podem ser aplicados para preparar compostos 15 da Fórmula I. Químicos bem versados na técnica podem agora fácil, rápida e habitualmente encontrar numerosas reações para preparar heterociclos, amidas oximas ou outros substituintes dos materiais de partida supracitados procurando por reações ou preparações usando uma base de dados eletrônica convencional como Scifinder (American Chemical Society), Crossfire 20 (Beilstein), Theilheimer ou Reaccs (MDS). As condições de reação identificadas por uma tal pesquisa podem depois ser empregadas usando os substratos descritos neste pedido de patente para produzir todos os compostos visados e abrangidos por esta invenção. No caso das amidas, aminas comercialmente disponíveis na síntese podem ser usadas. Alternativamente, 25 programas de pesquisa supracitados podem ser usados para localizar preparações na literatura de aminas conhecidas ou procedimentos para sintetizar aminas novas. Estes procedimentos são depois realizados por alguém versado na técnica para fornecer os compostos da Fórmula I para o uso como agentes antiviraís.

Como mostrado abaixo no Esquema 32, etapa a 13, azaindóis substituídos adequados, como o intermediário de bromoazaindol, 76, pode sofrer acoplamentos mediados por metal com grupos arila, heterociclos ou

108 estananos de vinila para fornecer os compostos da Fórmula I em que R₅ é arila, heteroarila ou heteroalicíclico por exemplo. Os intermediários de bromoazaindol, 76 (ou triflatos ou iodetos de azaindol) podem sofrer acoplamento do tipo Stille com heteroarilestananos como mostrado no Esquema 32, etapa a13. Condições para esta reação são bem-conhecidas na técnica e referências 68-70 como também referência 52 fornecem numerosas condições além dos exemplos específicos fornecidos no Esquema 14 e nas modalidades específicas. Pode ser bem reconhecido que um estanano de indol podería também acoplar um heterocíclico ou haleto de arila ou triftato para construir compostos da Fórmula I. Acoplamento de Suzuki adequado (referência 71) entre o intermediário de bromo, 76, e um boronato podería também ser empregado e alguns exemplos específicos estão contidos neste pedido de patente.

ESQUEMA 32

step = etapa

ESQUEMA 33 o

X = F, OMe dioxane » dioxano water = água or

Het-B(OH)₂

M(PPhh,iK_zCO₃

DMFWater

Het-SnBUj dioxane, 120’C

Como mostrado no Esquema 34, Etapa a 14, intermediários de aldeído, 70, podem ser usados para gerar numerosos compostos da Fórmula I. O grupo de aldeído pode ser um precursor para quaisquer dos substituintes Ri a R₅ mas a transormação para R⁵ é descrita acima para simplicidade. Os intermediários de aldeído, 70, podem ser reagidos para ser incorporados em um anel como

Mf0íS5

109

step = etapa descrito nas reivindicações ou ser convertido em um grupo acídico. O alcteído, 70, pode ser reagido com um reagente de Tosmic e uma amina para ge5 rar oxazóis (referências 42 e 43 por exemplo). O aldeído, 70, pode ser reagido com um reagente de Tosmic e uma amina para dar imidazoóis como na referência 72 ou o intermediário de aldeído, 70, pode ser reagido com hidroxilamina para dar uma oxima que é um composto da Fórmula I como descrito abaixo. Oxidação da oxima com NBS, hipocloreto de t-butila ou os ou10 tros reagentes conhecidos forneceriam o /V-óxido que reage com as alquinas ou 3 ésteres de alcóxi vinila para dar isoxazóis de substituição variada. Reação do intermediário de aldeído 70, com o reagente conhecido, 77 (referência 70) mostrado abaixo sob condições básicas fornecería oxazóis de 4aminotritila.

Remoção do grupo de tritila fornecería oxazóis de 4-amíno que poderíam ser substituídos por meio de reações de acilação, alquilação redutiva ou de alquilação ou reações de formação de heterociclo. A tritila podería ser substituída por um grupo de proteção alternado como uma monometóxi tritila, CBZ, benzila ou grupo silila apropriado se desejado. Referência 73 demonstra a preparação de oxazóis contendo uma porção de triflouorometila e as condições descritas nela demonstram a síntese de oxazóis com grupos metila fluorados ligados a eles.

O aldeído podería também ser reagido com um metal ou Grignard (alquila, arila ou heteroarila) para gerar álcoois secundários. Estes

110 seriam eficazes ou poderíam ser oxidados em cetona com TPAP ou MnO₂ou PCG, por exemplo, para fornecer cetonas da Fórmula I que poderíam ser utilizadas para o tratamento ou poderíam ser reagidas com reagentes de metal para dar álcoois terciários ou alternativamente poderíam ser convertidas em oximas através de reação com cloridrato de hidroxilamina em solventes etanólicos. Alternativamente o aldeído podería ser convertido nas aminas de benzila por meio de aminação redutiva. Um exemplo de formação de oxazol por meio de um reagente de Tosmic é mostrado abaixo no Esquema 35. A mesma reação trabalharia com aldeídos em outras posições e também na série 5 e 6 aza indol.

ESQUEMA 35

R₂ = CI

Esquema 36 mostra na etapa a15, um intermediário de ciano, como 62 que podería ser convertido diretamente nos compostos da Fórmula I por meio de formação de heterociclo ou reação com reagentes organometálicos.

ESQUEMA 36 o

step ~ etapa

Esquema 37 mostra um método para acilação de um intermediário de cianoindol da fórmula 65 com cloreto de oxalila que daria cloreto de ácido, 79, que podería depois ser acoplado à amina apropriada na presença de base para fornecer 80.

111

ESQUEMA 37

o

CN Re amine = amina

Of = ou

O intermediário de nitrila, 80, poderia ser convertido no tetrazol da fórmula 81 que podería depois ser alquilada com trimetilsilildiazometano para dar o composto da fórmula 82 (Esquema 38).

then = depois

Alquilação de tetrazol com haleto de alquila poderia ser realizada por acilação de azaindol como mostrado no Esquema 39. Intermediário 65 poderia ser convertido em tetrazol, 83, que poderia ser alquilado para fornecer 84. Intermediário 84 poderia depois ser acilado e hidrolisado para fornecer 85 que poderia ser submetido às condições de formação de amida para fornecer 86. O grupo ligado ao tetrazol pode ser bastante diverso e ainda 15 exibir potência impressionante.

112

Cl

ESQUEMA 39 r₂

GIGOGOCI

CH₂Gh thenH*THF

N N

N—NH ⁸³

OH

EDAC, PIP-COPh

NMM. DMAP, DMF _Rl CHgCN then = depois

Esquema 40 mostra que um oxadiazol como, 88, pode ser preparado pela adição de hidroxilamina à nitrila, 80, seguido por fechamento do 5 anel do intermediário 87 com fosgênio. Alquilação de oxadiazol, 88, com trimetilsílildiazometano daria o composto da fórmula 89.

113

toluene = tolueno

Um 7-cianoindol, como 80, podería ser eficazmente convertido no éster de imidato sob condições de Pinner convencionais usando 1,4dioxano como o solvente. O éster de imidato pode ser reagido com nitrogênio, oxigênio e nucleófilos de enxofre para fornecer indóis C7-substituídos, por exemplo: imidazoiinas, benzimidazóis, azabenzimidazóis, oxazolinas, oxadiazóis, tiazolinas, triazóis, pirimidinas e amidinas etc. Por exemplo o imidato pode ser reagido com hidrazida de acetila com aquecimento em um solvente não-participativo como dioxano, THF, ou benzeno, por exemplo, (base aquosa ou base aquosa em um solvente alcoólico pode necessitar ser adicionada para realizar a ciclização desidrativa final em alguns casos) para formar uma triazina de metila. Outras hidrazinas podem ser usadas. Triazinas pode também ser instaladas por meio de acoplamento das triazinas de estanila aos com azaindóis de 4, 5, 6, ou 7-bromo ou cloro. Os exemplos dão um exemplo da formação de muitos destes heterociclos.

Referências:

(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.

(2) Czamy, A.; Wilson, W. D.: Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1303.

(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.;

Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.

114

Esquema 41 mostra que adição de hidroxilamina ou ácido acético de hidroxilamina ao intermediário de aldeído 90 pode dar oximas da Fórmula 91.

ESQUEMA 41

o

H₂NÓH*HC1, EtOH or h_?noch₂co₂h«hci,

EtÒH

Um ácido pode ser um precursor para substituintes Ri a R₅ quando ocupar a posição correspondente como R₅ como mostrado no Es-

quema 42. ESQUEMA 41A	o
	O Jk ^A
^RJ -^R2 4 ,Ν,ζ'Ι ^—l	I Θ
HOOC ' ' V	Rf
«e

115

R

R R or ! and

R and/or = e/ou

ESQUEMA 42

O

step = etapa

Um intermediário de ácido, como 69, pode ser usado como um precursor versátil para gerar numerosos compostos substituídos. O ácido podería ser convertido em brometo de hidrazonila e depois em um pirazol por meio da referência 74. Um método para síntese de heterociclo geral se10 ria converter o ácido em uma alfa bromo cetona (ref 75) mediante conversão para o cloreto de ácido usando métodos padrões, reação com diazometano e por fim reação com HBr. A alfa bromo cetona poderia ser usada para preparar muitos compostos diferentes da Fórmula I como pode ser convertido em muitos heterociclos ou outros compostos da Fórmula I. Alfa amino ceto116 nas podem ser preparados por deslocamento do brometo com aminas. Alternativamente, a alfa bromo cetona poderia ser usada para preparar heterociclos não disponível diretamente do aldeído ou ácido. Por exemplo, usando as condições de Hulton na referência 76 para reagir com a alfa bromo cetona fornecería oxazóis. Reação do alfa bromocetona com uréia por meio dos métodos de referência 77 fornecería oxazóis de 2-amino. A alfa bromocetona poderia também ser usada para gerar furanos usando beta cetoéstres (ref 78-80) ou outros métodos, pirróis (de beta dicarbonilas como na ref 81 ou através de métodos de Hantsch (ref 82) tiazóis, isoxazóis e imidazóis (ref 83) exemplo usando procedimentos da literatura. Acoplamento do cloreto de ácido acima mencionado com amina de hidroxila de N-metil-O-metila fornecería uma Amida de Weinreb que poderia ser usada para reagir com alquil lítio ou reagentes de Grignard para gerar cetonas. Reação do ânion de Weinreb com um diânion de uma amina de hidroxila geraria isoxazóis (ref 84). Reação com um lítio acetilênico ou outro carbânio geraria cetonas de indol de alquinila. Reação deste intermediário de alquinila com diazometano ou outros compostos de diazo daria pirazóis (ref 85). Reação com azida ou amina de hidroxila daria heterociclos após eliminação de água. Óxidos de nitrila reagiríam com a cetona de alquinila para dar isoxazóis (ref 86). Reação do ácido inicial para fornecer um cloreto de ácido usando por exemplo cloreto de oxalila ou cloreto de tionila ou trifenil fosfina/tetracloreto de carbono fornece um intermediário útil como observado acima. Reação do cloreto de ácido com uma isocianida substituída por alfa éster e base daria oxazóis

2-substituídos (ref 87). Estes poderíam ser convertidos em aminas, álcoois ou haleto usando reduções padrões ou rearranjo do tipo Hoffman/Curtius.

Esquema 43 descreve química alternada para instalar a porção de piperazina de oxoacetila na posição 3 dos azaindóis. Etapa A”' no Esquema 43 descreve reação com formaldeído e dimetilamina usando as condições em Frydman, B.; Despuy, Μ. E.; Rapoport. H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530 fornecerá o composto de dimetilamino mostrado.

ETAPA B ” mostra deslocamento com cianeto de potássio fornecería o derivado de ciano de acordo com o método descrito em Miyashita, K.;

117

Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5). 932-935 ou em Kawase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.;

Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946. A mesma transformação podería também ser realizada usando TEMCN e uma fonte de floureto de tetrabu5 tilamônio como em Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Cianeto de sódio poderia também ser utilizado.

ESQUEMA 43

r₂	0	o	R,	0
^R3k A rl		OH -R, -	P„, Rj 1. F ll
r₄	r₅		nA 4	A' Rs	Rt

ETAPA C”’ do Esquema 43 descreve hidrólise da nitrila com hidróxido de sódio e metanol fornecería o ácido por meio dos métodos descri10 tos em Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932 por exemplo. Outras condições de hidrólise básicas usando NaOH ou KOH como descrito em Thesing, J.; et. al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295 e Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. O uso de uma enzima de nitrilase para alcançar a mesma transformação é descrito 15 por Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93, e pode ser aplicável,

ETAPA D’ do Esquema 43 descreve uma hidroxilação alfa que pode ser realizada através dos métodos como descritos em Hanessian, S.;

118

Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Sgg. 1993, 115(22). 1040010401 KN(TEM)₂ e depois canforsulfoniloxaziridina ou outra oxaziridina; e Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 63875 6389.

ETAPA E’ do Esquema 43 mostra métodos para a oxidação do alfa hidróxi éster para a cetona que podem ser realizados de acordo com os métodos descritos em Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synt h. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059. Um método preferido para a etapa E’” é aquele de 10 Ma, Z.; Bobbitt, J. M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114 que utilizam 4(NH-Ac)-TEMPO em um solvente como CH₂CI₂ na presença de ácido para toluenossulfônico. O método descrito em Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris,

S. A.; Hazen, R. K.; Org. Synt h. 1941,1, 241 para a oxidação do alfa hidróxi éster para a cetona usa KmnO₄ como oxidante. Outros métodos para a oxi15 dação do alfa hidróxi éster para a cetona incluem aqueles descritos em Hunaeus; Zincke; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree; Am. Chem. 1913, 50, 391; e Claísen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.

ETAPA F‘” do Esquema 43 descreve as reações de acoplamento que podem ser realizadas como previamente descritas no pedido de 20 patente e por um método preferido que é descrito em Li, H.; Jiang, X.; Ye,

Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M., Organic Lett, 1999, 1, 91-93 e emprega 3-(Dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT); um reagente de acoplamento novo com resistência notável para racemização.

ESQUEMA 44

Esquema 44 descreve a preparação dos compostos da Fórmula

'Δ

119

I acoplando HWG(O)A ao ácido como descrito na Etapa F’” do Esquema 43, seguido por hidroxilação como na Etapa D”’ do Esquema 43 e oxidação como descrito na Etapa E”’ do Esquema 43.

ESQUEMA 45

Esquema 45 descreve um método para a preparação que podería ser usada para obter compostos de amido da Fórmula I. Etapa G’ representa hidrólise de éster seguida por formação de amida (Etapa H^f como descrita na Etapa F”‘ do Esquema 43). Etapa Γ do Esquema 45 descreve a pre10 paração do N-óxido que podería ser realizado de acordo com os procedimentos em Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.;

120

Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 15931606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; e Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem.

Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Cianação do N-óxido é mostrada na Etapa J’ do

Esquema 45 que pode ser realizado de acordo com Suzuki, H.; Iwata, C.;

Sakurai, K.; Tokumoto, K; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 e Suzuki, H.; Yokoyama, Y.;

Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. hidrólise da nitrila para o ácido é descrita na Etapa K' do Esquema 45 de acordo 10 com os procedimentos como Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocyci.

Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1998, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waemmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem.

1994, 59(8), 2004-2009; e El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocydl. Chem.

1993, 30(3), 631-635. Etapa L’ do Esquema 45 descreve um método que podería ser utilizado para a preparação dos compostos de amido da Fórmula I do derivado de ciano que pode ser realizado de acordo com os procedimentos descritos em Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocyci. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron

1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2),

391-397; e Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocyci. Chem. 1992,

29(6), 1465-1467. Etapa M' do Esquema 45 mostra um método que podería ser usado para a preparação dos compostos de amido da Fórmula I do derivado de ácido que pode ser realizado de acordo com os procedimentos descritos em Norman, Μ. H.; Navas, F., III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J.

Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Gusack, B.; Ríchelson, E.; J. Chem. Soc.. Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry,

K., C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.;

Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-Κ.; Voorman, R. L; Reusser, F.; Althaus, I.

W.; Downey, K. M.; et. al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 e Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Secção B 1994, 33(7), 679-682.

121

ESQUEMA 46

Step A

1). BuLI

step = etapa

2) . CICOCOOMe

3) H⁺

4) (RíCOfaO —OMe >-«1 ‘5

Esquema 46 mostra um método que podería ser usado para a síntese de um derivado de ácido acético de azaindol. Proteção do grupo de amina podería ser realizada através de tratamento com di-tercbutildicarbonato para introduzir o grupo t-Butoxicarbonila (BOC). Introdução da porção de oxalato pode depois ser realizada como mostrado na Etapa A do Esquema 46 de acordo com os procedimentos descritos em Hewawa10 sam, P.· Meanwell, N., A.; Tetr&hedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (usando t-Buli, ou s-buli, THF); ou Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (usando t-Buli). O intermediário desse modo formado podería depois ser ciclizado para formar o azaindol como mostrado na Etapa B do Esquema 46 de acordo com os procedimentos descritos em

Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (usando. TiCI₃, Zn, DME); ou Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am.

Chem, Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (usando Zn, excesso TEM-CI, TiCI₃(cat.), MeCN).

122

2)SnCI₂

ROOC

W R₅

StepC

1) NaNO₂, HCI (con.)

«2
^r’yS

I R<	I Rs

step = etapa or -ou

Esquema 47 descreve uma síntese alternada que podería ser usada para preparar derivados de ácido acético de azaindol. Etapa C do Esquema 47 podería ser realizada usando os procedimentos descritos em Harden, F. A.; Quton, R. J.; Scammells, P. X; J. Med. Chem. 1991, 34(9f 28922898 [uso de 1. NaNO₂, HCI conc. 2. SnCI₂, HCI conc. (cat.)J. Tipicamente, 10 equivalentes de NaNO₂ e 1,0 equivalente de substrato reagido a 0°C durante 0,25 athea esta mistura de reação foi adicionado 3,5 equivalentes de SnCI₂. Alternativamente, o procedimento descrito em De Roos, K. B.; Salemink, C. A.; Recl. Trav. Chim. Pagar-Bas 1971, 90, 1181 (uso de NaNO₂, AcOH, H₂O) podería ser usado. O intermediário desse modo formado podería ser também reagido e ciclizada para fornecer derivados de ácido acético de azaindol como mostrado na Etapa D do Esquema 47 e de acordo com os procedimentos descritos em Atkinson, C., M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J„ Heterocycles 1978, 9, 161'7; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980·, 36, 161 [uso de HCI (conc)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (uso de ZnCI₂, p-Cimeno); e Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953,1313; (uso de ZnCI₂, EtOH, Tubo vedado).

ESQUEMA 48 lAl

step = etapa

Esquema 48 descreve outra possível rota para os derivados de ácido acético de azaindol. Etapa E do Esquema 48 podería ser realizada como mostrada ou de acordo com os procedimentos como aqueles descritos em Yurovskaya, Μ. A.; Khamlova, I. G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, Ο. V.;

Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Pias, H. C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (uso de NaOH, DEMO); Lawrence, N. J.; Liddte, J.;

Jackson, D. A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (uso de. NaH,

DEMO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (uso de 2,5 equiv. CuCI, 3,5 equiv. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K;

Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (uso de KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710;

(uso de tBu-OK, THF). Etapa F do Esquema 48 mostra a reação de ciclização que podería fornecer os derivados de ácido acético de azaindol. Esta reação podería ser realizada de acordo com procedimentos como aqueles descritos em Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973,

38, 1824 (uso de H₂, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safo20 nova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (uso de H₂, Pd-C (cat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.;

Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1).

251-263 (uso de SnCI₂, HCI, Et₂O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 •“'L É

124 [uso de NaaSzOe, THF/EtOH/HgO (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soo., Perkin Trans 1 1990, 673 (uso de TiCfe, NH₄Oac, acetona, H₂O).

Esquema 49 fornece outra rota para os intermediários de azaindol que poderíam depois ser também elaborados para fornecer os compostos da Fórmula I, como os derivados de amido mostrados. Etapas G” e H” do Esquema 49 podem ser realizadas de acordo com os procedimentos descritos em Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K,; lida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; e Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Elaboração do intermediário para o composto de amido da Fórmula I podería ser acompanhada como previamente descrito para as Etapas Γ - M’ do Esquema 45.

ESQUEMA 49

Esquema 50 mostra a preparação de derivados de ácidos azaindol oxálicos. Os materiais de partida no Esquema 50 podem ser preparados de acordo com Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Etapas A’, B’, C’ e D' do Esquema 50 podem ser realizadas de acordo com os procedimentos descritos em Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; e Singh, S. K; Dekhano, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Etapa E’ do Esquema 50 podería ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama,

125

¥.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 21702172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Nomes, J.; Cook, J. M.; J. Org. Chem.

1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et. al.;

Heterocycles 1987, 26, 875; e Hagen, T. J.; Cooke, J. M.; Tetrahedron Lett.

1988, 29(20), 2421. Etapa F’ do Esquema 50 mostra a conversão do fenol em um derivado de flúor, cloro ou bromo. Conversão do fenol para o derivado de flúor podería ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, 10 Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; e Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J.

Org. Chem. 1966, 31, 559. Conversão do fenol para o derivado de cloro podería ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Wright, S.

W.; Org. Prep. Proc. Int 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, K; Schulze, M.; 15 Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony,

P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et. al.;

Chem. Ber. 1962, 95, 523; e Vanallan, J. A.; Reynolds, G. A.; J. Org. Chem.

1963, 28, 1022. Conversão do fenol para o derivado de bromo pode ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Katritzky, A. R.; Li, J.;

Stevens, C. V.; Ager, D. J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993,

17, 1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607;

Wiley, G. A.; Hershkowítz, R. L.; Rein, R. M.; Chung, A. C.; J. Am. Chem.

Soc. 1964, 86, 964; e Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 25 67,20.

126

ESQUEMA 50

step = etapa

Esquema 51 descreve métodos para a preparação de derivados de ácido acético de azaindol pelos mesmos métodos empregados para a preparação de derivados de ácido azaindol oxálico como mostrados e descritos no Esquema 50 acima. O material de partida empregado no Esquema 51 podería ser preparado de acordo com J. Org. Chem. 1999, 64, 77887801. Etapas A, B”, C, D” e E” do Esquema 51 poderíam ser realizados na 10 mesma maneira como previamente descritos para as Etapas A’, B’, C’, D* e

E* do Esquema 50.

127

step = etapa

Os esquemas restantes fornecem bases, exemplos e condições adicionais para realizar esta invenção. Métodos específicos para preparar W e modificar A são apresentados. Como mostrado no Esquema 52, os azaindóis podem ser tratados com cloreto de oxalila em THF ou éter para fornecer os cloretos de glioxila desejados de acordo com os procedimentos da literatura (Lingens, F.; Lange, J„ Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53).

Os cloretos de glioxila do intermediário podem ser acoplados às benzoíl piperazinas (Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86) sob condições básicas para fornecer os compostos da Fórmula I diretamente.

128

ESQUEMA 52

Alternativamente, o tratamento do Esquema 52 do cloreto de azaindol-3-glioxila, (Esquema 52) com 1 -piperazinacarboxilato de terc-butila rende o produto acoplado à piperazína. É evidente ao versado na técnica que o uso de uma piperazína protegida com Boc alternativa que é sintetizada como mostrado abaixo fornecería os compostos da fórmula I com grupos alternativos da fórmula W. Como debatido, grupos de proteção de amina mais precoces, outros que não requerem condições de desproteção acídicas 10 poderíam ser utilizados se desejado. Desproteção do grupo de Boc é realizada com 20% TFA/CH₂CI₂ para render a piperazína livre. Este produto é depois acoplado ao ácido carboxílico na presença de polímero suportado de

1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (P-EDC) para fornecer os produtos da Fórmula I. Esta sequência fornece um método geral para sintetizar 15 compostos de A variada na fórmula I.

-

129

ESQUEMA 53

R< Rs

R< R₅

O

ch₂ci₂

Um exemplo para preparar os compostos da Fórmula I que possuem substituintes em A (ou outras partes da molécula) que poderíam inter5 ferir com as reações dos esquemas de reação padrão é mostrado no Esquema 53. O derivado de piperazina (Esquema 53) foi tratado com ácido aminobenzóico Boc-protegido na presença de EDC para fornecer a piperazina diamida. Uma porção do produto resultante foi separada e submetida à TFA para remover o grupo Boc, desse modo rendendo derivados de amino.

Similarmente, os substituintes que possuem um álcool reativo podem ser incorporados como abaixo. O derivado de piperazina (Esquema ^ι'\ c

130

54) fei tratado com ácido acetoxibenzóico na presença de EDC para fornecer o derivado de piperazina diamida. Uma porção do produto resultante foi separada e submetida à hídrólise de LiOH para remover o grupo de acetato, desse modo rendendo derivados de hidróxi.

Exemplos contendo piperazinas substituídas são preparados usando os procedimentos gerais esboçados nos Esquemas 55-38. Piperazinas substituídas ou estão comercialmente disponíveis de Aldrich, Co„ ou preparadas de acordo com os procedimentos da literatura (Behun et al, Ref. 88(a), Esquema 31, eq. 01). Hidrogenação de pirazinas substituídas por al10 quila sob pressão de 2,81 a 3,51 kg/cm² (40 a 50 psi) em EtOH fornecido piperazinas substituídas. Quando o substituinte foi um éster ou amida, os sistemas de pirazina poderíam ser parcialmente reduzidos na tetraidropirazina (Rossen et al, Ref. 88(b), Scheme 55, eq. 02). As piperazinas substituídas por carbonila poderíam ser obtidas sob as mesmas condições descritas 15 acima usando piperazinas de dibenzila comercialmente disponíveis (Esquema 55, eq. 03).

ESQUEMA 55

		H
H₂, Pd-C	í H
o R,-R,
EtOH, 40-50psi	eq. 01

.Ν^,ΟΟΧ (X N	H₂, Pd-C	í:T ^x	eq. 02
EtOH. 40-50psi
	H
		XsOR.NRtRa
Bn
	h₂,p«i-c	H N^COX	eq . 0 3
f Bn	EtOH, 40-50psl
		X S QR, NR_tR₂

e-í

131

N	H₂, Pd-C EtOH, 40-50psi	H I 3Ri-R< H	eq. 01
.M .COX I W	H» Pd-C EtOH, 40-50psi	õ'^!‘ h	eq. 02
Bn N COX I Bn	Ha, Pd-C	X s OR, NRjRa ,1. ,cox H X - QR, NR^Rg	eq. 03
EtOH, 40-50psi

40-50psi = (2,81 - 3,51 kg/cm²)

2-Trifluorometilpíperazína (Jenneskens et. al., Ref. 88c) foi preparada através de uma rota da etapa quatro (Esquema 56). Usando o ácido de Lewis TiCI_4t Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina reagida com trifluoropiruvatos para fornecer o hemiacetal que foi reduzido em temperatura ambiente por Et₃SiH em TFA para fornecer o lactam. Tratamento de LiAIH₄ depois reduziu o lactam para 1,4-dibenzil-2-trifluorometilpiperaz!na. Por fim, hidrogenação da dibenzil-2-trifluorometilpÍperazina em HOAc deu o produto desejado, 2trifluorometilpiperazina.

ESQUEMA 56

jNH

LAH, Ether

TiCI„, Et₃N

CF3COOH

M.

^«y-eF» * 2HOAC

Ά

ftílüx •CF»

HíCWPsi)

Pd-C, HOAc

ΊΜ,,ΕΗΜ 'NH

OR

R β Me, Et

CHjClj r. t.

N_VCF₉

Γ.' t

132

Hg(55Psi)

Pd-C, HOAc

HjSiH

CFaCQOH ti ír

R ZHOAc .N CF₃

reflux = refluxo

Mono-benzoilação de piperazinas substituídas simétricas podería ser alcançada usando um dos procedimentos a seguir (Esquema 57). (a)

Tratamento de uma solução de piperazina em ácido acético com cloreto de acetila fornecido a piperazina mono-benzoílada desejada (Desai et. al. Ref.

27, esquema 57, eq. 04). (b) Piperazinas simétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoíla em temperatura ambiente (Wang et al, Ref. 89, esquema 57, eq. 05).

ESQUEMA 57

BzCI _;

HOAc, Mux

A, B « elkyl SMfeSWuents

HOAc, reflux

1)BuU(2eq.)

2). BzCI, THF

A, B = alky I substttuent*

1) BuLi (2eq.)

2) . BxCI, THF

A, B · alkyl sutjstituents alkyl substituentes = substituintes de alquila

133

Mono-benzo ilação de piperazinas não-assimétricas substituídas podería ser alcançada usando um dos procedimentos a seguir (Esquema 57) em que todos os métodos foram exemplificados através das piperazinas substituídas de mono-alquila. (a) Piperazinas não assimétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoíla em temperatura ambiente para fornecer uma mistura de dois regioisômeros que poderíam ser separados através de cromatografia (Wang et al, Ref. 89 e 90(b), Esquema 58 eq. 06); (b) ácido benzóico foi convertido em seu éster de pentafluorofenila e depois reação também com 2alquilpiperazina para fornecer as mono-benzoilpiperazinas com o grupo benzoíla no nitrogênio menos impedido (Adamczyfc et al, Ref. 90(a), Esquema 58, eq. 07); (c) Uma mistura de piperazina e benzoato de metila foi tratada com cloreto de dialquilaluminio em cloreto de metileno durante 2-4 dias para render a mono-benzoilpiperazina com o grupo de benzoíla no nitrogênio menos impedido (Esquema 58 eq. 08); (d) piperazinas assimétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição subseqüente de cloreto de trietilsilila e cloreto de benzoíla em THF em temperatura ambiente para fornecer mono-benzoilpiperazinas com o grupo benzoíla no nitrogênio mais impedido (Wang et al, Ref. 90(b), Esquema 58, eq. 09). Quando o substituinte na posição 2 foi um éster ou amida, a mono-benzoilação com cloreto de benzoíla ocorreu no nitrogênio menos impedido da piperazina com trietilamina como base em THF (Esquema 58, eq. 10).

134

ESQUEMA 58

¹¹ ^¹²^¹ ηΛ . A <BtGI,THF I..NBZ A·*» eq.06

eq. 07 eq. 08:

R A Hf Ί NH	1) BuU (2 eq.)
2) TESCt, THF 3) BzGI
COX	BzGI
HN A
A»	CH₂CI₂. Et₃N
X» OR, NRfRj
R
ΗΝ'^η	1)BuU(2eq.)
A««	2) BzCI.THF

A* cox

HN^

A^NBz

R R «Λ .

K^NBZ k JNH eq. 09 eq. 10 eq. 06

eq.07

RjAICI ch₂ci₂

eq. 08

cox

A

A^NH

1) BuU (2 eq.) 2) TESCI, THF 3) BseCI	R BzN^ A*»
BzCI	cox HN i
CH₂CI₂, Et₃N	\| I 'χ^,ΝΒζ

eq. 09 eq. 10

X = OR. NR,R₂

135

No caso de tetraidropirazinas (Esquema 59, eq. 11), monobenzoilação ocorreu no nitrogênio mais impedido sob as mesmas condições como aquelas na equação 10 do Esquema 58, da maneira bem precedida. (Rossen et al, Ref. 88(b)).

ESQUEMA 59

GOX hA	BzCI	cox	eq. 11
CHjCtj, EtjN
X = OR,NR₁R_J
. GOX		cox
hnAj	BlCI
	CH₂CI₂, Et₃N		eq. 11

XeÓR,NRiR₂

Além disso, o grupo éster pode ser seletivamente reduzido por

NaBH₄ na presença da benzamida (Masuzawa et al, Ref. 91) que é mostrado no Esquema 60.

ESQUEMA 60

COOR

NaBH₄

THF, Et₃N ch₂oh

HN%| %NBz eq. 12

Os grupos éster nos ligadores de piperazína ou no núcleo de azaindol poderíam ser hidrolisados no ácido correspondente sob condições básicas como K₂CO₃ (Esquema 61, eq. 13) ou NaOMe (Esquema 61, eq. 14) como bases em MeOH e água.

ESQUEMA 61

136

Reação de um cloreto de glioxila de azaindol com piperazinas de benzoíla substituída ou tetraidropirazínas em CH₂CI₂ usando l-PR₂Net como base rendeu os produtos acoplados como mostrados no Esquema 62. ESQUEMA62

No caso de reações de acoplamento usando 3-hidroxilmetilbenzotlpiperazina, o grupo hidroxila foi protegido temporariamente como seu éter de TEM com BSTFA (N.O-bistrimetilsilil)trifluoro-acetamida) (Furber et

ÔàB

137 al, Ref. 92). O átomo de nitrogênio desprotegido pode depois ser reagido com cloreto de glioxila para formar as diamidas desejadas. Durante processamento, o grupo de máscara de TEM foi removido para dar diamidas de hidroxilmetilpiperazina livres como mostrado no Esquema 63.

ESQUEMA 63

- piridína

Intermediários de Piperazina foram preparados usando química padrão como mostrado no Esquema 64.

Pentafluorephenol - pentafluorofenol methyl piperazine = metil piperazina

138

ESQUEMA 65

Esquema 65 descreve metodologia mais específica para preparar 5-azindóis para o uso na preparação dos compostos reivindicados. Algumas condições de ciclizações redutivas incluem Fe em ácido acético, cloreto de estanho II em HCI aq, ou pó de zinco em ácido acético. Condições de hidrogenação ou outras condições usadas em sequências de síntese de indol de LeimGruber-Batch podem também ser empregadas.

Rota mais específica para 5-azaindóis ~ 'Y)

NaOMe

Br

x comercial

MeOH rctluxo

ISmin v

comercialmente disponível

X = Br.CI

MGPBA ch₂ci₂

ηνο₃

H2SO4

X

PCI₃

NO, CH₂CI₂

vinila

MgBr

THF —► (Bartoli)

X = cloro ou bromo ou podem ser convertido em um substituinte e depois transportado através da sequência

Tautômeros de nitrogênio contendo heterociclos sâo abrangidos por este pedido de patente. Por exemplo, uma hidróxi pirazina é também conhecida representar seu tautômero correspondente como também trado no Esquema 66.

ESQUEMA 66 mos-

Representa o outro tautôniero

139

Esquema 67-74 fornece alguma metodologia não-limitativa para a preparação das pirazinas substituídas que podem ser incorporadas nos substituintes dos compostos da reivindicação 1, particularmente como parte de R₄. Deve ser observado que a nomenclatura nestes esquemas não coin5 cide com aquela das reivindicações mas do contrário mostra exemplos de métodos que podem ser usados para preparar partes que compõem os compostos das reivindicações. Desse modo Ri e R₂ nestes esquemas não referem ao Ri e R₂ nas reivindicações mas por exemplo, referem-se aos grupos quimicamente compatíveis que poderíam ser visados por químicos 10 versados na técnica e que podem ser utilizados para preparar os compostos das reivindicações.

14*0

ESQUEMA 67

Pirazainas

Bu3Sn-SnBu3

ΡφΡΙφ

I Ri e/ou Ra é (são)

Y	' HR.R, « n	heterociclo ? n
V« 4	'V^JI'COOH

'W·’
NaNQz γΚ, ” Η I
M*	H
Y OH	O HRiRj

t-Bu-ONO CuHr ou

HBr, ΝλΝΟ,

CuBi

Br

EsquemaA

141

ESQUEMA 68 Π
«*. Br	Br	R^tyiH	Br
Diazotizaçào í 1 ——* confomu:			BugSn-SnBua
II 1 N	THFoutJMF	Pd(PPh_?),,
T ahuiw uii f	T	com í>u sem NaH
NHj	Br		NR.R,

SnBus

A

H «xS» Y

NRíR,

E.
4'	t-Bu-ONO
1 ll i	CuBr

na	ou HBr,HaHO₂
NHj	CuBr

'Xr-’'*
1 RiR₂i«	I
(Γ'^'Ν ...... ...	Π
II I
'A ΓΙΙΙ-OU DMFcom
Be ou sem NaH	NRlRj

F.
	y
íA^N V	RCOCI	o
ou
NHj	RSOjCI	MHCOR

MHSOjR

142

ESQUEMA 69

MeNH_a(ex.)

r.t

MeNHzfex.)

r.t

MeONa (ex.) ———►

r.t.

NaH _Br

DMF, r.t

NaH	-N p-.....-ξ
Br	Vd NEt₂
DMF, r.t.	N

NaH —«►

DMF, r.t.

excess

143

ESQUEMA 70

Tiazol ^B«3^SnX^S

Acoplamento de

Stillee cowie

Reação de forma de iodo tte | >-coon

Acoplamento de arnida s O

M HR-jRg·

R, e/ou R?é (são)

Also, if^-COMe

BugSn^{X M} <»

HR3R4 heterociclo j f h

1·ϊ/^Κχ_ r coou r

R* R₅, Re poderíam ser definidos similares a R, e R₂ .

B.

Acoplamento de

Stilee *02©

OF

CífeO

Formação de aniida r^?^ r ^H

Acoplamento de

OH

Formação de amida ___s — |f ^çohr-iRz

144

ESQUEMA 71 0.

HNO₂,HBr ór t-BuONO, CuBr

CuGN g

Br ...... ·- K \

DMF < y—CM

H⁺

,..rs

-COOH

N

Am ide

Formation

Α-ά

I CONR1R2 'Ν

< íA*	HNO₂, HBr	H y— Br	ΗΝΒΛ J. OMF or THf	Y NRiRa
N	er		with or without	<N
	t-BuONO, CuBr		NaH

F. Η /j—Br	HNRA	S [l Z^NRiRa	BuU	SejSn _s NR,Ri
OMF or THf with or without NaH	BUjSnCT
G.
^Br'VA N ^ΒΓ	hnr,r₂	Blk _.g \|Γ Y-NRiRz	M(0)	Bu₃Sn _s \| y —NR1R2 Ή
DMF or THf	BujSn-SnBuj

with or without

NaH

HNR_tR_z ————-~~p~

DMF or THf with or without

NaH

Pd(0)

BugSn-SnBuj

BujSrK ** amide formation = formação de amída formation = formação or -Wthj uu without = com ou sem formação de amida - ou - DMF ou THf NaH

145

ESQUEMA 72

RGOCI or

s

NHSO2R

N rso₂ci

Base or - ou

ESQUEMA 73

146

^Brx^-s Br	MeNH₂ ....... ......- .......	N.R.
r»t.
^Brx^-s 1 Br	Me₂NH -——► ot.	^BrTH
	MeONa .................................	. “M /
r.t	\|\| x.—q + SW X_w·' 1 : 1
^Brx^s ΊΓ ⁺	H A	NaH Br /~\
Bn	I />— N NBn DMF, nt Xf \ /
^BrV^Sx , Br *	A _	NaH ^X^-S /—\
a₂N^	' //—O' Ntxt^ DMIF_S

NaH

DMF, r.t.

yield low

NaH ——-*·

OMF,M

NR

H
^Brsy-S í \| \|wj\|y	♦ô N	THF
r.t
H
	excess

yield low = rendimento baixo - excesso escess = escesso

r.t. = t.r

623

147

ESQUEMA 74

MeNH₂ * N.R.

r.t.

Me₂NH

r.t.

NaH ———-►

DMF, r.t.

NaH —DMF, r.t.

NaH t_N^^{Br +} n ..... DMF. r.t” yield low = rendimento abaixo

r.t. = t.a.

NR

Ao longo do debate da química, transformações químicas foram debatidas que são bem-conhecidas na técnica. O praticante médio na técnica conhece bem estas transformações e uma lista inclusiva de condições S úteis para quase todas as transformações está disponível às químicas orgânicas e esta lista está contida na referência 52 autorizada por Larock e é ín148 ' 25 corporada em sua totalidade para a síntese de compostos da Fórmula I.

Esquemas 75-78 fornecem exemplos mais específicos da síntese geral descrita no Esquema 1. Os exemplos descrevem a síntese de compostos da invenção em que a piperazina do grupo W contém um substituinte no anel em uma posição próxima ao nitrogênio que compreende parte da amida ligada ao grupo A. Embora outros padrões de substituição são aspectos importantes da invenção, descobrimos que compostos com um grupo simples adjacente à amida ligada ao grupo A podem ter vantagens de estabilidade metabólica em humanos e ainda pode reter propriedades antiviraís excepcionais. As piperazinas substituídas específicas descritas nos Esquemas 75-78 podem ser preparadas como descrito na referência 90(b) ou como descrito para os intermediários 17a-d na seção experimental. Nos esquemas 75 e 76 os grupos mais preferidos para R₉ e Rn são grupos C1-C6 alquila. Como mostrado em esquemas 77 e 78 os grupos mais preferidos são metila. Como mostrado nos esquemas 75-78, os compostos podem ser isômeros simples ou enantiômeros ou podem ser usados como uma mistura racêmica ou mistura de isômeros. Grupos preferidos A como mostrados nos esquemas 75-78 são iguais a aqueles descritos para a invenção. A maioria dos grupos preferidos A é 2-piridila ou fenila. Nos Esquemas 75 e 77, os grupos mais preferidos para R₂ são metóxi, halogênio ou hidrogênio. Nos esquemas 75-76 o grupo mais preferido para R1 e R3 é hidrogênio. Nos esquema 76 o grupo mais preferido para R2 é hidrogênio. Nos esquemas 7578, os grupos mais preferidos para R4 são fenila, fenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, -C(O)NH_2l -C(O)NHMe ou C(O)heteroarila. A maioria dos substituintes preferidos na arila substituída ou heteroarila é metila, amino, halogênio, C(O)NHMe, COOH, COOMe, COOEt ou benzila, mas esta lista não deve ser interpretada ser limitativa de taxa como a posição de R4 é extremamente tolerante de substituição vasta. Grupos particulares em R4 de importância definida são triazol, oxadiazol, oxazol, pirazol, pirazina, pirimidina, tetrazol e fenila mas não deveríam ser interpretados como limitativos.

140

Scheme 75

Step O

Step D

5a

150

Scheme 76

Step D

R₉ or R-h

DEBPT, (i-PrfcNEt

DMF

Step D

O

OH

R,

DEBPT, (i-Pr)₂NEt

DMF

JteorRn

N V O

K/^N-f

Ã

StepD

DEBPT, (i-PrhNEt

DMF

γ₉οτΚ_Μ ⁿCy° *

151

Scheme 77

R; H	0	O OH
		H
N	N
	H
w	4a

DEBPT. (i-Pr)₂NEt

DMF

Step D

O

DEBPT. (í-Pr)₂NEt

DMF

DEBPT, (i-Pr>₂NEt

DMF

;5a

152

Scheme 78

StepD

Η N

H

R4

DEBPT, (i-PrfeNEt

DMF _rCH₃

A

DEBPT. (i-Pr)₂NEt

DMF

StepD

ch₃ o

DEBPT. (i-Pr)₂NEt scheme = esquema step = etapa or«ou

153

Esquema 79 fornece exemplos e condições típicas para formar intermediários 2 contendo um oxadiazol ou oxadiazol substituído. Estes intermediários podem ser convertidos nos compostos da reivindicação 1 por meio da metodologia padrão descrita no Esquema 1 e no resto do pedido de 5 patente. Uma seqüência alternada é mostrada no Esquema 79a que utiliza intermediários ciano substituídos 5 para gerar os oxadiazóis da reivindicação

1. Exemplos específicos são dados na seção experimental. Outros isômeros de oxadiazol podem ser preparados por meio de metodologia padrão da literatura.

ESQUEMA 70

85°C, Th, tubo vedado

8(y C. 2h, tubo vedado

MHg· rAt™

EDC, DCM

t. r„ 18h

(iii) tampões de MgSO₄(iv> eluições de tampão de sílica

2| 302 cromatografia (i)PÍridina, tfin ..... lavagens com .

'ácido cítrico '

Esquema 79A

Abs.EtOH

(EtO)3CH

EDC, DCM

t. r„ 18h

2) SI02 cromatografia í,j piridina, e, · h k r₂(ii) lavagens com ácido cítrico aq.

1,5 cloridrato de hidroxilamina eq. trietilamina

80^eC, tubo vedado

85°C, 1 h, tubo vedado

H (iii) tampões de MgSO.i (iv) Eluições de tampão de sílica

154

Esquema 80 é um método preferido para fazer os compostos da

Fórmula I e Ia onde R₂ é flúor. Este especificamente é exemplificado na preparação do Exemplo 216 de composto. A síntese de 2-hidróxi-3-nitro-5fluoropiridina 5-80 como mostrada foi realizada em geral por meio dos méto5 dos de A. Marfat e R. P. Robinson Patente U. S. 5.811.432 (coluna 25, exemplo 5) e Nesnow e Heidleberger (J. Heterocyclíc Chem. 1973, 10, pg 779) exceto que várias intensificações processuais foram incorporadas como observado na descrição de cada etapa. 2-Hidróxi 5-fluoropiridina 4-80 está também comercialmente disponível. A formação de sal de tetrafluoroborato

de diazônio 2-80 de 5-amino-2-metóxi piridina 1-80 prosseguiu essencialmente no rendimento quantitativo e foi isolado por meo de Atração. A reação de Schiemann fornecem rendimentos fracos da 2-metóxi-fluoropiridina desejada usando as condições da literatura devido principalmente à contaminação significativa com 1-(N)-metil 3-flúor piridona e outros subprodutos. 15 Porém, adoção de um procedimento similar àquele descrito em Sanchez, J.,

P.; Rogowski, J., W.; J Heterocycl Chem 1987, 24, 215 para um composto relacionado forneceu rendimentos muito altos de essencialmente 2-metóxi-5flúor piridina 3-80 limpa mas volátil como uma solução em tolueno. No interesse de conveniência, desmetilação foi alcançada em escala grande usan20 do HCI aquoso em garrafas de pressão a 140°C durante 1 h. Antes de aquecer, a solução de tolueno foi agitada com HCI aq e depois o tolueno foi removido através de decantação. O método da literatura para realizar esta etapa usando HBr a 100°C foi também um sucesso em escala pequena e teve a vantagem de evitar o uso de garrafas de pressão. Nitração de 4-80 25 como descrito por Marfat forneceu rendimentos menores do que esperados então o procedimento foi ligeiramente modificado, usando orientação de A.

G. Burton, P. J. Hallis, e A. R. Katritzky (Tetrahedron Letters 1971, 24, 22112212) no controle da regioquímica de nitração de piridonas por meio de modulação da acidez do meio. Os rendimentos químicos de 2-hidróxi-3-nitro-530 flúor piridina 5-80 foram significativamente melhorados usando o procedimento descrito na seção experimental. O produto ocasionalmente não precipitou durante processamento e depois esforços consideráveis foram neces654

155 sérios para isolar este composto altamente solúvel em água da camada aquosa. Usando POBra puro em excesso, o composto 5-80 foi convertido em

2-bromo-3-nitro-5-flúor piridina 6 que podería ser usada sem outra purificação na reação de formação de azaindol subsequente. Adição da piridina 6 5 ao brometo de vinila magnésio de excesso em THF em baixa temperatura rendeu o 4-flúor-7-bromo-6-azaindol desejado (precursor 5j) em rendimentos de até 35% seguindo processamento acidico e isolamento por meio de cristalização. Uma desvantagem deste método é o processamento ser difícil devido às quantidades grandes de sais formados como co-produtos na rea10 ção e a baixa conversão embora produto limpo. A reação é também exotérmica e desse modo requerido cuidado em balanças maiores. Apesar dos

Ά rendimentos moderados, como acima mencionado a reação prossegue completamente pura e fornece precursor 5j de produto puro sem cromatografia assim é antecipado que estudos mais detalhados desta química pode15 riam resultar em intensificações dos rendimento. Um deslocamento mediado por carbonato de cobre/potássio seletivo do grupo 7-bromo por 1,2,3-triazol comercialmente disponível forneceu aproximadamente uma mistura de 1:1 de triazóis da qual o 7-80 desejado foi isolado por meio de cromatografia em 25-35% de rendimentos. Cobre-bronze ao invés de pó de cobre pode tam20 bém ser usado para realizar transformações similares. Esta reação não deve

ser deixada aquecer-se demais uma vez que deslocamento concomitante do flúor é possível e foi observado. Acilação ocorreu eficazmente sob condições que utilizaram líquido iônico de aluminato de cloro de imidazólio acidico de excesso para fornecer reagente de glioxilação altamente ativado (K. S. 25 Yeung et. al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5793). A acilação de 7-80 usualmente não prossegue até conclusão e tipicamente resulta em cerca de 75% de conversão conforme medido por LC/EM. Uma vantagem para estas condições é que a próxima etapa típica, hidrólise de éster, prosseguida in situ fornece o ácido 8-80 desejado que foi diretamente isolado através de preci30 pitação durante o processamento. Descobriu-se que o acoplamento da benzamída de piperazína é mais limpo e produziu rendimentos mais altos do composto do Exemplo 216 usando o acoplamento com base em HATU des > k <

156 crite do que com outros reagentes de acoplamento padrão como EDC ou

DEPBT.

Tolueno

(adicionar sólido ao 2JB0 tolueno)

N₂ ⁺BF₄ 100 (. F

Muito limpo

HCI(35%)

140 graus vasos vedados , 1h

800g entrada para uma campanha 1,2 k campanha de entrada contínua

4-80

HNO_:j defumado h₂so₄.....^F rendimento: 30% de sal de diazônio

80

POBlg (FC

1. Precipitados (usualmentc)

2. Extraído com EtOAc, triturado com éter

23-33% addn inverso . . ' MgBr

triazol ,

Cüi|

K.CO . 160°C usado sem purificação fi-80

25-35%

-2-8 h

7Λ1

Cromatografia,

-1:1 razão isomérica

HCIHN precursor 2j triturado com

CH;CL o

AICI,

CICOCÓOLt

cristalizado de metanol

Exemplo 216

HATU. DMF

40-50% para as últimas duas etapas (acilação e lacopiamento)

157

GERAL:

Preparações adicionais de materiais de partida e precursores estão contidos em Wang. et. al. U. S. 09/912.710 depositado em 25 de julho de 2001 (que é um continuação-em-parte do U. S. 09/765.189 depositado 5 em 18 de janeiro de 2001, abandonado, que corresponde ao PCT WO

01/62255) que é incorporado por referência.

QUÍMICA

Todos os dados de Cromatografia Líquida (LC) foram registrados em uma cromatografia líquida de Shimadzu LC-10AS usando um de

tector de UV-Vis de SPD-10AV com os dados de Espectrometria de Massa (EM) determinados usando uma Plataforma de Micromassa para LC em modo de electrospray.

MÉTODO DE LC/EM (i.e, identificação do composto)

Coluna A: coluna de YMC ODS-A S7 de 3,0x50 mm

Coluna B: coluna de PHX-LUNA C¹⁸ de 4,6x30 mm

Coluna C: coluna de XTERRA EM C¹⁸ de 4,6x30 mm

Coluna D: coluna de YMC ODS-A C¹⁸ de 4,6x30 mm

Coluna E; coluna de YMC ODS-A C^1S de 4,6x33 mm

Coluna F: coluna de YMC C18 S5 de 4,6x50 mm

Coluna G: coluna de XTERRA 018 S7 de 3,0x50 mm

Coluna H: coluna de YMC C18 S5 de 4,6x33 mm

Coluna I: coluna de YMC ODS-A C» S7 de 3,0x50 mm

Coluna J: coluna de XTERRA C-¹⁸ S5 de 4,6x50 mm

Coluna K: coluna de YMC ODS-A C¹⁸ de 4,6x33 mm

Coluna L: coluna de Xterra EM C¹⁸ 5uM de 4,6x30 mm

Coluna M: coluna de YMC ODS-A C¹⁸ S3 de 4,6x33 mm

CONDIÇÕES DE OPERAÇÃO DE LC PADRÃO (usada a menos que do contrário observado):

Gradiente: 100% solvente A/0% Solvente B a 0% Solvente A/100% Sol verrte B

Solvente A = 10% MeOH - 90% H₂O-0,1% TFA, Solvente B = 90% MeQH 10% H₂O-0,1% TFA; e Vem min.

158

Tempo do gradiente:	2 minutos
Tempo de contensâo:	1 minuto
Taxa de fluxo:	5 mL/min
Comprimento de onda do detector:	220 nm

Solvente A: 10% MeOH/90% H₂O/0,1% ácido trifluoroacético

Solvente B: 10% H₂O/90% MeOH/0,1% ácido trifluoroacético

CONDIÇÕES DE OPERAÇÃO DE LC ALTERNADAS B:

Gradiente: 100% solvente A/0% Solvente B a 0% Solvente A/100% Solvente B

Solvente A = 10% MeOH - 90% H₂O-0,1% TFA, Solvente B = 90% MeOH 10% H₂O-0,1% TFA; e T_rem min.

Tempo de gradiente:

Tempo de contensâo:

Taxa de fluxo:

minutos minuto mL/min

220 nm

Comprimento de onda do detector:

Solvente A: 10% MeOH/90% H₂O/0,1% ácido trifluoroacético

Solvente B: 10% H₂O/90% MeOH/0.1 % ácido trifluoroacético

Os compostos purificados por HPLC preparativa foram diluídos em MeOH (1,2 ml) e purificados usando os métodos a seguir em um sistema automatizado por HPLC preparativa de Shimadzu LC-10A de ou em um sistema de HPLC preparativa automatizada de Shimadzu LC-8A com comprimento de onda do detector (SPD-10AV UV-VIS) e sistemas de solvente (A e B) igual ao acima.

MÉTODO DE HPLC PREPARATIVA (isto é, purificação do composto)

Método de purificação: gradiente inicial (40% B, 60% A) ascende para o gradiente final (100% B, 0% A) em 20 minutos, contenção durante 3 minutos (100% B, 0% A)

Solvente A: 10% MeOH/90% H₂O/0,1 % ácido trifluoroacético

Solvente B: 10% H₂O/90% MeOH/0,1% ácido trifluoroacético

Coluna: coluna de YMC C18 S5 de 20x100 mm

Comprimento de onda do detector: 220 nm

PROCEDIMENTOS TÍPICOS E CARACTERIZAÇÃO DOS EXEMPLOS SE159

LECIONADOS:

PREPARAÇÃO DOS PRECURSORES:

PRECURSOR 1

Ácido 4-metoxifenilborônico (24,54 g), cloridrato de 4-cloro-3nitropiridina (26,24 g), Pd(Ph₃P)₄ (4 g) e K₂CO₃ (111 g) foram combinados em DME (500 ml). A reação foi aquecida para refluxar durante 10 horas. Após a mistura ter esfriado para temperatura ambiente, ela foi vertida em solução de NH₄OAc aquoso saturado (500 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando cromatografia em sílica-gel (10% a 30% EtOAc/ΡΕ) para fornecer 10,6 g de Precursor 1, 3-Nitro-4-(4metoxifenil)piridina. EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C₁₂HnN₂O₃: 231,08; encontrado 231,02. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna B).

PRECURSOR 1a

Alternate route to 5-azaindoles:

Br

	¥
A	MCPBA
¥	€Η₂αΓ Lz
Br	1 Br

Commercially Available (Aldrich) hno₃

--]►

H₂S0₄·

Commercial

NaOMe

MeOH reflux

15min

1a rota alternada para 5-azaindóis - comercial - comercialmente disponível

2-metóxi-5-bromo piridina pode ser comprada de Aldrich (ou outros) ou preparada. Oxidação com 1,1 eq de MCPBA em diclorometano (20

160 ml por 10,6 mmoles de brometo) na presença de MgSO₄ anidro (0,4 g por ml diclorometano) com agitação de 0° à temperatura ambiente durante aproximadamente 14 h forneceu o N-óxido após processamento e purificação cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 5% de EtoAc/Hexano 5 de EtOAc crescente. O N-óxido (1,6 g) foi dissolvido em 10 ml de 98% de ácido sulfúrico e esfriado para 0^o. 10 ml de 69% de ácido nítrico foram adicionados e depois deixados aquecer para temperatura ambiente com agitação. A reação foi depois aquecida e agitada a 80°C durante 14h e depois vertida em gelo, extraída com diclorometano, lavada com água e concentra10 da para dar um sólido amarelo que foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel usando 1:1 EtOAc/Hexano e depois um gradiente para fornecer um sólido cristalino amarelo:). ¹H RMN (CDCI3) δ 8,50 (s,1H), 7,59 (s,1H), 4,12 (3H, s). LC EM mostrou M+H desejado. O N-óxido foi reduzido dissolvendo o material de partida em diclorometano (substrato de 0,147 M) e 15 esfriando para 0^o. Uma solução de 1,2 eq PCI3 (0,44 M) em diclorometano foi adicionada lentamente para manter a reação em 0^o. Aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 72 h. Processamento aquoso e concentração forneceram um sólido amarelo que poderia ser usado nas reações subsequentes ou poderia ser purificado através de cromatografia. Nota: uma se20 qüência similar poderia ser usada com 2-metóxi-5-cloro-piridina como material de partida.

PRECURSOR 2a

PROCEDIMENTO TÍPICO PARA PREPARAR AZAINDOL DE NITROPIRIci

DINA: Preparação de 7-cloro-6-azaindol, Precursor 2a, é um exemplo da 25 Etapa A do Esquema 1, 2-cloro-3-nitropiridÍna (5,0 g, 31,5 mmoles) foi dissolvido em THF seco (200 ml). Após a solução ter sido esfriada para -78°C, brometo de vinila magnésio (1,0 M em THF, 100 ml) foi adicionado a gotas.

A temperatura de reação foi mantida a -78°C durante 1 h, e depois a -20°C durante mais 12 h antes de ter sido resfriada bruscamente por adição de 30 20% de solução aquosa de NH4CI (150 ml). A fase aquosa foi extraída com

161

EtOAc (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi seca em MgSO₄, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/Hexano, 1/10) para fornecer 1,5 g (31%) de 7-cloro-6-azaindol, Precursor 2a. ¹H RMN (500 MHz, GD_?QD) Õ 7,84 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,54 Hz), 4,89 (s, 1H). EM m/z: (M+H)* cate, para C₇H₆CIN₂: 153,02; encontrado 152,93. Tempo de retenção de HPLC: 0,43 minuto (coluna A).

PRECURSOR 2b

Precursor 2b, 7-(4-Metoxifenil)-4-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 2a a partir de 3-Nitro-4-(4metoxifenil)pirídina. Precursor 1, EM m/z; (M+H)* cate, para C₁₄Hi₃N₂O: 225,10; encontrado 225,02. Tempo de retenção de HPLC: 1,39 minuto (coluna B).

PRECURSOR 2c

Precursor 2c, 4-bromo-7-cloro-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 2a, a partir de 2-Gloro-3-nitro-5-bromopiridina, (disponível de Aldrich, Co.). EM m/z: (M+H)* calc. para C₇H₅BrCIN₂. 230,93; encontrado 231,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,62 minuto (coluna B).

PRECURSOR2d

β58

162

Precursor 2d, 4-flúor-7-cloro-6-azaindol (acima), foi preparado de acordo com o esquema a seguir:

F

zzT

Etapa C

Precursor 2d

A)

HNO_3[ H₂SO4; defumado

B)

POCI3/DMF. 11CTC

C)

Brometo de vinilmagnésio, THF, -78^eG — 20°C

Deve ser observado que 2-cloro-5-flúor-3-nitre piridina, zz3’, pode ser preparado pelo método no exemplo 5B da referência Marfat, A.; e Robinson, R. P. ; Derivados de Azaoxindol Patente U. S. 5.811.432 1998.

A preparação abaixo fornece alguns detalhes que intensificam os rendimentos desta rota.

Na Etapa A, composto zzT (1,2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em ácido sulfúrico (2,7 ml) em temperatura ambiente. Ácido nítrico defumado 10 pré-misturado (1 ml) e ácido sulfúrico foram adicionados a gotas a 5-10°C à solução do composto ζζΓ. A mistura de reação foi depois aquecida para 85°C durante 1 hora, depois foi esfriada para temperatura ambiente e vertida em gelo (20 g). O precipitado sólido amarelo foi colhido através de filtração, lavado com água e seco ao ar para fornecer 1,01 g do composto zz2‘.

Na Etapa B, composto zz2’ (500 mg, 3,16 mmoles) foi dissolvido em oxicloreto fosforoso (1,7 ml, 18,9 mmoles) e dimetoxietano em temperatura ambiente. A reação foi aquecida para 110°C durante 5 horas. O excesso de oxicloreto fosforoso foi depois removido concentrando a mistura de reação a vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluido com cloro20 fórmio (100%) para fornecer 176 mg de produto zz3’.

Na Etapa C, composto zz3‘ (140 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e esfriado para -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta solução foi adicionada uma solução de brometo de vinila magnésio a gotas (1,2 mmol, 1,0 M em éter dietílico, 1,2 ml). A mistura de reação foi de5

163 pois mantida a -20°C durante 15 horas. A mistura de reação foi depois resfriada bruscamente com cloreto de amônio saturado, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo.

O resíduo foi cromatografado em sílica para fornecer 130 mg de precursor 2d. ¹H RMN (500 MHz, CDgOD) δ 7,78 (s, 1Η), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). EM m/z: (M+H)* calc. para C₇H₅CIFN₂: 171,10; encontrado 171,00. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A).

PRECURSOR 2d, 4-flúor-7-clort>6-azaindol, foi preparado peto mesmo mé10 todo que o Precursor 2a, a partir de 2-Cloro-3-nitro-5-flúor-piridina que foi preparada de acordo com o procedimento acima. Detalhes experimentais para esta preparação estão contidos em Wang. et. al. PCT WO 01/62255. ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) 07,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (< 1H, J = 3,05 Hz). EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C₇H₅CIFN₂: 171,10; encontrado

171,00. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A).

PRECURSOR 2e

OMe

Cl

Precursor 2e foi preparado ou peto Método A ou Método B, abaí-

Método A: Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (1 g), Cul (0,65 g) e NaOMe (4 ml, 25% em metanol) em MeOH (16 ml) foi aquecida para 110-120°C durante 16 horas em um tubo vedado. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com 1N HCI em pH 7. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Depois a cama25 da orgânica combinada foi seca em MgSO₄, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado usando cromatografia em sílica-gel para dar 0,3 g de 4-metóxi-7-cloro-6-azaindol, Precursor

2e. EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C₈H₈CIN₂O: 183,03; encontrado 183,09.

Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna B).

Método B: Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (6 g),

164

CuBr (3,7 g) e NaOMe (30 ml, 5% em MeOH) foi aquecida para 110°C durante 24 horas em um tubo vedado. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada a NH₄CI aquoso saturado. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica 5 combinada foi seca em MgSO₄, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado usando cromatografia em sílicagel para dar 1,8 g de 4-metóxi-7-cloro-6-azaindol, Precursor 2e.

PRECURSOR 2f

Br

Precursor 2f, 7-bromo-6-azaindol foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 2a, a partir de 2-Bromo-3-nitro-piridina (disponível de Aldrích, Co.). EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C₇H₆BrN₂: 197,97; encontrado 197,01. Tempo de retenção de HPLC: 0,50 minuto (coluna A).

PRECURSOR 2g

Precursor 2g, 7-cloro-4-azaindol foi preparado peto mesmo mé-

todo que o Precursor 2a, a partir de 4-Cloro-3-nitro-piridina (sal de HCI, disponível de Austin Chemical Company, Inc.). EM m/z: (M+Hf calc. para C₇H₆CIN₂: 153,02; encontrado 152,90. Tempo de retenção de HPLC: 0,45 minuto (coluna A).

PRECURSOR 2h

Me

Precursor 2h, 5-cloro-7-metíl-4-azaindol foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 2a, a partir de 2-Cloro-4-metil-5-nitro25 piridina (disponível de Aldrich, Co.). EM m/z: (M+H)⁺ calc. para CsH₈CIN₂:

167,04; encontrado 166,99. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna B).

165

PRECURSOR 2i

Precursor 2í, 4-flúor-7-bromo-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 2e, usando POB13 na etapa B em vez de POCh. EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C₇H₅BrFN₂: 214,96; encontrado 214,97. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna G).

PRECURSOR 2j	Br	Br
Br
1	ίίΊ	[f \
A		11 I
	Y NO₂
T no₂	N	Λ
1 Cl	V	C^N

A uma mistura de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina

(10 g, 42 mmoles) em 1,4-dioxano (100 ml) foi adicionado pirazol (5,8 g, 85 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 120°C durante 26,5 h., e depois evaporada após esfriar para r.t. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash (0 a 5% EtOAc/Hexanos) para dar o produto 5-Bromo-3-nitro-2-pirazol1-il-piridina desejado. ¹H RMN: (CD₃OD) δ 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). 8,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,57 (s, 1H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 269, 271, HPLC Ta = 1,223.

A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado 5-Bromo3-nitro-2-pirazol-1-il-piridina (1,02 g, 3,8 mmoles) e THF (30 ml). A mistura foi depois esfriada para -78°C, e adicionada uma solução de THF de brometo de vinilmagnésio (23 ml, 18,4 mmoles, 0,8 M). Após três minutos, a mistura de reação foi aquecida para -45°C e deixada agitando por 1 h. A reação foi depois resfriada bruscamente com cloreto de amônio, e a mistura resultante extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram evaporados a vácuo, e o resíduo purificado através de cromatografia flash de coluna (5% EtOAc/Hexanos) para dar o composto 2 (que por HPLC continha cerca de 50% de um produto lateral, presumivelmente 3-vinílamino do composto 1); ¹H

166

RMN: (CDCI₃) δ 10,75 (b s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,53 (s, 1H); LG/EM: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC Ta = 1,670.

PRECURSOR 2k

A uma solução de 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina 5 (20 g, 84 mmoles, preparada em 2 etapas de 2-amino-5-cloropiridina como descritas em WO9622990) em THF (300 ml) a -78°C foi carregada uma solução de THF de brometo de vinilmagnésio (280 ml, 252 mmol, 0,9 Μ). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante uma hora, seguido resfriando brusco com cloreto de amônio aquoso (500 ml, sat.) e extraído com EtOAc (5 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amônio aquoso (2 x 500 ml, sat.) e água (3 x 500 ml), secos (MgSO₄) e evaporados para dar um resíduo amarronzado. O material bruto foi triturado com CH2CI2, e 0 sólido formado filtrado para dar o composto 6 como um sólido amarelo (8,0 g, 41%); ¹H RMN: (DEMO-de) 12,30 (b s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,0, 1H), 6,71 (d, J = 3,0, 1H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 231, 233, 235; HPLG Ta = 1,833.

PRECURSOR 2m

4-Flúor-7-Bromo-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e esfriado para -78°C e N-BuLi (2,5 M, 2,1 ml) foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 15 min, depois agitada a 0°C durante 30 min. A reação foi esfriada novamente para -78°C, e DMF (0,7 ml, 8,7 mmoles) foi adicionada. Após agitar durante 30 min, foi adicionada água para extinguir a reação. A mistura de reação foi extraída

167 com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em MgSO₄, filtrada, concentrada e cromatografada para fornecer 208 mg de precursor 2m. LC/EM: (ES⁺) m/z (M+Hf = 164,98, Ta = 0,44 min.

PRECURSOR 2n

Uma mistura do precursor 2m (50 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (42 mg, 0,30 mmol) e isocianeto de tosilmetila (60 mg, 0,30 mmol) em MeOH (3 ml) foi aquecida para refluxar durante cerca de 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi tratado com água gelada e extraído com éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HCI (2%), água e seca em sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi purificado em sílica para fornecer o composto do título (60 mg). LC/EM: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 204, Ta = 0,77 min.

PRECURSOR 2o

4-Flúor-7“Bromo-6-azainciol (510 mg, 2,39 mrnoles) em DMF anidra (5 ml) foi tratado com cianeto de cobre (430 mg, 4,8 mmoles) a 150°C em um tubo vedador durante 1 h. Uma solução aquosa de NH₄OH (10 ml) foi adicionada e a reação foi extraída com díetiléter (2 x 50 ml) e acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas a vácuo e cromatografadas em sílica-gel (eluição de gradiente AcOEt/Hexanos 0-30%) para fornecer o composto do título como um sólido amarronzado (255 mg, 66%) LC/EM: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 162.

168

PRECURSOR 2p

F

H

H₂N ^vN

I OH

Precursor 2o (82 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (200% prova, 5 ml) e tratado com clorídrato de hidroxilamina (53 mg, 5 0,76 mmol) e trietílamina (140 pL, 1,0 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 80°C em um tubo vedador durante 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo de sólido amarelo pálido foi lavado com água para· fornecer o composto do título. LC/EM: (ES⁺) m/z (M+Hf = 195. Este composto foi levado para a próxima etapa sem outra purificação.

PRECURSOR 2q

F

O

Precursor 2p foi dissolvido em trimetilortoformiato (1 ml) e aquecido para 85°C em um tubo vedador durante 1 h, depois foi esfriado para ta, • ¹⁵

O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel (AcOEt/Hexanos, eluição de gradiente 10-60%) para fornecer o composto do título (54 mg, LC/EM: (ES) m/z (M+H) =205).

PRECURSOR 2r

Precursor 2q (100 mg, 0,62 mmol, bruto) em etanol (5 ml) foi 20 tratado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 2 ml) e a mistura de reação foi aquecida para 110°C durante a noite em um tubo vedador. O pH foi ajustado em 2 com HCI (6N) e um precipitado marrom foi separado por filtração. A solução foi concentrada à secura para fornecer o

169 composto do título como um sólido amarelo pálido LC/EM: (ES⁺) m/z (M+H)* =181. Este composto foi usado sem outra purificação.

PRECURSOR2s

Precursor 2r (0,62 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com 3-aminopiridina (58,3 mg, 0,62 mmol), DEBT (185 mg, 0,62) e a base de Hunig (216 pL, 1,26 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Água foi adicionada e a reação foi extraída com AcOEt (2 x 25 ml) e CHCI₃ (2 x 25 ml), seca em sulfato de sódio, con10 centrada e cromatografada em silica-gel (AcOEt/Hexanos eluição do gradiente 0-50%) para fornecer o composto do titulo como um sólido amarronzado LC/EM: (ES⁺) m/z (M+H)* =257.

PRECURSOR 2s'

Br

Precursor 2h, 4-metóxi-7-bromo-5-azaindol foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 2a, a partir de 2-metóxi-5-bromo-4-nitropiridina (precursor 1a). ¹H RMN (CDCI₃) δ 8,52 (s,1H), 7,84 (s,1H), 7,12 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,99 (s, 3H). LC EM mostrou M+H desejado.

PRECURSQR2t

Uma mistura do precursor de aldeído 2m (150 mg, 0,91 mmol),

170 cianeto de sódio (44 mg, 0,091 mmol) e isocianeto de tosilmetila (177 mg,

0,91 mmol) em EtOH (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, depois filtrada e os cristais foram lavados com éter-hexano (1:1) e secos. Os cristais obtidos, e uma solução saturada de amônia em metanol seco (8 ml) foram aquecidos entre 100-110°C durante 16 h. A mistura foi concentrada e cromatografada para fornecer 20 mg de precursor 2. LC/EM: (ES⁺) m/z(m+H)⁺ = 203, Ta = 0,64 min.

PRECURSOR 3a

VA / OMe í

I H

Cl

PROCEDIMENTO TÍPICO PARA ACILAÇÃO DE AZAINDOL:

Preparação de (7-cloro-6-azaindol-3-íl)-oxoacetato de metila, Precursor 3a é um exemplo da Etapa B do Esquema 1, 7-Cloro-6-azaindol, Precursor 2a (0,5 g, 3,3 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de AICI₃ (2,2 g, 16,3 mmoles) em CH₂CI₂ (100 ml). Agitação foi continuada em ta durante 10 mi15 nutos antes de clorooxoacetato de metila (2,0 g, 16,3 mmoles) ter sido adicionado a gotas. A reação foi agitada durante 8 h. A reação foi resfriada bruscamente com solução gelada de NH₄OAc aquoso (10%, 200 ml). A fase aquosa foi extraída com CH₂CI₂ (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca em MgSO₄, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 20 um resíduo que foi carregado para a próxima etapa sem outra purificação.

Precursor 2, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila: EM m/z: (M+Hf calc. para Οι₀Η_θαΝ₂Ο₃: 239,02; encontrado 238,97. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna A).

PRECURSOR3b

171

Precursor 3b, (6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 3a, a partir de 6-azaindol. EM m/z: (M+Hf calc. para CWH9N2O3: 205,06; encontrado 205,14. Tempo de retenção de HPLC: 0,49 minuto (coluna A).

PRECURSOR 3c

OMe

Precursor 3c, (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 3a, a partir de 7(4-metoxifenil)-4-azaindol (Precursor 2b). EM m/z: (M+Hf calc. para Οΐ7Η₁₅Ν₂Ο₄: 311,10; encontrado 311,04. Tempo de retenção de HPLC: 1,15 10 minuto (coluna A).

PRECURSOR 3d

Cl

172

Precursor 3d, (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 3a, a partir do Precursor 2e, 4-metóxi-7-cloro-6-azaindol. EM m/z: (M+HJ* calo, para Ο₁₂Ηι₂ΟΙΝ₂Ο₄: 283,05; encontrado 283,22. Tempo de retenção de HPLC: 5 1,37 minuto (coluna B).

PRECURSOR 3e

Precursor 3e, (7-cloro-4-flúoM5-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 3a a partir do Precur10 sor2d, 4-flúor-7-cloro-6-azaindol. ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C10H7CIFN2O3: 257,01;

encontrado 257,00. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

PRECURSOR 3f

Cl

Precursor 3f, (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 3a, a partir do Precursor 2g, 7-cloro-4-azaindol. EM m/z: (M+Hf calc. para Ci₀H₈CIN₂O₃; 239,02; encontrado 238,97. Tempo de retenção de HPLC: 0,60 minuto (coluna A).

PRECURSOR 3g

Precursor 3 g, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 3a, a partir do

Precursor 2h, 5-cloro-7-metil-4-azaindol. EM m/z: (M+Hf calc. para

173

CiiHioCIN₂0₃: 253,04; encontrado 252,97. Tempo de retenção de HPLC:

1,48 minuto (coluna B).

PRECURSOR 4a

PROCEDIMENTO TÍPICO DE HIDRÓLISE DE ÉSTER: Prepa5 ração de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Precursor 4a, é um exemplo da Etapa C do Esquema 1, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila bruto, Precursor 3a, e um excesso de K₂CO₃ (2 g) foi dissolvido em

MeOH (20 ml) e K₂O (20 ml). Após 8 h, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel para for10 necer 200 mg de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio. EM m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente foi observado. Cale, para C9H6CIN2O3:

225,01; encontrado 225,05. Tempo de retenção de HPLC: 0,83 minuto (coluna A).

PRECURSOR 4b

H (6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Precursor 4b, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 4a, a partir de (6-azaindol-3il)oxoacetato de metila, Precursor 3b. EM m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente foi observado. Cale, para C9H7N2O3: 191,05; Encontrado 190,99.

Tempo de retenção de HPLC: 0,12 minuto (coluna A).

PRECURSOR 4c ¥ ’4

174

OMe

Precursor 4c, (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 4a, a partir de (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)~oxoacetato de metila, Precursor 3c. EM m/z:(M-K+H)⁺ Calç. para C₁₆Hi₃N₂O₄: 297,07; encontrado 297,04. Tempo de retenção de HPLC: 1,00 minuto (coluna A).

PRECURSOR 4d

Precursor 4d, (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 4a a partir de (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, Precursor 3d. EM m/z: (M+Hf do ácido correspondente do composto 4d (M-K+H)⁺ calç. para CioH₀CIN₂O₄: 255,02; encontrado 255,07. Tempo de retenção de HPLC: 0,74 minuto (coluna A).

PRECURSOR 4e

Cl

Precursor 4e, (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 4a, a partir de (7-cloro-4azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, Precursor 3f. EM m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente do composto 4e (M-K+Hf calc. para C₉H₆CIN2O₃: 225,01; encontrado 225,27. Tempo de retenção de HPLC: 0,33 minuto (coluna A).

ôs¥

175

PRECURSOR 4f

Precursor 4f, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 4a, a partir de (5cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, Precursor 3g. EM m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente do composto 4f (M-K+Hf calç. para C₁₀H₈CIN₂O3: 239,02; encontrado 238,94. Tempo de retenção de HPLC;

1,24 minuto (coluna B).

PRECURSOR 4g

Br

Precursor 4 g, (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 4a, a partir de (7-bromo6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila (preparado de acordo com o método de Precursor 3a de 7-Bromo-6-azaindol, Precursor 2f). ¹H RMN (500 MHz, DEMO-de) δ 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 5,45 Hz); ¹³C RMN (125 MHz, DEMO-de) δ 180,5, 164,0, 141,6, 140,4, 132,4, 125,3,

115,5, 113,0.

PRECURSOR 4h

Precursor 4h, (7-bromo-4-flúor-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio foi preparado peto mesmo método que o Precursor 4a, a partir de (7-bromo-4-flúor-6-azaíndol-3-il)-oxoacetato de metila (preparado de acordo com o método de Precursor 3a de 7-Bromo-4-flúor-6-azaindol, Precursor 2i).

176

EM m/z: (M+Hf do ácido correspondente do composto 4 g (M-K+Hf calc. para CgHgBrFNaOa: 286,95; encontrado 286,94. Tempo de retenção de

HPLC: 0,94 minuto (coluna A).

PRECURSOR 4i

O OH

Cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (0,172 g, 1,1 mmol) foi adicionado ao cloreto de alumínio (0,560 g, 4,2 mmoles), e a mistura agitada vigorosamente. Na formação de um líquido, foi adicionado precursor 2j, seguido por clorooxoacetato de etila (0,12 ml, 1,1 mmol). A mistura foi deixada agitar 10 em r.t. durante 16 h após as quais clorooxoacetato adicional foi adicionado (0,12 ml, 1,1 mmol). Seguindo esta adição, a reação foi deixada agitarem r.t. durante mais 24 h. O frasco foi esfriado para 0°C e água adicionada, em que foram formados precipitados. O material sólido foi filtrado, lavado com água e metanol e seco sob vácuo alto para dar o composto 3; LC/EM: (ES+) m/z 15 (M+H) = 334, 336; HPLC Ta = 1,390.

PRECURSOR 4j

Cl

Br

Cl

Para cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (2,54 g, 17,3 mmoles) foi adicionado cloreto de alumínio (6,91 g, 51,8 mmoles). A mistura foi agitada 20 vigorosamente em temperatura ambiente durante dez minutos. Ao líquido amarelo resultante foi adicionado precursor 2k (2,0 g, 8,64 mmoles) e clorooxoacetato de etila (2,0 ml, 17,3 mmoles), e foi agitado em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi depois adicionada em gelo/água (300 ml) para dar os precipitados que foram filtrados e lavados com água 25 para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,98 g). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml), e os extratos evaporados a vá177 cuo para dar uma segunda batelada do composto 8 como um sólido amarelo (430 mg, rendimento total 92%); RMN: (DEMO-cfe) 14,25 (b s, 1H), 13,37 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (s, 1H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)* = 303, 305, 307; HPLC Ta = 1,360.

PRECURSOR 4k

Cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (82 mg, 0,56 mmol) foi adicionado a um frasco que continha precursor 2n (56 mg, 0,28 mmol) e a mistura foi esfriada para 0°C. Cloreto de alumínio (336 mg, 2,52 mmoles) foi adicio10 nado em uma porção seguido por CICOCOOEt (58 pL, 0,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Água gelada foi adicionada para extínguir a reação. A mistura de reação foi filtrada.

O sólido foi lavado com água e dietiléter e seco ao ar para fornecer o composto do título (58mg). LC/EM: (ES*) m/z (M+H)⁺ = 276, Ta = 0,85 min.

PRECURSOR4m

Cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (73 mg, 0,52 mmol) e cloreto de alumínio (198 mg, 1,56 mmol) foram agitados juntos sob nitrogênio durante 1 h. A esta solução foi adicionado intermediário 2q (54 mg, 0,26 mmol) 20 e etiloxalilcloreto (58 pL, 0,52 mmol) e a mistura de reação foi agitada em ta durante 18 h. A reação foi resfriada bruscamente com água e a mistura foi agitada durante 15 min. O sólido foi colhido através de filtração e lavado com água e dietiléter. LC/EM (ES*) m/z (M+Hf =276. Este composto foi usado sem outra purificação.

178

PRECURSOR 4n

Cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (26 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a um frasco que continha precursor 2t (18 mg, 0,09 mmol) e a mistura 5 foi esfriada para 0°C. Cloreto de alumínio (92 mg, 0,54 mmol) foi adicionado em uma porção seguido por CICOCOOEt (20μΙ_, 0,18 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Água gelada foi adicionada para extinguir a reação. A mistura de reação foi filtrada. O sólido foi lavado com água e dietiléter e seco ao ar para fornecer o composto D (18 10 mg). LC/EM: (ES⁺) m/z(m+H)⁺ = 275, Ta = 0,49 min.

PRECURSOR 5a

PROCEDIMENTO

TÍPICO PARA ACOPLAR DERIVADO DE

PIPERAZINA E ÁCIDO DE AZAINDOL: Preparação de 1-benzoil-3-(R)-metil-

4-[(7-cloro-6-azaíndol-3-il)-oxoacetil]-piperazina, Precursor 5, é um exemplo da Etapa D do Esquema 1, 7-cloro-6-azaindol 3-glioxilato de potássio, Precursor 4a, (100 mg, 0,44 mmol), 3-(R)-metil-1-benzoilpiperazina (107 mg,

0,44 mol), 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e a Base de Hunig (diísopropiletilamina, 0,5 ml) foram combi20 nados em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada em ta durante 8 h. DMF foi removida por meio de evaporação à pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar 1 -(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (70 mg, 39%). EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para C21H20CIN4O3: 411,12;

Encontrado 411,06. Tempo de retenção de HPLC: 1,32 minuto (coluna A).

$

179

PRECURSOR 5 b	0 O. fí OMe Cl 0
Precursor	5b, 1 -benzoil-4-[(7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-

oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a a partir de (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Precursor 4d, e 1-benzoilpiperazina. EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C21H20CIN4O4: 427,12; encontrado 427,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5c	0 fí ΟΜβ áW rx Cl ó
Precursor	5c, 1 -benzQil-3-(R)-metil-4-[(7-cloro-4-metóxi-6-

azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado peto mesmo método que o Precursor 5a a partir de (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Precursor 4d, e 1-benzoilpiperazina. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ

8,10 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,71-3,40 (m, 8H). EM m/z: (M+H)⁺ cate, para C22H22CIN4O4: 441,13; encontrado 441,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5d	0 0 //
	AA ei ó

Precursor 5d, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-cloro-4-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a, a partir de (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Precursor 4e, e piperazina de 1-benzoil-3-(R)-metila. EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C21H20CIN4O3 411,12, encontrado 411,04. Tempo de retenção de HPLC:

180

1,10 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5e

Precursor 5e, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-metil-4-azaindol5 3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor

5a, a partir de (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Precursor 4f, e piperazina de 1-benzoil-3-(R)-metila. EM m/z; (M+H)⁺ calc. para

C22H22CIN4O3 425,24, encontrado 425,04. Tempo de retenção de HPLC:

1,72 minuto (coluna B).

PRECURSOR 5f

Br O

Precursor 5f, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a,

a partir de sal de potássio de ácido (7-bromo-6-azaindol-3-ÍI)-oxoacético, Precursor 4 g, e 1-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. EM m/z: (M+Hf calc. para

C₂iH₂oBrN40₃: 455,07; encontrado 455,14. Tempo de retenção de HPLC:

1,45 minuto (coluna B).

PRECURSOR 5g

Precursor 5g, 1-benzoil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina, foi preparado pelo mesmo método que 0 Precursor 5a, a partir de sal de potássio de ácido (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oxoacético, Precursor 4 g, e 1-benzoilpiperazina. EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C₂oHi₈BrN₄0₃: 441,06; en181 contraído 441,07. Tempo de retenção de HPLC: 1,43 minuto (coluna 8).

PRECURSOR 5h

O

Precursor 5h, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a a partir de potássio (6-azaindol-3-il)oxoacetato, Precursor 4b, e 1-benzoÍl-3-(R> metilpiperazina. EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para C21H21N4O3: 377,16; Encontrado 377,10. Tempo de retenção de HPLC: 0,88 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5i o

Cl

Adição do precursor 2d a uma solução de tricloreto de alumínio em diclorometano agitando em temperatura ambiente seguido 30 minutos depois com oxalato de clorometila ou cloroetila (de acordo com 0 método

descrito para o precursor 3a) fornece 0 éster de metila ou etila, respectivamente. Hidrólise com KOH (como no procedimento de hidrólise padrão descrito para o precursor 4a) fornecido (7-cloro-4-flúor-6-azaindol-3il)oxoacetato de potássio. (7-cloro-4-flúor-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio foi depois reagido com piperazina de 1-benzoila na presença de

DEPBT sob as condições padrão (como descrito para o precursor 5a) para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-flúor-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, precursor 5i. ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 8,04 (s. 1H), 7,46 (bs, 5H), 3,80-3,50 (m, 8H); LC/EM (ES⁺) m/z (M+H)⁺ 415 observado; tempo de retenção 1,247 minuto; método de LC/EM: coluna de YMC ODS-A C18 S7 de 3,0 x 50 mm; Começo% B = 0, Final% B - 100, Tempo do gradiente = 2 minutos; Taxa de fluxo = 5 mL/min; comprimento de onda do detector = 220

182 nm.

PRECURSOR 5j o

Cl

1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-flúor-7-cloro-6-azaindol-3-il)- oxoacetilj-piperazina, foi preparado acoplando (7-cloro-4-flúor-6-azaindol-3il)oxoacetato de potássio, preparado como acima descrito para o precursor 5i, com 1-benzoil-3-(R)-metilpiperazina na presença de DEPBT sob as condições padrão (como descrito para o precursor 5a) para fornecer 1-benzoil-3(R)-metil-4-[(4-flúor-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetíl]piperazina, precursor 5j.

¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,42, 8,37 (s, s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71-7,45 (m, 5H), 4,72-3,05 (m, 7H), 1,45-1,28 (m, 3H); LC/EM (ES⁺) m/z (M+H)⁺ 429 observado; tempo de retenção 1,297 minuto; método de LC/EM: coluna de

YMC ODS-A Ci₈ S7 de 3,0 x 50 mm; Começo% B = 0, Final% B = 100,

Tempo do gradiente = 2 minutos; Taxa de fluxo = 5 mL/min; comprimento de 15 onda do detector = 220 nm.

PRECURSOR 5k

ci o

Precursor 5k, 1-benzoil-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazína, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a, a partir de 20 sal de potássio de ácido (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacético, Precursor 4a, e 1 -benzoilpiperazina. EM m/z: (M+Hf calc. para C20H18CIN4O3: 397,11; encontrado 396,97. Tempo de retenção de HPLC: 2,37 minutos (coluna F, tempo de gradiente = 3 min, taxa de fluxo = 4 ml/min).

183

PRECURSOR 51 !·

Precursor 51, 1-picolinoil-4-K4-metóxi-7-cloro-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a a partir de (4-metóxí-7-cloro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Precursor

4d, e picolinoil-piperazina. ¹H RMN (500 MHz, DEMO-d₆) δ 8,63-7,45 (m, 7

H), 3,94 (s, 3H), 3,82-2,50 (m, 8H). EM m/z: (M+H)⁺ Calc. para

C20H19CIN5O4: 428,11; Encontrado 428,11. Tempo de retenção de HPLC:

1,09 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5m

Br O

Precursor 5m, (R)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a a partir de (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Precursor 4 g, e (R)-3-metil-1-picolinoil-piperazina. EM m/z: (M+H)* Cate, para

C₂oHigBrN₅03: 456,07; Encontrado 456,11. Tempo de retenção de HPLC:

1,12 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5n

Precursor 5n, (S)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina, foi preparado peto mesmo método que o Precursor 5a a partir de potássio (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetato, Precursor 4 g, e (S)-

3-mettl-1-picolinoil-piperazina. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,63-7,36 (m, /<(.·

184

7Η), 5,02-3,06 (m, 7H), 1,42-1,26 (m, 3H).

PRECURSOR 5o

Br Ó

Precursor 5o, (R)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-4-flúoF65 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o

Precursor 5a a partir de potássio (7-bromo-4-flúor-6-azaindol-3-il)oxoacetato,

Precursor 4h, e (R)-3-metil-1-picolinoil-piperazina. ¹H RMN (500 MHz, CDsOD) δ 8,68-7,52 (m, 6H), 4,94-2,60 (m, 7H), 1,48-1,24 (m, 3H). EM m/z: (M+H)* Calc. para G₂oH_wBrFN₅0₃: 474,06; Encontrado 474,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5p

Cl d

Precursor 5p, 1-benzoil-4-[(7-cloro-4-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Precursor 5a a partir de (7-cloro-4-flúor-4-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Precursor

4e, e 1-benzoil-piperazina. ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,83 (s, 1H). 8,63 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 5,75 Hz), 7,47 (m, 5H), 3,80-3,30 (m, 3H). EM m/z: (M+Hf Calc. para Ο₂₀Η₁₈αΝ₄Ο₃: 397,11; Encontrado 397,02.

Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

PRECURSOR 5c;

Precursor 5q, 1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-(7-bromo-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-etano-1.2-diona

185

- Cc

A uma solução de ácido precursor 4j (2,4 g, 7,9 mmoles) em DMF (40 ml) foi adicionado 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT, 5,96 g, 19,9 mmoles), cloridrato de benzoilpiperazina (2,71 g, 11,9 mmoles) e N,N-diisopropi!etilamina (14 ml, 80,4 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi depois adicionada em água (400 ml) e extraída com EtOAc (4 x 300 ml). Os extratos combinados foram evaporados a vácuo para dar um resíduo amarronzado que foi triturado com MeOH para fornecer o composto do titulo como um sólido branco (2,8 g, 74%); ¹H RMN: (DEMO-cfe) 13,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,45 (b s, 5H), 3,80-3,35 (b m, 8H); LC/EM; (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, 477, 479; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta = 1,953.

PRECURSOR 5r o

Precursor 5r foi preparado pelo procedimento usado para 5q usando monopiperazina de N-Boc. ¹H RMN: (CDCI₃) δ 8,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 3,71 (b s, 2H), 3,53 (b m, 6H), 1,48 (s, 9H); LC/EM: (ES+) m/z (M+Hf =

471, 473, 475; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta = 1,543.

PRECURSOR 5s

Precursor 5s foi preparado pelo procedimento usado para 5b usando mono piperazina de N-Boc. EM m/z: (M+H)* Calc. para

C19H24CIN4O5: 423,14; Encontrado 423,07 Tempo de retenção de HPLC:

1,44 minuto (coluna L).

PRECURSOR 5t

186

Precursor 5t, foi preparado do Precursor 5s e o estanano de pi razin-2-ila, por meio do procedimento descrito na Preparação de seção posterior de Compostos da Fórmula I. EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para C23H27N6O5: 5 467,20; encontrado 467,47. Tempo de retenção de HPLC: 1,57 minuto (coluna C).

PRECURSOR 5u

Preparação do precursor 5u: Precursor 5t (30 mg) foi dissolvido em TFA (0,5 g). Após a reação ter sido agitada durante 30 minutos, a mistura foi concentrada a vácuo para dar o intermediário 5u desejado que foi usado nas outras reações sem qualquer purificação. EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para

CwHigNeOs: 367,15; encontrado 367,06. Tempo de retenção de HPLC: 0.91 minuto (coluna M).

PRECURSOR5v

Precursor 5v foi preparado pelo procedimento usado para 5b usando 2-metil-1-picolinoilpiperazina. EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂iH2iCIN₅O₄: 442,13; Encontrado 442,11. Tempo de retenção de HPLC: 20 1.01 minuto (coluna G).

PRECURSOR 5xa

187

Precursor 5xa foi preparado pelo procedimento usado para 5b usando (R)-2-metil-1-picolinoilpiperazina. EM m/z: (M+H)* Gale, para C21H21CIN5O4: 442,13; Encontrado 442,23. Tempo de retenção de HPLC:

1,12 minuto (coluna L).

PRECURSOR 5y

Precursor 5y foi preparado pelo procedimento usado para 5b usando (R)-2-metil-1-nicotinoilpiperazina. EM m/z: (M+H)* Calc. para C21H21CIN5O4: 442,13; Encontrado 442,15. Tempo de retenção de HPLC: 0,87 minuto (coluna C).

PRECURSOR 5z

Precursor 5z foi preparado pelo procedimento usado para 5b usando (R)-2-metil-1-benzoílpiperazina. EM m/z: (M+H)* Calc. para C22H22CIN4O4: 441,13; Encontrado 441,46. Tempo de retenção de HPLC: 1,27 minuto (coluna C).

PRECURSOR Í5

PROCEDIMENTO TÍPICO PARA FORMAÇÃO DE N-ÓXIDO; Preparação de

188

1-benzoil-3-(R)-metil-4-K6-óxÍdo-6-azaind©l-3-il>oxoacetil]piperazina, Precursor 6, 20 mg de 1-benzoil-3-(R)-metíl-4-[(6-azaindol-3-il)- oxoacetillpiperazina, Precursor 5h, (0,053 mmol) foram dissolvidos em CH₂CI₂ (2 ml). 18 mg de mCPBA (0,11 mmol) foram depois adicionados à solução e a reação foi agitada durante 12 h em ta. CH2CI2 foi removido por meio de evaporação em pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o composto mostrado acima (5,4 mg, 26%). EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para C21H21N4O4: 393,16; Encontrado 303,11, Tempo de retenção de HPLC: 0,90 minuto (coluna A).

PRECURSOR 7

or = ou

Preparação de 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-metil-7-azaindol-3-il)oxoacetilj-piperazina ou 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-metil-7-azaindol-3-il)oxoacetifl-piperazina. Um excesso de MeMgl (3M em THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) foi adicionado em uma solução de 1-benzoit-3-(R)-metil-4-[(6-óxido-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, Precursor 6, (25 mg, 0,064 mmol). A mistura de reação foi agitada em ta e depois resfriada bruscamente com MeOH. Os solventes serem removidos sob vácuo, o resíduo foi diluído com MeOH e foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar um composto mostrado acima que foi um isômero simples mas regioquímica não foi atribuída definitivamente. (6,7 mg, 27%). EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para C22H23N4O3: 391,18; Encontrado 391,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna B).

189

PRECURSOR 8

or = ou

1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-fenil-7-azaindol-3-il)-oxoacetíl]-pipe- razina ou 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fenil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazína (regioquímica não foi atribuída definitivamente) foi preparada pelo método descrito para o exemplo 7 começando com 1-benzoil-3-(R)-metil-4[(6-óxido-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, Precursor 6, e brometo de magnésio de fenila (reagente de Grignard de fenila). EM m/z: (M+H)⁺ Cale.

para C27H25N4O3: 453,19; Encontrado 454,20. Tempo de retenção de HPLC:

Uma mistura de Pd (10% em carbono, 100 mg), ácido trifluoroacétíco (1 ml) e 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)15 oxoacetiljpíperazina, Precursor 5e (1,5 g) em MeOH (50 ml) e EtOAc (50 ml) foi agitada em um reator de Parr sob uma atmosfera de hidrogênio 3,16 kg/cnf (45 psi) durante 48 horas. Apôs sólidos terem sido removidos por meio de filtraçâo, 0 filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer precursor 9 (1 g) que foi usado sem outra purificação. EM m/z: (M-t-H)⁴ calc. para

C21H21N4O3 391,18, encontrado 391,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,15 minuto (coluna A).

190

PRECURSORES 10e11

CHO O

COOH O

Preparação do Precursor 10, 1-benzoil-3-(R>metil-4-[(5-cloro-7carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina e Precursor 11, 1-benzoil-3(R)-metil-4-[(5-cloro-7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-íl)-oxoacetil]-piperazina:

Uma mistura de 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina (1,78 g) e SeO₂ (4,7 g) em dioxano/água (100: 1) foi refluxada durante 10 horas. Esfriando para temperatura ambiente a mistura foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica-gel com EtOAc e MeOH como solventes eluentes para fornecer precursor 10 (350 mg) e precursor 11 (410 mg).

Precursor 10, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-carbonil-4-azaindol-3-il)oxoacetilj-piperazina: EM m/z: (M+Hf calc. para C22H20CIN4O4: 439,12, encontrado 439,01. Tempo de retenção de HPLC: 1,37 minuto (coluna A): Precursor 11, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il)oxoacetilj-piperazina: EM m/z: (M+H)⁺ calc. para C22H2UCIN4O5: 455,11, encontrado 455,10. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna A).

CHO

191

Precursor 12, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-carbonil-4-azaindol-3-il)oxoacetilj-piperazina e Precursor 13, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7hidroxicarboni!-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina foram feitos de acordo com o mesmo procedimento de preparar os Precursores 10 e 11, usando

Precursor 9 como um material de partida. Precursor 12, 1-benzoil-3-(R)metil-4-[(7-carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: EM m/z: (M+H)⁺calc. para C22H21N4O4: 405,16, encontrado 405,14. Tempo de retenção de HPLC: 0,91 minuto (coluna A); Precursor 13, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7hídroxÍcarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: EM m/z: (M+Hf calc.

para C22H21N4O5: 421,15, encontrado 421,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A).

PRECURSORES 14a-1 - 14a-21

Os seguintes agentes de estanho e agentes de boro podem ser comprados de fontes comerciais e usados sem qualquer outro tratamento 15 (Tabela 1-1).

TABELA 1-1

Número do precursor	Estrutura	Companhia
14a-1	SnBu₃ -	Frontier Inc.	Scientific,
14a-2	SnBuj	Maybridge Co.	Chem.
14a-3	SnBu·. N	Frontier Inc.	Scientific,

192

14a-4

Matrix Scientific

14a-5

Matrix Scientific

(HOfaB.

ó /

N

14a-6	—O h [1 _f	Aldrich, Co.
14a-7	Bu₃Sn _s n	Aldrich, Co.
14a-8	(ΗΟ),Β θ ¹¹ A	Aldrich, Co.
14a-9	^,H0¥	Aldrich, Co.
14a-10	ÍHO)₂B Cl	Aldrich, Co.
14a-11	(HO)₂B nh₂	Lancaster
14a-12	^X¥_eOOH	Aldrich, Co.
14a-13	(_H°hB o (¥o>	Aldrich, Co.
14a-14	B(OH)₂ 1 N II \| J	Frontíer Scientific, Inc.
140-15	Bu₃Sn _N	Matrix Scientific
14a-16	B(OH)₂ '' li í N ^: H	Frontier Scientific, Inc.
14a-17 I	CyclohexyljSn li ,N N	Riedel-de Haen AG

193

14a-18	(HOfeB _s	Lancaster
14a-19	SnBuj	Lancaster
14a-20	Ph₃Sn _s	Aldrich, Co.
14a-21	Bu-jSn N^S w	Frontier Scientific, Inc.

PREPARAÇÃO DE AGENTES DE ESTANHO:

PRECURSORES 14-1-14-65

Os agentes de estanho conhecidos e agentes de boro a seguir 5 poderíam ser preparados de acordo com os procedimentos documentados indicados sem qualquer modificação (Tabela I-2).

TABELA 1-2

Número do Precur- sor	Estrutura	Referência
14-1	^0 Sr»Me₃	Dondoni, A., et al Synthesis, 1987, 693
14-2	w-A - SnBu₃	Aldous, D. J., et al US- 5,453,433
14-3	SnBu₃ An V	Sandosham, J., et al Tetrahedron 1994, 5Θ, 275.
14-4	SnBua t N I nh₂	Lehn, L. ML, et al. Chem. Eur. J. 2000. 6, 4133.
14-5	SnWle₃ Ύ	Jutzi, P., et al J. Organometallic

194

		Chem. 1983, 246, 163.
14-6	SnMe₃ -N	Jutzi, P., et al J. Organometallic Chem. 1983,246,163.
14-7	Sr»B*J3 U__N	Graybill. T. L., et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5 (4), 387,
14-8	SnBih ..	Heldmann, D. K., et al Tetrahedron Lett. 1997, 38,5791.
14-9	SnBuj Λ M^N	Kennedy, G., et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7611,
14-10	SnBu₃	Kondo, Y., et al Tetrahedron Lett. 1989,30, 4249
14-11	SnBu-j .. /=N EtOOC	Kondo, Y., et al Tetrahedron Lett. 1989,30, 4249
14-12	SnBuj ó^s	Or, Y. S, etal US-6,054,435
14-13	BujSn _t g.	Or, Y. S., et al US-6,054,435
14-14	snBuj	Okada, T,, et al WO-0123383
14-15	SriBu₃ 'N	Okada, T., et al WO-0123383
14-16	S»Bu₃ II¹· N SMe	Sandosham, J., et al Tetrahedron 1994, 50, 275

195

14-17	SnBos . % ΝγΝ SMe	Sandosham, J., et al Acta Chem. Scand. 1989, 43, 684.
14-18	£ A^OMeb_U3sZ ⁿ	Nicolaou, K. C., et al WO-9967252
14-19	p-S y - -oEt Bu₃Sn^N	Nicolaou, K. C., etal WO-9967252
14-20	\| >-SMe B_U3Sn '^N	Nicolaou, K. C„ et al WO-9967252
14-21	^Bus^s,A^s \|\| NHCO-O-tBu A	Benheda, RL, etal Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701.
14-22	SnBu₃	Collins, I., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4069.
14-23	Et w A Ab<^OH>2	Fuss, R. W., et al DE-19502178
14-24	SnBuj N N Cl	Bunnage, ME.et.al PCT Int. appl. WO 0024745 A1 (2000); e Sandosham, J. et Al Tetrahedron (1994), 50(1),275-84.
14-25	SnBu₃ Y F	De 5-iodo-2-cloro-1,3 pirimidina. Fluoropirimidinas são obtidas mediante fluoração de ctoropirimidinas com CsF em N-metil-2* pirrolidinona or DMF 2,5-63 h a 80-150 ’ C. O iodo é depois convertí-

196

		do no reagente de lítio com tBuLi e capturado com Bu₃SnCI. Ver Sandosham acima.
14-26	SnBua ιΛι Y SO₂Me	Arukwe, J.; Benneche, T,; Undheim, K. J. Chem. Soc,, Perkin Trans. 1 (1989), (2), 255-9.
14-27	SnBu₃ A C(S)NH®u	Fruit, C.; et.al Heterocycles (1999), 51(10), 2349-2365.
14-28	SnMe, A Ny^J fcí£j Iwog	Ziener, U.; etal. Chem.—Eur. J. (2000), 6(22), 4132-4139.
14-29	SnBu₃ ° Cl	Turck, A.; et.al Lab.. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Metalação de 2,6dicloropirazina e resfriamento brusco com Bu₃SnCI.
14-30	•SnBua 0 \| Ét	Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kítazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. appl WO 9918077 A1 (1999).

- .·

197

14-31	SnMe₃ú CN	Fensome, A.· Miller, L. L.; Ullrich, J.W.; Bender, R.H.W.; Zhang, P.; Wrobel, J.E.; Zhi, L; Jones, T.K.; Marschke, K.B.· Tegley, C.M. PCT Int. appl. WO 0066556 A1 (2000).
14-32	SnBug XI CN	Maw, G.N.; Middleton, D.S. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000016984 A2 (2000).
14-33	SnBu₃ Cl	Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
14-34	SnBu₃ íS CH₂COCH₃	Hayashi, K; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawatehi, H. PCT Int, appl. WO 9951588 A1 (1999).
14-35	SnBu₃ Ci COOH	Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. appl. WO 9321178 A1 (1993).
14-36	SnBu₃ Λ “Άονη,	Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. appl. WO 9321178 A1 (1993).
14-37	SnBu-, ô CONHMe	Zalutsky, M.R. PCT Int. appl. WO 0032240 A2 (2000).

... .(l·,

198

14-38	SnBu₃ CONMe₂	Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M. J. PCT Int. appl. WO 9321178 A1 (1993).
14-39	SnMej II 0	North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int appl. WO 9408993 A1 (1994).
14-40	SnMei 1¹ _c II 0	North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. appl. WO 9408993 A1 (1994).
14-41	SnMeg ^ciyS NyJ Cl	Achab, S.; Guyot, M.; Potier, P. Tetrahedron Lett. (1993), 34(13), 2127-30.
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ii

200

14-49	SnBu₃ i &	Barros, M.T.; Maycock, C.D.; Ventura, M.R. Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 557-560. Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059-2062. Trost, B.M.; Cook, G.R Tetrahedron Lett. (1996), 37(42), 74857488.
14-50	SnBuj líí	Bunnage, M.E.; Maw, G.N.: Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J.P.; Street, S.D.A. PCT Int. appl. WO 0024745 A1 (2000).
14-51	ShBua h' I Ét	Bunnage, M.E.; Maw, G.N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J. P.: Street, S.D.A. PCT Int. appl. WO 0024745 A1 (2000).
14-52	S«B» LI OMe	Hayashi, K; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. appl. WO 9951588 A1 (1999); e Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahe-

201 ,- ·: ·ί

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14-53	SnWleg ò OPrand OEt	Schnatterer, S.; Kern, M.; Sanft, U. PCT Int appl. WO 9965901 A1 (1999).
14-54	SnBin A NHMe	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H; Kawafuchi, H. PCT Int. appl. WO 9951588 A1 (1999).
14-55	SnBu₃ ô 0	Betageri, R.; Breitfelder, S. ; Cirillo, P.F.; Gilmore, T. A.; Hickey, E.R.: Kirrane, T.M.; Moriak, M.H.; Moss, N.; Patel, U. R.; Proudfoot, J.R.; Regan, J.R.; Sharma, R.; Sun, S.; Swínamer, A. D.; Takahashi, H. PCT Int appl. WO 0055139 A2 (2000).
14-56	SnBuj A	Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. appl. WO 9918077 A1 (1999).

202

Λ··ίΓ

14-57	SnBuj íS ΝχΑ HHCOOtBu	Calderwood, D.; Amold, L.D.; Mazdiyasni, H.; Hirst, G.; Deng, B B. PCT Int. appl. WO 0017202 A1 (2000).
14-58	SnBuj NHC(O)CH_a	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int appl. WO 9951588 Al (1099).
14-59	SnBüj zK Me íÀA	Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmono, Y.; Kiyono, Y.; Yamada, Y.; lida, Y.; Yonekura, H.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. (1997), 45(2). 284-290.
14-60	SnBu₃	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. appl WO 9951588 A1 (1999); Reuman, M.; Daum. S.J.; Singh, B.; Wentland, M.P.; Pemi, R.B.; Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-

203

		40.
14-61	SnBui - k	lino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. appl. WO 0102359 A1 (2001).
14-62	SnBu₃ r· Cl	lino. YFujita. K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. appl. WO 0102359 A1 (2001).
14-63	SnMe₃ NOj	Torrado, A.; Imperialí, B. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 89408948.
14-64	SnMe₃ NHAc	lino, Y.: Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. appl WO 0102359 A1 (2001).
14-65	SnBttj ' ^! ...	G»ros, P.; Fort, Y. Synthesis (1999), (5), 754756 e Cros, P.; Fort, ¥.; Caubere, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1

.-r’

204

(1997), (20), 3071- 3080.

PRECURSOR 14-66

TMP-Li

Bu₃SnCI

Preparação de 2,3-dicloro-5-(tri-N-butilestanil)pirazina (Um exemplo do procedimento geral Estanho-01, abaixo): TMP-Li (2,2,6,6tetrametilpiperidinil lítio) foi preparado por adição de lítio de N-butila (1,6 M,

6,25 ml) a uma solução de 2,2,4,4-tetrametilpiperidina (1,4 g) em THF seco (180 ml) a -78°C. A solução foi depois deixada aquecer para 0°C, agitada a 0°C durante 15 minutos, depois esfriada para -78°C. À solução foi adicionado 2,3-dicloropirazina (1,35 g), e seguido por uma adição de cloreto de tri-Nbutilestanho (3,25 g) em mais 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a carnda aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer 2,3-dicloro-5-(tri-N-butilestanil)pirazina (1 g).

PRECURSOR 14-67

Br

Bu₈SnU

Preparação de 2-(tri-N-butilestanil)-pirirnidína: (Exemplo do procedimento geral Estanho-03, abaixo) lítio de tri-N-butilestanila foi preparado a 0°C em THF seco (20 ml) de hidreto de tri-butilestanho (2,2 ml) e LDA (diisopropilamida de lítio, 2M, 4,09 ml). A solução de lítio de tri-N-butilestanila foi depois esfriada ara -78°C e a esta foi adicionado 2-bromopirimidina (1 g). A mistura de reação foi depois deixada aquecer até temperatura ambiente mais de 8 horas. A reação foi depois resfriada bruscamente com solução de cloreto de amonio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada

205 aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer 2-(tri-N-butilestanÍI)-pirimidina (190 mg).

PRECURSOR 14-68 ci

Bu₃Sn-SnBu₃

Pd(PPh₃)4

Preparação de 2-amino-6-(tri-N-butÍlestanil)pirazina (Exemplo do procedimento geral Estanho-04, abaixo): A um tubo vedado, 2-amino-6cloro-pirazina (1 g), bis(tri-butilestanho) (3,92 ml) e paládio de tetraquistrifenilfosfina, Pd(Ph₃P)₄ (100 mg) foram combinados em dioxano (10 ml). A reação foi aquecida para 110-120°C durante 10 h. Após a mistura ter esfriada para temperatura ambiente, ela foi vertida em 20 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml). O extrato combinado foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para render 2-amino-6-(tri-N-butilestanil)pirazina (0,5 g)

PRECURSOR 14-69

SnBuj	SnBu₃
A nh₂	^NaH > A üeSO₂ÇI A MeO₂S
Preparação	de 2-metilsulfonilamino-5-(tri-N-butilestanil)pirazina

(Exemplo de procedimento geral Estanho-05, abaixo): NaH (60%, 20 mg) foi adicionado em uma solução de 2-amino-5-(tri-N-butilestanil)pirazina (0,2 g) em THF (30 ml) em temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, a ela foi adicionado cloreto de metilsulfonila (63 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente mais de 8 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado foi concen-

trado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em silica-gel para fornecer 2-metilsulfonilamino-5-(tri-N-butilestanil)pirazina (20 mg).

PRECURSORES 14-70-14-129

Os precursores 14-70-14-129 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais a seguir designados Estanho-01 a Estanho-05 (Tabela I-3).

PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO-01: heteroarila ou arila Base R₃SnCI* heteroarila ou arila- SnR₃

Solvente

Base = LDA, TMP-Li, π-BuLi, S-BuLi ou Buli;

Solvente = THF, éter dietílico ou DME;

R = metila ou butila

A uma solução de uma base (1,1 equivalente) selecionada de diisopropilamida de lítio, lítio de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinila, lítio de N-butila, lítio de sec-butila ou lítio de terc-butila em um solvente selecionado de tetraidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano (concentração de aproximadamente 0,05 mmol de base/ml de solvente) a -78°C foi adicionado um substrato de arila ou heteroarila apropriado (1,0 equivalente) seguido por uma adição de cloreto de tri-N-butilestanho ou cloreto de trimetilestanho (1,1 equivalente) em mais 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer o estanano desejado.

PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO-02: heteroarila ou arila .....Base * RaSnCI^ heteroarila ou arila- SnR₃

Solvente

LG = Br ou I; Base = n-BuLi, S-BuLi ou Buli;

Solvente = THF, éter ou DME;

R = metila ou butila

A uma solução de uma base (1,1 equivalente) selecionada de

005

207

Iítio de N-butila, lítio de sec-butila ou lítio de terc-butila em um solvente selecionado de tetraidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano (concentração de aproximadamente 0,05 mmol de base/ml de solvente) a -78°C foi adicionado um substrato apropriado de brometo de arila· ou heteroarila ou iodeto de arila ou heteroarila (1,0 equivalente). A mistura de reação foi agitada a -78°C durante um período adequado para gerar o ânion por meio de permuta de metal-halogênio depois a esta foi adicionado cloreto de tri-N-butitestanho ou cloreto de trimetilestanho (1,1 equivalente). A reação foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer o estanano desejado.

PROCEDIMENTO GERAL ESTANHQ-03:

heteroarila ou arila-LG

R₃SnCI^

Solvente heteroarila ou arila- SnRg

LG = F, Cl, Br, I; Solvente = THF, éter dietílico ou DME; R = metil ou butil

Lítio de tri-N-butilestanila ou lítio de trimetilestanila (1,3 equivalente) foi preparado a 0°C em solvente seco selecionado de THF, éter dietílico ou dimetoxietano (20 ml) de hidrato de tri-N-butitestanho ou hidrato de trimetilestanho, respectivamente (1,3 equivalente) e LDA (diisopropilamida de lítio, 1,3 equivalente) a uma concentração de aproximadamente 0,4 mmol de lítio/ ml de alquilestanila de solvente. A solução de lítio de tri-Nbutilestanila ou de lítio de trimetilestanila foi depois esfriada para -78°C e a esta foi adicionado um substrato apropriado de haloarila ou haloeteroarila (1,0 equivalente). A mistura de reação foi depois deixada aquecer até temperatura ambiente mais de 8 horas. A reação foi depois resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer o precursor de estanano desejado.

^L'.

208

PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO-04:

heteroarila ou arila-LG R₃SnCI^ heteroarila ou arila- SnRg

Solvente

LG = F, Cl, Br, I; ou Otf; Solvente = Dioxano ou Tolueno; R = metil ou butil

A um tubo vedado, um substrato apropriado de arila ou heteroarila (1,0 equivalente), bis(tri-butilestanho) ou hexametildiestanho (1,0 equivalente) e paládio de tetraquis-trifenilfosfina, Pd(Ph₃P)₄ (1,0 mol%) foi combinado em dioxano ou tolueno (10 ml). A reação foi aquecida para 110120°C durante 10 h. Após a mistura ter sido esfriada para temperatura ambiente, ela foi vertida em água. A solução foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram concentrados a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílíca-gel para fornecer o produto de estanano desejado.

PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO-05:

O esquema de reação geral a seguir descreve a derivatização dos precursores de estanano em que o estanano tem um grupo NH de anel reativo ou grupo amino, hidróxi ou tiol exocíclico reativo. O estanano de partida é tratado com base em um solvente apropriado e depois reagido com eletrófilos adequados como haletos de alquila, cloreto de ácido, cloreto de sulfonila, isocianatos e outros.

ÃiSfflãttóX ^Bas® Aromatíc

Ríng ^NH Solvente ^Ring ' ^E

RjjSri ' Eletrófiío ou

Aromatíc /ÃmÕÜrtíc?

/ Solvente

R₃Sn Eletrófiío R₃Srr ^E aromatíc ring = anel aromático

Eletrófiío = R‘haleto, R’C(O)CI, ROC(O)CI,

R'RNCOCI, R’SO₂CI, R’NCO, R'NOS, R'NCNR

E = R'-, R'C(O)-, RO(C(O)-, R‘RNC(O)-. R’SO₂-,

RNC(O)-, R’NS(O)-, R'NCNR

209

Solvente = CH2CI2, THF, éter dietílíco, DMF

R = metila ou butila; X = NH, O ou S

Base = NaH, BuLi, LOA, K2CO₃₎ Et₃N, DBU,

DMAP, NaHMDS

Uma base apropriada selecionada de hídreto de sódio, lítio de Nbutila, diisopropilamida de lítio, carbonato de potássio, trietilamina, DBU, DMAP ou hexametildissilazida de sódio (1,0 equivalente) foi adicionada em uma solução de um substrato de estanano apropriado (como acima descrito

1,0 equivalente) em um solvente apropriado selecionado de diclorometano,

THF, éter dietílíco ou Ν,Ν-dimetilformamida em uma temperatura entre -78°C e temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada durante um período suficiente para permitir desprotonação, tipicamente durante 5 a 30 minutos, depois a ela um eletrófilo apropriado foi adicionado como um haleto de alquila, cloreto de ácido, sulfonila (1,0 equivalente). A mistura de reação foi agitada, tipicamente em temperatura ambiente, em um período de 2 a 8 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer 0 precursor de estanano desejado.

PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO-06

B <Sí * * “ ' — ~

Um agente de estanano de hilido de arila foi dissolvido em álcool apropriado, metanol ou etanol. Após um catalisador (pt ou pd) ter sido adicionado no solvente, a mistura de reação é colocada em um ambiente de hidrogênio sob pressão normal ou elevada. Após o final da reação, o catalisador é filtrado, e, concentração da solução mãe fornece um resíduo que é usado nas outras reações sem qualquer purificação.

210

TABELA I-3

Rf= tempo de retenção

Número de Interme-diário	Estrutura	Material de partida	Método Aplica-do	Identificação
14-70	SnBus 1 A A MeO N OMe	Cl A N Λ A MeO N OMe	Estanho- 04	Rr = 2,33 min (Coluna A) ^ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI₃) 6 4,00 (s, 6H), 1,63-0,85 (m, 27Η)
14-71	^Bu3Sn s 1 >-OE	-S L 4°	Estanho01	R_f = 2,52 min (Coluna A) ¹H RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,02 (s, 1H), 4,44 (q, 2H, J = 7,02 Hz), 1,63- 0,85 (m, 30H)
14-72	SnBu₃	o aa	Estanho- 01	Rf = 2,84 min (Coluna B) ^TH RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 2,03- 0,88 (m, 36H)
14-73	SnBuj A 1	SnBus n	Estanho- 05	Rf = 2,27 min (Coluna A) ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,53 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,56-0,87 (m, 27H)

, ....

211

14-74	SnBu₃ \|· MeO₂S	SnBu₃ N nh₂	Estanho- 05	Rí = 2,22 min (Coluna A)
14-75	SnBu₃ A nh₂	líA cAnh-j	Estanho- 01	R_r = 2.44 min (Coluna B) Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,89 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 1,610,85 (m, 27H)
14-76	Sr»Bu₃° >' Γ		Estanho- 01	Rf = 3,41 min (Coluna A, taxa de fluxo = 4 ml/min) Ή RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,58 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 1,63-0,85 (m, 27H)
14-77	SwBuj ^c'yS Cl	V? Cl	Estanho01	R_f = 3,89 min (Coluna A, taxa de fluxo = 4 ml/min) Ή RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 8,63 (s, 1H) 1,61-0,85 (m, 27H)
14-78	SnBu₃>' Cl	/A Cl	Estanho- 01	R* = 3,86 min (Coluna A, taxa de fluxo = 4 ml/min) ‘‘H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,24 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H)

212

Λ·>· /'

14-79	SnBuj A nh₂	Cl líS ^N ' N_H,	Estanho- 04	Rf = 2,10 min (Coluna B) Ή RMN (500 MHz, COCl₃) δ 7,90 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 1,58- 0,87 (m, 27H)
14-80	Bu₃Sn L>	Bfk J t> ¥	Estanho- 04	R_f = 1,83 min (Coluna A)
14-81	/ Bu₃Sn ^N	/ 1 > _Br ^N	Estanho- 04	R_f = 1,84 min (Coluna A)
14-82	SrtBua • OMe	Cl (fS N OMe	Estanho- 04	Rf = 1,84 min (Coluna A)
14-83	IB“³ MeO N OMe	Cl ' MeO N OMe	Estanho- 04	R_f = 1,90 min (Coluna A)
14-84	SnBuj N COOH	rz Y COOH	Estanho- 01	Rs = 2,23 min (Coluna A)
14-85	SnBoj s NEfe	Br s NEtz	Estanho- 04	R₍ = 1,92 min (Coluna A)
14-86	SnBua r¥	Br N N	Estanho- 03	R_f = 2,01 min (Coluna A)
14-87	SnBu-i N S w		Estanho- 01	R_f = 2,45 min (Coluna A)

213

14-88	,SnBu₃ /=( N S	»Y^S N'( S W	Estanho- 01	Rf = 2,67 min (Coluna C)
14-89	^BU3^Sn S Í\| Jj)----gll ^N	(V- ^N	Estanho- 01	Rí = 2.31 min (Coluna C)
14-90	SnBu₃ ll ô	Br Λ N. ^N r ,N o	Estanho- 04	Rr = 2,71 min (Coluna D)
14-91	SnBu₃ ^HNyo	/=\ NyS ^Hyo ¥	Estanho- 01	'Rr = 2,49 min (Coluna C)
14-92	SnBu₃ A οιΆ^ν	r s Vj _C\|-¥Jn	Estanho- 01	R_f = 2.42 min (Coluna C)
14-93	SnBu₃ N S ¹ 1 tf N-N	r=\ »..^s Ί / H « íC N-N	Estanho- 01	R_f = 3.49 min (Coluna C) Taxa de fluxo = 4 ml/min
14-94	SnBu, A ^Nr ^N o	/=\ N -, .S Ϊ A°	Estanho- 01	R_f = 2,46 min (Coluna C)

214

14-95	SnBuj Ιι ' ^N	SnBu₃ \| N N J W	Estanho- 05	Rf = 2,15 min (Coluna A)
14-96	,SnBu₃ /=% N \ _z ^s U'	r=\ Ny^S O %r	Estanho- 01	Rf = 2,28 min (Coluna C)
14-97	SnBu₃ Νγδ /^S	N S X^S	Estanho- 01	Rf = 2,60 min (Coluna C)
14-98	_zSnBu₃ N S	/=\ N S	Estanho- 01	Ri = 2,37 min (Coluna A)
14-99	SnBu_s A y 'T	... i	Estanho- 01	R_f = 2,59 min (Coluna A)
14-100	SnBu₃ A »W^S Í x/X	Y	Estanho- 01	Rf = 2,49 min (Coluna C)
14-101	Bu₃Sn N S	By NyS ^S .	Estanho- 04	Rt = 2,41 min (Coluna A)
	S
14-102	SnBu₃ N 1' n	.. .. Q Z-Z 1	Estanho- 04	R_f = 1,88 min (Coluna E)
	O	0

215

14-103	SnBu₃	Cl ç	Estanho- 04	R_f = 1,92 min (Coluna E)
14-104	SnBu₃ Lá	Cl íl ^N An ó	Estanho- 04	Rf = 2,01 min (Coluna E)
14-105	SnBu₃ X X J) <^ZJ ^N	Cl rSíA» ef y	Estanho- 04	R_f = 2,15 min (Coluna E)
14-106	SnBu₃ Lj L=X ^N X SH	Cl Ap N^N'' SH	Estanho- 04	R_f = 1,91 min (Coluna E)
14-107	SnBuj 1 nh₂	Br 1 . N y NH₂	Estanho- 04	Rr = 1,95 min (Coluna A)
14-108	SnBu₃ Λ O NH₂	Br ò nh₂	Estanho- 04	Rf = 1.93 min (Coluna A)
12-109	SnBuj ll ^N OMe	Cl ¹. OMe	Estanho- 01	R_f=1,95 min (Coluna A)
14-110	SnBu₃ i :		Estanho- 01	Rt = 1,83 min (Coluna A) Al RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 9.03 (d. 1H. J =

β


14-111	SnBua 1 ,/k lí 1 X X N
14-112	SnBuj 1. N

MeO Ν

14-113 SnBu₃

	Cl
	N
MeO	N
N
N	Cl

	5,15 Hz), 7,49 (d, 1H. J = 7,95 Hz), 7,26 (m, 1H), 1,61-0,86 (m, 27H); ¹³C RMN (125 MHz, CDCls) δ 175,3, 149,8, 133,2, 123.7. 29.0, 27,3, 13,6, 10,1,.
Estanho-	Rf = 2,18 min
01	(Coluna E)
	¹H RMN (500 MHz, CDCls)
	δ 9,22 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.75 Hz), 1,56-0,86 (m, 27H); ¹³C RMN (125 MHz, CDCls) δ 185.4. 158.0 153,2, 130,6, 28.9, 27,2, 13,5, 9.9. - - - - J
Estanho-	Rf = 1,96 min
04	(Coluna A)
Estanho-	Rf = 2,61 min
01 I	(Coluna A)

I

I J

N Cl

14-114	SnBu₃
	>, N
	Cl N Cl
14-115	SnBu₃
	1, N li 1 N ¹ 1
	1 NH

	Estanho-
Jl JL	01

SnBu₃	Estanho-
l	05

N '
nh₂

i R_f = 2,85 min í (Coluna A)

1' : Rf = 2,09 min (Coluna A) j ¹H RMN (500 '

MHz, CDCls) δ 8,12 (s. 1H), j

Λ95 (s, 1H),J,jlj

217

				(s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,03-0,85 (m, 27H)
14-116	SnBuj ^N N NH	SnBu₃ó NH₂	Estanho- 05	Rf = 2,16 min (Coluna A) ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) 6 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 1,63-0,85 (m, 30H)
14-117	SnBuj OMe ^.NH	Br p ¹ l ^N ‘ OMe /^NH	Estanho- 04	R_f = 2,19 min (Coluna A)
14-118	SnBua í' nh₂	Br h ‘f ^ΝΆομβ Nh₂	Estanho- 04	Rr = 2,18 min (Coluna A)
14-119	SnBu_:t ^N ^N ! c, nh₂	Br A? ^Νχ'_α nh₂	Estanho- 04	R_f = 2,47 min (Coluna A) ^fH RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 7,85 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,16- 0,87 (m, 27H)
14-120	SnBiij An ⁿ'A^c\| NH	Br P ¹ ? ^N c, NH	Estanho- 04	R_f = 2,61 min (Coluna A)
14-121	SrBu₃ ' n. A γ Cl NH	Br A ^N c, NH A	Estanho- 04	Rf = 2,92 min (Coluna A)

8ri3

218

14-122	SnB«3 ,Ó MeHN N	Cl Λ MeHN N	Estanho- 04	Rf = 1,93 min (Colona A)
14-123	SnBu* A N=( NH	(A N~- NH o==£	Estanho01	R_f = 2,20 min (Coluna A)
14-124	SnBua :· N=^J	S N TMS	Estanho- 01	R_f = 2,50 min (Coluna A) ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 1,59- 0,85 (m, 27H)
12-125	SnBua Ar¹·’™'	Br AA^hm	Estanho- 04	Rf = 1,97 min (Coluna A)
14-126	SnBuj ...ύ	Cl η,ν'^Α	Estanho04	Rf = 1,97 min (Coluna A)
14-127	SnBu₃ A ^x—n	Ato	Estanho- 01	R_f = 2,70 min (Coluna E) V RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 8,11 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94 (s, 1H), 1,620,89 (m, 27H)
14-128	SnBu₃ O 0	SnBü₃ Ato γΑ® Y__N	Estanho- 06	¹H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,12 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,84 (s, 1H), 1,98-0,85

.--

219

				(m, 27H)
14-129	SnBu₃	Cl > ?	Estanho- 01	R. = 1,86 min (Coluna A)

A Tabela a seguir 1-4 contém novos reagentes de estanano que podem ser preparados pela metodologia acima descrita e depois poderia ser usados para preparar os compostos da fórmula I.

TABELAM

Número do precursor	Estrutura	Referência
	SnBu₃ F	De 5-fodo2<loro-1,3pirimidina. Fluoropirimidinas são obtidas mediante fluoração de cloropirimidinas com CsF em N-metil2-pirrolidinona ou DMF 2,5-63 h a 80150° C. 0 iodo é depois convertido no regente de lítio com tBuLi e capturado com BuaSnCL Ver Sandosham acima.
	SnBt» N H₂N
	SnBüa N MeO

220

SnBu₃ j

i N . N

Cl

SnBu₃

I

I N '^x N

F

SnBu₃

N

MeHN

SnBuj

N

N Cl

SnBu₃

N

N F

SnBu₃

N

F N

SnBu₃ i' N

CH₃(O)C n ch

SnBu₃ li || | ch₃ n ch₃

SnBu₃

F , N

N I

SnBuj

h.......f

N ¹F___

Sr>Bu₃

N

F

221

	SnMe₃ líS ^N Ί NHC(O)CH₃
	SnMe₃ NHC(O)(CH_z)₄CH₃
	Sn Bu₃ ¹ T C(O)NH,
	SnBu₃ ' N N , J C(O)NHMe

SnBu₃

C(O)NMe₂
		SnBu-j
	N	N
	O	' 1 >
		SnBu₃
	N	N

C(O)NEt₂

SnMe₃

N

N ' _F_

SnMe₃ ·, N

N l

OMe

222

	SnMe₃ Λ OH
	SnMe-a Λ
	SnMe₃ ο Ν^¹ τ CN
	SnBu₃ GK /Ιχ. ΎΥ «γ CI	Turck, A.; et. al. Lab. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301- 10. · Metalação de 2,6dicloropirazina e resfriamento brusco com Bu₃SnCI
	SnBu₃ II ^Ν Ν NHMc	Análogo a Lehn, L., M., et. al. Chem. Eur. 4.2000,6,4133.
	SnBu₃ Ν Ν ¹ NMe_?
	SnBu₃ Ν Ν. > NEt₂
	SnBu₃ Ν · ' Me

223

	SnBu₃ A \|\| Ί Ύ Cl
	SnBu₃ A V OH
	SnBu₃ 1 Br
	SnBu₃ A Ph
	SnBu₃ li 1 N F
	SnBu₃ ^F íi 'ί N
	SnBu₃ N 1 SMe
	SnBu₃ íl Ί N NHC(O)CH₃
	SnBua h Ί¹ Cl
	SnBu> ^! 1’ ¹ F

224

SnBu₃

N

NH_?

SnBu₃

N

Me

SnBu₃

II ^N ch₃

SnBu₃

N ch₂oh

SnBu₃ ll ^N nh₂

SnBu₃ h N

SO₂Me

SnBu₃

N

NHAc

SnBu₃ ch₃

N

H-jC N

SnBuj

I

N ' N

Et₂N N NEt

SnBu₃

N N

N

SnBuj

N

N N

225

SnBu₃ i N N N OMe
SnBu₃ . N N N cf₃
SnBu₃ li ^N N N ocf₃
SnBu₃ II ^N N N F
SnBu₃ ll ^N N N
F ^N NTrityl SnBu₃	Metalação de 1-tritil4-iodo imidazol (preparado em Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Natl. Inst Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis„ Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8) usando tBuLi em THF a -78 e

I resfriando brusco ______ ; ^com Bu₃SnCI. Remo226

NMe

SnBuj ver tritilato com TFA í ou HCI ao após acoi piar ap núcleo de | I I azaindol

Metalação de 1-metil-

4-iodo imidazol (pre- parado em

Takahashi, Kazuyuki;

Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. [

Chem., Natl. Inst. !

Arthritis Diabetes >

I Dig. Kidney Dis., ! ! Bethesda. MD, USA. ^:

J. Labelled Compd. ^:' Radiopharm. (1986), I i I

23(1), 1-8) usando :

tBuLi em THF a -78 e resfriando brusco com BugSnCI. El Borai, M.; Moustafa, A.

H.; Anwar, M.; Abdel í I

Hay, F. I. O derivado | de boro é descrito' i em Pol. J. Chem. i 1(1981), 55(7-8)/ j 1659-65 e pode ser i !

usado para gerar o ·

I reagente de estanho , ί

I por meio de trans- j [ metalação. I

227

	F N NH SnB«3
	SnBtia Â _fx F p	4,5-difluoroimidazol preparado corno em Dolensky, Bohumila; et.al. USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148.
	SnBu₃ _Fx ^F F	Dolensky, Bohumila; et.al, USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148.
	SbBü₃ ** NM® ^F nh₂

SELECIONAR PROCEDIMENTOS GERAIS, POR MEIO DE REAÇÕES DE SnAr, PARA A PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE PARTIDA PARA AGENTES DE ESTANHO

a. Preparação de 2-bromo-5-substituir-pirazina, 5-bromo-2substituído-tiazol, 2-substituir-tiazazol, 4-cloro-6-substituída-pirimidina e 5bromo-2-substituída-pirimidina

NuH or NuNa ———►

THForDMForROH

or = ou

NuH or NuNa —·—

THForDMForROH

228

NuH or NuNa ———————

THFor DMForROH

Br

N N

T

Nu

A um frasco, uma pirazina, pirimidina ou tiazol apropriado (1,0 equivalente) e um nucleófilo (Nu), como amina, álcool ou derivados de tio em uma equivalência ou uma quantidade de excesso foi combinada em um sol5 vente como THF, DMF ou álcool, com ou sem uma adição de NaH. A reação ou foi agitada em temperatura ambiente ou sob aquecimento durante um a três dias. Após todos os solventes terem sido removidos, o resíduo foi dividido entre NaHCOs saturado e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram concentrados a vácuo para 10 dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado.

I Material ' de partii da	Produto	Condição de reação	R_f (minu-; EM	EM (M+H)+ Obsv.
tos)	(M+H)+ Calç.
Br N	Br J N	SM-01 (2g)	0,56 (colu- na G)	243,02	243,03
N ' I í Br !	N Ί í	Piperazina (io g).
N	THF (50
SM-01	N	ml), r.t.
	H
Br	Br	SM-01 (1	0,89 (colu-	187,93	187,98
N	I N	g), MeNH? (2M em	na E)
N '<	N 'i	THF, 100
Br	HN	ml), r.t.
SM-01
' Br	Br	SM-01	1,19 (colu-	201.92	202,00
! \| N	I II	(ig). Me₂NH	na E)
N	N ”	(2M em
Br	ζΝχ	THF, 100
SM-01		ml), r.t.

229

Br	Br		SM-01 (1	1,05	(colu-
N	i N		g), MeO-	na E)
N '<	N		Na (0,5M em Me-
Br	0		OH, 100
SM-01			ml), r.t.
Br		Br 1	SM-01 (50	1.21	(COlu- ;
		.1 N H	mg), NaH	na E)	!
J N	f N	(17 mg).		i
		2-amino-		I
Br	N	NH	1,3,4-
SM-01	< Í		tiadiazol
V s		(25 mg), DMF 5 ml) r.t

Br L y		Br N í\|	SM-01 (50 mg), NaH	1,04 na E)	(COlU- :
1 N	(17 mg), N-benzilpi-
Br SM-01	l	N N	perazina (25 mg), DMF 5 ml) r.t.
Br l k í II NyJ	Br I		SM-01 (50	0,72	(colu-:
1 1 ' N N *1 'r		mg), NaH (17 mg), N.N-	na E)	í
Br SM-01	0 1		dietilamino-etanol
N		(0,033
			ml), DMF 5 ml) r.t.
Br /	Br		SM-02 (2	0,89	(colu-
H Ny^S Br	Γ k		g)	na E)	I
Níx/® y		Piperazina
_ZN^		(10 g),
		\	THF (50
SM-02	l z ''N	)	ml), r.t.
	H		...............................

188,91

257,94

333,07

274,06

247,99

188,97

257,89

332,99

273,97

247,97

230

Br ^NY Br SM-02	Br A z-
Br	Br
1 C£	N ,^S
V Br	o^
SM-02
Br	Br
N S	¥
Br	4 w Y-N
SM-02
Br	Br
	¥ A
• Br	ík / %
SM-02	i l J N

SM-05 (1 0,65 (colu- j 206,89 g), Me₂NH na E) (2M em

THF, 100 ml), r.t.

j SM-02 (1 g), MeONa (0,5 M em MeOH, 100 ml), r.t.

^: SM-03 (50 j mg), NaH í (16 mg), , imidazol ’ (77 mg), ; DMF 5 ml) j r.t.

SM-02 (50 mg), NaH (16 mg),

N-benzil• piperazina i (30 mg), DMF 5 ml) ' r.t.

SM-02 (50 mg), NaH (16 mg),

N.N-dietilΪ amino; etanol ; (0,033 ' ml), DMF ' 5 ml) r.t.

SM-03 (50 i mg), NaH ΐ (25 mg), imidazol (25 mg), DMF 5 ml) ¹ rt

r.t.

206,96

1,35 (coluna E)

193,93

193,84

0,89 (colu- i 229,94 na E) ΐ

1,02 (coluna E)

338,03

0,83 (colu- 279,02 na E) !

0,31 (coluna E)

151.91

229,83

337,98

278,95

152,03 .I

231

Π. Νςγ® Br SM-03	N.>/^S	SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), N-benzilpiperazina (37 mg), DMF 5 ml) r.t	0,66 (colu- na Ê)	260,07	260,12
\|Γ^ Ν ^& 1 Br SM-03	Ν«·ν χ'	SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), N,N-dietilaminoetanol (0,05 ml), DMF 5 ml) r.t.	0,46 (colu- na Ê)	201,11	201,02
= .^τ SM-04	CI ifk_N· Ρ I MeO Ν	' SM-04 (1g), Me- ONa (0,5M em MeOH, 13,52 ml), r.t.	0,86 (coluna E)	145,02	144,99
CI r cr ν SM-04	ΟΙ Λ ΗΝ Ν	SM-04 dg), MeNH₂ (2M em THF, 100ml), r.t.	0,46 (coluna E),	144,03	143,96
Br Λ ν^ν τ CI SM-05	Br Λ OMe	SM-05 (1g). MeONa (0,5M em MeOH, 100ml), 1 dia.nt.	0,91 (coluna E)	188,97	188,91
Br Λ Ν γ Ν CI SM-05	Br A Νίχ. Λ Γ NUM·	SM-05 (igX MeNH₂ (2M em THF, 100 ml), r.t.	0,84 (coluna E)	187,99	187,94

232

Λ Cl SM-05

Br A T NMe₂

SM-05 dg), Me₂NH (2M em THF, 100 ml), r.t.

1,24 (coluna E)

202,00

201,98

b.

Preparação de 2-bromo-5,6-dissubstituída-pirazina

R^NH N NRíRj, NuHorNuNa

THFor HiO orlIeOH THF or DMF or ROH

step one step two

V step three step three

or= ou step or»e = etapa um step one = etapa dois step one = etapa três

ETAPA UM

A um frasco, uma pirazina apropriada (1,0 equivalente) e um nucleófilo, como amina ou alcóxido de sódio em uma quantidade de excesso 10 foram combinados em um solvente como água ou THF ou sem solvente. A reação ou foi agitada em temperatura ambiente ou sob aquecimento durante um a três dias. Após os solventes terem sido removidos, um resíduo foi colhido e usado nas outras etapas sem qualquer purificação.

Material de partida	Produto	Condição de reação	Rf (minutos)	EM (M+H)+ Calç.	EM (M+H)+ Obsv.
N. H Cl ® SM-06	N A HN ⁰¹	SM-06 (100 mg), propilamina (2 ml), r.t.	1,28 (co- luna C)	172,06	172,09

Cl'

SM-06

9QQ

N ”” ^N Me₂N ^Cl	SM-06 (100 mg), Me₂NH (2M em THF, 10 ml) ou Me₂NH (40% em água, 10 ml), r.t.	1,21 (coluna C)	158,05	158,07
	SM-06 (100	0,49 (co-	167,13	167,19
N ^N	mg), Me₂NH	luna C)
r	(40% em
Mc₂N	água, 10 ml),
	100°C
	SM-06 (100	0.72 (co-	144,03	144,07
N , ^N	mg), MeNH₂	luna C)
ri	(2M em THF,
MeHN -	10 ml), r.t.
	SM-06 (100	0,41 (co-	162,04	162,06
	mg), NH4OH	luna C)	(M+MeO	(M+MeOH
-A, / Ai	(10 ml),		H+H)*	+H)⁺
h₂n	100°C

ETAPA DOIS

A um frasco, o derivado de pirazina bruto obtido da etapa um (1,0 equivalente) e um nucleófilo, como amina ou alcóxido de sódio em uma quantidade de excesso foram combinados em um solvente como água ou THF ou sem solvente. A reação ou foi agitada em temperatura ambiente ou sob aquecimento durante um a três dias. Após os solventes terem sido removidos, um resíduo foi colhido e usado nas outras etapas sem qualquer purificação.

234

AO

Material de partida	Produto	Condição de reação	R_f (minutos)	EM (M+H)+ Calc.	EM (M+H)+ Obsv.
H ΜδΠΐΜ SM-07	NL > HM OMe .Me	SM-07 (2 g), MeO- Na(12,5% em peso, 100 ml, 100°C,	0,28 (co- luna C)	140,08	140,14
1 f 1 X.» Q	N A h₂n ^OMe	SM-08 (2 g), MeONa(12,5% em peso, 20 ml), 100°C	0,28 (co- luna C)	158,13	158,09
' N N ^N MeHN ^G SM-07	N H HN ^NH	SM-07 (2 g), MeNH₂(40% em água, 100 ml). 110°C	0,34 (coluna C)	139,10	139,13

ETAPA TRÊS

A um frasco, o derivado de pirazina bruto obtido da etapa dois (1,0 equivalente) foi dissolvido em cloreto de metileno. Um ligeiro excesso de 5 bromo foi depois adicionado à solução misturada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante dez horas. Após os solventes terem sido removidos, um resíduo foi colhido e purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto desejado.

Λ Γ

Material de partida	Produto	Condição de reação	R_f (minutos)	EM (M+H)+ Calc.	EM (M+H)+ Obsv.
/ ri HN ^w	Br	SM-09 (5	1.77 (co-	249,97	250,02
A - .	g), bromo (1,34 ml). CH_?CI·	luna C)
	HN ^Cl	(100 ml)
SM-09
N ^N	Br	SM-10 (2	1,13 (co-	217,99	217,98
	g), bromo	luna C)
,... OMe	N ^N	(0.72 ml),
HN	HN ^OMe	ch₂ci₂ (20 ml)
SM-10
N ” ,^N	Br	SM-11 (2	0,98 (co-	203,98	203,99
	g), bromo	luna C)
.. d OM	N ^N	(0.72 ml),
h₂n		CH .Cl₂
SM-11	h₂n ^OMe	(20 ml)

PROCEDIMENTO GERAL DA PREPARAÇÃO DE 2-ALQUIL-5-BROMOPIRIMIDA:

Br	Br
À	R₃AI, Pd(PPh₃)₄	Ã
ífA	——————►	í A
II I N... M	dioxane	Η 1 H.
xp-		Y
1		R

dioxane = dioxano

A um tubo vedado, 5-bromo-2-iodopirimidina (1,0 equivalente), tri-alquilalumínio (1,5 equivalente) e paládio de tetraquis-trifeniífosfina,

Pd(Ph₃P)₄ (1,0 mol%) foram combinados em dioxano (10 ml). A reação foi aquecida para 110-120°C durante 10 h. Após a mistura ter sido esfriada para temperatura ambiente, ela foi vertida em água. A solução foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram concentrados a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto de 2-alquil-5-bromopirimidina desejado.

236

R₃AI	Produto	Rf (minutos)	EM (M+H)+ Cale.	EM (M+H)+ Obsv.
Me₃AI	Br 1	0,90 (coluna E)	172,94	172,97
	N N
	Me
(i-Bu)aAI	Br A	1,45 (coluna E)	215,02	214,99
	N, XX'’ r
	\ J Y

Prep de estanano de triazina para acoplamento de Stille para preparar os exemplos da reivindicação 1, (o enxofre pode depois ser removido com Níquel de Raney para dar triazinas dessulfurizadas adicionais).

r 1 .	SnBuj
’N	n-BuLi, y	N \	GISnBuS		1 V '' N
If N 1		H....................w.			1 H
THF, -78°C				«Χ,Ν T
sch₃					sgh₃

2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,0 ml, 11,81 mmoles) em 30 ml de

THF foi esfriada para -78°C e tratada com N-butil-lítio (4,7 ml, 11,81 mmoles, 2,5M em hexano). Após agitar 30 min a 0°C, a reação foi esfriada novamente para -78°C e 3-metiltÍo-1,2,4-triazina (1,0 g, 7,87 mmoles) foi adicio10 nada. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 min antes de cloreto de tributilestanho (2,1 ml, 7,87 mmoles) ser adicionado. A reação foi mantida a -78°C durante 1 h, depois resfriada bruscamente com água. O solvente de THF foi removido em evaporador rotativo e a solução restante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em MgSCM, filtra15 da e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cromatografado para fornecer 96 mg de 3-metiltio-6-tributilestanho-1,2,4-triazina.

¹H RMN (300Hz, CHCI₃): 8,83 (s, 1H); 2,62 (s, 3H); 2,04 - 0,79 (m, 27H). LC/EM: (ES+) M/Z (M+H)+ = 418, TA = 2,29 min.

PRECURSOR 13a

ΑΙΑ

237

Br 0

Precursor 5q

Precursor 13a

A uma mistura de 5q (50 mg, 105 ymoll) e Pd(PPh₃)4 (25 mg, 21 pmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e tributilestanano de vinila (50 mg, 158 pmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a

145°C durante 3 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionado MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purifica-

do através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o sal de TFA do Precursor 13a usando o método: Começo% B = 30, Final% B = 75, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um

20 x 100 mm, Coleta de Fração: 7,92-8,58 min. ¹H RMN: (CD₃OD) δ 8,61 (s,

1H), 8,37 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,31 (dd, J = 17,3, 11,3, 1H), 6,50 (d, J =

17,3, 1H), 5,97 (d, J = 11,3, 1H), 3,97-3,38 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z

(M+H)⁺ = 423, 425; HPLC Ta = 1,887.

A uma mistura do precursor 5q (30 mg, 63 pmol) e Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 pmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e 1 -tributilestanil propina (40 mg, 122 pmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a

145°C durante 2 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionado MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o sal de TFA do precursor 14 (1 -(4-Benzoil-piperazin-1 -il)-2-(4-cloro-7-prop-1 -iníl-1 H-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-etano-1,2-diona) usando o método: Começo% B = 20, Final% B = 80, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Co25 luna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 8,74-9,00 min. ¹H

RMN: (CD₃OD) δ 8,47 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,46 (b s, 5H), 3,82-3,34 (b m,

238

8Η), 2,26 (s, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 435, 437; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta = 2,123.

PRECURSOR 15

A uma solução do precursor 5q (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado CuCN (30 mg, 0,335 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 170°C durante 30 min. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com MeOH (15 ml), filtrada sob gravidade, e o filtrado evaporado a vácuo para fornecer um resíduo amarronzado. Ao resíduo em EtOH (3 ml) em temperatura ambiente foi borbulhado gás de cloreto 10 de hidrogênio por 10 minutos para dar uma solução amarela que foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa usando o método: Começo% B = 15, Final% B = 85, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 40 ml/min, Coluna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Coleta de Fração: 10,40-10,85 min; ¹H RMN: (CD₃OD) 8,35 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,42 (b s, 5H), 15 3,95-3,41 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)* = 440, 442; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta = 1,820.

PRECURSOR 16
	C«
	O	O
N		N
		; Ph
HO	N ⁰

Preparação do precursor 16:

Uma suspensão do precursor 15 (6 mg, 13 pmol) em uma mistura de AcOH (0,5 ml) e Ac₂O (1.0 ml) a 0°C foi carregada com nitrito de sódio (17 mg, 246 pmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min. e depois em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de MeOH (4 ml), a mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa para 25 dar 0 solvato de TFA do composto do título usando o método: Começo% B =

15, Final% B = 80. Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 9,48-10,03 min. ¹H

239

RMN: (DEMO-d₆) δ 12,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 3,0, 1H), 7,44 (b s, 5H), 3,97-3,47 (b m, sobrepondo com pico de água, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+Hf = 441, 443; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta = 1,530, Ref: hidrólise da Amida: Evans, D. A.; Cárter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J„ C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 e referências nela citadas.

PRECURSORES DE PIPERAZINA ADICIONAIS

N-(BENZOIL)-2-METILPIPERAZINA, PRECURSOR 17a, foi preparada de acordo com o procedimento descrito em Ref. 90(b). ¹H RMN (300 MHz, CD₃OD) δ 7,47 (m, 5H), 3,30-2,70 (m, 7H), 1,36 (d, 3H, J = 6,90 Hz); ¹³C RMN (75 MHz, CDjOD) δ 171,0, 135,4, 129,7, 128,5, 126,3, 48.5, 44,3,14,5; ²HREM m/z: (M+Hf calc. para C12H17N2O 205,1341, encontrado 205,1341.

(R) -N-(BENZOIL)-2-METILPIPERAZINA, PRECURSOR 17b, foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Ref. 90(b). ¹H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (m, 5H), 3,31-2,70 (m, 7H), 1,35 (d, 3H, J = 6,90 Hz). EM m/z: (M+Hf Calc. para C^HvNaO: 205,13; Encontrado 205,16. Tempo de retenção de HPLC: 0,51 minuto (coluna L).

(S) -N-(BENZOIL)-2-METILPIPERAZINA, PRECURSOR 17c, foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Ref. 90(b). ¹H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,41 (m, 5H), 3,31-2,72 (m, 7H), 1,35 (d, 3H, J = 6,90 Hz). EM m/z: (M+Hf Calc. para C12H17N2O: 205,13; Encontrado 205,16. Tempo de retenção de HPLC: 0,50 minuto (coluna L).

² Alguns picos de carbono são perdidos devido à sobreposição de sinais.

N-(BENZOIL)-2-ETILPIPERAZINA, PRECURSOR 17d, foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Ref. 90(b). ¹H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (m, 5H), 3,34-2,80 (m, 7H), 2,10-1,70 (m. 2H), 0,85 (b. 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CD3OD) δ 171,5, 135,1, 129,8. 128,5, 126,5, 48,5, 46,0, 43,9, 21,8, 9,6;² HREM m/z: (M+Hf calc. para C₁₃H₁₉N₂O 219.1497, encontrado 219,1501.

240

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I

EXEMPLO 1

F

PROCEDIMENTO TÍPICO PARA ACOPLAR AZAINDOL COM REAGENTE

DE BORO AROMÁTICO (UM EXEMPLO DO PROCEDIMENTO GERAL

DESCRITO ABAIXO PARA OS EXEMPLOS 2-14): Preparação de 1-benzoil-

3-(R)-metil-4-[(7-(4-fluorofeníl)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiO-piperazina é um exemplo da Etapa E como descrito no Esquema 15. Em um tubo vedado, 1(benzoil)-3-(R)-meti!-4-[(7-cíoro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, Precursor 5a, (20 mg, 0,049 mmol), ácido 4-fluorofenilborôníco, Precursor 14a-9, 10 (8,2 mg, 0,059 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) e K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol) foram combinados em 1,5 ml de DMF e 1,5 ml de água. A reação foi aquecida para 110-120°C durante 10 h. Apôs a mistura ter esfriada para ta, ela foi vertida em 20 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml). O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando 15 um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o composto 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina (1,8 mg, 7,9%). EM m/z: (M+H)* calc. para C27H24FN4O3: 471,18; encontrado 471,08. Tempo de retenção de HPLC: 1,12 minuto (coluna A). EXEMPLOS 2-14

Exemplos 2-14 foram preparados de acordo com o método geral a seguir de uma maneira análoga à preparação do Exemplo 1.

Procedimento típico para acoplar azaindol com reagente de boro aromático: Em um tubo vedado, um precursor de azaindol apropriadamente substituído (0,049 mmol), um derivado de ácido borônico apropriado (0,059 25 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) e K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol) foram combinados em

1,5 ml de DMF e 1,5 ml de água. A reação foi aquecida para 110-120°C durante 10 h. Após a mistura ter esfriada para ta, ela foi vertida em 20 ml de

241 água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml). O extrato combinado foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer o composto desejado.

EXEMPLO 2

Cl

Exemplo 2, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e ácido 4-clorofenil borônico, Precursor 14a10, para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(4-clorofenil)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpíperazina. EM m/z: (M+H)⁺ Calc. para C27H24FN4O3: 473,14; en10 contrado 473,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,43 minuto (coluna B).

EXEMPLO 3

Exemplo 3, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5a e ácido borônico de 3-amino-4-metilfenila, Precursor 14a-11, para fornecer 1-benzoil-3-^í!!)-metil-4-[(7-(3-amino-415 metilfenil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)⁺ Calc. para C27H24CIN4O3: 482,22; encontrado 482,25. Tempo de retenção de HPLC:

1,35 minuto (coluna B).

EXEMPLO 4

242

Exemplo 4, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e ácido de 4-hidroxicarbonilfenil borônico, Precursor 14a-12, para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(4-carbóxi-fenil)-6-azaindol5 3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)* Calc. para C27H24CIN4O3: 483,17;

encontrado 483,10. Tempo de retenção de HPLC: 1,00 minuto (coluna A).

EXEMPLOS

Exemplo 5, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito de 1-benzoil-3-metil-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina 10 e ácido 3,4-metilenodioxifenil borônico, Precursor 14a-13, para fornecer 1benzoil-3-metil-4-[(7-(3,4-metilenodioxífenil)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)* Calc. para C28H25N4O5: 497,18; encontrado 497,03. Tempo de retenção de HPLC: 1,41 minuto (coluna B). EXEMPLO 6

O

243

Exemplo 6, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5a e ácido borônico de furan-2-ila para fornecer 1-benzoil-3-''-metil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil}piperazina; EM m/z: Calc. para C25H23N4O4: 443,17; encontrado 443,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

EXEMPLO 7

Exemplo 7, foi preparado de acordo com 0 método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e ácido de furan-2-il borônico para fornecer

-benzoil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetÍI] piperazina EM m/z:

(M+H)⁺ Calc. para C24H21N4O4: 429,16; encontrado 428,98. Tempo de retenção de HPLC: 1,36 minuto (coluna A).

EXEMPLOS

Exemplo 8, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e ácido benzofuran-2-il borônico para forne15 cer 1-benzoil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+Hf Calc. para C^NA: 479,17; encontrado 479,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,67 minuto (coluna B).

EXEMPLO 9

244

Exemplo 9, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5a e ácido tien-2-íl borônico para fornecer 1(benzoil)-3-®-metil-4-[(7-(tien-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM 5 m/z: (M+Hf Calc. para C25H23N4O3S: 459,15; encontrado 459,10. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

EXEMPLO 10

Exemplo 10, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e ácido piridin-4-il borônico para fornecer 1(benzoil)-4-[(7-(piridin-4-il)-6~azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)⁺ Calc. para C25H22N5O3; 440,17; encontrado 440,10. Tempo de retenção de HPLC: 0,97 minuto (coluna A).

EXEMPLOU

Exemplo 11, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e ácido quinolin-8-il borônico, Precursor 14a-14, para fornecer 1 -benzoil-4-[(7-(quinolin-8-íl)-6-azaindol-3-il)15

245 oxoacetiljpiperazina EM m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂5H22N₅O₃: 490,19; encontrado 490,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,34 minuto (coluna B).

EXEMPLO 12

OMe

Exemplo 12, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5a e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il borônico, Precursor 14a-4, para fornecer 1-benzoil-3-^rí-metil-4-[(7-(2₍4-dimetóxipirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina EM m/z: (M+H)⁺ Cale.

para C^H^NeOg: 515,20; encontrado 515,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna B).

EXEMPL013

OMe

Exemplo 13, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e ácido 2,4-dÍmetoxipirimidin-5-il borônico, Precursor 14a-4, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 1H RMN (500 MHz, 15 CD3OD) δ 8,71 (s, 1H). 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,48 (s, 5H), 4,15 (s, 3H),

4,13 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,64-3,34 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale, para C29H35N6O6: 531,20; encontrado 531,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,09 minuto (coluna A).

% /:

EXEMPLO 14

246

Exemplo 14, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e ácido pirídÍn-4-il borônico para fornecer 1benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM

m/z: (M+H)+ Cate, para C26H24N5O4: 470,18' encontrado 470,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A).

EXEMPLO 15

PROCEDIMENTO TÍPICO PARA ACOPLAR AZAINDOL COM REAGENTE

DE ESTANANO AROMÁTICO (UM EXEMPLO DO PROCEDIMENTO 10 GERAL DESCRITO ABAIXO PARA OS EXEMPLOS 16-53):

Preparação do Exemplo 15, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(1,1dimetiletilaminocarboni!)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina é um exemplo da Etapa E como descrito no Esquema 15. Em um tubo vedado,

1-benzoÍI-4-[(7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, Precursor

5b, (20 mg), 2-(1,1 -dimetiletilaminocarbonil)-5-tributilestanil-pirazina (1,2 equivalente, 27 mg.) e Pd(Ph3P)4 (1 mg) foram combinados em 1,5 ml de dioxano. A reação foi aquecida para 110-120°C durante 10 h. Após a mistura ter esfriado para temperatura ambiente, ela foi vertida em 5 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4x5 ml). O extrato combinado foi 20 concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado usando um

247

Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o composto 1-benzoÍl-4-[(4-metóxi-7-(2-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)-pÍrazin-5il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (1 mg); EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C30H32N7O5: 570,25; encontrado 570,43. Tempo de retenção de HPLC: 5 1,83 minuto (coluna B).

EXEMPLOS 16-54

Exemplos 16-54 foram preparados de acordo com o procedimento geral a seguir por um método análogo ao método descrito para a preparação do Exemplo 15.

PROCEDIMENTO TÍPICO PARA ACOPLAR AZAINDOL COM

REAGENTE DE ESTANANO AROMÁTICO: Em um tubo vedado, um azaindol apropriado (0,049 mmol), um estanano apropriado (0,059 mmol) e Pd(Ph3P)4 (1 mg) foram combinados em 1,5 ml de dioxano. A reação foi aquecida para 110-120°C durante 10 h. Após a mistura ter esfriada para ta, 15 ela foi vertida em 5 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 5 ml).

O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer o composto desejado.

EXEMPLO16

Exemplo 16, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5a e tributilestanano de pirimidin-5-ila,

Precursor 14-9, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H23N6O3: 455,18; encontrado 455,17. Tempo de retenção de HPLC: 25 1,33 minuto (coluna B).

’ ¹

248

EXEMPLO 17

Exemplo 17, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e tributilestanano de pirimidin-5-ila,

Precursor 14-9, para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-

oxoacetiljpiperazina EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N6O3: 441,17;

encontrado 441,07. Tempo de retenção de HPLC: 1,30 minuto (coluna B).

EXEMPLO 18

Exemplo 18, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5a e tributilestanano de piridin-3-ila, Precursor

14a-2, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-íl)oxoacetiljpiperazina EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H24N5O3: 454,19;

encontrado 454,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna â).

EXEMPLO 19

Exemplo 19, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e tributilestanano de piridin-2-ila, Precursor

14a-19, para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)249 oxoacetiljpiperazina EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H22N5O3: 440,17;

encontrado 440,07. Tempo de retenção de HPLC: 1,40 minuto (coluna B).

EXEMPLO 20

Exemplo 20, foi preparado de acordo com o método geral acima

descrito a partir do Precursor 5a e tributilestanano de tiazol-2-ila, Precursor

14a-21, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3il)oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H22N5O3S: 460,14;

encontrado 460,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,48 minuto (coluna B).

EXEMPLO 21

Exemplo 21, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e tributilestanano de tiazol-2-ila, Precursor

14a-21, para fornecer 1-benzoil-4-K7-(tiazol-2-il)-6-azaíndol-3-il>

oxoacetiljpiperazína; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H20N5O3S: 446,13;

encontrado 446,03. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna B).

EXEMPLO 22

Exemplo 22, foi preparado de acordo com o método geral acima

250 descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de 1-metilpirazol-3-ila, para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1 -metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il>oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H25N6O4: 473,19; encontrado 473,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,18 minuto (coluna B).

EXEMPLO23

Exemplo 23, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e Intermediário 14-9 para fornecer 1benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridazin-4-il)-6-azaíndol-3-il)-oxoacetil]piperazina;

EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,26.

Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna B).

EXEMPLO 24

nh₂

Exemplo 24, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b tributilestanano de e 2-aminopirimidin-5-ila, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-rnetóxi-7-(2-amino-pirimidin-5-il)) -6-azaindol-3il)-oxoacetil]píperazina EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H24N7O4: 486,19:

encontrado 486,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,19 minuto (coluna A).

251

EXEMPLO 25

Exemplo 25, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de piridin-3-ila, Precursor

14a-2, para fornecer 1-benzoil-4-|(4-metóxi-7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)-

oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H24N5O4: 470,18;

encontrado 470,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,04 minuto (coluna A).

EXEMPLO 26

Exemplo 26, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e trimetilestanano de 2-aminopirazin-5-ila,

Precursor 14-28, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amino-pirazin-5il))-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H24N7O4: 486,19; encontrado 470,19. Tempo de retenção de HPLC: . 1,13 minuto (coluna B).

EXEMPLO 27

Exemplo 27, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e trimetilestanano de 1-metilimidazol-2-ila,

252

Precursor 14-5, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1-metil-imidazol-2-il)6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C25H25N6O4: 473,18; encontrado 473,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna B).

EXEMPLO 28

Exemplo 28, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de 1 -metilpirrol-2-ila,

Precursor 14a-15, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1-metil-pirrol-2-il)6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C26H26N5O4: 472,20; encontrado 470,26. Tempo de retenção de HPLC:

1,11 minuto (coluna A).

EXEMPLO 29

Exemplo 20, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5i e tributilestanano de 1-metilpirazol-3-ila, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-flúor-7-(1-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H22FN6O3: 461,17;

encontrado 461,24. Tempo de retenção de HPLC; 1,36 minuto (coluna A).

253

EXEMPLO 30

Exemplo 30, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5i e tributilestanano de piridazin-4-ila,

Precursor 14-8, para fornecer 1-benzoib4-[(4-flüor-7-(piridazin-4-il)-65 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,72 (s,

1H), 9,39 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,47 (s, 5H), 3,84-3,38 (m, 8H),

EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H20FN6O3: 459,16; encontrado 459,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 32

Exemplo 32, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de pirazin-2-ila, Precursor 14a-1, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H23N6O3: 471,18; encontrado 471,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A).

EXEMPLO 33

Exemplo 33, foi preparado de acordo com o método geral acima

254 descrito a partir do Precursor 5a e tributilestanano de pirazin-2-ila, Precursor

14a-1, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N6O3: 455,18;

encontrado 455,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto (coluna A).

EXEMPLO 34

Exemplo 34, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5g e tributilestanano de pirazin-2-ila, Precursor

14a-1, para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H21N6O3; 441,17;

encontrado 441,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A).

EXEMPLO 35

Exemplo 35, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de tiazol-2-ila, Precursor

14a-21, para fornecer 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)15 oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H22N5O3S: 476,14;

encontrado 476,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,25 minuto (coluna B).

255

EXEMPLO 36

Exemplo 36, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e tributílestanano de piridin-2-íla, Precursor 14a-19, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)5 oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H24N5O4: 470,18;

encontrado 470,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,04 minuto (coluna A).

EXEMPLO 37

Exemplo 37, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5j e tributílestanano de tiazol-2-ila, Precursor 10 14a-21, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-flúor-7-(tiazol-2-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H21FN5O3S: 478,13; encontrado 478,13. Tempo de retenção de HPLC:

1,34 minuto (coluna A).

EXEMPLO 38

Exemplo 38, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5i e tributílestanano de pirazol-3-ila, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-flúor-7-(pirazol-3-il)~6-azaindol-3-il)-oxoacetitl

256 piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale, para C23H20FN6O3: 447,16; encontrado

447,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 39

Exemplo 39, foi preparado de acordo com o método geral acima

descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de pirazol-3-ila, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)~oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H23N6O4: 459,18; encontrado

459,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna A).

EXEMPLO 40 o

O li

OMe

N .X XV

N M

H /'—

O

N N

Exemplo 40, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de pirimidin-5-ila,

Precursor 14-9, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirimÍdin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H23N6O4:

471,18; encontrado	471,20.	Tempo de retenção de HPLC: 1,61 minuto
15 (coluna A).
EXEMPLO 41	F	o ⁰
		; N
	N	N N —- ί
		H
		O
	N	N

257

Exemplo 41, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5j e tributilestanano de pirimidin-5-ila,

Precursor 14-9, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-flúor-7-(pirimidin-5il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,26 5 (m, 3H), 8,39 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 4,72-3,12 (m, 7H), 1,40-0,91 (m, 3H).

EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H22FN6O3: 473,17; encontrado 473,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,34 minuto (coluna A).

EXEMPLO 42

Exemplo 42, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5i e tributilestanano de pirimidin-5-ila,

Precursor 14-9, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-flúor-7-(pirimidin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cate. para C24H20FN6O3: 459,16; encontrado 459,14. Tempo de retenção de HPLC:

1,28 minuto (coluna A).

EXEMPLO 43

OMe

Exemplo 43, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(7-(2,4-dimetóxi-pirimidin-

5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cate, para C27H27N6O5: 515,20; encontrado 515,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna B).

EXEMPLO 44

258

Exemplo 44, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5a e tributilestanano de 2,3-dicloropirazin-5-ila,

Precursor 14-66, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2,3-dicloropirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z:(M+Na)+ Cale, para

C25H20CI2NaN6O3: 545,09; encontrado 545,29. Tempo de retenção de

HPLC: 1,87 minuto (coluna B).

EXEMPLO 45

Exemplo 45, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5 b e tributilestanano de 2-etoxitiazol-5-ila,

Precursor 14-71, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-etóxi-tiazol-5-íl)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para

C26H26N5O5S: 520,17; encontrado 520,24. Tempo de retenção de HPLC:

1,32 minuto (coluna A).

^-·{ ·’

259

EXEMPLO 46

Exemplo 46, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e estanano de 2-amino-pirazin-6-il

estanano, Precursor 14-68, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amÍnopirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]pÍperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H24N7O4: 486,19; encontrado 486,31. Tempo de retenção de HPLC:

1,22 minuto (coluna B).

EXEMPLO 47

Exemplo 47, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e 2-metilsulfonilamino-5-(tri-Nbutilestanil)pirazina, Precursor 14-69, para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(2 metilsulfonÍlamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetíl]piperazina EM m/z:

(M+H)+ Calc. para C26H26N7O6S: 564,17; encontrado 564,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,24 minuto (coluna A).

EXEMPLO 48

260

Exemplo 48, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de 2,4-dimetóxi-1,3,5triazin-6-íla. Precursor 14-70, para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(2,4-dimetóxi-

1,3,5-triazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H26N7O6: 532,19; encontrado 532,12. Tempo de retenção de

HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

EXEMPLO 49

Exemplo 49, foi preparado de acordo com o método geral acima

descrito a partir do Precursor 5b e tributilestanano de pirimidin-2-ila,

Precursor 14-67, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirimidin-2-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,29. Tempo de retenção de HPLC:

1,21 minuto (coluna A).

EXEMPLO 50

W

Exemplo 50, foi preparado de 1-(piridin-2-il)-4-[(4-metóxi-7~cloro261

6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina e tributilestanano de tiazol-2-ila,

Precursor 14a-21, de acordo com o método geral acima para fornecer 1(piridin-2-il)-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina

EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H25N6O4S: 477,13; encontrado 477,22. 5 Tempo de retenção de HPLC: 0,98 minuto (coluna A).

EXEMPLO 51

Exemplo 51, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5d e tributilestanano de pirimidin-5-ila,

Precursor 14-9, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-((7-(pirimidin-5-il)-410 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H23N6O3: 455,18; encontrado 455,16. Tempo de retenção de HPLC:

0,98 minuto (coluna A).

EXEMPLO 52

Exemplo 52, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5d e tributilestanano de pirimidin-2-ila,

Precursor 14a-1, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metíl-4-[(7-(pirazin-2-il)-4azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H23N6O3: 455,18; encontrado 455,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,09 minuto (coluna A).

262

EXEMPLO 53

Exemplo 53, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5d e tributilestanano de tiazol-2-ila, Precursor 14a-21, para fornecer 1-benzoÍI-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol’2-il)-4-azaindol-3-il)5 oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H22N5O3S: 460,14; encontrado 460,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A).

EXEMPLO 54

Exemplo 54, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5d e tributilestanano de 2-etoxitiazol-5-ila, 10 Precursor 14-71, para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-etóxi-tiazol-5-il)-

4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H26N5O4S: 504,17; encontrado 4504,18. Tempo de retenção de HPLC:

1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 55

conh₂

263

O composto do Exemplo 15, 1-benzoil-4-K4-metóxi-7-(2-(1,1dimetiletilaminocarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina (20 mg) foi dissolvido em 1 gota de ácido sulfúrico concentrado. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com 2 ml de metanol. A solução resultante foi injetada em um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu e a purificação de HPLC forneceram o composto do Exemplo 55, 1-benzoil-4[(4-metóxi-7-(2-aminocarbonil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina (1 mg); EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H24N7O5: 514,78; encontrado 514,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna B).

EXEMPLO 56

Um excesso de NH4CI (27mg) foi adicionado em uma solução de 1 -(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(6-ciano-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (20 mg) e NaN3 (16 mg) em DMF. A reação foi aquecida para refluxar durante

12 h. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de

Shimadzu para dar 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-(tetrazol-1-il)-7-azaindol-3-il)oxoacetilj-piperazina (6,3mg). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C22H21N8O3:

445,17; Encontrado 3445,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,42 minuto (coluna B); Coluna B: PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm.

EXEMPLO 57

Preparação

1~benzoil-3-(R)-metil-4-K7-(metoxtmetilamino)carbonil)-4-azatndol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de

I

264

Precursor 13 (267 mg), cloreto de hidrogênio de N.O-dimetilhidroxiiamina (248 mg), tetrabrometo de carbono (844 mg), piridina (202 mg) e trifenilfosfina (668 mg) em diclorometano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Apôs solvente ter sido removido sob vácuo, o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica-gel para render 1(benzoÍI)-3-(R)-metil-4-[(7-(metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)oxoacetifipiperazina (56 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H26N5O5: 464,19; encontrado 464,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A).

EXEMPLO 58

Exemplo 58 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado na preparação do Exemplo 57 com a exceção de usar o Precursor 11 como um material de partida em vez do Precursor 13. O procedimento fornecido 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-(7-(metoximetila15 mino)carbonil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale.

para C24H25CIN5O5: 498,15; encontrado 498,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,39 minuto (coluna A).

PROCEDIMENTO GERAL A PARA PREPARAR CO-NR1R2 DE COOH

EXEMPLO 59

Preparação de 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(metilamino) carbonil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetÍI]piperazina: Uma mistura de Precursor 11 (25 mg), metilamina (2M em THF, 0,08 ml), EDC (26 mg), HOBT (11,2 mg) e

265 diisopropiletilamina (43 mg) em tetraidrofurano (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica-gel para render 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(metilamino)carbonil)-4-azaÍndol-35 il)-oxoacetíl]piperazina (13,6 mg); EM m/z: (M+H)+ Gale, para

C23H23CIN5O4: 468,14; encontrado 468,03. Tempo de retenção de HPLC:

1,33 minuto (coluna A).

Este procedimento geral A é aplicado para preparar os exemplos e 135;

EXEMPLO 94

CONHMe

Exemplo 94,1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metilamino-carbonilfuran-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48-7,26 (m, 7H). 4,08 (s, 3H), 3,83-3,44 (m, 8H), 2,96 (s, 3H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C29H26N5O6: 516,19;

encontrado 516,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A).

EXEMPLO 135 f₃c

Exemplo 135, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-trifluorometilbenzilamino)carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+

Calc. para C30H27F3N5O4: 578,20; encontrado 578,39. Tempo de retenção i i

266 de HPLC: 1,47 minuto (coluna G).

Preparação do Exemplo 136, (R)-1-benzoil-3-metil-4-((7-(4metiltiazol-2-il)aminocarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina:

A uma solução de (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-hidroxilcarbonil-45 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (146mg) em DMF (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionada pentafluorofenila (70,3mg) seguido por EDC (73,23mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas, O produto bruto foi diluído com cloreto de metileno e lavado com água, 0,1N HCI e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSO4, 10 filtrada e concentrada. O éster de pentafluorofenila foi usado na reação a seguir sem outra purificação.

A uma solução agitada de 4-metil-2-amino-tiazol (39,6mg) e a base de Hunig (49,4 mg) em DMF (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de éster de pentafluorofenila (1/3 do produto obtido 15 na etapa anterior descrita acima) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O produto bruto foi diluído com cloreto de metileno e lavado com Na2CO3 (sat.) e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu t *

267 para dar (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)aminocarbonil-4azaindol-3-íl)-oxoacetil]piperazina (3,6 mg). EM m/z: (M+H)+ Cate, para C26H25N6O4S: 517,17; encontrado 517,41. Tempo de retenção de HPLC:

1,25 minuto (coluna A).

Este procedimento geral B é aplicado para preparar o exemplo 137:

EXEMPLO 137

Exemplo 137, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)aminocarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H23N6O4S: 503,15; encontrado 503,29. Tempo de retenção de HPLC:

1,33 minuto (coluna A).

EXEMPLO 60

W

Preparação de 1 -benzoi!-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(imidazol-2-il)4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Precursor 10 (34 mg), glioxal (40% em água, 0,2 ml) e acetato de amônia (139 mg) em metanol foi aquecida até refluxo durante 10 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 1-benzoil-3(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(imídazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetÍI]piperazina (1,8 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H22CIN6O3: 477,14; encontrado 477,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna A).

268

EXEMPLO 61

Exemplo 61 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado para preparar o Exemplo 60 com a exceção de usar metilglioxal como um material de partida em vez de glioxal para fornecer 15 benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(4-metil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-íl)oxoacetiljpiperazina EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H24CIN6O3: 491,16; encontrado 491,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). EXEMPLO 62

Exemplo 62 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado para preparar o Exemplo 60 com a exceção de usar dimetilglioxal como um material de partida em vez de glioxal para fornecer 1benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H26CIN6O3: 505,18; encontrado 505,10. Tempo de retenção de HPLC: 1,24 minuto (coluna A).

EXEMPLO 63

Preparação de 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(oxazol-5-il)-4269 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Precursor 10 (27,6 mg), isocianeto de tosilmetila (12,3 mg) e K2CO3 (8,7 mg) em MeOH foi aquecida até refluxo durante 10 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de

HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 1-(benzoil)-3-(R)-metíl-4-[(5cloro-7-(oxazol-5-il)-4-azaindol-3-íl)-oxoacetil]piperazína (17,7 mg); EM m/z:

(M+H)+ Cate, para C24H21CIN5O4; 478,13; encontrado 478,03. Tempo de retenção de HPLC: 1,48 minuto (coluna A).

EXEMPLO 64

I-64

ETAPA 1: Preparação de I-64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7“(2propinil)carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Propinil-lítio (21 mg) foi adicionado a uma solução do Exemplo 52 (41 mg) em tetraídrofurano (5 ml) a -78°C. A reação foi resfriada brusca mente com metanol a -25°C em 2 horas. Após solventes serem removidos sob vácuo, o resíduo foi carregado para outras reações sem qualquer purificação.

I-64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H22CIN4O4: 477,13; encontrado 477,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto (coluna A).

ETAPA 2: Preparação do Exemplo 64:

270

Exemplo 64

Preparação do Exemplo 64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de I64 (produto bruto da Etapa 1) e hidrazina (0,22 ml) em EtOAc (2 ml) e água (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Depois os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar 1benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-Íl)oxoacetiljpiperazina (9 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H24CIN6O3: 491,16; encontrado 491,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,42 minuto (coluna A).

EXEMPLOS 65-67

O procedimento para a preparação dos Exemplos 65-67 é igual ao previamente descrito para a preparação do Precursor 5a e é como segue:

7-(4-metoxifenil)-4-azaíndol-3-glíoxílato de potássio, Precursor 4c (147 mg, 0,44 mmol), um derivado de 1-benzoilpiperazina apropriado (0,44 mmol), 3(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e a Base de Hunig (0,5 ml) foram combinados em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada em ta durante 8 h. DMF foi removido por meto de evaporação em pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o derivado de 1benzoil-4-[(7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina correspondente.

Exemplo 19, 1-(benzoil)-4-[(7-(4-metóxi)-4-azaindol-3-il> oxoacetiljpiperazina, foi preparado de 7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-glioxilato de potássio e 1-(benzoil)piperazina de acordo com o procedimento geral acima. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C27H25N4O4: 469,19; encontrado

469,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

271

Exemplo 66, 1 -benzoil-3-(S)-metil-4-[(7-(4-metóxi)-4-azaindol-3il)-oxoacetíl]piperazina, foi preparado de 7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3glioxilato de potássio e a 1-(benzoil)-3-metilpiperazina correspondente de acordo com o procedimento geral acima. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H27N4O4: 483,20; encontrado 483,17. Tempo de retenção de HPLC:

1,30 minuto (coluna A).

EXEMPLO 67

Exemplo 67, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-((7-(4-metoxifenil)-4azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina, foi preparado de 7-(4-metoxifenil)-4~ azaindol-3-glioxilato de potássio e a l-benzoil-3-metilpiperazina correspondente de acordo com o procedimento geral acima. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H27N4O4: 483,20; encontrado 483,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

EXEMPLOS 68-79 e 81

Exemplos 68-79 e 81 foram previamente preparados de acordo com o mesmo método geral como descritos para os Exemplos 16-54.

EXEMPLO 68

Exemplo 68, foi preparado do Precursor 5b e do 2,4dimetoxipirimidin-6-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2,6272 dimetóxi-pirtmWin-4-íl>e-azaindol-3-íl>oxoacetil]piperazína. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00-3,40 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H27N6O6: 531,20; encontrado 531,24. Tempo de retenção de HPLC:

1,54 minuto (coluna A).

EXEMPLO 69

OMe

Exemplo 69, foi preparado do Precursor 5b e 6-metoxipiridin-3-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(6-metóxi-piridin-3-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 10 1H), 8,63 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 4,16 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00-3,40 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H26N5O5: 500,09; encontrado 500,20. Tempo de retenção de HPLC:

1,11 minuto (coluna A).

EXEMPLO 70

Exemplo 70, foi preparado do Precursor 5b e do 2-dietilaminotiazol-4-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-dietilaminotiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 3,64 (m, 12H), 1,35 (m, 6H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H31N6O4S: 547,21; encontrado

273

547,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A).

EXEMPLO 71

Exemplo 71, foi preparado do Precursor 5b e do tiazol-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)5 oxoacetillpiperazina. 1H RMN (500 MHz, DEMO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (s, 1Η), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H22N5O4S: 476,14; encontrado 476,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A).

EXEMPLO 72

Exemplo 72, foi preparado do Precursor Sb e do 2-dimetilaminopirazin-5-il estanano para fornecer 1-(benzoÍI>4-[(4-metoxi-7-(2dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z:

(M+H)+ Calc. para C27H28N7O4: 514,22; encontrado 514,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,27 minuto (coluna A).

EXEMPLO 73

Exemplo 73, foi preparado do Precursor 5b e do furan-2-il « 1

274 estanano para fornecer 1-(benzoil>4-((4-metóxi-7-(foran-2-il)-6-azainclol-3-it)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N4O5: 459,17; encontrado 459,25. Tempo de retenção de HPLC; 1,15 minuto (coluna A).

EXEMPLO 74

Exemplo 74, foi preparado do Precursor 5b e do oxazol-2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(oxazol-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. 1H RMN (500 MHz, DEMO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,64 (s,

1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H22N5O5: 460,16; encontrado 460,23. Tempo 10 de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A).

EXEMPLO 75

Exemplo 75, foi preparado do Precursor 5b e do 6-aminopiridin-

2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-aminopiridin-6-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C26H25N6O4: 485,19; encontrado 485,24. Tempo de retenção de HPLC:

1,15 minuto (coluna A).

EXEMPLO 76

Μ «

275

Exemplo 76, foi preparado do Precursor 5b e do 6-metilpiridin-2il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metil-piridin-6-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para

C27H26N5O4: 484,20; encontrado 484,22, Tempo de retenção de HPLC:

1,24 minuto (coluna A).

EXEMPLO 77

Exemplo 77, foi preparado do Precursor 5b e do 6-metoxipiridin-

2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metóxi-piridin-6-il)-6-

azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cate. para

C27H26N5O5: 500,19; encontrado 500,23. Tempo de retenção de HPLC:

1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 78

Exemplo 78, foi preparado do Precursor 5b e do 2-acetilamino15 tiazol-5-ila estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-acetilamino276 tiazol-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cate, para

C26H25N6O5S: 533,16; encontrado 533,18. Tempo de retenção de HPLC:

1,21 minuto (coluna A).

EXEMPLO 79

Exemplo 79, foi preparado do Precursor 5b e do 2-etílaminopirazin-5-ila para fornecer 1-benzoil-4-((4-metóxi-7-(2-etilamino-pirazin-5-il)6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C27H28N7O4: 514,22; encontrado 514,18. Tempo de retenção de HPLC:

1,31 minuto (coluna A).

EXEMPLO 88

Exemplo 88, foi preparado do Precursor 5b e do 2-etíl-tiazol-5-ila para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-etil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H26N5O4S: 504,17; encontrado 514,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,50 minuto (coluna A).

EXEMPLO 89

277

Exemplo 89, foi preparado do Precursor 5k e do estanano de 2isobutil-tiazol-5-ila para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(2-isobutil-tiazol-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C27H28N5O3S: 502,19; encontrado 502,26. Tempo de retenção de HPLC:

1,56 minuto (coluna E).

EXEMPL090

Exemplo 90, foi preparado do Precursor 5b e do 2-isobutil-tiazol-

5-ila para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-isobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-

3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H30N5O4S:

532,20; encontrado 532,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,57 minuto (coluna E).

EXEMPLO 91

278

Exemplo 91, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(2-butíl)-tiazol-

5-ila para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxí-7-(2-(2-butil)-tiazol-5-il)-6-azaindol-

3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H30N5O4S:

532,20; encontrado 532,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,57 minuto (coluna E).

EXEMPLO 92

Exemplo 92, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(tiazol-2-il>tiazol-5-ila para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il)-610 azaindol-3-il)-oxoacetilJpiperazina. EM m/z: (M+H> Cale. para

C27H23N6O4S2: 559,12; encontrado 559.18. Tempo de retenção de HPLC: 1,55 minuto (coluna E).

EXEMPLO 93

/

279

Exemplo 93, foi preparado do Precursor 5b e do 2-metiltio-tiazol5-ila para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metiltio-tiazol-5-il)-6-azaindol-

3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H24N5O4S2: 522,13; encontrado 522,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,45 minuto (coluna E).

EXEMPLO 95

Exemplo 95, foi preparado do Precursor 5i e de pirazin-2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-flúor-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetillpiperazina. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) Õ 9,89 (s, 1H), 8,70-8,34 (m, 4H), 7,46 (m, 5H), 3,80-3,50 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H20FN6O3: 459,16; encontrado 459,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto (coluna G).

EXEMPLO 100

Exemplo 100, foi preparado do Precursor 5b e do 2-metilamino-

3-metóxi-pirazin-5-ÍI estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2metilamino-3-metóxi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 4,21 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,89-3,32 (m, 8H), 3,06 (s, 3H). EM m/z; (M+H)+ Calc. para C27H28N7O5: 530,22; encontrado 530,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto (coluna A).

EXEMPLO 101 ê|.aS

280

Exemplo 101, foi preparado d© Precursor 5b e do 2-amino-3metóxi-pirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-rnetóxi-7-(2-amino-

3-metóxi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500

MHz, CD3OD) δ 8,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 4,22 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,92-3,32 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C26H26N7O5: 516,20; encontrado 516,23. Tempo de retenção de HPLC:

1,27 minuto (coluna A).

EXEMPLO 102

Exemplo 102, foi preparado do Precursor 51 e do estanano de pirazin-2-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(pirazin-2-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,59 (s,

1H), 8,79-7,51 (m, 8H), 4,13 (s, 3H), 3,95 -3,34 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+

Calc. para C24H22N7O4: 472,17; encontrado 472,25. Tempo de retenção de

HPLC: 1,15 minuto (coluna A).

EXEMPLO 103

281

Exemplo 103, foi preparado do Precursor 5I e do estanano de 2dimetilamino-pirazin-5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z:

(M+H)+ Cale, para C26H27N8O4: 515,22; encontrado 515,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,29 minuto (coluna A).

EXEMPLO 104

Exemplo 104, foi preparado do Precursor 5b e do 6-azabenzofunan-2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(6-aza10 benzofuran-2-il)-6-azaindol>3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz,

CDCI3) δ 8,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H),

7,64 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,41 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3.87-3,38 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale, para C28H24N5O5: 510,18; encontrado

510,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A).

u- ·,Λ·

EXEMPLO 105

282

Exemplo 105, foi preparado do Precursor 5m e do estanano de

2-dimetilamino-pÍrazin-5-il estanano para fornecer (R)-1-picolinoil-3-metil-4-

[(7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z:

(M+H)+ Cale, para C26H27N8O3: 499,22; encontrado 499,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna A).

EXEMPLO 106

Exemplo 106, foi preparado do Precursor 5n e do estanano de 2dimetilamino-pirazin-5-il estanano para fornecer (S)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,08-7,49 (m, 9H), 5,00-3,15 (m, 13H), 1,44-1,27 (m,

3H). EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H27N8O3: 499,22; encontrado 499,27.

Tempo de retenção de HPLC: 1,19 minuto (coluna A).

EXEMPLO 100

o

283

Exemplo 109, foi preparado do Precursor 5m e do estanano de tiazol-5-il estanano para fornecer (R)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetíl}piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,42-7,49 (m, OH), 4,98-3,14 (m, 7H), 1,43-1,26 (m, 3H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H21N6O3S· 461,14; encontrado 461,28. Tempo de retenção de HPLC:

1,11 minuto (coluna A).

EXEMPLO 110

Exemplo 110, foi preparado do Precursor 5n e do estanano de tíazol-5-íl estanano para fornecer (S)-1-picolinoíl-3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 944-748 (m, 9H), 4,98-3,15 (m, 7H), 1,43-1,26 (m, 3H). EM m/z; (M+H)+ Calc. para C23H21N6O3S: 461,14; encontrado 461,27. Tempo de retenção de HPLC:

1,13 minuto (coluna A).

EXEMPLO «1

Exemplo 111, foi preparado do Precursor 5f e do estanano de 2amíno-pirazín-6-il estanano para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(2amino-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CO3OD) Õ 8,68-7,45 (m, 10H), 4,89-3,13 (m, 7H), 1,39-0,99 (m, 3H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H24N7O3: 470,19; encontrado 470,31. Tempo de retenção de HPLC: 1,30 minuto (coluna A).

EXEMPLO 112

284

Exemplo 112, foi preparado do Precursor 5f e do estanano de 2amino-píridin-6-ÍI estanano para fornecer (R)-1-benzoíl-3-meffl-4-|7-(2amino-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz,

CD3OD) δ 8.65-6,89 (m. 11H), 4,90-3,12 (m, 7H), 1,39-0,99 (m, 3H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H25N6O3: 469,20; encontrado 469,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 113

nh₂

Exemplo 113, foi preparado do Precursor 5f e do estanano de 210 amino-piridin-5-il estanano para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(2amino-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,75-7,19 (m, 11H), 4,91-3,12 (m, 7H), 1,38-1,25 (m, 3H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H25N6O3: 469,20; encontrado 469,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,05 minuto (coluna A).

i *

285

EXEMPLO 114 ¥íxl

Exemplo 114, foi preparado do Precursor 5f e do estanano 5amino-piridin-2-il estanano para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(5amino-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, 5 CD3OD) δ 8,67-7,20 (m, 11H), 4,88-3,13 (m, 7H), 1,39-1,25 (m, 3H). EM m/z: (M+H)+ Caíc. para C26H25N6O3: 469,20; encontrado 469,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A).

EXEMPLO 115

Exemplo 115, foi preparado do Precursor 5b e do 2-metilamino10 pirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metilaminopirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. 1H RMN (500 MHz,

CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,46 (m, 5H),

4,12 (s, 3H), 3,85-3,40 (m, 8H), 3,02 (s, 3H). EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C26H26N7O4: 500,20; encontrado 500,23. Tempo de retenção de HPLC:

1,24 minuto (coluna A).

EXEMPLO 116

286

Exemplo 116, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(2pirrolidinoN-1 -il)-tiazol-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7((2-pirrolidinoN-1 -il)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z:

(M+H)+ Cale, para C28H27N6O5S2: 559,18; encontrado 559,11. Tempo de retenção de HPLC: 1,39 minuto (coluna E).

EXEMPLO 117

OWe

Exemplo 117, foi preparado do Precursor 5b e do 2-metóxipirimidin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metóxipirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale.

para C26H25N6O5: 501,19; encontrado 501,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,21 minuto (coluna E).

287

EXEMPLO 118

Exemplo 118, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(pirrol-'1-il)pirimidin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(pirrol-1-il)pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc.

para C29H26N7O4: 536,20; encontrado 536,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna C).

EXEMPLO 119

Exemplo 119, foi preparado do Precursor 5b e do pirimidín-4-ιΊ estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-310 il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,29 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,25 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85-3,47 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,32. Tempo de retenção de HPLC:

1,35 minuto (coluna G).

EXEMPLO 120 '-Cã

288

Exemplo 119, foi preparado do Precursor 5b e do piridazin-3-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridazin-3-il)-6-azaindol-3il)-oxoâcetíl)piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,16 (s, 1Η), 8,77 (d, 5 1Ή, J = 8,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85-3,47 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,16. Tempo de retenção de HPLC:

1,35 minuto (coluna G).

EXEMPLO 125

Exemplo 125, foi preparado do Precursor 5i e do estanano de pirimidin-4-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-((4-flúor-7-(pirimidin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,36 (s,

1H), 8,96 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 5,10 Hz), 8,43 (s. 1H), 8,38 (s,

1H), 7,43 (m, 5H), 3,85-3,47 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C24H20FN6O2: 459,16; encontrado 459,15. Tempo de retenção de HPLC:

1,48 minuto (coluna A).

EXEMPLO 126

289

Exemplo 126, foi preparado do Precursor Si e do estanano de oxazol-2-il estanano para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[7-(oxazol-2-il}-45 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C24H22N5O4: 444,17; encontrado 444,25. Tempo de retenção de HPLC:

1,13 minuto (coluna A).

EXEMPLO 131

Exemplo 131, foi preparado do Precursor 5p e do tiazol-2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H20N5O3S: 446,13;

encontrado 446,04. Tempo de retenção de HPLC: 1,12 minuto (coluna A).

EXEMPLO 80

Preparação do Exemplo 80, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-aminotioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura do Exemplo 78 (9 mg), TFA (3 ml) e água (1 ml) foi agitada a 80°C durante 10 horas. Após solvente ter sido removido sob vácuo, o resíduo foi purificado usando

290 cromatografia em sílica-gel para render 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2’aminotioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (3 mg); EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H23N6O5S: 491,15; encontrado 491,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

EXEMPLO 81

Exemplo 81, foi preparado do Precursor 5b e do furan-3-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(furan-3-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazína. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N4O5: 459,17;

encontrado 459,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A).

EXEMPLO 150
	Λ ⁰ V nh₂

Exemplo 150, foi preparado do Precursor 5f e do estanano de 5amino-pirazin-2-il estanano para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(515 amino-pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+

Calc. para C25H24N7O3: 470,19; encontrado 470,19. Tempo de retenção de

HPLC: 1,14 minuto (coluna G).

--L ‘

EXEMPLO 153

291

Exemplo 153, foi preparado do Precursor 5f e do estanano de 2amíno-pirimidín-S-il estanano para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(25 amino-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacettl]piperazina. EM m/z: (M+H)+

Cale, para C25H24N7O3: 470,19; encontrado 470,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna G).

EXEMPLO 170

COOH

Exemplo 170, foi preparado do Precursor 5f e do ácido 4-borono benzóico para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(hydoxÍlcarbonil-benzen-4íl)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C28H25N4O5: 497,18; encontrado 497,10, Tempo de retenção de HPLC:

1,25 minuto (coluna H).

EXEMPL0171

Exemplo 171, foi preparado do Precursor 5b e do 2-metil292 pirimidin-5-il estanano para fornecer 1-benzoii-4-[(4-metóxi-7’(2-metilpirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H25N6O4: 485,19; encontrado 485,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna C).

EXEMPLO 172

Exemplo 172, foi preparado do Precursor 51 e do ácido 5-indol borônico para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(indol-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z; (M+H)+ Calc. para C28H25N6O4: 509,19;

encontrado 509,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna J).

EXEMPLO 173

Exemplo 173, foi preparado do Precursor 5I e do tiazol-4-íl estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)15 oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H21N6O4S: 477,13;

encontrado 477,06. Tempo de retenção de HPLC: 0,92 minuto (coluna G).

EXEMPLO 174

Exemplo 174, foi preparado do Precursor 5b e do tiazol-4-il .·. 293 estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H22N5O4S: 476,14; encontrado 476,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,12 minuto (coluna G).

Exemplo 175, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(Ndietilaminoetil-N-metil)aminopirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4[(4-metóxi-7-(2-(N-dietilaminoetil-N-metil)amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C32H39N8O4: 599,31;

encontrado 599,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna G).

EXEMPLO 176

Exemplo 176, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(Ndimetilamínoetil-N-metil)aminopirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-415 [(4-metóxi-7-(2-(N-dimetilaminoetil-N-metil)-aminopirazin-5-il)-6-azaindol-3il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C30H35N8O4: 571,28; encontrado 571,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,06 minuto (coluna G).

294 qiO

EXEMPLO 177

Exemplo 177, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(N piperazinil)-pirazin-5-i! estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(N5 piperazinil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+

Calc. para C29H31N8O4: 555,25; encontrado 555,19. Tempo de retenção de

HPLC: 1,05 minuto (coluna G).

EXEMPLO 178

Exemplo 171, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(4morfolinil)-pirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxÍ-7-(2-(4 morfolinil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+

Calc. para C29H30N7O5: 556,23; encontrado 556,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,27 minuto (coluna G).

EXEMPLO 179 * »

295

Exemplo 179, foi preparado do Precursor 5I e do estanano 2etilaminopirazin-5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(2etilaminopirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+

Cale, para C26H27N8O4: 515,22; encontrado 515,14. Tempo de retenção de

HPLC: 1,13 minuto (coluna G).

EXEMPLO 180

Exemplo 180, foi preparado do Precursor 5I e do 2-metilpirazin10 5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metilpirazin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para

C25H24N7O4: 486,19; encontrado 486,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,08 minuto (coluna G).

EXEMPLO 181

296

Exemplo 181, foi preparado do Precursor 5Ι e do 2-ciclopropanilpirazin-5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(2-ciclopropanilpirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C27H26N7O4: 512,20; encontrado 512,12. Tempo de retenção de HPLC: 5 1,35 minuto (coluna G).

EXEMPLO 182

Exemplo 182, foi preparado do Precursor 5I e do 2-metóxipirazin-5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metóxi pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H24N7O5: 502,18; encontrado 502,08. Tempo de retenção de HPLC:

1,15 minuto (coluna G).

EXEMPLO 183

Exemplo 183, foi preparado do Precursor 5I e do ácido borônico de 2-benzofuran para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(benzofuran-2-i!)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cate. para C28H24N5O5: 510,18; encontrado 510,08. Tempo de retenção de HPLC:

1,33 minuto (coluna G).

2Θ EXEMPL0184

207

Exemplo 184, foi preparado do Precursor 5I e do 2dietilaminocarbonil-pirazin-5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4metóxi-7-(2-dietilaminocarbonil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-íl)’ oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cate, para C29H31N8O5: 571,24;

encontrado 571,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,55 minuto (coluna J). EXEMPLO 185

Exemplo 185, foi preparado do Precursor 5I e do 2-(N-pirrolinfl)10 pirazin-5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(N-pirrolinil)pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C28H29N8O4: 541,23; encontrado 541,18. Tempo de retenção de HPLC:

1,30 minuto (coluna J).

208

EXEMPLO 186

Exemplo 186, foi preparado do Precursor 5! e do quinoxalin-2-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(quinoxaquiin-2-il)-65 azaindol-3-Íl)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C28H24N7O4: 522,19; encontrado 522,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,68 minuto (coluna J).

EXEMPLO 194

Exemplo 194, foi preparado do Precursor 5v e pírazin-2-il estanano para fornecer 2-metil-1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(pirazin-2-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M*H)+ Cate, para C25H24N7O4: 486,19; encontrado 486,14. Tempo de retenção de HPLC:

1,50 minuto (coluna G).

299

Precursor 5ί (16,5 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 ml) foi tratado com cloridato de N-benzoilpiperazina, DEBPT (15 mg, 0,05 mmol) e a base 5 de Hunig (34 pL, 0,2 mmol) em ta durante 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. As frações mostrando o LC/EM(ES+) direito m/z (M+H)+ = 501, foram colhidas concentradas e purificadas novamente usando uma TLC preparativa (5% MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um 10 sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 11,2 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 9,21 (s, 1 H), 8,51 (s. 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (m, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,62 (m, 1H),

7,45 (m, 5H), 3,90-3,50 (bm, 8H).

EXEMPLO 156

Exemplo 156, foi preparado do Precursor 5b e do 4,4dimetiloxazolin-2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(4,4dimetiloxazolin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+

Calc. para C27H28N5O5: 490,21; encontrado 490,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna C).

300

EXEMPLO 169

Exemplo 169, foi preparado do Precursor 5b e do 2-(4piridinacarboxamido)-tiazol-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(2-(45 piridinacarboxamido)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C30H26N7O5S: 596,17; encontrado 596,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,32 minuto (coluna 0).

EXEMPLOS 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

Exemplos 82-86, 98, 107,108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 e

134 foram previamente preparados de acordo com o procedimento geral como descritos para os Exemplos 2-14.

EXEMPLO 82

Exemplo 82, foi preparado do Precursor 5b e ácido tien-2-il 15 borônico para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(tiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N4O4S: 475,14; encontrado 475,31. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna A).

301

EXEMPLO 83

Exemplo 83, foi preparado do Precursor 5b e ácido de tien-2-il borônico para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(tiofen-3-il)-6-azaindol-3 il)5 oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N4O4S: 475,14;

encontrado 475,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,16 minuto (coluna A).

EXEMPLO 84

Exemplo 84, foi preparado do Precursor 5b e ácido 510 carboniltien-2-il borônico para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(5-carboniltiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H23N4O5S: 503,14; encontrado 503,23. Tempo de retenção de HPLC:

1,31 minuto (coluna A).

EXEMPLO 85

Exemplo 76, foi preparado do Precursor 5b e ácido 5carbonilfuran-2-il borônico para fornecer 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(515

302 carboníl-ftjran-2-íl)-6-azaindol-3-il>oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H23N4O6: 487,16; encontrado 487,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna A).

EXEMPLO 86

Exemplo 86, foi preparado do Precursor 5d e ácido 4-metiltien-2il barônico para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-metil-tiofen-2-il)-4azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para

C26H25N4O3S: 473,16; encontrado 473,26. Tempo de retenção de HPLC: 10 1,28 minuto (coluna A).

EXEMPLO 98

Exemplo 98, foi preparado do Precursor Sd e ácido 2benzofuranil barônico para fornecer 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(benzofuran15 2-il)-4-azaindol«3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70-7,26 (m, 10H), 4,03 (s, 3H), 3,97-3,49 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale, para C29H25N4O5: 509,18; encontrado 509,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,50 minuto (coluna A).

303

EXEMPLO 107

Exemplo 107, foi preparado do Precursor 5m e ácido 2benzofuraníl barônico para fornecer (R)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7(benzofuran5 2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ

8,77-7,38 (m, 12H), 4,99-3,16 (m, 7H), 1,44-1,27 (m, 3H). EM m/z: (M+H)+

Calc. para C28H24N5O4: 494,18; encontrado 494,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A).

EXEMPLO 108

Exemplo 108, foi preparado do Precursor 5n e ácido 2benzofuranila fornecer (S)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H24N5O4: 494,18; encontrado 494,23. Tempo de retenção de HPLC: 15 1,37 minuto (coluna A).

304

EXEMPLO 127

Exemplo 127, foi preparado do Precursor 5i e do ácido borônico de benzotiofen-2-il barônico para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[75 (benzotiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale.

para C29H25N4O3S: 509,16; encontrado 509,21. Tempo de retenção de

HPLC: 1,42 minuto (coluna A).

EXEMPLO 128

Exemplo 128, foi preparado do Precursor 5i e do ácido borônico de tiofen-2-il barônico para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[7-(tiofen-2-il}-4azaindol-3-il)-oxoacetíl]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cate. para

C25H23N4O3S: 459,15; encontrado 459,27. Tempo de retenção de HPLC:

1,22 minuto (coluna A).

EXEMPL0129

Exemplo 129, foi preparado do Precursor 5i e do ácido borônico de tiofen-3-il barônico para fornecer (R)-1-benzoil-3-metil-4-[7-(tiofen-3-il)-4azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para

Ail

305

C25H23N4O3S: 459,15; encontrado 459,34. Tempo de retenção de HPLC:

1,31 minuto (coluna A).

EXEMPLO 130

Exemplo 130, foi preparado do Precursor 5i e do ácido borônico de 2,5-dimetil-isoxazol-4-il barônico para fornecer (R)-1-benzoil-3-metÍI-4-[7(2,5-dimetil-isoxazol-4-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H26N5O4: 472,20; encontrado 472,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna A).

EXEMPL0132

Exemplo 132, foi preparado do Precursor 5p e do ácido borônico de 2-metilcarbonil-tiofen-5-il barônico para fornecer 1-benzoil-4-[7-(2metilcarbonil-tiofen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: 15 (M+H)+ Calc. para C26H23N4O4S: 487,14; encontrado 487,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna A).

EXEMPLO 133

O=a

306

Exemplo 133, foi preparado do Precursor 5p e do ácido borônico de 2-carbonil-tiofen-5-il barônico para fornecer 1-benzoil-4-[7-(2-carboniltiofen-5-il)-4-azaíndol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H21N4Q4S: 473,13; encontrado 473,11. Tempo de retenção de HPLC: 5 1,14 minuto (coluna A).

EXEMPLO 134

Exemplo 134, foi preparado do Precursor 5p e do ácido borônico

4-metil-tiofen-2-il barônico para fornecer 1-benzoil4-[7-(4-metil-tiofen-2-íl)-4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H23N4O3S: 459,15; encontrado 459,08. Tempo de retenção de HPLC:

1,26 minuto (coluna G).

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 152;

A uma mistura de ácido precursor 16 (30 mg, 68 pmol), 3aminopiridina (26 mg, 0,27 mmol) e DMAP (50 mg, 041 mmol) foi adicionado THF (2 ml), e depois EDC (60 mg, 0,31 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A análise de

LC/EM indicou que o produto principal era o éster ativado. A mistura de

307 reação foi depois adicionada em uma solução de DMF (2 ml) de 3aminopiridina (400 mg, 4,25 mmoles) e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após adição de MeOH (4 ml), a mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o sal de 5 TFA do composto do título usando o método: Começo% B = 30, Final% B =

75, Tempo do gradiente = 25 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 10,41-11,08 min. 1H RMN:

(DEMCM6) δ 13,04 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (m,

3H), 7,44 (b s, 6H), 3,75-3,37 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) mfe (M+H)+ - 517, 10 519; HPLC Ta 1,653,

EXEMPLO 143

NHj, lí example = exemplo

PREP. DO EXEMPLO 143:

A uma mistura do precursor 5q (31 mg, 65 pmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 pmol) foi adicionado 1,4-dioxano (1 ml) e ii (30 mg, 78 pmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 145°C durante 4 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada

MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC 20 preparativa de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do titulo usando o método: Começo% B = 25, Final% B = 90, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm,

Coleta de Fração: 11,14-11,92 min. 1H RMN: (DEMO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,44 (b s, 25 2H), 3,75-3,37 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, 492; HPLC Ta

2,250,

Λ Ij

308

EXEMPLO 149

Preparação do Exemplo 149:

A uma suspensão do composto do Exemplo 143 (12 mg, 24 pmol) em ácido sulfúrico (5%, 2 ml), nítrito de sódio foi carregado (22 mg, 0,32 mol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de MeOH (4 ml), a mistura de reação foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa para dar um solvato de TFA do composto do título usando o método: Começo% B = 20, Final% B = 85, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração:

10,67 - 11,36 min. 1H RMN: (DEMO-d6) δ 12,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 3,80-3,30 (b m, 8H);

LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 491,493; HPLC Ta 2,193.

Preparação do Exemplo 144:

A uma mistura do precursor 5q (50 mg, 105 pmol) e Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 pmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e iii (77 mg, 210 pmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 145°C

309 durante 16 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo% B = 15, Final% B = 100, Tempo do 5 gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x

100 mm, Coleta de Fração: 11,80-12,31 min. 1H RMN: (CD3OD) δ 9,32 (s,

1H), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 4,00-3,44 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477; HPLC Ta 1,833.

EXEMPLO 87

COOH

Preparação do 'Exemplo 87, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2hidroxicarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura do composto do Exemplo 85 (19 mg), NaCIO2 (9,2 mg) em uma solução misturada de CH3CN (3 ml) e água (0,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Após a reação ser resfriada bruscamente através de 1N solução de NaOH (1 ml), a mistura foi extraída com éter dietílíco (3 x 10 ml). A fase aquosa foi acidificada com 1N HCI para dar um precipitado sólido amarelo (5mg) que foi o produto mostrado. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H23N6O7: 503,16; encontrado 503,19. Tempo de 20 retenção de HPLC: 1,37 minuto (coluna A).

PROCEDIMENTO GERAL DE CONVERTER O GRUPO-NH2 PARA

õ

o

310

Preparação do Exemplo 99, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2acetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1-(benzoil)-4[(4-metóxi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-íl)-oxoacetil]piperazina (4 mg) e anidrido acético (20 mg) foram dissolvidos em piridina (0,5 ml). A reação foi agitada durante três horas em temperatura ambiente. Após reação ter sido resfriada bruscamente com MeOH (1ml), os solventes foram concentrados para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 3,0 mg do composto desejado, 1 -(benzoil)-4-[(4-metóxí-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,58 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84-

3,35 (m, 8H), 2,27 (s, 3H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H26N7O5: 528,20; encontrado 528,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A).

PROCEDIMENTO GERAL DE CONVERTER O GRUPO NH2 PARA O GRUPO-OH

Preparação do Exemplo 97, 1 -(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2hidroxil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1-(benzoil)-4-[(4metóxi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina (15 mg) e NaNO2 (10 mg) foi adicionado em uma solução de H2SO4 (0,1 ml de H2SO4 concentrado diluído com 0,3 ml de água). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Depois, a mistura de reação foi neutralizada com uma solução de Na2CO3 saturada (10 ml). Os solventes foram concentrados para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 4,2 mg do composto desejado, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxil-pirazin-5-il)-

6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84-

3,64 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N6O5: 487,17; encontrado

487,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A).

311

νη₂ oh

Este procedimento geral é aplicado para preparar os exemplos

121,122,123,124,155, 157 e 162.

EXEMPLO 121

Exemplo 121, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxilpirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,17. Tempo de retenção de HPLC:

1,39 minuto (coluna G).

EXEMPLO 121-2

Exemplo 121-2, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxil-

4-oxo-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina foi isolada durante a preparação do Exemplo 121, EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N6O5:

487,17; encontrado 487,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,08 minuto (coluna G).

312

EXEMPLO 122

Exemplo 122, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxilpirtdin-5-íl)-6-azaindol-3-il>oxoacetil]pÍperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C26H24N5O4: 470,18; encontrado 470,17. Tempo de retenção de HPLC:

1,03 minuto (coluna G).

EXEMPLO 123

Exemplo 123, (R)-1 -(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxil10 piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetillpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C26H24N5O4: 470,18; encontrado 470,14. Tempo de retenção de HPLC:

1,28 minuto (coluna G).

EXEMPLO 124

Exemplo 124, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(5-hidroxilpiridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C26H24N5O4: 470,18; encontrado 470,13. Tempo de retenção de HPLC:

. to y

313

1,21 minuto (coluna G).

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 138

Mel, K₂CO₃ •«tone

acetone = acetona

Preparação do Exemplo 138, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(1metilpirazin-2-ON-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1-(benzoil)-4-[(4metóxi-7-(2-hidroxil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (6 mg),

Mel (5 mg) e K2CO3 (4 mg) foram dissolvidos em acetona (5 ml). A reação foi agitada durante quatro horas em temperatura ambiente. Após sólido ter 10 sido filtrado, o líquido-mãe foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 3,0 mg do composto desejado, 1-(benzoil)-4-[(4metóxi-7-(1-metilpirazin-3-on-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cate, para C26H25N6O5: 501,19; encontrado 501,14. Tempo 15 de retenção de HPLC: 1,08 minuto (coluna G).

314

EXEMPLO 139

Precursor 4i foi dissolvido em DMF (2 ml), e ao qual cloridato de N-benzoil-(R)-metilpiperazina (0,092 g, 0,45 mmol) e 3-(dietoxifosforilóxi)1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol) foram adicionados, seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,87 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h em r.t., e depois o volátil evaporado sob vácuo alto. Água foi adicionada à mistura para induzir precipitação, e os sólidos foram filtrados e secos a vácuo. Purificação do sólido bruto através de cromatografia de camada fina preparativa (5% MeOH / CH2CI2), e lavagem subsequente com éter deu o composto do título; 1H RMN: (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). 8,28 (s, 1H) 7,84 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,00-3,00 (b m, 7H), 1,45-1,20 (b s, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 521,523; HPLC Ta 1,677.

PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AZAINDOL HETEROCÍCLICOS LIGADOS A N DO BROMETO OU CLORETO CORRESPONDENTE. UM EXEMPLO DE UM PROCEDIMENTO TÍPICO:

Uma condição de reação geral é mostrada com a preparação do exemplo 187. Outros análogos, exemplos 188-193, foram preparados por meio da mesma condição de reação.

315

A?!

EXEMPLO 187

Preparação do composto do Exemplo 187: Precursor 5b (30 mg), 1,2,4-triazol (145 mg), Cu (4,4 mg) e K2CO3 (9,6 mg) foram combinados em um tubo vedado que foi desgaseificado antes de ser vedado. A mistura foi aquecida para 160°C durante 8 horas. Após ter sido deixada esfriar até temperatura ambiente, a mistura foi diluída com MeOH (14 ml) e diclorometano (7 ml). Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de

HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 12,9 mg do composto 187 desejado, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1,2,4-triazoí-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H22N7O4: 460,17; encontrado 460,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,45 minuto (coluna J).

EXEMPLO 188 E EXEMPLO 188A

example = exemplo and = e

Exemplos 188 e 188A, foram preparados de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 1,2,3-triazol para fornecer Exemplo 188 e Exemplo 188A.

Precursor 5z (0,050 g), 0,050 g pó de Cu, 0,025 g de K2CO3 e 6 equivalentes de 1,2,3 triazol foram aquecidos a 150C durante 16 h. A reação

Ai

316 foi deixada esfriar para temperatura ambiente e foi dissolvida em MteOH e purificada por HPLC Prep como acima descrito nos métodos gerais para fornecer o Exemplo 188 (0,0237 g sólido marrom, rendimento 44%) e o outro isômero Exemplo 188a.

Exemplo 188, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1,2,3-triazoi-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H22N7O4: 460,17; encontrado 460,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,50 minuto (coluna J); 1,29 minuto (coluna L). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 8.86 (s. 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,48 (b, 5H), 4,08 (s, 3H), 3,89-3,56 (m, 8H).

Exemplo 188A, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1,2,3-triazol-2-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H22N7O4: 460,17; encontrado 460,34. Tempo de retenção de HPLC:

1,39 minuto (coluna J). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (b, 7H), 4,07 (s, 3H), 3,80-3,30 (m, 8H).

EXEMPL0189

Exemplo 189, foi preparado do Precursor 5b e pirazol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1-pirazolil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H23N6O4: 459,18; encontrado

459,01. Tempo de retenção de HPLC: 0,92 minuto (coluna G).

317

EXEMPLO 190

Exemplo 190, foi preparado do Precursor 5b e 3-metilpirazol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-metilpÍrazol-1-il)-6-azaindol-3-il)5 oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H25N6O4: 473,19;

encontrado 473,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,49 minuto (coluna G).

EXEMPLO 191

Exemplo 191, foi preparado do Precursor 5b e 4-metilpirazol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(4-metilpirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H25N6O4: 473,19;

encontrado 473,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,52 minuto (coluna G).

318

EXEMPLO 192

cf₃

Exemplo 192, foi preparado do Precursor 5 b e 3trifluorometilpirazol para fornecer 1-benzoil-4«^4-metóxi-7-(35 trifluorometilpirazol-1-ÍI)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z:

(M+H)+ Calc. para C25H22F3N6O4: 527,17; encontrado 527,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,64 minuto (coluna G).

EXEMPLO 193

Exemplo 193, foi preparado do Precursor 5b e imidazol para fornecer 1-benzoíl-4-[(4-metóxi-7-(1-imidazolil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H23N6O4: 459,18; encontrado

459,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna G).

319

EXEMPLO 140

O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos gerais descritos antes (acoplamento de Sn). H RMN: 8,41 (m,

1H); 8,33 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,47 (bs, 5H); 3,97-3,54 (m,

8H). LC/EM: (ES+) mfe(m+H)+ = 448. Ta 1,28 min.

EXEMPLO 141

O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos gerais descritos antes (acoplamento de Sn). 1H-RMN: 9,719,70 (m, 1H); 8,80-8,79 (m, 1H); 8,66-8,42 (m, 2H); 8,41-8,35 (m, 2H); 7,997,92 (m,1H), 7,69-7,53 (m, 1H); 7,48-7,44 (m, 1H); 5,05-3,15 (m, 8H).

LC/EM: (ES+) m/z (m+H)+ = 474. Ta 1,26 min.

EXEMPLO 144

SnBu_a Λ __	O ç»
		O
	* N
iii	i * ri

Preparação do Exemplo 144:

A uma mistura do precursor 5q (50 mg, 105 pmol) e Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 pmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e iii (77 mg, 210

RR©

320 pmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 145°C durante 16 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, â mistura de reação foi adicionado MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo% B = 15, Final% B = 100, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x

100 mm, Coleta de Fração: 11,80-12,31 min. 1H RMN: (CD3OD) δ 9,32 (s,

EXEMPLO 145

O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 146 e precursor 4k. 1H RMN: 8,35-8,33 (m, 2H);

8,11 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,43 (bs, 5H); 3,89-3,49 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 448, Ta 1,18 min.

EXEMPL0146 o

Precursor 4m (0,26 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com cloridato de N-benzoilpiperazina (59 mg, 0,26 mmol), DEBPT (79 mg, 0,26 mmol) e a base de Hunig (90 pL, 0,52 mmol) e a mistura de reação foi agitada em ta durante 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. As frações

321 mostrando o LC/EM:(ES+) direito m/z (M+H)+ = 449 foram colhidos, concentrados e purificados novamente usando uma TLC preparativa (5%

MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 10,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 5 1H), 7,45 (m, 5H), 3,9-3,5 (bm, 8H).

EXEMPLO 148 o

O composto do título foi preparado do precursor 4n usando as mesmas condições de acoplamento descritas para a última etapa da 10 preparação do precursor 5i. 1H RMN’ 8,82 (m, 1H); 8,48-8,45 (m, 1H); 8,37-

8,33 (m, 1H); 8,26-8,23 (m, 1H); 7,47 (bs, 5H); 3,97-3,54 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z(m+H)+ = 447 Ta 0,94 min.

EXEMPLO 151

Exemplo 151, foi preparado do Precursor 51 e o tiazol-5-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cate, para C23H21N6O4S: 477,13; encontrado 477,13. Tempo de retenção de HPLC: 0,94 minuto (coluna G).

322

- ·Α

EXEMPLO 154

Ο composto do título foi preparado de acordo com procedimentos gerais descritos antes (acoplamento de Sn). 1H-RMN: 9,23

9,22 (m, 1H); 8,83-8,81 (m, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,36 (m, 1H); 7,75-7,73 (m,1H), 7,44 (bs, 5H); 3,85-3,49 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 459. Ta 1,39 min.

EXEMPLO 155

Exemplo 155, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2-hídroxil-pirazin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C25H23N6O5: 487,17; encontrado 487,14. Tempo de retenção de HPLC:

1,30 minuto (coluna G).

EXEMPLO 157

OH

Exemplo 157, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(5-hidroxilpirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]ptperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,16. Tempo de retenção de HPLC:

323

1,09 minuto (coluna G). EXEMPLO 161
0	p
	O	A	V V-N
		N H
	l //		Ph

	Pl/	A

C28H23N7O3

Exact Mass: 505.19

Mol. Wt: 505.53

Massa exata: 505,19

Peso molecular: 505,53

Exemplo 161 foi preparado do precursor 5p e 3-fenil-5tributilestanil-1,2,3-triazol usando o procedimento de acoplamento de 5 estanano geral fornecido mais cedo: 1H RMN (500 MHz, DEMO) δ 9,67 (s,

1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 2H), 7,60 (tt, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H), 7,48 (br s, 5H), 4,04-3,46 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ cate, para

C28H24N7O3: 506,19; encontrado 506,15. Tempo de retenção de HPLC: 10 1,21 minuto (XTERRA C18 S7 3,0 x 50 mm)).

324

EXEMPLO 162

Exemplo 162, (R)-1 -(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxilpirimidin-5-il)-6-azaindol-3-ÍI)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc.

para C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,13. Tempo de retenção de HPLC: 0,95 minuto (coluna G).

EXEMPLO 163

A uma solução do precursor 5q (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado CuCN (30 mg, 0,335 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 170°C durante 30 min. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com MeOH (15 ml), filtrada sob gravidade, e o filtrado evaporado a vácuo para fornecer um resíduo amarronzado que é um cianoprecursor. Para o resíduo em DMF (1 ml), azída de sódio (61 mg, 0,95 mmol) e cloreto de amônio (50 mg, 0,95 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 90°C durante uma hora. A mistura de reação foi depois diluída com MeOH (4 ml), filtrada e o filtrado purificado através de HPLC preparativa de fase reversa usando o método: Começo% B = 20, Final% B = 80, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 40 ml/min, Coluna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Coleta de Fração: 11,2611,71 min. O material foi homogêneo por 1H RMN e HPLC, embora o espectro de massa indicasse um pico extra em (M+H)+ = 431; 1H RMN: (CD3OD) 8,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 3,97-3,47 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, 467; HPLC Ta 1,937

325

EXEMPLO 164	0,	0
	Π	0
	LJ
	COOH
Exemplo	164, foi preparado do	Precursor	5a e do ácido 4-
hidroxicarbonilfenil	borônico	para	fornecer	1-benzoiM-[7-(4-

hidroxicarbonilfenil)-4-azaíndol3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H25N4O5:497,18; encontrado 497,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna C).

EXEMPLO 165

Composto do Exemplo 165 foi preparado de uma maneira similar ao composto do Exemplo 143 iniciando com precursor 5r, mas a 125°C durante 22 horas e purificação através de cromatografia de camada fina preparativa (4% MeOH/CH2CI2). 1H RMN: (CDCI3) δ 11,85 (s, 1H), 9,91 (d,

J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,6, 2,6 Hz, 1H), 8,52 15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,73 (b m, 2H), 3,56 (b m, 4H), 3,53 (b m,

2H), 1,48 (s, 9H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 471,473; HPLC Ta 1,690,

326

EXEMPLO 167

Precursor 4m (0,098 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com cloridato de N-[5-(2-Bromofuroil)]piperazina (30 mg, 0,098 mmol), DEBPT (60 mg, 0,19 mmol) e a base de Hunig (70 pL, 0,19 mmol) e a mistura de reação foi agitada em ta durante 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. As frações mostrando o LC/EM:(ES+) direito m/z (M+H)+ = 518,520 foram colhidas, concentradas e purificadas novamente usando uma TLC preparativa (5% MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 10,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1 H), 8,40 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,903,66 (bm, 8H).

EXEMPLO 168

Exemplo 168, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-tienil-carbonil)-4azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado de uma reação de 1benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina e 2-tienil lítio usando o mesmo procedimento para a preparação de I-64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H23N4O4S:

487,14; encontrado 487,11. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto (coluna A).

327

PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DAS PIPERAZINA

AMIDAS OU CARBAMIDAS:

O átomo de nitrogênio livre de piperazina podería ser mascarado como as amidas ou carbamidas por meio de reações de piperazina com 5 haletos de acila, ácidos de acila ou formiatos de halo de acila que são mostrados nos esquemas a seguir 80 e 81.

ESQUEMA 80

base ———insolvente

O

base = Et₃N. IPr₂NEt, r- - . . DBU, DMAP solvente = THF, éter. CH₂CI₂, DMF dioxano. benzeno

Cl

base —— solvente

base - Et₃N, IPr₂NEt, nirídina. DBU. DMAP solvente = THF, éter, CH₂CI₂, DMF,dioxano. benzeno e

ESQUEMA 81

o

agente de acoplamento solvente

agente de acoplamentos DDC, EDAC, DEBPT solvente - THF, éter, CH₂CI₂, diuxano DMF, benzeno

Exemplos 195-199 foram preparados por meio de um procedimento demonstrado no Esquema 80. O procedimento típico é apresentado na síntese do Exemplo 195.

EXEMPLO 195

Exemplo 195: Precursor 5u (40 mg), cloreto de carbonil pírazina

328 (50 mg) e I-PR2NEÍ (0,2 g) foi combinado em 1 ml de THF. Após a reação ter sido agitada em temperatura ambiente durante 16 h, a mistura foi concentrada a vácuo para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer o composto 195 desejado (4,7 mg). EM m/z: (M+H)+ Calc. para C23H21N8O4: 473,17; encontrado 473,42. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna C).

EXEMPLO 196

Exemplo 196, foi preparado do Precursor 5u e cloreto de 4isoxazol carbonila. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C22H20N7O5: 462,15; encontrado 462,41. Tempo de retenção de HPLC: 1,09 minuto (coluna C).

Exemplo 197, foi preparado do Precursor 5u e cloreto de 4(1,2,3-tiodiazol)-carbonila. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C21H19N8O4S: 479,12; encontrado 479,31. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna C).

329

EXEMPLO 108

Exemplo 198, foi preparado do Precursor 5u e cloreto de 5-(3amino-1,2,4-triazol)-carbonila. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C21H21N10O4: 5 477,17; encontrado 477,36. Tempo de retenção de HPLC: 0,97 minuto (coluna G).

EXEMPLO 199

Exemplo 199, foi preparado do Precursor 5u e formiato de cloro propanila. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C22H25N6O5: 453,19; encontrado

453,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,53 minuto (coluna M).

Exemplos 200-201 foram preparados por meio de um procedimento demonstrado no Esquema 81. Θ procedimento típico é apresentado na síntese do Exemplo 200.

EXEMPLO 200

Exemplo 200: ácido 3-metil-2-picolinico (140 mg), EDAC (190 mg) pentafluorofenol (180 mg) foram combinados em DMF, e, a reação foi agitada durante 12 horas. Precursor 3u foi depois adicionado e a mistura

330 resultante foi agitada em temperatura ambiente durante mais 16 horas.

Solventes foram removidos a vácuo para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer o composto 200 desejado (28 mg). EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C25H24N7O4: 486,19; encontrado 486,14. Tempo de retenção de HPLC:

1,08 minuto (coluna G).

EXEMPLO 201

Exemplo 201, foi preparado do Precursor 5u e ácido 6-metil-210 picolínico. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H24N7O4: 486,19; encontrado 486,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna G).

EXEMPLO 202

Exemplo 202, foi preparado do Precursor 5p e do carboxilato de etilpirazol-5-il estanano para fornecer éster de etila de ácido 5-{3-[2-(4Benzoil-piperazin-1-il)-2-oxo-acetil]-1H-pirrolo[3_l2-b]pÍrídin-7-il}-2H-pirazol-3carboxílico. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H25N6O5: 501,18; encontrado 501,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna G).

EXEMPLO 203 lím

331

Exemplo 202, foi preparado do Precursor 5p e do benzofuran-2-Β estanano para fornecer 1-(7-benzofuran-2-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-2-(45 benzoil-piperazin-1-il)-etano-1,2-diona. EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C28H21N4O4: 479,16; encontrado 479,07. Tempo de retenção de HPLC:

1,31 minuto (coluna G).

EXEMPLO 204

Exemplo 204, foi preparado do Precursor 5p e do oxazol-2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[7-(oxazol-2-il)-4-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C23H20N5O4: 430,14; encontrado 430,07. Tempo de retenção de HPLC: 2,08 minutos (coluna E, gradiente em 10 minutos).

EXEMPLO 205 Ê EXEMPLO 206

Exemplo 205 e 206. Em um tubo vedado - (4-benzoil-piperazin-

1-il)-2-(7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-etano-1,2-diona (30 mg, 0,076 mmol), 1H-1,2,3-triazol (160 mg, 2,3 mmoles), Cu (0) (10 mg, 0,16 mmol) e

332

K2CO3 (11 mg, 0,080 mmol) foram aquecidos para 160°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH, filtrada através de celíte e concentrada. A mistura de reação foi diluída com MeOH, filtrada através de celíte e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 1 -(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-(7-[1,2,3Jtriazol-2-il-1 H-pirrolo[3,2blpiridin-3-ÍI)-etano-1,2-diona: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 8,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,48 (br s, 5H), 4,00 - 3,55 (m, 8H). M/z de EM (calcd de M+H)+ para C22H20N7O3: 430,15; encontrado 430,29. Tempo de retenção de HPLC 0,91 min (Coluna G); e 1(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-(7-[1,2,3]triazol-1-il-1H-pirrolo[3,2-b]pirtdin-3-il)etano-1,2-diona: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,97 (d, J = δ 1,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J =

5,6 Hz, 1H), 7,47 (br s, 5H), 4,00 - 3,45 (m, 8H). M/z de EM (calcd de M+H)+ para C22H20N7O3: 430,15; encontrado 430,29. Tempo de retenção de HPLC 0,90 min (Coluna G).

EXEMPLO 207

Exemplo 207, foi preparado como no exemplo 205 de Precursor

5p e 1,2,4-triazol para fornecer 1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-(7-[1,2,4]triazoll-il-IH-pirrolotS^-bJpiridin-S-ilfetano-l^-diona. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,73 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),

8,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (br s, 5H), 4,00 - 3,45 (m, 8H). M/z de EM (M+H)+ calc. para C22H20N7O3: 430,15; encontrado 430,27. Tempo de retenção de HPLC 0,87 min (Coluna G).

EXEMPLO 208

ÍOCR

333

Exemplo 208, foi preparado como no exemplo 205 do Precursor 5p e pirazol para fornecer 1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-(7-pirazol-1-il-1Hpirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-etano-1,2-diona. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,48 (br s, 5H), 6,85 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 4,00 - 3,50 (m, 8H). EM m/z (M+H)+ cate, para C23H21N6O3: 429,16; encontrado 429,23. Tempo de retenção de HPLC 0,87 min (Coluna G).

EXEMPLO 209 o

o

O composto do Exemplo 209 foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5i e éster-5tributilestanano de etila de pirazol-3-carboxílico preparado como descrito na referência a seguir: Heterocycles, 1992, 33(2), 813-18. Após resfriar para temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi filtrado através de papel de filtro e lavado com metanol. O sólido amarelo resultante foi seco ao ar para fornecer o Composto X; 1H RMN (500 MHz, CDCI3); 8,33 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,46-7,39 (m, 5H); 4,47-4,42 (q, 2H); 3,98-3,45 (m, 8H); 1,43-1,40 (t, 3H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + - 519. Ta 1,43 min.

334

EXEMPLOS 210-213

Ο

o

PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DOS EXEMPLOS 210213

O composto do Exemplo 209 foi tratado com um excesso (>5 eq.) da amina correspondente e agitado em um tubo vedado em temperatura ambiente ou 70°C (R = NH2) durante 20 h. A solução resultante foi concentrada em um evaporador rotativo e purificada através de HPLC preparativa de fase reversa.

EXEMPLOS 210 E 214 o o

Compostos do Exemplo 210 e 214 foram preparados do composto do Exemplo 209 e hidróxido de amônio seguindo o procedimento acima descrito. X1a: 1H RMN (500 MHz, CD3OD3): 8,40-8,37 (m, 1H); 8,2815 8,27 (m, 1H); 7,58-7,39 (m, 6H); 3,97-3,43 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 490. Ta 1,14 min. X1b: 8,43 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,45-7,55 (m, 5H); 3,99-3,45 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 491. Ta 1,12 min.

>11

335

EXEMPLO 211 ο

O composto do Exemplo 211 foi preparado do composto do

Exemplo 209 e metitamina seguindo o procedimento acima descrito. 1H

RMN (500 MHz, CD3O03): 8,43 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,49 (bs, 5H); 7,45 (s, 1H) 3,97-3,48 (m, 8H)· 2,97 (s, 3H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 504. Ta

1,31 min.

EXEMPLO 212 o

O composto do exemplo 212 foi preparado do composto do exemplo 209 e dimetilamina seguindo o procedimento acima descrito. LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 518. Ta 122 min.

>ia

336

COMPOSTO 213

F jfS nA

HN-<

O

O composto do Exemplo 213 foi preparado do composto do Exemplo 209 e N-aminoetilmorfolina seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CD3OD3): 8,41 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,52-7,49 (m, 6H); 4,19-3,20 (m, 20H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 603. Ta 1,03 min. COMPOSTOS DOS EXEMPLOS 215-222 o

PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DOS EXEMPLOS 215-222

Uma mistura do precursor 5i, 30 equivalentes da amina correspondente, 1 equivalente de põ de cobre e 1 equivalente de carbonato de potássio foi aquecida para 160°C durante 4-7 h em um tubo vedado. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de papel de filtro. O filtrado foi diluído com metanol e purificado por HPLC preparativa.

EXEMPLO 215

337

Exemplo 215 foi preparado do precursor 5i e 1,2,4-triazol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11,15 (bs, 1H); 9,28 (s, 1H); 8,33-8,34 (m, 1H); 8,22 (s, 1H)* 8,10 (s, 1H); 7,46-7,42 (m, 5H); 3,90-3,48 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Ta 1,21 min. EXEMPLO 216

Exemplo 216 foi preparado do precursor 5i e 1,2,3-triazol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11,16 (bs, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,37-8,37 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,43 (bs, 5H); 3,99-3.48 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Ta 1,28 min.

EXEMPLO 217

Exemplo 217 foi preparado do precursor 5i e 1,2,3-triazol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11,12

338 (bs, 1H); 8,78-8,77 (m, 1H); 8,37-8,36 (m, 1H); 8,02-8,0 (m, 2H); 7,45 - 7,41 (m, 5H); 4,11-3,45 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Ta 1,03 min.

EXEMPLO 218 o

Exemplo 218 foi preparado do precursor 5i e imidazol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCI3). 13,35 (bs, 1H);

9,49 (s, 1H); 8,35-8,30 (m, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,56-7,53 (m, 1H); 7,46-7,41 (m, 5H); 3,98-3,40 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Tr1,25 min.

EXEMPLO 219 o

Exemplo 219 foi preparado do precursor 5i e pirazol seguindo o procedimento acima descrito. 1Η RMN (500 MHz, CDCI3): 11,52 (bs, 1H);

8,65-8,64 (m, 1H); 8,27-8,26 (m, 1H); 8,05-8,04 (m, 1H); 7,81-7,80 (m, 1H);

7,50 - 7,35 (m, 5H); 6,54 - 6,53 (m, 1H); 4,01 - 3,47 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Ta 1,25 min.

339

EXEMPLO 220	F	o	\|^_NA-Ph
		H	o

Exemplo 220 foi preparado do precursor Si e pirrol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (300 MHz, CD3OD3). 8,33-8,29 (m,

2H); 7,49-7,40 (m, 5H); 7,38-7,37 (m, 2H); 6,42-6,41 (m, 2H); 3,91-3,40 (m,

8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 446. Ta 1,34 min.

EXEMPLO 221 o

Exemplo 221 foi preparado do precursor 5i e pirrolidina seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (300 MHz, CD3OD3): 8,37 (s, 1H);

7,61-7,59 (m, 1H); 7,51-7,38 (m, 5H); 4,08-3,23 (m, 12H); 2,25-2,15 (m, 4H).

LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 450. Ta 0,89 min.

EXEMPLO 222

Composto do exemplo 222 foi preparado do precursor 5i e morfolina seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (300 MHz,

340

CD3OD3): 8,38 (s, 1H); 7,86-7,84 (m, 1H); 4,14-3,25 (m, 16H). LC/EM:

(ES+) m/z (M+H) + = 466. Ta 0,988 min.

PREPARAÇÃO DO PRECURSOR 5w:

A uma mistura de 2u (2,0 g, 7,3 mmoles) e CuCN (1,0 g, 11 mmoles) foi adicionado DMF (20 ml). A mistura de reação foi aquecida para 150°C durante 1 hora. Após resfriar para temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionada NaOMe (20 ml, 25% em peso de solução em MeOH), e foi aquecida para 110°C durante 10 minutos. Após esfriar para temperatura 10 ambiente, a mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa de acetato de amônio (sat. 500 ml). A mistura resultante foi filtrada através de um chumaço de Celite® curto. O filtrado foi extraído com EtOAc (500 ml x 4). Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e evaporados a vácuo para dar um resíduo amarronzado que foi triturado com MeOH (5 ml x 3) para 15 fornecer precursor 2v como um sólido amarelo (317 mg, 25%). A estrutura foi suportada por experimentos de NOE. 1H RMN: (DEMO-d6) 12,47 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (t, J = 2,8, 1H), 6,70 (dd, J = 2,8, 1,8, 1H), 4,08 (s, 3H);

LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 174; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta 1,320.

PREPARAÇÃO DO PRECURSOR 3h:

Ao cloreto de 1-etil-3-metílimidazólio (85 mg, 0,58 mmol) em um frasco tampado foi rapidamente adicionado cloreto de alumínio (231 mg,

1,73 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente até a formação do líquido iônico. Após esfriar para temperatura ambiente, o

ΙΘΙΥ

341 líquido iônico foi adicionado do composto 2v (50 mg, 0,29 mmol) e clorooxoacetato de etila (0,2 ml, 1,79 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante três horas, esfriada para 0°G e resfriada bruscamente adicionando gelo-água cuidadosamente (15 ml). Os precipitados foram filtrados, lavados com água (5 ml x 3) e secos a vácuo para dar 3h como um sólido amarelo cinzento (50 mg, 63%). 1H RMN: (DEMO-d6) 13,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 4,35 (q, J = 7,0, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0, 3H); LC/EM: (ES*) m/z (M+H)+ = 274; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta 1,527.

PREPARAÇÃO DO PRECURSOR 4p:

A uma mistura de 3h (200 mg, 0,73 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH (2,5 ml, 1N aquoso). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois acidificada com ácido clorídrico (1N, ~3 ml) para cerca de pH 2. O sólido foi filtrado, lavado com água (5 ml x 4) e seco a vácuo para dar 4p como um sólido amarronzado (160 mg, 89%). Composto 4p foi diretamente usado na reação a seguir sem outra purificação. LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 246; HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta 0,777.

PREPARAÇÃO DO PRECURSOR 5w:

A uma mistura de 4p (160 mg, 0,65 mmol), DEPBT (390 mg,

1,31 mmol) e cloridato de benzoilpiperazina (222 mg, 0,98 mmol) foram adicionados DMF (2 ml) e N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,9 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e concentrada para remover a maioria do solvente. O resíduo foi diluído com MeOH (10 ml) e depois filtrado. O filtrado foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa usando o método: Começo% B = 15, Final% B = 70, Tempo do gradiente = 30 min, Taxa de Fluxo = 40 ml/min, Comprimento de onda = 220 nm, Coluna: XTERRA C18 5 pm 30 x 100 mm, A = 10% MeOH, -00% H2O-0,1% TFA, B = 90% MeOH-10% H2O-0,1% TFA, Coleta de Fração: 14,03-15,43 min. A estrutura foi suportada por experimentos de NOE. 1H RMN: (DEMO-d6) 13,66 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H). 7,45 (s, 5H), 4,07 (s, 3H), 3,80-3,40 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ ~ 418

342

HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta 1,447.

exemple = exemplo

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 223:

A uma mistura de 5w (15 mg, 0,036 mmol), NaN3 (24 mg, 0,36 mmol), e NH4CI (19 mg, 0,36 mmol) foi adicionado DMF (1 ml). A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante três horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa usando o método: Começo⁰/© B = 15, Final% B = 75, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 40 ml/min, Comprimento de onda = 220 nm, Coluna: XTERRA Cl 8 5 pm 30 x 100 mm, A = 10% MeOH, -9Θ% Η2Θ0,1% TFA, B = 90% MeOH-10% H2O-0,1% TFA, Coleta de Fração: 8,489,78 min. 1H RMN: (DEMCM6) 12,68 (b s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H),

7,46 (s, 5H), 4,09 (s, 3H), 3,86-3,30 (b m, sobrepondo com pico de água amplo, 8H), um próton permutável não foi observado devido à presença de água na amostra. LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 461 HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta 1,392.

PREPARAÇÃO DE EXEMPLOS 224 E 225:

A mistura de 5w (10 mg, 0,022 mmol) em MeOH (0,2 ml) e benzeno (0,4 ml) foi adicionado TEMCHN2 (0,4 ml, 0,1 Μ*). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, seguido por purificação em TLC preparativa (1 x 20 x 20 cm, 500 mícrons) com 10% MeOH/CH2CI2 para dar os dois compostos como sólidos brancos. Exemplo

343

224 (2,7 mg, 26%); 1H RMN: (DEMO-d6) 12,60 (b s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,46 (s, 5H), 4,50 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 3,80-3,30 (b m. 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta 1,672. Exemplo 225 (1,4 mg, 13%). 1H RMN; (DEMO-d6) 12,40 (b s, 1H),

8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,46 (s, 5H), 4,52 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,80-3,30 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, HPLC (condições alternadas B, coluna G) Ta 1,373.

Estas duas estruturas foram também suportadas por análise de HMBC de nitrogênio.

* TEMCHN2 (0,1 M) foi preparado diluindo TEMCHN2 comercialmente disponível (0,2 ml, 2,0 M) com hexano (3,8 ml).

EXEMPLO 226 ^N N

O

Esquema de reação para preparação do exemplo 226

o

N .

HíN 'N H HO \

p n 4 < H / .....\ 1 '1

N — (N ' N

O'

Precursor 5x

Example 226 example = exemplo |10

344 w T I

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 226

A uma mistura de 5w (85 mg, 0,204 mmol) e cloridato de hidroxilamina (22 mg, 0,305 mmol) em etanol anidro (3 ml, 200 prova) foi adicionado trietílamina (60 μΙ, 0,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um frasco tampado a 100°C durante 6 horas. Remoção de solvente deu precursor 5x como um sólido branco ao qual foi adicionado ortoformato de trietila (3 ml). A mistura foi depois aquecida em um frasco tampado a 100°C durante 12 horas. Após remoção da maioria do ortoformiato de trietila de excesso, o resíduo foi diluído com MeOH (6 ml), seguido por filtração. O filtrado foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa usando o método: Começo% B = 30, Final% B = 50, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 40 ml/min, Coluna: XTERRA C18 5 pm 30 x 100 mm, Coleta de Fração: 7,57-7,98 min. 1H RMN: (DEMO-d6) 12,41 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,45 (s, 5H), 4,06 (s, 3H), 3,68-3,20 (b m, sobrepondo com pico de água ampla, 8H); As condições de HPLC a seguir para o LCEM analítico foram usadas: Coluna: Xterra C18 S7 3 x 50 mm; Tempo de Gradiente = 3 min; Taxa de fluxo = 4 ml/ min. LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 461 HPLC Ta 1,390. Produto de uma operação similar forneceu os seguintes espectros de 1H RMN (metanol-d6) δ 9,32 (s, 1H), 8,28 (s, 2H),

7,83 (s,1H), 7,45 (multipleto estreito, 6H), 4,05 (s,3H), 3,80 (bm, 4H), 3,56 (bm, 4H).

EXEMPLOS 227 A 229

Exemplos 227 a 230 (Tabela 2-1) foram analogamente preparados ao Exemplo 194 exceto que a piperazina substituída apropriada foi utilizada. A preparação das piperazinas substituídas apropriadas é descrita para os precursores 17a-d ou em referência 90b.

PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DOS PIRAZÓIS

Pirazóis 3-substituídos podem ser preparados por meio das rotas a seguir:

345

ROTAP-A

II

Hexane —-.......

115% lOhours

hexane = hexano hours= horas . Alquino (1 eq.) foi dissolvido em uma solução a 2 M de diazometano (5-10 eq.) em hexano e a mistura resultante foi aquecida para

110-115°C durante 12 horas. Após reação ser resfriada bruscamente com MeOH, remoção de solventes forneceu um resíduo que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação.

ROTAP-B

hours

DMF

115%

N1I₂NH₂

EtOH

H

hours= horas

Metil cetona de metila (1 eq.) foi adicionada em uma solução de dimetóxi-DMF (5-10 eq.) em DMF e a mistura resultante foi aquecida para 15 110-115°C durante 12 horas. Solventes foram depois removidos sob vácuo para fornecer um resíduo.

O resíduo acima foi misturado com hidrazina (5-10 eq.) em etanol e a reação foi mantida refluxando durante 12 horas. Remoção dos solventes a vácuo deu um resíduo, que foi carregado nas outras reações 20 sem purificação.

346

ROTA P-C

H

Hidrazina (10-20 eq.) foi adicionado em uma solução de alquenona ou alquenal (1 eq.) em THF e a mistura resultante foi aquecida para 110-115°C durante 12 horas. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, um excesso de NÍO2-2H2O (5-10 eq.) foi depois adicionado na mistura de reação e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 12 horas. Materiais insolúveis foram depois filtrados e concentração sob vácuo forneceu um resíduo que foi usado nas outras reações sem purificação.

TABELA I-5PREPARAÇÃO DE PIRAZÓ	s
Composto N°	Estrutura	Método Usado	HPLC Rf (coluna)/EM (M+H)+ ou (M+Na)+
Pirazol-001	H Q	P-A	0,35 min (coluna L)
Pirazol-002	H A Q	P-A	0,59 min (coluna L)

347

\| Pirazol-003	H Q	P-A	1,07 min (coluna L) / EM (M+H)+: Calo. 139,12 Encontrado 139,18
Pirazol-004	H	P-A, P- B, P-C	0,53 min (coluna L)
	¥
Pirazol-005	H	P-B	0,48 min (coluna L)
Pirazol-006	H	P-A	0,63 min (coluna L)
Pirazol-007	H	P-A	0,21 min (Coluna G)
	Ô^N
	HO
Pirazol-008	H —N	P-A	0,81 min (coluna L) /
	G		EM (M+H)+: Calo. 197,13 Encontrado 197,18

	c>

348

Pirazol-009	H G 7 ^N /'-'—OH	P-A
Pirazol-010		P-A	0,34 min (coluna L)
Pírazol-011	H Q o \	P-A	0,47 min (coluna L) / EM (M+H)+: Gale. 155,08 Encontrado 155,06
Pirazol-012	H Ú	P-A	0,38 min (coluna- G)
Pirazol-013	H G </ \	P-A
Pirazol-014	H — \	P-A

349

Pirazol-015	H Al Q	P-A	0,26 min (coluna L) / EM(M+Na)+: Calo. 149,07 Encontrado 149,11
	HO^Z
Pirazol-016	H Q OH	P-A	0,31 min (coluna L) / EM (M+H)+: Cale. 141,10 Encontrado 141,17
Pirazol-017	H A Q HO-^Z	P-A	0,27 min (coluna L) / EM (M+Na)+: Cale. 149,07 Encontrado 149,13
Pirazol-018	H HO	P-A	0,22 min (coluna L)
Pirazol-019	H At 0 HO \A	p-A	0,61 mm (coluna L)/ EM (M+Na)+: Cale. 175,08 Encontrado 175,14 I

350

Pirazol-020	H Q ho	P-A	0,79 min (coluna L) / EM (M+Na)+: Cale. 189,10 Encontrado 189,17
Pirazol-021	H -.N Q	P-A	0,59 min (coluna L) / EM (M+H)+: Cale. 141,10 Encontrado 141,18
	HO^Z \
Pirazol-022	H f>	P-A	0,22 (coluna L)
	a._nh
Pirazol-023	H N	P-A	0,34 min (coluna L) /
	t>		EM (M+Na)+: Cale. 193,10
			Encontrado 193,14
	OH
Pirazol-024	H _-N	P-A	•1,05 min (coluna L·)/
	Q		EM(M+H)+: Cate. 228,08
	v >		Encontrado 228,14
	V-N
	Çj ⁰

Μ»

351

PROCEDIMENTO GERAL Si-Cu

PROCEDIMENTO GERAL MASCARADO POR SILÍCIO PARA LIGAR PIRAZÓIS. IMIDAZÓIS E TRIAZÓIS COM PONTOS DE FUNSÃO MAIS ALTOS QUE 160°C PARA A POSIÇÃO C-7 DE AZAINDÓIS:

Em casos onde os pontos de fusão do heterociclo de nitrogênio a ser ligado ao azaindol têm portos cte funsão mais altos que 160°C, um excesso do heterociclo (usualmente maior que 3 equivalentes) é aquecido com um excesso maior de hexametidissilazano ou cloro trimetilsilano (> 10 equivalentes) em temperaturas até 140°C durante aproximadamente 12 h. O reagente de sililação de excesso é removido a vácuo e a mistura é combinada com o haleto de azaindol e a reação catalisada com cobre é conduzida como abaixo.

Uma mistura de intermediário de halo-indol ou halo-azaindol, 1-2 equivalentes de pó de cobre, com 1 equivalente preferido para a série de 4F,6-azaindol e 2 equivalentes para a série 4-metóxi,6-azaindol’ 1-2 equivalentes de carbonato de potássio, e o reagente heterocíclico sililado correspondente como preparado acima, foi aquecida para 135-160°C durante 4 a 9 horas, com 5 horas a 160°C preferido durante a série de 4-F.6azaindol e 7 horas a 135°C preferido para a série 4-metóxi,6-azaindol. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de papel de filtro. O filtrado foi diluído com metanol e ou purificado por HPLC preparativa ou sílica-gel. Em muitos casos nenhuma cromatografia é necessária, o produto pode ser obtido através de cristalização com metanol. TABELA I-6HETEROCICLOS CONTENDO N APLICADOS SOB PROCEDIMENTO GERAL Si-Cu (CONDIÇÕES DE MASCARAMENTO DE SILÍÇIO).................... ............................. .................................... .......... ............

Entrada	Heterociclo contendo N
HM-01	H ô
	O

352

ΗΜ-02	Ο ΓΤ Q
	r—N
ΗΜ-03	Η Q
	\ J3 ΗΝ-^ζΤ
HM-04	Η ΚΙ
	Γ> Α ΗΝ-^
	f'	•Ν 1
ΗΜ-05	Η y ^χνη
	% 0
ΗΜ-Οβ	Η Γ \ι LZ
	cf
ΗΜ-07	Η γ'^Ν
	V
			................. .

igA

353

EXEMPLOS 230 AO EXEMPLO 258, FORAM PREPARADOS USANDO AS MESMAS CONDIÇÕES E MÉTODO USADO PARA SINTETIZAÇÃO DO EXEMPLO 187:

EXEMPLO 230

Exemplo 230, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e Pirazol-001 para fornecer (R)-1benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-etil-pírazol-1-ÍI)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H29N6O4: 501,23;

encontrado 501,17. Tempo de retenção de HPLC: 2,30 minutos (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min).

EXEMPLO 231

Exemplo 231, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e Pirazol-002 para fornecer (R)-1benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-propil-pirazol-1-il)-6-azaÍndol-3-il)oxoacetil]píperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H31N6O4: 515,24;

encontrado 515,19. Tempo de retenção de HPLC: 2,47 minutos (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min).

354

EXEMPLO 232

MO

Exemplo 232, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e Pirazol-006 para fornecer (R)-1benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-cicloButil-pírazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C29H31N6O4: 527,24; encontrado 527,16. Tempo de retenção de HPLC: 2,53 minutos (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min).

EXEMPLO 233

Exemplo 233, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e Pirazol-012 para fornecer (R)-1benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-etóxi-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C27H29N6O5: 517,22; encontrado 517,17. Tempo de retenção de HPLC: 2,26 minutos (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min).

355

EXEMPLO 234	p OMe V—4 Λ °
	t HO

Exemplo 234, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e Pirazol-011 para fornecer (R)-1 5 benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-(2-hidroxilcarboniletaN-1 -il)-pirazol-1 -il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C28H29N6O4: 545,21; encontrado 545,15. Tempo de retenção de HPLC:

2,08 minutos (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min). EXEMPLO 235 o

Exemplo 235, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e Pirazol-009 para fornecer (R)-1benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-(1-hidroxiletil)-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H29N6O5: 517,22;

encontrado 517,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,43 minuto (coluna G).

EXEMPLOS 236 E 237

356

HO example = exemplo and = e

Exemplos 236 e 237, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor -5z e Pirazol-007 para fornecer Exemplo 236, (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-hidroxilmetil-pirazol-1il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina e Exemplo 237, (R)-1-benzoil-3-metil-

4-[(4-metóxi-7-(4-hidroxilmetil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazína.

Exemplo 236, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(4-metóxi“7-(3-hidroxílmetil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H27N6O5: 503,20; encontrado 503,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,87 minuto (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min).

Exemplo 237, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(4-hidroxilmetil-pirazol-1-il)-6-azaíndol-3-il)-oxoacetil]piperazina: EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H27N6O5: 503,20; encontrado 503,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min).

EXEMPLO 238

357

Exemplo 238, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e Pirazol-013 para fornecer (R)-1benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-metoximetil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H29N6O5: 517,22; encontrado 517,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,95 minuto (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min).

EXEMPLO 239

Exemplo 239, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor Sz e Pírazol-014 para fornecer (R>1benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-(N,N-dimetilamino)metil-pirazol-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H32N7O4: 530,25; encontrado 530,25. Tempo de retenção de HPLC.

1,45 minuto (coluna G, taxa de fluxo 4 ml/min, tempo de gradiente 3 min). EXEMPLOS 190 E 240

- ff o example = exemplo

Exemplos 190 e 240, foram preparados de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e 3-metilpirazol para fornecer Exemplo 190 e Exemplo 240.

Exemplo 240, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(5-metil-pirazoH-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

Mil

358

C25H25N6O4: 473,19; encontrado 473,19. Tempo de retenção de HPLC:

1,35 minuto (coluna G).

Exemplo 19Θ, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-metil-pirazol-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H25N6 5 04: 473,19; encontrado 473,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,50 minuto (coluna G).

EXEMPLOS 241 E 242 o

OMe A-	o 4	OMe A.	Λ
¢4	Ao o	- φο	Aj
q	IsiJJilItMl	A}	o
example = exemplo

Exemplos 241 e 242, foram preparados de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-metilpirazol.

Exemplo 241, (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-metilpirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C26H26N6O4: 487,21; encontrado 486,20. Tempo de retenção de HPLC: 15 1,54 minuto (coluna G).

Exemplo 242, (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(5-metilpirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H27N6O4: 487,21; encontrado 486,20. Tempo de retenção de HPLC:

1,41 minuto (coluna G).

EXEMPLO 243

Exemplo 243, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-t-butilpirazol para fornecer (R)-1359 benzoil-2-metH-4<4-metóxi-7-(3-t-butil-pirazoH-M)-6-azaindol-3-ilHTOacetil] piperazína; EM m/z: (M+H)+ Cate, para C29H30N6O4: 529,26; encontrado 529,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,86 minuto (coluna G).

EXEMPLO 244 o

Exemplo 244, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e S-frifluorometilpirazol para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3il)-oxoacetil]piperazina· EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H24F3N6O4: 541,18; encontrado 541,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,71 minuto (coluna G).

EXEMPLO 245

Exemplo 245, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 1,2,4-triazol para fornecer (R)-1 benzoil-2-metÍI-4-[(4-metóxi-7-(1,2,4-triazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cate, para C24H24N7O4: 474,19;

encontrado 474,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,29 minuto (coluna G).

EXEMPLO 246

H < V

360

Exemplo 246, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 1,2,3-benzotriazol para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(1,2,3-benzotriazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C28H26N7O4: 524,20;

encontrado 524,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,68 minuto (coluna G).

EXEMPLO 247

Exemplo 247, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e Pirazol-010 para fornecer 110 benzoil-4-[(4-metôxi-7-(3-(1-hidroxil-1-metiletil)-pirazol-1-il)-6-azatndol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H29N6O5: 517,22;

encontrado 517,37. Tempo de retenção de HPLC: 1,38 minuto (coluna L).

EXEMPLO 248

Exemplo 248, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e Pirazol-008 para fornecer 1benzoil4-[(4-metóxi-7-(3-(3-hidroxitetil)-pírazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperaztna; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H27N6O5: 503,20; encontrado 503,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,16 minuto (coluna L).

361

EXEMPLO 249

Exemplo 249, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e Pirazol-004 para fornecer 15 benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-isopropil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cate, para C27H29N6O4: 501,23; encontrado 501,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,74 minuto (coluna L). EXEMPLO 250

FM

Exemplo 250, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e Pirazol-003 para fornecer 1benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-n-pentil-pirazol-1-ÍI)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C29H33N6O4: 529,26; encontrado 529,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,96 minuto (coluna L).

15 EXEMPLOS 251 E APP252 β
OMe ^CK_	X
	N—·X
Q NH_Z	O FxamEfc 251

í vuliph· ->2

362 and = e example = exemplo

Exemplos 251 e 252, foram preparados de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e 3-aminopirazol.

Exemplo 251, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-amino-pirazol-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H24N7O4: 474,29; encontrado 474,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,58 minuto (coluna G).

Exemplo 252, 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(5-amino-pirazol-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C24H24N7O4: 474,29; encontrado 474,22. Tempo de retenção de HPLC:

1,59 minuto (coluna G).

EXEMPLOS 253 E 254

example = exemplo and = e

Exemplos 253 e 254, foram preparados de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-aminopirazol.

Exemplo 253, (R)-1 -benzoil“2-metil-4-K4-metóxi-7-(3-amínopirazoH-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazína; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H26N7O4: 488,20; encontrado 488,25. Tempo de retenção de HPLC;

1,65 minuto (coluna G, taxa de fluxo = 4 ml/min, tempo de gradiente = 3 min).

Exemplo 254, (R)-1 -benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(5-aminopirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H26N7O4; 488,20; encontrado 488,25. Tempo de retenção de HPLC:

1,74 minuto (coluna G, taxa de fluxo = 4 ml/min, tempo de gradiente = 3 min).

363

Ι&Β9

EXEMPLOS 255 E 256

and = e exampte = exemplo

Exemplos 255 e 256, foram preparados de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 1,2,3-triazol. Precursor 5z (0,056 g), 0,056 g de pó de Cu, 0,025 g de K2CO3 e 10 equivalentes de 1,2,3 triazol forma aquecidos para 155-170°C durante 4 h. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC Prep. como acima descrito nos métodos gerais para fornecer Exemplo 255 (0,020 g) como um sólido marrom, rendimento 34% e o outro isômero Exemplo 256.

Exemplo 255, (R)-1-benzoil-2-metíl-4-[(4-metóxi-7-(1,2,3-triazol-

1- il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H24N7O4: 474,19; encontrado 474,21. Tempo de retenção de HPLC:

1,84 minuto (coluna G, taxa de fluxo = 4 ml/min, tempo de gradiente = 3 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,85 (s, 1H), 8,32 (ss, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,48 (m, 5H), 4,07 (ss, 3H), 4,00-3,00 (m, 7H), 1,33 (m, 3H).

Exemplo 256, (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(1,2,3-triazol-

2- il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H24N7O4: 474,19; encontrado 474,21. Tempo de retenção de HPLC:

1,66 minuto (coluna G, taxa de fluxo = 4 ml/min, tempo de gradiente = 3 min). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,33 (ss, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,46 (m, 7H), 4,07 (ss, 3H), 4,00-3,00 (m, 7H), 1,32 (m, 3H).

364

Exemplo 257, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-hidroxilpirazol para fornecer (R)5 1 -benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-hidroxilpirazol-1 -i I )-6-azai ndol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H25N6O5: 489,19; encontrado 489,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,38 minuto (coluna G). EXEMPLO 258

nh₂

Exemplo 258, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-amino-1,2,4-triazol para fornecer (R)-1 -benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-amino-1,2,4-triazol-1 -íl)-6-azaindol-3il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C24H25N8O4: 489,20;

encontrado 489,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,69 minuto (coluna G).

Exemplos 259 a 265, foram preparados de acordo com o

Procedimento de Geral Si-Cu (condições de mascaramento com silício) descritos acima:

EXEMPLO 259

365 mascaramento de silício) descrito acima a partir do Precursor 5z e 3metilcarbonilpirazol para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3metilcarbonil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C27H27N6O5: 515,20; encontrado 515,15 Tempo de 5 retenção de HPLC: 1,51 minuto (coluna G).

EXEMPLO 260 o

Exemplo 260, foi preparado de acordo com o método geral Si-Cu (mascaramento de Silício) acima descrito a partir do Precursor 5z e 310 fenilpirazol para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3-fenil-pirazol1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C31H29N6O4: 549,23; encontrado 549,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,82 minuto (coluna G).

EXEMPLO 261

V to/

Exemplo 261, foi preparado de acordo com o método geral Si-Cu (mascaramento de silício) acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-(3piridinametilamino)-1,2,4-triazol para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4metóxi-7-(3-(3-piridinametilamino )-1,2,4-triazol-1-il)-6-azaindol-3-il)20 oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C30H30N904: 580,24;

366 encontrado 580,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,15 minuto (coluna G).

EXEMPLO 262

Exemplo 262, foi preparado de acordo com o método geral Si-Cu (mascaramento de silício) acima descrito a partir do Precursor 5z e 3acetilaminopirazol para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3acetilamino-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z:

(M+H)+ Calc. para C27H28N7O5: 530,22; encontrado 530,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,41 minuto (coluna G).

EXEMPLO 263

Exemplo 263 foi preparado de acordo com o método geral Si-Cu (mascaramento de silício) acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-(2metilpiridin-5-il)pirazol para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(315 (2-metilpÍridin-5-il)pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C31H30N7O4: 564,24; encontrado 564,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna C).

367

EXEMPLO 264

Μ|3 o

Exemplo 264 foi preparado de acordo com o método geral Si-Gu (mascaramento de silício) acima descrito a partir do Precursor 5b e 3-(25 metílpiridin-5-il)pirazol para fornecer 1-benzoil“4-[(4-metóxi-7-(3-(2metilpiridin-5-il)pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z:

(M+H)+ Calc. para C30H28N7O4: 550,22; encontrado 550,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna C).

EXEMPLO 265

Exemplo 265 foi preparado de acordo com o método gerai Si-Cu (mascaramento de silício) acima descrito a partir do Precursor 5z e 3-(1,2,4triazol-1 -il)etil-pirazol para fornecer (R)-1-benzoíl-2-metil-4-[(4-metóxi-7-(3(1,2,4-triazol-1 -il)eti l-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetillpiperazina; EM 15 m/z: (M+H)+ Calc. para C29H30N9O4: 568,24; encontrado 568,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna G).

EXEMPLOS 266 A 270, FORAM PREPARADOS DE ACORDO COM UM PROCEDIMENTO ANÁLOGO AO PROCEDIMENTO USADO DE SINTETIZAÇÃO DO EXEMPLO 15:

368

EXEMPLO 266

Exemplo 266, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5z e 2-amino-pirazin-5-ila tributilestanano, para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4-[(7-(2-amino-pirazin-5íl)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+HJ+ Cale, para C26H26N7O4: 500,20; encontrado 500,26. Tempo de retenção de HPLC:

1,11 minuto (coluna G).

EXEMPLO 267

partir do Precursor 5za e 2-amino-pirazin-5-il

Exemplo acima descrito a tributilestanano, para fornecer (R)-1-pi<rolinoil-2-metil-4-[(7-(2-amino-pirazin-

5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C25H25N8O4: 501,20; encontrado 501,30. Tempo de retenção de HPLC: 1,04 minuto (coluna 4).

EXEMPLO 268

ΜΑ

369

Exemplo 268, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5xa e ácido 4-metilsulfonilfenilborônico, 5 para fornecer (R)-1-picolinoil-2-metil-4-[(7-(4-metilsulfonil-fenil-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM mfe: (M+H)+ Cate. para C28H28N5O6S: 562,18; encontrado 562,19. Tempo de retenção de HPLC.

Exemplo 269, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5xa e tri-butilestanilpirazina, para fornecer (R)-1-picolÍnoil-2-metil-4-[(7-pirazinil-6-azaindol-3-il)-oxoacetilJ piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cate, para C25H24N7O4: 486,19; encontrado 15 486,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna G).

EXEMPLO 270 o

370

Exemplo 270, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5y e tri-butilestanil butilestanilpirazina, para fornecer (R)-1 -nicotinoil-2-metil-4-[(7-pirazinÍI-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H24N7O4: 486,19; encontrado 486,10. Tempo de retenção de HPLC: 0,96 minuto (coluna L).

EXEMPLOS 271 A 272, FORAM PREPARADOS USANDO O PROCEDIMENTO GERAL DE CONVERTER GRUPO-NH2 NO GRLJPOOH_: EXEMPLIFICADO PELA PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 97:

EXEMPLO 271 o

Exemplo 271, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Exemplo 266 para fornecer (R)-1-benzoil-2-metil-4[(7-(5-hidroxil-pirazin-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C26H25N6O5: 501,19; encontrado 501,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,08 minuto (coluna G).

EXEMPLO 272

Exemplo 272, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Exemplo 267 para fornecer (R)-1-picolinoil-2-metil-

4-[(7-(5-hidroxil-pirazin-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C25H24N7O5: 502,18; encontrado 502,19. Tempo de retenção de HPLC: 0,88 minuto (coluna G).

371

ί.

EXEMPLO 273

Exemplo 273, foi preparado do Precursor 5b e etilamida de ácido 1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3etilaminocarbonil-1,2,4-triazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetíl]pÍperazina. EM 5 m/z: (M+H)+ Calc. para C26H27N8O5: 531,21; encontrado 531,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,75 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (b, 5H), 4,06 (s, 3H), 4,00-3,49 (m, 10H), 1,30 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

EXEMPLO 274

Exemplo 274, foi preparado do Precursor 5b e metilamida de ácido 1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7(3-metilaminocarbonil-1,2,4-triazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina.

EM m/z: (M+H)+ Cate, para C25H25N8O5: 517,19; encontrado 517,18.

Tempo de retenção de HPLC: 1,67 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,36 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (b, 5H), 4,06 (s, 3H). 3,80-3,60 (m, 8H), 3,02 (s, 3H).

EXEMPLO 275

372

Fxemplo 275, foi preparado do Precursor 5b e dimetilamida de ácido 1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico para fornecer 1*benzoil-4-[(4-metôxi-75 (3-dimetilaminocarbonil-1,2,4-triazol-l -il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H27N8O5: 531,21; encontrado 531,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,71 minuto (coluna G). EXEMPLO 276

Exemplo 276, foi preparado do Precursor 5b e metilamida de ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3metilaminocarbonil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C26H26N7O5: 516,20; encontrado 516,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,86 minuto (coluna G).

EXEMPLO 277

Exemplo 277, foi preparado do Precursor 5b e 1 -(1 H-pirazol-3-íl>propan-2-ol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(2-hidroxilpropil)373 pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C27H29N6O5: 517,22; encontrado 517,38. Tempo de retenção de HPLC:

1,42 minuto (coluna L).

EXEMPLO 278

Exemplo 278, foi preparado do Precursor 5b e 3-cicloex-1-enil1H-pírazol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(cicloexen-1-il)-pirazol-1il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para

C30H31N6O4: 539,24; encontrado 539,26. Tempo de retenção de HPLC: 10 1,96 minuto (coluna L).

EXEMPLO 279

NG

Exemplo 279, foi preparado do Precursor 5b e 4-(1H-pirazol-3-il> butironitril estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(3-ciano15 propan-1-il)-pirazol-1-il)-6-azaíndol-3-i!)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C28H28N7O4: 526,22; encontrado 526,35. Tempo de retenção de HPLC: 1,51 minuto (coluna L).

/7 <

374

EXEMPLO 280

Exemplo 280, foi preparado do Precursor 5b e 1,1 -dióxido de 4(1H-pirazol-3-ilmetil)-tiomorfolina para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(35 (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)metil-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetíljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C29H32N7O6S: 606,21; encontrado 606,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,01 minuto (coluna L). EXEMPLO 281

Exemplo 281, foi preparado do Precursor 5b e 3-isobutil-1 Hpirazol para fornecer 1-benzoíl-4-[(4-metóxi-7-(3-isobutil-pirazol-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetÍI]piperazína. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C28H31N6O4: 515,24; encontrado 515,35. Tempo de retenção de HPLC: 1,90 minuto (coluna L).

EXEMPLO 282

375

Exemplo-282, foi preparado do Precursor 5b e 1-(1H-pirazol-3il)-ciclopentanol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(1-hidróxi5 ciciopentíl)-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+

Calc. para C29H31N6O5: 543,24; encontrado 543,43. Tempo de retenção de

HPLC: 1,51 minuto (coluna L).

EXEMPLO 283 o

Exemplo 283, foi preparado do Precursor 5b e metil-(1H-pirazol-

3-ilmetil)-amina para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-metilaminometilpirazol-1-il)-6-azaÍndol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C26H28N7O4: 502,22; encontrado 502,31. Tempo de retenção de HPLC:

1,51 minuto (coluna L).

EXEMPLO 284

jcisS»

376

Exemplo 284, foi preparado do Precursor 5 b e 2-metil-1-(1Hpirazol-3-il)-propan-1-ol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7 - (3-(1 -hidróxi-

2-metil-propil)-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale, para C28H31N6O5; 531,24; encontrado 531,43. Tempo de 5 retenção de HPLC: 1,63 minuto (coluna L).

EXEMPLO 285

Exemplo 285, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e Pirazol-025 para fornecer 110 benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(4-etoxicarbonil-fenil)oximetil-pirazol-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para

C34H33N6O7: 637,24; encontrado 637,34. Tempo de retenção de HPLC:

1,87 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, COCI3) δ 8,61 (s, 1H), 8,16 (s,

1H), 8,02 (d, 2H, J = 15 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,43 (b, 5H), 7,05 (d, 2H, J = 14,5

Hz), 6,60 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J = 12 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,80-

3,57 (m, 8H), 1,38 (t, 3H, J = 12,0 Hz).

EXEMPLO 286

ÍBSxB

377

Exemplo 286, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e 3-(tolueno-4-sulfoníl)-1H-pirazol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(tolueno-4-sulfonil)-pirazol-1-il)-6azaindoi-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para 5 C31H29N6O6S: 613,19; encontrado 613,28. Tempo de retenção de HPLC:

1,69 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1Η), 7,94 (d, 2H, J = 8,00 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,43 (b, 5H), 7,34 (d, 2H, J = 8,00 Hz), 6,94 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00-3,40 (m, 8H), 2,42 (s, 3H). EXEMPLO 287

acima descrito a partir do Precursor 5b e 3-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol-1 -il)-6azaindol-3-il)-oxoacetÍI]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C31H26F3N6O4: 603,20; encontrado 603,32. Tempo de retenção de HPLC:

1,94 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09-7,42 (m, 10H), 6,87 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00-3,62 (m, 8H). EXEMPLO 288

105^

378

Exemplo 288, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e 3-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1 -il)-6azaindol-3-il)-oxoacetü]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para

C31H26F3N6O4: 603,20; encontrado 603,32. Tempo de retenção de HPLC:

1,96 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09-7,43 (m, 10H), 6,87 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00-3,62 (m, 8H). EXEMPLO 289

Exemplo 289, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Precursor 5b e 3-propilsulfanil-1H-[1,2,4]triazol para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-propilsulfanil-[1,2,4]triazol-1-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para

C26H28N7O4S: 534,19; encontrado 534,32. Tempo de retenção de HPLC:

1,65 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 9,09 (s, 1H), 8,18 (s,

1H), 7,70 (s, TH), 7,37 (m, 5H), 4,05 (s, 3H), 3,90-3,30 (m, 8H), 3,18 (t, 2H, J = 11,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J = 12,5 Hz).

AcOOH

AcOll

example = exemplo

379

Exemplo 290 (18mg) foi dissolvido em 1 ml de AcOOH (37% em

AcOH) em temperatura ambiente e a mistura foi mantida sob agitação durante 10 horas. Remoção de solventes sob vácuo forneceu um resíduo que foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer Exemplo 290, 1-benzotl-4-[(4-rnetóxi-7-(3-(propane1 -sulfonil )-[1,2,4]triazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cate, para C26H28N7O6S: 566,18; encontrado 566,30. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ

9,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 3,90-3,50 (m, 8Η), 3,42 (t, 2H, J = 8,00 Hz), 1,90 (m, 2H), 1,09 (t, 3H, J = 7,50 Hz). EXEMPLO 291 example = exemplo

Exemplo 290, obtido do estágio anterior, foi dissolvido em 5 ml de MeONa (8% em peso em MeOH) em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida para 90°C durante 10 horas para formar 291, 1-benzoil-4-[(4metóxi-7-(3-metóxi-[1,2,4]triazol-1-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina;

EM m/z: (M+H)+ Calc. para C24H24N7O5: 490,18; encontrado 490,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,36 minuto (coluna G).

EXEMPLO 292

380 losé example = exemplo

Exemplo 288 (8 mg) foi dissolvido em 0,2 ml de concentrado em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida para 70°C durante 6 horas. Depois a mistura foi resfriada bruscamente com água (2 ml) para formar o

Exemplo 292 que foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu (2,1 mg do Exemplo 292 obtido). Exemplo 292, 1benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(4-hidroxilcarbonilfenil)-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C31H27N6O6: 579,20;

encontrado 579,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,72 minuto (coluna G).

1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, 2H, J = 8,00

Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,00 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,02-3,49 (m, 8H).

HH.SO,kon)

2>MeOH

example == exemplo

Exemplo 288 (8 mg) foi dissolvido em 0,2 ml de concentrado em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida para 70°C durante 6 horas. Depois a mistura foi resfriada bruscamente com MeOH (2 ml) para formar o Exemplo 293 que foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu (1,1 mg do Exemplo 293 obtido). Exemplo 293, 1benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(4-metoxicarbonilfenil)-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-tl)oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C32H29N6O6: 593.21; encontrado 593,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,84 minuto (coluna G).

1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,74 (s. 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,00

Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,00 Hz). 7,79 (s, 1H), 7,44 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,90-3,40 (m, 8H).

381

EXEMPLO 294

example = exemplo

Exemplo 287 (6 mg) foi dissolvido em 0,2 ml de concentrado em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida para 70°C durante 6 horas.

Depois a mistura foi resfriada bruscamente com água (2 ml) para formar o

Exemplo 294 que foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu (2,7 mg do Exemplo 294 obtido). Exemplo 294, 1benzoil-4-[(4-metóxi-7-(3-(3-hidroxilcarbonilfenil)-pirazol-1-il)-6-azaindol-3-il)10 oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale, para C31H27N6O6: 579,20; encontrado 579,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,74 minuto (coluna G). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,76 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 6,87 (s. 1H), 4,04 (s, 3H),

4,00-3,40 (m, 8H).

EXEMPLO 295

example = exemplo

Exemplo 136 (6 mg), anidrido succínico (20 mg) e DMAP (5 ml) foi dissolvido em 5 ml de piridina anidro em temperatura ambiente e a

382 mistura foi aquecida para refluxar durante 10 horas. Depois a mistura foi resfriada bruscamente com MeOH e os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o Exemplo 295 (2,4 mg), de 4-(1-{3-[2-(4-benzoil-3-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-acetil]-4metóxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il}-1H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido 2,2Dimetil-succínico; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C32H35N6O8: 631,25; encontrado 631,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,64 minuto (coluna G). EXEMPLO 296

example = exemplo

Exemplo 111 (10 mg), cloreto de trans-epoxissuccinila (20 mg) e Et3N (0,2 ml) foi dissolvido em 2 ml de THF anidro em temperatura ambiente e a mistura foi mantida agitando durante 10 horas. Depois a mistura foi resfriada bruscamente com água e os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o Exemplo 296 (2 mg), ácido 3-(6{3-[2-(4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-acetil]-1H-pírrolo[2,3-c]piridin-7il)-pirazin-2-ilcarbamoii)-oxirano-2-carboxilico; EM m/z: (M+H)+ Calc. para C29H26N7O7: 584,19; encontrado 584,36. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna G).

fOSA

383

ο

example - exemplo

Exemplo 112 (10 mg), cloreto de trans-epoxisuccinila (20 mg) e

Et3N (0,2 ml) foi dissolvido em 2 ml de THF anidro em temperatura ambiente e a mistura foi mantida agitando durante 10 horas. Depois a mistura foi resfriada bruscamente com água e os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o Exemplo 297 (5 mg), ácido 3-(610 {3-[2-(4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-íl)-2-oxo-acetil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7il}-piridin-2-ilcarbamoil)-oxirano-2-carboxílico; EM m/z: (M+H)+ Calc. para

C30H27N6O7: 583,19; encontrado 583,34. Tempo de retenção de HPLC:

1,31 minuto (coluna G).

PRECURSOR 4P

F	F
f T	Y	—► I I	Y
N			N
	H		H
nY
O		b.......
cci₃	HN

precursor 2u

Precursor 2p (200 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em anidrido tricloroacético (1,2 ml) e aquecido para 80°C durante 3 h. MeOH (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em ta durante 30 min. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt (25 ml) e lavado com água (2 x 25 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo bruto resultante foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com uma solução a 2 M de MeNH2 em MeOH (2 ml). A mistura de reaçao foi

384 agitada em ta durante 18 h. LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 234. Os voláteis foram removidos a vácuo e o bruto (134 mg) foi levado à próxima etapa sem outra purificação.

PRECURSOR 4P

Precursor

Hll·.....4p foi preparado do precursor 2u seguindo o procedimento descrito para preparar o precursor 4m. LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 306. Levado a próxima etapa sem outra purificação.

EXEMPLO 298

HN preparado do precursor 4p através de

Exemplo 298 foi tratamento com EDC (434 mg, 2,3 mmoles), HOBt (308 mg, 2,3 mmoles) e benzoilpiperazina (304 mg, 1,36 mmol) em DMF (2 ml). A mistura foi agitada em ta durante 18 h e depois concentrada a vácuo © purificada usando HPCL de fase reversa para fornecer o composto do título. LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 478; Ta 1,25 min.

PRECURSORES 2V E 2VV

F F F

Precursor 2v

Precursor 2w

385

A uma solução de dietiléter (10 ml) de trimetilsilildiazometano (2

M em hexano, 5,3 ml) foi adicionado N-BuLi (2,5 M em hexano, 4,2 ml) a 0°C. Apôs agitar durante 20 min, a mistura resultante foi adicionada em uma solução de dietiléter (5 ml) de 4-flúor-7-bromo-6-azaindol (340 mg, 2,1 mmoles). A reação foi agitada a 0°C durante 60 min e depois, resfriada bruscamente com água (20 ml). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 40 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com acetato de etila. O sólido foi filtrado e seco ao ar para dar o precursor 2v como um sólido branco (35 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,43 (bs, 1H); 8,09-8,08 (m, 1H); 7,64-7,63 (m, 1H); 6,72-6,71 (m, 1H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ =

204. Ta 0,50 min. O filtrado foi concentrado e purificado em coluna de sílicagel eluindo com 5-10% de acetato de etila/Hexano para fornecer o precursor 2w como um sólido amarelo (422 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8,0915 8,08 (m, 1H); 7,47-7,45 (m, 1H); 6,69-6,67 (m, 1H); 0,45 (s, 9H). LC/EM:

(ES+) m/z (M+H)+ = 276. Ta 1,39 min.

PRECURSOR 4Q

HN—N

Precursor 4q foi preparado seguindo o procedimento descrito para o composto 4m. LC/EM: (ES+) m/z(M+H)+ = 276. Ta 0,42 min.

EXEMPLO 299

O composto do título foi previamente preparado seguindo o procedimento de acoplamento descrito para o precursor 5a 1H RMN (300 ioqj

386

MHz, DEMO): 8,44 (m, 1H); 8,33-8,31 (m, 2H); 7,44 (m, 5H); 3,87-3,40 (m,

8H). LC/EM: (ES+) m/z(M+H)+ = 448. Ta 1,04 min.

N-HIDROXI-ACETAMIDINA

N-hidróxi-acetamidina

Solução de etóxido de sódio (32,5 ml, 21¾ p/v) foi adicionada por 1 h a uma solução de cloridato (3,5 g, 0,05 mol) e fenolftaleína (5 mg) em etanol (20 ml). Após agitar durante 3 h em temperatura ambiente, acetonitrila (1,4 g) foi adicionada. A reação foi agitada durante 2 h e depois aquecida para 40°C durante 48 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi mantido em 10 temperatura ambiente por 48 h, purificado em coluna de sílica-gel eluindo com 9:1 diclorometano:metanol para dar N-Hidróxi-acetamidina (1,8 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, DEMO): 8,60 (s, 1H); 5,51 (bs, 2H); 1,60 (s, 3H). PRECURSOR 2Y

F

Uma solução de 4-flúor-7-bromo-6-azaindol (100 mg, 0,46 mmol), N-Hidróxi-acetamidina (170 mg, 2,3 mmoleses), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (200 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) em tolueno (2,5 ml) foi aquecida para refluxo sob uma atmosfera de monóxido de carbono por 18 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (10 ml) e lavado com água (2 x 25 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada em HPLC preparativa para dar o precursor 2y (5 mg, 5%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 10,22 (bs, 1H); 8,32-8,31 (m, 1H);

7,55-7,53 (m, 1H); 6,81-6,79 (m, 1H); 2,55 (s, 3H). LC/EM; (ES+) m/z(M+H)+

387

/QiA = 210. Ta 1,15 min.

PRECURSOR 4R

Precursor 4r foi previamente preparado seguindo o procedimento descrito para o composto 4k LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 291. Ta 0,87 min.

EXEMPLO 300 o

O composto do título foi preparado seguindo o procedimento de acoplamento geral descrito para o precursor 5a e usando precursor 4k e benzoil piperazina como as entradas. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 10,92 (bs, 1H); 8,51-8,50 (m, 1H); 8,41-8,40 (m, 1H); 7,43 (m, 5H); 3,97-3,50 (m, 8H);

2,58 (s, 3H). LC/EM: (ES+) m/z(m+H)+ = 463. Ta 1,24 min.

PRECURSOR 2Z

1-metil-1,2,4-triazol (249 mg, 3 mmoleses) foi dissolvido em THF anidro (3 ml) e resfriado para -78°C. N-BuLi (2,5 M em hexano, 1,2 ml) foi adicionado por meio de uma seringa. Após agitar durante 10 min, ZnCI2 (0,5 M em hexano, 6 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C

388 durante 20 min, depois aquecida em temperatura ambiente. A mistura resultante foi transferida por meio de uma seringa em um frasco de pressão que continha uma mistura de 4-flúor-7-bromo-6-azaindol (215 mg, 1,0 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (127 mg, 0,11 mmol) e dioxano (6mL). A 5 mistura de reação foi aquecida para 120°C no frasco vedado por 15 h, e depois resfriada em temperatura ambiente. Acetato de etila (WO ml) foi adicionado para resfriar bruscamente a reação. A mistura resultante foi lavada com água (2 x 20 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada em HPLC preparativa. Cristalização final em metanol/água deu

Precursor 2z (80 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 11,10 (bs, 1H);

8,18-8,17 (m, 1H); 8,02-8,01 (m, 1H); 7,50-7,48 (m, 1H); 6,74-6,72 (m, 1H):

4,52 (s, 3H). LC/EM: (ES+) m/z(M+H)+ = 218. Ta 1,23 min.

PRECURSOR 4S

Precursor 4s foi preparado seguindo o procedimento descrito para o precursor 4m. LC/EM: (ES+) m/z(M+H)+ = 293. Ta 0,92 min.

EXEMPLO 301 o

O composto do título foi preparado seguindo o procedimento de acoplamento do exemplo descrito para o precursor 5a e usando o precursor 4s e benzoil piperazina como entradas. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 11,86 (bs, 1H); 8,37-8,36 (m, 1H); 8,32-8,31 (m, 1H); 8,02-8,01 (m, 1H); 7,42 (m, 5H); 4,51 (s, 3H); 3,95-3,51 (m, 8H). LC/EM: (ES-*-) m/z(M+H)+ = 462 Ta

1,32 min.

389

PREPARAÇÃO DE PRECURSOR 4T

F	F	O	OH
rr	-		Λ
		O	lí
	H		H
Br		Br

Precursor 2i precursor 41

A uma solução de cloreto de 1-etil-3-metil imidazólio (2,7 g, 18,6 mmoles) e cloreto de alumínio (7,5 g, 55,8 mmoles) foi adicionado precursor 2i (2,0 g, 9,3 mmoles) seguido por adição lenta de etiloxalilacetato (2,1 ml,

18,6 mmoles) em temperatura ambiente. A reação foi depois agitada em temperatura ambiente por 20 h, e resfriada bruscamente por adição lenta de água gelada (20 mL). Uma sólido marrom-claro precipitou-se e foi colhido através de filtração e seco ao ar para fornecer precursor 4t do composto (2,2 g, 82%). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 289. Ta 0,85 min.

PREPARAÇÃO DE PRECURSOR 5AB

Ph

4t

5ab

Uma mistura do precursor 4t do composto (500 mg, 1,74 mmol), cloridato de benzilpiperazina (395 mg, 1,74 mmol), DEBPT (520 mg, 1,74 mg) e diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,48 mmoles) em 3 ml de DMF foi agitada em ta durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50ml). Os extratos orgânicos foram combinados e secos em Mg2SO4, filtrados e concentrados à secura. O resíduo foi redissolvido em EtOAc e precursor 5ab cristalizou-se como um sólido amarronzado pálido e foi colhido através de filtração (221 mg, 27%). 1H RMN (d, MeOD): 8,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,5 (bs, 5H), 3,82-3,53 (m, 8H); EM m/z 461 (MH); Ta 1,24 min.

390 ;'ί.'

PROCEDIMENTO GERAL PARA PREPARAR OS EXEMPLOS 302-315

O

PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DOS HETEROCICLOS

LIGADOS A 7-N

Uma mistura do precursor 5ab para os exemplos 302-313 ou 5ac

para os Exemplos 314-315, 15-30 equivalentes da amina correspondente, preferivelmente 30 equivalentes foram usados, 1 equivalente de pó de cobre e 1 equivalente de carbonato de potássio, foi aquecida para 160°C durante

4-7 h em um tubo vedado. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc e filtrada através de papel de filtro. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com metanol e purificado por HPLC preparativa.

EXEMPLO 303

Exemplo 303 foi preparado do precursor 5ab e 1,2,4-triazol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11,15 (bs, 1H)· 9,28 (s, 1H); 8.33-8,34 (m, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,46-7,42 (m, 5H); 3,90-3,48 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z(M+H) + = 448. Ta 1,21 min.

391

EXEMPLO 304 ο

Exemplo 304 foi preparado do precursor 5ab e imidazol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 13,35 (bs, 1H); 9,49 (s, 1H); 8,35-8,30 (m, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,56-7,53 (m, 1H); 7,46-7,41 (m, 5H); 3,98-3,40 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Tr1,25min.

EXEMPLO 305 o

Exemplo 305 foi preparado do precursor 5ab e pirazol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11,52 (bs, 1H); 8,65-8,64 (m, 1H); 8,27-8,26 (m, 1H); 8,05-8,04 (m, 1H); 7,81-7,80 (m, 1H);

7,50 - 7,35 (m, 5H); 6,54 - 6,53 (m, 1H| 4,01 - 3,47 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Ta 1,25 min. Composto do exemplo 222 foi preparado do precursor 5i e morfolina seguindo o procedimento acima descrito. 1H

RMN (300 MHz, CD3OD3): 8,38 (s, 1H); 7,86-7,84 (m, 1H); 4.14-3,25 (m,

16H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 466. Ta 0,988 min.

EXEMPLOS 306 E 307

392

Example 306

Example 307 example = exemplo

Exemplos 306 e 307 foram preparados do precursor 5ab usando o procedimento geral descritos acima previamente usando 3-metiltriazol. ’ 5 Exemplo 306: 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9,14 (s, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,42 (m, 5 H); 3,75-3,85 (m, 4 H); 3,55-3,70 (m, 4 H); 2,57 (s, 3 H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 462; Ta 1,27 min. Exemplo 307: 1H RMN (500

MHz, CDCI3): 8,29 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,42 (m, 5 H); 4,75-

4,85 (m, 4 H); 4,55-5,70 (m, 4 H); 3,02 (s, 3 H). LC/EM; (ES+) m/z (M+H)+ =

462: Ta 1,27 min.

EXEMPLO 308

Exemplo 308 foi preparado do precursor 5ab e pirrol seguindo o procedimento acima descrito. 1H RMN (300 MHz, CD3OD3): 8,33-8,29 (m, 15 2H); 7,49-7,40 (m, 5H); 7,38-7,37 (m, 2H): 6,42-6,41 (m, 2H); 3,91-3,40 (m,

8H). LC/EM: (ES+) mfe (M+H) + = 446. Ta 1,34 min.

EXEMPLO 309

393

O composto do título foi preparado do precursor 5ab usando o procedimento geral previamente descrito usando 3-aminopirazol. 1H RMN

(300 MHz, DEMO):12,42 (bs, 1H); 8,34-8,33 (m, 1H); 8,31-8,30 (m, 1H);

8,04-8,03 (m, 1H); 7,44 (bs, 5H); 5,93-5,92 (m,1H); 3,80-3,16 (m, 8H).

LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 462. Ta 1,26 min.

EXEMPLO 310 o

O composto do título foi previamente preparado do precursor

5ab de acordo com o procedimento geral descrito usando 3-metilpirazol. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11,59 (bs, 1H); 8,53-8,52 (m, 1H); 8,27-8,26 (m, 1H); 8,02-8,01 (m, 1H); 7,46-7,42 (m, 5H); 6,32-6,31 (m,1H); 3,82-3,48 (m, 8H); 2,43 (s, 3H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 461. Ta 1,50 min

394

O composto do título fei previamente preparado do precursor 5ab de acordo com os procedimentos gerais descritos. 1H RMN (500 MHz,

CDCI3): 11,92 (bs, 1H); 8,28-8,27 (m, 1H); 8,08-8,07 (m, 1H); 7,47-7,42 (m, 5H); 6,73-6,72 (m,1H); 4,45-4,38 (m, 2H); 4,0-3,49 (m, 8H); 2,84 (s, 3H);

1,44-1,37 (m, 3H). LC/EM: (ES+) m/z (m+H)+ = 533. Ta 1,67 min.

EXEMPLO312 o

Exemplo 312 foi previamente preparado do precursor 5ab de acordo com o procedimento geral descrito usando 3-metilpirazol. 1H RMN 10 (300 MHz, CDCI3): 11,61 (bs, 1H); 8,23-8,22 (m, 1H); 8,06-8,05 (m, 1H);

7,67-7,66 (m, 1H); 7,42 (m, 5H); 6,25 (m, 1H); 3,89-3,48 (m, 8H); 2,82 (s, 3H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 461. Ta 1,41 min.

EXEMPLO 313 o

nh₂

Exemplo 313 fei previamente preparado do precursor 5ab de acordo com o procedimento geral descrito usando 3-amino-1,2,4-triazol. 1H

RMN (500 MHz, CDCI3): 11,12 (bs, 1H); 8,89-8,88 (m, 1H); 8,29-8,28 (m,

1H); 8,03-8,02 (m, 1H); 7,58-7,51 (m, 5H), 3,87-3,50 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M*H)+ = 463. Ta 1,16 min.

PRECURSOR 5AC

395

Q

Br

Precursor 5ac foi preparado do precursor 4t seguindo o procedimento descrito para o precursor 5ab usando 1-benzoil-3-(R)metilpiperazina em vez de benzilpiperazina.

LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 474-475. Ta 1,20 min.

EXEMPLO 314

Exemplo 314 foi preparado do Precursor 5ac seguindo o procedimento geral acima descrito para heterociclos 7-N-ligados. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8,75 (s, 1H); 8,36 (m, 1H); 8,08 (m, 1H); 7,45-7,38 (m, 5H); 4,75-2,947 (série de multipletos, 7H); 1,37-1,30 (m, 3H).

EXEMPLO 315

Exemplo 315 foi preparado do Precursor 5ac seguindo o procedimento geral acima descrito para heterociclos 7-N-ligados. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9,15 (s, 1H); 8,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,45-7,38 (m, 5H); 4,72-2,94 (série de multipletos, 7H); 2,57 (s, 3H); 1,37-1,30 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 476. Ta 1,29 min.

)0lâ

396

example - exemplo

PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS SINTÉTICOS PARA MELHOR

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 216 (ESQUEMA 80)

HBF<

NaNO₂-99%

FW«223

5-amino 2 metoxipiridina (50 g, 0,4mol) foi adicionada a uma mistura de agitação de etanol absoluto (280 ml) e HBF4 (48% em água, 172 ml) e esfriada para 0°C. Nitrito de sódio (129g) foi dissolvido em água (52 ml) e adicionado por 1 h em partes). A agitação foi continuada a 0°C durante 2 10 h. A mistura de reação foi diluída com éter (1L). O produto sólido foi colhido através de filtração e lavado cem 500 ml de 50:50 EtOH/éter e

subseqüentemente várias vezes com éter até que o produto ficasse ligeiramente rosado. O sólido rosa pálido 90 g (-100% de rendimento) foi mantido em um dessecor em P2O5.

O mesmo procedimento foi seguido para executar a reação em escala maior:

(1) (200 g, 1,6 mol); HBF4 (688 ml); NaNO2 (116 g); EtOH (1,12 L); H2O (208 ml)

A reação foi operada 4 vezes (800 gramas totais (1-80)). O 20 produto foi seco em P2O5 durante 48 h. (apenas 24 h para primeira batelada).

Um total de 1,293 g de (2-80) foi obtido, (91 % rendimento).

Ref: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para reações acima, incluindo dados analíticos)

397

Tolueno ^\^N_z ⁺BF4- ioo°c f O Ά*· Adicionar sólido

I ™ totaeoo

2-80 Muito limpo

3-80

A decomposição do sal de diazônio foi operada em 3 bateladas de: 206 g, 219 g e 231 g usando 1,3L, 1,4L e 1,6L de tolueno anidro respectivamente.

O tolueno foi preaquecido sob nitrogênio a 1Q0°G (temperatura interna) em um frasco de fundo redondo· de 2L de 3 gargalos fornecido com um agitador mecânico. O sólido foi adicionado em partes sólidas por meio de uma concha através de um funil de pó que foi ligado a um adaptador com fluxo de nitrogênio positivo suave direcionado para fora. Durante a adição, a temperatura foi mantida entre 99-102°C (ajustada a 100°C) e agitado vigorosamente. Tempo de adição total foi 60 min. para as duas bateladas menores e 70 min. para a última. Após a adição ter acabado, cada reação de agitação foi aquecida para 110°C durante 1 h. O manto de aquecimento foi removido e agitação foi parada. As reações foram deixadas repousar 2 h (temperatura ambiente alcançada). Nota de segurança: A reação contém BF3 assim trabalhando com a reação quente expõe vapores que causaram irritação à pele a algumas pessoas. Nenhum incidente foi observado em temperatura ambiente (6 pessoas diferentes). O tolueno quente da reação foi vertido em um Erlenmeyer de 4 L (um óleo marrom-escuro e resíduo ficaram no frasco). O resíduo foi lavado com 50 ml de tolueno e vertido nos extratos de tolueno originais.

Adicionar 1,5 L de 1N NaOH à camada de tolueno, extrair e lavar com -100 ml de NaCI aq. sat.

Combinar NaCI com a camada de NaOH, reextrair com 150 ml de tolueno, lavar com 50 ml de NaCI sat.

Combinar as camadas de tolueno.

Adicionar 1 L de 1N NaOH ao resíduo em frasco de reação e

398 girar para dissolver tento quanto possível o resíduo depois adicionar 500 ml de Et2O e verter em Erienmeyer.

Adicionar mais -500 ml de 1 N NaOH ao frasco de reação e girar -500 ml de Et20.

Combinar as lavagens de Et2O e NaOH escuras em frasco de erlenmyer.

Mistura de Et2O/NaOH foi vertida através de funil de pó contendo tampão de lã de vidro para coletar o sólido viscoso escuro. (Adicionar -500 ml a mais de éter para lavar) em 6 L de funil sepador.

Extrair. Lavar a camada de éter com -200 ml de H2O e depois

100 ml de NaCI sat.

Combinar todas as lavagens com NaOH aq original. Re-extrair a camada com 500 ml de éter. Lavar com 100 ml de H2O e 100 ml de NaCI.

Combinar os extratos de éter. Extratos de tolueno e éter foram verificados por LC/EM produto limpo.

O éter foi concentrado em um rotovap e o resíduo foi combinado com os extratos de tolueno para fazer uma solução homogênea que é levada para próxima etapa como está.

Os outros dois rxns foram combinados e trabalhados da mesma maneira como cima.

Todas as camadas aquosas foram verificadas por LC/EM = nenhum produto.

Ref: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para as reações acima, incluindo dados analíticos)

HCI(35%)

140 graus vasos vedados ih

3-80

Is,

4-80

Um total de 4,6 L de solução de tolueno contendo 3-80 foi colocado em vários tubos vedados e tratado com 900 ml de 35% de HCI a

145°C durante 2 h. LC/EM não mostrou nenhum material de partida, apenas 4. A solução de tolueno foi decantada e descartada. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e concentrada até remover o volátil para fornecer um

399 sólido marrom contendo a flúor-hidroxipiridina 4-80 desejada.

Um total de 244 g deste sólido foi colhido e levado para a próxima etapa como está (não foi completamente seco).

Nota: Temos subseqüentemente operado isto decantando a camada de tolueno primeiro antes de aquecer para reduzir os volumes. A mesma reação foi realizada usando HBr (48% em H2O) a 100°C durante 6 h com resultado similar para o procedimento da literatura 49% rendimento.

Ref: J. Heterooyclic Chem., 10, 779, 1973 (para as reações acima, incluindo dados analíticos)

		HNIOs defumado	rr^N°²
•	^FY%	H₂SO₄ ^F
		.................—
	4-80	rendimento: 30% de	5-80
		sal de diazônio	1. precipitado (usualmente) 2 extraído com EtOAc
í			3. Triturado com éter

O sólido do acima contendo (4-80) foi dividido em 4 bateladas e tratado com H2SO4 e HNO3 pirogenado como mostrado abaixo. As

quantidades usadas foram:

	batelada 1	batelada 2	batelada 3	batelada 4
0)	25 g		75 g	90 g
defumar HNO3	20,8 ml	45 ml	62,4 ml	75 ml
H2SO4 .(para adição)	5,6ml+	12ml+	16,8ml+	20ml+
(para solv.)	56 ml	120 ml	168 ml	200 ml

Composto 4-80 foi dissolvido em ácido sulfúrico (as quantidades maiores indicadas acima) em ta e depois aquecido para 65°C. Uma solução pré-formada de ácido nítrico defumado e ácido sulfúrico (a quantidade menor indicada acima) foi adicionada a gotas. A temperatura foi mantida entre 65°C e 80°C (rxn é exotérmico e embora o banho seja a 65°C, temperatura vai mais alta, usualmente 75, às vezes 80°C). Após a adição ter concluído, a mistura de reação foi aquecida para 65°C durante uma hora adicional. A . mistura de reação foi depois esfriada para ta e vertida para um frasco |ΟΥβ

400 contendo gelo) (20 g de gelo/g do composto, evolução gasosa ocorreu). Um sólido precipitou-se e foi colhido através de filtração (1HNM mostrou 4-80 e qualquer outra coisa (descartada)).

A camada aquosa foi extraída com AcOEt várias vezes (3-5) e concentrada em um evaporador rotativo sob vácuo para fornecer um sólido que foi triturado com éter para fornecer 5-80 como um sólido amarelo brilhante. Um total de 117 g do produto desejado foi colhido na primeira colheita (27% de rendimento de sal de diazonio). Uma porção não cristalizou: este óleo foi triturado com MeOH e Et20 para fornecer 3,6 g de

5-80; outra precipitação do líquido-mãe rendeu um adicional de 6,23 g do produto 5-80 desejado.

Total: 117,0+3,6+6,23 = 126,83, 30,4%). Rendimento para 3 etapas (decomposição de sal de diazônio; desproteção e nitração).

Dados analíticos do Notebook: 53877-115: 1H RMN (δ, MeOD):

8,56-8,27 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,3 Hz, 1H); LC/EM(M+1)+ =

158,9; Ta 0,15 min.

Nota: Uma porção da solução acídica aquosa foi absorvida e neutralizada com Na2CO3 até que efervescência parasse e depois extraída com AcOEt (Um produto diferente foi obtido. Nenhum produto desejado

nestes extratos.

5-80

POBTg

110°C

77-97%

usado sem purificação

6-80

Um total de 117 g de 5-80 foi dividido em 4 bateladas de 30 g x 3 e 27 g x 1 e tratado com POBr3 (3 equiv.; 163 g x 3 e 155 g x 1) e uma quantidade catalítica de DMF (15 ml) em ta (DMF foi adicionado cuidadosamente (evolução gasosa). Após 5 min. em temperatura ambiente, 25 as soluções foram aquecidas para 110°C durante 3 h. LC/EM mostrou que o material de partida tinha sido consumido. As misturas de reação foram

401 deixadas esfriar para ta. Os frascos de reação foram colocados em um banho de gelo; e depois gelo foi adicionado muito lentamente e cuidadosamente em partes no frasco, evolução gasosa foi devido à formação de HBr; o sólido líquido e preto que ela formou foi vertido em um 5 béquer com gelo. EtOAc foi adicionado e a mistura foi depois extraída várias vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. saturado; H2O e salmoura; seca em Na2SO4 e filtrada. O produto foi seco durante a noite na bomba para fornecer 123 g de 6-80 como um sólido marrom (77% de rendimento).

Nota: Reação é concluída dentro de 1h.

1H RMN (δ, CDCI3): 8,52 (m, 1H), 7,93 (m, 1H).

' w ¹⁾ for ’ Br rometo de vinil magnésio m THF (alfa. 8,0 a 1,0M ......................................................... ...... .................._;

2) NH4CI

F

23-33% precursor 2i

Massa exata: 213,95 i peso molecular; 215,02

C. 39.10; H. 1.88: Br. 37.16;

F.8.84: H, 13.03

800 ml de brometo de vinila magnésio (1M em THF, Aldrích) foram esfriados para -60°C com agitação vigorosa sob N2. 2-bromo-5-flúor-

3-nitro piridina (43,3 g, 0,196 mol) em 200 ml de THF foi adicionado em gotas por meio de funil de adição a uma tal taxa que a temp. foi mantida abaixo de -60°C. Isto levou -1,25 h. A mistura de reação foi aquecida para 40 a -50°C e agitada por mais 1 h. Depois 1L de NH4CI aquoso saturado foi lentamente e cautelosamente adicionado. No princípio, espumação ocorreu e considerável sólido estava presente, mas este essencialmente dissolvido quando a adição foi concluída e o material aquecido para ta. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída 3 vezes com acetato de etila.

Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para render ~50 g de um sólido gomoso preto.

HPLC indicou 57-58% de produto. A este foi adicionado CH2CI2 e o sólido foi colhido através de filtração e lavado com CH2CI2 para fornecer 12,5 g de

Η ,_Γ·

402 produto como um sólido marrom. A reação foi repetida exatamente na mesma escala e processada da mesma maneira. Da trituração de CH2CI2 foram obtidos 12,4 g de Precursor 2i (HPLC ~ 97% puro). O bruto foi restabelecido e deixado repousar em diclorometano. Sob repouso, 3,6 g de produto adicional se separaram e foram restabelecidos através de filtração.

Rendimento total = 29,5 g (35%).

1H RMN (õ, CDCI3): 8,69 (bs, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H),

6,77 (m,1H); LC/EM (M+1)+ = 216, - 217,9; Ta 1,43 mín.

Triazol

Cu(0)

K₂C0₃,160°C

7-80

25-35% ~2-8 h

Cromatogradia razão homcríca -1:1

A reação foi carregada em um frasco de 250 ml (espumação 10 ocorreu ao aquecer e o frasco de tamanho grande é mais conveniente). Uma mistura do precursor 2i (3 g, 13,95 mmoles), 1,2,3-triazol (15 g, 217,6 mmoles, 15 eq), K2CO3 (1,9 g, 13,95mmoles, 1eq) e Cu(0) (0,9 g, 13,9 mmoles. 1 eq) foi aquecida para 160°C durante 7 h (de ta a 160°C 7 h total) sob N2 (dependendo do lote de Cu(0), tempo de reação pode variar de 2 h a 15 7 h). A mistura resultante foi diluída com MeOH, filtrada através de papel de filtro (para remover o cobre), lavada com MeOH (20 ml) e água (30 ml).

O filtrado foi concentrado (remover o solvente em rotovap) e diluído com acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, filtrada e 20 concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml), 7-80 (750 mg) cristalizado do metanol como um sólido branco e colhido através de filtração. (Diminuir o volume de gradiente, sílica-gel hex/ AcOEt (0 18%) dos líquidos-mãe usualmente fornece 5-10% a mais de 7-80.

1H RMN (δ, CDCI3): 10,47 (bs, TH), 8,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H),

7,89 (s, 1H), 7,53 (m, 1 H), 6,78 (m, 1H); LCEM (M+1)+ = 204; Ta 1,29 min.

403

F	wn+ cr ...........
ílY
Nyk	N
	H	AIC1₃
Y		CICOCOOEt
7-80

cromatografado razão isomérica -1:1

Cloreto de de metilimidazólio (4,3 g, 20,6 mmoles, 3 eq) foi colocado em um frasco de 250 ml. AICI3 (11,8 g, 88,6 mmoles, 9 eq) foi adicionado no frasco em uma porção. Uma suspensão líquida foi formada (pouco de AICI3 permaneceu como sólido). Após agitar durante 5-10 min o composto (1) (2,0 g, 9,85 mmoles) foi adicionado em uma porção seguida ' por adição tenta (por meio de uma seringa) de clorooxalacetato de etila (3,3 | ml, 29,6 mmoles, 3 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente por

h. LCEM indicou composto 8-80:composto 7-80 = 6:2, (Composto I tem absorção de UV forte). A reação foi resfriada bruscamente adicionando cuidadosamente água gelada (-75 ml) a 0°C. Um sólido amarelo precipitouse neste momento. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com água. MeOH e acetato de etila (para remover SM não-reagido) e o sólido foi seco ao ar. (Pureza de LCEM 70% - 80%) 2 g de sólido contendo

LCEM (M+1)+ = 276; TrO,97 min.

8-80 foram obtidos e levados para a próxima etapa sem outra purificação.

HATU. DMF para as duas últimas etapas (acilação e acoplamento)

8-80

Uma mistura do composto 8-80 (4,9 g, 17,8 mmoles) & cloridato de N-benzoilpíperazina 8a-80 (sal de HCI; 6,0 g, 26,7 mmoles, 1,5 eq) em

DMF (30 ml) foi agitada durante a noite em TA (16 h). Uma pasta fluida foi

·. //

404 formada. Uns 20 ml adicionais de DMF foram adicionados à pasta fluida.

Depois HATU (12,2 g, 26,7 mmoles, 1,5 eq) foi adicionado seguido por DMAP (4,3 g, 35,6 mmoles, 2 eq). A mistura de reação foi agitada durante 30 min. LCEM indicou que o material de partida 8-80 estava completamente convertido no produto (EXEMPLO 216). A mistura resultante foi filtrada e o sólido lavado com água. O filtrado foi concentrado a vácuo. Água foi adicionada ao resíduo e o sólido foi colhido através de filtração. Os sólidos foram combinados e lavados com água, MeOH e EtOAc. Depois o sólido foi seco ao ar. LCEM & HPLC mostraram BEM-585248, > 99% puro. O produto

sólido foi também purificado por precipitação e cristalização em 5-10% CH3OH/CHCI3.

PURIFICAÇÃO DO EXEMPLO 216

Composto bruto do Exemplo 216 obtido como acima (15,3 g) foi dissolvido em 10% MeOH/CHCI3 (600 ml). Uma suspensão marrom clara foi formada, filtrada através de papel de filtro e lavada com MeOH umas duas vezes. O sólido amarronzado foi descartado (-1,2 g). Exemplo 216 foi cristalizado no filtrado, o sólido foi colhido por filtração e o sólido branco foi seco ao ar. O filtrado foi usado para repetir as várias vezes de cristalização. O sólido obtido de cada filtração foi analisado por HPLC. Todas as frações 20 puras foram combinadas. O frações não tão puras foram resubmetidas à cristalização com MeOH & CHCI3. Um total de 12,7 g do Exemplo 216 foi obtido da recristalização e precipitação. O líquido-mãe foi concentrado e purificado em coluna de sílica-gel (EtOAc, depois CHCI3/MeOH (0-2%)) para fornecer 506 mg de produto) como um sólido branco.

1HRMN(d, DEMO) 13,1 (bs, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (s,

1H), 8,2 (s, 1H), 7,4 (bs, 5H), 3,7 (bs, 4H), 3,5 (bs, 4H); EM m/z 448 (MH).

Anal: Calc. para C22H18FN7O3; C 59,05, H 4,05, N 21,91, F 4,24,

Encontrado; C 57,28, H 4,14, N 21,22; F 4,07%.

Esquema 81 é um método preferido por fazer compostos da

Fórmula I e Ia onde R2 é metóxi. Este especificamente é exemplificado para a preparação do Exemplo do composto 316 e 317.

461

405

Esquema 81

precursor 2e 2-81

Cu°(2eq.)

K₂CO₃ (2eq.)

CçH/CINjO

Mol. Wt.: 182.61 c₃h₅n₃

Mol. Wt: 83.09

A ^XO

CnHuNgO

Mol. Wt.: 229.24

AICI₃(15eq.)

1:4 nítrometano/ diclorometano

ΟπΗ^ΝβΟ,ι

Mol. Wt.: 315.28

Ά o

0.25 M NaOH íl A^-ll (2eq.) AAj/ ®

A ^H ^eOH O λ e-βι

c.₃h,,n₅o₄

Mol Wt.: 301.26

ΗΛΜ

EDC / TEA/DMF or HATU-DMAP/ DMF-CH;.Cl_?

C^HjaNjOji

Example 316,Mol. Wt.: 473,48

R = H

Fxamnlf» H7 C25H25N7O4

R=fc ' ^Mo1· ^{Wt: 4S7}·⁵¹ or = ou

Example = exemplo

Mol. wt = Peso molecular

PREPARAÇÃO DE 3-METIL-1,2,4-TRIAZOL (2-81)

CH₄N_?O C₂H_sNS

Mol. Wt: 60.06 Mol. Wt.: 75.13

2-81 c₃h₅n₃

Mol. Wt.: 83.09 Mol. Wt. = Peso molecular

PROCEDIMENTO: Uma mistura sólida de hidrazida fórmica (68 g, 1,13 mol) e tioacetamida (85 g, 1,13 mol) em uns 500 mL-RBF foi 10 aquecida com agitação a 150°C (temp. do banho de óleo) por 1,5 h com um fluxo suave de nitrogênio, removendo H2S e água (cerca de 18 ml de líquido

1082,

406 colhido) formados durante a reação. A mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida, colendo 60,3 g (0,726 mol, R. 63,3%) do composto do título a 102°C / 0,35-1 mmHg como sólido branco após remover um líquido predecente: 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,51 (3H, s, 3-Me), 8,03 (1H, s, 5-H),

9,5 (1H, br, NH); TLC Rf (10% MeOH/CH2CI2) = 0,3 (chamuscagem de fosfomolibdato, mancha branca). Referência: Vanek, T.; Velkova, V.;

1985, 49, 2492.

PREPARAÇÃO DE 3-81

Czech. Chem. Comm.

Gut, Jiri Coli.

2e g₈h₇cin₂o Mol. Wt: 182.61

Mol. Wt. :229.24

4-81

C11H11N5O

Mol. Wt.: 229.24

Mol.wt= peso molecular Procedimento: Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 4-metóxi-7-cloro-6-azaindol precursor 2e (9,1 g, 50 mmoles;

seco a vácuo), carbonato de potássio (13,8 g, 100 mmoles, 2 eq.), pó de cobre (6,35 g, 100 mmoles, 2 eq.) e 3-metil-1,2,4-triazol (83 g, 1,0 mol, 20

eq.). A mistura sólida foi aquecida para fundir a 170-175°C (temperatura de banho de óleo externa) sob fluxo suave de nitrogênio anidro por 12 h, em cujo tempo análise de HPLC indica a quantidade do pico para 0 material de partida se torna 5-30% e o pico de produto desejado se torna cerca de 45% 20 com o pico de subproduto isomérico se torna 15%. À medida que a mistura de reação se esfria, MeOH (150 ml) foi adicionado lentamente à mistura morna agitada. Ao esfriar, 0 material insolúvel (pó de cobre) foi filtrado através de um chumaço de Celite, e enxaguado com metanol. O filtrado foi concentrado a vácuo a uma pasta grossa que foi diluída com água (1 L) e 25 extraída com EtOAc (3 x 150 mL). Os extratos de EtOAc foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para obter aproximadamente 8 g de resíduo bruto que foi cristalizado dissolvendo em CH3CN quente (50 ml),

407 seguido diluindo com água (100 ml) e esfriando para 0°C durante a coleta

1,45 g (12,7%) do composto do título como sólido branco. O filtrado foi purificado por C-18 de fase reversa em sílica-gel (YMC ODS-A 75 pm) eluído com 15-30% CH3CN/H2O. As frações apropriadas foram combinadas e a solução aquosa após remover CH3CN através do evaporador rotativo foi liofilizada para dar um adicional de 1,15 g do composto do título 3-81. A camada aquosa bruta foi também extraída com EtOAc várias vezes. Os extratos de acetato de etila foram secos (MgSO4), filtrados, concentrados e cristalizados de MeOH para dar um adicional de 200 mg do composto do título 3-81. O rendimento total: 2,8 g (12,2 mmoles, R. 24,5%); EM m/z 230 (MH), HREM (ESI) m/z calc. para C11H12N5O (M+H), 230,1042, encontrado 230,1038 (â -1,7 ppm); 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,54 (3H, s, CH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 6,73 (1H, s, H-3), 7,40 (1H, s, H-2), 7,56 (1H, s, H-5), 9,15 (1H, s. Triazol-H-5); 13C RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ ppm 14,2 (triazol-Me), 56,3 (OMe), 100,5 (C-3). 116,9 (C-5), 123,5, 127,2, 127,5 (C-2), 129,5 (C-7), 141,2 (C-5’), 149,5 (C-4), 161,8 (C-3’); Anal. cate, para C11H11N5O: C 57,63, H 4,83, N 30,55, encontrado C 57,37, H 4,64, N 30,68.

A estrutura foi confirmada por uma análise cristalográfica de raio

X simples usando cristais obtidos das frações de coluna C-18. Uma porção das frações de coluna C-18 contendo uma mistura do análogo desejado de

3-metil-1,2,4-triazolila 3-81 e análogo isomérico de 5-metil-1,2,4-triazolila 4-

foi também purificada por coluna de fase reversa C-18 eluindo com 810% CH3CN/H2O. As frações apropriadas foram extraídas com CH2CI2 e evaporação tenta do solvente deu material cristalino do 7-(5-metil-1,2,425 triazoiil)-4-metóxi-6-azaindol isomérico (4-81): EM m/z 230 (ΜΗ). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 3,05 (3H, s, CH3), 4,07 (3H, s, OCH3), 6,74 (1H, q, J = 2,4,

H-2), 7,37 (1H, t, J = 2,4, H-3), 7,65 (1H, s, H-5), 8,07 (1H, s. Triazol-H-3). A estrutura foi confirmada por uma análise cristalográfica de raio X simples.

408

PREPARAÇÃO DE 5-81

1:4 metano / diclorometeno

PROCEDIMENTO: AICI3 (40 g, 0,3 mol, 15 eq.) foi dissolvido em uma solução de CH2CI2 (100 ml) e nitrometano (20 ml) sob nitrogênio seco. A esta solução foi adicionado o composto 3-81 (4,58 g, 0,02 mol) sob 5 agitação e sob N2, seguido por clorooxoacetato de metila (9,8 g, 0,08 mol, 4

eq.). A mistura foi agitada sob N2 em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi adicionada a gotas a uma solução resfriada e agitada de 20% de solução de acetato de amônio aquoso (750 ml). A mistura foi agitada durante min e o precipitado resultante foi filtrado, lavado completamente com 10 água e seco a vácuo para obter 4,7 g (0,015 mol, R. 75%) do composto do título 5-81 como sólido branco: EM m/z 316 (MH); HREM (ESI) m/z calc.

para C14H14N5O4 (M+H), 316,1046; encontrado 316,1041 (Δ -1,6 ppm); 1H

RMN (CDCI3, 500 MHz) δ ppm 2,58 (3H, s, CH3), 3,96 (3H, s, OCH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 7,76 (1H, s, H-5), 8,34 (1Η, d, J = 3Hz, H-2), 9,15 (1H, s.

Triazol-H-5), 11,0 (1H, brs, NH). Mais composto do título 5-81 e ácido hidrolisado 6-81 podem ser obtidos do filtrado através de extração de ácidobase com EtOAc.

PROCEDIMENTO: A uma suspensão do éster de metila 5-81 (2,2 g, 7,0 mmoles) em MeOH (50 ml) foi adicionada solução a 0,25 M de NaOH em água (56 ml, 14 mmoles, 2 eq.) em temperatura ambiente e a mistura agitada durante 15 min em cujo tempo HPLC indicou que a hidrólise estava completa. A mistura foi rapidamente concentrada a vácuo para

409 remover MeOH, e à solução residual foi adicionada água (100 ml) e 1N HCI (14 ml) com agitação para neutralizar a mistura. O precipitado fino resultante foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter 1,98 g (6,58 mmoles,

R, 94%) do composto do título 6-81 como sólido esbranquiçado: EM m/z 302 5 (MH); 1H RMN (DEMO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DEMO), 3,98 (3H, s, CH3O), 7,87 (1Η, s, H-5), 8,29 (1H, d, J =

3,5Hz, H-2), 9,25 (1H, s. Triazol-H-5), 12,37 (1H, s, NH).

Procedimento alternativo: A uma suspensão do éster de metila

5-81 (10,7 g, 34 mmoles) em MeOH (150 ml) foi adicionada solução a 0,25

M de NaOH em água (272 ml, 68 mmoles, 2 eq.) em temperatura ambiente e

a mistura agitada durante 20 min em cujo tempo HPLC indicou que a hidrólise estava completa. A mistura foi rapidamente concentrada a vácuo para remover MeOH, e a solução residual foi extraída com EtOAc -para remover qualquer impureza neutra. À fase aquosa foi adicionado 1N HCI (68 15 ml, 68 mmoles) para neutralizar o produto. A mistura resultante foi congelada e liofilizada para obter 14,1 g (33,7 mmoles, R. 99,2%) do composto do título

6-81, contendo 2 equivalentes molares de NaCI como sólido branco-sujo.

Este material foi usado na reação subseqüente sem outra purificação. O sal de sódio do composto do título 6-81 foi obtido por cromatografia de coluna 20 de fase reversa C-18 após tratamento de bicarbonato de sódio: HPLC >97% (AP, uv a 254 nm); HREM (sal de Na, ESI-) m/z calc. para C13H10N5O4 (ΜΗ), 300,0733; encontrado 300,0724 (A -3 ppm); 1H RMN (sal de Na, DEMOd6, 500 MHz) δ ppm 2,37 (3H, s, Me), 3,83 (3H, s, CH3O), 7,56 (1H, s, H-5), 8,03 (1H, s, H-2), 9,32 (1H, s. Triazol-H-5); 13C RMN (sal de Na, DEMO-d6, 25 125,7 MHz) δ ppm 13,8 (triazol-l), 57,2 (OMe), 114,8 (C-3), 120,0 (C-5),

125,1,143,5 (C-5’), 149,8 (C-4), 160,0 (C-3’), 171,7, 191,3.

410

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 316

example= exemplo

PROCEDIMENTO: A uma solução do ácido 6-81 (3,01 g, 10 mmoles) e cloridato de benzoilpiperazina (3,39 g, 15 mmoles) em DMF (50 ml) foi adicionada trietilamina (10,1 g, 100 mmotes, 10 eq.), seguido por cloridato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC; 5,75 g, 30 mmoles) sob N2 e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 22 h após sonicação e a 40°C durante 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover DMF e TEA, e à solução residual foi adicionada água (200 ml) sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram colhidos, lavados com água e secos a vácuo para obter 2,8 g (5,9 mmoles, R. 59%) do composto do título do Exemplo 316 como sólido branco-sujo. O filtrado foi extraído com CH2CI2 (x2). Os extratos de CH2CI2 foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em goma que foi triturada com Et2O para obter um sólido. Este sólido foi suspenso e triturado com MeOH para obter 400 mg do composto do título do Exemplo 316 como sólido branco-sujo. Rendimento total: 3,2 g (6,8 mmotes, R. 68%): EM m/z 474 (MH); HREM (ESI) m/z calc. para C24H24N7O4 (M+H) 474,1890, encontrado 474,1884 (Δ -1,2 ppm); 1H

RMN (DEMO-d6) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DEMO), 3,43 (4H, br, CH2N), 3,68 (4H, br, CH2N), 3,99 (3H, s, CH3O), 7,46 (5H, br. s, ArHs), 7,88 (1H, s, indol-H-5), 8,25 (1H, s, indol-H-2), 9,25 (1H, s. Triazol-H-5), 12,40 (IH, s, NH); 13C-RMN (DEMO-cB) δ ppm 13,78, 40,58, 45,11, 56,78,

114,11. 120,95, 122,71, 123,60, 126,98, 128,34, 129,6, 135,43, 138,52,

142,10, 149.15, 161,29, 166,17, 169,22, 185,42; UV (MeOH) Amax 233,6 nm (ε 3,43x104), 314,9 nm (ε 1,73x104); Anal: Calc. para C24H24N7O4.1/5H2O;

C 60,42, H 4,94, N 20,55, Encontrado; C 60,42, H 5,03, N 20,65; KF (H2O) 0,75%.

411

Esta reação pode também ser executada por uso de HATU e

DMAP para fornecer rendimento mais consistente do composto do título: A uma suspensão do ácido 6-81 (15,6 mmoles) e HATU [hexafluorofosfato de

O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametilurônio] (8,90 g, 23,4 mmoles;

1,5 eq.) em DMF (60 ml) e CH2CI2 (60 ml) foi adicionado uma mistura de

DMAP (5,72 g, 46,8 mmoles, 3 eq.) e cloridato de benzoilpiperazina (5,30 g, 23,4 mmoles; 1,5 eq.) em DMF (60 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 4 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover CH2CI2 e a maioria de DMF, e à solução

residual foi adicionada água sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram colhidos, lavados com água e secos a vácuo para obter 5,38 g (11,4 mmoles, R. 72,8%) do composto do título do Exemplo 316 como sólido branco-sujo: HPLC >95% (AP, uv a 254 nm).

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 317

example = exemplo

PROCEDIMENTO: A uma solução do ácido 6-81, contendo 2 equivalentes em mol de NaCl (4,1 g, 9,8 mmoles) em CH2CI2 (30 ml) e DMF (30 ml) foi adicionado a -10°C sob nitrogênio anidro HATU [hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N^,,N’-tetrmetilurônio] (5,59 g, 14,7 mmoles;

1,5 eq.), e agitado a -10°C durante 30 min. A esta mistura uma solução de trifluoroacetato de 2-(R)-metil-N-benzoilpiperazina (4,7 g, 14,7 mmoles; 1,5 eq.) e dimetilaminopiridina (3,5 g, 29 mmoles; 3 eq.) em DMF (30 ml) e

CH2CI2 (30 ml) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente em cujo tempo a análise de HPLC indicou que a reação estava essencialmente completa. A mistura foi concentrada a vácuo para remover voláteis e DMF, e ao resíduo foi adicionada água (-150 ml) sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram colhidos, lavados iQee

412 com água e secos a vácuo para obter 4,3 g do composto do título do Exemplo 317 como sólido branco-sujo. Este foi dissolvido em 20% MeOH em CH2C12 (cerca de 250 ml), removendo qualquer material insolúvel, e o filtrado foi concentrado a vácuo para remover CH2CI2 mais volátil. O 5 precipitado resultante foi colhido, lavado com MeOH e depois com Et2O para obter 3,5 g (7,18 mmoles, R. 73,2%; AP >99%) do composto do título do Exemplo 317 como sólido branco-sujo: LC/EM m/z 488 (MH); 1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 1,15, 1,22 (3H, 2d, J = 7Hz), 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DEMO), 3-4,3 (8H, m, CH2N), 3,98, 4,00 (3H, s, CH3O), 7,45 (5H, m, Ar-Hs), 7,89 (1H, s, indol-H-5), 8,19, 8,26 (1H, 2s, indol-H-2), 9,24, 9,25 (1H, 2s. Triazol-H-5), 12,40 (1H, br.s, NH); Anal: Cale, para C25H25N7O4; C

61,59, H 5,16, N 20,11, Encontrado; C 61,69, H 5,27, N 20,10; KF (H2O) < 0,1%.

NOTAS:

Os compostos a seguir, Exemplos 187, 245, e 241, foram também preparados pelo método acima descrito usando azóis apropriados

3-metilpirazol para o (1,2,4-triazol para Exemplo 187 e Exemplo 245;

Exemplo 241)

example = exemplo

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 316 o

PREPARAÇÃO ALTERNADA DO EXEMPLO 316

H

Precursor 5b cu'· ·* κ σ>,

1bO’C example = exemplo

Uma mistura do precursor 5b do composto (150 mg, 0,35 mmol),

3-metil-1,2,4-triazol (581 mg, 7 mmoles; 20 eq.; preparado pelo método

413 descrito em Coli. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492), pó de cobre (45 mg, 0,7 mmol; 2 eq.), carbonato de potássio (97 mg, 0,7 mmol; 2 eq.) foi submetida ao fluxo de nitrogênio anidro e aquecida em um tubo vedado a 160°C durante 11 h. Ao esfriar, à mistura foi adicionado MeOH, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por coluna de fase reversa C-18 (Sistema prep. eluindo com MeOH-água contendo 0,1% TFA) para obter 19 mg (0,040 mmol, R. 11%) do composto do título do Exemplo 216 como pó amorfo (sal de TFA): EM m/e 474 (MH);

1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DEMO),

3,44 (4H, br, CH2N), 3,68 (4H, br, CH2N), 4,00 (3H, s, CH3O), 7,46 (5H, br.

s, Ar-Hs), 7,89 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,24 (1H, s), 12,41 (1H, s, NH).

PREPARAÇÃO ALTERNADA DO EXEMPLO 317

example = exemplo

Uma mistura do composto 5z (220 mg, 0,5 mmol), 3-metil-1,2,4triazol (830 mg, 10 mmoles; 20 eq.; preparado pelo método descrito em Coli.

Czech Chem. Comm. 1985, 49, 2492), pó de cobre (63,5 mg, 1 mmol; 2 eq.), carbonato de potássio (138 mg, 1 mmol; 2 eq.) foi submetida ao fluxo de nitrogênio anidro e aquecida em um tubo vedado a 160°C durante 11 h. Ao esfriar, à mistura foi adicionado MeOH, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por coluna de fase reversa C-18 (Sistema prep. eluindo com gradiente 0-70% MeOH-água contendo 0,1%

TFA) para obter 24 mg (0,049 mmol, R. 9,8%) do composto do título do

Exemplo 317 como pó amorfo (sal de TFA): EM m/e 488 (MH); 1H RMN 25 (CD3OD) δ ppm 1,30, 1,35 (3H, 2d, J = 7Hz), 2,54 (3H, s. CH3), 3-4,5 (8H, m, CH2N), 4,04, 4,05 (3H, 2s, CH3O), 7,46, 7,47 (5H, 2s. Ar-Hs). 7,85, 7,86 (1H, 2s), 8,28, 8,31 (1H, 2s), 9,22 (1H, s).

414

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 318

5b example ~ exemplo

Uma mistura do composto 5b (150 mg, 0,35 mmol), 45 metilimidazol (517 mg, 6,2 mmoles; 18 eq.; Aldrich), pó de cobre (26 mg,

0,42 mmol; 1,2 eq.), carbonato de potássio (57 mg, 0,42 mmol; 1,2 eq.) foi

submetida ao fluxo de nitrogênio anidro e aquecida em um tubo vedado a 160°C durante 6 h. Ao esfriar, à mistura foi adicionado MeOH, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por coluna de fase reversa C-18 eluindo com 15% CH3CN-água contendo 0,1%

TFA para obter 32 mg (0,068 mmol, R. 19%) do composto do título do Exemplo 318 como pó amorfo (sal de TFA). H-RMN indica contaminação de cerca de 30% do produto isomérico, análogo de 5-metilimidazolila: EM (ES) m/e 473 (MH); 1H RMN (CD3OD) δ ppm 2,25 (s), 2,51 (3H, s, CH3), 3,63 (4H, br, CH2N), 3,9 (4H, br, CH2N), 4,13 (3H, s, CH3O), 4,15 (s), 7,50 (5H, br. s, Ar-Hs), 7,60 (s), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,11 (s), 8,43 (1H, s), 9,35 (s), 9,42 (1H, s).

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 319 o

4.81b example = exemplo

O

Uma mistura do precursor 4-81b (30 mg, 0,11 mmol; preparado de 7-(5-(ηθίϊΙ-1,2,4-ίπ3ζοΙϊΙΗ-πΐΘίόχί-6-3Ζ3^οΙ pelo método usado pelo melhor modo de preparação do Exemplo 316), cloridato de benzoilpiperazina (39 mg, 0,17 mmol). Trietilamina (200 mg, 1,9 mmol; 18 eq.), cloridato de 125 [3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC; 77 mg, 0,45 mmol) em 1:1

415

DMF-NMP (1 ml) foi agitada sob N2 em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover DMF e ao resíduo foi adicionado água e a mistura agitada para formar precipitado que foram colhidos e secos para obter 14 mg (0,030 mmol, R. 27%) do composto do 5 título do Exemplo 319 como pó amorfo: EM m/e 474 (MH); 1H RMN (DEMOd6) δ ppm 2,67 (3H, s, CH3), 3,44 (4H. br_: CH2N). 3,68 (4H. br, CH2N), 4.02 (3H, s, CH3O), 7,46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7,98 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,24 (1H, s), 12,57 (1H,s,NH).

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 320

example - exemplo

Uma mistura do composto 4-81 b (30 mg, 0,11 mmol; preparado de 7-(5-metil-1,2,4-triazolil)-4-metóxi-6-azaindol pelo método usado pelo melhor modo de preparação do Exemplo 316). Trifluoroacetato de 2R-metil15 1-benzoilpiperazina (54 mg, 0,17 mmol). Trietilamina (200 mg, 1,9 mmol; 18 eq.), cloridato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC; 77 mg,

0,45 mmol) em 1:1 DMF-NMP (1 ml) foi agitada sob N2 em temperatura ambiente durante 20 h. Mais EDC (20 mg) foi adicionado à mistura e agitada por um adicional de 6 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover

DMF e ao resíduo foi adicionado água e o produto foi extraído duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel eluindo com 5% MeOH-CH2CI2 para obter 10 mg (0,021 mmol, R. 19%) do título Exemplo 320 do composto como pó amorfo: EM m/e 488 (MH); 1H

RMN (CDCI3) δ ppm 1,33, 1,36 (3H, 2d, J = 7Hz), 3,00 (3H, s, CH3), 3-4,6 (8H, m, CH2N), 4,05 (3H, s, CH3O), 7,38-7,44 (5H, m, Ar-Hs), 7,81 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,16, 8,17, 8,18, 8,19 (1H, 4s), 11,10 (1H, s, NH).

IO A

416

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 321 E EXEMPLO 322

Exemplo 82

3-82

Ϊ o

HATU-OMAP i'H>CI4W

r = h , Exemplo 321 r = Me, Exemplo 322

PREPARAÇÃO DE 3-METIL-1,2,4-TRIAZOL (2-82)

_ν·νπ₂

S \^NH₂

150°C

H

2-82

PROCEDIMENTO: Uma mistura sólida de hidrazida fórmica (6,0 5 g, 0,1 mol; Aldrich) e tiopropionamida (8,92 g, 0,1 mol; TCI) foi aquecida com agitação a 150°C (temp. do banho de óleo) durnate 2 h com um fluxo suave de nitrogênio. Ela foi resfriada e armazenada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação sólida foi suspensa em 20% de EtOAc/CH2CI2, removendo sólido insolúvel e o filtrado foi concentrado. O

417 resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, eluindo primeiro com 50-80% EtOAc/CH2CI2, removendo os subprodutos, e depois com 10% MeOH/CH2CI2, colhendo 5,4 g (0,056 mol, R. 56%) do composto do título como um sólido: EM (ESI-) m/z 96 (M-H); 1H RMN (CDCI3) δ ppm 1,37 (3H, t, J = 7.5 Hz). 2,88 (2H. q, J = 7,5 Hz), 8,06 (1H, s, 5-H), 9,4 (1H, br, NH).

Referência: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, Jiri Coll. Czech Chem. Comm. 1985,49,2492.

PREPARAÇÃO DE 3-82

PROCEDIMENTO: Uma mistura de 4-metóxi-7-cloro-6-azaindol 2e (910 mg, 5,0 mmoles), carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmoles, 2 eq.), pó de cobre (635 mg, 10 mmoles, 2 eq.) e 3-etil-1,2,4-triazol (2,4 g, 25 mmoles, 5 eq.) em um tubo vedado foi aquecida para 145-150°C (temperatura de banho de óleo externa) durante 52 h em cujo tempo análise de HPLC indicou que mais nenhuma reação progrediu. Após esfriar, foi adicionado MeOH, o material insolúvel (pó de cobre) foi filtrado através de um chumaço de Celite, e enxaguado com metanol. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (50% EtOAc/CH2CI2) para obter 450 mg dos produtos como uma mistura de cerca de 4:1 de dois regioisômeros. Esta foi também separada por C-18 em sílica-gel de fase reversa (YMC, ODS-A 75 pm) eluída com 15% CH3CN/H2O contendo 0,1% TFA. As frações contendo o isômero principal foram concentradas a vácuo para remover a acetonitrila e a solução aquosa foi extraída com CH2CI2 após neutralizar com bicarbonato de sódio aquoso para obter o composto do título 3-82 (305 mg, 1,25 mmol; R. 25%): HPLC >97% (AP a 254nm); EM (LC/EM) m/z 244 (M+H); 1H RMN (CDCÍ3) δ ppm 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz; CH3), 2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz; CH2), 4,05 (3H, s, OCH3), 6,71 (1H, dd, J = 6, 2,4 Hz, H-3), 7,57 (1H, t, J = 3 Hz, H-2), 7,57

ΙθΨ{

418 (1H, s, H-5), 9,16 (1H, s. Triazol-H-5), 10,3 (1H, br, NH).

PREPARAÇÃO DE 4-82 aici₃

1:4 nitrometano / diclorometano í 'N | 4 9-n

PROCEDIMENTO: AICI3 (2,50 g, 18,8 mmoles, 15 eq.) foi dissolvido em uma solução de CH2CI2 (8 ml) e nitrometano (2 ml) sob 5 nitrogênio seco. A esta solução foi adicionado o composto 3-82 (305 mg,

1,26 mmol) sob agitação e sob N2, seguido por clorooxoacetato de metila (612 mg, 5,0 mol, 4 eq.). A mistura foi agitada sob N2 em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi adicionada em gotas a uma solução resfriada e agitado de 20% de solução de acetato de amônio aquoso (120 10 ml). A mistura foi agitada durante 30 min e o precipitado resultante foi filtrado, lavado completamente com água e seco a vácuo para obter 320 mg (0,97 mmol, R. 77%) do composto do título 5-82 como um sólido: HPLC pureza 97% (AP a 254nm); LC/EM m/z 330 (M+H); 1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2), 3,89 (3H, s, 15 OCH3), 3,99 (3H, s, OCH3), 7,90 (1H, s, H-5), 8,35 (1H, s, H-2), 9,25 (1H, s.

Triazol-H-5), 12,4(1H, brs, NH).

PREPARAÇÃO DE 5-82

O

PROCEDIMENTO: A uma suspensão do éster de metila 4-82 (315 mg, 0,957 mmol) em MeOH (8 ml) foi adicionado solução a 0,25 M de

NaOH em água (7,6 ml, 1,9 mmol, 2 eq.) em temperatura ambiente e a mistura agitada durante 15 min em cujo tempo HPLC indicou que a hidrólise estava completa. A mistura foi rapidamente concentrada a vácuo para

419

remover MeOH, e â solução residual foi adicionada água (~10 ml) e 1N HCI (2 ml) com agitação para neutralizar a mistura. O precipitado fino resultante foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter 285 mg (0,904 mmol, R. 94%) do composto do título 5-82 como sólido branco-sujo: HPLC pureza >96% (AP a 254 nm); LC/EM m/z 316 (M+H); 1H RMN (DEMO-d6) δ ppm

1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz, Me), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2), 3,97 (3H, s, CH3O), 7,88 (1H, s, H-5), 8,30 (1Η, d, J = 3 Hz, H-2), 9,24 (1H, s. Triazol-H5), 12,28 (1H, s, NH).

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 321 .j.7~

H —.....HATU/DMAP

5-82 DMF/CH₂CI₂ example = exemplo

PROCEDIMENTO: Uma mistura do ácido 5-82 (126 mg, 0,4 mmol) e HATU (hexafluorofosfonato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N’tetrametilurônio, 228 mg, 0,6 mmol; 1,5 eq.) em uma mistura de CH2CI2 (2 ml) e DMF (2 ml) foi agitado durante 30 min sob N2. A esta mistura foi adicionada uma mistura de cloridato de benzoilpiperazina (136 mg, 0,60 mmol; 1,5 eq.) e DMAP (dimetilaminipiridina, 147 mg,1,2 mmol; 3 eq.) em DMF (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 15 min em cujo tempo HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi rapidamente concentrada a vácuo para remover DMF e todos os materiais voláteis, e ao resíduo foi adicionada água (50 ml) sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram colhidos, lavados com água e secos a vácuo para obter 160 mg (0,328 mmol, R. 82%) do título Exemplo 321 do composto como sólido branco-sujo.· HPLC pureza 100% (AP, a 254 nm); LC/EM m/z 488 (M+H); 1H RMN (DEMO-Ó6) δ ppm 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz, Me), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2), 3,43 (4H, br, CH2N), 3,68 (4H, br, CH2N), 4,00 (3H, s, CH3O), 7,46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7,89 (1H, s, indol-H-5),

8,26 (1Η, s, indol-H-2), 9,25 (1Η, s, Triazol-H-5), 12,32 (1H, br.s, NH).

j oqe

420

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 322

example = exemplo

PROCEDIMENTO: Uma mistura do ácido 5-82 (79 mg, 0,25

mmol) e HATU (hexafluorofosfonato de □-(Ζ-θζβόβηζοίΠΒΖοΙ-Ι-ίΟ-Ν,Ν,Ν',Ν’tetrametilurônio, 142 mg, 0,375 mmol; 1,5 eq.) em uma mistura de CH2CI2 (1 ml) e DMF (1 ml) foi agitada durante 30 min sob N₂. A esta mistura foi adicionada uma mistura de cloridato de benzoilpiperazina (136 mg, 0,60 mmol; 1,5 eq.) e DMAP (dimetilaminipiridina, 92 mg, 0,75 mmol; 3 eq.) em

DMF (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante min em cujo tempo HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi rapidamente concentrada a vácuo para remover todos os solventes, CH2CI2 e DMF, e ao resíduo foi adicionada água (—25 ml) sob agitação e sonicação. A goma resultante foi também lavada com água e 15 colhida através de decantação. A goma residual foi seca a vácuo. A solução desta goma foi concentrada a vácuo em isopropanol para remover qualquer água residual. Adição de éter dietílico anidro e trituração deram 90 mg (0,18 mmol, R. 72%) do composto do título do Exemplo 322 como sólido brancosujo: HPLC pureza -95% (AP, a 254 nm); LC/EM m/z 502 (M+H); 1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 1,15, 1,22 (3H, 2d, J = 6,6 Hz, Me), 1,35 (3H, t, J = 7,5

Hz, Me), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2), 2,9-4,4 (7H, m, CH2N, CHN), 3,99,

4,00 (3H, 2s, CH3O), 7,45 (5H, br. s, Ph-Hs), 7,89 (1H, s, indol-H-5), 8,20,

8,25 (1H, 2s, indol-H-2), 9,24, 9,25 (1H, 2s. Triazol-H-5), 12,29, 12,32 (1H,

2br.s, NH).

Os compostos a seguir, Exemplo -323 e Exemplo 324, foram preparados pelo método acima descrito usando 3-(metoximetil)-1,2,4-triazol (10-83).

421

Η ,Ν.

(ί ·Ν

10-83

exampte = exemplo

ESQUEMA SINTÉTICO

Esquema 83 o s _hA_n-NH₂ + MeQ xA_nh

H |

Fii'<r

<·

10-83

Cu°(2©q.)

HAFULMAP

CH_?ChDMF

Exemplo 323 p _ Mh Exemplo 324

PREPARAÇÃO DE 3-METOXIMETIL-1.2.4-TRIAZOL (10-83) ~EtjNH ^Me

CpH/NOS

Mol. Wt.: 105.16

Mol. Wt. = peso molecular

422

PROCEDIMENTO: A uma mistura de metoxiacetonitrila (25 g, 0,35 mol: Aldrich) e dietilamina (1 g, 8,6 mmoles) foi condensado H2S (50 ml), e a mistura foi vedada, e aquecida para 50°C durante 14 h. Após esfriamento, os materiais voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água, extraído com várias vezes de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EtOAc:CH2CI2=1:10) para obter 13 g (0,12 mol, R.

35%) do composto do título como um óleo escuro: GC/EM m/z 105 (M); 1H

RMN (CDCI3) δ ppm 3,43 (3H, s, CH3), 4,26 (2H, s, CH2).

PREPARAÇÃO DE 3-METOXIMETIL-1,2,4-TRIAZOL (10-83) f f 150°C /Nv _hA_n.NH_{2 +} MeO^A_NH2 ----- O

An „NH₂ + MeO^X·

H

CH4N2O

Mol Wt.: 60.06

G₃H₇NOS

Mol. Wt.: 105.16

10-83

C₄H₇N₃O

Mol. Wt.. 113.12

Mol. Wt. = peso molecular

PROCEDIMENTO: Uma mistura sólida de hidrazida fórmica (4,58 g, 0,0763 mol) e metoxitioacetamida (8,92 g, 0,1 mol) foi aquecida com agitação a 150°C (temp. do banho de óleo) durante 2 h com um fluxo suave de nitrogênio. Ela foi resfriada e armazenada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação sólida foi suspensa em 20% de EtOAc/CH2CI2, removendo o sólido insolúvel e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, eluindo primeiro com 50-80% de EtOAc/CH2CI2, removendo os subprodutos, e depois com 10% de MeOH/CH2CI2, colhendo 3,8 g (0,034 mol, R. 44%) do composto do título 10-83 como um sólido: 1H RMN (CDCI3) δ ppm 3,48 (3H, s, MeO),

4,67 (2H, s, CH2), 8,10 (1H, s, 5-H).

COMPOSTO 11-83

423

R. 9%: HPLC >98% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 260 (M+H);

1H RMN (CDCI3) δ ppm 3,53 (3K s. MeO). 4.06 (3H. s. 4-OCH3). 4.69 (2H.

s, CH2), 6,73 (1H, dd, J = 3, 2,4 Hz, H-3), 7,40 (1H, t, J = 2,7 Hz, H-2), 7,58 5 (1H, s, H-5), 9,16 (1H, s. Triazol-H-5), 10,2 (1H, br, NH).

COMPOSTO 12-83

R. 78%: HPLC 100% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 346 (M+H); 1H RMN (CD3OD) δ ppm 3,51 (3H, s, MeO), 3,94 (3H, s, MeO), 4,05 10 (3H, s, MeO), 4,71 (2H, s. CH2), 7,87 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,33 (1H, s.

Triazol-H-5).

COMPOSTO 13-83

X,

13-83

R. 97%: HPLC 98% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 332 (M+H);

1H RMN (CDCI3) δ ppm 3,49 (1H, s, OH), 3,55 (3H. s, MeO), 4,10 (3H, s. MeO), 4,72 (2H, s, CH2), 7,84 (1H, s, H-5), 9,13 (1H, d, J = 3,3 Hz), 9,21 (1H, s. Triazol-H-5), 11,15 (1H. br, NH).

FXFMPI Π 37Δ kiiinn^' Λ. ·η·π,' 1 V S I. Ibw* wiin

I

424

Example 323

OMe

R. 79%: HPLC 100% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 504 (M+H); 1H RMN (DEMO-dÔ) δ ppm 3,39 (3H, s, MeO), 3,42 (4H, br, CH2N),

3,68 (4H, br, CH2N), 4,01 (3H, s, 4-MeO), 4,61 (2H, s, CH2), 7,46 (5H, s, PhHs), 7,92 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,36 (1H, s. Triazol-H-5), 12,42 (1H, br.s, NH). EXEMPLO 324

Example = exemplo

R. 69%:

HPLC >97% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 518 (M+H); 1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 1,15, 1,22 (3H, 2d, J = 7 Hz, Me), 2,9-4,4 (7H, m, CH2N, CHN), 3,39 (3H, s, MeO), 4,00, 4,01 (3H, 2s, CH3O), 4,61 (2H, s, CH2), 7,4-7,5 (5H, m, Ph-Hs), 7,92 (1H, s, indoi-H-5), 8,21, 8,29 (1H, 2s, indol-H-2), 9,35, 9,36 (1H, 2s. Triazol-H-5), 12,4 (1H, br, NH).

Os compostos a seguir, Exemplos 325, 326, 327, e 328, foram preparados pelo método acima descrito usando 4-metil-1,2,3-triazol (19-84).

R O

example = exemplo

/

1®<4

425

Esquema 84

1:4 nitrometano/ y'^N'n diclorometano

24- 84, X = N, Y = CH;

25- 84, X = CH, Y = N;

22- 84, X = N, Y = CH;

23- 84, X = CH, Y = N;

HATU-DMAP ch₂ci_?/dmf

Example 325, X = N, Y = CH. R = H; Example 326, X = N, Y = CH, R = Me;

Example 327, X = CH, Y = N, R = H;

Example 328, X = CH. Y = N, R = Me;

example = exemplo

PREPARAÇÃO DE 4-METIL-1.2.3-TRIAZOL (19-84)

IWi

PROCEDIMENTO:

Este composto 19-84 foi preparado pelo método descrito em M.

Begtrup J. Chem Soc,, Perkin Transactions II, 1976, 736.

Uma mistura de azida de m-nitrobenzoila (38,4 g, 0,200 mol; preparada de cloreto de m-nitrobenzoila e azida de sódio seguindo o procedimento 10 descrito em Org. Syn. Coli. Vol. IV, 1963, p. 715) e 1-trifenilfosforanilideno-2426 propanona (63,6 g, 0,200 mol: Aldrich) em CH2CI2 (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo para obter um sólido. Este sólido foi dissolvido em MeOH, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e os precipitado formados foram 5 removidos. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi extraído com água (500 ml) -contendo TFA (17 ml). Esta solução foi lavada uma vez com uma quantidade pequena de CH2CI2 para remover a maioria de trifenilfosfina, e a fase aquosa neutralizada com NaHCO3 em pH 7 e extraída cinco vezes com CH2CI2 (total de 500 ml). Os extratos combinados

foram secos em Na2SO4, concentrados para obter 7,6 g (0,091 mol, R. 46%) do composto do título 19-84 como um óleo amarelo: 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,37 (3H, s, Me), 7,50 (1H, s, 5-H), 10,41 (1H, br, NH).

COMPOSTO 20-84

Rendimento 5-9%: HPLC pureza 100% (TA 1,89 min, AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 230 (M+H); 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,47 (3H, s, Me), 4,07 (3H, s, 4-OCH3), 6,74 (1H, t, J = 2,7 Hz, H-3), 7,42 (1H, t, J = 2,7 Hz, H2), 7,62 (1H, s, H-5), 8,41 (1H, s. Triazol-H-5), 10,3 (1H, br, NH).

A estrutura foi confirmada por uma análise cristalográfica de raio

X simples.

COMPOSTO 21-84

Rendimento 11-14%: HPLC pureza 100% (TA 1,36 min, AP a

254 nm); EM (LC/EM) m/z 230 (M+H); 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,48 (3H, s,

I

427

Me), 4,06 (3H, s, 4-OCH3), 6,74 (1H, dd, J = 3, 2,4 Hz, H-3), 7,39 (1Η, t, J =

Hz, H-2), 7,68 (1Η, s, H-5), 7,72 (1H, br. Triazol-H-5), 10,25 (1H, br, NH).

COMPOSTO 22-84 % O

Rendimento 79%: HPLC pureza 04% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 316 (M+H); 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,49 (3H, s, Me), 3,96 (3H, s, OMe), 4,07 (3H, s, OMe), 7,81 (1H, s, H-5), 8,38 (1H, d, J = 3,3 Hz, H-2),

8,42 (1H, s. Triazol-H-5), 11,07 (TH, br, NH).

COMPOSTO 23-84 % O

Rendimento 81%: HPLC pureza >95% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 316 (M+H); 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,49 (3H, s, Me), 4,00 (3H, s, OMe), 4,05 (3H, s, OMe), 7,72 (1H, s, H-5), 7,89 (TH, br.s. Triazol-H-5),

8,33 (TH, d, J = 3 Hz, H-2), 11 <1H, br, NH).

COMPOSTO 24-84 % O

Rendimento 83%: HPLC pureza 98% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 302 (M+H); 1H RMN (CD3OD) δ ppm 2,46 (3H, s, Me), 4,06 (3H, s, OMe), 7,89 (1H, s, H-5), 8,39 (1H, d, J = 3,3 Hz, H-2), 8,58 (1H, s. Triazol-H-5).

428

COMPOSTO 25-84 ο

Rendimento 74%: HPLC pureza 100% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 302 (M+H); 1H RMN (CD3OD) δ ppm 2,50 (3H, s, Me), 4,05 (3H, s, OMe), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,39 (1Η, s).

EXEMPLO 325

H

Exemplo 325

Ph

R. 76%: HPLC 98% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 474 (M+H);

1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 2,40 (3H, s, Me), 3,44 (4H, br, CH2N), 3,68 (4H, 10 br, CH2N), 4,02 (3H, s, 4-MeO), 7,46 (5H, s, Ph-Hs), 7,96 (1H, s), 8,21 (1H,

s), 8,68 (1H, s. Triazol-H-5), 12,72 (1H, br.s, NH).

EXEMPLO 326

R. 62%: HPLC 97% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 488 (M+H);

1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 1,14, 1,21 (3H, 2d, J = 7 Hz, Me), 2,40 (3H, s,

Me), 2,9-4,4 (7H, m, CH2N, CHN), 4,01, 4,02 (3H, 2s, CH3O), 7,46 (5H, s,

Ph-Hs), 7,96 (1H, s), 8,16, 8,23 (1H, 2s), 8,675, 8,68 (1H, 2d, J = 2,5 Hz),

12,72 (1H, br.s, NH).

EXEMPLO DO COMPOSTO 327

429

R. 73%: HPLC 96% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 474 (M+H); 1H RMN (DEM0-d6) õ ppm 2.45 (3H. s. Me). 3.44 (4H, br. CH2N), 3.68 (4H. br, CH2N), 4,01 (3H, s, 4-MeO), 7,46 (5H, s, Ph-Hs), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, 5 s), 8,24 (1H, d, J = 3Hz, H-2), 12,51 (1H, br.s, NH).

EXEMPLO 328

R. 74%: HPLC 99% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 488 (M+H);

1H RMN (DEMO-d6) δ ppm 1.15. 1,22 (3H, 2d, J = 7 Hz, Me), 2,45 (3H, s, 10 Me), 2,9-4,4 (7H. m, CH2N. CHN), 4,00, 4,01 (3H, 2s, CH3O), 7,45 (5H, s,

Ph-Hs), 7,92 (1H, s). 8,03 (1H, s), 8.18, 8.26 (1H, 2s), 12,5 (1H, br.s, NH).

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 329

H

O .

i . Λ ' \ . CO

H.C - U t l. *

N~· ⁵n pq 'COjH

Mol. Wt.: = peso molecular

Example = exemplo

Uma mistura do composto 5b (128 mg, 0,3 mmol), ácido imidazol-4-propíônico (1,26 g, 9 mmoles; 30 eq.; preparado de ácido urocânico através de hidrogenação catalítica usando 10% Pd-C em ácido acético, seguindo o procedimento descrito em J. Altman, N. Shoef, M.

430

Wilchek, e A. Warshawsky J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1984, 59), pó de cobre (38 mg, 0,6 mmol; 2 eq.), carbonato de potássio (83 mg, 0,6 mmol; 2 eq.) foi submetida ao fluxo de nitrogênio anidro e aquecida em um tubo vedado a 190°-200°C (temp. do banho de óleo) durante 2 h. Ao esfriar, à mistura foi adicionado MeOH, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por coluna de fase reversa C-18 (YMC, eluindo com 15% CH3CN-água contendo 0,1% TFA) para obter 12 mg (0,023 mmol, R. 7,5%) do composto do título do Exemplo 329 como pó amorfo (mistura de cerca de 1:1 de dois regioisômeros): HPLC pureza 96% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 531 (M+H); 1H RMN (CD3OD) δ ppm 2,74, 3,00 (2H, 2t, J = 7 Hz), 2,82, 3,11 (2H, 2t, J = 7 Hz), 3,59 (4H, br, CH2N), 3,79 (4H, br, CH2N), 3,79, 4,10 (3H, 2s, CH3O), 6,73 (s), 7,33 (s), 7,48 (5H, br. s, Ar-Hs), 7,93 (br.s), 8,00 (s), 8,10 (s), 8,40 (s), 8,77 (s), 9,43 (br.s).

Os compostos a seguir, Exemplos 330 e 331, foram preparados similarmente seguindo o procedimento acima.

EXEMPLO 330

example = exemplo

R. 10% (150°C, 7h): HPLC 93% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 485 (M+H); 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 3,63 (4H, br, CH2N), 3,84 (4H, br, CH2N), 4,05 (3H, s, 4-MeO), 7,32 (2H, m, pir-Hs), 7,52 (5H, s, PhHs), 7,71 (1H, s), 8,06 (1H, t, J = 7,5 Hz, pir-H), 8,48 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,60 (1H, s).

EXEMPLO 331

431

Exampte = exemplo

R. 10% (150°C, 7h): HPLC 93% (AP a 254 nm); EM (LC/EM) m/z 563 (M+H); 1H RMN (CDCI3) δ ppm 2,76 (3h. S, Me), 3,55 (4H, br, CH2N), 3,78 (4H, br, CH2N), 4,09 (3H, s, 4-MeO), 6,71 (1H, t, J = 7 Hz, pir-H), 7,43 (5H, s, Ph-Hs), 7,68 (1H, t, J = 7 Hz, pir-H), 7,82 (1H, t, J = 7 Hz, pir-H), 7,91(1 H,s), 8,15 (1H,s), 10,84(1H, br, NH).

precursor 5w

Precursor 5wa

Uma mistura do precursor 5w (71,5 mg, 0,17 mmol) em MeOH (1,5 ml) foi resfriada para 0°C, e saturada com gás de cloreto de hidrogênio no curso de 10 min. Os voláteis foram depois evaporados por meio de sopro de N2 durante a noite para fornecer precursor 5wa. 1H RMN: (DEMO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (s, 5H), 4,04 (s, 3H), 3,80-3,30 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 436, HPLC Ta 1,357 (Coluna G).

HO ro

I 432

PRECURSOR 5wb

A uma mistura do precursor 5wa (10 mg, 23 pmol) em ácido acético (0,4 ml) e anidrido acético (0,75 ml) a 0°C, foi adicionado NaNO2 (30 mg, 0,43 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, e 5 deixada aquecer em temperatura ambiente. Agitação durante um adicional de 1,5 h a mistura foi filtrada e o resíduo seco sob vácuo para dar o composto 5wb desejado como um sólido branco-sujo. 1H RMN: (CD3OD) δ 8,44 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,48 (b s, 5H), 4,14-3,27 (m, 8H), 4,14 (s, 3H);

LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 437, HPLC Ta 0,750 (Coluna G).

O

o

PRECURSORSwc

Um frasco foi carregado com precursor 5wb (2,6 mg, 6,0 pmol), DMF (0,5 ml), carbazato de terc-butila (1,2 mg, 8,9 pmol), DEPBT (5,4 mg, 18 pmol), e N,N-diisopropiletilamina (10 pL, 30 pmol). A mistura de reação 15 foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. O produto 5wc foi separado usando a fase reversa a seguir método de HPLC preparativa: Começo% B = 0, Final⁰/© B = 100, Tempo do gradiente = 6 min, Taxa de Fluxo = 30mL/min, Coluna: Xerra Prep EM C18 5 pm 19x50 mm, Coleta de Fração: 4,38-4,59 min. 1H RMN: (CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,47 20 (b s, 5H), 4,11-3,28 (m, 8H), 4,10 (s, 3H), 1,50 (b s, 9H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 551, HPLC Ta 1,203 (Coluna G).

) 109

433

PRECURSOR 5wd

Ao precursor 5wc (57 mg, 0,104 mmol) foi adicionada uma solução de HCI em 1,4-dioxano (4 M, 0,25 ml), e a mistura de reação foi 5 agitada durante a noite em temperatura ambiente. A desproteçâo forneceu o precursor do produto desejado 5wd completamente. O reagente e solvente de excesso foram evaporados por meio de sopro de N2, e o produto seco sob vácuo. LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 451, HPLC Ta 0,803 (Coluna G).

- precursor

Uma solução do precursor 5we (106 mg, 0,25 mmol) em MeOH (2,5 ml) em um tubo vedado a 0°C foi submetida ao fluxo de N2, e saturada com gás de HCI por 10 min. O tubo foi fechado e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 50 minutos. Após esfriar para temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados a vácuo para dar o precursor 5wf. 1H RMN:

(CD3OD) δ 8,33, 8,30 (s, 1H), 8,13, 8,12 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 5H), 4,603,10 (b m, 7H), 4,12, 4,11 (s, 3H) 4,06 (s, 3H), 1,35,1,29 (d, J = 6,5, 7,0, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, HPLC Ta 0,993 (Coluna G).

: ((

434

PRECURSOR 5wg

A uma solução do precursor 5wf (65 mg, 0,14 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH (1,5 ml, 1 aq de N). A mistura foi agitada durante 2 horas, e em cujo tempo HCI (1,5 ml, 1 aq de N) foi adicionado para extinguir a reação. Os voláteis foram evaporados a vácuo para dar precursor 5wg. 1H RMN: (solvato de TFA, CD3OD) δ 8,54, 8,51 (s, 1H), 8,11 (b s, 1H), 7,57-7,48 (b s, 5H), 4,60-3,10 (b m, 7H), 4,17, 4,16 (s, 3H), 1,37,1,33 (d, J = 6,5, 6,0, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 451, HPLC Ta 0,837 (Coluna G).

PRECURSOR 5wh

A uma mistura do precursor 5wg (22 mg, 0,048 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbazato de terc-butila (14 mg, 0,11 mmol), DEPBT (53 mg, 0,18 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (40 pL, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite, e o precursor 5wh do composto desejado foi isolado por meio de HPLC preparativa de fase reversa usando as condições a seguir: Começo% B = 0, Final% B = 100, Tempo do gradiente = 6min, Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Coluna: Xerra Prep EM C18 5 pm 19x50 mm, Coleta de Fração: 4,37-4,98 min. 1H RMN: (CD3OD) δ 8,28, 8,26 (s, 1H), 8,08 (b s, 1H), 7,47-7,43 (m, 5H), 4,75-3,26

435 (m, 7H), 4,10 (s, 3H), 1,50 (b s, 9H), 1,36-1,27 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 565, HPLC Ta 1,207 (Coluna G).

H

PRECURSOR 5wi

Uma mistura do precursor 5wh em uma solução de HCI em 1,4dioxano (0,2 ml, 4 M) foi agitada por 3,5 h em temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados a vácuo, e a mistura bruta foi purificada por meio de HPLC de fase reversa preparativa usando o método a seguir: Começo% B = 0, Final% B = 100, Tempo do gradiente = 6min, Taxa de Fluxo = 30mL/min, Coluna: Xerra Prep EM C18 5 pm 19x50 mm, Coleta de Fração: 3,20-3,80 min. 1H RMN: (CD3OD) δ 8,74, 8,71 (s, 1H), 8,31, 8,28 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 5H). 4,46-3,35 (m, 7H), 4,18, 4,10 (s, 3H), 1,38-1,22 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, HPLC Ta 0,850 (Coluna G).

ExamBle 333 and Example 334

Ό

N H

Example 333

HN

o example = exemplo

And = e

Tioacetamida (2 mg, 22 pmol) foi adicionado ao Exemplo 333 (10 mg, 20 pmol, sal de HCI) em um frasco de fundo redondo. A mistura foi aquecida para 150°C durante 20 minutos após os quais foi resfriada para

436 temperatura ambiente, e diluída com MeOH. Purificação do composto desejado do Exemplo 334 foi executada por meio de HPLC preparativa de fase reversa usando o método a seguir: Começo % B = 0, Final% B = 100, Tempo do gradiente = 6 min. Taxa de Fluxo - SOmL/min, Coluna: Xerra Prep EM C18 5 pm 19x50 mm, Coleta de Fração: 3,47-3,86 min. 1H RMN: (CD3OD) δ 8,64, 8,62 (s, 1H), 8,04 (b s, 1H), 7,49-7,44 (m, 5H), 4,37-3,44 (m, 7H), 4,16, 4,14 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,36-1,32 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 488, HPLC Ta 0,973 (coluna G).

Os exemplos a seguir foram preparados de uma maneira similar como acima.

Example335

example = exemplo

PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 335

1H RMN: (CD3OD) δ 8,60, 8,58 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3, 1H), 7,717,67 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 4H), 7,50-7,46 (m, 5H), 4,37-3,44 (m, 7H), 4,16,

4,14 (s, 3H), 1,37, 1,33 (d, J = 6,5, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 550, HPLC Ta 1,283(coluna G).

437

Example 336

EXEMPLO 336

1H RMN: (CD3OD) δ 8,66, 8,64 (s, 1H), 8,04 (d, J = 3, 1H), 7,49-

7,40 (m, 5H), 4,41-3,44 (m, 7H), 4,16, 4,14 (s, 3H), 3,00 (q, J = 7,5, 2H), 1,46 (t, J = 7,5, 3H), 1,36-1,32 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 502, HPLC

Ta 1,007(coluna G).

Example 337

1H RMN: (CD3OD) δ 8,59, 8,57 (s, 1H), 8,11 (b d, 1H), 7,48-7,40 (m, 9H), 4,46-3,39 (m, 7H), 4,16, 4,14 (s, 3H), 2,45 (s. 3H), 1,40-1,29 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 564, HPLC Ta 1,363 (coluna G).

example = exemplo

EXEMPLO 337

Example 338

438

example = exemplo

EXEMPLO 338

1H RMN: (CD3OD) δ 9,62 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,5,

1H), 8,47 (d, J = 8,5, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 5H), 4,64-

3,35 (m, 7H), 4,14, 4,13 (s, 3H), 1,37, 1,32 (d, J = 7, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 551, HPLC Ta 1,090 (coluna G).

Example 339

1H RMN: (CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,17 (b d, 1H), 7,53-7,45 (m,

9H), 4,64-3,35 (m, 7H), 4,14, 4,13 (s, 3H), 1,37, 1,32 (d, J = 6,5, 7, 3H);

LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 584, HPLC Ta 1,427 (coluna G).

example = exemplo

EXEMPLO 330 j ||S

439

Example 340

example = exemplo

EXEMPLO 340

1H RMN: (CD3OD) δ 8,56, 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (s,

1H), 7,72 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 4,64-3,44 (m, 7H), 4,15,

4,14 (s, 3H), 1,36-1,32 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 540, HPLC Ta 1,133 (coluna G).

Example 341

1H RMN: (CD3OD) δ 8,54, 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s,

1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 4,71-3,44 (m, 7H), 4,14, 4,13 (s, 3H), 2,85 (s, 3H),

1,37-1,29 (m, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 571, HPLC Ta 1,450 (coluna

G).

exampte = exemplo

EXEMPLO 341

440

III6

EXEMPLO 342

1H RMN: (CD3OD) δ 8,64 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,48 (s, 5H),

4,16 (s, 3H), 3,92-3,39 (m, 8H), 2,64 (s, 3H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ =

474, HPLC Ta 0,903 (coluna G).

EXEMPLOS 343 E 344

example = exemplo

Precursor 5b (60 mg, 0,14 mmol), 4-fluoropirazol (0,30 ml) (preparado como descrito em Molines, H.; Wakselman, C. J. Org. Chem.

1989, 54, 5618-5620), cobre(O) (8,0 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) e EtOH (0,30 ml) foi combinado em um tubo vedado submetido ao fluxo de nitrogênio e aquecido para 170°C com irradiação de microonda por

1,5 h. A reação foi resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as condições padrão descritas acima para fornecer (6,6 mg, 0,014 mmol) do Exemplo 343 como um sólido amarelo e

Exemplo 344 (3,1 mg. 0,006 mmol) como um sólido esverdeado.

Exemplo 343: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J = 4,3 Hz,

1H), 8,27 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,47 (br s, 5H), 4,03 (s, 3H), 3,97-3,45 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ calc. para C24H21FN6O2: 477,16; encontrado

477,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,45 minuto (coluna G).

441

Exemplo 344: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 11,16 (br s, 1H),

8,59 (s 1H), 8,19 (s, 1H), 7,78-7,62 (m, 2H), 7,43 (br s, 5H), 4,04 (s, 3H), 3,987-3,40 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ calc. para C24H21CIN6O2: 493,13; encontrado 493,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,59 minuto (coluna G).

EXEMPLO 353 o o r*---\

Precursor 5mn

example = exemplo

Exemplo 353 foi preparado do precursor 7-cloro correspondente 5mn e de 2-tributil estanil oxazol por meio das condições de acoplamento padrão de Stille acima descritas. O precursor de 7-cloro foi similarmente preparado como o precursor 5d exceto que 2-(R) benzamida de piperazina de metila (precursor 17b) foi utilizado. Exemplo 353, 4-azaindol-7-(2’-oxazol): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,68 (s, 0,5H), 8.67 (s, 0,5H), 8,45 (s, 0,5H),

8,43 (s, 0,5H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, J = 4,9 Hz, 0,5H), 7,85 (d, J = 4,9 Hz, 0,5H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 4,45-3,06 (m, 7H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 1.5H) 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H). EM m/z: (M+H)+ calc. para C24H22N5O4: 444,16; encontrado 444,23. Tempo de retenção de HPLC: 0,90 minuto (coluna G).

EXEMPLO 354 o o

NN

N

H

N S

Example 354 example ~ exemplo

Exemplo 354 foi preparado do precursor de 7-cloro correspondente 5mn e 2-tributil estanila tiazol por meio das condições de

442 acoplamento padrão de Stille acima descritas. O precursor de 7-cloro foi similarmente preparado como o precursor 5d exceto que 2-(R) benzamida de piperazina de metila (precursor 17b) foi utilizado. Exemplo 354: 4-azaindol-7(2-tiazol): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, 0,5H), 8,74-8,71 (m, 1,5H),

8,35 (d, J = 3,5 Hz, 0,5H), 8,35 (d, J = 3,5 Hz, 0,5H), 8,26 (d, J = 3,5 Hz,

0,5H), 8,25 (d, J = 3,5 Hz, 0,5H), 8,14 (d, J = 3,1 Hz, 0,5H), 8,14 (d, J = 3,1 Hz, 0,5H), 7,50*7,42 (m, 5H), 4,48-3,08 (m, 7H), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H)

1,32 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H). EM m/z: (M+H)+ calc. para C24H22N5O3S:

460,14; encontrado 460,20. Tempo de retenção de HPLC: 0,94 minuto 10 (coluna G).

EXEMPLO 355

Example 355 example - exemplo

Exemplo 355 foi preparado por meio do procedimento usado por 15 exemplo 205 do precursor de 7-cloro correspondente 5mn e 1,2,3,triazol. O precursor de 7-cloro foi similarmente preparado como o precursor 5d exceto que 2-(R) benzamida de piperazina de metila (precursor 17b) foi utilizado. Exemplo 355, 4-azaindol-7-(2’-triazol): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,798,76 (m, 1H), 8,78 (s, 0,5H), 8,70 (s, 0₍5H), 8,44 (d, J = 5,9 Hz, 0,5H), 8,43 20 (d, J = 5,9 Hz, 0,5H), 8,38 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 5H), 4,50-3,21 (m, 7H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H) 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H). EM m/z:

(M+H)+ calc. para C23H22N7O3: 444,17; encontrado 444,26. Tempo de retenção de HPLC: 0,90 minuto (coluna G).

EXEMPLO 356

443

Exampte 356 exampte = exemplo

Exemplo 356 foi preparado por meio do procedimento usado pelo exemplo 205 do precursor de 7-cloro correspondente 5mn e 3-metil 5 pirazol. O precursor de 7-cloro foi similarmente preparado como o precursor 5d exceto que 2-(R) metil piperazina benzamida (precursor 17b) foi utilizado. Exemplo 356,4-azaindol-7-(3’-metil-2'-pirazol): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,73-8,71 (m, 1H), 8,70 (s, 0,5H), 8,63 (s, 0,5H), 8,64-8,60 (m. 1H), 8,06 (s, 0,5H), 8,04 (s, 0,5H), 7,52-7,42 (m, 5H), 6,68 (s, 0,5H), 6,67 (s, 0,5H), 4,6110 3,21 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 1.5H) 1,32 (d, J = 6,5 Hz,

1,5H). EM m/z: (M+H)+ cate, para C25H25N6O3: 457,19; encontrado 457,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,04 minuto (coluna G).

BIOLOGIA pM significa micromolar;

mL significa mililitro;

μ!” significa microlitro;

mg significa miligrama.

Os materiais e procedimentos experimentais usados para obter os resultados relatados nas Tabelas 1-5 são descritos abaixo.

CÉLULAS:

• PRODUÇÃO VIRAL - Linhagem celular de rim embrionária, 293, propagada no Modified Eagle Médium de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO).

· INFECÇÃO VIRAL - Linhagem celular epitelial humana, HeLa, expressando os receptores HIV-1 CD4 e CCR5 foram propagados no Modified Eagle Médium de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) e

444

	suplementado com 0,2 mg/ml de Geneticina (Life Technologies,
4	Gaithersburg, MD) e 0,4 mg/ml Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA). Vírus repórter infeccioso redondo de vírus simples foi produzido co-transfeccionando 293 células de rim embrionárias humanas com um vetor
5	de expressão de DNA de envelope de HIV-1 e um cDNA pró-viral contendo uma mutação de deleção de envelope e o gene repórter de luciferase inserido no lugar das sequências de nef de HIV-1 (Chen et al, Ref. 41). Transfecções foram executadas usando reagente de lipofectAMINE PLUS como descrito pelo fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
10	EXPERIMENTO
1.	Composto foi adicionado às células de CCR5 de CD4 de HeLa banhadas em placas de 96 cavidades a uma densidade de célula de 5 X 104 células por cavidade em 100 pl do Modified Eagle Médium de Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma concentração de < 20 pM.
' 15	2. 100 pl de vírus repórter infeccioso redondo simples no Modified Eagle Médium de Dulbecco foi depois adicionado às células banhadas e o composto a uma multiplicidade aproximada de infecção (MOI) de 0,01, resultando em um volume final de 200 pl por cavidade e uma concentração do composto final de < 10 pM.
20	3. As amostra foram colhidas 72 h após infecção. 4. Infecção viral foi monitorada medindo a expressão de DNA luciferase
•	viral nas células infectadas usando um kit de ensaio de gene repórter luciferase (Roche Biochemicals Molecular, Indianapolis, IN). Sobrenadantes de células infectadas foram removidos e 50 pl do Modified Eagle Médium de
25	Dulbecco (sem fenol vermelho) e 50 pl de reagente de ensaio de luciferase reconstituído como descrito pelo fabricante (Roche Biochemicals Molecular, Indianapolis, IN) foram adicionados por cavidade. Atividade de luciferase foi depois quantificada medindo a luminescência usando contador de cintilação microbeta Wallac.
530	O percentual de inibição para cada composto foi calculado quantificando o nível de expressão de luciferase nas células infectadas na presença de cada composto como uma porcentagem daquele observada

445

para células infectadas na ausência do composto e subtraindo um tal valor determinado de 100.

6. Uma EC50 fornece um método para comparar a potência antiviral dos compostos desta invenção. A concentração eficaz para cinquenta por cento de inibição (EC50) foi calculada com o software de ajuste de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada composto, curvas de inibição foram geradas do porcentual de inibição calculado em 10 concentrações diferentes usando um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo 205). Os dados de EC50 para os compostos são mostrados nas Tabelas 2-4, Tabela 1 é a chave para os dados nas Tabelas 2-4.

Ensaios de citoxicidade foram conduzidos com a mesma HeLa usando metodologia bem-conhecida na técnica. Este método foi descrito na literatura (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker e MR Boyd: New soluble-formazan assay for HIV-1 cutopathic effects: application to highflux screening of synthetíc and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Câncer Institute. 81(8):577-586, 1989.

As células foram incubadas na presença de droga durante seis dias após os quais viabilidade célula foi medida usando um ensaio de redução de tintura (MTT) e determinado como um CC50, Este ensaio mede a atividade de redução intracelular presente nas células ativas de respiração. RESULTADOS

TABELA 1. CHAVE DOS DADOS BIOLÓGICOS PARA EC50S

Compostos * com EC50s >5 PM.....	Compostos com EC50s >1 μΜ mas < 5	Compostos com EC50 >50 nM mas não ainda testado em concentrações mais altas	Compostos com EC50 < 1 μΜ
Grupo C	Grupo B	Grupo A’	Grupo A

* Alguns destes compostos podem ter sido testados em uma concentração menor que sua EC50 mas mostrou alguma capacidade de causar inibição e desse modo deve ser avaliada a uma concentração mais alta para determinar a EC50 exata.

446

TABELAI

Nas Tabelas 2-5, X2, X4 etc. indicam o ponto de ligação.

R₂

N r₄

Exemples example = exemplo

			\|
Entrada da Tabela (Número do Exemplo)	R2	R3	R4	R9	A	EC50 \| ©rapo da Tabela 1
1 (Exemplo 1)	H	H	^x2O”^f	CH3		A
2 (Exemplo 2)	H	H	x₂ >CI	CH3	X,	A
4 (Exemplo 4)	H	H	^x!_O“^cc	H		A
5 (Exemplo 5)	H	H	.....° X₂ 0	GH3	X,	A
6 (Exemplo 6)	H	H	0	GH3	-	A
7 (Exemplo 7)	H	H	^X2 0 ‘L·/	H		A I

447

8 (Exemplo 8)	H	H		H	„ /=\	A
9 (Exemplo 9)	H	H		CH3	¹⁽⁴ YJ	A
10 (Exemplo 16)	H	H	ri ^{N N}	GH3		A
11 (Exemplo 17)	H	H		H	*Y~}	A
12 (Exemplo 18)	H	H	ó	GH3		A
13 (Exemplo 10)	H	H	*2 r	H		A
14 (Exemplo 19)	H	H	X₂ il	H	Xx-	A
15 (Exemplo 11)	H	H	I Γ ^N -	H	¹⁽⁴ A)	A’
16 (Exemplo 20)	H	H	X₂ N-''_S	CH3	X4	A
17 (Exemplo 21)	H	H	X₂ N _S	H	^X4~V	A

448

18 (Exemplo 22)	OMe	H	Λ ‘“—N % Me	H		A
19 (Exemplo 23)	OMe	H	x₂ í\|l N N	H		A
20 (Exemplo 24)	OMe	H	Λ nh₂	H	*¥Β	A
21 (Exemplo 25)	OMe	H	ó	H	.. õ	A
22 (Exemplo 26)	OMe	H	nh₂	H	X4-	A
23 (Exemplo 27)	OMe	H	x₂ f _ΝΑ_Ν.Μ_β W	H	¥3	A
24 (Exemplo 28)	OMe	H	X₂ I Z'· _N -M®	H	w	A
25 (Exemplo 29)	F	H	ó u__N Me	H		A
26 (Exemplo 30)	F	H	I 1 !] N	H	X₄	A

449

0*7' 2/	OMe	H	^2
(Exemplo 15)			N	N I
			o	N H
28	OMe	H		X₂
(Exemplo 32)			N	N
29	H	H		*2 \|
(Exemplo 33)			N	N 11
30	H	H		^X2
(Exemplo 34)

31	OMe	ri		^X2
(Exemplo 35)			N l	S
32	OMe	H		*2
(Exemplo 36)			I	I N
33	F	H		^X2
(Exemplo 37)			N	S

34	F	H		*2
(Exemplo 38)			N
			HN
35	OMe	H		*2
(Exemplo 39)			N
			HN -
36	OMe	H		*2
(Exemplo 40)			N	N

	Me
	H
	H
	H

I

450

37 (Exemplo 41)	F	H	[TO	Me	x₄	A
38 (Exemplo 42)	F	H	w J	H	*4 — Λ >	A
41 (Exemplo 45)	OMe	H	X₂ X S^Z V )=«· 0	H	X,	A
42 (Exemplo 46)	QMe	H	f² L i v- NH₂	H	MT	A
43 (Exemplo 47)	OMe	H	r _XNH o₂r Me	H	X4	A
45 (Exemplo 49)	OMe	H	X N N	H	X4	A
46 (Exemplo 13)	OMe	H	Xí N N O	H	^X4	A
47 (Exemplo 55)	OMe	H	Xz 1 ['íA^N Ϋ <Y^nh₂	H	X4	A

451

	48 (Exemplo 50)	OMe	UI li
	49 (Exemplo 14)	OMe	H
	50 (Exemplo 68)	OMe	H
Λ w	51 (Exemplo 69)	OMe	H
	CO (Exemplo 70)	OMe	LJ ti
	53 (Exemplo 71)	OMe	H
•	54 (Exemplo 72)	_____. OMe	— H
	CX □□ (Exemplo 82)	OMe	H
	56 (Exemplo 73)	OMe	H
	57 (Exemplo 83)	OMe	H

452

58 (Exemplo 84)	OMe	H	x₂ s CHO	H	mo	A
59 (Exemplo 85)	OMe	H	X₂ A G° OHO	H	A}	A
60 (Exemplo 74)	OMe	H		H	MZ)	A
61 (Exemplo 75)	OMe	H	^X2 fí N Ca_n„₂	H		A
62 (Exemplo 76)	OMe	H	Jl( Q Me	H	X4	A
63 (Exemplo 77)	OMe	H	-5E f	H	X4	A
64 (Exemplo 78)	OMe	H	n=R o :\|*\|	H	- }	A
65 (Exemplo 80)	OMe	H	X? A N- mh₂	H		A
66 (Exemplo 79)	OMe	H	^X2 II ^N N NH t	H	**.......o	A

453

67 (Exemplo 87)	OMe	H	X₂ ά A-oh o	H	AL	A
68 (Exemplo 81)	OMe	H	O top	H		A
69 (Exemplo 88)	OMe	H	/s ύ	H	AZ)	A
70 (Exemplo 89)	H	H	<	H	^A)	A

71 (Exemplo 90)	OMe	H	A z	H	X4	A
72 (Exemplo 91)	OMe	H	X₂à	H	X,	A
72 (Exemplo 92)	OMe	H	. N ’ S N	H	„ - X4	A
73 (Exemplo 93)	OMe	H	x₂ 1 s N ' _S.-	H	X4	A

454

74 (Exemplo 94)	OMe	H	ò NH O	H	X4	A
75 (Exemplo 95)	F	H	X₂ N N . '1	H	x.	A
76 (Exemplo 96)	Cl	H	*2 N NH N N	H	³⁽⁴......' _	A
77 (Exemplo 97)	OMe	H	A —z	H	X4-.	A
78 (Exemplo 98)	OMe	H	x₂ 0	H	X.	A
79 (Exemplo 99)	OMe	H	x_z N N 1 O NH	H	*	A
80 (Exemplo 100)	OMe	H	X_? 1 ti N - γ OMe NH₂	H	X.4	A
81 (Exemplo 101)	OMe	H	x₂ • N N OMe NH	H	X.	A
82 (Exemplo 102)	OMe	H	x₂ í ^N N	H	N X4-	A

455

f...................................... ; O a OO (Exemplo 103)	OMe	H	*2 I 1 ' í' 'n , n JJ t γ	LJ rí
84	OMe	H	X₂	H
(Exemplo			0
104)
			N í .......	Ϊ
85	H	H	ί *2 1 j	(R)-Me
(Exemplo				;
105)			N Jl
			N	í í
86	LJ Π	I H	1 ^2	(S)-Me ,

Α

(S)-Me

Α (R)-Me

Α

N *4

X (Exemplo í 106)

I

I . 87 ; (Exemplo ! 107) (Exemplo

108) (Exemplo

109) (Exemplo

110) (Exemplo

111) i (R)-Me i

(S)-Me

R-Me

456

92 (Exemplo 112)	Lj Π	H	X₂ A nh₂	(R)-Me	x₄
93	H	H	^X2	(R)-Me	x.
(Exemplo			Γ 1		^Λ4
113)			N T
			nh₂
94	H	H	^x2	(R)-Me
(Exemplo			N		^Λ4
114)			kx J
			nh₂
95	OMe	H	x₂ J ^&	H

! (Exemplo : 119) _______ j (Exemplo ! 116)

I:

L í

! (Exemplo

117) (Exemplo

115) (Exemplo

118)

457

100 (Exemplo 120)	OMe	H	X₂ c q⁵' n n A-*	H		A
101 (Exemplo 121)	H	H	Ϊ²rí? N ^XOH	(R)-Me	X , x₄	A
102 (Exemplo 121-2)	H	H	X₂ X fíX- _N	(R)-Me	-	A
103 (Exemplo 122)	H	H	x₂ N OH	(R)-Me	*-O	A
104 (Exemplo 123)	H	H	r í¹ X X ΌΗ	(R)-Me		A
105 (Exemplo 124)	H	H	X₂ X fíF Ή J Ύ OH	(R)-Me	-	A
106 (Exemplo 125)	F	H	X₂ / X j N	H	X4—	A
107 (Exemplo 138)	OMe	H	*2 1 N Ϊ O	H	^x<	A
108 (Exemplo 139)	Bi	H	X₂ ^N N	(R)-Me	X<	A
109 (Exemplo 140)	F	H	Λ	H	x<	A

458

110 (Exemplo 141)	F	H	Λ N	(R)-Me		A
111
112 (Exemplo 143)	Cl	H	X? N N NH₂	H	X.	A
113 (Exemplo 144)	Cl	H	*2 N N	H	X«	A
114 (Exemplo 145)	F	H		H	x₄	A
115 (Exemplo 146)	F	H	A	H	X,-	A
116 (Exemplo 147)	F	H	X X ^{Z 2} Q	H	x₄	A
117 (Exemplo 148)	F	H	*2 NH N	H	*4	A
118 (Exemplo 149)	Cl	H	*2 N Nx J T OH	H	>4	A
119 (Exemplo 150)	H	H	*2 nh₂	(R)-Me	*4“ '	A

I

459

120 (Exemplo 151)	OMe	H	*2 ò	H	N=C ¹⁽⁴ V//'	^Λ 1
121 (Exemplo 152)	Cl	H	1 0- NH ó	H	X4-	A.....
122 ...... (Exemplo 153)	H	H	Λ νη₂	(R)-Me		A \|
123 (Exemplo 154)	F	H	X₂ ¥ u	H	X.	A
124 (Exemplo 155)	OMe	H	x₂ [ N W ¥ ^N Yh	H	^X4_ _'	A
125 (Exemplo 156)	OMe	H	X	H	X4	A
126 (Exemplo 157)	H	H	x₂ JL Cl ' N N OH	(R)-Me	X4	A
127 (Exemplo 165)	Cl	H	«i l li Δ	H	0 x<— OtBu	A
128 (Exemplo 166)	F	H	V <¥^xnh V^N	H	I⁴ Ύ Br

460

129 (Exemplo 167)	F	H	X O	H	;· Br
130 (Exemplo 162)	H	H	t 1 OH	(R)-Me	^x*~ '	A
131 (Exemplo 163)	Cl	H	«2 N N HN N	H	^x- _	A
132 (Exemplo 164)	H	H	x₂	(R)Me	^X4 .	A
			COOH
133 (Exemplo 169)	OMe	H	W /'S NH J ⁰ N	H	X4-
134 (Precursor 5t)	OMe	H	Xz ÇN	H	V x<-o	A
135 (Exemplo 170)	H	H		(R)-Me	*4	A
			COOH
136 (Exemplo 171)	OMe	H	X₂ r	H	^x*	A

461

137 (Exemplo 172)	OMe	H	HN	H	X4-	A
138	OMe	H	X₂	H	Νς	A
(Exemplo 173)			A %		A
139 (Exemplo 174)	OMe	H	X N % M	H	*· _	A
140 (Exemplo 175)	OMe	H	X G N A	H	/=\ x.A X ⁴ YJ	A
			N Z*X
			k
141 (Exemplo 176)	OMe	H	Λ V	H	X»-	A


142 (Exemplo 177)	OMe	H	x₂ .....N n y ^N%A T í X	H	X‘	A
			H
143 (Exemplo 178)	OMe	H	X₂a N T N J A	H	X4	A
			J o

462

144 (Exemplo 179)	OMe	H	--	H	^x-	A
145 (Exemplo 180)	OMe	H	Λ N 1	H	N .. X₄	A
146	OMe	H	X₂	H	M=X V ............./ \	A
(Exemplo 181)					-TO/

147 (Exemplo 182)	OMe	H	*2 L 0 N T OMe	H	N= v / ^x-	A
148	OMe	H	X₂	H	Jfc X<—	A
(Exemplo 183)			0

149 (Exemplo 184)	OMe	H	x₂ N N ¹ O N	H	Ifc X₄	A
150	OMe	H	x?	H	N	A
(Exemplo 185)			N N . J		X₄
			x^Nx í i t......J

463

151 (Exemplo 186)	OMe	H	x₂ N I N ' h.n	LJ ti	X4	N	A
152	OMe	H	x?	H			A
			N		V	ZZ
(Exemplo			N
187)			N
153	OMe	H	^χ2	H		Λ—%	A
			N		X4—
(Exemplo			N
188)			N
154	OMe	H	I x₂	H			A
			N		Y ______ Λ4
(Exemplo			N
189)
155	OMe	H	^X2	H		r=\	A
			N		X4
(Exemplo			^N			I--ff
190)
156	OMe	H	^χ2	H			A
					X4
(Exemplo			I N
191)
157	OMe	H	! 'W' í *2	H			A
			I -N		X4—
(Exemplo			íT '			I—V
192)			¹ f₃c^x
158	OMe	H	R	H		=V	A
(Exemplo			1 N		X4
193)			í t : ^N ..................
159	OMe	H	χ₂	u Π			A
			1 1:		X4~~	C V
(Exemplo			........ N			N
195)			1 N
160	OMe	H	! X₂ 1 1	H		^ü N	A 1
(Exemplo			1 M		X4
196)			N ¹
161	OMe	H	x?	H		_ZM	A
			! 5		y Λ4—	4 1
(Exemplo						%^-S
197)			N ’

464

162 (Exemplo 198)	OMe	H	*2 N	H	H ^H NH₂	A
163 (Exemplo 199)	OMe	H	N	H	X4-O	A
164 (Exemplo 200)	OMe	H	Λ N	H	N=\ Ά?	A
165 (Exemplo 201)	OMe	H	£ On N _: '	H		A
166 (Exemplo 209)	F	H	H A A~OEt O	H	X,	A
167 (Exemplo 210)	F	H	X1 h'Q /nh₂	H	x<	A
168 '(Exemplo 211)	F	H	*2 nA I Á h^N zz~NHMe O	H	X O x₄	A
169 (Exemplo 212)	F	H	N H < O	H	_x X4	A
170 (Exemplo 213)	F	H	X₂ o ; h'ⁿY r XrV o _H	H	x₄	A

465

171 (Exemplo 214)	F	H	«2 Η \ AOH 0	H	Ato	A
172 (Exemplo 215)	F	H	x₂ N ^N ' N	H	X4—J}>	A
173 (Exemplo 216)	F	H	Xz NA N .	H	MI /	A
174 (Exemplo 217)	F	H	Xz νΆ N	H	í A X4
175 (Exemplo 218)	F	H	x? [I #	H	I A X4
176 (Exemplo 219)	F	H	X₂ N	H	- ! A X4
177 (Exemplo • 220)	F	H	X_?	H	A X₄
178 i (Exemplo 221)	F	H	Xz ó	H	: A x₄
' 179 ^; (Exemplo 222i	F	H	X₂	H	' A X4
180 (Exemplo 223)	OMe	H	x_; nA Η N H	H	. i A X4
; 181 ; (Exemplo j 224)	OMe	H	w M II N ^NA H	H	\| A X4

466

182 (Exemplo 225)	OMe	H	N N ^N N	II Π		A
183 (Exemplo 226)	OMe	H	N N M 0	H		A
185 (Exemplo 240)	OMe	H	kl \	H	^x4	A
186 (Exemplo 247)	OMe	H	x₂ 1 íjf pOH	H	X4	A
187 (Exemplo 248)	OMe	H	ò ^OH	H		A
188 (Exemplo 249)	OMe	H		H	X4	A
189 (Exemplo 250)	OMe	H	^N N (CHjUCHj	H	X4-	A
' 190 (Exemplo \| 251)	OMe	H	r % NH,	H	X,-	A
191 (Exemplo 252)	OMe	H	H VJ	H	x₄	A

467

192 (Exemplo 264)	OMe	H	Y^N o ) A vç	H	/=\ ^x*.....yj	A
193 (Exemplo 273)	OMe	H	^N 0	H	X< '	A
194 (Exemplo 274)	OMe	H	Xz ..... r W < ,^N ^N V^NHMe f 0	H	X4	A
195 (Exemplo 275)	OMe	H		H	Xí	A
			» 1 N —“s, ^N y-N(CH₃) 0
196 (Exemplo 276)	OMe	H	í² ^N N -NHMe	H	X4	A
			O
197 (Exemplo 277)	OMe	H	X₂ ^N N OH ' ' Λ	H	X4	A
198 (Exemplo 278)	OMe	H	x₂ N N	H	X4	A


199 (Exemplo 279)	OMe	H	X₂ N N	H	*4	A
			(CH₂)₃CN

468

200 (Exemplo 280)	OMe	H	*2 I % ii ( ) N--/	H
201 (Exemplo 281)	OMe	H	£	H
202 (Exemplo 282)	OMe	H	í* Z^N'N %J	H
203 (Exemplo 283)	OMe	H	/-“z : g	H
204 (Exemplo 284)	OMe	H	ÒÇl	H
			ÒH
205 (Exemplo 285)	OMe	H	x₂ % WO	H	, X,
206 (Exemplo 286)	OMe	H	An W ©2	H	X,
207 (Exemplo 287)	OMe	H	A» 1. >í	H	X,
			f₃c

469

208 (Exemplo 288)	OMe	H	?² z% vi /Q CF	H		A
209 (Exemplo 289)	OMe	H	zⁿ-n \\ a W-“\ S(CH₂)₂CH	H	X4	A
210 (Exemplo 200)	OMe	H	f² z^N n \\ fl Ή 'Ά ^SSO₂(CH₂)2	H	X4-	A
211 (Exemplo 291)	OMe	H	X₂ ogh₃	H	X4	A
212 (Exemplo 292)	OMe	H	Z^N'N Vç / COOH	H	X4	A
213 (Exemplo 293)	OMe	H	COOMe	H	*4	A
'214 (Exemplo ‘ 294)	'OMe	H	f² zⁿ'n Ví HOOC	H	*4	A

470

215 (Exemplo 295)	OMe	H	X₂ Γ L<y HOOC	H	X4- í .	A
216 (Exemplo 296)	OMe	H	/^N Ή O .‘Jí N ^J -	H	^X‘	A
217 (Exemplo 297)	OMe	H	Λ II 0 H ^x	(R)-Me	χ.	A
218 (Exemplo 298)	F	H	J* n _n o¥ X / N W	H	X4	A
219 (Exemplo 299)	F	H	x₂ N HN _N	H	** . „	A
220 (Exemplo 300)	F	H	x₂ N _N 0	H	X4-<¥	A
221 (Exemplo 301)	F	H	Α- ν	H	x₄	A
222 (Exemplo 303)	F	H	nⁿ u	H	X₄	A

471

223 (Exemplo 304)	F	H	x₂ TO í	H	~^: (a _ 1 „
223 (Exemplo 305)	F	H	X, ^Nó	H	Xa ^A
224 (Exemplo 306)	F	H		H	- 1 A 14 i V '· Ϊ i ........... I
225 (Exemplo 307)	F	H	1 N V- 'Lí	H	A Xa il 1
226(Exemplo 308)	F	H	ú	H	; a Xa i
227 (Exemplo 309)	F	H	X₂ 1 .N N A TO h₂n	H	X . ’^A X. ! !
228 (Exemplo 310)	F	H	x₂ 1 .N	H	- ' A x, .
229 (Exemplo 311)	F	H	Xa 1 ^N COOEt jgJ	H	( A x.
230 (Exemplo 312)	F	H	_x N Mn N ire	H	' i A x,- j
231 (Exemplo 313)	F	H	*2 1 „N M h₂n^{x n}	H	TOA Xa
232 (Exemplo 316)	MeO	H	Ν'Τ A ff	H	' Ia Xa

472

I ’ Ç

233 (Exemplo 318)	MeO	H 2 I χ-—N	H	^x*	A
234 (Exemplo 319)	MeO	H	x₂ nⁿ - N	H	^x*	A
234 (Exemplo 321)	MeO	H	. N	H	^x-	A
235 (Exemplo 323)	MeO	H	CM i T ? i	H	X.-	A
236 (Exemplo 325)	MeO	H	,N	H	X4	A
237 (Exemplo 327)	MeO	H	^X2nⁿ m JLJ	H	X4	A.....
238 (Exemplo 329)	MeO	H	*2 Í^N N ^Λοοοη	H	*★-	A
239 (Exemplo 330)	MeO	H	*2 J NH	H	X,	A
240 (Exemplo 331)	MeO	H	*2 ^N SO;M< 'fo^N	H	_x /=\ X4	B
241 (Exemplo 342)	MeO	tt	^N NH N	H	X.	A

473

242(Exemplo 341)	MeO	H	A N	H	C X₄ t
243 (Exemplo 343)	OMo	H	^X2 F	H	A x₄
244 (Exemplo 344)	OMe	H	Cl	H	A x₄
245 (Exemplo 346)	OMe	H	n ^N h₃c	H	, - ' A x₄
246 (Exemplo 349)	OMe	H	c/G h₃c	H	A x₄
247 (Exemplo 351)	OMe	H	z	H	A X₄

TABELA 2-1


Entrada da Tabela	R2	R3	R4	R	A	EC50 Grupo

474

(Número do Exem- plo)						da Tabel a 1
1 (Exemplo 194)	OMe	H	p N	Me	. /=\	A
2 (Exemplo 227)	OMe	H	>2	(R)-Me	N *4	A
3(Exemplo 228)	OMe	H	X₂ N ''	(S)-Me	N x₄ ’	A
4 (Exemplo 229)	OMe	H	x₂ I ^N N	Et	N X₄	A
5 (Exemplo 230)	OMe	H	í² Λ N >	(R)-Me		A
6 (Exemplo 231)	OMe	H	x₂ά	(R)-Me	X“	A
(Exemplo 232)	OMe	H	X» N N V Ji	(R)-Me	^X1\	A
7 (Exemplo 233)	OMe	H	X₂ Λν M ^XOEt	(R)-Me	x₄	A j

475

8 (Exemplo 234)	OMe	H	ÍA (CH₂)₂COOH	(R)-Me	mT)	I^a
8 (Exemplo 235)	OMe	H	X₂ 1 ΛN VA γ OH	(R)-Me	x₄	A
9 (Exemplo 236)	OMe	H	V Vq OH	(R)-Me	x₄	A
10 (Exemplo 237)	OMe	H	x₂ ho' IqJ	(R)-Me	x₄ ...	A
11 (Exemplo 238)	OMe	H	v'( ch₂gch₃	(R)-Me	X4	A
12 (Exemplo 239)	OMe	H	,^N N vq CH₂NMe₂	(R)-Me	x₄	A
13 (Exemplo 241)	OMe	H	x₂ ch₃	(R>Me	X₄	A
14 (Exemplo 242)	OMe	H	x₂ ^H3C -j	(R)-Me	*4	A
15 (Exemplo '243)	OMe	H	X₂ ^N N tBu	(R>Me	X₄	A
16 (Exemplo 244)	OMe	H	Xz ! N N CF_:i	(R)-Me	X₄	^A

476

17 (Exemplo 245)	OMe	H	A» N	(R)-Me	^9)	A
18 (Exemplo 246)	OMe	H	X₂ O»	(R)-Me	......	A
19 (Exemplo 253)	OMe	H	X, ⁿⁿ	(R)-Me	X,	A
20 (Exemplo 254)	OMe	H	I H_aN	(R)-Me	X4	A
21 (Exemplo 255)	OMe	H	N	(R)-Me		A
22 (Exemplo 256)	OMe	H	n'^Nn	(R)-Me		A
23 (Exemplo 257)	OMe	H	* A» oh	(R)-Me	X.	A
24 (Exemplo 258)	OMe	H	/% .λ NH₂	(R)-Me		A
25 (Exemplo 259)	OMe	H	N , ^N N • ^xcoch₃	(R)-Me	** Az	A
26 (Exemplo 260)	OMe	H	X, Ph	(R)-Me	X,	A

477

	27 (Exemplo 261)	OMe	H	2 <'A N a;	(R)-Me	‘•O	A
	28 (Exemplo 262)	OMe	H	X₂ ^N N NHCOCH3	(R)-Me	X4 ’	A
•	29 (Exemplo 263)	OMe	H	z N X r>	(R)-Me	X4	A
	30 (Exemplo 265)	OMe	H	xz..... I N A ^N\, N N	(R)-Me	X4	A
	31 (Exemplo 266)	OMe	H	X₂ N N nh₂	(R)-Me	X4	A
•	32 (Exemplo 267)	OMe	H	x₂ N N ' NH₂	(R)-Me	X₄ ^N	A
	33 (Exemplo 268)	OMe	H	x₂ SO₂Me	(R)-Me	N X₄	A
	34 (Exemplo 269)	OMe	H	X₂ N N	(R)-Me	N X4	A
	35 (Exemplo 270)	OMe	H	X₂ N N	(R)-Me	N X4	A

478

36 (Exemplo 271)	OMe	H
37 (Exemplo 272)	OMe	H
38 (Exemplo 314)	F	H
39 (Exemplo 315)	F	H
40 (Exemplo 317)	OMe	H
41 (Exemplo 322)	MeO	H
42 (Exemplo 324)	MeO	H
43 (Exemplo 326)	MeO	H
44 (Exemplo 328)	MeO	H
45 (Exemplo 334)	MeO	H

OH w

N

N x₂

N > ^N

N x₂

N N

N X₂ ^{N N}>

-N

MeO x₂

N N

N x₂

N N

NH _

(R)-Me x*— (R)-Me _X4 ^N (R>Me (R)-Me (R)-Me (R)-Me (R)-Me (R)-Me x< Í^A

X4 (R)-Me x₄ (R)-Me x₄ ’^A

479

46 (Exemplo 335)	MeO	H	jr A PK ^NH	(R)-Me		A
47 (Exemplo 336)	MeO	H	A “ NH Et‘	(RJ-Me	x₄ ,	A
48 (Exemplo 337)	MeO	H	An Ϊ t / ......,fcÍLl z ΗΗ O	(R)-Me	X4	A
49 (Exemplo 338)	MeO	H	x₂ n'A NH 'í í N	(R)-Me	X.	A
50 (Exemplo 339)	MeO	H	An /-NH t Cl	(R)-Me	^Ά	A
51 (Exemplo '340)	MeO	H	O NH /lí o	(R)-Me	X4	A 1
52 (Exemplo 341)	MeO	H	X ^N NH ⁵ N	(R)-Me	X,	^A
53 (Exemplo 345)	MeO ;	H	X₂ N N o	(R)-Me	x₄	A

480

54	MeO	H	J² V> Λ⁰	(R>Me	X4	A
	(Exemplo 347)
	55 (Exemplo 348)	MeO	H	x₂ _OA 0	(R)-Me	Xd	A
	56 (Exemplo 350)	MeO	H	^H’^c¥>	(R)-Me	X₄	A
•	57 (Exemplo 352)	MeO	H	Ν—γ oh₃	(S)-Me	X4	A

TABELA 3 ο

Y-A

Example 56

example = exemplo

Entrada da Tabela (Número do Exemplo)	R2	R3	R4	R9	A	EC50 Grupo da Tabela 1
1 (Exemplo 56)	H	H	«A ² M	CH3		B

481

Entrada da Tabela (Exemplo No.)	R2	R3	R4	R9	A	EC50 Grupo da Tabelai
1 (Exemplo 65)	H	H	x₂ - och₃	H	^xAZ)	A
2 (Exemplo 66)	H	H		(S> CH3		A
3 (Exemplo 67)	H	H	^x2~~^~~~^~och₃	(R)-Me	O	A
4 Exemplo (57)	H	H		(R>Me	^χ- O	A
6 (Exemplo 64)	Cl	H		(R)-Me	-a	A......
7 (Exemplo 58)	Cl	H	f 0 ' N'⁰--	(R)-Me	A	A
8 (Exemplo 60)	Cl	H	X_a 1 N NH	(R)-Me	-O	A

482

9 (Exemplo 61)	Cl	H	N ^x NH	(R)-Me	*<......Çj	A
10 (Exemplo 62)	Cl	H	^X1 N NH Y	(R>Me		A
11 (Exemplo 63)	Cl	H	Λ ^V _N=/	(R)-Me	X»	A
12
13 (Exemplo 51)	H	H	T N h	(R)-Me	X.-	A
14 (Exemplo 52)	H	H	Xi _N ^N . ^Ί	(R)-Me	*4	A
15 (Exemplo 53)	H	H	X₂ N S	(R)-Me	/=\ ^x“	A
16 (Exemplo 54)	H	H	x₂ / 0	(R)-Me	X₄	A
17 (Exemplo 86)	H	H	w /'	(R)-Me	X.,	A
18 (Exemplo 126)	H	H	X₂ N 0	(R)-Me	x A ⁴ w	A
19 (Exemplo •127)	H	H	X₂ s	(R)-Me	1 J	A

483

(Exemplo

128) (Exemplo

129) (Exemplo

130) (Exemplo

131) (Exemplo

132) (Exemplo

133) (Exemplo

134)

(Exemplo

135) (Exemplo

136) (Exemplo

137) (R)-Me (R)-Me (R)-Me

(R)-Me (R)-Me

484

30 (Exemplo 158)	H	H	x₂ N N	H	x₄	A
31 (Exemplo 150)	H	H	X₂ N	H	**.....	A
32 (Exemplo 160)	H	H	x_? N OMe	H	f==\ ^Xí	A
33 (Exemplo 161)	H	H	X? N n-n Ph	H	*	A
34 (Exemplo 202)	H	H	X₂ % ¹ NH	H	X4	A
			O
35 (Exemplo 203)	H	H	x₂ o	H	X,	A \|
			> /
36 í (Exemplo 204)	H	H	x₂ N O	H	X₄	A
37 (Exemplo 168)	H	H	X₂ , -o _ZS	H	K,	A
38 (Exemplo 205)	H	H	N^N _N	H	X4	A
39 (Exemplo 206)	H	H	X₂ N N N	H	x.i	A
40 (Exemplo 207)	H	H	X₂ ^Nô	H	^X4	A

485

41	H	H	Xa	H	/=\	A
(Exemplo 208)			I ,N. N \\ //

TABELA 4-1

Entrada da Tabela (Exemplo No.)	R2	RS	R4	R9	A	EC50 Grupo da tabelai
1 (Exemplo 353)	H	H	^xTO'j	H	TOZ)	A
2 (Exemplo 354)	H	H	í ! ^z	(S> CH3	x₄	A
3 (Exemplo 355)	H	H	N XrTO N	(R)-Me	'‘‘‘O	A
4 Exemplo (356)	H	H	x₂-n ^N ch₃	(R)-Me		A
6 (Exemplo 357)	Cl	H	x_; / N	(R)-Me	/=\	A
7 (Exemplo 358)	Cl	H	w-n 7	(R)-Me	^x- '	A

486 (BS

8 (Exemplo 359)	Cl	H	CH_S ^X? ^N J N-	(R)-Me		A
9 (Exemplo 360)	Cl	H	x₂ Λ h₃c	(R)-Me	X.-	A
10 (Exemplo 361)	Cl	H	?² 'V N	(R)-Me	X4-	A

MÉTODO PARA EXTRAPOLAR % DE INIBIÇÃO A 10 pM

Os compostos de Tabela 5 abaixo foram todos observados ser muito potentes no ensaio descrito acima usando % de inibição como um critério. Na Tabela 5, X2, X4 etc. indicam o ponto de ligação. A maior parte 5 vasta dos compostos apresentou maior que 98 % de inibição a uma concentração de 10 pM. Os dados foram calculados a 10 pM da maneira a seguir:

MÉTODO PARA EXTRAPOLAR % DE INIBIÇÃO A 10 pM

Os dados na Tabela 5 foram obtidos usando os procedimentos gerais acima e petos métodos a seguir. Os dados não são relatados para todos os compostos uma vez que os dados para todos os compostos são relatados pelo método alternado nas Tabelas 1-4 anteriores. O percentual de inibição para cada composto foi calculado quantificando o nível de expressão de luciferase em células infetadas na presença do composto como uma porcentagem daquele observada para as células infetadas na ausência do composto e subtraindo um tal valor determinado de 100. Para os compostos testados em concentrações menores que 10 pM, o percentual de inibição a 10 μΜ foi determinado através de extrapolação usando a característica de ajuste de curva XLfit do sofware de planilha eletrônica

Microsoft Excel. As curvas foram obtidas de 10 pontos de dados (% de inibição determinado em 10 concentrações de composto) usando um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo de XLfit 205: y = A + ((BA)/(1+((C/x)D))), onde, A = y mínimo, B = y máximo, C = logECSO, D = fator //613

487 de declive, e x e y são valores de dados conhecidos. Extrapolações foram executadas com os parâmetros A e B destravados.

Desse modo, os compostos desta invenção são todos inibidores

antivirais potentes com base neste ensaio.

TABELA 5

Precursor 8 Exampte 1 exampte - exemplo or-ou

Composto #	% inibição médio a 10 pM

Precursor 8	85 %
Exemplo 1	56%

OUTROS COMPOSTOS DA INVENÇÃO:

Os inibidores de 5-aza mostrados na Tabela 6 devem também ser agentes antivirais ativos. Eles são também parte da invenção e poderíam ser preparados dos precursores 1 a ou 2s ou os precursores de 7-desbromo-

7-cloro correspondentes que são analogamente preparados aos métodos aqui ou usando outros métodos aqui descritos.

488

TABELA 6

5-aza inhibitors aza inhibitors = inibidores de 5-aza

Entrada da Tabela	R2	R3	R4	R9	A
(Número Exemplo)	do
1	MeO	H	_w 4 o	H	-o
2	MeO	H	»2-4 )	H	-Ό
3	MeO	H	s Xa N '	H
4	MeO	H	0 *2	H

Os compostos nas Tabelas a seguir exemplificam sem restrição alguma os muitos inibidores adicionais que poderíam ser preparados usando a metodologia aqui contida ou exemplificada na preparação dos compostos da invenção.

489

TABELA 2A

Additional Inhibitors = inibidores adicionais

R2 R3 R4

OMe Η A

N

R9

H

oh

SMe

ι ί \

490

Η

COOMe

481

	ο ΓΊ
	Η	7=\ VJ*
	Η	Χ< '
	Η	χ₄ ‘
	Η	*c~% fí
	Η	χ₄ -

492

OMe	H
	OMe	H
	OMe	H
	OMe	M Π
	OMe	H
	OMe	n

493

	OMe	M í ΓΊ i
	OMe	LJ 1 Π 1 1
1 ύ	H .
	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H í 1 1.
	OMe	H i i
	OMe	H
		í 1

494

	OMe OMe	H -—·—· H

	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H

j OMe ' H í Ϊ

N

495

496

F i	H H	*2 N N ' N X? N N nh₂	\| H 1 ! H t 1 i [
	OMe
	OMe	H	X₂ s N N	H Ϊ ( 1 (
r	OMe	u Π	^x2 N ί N '' N	! LJ i Π 1 í t
	OMe	H	X₂ i o o . P^- _ 0 ⁰	H i 1 1
	OMe	H	^X2 ; s j N-	H
	OMe	H	Xz ; s N nh₂	- H
	OMe	H	x₂ S ' _N N NH	; H 1

497

	OMe	H	x₂	0 ll N OH
	•OMe	H	x₂	O
				\|\| N
				nh₂
	OMe	H	X^	. o
				'Z
				NH /
	OMe	H		*2
				íl 1*
1 I		o o	N ¹	1 —í li 1
	OMe	H	v *2	0
1			\|\| ---n Λ A W

498

	OMe	u FJ	x_z	H	toto
N HO	N	N
	OMe	H	X₂	N	S -nh₂ N	H	-Ç }
	OMe	H	x₂	N	S //- -OH νΓ	H	X4’·—
	OMe	H	x₂	N	s --Me N	H	X4
	OMe	H	*2		S	H	X.1
				N	N
	OMe	H	X₂	N	S N	H	X4
					nh₂
	OMe	H	*2	N	s N	H	X4 to
					OH
	OMe	H	X₂	N	S N	H
	OMe	H	x_?	N	S N	H	X4
	'OMe	H	X2	N	O N	H	X₄
					NH₂
	OMe	u rí	Xz	N	O N	H	X4
					OH		. J
	OMe	H	Xí	N	O N	H	X4

400

	OMe	H	—y—-- x₂	0 Π N N	H	^4
	OMe	H	*2	O g -nh₂	H	X4
	OMe	H	*2	, O II OH ^N N	u Π	X4 \
	OMe	H	x₂ 1 -X— *2 II	O -Me ^N N	H	X4
	OMe	H	O r. \ 1 1	H	X4
	OMe			^N N
	H	x_? !	H N -nh₂ ^N N	H	X4
1 OMe í 1' j	H	X₂	H N - -OH * N	H	X4 '
OMe 1	H H	*2	H N -Me ^N N	H	X4
OMe	*2	H N	LJ Π	X4
				^N N
	OMe	H	*2	S 1 ^N	LI Π	X4 .
: l i f			NH₂
, OMe	H	*2	S N	H	/ X<—'
			OH
: OMe [	H	X₂	S N	H	X4
1 OMe	H	X₂	. s h .ⁿ	H	x₄

500

	OMe	1^H
	OMe	j H ( ί 1 (
	OMe	H i !
	OMe	H 1
		1 ..
	OMe	H
	OMe	H
	OMe	: ^H 1
		1 „:L._............
	OMe	H
	OMe	‘ H
	OMe	H í
	OMe	H í (
\| OMe	H t
\| OMe	H

s

	H	*4
	H	X.4
2	H
-nh₂	H	X4
-OH	H	x₄ : ,
-Me	H	x₄
	H	X₄
-nh₂	u n	X₄
-OH	li	x₄
-Me	H	V /' \ í Λ4
	H	X4
-nh₂	Π
-OH	ri	^X4

501

TOMe ! Η

502

	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H

	Η
	Η	Α_)
	Η	χ₄ Ό
	Η	Χλ
	Η	Χ4
	Η
	Η

503

COOH

HOOC

COOH

x₄

X4

504

	Η
	Μ Π
	Η
	Η
	Μ Ο
	Η
	Η
	Η

εΛΚ vU.V

	OMe	L\| Π
• OMe 1	H
. OMe	H

	OMe	H
OMe f	H
	OMe	H
	OMe	LJ Π
	OMe	H
. OMe	H

x₂	j H	/===\
^N
HO N
X₂	H	/=\
li ^N		*4
h₂n n
*2	H	X₄
N
MeHN N

506

OMe	H	í *2 N	lí Π		J
			i P 1 Me₂N N'
	1
OMe		H	*2	H
			, ^N		V / *4—y	J
			1’ , 1 N

Os inibidores na Tabela 4a poderíam ser preparados usando procedimentos análogos que foram demonstrados para preparar os exemplos na Tabela 4.

TABELA 4A

O

£>

Outros inibidores

507

4	υ Γί	1—1 ΓΊ	*2 ^'Ν νη₂	LJ FÍ	x₄
C	LJ ΓΊ	Η	χ₂ 8-( N(CH₃)₂	H	W · Aig· s
6	Η	Η	Χ₂ s= C(O)NH₂	H	X₄
7	Μ Π	Η	χ₂ o N ch₃hn 0	u rí
8	Η	Η	x₂ /TOnh V=H MeHN·J O	t..j rí	x₄
α		Η	X₂ NH N H₂N 0	H	X₄

ο

Ν *3χ

Ν

Ο

Ν

Η

508

	R2	R3
	OMe	H
	F	tj O
	Cl	H
	Γ' r	H
	OMe	H
	OMe	H

	F	H
	F	H

R4	R9	A
x₂ [	N	(R) ou : (S) Me	x$—¹ /
OH
*2		i (R) ou
N	NH	(S) Me
N		f
X₂	N	; (R) OU i (S) Me
N		í
*2		i (R) ou	/=¾
	N i 1	j (S) Me 1

N N	I
¹ SMe
^X2	(R) ou
! l ! N S	(S) Me	X4
¹ N=
NH
O -
O	(R) ou	v
1 1 N N II J	(S) Me	X4 —\X
N 1 II 1 A/
	(R) ou	^X4O
I 1 ί N ' ^N	(S) Me
1 N
0	(R) ou	x₄ -
1 · ^x2	(S) Me
1 HN .
i 1 ' \| ....

509

τ (R) (S) Me

OMe ί (S) Me

X₄ (R) (S) Me (R) ' (S) Me (R) <

(S) Me (R) ou (S) Me

	N	N
Cl	H
		H	H
			CO OMe
F	M ΓΊ		*2
			N
		\| N	N
			SMe
OMe	H		*2
			\| N
		O	. .NH
		1	nh₂

(R) (S) Me

510

OMe Η

OMe ΐ Η

OMe Η

x₂	(R) ou (S) Me	Xj
ο	Ν
Ν NF	ΝΗ ί
			(R) ou
		I Ν	(S) Me
	Ν	I I
ο		ΝΗ
		ΟΗ
		Χζ	(R) ou	/=\
		I Ν	(S) Me	X4—Ç ç
	Ν
θς	¥	ΝΗ
	L.	Ό
		Χ₂	(R) ou
		' Ν	(S) Me	X* ' '
	Ν	!J
0		ΝΗ
		Ν
	Χ₂		(R) ou	-rzzr
			(S) Me	X4 “
ί
Ν
	ΝΗ
	Ν

511

(R) (S) Me i (R) ou ! (S) Me (R) ou (S) Me

	OMe	H
	OMe	H

1 !		1 <i N N
OMe	H	^Xz J
í		t lí N N 1
I

OU *4“ X₄ (R) (S) Me

:<^s>Me	X₄—
> (R) ou
(S) Me 1	^X4
! (R) ou
; (S) Me 1

512

H	H	1 HOOC
OMe	H	// _nA
OMe	H	X₂
		N NH N-'
OMe	LJ li	x₂
		N S N - NH O-

—X.

N x₂ —t—

	OMe	H
	OMe	LJ Π
	OMe	H
	OMe	H

X₂ x₂

-Cfo

X?

-nh₂ (R) (S) Me ou (R) (S) Me ou (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) (S) Me ou (R) ou (S) Me (R) : (S) Me

I ou x₄

x₄

v

At

X4

-NH

......

' (R) ^! (S) Me ou

513

	OMe	H	x₂ N s- 0	(R) ou (S) Me		A
OMe	H	^X2		(R) ou
			' N		(S)Me	^X4 A	_/
			s
			,_f ir.··	-NH
			0
	OMe	UI ΓΊ	X₂		(R) ou	^X4”C
			·, N	NB	(S)Me	A
			V f S	Z”
				-NH
			o
	OMe	H	*2		(R) ou	x₄	=\
			N		(S) Me	—A
				N
			O
	OMe	H	x₂		(R) ou	x₄
			s		(S) Me
			N~	-N
			0
	OMe	H	x₂ s		(R) ou (S) Μθ	X₄

			N	O
			O
	OMe	H	X;		(R) ou
			S		(S) Me	x₄
			N	OH
			0
	OMe	H	*2		(R) ou	*4---'
			S		(S)Me
			n—': HN	—N

514

I I
	OMe	H	x₂ xL. \ S N—\ \ _N \ / \__N	(R) ou (S) Me
	OMe	H	¢^8 N““	(R) ou (S) Me	^X4
	OMe	H	A² <A O \=N	(R) ou (S) Me	^x4
	OMe	H	X₂ 0 \ /	(R) ou (S) Me	^X4
			\--nh₂ 0
	F	H	Xg , N	(R) ou (S) Me	^X4 -
			Η i N N
F	j’*”!	f² N \| N N	(R) ou (S) Me	χ₄ -
F	H	i² N N II ¹ ¹¹ N	(R) ou (S) Me	X4 “
	OMe	H	*2 Ιι 1	(R) ou (S) Me	^x4 4yj!
			II 1 N N 1
			1 nh₂		.........

515

(R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me

Ν (R) (S) Me


	OMe	M ΓΤ
	OMe	H
	OMe	H

(R) ou (S) Me (R) (S) Me

516

(R)

I (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me

(R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me

517

OMe	LJ ri	x₂ N
OMe	UI π	X₂ 7i N
OMe	H	X₂ h II N
OMe	H	X₂ N
OMe	H	x₂ N
OMe	H	*2 N
OMe	H	X₂ N
OMe	Ι\|ι·μ\|	x₂ N
OMe	H	X₂ N N
OMe	ui Π	X₂ N
OMe	H	x? N N
Θ	H	x₂ N

Ν

S

Ν

S

Ν

ΝΗ₂

ΟΗ

Ν

CH,

COONH_Z

S

Ν

S

Ν

S

Ν

S

- - ΟΗ s

N

S

NH₂

N

NH

Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me χ₄

Χ4

χ₄

X₄

(R) ou (S) Me


(R) ou
(S)Me	X4
(R) ou
(S)Me	x₄
(R) ou	/ ......\
(S) Me	X4
(R) ou
(S) Me	x₄
(R) ou
(S) Me	x₄

518

	p·	H	^X2 N % i N % CH3
	F	LJ Π	X₂	T N	_SN NH X
	F	H	x₂	N
				N	coonh₂
	F	u ΓΊ	x₂	N	s
	OMe	H	x₂		0
				N	N
					nh₂
	OMe	H	x₂		O
!			N	N
				OH
: OMe	H	X/		O
				il N	N
: OMe	H	x₂		0
			N	N
	OMe	H	X₂	'TF N	0 NH_? N

	OMe	H	^X2		0
				h N	— OH N
	OMe	H	x₂	I N	0 , -Me N
	OMe	H	x₂	TO	0
				II N	N

ί (R) ou ί (S) Me

I ^!· ^(R) ou I ί (S) Me '

I (R) ou : (S) Me

X₄TO λ *4

(R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou I (S) Me ί *⁴ ..

V .

χ₄ χ₄

Χ₄

Χ₄ χ₄ χ₄ χ₄

519

I OMe (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me __L (R) ou (S) Me

OMe	H	X₂ N	H N Me N
OMe		X₂	H N
		N	N
OMe	LJ H	X₂	S
			N
			nh₂

Χ₄

X₄

Xc(R) ou (S) Me

520

OMe	H	ll /—ou ^NO	(R) ou (S) Me	x₄	A	/
OMe	H	I A	Me	(R) ou (S) Me	x₄	A	to
OMe	H	^Χ2χ-^Ν ϊ % ^0	(R) ou (S) Me	X4	ν.	to
OMe	H	^X2to-N 1Γ to-	nh₂	(R) ou (S) Me	X4	to	to
OMe	H	^Xto^N 1 A s		(R) ou		to	to
		OH	(S) Me	X4	toto
OMe	π	^x2 N		(R) ou	V X4	/==
		^N S	Me	(S) Me	Y	to
OMe	H	^X2 _N		(R) ou	x₄
		^N s		(S) Me	to	to
OMe	tí Π	** N		(R) ou	x₄
		s	nh₂	(S) Me	to	to
OMe	H	X2 _N		(R) ou	X4
		1 \|	OH	(S)Me	A	to
		s
OMe	H	x_{2 N}		(R) ou	X4
		s	Me	(S) Me
OMe	H	^X2 _N		(R) ou	X4
		ü 1 X\ s		(S) Me
OMe	H	x_{2 s}		(R) ou	X4
		1 ________	OH	(S)Me	to	to
		^kN
OMe	H	_x		(R) ou	X₄
		^N s '	NH₂	(S) Me
OMe	H	x₂		(R) ou	X₄	Á	A
		h N _s	OH	(S) Me	to	A

71/ I ^Χ4 ^Χ4 ^χ4 ^χ4

Χ₄ (R) (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me

OMe	H	^X2 [’ ^N 0
OMe	H	x₂ N ₀ “
OMe	H	X₂
		^N o
OMe	H	x₂ ^N o
OMe	M ΓΊ	X2 1 II f N ¹ 1 11
OMe	H	^X2 0 N _ r 11 N
OMe	H	x₂ h f N i il
OMe	H	^X2 ll f N ^J 1 !l N

(R) ou (S) Me ί

522

	OMe	H	x₂
N	N f N II X
	OMe	H	*2
			íf Ν,ζ N	N g N I]
	OMe	lj Π	X₂
			íf II	N
			N	. ^N
	OMe	Li Π	*2	N
			N	N
				N
	OMe	H	X₂ 1 h N	N II
				OH
	OMe	H	x₂ I
			N	N
			HO
	OMe	H	*2	N
			N	OH
	OMe	LI O	x₂	N
			N	' OH

(R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) ou !

(S) Me |

(S) Me

I

Ε»Μ

COOl· (R) <

(S) Me

GOOI ou

COOH

OU

HOOC

Λ4 x₄ (R) <

(S) Me (R) (S) Me (R) (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me (R) ou (S) Me

x<

524

	OMe	H	x₂ N	N N	(R) ou (S) Me
	OMe	H	*2 - .	XX N	(R) ou
			II N	\| N	(S)Me
				nh₂
1 OMe	H	x₂	N	(R) ou
1		N	N	(S)Me
			OH
	OMe	H		N	(R) ou
			N	N T J)	(S) Me
	OMe	H	^X2	N	(R) ou
				N	(S)Me
				nh₂
OMe	H	^A2	N	(R) ou
			N	(S) Me
				NH
	OMe	H	y	N	(R) ou
			: i..¹	N	(S) Me
				1 N
	OMe	H	V Xo ^A Ύ	N	(R) ou
			O.	- N	(S) Me
				I
				OH
	OMe	H	x₂	' ' N	(R) ou
			II	N f	(S) Me
				1 OMe

*4 χ₄ χ₄ x₄

w

Λ4

X₄

X4

' OMe í I	H
¹ OMe 1 !	H
	OMe	H

	OMe	H
	OMe	H
¹	OMe	H

	OMe	H
	OMe	H
	OMe	H

e;OE

1 ........... x_?		(R) ou	x₄ -
. N		(S)Me
N
nh₂
X_z		(R) ou	^X4	z™	—
N		(S) Me
N
NH
*2		(R) ou	X-1
. N		(S) Me
1 ' n
1 N
X₂		(R) ou	x₄ -		A
I		(S) Me		A
1
OH
	Ag	(R) ou	X-i
í	¹ N	(S) Me
1 MeO	J N
	*2	(R) ou	x₄ -		A
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HO	... J N
	^X2	(R) ou	x₄ -		=¾
¹ ll	N 1	(S) Me	A	A
1 P h₂n	1 N
	T II 1	(R) ou
1	(S) Me	x₄
MeHN	'Ν'
1	X₂	(R) ou	^x4 -
	I . N	(S) Me
Me₂N	U J N

526

OMe	H	1 r²	(R) ou
			(S) Me	** Y
		1
		1 N

R« outros inibidores

R4	R9	A
X₂. ( N W \ ch₃	(R) ou (S) 1	x-
x_{2 N} NH N	(R) ou (S) 1	Al
*> _N : (R) ou (S)i N	x<
X? s (R)ou(S)l N	^x*
_N (R)ou(S)l ^N N	^X4
Xz _N (R)ou(S)l 0	^X4
^X2' N oU'	(R) ou (S) 1	^x‘~

527

I5OS

	^X!D	(R)ou(S)l

ESTUDOS DA ESTABILIDADE METABÓLICA DOS COMPOSTOS EM MICROSSOMAS DO FÍGADO. A estabilidade metabólica dos compostos foi investigada em microssomas do fígado agrupadas de humanos. As microssomas de fígado humanas foram obtidas de BD Gentest (Lote #16, Wobum, MA) com uma concentração de proteína de 20 mg/ ml e um citocromo total P450 (CYP) concentração de 0,55 proteína de nmol/mg.

Uma solução de matéria-prima da droga foi preparada em acetonitrila a 1 mm. Uma alíquota da solução de matéria-prima foi adicionada aos meios de incubação para dar uma concentração final de 3 pM de droga, e a concentração de acetonitrila não excedendo a 1 % na incubação. Os meios de incubação consistiram em tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH 7,4), microssomas de fígado (concentração 0,9 final mg/ml), cloreto de magnésio (0,033 mM), e um sistema de regeneração de NADPH. Os co-fatores do sistema de regeneração de NADPH consistiram em NADPH (concentração final de 0,425 mg/ml), glicose-6-fosfato (concentração final de 0,512 mg/ml) e glicose-6-fosfato desidrogenase (concentração final 0,6 unidade/ml). O composto de teste foi pré-incubado nos meios durante 2 min. A reação foi iniciada pela adição dos co-fatores. A incubação foi realizada a 37°C durante 10 min. A reação foi terminada retirando uma alíquota de 100 pL da incubação e adicionando em 200 pL de acetonitrila contendo um composto de referência como um padrão analítico externo. Seguindo mistura em vórtice e centrifugação, uma alíquota de 10 pL do sobrenadante foi analisada por LC/EM.

GUIDELINES podem ser usadas para categorizar as substâncias de teste como baixas, intermediárias ou compostos altamente clareados.

Taxa (nmol/min/ mg) Estimativa de Liberação

0-0,100 baixa

528

0,101 -0,200 intermediária

0,201 - 0,300 alta

ESTUDOS FARMAGOGINÉTIGOS EM RATOS:

Para os estudos farmacocinéticos IV e PO dos compsotos em ratos, o composto foi dissolvido em PEG-400/etanol (90/10) como uma solução.

RATO. Ratos de Sprague-Dawley machos (300-350 g, Hilltop Lab Animais, Inc., Scottdale, PA) com cânulas implantadas na veia jugular foram usados. Os ratos foram jejuados durante a noite nos estudos farmacocinéticos PO.

Amostras de sangue de 0,3 ml foram colhidas da veia jugular em tubos de microcontainer contendo EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) e centrifugadas para separar o plasma.

No estudo IV, o composto de teste foi liberado a 1 mg/kg como um bolo por 0,5 min (n = 3). As amostras de sangue seriais foram colhidas antes de dosar e 2, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 e 1440 min após dosar.

No estudo de PO d© composto de teste, os ratos (n = 3) receberam uma dose oral de 5 mg/kg de BEM-585248. As amostras de sangue seriais foram colhidas antes de dosar e 15, 30, 45, 60, 120, 240, 20 360, 480 e 1440 min após dosar.

QUANTIFIGAÇAO DOS COMPOSTOS NO PLASMA. Alíquotas de amostras de plasma de rato, estudos foram preparados para análise precipitando as proteínas de plasma com dois volumes de acetonitrila contendo um padrão interno de um composto similar. Os sobrenadantes resultantes foram 25 separados das proteínas precipitadas através de centrífugação durante 10 minutos e transferidos para frascos de autotestador. As amostras foram ou manualmente preparadas, ou com o uso do manipulador de líquidos automatizado Tomtec. Uma alíquota de 5 pL foi injetada para análise.

O sistema de HPLC consistiu em duas bombas de Shimadzu

LC10AD (Coiumbia, MD), um auto-testador Shimadzu SIL-HTC (Columbia,

MD) e um compartimento de coluna Hewlett Packard Série 1100 (Paio Alto, CA). A coluna era uma YMC Pro C18 (2,0 x 50 mm, 3 pm partículas, Waters

529

Co., Milford, MA), mantida a 60°C e uma taxa de fluxo de 0,3 ml/min. A fase móvel consistiu em 10 mM formiato de amônio e 0,1 % ácido fórmico em água (A) e 100 % 10 mM formiato de amônio e 0,1 % ácido fórmico em metanol (B). A composição de fase móvel inicial era 95 % de A. Após injeção da amostra, a fase móvel foi alterada para 15 % de A/85 % de B mais de 2 minutos e mantida naquela composição durante um 1 minuto adicional. A fase móvel foi depois retomada para as condições iniciais e a coluna reequilibrada durante 1 minuto. Tempo de análise total foi 4 minutos.

A HPLC foi interfaceada com um Micromass Quattro LC.

Nitrogênio com pureza ultra-alta foi usado como o gás de nebulização é dessolvação em taxas de fluxo de 100 L/h para nebulização e 1100 L/h para dessolvação. A temperatura de dessolvação foi 300°C e a temperatura de fonte foi 150°C. Aquisição dos dados utilizou monitoramento de reação selecionada (SRM). íons representando as espécies (M+H)+ para o composto e o padrão interno foram selecionados em EM1 e de modo colisional dissociados com argônio a uma pressão de 2 x 10-3 torr para formar íons do produto específico que foi subseqüentemente monitorado por EM2.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oral, parenteralmente (incluindo injeções subcutâneas, intravenosa, íntramuscular, injeção intra-estemal ou técnicas de infusão), através de spray de inalação, ou retalmente, em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis nãotóxicos convencionais.

Desse modo, de acordo com a presente invenção é também fornecido um método de tratar e uma composição farmacêutica para tratar infecções virais como infecção por HIV e AIDS. O tratamento envolve administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.

A composição farmacêutica pode ser na forma de suspensões ou comprimidos oralmente administráveis; sprays nasais, preparações

AO©

530 injetáveis estéreis, por exemplo, como suspensões estéreis injetáveis aquosas ou oleaginosas ou supositórios.

Quando administradas oralmente como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com as técnicas bem-conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina por dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade, e agentes de adoçantes/aromatizantes conhecidos na técnica. Como comprimidos de liberação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica.

As soluções ou suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando diluentes ou solventes não-tóxicos, parenteralmente aceitáveis adequados, como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotônica, ou agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão adequados, como óleos estéreis, insípidos, fixos, incluindo mono-ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oléico.

Os compostos desta invenção podem ser administrados oralmente aos humanos em uma faixa de dosagem de 1 a 100 mg/kg do peso do corpo em doses divididas. Uma faixa de dosagem preferida é 1 a 10 mg/kg do peso do corpo oralmente em doses divididas. Outra faixa de dosagem preferida é 1 a 20 mg/kg do peso do corpo oralmente em doses divididas. Porém, será entendido que o nível de dosagem específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e extensão da ação daquele composto, a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação da droga, a severidade da condição particular, e o hospedeiro que sofre terapia.

Esquema 41a descreve metodologia para converter um ácido

531

I SO carboxílico em uma cetona de alquiníla. Os precursores de cetona de alquinila podem depois ser convertidos em pirazóis ou isoxazóis em reação com hidrazinas ou aminas de hidroxila, respectivamente.

É intencionado que a invenção abranja os isômeros, díasteroisômeros, estereoisômeros e enantiômeros das fórmulas descritas quando um ou mais carbonos assimétricos estiverem presentes nas moléculas. Um carbono assimétrico é um em que o carbono está ligado a quatro substituições diferentes. Em particular, é intencionado que a invenção especialmente abranja isômeros ou um enantiômero simples quando um enantiômero exibir propriedades superiores. Enantiômeros diferem um do outro em que o arranjo espacial dos substituintes ao redor dos centros de quiral dos carbonos assimétricos resulta em cada molécula que é uma imagem invertida não-superimposta da outra. Neste pedido de patente, a configuração dos substituintes ao redor de um carbono assimétrico é de forma não-ambígua definida ou como (R) em que é uma representação padrão que representa em latim rectus, direito ou (S) que é a representação padrão em latim sinister, esquerdo no sistema nomenclatura de Cahn-lngoldPrelog que tem estado em uso desde os anos sessenta. Regras padrão para definir a configuração destes centros são encontradas em qualquer livro de ensino de química orgânica básica. Em particular, para este pedido de patente e com base nos exemplos iniciais, quando W contiver um grupo metila simples como descrito abaixo, quando o carbono carregando o grupo metila estiver na configuração (R) ele pode mostrar uma vantagem de potência no enantiômero (S). Ocasionalmente, a piperazina de (R)-metila pode mostrar uma vantagem de potência na piperazina insubstituida. Estas observações são efeito específico do composto e não estão sempres presentes. A piperazina insubstituida e enantiômeros (S) ainda são compostos antivirais potentes apesar de serem ocasionalmente menos potentes que o enantiômero (R).

. Λ

532

Quando a configuração de uma piperazina de metila mostrada

como abaixo for (R) o grupo metila pode melhorar a estabilidade metabólfca da amida adjacente quando comparada à piperazina de metila (S) ou à piperazina insubstituida. Porém, a estabilidade metabólica da ligação de amida é específica do composto e um substituinte de metila não é necessariamente requerido para propriedades ótimas.

(equivalente)

Foi também agora surpreendentemente descoberto que os compostos da Fórmula Ia em que especifica mente R4 é um grupo triazolila N-ligado, ligado na posição de nitrogênio 1, é particularmente eficaz para 10 inibir o HIV. Isto é debatido mais completamente abaixo.

O tratamento eficaz de HIV e outros vírus requer compostos que são inibidores potentes do vírus, são seletivos para o vírus, e têm as propriedades que lhes permitem seguramente alcançar e manter concentrações do nível de plasma que são uns múltiplos máximos acima da 15 concentração requeridas para de forma no mínimo inibir o vírus. Exposições mais altas suprimem replicação viral e taxas reduzidas de replicaçâo significa que as cepas de vírus com resistência ao tratamento de droga desenvolverão a uma taxa mais lenta. Drogas potentes exibem atividade

533

equivalente de uma concentração mais baixa ou dose mais baixa que aquela necessária para alcançar o mesmo efeito de uma droga menos potente. Drogas que intrinsicamente produzem exposições mais altas de uma dose equivalente em modelos animais ou pacientes como determinado pelas 5 medições farmacocinéticas como AUC (a soma da concentração de droga em um tempo particular), Cmax ou Cmin também fornecerão maior benefício ao paciente. Drogas que têm estabilidade mais alta na presença de vias e enzimas de metabolização manterão suas concentrações mais longas e desse modo requererão dosagem menos frequente ou dosagem de

quantidades menores. Em animais ou pessoas a taxa de liberação é um parâmetro frequentemente medido para avaliar esta propriedade mas tempo de retenção médio é também usado. Para precisão, a medida determinada de inibição viral é uma EC50; mas as concentrações de plasma mínimas que deveríam ser mantidas em um paciente são em geral acreditadas ser pelo menos quatro ou cinco vezes mais altas. Desse modo, os candidatos de drogas antivirais ou anti-HIV que serão mais prováveis de fornecer benefícios máximos em pacientes e aqueles que os programas de pesquisa pré-clínica se esforçam para identificar exibirão 1) potência máxima 2) nenhuma citotoxicidade geral vs a linhagem celular usada para o ensaio 3) baixas taxas prognosticadas de metabolismo em humano com base em

modelos in vitro 4) exposição alta após dosagem oral. Muitas outras propriedades de candidatos de drogas potenciais são avaliados para determinar quais compostos terão a melhor chance de mostrar ótima utilidade nos pacientes humanos, mas os compostos desta invenção foram avaliados inicialmente em parte determinando:

1) Potência vs HIV como determinado por uma EC50 em um ensaio de pseudotipo inicial como descrito na seção de biologia.

2) Falta de citotoxicidade geral vs uma linhagem celular de Hela. >100 uM foram usados como um corte arbitrário para segurança.

3) Medição da taxa de metabolismo vs preparações microssômicas de fígado humano e desses dados projetar ae fígado humanauísa préclínicocomo o gase de nubeulização da taxa humana de liberação. Menor é

534 melhor.

4) Estimar a exposição potencial em homem medindo os parâmetros como AUC e taxa de liberação por dosagem oral e iv em ratos. Exposição alta e baixa liberação foram desejadas.

Amidas de piperazina oxiacéticas de azaindol foram reveladas em duas séries de pedidos de patente. A primeira série revela derivados de azaindol que têm potencial promissor como agentes antivirais (doravante denominada, referência 94) Wang, Tao et al, patente U. S. 6476034 e WO 0162255 A1, depositada em 19 de janeiro de 2001, publicada em 30 de agosto de 2001. A segunda série (doravante denominada, referência 106) Wang, Tao, et al revela a Atividade Antiviral de Derivados de Piperazina Azaindoloxoacética Substituída Antiviral para HIV no Pedido U. S. 10/214.982 depositado em 7 de agosto de 2002 que é um pedido de continuação-em-parte do U. S. 10/038.306 depositado em 2 de janeiro de 2002 (correspondendo ao PCT Int. appl. (PCT/US02/00455), WO 02/062423 A1, depositado em 2 de janeiro de 2002, publicado em 15 de agosto de 2002. Todas as referências para estas duas série são aqui incorporadas por referência. Referência 106 descreve em parte C-7 heteroarila, arila ou 4, 5, 6 ou 7-azaindóis substituídos como agentes antivirais e é a técnica anterior mais relevante.

Avaliaram-se as propriedades de muitos compostos abrangidos dentro do escopo das referências 94 e 106 e descobriu-se que os compostos tendo grupos C-7, triazol N-ligados são surpreendente e inesperadamente superiores.

Avaliaram-se os compostos inicialmente para determinar qual mostrou potência máxima ou EC50 mais baixa usando o ensaio de pseudotipo descritos na seção de biologia deste pedido de patente. No caso, os compostos com EC50s menores que 0,20 nM foram considerados de maior interesse uma vez que este abrangiu os compostos mais potentes e respondeu variabilidade de ensaio a tela inicial. A estabilidade dos compostos é também avaliada para determinar estabilidade metabólica quando incubado nas preparações in vitro de microssomas de fígado /1111

535 humano (HLM). Este é um sistema prognosticativo comumente usado para avaliar o potencial para metabolismo humano e projetar taxas de liberação no homem. Compostos com taxas de liberação baixas foram mais desejáveis. Compostos de liberação intermediária e alta poderíam ser mais 5 prováveis de ter dificuldade em alcançar possível regime de dosagem no homem vs compostos de liberação baixa. Compostos para os quais não poderíam ser feitas determinações precisas foram também não avançados.

Surpreendentemente, quando os compostos mais promissores dos critérios de potência e de estabilidade metabólica foram avaliados em

ratos para medir suas propriedades farmacocinéticas, uma classe de substituintes C-7, tríazóis N-ligados da Fórmula Ia mostrou liberação muito baixa e AUCs muito altos (exposição) quando comparados aos compostos de referências 94 e 106.

Ia em que:

R2 é metóxi, flúor ou cloro;

R4é

D é hidrogênio ou C1-C3 alquila;

E é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (C1 C3)alquila, O(C1-C3)alquila ou CH2OCH3,

R11 é hidrogênio ou metila em que a configuração na qual metila é ligada é (R) com a condição que, quando R4 for 1,2,3-triazol, então R11 é

I SXâ

536 hidrogênio.

Os triazóis N-ligados de C-7 desse modo mostraram propriedades surpreendentes uma vez que eles eram essencialmente equivalentes em potência aos compostos mais potentes abrangidos pelas referências 94 e 106 que avaliaram-se até agora. Eles mostraram estabilidade metabólica em microssomas de fígado humano que foi equivalente aos melhores compostos do pedido de patente.

Inesperadamente, eles mostraram taxas de liberação em ratos que foram muito mais baixas, usualmente 10 vezes menores que os melhores compostos daqueles descritos nos pedidos de patente de referência 94 e foram melhores de qualquer composto avaliado na referência 106. Até mesmo mais surpreendentemente, eles foram a única classe de compostos a mostrar exposição significatívamente aumentada em ratos como mostrado por seus AUCs.

Em adição, estes triazóis N-ligados exibiram uma combinação surpreendente de propriedades que não poderia ser óbvia a alguém versado na técnica que confia na descrição das referências 94 e 106. Apenas um triazol simples é revelado no WO 02/06423. Este composto tem um substituinte de R4 que é um triazol C-ligado, e não um triazol N-ligado, e 20 exibiu potência que não era comparável aos triazóis N-ligados. Nenhum dos triazóis N-ligados foi descrito nos exemplos do pedido de patente do PCT publicado da referência 106.

As tabelas de dados a seguir resumem a potência, liberação humana prognosticada com base em microssomas de fígado humano e o 25 AUC e liberação determinados através dos estudos farmacocinéticos em ratos para estes triazóis N-ligados da invenção aqui comparados aos compostos representativos e análogos proximos contidos no pedido de patente do PCT WO 02/062423 A1, depositado em 2 de janeiro de 2002, publicado em 15 de agosto de 2002 e aos pedidos de patente publicados e 30 patentes contidas na referência 94. Como visto nas tabelas a seguir os triazóis N-ligados aqui especialmente identificados como os grupos mais preferidos exibem superioridade surpreendente em termos de exibição de

537

MIS potência máxima, estabilidade metabólica equivalente a melhor na classe e exclusivamente um AUC alto (exposição) e liberação baixa em ratos que é determinada por dosagem oral e iv respectivamente a 5 mg/kg e 1 mg/kg. O modelo de rato é um modelo inicial usado para avaliar o potencial para exposição em homem.

A utilidade dos compostos na classe de triazol é surpreendentemente muito dependente dos padrões de substituição como descrito. Por exemplo os 1,2,3 triazóis ligados ao átomo de nitrogênio na

posição 2 foram agora mostrados AUC significativamente reduzido (exposição) em ratos comparados aos compostos descritos. Além disso, movendo o grupo E quando E for metila, no triazol 1,2,4-N-ligado da posição 3 para 5 fornece compostos com potência significativamente reduzida. Como pode ser visto na Tabela A2, os triazóis N-ligados especificados mostraram potência alta em um ensaio antiviral inicial.

Como comprovado pelas Tabelas A3-A8 dos compostos

Comparadores, a estabilidade metabólica dos compostos de triazol N-ligado

Ia da invenção são surpreendentemente equivalentes ou melhores que qualquer um dos compostos abrangidos em qualquer série de pedidos de patente de azaindol publicados (isto é, referências 94 e 106).

Como dramaticamente mostrado nas tabelas, a liberação baixa e exposição alta vistas em ratos para os compostos na tabela A2 foram surpreendentes e inesperadas uma vez que a técnica anterior ensinou que os compostos não exibiram estas propriedades como teria-se esperado.

Nas tabelas que seguem estes termos têm os seguintes significados:

Dificuldades significa que os resultados não poderíam ser interpretados (isto é em teste de HLM).

538

RESULTADOS ‘abela Al. Chaye.de Dados biológica para EC50s nas Tabelas A2-A7

Compostos * com EC50s >1 pM	Compostos com EC50s >0,2 nM mas < 1 μΜ	Compostos com EC50 < 0,20 nM
Grupo 3	Grupo 2	Grupo 1

TABELA A2 - TRIAZÓIS N LIGADOS COMO R4 COM PROPRIEDADES

SUPERIORES SURPREENDENTES

A	Número do Exemplo	categoria EC50	CC50 >100uM	Classe de liberação humana prognosticada para HLM	AUC 24 h CL, iv, (ug.h/mL) (mL/min/kg)
	216	1	Sim	Baixa	32 + 12 1,6 + 0,2
	188	1	Sim	Baixa	20 + 4,6 2,4 ±0,08
	187	1	Sim	Baixa	22,4 ±7,2 2,4 ±0,5
í	215, 303	1	Sim	Baixa	83,7±9,8 0,7 ±0,12
A ^f	245	1	Sim	Baixa	12,1 ± 1,3 5,6 ± 1,8
	313	1	Sim	Baixa
	316	1	Sim	Baixa	52 ±12 1,3 ±0,19
	317	1	Sim	Baixa	43 ±12 1,9 ±0,26
	3Θ6	1	Sim	Baixa	160 ±11 0,39± 0,07
	321	1	Sim	Baixa
	a 322	1	Sim	Baixa	82 + 23 1,8 + 04
•	314	1	Sim	Baixa
	315	1	Sim	Baixa
	352	1	Sim	Baixa
	325	1	Sim	Baixa
	326	1	Sim	Baixa	9,8 ±2,9 8,3
	274	1	Sim	Baixa
	273	1	Sim	Baixa
	.324	1	Sim	Baixa
	275	1	Sim	Baixa

539

TABELA A3 - ALGUNS OUTROS TRIAZÓIS N LIGADOS

ALTERNATIVAMENTE SUBSTITUÍDOS EM R4 COMO COMPARADORÊS

Número do Categoria CC50

Classe de libera- AUC 24 h CL, iv.

exemplo	EC50	>100uM ção humana pro- (ug.h/mL) (mL/min/kg)
217	2	Sim	gnosticada HLM NT	para NT	NT
307	2	Sim	NT	NT	NT
256	2	Sim	NT	NT	NT
350	2	Sim	Baixa	NT	NT
327	2	Sim	Baixa	NT	NT
328	1	Sim	Baixa	NT	NT
351	NT	NT	Baixa	1, 5 ±0 ,14	16,6+1,4
TABELA	A4 -	ALGUMAS	OUTRAS HETEROARILAS N	LIGADAS

RELEVANTE EM R4 COMO COMPARADORÊS

Número d	o Categori	CC50	Classe de liberação AUC 24h CL, iv,
Exemplo	a EC50	>100uM	humana	prognosti- (ug.h/mL) (mL/min/kg
			cada para HLM	)
130	2	Sim	Alta
219,305	1	Sim	Alta
193	1	Não	Baixa		14 ±8 4,5 ± 0,4
189	2	Sim	Baixa
222	2	Sim	Baixa
221	2	Sim	Baixa
220	2	Sim	NT
218,304	2	Sim	Baixa
190	1	Sim	Baixa		7,4 ± 3,4* 3,7 ±1,0
191	2 '	Sim	NT
309	1	Sim	Baixa		0,09 ± 34,3 ±2,6 0,05
318	2	Sim	Baixa
310	1	Sim	Baixa		2,1 ±0,4* 16,5 ± 3,3

iai5

540

241	1	Sim	Baixa	6,4 ± 4,2* 11,2 + 0,9
312	2	Sim	Baixa
241	1	Sim	Baixa	0,0086 ± 131 ± 4,3
				0,005**
236	1	Sim	Baixa	0,56 ± 29 ±6,7 0,25
251	1	Sim	Baixa
230	1	Sim	Intermediária
343	1	Sim	Baixa
344	2	Não	Baixa
276	1	Sim	NT
255	1	Sim	Intermediária
258	1	Sim	Baixa
314	1	Sim	Baixa
315	1	Sim	Baixa
352	1	Sim	Baixa
326	1	Sím	Baixa	9,8 ± 2,9 8,3
274	1	Sim
273	1	Sim
275	1	Sim

TABELA A5 - ALGUNS COMPARADORES DE HETEROARILA C LIGADA

RELEVANTES

Número é	a Categoria	CC50	Classe de liberação AUC 24h CL, iv,
exemplo	de EC50	>100uM	humana prognos- (ug.h/mL) (mL/min/kg) ticada para HLM
40	2	Não	Baixa
42	2	Sim	Baixa
22	1	Não	Intermediária
35	1	Sim	Intermediária
37	1	Não	NT
38	1	Não	Baixa
39	2	Não	Intermediária

541 | Ώ11

28	3	Não	NT
29	2	Não	Alta
22	2	Não	Alta
74	2	Não	Intermediária
71	1	Sim	Intermediária
73	1	Sim	Intermediária
78	2	Sim	Intermediária
94	1	Sim	NT
102	2	Sim	Baixa	6,9 ±1,3 12±5,5
163	2	Sim	Dificuldades
95	1	Sim	Intermediária
140	2	Sim	Intermediária
146	2	Sim	Intermediária
145	1	Sim	Dificuldades	12 ±3,8 1,4±0,29
148	2	Sim	NT
210	1	Sim	Intermediária
211	1	Não	Intermediária
212	1	Sim	Baixa
223	2	Sim	Baixa
224	2	Sim	Baixa
225	2	Sim	NT
227	2	Sim	Baixa	3,8 ± 0,83 8,8 ±3,7
226	1	Sim	Baixa	0,5 ± 24,5 ± 3 0,13*
299	1	Não	Baixa
3Θ0	2	Sim	Baixa
266	1	Sim	Baixa	0,16 37,4 ± 3,2 ±0,04*
345	2	Sim	Baixa
301	2	Sim	NT
346	2	Sim	NT
347	2	Sim	Baixa

542

334	2	Sim	NT
348	2	Sim	Baixa
349	2	Sim	NT
342	1	Sim	Baixa

TABELA A6 - ALGUNS COMPARADORES DE 4-AZAINDOL RELEVANTES

	E DADOS	Classe de libera-AUC 24h CL, iv,
Número Exemplo	do Categoria de EC50	CC50 >100ul
Λ ção humana gnosticada HLM	pro- (ug.h/mL) (mL/min/kg) para
•	204	2	Sim	Baixa	12±1,4	10*1,3
	161	1	Sim	Alta
	205	2	Sim	Baixa	9,6±1,2	5,4+0,4
	207	2	Sim	Baixa
	206	2	Sim	NT
	208	2	Sim	NT
	353	2	Sim	Baixa	1363±3075,6±1,1*
	354	2	Sím	Baixa	1,26	11,2+0,8
					0,18*
	355	2	Sim	Baixa	3,3+0,77*	13,9±5,3
	356	2	Sim	Baixa
•	357	2	Sim	Intermediária
	358	2	Sim	Alta
	359	2	Sim	NT
	360	2	Sim	Baixa
	361	2	Sim	NT

543

TABELA A7 - ALGUNS COMPARADORES RELEVANTES E DADOS DA

PATENTE U. S. 6476034 (REFERÊNCIA 94)

UH

Número	do Categoria	CC50	Classe	deAUC 24h	CL, iv,
Composto	de de EC50	>100uM?	liberação huma-(ug.h/mL) (mL/min/kg)
referência			na prognosticada
			para HLM
1	2	Sim	Baixa	0,5	32 + 1,8
2	2	Sim	Intermediária
3	2	Sim	Baixa	6,3 ±2,7	13±4,0
4	2	Sim	Baixa
5	1	Sim	Intermediária
6	2	Sim	Baixa	1,7 ± 0,58 31 ± 5,9
7	1	Sim	Baixa	2,6±0,12*	19,3 ±0,65
8	1	Sim	Baixa	1,03±0,07 47,2 ± 11,5 *
9	2	Sim	Baixa	5,9 ±2,2	5,9 ± 2,2
10	2	Sim	Baixa	2,9 ±0,3	11,7 ±1,0
11	1	Sim		1,4 ±0,2*	24,8 ±0,41
12	1	Sim	Baixa	4,7 ±1,1	11,9 ±1,8
13	2	Sim	NT

ESTRUTURAS DOS COMPOSTOS DE REFERÊNCIA COMO UMA CHAVE

PARA TABELA A7

COMPOSTO DE REFERÊNCIA 1

O

Ύ-Ph

b

544

TABELA A8 (COMPOSTOS DE REFERÊNCIA ESTRUTURAS 2-9)

«4


Número do Composto de Referência	R2	R3	R4	R9	A
2	OMe	H	X₂ OMe	(R)-Me
3	OMe	H	Χ₂-ΟΜβ	H
4	OMe	H	Xa-OH	H	^X4^VJ
5	Cl	H	nh₂ x₂-^ 0	H	x₄ -
6	_F	H	NHMe X₂—4 o	H	^x* - .
7	F	H	nh₂ Xz—& 0	H	x₄ -
8	MeO	H	nh₂ 0	H	X₄
9	MeO	H	NHCH₃ XrY. o	H	x₄ —

545

TABELA A9 (COMPOSTOS DE REFERÊNCIA 10-12)

N ¹ _N

H

R4


Número do Composto de Referência	R2	R3	R4	R11	A
10	MeO	H	X₂-OMe	(R)-Me
11	MeO	H	nh₂x₂ - - o	(R)-Me	'TO-
12	MeO	H	nhch₃ TO o	(R)-Me	X₄

Nas Tabelas A8 e A9, X2 e X4 referem-se ao ponto de ligação.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é o composto abaixo, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o

2. Composto, caracterizado pelo fato de que é o composto abai-

5 xo, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o

3. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz antiviral de um composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que

10 compreende uma quantidade eficaz antiviral de um composto como definido na reivindicação 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.