JP4430539B6 - 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性 - Google Patents

Description

本発明は、薬物特性および生体作用特性を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を提供する。特に本発明は、ユニークな抗ウイルス活性を有するアザインドールピペラジンジアミド誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明はＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置に有用な化合物に関係する。

ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、重大な医療問題を残したままで、２００２年の終りには、世界中で推定４２００万の人が感染している。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の症例の数が、急速に上昇している。２００２年において、〜５００万の新しい感染が報告され、ＡＩＤＳにより３１０万の人が死んだ。ＨＩＶ処置用の現在入手しうる薬物としては、９種のヌクレオシド逆トランスクリプターゼ（ＲＴ）インヒビターもしくは承認単丸剤組合せ（approved single pill combinations）：ジドブジンまたはＡＺＴ（もしくはＲetrovir（登録商標））、ジダノシン（didanosine）（もしくはＶidex（登録商標））、スタブジン（stavudine）（もしくはＺerit（登録商標））、ラミブジン（lamivudine）（もしくは３ＴＣまたはＥpivir（登録商標））、ザルシタビン（zalcitabine）（もしくはＤＤＣまたはＨivid（登録商標））、コハク酸アバカビア（abacavir succinate）（もしくはＺiagen（登録商標））、テノホビア・ジイソプロキシル（Ｔenofovir disoproxil）フマレート塩（もしくはＶiread（登録商標））、Ｃombivir（登録商標）（３ＴＣ＋ＡＺＴを含有）、Ｔrizivir（登録商標）（アバカビア、ラミブジンおよびジドブジンを含有）；３種の非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター：ネビラピン（nevirapine）（もしくはＶiramune（登録商標））、デラビルジン（delavirdine）（もしくはＲescriptor（登録商標））およびエファビレンツ（efavirenz）（もしくはＳustiva（登録商標））；および８種のペプチド擬似プロテアーゼ・インヒビターもしくは承認製剤：サキナビア（saquinavir）、インジナビア（indinavir）、リトナビア（ritonavir）、ネルフィナビア（nelfinavir）、アンプレナビア（amprenavir）、ロピナビア（lopinavir）、Ｋaletra（登録商標）（ロピナビアおよびリトナビア）およびアタザナビア（Ａtazanavir）（Ｒeyataz（登録商標））が挙げられる。

これらの薬物のそれぞれは、単独で使用すれば、ほんの一時的にしかウイルス複製を抑制することができない。しかしながら、これらの薬物は組合せて使用すると、ウイルス血症および疾患進行に対して十分な効果を有する。実際に、組合せ療法の適用が広まった結果として、最近にＡＩＤＳ患者間の死亡率の重要な削減に関する証拠資料が提供されている。しかしながら、これらの印象的な結果に拘らず、患者の３０〜５０％が結局、組合せ薬物療法を怠る。不十分な薬物効能、非コンプライアンス、制限された組織浸透および特定細胞種内の薬物−特異的限界（たとえば、ほとんどのヌクレオシド類縁体は休止細胞ではリン酸化反応を行うことができない）が、過敏ウイルスの不完全な抑制の原因となりうる。

さらに、ＨＩＶ−１の高い複製割合および急な転換は、頻繁な突然変異の取り込みと連合して、最適下限の薬物濃度のときに、薬物−耐性変異体の出現や処置不足に導く（ＬarderおよびＫemp；Ｇulick；Ｋuritzkes；Ｍorris−Ｊonesら；Ｓchinaziら；ＶaccaおよびＣonda；Ｆlexner；ＢerkhontおよびＲenら；（後記Ｒef．（引用文献）６−１４））。従って、より多くの処置選択を提供するには、明瞭な耐性パターン、および有利な薬物動力学プロフィール並びに安全プロフィールを示す新規な抗−ＨＩＶ剤が必要である。

現在売買されているＨＩＶ−１薬物としては、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビターまたはペプチド擬似プロテアーゼ・インヒビターのいずれかが支配している。非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター（ＮＮＲＴＩｓ）が最近、ＨＩＶ感染の療法でますます重要な役割を得ている（Ｐedersen ＆ Ｐedersen，Ｒef １５）。少なくとも３０種類のＮＮＲＴＩが文献に記載され（Ｄｅ Ｃlercq，Ｒef １６）、数種のＮＮＲＴＩｓが臨床試験で評価されている。ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ベンゾキサジノン（benzoxazinone）（エファビレンツ）およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（デラビルジン）の臨床使用が立証されている。しかしながら、ＮＮＲＴＩｓの開発および適用に関する主な欠点は、組織細胞培養および被処置個体、特に単療法を受ける個体の両方において、薬物耐性菌株の急な発生の傾向にあることである。結果として、耐性の発現の傾向が少ないＮＮＲＴＩｓの同定にかなりの興味がある（Ｐedersen ＆ Ｐedersen，Ｒef １５）。

インドール−３−スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドールおよび５Ｈ−インドロ［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン誘導体を含む数種のインドール誘導体が、ＨＩＶ−１逆トランスクリプターゼ・インヒビターとして報告されている（Ｇreenleeら，Ｒef．１；Ｗilliamsら，Ｒef．２；Ｒomeroら，Ｒef.３；Ｆontら，Ｒef．１７；Ｒomeroら，Ｒef．１８；Ｙoungら，Ｒef．１９；Ｇeninら，Ｒef．２０；Ｓilvestriら，Ｒef．２１）。またインドール２−カルボキサド化合物が、細胞癒着およびＨＩＶ感染のインヒビターとして記載されている（Ｂoschelliら，ＵＳ５，４２４，３２９，Ｒef．４）。最後に、３−置換インドール天然産物（セミコクリオジノール（Ｓemicochliodinol）ＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノン（didemethylasterriquinone）およびイソコクリオジノール（isocochliodinol））が、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビターとして開示された（Ｆredenhagenら，Ｒef．２２）。ＨＩＶの処置に有用な抗ウイルス活性を示す他のインドール誘導体が、ＰＣＴ ＷＯ００／７６５２１（Ｒef．９３）に開示されている。またＰＣＴ ＷＯ００／７１５３５（Ｒef．９４）にも、インドール誘導体が開示されている。

以前に、構造上関係するアザ−インドールアミド誘導体の開示がなされている（Ｋatoら，Ｒef．２３；Ｌevacherら，Ｒef．２４；Ｄompe Ｓpa，ＷＯ−０９５０４７４２，Ｒef．５（ａ）；ＳmithＫline Ｂeecham ＰＬＣ，ＷＯ−０９６１１９２９，Ｒef．５（ｂ）；Ｓchering Ｃorp．，ＵＳ−０５０２３２６５，Ｒef．５（ｃ））。しかしながら、これらの化学構造は、それらが非対称のアザ−インドールピペラジンジアミド誘導体よりもむしろアザ−インドールモノ−アミドであり、かつウイルス感染、特にＨＩＶの処置のための使用についての言及がなされていない点で、本発明の特許請求の範囲に記載の化合物の構造とは相違する。また他のアザインドール化合物も開示されている（Ｗangら，Ｒef．９５）。インドールおよびアザインドールを含む誘導体が、４つの異なるＰＣＴおよび発行Ｕ．Ｓ．特許出願（後記引用文献９３−９５，１０６）に開示されている。これらの引用文献には、本発明の新規化合物およびそのＨＩＶ感染の抑制使用の開示もしくは示唆に結びつけられるものは全くない。

引用文献
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本発明は、下記式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩から成り、これらの化合物は特にＨＩＶのインヒビターとして、有効な抗ウィルス薬である。
本発明の第１側面の第１具体例は、下記式Ｉで示される化合物（その医薬的に許容しうる塩も包含）である。

式中、Ｑは

からなる群から選ばれ；
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ^５６、ＸＲ^５７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５５Ｒ^５６、Ｂ、ＤおよびＥからなる群から選ばれ、但し、Ｒ^１〜Ｒ^４の少なくとも１つはＢまたはＥから選ばれ、ここで、−−−は炭素−炭素結合または存在せず；
ｍは１または２；

Ｒ^５は水素または−(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｎＮ(ＣＨ_３)_２、ここで、ｎは０〜５；
Ｒ^６はＯまたは存在せず；
ＡはＣ_１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニルまたはナフチル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の１または２つで置換されてよく；

−Ｗ−は

Ｂは−Ｃ(＝ＮＲ^４６)(Ｒ^４７)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^７、−ＸＲ^８ａ、−(Ｃ_１−６)アルキルＮＲ^４０Ｒ^４１、−(Ｃ_１−６)アルキルＣＯＯＲ^８ｂからなる群から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは下記Ｆ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜３つで置換されてよく、アリールはナフチルまたは置換フェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノまたはジ環式系であって、モノ環式系の場合３〜７個の環原子を含有し、縮合のジ環式系では１２個以下の原子を含有し、およびヘテロ脂環式基は３〜７員のモノ環式環であって、環骨格に１〜２個のヘテロ原子を含有しかつベンゼンまたはピリジン環に縮合してもよく；
ｑは０、１または２；

Ｄは（Ｃ_１−６)アルキルおよび（Ｃ_２−６)アルケニルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキルおよび（Ｃ_２−６)アルケニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５５Ｒ^５６、ヒドロキシ、シアノおよびＸＲ^５７からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜３つで置換されてよく；
Ｅは（Ｃ_１−６)アルキルおよび（Ｃ_２−６)アルケニルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキルおよび（Ｃ_２−６)アルケニルはそれぞれ独立して、必要に応じてフェニル、ヘテロアリール、ＳＭｅ、ＳＰｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５６Ｒ^５７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^５７、−ＳＯ_２(Ｃ_１−６)アルキルおよび−ＳＯ_２Ｐｈからなる群から選ばれる基で置換されてよく、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜７個の環原子を含有し；

Ｆは（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６)アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ_１−６)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^５７、ベンジル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−アリール、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−ヘテロアリール、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−ヘテロ脂環式基、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−６)アルキル、−Ｓ(Ｏ)_２アリール、−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−(Ｃ_１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ^５４、−(Ｃ_１−６)アルキルＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＣＯＯＲ^５４、および−(Ｃ_１−６)アルキルＣＯＯＲ^５４からなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ_１−６)アルコキシ、およびアリールオキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜９つまたは下記Ｇ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜５つで置換されてよく、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜７個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ；

Ｇは（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^５７、ベンジル、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ^４８Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４８Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４８Ｓ(Ｏ)_２−アリール、−ＮＲ^４８Ｓ(Ｏ)_２−ヘテロアリール、−ＮＲ^４８Ｓ(Ｏ)_２−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、−ＮＲ^４８Ｒ^４９、−(Ｃ_１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ^５４’、−(Ｃ_１−６)アルキルＮＲ^４８Ｒ^４９、−ＣＯＯＲ^５４、および−(Ｃ_１−６)アルキルＣＯＯＲ^５４からなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を含有するモノ環式系であって、３〜７個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ；

Ｒ^７はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜３つで置換されてよく；
Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^８ａ，Ｒ^８ｂの場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノまたはジ環式系であって、モノ環式系の場合３〜７個の環原子を含有し、ジ環式系では１０個以下の原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ；

Ｒ^８は水素、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、（Ｃ_２−６)アルケニル、（Ｃ_３−７)シクロアルケニル、（Ｃ_２−６)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、（Ｃ_２−６)アルケニル、（Ｃ_３−７)シクロアルケニル、（Ｃ_２−６)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜６つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜５つで置換されてよく；
Ｒ^８ａはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれる基、ここで、各基はそれぞれ独立して、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜６つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜５つで置換されてよく；

Ｒ^８ｂは水素、（Ｃ_１−６)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ；
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５，Ｒ^１６はそれぞれ独立して、水素および（Ｃ_１−６)アルキルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つで置換されてよく；
ＸはＮＨもしくはＮＣＨ_３、ＯおよびＳからなる群から選ばれ；

Ｒ^４０およびＲ^４１はそれぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換された（Ｃ_１−６)アルキルもしくは（Ｃ_３−７)シクロアルキル、および（ｃ）（Ｃ_１−６)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選ばれるか、またはＲ^４０とＲ^４１はそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基を形成、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
Ｒ^４０およびＲ^４１の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜６個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ、但し、Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１のとき、Ｒ^４０とＲ^４１の少なくとも一方は（ａ）または（ｂ）の群からは選ばれず；

Ｒ^４２およびＲ^４３はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１−６)アルキル、アリル、（Ｃ_１−６)アルコキシ、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれるか、またはＲ^４２とＲ^４３はそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基を形成、ここで、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_１−６)アルコキシ、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＧ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
Ｒ^４２およびＲ^４３の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜６個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基；

ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１−６)アルキルまたはフェニル；
Ｒ^４６はＨ、ＯＲ^５７および−ＮＲ^５５Ｒ^５６からなる群から選ばれ；
Ｒ^４７はＨ、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび（Ｃ_１−６)アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^４８およびＲ^４９はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１−６)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ；
Ｒ^５０はＨ、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−６)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−７)シクロアルキルおよびベンジルのそれぞれは、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ_２の１〜３つで置換されてよく；

Ｒ^５４は水素および（Ｃ_１−６)アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^５４’は（Ｃ_１−６)アルキル；
Ｒ^５５およびＲ^５６はそれぞれ独立して、水素および（Ｃ_１−６)アルキルからなる群から選ばれ；および
Ｒ^５７は水素、（Ｃ_１−６)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれる。

好ましい具体例は、
Ｒ^１が水素；
Ｑが（ａ）

ここで、Ｒ^２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ_１−６)アルキル、シアノ、ニトロおよびＸＲ^５７からなる群から選ばれ、Ｒ^３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ_１−６)アルキル、シアノ、−ＣＯＯＲ^５６、ニトロ、ＸＲ^５７、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはメトキシ、ヒドロキシもしくはＸＲ^５７の１つで置換されるフェニル、それぞれ必要に応じてハロゲン、メトキシ、（Ｃ_１−３)アルキルもしくはＸＲ^５７で置換されるフリル、オキサゾリルまたはピラゾリルからなる群から選ばれ；または

Ｑが（ｂ）

ここで、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ_１−６)アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ^５６、ＸＲ^５７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５５Ｒ^５６、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはメトキシ、ヒドロキシもしくはＸＲ^５７の１つで置換されるフェニル、それぞれ必要に応じて（Ｃ_１−３)アルキル、ハロゲンもしくはＸＲ^５７で置換されるフリル、オキサゾリルまたはピラゾリルからなる群から選ばれ；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方の場合、ｍが２；

Ｒ^５が水素；
Ｒ^６が存在せず；
ＡがＣ_１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の１または２つで置換されてよく；
―――が炭素−炭素結合；
ＸがＮＨまたはＮＣＨ_３；
Ｒ^５７がＨまたは（Ｃ_１−３)アルキル；および
Ｒ^５５およびＲ^５６がそれぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−６)アルキル
である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の他の好ましい具体例は、
Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニル、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５およびＲ^１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチル；

Ｑが（ａ）

ここで、Ｒ^２が水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ^３は水素；または

Ｑが（ｂ）

ここで、Ｒ^２はハロゲンまたは水素およびＲ^３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；
Ｒ^４がＢ群から選ばれ；

Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１、置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、フェニルは置換され、およびヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
Ｆが（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６)アルコキシ、（Ｃ_１−６)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^５７、ベンジル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３および−ＣＯＯＲ^５４からなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ_１−６)アルコキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＧ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；

Ｇが（Ｃ_１−６)アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６)アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_３)シクロアルキル、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ^４８Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４８Ｒ^４９、−(Ｃ_１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９および‐(Ｃ_１−６)アルキルＮＲ^４８Ｒ^４９からなる群から選ばれ；
Ｒ^４０が水素；および
Ｒ^４１が（Ｃ_１−６)アルキル、(Ｃ_３−７)シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−７)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはメチル、（Ｃ_１−３)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換され、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは（Ｃ_１−６)アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６)アルコキシ、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｒ^４３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｑが

Ａがフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル；
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｑが

Ｒ^２が水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ^４がＢ；
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ａがフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｆが（Ｃ_１−６)アルキル、（Ｃ_３−６)シクロアルキル、（Ｃ_１−６)アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、メトキシ、−Ｓ(Ｃ_１−３)アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^５７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−アリール、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−ヘテロアリール、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−ヘテロ脂環式基、−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^５５(Ｃ_１−３)アルキルＮＲ^５５Ｒ^５６および−ＣＯＯＲ^５４からなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ａがフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｑが

Ｒ^２が水素およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ^３が水素；および
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｒ^２がフルオロである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｒ^２がメトキシである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^５５Ｒ^５６、−ＮＲ^５５Ｒ^５６−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＮＲ^５５Ｒ^５６、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびＮ−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）および−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、ヘテロアリールおよび４、５もしくは６員環式Ｎ−ラクタムからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）および−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^５５Ｒ^５６、−ＮＲ^５５Ｒ^５６−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＮＲ^５５Ｒ^５６、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびＮ−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）および−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^５５Ｒ^５６、−ＮＲ^５５Ｒ^５６−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＮＲ^５５Ｒ^５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２および−ＮＲ^５５Ｒ^５６からなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^５５Ｒ^５６、−ＮＲ^５５Ｒ^５６−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＮＲ^５５Ｒ^５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^５５Ｒ^５６、−ＮＲ^５５Ｒ^５６−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＮＲ^５５Ｒ^５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^５５Ｒ^５６、−ＮＲ^５５Ｒ^５６−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＮＲ^５５Ｒ^５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ_２、トリフルオロメチル、−ＮＲ^５５Ｒ^５６、−ＮＲ^５５Ｒ^５６−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−ＮＲ^５５Ｒ^５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、下記表２に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、下記表２−１に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、下記表３に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、下記表４に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、下記表５に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、
Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、フェニルまたはヘテロアリールはそれぞれ必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
--- が炭素−炭素結合；
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５およびＲ^１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、０、１または２つのみがメチル；

Ｑが（ａ）

ここで、Ｒ^２は水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ^３は水素；または
Ｑが（ｂ）

ここで、Ｒ^２およびＲ^３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；

Ｒ^４がＢ群から選ばれ；
Ｂがトリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリミジンおよびオキサジアゾールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；

ＦがＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−Ｎ
Ｒ^４２Ｒ^４３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３からなる群から選ばれ；
Ｒ^５が水素；
Ｒ^６が存在せず；および
Ｒ^４２およびＲ^４３がそれぞれ独立して、水素および(Ｃ_１−６)アルキルからなる群から選ばれるか、またはＲ^４２とＲ^４３がそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれるヘテロ脂環式基を形成する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^２がＨ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシ；および
Ｒ^４が

からなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^２がメトキシまたはフルオロ；および
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５およびＲ^１６の１つがメチルで、その他が水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^２がメトキシ；および
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５およびＲ^１６が共に水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５およびＲ^１６の１つが（Ｒ）−メチルで、その他が水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５およびＲ^１６の１つが（Ｓ）−メチルで、その他が水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^２がメトキシ、水素、クロロまたはフルオロ；および
Ｒ^４がオキサジアゾールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^２がメトキシ、水素、クロロまたはフルオロ；および
Ｒ^４がフルオロ、クロロ、アミノまたはメチル基の１つで置換されたオキサジアゾールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１５およびＲ^１６が共に水素；
Ｒ^１３およびＲ^１４がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチル；

Ｑが（ａ）

ここで、Ｒ^２は水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ^３は水素；または
Ｑが（ｂ）

ここで、Ｒ^２はハロゲンまたは水素およびＲ^３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；

Ｒ^４がＢ群から選ばれ；および
Ｂが−(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４０Ｒ^４１、置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、フェニルは置換され、およびヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；

Ｆが(Ｃ_１−６)アルキル、(Ｃ_３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、(Ｃ_１−６)アルコキシ、(Ｃ_１−６)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^５７、ベンジル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_３−６)シクロアルキル、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ^４２Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３および−ＣＯＯＲ^５４からなる群から選ばれ、ここで、(Ｃ_１−６)アルキル、(Ｃ_３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、(Ｃ_１−６)アルコキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＧ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；

Ｇが(Ｃ_１−６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ_１−６)アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_３)シクロアルキル、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ^４８Ｓ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４８Ｒ^４９、−(Ｃ_１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４８Ｒ^４９および−(Ｃ_１−６)アルキルＮＲ^４８Ｒ^４９からなる群から選ばれ；
Ｒ^４０が水素；および

Ｒ^４１が(Ｃ_１−６)アルキル、(Ｃ_３−７)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、(Ｃ_１−６)アルキル、(Ｃ_３−７)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは同一もしくは異なるメチル、(Ｃ_１−３)アルコキシ、ヘテロアリールまたはアリールの１〜２つで置換され、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは(Ｃ_１−６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ_１−６)アルコキシ、−ＮＲ^４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ_１−６)アルキル、−ＮＲ^４２Ｒ^４３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４２Ｒ^４３からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３，Ｒ^１４，Ｒ^１５およびＲ^１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチル；

Ｑが（ａ）

ここで、Ｒ^２は水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ^３は水素；または
Ｑが（ｂ）

ここで、Ｒ^２はハロゲンまたは水素およびＲ^３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；

Ｒ^４がＢ群から選ばれ；
Ｂが−Ｃ(Ｏ)Ｒ^４０Ｒ^４１、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがピラジノン、およびベンゼン環に縮合するメチレンジオキシまたはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、該基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ_１−６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−６アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６アルキル)、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭe、−Ｃ(Ｏ)ＮＭe_２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ(Ｃ_１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、ヘテロアリールおよび４、５もしくは６員環式Ｎ−ラクタムからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがオキサジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピラジンおよびピリミジンからなる群から選ばれ、ここで、該基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ_１−６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ_１−６アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２−(Ｃ_１−６アルキル)、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭe、−Ｃ(Ｏ)ＮＭe_２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ(Ｃ_１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、ヘテロアリール、４、５もしくは６員環式Ｎ−ラクタムおよび(Ｃ_１−６)アルキルＮＲ^４８Ｒ^４９からなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｂのヘテロアリールがピラジンおよびピリジンからなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｂのヘテロアリールがピラジンおよびピリミジンからなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１５およびＲ^１６が共に水素；および
Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３およびＲ^１４がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチルとなるうる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３およびＲ^１４の１つがメチルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３およびＲ^１４のメチル基が結合するピペラジン環の炭素原子が、(Ｒ)配置を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^１１，Ｒ^１２，Ｒ^１３およびＲ^１４が共に水素；およびＲ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１５およびＲ^１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチルとなりうる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１５およびＲ^１６の１つがメチルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１５およびＲ^１６のメチル基が結合するピペラジン環の炭素原子が、(Ｒ)配置を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

Ｒ^１が水素；
ｍが２；
Ｒ^５が水素；
Ｒ^６が存在せず；
ＡがＣ_１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの１または２つで置換されてよく；および
--- が炭素−炭素結合
である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

最も好ましい具体例は、下記式Ｉａで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

式中、Ｒ^２はメトキシ、フルオロまたはクロロ；

Ｒ^４は式：

の、１位の窒素原子を介して直接結合し、かつ４位がＤで置換された１,２,３−トリアゾールまたは式：

の、１位の窒素原子を介して結合し、かつ３位がＥで置換された１,２,４−トリアゾールからなる群から選ばれ；

Ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから選ばれ；
Ｅは水素、(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル、−Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルおよび−ＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群から選ばれ；および
Ｒ^１１は水素またはメチルで、ここで、メチルが結合する配置は(Ｒ)、但し、Ｒ^４が１,２,３−トリアゾールのとき、Ｒ^１１は水素である。

本発明の他の具体例は、抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体から成る医薬製剤である。ＨＩＶ感染の処置に用いるとき、該製剤は、必要に応じてＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーターおよびＨＩＶエントリー・インヒビター（entry inhibitor）からなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置剤の抗ウイルス有効量をさらに含有することができる。

本発明の第三の具体例は、ＨＩＶなどのウイルスで感染した哺乳類を処置する方法であって、該哺乳類に対して、抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる担体を、必要に応じて（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、（ｂ）抗感染薬、（ｃ）免疫モジュレーターおよび（ｄ）ＨＩＶエントリー・インヒビターからなる群から選ばれる抗ウイルス有効量のＡＩＤＳ処置剤と組合せて投与することから成る処置法である。

（発明の詳細）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明は、それらの混合物に加えて、式Ｉの化合物の個々のジアステレオマー体やエナンチオマー体も包含する。

定義
本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“Ｃ_１−６アルキル”とは、他に特定の記載がない限り、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等が挙げられる。
“ハロゲン”とは、塩素、臭素、沃素またはフッ素を指称する。

“アリール”基とは、完全共役π電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式基（すなわち、環と環が隣接炭素原子対を共有する）を指称する。アリール基の具体例に制限なく、たとえばフェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は置換または非置換であってよい。置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲ^ｘＲ^ｙから選ばれる１以上であって、上記Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選ばれ、または併合して５員もしくは６員へテロ脂環式環を形成する。

本明細書で用いる“ヘテロアリール”基とは、環中に窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１以上の原子、加えて完全共役π電子系を有する、単環式基または縮合環基（すなわち、環と環が隣接原子対を共有する）を指称する。他に特別な指示がない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合しうる。注目すべき点は、語句ヘテロアリールが、親ヘテロアリールのＮ−オキシドをも含むことが意図されていることであり、但し、かかるＮ−オキシドが当該分野で公知なものとして化学的に可能な場合である。

ヘテロアリール基の具体例に制限なく、たとえばフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、およびテトラゾリルが挙げられる。置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは前記と同意義である）から選ばれる１以上である。

本明細書で用いる“ヘテロ脂環式”基とは、環中に窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１以上の原子を有する。単環式基または縮合環基を指称する。またこれらの環は、１以上の二重結合を有してもよい。しかしながら、該環は完全共役π電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の具体例に制限なく、たとえばアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。

置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは前記と同意義である）から選ばれる１以上である。

“アルキル”基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指称する。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（本明細書で数値範囲：たとえば“１−２０”が言及されているときは常に、この場合の基、アルキル基は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等から２０個の炭素原子を含むまで含有しうることを意味している）。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中間大きさのアルキルである。アルキル基は、置換または非置換であってよい。

置換されるときの置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個別に選ばれる１以上、および併合した５員または６員ヘテロ脂環式環である。

“シクロアルキル”基とは、１以上の環が完全共役π電子系を有しない、全炭素単環式基または縮合環基（すなわち、環と環が隣接炭素原子対を共有する）を指称する。シクロアルキル基の具体例に制限なく、たとえばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は置換または非置換であってよい。

置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは前記と同意義である）から選ばれる１以上である。

“アルケニル”基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなるアルキル基を指称する。
“アルキニル”基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を指称する。
“ヒドロキシ”基とは、−ＯＨ基を指称する。
“アルコキシ”基とは、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を指称する。

“アリールオキシ”基とは、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指称する。
“ヘテロアリールオキシ”基とは、ヘテロアリールを持つヘテロアリール−Ｏ−基を指称する。
“ヘテロアリシクロキシ”基とは、ヘテロ脂環式基を持つヘテロ脂環式基−Ｏ−基を指称する。
“チオヒドロキシ”基とは、−ＳＨ基を指称する。
“チオアルコキシ”基とは、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方を指称する。

“チオアリールオキシ”基とは、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を指称する。
“チオヘテロアリールオキシ”基とは、ヘテロアリールを持つヘテロアリール−Ｓ−基を指称する。
“チオヘテロアリシクロキシ”基とは、ヘテロ脂環式基を持つヘテロ脂環式基−Ｓ−基を指称する。
“カルボニル”基とは、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ”基を指称し、ここで、Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合）からなる群から選ばれる。

“アルデヒド”基とは、Ｒ”が水素であるカルボニル基を指称する。
“チオカルボニル”基とは、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｒ”基を指称する。
“ケト”基とは、−ＣＣ(＝Ｏ)Ｃ−基を指称し、ここで、Ｃ＝Ｏの片側または両側の炭素はアルキル、シクロアルキル、アリールの炭素、またはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
“トリハロメタンカルボニル”基とは、ＺがハロゲンであるＺ_３ＣＣ(＝Ｏ)−基を指称する。
“Ｃ−カルボキシ”基とは、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ”基を指称する。

“Ｏ−カルボキシ”基とは、Ｒ”Ｃ(Ｏ)Ｏ−基を指称する。
“カルボン酸”基とは、Ｒ”が水素であるＣ−カルボキシ基を指称する。
“トリハロメチル”基とは、Ｚがハロゲン基である−ＣＺ_３基を指称する。
“トリハロメタンスルホニル”基とは、Ｚ_３ＣＳ(＝Ｏ)_２−基を指称する。

“トリハロメタンスルホンアミド”基とは、Ｚ_３ＣＳ(＝Ｏ)_２ＮＲ^ｘ−基を指称する。
“スルフィニル”基とは、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ”基を指称する。
“スルホニル”基とは、−Ｓ(＝Ｏ)_２−Ｒ”基を指称する。
“Ｓ−スルホンアミド”基とは、−Ｓ(＝Ｏ)_２−ＮＲ^ｘＲ^ｙ基を指称する。

“Ｎ−スルホンアミド”基とは、Ｒ”Ｓ(＝Ｏ)_２−ＮＲ^ｘ基を指称する。
“Ｏ−カルバミル”基とは、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ^ｘＲ^ｙ基を指称する。
“Ｎ−カルバミル”基とは、Ｒ^ｘＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ^ｙ基を指称する。
“Ｏ−チオカルバミル”基とは、−ＯＣ(＝Ｓ)ＮＲ^ｘＲ^ｙ基を指称する。

“Ｎ−チオカルバミル”基とは、Ｒ^ｘＯＣ(＝Ｓ)ＮＲ^ｙ基を指称する。
“アミノ”基とは、−ＮＨ_２基を指称する。
“Ｃ−アミド”基とは、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ^ｘＲ^ｙ基を指称する。
“Ｃ−チオアミド”基とは、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ^ｘＲ^ｙ基を指称する。

“Ｎ−アミド”基とは、Ｒ^ｘＣ(＝Ｏ)ＮＲ^ｙ基を指称する。
環式４、５もしくは６員環Ｎ−ラクタムとは、親分子のアミド窒素に結合する１つのアミド基を２個の環原子として含有する４、５もしくは６原子の環を指称する。
“ウレイド”基とは、−ＮＲ^ｘＣ(＝Ｏ)ＮＲ^ｙＲ^ｙ２基（ここで、Ｒ^ｙ２はＲ^ｘおよびＲ^ｙと同じ定義を有する）を指称する。

“グアニジノ”基とは、−Ｒ^ｘＮＣ(＝Ｎ)ＮＲ^ｙＲ^ｙ２基を指称する。
“グアニル”基とは、Ｒ^ｘＲ^ｙＮＣ(＝Ｎ)−基を指称する。
“シアノ”基とは、−ＣＮ基を指称する。
“シリル”基とは、−Ｓi(Ｒ”)_３を指称する。
“ホスホニル”基とは、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ^ｘ)_２を指称する。

“ヒドラジノ”基とは、−ＮＲ^ｘＮＲ^ｙＲ^ｙ２基を指称する。
いずれか２個の隣接Ｒ基は、共に合して別途、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または最初にこれらのＲ基を持つ環に縮合する複素環式環を形成してもよい。

ヘテロアリール系の窒素原子は、“ヘテロアリール環二重結合に関係する”ことができ、およびこれらは５員環ヘテロアリール基を包含する２つの互変異性構造における二重結合の形態を指称することが、当該分野で知られている。これは、当該分野の化学者によって十分理解されるように、窒素が置換されうるかどうかを指図する。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合の公知一般原則に基づいている。特許請求の範囲は、文献記載に基づき、不安定であるかあるいは存在しえないことが知られている化学構造までも含まないことが理解されよう。

本明細書開示の化合物の生理的に許容しうる塩およびプロドラッグは、本発明の技術的範囲に属する。本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、非毒性の塩基付加塩を包含することが意図されている。適当な塩としては、有機および無機酸、たとえばこれらに限定されるものでないが、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸等から誘導される塩が挙げられる。

また本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、酸性基、たとえばカルボキシレートの塩を包含することも意図されており、たとえばアンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩（特にナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムまたはマグネシウム）、および適当な有機塩基、たとえば低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど）、置換低級アルキルアミン（たとえばジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのヒドロキシ置換アルキルアミン）、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩が挙げられる。

本発明の方法において、語句“抗ウイルス有効量”とは、意義のある患者の利益、すなわちＨＩＶ感染の抑制が特徴である急性病態の治癒を示すのに十分な、該方法での各活性成分のトータル量を意味する。個々の活性成分のそれ単独投与に適用するとき、該語句はその活性成分単独に当てはめる。活性成分の組合せに適用するとき、該語句は一括、連続または同時投与のいずれの場合も、治療効果をもたらす各成分の合計量を指称する。本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“処置する、処置”とは、ＨＩＶ感染に関連する疾患を予防または改善することを意味する。

また本発明は、本発明化合物と、ＡＩＤＳの処置に有用な１種以上の作用物質との組合せ使用にも指向される。たとえば、本発明化合物は、露顕前の期間および／または露顕後の期間のいずれの場合も、下記の表に示されるような、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫モジュレーター、抗感染薬またはワクチンの有効量と組合せて、有効に投与することができる。

さらに本発明化合物は、ＡＩＤＳを処置するＨＩＶエントリー・インヒビターと呼ばれる他の種類の作用物質と組合せても使用することができる。かかるＨＩＶエントリー・インヒビターの具体例は、ＤＲＵＧＳ ＯＦ ＴＨＥ ＦＵＴＵＲＥ １９９９，２４（１２），ｐｐ．１３５５−１３６２；ＣＥＬＬ，Ｖol．９，ｐｐ．２４３−２４６，Ｏct．２９，１９９９；およびＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＴＯＤＡＹ，Ｖol．５，Ｎo．５，Ｍay ２０００，ｐｐ．１８３−１９４で論じられている。
本発明化合物と、ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫モジュレーター、抗感染薬、ＨＩＶエントリー・インヒビターまたはワクチンの組合せの範囲は、上記表のリストに制限されるものでなく、原則として、ＡＩＤＳの処置に有用ないずれかの医薬組成物との組合せのいずれをも包含することが理解されよう。

好ましい組合せは、本発明化合物と、ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターおよび／またはＨＩＶ逆トランスクリプターゼの非ヌクレオシド・インヒビターとを用いる、同時または交互の処置である。組合せにおける任意の第４成分は、ＨＩＶ逆トランスクリプターゼのヌクレオシド・インヒビター、たとえばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好ましいインヒビターは、インジナビア（indinavir）であって、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩で、Ｕ．Ｓ．５，４１３，９９９に従って合成される。インジナビアは一般に、１日３回８００ｍｇの投与量で投与される。他の好ましいプロテアーゼ・インヒビターは、ネルフィナビア（nelfinavir）およびリトナビア（ritonavir）である。

ＨＩＶプロテアーゼの別の好ましいインヒビターは、１日３回６００または１２００ｍｇの投与量で投与されるサキナビア（saquinavir）である。ＨＩＶ逆トランスクリプターゼの好ましい非ヌクレオシド・インヒビターとしては、エファビレンツ（efavirenz）が挙げられる。またｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製法は、ＥＰＯ ０，４８４，０７１に記載されている。これらの組合せは、ＨＩＶ感染の蔓延や程度に関して予想外の効果を有しうる。好ましい組合せとしては、（１）インジナビアとエファビレンツ、および必要に応じてＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビア、およびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣ、特にインジナビアおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）スタブジン（stavudine）および３ＴＣおよび／またはジドブジン（zidovudine）；（４）ジドブジンおよびラミブジン（lamivudine）および１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジンとの組合せが挙げられる。

かかる組合せにおいて、本発明化合物と他の活性作用物質は、別々にまたはいっしょに投与することができる。さらに、１つの成分の投与は、他の作用物質の投与の前、同時または後に行ってよい。
式Ｉの新規アザインドールピペラジンジアミド類縁体の製造手順および抗ＨＩＶ−１活性について、下記反応式１−６４を含め以下に要約する。

略語
以下に示す略語は、そのほとんどが当業者にとって周知の通常のものであって、本発明の詳細な説明および実施例を通じて使用される。使用する略語の幾つかは、以下の通りである。
h = 時間
rt = 室温
mol = モル
mmol = ミリモル
g = グラム
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル

TFA = トリフルオロ酢酸
DCE = 1,2-ジクロロエタン
CH₂Cl₂ = ジクロロメタン
TPAP = テトラプロピルアンモニウム パールテネート
THF = テトラヒドロフラン
DEPBT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC = ポリマーに支持された1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド

EDC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
Hunig's Base = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
mCPBA = メタ-クロロ過安息香酸
アザインドール = 1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB = 4-メトキシベンジル
DDQ = 2, 3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン
OTf = トリフルオロメタンスルホンオキシ

NMM = 4-メチルモルホリン
PIP-COPh = 1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS = ヘキサメチルジシラシジドナトリウム
EDAC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS = トリメチルシリル
DCM = ジクロロメタン
DCE = ジクロロエタン
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル

LDA = リチウムジイソプロピルアミド
TMP-Li = 2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルリチウム
DME = ジメトキシエタン
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ = ベンジルオキシカルボニル
PCC = ピリジニウムクロロクロメート
Me = メチル
Ph = フェニル

化学
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬組成物、およびＨＩＶ感染になっているあるいはなり易い患者でのその使用を包含する。式Ｉの化合物は、その医薬的に許容しうる塩を含む。
式Ｉの置換アザインドールピペラジンジアミド化合物およびその合成に用いる中間体を製造する一般手順を、以下に示す反応式１−８１で説明する。

反応式１：

反応式１の工程Ａは、周知のＢartoli反応による、アザインドール中間体２ａの合成を示し、ここで、ビニルマグネシウムブロミドは、たとえば１中のアリールまたはヘテロアリールニトロ基と反応して、５員窒素含有環を形成する。この転位（transformation）に関する幾つかの文献としては、Ｂatoliらのａ）Ｔetrahedron Ｌett．１９８９，３０，２１２９、ｂ）Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans．Ｉ １９９１，２７５７、ｃ）Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans．ＩＩ １９９１，６５７、ｄ）ＳynＬett（１９９９），１５９４が挙げられる。好ましい手順において、ビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦの溶液（一般に０．２５〜３．０Ｍで、たとえば１．０Ｍ）を、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下−７８℃にて、ニトロピリジン／ＴＨＦの溶液に滴下する。

滴下終了後、加温して反応温度を−２０℃まで上げ、次いで約１２ｈ攪拌してから、２０％塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。反応液を酢酸エチルで抽出し、次いで無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用い、典型的な方法でワークアップする。生成物を通常、シリカゲルにてクロマトグラフィーで精製する。最良結果は一般に、新たに調製したビニルマグネシウムブロミドの使用によって達成される。場合によっては、ビニルマグネシウムブロミドに代えて、ビニルマグネシウムクロリドを使用しうる。

置換アザインドール化合物は、文献記載の方法によって製造、または商業出所から入手しうる。すなわち、文献には工程Ａを実施する数多くの方法が記載され、特別な実施例の数が多すぎて、これらを一覧表にすることができない。アザインドール化合物の別の合成法や工程Ａを実施する一般法としては、これらに限定されるものでないが、下記の文献（ａ−ｋ）に記載のものが挙げられる：
a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 およびその中の文献。

工程Ｂ 中間体３ａは、ＡｌＣｌ_３（塩化アルミニウム）の存在下アザインドール中間体２ａと過剰のＣｌＣＯＣＯＯＭｅの反応によって、製造することができる（Ｓychevaら，Ｒef．２６，Ｓycheva，Ｔ．Ｖ．；Ｒubtsov，Ｎ．Ｍ．；Ｓheinker，Ｙu．Ｎ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．５−シアノ−６−クロロ−７−アザインドール化合物の幾つかの反応および５−シアノ−６−ヒドロキシ−７−アザインドリンにおけるラクタム−ラクチム互変異性Ｋhim．Ｇeterotsikl．Ｓoedin．，１９８７，１００−１０６）。典型例としてＣＨ_２Ｃｌ_２などの不活性溶媒が用いられるが、ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＣＥ、ジオキサン、ベンゼンまたはトルエンなどの他の溶媒も、それぞれ単独または混合して適用しうることが認められる。またはシュウ酸のエチルまたはベンジルモノエステルなどの他のオキサレートエステルも、上記の方法に十分使用できるだろう。より親油性のエステルは、水性抽出中の単離を容易にする。フェノールまたは置換フェノール（たとえばペンタフルオロフェノール）エステルは、工程ＤのＨＷ（Ｃ＝Ｏ）Ａ基、たとえばピペラジンの直接カップリングを、活性化せずに可能ならしめる。ルイス酸触媒、たとえば四塩化錫、塩化チタン（ＩＶ）、および塩化アルミニウムが工程Ｂで用いられ、塩化アルミニウムが最も好ましい。

別法として、アザインドールをグリニヤル試薬、たとえばＭｅＭｇＩ（メチルマグネシウムヨージド）、メチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムブロミドおよびハロゲン化亜鉛、たとえばＺｎＣｌ_２（塩化亜鉛）または臭化亜鉛で処理した後、塩化オキサリルモノエステル、たとえばＣｌＣＯＣＯＯＭｅ（クロロオキソ酢酸メチル）または上述の別のエステルを加えて、アザ−インドールグリオキシエステルを得ることができる（Ｓhadrinaら，Ｒef．２５）。シュウ酸エステル、たとえばシュウ酸メチル、シュウ酸エチルまたは上述のものが使用される。この反応で、中性溶媒、たとえばＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_２Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥ等をそれぞれ単独または混合して使用しうる。塩化オキサリルモノエステル以外に、塩化オキサリル自体をアザインドールと反応させ、次いでさらに適当なアミン、たとえばピペラジン誘導体と反応させてもよい（たとえば後記反応式５２を参照）。

工程Ｃ メチルエステル（反応式１、中間体３ａ）を加水分解して、中間体４ａのカリウム塩を得、これを反応式１の工程Ｄで示されるように、モノベンゾイル化ピペラジン誘導体とカップリングさせる。幾つかの典型的条件として、メタノール性またはエタノール性水酸化ナトリウムを使用した後、異なるモル濃度の水性塩化水素酸（１Ｍ−ＨＣｌが好ましい）で注意深く酸性化する。多くの場合、好ましい条件としては、上述の酸性化を利用せず。また水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを使用し、アルコール化合物に異なる量の水を加えることも可能である。また溶媒としてプロパノールまたはブタノールを使用できる。

周囲温度が十分でなければ、溶媒の沸点以下の高温が利用されてよい。別法として、トリトン（Ｔriton）の存在下ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＴＨＦなどの非極性溶媒で、加水分解を実施しうる。−７８℃から溶媒の沸点までの温度が採用されてよいが、−１０℃が好ましい。エステル加水分解の他の条件は、後記文献４１に列挙され、該文献４１およびエステル加水分解の多くの条件が当業者にとってよく知られている。

工程ＢおよびＣの他の手順：
イミダゾリウム・クロロアルミネート：
本発明者らは、イオン液体１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウム・クロロアルミネートが一般に、インドールおよびアザインドール化合物のフリーデル−クラフツ型アシル化の促進に有用であることを見出した。このイオン液体は、塩化１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムと塩化アルミニウムを、好ましくは、１：２または１：３のモル比にて、強攪拌下室温で混合することによって生成する。アザインドールのクロロオキソ酢酸メチルまたはエチルによるアシル化にあって、格別有用なイミダゾリウムクロロアルミネートの１つは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム・クロロアルミネートである。

反応はたとえば周囲温度で行われ、アザインドールグリオキシルエステルを単離できる。より便宜的に、本発明者らは、グリオキシルエステルを長期にわたる反応時間（たとえば一晩中）にて周囲温度の現場で加水分解することにより、アミド形成用の対応するグリオキシル酸を得ることができることを見出した（下記スキーム１）。
スキーム１：

代表的な実験手順は、以下の通りである。すなわち、塩化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム（２当量；ＴＣＩより購入；窒素流下で計量）を窒素雰囲気下ｒ．ｔ．にて、オーブン乾燥した丸底フラスコ内で攪拌し、これに塩化アルミニウム（６当量；アルゴン下でアンプルに詰めた無水粉末、アルドリッチより購入；窒素流下で計量）を加える。混合物を激しく攪拌して、液体を形成し、次いでこれをアザインドール（１当量）に加え、均質な混合物が得られるまで攪拌する。反応混合物を、クロロオキソ酢酸エチルまたはメチル（２当量）に滴下し、次いでｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌する。

その後、混合物を氷水浴で冷却し、過剰の水を注意深く加えて、反応を抑える。沈殿物を濾別し、水洗し、高減圧下で乾燥して、アザインドールグリオキシル酸を得る。幾つかの例の場合、３当量の塩化１−エチル−３−メチルイミダゾリウムおよびクロロオキソ酢酸エステルが要求されるかもしれない。
関連文献：（１）Ｗelton，Ｔ．Ｃhem．Ｒev．１９９９，９９，２０７１；（２）Ｓurette，Ｊ．Ｋ．Ｄ．；Ｇreen，Ｌ．；Ｓinger，Ｒ．Ｄ．Ｃhem．Ｃommun．１９９６，２７５３；（３）Ｓaleh，Ｒ．Ｙ．ＷＯ００１５５９４。

工程Ｄ 反応式１の工程Ｃからの酸中間体４ａを、好ましくはＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）と、一般にＨunig塩基として公知のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、アミンＡ（Ｃ＝Ｏ）ＷＨとカップリングさせて、アザインドールピペラジンジアミド化合物を得る。ＤＥＰＢＴは、Ｒef．２８，Ｌi，Ｈ．；Ｊiang，Ｘ．；Ｙe，Ｙ．Ｈ．；Ｆan，Ｃ．；Ｒomoff，Ｔ．；Ｇoodman，Ｍ．Ｏrganic Ｌett．，１９９９，１，９１−９３の手順に従って製造した。典型例として、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒を用いるが、他の中性溶媒も使用できる。本明細書で言及するＷ基は、

である。

アミド結合形成反応は、上述の好ましい条件、下記のＥＤＣ条件、本明細書記載の他のカップリング条件を使用し、あるいは別法として、本明細書で後に記載する、置換基Ｒ_１−Ｒ_４の形成のためのアミド結合形成用の条件またはカップリング試薬を適用することによって実施することができる。本明細書において、幾つかの特別な非制限的実施例を記載する。
モノ置換ピペラジン誘導体は、十分に確立された手順、たとえばＤesaiら，Ｒef．２７（ａ）、Ａdamczykら，Ｒef．２７（ｂ）、Ｒossenら，Ｒef．２７（ｃ）、およびＷangら，２７（ｄ）に記載の手順に従って製造することができる。

（Ｃ＝Ｏ)_ｍ−ＷＣ（Ｏ）−Ａ基の合成、変性および結合の別途手順は、ＰＣＴ ＷＯ００／７１５３５に記載されている。
反応式２：

反応式２は、先の反応式１で記載した転位のより明細な具体例を提供する。中間体６−１０は、反応式１の中間体１ａ−５ａの場合に記載した方法で製造される。下記反応式２Ａは、反応式１および２に記載の転位の別の具体例である。フェノールのクロリドへの変換（反応式２Ａ、工程Ｓ）は、Ｒeimann，Ｅ．；Ｗichmann，Ｐ．；Ｈoefner，Ｇ；Ｓci．Ｐharm．１９９６，６４（３），６３７−６４６；およびＫatritzky，Ａ．Ｒ．；Ｐachwal，Ｓ．；Ｓmith，Ｔ．Ｐ．；Ｓteel，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９５，３２（３），９７９−９８４に記載の手順に従って遂行しうる。反応式２Ａの工程Ｔは、反応式１の工程Ａの場合の記載に準じ実施できる。次に、ブロモ中間体を反応式２Ａの工程Ｕで示されるように、アルコキシ、クロロまたはフルオロ中間体に変換することができる。

反応式２Ａは、中間体６ｃまたは６−アザインドール系に４−メトキシ基を含有する他の密接関連化合物を製造する好ましい方法を記載する。工程Ｕがブロミドのアルコキシ誘導体への変換であるとき、該変換は、第一銅塩、たとえば臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）を持つメタノール中で、ブロミドと過剰のナトリウムメトキシドを反応させることによって、実施しうる。温度条件としては、周囲温度から１７５℃の温度で実施しうるが、最適なのは１１５℃または１００℃付近であろう。反応は、メタノールなどの揮発分の飛散を防止するため、加圧容器または密封チューブで行なうことができる。好ましい条件では、３ｅｑのナトリウムメトキシド／メタノール、反応触媒としてＣｕＢｒ（０．２〜３当量、好ましくは１ｅｑ以下）、および１１５℃の反応温度を用いる。反応は密封チューブまたは密封反応容器で実施する。

またブロミドのアルコキシ誘導体への変換は、下記の文献記載の手順に従っても実施しうる：
Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Conversion of the bromide to the fluoro derivative (Step U, Scheme 2A) may be accomplished according to Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577;および Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346.

ブロミドのクロロ誘導体への変換（反応式２Ａ、工程Ｕ）は、下記の文献記載の手順に従って遂行しうる：
Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698;およびO'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346.
反応式２Ａの工程Ｖ、ＷおよびＸはそれぞれ、反応式１の工程Ｂ、ＣおよびＤの場合に記載した手順に従って実施される。反応式２Ａの各工程は、後記反応式２Ｂおよび反応式２Ｃに示されるように、異なる順序で実施されてもよい。

反応式２Ａ：

反応式２Ｂ：

反応式２Ｃ：

反応式３：

反応式３は、４−アザインドール誘導体１ｂ−５ｂ、５−アザインドール誘導体１ｃ−５ｃ、および７−アザインドール誘導体１ｄ−５ｄの合成を示す。これら１ｂ−５ｂ、１ｃ−５ｃおよび１ｄ−５ｄの合成に用いる方法は、反応式１で記載した１ａ−５ａの合成の場合と同じ方法である。反応式３の目的のために、１ｂは２ｂ−５ｂの合成に使用され、１ｃは２ｃ−５ｃを提供し、１ｄは２ｄ−５ｄを提供することが理解される。
アザインドールとＷ基の間に１つのカルボニル基が存在する化合物は、Ｋelarev Ｖ．Ｉ．；Ｇasanov Ｓ．Ｓｈ．；Ｋarakhanov Ｒ．Ａ．；Ｐolivin，Ｙｕ．Ｎ．；Ｋuatbekova Ｋ．Ｐ．；Ｐania Ｍ．Ｅ．；Ｚｈ．Ｏrg．Ｋhim １９９２，２８（１２），２５６１−２５６８の方法によって製造することができる。この方法で、アザインドール化合物をトリクロロアセチルクロリド／ピリジンと反応させ、次いでＫＯＨ／メタノールと反応させて、反応式４で示される３−カルボメトキシアザインドール化合物を得、次いでこれを加水分解して酸とし、ＨＷ（Ｃ＝Ｏ）Ａとのカップリング反応を行って、１つのカルボニル基がアザインドール成分とＷ基を連結する式Ｉの化合物を得る。

反応式４：

工程Ｂ−Ｄに要約の反応を実施する他の方法（下記反応式５に示す）は、文献記載の手順であるいは商業出所から得られる、１１などのアザインドールを、ＭｅＭｇＩおよびＺｎＣｌ_２で処理した後、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（塩化オキサリル）／ＴＨＦまたはＥｔ_２Ｏを加えて、塩化グリオキシル・アザインドール１２ａおよび塩化アシル・アザインドール１２ｂの混合物を得る。次いで得られる塩化グリオキシル・アザインドールと塩化アシル・アザインドールの混合物を塩基性条件下、モノベンゾイル化ピペラジン誘導体とカップリングさせ、工程Ｄの生成物を化合物１３ａおよび１３ｂ混合物として得、ここで、１または２つのカルボニル基がアザインドールとＷ基を連結している。当該分野で周知のクロマトグラフィー法による分離で、純１３ａおよび１３ｂを得る。この反応を下記反応式５で要約する。

反応式５：

反応式６：

反応式６は、置換基Ａを変性する一般法を示す。反応式１／工程ＤのＷの場合に記載した条件を用いて、Ｈ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕのカップリングを行って、Ｂｏｃ保護中間体１５を得る。次いでＣＨ_２Ｃｌ_２、ジオキサン、またはアニソールなどの標準溶媒または添加成分を用い、−７８〜＋１００℃の温度にて、中間体１５をＴＦＡ、塩化水素酸またはギ酸などの酸で処理して脱保護する。また脱保護に、他の酸、たとえば水性塩化水素あるいは過塩素酸も使用しうる。別法として、Ｗの他の窒素保護基、たとえばＣｂｚまたはＴＲＯＣを利用でき、それぞれ水素添加または亜鉛処理で脱離することができる。またＷの窒素保護基として、安定なシリル保護基、たとえばフェニルジメチルシリルも使用でき、弗化物源、たとえば弗化テトラブチルアンモニウムで脱離できる。最後に、Ｒ_１−Ｒ_４位のアミド形成のため、Ｗ基の結合に用いたものあるいは下記に示すような標準アミン−酸カップリング条件を用いて、遊離アミンをＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ酸とカップリングさせ、化合物１６を得る。

本発明化合物の製造に有用な、官能化（functionalized）したアザインドール化合物を製造しまたはアザインドール化合物の官能基を相互変換する一般法の幾つかの特別な具体例を、例証を目的として以下に示す。理解すべき点は、本発明が置換４，５，６および７アザインドール化合物を保護すること、および以下に示す方法が上記系列の全てに適用でき、その他は少なくとも１つに対し特異的であることである。代表的な実務家は、明確に述べられていないときでも、この区別を成すことができる。多くの方法が全系列に、特に官能基の設置あるいは相互変換に適用できることが意図される。たとえば、本発明で他の官能基を付与する一般戦略は、アザインドールにブロモ、クロロもしくはヨードなどのハライド、アルデヒド、シアノまたはカルボキシ基を位置決めまたは設置し、次いで該官能基を変換して所望化合物とすることである。特に、環上の置換ヘテロアリール、アリールおよびアミド基の変換に興味がある。

アザインドール環を官能化する一般ルートを、下記反応式７、８および９に示す。反応式７で示されるように、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）／アセトンまたはＤＭＦを用い、アザインドール１７を対応するＮ−オキシド誘導体１８に酸化できる（ｅｑ．１，Ｈaradaら，Ｒef．２９およびＡntoniniら，Ｒef．３４）。十分文書で証明される試薬、たとえばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（ｅｑ．２，Ｓchnellerら，Ｒef．３０）、弗化テトラメチルアンモニウム（Ｍｅ_４ＮＦ）（ｅｑ．３）、グリニヤル試薬ＲＭｇＸ（Ｒ＝アルキルまたはアリール、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）（ｅｑ．４，Ｓhiotaniら，Ｒef．３１）、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（ｅｑ．５，Ｍinakataら，Ｒef．３２）またはＡｃ_２Ｏ（ｅｑ．６，Ｋlemmら，Ｒef．３３）を用い、Ｎ−オキシド１８を種々の置換アザインドール誘導体に変換できる。かかる条件下で、ピリジン環に塩素（１９中）、弗素（２０中）、ニトリル（２２中）、アルキル（２１中）、芳香族（２１中）またはヒドロキシル基（２４中）を導入することができる。

反応式８で示されるように、アザインドールＮ−オキシドのニトロ化により、アザインドール環にニトロ基が導入される（ｅｑ．７，Ａntoniniら，Ｒef．３４）。その後、十分確立された化学的な方法で、ニトロ基を種々の求核性基、たとえばＯＲ、ＮＲ^１Ｒ^２またはＳＲに置換することができる（ｅｑ．８，Ｒegnouf Ｄｅ Ｖainsら，Ｒef．３５（ａ），Ｍiuraら，Ｒef．３５（ｂ），Ｐrofftら，Ｒef．３５（ｃ））。三塩化リン（ＰＣｌ_３）を用い、得られるＮ−オキシド２６を対応するアザインドール２７に、容易に還元する（ｅｑ．９，Ａntoniniら，Ｒef．３４およびＮesiら，Ｒef．３６）。同様に、ニトロ−置換Ｎ−オキシド２５は、三塩化リン（ｅｑ．１０）を用いてアザインドール２８に還元することができる。化合物２８のニトロ基は、異なる還元条件を注意深く選択することにより、２９中のヒドロキシルアミン（ＮＨＯＨ）（ｅｑ．１１，Ｗalserら，Ｒef．３７（ａ）およびＢarkerら，Ｒef．３７（ｂ））または３０中のアミノ基（ＮＨ_２）（ｅｑ．１２，Ｎesiら，Ｒef．３６およびＡyyangarら，Ｒef．３８）のいずれかに還元できる。

反応式７：

反応式８：

アザインドール誘導体の１位の窒素原子のアルキル化は、文献記載の手順に従って（Ｍahadevanら，Ｒef．３９）（反応式９）、塩基としてＮａＨ、溶媒としてＤＭＦおよびアルキル化剤としてアルキルハライドまたはスルホネートを用い、行うことができる。
反応式９：

上記アザインドール環を置換する一般ルートにおいて、それぞれのプロセスを繰返して適用でき、多様な置換基を受け入れるアザインドール化合物を付与するため、これらプロセスの組合せが許される。かかるプロセスの適用により、式Ｉの追加の化合物を得る。
反応式１０：

上記反応式１０に、４，５および／または７−置換アザインドール化合物の有用な先駆物質である４−アミノアザインドールの合成を示す。３，５−ジニトロ−４−メチルピリジン３２の合成は、次の２つの文献に記載されている：Ａchremowiczら：Ａchremowicz，Ｌucjan．Ｐｒ．Ｎauk．Ｉnst．Ｃhem．Ｏrg．Ｆiz．Ｐolitech．Ｗroclaw．１９８２，２３，３−１２８；Ａchremowicz，Ｌucjan．Ｓynthesis １９７５，１０，６５３−４。反応式１０の第１工程で、Ｂatcho−Ｌeimgruber先駆物質を形成する条件下、不活性溶媒中または無溶媒のジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールと反応させ、環化先駆物質３３を得る。

該プロセスの作用は予想されるが、反応に先立ち、ＭＣＰＢＡなどの過酸またはメタトリフルオロメチルもしくはメタニトロパーオキシ安息香酸のようなより有力な酸化体を用いて、ピリジンをＮ−オキシドに酸化されてもよい。反応式１０の第２工程で、たとえばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃなどの溶媒中Ｐｄ／Ｃ触媒上の水素添加を用い、ニトロ基の還元によって、環化生成物３４を得る。別法として、二塩化錫およびＨＣｌ、ラネーニッケルもしくは他の触媒上の水素添加を用いるか、または本明細書以外に記載されるようなニトロ還元のための他の方法を採用して、還元を実施してもよい。

そして、たとえばアミノ基のジアゾ化により、アミノインドール３４を式Ｉの化合物に変換し、次いでジアゾニウム塩をフルオリド、クロリドまたはアルコキシ基に変換することができる。反応式１７および１８の場合の説明での、かかる変換の考察を参照。アミノ成分の所望官能基への変換を行った後、上述の標準方法でオキソアセトピペラジン成分を設置する。アザインドールの５または７−置換は、６位のＮ−オキシド形成から生じることができ、次にＰＯＣｌ_３／クロロホルム、無水酢酸の後、ＰＯＣｌ_３／ＤＭＦまたは別法としてＴｓＣｌ／ＤＭＦなどの条件によって、クロロに変換する。これらのおよび他の条件の参考文献を、後の反応式の場合に提示する。４−ブロモ−７−ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ−４−アザインドールの合成を以下に記載するが、これは４および／または７置換６−アザインドール化合物の有用な先駆物質である。

５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン３５の合成は、次の文献記載に準じて実施しうる：Ｂetageri，Ｒ．；Ｂeaulieu，Ｐ．Ｌ．；Ｌlinas−Ｂrunet，Ｍ．；Ｆerland，Ｊ．Ｍ．；Ｃardozo，Ｍ．；Ｍoss，Ｎ．；Ｐatel，Ｕ．；Ｐroudfoot，Ｊ．Ｒ． ＰＣＴ Ｉnt．Ａppl．ＷＯ９９３１０６６，１９９９。中間体３６は３５から、反応式１０の工程１に関して記載した方法に従って製造される。ＰＧは任意のヒドロキシ保護基、たとえばトリアリルシリル等である。次いで中間体３７は３６から、ブロミドの存在下ニトロ基の選択的還元、次いで反応式１０の第２工程に記載の還化によって製造される。またニトロ基の還元には、Ｆｅ（ＯＨ）_２／ＤＭＦと触媒のテトラブチルアンモニウムブロミドも利用できる。次いでブロミドを、フルオリドアニオンによる置換でフルオリドに、または他の置換基に変換することができる。次に化合物を上記の如く、式Ｉの化合物に変換する。

反応式１１：

置換６−アザインドール化合物を製造する他の方法を、下記反応式１２および１３に示す。以下に示すルートのわずかな改変が可能であることを認めるべきである。たとえば、より高い収率を得るために、アザインドール５員環となるものの３位のアシル化反応を、アザインドールの芳香族化に先立って、実施することができる。パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）以外に、ベンジル基を反応中に携帯させることができ、そして、ＤＤＱが最適でなければ、酸化体としてベンゼン中のＴｓＯＨ、ｐ−クロラニル（chloranil）を用いて、アザインドール形成中に除去できる。ベンジル中間体３８は、Ｚieglerら，Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．１９７３，９５（２２），７４５８に記載されている。３８の４０への転位は、Ｈeterocycles １９８４，２２，２３１３に記載の転位に類似する。

反応式１２：

下記反応式１３は、最後に式Ｉの化合物を付与する中間体４０の種々の転位を記載する。４位（反応式１３中Ｒ_２位）のフェノール成分の他の官能基への変換は、次の方法によって実施しうる：１）酸化銀およびＭｅＩまたはジアゾメタンによる、フェノールのメトキシ基への変換；２）ＺｎＣｌ_２触媒と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン／ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＰＣｌ_５およびＰＯＣｌ_３をいっしょに用いる、フェノール性ヒドロキシ基のクロロへの変換；３）Ｏrg．Ｐrep．Ｐroc．Ｉnt．１９９２，２４（１），５５−５７に記載のジエチルアミン−ＳＦ_３を用いる、フェノール性ヒドロキシ基のフルオロへの変換。またＥＰ４２７６０３，１９９１に記載の、クロロホルメートおよびＨＦを用いる方法も、使用しうるだろう。他の転位も可能である。たとえば、フェノールを標準方法でトリフレートに変換でき、かつ後記のカップリング化学に使用できる。

反応式１３：

１）Ｒ_３を設置するケトンアルキル化
２）アザインドールを形成するＤＤＱ酸化
３）フェノール（Ｒ_２＝ＯＨ）のメチルエーテルまたはフルオロ、クロロ等への転位
４）Ｒ_４を官能化するＣ−７指向基（directing group）の使用またはＲ_４＝クロロを 作るＮ−オキシドおよびＰＯＣｌ_３の形成
５）式Ｉの化合物への変換

工程Ｅ 反応式１４は、アザインドール４１（Ｒ_２＝Ｈ）のニトロ化を示す。アザインドールのニトロ化の多数の条件が有効であり、文献に記載されている。下記の文献記載の方法に従って、Ｎ_２Ｏ_５／ニトロメタン、次いで水性重亜硫酸ナトリウムを利用できる：
Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283。また下記文献の記載に準じ、硝酸／酢酸も使用しうる：Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700.
Ｒuefenacht，Ｋ．；Ｋristinsson，Ｈ．；Ｍattern，Ｇ；Ｈelv Ｃhim Ａcta １９７６，５９，１５９３の記載の如く、硫酸、次いで硝酸を使用しうる。Ｃoombes，Ｒ．Ｇ．；Ｒussell，Ｌ．Ｗ．；Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｐerkin Ｔrans．１ １９７４，１７５１に、ニトロ化に対しチタンベース試薬系の使用が記載されている。アザインドールのニトロ化の他の条件は、下記の文献で見ることができる：Ｌever，Ｏ．Ｗ．Ｊ．；Ｗerblood Ｈ．Ｍ．；Ｒussell，Ｒ．Ｋ．；Ｓynth．Ｃomm．１９９３，２３（９），１３１５−１３２０；Ｗozniak，Ｍ．；Ｖan Ｄer Ｐlas，Ｈ．Ｃ．；Ｊ．Ｈeterocycl Ｃhem．１９７８，１５，７３１．

反応式１４：

工程Ｆ 上記反応式１５／工程Ｆで示されるように、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフレートまたはホスホネートを含有する置換アザインドール化合物に、ボロネート（スズキ型反応）またはスタンナン（stannane）とのカップリング反応を付して、置換アザインドール化合物を得る。スタンナンおよびボロネートは、一般の文献手順によってあるいは本明細書の実験セクションの記載に準じ製造される。置換インドール化合物に、金属仲介カップリングを付して、Ｒ_４がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基である式Ｉの化合物を得ることができる。ブロモアザインドール中間体（またはアザインドールトリフレートまたはヨージド）に、反応式１５で示されるヘテロアリールスタンナンによるＳtille型カップリングを付すことができる。この反応の条件は、当該分野で周知であり、以下に示す３つの参考文献がある：ａ）Ｆarina，Ｖ．；Ｒoth，Ｇ．Ｐ． Ｒecent advances in the Ｓtille reaction；Ａdv．Ｍet．−Ｏrg．Ｃhem．１９９６，５，１−５３、ｂ）Ｆarina，Ｖ．；Ｋrishnamurthy，Ｖ．；Ｓcott，Ｗ．Ｊ． Ｔhe Ｓtille reaction；Ｏrg．Ｒeact．（Ｎ．Ｙ．）１９９７，５０，１−６５２、およびｃ）Ｓtille，Ｊ．Ｋ．Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．１９８６，２５，５０８−５２４。

また一般カップリング条件の他の参考は、Ｒichard Ｃ．Ｌarock Ｃomprehensive Ｏrganic Ｔransformations ２ｎｄ Ｅｄ．１９９９，Ｊohn Ｗiley and Ｓons Ｎew Ｙookの文献にある。これら参考の全てから、反応式１５や特別な具体例で規定される特定の実例に加えて、当業者が自由に使える多数の条件が得られる。またインドールスタンナンは、複素環式もしくはアリールハライドまたはトリフレートとカップリングして、式Ｉの化合物を作りうることが十分に認められる。またトリフレート、ブロモまたはクロロアザインドール中間体と適当なボロネート間のスズキカップリング（ノリオ・ミヤウラおよびアキロ・スズキ Ｃhem．Ｒev．１９９５，９５，２４５７）も採用でき、本明細書に幾つかの特定の実例が含まれている。

クロロアザインドール中間体のスタンナンおよびボロネートのパラジウム触媒作用カップリングも可能で、本発明にあって多いに利用される。クロロアザインドールとスタンナンのカップリングの好ましい手順は、ジオキサン、理論量または過剰の錫試薬（５当量以下）、０．１〜１ｅｑのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン／ジオキサンを用い、１１０〜１２０℃で５〜１５ｈ加熱する。他の溶媒、たとえばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンまたはベンゼンが使用できる。クロロアザインドールとボロネートのスズキカップリングの好ましい手順は、溶媒としてＤＭＦ／水（１：１）、塩基として２当量の炭酸カリウム、理論量または過剰のホウ素試薬（５当量以下）、０．１〜１ｅｑのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンを用い、１１０〜１２０℃で５〜１５ｈ加熱する。標準条件が失敗すれば、新しい特別な触媒や条件を採用できる。

アリールおよびヘテロアリールクロリドとのカップリングに有用な触媒を記載する幾つかの文献（およびその参考）は、以下のものである：
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F.; Hildebrおよび, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.

別法として、当該分野で公知の方法によってアザインドール上にボロネートまたはスタンナンを形成でき、またアリールまたはヘテロアリールベースのハロゲンまたはトリフレートによる逆方法で、カップリングを行なうことができる。
公知のボロネートまたはスタンナン物質は、商業出所から購入するか、あるいは開示の資料に基づき製造することができる。錫試薬またはボロネート試薬の製造の追加の具体例は、実験セクションに包含される。

新規なスタンナン物質は、以下に示すルートの１つから製造することができる。
反応式錫−０１：

反応式錫−０２：

反応式錫−０３：

反応式錫−０４：

反応式錫−０５：

ボロネート試薬は、引用文献７１の記載に準じて製造される。リチウムまたはグリニヤル試薬とトリアルキルボレートの反応により、ボロネートが生成する。別法として、アルコキシジボロンまたはアルキルジボロン試薬とアリールまたはヘテロアリールハライドのパラジウム触媒作用カップリングによって、スズキ型カップリングに用いるボロン試薬を得ることができる。ハライドを（ＭｅＯ）ＢＢ（ＯＭｅ）_２とカップリングする幾つかの具体的な条件は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯを用い、反応が終了するまで８０℃で、終了後ＴＬＣまたはＨＰＬＣ分析を行う。

以下の実験セクションで、関連する具体例を付与する。
アルファクロロ窒素含有複素環または窒素含有複素環のＮ−オキシドに、アリールまたはヘテロアリール有機金属試薬を直接付加する方法は、アザインドール化合物に適用できることが知られている。幾つかの具体例は、Ｓhiotaniら，Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhem．１９９７，３４（３），９０１−９０７；Ｆourmigueら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９１，５６（１６），４８５８−４８６４である。

反応式１５ａａ：

反応式１５ｂｂ：

またアミンまたはＮ結合ヘテロアリール置換基を設置する直接置換を用いても、式Ｉの化合物を製造することができる。反応式１５ａａおよび１５ｂｂで示されるように、ハロ−インドールまたはハロ−アザインドール中間体、１〜２当量の銅粉末（４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合１当量が好ましく、４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合２当量が好ましい）；１〜２当量の炭酸カリウム（４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合１当量が好ましく、４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合２当量が好ましい）；および２〜３０当量の対応複素環式試薬（１０当量が好ましい）の混合物を、１３５〜１６０℃で４〜９時間加熱する（４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合１６０℃で５時間が好ましく、４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合１３５℃で７時間が好ましい）。反応混合物を室温まで冷却し、濾紙で濾過する。濾液をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルで精製する。多くの場合、クロマトグラフィーの必要はなく、メタノールによる結晶化で生成物を得ることができる。

別法として、アミンまたはＮ結合ヘテロアリールの設置は、１〜４０当量の適当なアミンおよび当量の適当なアザインドールクロリド、ブロミドまたはヨージドを、０．１〜１０当量（好ましくは約２当量）の銅ブロンズおよび１〜１０当量（好ましくは約２当量）の微粉砕水酸化カリウムといっしょに加熱することによって、実施されてよい。１２０〜２００℃の温度が採用されてよく、一般に１４０〜１６０℃が好ましい。揮発性の出発物質の場合、密封反応器が使用されてよい。反応が最も一般的に使用されるのは、置換されるハロゲンが６−アザ（または４−アザインドール、示さず）の７位にあるときであるが、方法は５−アザシリーズにおいてもあるいはハロゲンが異なる位置（４〜７位が可能）にあるときも作用しうる。上記の如く、３位が置換されていないアザインドール化合物またはジカルボニルもしくは無傷のジカルボニルピペラジン尿素を含有する中間体もしくは式Ｉの化合物に含まれるチオ尿素化合物に対して、該反応を使用できる。

反応式１６：

基本アルデヒド中間体４３の製造は、Ｇilmoreら，Ｓynlett １９９２，７９−８０の方法から適応させた手順を用いて行ない、上記反応式１６に示される。アルデヒド置換基は、明瞭のためにＲ_４位置のみしか示されていないが、方法論の制限と考えるべきではない。ブロミドまたはヨージド中間体は、金属−ハロゲン交換、その後適当な中性溶媒中ジメチルホルムアミドとの反応によって、アルデヒド中間体４３に変換される。使用する代表的な塩基としては、これらに限定されるものでないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム塩基、あるいはリチウム金属などの金属が挙げられる。好ましい中性溶媒は、ＴＨＦである。典型例として、金属転移(transmetallation)は、−７８℃で開始する。

ブロミド中間体の反応性に基づき、反応液を加温せしめ金属転移の進行を終了させる。次いで反応液を−７８℃に再冷却し、ジメチルホルムアミドと反応させて（完全な反応を可能にするには、反応液の強制加温が必要）、アルデヒドを得、次いでこれを式Ｉの化合物に合成する。アルデヒド基の導入により式４３の中間体を形成する他の方法としては、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、またはスタンニルアザインドールの遷移金属触媒作用カルボニル化反応が包含される。別法として、インドリルアニオンまたはインドリルグリニヤル試薬をホルムアルデヒドと反応させ、次いでＭｎＯ_２もしくはＴＰＡＰ／ＮＭＯまたは他の適当な酸化体で酸化してアルデヒドを導入することにより、中間体４３を得ることができる。

Ｔ．Ｆukudaら，Ｔetrahedron １９９９，５５，９１５１およびＭ．Ｉwaoら，Ｈeterocycles １９９２，３４（５），１０３１に記載の方法論によって、７位に置換基を有するインドール化合物の製造法が付与される。Ｆukuda文献は、インドール窒素を２，２−ジエチルプロパノイル基で保護し、次いで７位をｓｅｃＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡで脱保護してアニオンを得ることにより、インドールのＣ−７位を官能化する方法を提供する。このアニオンは、ＤＭＦ、ホルムアルデヒドまたは二酸化炭素で反応が抑えられて、それぞれアルデヒド、ベンジルアルコールまたはカルボン酸が得られ、保護基は水性ｔ−ブトキシドで脱離される。インドールをインドリンに変換、Ｃ−７のリチウム化、次いで上記Ｉwao文献の記載の如きインドールへの再酸化により、類似の転位（transformation）を行なうことができる。これら生成物のいずれの酸化レベルも、アルコール、アルデヒドおよび酸基の相互変換が十分に研究されているように、当該分野で周知の方法によって調整することができる。

また、シアノ基はアルデヒドに容易に変換できることも十分に理解される。Ｗeyerstahl，Ｐ．；Ｓchlicht，Ｖ．；Ｌiebigs Ａnn／Ｒecl．１９９７，１，１７５−１７７で使用されるようなＤＩＢＡＬＨ／ヘキサンなどの還元剤、あるいは別法としてＣha，Ｊ．Ｓ．；Ｃhang，Ｓ．Ｗ．；Ｋwon，Ｏ．Ｏ．；Ｋim，Ｊ．Ｍ．；Ｓynlett．１９９６，２，１６５−１６６で使用されるようなカテコールアラン／ＴＨＦは、この変換を容易になし遂げて、４４（反応式１６）などの中間体を付与するだろう。本明細書でニトリル化合物の合成法を後に示す。また出発アザインドールの中に保護されたアルコール、アルデヒドまたは酸基を存在させることができ、かつそれらがＲ_１〜Ｒ_４で所望の置換基に変換できるまで、保護形態の式Ｉの化合物への合成工程の間携帯させておけることも十分に理解される。たとえば、ベンジルアルコールはベンジルエーテルもしくはシリルエーテルまたは他のアルコール保護基として保護でき；アルデヒドはアセタールとして携帯でき、そして酸は、脱保護が望まれ、文献方法で実施されるまで、エステルまたはオルトエステルとして保護されうる。

反応式１７：

工程Ｇ 反応式１７の工程１は、４５のニトロ基の４６のアミノ基への還元を示す。アザインドールの４位が示されているが、化学は他のニトロ異性体にも適用できる。Ｃiurla，Ｈ；Ｐuszko，Ａ．；Ｋhim Ｇeterotsikl Ｓoedin １９９６，１０，１３６６−１３７１に記載の手順は、ニトロ基のアミンへの還元にヒドラジン・ラネーニッケルを用いる。Ｒobinson，Ｒ．Ｐ．；Ｄonahue Ｏ，Ｋ．Ｍ．；Ｓon，Ｐ．Ｓ；Ｗagy，Ｓ．Ｄ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９６，３３（２），２８７−２９３は、ニトロ基のアミンへの還元に水素添加およびラネーニッケルの使用を記載する。同じ転位のための類似の条件が、Ｎicolai，Ｅ．；Ｃlaude，Ｓ．；Ｔeulon，Ｊ．Ｍ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９４，３１（１），７３−７５に記載されている。次に示す２つの文献に、ニトロ基のアミンへの還元に使用しうるトリメチルシリル硫黄またはクロリドベース試薬の幾つかが記載されている：Ｈwu，Ｊ．Ｒ．；Ｗong，Ｆ．Ｆ．：Ｓhiao，Ｍ．Ｊ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９２，５７（１９），５２５４−５２５５；Ｓhiao，Ｍ．Ｊ．；Ｌai，Ｌ．Ｌ．；Ｋｕ，Ｗ．Ｓ．；Ｌin，Ｐ．Ｙ．；Ｈwu，Ｊ．Ｒ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９３，５８（１７），４７４２−４７４４。
反応式１７の工程２は、アザインドール上のアミノ基の他の官能基への変換のための一般法を記載する。また下記反応式１８は、アミノアザインドールの各種中間体および式Ｉの化合物への転位を示す。

４６（反応式１７）などのアザインドールのいずれの位置のアミノ基も、Ｋlemm，Ｌ．Ｈ．；Ｚell，Ｒ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９６８，５，７７３の方法によって、亜硝酸ナトリウム、硫酸および水を用い、ヒドロキシ基に変換することができる。Ｂradsher，Ｃ．Ｋ．；Ｂrown，Ｆ．Ｃ．；Ｐorter，Ｈ．Ｋ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．１９５４，７６，２３５７は、ヒドロキシ基をどのように標準またはミツノブ条件下でアルキル化して、エーテルを形成するかを記載する。アミノ基は、ジアゾ化（亜硝酸ナトリウムおよび酸）およびメタノールによる捕捉で、直接メトキシ基に変換しうる。
４６などのアザインドールのアミノ基は、Ｓanchez，Ｊ．Ｐ．；Ｇogliotti，Ｒ．Ｄ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９３，３０（４），８５５−８５９に記載の方法に従って、ＨＰＦ_６、ＮａＮＯ_２および水を用いるＳanchezの方法により、フルオロに変換できる。アミノ基のフルオロへの変換に有用な他の方法は、Ｒocca，Ｐ．；Ｍarsais，Ｆ．；Ｇodard，Ａ．；Ｑueguiner，Ｇ．；Ｔetrahedron Ｌett．１９９３，３４（１８），２９３７−２９４０およびＳanchez，Ｊ．Ｐ．；Ｒogowski，Ｊ．Ｗ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９８７，２４，２１５に記載されている。

またアザインドール４６のアミノ基は、Ｃiurla，Ｈ．；Ｐuszko，Ａ．；Ｋhim Ｇeterotsikl Ｓoedin １９９６，１０，１３６６−１３７１に記載のジアゾ化およびクロリド置換により、またはＲaveglia，Ｌ．Ｆ．；Ｇiardina，Ｇ．Ａ．；Ｇrugni，Ｍ．；Ｒigolio，Ｒ．；Ｆarina，Ｃ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），５５７−５５９の方法もしくはＭatsumoto，Ｊ．Ｉ．；Ｍiyamoto，Ｔ．；Ｍinamida，Ａ．；Ｍishimura Ｙ．；Ｅgawa，Ｈ．；Ｍishimura，Ｈ．；Ｊ．Ｍed．Ｃhem，１９８４，２７（３），２９２の方法により、あるいはＬee，Ｔ．Ｃ．；Ｓalemnick，Ｇ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９７５，２４，３６０８の記載に準じクロリドに変換することができる。
またアザインドール４６のアミノ基は、Ｒaveglia，Ｌ．Ｆ．；Ｇiardina，Ｇ．Ａ．；Ｇrugni，Ｍ．；Ｒigolio，Ｒ．；Ｆarina，Ｃ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），５５７−５５９；Ｔalik，Ｔ．；Ｔalik，Ｚ．；Ｂan−Ｏganowska，Ｈ．；Ｓynthesis １９７４，２９３；およびＡbramovitch，Ｒ．Ａ．；Ｓaha，Ｍ．；Ｃan．Ｊ．Ｃhem．１９６６，４４，１７６５に記載のジアゾ化およびブロミド置換により、ブロミドに変換することができる。

反応式１８：

注：
１）アミノ基のハライド、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシへの変換
２）ハライドまたはトリフレート（ヒドロキシから）を介してアリールまたはヘテロア リールにカップリング
または
シアノ（ニトリル）、あるいは酸、次いで式Ｉの化合物への変換
３）オキソピペラジン酢酸の設置
なお、工程２と３を適宜逆にしてもよい。

４−アミノ・４−アザインドールおよび７−メチル−４−アザインドールの製造は、Ｍahadevan，Ｌ．；Ｒasmussen，Ｍ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（２），３５９−６７に記載されている。４−アミノ・４−アザインドールのアミノ基は、４−アミノ化合物の場合の上記反応式１７−１８の記載に準じ、または当該分野で公知の他の方法で、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、トリフレートに変換できる。７−メチル−４−アザインドールのインドール窒素をアセチル化または他の戦略により保護した後、７−メチル基を過マンガン酸カリウムまたはクロム酸で酸化して、７−酸／４−Ｎ−オキシドを得る。下記の如くＮ−オキシドの還元を行って、中間体を得、これからＲ_４位に種々の置換基を設置する。

別法として、Ｍahadevan，Ｌ．；Ｒasmussen，Ｍ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（２），３５９−６７の記載に準じ製造された親４−アザインドールの窒素を誘導化して、１−（２，２−ジエチルブタノイル）アザインドールを得、次いでＴ．Ｆukudaら，Ｔetrahedron １９９９，５５，９１５１−９１６２に記載のＴＭＥＤＡ／ｓｅｃＢｕＬｉを用いてリチウム化した後、該リチウム種（lithio species）を上記の如く、７−カルボン酸または７−ハロゲンに変換することができる。水性ｔ−ブトキシド／ＴＨＦを用いるＮ−アミドの加水分解により、遊離ＮＨインドールを再生し、そして式Ｉの化合物に変換することができる。７位の官能化に用いる化学は、５および６インドールシリーズにも適用できる。

下記反応式１９は、７−クロロ−４−アザインドールの製造を示し、これを前述の化学、特にパラジウム触媒作用の錫およびホウ素ベースカップリング方法により、式Ｉの化合物に変換できる。クロロニトロインドール４９は、商業上入手可能かあるいは４８からＤelarge，Ｊ．；Ｌapiere，Ｃ．Ｌ．；Ｐarma．Ａcta．Ｈelv．１９７５，５０（６），１８８−９１の方法に従って製造することができる。
反応式１９：

下記反応式２０は、置換４−アザインドールへの別の合成ルートを示す。３−アミノピロール５１を反応させて、ピロロピリジノン５２を得、次いでこれを還元してヒドロキシアザインドール５３を得る。記載のピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、Ｂritten，Ａ．Ｚ．；Ｇriffiths，Ｇ．Ｗ．Ｇ．Ｃhem．Ｉnd．（ロンドン）１９７３，６，２７８の方法に従って製造した。次にヒドロキシアザインドール５３をトリフレートに変換し、さらに反応させて式Ｉの化合物を得る。
反応式２０：

次に示す文献には、式Ｉの化合物の製造に使用できる５−アザインドリンの７−ハロもしくは７−カルボン酸、または７−アミド誘導体の合成が記載されている：Ｂychikhina，Ｎ．Ｎ．；Ａzimov，Ｖ．Ａ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．；Ｋhim Ｇeterotsikl．Ｓoedin．１９８３，１，５８−６２；Ｂychikhina，Ｎ．Ｎ．；Ａzimov，Ｖ．Ａ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．；Ｋhim．Ｇeterotsikl．Ｓoedin．１９８２，３，３５６−６０；Ａzimov，Ｖ．Ａ．；Ｂychikhina，Ｎ．Ｎ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．；Ｋhim．Ｇeterotsikl．Ｓoedin．１９８１，１２，１６４８−５３；Ｓpivey，Ａ．Ｃ．；Ｆekner，Ｔ．；Ｓpey，Ｓ．Ｅ．；Ａdams，Ｈ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９９，６４（２６），９４３０−９４４３；Ｓpivey，Ａ．Ｃ．；Ｆekner，Ｔ．；Ａdams，Ｈ．；Ｔetrahedron Ｌett．１９９８，３９（４８），８９１９−８９２２。１−メチル−７−ブロモ−４−アザインドリンの製造のための、Ｓpiveyら（上記２つの文献）に記載の方法を用いて、下記反応式２１に示す、１−ベンジル−７−ブロモ−４−アザインドリンを製造することができる。これはＳtilleまたはスズキカップリングで５５を得るのに利用でき、５５を脱保護および脱水素して、５６を得る。他の有用なアザインドール中間体、たとえばシアノ誘導体５７および５８、およびアルデヒド誘導体５９および６０をさらに、式Ｉの化合物に合成することができる。

反応式２１：

別法として、７−官能化５−アザインドール誘導体は、上記４または６アザインドール化合物の場合に記載したＴ．Ｆukudaら，Ｔetrahedron １９９９，５５，９１５１およびＭ．Ｉwaoら，Ｈeterocycles １９９２，３４（５），１０３１の方法を用いる官能化によって得られる。５アザインドール化合物の４または６位は、アザインドールＮ−オキシドの使用で官能化することができる。
インドールのインドリンへの変換は、当該分野で周知であり、開示の通りまたはＳomei，Ｍ．；Ｓaida，Ｙ．；Ｆunamoto，Ｔ．；Ｏhta，Ｔ．，Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．１９８７，３５（８），３１４６−５４；Ｍ．Ｉwaoら，Ｈeterocycles １９９２，３４（５），１０３１；およびＡkagi，Ｍ．；Ｏzaki，Ｋ．，Ｈeterocycles １９８７，２６（１），６１−４に記載の方法によって実施できる。

反応式２２：

アザインドール・オキソアセチルまたはオキソピペリジン化合物のカルボン酸による製造は、ニトリル、アルデヒド、またはアニオン先駆物質からそれぞれ、加水分解、酸化、またはＣＯ_２による捕捉によって、実施することができる。反応式２２／工程１、または下記反応式の工程ａ１２で示されるように、ニトリル中間体６２を形成する１つの方法は、アザ−インドール環中のハライドのシアニド置換によるものである。使用するシアニド試薬は、シアン化ナトリウム、またはより好ましくはシアン化銅もしくは亜鉛であってよい。反応は、当該分野で周知の多数の溶媒中で実施しうる。たとえばシアン化銅の場合は、ＤＭＦを用いる。反応式２４の工程１を実施するのに有用な追加の手順は、Ｙamaguchi，Ｓ．；Ｙoshida，Ｍ．；Ｍiyajima，Ｌ．；Ａraki，Ｔ．；Ｈirai，Ｙ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９５，３２（５），１５１７−１５１９（シアン化銅の場合の方法が記載）；Ｙutilov，Ｙ．Ｍ．；Ｓvertilova，Ｉ．Ａ．；Ｋhim Ｇeterotsikl Ｓoedin １９９４，８，１０７１−１０７５（シアン化カリウムを利用）；およびＰrager，Ｒ．Ｈ．；Ｔsopelas，Ｃ．；Ｈeisler，Ｔ．；Ａust．Ｊ．Ｃhem．１９９１，４４（２），２７７−２８５（ＭｅＯＳ（Ｏ_２）Ｆの存在下、シアン化銅を利用）に記載される。

アザインドール上のクロリドまたはより好ましくはブロミドは、Ｓynlett．１９９８，３，２４３−２４４に記載の方法により、シアン化ナトリウム／ジオキサンで置換しうる。別法として、ニッケルジブロミド、亜鉛、およびトリフェニルホスフィンを用いて、芳香族およびヘテロアリールクロリドを活性せしめ、ヨーロッパ特許出願８３１０８３（１９９８）に記載の方法で、ＴＨＦまたは他の適当な溶媒中のシアン化カリウムにより置換することができる。
シアノ中間体６２のカルボン酸中間体６３への変換は、反応式２２の工程２または反応式２３の工程ａ１２に示されている。ニトリルの酸への変換の多くの方法は当該分野で周知であり、採用することができる。反応式２２の工程２または中間体６５の中間体６６への変換の適当な条件は、水酸化カリウム、水、およびエタノールなどの水性アルコールを用いる。典型例として、反応液は還流温度で１〜１００ｈ加熱しなければならない。加水分解の他の手順としては、下記文献記載のものが挙げられる。

Ｓhiotani，Ｓ．；Ｔaniguchi，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），４９３−４９９；Ｂoogaard，Ａ．Ｔ．；Ｐandit，Ｕ．Ｋ．；Ｋoomen，Ｇ．Ｊ．；Ｔetrahedron １９９４，５０（８），２５５１−２５６０；Ｒivalle，Ｃ．；Ｂisagni，Ｅ．；Ｈeterocycles １９９４，３８（２），３９１−３９７；Ｍacor，Ｊ．Ｅ．；Ｐost，Ｒ．；Ｒyan，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（６），１４６５−１４６７．
次に酸中間体６６（反応式２３）を、当該分野で周知の条件でエステル化する。たとえば、酸をエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、ジアゾメタンと反応させて、メチルエステルを得る。次いで中間体６７を反応式２に記載の手順に従って、中間体６８に変換しうる。次いで中間体６８を加水分解して、中間体６９を得る。

反応式２３：

下記反応式２４／工程ａ１３で示されるように、インドールオキソアセチルピペラジン７−カルボン酸６９の別の製造を、対応する７−カルボキシアルデヒド７０の酸化で実施する。アルデヒドの酸への変換に多数の酸化体が適当であり、これらの多くは、一般有機化学テキスト、たとえば、Ｌarock，Ｒichard Ｃ．，Ｃomprehensive organic transformations：ａ guide tc funtional group preparations ２^ｎｄ ed．ＮewＹork：Ｗiley−ＶＣＨ，１９９９に記載されている。好ましい方法の１つは、〜２５℃の温度または還流の如き高温で水性または無水メタノールなどの溶媒中、硝酸銀または酸化銀の使用である。反応は典型例として、１〜４８ｈで行ない、かつ出発物質から生成物へ完全な変換が起るまで、たとえばＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳで監視する。別法として、ＫＭｎＯ_４またはＣｒＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４が利用できる。

反応式２４：

下記反応式２５はアルデヒド中間体７０ａの酸化の特別な具体例を示し、これによってカルボン酸中間体６９ａが得られる。
反応式２５：

別法として、中間体６９は下記反応式２６で示される選択的順序で実施されるニトリル法によって、製造することができる。ニトリル加水分解工程を遅らせ、ニトリルを付与する合成を通じてニトリルを携帯させておき、次いで加水分解によって遊離酸６９を得ることができる。
反応式２６：

反応式２７：

工程Ｈ ７２などのニトリルの、７３などのアミドへの直接変換は、上記反応式２７／工程Ｈで示されるように、下記の文献に記載の条件で実施することができる：Ｓhiotani，Ｓ．；Ｔaniguchi，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９６，３３（４），１０５１−１０５６（水性硫酸の使用を記載）；Ｍemoli，Ｋ．Ａ．；Ｔetrahedron Ｌett．１９９６，３７（２１），３６１７−３６１８；Ａdolfsson，Ｈ．；Ｗaernmark，Ｋ．；Ｍoberg，Ｃ．：Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９４，５９（８），２００４−２００９；およびＥｌ Ｈadri，Ａ．；Ｌeclerc，Ｇ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９３，３０（３），６３１−６３５。
工程Ｉ（ＮＨ_２の場合）
Ｓhiotani，Ｓ．；Ｔaniguchi，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），４９３−４９９；Ｂoogaard，Ａ．Ｔ．；Ｐandit，Ｕ．Ｋ．；Ｋoomen，Ｇ．Ｊ．；Ｔetrahedron １９９４，５０（８），２５５１−２５６０；Ｒivalle，Ｃ．；Ｂisagni，Ｅ．；Ｈeterocycles １９９４，３８（２），３９１−３９７；Ｍacor，Ｊ．Ｅ．；Ｐost，Ｒ．；Ｒyan，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（６），１４６５−１４６７。
工程Ｊ
反応式２８：

下記反応式２８Ａは、公知出発物質からの４−フルオロ−７−置換アザインドールの製造の一例を示す。Ｂartoli インドール合成の文献は、先に言及した。またニトリル、酸、アルデヒド、複素環およびアミドへの転位の条件についても、本明細書で説明している。

反応式２８Ａ：

反応式２９：

反応式２８および２９で示されるように、工程ａ１６、ａ１７およびａ１８は、式７３のような化合物を付与する、１^ｏ、２^ｏおよび３^ｏアミド結合形成の反応および条件を含む。

アミド結合の形成の反応条件は、カルボン酸のアミド形成への活性化のための反応性中間体、たとえばこれらに限定されるものでないが、アシルハライド、カルボジイミドから、アシルイミニウム（iminium）塩、対称無水物、混合無水物（ホスホン酸／ホスフィン酸混合無水物を含む）、活性エステル（シリルエステル、メチルエステルおよびチオエステルを含む）、アシルカーボネート、アシルアジド、アシルスルホネートおよびアシルオキシＮ−ホスホニウム塩を生成するいずれの試薬も包含する。インドールカルボン酸とアミンの、アミドを形成する反応は、当該分野で示される標準アミド結合形成条件によって仲介されてよい。アミド結合形成の幾つかの具体例が引用文献４１−５３に列挙されているが、この列挙は限定ではない。適用できるカルボン酸−アミンカップリング試薬は、ＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミドもしくは他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）である。

アザインドール７−カルボン酸−アミド反応の特に有用な方法は、引用文献５３に記載の、カップリング試薬としてカルボニルイミダゾールの使用である。この反応の温度は、引用文献のものより低くてよく、８０℃（あるいはそれより低温）から１５０℃もしくはそれ以上である。より詳しくは、下記反応式に示される。
反応式３０：

以下に示す４つの一般法は、インドールカルボアミドの製造のより詳細な説明を付与し、これらの方法を式Ｉの化合物の合成に採用した。
方法１：
酸中間体、たとえば６９（１当量、０．４８ミリモル）、適当なアミン（４当量）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、これにＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）を加える。得られる混合物をｒｔで１２ｈ振とうし、次いで減圧蒸発する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製に付す。

方法２：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の適当なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、酸中間体、たとえば６９（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ミリモル）を加えた後、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで１２ｈ振とうする。揮発分を減圧蒸発し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製に付す。

方法３：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の酸中間体、たとえば６９（０．０４７ミリモル）、アミン（４当量）およびＤＥＰＢＴ（Ｌｉ，Ｈ．；Ｊiang，Ｘ．；Ｙｅ，Ｙ．；Ｆan，Ｃ．；Ｔodd，Ｒ．；Ｇoodman，Ｍ．；Ｏrganic Ｌetters １９９９，１，９１に従って製造、２１ｍｇ、０．０７１ミリモル）の混合物に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２２ミリモル）を加える。得られる混合物をｒｔで１２ｈ振とうし、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取逆相ＨＰＬＣで精製する。
方法４：
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の酸中間体、たとえば６９（０．０４７ミリモル）および８．５ｍｇ（０．０５２ミリモル）の１，１−カルボニルジイミダゾールの混合物を、窒素下で加熱還流する。２．５ｈ後、０．０５２ミリモルのアミンを加え、加熱を続ける。さらに還流で３〜２０ｈ後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィーで精製して、式Ｉの化合物を得る。

さらに、塩化チオニル（正味または不活性溶剤中）またはベンゼン、トルエン、ＴＨＦもしくはＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶剤中の塩化オキサリルなどの試薬を用いて、カルボン酸を酸クロリドに変換してもよい。別法として、アミドは、酸クロリドを、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦもしくはＣＨ_２Ｃｌ_２などの不活性溶剤中の過剰のアンモニア、第１または第２アミンと、またはトリエチルアミンなどの第３アミンあるいはピリジンもしくは２，６−ルチジンなどの塩基の存在下の理論量のアミンと反応させることによって形成しうる。また別法として、酸クロリドを水およびひょっとしてジオキサンもしくはＴＨＦなどの混和性補助溶剤を含有する溶剤混合物中、塩基性条件下アミン（通常、水酸化ナトリウムまたはカリウム）と反応させてもよい。反応式２５Ｂは、酸クロリドの代表的製法と式Ｉのアミドへの誘導化を示す。追加として、カルボン酸をエステル、好ましくはメチルまたはエチルエステルに変換し、次いでアミンと反応させてもよい。エステルは、当該分野で周知の標準条件を用い、ジアゾメタンあるいは別法としてトリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって形成されうる。これらのまたは他のエステル形成反応の参照および手順は、引用文献５２または５４で明らかである。

酸からアミド形成の追加の文献は、以下の通りである：
Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.ら; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

反応式３１：

反応式３１は、クロロニトロアザインドール上の合成転位を示す。反応式３１の工程Ｆ−１は、以下の文献記載の手順に従って実施しうる：
Yutilov, Y.M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; and Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285.
反応式３１の工程Fは、下記文献記載の手順に従って果たしうる：Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

アザインドールへのアルコキシまたはアリールオキシ置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ、Ｒ_２はアルコキシまたはアリールオキシ）は、下記文献記載の手順で行なうことができる：
Klemm, L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357;およびHodgson, H. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.
アザインドールへのフッ素置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ）は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる：
Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940;およびSanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

アザインドールへの塩素置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ）は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる：
Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L.F.; GiardinaI, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
アザインドールへの臭素置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ）は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる：
Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

複素環は、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハライド、もしくはシアノ成分から製造またはブロミドあるいは他の脱離可能基、たとえばトリフレート、メシレート、クロリド、ヨージドもしくはホスフェートで置換された別の炭素に結合しうることが、当該分野でよく知られている。かかる中間体を、上記のカルボン酸中間体６９、ブロモ中間体７６またはアルデヒド中間体７０を典型とする中間体から製造する方法は、代表的な化学実務者によって知られている。該方法または組立てられる複素環の種類は、化学文献に記載されている。かかる複素環やその組立てを見出す代表的文献の幾つかは、引用文献５５〜６７に含まれるが、いかなる場合もこれに限定されるものではない。

しかして、これらの文献を調べると、さまざまに置換された複素環を合成するのに多くの多角的な方法を利用できることが認められ、当業者にとって、これらの方法が式Ｉの化合物の製造に適用できることは明らかである。当該分野に精通した化学者だと、Ｓcifinder（アメリカン・ケミカル・ソサイアティ）、Ｃrossfire（Ｂeilstein）、Ｔheilheimer、またはＲeaccs（ＭＤＳ）などの通常の電子データベースを用い、反応あるいは製法を調査することにより、上述の出発物質から複素環、アミド、オキシムまたは他の置換基を製造する数多くの反応を容易に、迅速にかつ普通に見出すことができる。次いで本明細書に記載の基質を用い、かかる調査で確認した反応条件を採用することにより、本発明が構想しかつ保護する全ての化合物を生成することができる。アミドの場合、合成に商業上入手しうるアミンが使用できる。別法として、上記調査プログラムを用いて、公知アミンの文献製法あるいは新規アミンの合成手順を見つけることができる。そしてこれらの手順を当業者が実施することにより、抗ウイルス薬として用いる式Ｉの化合物を得ることができる。

下記反応式３２／工程ａ１３で示されるように、適当な置換アザインドール、たとえばブロモアザインドール中間体７６を、アリール基、複素環またはビニルスタンナンとの金属仲介カップリングに付して、Ｒ_５がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基である式Ｉの化合物を得てもよい。ブロモアザインドール中間体７６（またはアザインドールトリフレートまたはヨージド）を、反応式３２／工程ａ１３で示される、ヘテロアリールスタンナンとのＳtille型カップリングに付してもよい。この反応の条件は、当該分野で周知であり、文献６８−７０並びに文献５２は、反応式１４および特別な具体例で規定される特別な実施例に加えて、数多くの条件を付与する。またインドールスタンナンは、複素環式またはアリールハライドまたはトリフレートにカップリングして、式Ｉの化合物を組立てうることが十分に認められる。またブロモ中間体７６と適当なボロネートのスズキカップリング（文献７１）も採用でき、幾つかの特別の具体例が含まれる。

反応式３２：

反応式３３：

下記反応式３４／工程ａ１４で示されるように、アルデヒド中間体７０を用いて、数多くの式Ｉの化合物を生成することができる。アルデヒド基は、Ｒ_１〜Ｒ_５置換基のいずれかの先駆物質であってよいが、Ｒ_５の転位は上記簡単に示している。アルデヒド中間体７０は、反応によって、特許請求の範囲の記載の如く環に組み込まれるか、あるいは非環式基に変換される。
反応式３４：

アルデヒド７０をＴosmicベース試薬と反応させて、オキサゾールを生成する（文献４２および４３）。

アルデヒド７０をＴosmic試薬およびアミンと反応させて、文献７２記載のイミダゾールを得るか、あるいはアルデヒド中間体７０をヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物であるオキシムを得ることができる。オキシムをＮＢＳ、次亜塩素酸ｔ−ブチル、または他の公知試薬で酸化して、Ｎ−オキシドを得、これをアルキンまたは３アルコキシビニルエステルと反応させて、置換の異なるイソキサゾールを得る。アルデヒド中間体７０を、塩基性条件下下記公知試薬７７（文献７０）と反応させて、４−アミノトリチルオキサゾールを得る。

トリチル基の除去によって４−アミノオキサゾールを得、次いでアシル化、還元性アルキル化もしくはアルキル化反応または複素環形成反応で置換することができる。必要ならばトリチルを、他の保護基、たとえばモノメトキシトリチル、ＣＢＺ、ベンジルまたは適当なシリル基で置換することができる。文献７３は、トリフルオロメチル成分を含有するオキサゾールの製造を明らかにし、該文献記載の条件は、フッ素化メチル基を付加して有するオキサゾールの合成を立証する。
またアルデヒドを金属またはグリニヤル（アルキル、アリールまたはヘテロアリール）と反応させて、第２アルコールを生成することができる。これらは意図した効果を有するものか、あるいはたとえばＴＰＡＰまたはＭnＯ_２またはＰＣＣで酸化してケトンとすることにより、式Ｉのケトンを得ることができ、これは治療に利用でき、あるいは金属試薬と反応させて第３アルコールを得るかまたは別法として、ヒドロキシルアミン塩酸塩／エタノール性溶剤との反応によってオキシムに変換することができる。別法として、アルデヒドを還元性アミノ化により、ベンジルアミンに変換することができる。Ｔosmic試薬によるオキサゾール形成の一例が、下記反応式３５に示される。また同じ反応は、アルデヒドの他の位置や５および６アザインドールシリーズでも起こる。

反応式３５：

下記反応式３６は、工程ａ１５において、複素環形成または有機金属試薬との反応によって、直接式Ｉの化合物に変換しうる。６２などのシアノ中間体を示す。
反応式３６：

下記反応式３７は、式６５のシアノインドール中間体を塩化オキサリルでアシル化して、酸クロリド７９を得る方法を示し、次いで塩基の存在下適当なアミンとカップリングさせて、８０を得ることができる。
反応式３７：

ニトリル中間体８０は、式８１のテトラゾールに変換でき、次いでトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化して、式８２の化合物を得ることができる（下記反応式３８）。
反応式３８：

アルキルハライドによるテトラゾールアルキル化は、下記反応式３９に示されるように、アザインドールの前に実施する。中間体６５はテトラゾール８３に変換でき、これをアルキル化して８４を得る。次いで中間体８４をアシル化および加水分解して、８５を得、これをアミド形成条件に付して、８６を得る。テトラゾールに付加する基は、全く多様であってよく、なお印象的な効能を示す。
反応式３９：

下記反応式４０には、８８などのオキサジアゾールの製造が示され、ここでオキサジアゾール８８は、ニトリル８０にヒドロキシルアミンを付加した後、中間体８７をホスゲンで閉環することによって得られる。オキサジアゾール８８をトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化して、式８９の化合物を得る。
反応式４０：

７−シアノインドール、たとえば８０は、溶媒として１,４−ジオキサンを用い、通常のＰinner条件下で有効にイミデートエステルに変換することができる。イミデートエステルを窒素、酸素および硫黄求核原子と反応させて、Ｃ７−置換インドール、たとえばイミダゾリン、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、トリアゾール、ピリミジンおよびアミジン等を得ることができる。たとえば、不参加溶剤（nonparticipating solvent）、たとえばジオキサン、ＴＨＦまたはベンゼン中加熱しながら、イミデートをアセチルヒドラジドと反応させて（場合によって、最終の脱水環化を行なうのに、水性塩基またはアルコール性溶剤中の水性塩基の添加が必要かもしれない）、メチルトリアジンを形成する。他のヒドラジンも使用できる。またトリアジンは、スタンニルトリアジンと４,５,６または７−ブロモもしくはクロロアザインドールのカップリングによっても設置できる。具体例は、これら多くの複素環の形成の一例を示す。

文献：
(1)Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2)Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.
(3)Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.

下記反応式４１は、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酢酸のアルデヒド中間体９０への付加を示し、これにより式９１のオキシムが得られる。
反応式４１：

酸は、それが下記反応式４２で示すＲ_５などの対応位置を占有しているとき、Ｒ_１〜Ｒ_５置換基の先駆物質であってよい。

反応式４１ａ：

反応式４２：

多くの置換化合物を生成する用途の広い先駆物質として、６９などの酸中間体を使用しうる。酸は文献７４により、ヒドラゾニルブロミド、次いでピラゾールに変換することができる。一般複素環合成の１つの方法は、標準方法、すなわちジアゾメタンとの反応、最後にＨＢrとの反応を用い、酸クロリドへの変換によって酸をアルファブロモケトンに変換することである（ref７５）。アルファブロモケトンは、多くの複素環または式Ｉの他の化合物に変換できるので、多くの異なる式Ｉの化合物の製造に使用できる。アルファアミノケトンは、ブロミドのアミンによる置換によって製造できる。別法として、アルファブロモケトンは、アルデヒドあるいは酸から直接入手できない複素環の製造に使用できる。たとえば、文献７６のＨultonの条件を用いアルファブロモケトンと反応させて、オキサゾールを得る。

文献７７の方法により、アルファブロモケトンを尿素と反応させて、２−アミノオキサゾールを得る。またアルファブロモケトンは、ベータケトエステル（ref７８−８０）または他の方法を用いるフラン化合物、ピロール化合物（ref８１に記載のベータジカルボニルからまたはＨantsch法（ref８２）により）、文献手順を用いるチアゾール、イソキサゾールおよびイミダゾール化合物（ref８３）を生成するのにも使用できる。上述の酸クロリドとＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンのカップリングにより、“Ｗeinreb Ａmide”を得、これを用いアルキルリチウムあるいはグリニヤル試薬と反応させて、ケトンを生成することができる。Ｗeinrebアニオンをヒドロキシルアミンのジアニオンと反応させて、イソキサゾール化合物を生成する（ref８４）。アセチレンリチウムまたは他のカルバニオンと反応させて、アルキニルインドールケトンを生成する。

このアルキニル中間体をジアゾメタンまたは他のジアゾ化合物と反応させて、ピラゾール化合物を得る（ref８５）。アジドまたはヒドロキシルアミンと反応させ、水の除去後複素環を得る。ニトリルオキシドをアルキニルケトンと反応させて、イソキサゾール化合物を得る（ref８６）。たとえば塩化オキサリルもしくは塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用いて酸クロリドを付与する初期酸の反応により、上述の有用な中間体が得られる。酸クロリドと、アルファエステル置換イソシアニドおよび塩基の反応で、２−置換オキサゾールを得る（ref８７）。これらは、標準還元またはＨoffman／Ｃurtius型転位反応を用いて、アミン、アルコールまたはハライドに変換することができる。

下記反応式４３は、アザインドールの３位にオキソアセチルピペラジン成分を設置する他の化学を記載する。反応式４３の工程Ａ”'には、Ｆrydman，Ｂ．；Ｄespuy，Ｍ．Ｅ．；Ｒapoport，Ｈ．；Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．１９６５，８７，３５３０に記載の条件を用いる、ホルムアルデヒドおよびジメチルアミンとの反応が示され、これによってジメチルアミノ化合物が得られる。
工程Ｂ”'は、下記文献記載の方法に従って、シアノ誘導体を付与するシアノ化カリウムによる置換を示す：
Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935またはKawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946.
またＴＭＳＣＮおよびＩwao，Ｍ．；Ｍotoi，Ｏ．；Ｔetrahedron Ｌett．１９９５，３６（３３），５９２９−５９３２に記載のテトラブチルアンモニウムフルオリド源を用い、同じ転位を実施できる。またシアン化ナトリウムも利用できる。

反応式４３：

反応式４３の工程Ｃ”'は、ニトリルの水酸化ナトリウムおよびメタノールによる加水分解を示し、たとえばＩwao，Ｍ．；Ｍotoi，Ｏ；Ｔetrahedron Ｌett．１９９５，３６（３３），５９２９−５９３２に記載の方法に基づき酸が得られる。Ｔhesing，Ｊ．ら；Ｃhem．Ｂer．１９５５，８８，１２９５およびＧeissman，Ｔ．Ａ．；Ａrmen，Ａ，；Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．１９５２，７４，３９１６に記載の、ＮaＯＨまたはＫＯＨを用いる他の塩基性加水分解条件も使用可能。同じ転位を行なうニトリラーゼ（nitrilase）酵素の使用が、Ｋlempier Ｎ，de Ｒaadt Ａ，Ｇriengl Ｈ，Ｈeinish Ｇ．Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９，９３に記載され、これも適用できる。

反応式４３の工程Ｄ”'は、下記文献記載の方法で果たしうるアルファヒドロキシ化を示す：
Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)₂ and then camphorsulfonyloxaziridine or another oxaziridine;およびDavis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.

反応式４３の工程Ｅ”'は、下記文献記載の方法に従って果たしうる、アルファヒドロキシエステルをケトンに酸化し、パラトルエンスルホン酸の存在下、ＣＨ_２Ｃl_２などの溶媒中の４−（ＮＨ−Ａc）−ＴＥＭＰＯを利用する方法を示す：
Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059.A preferred method for step E''' is that of Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114
アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化のための、Ｃorson Ｂ．Ｂ．；Ｄodge，Ｒ．Ａ．；Ｈarris，Ｓ．Ａ．；Ｈazen，Ｒ．Ｋ．；Ｏrg．Ｓynth．１９４１，１，２４１に記載の方法は、酸化体としてＫＭnＯ_４を用いる。アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化のための他の方法としては、下記文献記載の方法が挙げられる：
Hunaeus, ; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; およびClaisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.

反応式４３の工程Ｆ”'は、上記に準じおよびＬi，Ｈ．；Ｊiang，Ｘ．；Ｙe，Ｙ．Ｈ．；Ｆan，Ｃ．；Ｒomoff，Ｔ．；Ｇoodman，Ｍ．；Ｏrganic Ｌett．１９９９，１，９１−９３に記載の方法で実施うるカップリング反応を示し、ラセミ化に対し著しい耐性を持つ新しいカップリング試薬の、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）を使用する。

反応式４４：

反応式４４は、反応式４３の工程Ｆ”'に記載の酸にＨＷＣ（Ｏ）Ａをカップリングさせた後、反応式４３の工程Ｄ”'に記載のヒドロキシル化および反応式４３の工程Ｅ”'に記載の酸化による、式Ｉ化合物の製造を示す。

反応式４５：

反応式４５は、式Ｉのアミド化合物を得るのに使用できる製法を示す。工程Ｇ'は、エステル加水分解を示し、その後アミド形成（反応式４３の工程Ｆ”'に記載の工程Ｈ'）を行なう。反応式４５の工程Ｉ'は、下記文献記載の手順に従って果すことができるＮ−オキシドの製造を示す：
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172;およびOhmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390.
Ｎ−オキシドのシアン化が、反応式４５の工程Ｊ'に示され、下記文献記載に従って果たしうる：
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606およびSuzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172.

ニトリルの酸への加水分解は、下記文献記載などの手順に従う、反応式４５の工程Ｋ'に示される：
Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009;およびEl Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.
反応式４５の工程Ｌ'は、シアノ誘導体からの式Ｉのアミド化合物の製造に利用できる方法を示し、下記文献記載の手順に従って果たしうる：
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397;およびMacor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

反応式４５の工程Ｍ'は、酸誘導体からの式Ｉのアミド化合物の製造に使用できる方法を示し、下記文献記載の手順に従って果たしうる：
Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014およびBhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

反応式４６：

反応式４６は、アザインドール酢酸誘導体の合成に使用できる方法を示す。アミン基の保護は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理して、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入することによって行なうことができる。次にオキサレート成分の導入は、反応式４６の工程Ａで示されるように、下記文献記載の手順に従って果たしうる：
Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (using t-Buli, or s-buli, THF);またはStanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (using t-Buli).
このように形成した中間体は次に、反応式４６の工程Ｂで示されるように、下記文献記載の手順に従って環化することにより、アザインドールを形成することができる：
Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (using. TiCl3, Zn, DME); or Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (using Zn, excess Tms-Cl, TiCl3 (cat.), MeCN).

反応式４７：

反応式４７は、アザインドール酢酸誘導体の製造に使用できる他の合成を記載する。反応式４７の工程Ｃは、Ｈarden，Ｆ．Ａ．；Ｑuinn，Ｒ．Ｊ．；Ｓcammells，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１９９１，３４（９），２８９２−２８９８に記載の手順で［１．ＮaＮＯ_２／濃ＨＣl、２．ＳnＣl_２／濃ＨＣl（cat．）を使用］、果すことができる。典型例として、１０当量のＮaＮＯ_２と１．０当量の基質を０℃で０．２５〜１ｈ反応させ、該反応混合物に３．５当量のＳnＣl_２を加える。別法として、Ｄe Ｒoos，Ｋ．Ｂ．；Ｓalemink，Ｃ．Ａ．；Ｒecl．Ｔrav．Ｃhim．Ｐays−Ｂas１９７１，９０，１１８１に記載の手順（ＮaＮＯ_２、ＡcＯＨ、Ｈ_２Ｏの使用）を使用できる。このように形成した中間体はさらに、反応式４７の工程Ｄで示されるように、下記文献記載の手順に従って反応および環化して、アザインドール酢酸誘導体を得ることができる（ＺnＣl_２、ＥtＯＨ、密封チューブを使用）：
Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161[use of HCl (conc)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (use of ZnCl2, p-Cymene);およびClemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313;

反応式４８：

反応式４８は、アザインドール酢酸誘導体への別の可能なルートを示す。反応式４８の工程Ｅは、上記に準じまたは下記文献記載の如き手順に従って実施することができる：
Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (use of NaOH, DMSO); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (use of. NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (use of 2.5 equiv. CuCl, 3.5 equiv. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (use of KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (use of tBu-OK, THF).

反応式４８の工程Ｆは、アザインドール酢酸誘導体を付与できる環化反応を示す。この反応は、下記文献記載の如き手順に従って果すことができる：
Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (use of H2, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (use of H2, Pd-C (cat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (use of SnCl2, HCl, Et2O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [use of Na2S2O6, THF/EtOH/H2O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (use of TiCl3, NH4Oac, acetone, H₂O).

反応式４９は、さらに合成して示されるアミド誘導体などの式Ｉの化合物を付与できる、アザインドール中間体に対する別のルートを示す。反応式４９の工程Ｇ”およびＨ”は、Ｔakahashi，Ｋ．；Ｓhibasaki，Ｋ．；Ｏgura，Ｋ．；Ｉida，Ｈ．；Ｃhem．Ｌett．１９８３，８５９；およびＩtoh，Ｎ．；Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．１９６２，１０，５５に記載の手順に従って実施しうる。該中間体の式Ｉのアミド化合物への合成は、上記反応式４５の工程Ｉ’−Ｍ’の場合の記載に準じて果たすことができる。

反応式４９：

下記反応式５０は、アザインドールシュウ酸誘導体の製造を示す。反応式５０の出発物質は、Ｔetrahedron Ｌett．１９９５，３６，２３８９−２３９２に従って製造しうる。反応式５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’およびＤ’は、下記文献記載の手順に従って実施しうる：
Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; and Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391.
反応式５０の工程Ｅ’は、下記文献記載の手順に従って実施できる：
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.ら; Heterocycles 1987, 26, 875; and Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421.

反応式５０の工程Ｆ’は、フェノールのフルオロ、クロロまたはブロモ誘導体への変換を示す。フェノールのフルオロ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施できる：
Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104;およびChriste, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559.
フェノールのクロロ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施できる：
Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.;ら; Chem. Ber. 1962, 95, 523; and Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022.
フェノールのブロモ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施しうる：
Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964;およびTayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.

反応式５０：

反応式５１は、上記反応式５０の記載で示されるアザインドールシュウ酸誘導体の製造に採用される同じ方法による、アザインドール酢酸誘導体の製造法を記載する。反応式５１で用いる出発物質は、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９９，６４，７７８８−７８０１に従って製造できる。反応式５１の工程Ａ”、Ｂ”、Ｃ”、Ｄ”およびＥ”は、前記反応式５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｄ’およびＥ’の場合に記載した同じ方法で実施できる。

反応式５１：

残りの反応式は、本発明を実施するための、追加の背景、具体例および条件を付与する。Ｗの製造およびＡの変性の特別な方法が示されている。反応式５２に示されるように、アザインドールをＴＨＦまたはエーテル中、塩化オキサリルで処理して、文献手順に従い（Ｌingens，Ｆ．；Ｌange，Ｊ．；Ｊustus Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．１９７０，７３８，４６−５３）、所望のグリオキシルクロリドを得る。グリオキシルクロリド中間体を塩基性条件下、ベンゾイルピペラジンとカップリングさせて（Ｄesai，Ｍ．；Ｗatthey，Ｊ．Ｗ．；Ｏrg．Ｐrep．Ｐroc．Ｉnt．１９７６，８，８５−８６）、直ちに式Ｉの化合物を得る。

反応式５２：

別法として、反応式５２の、アザインドール−３−グリオキシルクロリド（反応式５２）のｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートによる処理で、ピペラジンカップリング生成物を得る。以下のように合成した他のＢoc保護ピペラジンの使用が、他のＷ基を持つ式Ｉの化合物を付与しうることは、当業者にとって自明である。先で述べた如く、要すれば、酸性脱保護条件を要求しない他のアミン保護基も利用できる。Ｂoc基の脱保護を２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で行って、遊離のピペラジンを得る。次いでこの生成物を、ポリマー支持の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｐ−ＥＤＣ）の存在下、カルボン酸とカップリングさせて、式Ｉの生成物を得る。この反応は、式Ｉ中のＡを変えた化合物の一般的合成法を提供する。

反応式５３：

標準反応を干渉しうるＡ（または分子の他の部分）に置換基を有する式Ｉの化合物を製造する具体例は、反応式５３に示される反応を策動する（schemes）。ピペラジン誘導体（反応式５３）をＥＤＣの存在下、Ｂoc−保護アミノ安息香酸で処理して、ピペラジンジアミドを得る。得られる生成物の一部を分離し、Ｂoc基を除去するためＴＦＡに付し、アミノ誘導体を得る。

反応式５４：

同様に、反応性アルコールを有する置換基を以下の如く、導入することができる。ピペラジン誘導体（反応式５４）をＥＤＣの存在下、アセトキシ安息香酸で処理して、ピペラジンジアミド誘導体を得る。得られる生成物の一部を分離し、アセテート基を除去するためＬｉＯＨ加水分解に付し、ヒドロキシ誘導体を得る。

置換ピペラジンを含有する具体例は、反応式５５−３８に概説される一般手順を用いて製造される。置換ピペラジンは、Ａldrich，Ｃo．から商業上入手しうるか、または文献手順（Ｂehunら，Ｒef．８８（ａ）、反応式３１、ｅｑ．０１）に従って製造される。アルキル置換ピラジンをＥｔＯＨ中４０〜５０psi下で水素添加して、置換ピペラジンを得る。置換基がエステルまたはアミドのとき、ピラジン系を部分的に還元して、テトラヒドロピラジンとすることができる（Ｒossenら，Ｒef．８８（ｂ）、反応式５５、ｅｑ．０２）。カルボニル置換ピペラジンは、上記同じ条件下商業上入手しうるジベンジルピペラジンを使用することによって得ることができる（反応式５５、ｅｑ．０３）。

反応式５５：

２−トリフルオロメチルピペラジン（Ｊenneskensら，Ｒef．８８ｃ）は、４工程ルートによって製造される（下記反応式５６）。ルイス酸ＴｉＣｌ_４を用い、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンをトリフルオロピルベートと反応させて、ヘミアセタールを得、これを室温にてＥｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡで還元して、ラクタムを得る。次いでＬｉＡｌＨ_４処理でラクタムを還元して、１，４−ジベンジル−２−トリフルオロメチルピペラジンとする。最後に、該ジベンジル−２−トリフルオロメチルピペラジンのＨＯＡｃ中の水素添加により、所望生成物，２−トリフルオロメチルピペラジンを得る。

反応式５６：

対称置換ピペラジンのモノ−ベンゾイル化は、以下に示す手順の１つを用いて達成できる（下記反応式５７）。（ａ）ピペラジン／酢酸の溶液を塩化アセチルで処理して、所望のモノ−ベンゾイル化ピペラジンを得る（Ｄesaiら，Ｒef．２７、反応式５７、ｅｑ．０４）。（ｂ）対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理した後、室温で塩化ベンゾイルを加える（Ｗangら，Ｒef．８９、反応式５７、ｅｑ．０５）。
反応式５７：

非対称置換ピペラジンのモノ−ベンゾイル化は、以下に示す手順の１つを用いて達成でき、ここで、これら方法の全てはモノ−アルキル置換ピペラジンで例示される。（ａ）非対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理した後、室温で塩化ベンゾイルを加えて、２つの位置異性体（regioisomer）混合物を得、これらはクロマトグラフィーで分離できる（Ｗangら，Ｒef．８９および９０（ｂ）、下記反応式５８、ｅｑ．０６）；（ｂ）安息香酸をそのペンタフルオロフェニルエステルに変換し、次いで２−アルキルピペラジンと反応させて、低ヒンダード窒素にベンゾイル基を持つモノ−ベンゾイルピペラジンを得る（Ａdamczykら，Ｒef．９０（ａ）、反応式５８、ｅｑ．０７）；

（ｃ）ピペラジンと安息香酸メチルの混合物を塩化ジアルキルアルミニウム／塩化メチレンで２〜４日間処理して、低ヒンダード窒素にベンゾイル基を持つモノ−ベンゾイルピペラジンを得る（反応式５８、ｅｑ．０８）；（ｄ）非対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理した後、室温でＴＨＦ中の塩化トリエチルシリルおよび塩化ベンゾイルを加えて、高ヒンダード窒素にベンゾイル基を持つモノ−ベンゾイルピペラジンを得る（Ｗangら，Ｒef．９０（ｂ）、反応式５８、ｅｑ．０９）。２位の置換基がエステルまたはアミドのとき、塩化ベンゾイルによるモノ−ベンゾイル化は、ＴＨＦ中塩基としてトリエチルアミンを用い、低ヒンダード窒素で起こる（反応式５８、ｅｑ．１０）。

反応式５８：

テトラヒドロピラジンの場合（下記反応式５９、ｅｑ．１１）、モノ−ベンゾイル化は、反応式５８のｅｑ．１０と同じ条件下、先例で十分に支持される方法により、高ヒンダード窒素で起こる（Ｒossenら，Ｒef．８８（ｂ））。
反応式５９：

さらに、エステル基はベンズアミドの存在下ＮａＢＨ_４で選択的に還元でき（Ｍasuzawaら，Ｒef．９１）、これは下記反応式６０に示される。
反応式６０：

ピペラジンリンカーまたはアザインドール核上のエステル基を、ＭｅＯＨおよび水中、塩基としてＫ_２ＣＯ_３（下記反応式６１、ｅｑ．１３）またはＮａＯＭｅ（反応式６１、ｅｑ．１４）などの塩基性条件下で加水分解して、対応する酸とすることができる。
反応式６１：

塩基としてＩ−Ｐｒ_２Ｎｅｔを用い、アザインドールグリオキシルクロリドを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の置換ベンゾイルピペラジンまたはテトラヒドロピラジンと反応させて、下記反応式６２に示されるカップリング生成物を得る。
反応式６２：

３−ヒドロキシルメチル−ベンゾイルピペラジンを用いるカップリング反応の場合、ＢＳＴＦＡ（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル）トリフルオロアセタミド）を用い、ヒドロキシル基をそのＴＭＳエーテルとして一時的に保護する（Ｆurberら，Ｒef．９２）。次いで未保護窒素原子をグリオキシルクロリドと反応させて、所望のジアミドを形成する。ワークアップ（work up）中、ＴＭＳマスキング基を除去して、下記反応式６３に示される遊離ヒドロキシルメチルピペラジンジアミドを得る。

反応式６３：

ピペラジン中間体を、下記反応式６４で示されるように、標準化学を用いて製造する。

反応式６５は、本発明化合物の製造に用いる５−アザインドールを製造するより特別な方法を示す。幾つかの還元性環化条件としては、Ｆｅ／酢酸、塩化錫（ＩＩ）／ａｑＨＣｌ、または亜鉛粉／酢酸が挙げられる。ＬeimＧruber−Ｂatchインドール合成反応で用いる水素添加条件または他の条件も使用できる。

５−アザインドールへのより特別なルート：

Ｘ＝クロロもしくはブロモ、または反応中に置換基に変換し、次いで携帯しうる

窒素含有複素環の互変異性体は、本発明によってカバーされる。たとえば、ヒドロキシピラジンも下記反応式６６で示されるように、その対応する互変異性体を示すことが知られている。
反応式６６：

下記反応式６７−７４は、請求項１の化合物の置換基、特にＲ^４の一部として導入できる置換ピラジンの製造のための、非制限的方法を提供する。注目すべき点は、これらの反応式中の用語が特許請求の範囲のそれらに一致しないが、むしろ、特許請求の範囲の化合物を組成する一部分（pieces）の製造に使用できる方法の具体例を示していることである。すなわち、これら反応式中のＲ_１およびＲ_２は、特許請求の範囲中のＲ_１およびＲ_２を指していないが、たとえば、当業者が構想すると思われ、かつ特許請求の範囲の化合物の製造に利用できる、化学的に矛盾のない基を指称する。

反応式６７：

反応式６８：

反応式６９：

反応式７０：

反応式７１：

反応式７２：

反応式７３：

反応式７４：

化学考察を通じて、当該分野で周知の化学的転位（chemical transformations）が論じられている。当該分野の平均的実務者は、これらの転位を十分に熟知し、ほぼ全ての転位の有用な条件の包括的なリストは有機化学にとって利用でき、そして、このリストはＬarock著の引用文献５２に含まれ、かつ式Ｉの化合物の合成のためにその全部が参照される。

反応式７５−７８は、反応式１に記載の一般合成のより特別な具体例を提供する。これらの具体例は、Ｗ基のピペラジンが、環上のＡ基に結合するアミドの一部を成す窒素の隣りの位置に置換基を含有する、本発明化合物の合成を記載する。他の置換パターンは本発明の重要な側面であるが、本発明者らは、Ａ基に結合するアミドに隣接する単一の基を持つ化合物が人間において代謝安定性の利点を有し、しかもひときわすぐれた抗ウィルス特性を保持しうることを見出した。反応式７５−７８に記載の特別の置換ピペラジンは、引用文献９０（ｂ）の記載に準じ、または実験セクションの中間体１７ａ−ｄの場合の記載に準じて製造しうる。反応式７５および７６で、Ｒ_９およびＲ_１１の最も好ましい基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。反応式７７および７８に示されるように、最も好ましい基はメチルである。

反応式７５−７８で示されるように、化合物は単一異性体もしくはエナンチオマーであってよく、あるいはラセミ混合物または異性体混合物で使用されてよい。反応式７５−７８で示される好ましいＡ基は、本発明の場合の記載のものと同じである。最も好ましいＡ基は、２−ピリジルまたはフェニルである。反応式７５および７７で、Ｒ_２の最も好ましい基はメトキシ、ハロゲンまたは水素である。反応式７５−７６で、Ｒ_１およびＲ_３の最も好ましい基は水素である。反応式７６で、Ｒ_２の最も好ましい基は水素である。反応式７５−７８で、Ｒ_４の最も好ましい基はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅまたは−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールである。置換アリールまたはヘテロアリールの最も好ましい置換基はメチル、アミノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔまたはベンジルであるが、このリストは、Ｒ_４位が広い置換に極めて寛容であるので、種類制限と見るべきではない。Ｒ_４の個々基で明確に重要なのは、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、テトラゾールおよびフェニルであるが、これらを限定と見るべきではない。

反応式７５：

反応式７６：

反応式７７：

反応式７８：

下記反応式７９は、オキサジアゾールまたは置換オキサジアゾールを含有する中間体２を形成する具体例および代表的条件を提供する。これらの中間体は、反応式１に記載の標準方法や残りの説明に基づき、請求項１の化合物に変換することができる。別の反応工程が反応式７９ａに示され、これはシアノ置換中間体５を用いて請求項１のオキサジアゾールを生成する。特別な具体例を実験セクションに示す。他のオキサジアゾール異性体は、標準文献法で製造しうる。

反応式７９：

下記反応式８０は、Ｒ^２がフルオロである式ＩおよびＩａの化合物を作る好ましい方法である。これは化合物実施例２１６の製造で明確に例示される。示される２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フルオロピリジン５−８０の合成は一般に、Ａ．ＭarfatおよびＲ．Ｐ．ＲobinsonのＵ．Ｓ．特許５，８１１，４３２（２５欄、実施例５）の方法やＮesnowおよびＨeidleberger（Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhem．１９７３，１０，７７９頁）の方法に基づき実施され、但し、各工程の説明で注釈されるように多くの手順強化が導入される。また２−ヒドロキシ−５−フルオロピリジン４−８０も、商業上入手可能である。５−アミノ−２−メトキシピリジン１−８０からのジアゾニウムテトラフルオロボレート塩２−８０の形成は、実質的に定量収量で進行し、濾過で単離する。文献条件を用いるＳchiemann反応は、貧収量の所望２−メトキシ−フルオロピリジンを提供するが、それは主に、３−フルオロ１−（Ｎ）−メチルピリドンや他の副生物による重大な混入に基づく。

しかしながら、関連化合物のＳanchez,Ｊ．Ｐ．Ｒogowski，Ｊ．Ｗ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９８７，２４，２１５に記載のそれに類似する手順を採用すれば、非常に高収量で本質的にきれいでかつ揮発性の２−メトキシ−５−フルオロピリジン３−８０がトルエン溶液で得られる。便宜のために、脱メチル化は、水性ＨＣｌを用い１４０℃の圧力ボトルにて大スケールで１ｈ行なう。加熱の前に、トルエン溶液をａｑ ＨＣｌと共に攪拌し、次いでトルエンをデカント法で除去する。ＨＢｒを用い１００℃でこの工程を実施する文献方法も小スケールで成功し、かつ圧力ボトルの使用を回避する利点を有する。

Ｍarfatが記載の４−８０のニトロ化は、予想よりも低い収率を付与し、そこで媒体酸性度の調節によるピリドンニトロ化の位置化学（regiochemistry）のコントロールに関するＡ．Ｇ．Ｂurton，Ｐ．Ｊ．ＨallisおよびＡ．Ｒ．Ｋatritzky（Ｔetrahedron Ｌetters，１９７１，２４，２２１１−２２１２）の手引きを用いて、手順を少し改変する。実験セクション記載の手順により、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フルオロピリジン５−８０の化学収率は有意に改善される。時折、ワークアップ中の生成物が沈殿しなくなることがあり、それでこの水溶性の高い化合物を水性層から単離するのにかなりの努力が必要である。過剰ＰＯＢｒ_３そのものの使用で、化合物５−８０を２−ブロモ−３−ニトロ−５−フルオロピリジン６に変換し、これをさらに精製せずに、次のアザインドール形成反応に使用することができる。

過剰ビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦに低温でピリジン化合物６を加え、酸性ワークアップおよび結晶化による単離を行って、所望の４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（先駆物質５ｊ）を３５％以下の収率で得る。この方法の欠点は、反応中に副産物として形成する多量の塩に基づきワークアップが困難なこと、およびきれいな生成物にも拘らずそれへの変換が低いことである。また反応は発熱反応であり、このため、大スケールでは注意が必要となる。

上述の如く、適度の収率ではあるが、反応はなめらかに進行し、クロマトグラフィーを用いなくとも純生成物の先駆物質５ｊが得られることから、この化学をより詳しく研究すれば、収率向上がもたらされることが予測される。選択的炭酸銅／カリウム仲介の、７−ブロモ基の商業上入手しうる１，２，３−トリアゾールによる置換により、トリアゾール化合物の約１：１混合物を得、該混合物から所望の７−８０をクロマトグラフィーによって、２５〜３０％収率で単離する。また銅粉末よりもむしろ銅ブロンズを用いて、同様な転位を実施することもできる。この反応は過熱させてはならず、何故なら、同時にフッ素の置換が起こる可能性があり、また観察もされている。

過剰の酸性クロロアルミン酸イミダゾリウム・イオン液体を用いる条件下で、アシル化が最も有効に起こり、これによって活性化の高いグリオキシル化試薬（Ｋ．Ｓ．Ｙeungら，Ｔetrahedron Ｌett．２００２，４３，５７９３）が得られる。７−８０のアシル化は通常、完全には進行せず、典型例として、ＬＣ／ＭＳの測定で約７５％変換をもたらす。これらの条件の利点は、代表的な次工程，エステル加水分解がその場で進行して、所望の酸８−８０が得られ、ワークアップ中の沈殿で直接単離されることである。ピペラジンベンズアミドのカップリングは、ＥＤＣまたはＤＥＰＢＴなどの他の標準カップリング試薬を用いるよりも、記載のＨＡＴＵベースカップリングの使用によって、よりなめらかでかつより高収率の実施例２１６化合物をもたらすことが認められる。

反応式８０：

化学
一般：出発物質および先駆物質の追加の製造は、ＷangらのＵ．Ｓ．特許出願０９／９１２，７１０（２００１年７月２５日出願）（２００１年１月１８日出願のＵ．Ｓ．同時係属出願０９／７６５，１８９、放棄、ＰＣＴ ＷＯ０１／６２２５５に対応）に含まれている。
化学
全ての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖis検出器を用いるＳhimadzu ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフにて、ＬＣ用のＭicromass Ｐlatformを電気噴霧モードで用いて測定したマススペクトロメトリー（ＭＳ）データと共に記録した。

LC/MS 方法 (すなわち化合物の識別)
カラム A: YMC ODS-A S7 3.0x50 mm カラム
カラム B: PHX-LUNA C18 4.6x30 mm カラム
カラム C: XTERRA ms C18 4.6x30 mm カラム
カラム D: YMC ODS-A C18 4.6x30 mm カラム
カラム E: YMC ODS-A C18 4.6x33 mm カラム
カラム F: YMC C18 S5 4.6x50 mm カラム
カラム G: XTERRA C18 S7 3.0x50 mm カラム
カラム H: YMC C18 S5 4.6x33 mm カラム
カラム I: YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 mm カラム
カラム J: XTERRA C-18 S5 4.6x50mm カラム
カラム K: YMC ODS-A C18 4.6x33mm カラム
カラム L: Xterra MS C18 5uM 4.6x30mm カラム
カラム M: YMC ODS-A C18 S3 4.6x33mm カラム

標準LC 運転条件 (他に注釈が無い場合に使用):
勾配: 100% 溶媒 A / 0% 溶媒 Bから0% 溶媒 A / 100% 溶媒 B
溶媒A = 10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA;およびR_t （分）
勾配時間:2分
保持時間 1分
流速: 5mL/分
検出器波長:220 nm
溶媒A: 10% MeOH / 90% H₂O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒B: 10% H₂O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸

他のLC 運転条件B:
勾配: 100% 溶媒 A / 0% 溶媒 B to 0% 溶媒 A / 100% 溶媒 B
溶媒A = 10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA; およびR_t （分）
勾配時間:4分
保持時間 1分
流速: 4mL/分
検出器波長:220 nm
溶媒 A: 10% MeOH / 90% H₂O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒 B: 10% H₂O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸

分取ＨＰＬＣで精製した化合物は、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に希釈し、Ｓhimadzu ＬＣ−１０Ａ自動分取ＨＰＬＣシステムまたはＳhimadzu ＬＣ−８Ａ自動分取ＨＰＬＣシステムにて、検出器（ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−ＶＩＳ）波長および溶媒系（ＡおよびＢ）（上記と同じ）を用いて以下に示す方法で精製した。
分取ＨＰＬＣ法（すなわち、化合物精製）
精製法：２０分にわたる初期勾配（４０％Ｂ／６０％Ａ）ランプから最終勾配（１００％Ｂ／０％Ａ）、３分間保持（１００％Ｂ／０％Ａ）
溶媒 A: 10% MeOH / 90% H₂O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒 B: 10% H₂O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸
カラム: YMC C18 S5 20x100 mm カラム
検出器波長:220 nm

選択具体例の代表的手順および特性決定
先駆物質の製造：

４−メトキシフェニルボロン酸（２４．５４ｇ）、４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２６．２４ｇ）、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４（４ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１１ｇ）を、ＤＭＥ（５００ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１０時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却した後、これを飽和水性ＮＨ_４ＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に注ぐ。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、１０．ｇの先駆物質１の３−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジンを得る。ＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ)^＋、Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_３の計算値（calcd）：２３１．０８；実測値（found）：２３１．０２。ＨＰＬＣ保持時間（retension time）：１．０７分（minutes）（カラム（column）Ｂ）

先駆物質Ｉａ
５−アザインドールへの別ルート：

２−メトキシ−５−ブロモピリジンは、Ａldrich（または他社）から購入または適宜製造できる。１．１ｅｑ（当量）のＭＣＰＢＡ／ジクロロメタン（１０．６ミリモル臭素当り２０ｍＬ）を、無水ＭｇＳＯ_４（ジクロロメタン１ｍＬ当り０．４ｇ）の存在下、０℃〜周囲温度で約１４ｈ攪拌しながら酸化し、ワークアップおよび５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃを増加）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー精製後に、Ｎ−オキシドを得る。

Ｎ−オキシド（１．６ｇ）を９８％硫酸１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。１０ｍＬの６９％硝酸を加え、次いで攪拌下周囲温度まで加温せしめる。次に反応液を加熱し、８０℃で１４ｈ攪拌し、次いで氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、濃縮して黄色固体を得、これをシリカゲルにて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、次いで溶離勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色結晶固体を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ／ＭＳは所望のＭ＋Ｈを示した。出発物質をジクロロメタンに溶解し（０．１４７Ｍ基質）、０℃に冷却してＮ−オキシドを還元する。１．２ｅｑのＰＣｌ_３／ジクロロメタンの溶液（０．４４Ｍ）をゆっくり加えて、反応液を０℃に保持する。周囲温度に加温し、７２ｈ攪拌する。水性ワークアップおよび濃縮を行って、黄色固体を得、これは次反応に使用またはクロマトグラフィーで精製できる。注：出発物質として２−メトキシ−５−クロロ−ピリジンを用い、同様な反応が使用できる。

ニトロピリジンからアザインドールを製造する代表的手順：先駆物質２ａの７−クロロ−６−アザインドールの製造は、反応式１の工程Ａの具体例である。２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃に冷却後、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍＬ）を滴下する。反応温度を−７８℃で１ｈ維持し、次いで１−２０℃で別途１２ｈ維持してから、２０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えて、反応を抑える。水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０：１）で精製して、１．５ｇ（３１％）の７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ａ）を得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₇H₆ClN₂: 153.02; 実測値： 152.93. HPLC 保持時間: 0.43 分 (カラム A).

先駆物質２ｂの７−（４−メトキシフェニル−４−アザインドールは、出発物質として３−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン（先駆物質１）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₄H₁₃N₂O: 225.10; 実測値： 225.02. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム B).

先駆物質２ｃの４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドールは、出発物質として２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモ−ピリジン（Ａldrich，Ｃo．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₇H₅BrClN₂:
230.93; 実測値： 231.15. HPLC 保持時間: 1.62 分 (カラム B).

先駆物質２ｄの４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールは、下記の反応式に従って製造する。

Ａ）発煙ＨＮＯ_３，Ｈ_２ＳＯ_４
Ｂ）ＰＯＣｌ_３／ＤＭＦ，１１０℃
Ｃ）ビニルマグネシウムブロミド、ＴＨＦ、−７８℃〜−２０℃

注目すべき点は、特許文献：Ｍarfat，Ａ．；およびＲobinson，Ｒ．Ｐ．；“Ａzaoxyindole Ｄerivatives”ＵＳ．特許５，８１１，４３２（１９９８年）の実施例５Ｂの方法によって、２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン，ｚｚ３’を製造しうることである。下記の製造は、このルートの収率を高める幾つかの詳細を付与する。
工程Ａにおいて、化合物ｚｚ１’（１．２ｇ、０．０１モル）を室温で、硫酸（２．７ｍＬ）に溶解する。化合物ｚｚ１’の溶液に、予め混合した発煙硝酸（１ｍＬ）と硫酸を５〜１０℃で滴下する。次いで反応混合物を８５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷（２０ｇ）に注ぐ。黄色固体沈殿物を濾取し、水洗し、風乾して１．０１ｇの化合物ｚｚ２’を得る。

工程Ｂにおいて、化合物ｚｚ２’（５００ｍｇ、３．１６ミリモル）を室温で、オキシ塩化リン（１．７ｍＬ、１８．９ミリモル）およびジメトキシエタンに溶解する。反応液を１１０℃に５時間加熱する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、過剰のオキシ塩化リンを除去する。残渣をシリカゲルにて、クロロホルム（１００％）で溶離するクロマトグラフィーに付して、１７６ｍｇの生成物ｚｚ３’を得る。

工程Ｃにおいて、化合物ｚｚ３’（１４０ｍｇ、０．７９ミリモル）を窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。この溶液に、ビニルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ミリモル）を滴下する。次いで反応混合物を−２０℃で１５時間保持する。次いで反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加えて、反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカにてクロマトグラフィーに付し、１３０ｍｇの先駆物質２ｄを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₇H₅ClFN₂: 171.10; 実測値： 171.00. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).

先駆物質２ｄの４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールは、出発物質として上記手順に従って製造した２−クロロ−３−ニトロ−５−フルオロ−ピリジンを用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。この製造の実験的詳細は、ＷangらのＰＣＴ ＷＯ０１／６２２５５に含まれる。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₇H₅ClFN₂: 171.10; 実測値： 171.00. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).

先駆物質２ｅは、下記の方法Ａまたは方法Ｂで製造する。
方法Ａ： ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドール（１ｇ）、ＣｕＩ（０．６５ｇ）およびＮａＯＭｅ（メタノール中２５％、４ｍＬ）の混合物を密封チューブ中、１１０〜１２０℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ７に中和する。水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。次いでコンバインした有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．３ｇの４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ｅ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₈H₈ClN₂O: 183.03; 実測値： 183.09. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム B).

方法Ｂ： ４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドール（６ｇ）、ＣｕＢｒ（３．７ｇ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５％、３０ｍＬ）の混合物を密封チューブ中、１１０℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌに加える。得られる水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．８ｇの４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ｅ）を得る。

先駆物質２ｆの７−ブロモ−６−アザインドールは、出発物質として２−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン（Ａldrich Ｃo．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₇H₆BrN₂: 197.97; 実測値： 197.01. HPLC 保持時間: 0.50 分 (カラム A).

先駆物質２ｇの７−クロロ−４−アザインドールは、出発物質として４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（ＨＣｌ塩、Ａustin Ｃhemical Ｃompany，Ｉnc．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₇H₆ClN₂: 153.02; 実測値： 152.90. HPLC 保持時間: 0.45 分 (カラム A).

先駆物質２ｈの５−クロロ−７−メチル−４−アザインドールは、出発物質として２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン（Ａldrich，Ｃo．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₈H₈ClN₂: 167.04; 実測値： 166.99. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム B).

先駆物質２ｉの４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドールは、先駆物質２ｅと同じ方法で製造するが、ＰＯＣｌ_３の代わりに工程ＢのＰＯＢｒ_３を用いる。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₇H₅BrFN₂: 214.96; 実測値： 214.97. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム G).

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、４２ミリモル）の混合物に、ピラゾール（５．８ｇ、８５ミリモル）を加える。得られる混合物を１２０℃で２６．５ｈ攪拌し、次いでｒ．ｔ．に冷却後蒸発する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジンを得る。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 269, 271, HPLC R_t = 1.223.

２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジン（１．０２ｇ、３．８ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れる。次いで混合物を−７８℃に冷却し、これにビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．８Ｍ、２３ｍＬ、１８．４ミリモル）を加える。３分後、反応混合物を−４５℃まで加温し、１ｈ攪拌放置する。次いで塩化アンモニウムで反応を抑え、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした抽出物を減圧蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物２（ＨＰＬＣにより、約５０％の副生物、たぶん化合物１の３−ビニルアミノを含有）を得る。
¹H NMR: (CDCl₃) δ 10.75 (b s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC R_t = 1.670.

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２０ｇ、８４ミリモル、ＷＯ９６２２９９０に記載の如く２−アミノ−５−クロロピリジンから２工程で製造）の溶液に−７８℃にて、ビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．９Ｍ、２８０ｍＬ、２５２ミリモル）を入れる。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、水性飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×５）で抽出する。コンバインした有機抽出物を水性飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ×２）および水（５００ｍＬ×３）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発して茶色がかった残渣を得る。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２と共にトリチュレートし、形成した固体を濾別して、化合物６を黄色固体で得る（８．０ｇ、４１％）。
¹H NMR: (DMSO-d₆) 12.30 (b s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.0, 1H), 6.71 (d, J = 3.0, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 231, 233, 235; HPLC R_t = 1.833.

４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（５００ｍｇ、１．７４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍＬ）を滴下する。反応混合物を−７８℃で１５分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。反応液を再度−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（０．７ｍＬ、８．７ミリモル）を加える。３０分間撹拌後、水を加えて反応を抑える。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して２０８ｍｇの先駆物質２ｍを得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１６４．９８、Ｒｔ＝０．４４分。

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の先駆物質２ｍ（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ミリモル）およびトシルメチルイソシアニド（６０ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物を、約２ｈ加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を氷水で処理し、エーテルで抽出する。有機層をＨＣｌ水溶液（２％）、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をシリカにて精製し、標記化合物（６０ｍｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０４、Ｒｔ＝０．７７分。

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（５１０ｍｇ、２．３９ミリモル）を密封チューブ中、１５０℃にてシアン化銅（４３０ｍｇ、４．８ミリモル）で１ｈ処理する。ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）の水溶液を加え、反応液をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）および酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラフィー（溶離勾配＝ＡｃＯＥｔ／ヘキサン０〜３０％）に付して、標記化合物を茶色がかった固体で得る（２５５ｍｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１６２。

先駆物質２ｏ（８２ｍｇ、０．５１ミリモル）を無水エタノール（２００％プルーフ、５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．７６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ミリモル）で処理し、反応混合物を密封チューブ中８０℃で２ｈ加熱する。溶媒を減圧除去し、淡黄色固体残渣を水洗して、標記化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９５。この化合物をさらに精製せずに、次工程に用いる。

先駆物質２ｐをトリメチルオルトホルメート（１ｍＬ）に溶解し、密封チューブ中８５℃で１ｈ加熱し、次いでこれをｒｔに冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、溶離勾配１０〜６０％）に付して、標記化合物を得る（５４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０５。

エタノール（５ｍＬ）中の先駆物質２ｑ（１００ｍｇ、０．６２ミリモル、粗）を、水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、２ｍＬ）で処理し、反応混合物を密封チューブ中１１０℃で一夜加熱する。ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ２に調整し、茶色沈澱物を濾去する。溶液を濃縮乾固して、標記化合物を淡黄色固体で得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１８１。この化合物をさらに精製せずに用いる。

先駆物質２ｒ（０．６２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、３−アミノピリジン（５８．３ｍｇ、０．６２ミリモル）、ＤＥＢＴ（１８５ｍｇ、０．６２ミリモル）およびＨunig塩基（２１６μＬ、１．２６ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で１８ｈ撹拌する。水を加え、反応液をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ×２）およびＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、溶離勾配０〜５０％）に付して、標記化合物を茶色がかった固体で得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５７。

先駆物質２ｓ’の４−メトキシ−７−ブロモ−５−アザインドールは、出発物質として２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン（先駆物質１ａ）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s,1H), 7.84 (s,1H), 7.12 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). LC/MSは所望のM+Hを示す

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のアルデヒド先駆物質２ｍ（１５０ｍｇ、０．９１ミリモル）、シアン化ナトリウム（４４ｍｇ、０．０９１ミリモル）およびトシルメチルイソシアニド（１７７ｍｇ、０．９１ミリモル）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、結晶をエーテル／ヘキサン（１：１）で洗い、乾燥する。得られる結晶と、アンモニア／乾燥メタノールの飽和溶液（８ｍＬ）を、１００〜１１０℃で１６ｈ加熱する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーに付して、２０ｍｇの先駆物質２ｔを得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０３、Ｒｔ＝０．６４分。

アザインドールのアシル化の代表的手順：
メチル（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ａ）の製造は、反応式１の工程Ｂの具体例である。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３（２．２ｇ、１６．３ミリモル）の懸濁液に、７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ａ）（０．５ｇ、３．３ミリモル）を加える。撹拌をｒｔで１０分間続けてから、メチルクロロオキソアセテート（２．０ｇ、１６．３ミリモル）を滴下する。反応液を８ｈ撹拌する。氷冷ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（１０％、２００ｍＬ）で反応を抑える。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。先駆物質３ａのメチル（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₀H₈ClN₂O₃: 239.02; 実測値： 238.97. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム A).

先駆物質３ｂのメチル（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として６−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₀H₉N₂O₃: 205.06; 実測値： 205.14. HPLC 保持時間: 0.49 分 (カラム A).

先駆物質３ｃのメチル（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール（先駆物質２ｂ）を用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₇H₁₅N₂O₄: 311.10; 実測値： 311.04. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).

先駆物質３ｄのメチル（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｅの４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₂H₁₂ClN₂O₄: 283.05; 実測値： 283.22. HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム B).

先駆物質３ｅのメチル（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｄの４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₀H₇ClFN₂O₃: 257.01; 実測値： 257.00. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

先駆物質３ｆのメチル（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｇの７−クロロ−４−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₀H₈ClN₂O₃: 239.02; 実測値： 238.97. HPLC 保持時間: 0.60 分 (カラム A).

先駆物質３ｇのメチル（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｈの５−クロロ−７−メチル−４−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₁H₁₀ClN₂O₃: 253.04; 実測値： 252.97. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム B).

エステル加水分解の代表的手順：
カリウム（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ａ）の製造は、反応式１の工程Ｃの具体例である。粗メチル（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ａ）と、過剰のＫ_２ＣＯ_３（２ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解する。８ｈ後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇのカリウム（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートを得る。
MS m/z: 対応酸の(M+H)⁺ 観察, 計算値： C₉H₆ClN₂O₃ : 225.01; 実測値： 225.05. HPLC 保持時間: 0.83 分 (カラム A).

カリウム（６−アザインドール−３−イル）オキソアセテート（先駆物質４ｂ）は、出発物質としてメチル（６−アザインドール−３−イル）オキソアセテート（先駆物質３ｂ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: 対応酸の(M+H)⁺ 観察, 計算値： C₉H₇N₂O₃: 191.05; 実測値： 190.99. HPLC 保持時間: 0.12 分 (カラム A).

先駆物質４ｃのカリウム（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｃ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M-K+H)⁺ 計算値： C₁₆H₁₃N₂O₄: 297.07; 実測値： 297.04. HPLC 保持時間: 1.00 分 (カラム A).

先駆物質４ｄのカリウム（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｄ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: 化合物4dの対応酸の(M+H)⁺, (M-K+H)⁺ 計算値： C₁₀H₈ClN₂O₄: 255.02; 実測値： 255.07. HPLC 保持時間: 0.74 分 (カラム A).

先駆物質４ｅのカリウム（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｆ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。ＭＳｍ／ｚ：化合物４ｅの対応酸（Ｍ＋Ｈ）^＋
(M-K+H)⁺ 計算値： C₉H₆ClN₂O₃: 225.01; 実測値： 225.27. HPLC 保持時間: 0.33 分 (カラム A).

先駆物質４ｆのカリウム（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｇ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。ＭＳｍ／ｚ：化合物４ｆの対応酸（Ｍ＋Ｈ）^＋
(M-K+H)⁺ 計算値： C₁₀H₈ClN₂O₃: 239.02; 実測値： 238.94. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム B).

先駆物質４ｇのカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（７−ブロモ−６−アザインドール，先駆物質２ｆから先駆物質３ａの方法に従って製造）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.45 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.

先駆物質４ｈのカリウム（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール，先駆物質２ｉから先駆物質３ａの方法に従って製造）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: 化合物4gの対応酸の(M+H)⁺, (M-K+H)⁺ 計算値： C₉H₅BrFN₂O₃: 286.95; 実測値： 286.94. HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム A).

１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（０．１７２ｇ、１．１ミリモル）を、塩化アルミニウム（０．５６０ｇ、４．２ミリモル）に加え、混合物を激しく撹拌する。液体が形成すると、先駆物質２ｊを加えた後、エチルクロロオキソアセテート（０．１２ｍＬ、１．１ミリモル）を加える。混合物をｒｔで１６ｈ撹拌せしめ、次いで追加のクロロオキソアセテート（０．１２ｍＬ、１．１ミリモル）を加える。この添加に続き、反応液をさらにｒｔで２４ｈ撹拌せしめる。フラスコを０℃に冷却し、水を加えると、沈澱物が形成する。固体物質を濾別し、水およびメタノールで洗い、高減圧下で乾燥して化合物３を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４、３３６；ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝１．３９０。

１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２．５４ｇ、１７．３ミリモル）に、塩化アルミニウム（６．９１ｇ、５１．８ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌する。得られる黄色液体に、先駆物質２ｋ（２．０ｇ、８．６４ミリモル）およびエチルクロロオキソアセテート（２．０ｍＬ、１７．３ミリモル）を加え、周囲温度で１６ｈ撹拌する。次いで反応混合物に氷／水（３００ｍＬ）を加えて、沈澱物を得、これを濾別し、水洗して標記化合物を黄色固体で得る（１．９８ｇ）。水溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を減圧蒸発して、第２バッチの化合物８を黄色固体で得る（４３９ｍｇ、トータル収率９２％）。
¹H NMR: (DMSO-d₆) 14.25 (b s, 1H), 13.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 303, 305, 307; HPLC R_t = 1.360.

先駆物質２ｎ（５６ｍｇ、０．２８ミリモル）を含有するフラスコに、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（８２ｍｇ、０．５６ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却する。塩化アルミニウム（３３６ｍｇ、２．５２ミリモル）を一度に加えた後、ＣｌＣＯＣＯＯＥｔ（５８μＬ、０．５６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌する。氷水を加えて反応を抑える。反応混合物を濾過する。固体を水およびジエチルエーテルで洗い、風乾して標記化合物を得る（５８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７６、Ｒｔ＝０．８５分。

１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（７３ｍｇ、０．５２ミリモル）および塩化アルミニウム（１９８ｍｇ、１．５６ミリモル）をいっしょに、窒素下で１ｈ撹拌する。この溶液に、中間体２ｑ（５４ｍｇ、０．２６ミリモル）およびエチルオキサリルクロリド（５８μＬ、０．５２ミリモル）を加え、反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌する。水で反応を抑え、混合物を１５分間撹拌する。固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗う。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７６。この化合物をさらに精製せずに用いる。

先駆物質２ｔ（１８ｍｇ、０．０９ミリモル）を含有するフラスコに、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２６ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却する。塩化アルミニウム（９２ｍｇ、０．５４ミリモル）を一度に加えた後、ＣｌＣＯＣＯＯＥｔ（２０μＬ、０．１８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌する。氷水を加えて反応を抑える。反応混合物を濾過する。固体を水およびジエチルエーテルで洗い、風乾して化合物Ｄを得る（１８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７５、Ｒｔ＝０．４９分。

ピペラジン誘導体とアザインドール酸をカップリングする代表的手順：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５）の製造は、反応式１の工程Ｄの具体例である。カリウム７−クロロ−６−アザインドール３−グリオキシレート（先駆物質４ａ）（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、３−（Ｒ）−メチル−１−ベンゾイルピペラジン（１０７ｍｇ、０．４４ミリモル）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１０１ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＨunig塩基（ジイソプロピルエチルアミン、０．５ｍＬ）を、５ｍＬのＤＭＦ中でコンバインする。混合物をｒｔで８ｈ撹拌する。ＤＭＦを減圧で蒸発除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジン（７０ｍｇ、３９％）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₀ClN₄O₃: 411.12; 実測値： 411.06. HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム A).

先駆物質５ｂの１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｄ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₀ClN₄O₄: 427.12; 実測値： 427.12. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).

先駆物質５ｃの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｄ）および１−ベンゾイル−３（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₂H₂₂ClN₄O₄: 441.13; 実測値： 441.17. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).

先駆物質５ｄの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｅ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₀ClN₄O₃ 411.12, 実測値： 411.04. HPLC 保持時間: 1.10 分 (カラム A).

先駆物質５ｅの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｆ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₂H₂₂ClN₄O₃ 425.24, 実測値： 425.04. HPLC 保持時間: 1.72 分 (カラム B).

先駆物質５ｆの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₀BrN₄O₃: 455.07; 実測値： 455.14. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム B).

先駆物質５ｇの１−ベンゾイル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₀H₁₈BrN₄O₃: 441.06; 実測値： 441.07. HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム B).

先駆物質５ｈの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｂ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₁N₄O₃: 377.16; 実測値： 377.10. HPLC 保持時間: 0.88 分 (カラム A).

周囲温度で撹拌している三塩化アルミニウム／ジクロロメタンの溶液に、先駆物質２ｄを加え、３０分後にクロロメチルまたはクロロエチルオキサレートを加えて（先駆物質３ａの場合に記載した方法に従う）、それぞれメチルまたはエチルエステルを得る。ＫＯＨによる加水分解を行って（先駆物質４ａの場合に記載した標準加水分解手順に準じ）、カリウム（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセテートを得る。次いでカリウム（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセテートをＤＥＰＢＴの存在下、標準条件で（先駆物質５ａの場合の記載に準じ）、１−ベンゾイルピペラジンと反応させて、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｉ）を得る。
¹ H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H); LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ 415 観察; 保持時間 1.247 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム; 開始 %B = 0, 最終 %B = 100, 勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分; 検出器波長 = 220 nm.

１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、以下の手順で製造する。すなわち、カリウム（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセテート（上記先駆物質５ｉの場合の記載に準じ製造）をＤＥＰＢＴの存在下、標準条件で（先駆物質５ａの場合の記載に準じ）、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンと反応させて、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｊ）を得る。
¹ H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.42, 8.37 (s, s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.45 (m, 5H), 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H); LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ 429 観察; 保持時間 1.297 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム; 開始 %B = 0, 最終 %B = 100, 勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分; 検出器波長 = 220 nm.

先駆物質５ｋの１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ａ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₀H₁₈ClN₄O₃: 397.11; 実測値： 396.97. HPLC 保持時間: 2.37 分 (カラム F, 勾配時間 = 3 分, 流速 = 4 ml/分).

先駆物質５ｌの１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｄ）およびピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.63 - 7.45 (m, 7 H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 2.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₀H₁₉ClN₅O₄: 428.11; 実測値： 428.11. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).

先駆物質５ｍの（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および（Ｒ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₀H₁₉BrN₅O₃: 456.07; 実測値： 456.11. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).

先駆物質５ｎの（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および（Ｓ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.63 - 7.36 (m, 7H), 5.02 - 3.06 (m, 7H), 1.42 - 1.26 (m, 3H).

先駆物質５ｏの（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｈ）および（Ｒ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.68 - 7.52 (m, 6H), 4.94 - 2.69 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₀H₁₈BrFN₅O₃: 474.06; 実測値： 474.23. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).

先駆物質５ｐの１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｅ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80 - 3.30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₀H₁₈ClN₄O₃: 397.11; 実測値： 397.02. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).

先駆物質５ｑの１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の先駆物質４ｊ酸（２．４ｇ、７．９ミリモル）の溶液に、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ、５．９６ｇ、１９．９ミリモル）、ベンゾイルピペラジン塩酸塩（２．７１ｇ、１１．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８０．４ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１６ｈ攪拌する。次いで反応混合物に水（４００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧蒸発して、茶色がかった残渣を得、これをＭｅＯＨと共にトリチュレートして、標記化合物を白色固体で得る（２．８ｇ、７４％）。
¹H NMR: (DMSO-d₆) 13.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (b s, 5H), 3.80 - 3.35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, 477, 479; HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.953.

先駆物質５ｒは、モノＮ−Ｂocピペラジンを用い、５ｑの場合に用いた手順で製造する。
¹H NMR: (CDCl₃) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 471, 473, 475; HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.543.

先駆物質５ｓは、モノＮ−Ｂocピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₉H₂₄ClN₄O₅: 423.14; 実測値： 423.07 HPLC 保持時間： 1.44 分 (カラム L).

先駆物質５ｔは、後記式の化合物の製造のセクション記載の手順により、先駆物質５ｓおよびピラジン−２−イルスタンナンから製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₃H₂₇N₆O₅: 467.20; 実測値： 467.47. HPLC 保持時間： 1.57 分 (カラム C).

先駆物質５ｕの製造： 先駆物質５ｔ（３０ｍｇ）をＴＦＡ（０．５ｇ）に溶解する。反応液を３０分間攪拌した後、混合物を減圧濃縮して所望の中間体５ｕを得、これをいずれの精製もせずに、他の反応に用いる。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₁₈H₁₉N₆O₅: 367.15; 実測値： 367.06. HPLC 保持時間： 0.91 分 (カラム M).

先駆物質５ｖは、２−メチル−１−ピコリノイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₁ClN₅O₄: 442.13; 実測値： 442.11. HPLC 保持時間： 1.01 分 (カラム G).

先駆物質５ｘａは、（Ｒ）−２−メチル−１−ピコリノイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₁ClN₅O₄: 442.13; 実測値： 442.23. HPLC 保持時間： 1.12 分 (カラム L).

先駆物質５ｙは、（Ｒ）−２−メチル−１−ニコチノイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₁ClN₅O₄: 442.13; 実測値： 442.15. HPLC 保持時間： 0.87 分 (カラム C).

先駆物質５ｚは、（Ｒ）−２−メチル−１−ベンゾイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₂H₂₂ClN₄O₄: 441.13; 実測値： 441.46. HPLC 保持時間： 1.27 分 (カラム C).

Ｎ−オキシド形成の代表的手順：１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質６）の製造
２０ｍｇの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｈ）（０．０５３ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解する。次いで該溶液に、１８ｍｇのｍＣＰＢＡ（０．１１ミリモル）を加え、反応液をｒｔで１２ｈ攪拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧で蒸発除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、上記化合物を得る（５．４ｍｇ、２６％）。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₁N₄O₄: 393.16; 実測値： 393.11. HPLC 保持時間： 0.90 分 (カラム A).

１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−メチル−７−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］−ピペラジンまたは１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−メチル−７−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］−ピペラジンの製造
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質６）（２５ｍｇ、０．０６４ミリモル）の溶液に、過剰のＭｅＭｇＩ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．２１ｍＬ、０．６３ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで攪拌し、次いでＭｅＯＨで反応を抑える。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、Ｓhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、上記化合物を得る（６．７ｍｇ、２７％）。これは単一の異性体であるが、位置化学は最終的には指定されていない。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₂H₂₃N₄O₃: 391.18; 実測値： 391.17. HPLC 保持時間： 1.35 分 (カラム B).

１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−フェニル−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンまたは１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フェニル−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（位置化学は最終的に指定なし）は、出発物質として１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質６）およびフェニルマグネシウムブロミド（フェニルグリニヤル試薬）を用い、実施例７の記載方法で製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₇H₂₅N₄O₃: 453.19; 実測値： 454.20. HPLC 保持時間： 1.46 分 (カラム B).

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のＰｄ（１０％／炭素、１００ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｅ）（１．５ｇ）の混合物を、パール（Ｐarr）反応器中、水素雰囲気（４５psi）下で４８時間振とうする。固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮して、先駆物質９（１ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いる。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₁H₂₁N₄O₃ 391.18, 実測値： 391.15. HPLC 保持時間： 1.15 分 (カラム A).

先駆物質１０の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンおよび先駆物質１１の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ジオキサン／水（１００：１）中の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１．７８ｇ）およびＳｅＯ_２（４．７ｇ）の混合物を、１０時間還流する。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、先駆物質１０（３５０ｍｇ）および先駆物質１１（４１０ｍｇ）を得る。

先駆物質１０の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
ＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ)^＋，Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＮ_４Ｏ_４として計算値４３９．１２，実測値４３９．０１、ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分（カラムＡ）
先駆物質１１の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₂H₂₀ClN₄O₅: 455.11, 実測値： 455.10. HPLC 保持時間： 1.44 分 (カラム A).

先駆物質１２の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンおよび先駆物質１３の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質として先駆物質９を用い、先駆物質１０および１１を製造する同じ手順に従って作る。
先駆物質１２の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
ＭＳ ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ)^＋，Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_４として計算値４０５．１６，実測値４０５．１４、ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（カラムＡ）
先駆物質１３の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値： C₂₂H₂₁N₄O₅: 421.15, 実測値： 421.09. HPLC 保持時間： 1.02 分 (カラム A).

先駆物質１４ａ−１〜１４ａ−２１
以下に示す先駆物質の錫物質とホウ素物質を商業出所から購入することができ、いずれの処理もせずに使用した（下記表Ｉ−１）。

表Ｉ−１

錫物質の製造：
先駆物質１４−１〜１４−６５
以下に示す公知の錫物質およびホウ素物質は、いずれの改変もされていない、参考文献に記載の手順に従って製造することができた（下記表Ｉ−２）。

表Ｉ−２

注釈：５−ヨード−２−クロロ−１，３ピリミジンから製造。該クロロピリミジン化合物をＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはＤＭＦ中、８０〜１５０℃にて２．５〜６３ｈＣｓＦでフッ素化してフルオロピリミジン化合物を得、次いでｔ−ＢｕＬｉでヨードをリチウムに変換し、Ｂｕ_３ＳｎＣｌを付加する。

２，３−ジクロロ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの製造（下記一般手順Ｔin−０１の具体例）：
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の２，２，４，４−テトラメチルピペリジン（１．４ｇ）の溶液に−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．２５ｍＬ）を加えて、ＴＭＰ−Ｌｉ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル・リチウム）を製造する。次いで溶液を０℃に加温せしめ、０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却する。該溶液に２，３−ジクロロピラジン（１．３５ｇ）を加えた後、２時間経ってトリ−ｎ−ブチルチンクロリド（３．２５ｇ）を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２，３−ジクロロ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（１ｇ）を得る。

２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリミジンの製造（下記一般手順Ｔin−０３の具体例）：
水素化トリ−ブチルチン（２．２ｍＬ）およびＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド、２Ｍ、４．０９ｍＬ）から、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中０℃にてトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウムを製造する。次いでトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウム溶液を−７８℃に冷却し、これに２−ブロモピリミジン（１ｇ）を加える。次に反応混合物を８時間にわたって室温まで加温せしめる。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリミジン（１９０ｍｇ）を得る。

２−アミノ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの製造（下記一般手順Ｔｉ−０４の具体例）：
密封チューブにて、２−アミノ−６−クロロ−ピラジン（１ｇ）、ビス（トリ−ブチルチン）（３．９２ｍＬ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４)（１００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを２０ｍＬの水に注ぐ。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（０．５ｇ）を得る。

２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの製造（下記一般手順Ｔin−０５の具体例）：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（０．２ｇ）の溶液に室温にて、ＮａＨ（６０％、２０ｍｇ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌後、これにメチルスルホニルクロリド（６３ｍｇ）を加える。反応混合物を室温で８時間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（２０ｍｇ）を得る。

先駆物質１４−７０〜１４−１２９
先駆物質１４−７０〜１４−１２９は、以下に示す一般手順Ｔin−０１〜Ｔin−０５に従って製造する（下記表Ｉ−３）。
一般手順Ｔin−０１：

塩基＝ＬＤＡ、ＴＭＰ−Ｌｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ
溶媒＝ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＤＭＥ
Ｒ＝メチルまたはブチル

テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる溶媒中のリチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル・リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムから選ばれる塩基（１．１当量）の溶液（溶媒１ｍＬ当り約０．０５ミリモル塩基の濃度）に−７８℃にて、適当なアリールまたはヘテロアリール基質（１．０当量）を加えた後、２時間経って塩化トリ−ｎ−ブチルチンまたは塩化トリメチルチン（１．１当量）を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン（stannane）を得る。

一般手順Ｔin−０２：

ＬＧ＝ＢｒまたはＩ
塩基＝ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ
溶媒＝ＴＨＦ、エーテルまたはＤＭＥ
Ｒ＝メチルまたはブチル
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる溶媒中のｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムから選ばれる塩基（１．１当量）の溶液（溶媒１ｍＬ当り約０．０５ミリモル塩基の濃度）に−７８℃にて、適当なアリールもしくはヘテロアリールブロミドまたはアリールもしくはヘテロアリールヨージド基質（１．０当量）を加える。反応混合物を−７８℃で、金属−ハロゲン交換によりアニオンの生成に適する期間にわたって攪拌し、次いでこれに塩化トリ−ｎ−ブチルチンまたは塩化トリメチルチン（１．１当量）を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナンを得る。

一般手順Ｔin−０３：

ＬＧ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
溶媒＝ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＤＭＥ
Ｒ＝メチルまたはブチル
ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる乾燥溶媒（２０ｍＬ）中０℃にて、水素化トリ−ｎ−ブチルチンまたは水素化トリメチルチン（１．３当量）およびＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド、１．３当量）から、それぞれトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウムまたはトリメチルスタンニルリチウム（１．３当量）を、溶媒１ｍＬ当り約０．４ミリモルのアルキルスタンニル・リチウムの濃度で製造する。次いでトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウムまたはトリメチルスタンニル・リチウム溶液を−７８℃に冷却し、これに適当なハロアリールまたはハロヘテロアリール基質（１．０当量）を加える。次いで反応混合物を８時間にわたって室温まで加温せしめる。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン先駆物質を得る。

一般手順Ｔin−０４：

ＬＧ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ
溶媒＝ジオキサンまたはトルエン
Ｒ＝メチルまたはブチル
密封チューブにて、適当なアリールまたはヘテロアリール基質（１．０当量）、ビス（トリ−ブチルチン）またはヘキサメチルジチン（１．０当量）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４）（１．０モル％）を、ジオキサンまたはトルエン（１０ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを水に注ぐ。溶液を酢酸エチルで抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン生成物を得る。

一般手順Ｔin−０５：
以下に示す一般反応式は、スタンナンが反応性環ＮＨ基または反応性環外アミノ、ヒドロキシもしくはチオール基を有するスタンナン先駆物質の誘導化法を示す。出発スタンナンを適当な溶媒中塩基で処理し、次いで適当な求電子体、たとえばアルキルハライド、酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート等と反応させる。

求電子体＝Ｒ'−ハライド、Ｒ'Ｃ(Ｏ)Ｃｌ、Ｒ'ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ、Ｒ'Ｒ"ＮＣＯＣｌ、Ｒ'ＳＯ_２Ｃｌ、Ｒ'ＮＣＯ、Ｒ'ＮＳＯ、Ｒ'ＮＣＮＲ"
Ｅ＝Ｒ'−、Ｒ'Ｃ(Ｏ)−、Ｒ'ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ'Ｒ"ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ'ＳＯ_２−、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ'ＮＳ(Ｏ)−、Ｒ'ＮＣＮＲ"
溶媒＝ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ
Ｒ＝メチルまたはブチル
Ｘ＝ＮＨ、ＯまたはＳ
塩基＝ＮａＨ、ＢｕＬｉ、ＬＤＫ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ＮａＨＭＤＳ

ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる適当な溶媒中の適当な上記のスタンナン基質（１．０当量）の溶液に−７８℃〜室温の温度にて、水素化ナトウリム、ｎ−ブチルリチウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰまたはナトリウム・ヘキサメチルジシラジドから選ばれる適当な塩基（１．０当量）を加える。混合物を脱プロトン化を行なうのに十分な期間、たとえば５〜３０分間攪拌した後、これに適当な求電子体、たとえばアルキルハライド、酸クロリド、スルホニル（１．０当量）を加える。反応混合物をたとえば室温で、２〜８時間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン先駆物質を得る。

一般手順Ｔin−０６：

アリールハライドスタンナン物質を、適当なアルコール、メタノールまたはエタノールに溶解する。溶媒に触媒（ＰｔまたはＰｄ）を加えた後、反応混合物を常圧または高圧下の水素環境に置く。反応が終了した後、触媒を濾去し、母液を濃縮して残渣を得、精製せずに他の反応に用いる。

表Ｉ−３
Ｒｆ＝保持時間

下記の表Ｉ−４に新規なスタンナン試薬が含まれ、これらは上記の方法で製造でき、そして式Ｉの化合物の製造に使用しうる。
表Ｉ−４

注１：前記Ｓandosham文献参照。５−ヨード−２−クロロ−１，３ピリミジンから。該クロロピリミジン化合物をＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはＤＭＦ中、８０〜１５０℃にて２．５〜６３ｈＣｓＦでフッ素化してフルオロピリミジン化合物を得、次いでｔ−ＢｕＬｉでヨードをリチウムに変換し、Ｂｕ_３ＳｎＣｌを付加する（trapped）。

注２：ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦを用い−７８℃にて１−トリチル−４−ヨードイミダゾール（Ｔakahashi，Ｋazuyuki；Ｋirk，Ｋenneth Ｌ．；Ｃohen，Ｌouis Ａ．Ｌab．Ｃhem．Ｎatl．Ｉnst．Ａrthritis Ｄiabetes Ｄig．Ｋidney Ｄis．，Ｂethesda，ＭＤ，ＵＳＡ．Ｊ．Ｌabelled Ｃompd．Ｒadiopharm．（１９８６），２３（１），１−８より製造）のメタレーションおよびＢｕ_３ＳｎＣｌでクエンチ。アザインドール核にカップリング後、ＴＦＡまたはａｑＨＣｌで脱トリチル化
注３：ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦを用い、−７８℃にて１−メチル−４−ヨードイミダゾール（Ｔakahashi，Ｋazuyuki；Ｋirk，Ｋenneth Ｌ．；Ｃohen，Ｌouis Ａ．Ｌab．Ｃhem．Ｎatl．Ｉnst．Ａrthritis Ｄiabetes Ｄig．Ｋidney Ｄis．，Ｂethesda，ＭＤ，ＵＳＡ．Ｊ．Ｌabelled Ｃompd．Ｒadiopharm．（１９８６），２３（１），１−８により製造）のメタレーションおよびＢｕ_３ＳｎＣｌでクエンチ。Ｅl Ｂorai，Ｍ；Ｍoustafa，Ａ．Ｈ．；Ａnwar，Ｍ．；Ａbdel Ｈay，Ｆ．Ｉ．、ブロモ誘導体はＰol．Ｊ．Ｃhem．（１９８１），５５（７−８），１６５９−６５に記載され、トランスメタレーションで錫試薬を生成するのに使用できる。

錫物質の出発物質製造のための、Ｓ_ＮＡｒ反応による選択一般手順：
ａ．２−ブロモ−５−置換−ピラジン、５−ブロモ−２−置換−チアゾール、２−置換−チアゾール、４−クロロ−６−置換−ピリミジンおよび５−ブロモ−２−置換−ピリミジンの製造

フラスコにて、適当なピラジン、ピリミジンまたはチアゾール（１．０当量）および１当量または過剰量の求核試薬（Ｎｕ）、たとえばアミン、アルコールまたはチオ−誘導体を、ＮａＨを添加または未添の溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＦまたはアルコール中でコンバインする。反応液を室温または加熱下で１〜３日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃ間に分配する。水性層を酢酸エチルで抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

ｂ．２−ブロモ−５，６−ジ置換−ピラジンの製造

工程１：
フラスコにて、適当なピラジン（１．０当量）および過剰量の求核試薬、たとえばアミンまたはナトリウムアルコキシドを、水もしくはＴＨＦなどの溶媒中または溶媒なしでコンバインする。反応液を室温または加熱下で１〜３日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、精製せずに他の工程に用いる。

工程２：
フラスコにて、工程１で得た粗ピラジン誘導体（１．０当量）および過剰量の求核試薬、たとえばアミンまたはナトリウムアルコキシドを、水もしくはＴＨＦなどの溶媒中または溶媒なしでコンバインする。反応液を室温または加熱下で１〜３日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、精製せずに他の工程に用いる。

工程３：
フラスコにて、工程２で得た粗ピラジン誘導体（１当量）を塩化メチレンに溶解する。次いで混合溶液に、少し過剰の臭素を加える。反応液を室温で１０時間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。

２−アルキル−５−ブロモ−ピリミジンの製造の一般手順：

密封チューブにて、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１．０当量）、トリアルキルアルミニウム（１．５当量）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４）（１．０モル％）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを水に注ぐ。溶液を酢酸エチルで抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の２−アルキル−５−ブロモピリミジン生成物を得る。

請求項１の具体例を製造するＳtilleカップリング用のトリアジンスタンナンの製造（次に硫黄をラネーニッケルで除去して、追加の脱硫トリアジンを得る）：

３０mLのＴＨＦ中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（２．０mL、１１．８１ミリモル）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．７mL、１１．８１ミリモル）で処理する。０℃で３０分撹拌後、反応液を−７８℃に冷却し、３−メチルチオ−１,２,４−トリアジン（１．０g、７．８７ミリモル）を加える。得られる溶液を−７８℃で３０分間撹拌してから、トリブチルチンクロリド（２．１mL、７．８７ミリモル）を加える。反応液を−７８℃で１ｈ保持し、次いで水で反応を抑える。ＴＨＦ溶媒を回転エバポレータで除去し、残った溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層をＭgＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をクロマトグラフィーに付して、９６mgの３−メチルチオ−６−トリブチルチン−１,２,４−トリアジンを得る。
1H NMR (300Hz, CHCl3): 8.83 (s, 1H); 2.62 ( s, 3H); 2.04 - 0.79 (m, 27H).
LC/MS: ( ES+) M/Z (M+H)+ = 418, RT = 2.29分.

５ｑ（５０mg、１０５μモル）およびＰd(ＰＰh_３)_４（２５mg、２１μモル）の混合物に、１,４−ジオキサン（１mL）およびビニルトリブチルスタンナン（５０mg、１５８μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で３時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭeＯＨ（４mL）を加え、次いで濾過する。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製して（下記条件使用：開始Ｂ３０％、最終Ｂ７５％、勾配時間＝２０分、流速＝２５mL／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ ５μm、２０×１００mm、画分収集：７．９２−８．５８分）、先駆物質１３ａのＴＦＡ塩を得る。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 7.31 (dd, J = 17.3, 11.3, 1H), 6.50 (d, J = 17.3, 1H), 5.97 (d, J = 11.3, 1H), 3.97 - 3.38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 423, 425; HPLC R_t = 1.887.

先駆物質５ｑ（３０mg、６３μモル）およびＰd(ＰＰh_３)_４（２０mg、１７μモル）の混合物に、１,４−ジオキサン（１mL）および１−トリブチルスタンニル・プロピン（４０mg、１２２μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で２時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭeＯＨ（４mL）を加え、次いで濾過する。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製して（下記条件使用：開始Ｂ２０％、最終Ｂ８０％、勾配時間＝２０分、流速＝２５mL／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ ５μm、２０×１００mm、画分収集：８．７４−９．００分）、先駆物質１４（１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロ−７−プロプ−１−イニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタン−１,２−ジオン）のＴＦＡ塩を得る。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (b s, 5H), 3.82 - 3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 435, 437; HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 2.123.

ＤＭＦ（１mL）中の先駆物質５ｑ（５０mg、０．１１ミリモル）の溶液に、ＣuＣＮ（３０mg、０．３３５ミリモル）を加える。反応混合物を１７０℃で３０分間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物をＭeＯＨ（１５mL）で希釈し、重力下で濾過し、濾液を減圧蒸発して、茶色がかった残渣を得る。残渣／ＥtＯＨ（３mL）に周囲温度で、塩化水素ガスを１０分間吹き込んで、黄色溶液を得、これを分取逆相ＨＰＬＣで精製する（下記条件使用：開始Ｂ１５％、最終Ｂ８５％、勾配時間＝１５分、流速＝４０mL／分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ５μm、３０×１００mm、画分収集：１０．４０−１０．８５分）。
¹H NMR: (CD₃OD) 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (b s, 5H), 3.95 - 3.41 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 440, 442; HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.820.

先駆物質１６の製造：
ＡcＯＨ（０．５mL）およびＡc_２Ｏ（１．０mL）の混合物中の先駆物質１５（６mg、１３μモル）の懸濁液に０℃にて、亜硝酸ナトリウム（１７mg、２４６μモル）を加える。反応混合物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌する。ＭeＯＨ（４mL）の添加後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して（下記条件使用：開始Ｂ１５％、最終Ｂ８０％、勾配時間＝１５分、流速＝２５mL／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ ５μm、２０×１００mm、画分収集：９．４８−１０．０３分）、標記化合物のＴＦＡ溶媒化合物を得る。
¹H NMR: (DMSO-d₆) δ 12.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.0, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, 水ピークと重複, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 441, 443; HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.530. Ref: アミド加水分解: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 およびその引用文献.

追加のピペラジン先駆物質
Ｎ−（ベンゾイル）−２−メチルピペラジン（先駆物質１７ａ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.47 (m, 5H), 3.30-2.70 (m, 7H), 1.36 (d, 3H, J = 6.90 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ171.0, 135.4, 129.7, 128.5, 126.3, 48.5, 44.3,14.5;² HRMS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₁₂H₁₇N₂O 205.1341, 実測値 205.1341.
（Ｒ）−Ｎ−（ベンゾイル）−２−メチルピペラジン（先駆物質１７ｂ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.41 (m, 5H), 3.31-2.70 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₁₂H₁₇N₂O: 205.13; 実測値 205.16. HPLC 保持時間: 0.51 分 (カラム L).
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾイル）−２−メチルピペラジン（先駆物質１７ｃ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.41 (m, 5H), 3.31-2.72 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₁₂H₁₇N₂O: 205.13; 実測値 205.16. HPLC 保持時間: 0.50 分 (カラム L).
注^２）シグナルの重複に基づき、幾つかの炭素ピークを見落とす
Ｎ−（ベンゾイル）−２−エチルピペラジン（先駆物質１７ｄ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.49 (m, 5H), 3.34-2.80 (m, 7H), 2.10-1.70 (m, 2H), 0.85 (b, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ171.5, 135.1, 129.8, 128.5, 126.5, 48.5, 46.0, 43.9, 21.8, 9.6;² HRMS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₁₃H₁₉N₂O 219.1497, 実測値 219.1501.

式Ｉの化合物の製造
実施例１

アザインドールと芳香族ホウ素試薬のカップリングの代表的手順（下記実施例２〜１４のための一般手順の具体例）：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−フルオロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造は、反応式１５に記載の工程Ｅの具体例である。
密封チューブにて、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ａ）（２０mg、０．０４９ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（先駆物質１４ａ−９）（８．２mg、０．０５９ミリモル）、Ｐd(Ｐh_３Ｐ)_４（５mg）およびＫ_２ＣＯ_３（２０mg、０．１４ミリモル）を、１．５mLのＤＭＦおよび１．５mLの水中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却後、これを２０mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（２０mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して、残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−フルオロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン化合物（１．８mg、７．９％）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₄FN₄O₃: 471.18; 実測値 471.08. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).

実施例２〜１４
実施例２〜１４は、実施例１の製造に類する以下に示す一般法に従って製造した。
アザインドールと芳香族ホウ素試薬のカップリングの代表的手順：
密封チューブにて、適当に置換したアザインドール先駆物質（０．０４９ミリモル）、適当なボロン酸誘導体（０．０５９ミリモル）、Ｐd(Ｐh_３Ｐ)_４（５mg）およびＫ_２ＣＯ_３（２０mg、０．１４ミリモル）を、１．５mLのＤＭＦおよび１．５mLの水中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却後、これを２０mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（２０mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望の化合物を得る。
実施例２

実施例２は、出発物質として先駆物質５ｇ、４−クロロフェニルボロン酸および先駆物質１４ａ−１０を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−クロロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₄FN₄O₃: 473.14; 実測値 473.13. HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム B).

実施例３

実施例３は、出発物質として先駆物質５ａ、３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸および先駆物質１４ａ−１１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₄ClN₄O₃: 482.22; 実測値 482.25. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム B).
実施例４

実施例４は、出発物質として先駆物質５ｇ、４−ヒドロキシカルボニルフェニルボロン酸および先駆物質１４ａ−１２を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−カルボキシフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₄ClN₄O₃: 483.17; 実測値 483.10. HPLC 保持時間: 1.00 分 (カラム A).

実施例５

実施例５は、出発物質として１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸、および先駆物質１４ａ−１３を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₅N₄O₅: 497.18; 実測値 497.03. HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム B).
実施例６

実施例６は、出発物質として先駆物質５ａ、およびフラン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３（Ｒ）−メチル−４−［（７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₄: 443.17; 実測値 443.12. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).

実施例７

実施例７は、出発物質として先駆物質５ａおよびフラン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₁N₄O₄: 429.16; 実測値 428.98. HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム A).
実施例８

実施例８は、出発物質として先駆物質５ｇ、およびベンゾフラン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₃N₄O₄: 479.17; 実測値 479.09. HPLC 保持時間: 1.67 分 (カラム B).

実施例９

実施例９は、出発物質として先駆物質５ａおよびチエン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チエン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459.15; 実測値 459.10. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
実施例１０

実施例１０は、出発物質として先駆物質５ｇ、およびピリジン−４−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₂N₅O₃: 440.17; 実測値 440.10. HPLC 保持時間: 0.97 分 (カラム A).

実施例１１

実施例１１は、出発物質として先駆物質５ｇ、キノリン−８−イルボロン酸および先駆物質１４ａ−１４を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（キノリン−８−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₂N₅O₃: 490.19; 実測値 490.09. HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム B).
実施例１２

実施例１２は、出発物質として先駆物質５ａ、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸および先駆物質１４ａ−４を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₇N₆O₅: 515.20; 実測値 515.28. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム B).

実施例１３

実施例１３は、出発物質として先駆物質５ｂ、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸、および先駆物質１４ａ−４を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 - 3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₅N₆O₆: 531.20; 実測値 531.26. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).

実施例１４

実施例１４は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピリジン−４−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; 実測値 470.32. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).

実施例１５

アザインドールと芳香族錫試薬のカップリングの代表的手順（下記実施例１６〜５３のための一般手順の具体例）：
実施例１５，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１,１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンの製造は、反応式１５に記載の工程Ｅの具体例である。
密封チューブにて、１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｂ）（２０mg）、２−（１,１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−５−トリブチルスタンニル−ピラジン（１．２当量、２７mg）およびＰd(Ｐh_３Ｐ)_４（１mg）を、１．５mLのジオキサン中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温に冷却後、これを５mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（５mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１,１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン化合物（１mg）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₃₂N₇O₅: 570.25; 実測値 570.43. HPLC 保持時間: 1.83 分 (カラム B).

実施例１６〜５４
実施例１６〜５４は、実施例１５の製造の場合に記載した方法に類する以下に示す一般手順に従って製造した。
アザインドールと芳香族錫試薬のカップリングの代表的手順：
密封チューブにて、適当なアザインドール（０．０４９ミリモル）、適当なスタンナン（０．０５９ミリモル）およびＰd(Ｐh_３Ｐ)_４（１mg）を、１．５mLのジオキサン中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却後、これを５mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（５mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望化合物を得る。

実施例１６

実施例１６は、出発物質として先駆物質５ａ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; 実測値 455.17. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム B).

実施例１７

実施例１７は、出発物質として先駆物質５ｇ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₃: 441.17; 実測値 441.07. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム B).

実施例１８

実施例１８は、出発物質として先駆物質５ａ、ピリジン−３−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₅O₃: 454.19; 実測値 454.17. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).

実施例１９

実施例１９は、出発物質として先駆物質５ｇ、ピリジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₂N₅O₃: 440.17; 実測値 440.07. HPLC 保持時間: 1.40 分 (カラム B).

実施例２０

実施例２０は、出発物質として先駆物質５ａ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₃S: 460.14; 実測値 460.15. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム B).

実施例２１

実施例２１は、出発物質として先駆物質５ｇ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₀N₅O₃S: 446.13; 実測値 446.03. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム B).

実施例２２

実施例２２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１−メチルピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₄: 473.19; 実測値 473.28. HPLC 保持時間: 1.18 分 (カラム B).

実施例２３

実施例２３は、出発物質として先駆物質５ｂおよび中間体１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリダジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.26. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム B).

実施例２４

実施例２４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アミノピリミジン−５−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19: 実測値 486.24. HPLC 保持時間: 1.19 分 (カラム A).

実施例２５

実施例２５は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリジン−３−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; 実測値 470.19. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム A).

実施例２６

実施例２６は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−アミノピラジン−５−イルトリメチルチンおよび先駆物質１４−２８を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 470.19. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム B).

実施例２７

実施例２７は、出発物質として先駆物質５ｂ、１−メチルイミダゾール−２−イルトリメチルチンおよび先駆物質１４−５を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−イミダゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₄: 473.18; 実測値 473.27. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム B).

実施例２８

実施例２８は、出発物質として先駆物質５ｂ、１−メチルピロール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１５を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−ピロール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₅O₄: 472.20; 実測値 470.26. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).

実施例２９

実施例２９は、出発物質として先駆物質５ｉおよび１−メチルピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂FN₆O₃: 461.17; 実測値 461.24. HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム A).

実施例３０

実施例３０は、出発物質として先駆物質５ｉ、ピリダジン−４−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−８を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
¹ H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 3.84 - 3.38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₀FN₆O₃: 459.16; 実測値 459.25. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

実施例３２

実施例３２は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピラジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₃: 471.18; 実測値 471.17. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).

実施例３３

実施例３３は、出発物質として先駆物質５ａ、ピラジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; 実測値 455.26. HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム A).

実施例３４

実施例３４は、出発物質として先駆物質５ｇ、ピラジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₁N₆O₃: 441.17; 実測値 441.22. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).

実施例３５

実施例３５は、出発物質として先駆物質５ｂ、チアゾリル−２−イルブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₃S: 476.14; 実測値 476.20. HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム B).

実施例３６

実施例３６は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; 実測値 470.17. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム A).

実施例３７

実施例３７は、出発物質として先駆物質５ｊ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₁FN₅O₃S_: 478.13; 実測値 478.13. HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム A).

実施例３８

実施例３８は、出発物質として先駆物質５ｉおよびピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₀FN₆O₃: 447.16; 実測値 447.15. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

実施例３９

実施例３９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₃N₆O₄: 459.18; 実測値 459.21. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).

実施例４０

実施例４０は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.20. HPLC 保持時間: 1.61 分 (カラム A).

実施例４１

実施例４１は、出発物質として先駆物質５ｊ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
¹ H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.26 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 4.72 - 3.12 (m, 7H), 1.40 - 0.91 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₂FN₆O₃: 473.17; 実測値 473.17. HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム A).

実施例４２

実施例４２は、出発物質として先駆物質５ｉ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₀FN₆O₃: 459.16; 実測値 459.14. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).

実施例４３

実施例４３：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（７−（２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₇N₆O₅: 515.20; 実測値 515.28. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム B).

実施例４４

実施例４４は、出発物質として先駆物質５ａ、２，３−ジクロロピラジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−６６を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２，３−ジクロロ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+Na)⁺ 計算値 C₂₅H₂₀Cl₂NaN₆O₃: 545.09; 実測値 545.29. HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム B).

実施例４５

実施例４５は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−エトキシチアゾール−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−７１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−エトキシ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₅O₅S: 520.17; 実測値 520.24. HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム A).

実施例４６

実施例４６は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−アミノ−ピラジン−６−イルスタンナンおよび先駆物質１４−６８を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 486.31. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム B).

実施例４７

実施例４７は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンおよび先駆物質１４−６９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２−メチルスルホニルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₇O₆S: 564.17; 実測値 564.21. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).

実施例４８

実施例４８は、出発物質として先駆物質５ｂ、２，４−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−７０を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２，４−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₇O₆: 532.19; 実測値 532.12. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).

実施例４９

実施例４９は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリミジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−６７を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリミジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.29. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム A).

実施例５０

実施例５０は、出発物質として１−（ピリジン−２−イル）−４−［（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−（ピリジン−２−イル）−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₅N₆O₄S: 477.13; 実測値 477.22. HPLC 保持時間: 0.98 分 (カラム A).

実施例５１

実施例５１は、出発物質として先駆物質５ｄ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; 実測値 455.16. HPLC 保持時間: 0.98 分 (カラム A).

実施例５２

実施例５２は、出発物質として先駆物質５ｄ、ピリミジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; 実測値 455.16. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).

実施例５３

実施例５３は、出発物質として先駆物質５ｄ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₃S: 460.14; 実測値 460.26. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).

実施例５４

実施例５４は、出発物質として先駆物質５ｄ、２−エトキシチアゾール−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−７１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−エトキシ−チアゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₅O₄S: 504.17; 実測値 4504.18. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

実施例５５

実施例１５の化合物，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（２０ｍｇ）を、１滴の濃硫酸に溶解する。３０分後、混合物を２ｍＬのメタノールで希釈する。得られる溶液をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムに注入し、ＨＰＬＣ精製を行って、実施例５５の化合物，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノカルボニル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₇O₅: 514.78; 実測値 514.22. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム B).

実施例５６

ＤＭＦ中の１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−シアノ−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（２０ｍｇ）およびＮａＮ_３（１６ｍｇ）の溶液に、過剰のＮＨ_４Ｃｌ（２７ｍｇ）を加える。反応液を１２ｈ加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−（テトラゾール−１−イル）−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（６．３ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₂H₂₁N₈O₃: 445.17; 実測値 445.16. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム B); カラム B: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm.

実施例５７

１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の先駆物質１３（２６７ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４８ｍｇ）、四臭化炭素（８４４ｍｇ）、ピリジン（２０２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６６８ｍｇ）の混合物を、室温で１０時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル］−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（５６ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₆N₅O₅: 464.19; 実測値 464.25. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).

実施例５８

実施例５８は、出発物質として先駆物質１３の代わりに先駆物質１１を用いる以外は、実施例５７の製造で用いた同じ手順に従って実施する。この手順で１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−（７−メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₅ClN₅O₅: 498.15; 実測値 498.12. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム A).

ＣＯＯＨからＣＯ−ＮＲ_１Ｒ_２を製造する一般手順：
実施例５９

１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（メチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の先駆物質１１（２５ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０８ｍＬ）、ＥＤＣ（２６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１１．２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ）の混合物を、室温で１０時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（メチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る（１３．６ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₃ClN₅O₄: 468.14; 実測値 468.03. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).

この一般手順Ａは、実施例９４および１３５の製造に適用される。
実施例９４

実施例９４：１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノカルボニル−フラン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル）ピペラジン
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.83 - 3.44 (m, 8H), 2.96 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₂₆N₅O₆: 516.19; 実測値 516.14. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).

実施例１３５

実施例１３５：（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₂₇F₃N₅O₄: 578.20; 実測値 578.39. HPLC 保持時間: 1.47 分 (カラム G).

ＣＯＯＨからＣＯ−ＮＲ_１Ｒ_２を製造する一般手順Ｂ：

実施例１３６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−ヒドロキシルカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１４６ｍｇ）の溶液に室温にて、ペンタフルオロフェニル（７０．３ｍｇ）、次いでＥＤＣ（７３．２３ｍｇ）を加える。反応混合物を室温で８時間撹拌する。粗生成物を塩化メチレンで希釈し、水、０．１Ｎ−ＨＣｌおよび塩水で洗う。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。このペンタフルオロフェニルエステルは、さらに精製せずに以下に示す反応に用いる。

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メチル−２−アミノ−チアゾール（３９．６ｍｇ）およびＨunig塩基（４９．４ｍｇ）の撹拌溶液に室温にて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のペンタフルオロフェニルエステル（上記の前工程で得た生成物の１／３）の溶液を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。粗生成物を塩化メチレンで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和）および塩水で洗う。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（３．６ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₄S: 517.17; 実測値 517.41. HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム A).

この一般手順Ｂは、実施例１３７の製造に適用される。
実施例１３７

実施例１３７：（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄S: 503.15; 実測値 503.29. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).

実施例６０

１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
メタノール中の先駆物質１０（３４ｍｇ）、グリオキサール（水中４０％、０．２ｍＬ）およびアンモニアアセテート（１３９ｍｇ）の混合物を、１０時間加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１．８ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂ClN₆O₃: 477.14; 実測値 477.13. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム A).

実施例６１

実施例６１は、出発物質としてグリオキサールの代わりにメチルグリオキサールを用いる以外は、実施例６０の製造で用いた同じ手順に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（４−メチル−イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄ClN₆O₃: 491.16; 実測値 491.13. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

実施例６２

実施例６２は、出発物質としてグリオキサールの代わりにジメチルグリオキサールを用いる以外は、実施例６０の製造で用いた同じ手順に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（４，５−ジメチル−イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆ClN₆O₃: 505.18; 実測値 505.10. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).

実施例６３

１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（オキサゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ＭｅＯＨ中の先駆物質１０（２７．６ｍｇ）、トシルメチルイソシアニド（１２．３ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．７ｍｇ）の混合物を、１０時間加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（オキサゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１７．７ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₁ClN₅O₄: 478.13; 実測値 478.03. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム A).

実施例６４

工程１：Ｉ−６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例５２（４１ｍｇ）の溶液に−７８℃にて、プロピニルリチウム（２１ｍｇ）を加える。−２５℃、２時間にてメタノールで反応を抑える。溶媒を減圧除去した後、残渣を精製せずに他の反応に用いる。
Ｉ−６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₂ClN₄O₄: 477.13; 実測値 477.17. HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム A).

工程２：実施例６４の製造

実施例６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（３−メチル−ピラゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＩ−６４（工程１の粗生成物）およびヒドラジン（０．２２ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌する。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（３−メチル−ピラゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（９ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄ClN₆O₃: 491.16; 実測値 491.19. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム A).

実施例６５〜６７
実施例６５〜６７の製造手順は、先の先駆物質５ａの製造で記載したものと同じで、以下の通りである。すなわち、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレート、先駆物質４ｃ（１４７ｍｇ、０．４４ミリモル）、適当な１−ベンゾイルピペラジン誘導体（０．４４ミリモル）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１０１ｍｇ、０．４４モル）およびＨunig塩基（０．５ｍＬ）を、５ｍＬのＤＭＦ中でコンバインする。混合物をｒｔで８ｈ撹拌する。ＤＭＦを減圧で蒸発除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、対応する１−ベンゾイル−４−［（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン誘導体を得る。

実施例６５

実施例６５，１−（ベンゾイル）−４−［（７−（４−メトキシ）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレートおよび１−（ベンゾイル）ピペラジンから、上記一般手順に従って製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₇H₂₅N₄O₄: 469.19; 実測値 469.16. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

実施例６６

実施例６６，１−ベンゾイル−３−（Ｓ）−メチル−４−［（７−（４−メトキシ）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレートおよび対応１−（ベンゾイル）−３−メチルピペラジンから、上記一般手順に従って製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₈H₂₇N₄O₄: 483.20; 実測値 483.17. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム A).

実施例６７

実施例６７，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレートおよび対応１−ベンゾイル−３−メチルピペラジンから、上記一般手順に従って製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₈H₂₇N₄O₄: 483.20; 実測値 483.16. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).

実施例６８〜７９および８１
実施例６８〜７９および８１は、先の実施例１６〜５４の場合に記載した同じ一般方法に従って製造する。
実施例６８

実施例６８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₇N₆O₆: 531.20; 実測値 531.24. HPLC 保持時間: 1.54 分 (カラム A).

実施例６９

実施例６９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−メトキシピリジン−３−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.65 Hz), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₆N₅O₅: 500.09; 実測値 500.20. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).

実施例７０

実施例７０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (m, 12H), 1.35 (m, 6H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₃₁N₆O₄S: 547.21; 実測値 547.22. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).

実施例７１

実施例７１は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₄S: 476.14; 実測値 476.17. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).

実施例７２

実施例７２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₈N₇O₄: 514.22; 実測値 514.29. HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム A).

実施例７３

実施例７３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびフラン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₅: 459.17; 実測値 459.25. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).

実施例７４

実施例７４は、出発物質として先駆物質５ｂおよびオキサゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（オキサゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₅: 460.16; 実測値 460.23. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).

実施例７５

実施例７５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−アミノピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₄: 485.19; 実測値 485.24. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).

実施例７６

実施例７６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−メチルピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチル−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₆N₅O₄: 484.20; 実測値 484.22. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).

実施例７７

実施例７７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−メトキシピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メトキシ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₆N₅O₅: 500.19; 実測値 500.23. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

実施例７８

実施例７８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アセチルアミノ−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₅S: 533.16; 実測値 533.18. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム A).

実施例７９

実施例７９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−エチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−エチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₈N₇O₄: 514.22; 実測値 514.18. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).

実施例８８

実施例８８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−エチル−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₅O₄S: 504.17; 実測値 514.32. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム A).

実施例８９

実施例８９は、出発物質として先駆物質５ｋおよび２−イゾブチル−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−イゾブチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₈N₅O₃S: 502.19; 実測値 502.26. HPLC 保持時間: 1.56 分 (カラム E).

実施例９０

実施例９０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−イソブチル−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₃₀N₅O₄S: 532.20; 実測値 532.27. HPLC 保持時間: 1.57 分 (カラム E).

実施例９１

実施例９１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（２−ブチル）−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（２−ブチル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₃₀N₅O₄S: 532.20; 実測値 532.27. HPLC 保持時間: 1.57 分 (カラム E).

実施例９２

実施例９２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（チアゾール−２−イル）−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（チアゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₃N₆O₄S₂: 559.12; 実測値 559.18. HPLC 保持時間: 1.55 分 (カラム E).

実施例９３

実施例９３は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチルチオ−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルチオ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₅O₄S₂: 522.13; 実測値 522.17. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム E).

実施例９５

実施例９５は、出発物質として先駆物質５ｉおよびピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−フルオロ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ9.89 (s, 1H), 8.70 - 8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80 - 3.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₀FN₆O₃: 459.16; 実測値 459.33. HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム G).

実施例１００

実施例１００は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチルアミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.89 - 3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₈N₇O₅: 530.22; 実測値 530.19. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).

実施例１０１

実施例１０１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.92 - 3.32 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₇O₅: 516.20; 実測値 516.23. HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム A).

実施例１０２

実施例１０２は、出発物質として先駆物質５ｌおよびピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.59 (s, 1H), 8.79 - 7.51 (m, 8H), 4.13 (s, 3H), 3.95 -3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₇O₄: 472.17; 実測値 472.25. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).

実施例１０３

実施例１０３は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₈O₄: 515.22; 実測値 515.16. HPLC 保持時間: 1.29 分 (カラム A).

実施例１０４

実施例１０４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−アザ−ベンゾフラン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（６−アザ−ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.41 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.87 - 3.38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₄N₅O₅: 510.18; 実測値 510.33. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).

実施例１０５

実施例１０５は、出発物質として先駆物質５ｍおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₈O₃: 499.22; 実測値 499.27. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム A).

実施例１０６

実施例１０６は、出発物質として先駆物質５ｎおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.08 - 7.49 (m, 9H), 5.00 - 3.15 (m, 13H), 1.44 - 1.27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₈O₃: 499.22; 実測値 499.27. HPLC 保持時間: 1.19 分 (カラム A).

実施例１０９

実施例１０９は、出発物質として先駆物質５ｍおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.42 - 7.49 (m, 9H), 4.98 - 3.14 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₁N₆O₃S: 461.14; 実測値 461.28. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).

実施例１１０

実施例１１０は、出発物質として先駆物質５ｎおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.44 - 7.48 (m, 9H), 4.98 - 3.15 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₁N₆O₃S: 461.14; 実測値 461.27. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).

実施例１１１

実施例１１１は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノ−ピラジン−６−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.68 - 7.45 (m, 10H), 4.89 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₃: 470.19; 実測値 470.31. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム A).

実施例１１２

実施例１１２は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノピリジン−６−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.65 - 6.89 (m, 11H), 4.90 - 3.12 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₃: 469.20; 実測値 469.32. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).

実施例１１３

実施例１１３は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノ−ピリジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.75 - 7.19 (m, 11H), 4.91 - 3.12 (m, 7H), 1.38 - 1.25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₃: 469.20; 実測値 469.34. HPLC 保持時間: 1.05 分 (カラム A).

実施例１１４

実施例１１４は、出発物質として先駆物質５ｆおよび５−アミノ−ピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.67 - 7.20 (m, 11H), 4.88 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₃: 469.20; 実測値 469.33. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).

実施例１１５

実施例１１５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.85 - 3.40 (m, 8H), 3.02 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₇O₄: 500.20; 実測値 500.23. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).

実施例１１６

実施例１１６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（２−ピロリジノン−１−イル）チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（（２−ピロリジノン−１−イル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₇N₆O₅S₂: 559.18; 実測値 559.11. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム E).

実施例１１７

実施例１１７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メトキシ−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₅: 501.19; 実測値 501.12. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム E).

実施例１１８

実施例１１８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（ピロール−１−イル）−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（ピロール−１−イル）−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₂₆N₇O₄: 536.20; 実測値 536.33. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム C).

実施例１１９

実施例１１９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピリミジン−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.29 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.25 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.32. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).

実施例１２０

実施例１１９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピリダジン−３−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピリダジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.16 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.16. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).

実施例１２５

実施例１２５は、出発物質として先駆物質５ｉおよびピリミジン−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 5.10 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₀FN₆O₂: 459.16; 実測値 459.15. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム A).

実施例１２６

実施例１２６は、出発物質として先駆物質５ｉおよびオキサゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（オキサゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₄: 444.17; 実測値 444.25. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).

実施例１３１

実施例１３１は、出発物質として先駆物質５ｐおよびチアゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（チアゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₀N₅O₃S: 446.13; 実測値 446.04. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).

実施例８０

実施例８０，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
実施例７８（９ｍｇ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で１０時間攪拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン（３ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₃N₆O₅S: 491.15; 実測値 491.21. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).

実施例８１

実施例８１は、出発物質として先駆物質５ｂおよびフラン−３−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（フラン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₅: 459.17; 実測値 459.24. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).

実施例１５０

実施例１５０は、出発物質として先駆物質５ｆおよび５−アミノ−ピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₃: 470.19; 実測値 470.19. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム G).

実施例１５３

実施例１５３は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノ−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₃: 470.19; 実測値 470.22. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム G).

実施例１７０

実施例１７０は、出発物質として先駆物質５ｆおよび４−ボロノ−安息香酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（ヒドロキシカルボニル−ベンゼン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₅N₄O₅: 497.18; 実測値 497.10. HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム H).

実施例１７１

実施例１７１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチル−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₄: 485.19; 実測値 485.20. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム C).

実施例１７２

実施例１７２は、出発物質として先駆物質５ｌおよび５−インドールボロン酸を用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（インドール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₅N₆O₄: 509.19; 実測値 509.33. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム J).

実施例１７３

実施例１７３は、出発物質として先駆物質５ｌおよびチアゾール−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チアゾール−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₁N₆O₄S: 477.13; 実測値 477.06. HPLC 保持時間: 0.92 分 (カラム G).

実施例１７４

実施例１７４は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチアゾール−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チアゾール−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₄S: 476.14; 実測値 476.13. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム G).

実施例１７５

実施例１７５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₂H₃₉N₈O₄: 599.31; 実測値 599.29. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム G).

実施例１７６

実施例１７６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₃₅N₈O₄: 571.28; 実測値 571.23. HPLC 保持時間: 1.06 分 (カラム G).

実施例１７７

実施例１７７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（Ｎ−ピペラジン）ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ピペラジニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₁N₈O₄: 555.25; 実測値 555.19. HPLC 保持時間: 1.05 分 (カラム G).

実施例１７８

実施例１７８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（４−モルホリニル）−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（４−モルホリニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₀N₇O₅: 556.23; 実測値 556.18. HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム G).

実施例１７９

実施例１７９は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−エチルアミノピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−エチルアミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₈O₄: 515.22; 実測値 515.14. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム G).

実施例１８０

実施例１８０は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−メチルピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 486.16. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).

実施例１８１

実施例１８１は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−シクロプロパニル−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−シクロプロパニル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₆N₇O₄: 512.20; 実測値 512.12. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).

実施例１８２

実施例１８２は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−メトキシ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₅: 502.18; 実測値 502.08. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム G).

実施例１８３

実施例１８３は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−ベンゾフランボロン酸を用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₄N₅O₅: 510.18; 実測値 510.08. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム G).

実施例１８４

実施例１８４は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−ジエチルアミノカルボニル−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノカルボニル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₁N₈O₅: 571.24; 実測値 571.19. HPLC 保持時間: 1.55 分 (カラム J).

実施例１８５

実施例１８５は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−（Ｎ−ピロリニル）−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ピロリニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₉N₈O₄: 541.23; 実測値 541.18. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム J).

実施例１８６

実施例１８６は、出発物質として先駆物質５ｌおよびキノキサリン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（キノキサリン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₄N₇O₄: 522.19; 実測値 522.14. HPLC 保持時間: 1.68 分 (カラム J).

実施例１９４

実施例１９４は、出発物質として先駆物質５ｖおよびピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、２−メチル−１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 486.14. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム G).

実施例１４７

先駆物質５ｉ（１６．５mg、０．０５ミリモル）／ＤＭＦ（１mL）を、ｒｔにてＮ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩、ＤＥＢＰＴ（１５mg、０．０５ミリモル）およびＨunig塩基（３４μL、０．２ミリモル）で１８ｈ処理する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製する。正確なＬＣ／ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０１を示す画分を集め、濃縮し、再度分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 11.2 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.21 (s, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (m, 1 H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.90-3.50 (bm, 8H).

実施例１５６

実施例１５６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₈N₅O₅: 490.21; 実測値 490.22. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).

実施例１６９

実施例１６９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（４−ピリジンカルボキサミド）−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−（４−ピリジンカルボキサミド）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₂₆N₇O₅S: 596.17; 実測値 596.14. HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム C).

実施例８２〜８６、９８、１０７、１０８、１２９、１３０、１３２、１３３、１３４
実施例８２〜８６、９８、１０７、１０８、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３３および１３４は、先の実施例２〜１４で記載した一般手順に従って実施する。
実施例８２

実施例８２は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チオフェン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₄S: 475.14; 実測値 475.31. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).

実施例８３

実施例８３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チオフェン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₄S: 475.14; 実測値 475.33. HPLC 保持時間: 1.16 分 (カラム A).

実施例８４

実施例８４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび５−カルボニルチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−カルボニル−チオフェン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₃N₄O₅S: 503.14; 実測値 503.23. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).

実施例８５

実施例８５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび５−カルボニルフラン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（５−カルボニル−フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₃N₄O₆: 487.16; 実測値 487.28. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム A).

実施例８６

実施例８６は、出発物質として先駆物質５ｄおよび４−メチルチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−〔（７−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₄O₃S: 473.16; 実測値 473.26. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).

実施例９８

実施例９８は、出発物質として先駆物質５ｄおよび２−ベンゾフラニルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−〔（７−（ベンゾフラン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.26 (m, 10H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₂₅N₄O₅: 509.18; 実測値 509.18. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム A).

実施例１０７

実施例１０７は、出発物質として先駆物質５ｍおよび２−ベンゾフラニルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.77 - 7.38 (m, 12H), 4.99 - 3.16 (m, 7H), 1.44 - 1.27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₄N₅O₄: 494.18; 実測値 494.24. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).

実施例１０８

実施例１０８は、出発物質として先駆物質５ｎおよび２−ベンゾフラニルボロン酸を用いて実施し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₄N₅O₄: 494.18; 実測値 494.23. HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム A).

実施例１２７

実施例１２７は、出発物質として先駆物質５ｉおよびベンゾチオフェン−２−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（ベンゾチオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₂₅N₄O₃S: 509.16; 実測値 509.21. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム A).

実施例１２８

実施例１２８は、出発物質として先駆物質５ｉおよびチオフェン−２−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459.15; 実測値 459.27. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).

実施例１２９

実施例１２９は、出発物質として先駆物質５ｉおよびチオフェン−３−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（チオフェン−３−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459.15; 実測値 459.34. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).

実施例１３０

実施例１３０は、出発物質として先駆物質５ｉおよび２，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₅O₄: 472.20; 実測値 472.28. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).

実施例１３２

実施例１３２は、出発物質として先駆物質５ｐおよび２−メチルカルボニル−チオフェン−５−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−メチルカルボニル−チオフェン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₃N₄O₄S: 487.14; 実測値 487.20. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).

実施例１３３

実施例１３３は、出発物質として先駆物質５ｐおよび２−カルボニル−チオフェン−５−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−カルボニル−チオフェン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₁N₄O₄S: 473.13; 実測値 473.11. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).

実施例１３４

実施例１３４は、出発物質として先駆物質５ｐおよび４−メチル−チオフェン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459.15; 実測値 459.08. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム G).

実施例１５２

実施例１５２の製造：
酸先駆物質１６（３０ｍｇ、６８μモル）、３−アミノピリジン（２６ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、次いでＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３１ミリモル）を加える。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳ分析により、主要生成物は活性化エステルであることが認められる。次に反応混合物を、３−アミノピリジン（４００ｍｇ、４．２５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、周囲温度で１６時間攪拌する。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の添加後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝３０％、最終Ｂ＝７５％、勾配時間＝２５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８、５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１０．４１−１１．０８分。
¹H NMR: (DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (m, 3H), 7.44 (b s, 6H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 517, 519; HPLC R_t = 1.653.

実施例１４３

実施例１４３の製造：
先駆物質５ｑ（３１ｍｇ、６５μモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、１７μモル）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびii（３０ｍｇ、７８μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で４時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝２５％、最終Ｂ＝９０％、勾配時間＝２０分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１１．１４−１１．９２分。
¹H NMR: (DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 7.44 (b s, 2H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 490, 492; HPLC R_t = 2.250.

実施例１４９

実施例１４９の製造：
硫酸（５％、２ｍＬ）中の実施例１４３化合物（１２ｍｇ、２４μモル）の懸濁液に、０℃にて亜硝酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．３２モル）を入れる。反応混合物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間攪拌する。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の添加後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ溶媒化合物を得る：開始Ｂ＝２０％、最終Ｂ＝８５％、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１０．６７−１１．３６分。
¹H NMR: (DMSO-d₆) δ 12.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 491, 493; HPLC R_t = 2.193.

実施例１４４

実施例１４４の製造：
先駆物質５ｑ（５０ｍｇ、１０５μモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５０ｍｇ、４３μモル）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびiii（７７ｍｇ、２１０μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で１６時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝２０分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１１．８０−１２．３１分。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, 477; HPLC R_t = 1.833.

実施例８７

実施例８７，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシカルボニル−フラン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液中の実施例８５化合物（１９ｍｇ）、ＮａＣｌＯ_２（９．２ｍｇ）の混合物を、室温で２４時間攪拌する。１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）で反応を抑えた後、混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出する。水性相を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化して、黄色固体沈殿物（５ｍｇ）を得、これは下記で示される生成物である。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₃N₆O₇: 503.16; 実測値 503.19. HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム A).

−ＮＨ_２基を−ＮＨＣＯＲ基に変換する一般手順：

実施例９９，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン（４ｍｇ）および無水酢酸（２０ｍｇ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）に溶解する。反応液を室温で３時間攪拌する。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応を抑えた後、溶媒を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、３．０ｍｇの所望化合物，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₆N₇O₅: 528.20; 実測値 528.22. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).

−ＮＨ_２基を−ＯＨ基に変換する一般手順：
実施例９７，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン（１５ｍｇ）およびＮａＮＯ_２（１０ｍｇ）をＨ_２ＳＯ_４溶液（０．１ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４を０．３ｍＬの水で希釈）に加える。反応液を室温で１時間攪拌する。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で中和する。溶媒を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、４．２ｍｇの所望化合物，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₅: 487.17; 実測値 487.22. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).

この一般手順は、実施例１２１、１２２、１２３、１２４、１５５、１５７および１６２の製造に適用される。
実施例１２１

実施例１２１：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.17. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム G).

実施例１２１−２

実施例１２１−２，（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−４−オキソ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを、実施例１２１の製造中に単離する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₅: 487.17; 実測値 487.17. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).

実施例１２２

実施例１２２：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; 実測値 470.17. HPLC 保持時間: 1.03 分 (カラム G).

実施例１２３

実施例１２３：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; 実測値 470.14. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム G).

実施例１２４

実施例１２４：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（５−ヒドロキシル−ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; 実測値 470.13. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム G).

実施例１３８の製造：

実施例１３８，１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチルピラジン−２−オン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（６ｍｇ）、ＭｅＩ（５ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（４ｍｇ）を、アセトン（５ｍＬ）に溶解する。反応液を室温で４時間攪拌する。固体を濾去し、母液を濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、３．０ｍｇの所望化合物，１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチルピラジン−２−オン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₅: 501.19; 実測値 501.14. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).

実施例１３９

先駆物質４ｉをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、これにＮ−ベンゾイル−（Ｒ）−メチルピペラジン塩酸塩（０．０９２ｇ、０．４５ミリモル）および３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ、０．１８０ｇ、０．６０ミリモル）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、次いで揮発分を高減圧下で蒸発する。混合物に水を加えて沈殿を誘発し、固体を濾別し、減圧乾燥する。粗固体を分取薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、次いでエーテルで洗って、標記化合物を得る。
¹H NMR: (CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) 7.84 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.00-3.00 (b m, 7H), 1.45-1.20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 521, 523; HPLC R_t = 1.677.

対応ブロミドまたはクロリドからＮ−結合アザインドール複素環式誘導体の製造、代表的手順の一例：
一般の反応条件を、実施例１８７の製造で示す。他の類縁体，実施例１８８〜１９３は同じ反応条件で製造する。

実施例１８７

実施例１８７化合物の製造：
先駆物質５ｂ（３０ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（１４５ｍｇ）、Ｃｕ（４．４ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（９．６ｍｇ）を、密封チューブ（密封前にガス抜き）中でコンバインする。混合物を１６０℃に８時間加熱する。周囲温度まで冷却せしめた後、混合物をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）およびジクロロメタン（７ｍＬ）で希釈する。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１２．９ｍｇの所望化合物１８７，１−ベンゾイル−４［（４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₂N₇O₄: 460.17; 実測値 460.33. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム J).

実施例１８８および実施例１８８Ａ

実施例１８８および１８８Ａは、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，３−トリアゾールを用い、上記の一般方法に従って実施して、実施例１８８および実施例１８８Ａを得る。
先駆物質５ｚ（０．０５０ｇ）、Ｃｕ粉末（０．０５０ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０２５ｇ）および６当量の１，２，３−トリアゾールを、１５０℃で１６ｈ加熱する。反応液を周囲温度まで冷却せしめ、これをＭｅＯＨに溶解し、上記の分取ＨＰＬＣで一般方法にて精製し、実施例１８８（０．０２３７ｇ、茶色固体、収率４４％）および他の異性体実施例１８８Ａを得る。

実施例１８８：１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₂N₇O₄: 460.17; 実測値 460.34. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム J); 1.29 分 (カラム L). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.48 (b, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.56 (m, 8H).
実施例１８８Ａ：１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₂N₇O₄: 460.17; 実測値 460.34. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム J). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.32 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (b, 7H), 4.07 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 8H).

実施例１８９

実施例１８９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−ピラゾリル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₃N₆O₄: 459.18; 実測値 459.01. HPLC 保持時間: 0.92 分 (カラム G).

実施例１９０

実施例１９０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−メチルピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−メチルピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₄: 473.19; 実測値 473.09. HPLC 保持時間: 1.49 分 (カラム G).

実施例１９１

実施例１９１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４−メチルピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₄: 473.19; 実測値 473.09. HPLC 保持時間: 1.52 分 (カラム G).

実施例１９２

実施例１９２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−トリフルオロメチルピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₂F₃N₆O₄: 527.17; 実測値 527.09. HPLC 保持時間: 1.64 分 (カラム G).

実施例１９３

実施例１９３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびイミダゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−イミダゾリル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₃N₆O₄: 459.18; 実測値 459.26. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム G).

実施例１４０

標記化合物は、（Ｓｎ−カップリング）の前記した一般手順に従って製造する。
H NMR: 8.41(m, 1H); 8.33(m, 1H); 8.16(m, 1H); 7.53(m, 1H); 7.47(bs, 5H); 3.97-3.54(m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z(m+H)⁺ = 448, Rt = 1.28分.

実施例１４１

標記化合物は、（Ｓｎ−カップリング）の前記した一般手順に従って製造する。
¹H-NMR: 9.71-9.70(m, 1H); 8.80-8.79(m, 1H); 8.66-8.42(m, 2H); 8.41-8.35(m, 2H); 7.99-7.92(m,1H), 7.69-7.53(m, 1H); 7.48-7.44(m, 1H); 5.05-3.15(m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺ = 474. Rt = 1.26分.

実施例１４４

実施例１４４の製造：
先駆物質５ｑ（５０ｍｇ、１０５μモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３)_４（５０ｍｇ、４３μモル）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびｉｉｉ（７７ｍｇ、２１０μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で１６時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝２０分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１１．８０−１２．３１分。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, 477; HPLC R_t = 1.833.

実施例１４５

標記化合物は、実施例１４６および先駆物質４ｋに対し前記した手順に従って製造する。
¹H NMR: 8.35-8.33(m, 2H); 8.11(s, 1H); 7.89(s, 1H); 7.43(bs, 5H); 3.89-3.49(m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 448. Rt = 1.18分.

実施例１４６

先駆物質４ｍ（０．２６ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩（５９ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＤＥＢＰＴ（７９ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＨunig塩基（９０μＬ、０．５２ミリモル）で処理し、反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製する。正確なＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝４４９を示す画分を集め、濃縮し、再度分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.9-3.5 (bm, 8H).

実施例１４８

標記化合物は、先駆物質４ｎから、先駆物質５ｉの製造の最終工程の場合に記載した同じカップリング条件で製造する。
¹H NMR: 8.82(m, 1H); 8.48-8.45(m, 1H); 8.37-8.33(m, 1H); 8.26-8.23(m, 1H); 7.47(bs, 5H); 3.97-3.54(m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z(m+H)⁺ = 447 Rt = 0.94分.

実施例１５１

実施例１５１は、出発物質として先駆物質５ｌおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₁N₆O₄S: 477.13; 実測値 477.13. HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム G).

実施例１５４

標記化合物は、（Ｓｎ−カップリング）の前記した一般手順に従って製造する。
¹H-NMR: 9.23-9.22 (m, 1H); 8.83-8.81(m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.36 (m, 1H); 7.75-7.73 (m,1H), 7.44 (bs, 5H); 3.85-3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 459. Rt = 1.39分.

実施例１５５

実施例１５５：１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₅: 487.17; 実測値 487.14. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム G).

実施例１５７

実施例１５７：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（５−ヒドロキシル−ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.16. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム G).

実施例１６１

実施例１６１は、出発物質として先駆物質５ｐおよび３−フェニル−５−トリブチルスタンニル−１，２，３−トリアゾールを用い、先に記載の一般錫カップリング手順で実施する。
¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04-3.46 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₄N₇O₃: 506.19; 実測値 506.15. HPLC 保持時間: 1.21 分 (XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm)).

実施例１６２

実施例１６２：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; 実測値 471.13. HPLC 保持時間: 0.95 分 (カラム G).

実施例１６３

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の先駆物質５ｑ（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＣｕＣＮ（３０ｍｇ、０．３３５ミリモル）を加える。反応混合物を１７０℃で３０分間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した後、重力下で濾過し、濾液を減圧蒸発して茶色がかった残渣を得、これはシアノ先駆物質である。該残渣／ＤＭＦ（１ｍＬ）に、ナトリウムアジド（６１ｍｇ、０．９５ミリモル）および塩化アンモニウム（５０ｍｇ、０．９５ミリモル）を加える。混合物を９０℃で１時間加熱する。次いで反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝２０％、最終Ｂ＝８０％、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍＬ／分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍ、画分収集：１１．２６−１１．７１分。物質は^１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣで均質であるが、質量スペクトルは（Ｍ＋Ｈ)^＋＝４３１の特別ピークを示す。
¹H NMR: (CD₃OD) 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 465, 467; HPLC R_t = 1.937

実施例１６４

実施例１６４は、出発物質として先駆物質５ａおよび４−ヒドロキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₅N₄O₅: 497.18; 実測値 497.22. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).

実施例１６５

実施例１６５の化合物は、出発物質として先駆物質５ｒを用い、実施例１４３の化合物と同様な方法で製造するが、１２５℃で２２時間および分取薄層クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製を行なう。
¹H NMR: (CDCl₃) δ 11.85 (s, 1H), 9.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.73 (b m, 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (b m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 471, 473; HPLC R_t = 1.690.

実施例１６７

先駆物質４ｍ（０．０９８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［５−（２−ブロモフロイル）］ピペラジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、ＤＥＢＰＴ（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＨunig塩基（７０μＬ、０．１９ミリモル）で処理し、反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製する。正確なＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝５１８、５２０を示す画分を集め、濃縮し、再度分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.46 06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.90-3.66 (bm, 8H).

実施例１６８

実施例１６８，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−チエニルカルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、Ｉ−６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造と同じ手順を用いることにより、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンと２−チエニル・リチウムの反応から製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₃N₄O₄S: 487.14; 実測値 487.11. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).

ピペラジンアミドまたはカルバミドの製造の一般手順：
ピペラジンの遊離窒素原子は、ピペラジンとアシルハライド、アシル酸またはアシルハロホルメートの反応によって、アミドまたはカルバミドとしてマスクすることができ、これらを下記反応式８０および８１に示す。
反応式８０：

反応式８１：

実施例１９５−１９９は、反応式８０で表示の手順に基づき実施する。代表的な手順は、実施例１９５の合成で示される。
実施例１９５

実施例１９５：先駆物質５ｕ（４０ｍｇ）、ピラジンカルボニルクロリド（５０ｍｇ）およびＩ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．２ｇ）を、１ｍＬのＴＨＦ中でコンバインする。反応液を室温で１６ｈ攪拌後、混合物を減圧濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望化合物１９５（４．７ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₁N₈O₄: 473.17; 実測値 473.42. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム C).

実施例１９６

実施例１９６は、先駆物質５ｕおよび４−イソキサゾールカルボニルクロリドから製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₂H₂₀N₇O₅: 462.15; 実測値 462.41. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム C).

実施例１９７

実施例１９７は、先駆物質５ｕおよび４−（１，２，３−チオジアゾール）カルボニルクロリドから製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₁H₁₉N₈O₄S: 479.12; 実測値 479.31. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム C).

実施例１９８

実施例１９８は、先駆物質５ｕおよび５−（３−アミノ−１，２，４−トリアゾール）カルボニルクロリドから製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₁H₂₁N₁₀O₄: 477.17; 実測値 477.36. HPLC 保持時間: 0.97 分 (カラム C).

実施例１９９

実施例１９９は、先駆物質５ｕおよびプロパニルクロロホルメートから製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₂H₂₅N₆O₅: 453.19; 実測値 453.17. HPLC 保持時間: 1.53 分 (カラム M).

実施例２００−２０１は、反応式８１で表示の手順に基づき実施する。代表的な手順は、実施例２００の合成で示される。
実施例２００

実施例２００：３−メチル−２−ピコリン酸（１４０ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１９０ｍｇ）およびペンタフルオロフェノール（１８０ｍｇ）を、ＤＭＦ中でコンバインし、反応液を１２時間攪拌する。次いで先駆物質３ｕを加え、得られる混合物を室温でさらに１６時間攪拌する。溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望化合物２００（２８ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 486.14. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).

実施例２０１

実施例２０１は、先駆物質５ｕおよび６−メチル−２−ピコリン酸から製造する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 486.28. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).

実施例２０２

実施例２０２は、出発物質として先駆物質５ｐおよびエチルピラゾール−５−イルスタンナンカルボキシレートを用いて実施し、５｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₅N₆O₅: 501.18; 実測値 501.13. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム G).

実施例２０３

実施例２０３は、出発物質として先駆物質５ｐおよびベンゾフラン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−（７−ベンゾフラン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₁N₄O₄: 479.16; 実測値 479.07. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G).

実施例２０４

実施例２０４は、出発物質として先駆物質５ｐおよびオキサゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［７−（オキサゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₀N₅O₄: 430.14; 実測値 430.07. HPLC 保持時間: 2.08 分 (カラム E, 10 分 勾配).

実施例２０５および実施例２０６

実施例２０５および２０６の製造：
密封チューブにて、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（３０ｍｇ、０．０７６ミリモル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６０ｍｇ、２．３ミリモル）、Ｃｕ（０）（１０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１１ｍｇ、０．０８０ミリモル）を、１６０℃で１６ｈ加熱する。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト（celite）で濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.00- 3.55 (m, 8H). MS m/z (M+H)⁺ 計算値 C₂₂H₂₀N₇O₃: 430.15; 実測値 430.29. HPLC 保持時間 0.91 分 (カラム G)
および１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン：
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.97 (d, J = δ1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 5H), 4.00- 3.45 (m, 8H). MS m/z (M+H)⁺ 計算値 C₂₂H₂₀N₇O₃: 430.15; 実測値 430.29. HPLC 保持時間 0.90 分 (カラム G).

実施例２０７

実施例２０７は、先駆物質５ｐおよび１，２，４−トリアゾールから実施例２０５の記載に準じて実施し、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.73 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 5H), 4.00- 3.45 (m, 8H). MS m/z (M+H)⁺ 計算値 C₂₂H₂₀N₇O₃: 430.15; 実測値 430.27. HPLC 保持時間 0.87 分 (カラム G).

実施例２０８

実施例２０８は、先駆物質５ｐおよびピラゾールから実施例２０５の記載に準じて実施し、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 5H), 6.85 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.00- 3.50 (m, 8H). MS m/z (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₁N₆O₃: 429.16; 実測値 429.23. HPLC 保持時間 0.87 分 (カラム G).

実施例２０９

実施例２０９の化合物は、出発物質として先駆物質５ｉおよび文献：Ｈeterocycles，１９９２，３３（２），８１３−１８の記載に準じ製造したピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル−５−トリブチルチンを用い、上記一般方法に従って製造する。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣を濾紙で濾過し、メタノールで洗う。得られる黄色固体を風乾して、化合物Ｘを得る。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 8.33 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.46-7.39 (m, 5H); 4.47-4.42 (q, 2H); 3.98-3.45 (m, 8H); 1.43-1.40 (t, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 519. Rt = 1.43分.

実施例２１０−２１３

実施例２１０−２１３の製造の一般手順：
実施例２０９の化合物を、過剰（＞５当量）の対応アミンで処理し、密封チューブ中周囲温度または７０℃（Ｒ＝ＮＨ_２）で２０ｈ撹拌する。得られる溶液を回転エバポレータにて濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製する。

実施例２１０および２１４

実施例２１０および２１４の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物および水酸化アンモニウムから製造する。
¹H NMR (500MHz, CD₃OD₃): 8.40-8.37 (m, 1H); 8.28-8.27 (m, 1H); 7.58-7.39 (m, 6H); 3.97-3.43 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 490. Rt = 1.14分. X1b: 8.43 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.45-7.55 (m, 5H); 3.99-3.45 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 491. Rt = 1.12分.

実施例２１１

実施例２１１の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物およびメチルアミンから製造する。
¹H NMR (500MHz, CD₃OD₃): 8.43 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.49 (bs, 5H); 7.45 (s, 1H) 3.97-3.48 (m, 8H); 2.97 (s, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 504. Rt = 1.31分.

実施例２１２

実施例２１２の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物およびジメチルアミンから製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１８、Ｒｔ＝１２２分。

実施例２１３

実施例２１３の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物およびＮ−アミノエチルモルホリンから製造する。
¹H NMR (500MHz, CD₃OD₃): 8.41 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.52-7.49 (m, 6H); 4.19-3.20 (m, 20H); LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 603. Rt = 1.03分.

実施例２１５〜２２２の化合物

実施例２１５−２２２の化合物製造の一般手順：
先駆物質５ｉ、３０当量の対応アミン、１当量の銅粉末および１当量の炭酸カリウムの混合物を、密封チューブ中１６０℃で４〜７ｈ加熱する。反応液を室温に冷却し、濾紙で濾過する。濾液をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製する。

実施例２１５

実施例２１５は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよび１，２，４−トリアゾールから製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 11.15 (bs, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.33-8.34 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 448. Rt = 1.21分.

実施例２１６

実施例２１６は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよび１，２，３−トリアゾールから製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 11.16 (bs, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.37-8.37 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.43 (bs, 5H); 3.99-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 448. Rt = 1.28分.

実施例２１７

実施例２１７は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよび１，２，３−トリアゾールから製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 11.12 (bs, 1H); 8.78-8.77 (m, 1H); 8.37-8.36 (m, 1H); 8.02-8.0 (m, 2H); 7.45- 7.41 (m, 5H); 4.11-3.45 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 448. Rt = 1.03分.

実施例２１８

実施例２１８は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびイミダゾールから製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 13.35 (bs, 1H); 9.49 (s, 1H); 8.35-8.30 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.56-7.53 (m, 1H); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 447. Rt =1.25分.

実施例２１９

実施例２１９は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびピラゾールから製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 11.52 (bs, 1H); 8.65-8.64 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.05-8.04 (m, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.50- 7.35 (m, 5H); 6.54- 6.53 (m, 1H); 4.01- 3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 447. Rt = 1.25分.

実施例２２０

実施例２２０は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびピロールから製造する。
¹H NMR (300MHz, CD₃OD₃): 8.33-8.29 (m, 2H); 7.49-7.40 (m, 5H); 7.38-7.37 (m, 2H); 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 446. Rt = 1.34分.

実施例２２１

実施例２２１は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびピロリジンから製造する。
¹H NMR (300MHz, CD₃OD₃): 8.37 (s, 1H); 7.61-7.59 (m, 1H); 7.51-7.38 (m, 5H); 4.08-3.23 (m, 12H); 2.25-2.15 (m, 4H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 450. Rt = 0.89分.

実施例２２２

実施例２２２は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびモルホリンから製造する。
¹H NMR (300MHz, CD₃OD₃): 8.38 (s, 1H); 7.86-7.84 (m, 1H); 4.14-3.25 (m, 16H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 466. Rt = 0.988分.

先駆物質２ｖの製造：
２ｕ（２．０ｇ、７．３ミリモル）およびＣｕＣＮ（１．０ｇ、１１ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加える。反応混合物を１５０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液、２０ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸アンモニウム水溶液（飽和、５００ｍＬ）に注ぐ。得られる混合物をショート・セライトパッドで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で抽出する。コンバインした抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧蒸発して茶色がかった残渣を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）と共にトリチュレートして、先駆物質２ｖを黄色固体で得る（３１７ｍｇ、２５％）。構造はＮＯＥ試験で裏付けられる。
¹H NMR: (DMSO-d₆) 12.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.8, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 1.8, 1H), 4.08 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 174; HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.320.

先駆物質３ｈの製造：
キャップしたバイアル中の１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（８５ｍｇ、０．５８ミリモル）に、塩化アルミニウム（２３１ｍｇ、１．７３ミリモル）を素早く加える。混合物を、イオン液体の形成まで室温で激しく撹拌する。室温に冷却後、イオン液体に化合物２ｖ（５０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびクロロオキソ酢酸エチル（０．２ｍＬ、１．７９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、氷水（１５ｍＬ）を注意深く加えて、反応を抑える。沈殿物を濾別し、水（５ｍＬ×３）で洗い、減圧乾燥して３ｈを灰色がかった黄色固体で得る（５０ｍｇ、６３％）。
¹H NMR: (DMSO-d₆) 13.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.0, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 274; HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.527.

先駆物質４ｐの製造：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３ｈ（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）の混合物に、ＮａＯＨ（１Ｎ水性、２．５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで塩酸（１Ｎ、〜３ｍＬ）で酸性化してｐＨ約２とする。固体を濾別し、水（５ｍＬ×４）で洗い、減圧乾燥して４ｐを茶色がかった固体で得る（１６０ｍｇ、８９％）。化合物４ｐをさらに精製せずに、直ちに次の反応に用いる。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４６；ＨＰＬＣ（交替条件Ｂ、カラムＧ），Ｒｔ＝０．７７７。

先駆物質５ｗの製造：
４ｐ（１６０ｍｇ、０．６５ミリモル）、ＤＥＰＢＴ（３９０ｍｇ、１．３１ミリモル）およびベンゾイルピペラジン塩酸塩（２２２ｍｇ、０．９８ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮して溶媒のほとんどを除去する。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝７０％、勾配時間＝３０分、流速＝４０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、画分収集：１４．０３−１５．４３分。構造はＮＯＥ試験で裏付けられる。
¹H NMR: (DMSO-d₆) 13.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.80 - 3.40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 418 HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.447.

実施例２２３の製造：
５ｗ（１５ｍｇ、０．０３６ミリモル）、ＮａＮ_３（２４ｍｇ、０．３６ミリモル）およびＮＨ_４Ｃｌ（１９ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加える。反応混合物を１００℃で３時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝７５％、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、画分収集：８．４８−９．７８分。
¹H NMR: (DMSO-d₆) 12.68 (b s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.09 (s, 3H), 3.86 - 3.30 (b m, 広い水ピークと重複, 8H), サンプル中の水の存在に基づき１つの交換可能プロトンは見られず. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 461 HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.392.

実施例２２４および２２５の製造：
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびベンゼン（０．４ｍＬ）中の５ｗ（１０ｍｇ、０．０２２ミリモル）の混合物に、ＴＭＳＣＨＮ_２（０．４ｍＬ、０．１Ｍ^＊）を加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、分取ＴＬＣ（１×２０×２０ｃｍ、５００ミクロン）にて１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で精製して、２つの化合物を白色固体で得る。
実施例２２４（２．７ｍｇ、２６％）：
¹H NMR: (DMSO-d₆) 12.60 (b s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.50 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.672. 実施例225 (1.4 mg, 13%): ¹H NMR: (DMSO-d₆) 12.40 (b s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.52 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, HPLC (代替条件 B, カラム G) R_t = 1.373.
これら２つの構造は、さらに窒素ＨＭＢＣ分析によって裏付けられる。
＊）ＴＭＳＣＨＮ_２（０．１Ｍ）は、商業上入手しうるＴＭＳＣＨＮ_２（０．２ｍＬ、２．０Ｍ）をへキサン（３．８ｍＬ）で希釈することにより調製される。

実施例２２６

実施例２２６の製造：
無水エタノール（３ｍＬ、２００プルーフ）中の５ｗ（８５ｍｇ、０．２０４ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．３０５ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４ミリモル）を加える。反応混合物をキャップしたバイアル中、１００℃で６時間加熱する。溶媒を除去して先駆物質５ｘを白色固体で得、これにトリエチルオルトホルメート（３ｍＬ）を加える。次いで混合物をキャップしたバイアル中、１００℃で１２時間加熱する。過剰のトリエチルオルトホルメートのほとんどの除去後、残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で希釈した後、濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝３０％、最終Ｂ＝５０％、勾配時間＝２０分、流速＝４０ｍＬ／分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍ、画分収集：７．５７−７．９８分。^１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、５Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．２０（ｂｍ、広い水ピークと重複、８Ｈ）；分析ＬＣＭＳのために以下に示すＨＰＬＣ条件を使用：カラム：Ｘterra Ｃ１８ Ｓ７ ３×５０ｍｍ、勾配時間＝３分、流速＝４ｍＬ／分。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６１、ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝１．３９０。
類似の操作による生成物：
1H NMR スペクトル (メタノール-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.83 (s,1H), 7.45 (narrow multiplet, 6H), 4.05 (s,3H), 3.80 (bm, 4H), 3.56 (bm, 4H).

実施例２２７〜２２９
実施例２２７〜２２９（表２−１）は、適当な置換ピペラジンを用いる以外は、実施例１９４と同様にして製造する。適当な置換ピペラジンの製造は、先駆物質１７ａ−ｄの場合または引用文献９０ｂに記載されている。
ピラゾール製造の一般手順：
３−置換ピラゾールは、以下に示すルートによって製造することができる。

ジアゾメタン（５〜１０当量）／ヘキサンの２Ｍ溶液に、アルキン（１当量）を溶解し、得られる混合物を１１０〜１１５℃に１２時間加熱する。ＭｅＯＨで反応を抑えた後、溶媒を除去して残渣を得、これを精製せずに次工程に用いる。

ジメトキシ−ＤＭＦ（５〜１０当量）／ＤＭＦの溶液に、メチルケトン（１当量）を加え、得られる混合物を１１０〜１１５℃に１２時間加熱する。次いで溶媒を減圧除去して、残渣を得る。
この残渣をメタノール中ヒドラジン（５〜１０当量）と混合し、反応液を１２時間還流保持する。溶媒を減圧除去して、残渣を得、これを精製せずに他の反応に用いる。

アルケノンまたはアルケナール（１当量）／ＴＨＦの溶液に、ヒドラジン（１０〜２０当量）を加え、得られる混合物を１１０〜１１５℃に１２時間加熱する。混合物を室温に冷却後、反応混合物に過剰のＮｉＯ_２−２Ｈ_２Ｏ（５〜１０当量）を加え、反応液を室温でさらに１２時間撹拌する。次いで不溶物質を濾去し、減圧濃縮して残渣を得、これを精製せずに他の反応に用いる。

表Ｉ−５：ピラゾールの製造

Ｓｉ−Ｃｕ一般手順
アザインドールのＣ−７位に、融点１６０℃以上のピラゾール、イミダゾールおよびトリアゾールを結合させるための珪素マスクの一般手順：
アザインドールに結合させる窒素複素環の融点が１６０℃以上である場合、過剰の該複素環を大過剰のヘキサメチルジシラザンまたはクロロトリメチルシラン（＞１０当量）と共に、１４０℃以下の温度で約１２ｈ加熱する。過剰のシリル化剤を減圧除去し、混合物をアザインドールハライドとコンバインし、銅触媒反応を以下のように行なう。

ハロ−インドールまたはハロ−アザインドール中間体、１〜２当量の銅粉末（但し、４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合は好ましくは１当量および４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合は２当量）、１〜２当量の炭酸カリウム、および上記製造の対応シリル化複素環式試薬の混合物を、１３５〜１６０℃で４〜９時間加熱する（但し、４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合は好ましくは１６０℃で５時間および４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合は好ましくは１３５℃で７時間加熱する）。反応混合物を室温に冷却し、濾紙で濾過する。濾液をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルで精製する。多くの場合クロマトグラフィーの必要がなく、メタノールによる結晶化で生成物を得ることができる。

表Ｉ−６：Ｓｉ−Ｃｕ一般手順（珪素−マスク条件）下で適用されるＮ−含有複素環

実施例２３０〜実施例２５８は、実施例１８７の合成に用いた同じ条件および方法で実施する。

実施例２３０

実施例２３０は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００１を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₉N₆O₄: 501.23; 実測値 501.17. HPLC 保持時間: 2.30 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例２３１

実施例２３１は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００２を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（３−プロピル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₃₁N₆O₄: 515.24; 実測値 515.19. HPLC 保持時間: 2.47 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例２３２

実施例２３２は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００６を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（３−シクロブチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₁N₆O₄: 527.24; 実測値 527.16. HPLC 保持時間: 2.53 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例２３３

実施例２３３は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１２を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−エトキシ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₉N₆O₅: 517.22; 実測値 517.17. HPLC 保持時間: 2.26 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例２３４

実施例２３４は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１１を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−ヒドロキシカルボニルエタン−１−イル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₉N₆O₄: 545.21; 実測値 545.15. HPLC 保持時間: 2.08 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例２３５

実施例２３５は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００９を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₉N₆O₅: 517.22; 実測値 517.15. HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム G).

実施例２３６および２３７

実施例２３６および２３７は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００７を用い上記の一般方法に従って実施し、実施例２３６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンおよび実施例２３７，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。

実施例２３６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₆O₅: 503.20; 実測値 503.20. HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
実施例２３７，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₆O₅: 503.20; 実測値 503.25. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例２３８

実施例２３８は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１３を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メトキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₉N₆O₅: 517.22; 実測値 517.23. HPLC 保持時間: 1.95 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例２３９

実施例２３９は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１４を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₃₂N₇O₄: 530.25; 実測値 530.25. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).

実施例１９０および２４０

実施例１９０および２４０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−メチルピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、実施例１９０および実施例２４０を得る。
実施例２４０，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₄: 473.19; 実測値 473.19. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
実施例１９０，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₄: 473.19; 実測値 473.17. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム G).

実施例２４１および２４２

実施例２４１および２４２は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−メチルピラゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
実施例２４１，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₆O₄: 487.21; 実測値 486.20. HPLC 保持時間: 1.54 分 (カラム G).
実施例２４２，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₆O₄: 487.21; 実測値 486.20. HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム G).

実施例２４３

実施例２４３は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−ｔ−ブチルピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₀N₆O₄: 529.26; 実測値 529.29. HPLC 保持時間: 1.86 分 (カラム G).

実施例２４４

実施例２４４は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−トリフルオロメチルピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₄F₃N₆O₄: 541.18; 実測値 541.25. HPLC 保持時間: 1.71 分 (カラム G).

実施例２４５

実施例２４５は、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，４−トリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₄N₇O₄: 474.19; 実測値 474.23. HPLC 保持時間: 1.29 分 (カラム G).

実施例２４６

実施例２４６は、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，３−ベンゾトリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₆N₇O₄: 524.20; 実測値 524.27. HPLC 保持時間: 1.68 分 (カラム G).

実施例２４７

実施例２４７は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−０１０を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシル−１−メチルエチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₉N₆O₅: 517.22; 実測値 517.37. HPLC 保持時間: 1.38 分 (カラム L).

実施例２４８

実施例２４８は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−００８を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（３−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₆O₅: 503.20; 実測値 503.27. HPLC 保持時間: 1.16 分 (カラム L).

実施例２４９

実施例２４９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−００４を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₉N₆O₄: 501.23; 実測値 501.34. HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム L).

実施例２５０

実施例２５０は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−００３を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ｎ−ペンチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₃N₆O₄: 529.26; 実測値 529.34. HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム L).

実施例２５１および２５２

実施例２５１および２５２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−アミノピラゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
実施例２５１，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₄N₇O₄: 474.29; 実測値 474.24. HPLC 保持時間: 1.58 分 (カラム G).
実施例２５２，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₄N₇O₄: 474.29; 実測値 474.22. HPLC 保持時間: 1.59 分 (カラム G).

実施例２５３および２５４

実施例２５３および２５４は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−アミノピラゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
実施例２５３，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₆N₇O₄: 488.20; 実測値 488.25. HPLC 保持時間: 1.65 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分).
実施例２５４，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₆N₇O₄: 488.20; 実測値 488.25. HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分).

実施例２５５および２５６

実施例２５５および２５６は、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，３−トリアゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
先駆物質５ｚ（０．０５６ｇ）、Ｃｕ粉末（０．０５６ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０２５ｇ）および１０当量の１，２，３−トリアゾールを、１５５〜１７０℃で４ｈ加熱する。反応液を周囲温度に冷却せしめ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、上記の一般方法により分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２５５（０．０２０ｇ、収率３４％）を茶色固体で、および他の異性体実施例２５６を得る。

実施例２５５，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₄N₇O₄: 474.19; 実測値 474.21. HPLC 保持時間: 1.84 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.85 (s, 1H), 8.32 (ss, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.33 (m, 3H).
実施例２５６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₄N₇O₄: 474.19; 実測値 474.21. HPLC 保持時間: 1.66 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.33 (ss, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (m, 7H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.32 (m, 3H).

実施例２５７

実施例２５７は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−ヒドロキシピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ヒドロキシ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₅: 489.19; 実測値 489.15. HPLC 保持時間: 1.38 分 (カラム G).

実施例２５８

実施例２５８は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₅N₈O₄: 489.20; 実測値 489.24. HPLC 保持時間: 1.69 分 (カラム G).

実施例２５９〜２６５は、上記のＳｉ−Ｃｕ一般手順（珪素−マスク条件）に従って実施する。
実施例２５９

実施例２５９は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−メチルカルボニルピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチルカルボニル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₇N₆O₅: 515.20; 実測値 515.15. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム G).

実施例２６０

実施例２６０は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−フェニルピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₁H₂₉N₆O₄: 549.23; 実測値 549.18. HPLC 保持時間: 1.82 分 (カラム G).

実施例２６１

実施例２６１は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−（３−ピリジンメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（３−ピリジンメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₃₀N₉O₄: 580.24; 実測値 580.14. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム G).

実施例２６２

実施例２６２は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−アセチルアミノピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アセチルアミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₈N₇O₅: 530.22; 実測値 530.15. HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム G).

実施例２６３

実施例２６３は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₁H₃₀N₇O₄: 564.24; 実測値 564.26. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム C).

実施例２６４

実施例２６４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₂₈N₇O₄: 550.22; 実測値 550.26. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).

実施例２６５

実施例２６５は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₀N₉O₄: 568.24; 実測値 568.13. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).

実施例２６６〜２７０は、実施例１５の合成で用いた手順に類似する手順に従って実施する。
実施例２６６

実施例２６６は、出発物質として先駆物質５ｚおよび２−アミノ−ピラジン−５−イルトリブチルチンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₆H₂₆N₇O₄: 500.20; 実測値 500.26. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム G).

実施例２６７

実施例２６７は、出発物質として先駆物質５ｚａおよび２−アミノ−ピラジン−５−イルトリブチルチンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₅H₂₅N₈O₄: 501.20; 実測値 501.30. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム J).

実施例２６８

実施例２６８は、出発物質として先駆物質５ｘａおよび４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−（４−メチルスルホニル−フェニル−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₈H₂₈N₅O₆S: 562.18; 実測値 562.19. HPLC 保持時間: 0.86 分 (カラム G).

実施例２６９

実施例２６９は、出発物質として先駆物質５ｘａおよびトリ−ブチルスタンニルピラジンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 486.32. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム G).

実施例２７０

実施例２７０は、出発物質として先駆物質５ｙおよびトリ−ブチルスタンニルピラジンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ニコチノイル−２−メチル−４−〔（７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; 実測値 486.10. HPLC 保持時間: 0.96 分 (カラム L).

実施例２７１〜２７２は、実施例９７の製造で例示される、“−ＮＨ_２基を−ＯＨ基に変換する一般手順”を用いて実施する。
実施例２７１

実施例２７１は、出発物質として実施例２６６化合物を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（７−（５−ヒドロキシル−ピラジン−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₆H₂₅N₆O₅: 501.19; 実測値 501.21. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).

実施例２７２

実施例２７２は、出発物質として実施例２６７化合物を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−（５−ヒドロキシル−ピラジン−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値C₂₅H₂₄N₇O₅: 502.18; 実測値 502.19. HPLC 保持時間: 0.88 分 (カラム G).

実施例２７３

実施例２７３は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール−３−カルボン酸エチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−エチルアミノカルボニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₈O₅: 531.21; 実測値 531.21. HPLC 保持時間: 1.75 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.49 (m, 10H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz).

実施例２７４

実施例２７４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチルアミノカルボニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₈O₅: 517.19; 実測値 517.18. HPLC 保持時間: 1.67 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ9.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 8H), 3.02 (s, 3H).

実施例２７５

実施例２７５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ジメチルアミノカルボニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₇N₈O₅: 531.21; 実測値 531.28. HPLC 保持時間: 1.71 分 (カラム G).

実施例２７６

実施例２７６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチルアミノカルボニル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₆N₇O₅: 516.20; 実測値 516.27. HPLC 保持時間: 1.86 分 (カラム G).

実施例２７７

実施例２７７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−２−オールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−ヒドロキシプロピル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₇H₂₉N₆O₅: 517.22; 実測値 517.38. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム L).

実施例２７８

実施例２７８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−シクロヘキシ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（シクロヘキセン−１−イル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₃₁N₆O₄: 539.24; 実測値 539.26. HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム L).

実施例２７９

実施例２７９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチロニトリルを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（３−シアノ−プロパン−１−イル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₂₈N₇O₄: 526.22; 実測値 526.35. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).

実施例２８０

実施例２８０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−チオモルホリン・１，１−ジオキシドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₂N₇O₆S: 606.21; 実測値 606.34. HPLC 保持時間: 1.01 分 (カラム L).

実施例２８１

実施例２８１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−イソブチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₃₁N₆O₄: 515.24; 実測値 515.35. HPLC 保持時間: 1.90 分 (カラム L).

実施例２８２

実施例２８２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロペンタノールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₃₁N₆O₅: 543.24; 実測値 543.43. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).

実施例２８３

実施例２８３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびメチル−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−メチルアミノメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₈N₇O₄: 502.22; 実測値 502.31. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).

実施例２８４

実施例２８４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−１−オールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₈H₃₁N₆O₅: 531.24; 実測値 531.43. HPLC 保持時間: 1.63 分 (カラム L).

実施例２８５

実施例２８５は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−０２５を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−エトキシカルボニル−フェニル）オキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₄H₃₃N₆O₇: 637.24; 実測値 637.34. HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 15 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.43 (b, 5H), 7.05 (d, 2H, J = 14.5 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J = 12 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.57 (m, 8H), 1.38 (t, 3H, J = 12.0 Hz).

実施例２８６

実施例２８６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（トルエン−４−スルホニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₁H₂₉N₆O₆S: 613.19; 実測値 613.28. HPLC 保持時間: 1.69 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.43 (b, 5H), 7.34 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H), 2.42 (s, 3H).

実施例２８７

実施例２８７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₁H₂₆F₃N₆O₄: 603.20; 実測値 603.32. HPLC 保持時間: 1.94 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-7.42 (m, 10H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).

実施例２８８

実施例２８８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₁H₂₆F₃N₆O₄: 603.20; 実測値 603.32. HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-7.43 (m, 10H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).

実施例２８９

実施例２８９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−プロピルスルファニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−プロピルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₈N₇O₄S: 534.19; 実測値 534.32. HPLC 保持時間: 1.65 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ9.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.90-3.30 (m, 8H), 3.18 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 12.5 Hz).

実施例２９０

実施例２８９（１８ｍｇ）を室温で１ｍＬのＡｃＯＯＨ（ＡｃＯＨ中３７％）に溶解し、混合物を１０時間撹拌保持する。溶媒を減圧除去して、残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９０，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（プロパン−１−スルホニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₆H₂₈N₇O₆S: 566.18; 実測値 566.30. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.90-3.50 (m, 8H), 3.42 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.50 Hz).

実施例２９１

前段階で得た実施例２９０を室温で５ｍＬのＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中８ｗｔ％）に溶解し、混合物を９０℃に１０時間加熱して、実施例２９１，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを形成する。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₄N₇O₅: 490.18; 実測値 490.29. HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム G).

実施例２９２

実施例２８８（８ｍｇ）を室温で０．２ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４に溶解し、混合物を７０℃に６時間加熱する。次いで混合物に水（２ｍＬ）を加えて反応を抑え、実施例２９２を形成し、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、２．１ｍｇの実施例２９２を得る。
実施例２９２，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−ヒドロキシルカルボニルフェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₁H₂₇N₆O₆: 579.20; 実測値 579.28. HPLC 保持時間: 1.72 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.49 (m, 8H).

実施例２９３

実施例２８８（８ｍｇ）を室温で０．２ｍＬのＨ_２ＳＯ_４に溶解し、混合物を７０℃に６時間加熱する。次いで混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を抑え、実施例２９３を形成し、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１．１ｍｇの実施例２９３を得る。
実施例２９３，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₂H₂₉N₆O₆: 593.21; 実測値 593.32. HPLC 保持時間: 1.84 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.40 (m, 8H).

実施例２９４

実施例２８７（６ｍｇ）を室温で０．２ｍＬのＨ_２ＳＯ_４に溶解し、混合物を７０℃に６時間加熱する。次いで混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を抑え、実施例２９４を形成し、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、２．７ｍｇの実施例２９４を得る。
実施例２９４，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（３−ヒドロキシルカルボニルフェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₁H₂₇N₆O₆: 579.20; 実測値 579.28. HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム G). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H).

実施例２９５

実施例１３６（６ｍｇ）、無水コハク酸（２０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍＬ）を、室温で５ｍＬの無水ピリジンに溶解し、混合物を１０時間加熱還流する。次いで混合物にＭｅＯＨを加えて反応を抑え、溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９５，２，２−ジメチル−コハク酸４−（１−｛３−［２−（４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）エステル（２．４ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₂H₃₅N₆O₈: 631.25; 実測値 631.34. HPLC 保持時間: 1.64 分 (カラム G).

実施例２９６

実施例１１１（１０ｍｇ）、トランス−エポキシスクシニルクロリド（２０ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ）を、室温で２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、混合物を１０時間撹拌保持する。次いで混合物に水を加え、溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９６，３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝−ピラジン−２−イルカルバモイル）−オキシラン−２−カルボン酸（２ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₉H₂₆N₇O₇: 584.19; 実測値 584.36. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).

実施例２９７

実施例１１２（１０ｍｇ）、トランス−エポキシスクシニルクロリド（２０ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ）を、室温で２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、混合物を１０時間撹拌保持する。次いで混合物に水を加え、溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９７，３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝−ピリジン−２−イルカルバモイル）−オキシラン−２−カルボン酸（５ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₃₀H₂₇N₆O₇: 583.19; 実測値 583.34. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G).

先駆物質２ｐ（２００ｍｇ、１．０ミリモル）を無水トリクロロ酢酸（１．２ｍＬ）に溶解し、８０℃で３ｈ加熱する。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌する。揮発分を減圧除去する。残渣をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗う。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる粗油状物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＮＨ_２／ＭｅＯＨの２Ｍ溶液（２ｍＬ）で処理する。反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３４。揮発分を減圧除去し、粗生成物（１３４ｍｇ）をさらに精製せずに、次工程に用いる。

先駆物質４ｐは、先駆物質２ｕから、先駆物質４ｍの製造で記載の手順によって製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０６。さらに精製せずに、次工程に使用。

実施例２９８

実施例２９８は、先駆物質４ｐから、ＤＭＦ（２ｍＬ）中ＥＤＣ（４３４ｍｇ、２．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（３０８ｍｇ、２．３ミリモル）およびベンゾイルピペラジン（３０４ｍｇ、１．３６ミリモル）で処理して製造する。混合物をｒｔで１８ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７８、Ｒｔ＝１．２５分。

先駆物質２ｖおよび２ｖｖ

トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、５．３ｍＬ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２ｍＬ）を加える。２０分間撹拌後、得られる混合物を、４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（３４０ｍｇ、２．１ミリモル）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に加える。

反応液を０℃で６０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で反応を抑える。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出する。有機層をコンバインし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチルと共にトリチュレートする。固体を濾別し、風乾して先駆物質２ｖを白色固体で得る（３５ｍｇ）。
¹HNMR (300MHz, CD₃OD): 8.43 (bs, 1H); 8.09-8.08 (m, 1H); 7.64-7.63 (m, 1H); 6.72-6.71 (m, 1H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 204. Rt = 0.50 分.
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにて５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、先駆物質２ｖｖを黄色固体で得る（４２ｍｇ）。
¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 8.09-8.08 (m, 1H); 7.47-7.45 (m, 1H); 6.69-6.67 (m, 1H); 0.45 (s, 9H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 276. Rt = 1.39分.

先駆物質４ｑは、化合物４ｍの場合に前記した手順により製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７６、Ｒｔ＝０．４２分。

実施例２９９

標記化合物は、先駆物質５ａの場合に前記したカップリング手順により製造する。
¹HNMR (300MHz, DMSO): 8.44(m, 1H); 8.33-8.31 (m, 2H); 7.44(m, 5H); 3.87-3.40(m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z(M+H)⁺ = 448. Rt = 1.04分.

Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン

エタノール（２０ｍＬ）中の塩酸塩（３．５ｇ、０．０５モル）およびフェノールフタレイン（５ｍｇ）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（２１％Ｗ／Ｖ、３２．５ｍＬ）を１ｈにわたって加える。室温で３ｈ撹拌後、アセトニトリル（１．４ｇ）を加える。反応液を２ｈ撹拌し、次いで４０℃で４８ｈ加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣を室温で４８ｈ保持し、シリカゲルカラムにてジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離して精製し、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを得る（１．８ｇ、７３％）。
¹HNMR (300MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H); 5.51 (bs, 2H); 1.60 (s, 3H).

トルエン（２．５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（１００ｍｇ、０．４６ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１７０ｍｇ、２．３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ、０．１７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ミリモル）の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下で１８ｈ加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗う。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製し、先駆物質２ｙを得る（５ｍｇ、５％）。
¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 10.22 (bs, 1H); 8.32-8.31 (m, 1H); 7.55-7.53 (m, 1H); 6.81-6.79 (m, 1H); 2.55 (s, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z(M+H)⁺ = 219. Rt = 1.15 分.

先駆物質４ｒは、化合物４ｋの場合に前記した手順により製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９１、Ｒｔ＝０．８７分。

実施例３００

標記化合物は、投入量（inputs）として先駆物質４ｋおよびベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａの場合に前記した一般カップリング手順により製造する。
¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 10.92 (bs, 1H); 8.51-8.50 (m, 1H); 8.41-8.40 (m, 1H); 7.43 (m, 5H); 3.97-3.50 (m, 8H); 2.58 (s, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z(m+H)⁺ = 463. Rt = 1.24 分.

１−メチル−１，２，４−トリアゾール（２４９ｍｇ、３ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｍＬ）を注射器で加える。１０分間撹拌後、ＺｎＣｌ_２（ヘキサン中０．５Ｍ、６ｍＬ）を加える。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで加温する。得られる混合物を注射器で、４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（２１５ｍｇ、１．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１ミリモル）およびジオキサン（６ｍＬ）の混合物を含有する圧力フラスコに移す。反応混合物を密封フラスコ中、１２０℃で１５ｈ加熱し、次いで室温に冷却する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、反応を抑える。得られる混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗う。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製する。最後にメタノール／水中で結晶化を行って、先駆物質２ｚを得る（８０ｍｇ、３７％）。
¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 11.10 (bs, 1H); 8.18-8.17 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.50-7.48 (m, 1H); 6.74-6.72 (m, 1H); 4.52 (s, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z(M+H)⁺ = 218. Rt = 1.23 分.

先駆物質４ｓは、先駆物質４ｍの場合に前記した手順により製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９３、Ｒｔ＝０．９２分。

実施例３０１

標記化合物は、投入量として先駆物質４ｓおよびベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａの場合に前記したカップリング手順により製造する。
¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 11.86 (bs, 1H); 8.37-8.36 (m, 1H); 8.32-8.31 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.42(m, 5H); 4.51 (s, 3H); 3.95-3.51 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z(M+H)⁺ = 462 Rt = 1.32分.

先駆物質４Ｔの製造：

１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２．７ｇ、１８．６ミリモル）および塩化アルミニウム（７．５ｇ、５５．８ミリモル）の溶液に、先駆物質２ｉ（２．０ｇ、９．３ミリモル）を加えた後、室温でエチルオキサリルアセテート（２．１ｍＬ、１８．６ミリモル）をゆっくり加える。次いで反応液を室温で２０ｈ撹拌し、氷水（２０ｍＬ）をゆっくり加えて、反応を抑える。明茶色固体が沈澱し、これを濾取し、風乾して先駆物質４ｔを得る（２．２ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８９、Ｒｔ＝０．８５分。

先駆物質５ＡＢの製造：

３ｍＬのＤＭＦ中の先駆物質４ｔ（５００ｍｇ、１．７４ミリモル）、ベンジルピペラジン塩酸塩（３９５ｍｇ、１．７４ミリモル）、ＤＥＢＰＴ（５２０ｍｇ、１．７４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．４８ミリモル）の混合物を、ｒｔで２０ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗う。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、先駆物質５ａｂを淡茶色がかった固体で晶出させ、濾取する（２２１ｍｇ、２７％）。
¹HNMR (d, MeOD): 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (bs, 5H), 3.82-3.53 (m, 8H); MS m/z 461 (MH); Rt = 1.24 分.

実施例３０２〜３１５の製造の一般手順：

７−Ｎ−結合複素環の製造の一般手順：
実施例３０２〜３１３用の先駆物質５ａｂまたは実施例３１４〜３１５用の先駆物質５ａｃ、１５〜３０当量の対応アミン（好ましくは３０当量使用）、１当量の銅粉末および１当量の炭酸カリウムの混合物を、密封チューブ中、１６０℃で４〜７ｈ加熱する。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾紙で濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製する。

実施例３０３

実施例３０３は、先駆物質５ａｂおよび１，２，４−トリアゾールから、前記の手順によって製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 11.15 (bs, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.33-8.34 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 448. Rt = 1.21分.

実施例３０４

実施例３０４は、先駆物質５ａｂおよびイミダゾールから、前記の手順によって製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 13.35 (bs, 1H); 9.49 (s, 1H); 8.35-8.30 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.56-7.53 (m, 1H); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 447. Rt =1.25分.

実施例３０５

実施例３０５は、先駆物質５ａｂおよびピラゾールから、前記の手順によって製造する。
¹H NMR (500MHz, CDCl₃): 11.52 (bs, 1H); 8.65-8.64 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.05-8.04 (m, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.50- 7.35 (m, 5H); 6.54- 6.53 (m, 1H); 4.01- 3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 447. Rt = 1.25分.
実施例２２２の化合物は、先駆物質５ｉおよびモルホリンから、前記の手順によって製造する。
¹H NMR (300MHz, CD₃OD₃): 8.38 (s, 1H); 7.86-7.84 (m, 1H); 4.14-3.25 (m, 16H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 466. Rt = 0.988分.

実施例３０６および３０７

実施例３０６および３０７は、先駆物質５ａｂから、３−メチルトリアゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
実施例３０６：¹HNMR (500MHz, CDCl₃): 9.14 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 7.42 (m, 5 H); 3.75-3.85 (m, 4 H); 3.55-3.70 (m, 4 H); 2.57 (s, 3 H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 462; rt = 1.27 分. 実施例 307: ¹HNMR (500MHz, CDCl₃): 8.29 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.42 (m, 5 H); 4.75-4.85 (m, 4 H); 4.55-5.70 (m, 4 H); 3.02 (s, 3 H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 462; rt = 1.27 分.

実施例３０８

実施例３０８は、先駆物質５ａｂおよびピロールから、前記の手順により製造する。
¹H NMR (300MHz, CD₃OD₃): 8.33-8.29 (m, 2H); 7.49-7.40 (m, 5H); 7.38-7.37 (m, 2H); 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 446. Rt = 1.34分.

実施例３０９

標記化合物は、先駆物質５ａｂから、３−アミノピラゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
¹HNMR (300MHz, DMSO):12.42 (bs, 1H); 8.34-8.33 (m, 1H); 8.31-8.30 (m, 1H); 8.04-8.03 (m, 1H); 7.44 (bs, 5H); 5.93-5.92 (m,1H); 3.80-3.16 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 462. Rt = 1.26分.

実施例３１０

標記化合物は、先駆物質５ａｂから、３−メチルトリアゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃): 11.59 (bs, 1H); 8.53-8.52 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 6.32-6.31 (m,1H); 3.82-3.48 (m, 8H); 2.43 (s, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 461. Rt = 1.50分.

実施例３１１

標記化合物は、先駆物質５ａｂから、前記の一般手順により製造する。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃): 11.92 (bs, 1H); 8.28-8.27 (m, 1H); 8.08-8.07 (m, 1H); 7.47-7.42 (m, 5H); 6.73-6.72 (m,1H); 4.45-4.38 (m, 2H); 4.0-3.49 (m, 8H); 2.84 (s, 3H); 1.44-1.37 (m, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺ = 533. Rt = 1.67分.

実施例３１２

実施例３１２は、先駆物質５ａｂから、３−メチルピラゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 11.61 (bs, 1H); 8.23-8.22 (m, 1H); 8.06-8.05 (m, 1H); 7.67-7.66 (m, 1H); 7.42 (m, 5H); 6.25 (m, 1H); 3.89-3.48 (m, 8H); 2.82 (s, 3H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 461. Rt = 1.41分.

実施例３１３

実施例３１３は、先駆物質５ａｂから、３−アミノ−１,２,４−トリアゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃): 11.12 (bs, 1H); 8.89-8.88 (m, 1H); 8.29-8.28 (m, 1H); 8.03-8.02 (m, 1H); 7.58-7.51 (m, 5H), 3.87-3.50 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 463. Rt = 1.16分.

先駆物質５ａｃは、先駆物質４ｔから、ベンジルピペラジンの代わりに１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａｂの場合に記載した手順により製造する。ＬＣ／ＭＣ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７４−４７５、Ｒt＝１．２０分

実施例３１４

実施例３１４は、先駆物質５ａｃから、７−Ｎ−結合複素環の場合に前記した一般手順により製造する。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃): 8.75 (s, 1H); 8.36 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.75-2.947 (多重シリーズ, 7H); 1.37-1.30 (m, 3H).

実施例３１５

実施例３１５は、先駆物質５ａｃから、７−Ｎ−結合複素環の場合に前記した一般手順により製造した。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃): 9.15 (s, 1H); 8.32 (d, J=3.0 Hz, 1H); 8.16 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.72-2.94 (多重シリーズ, 7H); 2.57 (s, 3H); 1.37-1.30 (m, 3H); LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 476. Rt = 1.29分.

実施例２１６の最良製造の合成実験手順（反応式８０）：

無水エタノール（２８０mL）およびＨＢＦ_４（水中４８％、１７２mL）の撹拌混合物に、５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０g、０．４モル）を加え、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（１２９g）を水（５２mL）に溶解し、これを１ｈにわたり少量づつ加える。撹拌を０℃で２ｈ続ける。反応混合物をエーテル（１Ｌ）で希釈する。固体生成物を濾取し、５００mLのＥtＯＨ／エーテル（５０：５０）で洗い、次いで生成物が少しピンクがかるまで、エーテルで数回洗う。淡ピンク色固体（９０g、収率〜１００％）を、デシケータ内のＰ_２Ｏ_５上に保持する。

同じ手順に従って、大スケールの反応を行なう：
（１）（２００g、１．６モル）；ＨＢＦ_４（６８８mL）；ＮaＮＯ_２（１１６g）；ＥtＯＨ（１．１２Ｌ）；Ｈ_２Ｏ（２０８mL）
反応は４回行なう（トータル８００g（１−８０））。生成物をＰ_２Ｏ_５上で４８ｈ乾燥する（第１バッチの場合２４ｈのみ）。トータル１２９３gの（２−８０）を得る（収率９１％）。
Ｒef：Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhem．，１０，７７９，１９７３（上記反応に対し、分析データを含む）

ジアゾニウム塩の分解は、２０６g、２１９gおよび２３１gの３バッチで行ない、それぞれ１．３Ｌ、１．４Ｌおよび１．６Ｌの無水トルエンを用いる。

機械撹拌器を備えた２Ｌの三つ首丸底フラスコにて、トルエンを窒素下１００℃（内部温度）に予備加熱する。やや外側に正の窒素流を持つアダプターに取付けた粉末漏斗を介して、大さじで固体を一部づつ加える。添加中、温度を９９〜１０２℃（１００℃にセット）に維持し、激しく撹拌する。トータル添加時間は、小さな２バッチの場合６０分、最後のバッチでは７０分である。添加が終わった後、各撹拌反応液を１１０℃で１ｈ加熱する。加熱マントルを取除き、撹拌をストップする。反応液を２ｈ静置せしめる（周囲温度に達する）。安全注記：反応液はＢＦ_３を含有するため、熱反応の作業中に幾人かは蒸気に触れ、皮膚炎症が起る。周囲温度で注意する事変はない（６人）。反応液からの熱トルエンを、４Ｌエルレンマイヤーに注ぐ（フラスコに暗茶色油状物と残渣が残る）。

残渣を５０mLのトルエンで洗い、元のトルエン抽出物に注ぐ。トルエン層に１．５Ｌの１Ｎ−ＮaＯＨを加え、抽出し、〜１００mLの飽和ＮaＣl水溶液で洗う。ＮaＣl層をＮaＯＨ層とコンバインし、１５０mLのトルエンで再抽出し、５０mLの飽和ＮaＣlで洗う。トルエン層をコンバインする。反応フラスコ中の残渣に１Ｌの１Ｎ−ＮaＯＨを加え、渦撹拌してできるだけ多くの残渣を溶解し、５００mLのＥt_２Ｏを加え、エルレンマイヤーに注ぐ。さらに反応フラスコに〜５００mLの１Ｎ−ＮaＯＨを加え、〜５００mLのＥt_２Ｏを渦撹拌する。暗色のＥt_２ＯおよびＮaＯＨ洗液をエルレンマイヤーフラスコでコンバインする。ガラスウールのプラグを含有する粉末漏斗を介して、Ｅt_２Ｏ／ＮaＯＨ混合物を注いで、暗色粘稠固体を集め、さらに〜５００mLのエーテルを加えて洗い、６Ｌsep漏斗に入れる。抽出し、エーテル層を〜２００mLのＨ_２Ｏ、次いで１００mLの飽和ＮaＣlで洗う。

全ての洗液を元のＮaＯＨ水性層とコンバインし、５００mLのエーテルで再抽出する。１００mLのＨ_２Ｏおよび１００mLのＮaＣlで洗う。エーテル抽出物をコンバインする。トルエンおよびエーテル抽出物をＬＣ／ＭＳできれいな生成物をチェックする。
エーテルをロトバップ（rotovap）で濃縮し、残渣をトルエン抽出物とコンバインして、均質溶液を作り、これをそのまま次工程に用いる。
他の２つをコンバインし、同様にワークアップする。
全ての水性層をＬＣ／ＭＳでチェックしたが、生成物なし。

Ｒef：Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhem．１０，７７９，１９７３（上記反応に対し、分析データを含む）

３−８０を含有するトータル４．６Ｌのトルエン溶液を、数個の密封チューブに入れ、１４５℃にて９００mLの３５％ＨＣlで２ｈ処理する。ＬＣ／ＭＳにより出発物質は認められず、４のみ。トルエン溶液をデカントし、捨てる。水性相をＥtＯＡcで洗い、濃縮して揮発分を除去し、所望のフルオロ−ヒドロキシピリジン４−８０を含有する茶色固体を得る。トータル２４４gのこの固体を集め、そのまま次工程に用いる（完全には乾燥していない）。
注記：我々は続いて、加熱の前にトルエン層をデカントして容量を減ずることにより、この工程を実施した。ＨＢr（Ｈ_２Ｏ中４８％）を用い、同じ反応を１００℃で６ｈを行ったところ、文献手順と同じ結果，収率４９％であった。

Ｒef：Ｊ.Ｈeterocyclic Ｃhem．１０，７７９，１９７３（上記反応に対し、分析データを含む）

（４−８０）含有の上記固体を４バッチに分け、以下に示すように、Ｈ_２ＳＯ_４および発煙ＨＮＯ_３で処理する。使用量は以下の通り：

化合物４−８０をｒｔで硫酸（上記の如く多量）に溶解し、次いで６５℃に加熱する。発煙硝酸および硫酸（上記の如く少量）の予め形成溶液を滴下する。温度を６５℃と８０℃間に保持する（反応は発熱を伴い、浴は６５℃であるが、温度は上昇し、通常は７５℃、時折り８０℃となる）。滴下の終了後、反応混合物を６５℃でさらに１ｈ加熱する。次いで反応混合物をｒｔに冷却し、氷（化合物１g当り氷２０g）を含有するフラスコに注ぐ（ガスが発生する）。固体が沈殿し、これを濾取する。^１ＨＮＭＲにより、４−８０と他の何か（これは捨てる）が認められる。

水性層をＡcＯＥtで数回（３〜５）抽出し、減圧下回転エバポレータで濃縮して、固体を得、これをエーテルと共にトリチュレートして、５−８０を明黄色固体で得る。トータル１１７gの所望生成物を第１クロップ（crop）に集める（ジアゾニウム塩より収率２７％）。一部は晶出せず、この油状物をＭeＯＨおよびＥt_２Ｏと共にトリチュレートして、３．６gの５−８０を得、別途母液を沈殿させて、６．２３gの所望生成物５−８０を得る。トータル：１１７．０＋３．６＋６．２３＝１２６．８３g、３０．４％（３工程：ジアゾニウム塩の分解、脱保護およびニトロ化の収率）。
ノートブック：５３８７７−１１５からの分析データ：
¹HNMR(δ, MeOD): 8.56-8.27 (dd, J= 7.5, 3.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3.3 Hz, 1H); LC/MS(M+1)⁺= 158.9; rt = 0.15 分.

注記：水性酸溶液の一部を取り、発泡がおさまるまでＮa_２ＣＯ_３で中和し、次いでＡcＯＥtで抽出すると、異なる生成物が得られる。これらの抽出物中の生成物は所望せず。

トータル１１７gの５−８０を、４バッチ（３０g×３と２７g×１）に分け、ｒｔにてＰＯＢr_３（３当量：１６３g×３と１５５g×１）および触媒量のＤＭＦ（１５mL）で処理する（ガス発生のため、ＤＭＦを注意して加える）。室温で５分後、各溶液を１１０℃で３ｈ加熱する。ＬＣ／ＭＳにより、出発物質の消費が認められる。反応混合物をｒｔまで冷却せしめる。反応フラスコを氷浴に入れ、次いでフラスコに氷を非常にゆっくりかつ注意して少量づつ加え、ＨＢr形成に基づきガスが発生し、形成する液体および黒色固体を、氷といっしょにビーカーに注ぐ。ＥtＯＡcを加え、次いで混合物をＥtＯＡcで数回抽出する。有機層を飽和水性ＮaＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗い、Ｎa_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過する。生成物をポンプにて乾燥し、１２３gの６−８０を茶色固体で得る（収率７７％）。

注記：反応は１ｈで終了する。
^１ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣl_３）：８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）

８００mLのビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、Ａldrich）を、Ｎ_２下激しく撹拌しながら、−６０℃以下に冷却する。２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（４３．３g、０．１９６モル）／ＴＨＦ２００mLを滴下漏斗により、温度が−６０℃以下に保持されるような速度で滴下する。この滴下に〜１．２５ｈを要する。反応混合物を−４０〜−５０℃まで加温し、１ｈ撹拌する。次いで１Ｌの飽和水性ＮＨ_４Ｃlを、ゆっくりかつ用心深く加える。最初、発泡が起こり、かなりの固体が存在するが、これは添加が終了すると実質的に溶解し、該物質をｒｔまで加温する。各層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗い、Ｎa_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して〜５０gの黒色ゴム状固体を得る。

ＨＰＬＣは５７〜５８％生成物を示す。これにＣＨ_２Ｃl_２を加え、固体を濾取し、ＣＨ_２Ｃl_２で洗って、１２．５gの生成物を茶色固体で得る。正確に同じスケールで反応を繰返し、同様にワークアップする。ＣＨ_２Ｃl_２トリチュレートより、１２．４gの先駆物質２ｉが得られる（ＨＰＬＣ，純度〜９７％）。粗物質を回収し、ジクロロメタン中で静置せしめる。静置により別途３．６gの生成物が分離し、これを濾過で回収する。トータル収量＝２９．５g（３５％）。
¹HNMR(δ, CDCl₃): 8.69(bs, 1H), 7.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.77 (m,1H); LC/MS(M+1)⁺ = 216.-217.9; rt = 1.43 分.

反応液を２５０mLのフラスコに入れる（加熱すると発泡が起るので、大きいサイズのフラスコが便利である）。先駆物質２ｉ（３g、１３．９５ミリモル）、１,２,３−トリアゾール（１５g、２１７．６ミリモル、１５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９g、１３．９５ミリモル、１当量）およびＣｕ（０）（０．９g、１３．９ミリモル、１当量）の混合物を、Ｎ_２下１６０℃で７ｈ（ｒｔから１６０℃までトータル７ｈ）加熱する（Ｃu（０）ロットに基づき、反応時間は２ｈ〜７ｈに変化させてよい）。得られる混合物をＭeＯＨで希釈し、濾紙で濾過する（銅を除去）。ＭeＯＨ（２０mL）および水（３０mL）で洗う。

濾液を濃縮し（ロトバップで溶媒を除去）、酢酸エチルで希釈する。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をＭeＯＨ（２０mL）に溶解し、メタノールで７−８０（７５０mg）を白色固体で結晶化し、これを濾取する。母液の低勾配容量，シリカゲル・ヘキサン／ＡcＯＥt（０→１８％）により通常、５〜１０％大の７−８０を得る。
¹HNMR (δ, CDCl₃): 10.47 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (m, 1 H), 6.78 (m, 1H); LCMS(M+1)⁺= 204; rt = 1.29 分.

エチルメチルイミダゾリウムクロリド（４．３g、２９．６ミリモル、３当量）を、２５０mLフラスコに入れる。フラスコにＡlＣl_３（１１．８g、８８．６ミリモル、９当量）を一度に加える。懸濁液が形成する（多少のＡlＣl_３が固体として残存する）。５〜１０分の撹拌後、化合物（１）（２．０g、９．８５ミリモル）を一度に加えた後、エチルクロロオキサルアセテート（３．３mL、２９．６ミリモル、３当量）を注射器でゆっくり加える。反応液を室温で２０ｈ撹拌する。ＬＣＭＳは、化合物８−８０：化合物７−８０＝６：２を示す（化合物Ｉは強いＵＶ吸収を有する）。０℃で氷水（〜７５mL）を注意深く加えて、反応を抑える。この時点で、黄色固体が沈殿する。得られる懸濁液を濾過し、固体を水、ＭeＯＨおよび酢酸エチルで洗い（未反応のＳＭを除去）、固体を風乾する。８−８０を含有する２ｇの固体（ＬＣＭＳ純度７０％〜８０％）を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝２７６、ｒｔ＝０．９７分。

ＤＭＦ（３０mL）中の化合物８−８０（４．９g、１７．８ミリモル）およびＮ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩８ａ−８０（ＨＣl塩；６．０g、２６．７ミリモル、１．５当量）の混合物を、ＲＴで一夜（１６ｈ）撹拌する。スラリーが形成する。さらに２０mLのＤＭＦをスラリーに加える。次いでＨＡＴＵ（１２．２g、２６．７ミリモル、１．５当量）を加えた後、ＤＭＡＰ（４．３g、３５．６ミリモル、２当量）を加える。反応混合物を３０分間撹拌する。ＬＣＭＳは、出発物質８−８０が完全に生成物（実施例２１６）に変換していることを示す。得られる混合物を濾過し、固体を水洗する。濾液を減圧濃縮する。残渣に水を加え、固体を濾取する。固体をコンバインし、水、ＭeＯＨおよびＥtＯＡcで洗う。次いで固体を風乾する。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、ＢＭＳ−５８５２４８，純度＞９９％が認められる。固体生成物をさらに沈殿および結晶化（５〜１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨＣl_３中）で精製する。

実施例２１６の精製：
上記で得た実施例２１６の粗化合物（１５．３g）を、１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl_３（６００mL）に溶解する。明茶色懸濁液が形成し、これを濾紙で濾過し、ＭeＯＨで２回洗う。茶色がかった固体を捨てる（〜１．２g）。実施例２１６は濾液に晶出し、固体を濾取し、白色固体を風乾する。濾液を用いて、結晶化を数回繰返す。各濾過から得られる固体を、ＨＰＬＣで分析する。純粋画分の全てをコンバインする。それほど純粋でない画分を再度、ＭeＯＨおよびＣＨＣl_３による結晶化に付す。再結晶および沈殿より、トータル１２．７gの実施例２１６が得られる。

母液を濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し（ＥtＯＡc、次いでＣＨＣl_３／ＭeＯＨ（０〜２％））、５０６mgの生成物を白色固体で得る。
¹HNMR (d, DMSO) 13.1 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.4 (bs, 5H), 3.7 (bs, 4H), 3.5 (bs, 4H); MS m/z 448 (MH). 元素分析：計算値 C₂₂H₁₈FN₇O₃; C 59.05, H 4.05, N 21.91, F 4.24. 実測値; C 57.28, H 4.14, N 21.22; F 4.07%.
下記反応式８１は、Ｒ^２がメトキシである式ＩおよびＩａの化合物を製造する好ましい方法である。これは特に、実施例３１６および３１７化合物の製造に対して例示される。

反応式８１：

３−メチル−１,２,４−トリアゾール（２−８１）の製造：

手順：５００mL−ＲＢＦ中のギ酸ヒドラジド（６８g、１．１３モル）およびチオアセタミド（８５g、１．１３モル）の固体混合物を、１５０℃（油浴温度）で撹拌下１．５ｈ加熱する。その間、窒素緩流下反応中に形成するＨ_２Ｓおよび水（約１８mLの液体収集）を除去する。反応混合物を減圧蒸留し、液体物質（liquid forerun）を取出した後、１０２℃／０．３５−１mmＨgにて６０．３g（０．７２６モル、収率６３．３％）の標記化合物を白色固体で集める。
¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.51 (3H, s, 3-Me), 8.03 (1H, s, 5-H), 9.5 (1H, br, NH); TLC Rf (10% MeOH/CH₂Cl₂) = 0.3 (ホスホモリブデート-charring, white spot).
文献: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.

３−８１の製造：

手順：５００mL丸底フラスコに、４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール先駆物質２ｅ（９．１g、５０ミリモル；減圧乾燥）、炭酸カリウム（１３．８g、１００ミリモル、２当量）、銅粉末（６．３５g、１００ミリモル、２当量）および３−メチル−１,２,４−トリアゾール（８３g、１．０モル、２０当量）を入れる。固体混合物を無水窒素の緩流下、１７０〜１７５℃（外部油浴温度）で１２ｈ加熱溶融し、この時点までに、ＨＰＬＣ分析は、出発物質のピーク量が５〜３０％となり、かつ所望生成物ピークが約４５％となり、同時に異性体副生成ピークが１５％となることを示す。

反応混合物が冷えると、該撹拌温混合物にＭeＯＨ（１５０mL）をゆっくり加える。冷却すると、不溶物質（銅粉末）をセライトパッドで濾去し、メタノールでリンスする。濾液を減圧濃縮して、どろどろペーストとし、これを水（１Ｌ）で希釈し、ＥtＯＡc（１５０mL×３）で抽出する。ＥtＯＡc抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、濾過し、濃縮して約８gの粗残渣を得、これを温ＣＨ_３ＣＮ（５０mL）に溶解して晶出させた後、水（１００mL）で希釈し、０℃で冷却して、１．４５g（１２．７％）の標記化合物を白色固体で集める。濾液をＣ−１８逆相シリカゲル（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ７５μm）にて、１５〜３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶離して精製する。適切な画分をコンバインし、回転エバポレータでＣＨ_３ＣＮを除去した後、水溶液を凍結乾燥して、別途１．１５gの標記化合物３−８１を得る。

さらに粗水性層を、ＥtＯＡcで数回抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、ＭeＯＨより結晶化して、別途２００mgの標記化合物３−８１を得る。トータル収量：２．８g（１２．２ミリモル、収率２４．５％）。
MS m/z 230 (MH), HRMS (ESI) m/z 計算値 C₁₁H₁₂N₅O (M+H), 230.1042, 実測値 230.1038 (δ -1.7 ppm); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.54 (3H, s, CH₃), 4.05 (3H, s, OCH₃), 6.73 (1H, s, H-3), 7.40 (1H, s, H-2), 7.56 (1H, s, H-5), 9.15 (1H, s, トリアゾール-H-5); ¹³C NMR (CDCl₃, 125.7 MHz) δ ppm 14.2 (トリアゾール-Me), 56.3 (OMe), 100.5 (C-3), 116.9 (C-5), 123.5, 127.2, 127.5 (C-2), 129.5 (C-7), 141.2 (C-5'), 149.5 (C-4), 161.8 (C-3'); Anal. 計算値 C₁₁H₁₁N₅O: C 57.63, H 4.83, N 30.55, 実測値 C 57.37, H 4.64, N 30.68.

構造は、Ｃ−１８カラム画分から得た結晶を用い、単Ｘ線結晶分析で確認する。さらに、所望３−メチル−１,２,４−トリアゾリル類縁体３−８１と異性体５−メチル−１,２,４−トリアゾリル類縁体４−８１の混合物を含有するＣ−１８カラム画分の一部を、Ｃ−１８逆相カラムにて、８〜１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶離して精製する。適切な画分をＣＨ_２Ｃl_２で抽出し、溶媒をゆっくり蒸発させて、異性体７−（５−メチル−１,２,４−トリアゾリル）−４−メトキシ−６−アザインドール（４−１８）の結晶物質を得る。
MS m/z 230 (MH), ¹H NMR (CDCl₃) δppm 3.05 (3H, s, CH₃), 4.07 (3H, s, OCH₃), 6.74 (1H, q, J=2.4, H-2), 7.37 (1H, t, J=2.4, H-3), 7.65 (1H, s, H-5), 8.07 (1H, s, トリアゾール-H-3).
構造は、単Ｘ線結晶分析で確認する。

５−８１の製造：

手順：ＣＨ_２Ｃl_２（１００mL）およびニトロメタン（２０mL）の溶液に乾燥窒素下、ＡlＣl_３（４０g、０．３モル、１５当量）を溶解する。この溶液にＮ_２下撹拌しながら、化合物３−８１（４．５８g、０．０２モル）を加えた後、メチルクロロオキソアセテート（９．８g、０．０８モル、４当量）を加える。混合物をＮ_２下室温で、１．５ｈ撹拌する。該混合物を、２０％酢酸アンモニウム水溶液（７５０mL）の冷撹拌溶液に滴下する。

混合物を２０分間撹拌し、得られる沈殿物を濾別し、水で十分に洗い、減圧乾燥して４．７g（０．０１５モル、収率７５％）の標記化合物５−８１を白色固体で得る。
MS m/z 316 (MH); HRMS (ESI) m/z 計算値 C₁₄H₁₄N₅O₄ (M+H), 316.1046; 実測値 316.1041 (δ -1.6 ppm); ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δppm 2.58 (3H, s, CH₃), 3.96 (3H, s, OCH₃), 4.05 (3H, s, OCH₃), 7.76 (1H, s, H-5), 8.34 (1H, d, J=3Hz, H-2), 9.15 (1H, s, トリアゾール-H-5), 11.0 (1H, brs, NH).
さらに濾液からＥtＯＡcによる酸−塩基抽出によって、標記化合物５−８１と加水分解した酸６−８１を得ることができる。

６−８１の製造：

手順：メチルエステル５−８１（２．２g、７．０ミリモル）／ＭeＯＨ（５０mL）の懸濁液に、室温で水中の０．２５Ｍ−ＮaＯＨ溶液（５６mL、１４ミリモル、２当量）を加え、混合物を１５分間撹拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは加水分解の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＭeＯＨを除去し、残留溶液に撹拌下、水（１００mL）と１Ｎ−ＨＣl（１４mL）を加えて、混合物を中和する。得られる微細な沈殿物を濾別し、水洗し、減圧乾燥して、１．９８g（６．５８ミリモル、収率９４％）の標記化合物６−８１をオフホワイト固体で得る。
MS m/z 302 (MH); ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.98 (3H, s, CH₃O), 7.87 (1H, s, H-5), 8.29 (1H, d, J=3.5Hz, H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.37 (1H, s, NH).

他の手順：メチルエステル５−８１（１０．７g、３４ミリモル）／ＭeＯＨ（１５０mL）の懸濁液に、室温で水中の０．２５Ｍ−ＮaＯＨ溶液（２７２mL、６８ミリモル、２当量）を加え、混合物を２０分間撹拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは加水分解の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＭeＯＨを除去し、残留溶液をＥtＯＡcで抽出して、中性不純物を除去する。水性相に１Ｎ−ＨＣl（６８mL、６８ミリモル）を加えて、生成物を中和する。得られる混合物を凍結乾燥して、２モル当量のＮaＣlを含有する、１４．１g（３３．７ミリモル、収率９９．２％）の標記化合物６−８１をオフホワイト固体で得る。この物質をさらに精製せずに、次反応に用いる。

重炭酸ナトリウム処理後、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで、標記化合物６−８１のナトリウム塩を得る。
HPLC >97% (AP, uv at 254nm); HRMS (Na 塩, ESI ^-) m/z 計算値 C₁₃H₁₀N₅O₄ (M-H), 300.0733; 実測値 300.0724 (δ -3 ppm); ¹H NMR (Na 塩, DMSO-d₆, 500 MHz) δ ppm 2.37 (3H, s, Me), 3.83 (3H, s, CH₃O), 7.56 (1H, s, H-5), 8.03 (1H, s, H-2), 9.32 (1H, s, トリアゾール-H-5); ¹³C NMR (Na 塩, DMSO-d₆, 125.7 MHz) δ ppm 13.8 (トリアゾール-Me), 57.2 (OMe), 114.8 (C-3), 120.0 (C-5), 125.1, 143.5 (C-5'), 149.8 (C-4), 160.0 (C-3'), 171.7, 191.3.

実施例３１６の製造：

手順：ＤＭＦ（５０mL）中の酸６−８１（３．０１g、１０ミリモル）およびベンゾイルピペラジン塩酸塩（３．３９g、１５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１０．１g、１００ミリモル、１０当量）を加えた後、Ｎ_２下で１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；；５．７５g、３０ミリモル）を加え、混合物を超音波処理後、室温で２２ｈおよび４０℃で２ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮してＤＭＦおよびＴＥＡを除去し、該残留溶液に、撹拌および超音波処理下、水（２００mL）を加える。

形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して、２．８g（５．９ミリモル、収率５９％）の標記化合物実施例３１６をオフホワイト固体で得る。濾液をＣＨ_２Ｃl_２（２回）で抽出する。ＣＨ_２Ｃl_２抽出物を乾燥し（Ｎa_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮してゴム状物とし、これをＥt_２Ｏと共にトリチュレートして、固体を得る。この固体を懸濁し、ＭeＯＨと共にトリチュレートして、４００mgの標記化合物実施例３１６をオフホワイト固体で得る。トータル収量：３．２g（６．８ミリモル、収率６８％）。
MS m/z 474 (MH); HRMS (ESI) m/z 計算値 C₂₄H₂₄N₇O₄ (M+H) 474.1890, 実測値 474.1884 (δ -1.2 ppm); ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.43 (4H, br, CH₂N), 3.68 (4H, br, CH₂N), 3.99 (3H, s, CH₃O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.88 (1H, s, インドール-H-5), 8.25 (1H, s, インドール-H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.40 (1H, s, NH); ¹³C-NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.78, 40.58, 45.11, 56.78, 114.11, 120.95, 122.71, 123.60, 126.98, 128.34, 129.6, 135.43, 138.52, 142.10, 149.15, 161.29, 166.17, 169.22, 185.42; UV (MeOH) λmax 233.6 nm (ε 3.43x10⁴), 314.9 nm (ε 1.73x10⁴); 元素分析：計算値 C₂₄H₂₄N₇O₄.1/5H₂O; C 60.42, H 4.94, N 20.55, 実測値; C 60.42, H 5.03, N 20.65; KF (H₂O) 0.75%.

またこの反応は、ＨＡＴＵおよびＤＭＡＰの使用で行なうことにより、より一致した収量の標記化合物を得ることができる。すなわち、ＤＭＦ（６０mL）およびＣＨ_２Ｃl_２（６０mL）中の酸６−８１（１５．６ミリモル）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスホネート）（８．９０g、２３．４ミリモル、１．５当量）の懸濁液に、室温でＤＭＦ（６０mL）中のＤＭＡＰ（５．７２g、４６．８ミリモル、３当量）およびベンゾイルピペラジン塩酸塩（５．３０g、２３．４ミリモル、１．５当量）の混合物を加え、混合物を窒素雰囲気下で４ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮して、ＣＨ_２Ｃl_２とほとんどのＤＭＦを除去し、残留溶液に撹拌および超音波処理下で、水を加える。形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して、５．３８g（１１．４ミリモル、収率７２．８％）の標記化合物実施例３１６をオフホワイト固体で得る。ＨＰＬＣ＞９５％（ＡＰ、２５４nmのＵＶ）。

実施例 ３１７の製造：

手順：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、２モル当量のＮａＣｌを含有する酸６−８１（４．１ｇ、９．８ミリモル）の溶液に、無水窒素下−１０℃でＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（５．５９ｇ、１４．７ミリモル、１．５当量）を加え、−１０℃で３０分間攪拌する。この混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の２−（Ｒ）−メチル−Ｎ−ベンゾイルピペラジン・トリフルオロアセテート（４．７ｇ、１４．７ミリモル、１．５当量）およびジメチルアミノピリジン（３．５ｇ、２９ミリモル、３当量）の溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣ分析は、反応の実質的な終了を示す。

混合物を減圧濃縮して、揮発分およびＤＭＦを除去し、残渣に攪拌および超音波処理下で水（〜１５０ｍＬ）を加える。形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して、４．３ｇの標記化合物実施例 ３１７をオフホワイト固体で得る。これを２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（約２５０ｍＬ）に溶解し、不溶物質を除去し、濾液を減圧濃縮して、より揮発性のＣＨ_２Ｃｌ_２を除去する。得られる沈殿物を集め、ＭｅＯＨ、次いでＥｔ_２Ｏで洗い、３．５ｇ（７．１８ミリモル、収率７３．２％；ＡＰ＞９９％）の標記化合物実施例 ３１７をオフホワイト固体で得る。
LC/MS m/z 488 (MH); ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J = 7Hz), 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3-4.3 (8H, m, CH₂N), 3.98, 4.00 (3H, s, CH₃O), 7.45 (5H, m, Ar-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.19, 8.26 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.24, 9.25 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.40 (1H, br.s, NH); 元素分析：計算値 C₂₅H₂₅N₇O₄; C 61.59, H 5.16, N 20.11, 実測値; C 61.69, H 5.27, N 20.10; KF (H₂O) <0.1%.

注記：
以下に示す化合物，実施例 １８７、２４５および２４１も、適当なアゾール（実施例 １８７および２４５の場合１，２，４−トリアゾール；実施例 ２４１の場合３−メチルピラゾール）を用い、上記の方法で製造する。

実施例 ３１６の製造：
実施例 ３１６の他の製造

先駆物質５ｂ（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、３−メチル−１，２，４−トリアゾール（５８１ｍｇ、７ミリモル、２０当量；Ｃoll．Ｃzech．Ｃhem．Ｃomm．１９８５，４９，２４９２に記載の方法で製造）、銅粉末（４５ｍｇ、０．７ミリモル、２当量）、炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ミリモル、２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１６０℃で１１ｈ加熱する。

冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（０．１％ＴＦＡ含有のＭｅＯＨ−水で溶離する分取システム）で精製して、１９ｍｇ（０．０４０ミリモル、収率１１％）の標記化合物実施例 ３１６を非晶質粉末（ＴＦＡ塩）で得る。
MS m/e 474 (MH); ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.44 (4H, br, CH₂N), 3.68 (4H, br, CH₂N), 4.00 (3H, s, CH₃O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.89 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.24 (1H, s), 12.41 (1H, s, NH).

実施例 ３１７の他の製造

前駆物質５ｚ（２２０ｍｇ、０．５ミリモル）、３−メチル−１，２，４−トリアゾール（８３０ｍｇ、１０ミリモル、２０当量；Ｃoll．Ｃzech．Ｃhem．Ｃomm．１９８５，４９，２４９２に記載の方法で製造）、銅粉末（６５．５ｍｇ、１ミリモル、２当量）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ミリモル、２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１６０℃で１１ｈ加熱する。冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（０．１％ＴＦＡ含有の０〜７０％ＭｅＯＨ−水勾配で溶離する分取システム）で精製して、２４ｍｇ（０．０４９ミリモル、収率９．８％）の標記化合物実施例 ３１７を非晶質粉末（ＴＦＡ塩）で得る。
MS m/e 488 (MH); ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 1.30, 1.35 (3H, 2d, J=7Hz), 2.54 (3H, s, CH₃), 3-4.5 (8H, m, CH₂N), 4.04, 4.05 (3H, 2s, CH₃O), 7.46, 7.47 (5H, 2s, Ar-Hs), 7.85, 7.86 (1H, 2s), 8.28, 8.31 (1H, 2s), 9.22 (1H, s).

実施例 ３１８の製造

化合物５ｂ（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、４−メチルイミダゾール（５１７ｍｇ、６．２ミリモル、１８当量；Ａldrich）、銅粉末（２６ｍｇ、０．４２ミリモル、１．２当量）、炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４２ミリモル、１．２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１６０℃で６ｈ加熱する。冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（０．１％ＴＦＡ含有の１５％ＣＨ_３ＣＮ−水で溶離する分取システム）で精製して、３２ｍｇ（０．０６８ミリモル、収率１９％）の標記化合物実施例 ３１８を非晶質粉末（ＴＦＡ塩）で得る。Ｈ−ＮＭＲは、約３０％の異性体生成物，５−メチルイミダゾリル類縁体を示す。
MS (ES) m/e 473 (MH); ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 2.25 (s), 2.51 (3H, s, CH₃), 3.63 (4H, br, CH₂N), 3.9 (4H, br, CH₂N), 4.13 (3H, s, CH₃O), 4.15 (s), 7.50 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.60 (s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.11 (s), 8.43 (1H, s), 9.35 (s), 9.42 (1H, s).

実施例 ３１９の製造：

ＤＭＦ／ＮＭＰ（１：１）（１ｍＬ）中の化合物４−８１ｂ（３０ｍｇ、０．１１ミリモル；７−（５−メチル−１，２，４−トリアゾリル）−４−メトキシ−６−アザインドールから、実施例３１６の最良モード製造で用いた方法により製造）、ベンゾイルピペラジン塩酸塩（３９ｍｇ、０．１７ミリモル）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９ミリモル、１８当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；７７ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を、Ｎ_２下室温で２０ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残渣に水を加え、混合物を攪拌して、沈殿物を形成し、これを集め、乾燥して１４ｍｇ（０．０３０ミリモル、収率２７％）の標記化合物実施例 ３１９を非晶質粉末で得る。
MS m/e 474 (MH); ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.67 (3H, s, CH₃), 3.44 (4H, br, CH₂N), 3.68 (4H, br, CH₂N), 4.02 (3H, s, CH₃O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, s), 12.57 (1H, s, NH).

実施例 ３２０の製造：

ＤＭＦ／ＮＭＰ（１：１）（１ｍＬ）中の化合物４−８１ｂ（３０ｍｇ、０．１１ミリモル；７−（５−メチル−１，２，４−トリアゾリル）−４−メトキシ−６−アザインドールから、実施例３１６の最良モード製造で用いた方法により製造）、２Ｒ−メチル−１−ベンゾイルピペラジン・トリフルオロアセテート（５４ｍｇ、０．１７ミリモル）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９ミリモル、１８当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；７７ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を、Ｎ_２下室温で２０ｈ攪拌する。さらに混合物にＥＤＣ（２０ｍｇ）を加え、６ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残渣に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離して精製し、１０ｍｇ（０．０２１ミリモル、収率１９％）の標記化合物実施例 ３２０を非晶質粉末で得る。
MS m/e 488 (MH); ¹H NMR (CDCl₃) δ ppm 1.33, 1.36 (3H, 2d, J=7Hz), 3.00 (3H, s, CH₃), 3-4.6 (8H, m, CH₂N), 4.05 (3H, s, CH₃O), 7.38-7.44 (5H, m, Ar-Hs), 7.81 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.16, 8.17, 8.18, 8.19 (1H, 4s), 11.10 (1H, s, NH).

実施例 ３２１および３２２の製造：
反応式８２：

３−メチル−１，２，４−トリアゾール（２−８２）の製造：

手順：ギ酸ヒドラジド（６．０ｇ、０．１モル、Ａldrich）およびチオプロピオンアミド（８．９２ｇ、０．１モル、ＴＣＩ）の固体混合物を窒素の緩流下で攪拌しながら、１５０℃（油浴温度）で２ｈ加熱する。これを冷却し、室温で一夜貯蔵する。

固体反応混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、不溶固体を除去し、濾液を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製、すなわち、最初に５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離して副生物を除去し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離し、５．４ｇ（０．０５６モル、収率５６％）の標記化合物を固体で得る。
MS (ESI -) m/z 96 (M-H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 1.37 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz), 8.06 (1H, s, 5-H), 9.4 (1H, br, NH).
引用文献：Ｖanek，Ｔ．；Ｖelkova，Ｖ．；Ｇut，Ｊiri；Ｃoll．Ｃzech．Ｃhem．Ｃomm．１９８５，４９，２４９２

３−８２の製造：

手順：密封チューブ中の４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール２ｅ（９１０ｍｇ、５．０ミリモル）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル、２当量）、銅粉末（６３５ｍｇ、１０ミリモル、２当量）および３−エチル−１，２，４−トリアゾール（２．４ｇ、２５ミリモル、５当量）の混合物を、１４５〜１５０℃（外部油浴温度）で５２ｈ加熱し、この時点までに、ＨＰＬＣ分析はそれ以上反応が進行しないことを示す。冷却後、ＭｅＯＨを加え、不溶物質（銅粉末）をセライトパッドで濾去し、メタノールでリンスする。

濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４５０ｍｇの生成物を２つの位置−異性体の約４：１混合物として得る。これをさらに、Ｃ−１８逆相シリカゲル（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ７５μｍ）にて０．１％ＴＦＡ含有の１５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶離して分離する。主要異性体を含有する画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去し、水溶液を水性重炭酸ナトリウムで中和した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、標記化合物３−８２（３０５ｍｇ、１．２５ミリモル、収率２５％）を得る。
HPLC >97% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 244 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 1.43 (3H, t, J=7.5 Hz; CH₃), 2.91 (2H, q, J=7.5 Hz; CH₂), 4.05 (3H, s, OCH₃), 6.71 (1H, dd, J=6, 2.4 Hz, H-3), 7.57 (1H, t, J=3 Hz, H-2), 7.57 (1H, s, H-5), 9.16 (1H, s, トリアゾール-H-5), 10.3 (1H, br, NH).

４−８２の製造：

手順：ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）およびニトロメタン（２ｍＬ）の溶液に乾燥窒素下、ＡｌＣｌ_３（２．５０ｇ、１８．８ミリモル、１５当量）を溶解する。この溶液に、攪拌およびＮ_２下化合物３−８２（３０５ｍｇ、１．２６ミリモル）を加えた後、メチルクロロオキソアセテート（６１２ｍｇ、５．０モル、４当量）を加える。

混合物をＮ_２下室温で１．５ｈ攪拌する。混合物を、２０％酢酸アンモニウム水溶液の冷攪拌溶液（１２０ｍＬ）に滴下する。混合物を３０分間攪拌し、得られる沈殿物を濾別し、十分に水洗し、減圧乾燥して３２０ｍｇ（０．９７ミリモル、収率７７％）の標記化合物４−８２を固体で得る。
HPLC 純度 97% (AP at 254nm); LC/MS m/z 330 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, CH₃), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH₂), 3.89 (3H, s, OCH₃), 3.99 (3H, s, OCH₃), 7.90 (1H, s, H-5), 8.35 (1H, s, H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.4 (1H, brs, NH).

５−８２の製造：

手順：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のメチルエステル４−８２（３１５ｍｇ、０．９５７ミリモル）の懸濁液に、室温で水中の０．２５Ｍ−ＮａＯＨ溶液（７．６ｍＬ、１．９ミリモル、２当量）を加え、混合物を１５分間攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは加水分解の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、残留溶液に攪拌しながら、水（〜１０ｍＬ）および１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えて、混合物を中和する。得られる微細沈殿物を濾別し、水洗し、減圧乾燥して２８５ｍｇ（０．９０４ミリモル、収率９４％）の標記化合物５−８２をオフホワイト固体で得る。
HPLC 純度 >96% (AP at 254nm); LC/MS m/z 316 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH₂), 3.97 (3H, s, CH₃O), 7.88 (1H, s, H-5), 8.30 (1H, d, J=3 Hz, H-2), 9.24 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.28 (1H, s, NH).

実施例 ３２１の製造：

手順：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中の酸５−８２（１２６ｍｇ、０．４ミリモル）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'−Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスホネート）（２２８ｍｇ、０．６ミリモル、１．５当量）の混合物を、Ｎ_２下で３０分間攪拌する。

この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のベンゾイルピペラジン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．６０ミリモル、１．５当量）およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（１４７ｍｇ、１．２ミリモル、３当量）の混合物を加え、混合物をＮ_２下室温で１５分間攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは反応の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＤＭＦおよび全ての揮発物質を除去し、残渣に攪拌および超音波処理下で水（５０ｍＬ）を加える。形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して１６０ｍｇ（０．３２８ミリモル、収率８２％）の標記化合物実施例 ３２１をオフホワイト固体で得る。
HPLC 純度 100% (AP, at 254nm); LC/MS m/z 488 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH₂), 3.43 (4H, br, CH₂N), 3.68 (4H, br, CH₂N), 4.00 (3H, s, CH₃O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.26 (1H, s, インドール-H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.32 (1H, br.s, NH).

実施例 ３２２の製造：

手順：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中の酸５−８２（７９ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'−Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスホネート）（１４２ｍｇ、０．３７５ミリモル、１．５当量）の混合物を、Ｎ_２下で３０分間攪拌する。この混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンゾイルピペラジン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．６０ミリモル、１．５当量）およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（９２ｍｇ、０．７５ミリモル、３当量）の混合物を加え、混合物をＮ_２下室温で１５分間攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは反応の終了を示す。

混合物を素早く減圧濃縮して、全ての溶媒、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＤＭＦを除去し、残渣に攪拌および超音波処理下で水（〜２５ｍＬ）を加える。得られるゴム状物をさらに水洗し、デカントで集める。残留ゴム状物を減圧乾燥する。このゴム状物／イソプロパノールの溶液を減圧濃縮して、残留水を除く。無水ジエチルエーテルの添加およびトリチュレートを行い、９０ｍｇ（０．１８ミリモル、収率７２％）の標記化合物実施例 ３２２をオフホワイト固体で得る。
HPLC 純度 ~95% (AP, at 254nm); LC/MS m/z 502 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=6.6 Hz, Me), 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH₂), 2.9-4.4 (7H, m, CH₂N, CHN), 3.99, 4.00 (3H, 2s, CH₃O), 7.45 (5H, br. s, Ph-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.20, 8.25 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.24, 9.25 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.29, 12.32 (1H, 2br.s, NH).

以下に示す化合物実施例 ３２３および３２４は、３−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール（１０−８３）を用い、上記の方法で製造する。

合成反応式
反応式８３：

３−メトキシメチル−１，２，４−トリアゾール（１０−８３）の製造：

手順：メトキシアセトニトリル（２５ｇ、０．３５モル、Ａldrich）およびジエチルアミン（１ｇ、８．６ミリモル）の混合物に、凝縮Ｈ_２Ｓ（５０ｍＬ）を加え、混合物を密封し、５０℃で１４ｈ加熱する。冷却後、揮発物質を蒸発し、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：１０）で精製して、１３ｇ（０．１２モル、収率３５％）の標記化合物を暗色油状物で得る。
GC/MS m/z 105 (M); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 3.43 (3H, s, CH₃), 4.26 (2H, s, CH₂).

３−メトキシメチル−１，２，４−トリアゾール（１０−８３）の製造：

手順：ギ酸ヒドラジド（４．５８ｇ、０．０７６３モル）およびメトキシチオアセタミド（８．９２ｇ、０．１モル）の固体混合物を、窒素の緩流下攪拌しながら、１５０℃（油浴温度）で２ｈ加熱する。これを冷却し、室温で一夜貯蔵する。固体反応混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、不溶固体を除去し、濾液を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、すなわち、最初に５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離して副生物を除去し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離し、３．８ｇ（０．０３４モル、収率４４％）の標記化合物１０−８３を固体で集める。
¹H NMR (CDCl₃) δppm 3.48 (3H, s, MeO), 4.67 (2H, s, CH₂), 8.10 (1H, s, 5-H).

Y. 9 %: HPLC >98% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 260 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 3.53 (3H, s, MeO), 4.06 (3H, s, 4-OCH₃), 4.69 (2H, s, CH₂), 6.73 (1H, dd, J=3, 2.4 Hz, H-3), 7.40 (1H, t, J=2.7 Hz, H-2), 7.58 (1H, s, H-5), 9.16 (1H, s, トリアゾール-H-5), 10.2 (1H, br, NH).

Y. 78 %: HPLC 100 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 346 (M+H); ¹H NMR (CD₃OD) δppm 3.51 (3H, s, MeO), 3.94 (3H, s, MeO), 4.05 (3H, s, MeO), 4.71 (2H, s, CH₂), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.33 (1H, s, トリアゾール-H-5).

Y. 97 %: HPLC 98 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 332 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 3.49 (1H, s, OH), 3.55 (3H, s, MeO), 4.10 (3H, s, MeO), 4.72 (2H, s, CH₂), 7.84 (1H, s, H-5), 9.13 (1H, d, J=3.3 Hz), 9.21 (1H, s, トリアゾール-H-5), 11.15 (1H, br, NH).

Y. 79 %: HPLC 100 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 504 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 3.39 (3H, s, MeO), 3.42 (4H, br, CH₂N), 3.68 (4H, br, CH₂N), 4.01 (3H, s, 4-MeO), 4.61 (2H, s, CH₂), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.92 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9.36 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.42 (1H, br.s, NH).

Y. 69 %: HPLC >97 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 518 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH₂N, CHN), 3.39 (3H, s, MeO), 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH₃O), 4.61 (2H, s, CH₂), 7.4-7.5 (5H, m, Ph-Hs), 7.92 (1H, s, インドール-H-5), 8.21, 8.29 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.35, 9.36 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.4 (1H, br, NH).

以下に示す化合物実施例 ３２５、３２６、３２７および３２８は、４−メチル−１，２，３−トリアゾール（１９−８４）を用い、上記の方法で製造する。

反応式８４：

４−メチル−１，２，３−トリアゾール（１９−８４）の製造：

手順：
この化合物１９−８４は、Ｍ．Ｂegtrup Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｐerkin Ｔransactions ＩＩ，１９７６，７３６に記載の方法で製造する。
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中のｍ−ニトロベンゾイルアジド（３８．４ｇ、０．２００モル；Ｏrg．Ｓyn．Ｃoll．Ｖol．ＩＶ，１９６３，ｐ.７１５に記載の手順に従い、ｍ−ニトロベンゾイルクロリドおよびナトリウムアジドから製造）および１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン（６３．６ｇ、０．２００モル；Ａldrich）の混合物を、室温で２ｈ攪拌する。

混合物を減圧濃縮して、固体を得る。この固体をＭｅＯＨに溶解し、溶液を室温で３０分間攪拌し、形成した沈殿物を除去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をＴＦＡ（１７ｍＬ）含有の水（５００ｍＬ）で抽出する。この溶液を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で１回洗って、トリフェニルホスフィンのほとんどを除去し、水性相をＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で５回抽出する（トータル５００ｍＬ）。コンバインした抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して７．６ｇ（０．０９１モル、収率４６％）の標記化合物１９−８４を黄色油状物で得る。
¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.37 (3H, s, Me), 7.50 (1H, s, 5-H), 10.41 (1H, br, NH).

収率 5-9 %: HPLC 純度 100% (RT 1.89分, AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 230 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.47 (3H, s, Me), 4.07 (3H, s, 4-OCH₃), 6.74 (1H, t, J=2.7 Hz, H-3), 7.42 (1H, t, J=2.7 Hz, H-2), 7.62 (1H, s, H-5), 8.41 (1H, s, トリアゾール-H-5), 10.3 (1H, br, NH).
構造は、単Ｘ線結晶分析で確認する。

収率 11-14 %: HPLC 純度 100% (RT 1.36分, AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 230 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.48 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, 4-OCH₃), 6.74 (1H, dd, J=3, 2.4 Hz, H-3), 7.39 (1H, t, J=3 Hz, H-2), 7.68 (1H, s, H-5), 7.72 (1H, br, トリアゾール-H-5), 10.25 (1H, br, NH).

収率 79 %: HPLC 純度 94% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 316 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.49 (3H, s, Me), 3.96 (3H, s, OMe), 4.07 (3H, s, OMe), 7.81 (1H, s, H-5), 8.38 (1H, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.42 (1H, s, トリアゾール-H-5), 11.07 (1H, br, NH).

収率 81 %: HPLC 純度 >95% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 316 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.49 (3H, s, Me), 4.00 (3H, s, OMe), 4.05 (3H, s, OMe), 7.72 (1H, s, H-5), 7.89 (1H, br.s, トリアゾール-H-5), 8.33 (1H, d, J=3 Hz, H-2), 11 (1H, br, NH).

収率 83 %: HPLC 純度 98% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 302 (M+H); ¹H NMR (CD₃OD) δppm 2.46 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, OMe), 7.89 (1H, s, H-5), 8.39 (1H, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.58 (1H, s, トリアゾール-H-5).

収率 74 %: HPLC 純度 100% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 302 (M+H); ¹H NMR (CD₃OD) δppm 2.50 (3H, s, Me), 4.05 (3H, s, OMe), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H, s).

Y. 76 %: HPLC 98 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 474 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 2.40 (3H, s, Me), 3.44 (4H, br, CH₂N), 3.68 (4H, br, CH₂N), 4.02 (3H, s, 4-MeO), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.68 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.72 (1H, br.s, NH).

Y. 62 %: HPLC 97 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 488 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 1.14, 1.21 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.40 (3H, s, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH₂N, CHN), 4.01, 4.02 (3H, 2s, CH₃O), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.96 (1H, s), 8.16, 8.23 (1H, 2s), 8.675, 8.68 (1H, 2d, J=2.5 Hz), 12.72 (1H, br.s, NH).

Y. 73 %: HPLC 96 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 474 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 2.45 (3H, s, Me), 3.44 (4H, br, CH₂N), 3.68 (4H, br, CH₂N), 4.01 (3H, s, 4-MeO), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=3Hz, H-2), 12.51 (1H, br.s, NH).

Y. 74 %: HPLC 99 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 488 (M+H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.45 (3H, s, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH₂N, CHN), 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH₃O), 7.45 (5H, s, Ph-Hs), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.18, 8.26 (1H, 2s), 12.5 (1H, br.s, NH).

実施例 ３２９の製造：

化合物５ｂ（１２８ｍｇ、０．３ミリモル、イミダゾール−４−プロピオン酸（１．２６ｇ、９ミリモル、３０当量；Ｊ．Ａltman，Ｎ．Ｓhoef，Ｍ．ＷilchekおよびＡ．Ｗarshawsky；Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｐerkin Ｔrans．Ｉ，１９８４，５９に記載の手順に従い、１０％Ｐｄ−Ｃ／酢酸を用いる接触水素添加で、ウロカニン酸から製造）、銅粉末（３８ｍｇ、０．６ミリモル、２当量）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ミリモル、２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１９０〜２００℃（油浴温度）で２ｈ加熱する。

冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（ＹＭＣ）で精製して（０．１％ＴＦＡ含有の１５％ＣＨ_３ＣＮ−水で溶離）、１２ｍｇ（０．０２３ミリモル、収率７．５％）の標記化合物実施例 ３２９を非晶質粉末（２つの位置−異性体の約１：１混合物）で得る。
HPLC 純度 96% (AP, at 254nm); MS (LC/MS) m/z 531 (M+H); ¹H NMR (CD₃OD) δ ppm 2.74, 3.00 (2H, 2t, J=7 Hz), 2.82, 3.11 (2H, 2t, J=7 Hz), 3.59 (4H, br, CH₂N), 3.79 (4H, br, CH₂N), 3.79, 4.10 (3H, 2s, CH₃O), 6.73 (s), 7.33 (s), 7.48 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.93 (br.s), 8.00 (s), 8.10 (s), 8.40 (s), 8.77 (s), 9.43 (br.s).

以下に示す実施例３３０および３３１は、上記手順に従い同様に製造する。
実施例３３０

Y. 10 % (150℃, 7h): HPLC 93 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 485 (M+H); ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz) δppm 3.63 (4H, br, CH₂N), 3.84 (4H, br, CH₂N), 4.05 (3H, s, 4-MeO), 7.32 (2H, m, pyr-Hs), 7.52 (5H, s, Ph-Hs), 7.71 (1H, s), 8.06 (1H, t, J=7.5 Hz, pyr-H), 8.48 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.60 (1H, s).

実施例３３１

Y. 10 % (150℃, 7h): HPLC 93 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 563 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δppm 2.76 (3h. S, Me), 3.55 (4H, br, CH₂N), 3.78 (4H, br, CH₂N), 4.09 (3H, s, 4-MeO), 6.71 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H), 7.43 (5H, s, Ph-Hs), 7.68 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H), 7.82 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H), 7.91(1H, s), 8.15 (1H, s), 10.84 (1H, br, NH).

ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の先駆物質（precusor）５ｗ（７１．５ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物を、０℃に冷却し、塩化水素ガスで１０分にわたって飽和にする。次いでＮ_２を一夜吹き込み揮発分を蒸発させて、先駆物質５ｗａを得る。
¹H NMR: (DMSO-d₆) δ 12.45 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 436, HPLC R_t = 1.357 (カラム G).

酢酸（０．４ｍＬ）および無水酢酸（０．７５ｍＬ）中の先駆物質５ｗａ（１０ｍｇ、２３μモル）の混合物に０℃にて、ＮａＮＯ_２（３０ｍｇ、０．４３ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、周囲温度に加温せしめる。さらに１．５ｈ攪拌後、混合物を濾過し、残渣を減圧乾燥して、所望化合物５ｗｂをオフホワイト固体で得る。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (b s, 5H), 4.14-3.27 (m, 8H), 4.14 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 437, HPLC R_t = 0.750 (カラム G).

フラスコに、先駆物質５ｗｂ（２．６ｍｇ、６．０μモル）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ｔ−ブチルカルバメート（１．２ｍｇ、８．９μモル）、ＤＥＰＢＴ（５．４ｍｇ、１８μモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、３０μモル）を入れる。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌せしめる。生成物５ｗｃを、以下に示す逆相分取ＨＰＬＣ方法を用いて分離する：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra Ｐrep ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：４．３８−４．５９分。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.11-3.28 (m, 8H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 551, HPLC R_t = 1.203 (カラム G).

先駆物質５ｗｃ（５７ｍｇ、０．１０４ミリモル）に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンの溶液（４Ｍ、０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌する。脱保護を行って、所望生成物，先駆物質５ｗｄを得る。Ｎ_２を吹き込んで、過剰試薬および溶媒を蒸発させ、生成物を減圧乾燥する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝４５１、ＨＰＬＣ，Ｒｔ＝０．８０３（カラムＧ）。

ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の先駆物質５ｗｅ（１０６ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液を密封チューブ中０℃にて、Ｎ_２でフラッシし、ＨＣｌガスで１０分間飽和にする。チューブを閉鎖し、反応混合物を７０℃で５０分間攪拌する。周囲温度に冷却後、揮発分を減圧蒸発して、先駆物質５ｗｆを得る。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.33, 8.30 (s, 1H), 8.13, 8.12 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.12, 4.11 (s, 3H) 4.06 (s, 3H), 1.35,1.29 (d, J = 6.5, 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 465, HPLC R_t = 0.993 (カラム G).

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の先駆物質５ｗｆ（６５ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１Ｎ当量）を加える。混合物を２時間攪拌し、このときＨＣｌ（１．５ｍＬ、１Ｎ当量）を加えて、反応を抑える。揮発分を減圧蒸発して、先駆物質５ｗｇを得る。
¹H NMR: (TFA 溶媒化合物, CD₃OD) δ 8.54, 8.51 (s, 1H), 8.11 (b s, 1H), 7.57-7.48 (b s, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.17, 4.16 (s, 3H), 1.37,1.33 (d, J = 6.5, 6.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 451, HPLC R_t = 0.837 (カラム G).

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の先駆物質５ｗｇ（２２ｍｇ、０．０４８ミリモル）の混合物に、ｔ−ブチルカルバメート（１４ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＤＥＰＢＴ（５３ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ミリモル）を加える。反応混合物を一夜攪拌し、所望化合物，先駆物質５ｗｈを、以下に示す条件を用いる分取逆相ＨＰＬＣで単離する：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra Ｐrep ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：４．３７−４．９８分。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.28, 8.26 (s, 1H), 8.08 (b s, 1H), 7.47-7.43 (m, 5H), 4.75-3.26 (m, 7H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H), 1.36-1.27 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 565, HPLC R_t = 1.207 (カラム G).

ＨＣｌ／１，４−ジオキサンの溶液（０．２ｍＬ、４Ｍ）中の先駆物質５ｗｈの混合物を、周囲温度で３．５ｈ攪拌する。揮発分を減圧蒸発し、粗混合物を以下に示す条件を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra Ｐrep ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：３．２０−３．８０分。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.74, 8.71 (s, 1H), 8.31, 8.28 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 5H), 4.46-3.35 (m, 7H), 4.18, 4.10 (s, 3H), 1.38-1.22 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 465, HPLC R_t = 0.850 (カラム G).

実施例３３３および３３４

丸底フラスコ中の実施例３３３（１０ｍｇ、２０μモル、ＨＣｌ塩）に、チオアセタミド（２ｍｇ、２２μモル）を加える。混合物を１５０℃に２０分間加熱した後、これを周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈する。所望化合物実施例３３４の精製を、以下に示す条件を用いる分取逆相ＨＰＬＣで行なう：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra Ｐrep ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：３．４７−３．８６分。
¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.64, 8.62 (s, 1H), 8.04 (b s, 1H), 7.49-7.44 (m, 5H), 4.37-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 488, HPLC R_t = 0.973 (カラム G).

以下の実施例は、上記と同様な方法で実施する。
実施例３３５

¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.60, 8.58 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 5H), 4.37-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 1.37, 1.33 (d, J = 6.5, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 550, HPLC R_t = 1.283(カラム G).

実施例３３６

¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.66, 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 4.41-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.5, 2H), 1.46 (t, J = 7.5, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 502, HPLC R_t = 1.007(カラム G).

実施例３３７

¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.59, 8.57 (s, 1H), 8.11 (b d, 1H), 7.48-7.40 (m, 9H), 4.46-3.39 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 564, HPLC R_t = 1.363 (カラム G).

実施例３３８

¹H NMR: (CD₃OD) δ 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.5, 1H), 8.47 (d, J = 8.5, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 5H), 4.64-3.35 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 1.37, 1.32 (d, J = 7, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 551, HPLC R_t = 1.090 (カラム G).

実施例３３９

¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (b d, 1H), 7.53-7.45 (m, 9H), 4.64-3.35 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 1.37, 1.32 (d, J = 6.5, 7, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 584, HPLC R_t = 1.427 (カラム G).

実施例３４０

¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.56, 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 4.64-3.44 (m, 7H), 4.15, 4.14 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 540, HPLC R_t = 1.133 (カラム G).

実施例３４１

¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.54, 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 4.71-3.44 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 571, HPLC R_t = 1.450 (カラム G).

実施例３４２

¹H NMR: (CD₃OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.16 (s, 3H), 3.92-3.39 (m, 8H), 2.64 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 474, HPLC R_t = 0.903 (カラム G).

実施例３４３および３４４

先駆物質５ｂ（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）、４−フルオロピラゾール（０．３０ｍＬ）（Ｍolines，Ｈ．；Ｗakselman，Ｃ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９８９，５４，５６１８−５６２０の記載に準じ製造）、銅（０）（８．０ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＥｔＯＨ（０．３０ｍＬ）を、密封チューブ中でコンバインし、窒素でフラッシし、マイクロ波を照射しながら１７０℃で１．５ｈ加熱する。反応液を冷却し、濾過し、濃縮する。残渣を上記の標準条件下分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３４３（６．６ｍｇ、０．０１４ミリモル）を黄色固体で、実施例３４４（３．１ｍｇ、０．００６ミリモル）を緑がかった固体で得る。

実施例３４３：
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.47 (br s, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.97-3.45 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₁FN₆O₂: 477.16; 実測値 477.16. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム G).
実施例３４４：
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 11.16 (br s, 1H), 8.59 (s 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.43 (br s, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.987-3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₁ClN₆O₂: 493.13; 実測値 493.12. HPLC 保持時間: 1.59 分 (カラム G).

実施例３５３

実施例３５３は、上記の標準Ｓtilleカップリング条件に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび２−トリブチルスタンニルオキサゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄの場合と同様にして製造する。
実施例３５３，４−アザインドール−７−（２’−オキサゾール）：
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.45-3.06 (m, 7H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₄: 444.16; 実測値 444.23. HPLC 保持時間: 0.90 分 (カラム G).

実施例３５４

実施例３５４は、上記の標準Ｓtilleカップリング条件に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび２−トリブチルスタンニル・チアゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄの場合と同様にして製造する。
実施例３５４，４−アザインドール−７−（２’−チアゾール）：
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 0.5H), 8.74-8.71 (m, 1.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.26 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 7.50-7.42 (m, 5H), 4.48-3.08 (m, 7H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₄H₂₂N₅O₃S: 460.14; 実測値 460.20. HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム G).

実施例３５５

実施例３５５は、実施例２０５で用いた手順に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび１，２，３−トリアゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄの場合と同様にして製造する。
実施例３５５，４−アザインドール−７−（２’−トリアゾール）：
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.79-8.76 (m, 1H), 8.78 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.44 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 4.50-3.21 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₃H₂₂N₇O₃: 444.17; 実測値 444.26. HPLC 保持時間: 0.90 分 (カラム G).

実施例３５６

実施例３５６は、実施例２０５で用いた手順に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび３−メチルピラゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄと同様に製造する。
実施例３５６，４−アザインドール−７−（３’−メチル−２’−ピラゾール）：
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.70 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H), 7.52-7.42 (m, 5H), 6.68 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 4.61-3.21 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)⁺ 計算値 C₂₅H₂₅N₆O₃: 457.19; 実測値 457.33. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム G).

生物学
・“μＭ”はミクロモルを意味する。
・“ｍＬ”はミリリットルを意味する。
・“μＬ”はミクロリットルを意味する。
・“ｍｇ”はミリグラムを意味する。
表１−５に報告する結果を得るのに用いた物質および実験手順を、以下に記載する。

細胞：
・１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＭＯ州セントルイスのＳigma）を含有するＤulbeccoのＭodified Ｅagle Ｍedium（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife Ｔechnologies）で生殖する、ウイルス産生−ヒト胎芽腎細胞系，２９３
・１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＭＯ州セントルイスのＳigma）を含有し、０．２ｍｇ／ｍＬのＧeneticin（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife Ｔechnologies）および０．４ｍｇ／ｍＬのＺeocin（ＣＡ州カールズバッドのＩnvitrogen）を補足したＤulbeccoのＭodified Ｅagle Ｍedium（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife Ｔechnologies）で生殖し、ＨＩＶ−１レセプタＣＤ４およびＣＣＲ５を発現する、ウイルス感染−ヒト上皮細胞系，ＨeＬa

ウイルス−シングル−ラウンド感染レポーターウイルスは、ヒト胎芽腎２９３細胞を、ＨＩＶ−１エンベロープＤＮＡ発現ベクターおよびエンベロープ欠失変異を有するプロウイルスｃＤＮＡでトランスフェクションすることによって産生し、ＨＩＶ−１ nef配列の代わりにルシフェラーゼレポーター遺伝子を挿入する（Ｃhenら、Ｒef．４１）。トランスフェクションは、メーカー（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife Ｔechnologies）が記載するリポフェクトＡＭＩＮＥ ＰＬＵＳ試薬を用いて行なう。

実験：
１．９６ウェル平板にて、１０％ウシ胎児血清を含有する１００μＬのＤulbeccoのＭodified Ｅagle Ｍedium中、５×１０^４細胞／ウェルの細胞密度で平板培養したＨｅＬａ ＣＤ４ ＣＣＲ５細胞に、化合物を＜２０μＭの濃度で加える。
２．次いで、平板培養した細胞および化合物に、ＤulbeccoのＭodified Ｅagle Ｍedium中の１００μＬのシングル−ラウンド感染レポーターウイルスを近似多重度の感染（ＭＯＩ）０．０１で加えて、１ウェル当りの最終容量２００μＬおよび最終化合物濃度＜１０μＭをもたらす。
３．感染の７２ｈ後にサンプルを採取する。

４．ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（ＩＮ州インディアナポリスのＲoche Ｍolecular Ｂiochemicals）を用い、感染した細胞中のウイルスＤＮＡからルシフェラーゼ発現を測定することにより、ウイルス感染を監視する。感染した細胞上澄み液を除去し、１ウェル当り、５０μＬのＤulbeccoのＭodified Ｅagle Ｍedium（フェノールレッドなし）と、メーカー（ＩＮ州インディアナポリスのＲoche Ｍolecular Ｂiochemicals）の記載に準じ再調製した５０μＬのルシフェラーゼアッセイ試薬を加える。次いで、Ｗallacミクロベータ・シンチレーションカウンターを用いてルミネセンスを測定することにより、ルシフェラーゼ活性を定量する。

５．各化合物の存在下で感染した細胞のルシフェラーゼ発現の水準を、化合物の非存在下で感染した細胞の場合に見られるその百分率で定量し、かかる測定値から１００を引くことによって、各化合物の抑制率を算出する。
６．ＥＣ_５０は、本発明化合物の抗ウイルス効力を比較する方法を提供する。５０％抑制のための有効濃度（ＥＣ_５０）は、Ｍicrosoft Ｅxcell ＸＬfit（曲線のあてはめソフトウェア）で算定する。各化合物の場合、４パラメーター・ロジスティックモデル（モデル２０５）を用いて、１０種の濃度で算出した抑制率から曲線を描く。化合物のＥＣ_５０データを、下記表２〜４に示す。表１は、表２〜４のデータのキーである。

細胞毒性アッセイは、当該分野で周知の方法で同じＨｅＬａを用いて行なう。この方法は文献：Ｓ．Ｗeislow，Ｒ．Ｋiser，Ｄ．Ｌ．Ｆine，Ｊ．Ｂader，Ｒ．Ｈ．ＳhoemakerおよびＭ．Ｒ．Ｂoydの「Ｊournal of the Ｎational Ｃancer Ｉnstitute」（８１（８）、５７７−５８６、１９８９年），“ＨＩＶ−１細胞障害効果の新しい可溶性−ホルマザンアッセイ：ＡＩＤＳ−抗ウイルス活性に対する合成および天然プロダクトの高−フラックススクリーニングへの適用”に記載されている。
細胞を薬物の存在下で６日間培養した後、色素減少（dye reduction）アッセイ（ＭＴＴ）を用いて、細胞生存力を評価し、ＥＣ_５０として判定する。このアッセイは、活発に呼吸する細胞に存在する細胞内の減少活性を評価する。

結果：
表１：ＥＣ_５０の生物学的データキー

＊）これらの化合物の幾つかは、そのＥＣ_５０よりも低い濃度で試験してもよいが、抑制を起す多少の能力を示すので、正確なＥＣ_５０を判定するのにより高い濃度で評価すべきである。

表２〜４において、Ｘ_２，Ｘ_４等は結合点を示す。
表２

表２−１：

表３：

表４：

表４−１：

下記表５の化合物は全て、判断基準として抑制率（％）を用いる上記アッセイにおいて非常に有力であることがわかった。表５において、Ｘ_２，Ｘ_４等は結合点を示す。大多数の化合物は、１０μＭの濃度で９８％以上の抑制率を示した。１０μＭでのデータは、以下に示す方法で算定した。

１０μＭでの抑制率（％）を外挿する方法：
表５のデータは、上記の一般手順を用い以下の方法で得た。全化合物のデータが、先の表１〜４における他の方法で報告されているので、化合物全てのデータが報告されているとは限らない。各化合物の抑制率は、化合物の存在下で感染した細胞のルシフェラーゼ発現の水準を、化合物の非存在下で感染した細胞の場合に見られるその百分率で定量し、かかる測定値から１００を引くことによって算出した。１０μＭより低い濃度で試験した化合物の場合、１０μＭでの抑制率は、Ｍicrosoft Ｅxcelスプレッドシート・ソフトウェアのＸＬfitの曲線のあてはめ特徴を用いる外挿で判定した。曲線は、４パラメーター・ロジスティックモデル（ＸＬfitモデル２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ)^Ｄ）））を用いて、１０データポイント（１０濃度の化合物で測定した抑制％）から得、ここで、Ａ＝最小限のｙ、Ｂ＝最大限のｙ、Ｃ＝log ＥＣ_５０、Ｄ＝傾斜ファクター、およびｘとｙは公知のデータ値である。外挿は、ＡおよびＢパラメーターを固定せずに（unlocked）行った。
このように本発明化合物は全て、このアッセイに基づき有力な抗ウイルス抑制剤（インヒビター）である。

表５：

本発明の他の化合物：
下記表６に示す−アザ抑制剤も、活性な抗ウイルス剤と云うべきである。またこれらは、本発明の一部であり、かつ本発明での方法に類似して、あるいは本明細書記載の他の方法を用いて製造される、先駆物質１ａもしくは２ｓまたは対応する７−デスブロモ−７−クロロ先駆物質から製造することができる。

表６：

以下に示す表中の化合物は、制限なしに、多くの追加抑制剤の幾つかを例示するものであり、本明細書に含まれる方法あるいは本発明化合物の製造で例示される方法の使用によって製造することができる。

表２ａ：

下記表４ａ中の抑制剤は、表４中の実施例の製造で例証される類似の手順を用いて、製造することができる。
表４ａ：

肝ミクロソームにおける化合物の代謝安定性実験：
ヒトのプールした肝ミクロソームで、化合物の代謝安定性を調べる。ヒト肝ミクロソームは、ＢＤ Ｇentest（Ｌot＃１６、ＭＡ州ウォバーン）から得、たん白濃度２０mg／mLおよび総チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）濃度０．５５ｎモル／たん白（mg）である。
薬物のストック溶液を、アセトニトリル中１mＭで調製する。ストック溶液のアリコートを培養培地に加えて、薬物の最終濃度３μＭを得、アセトニトリル濃度は培養中１％を越えない。培養培地は、リン酸カリウム緩衝剤（０．１Ｍ、pＨ７．４）、肝ミクロソーム（最終濃度０．９mg／mL）、塩化マグネシウム（０．０３３mＭ）、およびＮＡＤＰＨ−再生系から成る。

ＮＡＤＰＨ−再生系の補因子は、ＮＡＤＰＨ（最終濃度０．４２５mg／mL）、グルコース−６−ホスフェート（最終濃度０．５１２mg／mL）、およびグルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ（最終濃度０．６ユニット／mL）から成る。試験化合物を予め、培地で２分間培養する。補因子を加えて、反応を開始する。培養を３７℃で１０分間実施する。培養物から１００μＬのアリコートを抜き取り、外部分析標準として対照化合物を含有する２００μＬのアセトニトリルに加えることによって、反応を終わらせる。渦混合および遠心分離に続いて、上澄み液の１０μＬアリコートを、ＬＣ／ＭＳで分析する。

試験物質を低、中または高浄化（cleared）化合物として類別するのに、下記のガイドラインを使用できる。
等級（ｎモル／分／mg） クリアランス推定
０−０．１００ 低
０．１０１−０．２００ 中
０．２０１−０．３００ 高

ラットの薬物動態実験：
化合物のラットにおけるＩＶおよびＰＯ薬物動態実験のため、化合物を溶液として、ＰＥＧ−４００／エタノール（９０／１０）に溶解する。
ラット：頸動脈にカニューレを挿入した、雄スプラーグ−ダウレイ（Ｓprague−Ｄawley）ラット（３００−３５０g、ＰＡ州スコットデイルのＨilltop Ｌab Ａnimals，Ｉnc．）を用いる。ＰＯ薬物動態実験において、ラットは一夜絶食する。頸動脈から０．３mLの血液サンプルを、ＥＤＴＡ−含有ミクロタイナー（microtainer）チューブ（ＮＪ州、Ｂecton Ｄickinson、Ｆranklin Ｌakes）に採取し、遠心分離して血漿を分離する。
ＩＶ実験において、試験化合物をボーラスとして１mg／kgで、０．５分にわたり輸送する（ｎ＝３）。逐次血液サンプルを投与の前と、投与の２、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、２４０、３６０、４８０および１４４０分後に採取する。
試験化合物のＰＯ実験において、ラット（ｎ＝３）に経口用量５mg／kgのＢＭＳ−５８５２４８を与える。逐次血液サンプルを投与の前と、投与の１５、３０、４５、６０、１２０、２４０、３６０、４８０および１４４０分後に採取する。

血漿中の化合物の定量：
類似化合物の内部標準を含有する２容量のアセトニトリルで血漿たん白を沈殿させることにより、実験ラットの血漿サンプルの分析用アリコートを調製する。得られる上澄み液を、１０分間の遠心分離により、沈殿したたん白から分離し、オートサンプラー・バイアルに移す。サンプルは、手動またはＴomtec自動液体ハンドラーの使用で調製する。分析のため、５μＬのアリコートを注入する。
ＨＰＬＣシステムは、２つのＳhimadzu ＬＣ １０ＡＤポンプ（ＭＤ州コロンビア）、Ｓhimadzu ＳＩＬ−ＨＴＣオートサンプラー（ＭＤ州コロンビア）、およびＨewlett Ｐackard Ｓeries １１００カラム区画室（ＣＡ州パロアルト）から成る。カラムは、ＹＭＣ Ｐro Ｃ１８（２．０×５０mm、３μm粒子、ＭＡ州ミルフォードのＷaters Ｃo．）であって、６０℃および流速０．３mL／分に維持する。移動相は、１０mＭアンモニウムホルメートおよび０．１％ギ酸／水（Ａ）と、１００％の１０mＭアンモニウムホルメートおよび０．１％ギ酸／メタノール（Ｂ）から成る。初期の移動相組成は、９５％Ａである。サンプル注入後、移動相を２分にわたって１５％Ａ／８５％Ｂに変え、該組成でさらに１分間保持する。次に移動相を初期状態に戻し、カラムを１分間再平衡させる。トータル分析時間は４分である。

ＨＰＬＣをＭicromass Ｑuattro ＬＣに連動させる。霧状化および脱溶媒ガスとして超高純度窒素を用い、霧状化の場合の流速１００Ｌ／ｈおよび脱溶媒での流速は１１００Ｌ／ｈである。脱溶媒温度は３００℃で、起点温度は１５０℃である。データ取得に、選択反応モニター（ＳＲＭ）を用いる。ＭＳ１において、化合物および内部標準の（Ｍ＋Ｈ）^＋種を表示するイオンを選択し、これを２×１０^−３トルの圧力にてアルゴンで衝突解離させて、特定の生成物イオンを形成し、次いでＭＳ２で監視する。
本発明化合物は、通常の非毒性で医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤の形状で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法）、吸入噴霧投与、または直腸投与することができる。

このように、本発明によれば、ＨＩＶ感染やＡＩＤＳなどのウイルス感染の処置法および処置用の医薬組成物も提供される。かかる処置には、該処置を必要とする患者に対し、医薬用担体および治療上有効量の本発明化合物から成る医薬組成物の投与が必要である。
医薬組成物は、経口投与しうる懸濁液もしくは錠剤；鼻腔噴霧用製剤、殺菌注射用製剤、たとえば殺菌注射用水性もしくは油性懸濁液、また坐剤の形状であってよい。

これらの組成物は、懸濁液として経口投与するとき、医薬処方の分野で周知の技法に従って調製され、かつ嵩を付与する微結晶セルロース；沈殿防止剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム；増粘剤としてのメチルセルロースや、当該分野で公知の甘味剤／フレーバーを含有してもよい。これらの組成物は、即時放出錠剤として、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトース、および／または当該分野で公知の他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してもよい。

注射用溶液または懸濁液は、適当な非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤、たとえばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張性塩化ナトリウム溶液、または適当な分散または湿潤および沈殿防止剤、たとえば殺菌した胃にもたれない固定油（合成モノもしくはジグリセリドを含む）や脂肪酸（オレイン酸を含む）を用い、公知の技術に従って処方されてよい。

本発明化合物は、ヒトに対し１〜１００mg／体重（kg）の用量範囲の分割用量で経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、１〜１０mg／体重（kg）の経口分割用量である。他の好ましい用量範囲は、１〜２０mg／体重（kg）の経口分割用量である。しかしながら、個々の患者に対しては特別な用量水準および投与回数を適宜に変化させてよく、またこれらは、使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性や作用期間、年令、体重、通常の健康状態、性別、ダイエット、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物組合せ、個々の病態の厳しさ、および宿主が受ける療法を含む種々の要因に左右されることが理解されよう。

反応式４１ａは、カルボン酸をアルキニルケトンに変換する方法を示す。アルキニルケトン先駆物質は次に、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンと反応させて、それぞれピラゾールまたはイソキサゾールに変換しうる。
本発明は、分子中に１個以上の不斉炭素が存在するとき、本明細書で示される化学式の異性体、ジアステレオマー、立体異性体およびエナンチオマーを保護するものである。不斉炭素とは、該炭素が４種の置換基に結合しているものである。特に本発明は、異性体または単一エナンチオマー（特に１つのエナンチオマーが優れた特性を発揮するとき）を保護するものである。エナンチオマーは相互に異なるが、それは不斉炭素のキラル中心のまわりの置換基の特別な配置によって、各分子が他と重ね合わない鏡像となる点にある。

ここで、不斉炭素のまわりの置換基の立体配置は、１９６０年代から使用されている
Ｃahn−Ｉngold−Ｐrelog命名体系において、ラテン語のレクタス（rectus），右を表わす標準表示である（Ｒ）、またはラテン語のシニスター（sinister），左の標準表示である（Ｓ）のいずれかで明白に規定される。これら中心の立体配置を規定する標準規則は、基本有機化学教則本のいずれにも見られる。特に、本願の場合および最初の例に基づき、Ｗが以下に示すように１つのメチル基を含有し、該メチル基を持つ炭素が（Ｒ）立体配置にあるとき、それは（Ｓ）エナンチオマーにまさる効能利点を示すかもしれない。時折、（Ｒ）−メチルピペラジンは、非置換ピペラジンにまさる効能利点を示すかもしれない。これらの所見は、化合物による特異的効果であって、常に存在するとは限らない。非置換ピペラジンおよび（Ｓ）エナンチオマーは、（Ｒ）エナンチオマーより時として効力が小さいにも拘らず、なお有力な抗ウイルス性化合物である。

以下に示されるメチルピペラジンの立体配置が（Ｒ）であるとき、該メチル基は（Ｓ）メチルピペラジンまたは非置換ピペラジンと比較して、隣接アミドの代謝安定性を改善しうる。しかしながら、アミド結合の代謝安定性は、化合物特異性であり、メチル置換基は必ずしも最適特性に必要ではない。

また意外にも、特にＲ_４が１−窒素位置に結合するＮ−結合トリアゾリル基である式Ｉａの化合物は、特にＨＩＶの抑制に有効であることがわかった。このことは、以下でより詳しく説明する。

ＨＩＶや他のウイルスの有効な処置には、該ウイルスの有力な抑制剤（インヒビター）であり、該ウイルスに対し選択性を有し、かつ血漿水準濃度（該ウイルスを最小限に抑制するのに必要な濃度を越える最大数のマルチプル）を安全に達成かつ維持せしめうる性質を有する化合物が必要である。より高い暴露（higher exposures）はウイルス複製を抑圧し、複製の減速は、薬物処置に対し耐性を持つウイルスの菌株が遅い速度で発育することを意味する。有力な薬物は、効力の小さな薬物から同じ効果を得るのに必要な濃度あるいは用量よりも低い濃度あるいは用量で同等の活性を示す。

動物モデルまたは患者において同等用量でより高い暴露を内因的にもたらす薬物［薬物動態測定値、たとえばＡＵＣ（個々の時間にわたる薬物の濃度の合計）、ＣmaxまたはＣminによって決定］はまた、患者に対しより大きな利益を付与するだろう。代謝する経路および酵素の存在下でより高い安定性を有する薬物は、その濃度をより長く維持することから、より少ない投与回数あるいはより少ない投与量が必要となるだろう。動物あるいは人間において、クリアランスの割合は、この性質を評価するしばしば測定されるパラメーターであるが、平均保持時間も使用される。正確には、ウイルス抑制の決定基準はＥＣ_５０であるが、患者において維持すべき最小限の血漿濃度は一般に、少なくとも４または５倍の高さになっていると考えられる。すなわち、患者にとって最大限の利益を最も付与しそうな抗ウイルスまたは抗ＨＩＶ薬物候補や臨床前の研究プログラムが張り合って同定するものは、１）最大効能、２）アッセイに用いる細胞系に対する非一般的細胞毒性、３）インビトロモデルに基づくヒト代謝の低い予測速度、４）経口投与後の高暴露を示すだろう。

いずれの化合物が、ヒト患者において最適な有用性を示す最大の可能性を有しているかを判定するために、潜在的薬物候補の他の多くの特性が評価されるが、本発明の化合物は初めに、一部として下記の項目を判定することにより評価した：
１）生物学セクションで記載の最初の偽型アッセイにおいてＥＣ_５０で決定した、ＨＩＶに対する効能
２）ＨeＬa細胞に対する一般的細胞毒性の欠如（＞１００μＭは、安定性に対し恣意的なカットオフとして用いた）
３）ヒトの肝ミクロソームプレパラートに対する代謝速度の測定値およびこのデータから予測するヒトのクリアランス割合（低値が良好）
４）ラットにおける経口およびｉｖ投与でのＡＵＣやクリアランス割合などのパラメーターの測定による、ヒトの推定される潜在的暴露（高暴露および低クリアランスが望まれる）

アザインドール・オキソ酢酸ピペラジンアミドが、２シリーズの特許出願に開示されている。第１シリーズ：Ｗang，ＴaoらのＵ.Ｓ.特許６４７６０３４およびＷＯ０１６２２５５Ａ１（２００１年１月１９日出願、２００１年８月３０日公開）（以下、引用文献９４と称す）に、抗ウイルス剤とて有望な潜在性を有するアザインドール誘導体が開示されている。第２シリーズ：Ｗang，ＴaoらのＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．１０／２１４９８２（２００２年８月７日出願、２００２年１月２日出願のＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．１０／０３８３０６の同時係属出願）（ＰＣＴ国際出願（ＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５）に相当）、ＷＯ０２／０６２４２３Ａ１（２００２年１月２日出願、２００２年８月１５日公開）（以下、引用文献１０６と称す）に、置換アザインドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体のＨＩＶ抗ウイルス活性が開示されている。これら２シリーズの引用文献の全てを、参考までに引用する。引用文献１０６には、一部として、抗ウイルス剤としてＣ−７ヘテロアリール、アリールまたは置換４，５，６または７−アザインドールが記載され、これは最も関連する従来技術である。
我々は、引用文献９４および１０６の技術的範囲で保護される数多くの化合物の特性を評価し、Ｃ−７，Ｎ−結合トリアゾール基を有する化合物が、意外かつ不意に優れることがわかった。

我々は最初に、本願の生物学セクションで記載の偽型アッセイを用い、いずれの化合物が最大効能もしくは最低ＥＣ_５０を示すのかを判定評価した。我々の場合では、０．２０nＭ以下のＥＣ_５０を持つ化合物が最も関心があると考えられるが、それは、最も有効な化合物が含まれ、かつ我々が最初にした選別に関するアッセイ変動性の理由がわかったからである。また化合物の安定性も評価、すなわち、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）のインビトロプレパラートで培養したときの代謝安定性を判定した。これは、ヒト代謝の潜在性を評価し、ヒトのクリアランス割合を予測するのに、普通に用いられている予言システムの１つである。低クリアランス割合を持つ化合物が、最も望ましい。中および高クリアランス化合物は、低クリアランス化合物に対して、ヒトでの実行できる投与養生の達成により困難を有すると思われる。また、正確な判定をなし得なかった化合物については、進捗させなかった。

意外にも、効能および代謝安定性の基準により最も有望な化合物をラットで評価して、その薬物動態特性を判定したところ、引用文献９４および１０６の化合物と比較して、式ＩａのＣ−７置換，Ｎ−結合トリアゾールの１部類が最も低いクリアランスと非常に高いＡＵＣ（暴露）を示した。

式Ｉａを有する化合物Ｉは、下式で示される：

式中、Ｒ^２はメトキシ、フルオロまたはクロロ；
Ｒ^４は

Ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキル；
Ｅは水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群から選ばれ；
Ｒ^１１は水素またはメチルであって、ここで、メチルが結合する立体配置は（Ｒ）、但し、Ｒ^４が１，２，３−トリアゾールのとき、Ｒ^１１は水素である。

このように、Ｃ−７Ｎ−結合トリアゾールは、意外な特性を示したが、それは、我々が今まで評価した、引用文献９４および１０６に含まれる最も有力な化合物と、効能が本質的同等であったことによる。それらは、引用出願の最良化合物と同等の、ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性を示した。意外にもそれらは、引用文献９４の出願に記載の中の最良化合物よりもはるかに低い、通常１０倍以上も低く、かつ引用文献１０６で評価したいずれの化合物の中で最良の、ラットにおけるクリアランス割合を示した。なおより一層意外なことは、それらがそのＡＵＣによって示されるように、ラットにおいて有意義に増大した暴露を示す化合物の唯一の部類であったことである。

要するに、これらのＮ−結合トリアゾールは、引用文献９４および１０６の開示からは当業者にとって自明でない、意外な特性組合せを示した。わずか１つのトリアゾールが、ＷＯ０２／０６４２３に開示されている。この化合物は、Ｃ−結合トリアゾールであってＮ−結合トリアゾールではないＲ^４置換基を有し、Ｎ−結合トリアゾールに匹敵しない効能を示した。Ｎ−結合でないトリアゾールが、引用文献１０６の公開ＰＣＴ出願の実施例に記載されている。

以下に示すデータ表は、ＰＣＴ出願ＷＯ０２／０６２４２３Ａ１（２００２年１月２日出願、２００２年８月１５日公開）および引用文献９４に含まれる公開出願および特許に記載される代表的化合物および関係する類縁体と比較して、本発明のこれらのＮ−結合トリアゾールの場合の、ラットにおける薬物動態実験で判定した、効能、ヒト肝ミクロソームに基づく予測ヒトクリアランス、およびＡＵＣおよびクリアランスを要約する。これらの表で明らかなように、最も好ましいグループとして同定されるＮ結合トリアゾールは、特に最大限の効能発揮、部類の最良と同等の代謝安定性、およびラットにおいてそれぞれ５mg／kgおよび１mg／kgの経口およびｉｖ投与で判定される無比の高ＡＵＣ（暴露）および低クリアランスの点から、意外な優越を示す。ラットモデルは、ヒトの暴露に対する潜在性を評価するのに用いる最初のモデルである。

トリアゾール部類の化合物の有用性は意外にも、示される置換パターンに極めて左右される。たとえば、２位窒素原子に結合する１，２，３トリアゾールは今までのところ、ラットにおいてＡＵＣ（暴露）のかなりの減少を示した。さらに、Ｅ基がメチルのとき、これを１,２,４−Ｎ−結合トリアゾールの３位から５位に変えると、効能がかなりに低い化合物が得られる。下記表Ａ２で明らかなように、指定のＮ−結合トリアゾールは、初期抗ウイルスアッセイにおいて、高い効能を示した。

コンパレーター（comparator）化合物の下記表Ａ３−Ａ８で証明されるように、本発明のＮ−結合トリアゾール化合物Ｉａの代謝安定性は意外にも、公開されたアザインドール出願シリーズ（すなわち、引用文献９４および１０６）で保護されるいずれの化合物と比較しても、同等もしくはそれより良好である。
各表で劇的に示されるように、表Ａ２中の化合物に見られるラットにおける低クリアランスおよび高暴露は、意外でかつ予想外であるが、それは従来技術開示の化合物が、何人もが予想するようにはこれらの特性を示さなかったからである。
以下の各表において、用語の意味は以下の通りである：
“ＮＴ”は、試験せずを意味する。
“困難”は、結果の判断（すなわち、ＨＬＭ試験において）ができなかったことを意味する。

結果
表Ａ１：下記表Ａ２−Ａ７のＥＣ_５０の生物学的データキー

表Ａ２：Ｒ_４として意外で優れた特性を持つＮ結合トリアゾール

表Ａ３：コンパレーターとしてＲ_４が他の別置換Ｎ結合トリアゾール

表Ａ４：コンパレーターとしてＲ_４が他の関連Ｎ結合ヘテロアリール

表Ａ５：関連Ｃ結合ヘテロアリール・コンパレーター

表Ａ６：関連４−アザインドール・コンパレーターおよびデータ

表Ａ７：Ｕ.Ｓ.特許６４７６０３４（引用文献９４）の関連コンパレーターおよびデータ

表Ａ７のキーとして参照化合物の構造：

表Ａ８：参照化合物構造２−９

表Ａ９：参照化合物構造１０−１２

表Ａ８およびＡ９中、Ｘ_２およびＸ_４は結合点を示す。

Claims (5)

1. 化合物：
   

   

   および
   

   

   からなる群から選ばれる化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
2. 抗ウイルス有効量の請求項１記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、哺乳類におけるＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳを処置するための医薬組成物。
3. 更に、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーター、およびＨＩＶエントリー・インヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置剤の抗ウイルス有効量を含有する、請求項２記載の医薬組成物。
4. 抗ウイルス有効量の請求項１記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩と、
   ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーター、およびＨＩＶエントリー・インヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置剤の抗ウイルス有効量
   とを組み合わせて含む、ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳを処置するための剤。
5. 該請求項１記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、該ＡＩＤＳ処置剤の投与前、同時または投与後に投与する、請求項４記載の剤。