JP2006504669A - 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献
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2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D.のヨーロッパ特許530907(HIV逆トランスクリプターゼのインヒビターとしてのインドール化合物)
3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.のPCT WO 93 / 01181(抗AIDS医薬の置換インドール化合物の製造)
4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C.のU.S.特許5,424,329(細胞癒着インヒビターのインドール-2-カルボキサミド化合物)
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本発明の第1側面の第1具体例は、下記式Iで示される化合物(その医薬的に許容しうる塩も包含)である。
R1,R2,R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOR56、XR57、−C(O)R7、−C(O)NR55R56、B、DおよびEからなる群から選ばれ、但し、R1〜R4の少なくとも1つはBまたはEから選ばれ、ここで、−−−は炭素−炭素結合または存在せず;
mは1または2;
R6はOまたは存在せず;
AはC1−6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニルまたはナフチル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、−C(O)NH2、C1−6アルキル、−NHC(O)CH3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の1または2つで置換されてよく;
qは0、1または2;
Eは(C1−6)アルキルおよび(C2−6)アルケニルからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキルおよび(C2−6)アルケニルはそれぞれ独立して、必要に応じてフェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、−C(O)NR56R57、−C(O)R57、−SO2(C1−6)アルキルおよび−SO2Phからなる群から選ばれる基で置換されてよく、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、3〜7個の環原子を含有し;
R7,R8,R8a,R8bの場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノまたはジ環式系であって、モノ環式系の場合3〜7個の環原子を含有し、ジ環式系では10個以下の原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ;
R8aはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれる基、ここで、各基はそれぞれ独立して、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜6つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜5つで置換されてよく;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16はそれぞれ独立して、水素および(C1−6)アルキルからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つで置換されてよく;
XはNHもしくはNCH3、OおよびSからなる群から選ばれ;
R40およびR41の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、3〜6個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ、但し、Bが−C(O)NR40R41のとき、R40とR41の少なくとも一方は(a)または(b)の群からは選ばれず;
R42およびR43の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、3〜6個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基;
R46はH、OR57および−NR55R56からなる群から選ばれ;
R47はH、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび(C1−6)アルキルからなる群から選ばれ;
R48およびR49はそれぞれ独立して、水素、(C1−6)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ;
R50はH、(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキルおよびベンジルのそれぞれは、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲン、アミノ、OH、CNまたはNO2の1〜3つで置換されてよく;
R54’は(C1−6)アルキル;
R55およびR56はそれぞれ独立して、水素および(C1−6)アルキルからなる群から選ばれ;および
R57は水素、(C1−6)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれる。
R1が水素;
Qが(a)
Qが(a)と(b)の両方の場合、mが2;
R6が存在せず;
AがC1−6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−NHC(O)CH3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の1または2つで置換されてよく;
―――が炭素−炭素結合;
XがNHまたはNCH3;
R57がHまたは(C1−3)アルキル;および
R55およびR56がそれぞれ独立して、Hまたは(C1−6)アルキル
である式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Aがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニル、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、C1−6アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの1〜2つで置換されてよく;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチル;
Bが−C(O)NR40R41、置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、フェニルは置換され、およびヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
Fが(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、−C(O)R57、ベンジル、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42C(O)−(C3−6)シクロアルキル、−NR42C(O)−アリール、−NR42C(O)−ヘテロアリール、−NR42C(O)−ヘテロ脂環式基、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR42S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR42R43、−C(O)NR42R43および−COOR54からなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、(C1−6)アルコキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはG群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
R40が水素;および
R41が(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはメチル、(C1−3)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換され、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたは(C1−6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42R43および−C(O)NR42R43からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Qが
Bが−C(O)NR40R41またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Qが
R4がB;
Bが−C(O)NR40R41またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Aがフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが−C(O)NR40R41である式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Fが(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、メトキシ、−S(C1−3)アルキル、ハロゲン、−C(O)R57、−C(O)NR42R43、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42C(O)−(C3−6)シクロアルキル、−NR42C(O)−アリール、−NR42C(O)−ヘテロアリール、−NR42C(O)−ヘテロ脂環式基、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR42S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR42S(O)2−(C3−6)シクロアルキル、−NR42S(O)2−アリール、−NR42S(O)2−ヘテロアリール、−NR42S(O)2−ヘテロ脂環式基、−NR42R43、−NR55(C1−3)アルキルNR55R56および−COOR54からなる群から選ばれる式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Aがフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Qが
R3が水素;および
Bが−C(O)NR40R41およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R2がフルオロである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R2がメトキシである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびN−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが−C(O)NH−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−NHC(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NHC(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、ヘテロアリールおよび4、5もしくは6員環式N−ラクタムからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが−C(O)NH−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−NHC(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびN−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが−C(O)NH−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−NHC(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2および−NR55R56からなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Aがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、フェニルまたはヘテロアリールはそれぞれ必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、C1−6アルキルまたはハロゲンの1〜2つで置換されてよく;
--- が炭素−炭素結合;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、0、1または2つのみがメチル;
Bがトリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリミジンおよびオキサジアゾールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
R42R43および−C(O)NR42R43からなる群から選ばれ;
R5が水素;
R6が存在せず;および
R42およびR43がそれぞれ独立して、水素および(C1−6)アルキルからなる群から選ばれるか、またはR42とR43がそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれるヘテロ脂環式基を形成する式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16の1つがメチルで、その他が水素である式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16が共に水素である式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R4がオキサジアゾールである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R4がフルオロ、クロロ、アミノまたはメチル基の1つで置換されたオキサジアゾールである式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R9,R10,R11,R12,R15およびR16が共に水素;
R13およびR14がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチル;
Bが−(O)NR40R41、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R40が水素;および
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチル;
Bが−C(O)R40R41、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
R11,R12,R13およびR14がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチルとなるうる式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
mが2;
R5が水素;
R6が存在せず;
AがC1−6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−NHC(O)CH3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの1または2つで置換されてよく;および
--- が炭素−炭素結合
である式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Eは水素、(C1−C3)アルキル、−O(C1−C3)アルキルおよび−CH2OCH3からなる群から選ばれ;および
R11は水素またはメチルで、ここで、メチルが結合する配置は(R)、但し、R4が1,2,3−トリアゾールのとき、R11は水素である。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明は、それらの混合物に加えて、式Iの化合物の個々のジアステレオマー体やエナンチオマー体も包含する。
本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“C1−6アルキル”とは、他に特定の記載がない限り、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシル等が挙げられる。
“ハロゲン”とは、塩素、臭素、沃素またはフッ素を指称する。
“アルキニル”基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を指称する。
“ヒドロキシ”基とは、−OH基を指称する。
“アルコキシ”基とは、−O−アルキルおよび−O−シクロアルキル基の両方を指称する。
“ヘテロアリールオキシ”基とは、ヘテロアリールを持つヘテロアリール−O−基を指称する。
“ヘテロアリシクロキシ”基とは、ヘテロ脂環式基を持つヘテロ脂環式基−O−基を指称する。
“チオヒドロキシ”基とは、−SH基を指称する。
“チオアルコキシ”基とは、−S−アルキルおよび−S−シクロアルキル基の両方を指称する。
“チオヘテロアリールオキシ”基とは、ヘテロアリールを持つヘテロアリール−S−基を指称する。
“チオヘテロアリシクロキシ”基とは、ヘテロ脂環式基を持つヘテロ脂環式基−S−基を指称する。
“カルボニル”基とは、−C(=O)−R”基を指称し、ここで、R”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環炭素を介して結合)からなる群から選ばれる。
“チオカルボニル”基とは、−C(=S)−R”基を指称する。
“ケト”基とは、−CC(=O)C−基を指称し、ここで、C=Oの片側または両側の炭素はアルキル、シクロアルキル、アリールの炭素、またはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
“トリハロメタンカルボニル”基とは、ZがハロゲンであるZ3CC(=O)−基を指称する。
“C−カルボキシ”基とは、−C(=O)O−R”基を指称する。
“カルボン酸”基とは、R”が水素であるC−カルボキシ基を指称する。
“トリハロメチル”基とは、Zがハロゲン基である−CZ3基を指称する。
“トリハロメタンスルホニル”基とは、Z3CS(=O)2−基を指称する。
“スルフィニル”基とは、−S(=O)−R”基を指称する。
“スルホニル”基とは、−S(=O)2−R”基を指称する。
“S−スルホンアミド”基とは、−S(=O)2−NRxRy基を指称する。
“O−カルバミル”基とは、−OC(=O)NRxRy基を指称する。
“N−カルバミル”基とは、RxOC(=O)NRy基を指称する。
“O−チオカルバミル”基とは、−OC(=S)NRxRy基を指称する。
“アミノ”基とは、−NH2基を指称する。
“C−アミド”基とは、−C(=O)−NRxRy基を指称する。
“C−チオアミド”基とは、−C(=S)NRxRy基を指称する。
環式4、5もしくは6員環N−ラクタムとは、親分子のアミド窒素に結合する1つのアミド基を2個の環原子として含有する4、5もしくは6原子の環を指称する。
“ウレイド”基とは、−NRxC(=O)NRyRy2基(ここで、Ry2はRxおよびRyと同じ定義を有する)を指称する。
“グアニル”基とは、RxRyNC(=N)−基を指称する。
“シアノ”基とは、−CN基を指称する。
“シリル”基とは、−Si(R”)3を指称する。
“ホスホニル”基とは、P(=O)(ORx)2を指称する。
いずれか2個の隣接R基は、共に合して別途、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または最初にこれらのR基を持つ環に縮合する複素環式環を形成してもよい。
本発明化合物と、AIDS抗ウィルス薬、免疫モジュレーター、抗感染薬、HIVエントリー・インヒビターまたはワクチンの組合せの範囲は、上記表のリストに制限されるものでなく、原則として、AIDSの処置に有用ないずれかの医薬組成物との組合せのいずれをも包含することが理解されよう。
式Iの新規アザインドールピペラジンジアミド類縁体の製造手順および抗HIV−1活性について、下記反応式1−64を含め以下に要約する。
以下に示す略語は、そのほとんどが当業者にとって周知の通常のものであって、本発明の詳細な説明および実施例を通じて使用される。使用する略語の幾つかは、以下の通りである。
h = 時間
rt = 室温
mol = モル
mmol = ミリモル
g = グラム
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
DCE = 1,2-ジクロロエタン
CH2Cl2 = ジクロロメタン
TPAP = テトラプロピルアンモニウム パールテネート
THF = テトラヒドロフラン
DEPBT = 3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC = ポリマーに支持された1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
Hunig's Base = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
mCPBA = メタ-クロロ過安息香酸
アザインドール = 1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール = 1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール = 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB = 4-メトキシベンジル
DDQ = 2, 3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン
OTf = トリフルオロメタンスルホンオキシ
PIP-COPh = 1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS = ヘキサメチルジシラシジドナトリウム
EDAC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS = トリメチルシリル
DCM = ジクロロメタン
DCE = ジクロロエタン
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル
TMP-Li = 2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルリチウム
DME = ジメトキシエタン
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ = ベンジルオキシカルボニル
PCC = ピリジニウムクロロクロメート
Me = メチル
Ph = フェニル
本発明は、式Iの化合物、その医薬組成物、およびHIV感染になっているあるいはなり易い患者でのその使用を包含する。式Iの化合物は、その医薬的に許容しうる塩を含む。
式Iの置換アザインドールピペラジンジアミド化合物およびその合成に用いる中間体を製造する一般手順を、以下に示す反応式1−81で説明する。
a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 およびその中の文献。
イミダゾリウム・クロロアルミネート:
本発明者らは、イオン液体1−アルキル−3−アルキルイミダゾリウム・クロロアルミネートが一般に、インドールおよびアザインドール化合物のフリーデル−クラフツ型アシル化の促進に有用であることを見出した。このイオン液体は、塩化1−アルキル−3−アルキルイミダゾリウムと塩化アルミニウムを、好ましくは、1:2または1:3のモル比にて、強攪拌下室温で混合することによって生成する。アザインドールのクロロオキソ酢酸メチルまたはエチルによるアシル化にあって、格別有用なイミダゾリウムクロロアルミネートの1つは、1−エチル−3−メチルイミダゾリウム・クロロアルミネートである。
スキーム1:
関連文献:(1)Welton,T.Chem.Rev.1999,99,2071;(2)Surette,J.K.D.;Green,L.;Singer,R.D.Chem.Commun.1996,2753;(3)Saleh,R.Y.WO0015594。
モノ置換ピペラジン誘導体は、十分に確立された手順、たとえばDesaiら,Ref.27(a)、Adamczykら,Ref.27(b)、Rossenら,Ref.27(c)、およびWangら,27(d)に記載の手順に従って製造することができる。
Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Conversion of the bromide to the fluoro derivative (Step U, Scheme 2A) may be accomplished according to Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577;および Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346.
Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698;およびO'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346.
反応式2Aの工程V、WおよびXはそれぞれ、反応式1の工程B、CおよびDの場合に記載した手順に従って実施される。反応式2Aの各工程は、後記反応式2Bおよび反応式2Cに示されるように、異なる順序で実施されてもよい。
アザインドールとW基の間に1つのカルボニル基が存在する化合物は、Kelarev V.I.;Gasanov S.Sh.;Karakhanov R.A.;Polivin,Yu.N.;Kuatbekova K.P.;Pania M.E.;Zh.Org.Khim 1992,28(12),2561−2568の方法によって製造することができる。この方法で、アザインドール化合物をトリクロロアセチルクロリド/ピリジンと反応させ、次いでKOH/メタノールと反応させて、反応式4で示される3−カルボメトキシアザインドール化合物を得、次いでこれを加水分解して酸とし、HW(C=O)Aとのカップリング反応を行って、1つのカルボニル基がアザインドール成分とW基を連結する式Iの化合物を得る。
反応式9:
反応式10:
2)アザインドールを形成するDDQ酸化
3)フェノール(R2=OH)のメチルエーテルまたはフルオロ、クロロ等への転位
4)R4を官能化するC−7指向基(directing group)の使用またはR4=クロロを 作るN−オキシドおよびPOCl3の形成
5)式Iの化合物への変換
Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283。また下記文献の記載に準じ、硝酸/酢酸も使用しうる:Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700.
Ruefenacht,K.;Kristinsson,H.;Mattern,G;Helv Chim Acta 1976,59,1593の記載の如く、硫酸、次いで硝酸を使用しうる。Coombes,R.G.;Russell,L.W.;J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1974,1751に、ニトロ化に対しチタンベース試薬系の使用が記載されている。アザインドールのニトロ化の他の条件は、下記の文献で見ることができる:Lever,O.W.J.;Werblood H.M.;Russell,R.K.;Synth.Comm.1993,23(9),1315−1320;Wozniak,M.;Van Der Plas,H.C.;J.Heterocycl Chem.1978,15,731.
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F.; Hildebrおよび, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
公知のボロネートまたはスタンナン物質は、商業出所から購入するか、あるいは開示の資料に基づき製造することができる。錫試薬またはボロネート試薬の製造の追加の具体例は、実験セクションに包含される。
アルファクロロ窒素含有複素環または窒素含有複素環のN−オキシドに、アリールまたはヘテロアリール有機金属試薬を直接付加する方法は、アザインドール化合物に適用できることが知られている。幾つかの具体例は、Shiotaniら,J.Heterocyclic Chem.1997,34(3),901−907;Fourmigueら,J.Org.Chem.1991,56(16),4858−4864である。
反応式17の工程2は、アザインドール上のアミノ基の他の官能基への変換のための一般法を記載する。また下記反応式18は、アミノアザインドールの各種中間体および式Iの化合物への転位を示す。
46などのアザインドールのアミノ基は、Sanchez,J.P.;Gogliotti,R.D.;J.Heterocycl.Chem.1993,30(4),855−859に記載の方法に従って、HPF6、NaNO2および水を用いるSanchezの方法により、フルオロに変換できる。アミノ基のフルオロへの変換に有用な他の方法は、Rocca,P.;Marsais,F.;Godard,A.;Queguiner,G.;Tetrahedron Lett.1993,34(18),2937−2940およびSanchez,J.P.;Rogowski,J.W.;J.Heterocycl.Chem.1987,24,215に記載されている。
またアザインドール46のアミノ基は、Raveglia,L.F.;Giardina,G.A.;Grugni,M.;Rigolio,R.;Farina,C.;J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557−559;Talik,T.;Talik,Z.;Ban−Oganowska,H.;Synthesis 1974,293;およびAbramovitch,R.A.;Saha,M.;Can.J.Chem.1966,44,1765に記載のジアゾ化およびブロミド置換により、ブロミドに変換することができる。
1)アミノ基のハライド、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシへの変換
2)ハライドまたはトリフレート(ヒドロキシから)を介してアリールまたはヘテロア リールにカップリング
または
シアノ(ニトリル)、あるいは酸、次いで式Iの化合物への変換
3)オキソピペラジン酢酸の設置
なお、工程2と3を適宜逆にしてもよい。
反応式19:
反応式20:
インドールのインドリンへの変換は、当該分野で周知であり、開示の通りまたはSomei,M.;Saida,Y.;Funamoto,T.;Ohta,T.,Chem.Pharm.Bull.1987,35(8),3146−54;M.Iwaoら,Heterocycles 1992,34(5),1031;およびAkagi,M.;Ozaki,K.,Heterocycles 1987,26(1),61−4に記載の方法によって実施できる。
シアノ中間体62のカルボン酸中間体63への変換は、反応式22の工程2または反応式23の工程a12に示されている。ニトリルの酸への変換の多くの方法は当該分野で周知であり、採用することができる。反応式22の工程2または中間体65の中間体66への変換の適当な条件は、水酸化カリウム、水、およびエタノールなどの水性アルコールを用いる。典型例として、反応液は還流温度で1〜100h加熱しなければならない。加水分解の他の手順としては、下記文献記載のものが挙げられる。
次に酸中間体66(反応式23)を、当該分野で周知の条件でエステル化する。たとえば、酸をエーテル、ジオキサンまたはTHFなどの不活性溶媒中、ジアゾメタンと反応させて、メチルエステルを得る。次いで中間体67を反応式2に記載の手順に従って、中間体68に変換しうる。次いで中間体68を加水分解して、中間体69を得る。
反応式26:
工程I(NH2の場合)
Shiotani,S.;Taniguchi,K.;J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),493−499;Boogaard,A.T.;Pandit,U.K.;Koomen,G.J.;Tetrahedron 1994,50(8),2551−2560;Rivalle,C.;Bisagni,E.;Heterocycles 1994,38(2),391−397;Macor,J.E.;Post,R.;Ryan,K.;J.Heterocycl.Chem.1992,29(6),1465−1467。
工程J
反応式28:
反応式30:
方法1:
酸中間体、たとえば69(1当量、0.48ミリモル)、適当なアミン(4当量)およびDMAP(58mg、0.47ミリモル)の混合物をCH2Cl2(1mL)に溶解し、これにEDC(90mg、0.47ミリモル)を加える。得られる混合物をrtで12h振とうし、次いで減圧蒸発する。残渣をMeOHに溶解し、分取逆相HPLC精製に付す。
THF(0.5mL)中の適当なアミン(4当量)およびHOBT(16mg、0.12ミリモル)の混合物に、酸中間体、たとえば69(25mg、0.06ミリモル)およびNMM(50μL、0.45ミリモル)を加えた後、EDC(23mg、0.12ミリモル)を加える。反応混合物をrtで12h振とうする。揮発分を減圧蒸発し、残渣をMeOHに溶解し、分取逆相HPLC精製に付す。
DMF(0.5mL)中の酸中間体、たとえば69(0.047ミリモル)、アミン(4当量)およびDEPBT(Li,H.;Jiang,X.;Ye,Y.;Fan,C.;Todd,R.;Goodman,M.;Organic Letters 1999,1,91に従って製造、21mg、0.071ミリモル)の混合物に、TEA(0.03mL、0.22ミリモル)を加える。得られる混合物をrtで12h振とうし、次いでMeOH(2mL)で希釈し、分取逆相HPLCで精製する。
方法4:
無水THF(2mL)中の酸中間体、たとえば69(0.047ミリモル)および8.5mg(0.052ミリモル)の1,1−カルボニルジイミダゾールの混合物を、窒素下で加熱還流する。2.5h後、0.052ミリモルのアミンを加え、加熱を続ける。さらに還流で3〜20h後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィーで精製して、式Iの化合物を得る。
Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.ら; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
Yutilov, Y.M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; and Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285.
反応式31の工程Fは、下記文献記載の手順に従って果たしうる:Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.
Klemm, L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357;およびHodgson, H. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.
アザインドールへのフッ素置換基の導入(反応式31の工程G)は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる:
Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940;およびSanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.
Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L.F.; GiardinaI, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
アザインドールへの臭素置換基の導入(反応式31の工程G)は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる:
Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
反応式34:
またアルデヒドを金属またはグリニヤル(アルキル、アリールまたはヘテロアリール)と反応させて、第2アルコールを生成することができる。これらは意図した効果を有するものか、あるいはたとえばTPAPまたはMnO2またはPCCで酸化してケトンとすることにより、式Iのケトンを得ることができ、これは治療に利用でき、あるいは金属試薬と反応させて第3アルコールを得るかまたは別法として、ヒドロキシルアミン塩酸塩/エタノール性溶剤との反応によってオキシムに変換することができる。別法として、アルデヒドを還元性アミノ化により、ベンジルアミンに変換することができる。Tosmic試薬によるオキサゾール形成の一例が、下記反応式35に示される。また同じ反応は、アルデヒドの他の位置や5および6アザインドールシリーズでも起こる。
反応式37:
反応式39:
反応式40:
(1)Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2)Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.
(3)Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
反応式41:
工程B”'は、下記文献記載の方法に従って、シアノ誘導体を付与するシアノ化カリウムによる置換を示す:
Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935またはKawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946.
またTMSCNおよびIwao,M.;Motoi,O.;Tetrahedron Lett.1995,36(33),5929−5932に記載のテトラブチルアンモニウムフルオリド源を用い、同じ転位を実施できる。またシアン化ナトリウムも利用できる。
Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)2 and then camphorsulfonyloxaziridine or another oxaziridine;およびDavis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.
Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059.A preferred method for step E''' is that of Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114
アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化のための、Corson B.B.;Dodge,R.A.;Harris,S.A.;Hazen,R.K.;Org.Synth.1941,1,241に記載の方法は、酸化体としてKMnO4を用いる。アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化のための他の方法としては、下記文献記載の方法が挙げられる:
Hunaeus, ; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; およびClaisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172;およびOhmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390.
N−オキシドのシアン化が、反応式45の工程J'に示され、下記文献記載に従って果たしうる:
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606およびSuzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172.
Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009;およびEl Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.
反応式45の工程L'は、シアノ誘導体からの式Iのアミド化合物の製造に利用できる方法を示し、下記文献記載の手順に従って果たしうる:
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397;およびMacor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.
Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014およびBhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (using t-Buli, or s-buli, THF);またはStanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (using t-Buli).
このように形成した中間体は次に、反応式46の工程Bで示されるように、下記文献記載の手順に従って環化することにより、アザインドールを形成することができる:
Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (using. TiCl3, Zn, DME); or Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (using Zn, excess Tms-Cl, TiCl3 (cat.), MeCN).
Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161[use of HCl (conc)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (use of ZnCl2, p-Cymene);およびClemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313;
Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (use of NaOH, DMSO); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (use of. NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (use of 2.5 equiv. CuCl, 3.5 equiv. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (use of KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (use of tBu-OK, THF).
Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (use of H2, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (use of H2, Pd-C (cat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (use of SnCl2, HCl, Et2O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [use of Na2S2O6, THF/EtOH/H2O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (use of TiCl3, NH4Oac, acetone, H2O).
Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; and Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391.
反応式50の工程E’は、下記文献記載の手順に従って実施できる:
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.ら; Heterocycles 1987, 26, 875; and Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421.
Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104;およびChriste, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559.
フェノールのクロロ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施できる:
Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.;ら; Chem. Ber. 1962, 95, 523; and Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022.
フェノールのブロモ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施しうる:
Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964;およびTayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.
反応式57:
反応式59:
反応式61:
反応式62:
一般:出発物質および先駆物質の追加の製造は、WangらのU.S.特許出願09/912,710(2001年7月25日出願)(2001年1月18日出願のU.S.同時係属出願09/765,189、放棄、PCT WO01/62255に対応)に含まれている。
化学
全ての液体クロマトグラフィー(LC)データは、SPD−10AV UV−Vis検出器を用いるShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフにて、LC用のMicromass Platformを電気噴霧モードで用いて測定したマススペクトロメトリー(MS)データと共に記録した。
カラム A: YMC ODS-A S7 3.0x50 mm カラム
カラム B: PHX-LUNA C18 4.6x30 mm カラム
カラム C: XTERRA ms C18 4.6x30 mm カラム
カラム D: YMC ODS-A C18 4.6x30 mm カラム
カラム E: YMC ODS-A C18 4.6x33 mm カラム
カラム F: YMC C18 S5 4.6x50 mm カラム
カラム G: XTERRA C18 S7 3.0x50 mm カラム
カラム H: YMC C18 S5 4.6x33 mm カラム
カラム I: YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 mm カラム
カラム J: XTERRA C-18 S5 4.6x50mm カラム
カラム K: YMC ODS-A C18 4.6x33mm カラム
カラム L: Xterra MS C18 5uM 4.6x30mm カラム
カラム M: YMC ODS-A C18 S3 4.6x33mm カラム
勾配: 100% 溶媒 A / 0% 溶媒 Bから0% 溶媒 A / 100% 溶媒 B
溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA;およびRt (分)
勾配時間:2分
保持時間 1分
流速: 5mL/分
検出器波長:220 nm
溶媒A: 10% MeOH / 90% H2O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒B: 10% H2O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸
勾配: 100% 溶媒 A / 0% 溶媒 B to 0% 溶媒 A / 100% 溶媒 B
溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA; およびRt (分)
勾配時間:4分
保持時間 1分
流速: 4mL/分
検出器波長:220 nm
溶媒 A: 10% MeOH / 90% H2O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒 B: 10% H2O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸
分取HPLC法(すなわち、化合物精製)
精製法:20分にわたる初期勾配(40%B/60%A)ランプから最終勾配(100%B/0%A)、3分間保持(100%B/0%A)
溶媒 A: 10% MeOH / 90% H2O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒 B: 10% H2O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸
カラム: YMC C18 S5 20x100 mm カラム
検出器波長:220 nm
先駆物質の製造:
5−アザインドールへの別ルート:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C7H6ClN2: 153.02; 実測値: 152.93. HPLC 保持時間: 0.43 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C14H13N2O: 225.10; 実測値: 225.02. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C7H5BrClN2:
230.93; 実測値: 231.15. HPLC 保持時間: 1.62 分 (カラム B).
B)POCl3/DMF,110℃
C)ビニルマグネシウムブロミド、THF、−78℃〜−20℃
工程Aにおいて、化合物zz1’(1.2g、0.01モル)を室温で、硫酸(2.7mL)に溶解する。化合物zz1’の溶液に、予め混合した発煙硝酸(1mL)と硫酸を5〜10℃で滴下する。次いで反応混合物を85℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷(20g)に注ぐ。黄色固体沈殿物を濾取し、水洗し、風乾して1.01gの化合物zz2’を得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C7H5ClFN2: 171.10; 実測値: 171.00. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C7H5ClFN2: 171.10; 実測値: 171.00. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
方法A: MeOH(16mL)中の4−ブロモ−7−クロロ−6−アザインドール(1g)、CuI(0.65g)およびNaOMe(メタノール中25%、4mL)の混合物を密封チューブ中、110〜120℃で16時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を1N−HClでpH7に中和する。水溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出する。次いでコンバインした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.3gの4−メトキシ−7−クロロ−6−アザインドール(先駆物質2e)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C8H8ClN2O: 183.03; 実測値: 183.09. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C7H6BrN2: 197.97; 実測値: 197.01. HPLC 保持時間: 0.50 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C7H6ClN2: 153.02; 実測値: 152.90. HPLC 保持時間: 0.45 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C8H8ClN2: 167.04; 実測値: 166.99. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C7H5BrFN2: 214.96; 実測値: 214.97. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 269, 271, HPLC Rt = 1.223.
1H NMR: (CDCl3) δ 10.75 (b s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC Rt = 1.670.
1H NMR: (DMSO-d6) 12.30 (b s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.0, 1H), 6.71 (d, J = 3.0, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 231, 233, 235; HPLC Rt = 1.833.
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s,1H), 7.84 (s,1H), 7.12 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). LC/MSは所望のM+Hを示す
メチル(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセテート(先駆物質3a)の製造は、反応式1の工程Bの具体例である。CH2Cl2(100mL)中のAlCl3(2.2g、16.3ミリモル)の懸濁液に、7−クロロ−6−アザインドール(先駆物質2a)(0.5g、3.3ミリモル)を加える。撹拌をrtで10分間続けてから、メチルクロロオキソアセテート(2.0g、16.3ミリモル)を滴下する。反応液を8h撹拌する。氷冷NH4OAc水溶液(10%、200mL)で反応を抑える。水性相をCH2Cl2(100mL×3)で抽出する。コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。先駆物質3aのメチル(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセテート:
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C10H8ClN2O3: 239.02; 実測値: 238.97. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C10H9N2O3: 205.06; 実測値: 205.14. HPLC 保持時間: 0.49 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C17H15N2O4: 311.10; 実測値: 311.04. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C12H12ClN2O4: 283.05; 実測値: 283.22. HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム B).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C10H7ClFN2O3: 257.01; 実測値: 257.00. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C10H8ClN2O3: 239.02; 実測値: 238.97. HPLC 保持時間: 0.60 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C11H10ClN2O3: 253.04; 実測値: 252.97. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム B).
カリウム(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセテート(先駆物質4a)の製造は、反応式1の工程Cの具体例である。粗メチル(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセテート(先駆物質3a)と、過剰のK2CO3(2g)を、MeOH(20mL)およびH2O(20mL)に溶解する。8h後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、200mgのカリウム(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセテートを得る。
MS m/z: 対応酸の(M+H)+ 観察, 計算値: C9H6ClN2O3 : 225.01; 実測値: 225.05. HPLC 保持時間: 0.83 分 (カラム A).
MS m/z: 対応酸の(M+H)+ 観察, 計算値: C9H7N2O3: 191.05; 実測値: 190.99. HPLC 保持時間: 0.12 分 (カラム A).
MS m/z: (M-K+H)+ 計算値: C16H13N2O4: 297.07; 実測値: 297.04. HPLC 保持時間: 1.00 分 (カラム A).
MS m/z: 化合物4dの対応酸の(M+H)+, (M-K+H)+ 計算値: C10H8ClN2O4: 255.02; 実測値: 255.07. HPLC 保持時間: 0.74 分 (カラム A).
(M-K+H)+ 計算値: C9H6ClN2O3: 225.01; 実測値: 225.27. HPLC 保持時間: 0.33 分 (カラム A).
(M-K+H)+ 計算値: C10H8ClN2O3: 239.02; 実測値: 238.94. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム B).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.45 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.
MS m/z: 化合物4gの対応酸の(M+H)+, (M-K+H)+ 計算値: C9H5BrFN2O3: 286.95; 実測値: 286.94. HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム A).
1H NMR: (DMSO-d6) 14.25 (b s, 1H), 13.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 303, 305, 307; HPLC Rt = 1.360.
1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)オキソアセチル]ピペラジン(先駆物質5)の製造は、反応式1の工程Dの具体例である。カリウム7−クロロ−6−アザインドール3−グリオキシレート(先駆物質4a)(100mg、0.44ミリモル)、3−(R)−メチル−1−ベンゾイルピペラジン(107mg、0.44ミリモル)、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(DEPBT)(101mg、0.44ミリモル)およびHunig塩基(ジイソプロピルエチルアミン、0.5mL)を、5mLのDMF中でコンバインする。混合物をrtで8h撹拌する。DMFを減圧で蒸発除去し、残渣をShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、1−(ベンゾイル)−3−(R)−メチル−4−[(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]−ピペラジン(70mg、39%)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H20ClN4O3: 411.12; 実測値: 411.06. HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H20ClN4O4: 427.12; 実測値: 427.12. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C22H22ClN4O4: 441.13; 実測値: 441.17. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H20ClN4O3 411.12, 実測値: 411.04. HPLC 保持時間: 1.10 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C22H22ClN4O3 425.24, 実測値: 425.04. HPLC 保持時間: 1.72 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H20BrN4O3: 455.07; 実測値: 455.14. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C20H18BrN4O3: 441.06; 実測値: 441.07. HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H21N4O3: 377.16; 実測値: 377.10. HPLC 保持時間: 0.88 分 (カラム A).
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ 415 観察; 保持時間 1.247 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム; 開始 %B = 0, 最終 %B = 100, 勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分; 検出器波長 = 220 nm.
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42, 8.37 (s, s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.45 (m, 5H), 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ 429 観察; 保持時間 1.297 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム; 開始 %B = 0, 最終 %B = 100, 勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分; 検出器波長 = 220 nm.
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C20H18ClN4O3: 397.11; 実測値: 396.97. HPLC 保持時間: 2.37 分 (カラム F, 勾配時間 = 3 分, 流速 = 4 ml/分).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.63 - 7.45 (m, 7 H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 2.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C20H19ClN5O4: 428.11; 実測値: 428.11. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C20H19BrN5O3: 456.07; 実測値: 456.11. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.63 - 7.36 (m, 7H), 5.02 - 3.06 (m, 7H), 1.42 - 1.26 (m, 3H).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.68 - 7.52 (m, 6H), 4.94 - 2.69 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C20H18BrFN5O3: 474.06; 実測値: 474.23. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80 - 3.30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値: C20H18ClN4O3: 397.11; 実測値: 397.02. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
DMF(40mL)中の先駆物質4j酸(2.4g、7.9ミリモル)の溶液に、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(DEPBT、5.96g、19.9ミリモル)、ベンゾイルピペラジン塩酸塩(2.71g、11.9ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14mL、80.4ミリモル)を加える。混合物を周囲温度で16h攪拌する。次いで反応混合物に水(400mL)を加え、EtOAc(300mL×4)で抽出する。コンバインした抽出物を減圧蒸発して、茶色がかった残渣を得、これをMeOHと共にトリチュレートして、標記化合物を白色固体で得る(2.8g、74%)。
1H NMR: (DMSO-d6) 13.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (b s, 5H), 3.80 - 3.35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477, 479; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.953.
1H NMR: (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471, 473, 475; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.543.
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C19H24ClN4O5: 423.14; 実測値: 423.07 HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C23H27N6O5: 467.20; 実測値: 467.47. HPLC 保持時間: 1.57 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C18H19N6O5: 367.15; 実測値: 367.06. HPLC 保持時間: 0.91 分 (カラム M).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H21ClN5O4: 442.13; 実測値: 442.11. HPLC 保持時間: 1.01 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H21ClN5O4: 442.13; 実測値: 442.23. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H21ClN5O4: 442.13; 実測値: 442.15. HPLC 保持時間: 0.87 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C22H22ClN4O4: 441.13; 実測値: 441.46. HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム C).
20mgの1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(先駆物質5h)(0.053ミリモル)を、CH2Cl2(2mL)に溶解する。次いで該溶液に、18mgのmCPBA(0.11ミリモル)を加え、反応液をrtで12h攪拌する。CH2Cl2を減圧で蒸発除去し、残渣をShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、上記化合物を得る(5.4mg、26%)。
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H21N4O4: 393.16; 実測値: 393.11. HPLC 保持時間: 0.90 分 (カラム A).
1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(6−オキシド−6−アザインドール−3−イル)オキソアセチル]ピペラジン(先駆物質6)(25mg、0.064ミリモル)の溶液に、過剰のMeMgI(THF中3M、0.21mL、0.63ミリモル)を加える。反応混合物をrtで攪拌し、次いでMeOHで反応を抑える。溶媒を減圧除去し、残渣をMeOHで希釈し、Shimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、上記化合物を得る(6.7mg、27%)。これは単一の異性体であるが、位置化学は最終的には指定されていない。
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C22H23N4O3: 391.18; 実測値: 391.17. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C27H25N4O3: 453.19; 実測値: 454.20. HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C21H21N4O3 391.18, 実測値: 391.15. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
ジオキサン/水(100:1)中の1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(5−クロロ−7−メチル−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(1.78g)およびSeO2(4.7g)の混合物を、10時間還流する。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を、溶離剤としてEtOAcおよびMeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、先駆物質10(350mg)および先駆物質11(410mg)を得る。
MS m/z:(M+H)+,C22H20ClN4O4として計算値439.12,実測値439.01、HPLC保持時間:1.37分(カラムA)
先駆物質11の1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(5−クロロ−7−ヒドロキシカルボニル−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C22H20ClN4O5: 455.11, 実測値: 455.10. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム A).
先駆物質12の1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(7−カルボニル−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン:
MS m/z:(M+H)+,C22H21N4O4として計算値405.16,実測値405.14、HPLC保持時間:0.91分(カラムA)
先駆物質13の1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(7−ヒドロキシカルボニル−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値: C22H21N4O5: 421.15, 実測値: 421.09. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
以下に示す先駆物質の錫物質とホウ素物質を商業出所から購入することができ、いずれの処理もせずに使用した(下記表I−1)。
先駆物質14−1〜14−65
以下に示す公知の錫物質およびホウ素物質は、いずれの改変もされていない、参考文献に記載の手順に従って製造することができた(下記表I−2)。
乾燥THF(180mL)中の2,2,4,4−テトラメチルピペリジン(1.4g)の溶液に−78℃にて、n−ブチルリチウム(1.6M、6.25mL)を加えて、TMP−Li(2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル・リチウム)を製造する。次いで溶液を0℃に加温せしめ、0℃で15分間攪拌し、次いで−78℃に冷却する。該溶液に2,3−ジクロロピラジン(1.35g)を加えた後、2時間経ってトリ−n−ブチルチンクロリド(3.25g)を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2,3−ジクロロ−5−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピラジン(1g)を得る。
水素化トリ−ブチルチン(2.2mL)およびLDA(リチウムジイソプロピルアミド、2M、4.09mL)から、乾燥THF(20mL)中0℃にてトリ−n−ブチルスタンニル・リチウムを製造する。次いでトリ−n−ブチルスタンニル・リチウム溶液を−78℃に冷却し、これに2−ブロモピリミジン(1g)を加える。次に反応混合物を8時間にわたって室温まで加温せしめる。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリミジン(190mg)を得る。
密封チューブにて、2−アミノ−6−クロロ−ピラジン(1g)、ビス(トリ−ブチルチン)(3.92mL)およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム(Pd(Ph3P)4)(100mg)をジオキサン(10mL)中でコンバインする。反応液を110〜120℃で10h加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを20mLの水に注ぐ。溶液をEtOAc(20mL×4)で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2−アミノ−6−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピラジン(0.5g)を得る。
THF(30mL)中の2−アミノ−5−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピラジン(0.2g)の溶液に室温にて、NaH(60%、20mg)を加える。混合物を室温で30分間攪拌後、これにメチルスルホニルクロリド(63mg)を加える。反応混合物を室温で8時間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2−メチルスルホニルアミノ−5−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピラジン(20mg)を得る。
先駆物質14−70〜14−129は、以下に示す一般手順Tin−01〜Tin−05に従って製造する(下記表I−3)。
一般手順Tin−01:
溶媒=THF、ジエチルエーテルまたはDME
R=メチルまたはブチル
塩基=n−BuLi、s−BuLiまたはt−BuLi
溶媒=THF、エーテルまたはDME
R=メチルまたはブチル
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる溶媒中のn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムから選ばれる塩基(1.1当量)の溶液(溶媒1mL当り約0.05ミリモル塩基の濃度)に−78℃にて、適当なアリールもしくはヘテロアリールブロミドまたはアリールもしくはヘテロアリールヨージド基質(1.0当量)を加える。反応混合物を−78℃で、金属−ハロゲン交換によりアニオンの生成に適する期間にわたって攪拌し、次いでこれに塩化トリ−n−ブチルチンまたは塩化トリメチルチン(1.1当量)を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナンを得る。
溶媒=THF、ジエチルエーテルまたはDME
R=メチルまたはブチル
THF、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる乾燥溶媒(20mL)中0℃にて、水素化トリ−n−ブチルチンまたは水素化トリメチルチン(1.3当量)およびLDA(リチウムジイソプロピルアミド、1.3当量)から、それぞれトリ−n−ブチルスタンニル・リチウムまたはトリメチルスタンニルリチウム(1.3当量)を、溶媒1mL当り約0.4ミリモルのアルキルスタンニル・リチウムの濃度で製造する。次いでトリ−n−ブチルスタンニル・リチウムまたはトリメチルスタンニル・リチウム溶液を−78℃に冷却し、これに適当なハロアリールまたはハロヘテロアリール基質(1.0当量)を加える。次いで反応混合物を8時間にわたって室温まで加温せしめる。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン先駆物質を得る。
溶媒=ジオキサンまたはトルエン
R=メチルまたはブチル
密封チューブにて、適当なアリールまたはヘテロアリール基質(1.0当量)、ビス(トリ−ブチルチン)またはヘキサメチルジチン(1.0当量)およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム(Pd(Ph3P)4)(1.0モル%)を、ジオキサンまたはトルエン(10mL)中でコンバインする。反応液を110〜120℃で10h加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを水に注ぐ。溶液を酢酸エチルで抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン生成物を得る。
以下に示す一般反応式は、スタンナンが反応性環NH基または反応性環外アミノ、ヒドロキシもしくはチオール基を有するスタンナン先駆物質の誘導化法を示す。出発スタンナンを適当な溶媒中塩基で処理し、次いで適当な求電子体、たとえばアルキルハライド、酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート等と反応させる。
E=R'−、R'C(O)−、R'OC(O)−、R'R"NC(O)−、R'SO2−、R'NC(O)−、R'NS(O)−、R'NCNR"
溶媒=CH2Cl2、THF、ジエチルエーテル、DMF
R=メチルまたはブチル
X=NH、OまたはS
塩基=NaH、BuLi、LDK、K2CO3、Et3N、DBU、DMAP、NaHMDS
表I−4
注3:t−BuLi/THFを用い、−78℃にて1−メチル−4−ヨードイミダゾール(Takahashi,Kazuyuki;Kirk,Kenneth L.;Cohen,Louis A.Lab.Chem.Natl.Inst.Arthritis Diabetes Dig.Kidney Dis.,Bethesda,MD,USA.J.Labelled Compd.Radiopharm.(1986),23(1),1−8により製造)のメタレーションおよびBu3SnClでクエンチ。El Borai,M;Moustafa,A.H.;Anwar,M.;Abdel Hay,F.I.、ブロモ誘導体はPol.J.Chem.(1981),55(7−8),1659−65に記載され、トランスメタレーションで錫試薬を生成するのに使用できる。
a.2−ブロモ−5−置換−ピラジン、5−ブロモ−2−置換−チアゾール、2−置換−チアゾール、4−クロロ−6−置換−ピリミジンおよび5−ブロモ−2−置換−ピリミジンの製造
フラスコにて、適当なピラジン(1.0当量)および過剰量の求核試薬、たとえばアミンまたはナトリウムアルコキシドを、水もしくはTHFなどの溶媒中または溶媒なしでコンバインする。反応液を室温または加熱下で1〜3日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、精製せずに他の工程に用いる。
フラスコにて、工程1で得た粗ピラジン誘導体(1.0当量)および過剰量の求核試薬、たとえばアミンまたはナトリウムアルコキシドを、水もしくはTHFなどの溶媒中または溶媒なしでコンバインする。反応液を室温または加熱下で1〜3日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、精製せずに他の工程に用いる。
フラスコにて、工程2で得た粗ピラジン誘導体(1当量)を塩化メチレンに溶解する。次いで混合溶液に、少し過剰の臭素を加える。反応液を室温で10時間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
1H NMR (300Hz, CHCl3): 8.83 (s, 1H); 2.62 ( s, 3H); 2.04 - 0.79 (m, 27H).
LC/MS: ( ES+) M/Z (M+H)+ = 418, RT = 2.29分.
1H NMR: (CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 7.31 (dd, J = 17.3, 11.3, 1H), 6.50 (d, J = 17.3, 1H), 5.97 (d, J = 11.3, 1H), 3.97 - 3.38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 423, 425; HPLC Rt = 1.887.
1H NMR: (CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (b s, 5H), 3.82 - 3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 435, 437; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 2.123.
1H NMR: (CD3OD) 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (b s, 5H), 3.95 - 3.41 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 440, 442; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.820.
AcOH(0.5mL)およびAc2O(1.0mL)の混合物中の先駆物質15(6mg、13μモル)の懸濁液に0℃にて、亜硝酸ナトリウム(17mg、246μモル)を加える。反応混合物を0℃で30分間、次いで周囲温度で1時間撹拌する。MeOH(4mL)の添加後、反応混合物を分取逆相HPLCで精製して(下記条件使用:開始B15%、最終B80%、勾配時間=15分、流速=25mL/分、カラム:YMC C18 5μm、20×100mm、画分収集:9.48−10.03分)、標記化合物のTFA溶媒化合物を得る。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.0, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, 水ピークと重複, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441, 443; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.530. Ref: アミド加水分解: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 およびその引用文献.
N−(ベンゾイル)−2−メチルピペラジン(先駆物質17a)を、Ref.90(b)に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.47 (m, 5H), 3.30-2.70 (m, 7H), 1.36 (d, 3H, J = 6.90 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ171.0, 135.4, 129.7, 128.5, 126.3, 48.5, 44.3,14.5;2 HRMS m/z: (M+H)+ 計算値 C12H17N2O 205.1341, 実測値 205.1341.
(R)−N−(ベンゾイル)−2−メチルピペラジン(先駆物質17b)を、Ref.90(b)に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.41 (m, 5H), 3.31-2.70 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C12H17N2O: 205.13; 実測値 205.16. HPLC 保持時間: 0.51 分 (カラム L).
(S)−N−(ベンゾイル)−2−メチルピペラジン(先駆物質17c)を、Ref.90(b)に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.41 (m, 5H), 3.31-2.72 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C12H17N2O: 205.13; 実測値 205.16. HPLC 保持時間: 0.50 分 (カラム L).
注2)シグナルの重複に基づき、幾つかの炭素ピークを見落とす
N−(ベンゾイル)−2−エチルピペラジン(先駆物質17d)を、Ref.90(b)に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.49 (m, 5H), 3.34-2.80 (m, 7H), 2.10-1.70 (m, 2H), 0.85 (b, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ171.5, 135.1, 129.8, 128.5, 126.5, 48.5, 46.0, 43.9, 21.8, 9.6;2 HRMS m/z: (M+H)+ 計算値 C13H19N2O 219.1497, 実測値 219.1501.
実施例1
1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(7−(4−フルオロフェニル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジンの製造は、反応式15に記載の工程Eの具体例である。
密封チューブにて、1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(先駆物質5a)(20mg、0.049ミリモル)、4−フルオロフェニルボロン酸(先駆物質14a−9)(8.2mg、0.059ミリモル)、Pd(Ph3P)4(5mg)およびK2CO3(20mg、0.14ミリモル)を、1.5mLのDMFおよび1.5mLの水中でコンバインする。反応液を110〜120℃で10h加熱する。混合物をrtに冷却後、これを20mLの水に注ぐ。溶液をEtOAc(20mL×4)で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して、残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(7−(4−フルオロフェニル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン化合物(1.8mg、7.9%)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24FN4O3: 471.18; 実測値 471.08. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).
実施例2〜14は、実施例1の製造に類する以下に示す一般法に従って製造した。
アザインドールと芳香族ホウ素試薬のカップリングの代表的手順:
密封チューブにて、適当に置換したアザインドール先駆物質(0.049ミリモル)、適当なボロン酸誘導体(0.059ミリモル)、Pd(Ph3P)4(5mg)およびK2CO3(20mg、0.14ミリモル)を、1.5mLのDMFおよび1.5mLの水中でコンバインする。反応液を110〜120℃で10h加熱する。混合物をrtに冷却後、これを20mLの水に注ぐ。溶液をEtOAc(20mL×4)で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、所望の化合物を得る。
実施例2
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24FN4O3: 473.14; 実測値 473.13. HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24ClN4O3: 482.22; 実測値 482.25. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム B).
実施例4
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24ClN4O3: 483.17; 実測値 483.10. HPLC 保持時間: 1.00 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N4O5: 497.18; 実測値 497.03. HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム B).
実施例6
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O4: 443.17; 実測値 443.12. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21N4O4: 429.16; 実測値 428.98. HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム A).
実施例8
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H23N4O4: 479.17; 実測値 479.09. HPLC 保持時間: 1.67 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.10. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
実施例10
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22N5O3: 440.17; 実測値 440.10. HPLC 保持時間: 0.97 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22N5O3: 490.19; 実測値 490.09. HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム B).
実施例12
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O5: 515.20; 実測値 515.28. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム B).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 - 3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H35N6O6: 531.20; 実測値 531.26. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.32. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
実施例15,1−ベンゾイル−4−[(4−メトキシ−7−(2−(1,1−ジメチルエチルアミノカルボニル)−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)オキソアセチル]ピペラジンの製造は、反応式15に記載の工程Eの具体例である。
密封チューブにて、1−ベンゾイル−4−[(7−クロロ−4−メトキシ−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(先駆物質5b)(20mg)、2−(1,1−ジメチルエチルアミノカルボニル)−5−トリブチルスタンニル−ピラジン(1.2当量、27mg)およびPd(Ph3P)4(1mg)を、1.5mLのジオキサン中でコンバインする。反応液を110〜120℃で10h加熱する。混合物を室温に冷却後、これを5mLの水に注ぐ。溶液をEtOAc(5mL×4)で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、1−ベンゾイル−4−[(4−メトキシ−7−(2−(1,1−ジメチルエチルアミノカルボニル)−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン化合物(1mg)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H32N7O5: 570.25; 実測値 570.43. HPLC 保持時間: 1.83 分 (カラム B).
実施例16〜54は、実施例15の製造の場合に記載した方法に類する以下に示す一般手順に従って製造した。
アザインドールと芳香族錫試薬のカップリングの代表的手順:
密封チューブにて、適当なアザインドール(0.049ミリモル)、適当なスタンナン(0.059ミリモル)およびPd(Ph3P)4(1mg)を、1.5mLのジオキサン中でコンバインする。反応液を110〜120℃で10h加熱する。混合物をrtに冷却後、これを5mLの水に注ぐ。溶液をEtOAc(5mL×4)で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、所望化合物を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.17. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 441.17; 実測値 441.07. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O3: 454.19; 実測値 454.17. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22N5O3: 440.17; 実測値 440.07. HPLC 保持時間: 1.40 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 460.14; 実測値 460.15. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20N5O3S: 446.13; 実測値 446.03. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.28. HPLC 保持時間: 1.18 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.26. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19: 実測値 486.24. HPLC 保持時間: 1.19 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.19. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 470.19. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.18; 実測値 473.27. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4: 472.20; 実測値 470.26. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22FN6O3: 461.17; 実測値 461.24. HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム A).
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 3.84 - 3.38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O3: 459.16; 実測値 459.25. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 471.18; 実測値 471.17. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.26. HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21N6O3: 441.17; 実測値 441.22. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 476.14; 実測値 476.20. HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.17. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21FN5O3S: 478.13; 実測値 478.13. HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20FN6O3: 447.16; 実測値 447.15. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O4: 459.18; 実測値 459.21. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.20. HPLC 保持時間: 1.61 分 (カラム A).
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.26 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 4.72 - 3.12 (m, 7H), 1.40 - 0.91 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22FN6O3: 473.17; 実測値 473.17. HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O3: 459.16; 実測値 459.14. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O5: 515.20; 実測値 515.28. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム B).
MS m/z: (M+Na)+ 計算値 C25H20Cl2NaN6O3: 545.09; 実測値 545.29. HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O5S: 520.17; 実測値 520.24. HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.31. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O6S: 564.17; 実測値 564.21. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O6: 532.19; 実測値 532.12. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.29. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H25N6O4S: 477.13; 実測値 477.22. HPLC 保持時間: 0.98 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.16. HPLC 保持時間: 0.98 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.16. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 460.14; 実測値 460.26. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4S: 504.17; 実測値 4504.18. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N7O5: 514.78; 実測値 514.22. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム B).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H21N8O3: 445.17; 実測値 445.16. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム B); カラム B: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm.
ジクロロメタン(10mL)中の先駆物質13(267mg)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(248mg)、四臭化炭素(844mg)、ピリジン(202mg)およびトリフェニルホスフィン(668mg)の混合物を、室温で10時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−(ベンゾイル)−3−(R)−メチル−4−[(7−(メトキシメチルアミノ)カルボニル]−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(56mg)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H26N5O5: 464.19; 実測値 464.25. HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H25ClN5O5: 498.15; 実測値 498.12. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム A).
実施例59
テトラヒドロフラン(5mL)中の先駆物質11(25mg)、メチルアミン(THF中2M、0.08mL)、EDC(26mg)、HOBT(11.2mg)およびジイソプロピルエチルアミン(43mg)の混合物を、室温で10時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(5−クロロ−7−(メチルアミノ)カルボニル)−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジンを得る(13.6mg)。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H23ClN5O4: 468.14; 実測値 468.03. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
実施例94
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.83 - 3.44 (m, 8H), 2.96 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H26N5O6: 516.19; 実測値 516.14. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H27F3N5O4: 578.20; 実測値 578.39. HPLC 保持時間: 1.47 分 (カラム G).
DMF(5mL)中の(R)−1−ベンゾイル−3−メチル−4−[(7−ヒドロキシルカルボニル−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(146mg)の溶液に室温にて、ペンタフルオロフェニル(70.3mg)、次いでEDC(73.23mg)を加える。反応混合物を室温で8時間撹拌する。粗生成物を塩化メチレンで希釈し、水、0.1N−HClおよび塩水で洗う。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。このペンタフルオロフェニルエステルは、さらに精製せずに以下に示す反応に用いる。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O4S: 517.17; 実測値 517.41. HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム A).
実施例137
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4S: 503.15; 実測値 503.29. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
メタノール中の先駆物質10(34mg)、グリオキサール(水中40%、0.2mL)およびアンモニアアセテート(139mg)の混合物を、10時間加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(5−クロロ−7−(イミダゾール−2−イル)−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(1.8mg)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22ClN6O3: 477.14; 実測値 477.13. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24ClN6O3: 491.16; 実測値 491.13. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26ClN6O3: 505.18; 実測値 505.10. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
MeOH中の先駆物質10(27.6mg)、トシルメチルイソシアニド(12.3mg)およびK2CO3(8.7mg)の混合物を、10時間加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、1−(ベンゾイル)−3−(R)−メチル−4−[(5−クロロ−7−(オキサゾール−5−イル)−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(17.7mg)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21ClN5O4: 478.13; 実測値 478.03. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム A).
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例52(41mg)の溶液に−78℃にて、プロピニルリチウム(21mg)を加える。−25℃、2時間にてメタノールで反応を抑える。溶媒を減圧除去した後、残渣を精製せずに他の反応に用いる。
I−64,1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(7−(2−プロピニル)カルボニル−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22ClN4O4: 477.13; 実測値 477.17. HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム A).
EtOAc(2mL)および水(2mL)中のI−64(工程1の粗生成物)およびヒドラジン(0.22mL)の混合物を、室温で24時間撹拌する。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、1−ベンゾイル−3−(R)−メチル−4−[(5−クロロ−7−(3−メチル−ピラゾール−5−イル)−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(9mg)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24ClN6O3: 491.16; 実測値 491.19. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム A).
実施例65〜67の製造手順は、先の先駆物質5aの製造で記載したものと同じで、以下の通りである。すなわち、カリウム7−(4−メトキシフェニル)−4−アザインドール−3−グリオキシレート、先駆物質4c(147mg、0.44ミリモル)、適当な1−ベンゾイルピペラジン誘導体(0.44ミリモル)、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(DEPBT)(101mg、0.44モル)およびHunig塩基(0.5mL)を、5mLのDMF中でコンバインする。混合物をrtで8h撹拌する。DMFを減圧で蒸発除去し、残渣をShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、対応する1−ベンゾイル−4−[(7−(4−メトキシフェニル)−4−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン誘導体を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C27H25N4O4: 469.19; 実測値 469.16. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値C28H27N4O4: 483.20; 実測値 483.17. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値C28H27N4O4: 483.20; 実測値 483.16. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
実施例68〜79および81は、先の実施例16〜54の場合に記載した同じ一般方法に従って製造する。
実施例68
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O6: 531.20; 実測値 531.24. HPLC 保持時間: 1.54 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.65 Hz), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N5O5: 500.09; 実測値 500.20. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (m, 12H), 1.35 (m, 6H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O4S: 547.21; 実測値 547.22. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4S: 476.14; 実測値 476.17. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O4: 514.22; 実測値 514.29. HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O5: 459.17; 実測値 459.25. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O5: 460.16; 実測値 460.23. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O4: 485.19; 実測値 485.24. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N5O4: 484.20; 実測値 484.22. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N5O5: 500.19; 実測値 500.23. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5S: 533.16; 実測値 533.18. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O4: 514.22; 実測値 514.18. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4S: 504.17; 実測値 514.32. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N5O3S: 502.19; 実測値 502.26. HPLC 保持時間: 1.56 分 (カラム E).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H30N5O4S: 532.20; 実測値 532.27. HPLC 保持時間: 1.57 分 (カラム E).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H30N5O4S: 532.20; 実測値 532.27. HPLC 保持時間: 1.57 分 (カラム E).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H23N6O4S2: 559.12; 実測値 559.18. HPLC 保持時間: 1.55 分 (カラム E).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N5O4S2: 522.13; 実測値 522.17. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム E).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.89 (s, 1H), 8.70 - 8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80 - 3.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O3: 459.16; 実測値 459.33. HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム G).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.89 - 3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O5: 530.22; 実測値 530.19. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.92 - 3.32 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O5: 516.20; 実測値 516.23. HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.59 (s, 1H), 8.79 - 7.51 (m, 8H), 4.13 (s, 3H), 3.95 -3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N7O4: 472.17; 実測値 472.25. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O4: 515.22; 実測値 515.16. HPLC 保持時間: 1.29 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.41 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.87 - 3.38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O5: 510.18; 実測値 510.33. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O3: 499.22; 実測値 499.27. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.08 - 7.49 (m, 9H), 5.00 - 3.15 (m, 13H), 1.44 - 1.27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O3: 499.22; 実測値 499.27. HPLC 保持時間: 1.19 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.42 - 7.49 (m, 9H), 4.98 - 3.14 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O3S: 461.14; 実測値 461.28. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.44 - 7.48 (m, 9H), 4.98 - 3.15 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O3S: 461.14; 実測値 461.27. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.68 - 7.45 (m, 10H), 4.89 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O3: 470.19; 実測値 470.31. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.65 - 6.89 (m, 11H), 4.90 - 3.12 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O3: 469.20; 実測値 469.32. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.75 - 7.19 (m, 11H), 4.91 - 3.12 (m, 7H), 1.38 - 1.25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O3: 469.20; 実測値 469.34. HPLC 保持時間: 1.05 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.67 - 7.20 (m, 11H), 4.88 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O3: 469.20; 実測値 469.33. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.85 - 3.40 (m, 8H), 3.02 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O4: 500.20; 実測値 500.23. HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H27N6O5S2: 559.18; 実測値 559.11. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム E).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5: 501.19; 実測値 501.12. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム E).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H26N7O4: 536.20; 実測値 536.33. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム C).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.29 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.25 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.32. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.16 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.16. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 5.10 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O2: 459.16; 実測値 459.15. HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4: 444.17; 実測値 444.25. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20N5O3S: 446.13; 実測値 446.04. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).
実施例78(9mg)、TFA(3mL)および水(1mL)の混合物を、80℃で10時間攪拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−ベンゾイル−4−〔(4−メトキシ−7−(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン(3mg)を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O5S: 491.15; 実測値 491.21. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O5: 459.17; 実測値 459.24. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O3: 470.19; 実測値 470.19. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O3: 470.19; 実測値 470.22. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N4O5: 497.18; 実測値 497.10. HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O4: 485.19; 実測値 485.20. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N6O4: 509.19; 実測値 509.33. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム J).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O4S: 477.13; 実測値 477.06. HPLC 保持時間: 0.92 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4S: 476.14; 実測値 476.13. HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C32H39N8O4: 599.31; 実測値 599.29. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H35N8O4: 571.28; 実測値 571.23. HPLC 保持時間: 1.06 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N8O4: 555.25; 実測値 555.19. HPLC 保持時間: 1.05 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H30N7O5: 556.23; 実測値 556.18. HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O4: 515.22; 実測値 515.14. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.16. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N7O4: 512.20; 実測値 512.12. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O5: 502.18; 実測値 502.08. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O5: 510.18; 実測値 510.08. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N8O5: 571.24; 実測値 571.19. HPLC 保持時間: 1.55 分 (カラム J).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H29N8O4: 541.23; 実測値 541.18. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム J).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N7O4: 522.19; 実測値 522.14. HPLC 保持時間: 1.68 分 (カラム J).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.14. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム G).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.21 (s, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (m, 1 H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.90-3.50 (bm, 8H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N5O5: 490.21; 実測値 490.22. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H26N7O5S: 596.17; 実測値 596.14. HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム C).
実施例82〜86、98、107、108、127、128、129、130、132、133および134は、先の実施例2〜14で記載した一般手順に従って実施する。
実施例82
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O4S: 475.14; 実測値 475.31. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O4S: 475.14; 実測値 475.33. HPLC 保持時間: 1.16 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O5S: 503.14; 実測値 503.23. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O6: 487.16; 実測値 487.28. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N4O3S: 473.16; 実測値 473.26. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.26 (m, 10H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H25N4O5: 509.18; 実測値 509.18. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム A).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.77 - 7.38 (m, 12H), 4.99 - 3.16 (m, 7H), 1.44 - 1.27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O4: 494.18; 実測値 494.24. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O4: 494.18; 実測値 494.23. HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H25N4O3S: 509.16; 実測値 509.21. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.27. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.34. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4: 472.20; 実測値 472.28. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O4S: 487.14; 実測値 487.20. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H21N4O4S: 473.13; 実測値 473.11. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.08. HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム G).
酸先駆物質16(30mg、68μモル)、3−アミノピリジン(26mg、0.27ミリモル)およびDMAP(50mg、0.41ミリモル)の混合物に、THF(2mL)、次いでEDC(60mg、0.31ミリモル)を加える。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌する。LC/MS分析により、主要生成物は活性化エステルであることが認められる。次に反応混合物を、3−アミノピリジン(400mg、4.25ミリモル)のDMF(2mL)溶液に加え、周囲温度で16時間攪拌する。MeOH(4mL)の添加後、反応混合物を分取逆相HPLCで精製し、下記条件の方法で標記化合物のTFA塩を得る:開始B=30%、最終B=75%、勾配時間=25分、流速=25mL/分、カラム:YMC C18、5μm、20×100mm、画分収集:10.41−11.08分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (m, 3H), 7.44 (b s, 6H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 517, 519; HPLC Rt = 1.653.
先駆物質5q(31mg、65μモル)およびPd(PPh3)4(20mg、17μモル)の混合物に、1,4−ジオキサン(1mL)およびii(30mg、78μモル)を加える。反応混合物を密封チューブ中、145℃で4時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にMeOH(4mL)を加え、次いで濾過する。濾液を分取逆相HPLCで精製し、下記条件の方法で標記化合物のTFA塩を得る:開始B=25%、最終B=90%、勾配時間=20分、流速=25mL/分、カラム:YMC C18 5μm、20×100mm、画分収集:11.14−11.92分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 7.44 (b s, 2H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, 492; HPLC Rt = 2.250.
硫酸(5%、2mL)中の実施例143化合物(12mg、24μモル)の懸濁液に、0℃にて亜硝酸ナトリウム(22mg、0.32モル)を入れる。反応混合物を0℃で30分間、次いで周囲温度で1時間攪拌する。MeOH(4mL)の添加後、反応混合物を分取逆相HPLCで精製し、下記条件の方法で標記化合物のTFA溶媒化合物を得る:開始B=20%、最終B=85%、勾配時間=15分、流速=25mL/分、カラム:YMC C18 5μm、20×100mm、画分収集:10.67−11.36分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 491, 493; HPLC Rt = 2.193.
先駆物質5q(50mg、105μモル)およびPd(PPh3)4(50mg、43μモル)の混合物に、1,4−ジオキサン(1mL)およびiii(77mg、210μモル)を加える。反応混合物を密封チューブ中、145℃で16時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にMeOH(4mL)を加え、次いで濾過する。濾液を逆相HPLCで精製し、下記条件の方法で標記化合物のTFA塩を得る:開始B=15%、最終B=100%、勾配時間=20分、流速=25mL/分、カラム:YMC C18 5μm、20×100mm、画分収集:11.80−12.31分。
1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477; HPLC Rt = 1.833.
CH3CN(3mL)と水(0.5mL)の混合溶液中の実施例85化合物(19mg)、NaClO2(9.2mg)の混合物を、室温で24時間攪拌する。1N−NaOH溶液(1mL)で反応を抑えた後、混合物をジエチルエーテル(10mL×3)で抽出する。水性相を1N−HClで酸性化して、黄色固体沈殿物(5mg)を得、これは下記で示される生成物である。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N6O7: 503.16; 実測値 503.19. HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム A).
1−(ベンゾイル)−4−〔(4−メトキシ−7−(2−アミノ−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン(4mg)および無水酢酸(20mg)を、ピリジン(0.5mL)に溶解する。反応液を室温で3時間攪拌する。MeOH(1mL)で反応を抑えた後、溶媒を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、3.0mgの所望化合物,1−(ベンゾイル)−4−〔(4−メトキシ−7−(2−アセチルアミノ−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N7O5: 528.20; 実測値 528.22. HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
実施例97,1−(ベンゾイル)−4−〔(4−メトキシ−7−(2−ヒドロキシル−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジンの製造:
1−(ベンゾイル)−4−〔(4−メトキシ−7−(2−アミノ−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン(15mg)およびNaNO2(10mg)をH2SO4溶液(0.1mLの濃H2SO4を0.3mLの水で希釈)に加える。反応液を室温で1時間攪拌する。次いで、反応混合物を飽和Na2CO3溶液(10mL)で中和する。溶媒を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、4.2mgの所望化合物,1−(ベンゾイル)−4−〔(4−メトキシ−7−(2−ヒドロキシル−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O5: 487.17; 実測値 487.22. HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
実施例121
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.17. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O5: 487.17; 実測値 487.17. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.17. HPLC 保持時間: 1.03 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.14. HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.13. HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム G).
1−(ベンゾイル)−4−[(4−メトキシ−7−(2−ヒドロキシル−ピラジン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン(6mg)、MeI(5mg)およびK2CO3(4mg)を、アセトン(5mL)に溶解する。反応液を室温で4時間攪拌する。固体を濾去し、母液を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、3.0mgの所望化合物,1−(ベンゾイル)−4−[(4−メトキシ−7−(1−メチルピラジン−2−オン−5−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5: 501.19; 実測値 501.14. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
1H NMR: (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) 7.84 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.00-3.00 (b m, 7H), 1.45-1.20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 521, 523; HPLC Rt = 1.677.
一般の反応条件を、実施例187の製造で示す。他の類縁体,実施例188〜193は同じ反応条件で製造する。
先駆物質5b(30mg)、1,2,4−トリアゾール(145mg)、Cu(4.4mg)およびK2CO3(9.6mg)を、密封チューブ(密封前にガス抜き)中でコンバインする。混合物を160℃に8時間加熱する。周囲温度まで冷却せしめた後、混合物をMeOH(14mL)およびジクロロメタン(7mL)で希釈する。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取HPLCシステムで精製して、12.9mgの所望化合物187,1−ベンゾイル−4[(4−メトキシ−7−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O4: 460.17; 実測値 460.33. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム J).
先駆物質5z(0.050g)、Cu粉末(0.050g)、K2CO3(0.025g)および6当量の1,2,3−トリアゾールを、150℃で16h加熱する。反応液を周囲温度まで冷却せしめ、これをMeOHに溶解し、上記の分取HPLCで一般方法にて精製し、実施例188(0.0237g、茶色固体、収率44%)および他の異性体実施例188Aを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O4: 460.17; 実測値 460.34. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム J); 1.29 分 (カラム L). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.48 (b, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.56 (m, 8H).
実施例188A:1−ベンゾイル−4−[(4−メトキシ−7−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O4: 460.17; 実測値 460.34. HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム J). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.32 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (b, 7H), 4.07 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 8H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O4: 459.18; 実測値 459.01. HPLC 保持時間: 0.92 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.09. HPLC 保持時間: 1.49 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.09. HPLC 保持時間: 1.52 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22F3N6O4: 527.17; 実測値 527.09. HPLC 保持時間: 1.64 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O4: 459.18; 実測値 459.26. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム G).
H NMR: 8.41(m, 1H); 8.33(m, 1H); 8.16(m, 1H); 7.53(m, 1H); 7.47(bs, 5H); 3.97-3.54(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 448, Rt = 1.28分.
1H-NMR: 9.71-9.70(m, 1H); 8.80-8.79(m, 1H); 8.66-8.42(m, 2H); 8.41-8.35(m, 2H); 7.99-7.92(m,1H), 7.69-7.53(m, 1H); 7.48-7.44(m, 1H); 5.05-3.15(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 474. Rt = 1.26分.
先駆物質5q(50mg、105μモル)およびPd(PPh3)4(50mg、43μモル)の混合物に、1,4−ジオキサン(1mL)およびiii(77mg、210μモル)を加える。反応混合物を密封チューブ中、145℃で16時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にMeOH(4mL)を加え、次いで濾過する。濾液を逆相HPLCで精製し、下記条件の方法で標記化合物のTFA塩を得る:開始B=15%、最終B=100%、勾配時間=20分、流速=25mL/分、カラム:YMC C18 5μm、20×100mm、画分収集:11.80−12.31分。
1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477; HPLC Rt = 1.833.
1H NMR: 8.35-8.33(m, 2H); 8.11(s, 1H); 7.89(s, 1H); 7.43(bs, 5H); 3.89-3.49(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Rt = 1.18分.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.9-3.5 (bm, 8H).
1H NMR: 8.82(m, 1H); 8.48-8.45(m, 1H); 8.37-8.33(m, 1H); 8.26-8.23(m, 1H); 7.47(bs, 5H); 3.97-3.54(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 447 Rt = 0.94分.
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O4S: 477.13; 実測値 477.13. HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム G).
1H-NMR: 9.23-9.22 (m, 1H); 8.83-8.81(m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.36 (m, 1H); 7.75-7.73 (m,1H), 7.44 (bs, 5H); 3.85-3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 459. Rt = 1.39分.
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O5: 487.17; 実測値 487.14. HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.16. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム G).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04-3.46 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N7O3: 506.19; 実測値 506.15. HPLC 保持時間: 1.21 分 (XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm)).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.13. HPLC 保持時間: 0.95 分 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, 467; HPLC Rt = 1.937
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N4O5: 497.18; 実測値 497.22. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).
1H NMR: (CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 9.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.73 (b m, 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (b m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471, 473; HPLC Rt = 1.690.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.46 06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.90-3.66 (bm, 8H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O4S: 487.14; 実測値 487.11. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
ピペラジンの遊離窒素原子は、ピペラジンとアシルハライド、アシル酸またはアシルハロホルメートの反応によって、アミドまたはカルバミドとしてマスクすることができ、これらを下記反応式80および81に示す。
反応式80:
実施例195
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N8O4: 473.17; 実測値 473.42. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H20N7O5: 462.15; 実測値 462.41. HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C21H19N8O4S: 479.12; 実測値 479.31. HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C21H21N10O4: 477.17; 実測値 477.36. HPLC 保持時間: 0.97 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H25N6O5: 453.19; 実測値 453.17. HPLC 保持時間: 1.53 分 (カラム M).
実施例200
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.14. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.28. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5: 501.18; 実測値 501.13. HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H21N4O4: 479.16; 実測値 479.07. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20N5O4: 430.14; 実測値 430.07. HPLC 保持時間: 2.08 分 (カラム E, 10 分 勾配).
密封チューブにて、1−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−2−(7−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−エタン−1,2−ジオン(30mg、0.076ミリモル)、1H−1,2,3−トリアゾール(160mg、2.3ミリモル)、Cu(0)(10mg、0.16ミリモル)およびK2CO3(11mg、0.080ミリモル)を、160℃で16h加熱する。反応混合物をMeOHで希釈し、セライト(celite)で濾過し、濃縮する。残渣を分取HPLCで精製して、1−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−2−(7−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−エタン−1,2−ジオンを得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.00- 3.55 (m, 8H). MS m/z (M+H)+ 計算値 C22H20N7O3: 430.15; 実測値 430.29. HPLC 保持時間 0.91 分 (カラム G)
および1−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−2−(7−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−エタン−1,2−ジオン:
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = δ1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 5H), 4.00- 3.45 (m, 8H). MS m/z (M+H)+ 計算値 C22H20N7O3: 430.15; 実測値 430.29. HPLC 保持時間 0.90 分 (カラム G).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.73 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 5H), 4.00- 3.45 (m, 8H). MS m/z (M+H)+ 計算値 C22H20N7O3: 430.15; 実測値 430.27. HPLC 保持時間 0.87 分 (カラム G).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 5H), 6.85 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.00- 3.50 (m, 8H). MS m/z (M+H)+ 計算値 C23H21N6O3: 429.16; 実測値 429.23. HPLC 保持時間 0.87 分 (カラム G).
1H NMR (500MHz, CDCl3): 8.33 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.46-7.39 (m, 5H); 4.47-4.42 (q, 2H); 3.98-3.45 (m, 8H); 1.43-1.40 (t, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 519. Rt = 1.43分.
実施例209の化合物を、過剰(>5当量)の対応アミンで処理し、密封チューブ中周囲温度または70℃(R=NH2)で20h撹拌する。得られる溶液を回転エバポレータにて濃縮し、逆相分取HPLCで精製する。
1H NMR (500MHz, CD3OD3): 8.40-8.37 (m, 1H); 8.28-8.27 (m, 1H); 7.58-7.39 (m, 6H); 3.97-3.43 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 490. Rt = 1.14分. X1b: 8.43 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.45-7.55 (m, 5H); 3.99-3.45 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 491. Rt = 1.12分.
1H NMR (500MHz, CD3OD3): 8.43 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.49 (bs, 5H); 7.45 (s, 1H) 3.97-3.48 (m, 8H); 2.97 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 504. Rt = 1.31分.
1H NMR (500MHz, CD3OD3): 8.41 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.52-7.49 (m, 6H); 4.19-3.20 (m, 20H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 603. Rt = 1.03分.
先駆物質5i、30当量の対応アミン、1当量の銅粉末および1当量の炭酸カリウムの混合物を、密封チューブ中160℃で4〜7h加熱する。反応液を室温に冷却し、濾紙で濾過する。濾液をメタノールで希釈し、分取HPLCで精製する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.15 (bs, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.33-8.34 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.21分.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.16 (bs, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.37-8.37 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.43 (bs, 5H); 3.99-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.28分.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.12 (bs, 1H); 8.78-8.77 (m, 1H); 8.37-8.36 (m, 1H); 8.02-8.0 (m, 2H); 7.45- 7.41 (m, 5H); 4.11-3.45 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.03分.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 13.35 (bs, 1H); 9.49 (s, 1H); 8.35-8.30 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.56-7.53 (m, 1H); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt =1.25分.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.52 (bs, 1H); 8.65-8.64 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.05-8.04 (m, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.50- 7.35 (m, 5H); 6.54- 6.53 (m, 1H); 4.01- 3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt = 1.25分.
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.33-8.29 (m, 2H); 7.49-7.40 (m, 5H); 7.38-7.37 (m, 2H); 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 446. Rt = 1.34分.
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.37 (s, 1H); 7.61-7.59 (m, 1H); 7.51-7.38 (m, 5H); 4.08-3.23 (m, 12H); 2.25-2.15 (m, 4H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 450. Rt = 0.89分.
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.38 (s, 1H); 7.86-7.84 (m, 1H); 4.14-3.25 (m, 16H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 466. Rt = 0.988分.
2u(2.0g、7.3ミリモル)およびCuCN(1.0g、11ミリモル)の混合物に、DMF(20mL)を加える。反応混合物を150℃で1時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物にNaOMe(MeOH中25wt%溶液、20mL)を加え、110℃で10分間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸アンモニウム水溶液(飽和、500mL)に注ぐ。得られる混合物をショート・セライトパッドで濾過する。濾液をEtOAc(500mL×4)で抽出する。コンバインした抽出物をMgSO4上で乾燥し、減圧蒸発して茶色がかった残渣を得、これをMeOH(5mL×3)と共にトリチュレートして、先駆物質2vを黄色固体で得る(317mg、25%)。構造はNOE試験で裏付けられる。
1H NMR: (DMSO-d6) 12.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.8, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 1.8, 1H), 4.08 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 174; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.320.
キャップしたバイアル中の1−エチル−3−メチルイミダゾリウムクロリド(85mg、0.58ミリモル)に、塩化アルミニウム(231mg、1.73ミリモル)を素早く加える。混合物を、イオン液体の形成まで室温で激しく撹拌する。室温に冷却後、イオン液体に化合物2v(50mg、0.29ミリモル)およびクロロオキソ酢酸エチル(0.2mL、1.79ミリモル)を加える。反応混合物を室温で3時間撹拌し、0℃に冷却し、氷水(15mL)を注意深く加えて、反応を抑える。沈殿物を濾別し、水(5mL×3)で洗い、減圧乾燥して3hを灰色がかった黄色固体で得る(50mg、63%)。
1H NMR: (DMSO-d6) 13.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.0, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 274; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.527.
MeOH(1mL)中の3h(200mg、0.73ミリモル)の混合物に、NaOH(1N水性、2.5mL)を加える。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで塩酸(1N、〜3mL)で酸性化してpH約2とする。固体を濾別し、水(5mL×4)で洗い、減圧乾燥して4pを茶色がかった固体で得る(160mg、89%)。化合物4pをさらに精製せずに、直ちに次の反応に用いる。LC/MS:(ES+)m/z(M+H)+=246;HPLC(交替条件B、カラムG),Rt=0.777。
4p(160mg、0.65ミリモル)、DEPBT(390mg、1.31ミリモル)およびベンゾイルピペラジン塩酸塩(222mg、0.98ミリモル)の混合物に、DMF(2mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.9ミリモル)を加える。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮して溶媒のほとんどを除去する。残渣をMeOH(10mL)で希釈し、次いで濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相HPLCで精製する:開始B=15%、最終B=70%、勾配時間=30分、流速=40mL/分、波長=220nm、カラム:XTERRA C18 5μm、30×100mm、A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA、B=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、画分収集:14.03−15.43分。構造はNOE試験で裏付けられる。
1H NMR: (DMSO-d6) 13.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.80 - 3.40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 418 HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.447.
5w(15mg、0.036ミリモル)、NaN3(24mg、0.36ミリモル)およびNH4Cl(19mg、0.36ミリモル)の混合物に、DMF(1mL)を加える。反応混合物を100℃で3時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物にMeOH(4mL)を加え、次いで濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相HPLCで精製する:開始B=15%、最終B=75%、勾配時間=15分、流速=40mL/分、波長=220nm、カラム:XTERRA C18 5μm、30×100mm、A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA、B=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、画分収集:8.48−9.78分。
1H NMR: (DMSO-d6) 12.68 (b s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.09 (s, 3H), 3.86 - 3.30 (b m, 広い水ピークと重複, 8H), サンプル中の水の存在に基づき1つの交換可能プロトンは見られず. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461 HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.392.
MeOH(0.2mL)およびベンゼン(0.4mL)中の5w(10mg、0.022ミリモル)の混合物に、TMSCHN2(0.4mL、0.1M*)を加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、分取TLC(1×20×20cm、500ミクロン)にて10%MeOH/CH2Cl2で精製して、2つの化合物を白色固体で得る。
実施例224(2.7mg、26%):
1H NMR: (DMSO-d6) 12.60 (b s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.50 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.672. 実施例225 (1.4 mg, 13%): 1H NMR: (DMSO-d6) 12.40 (b s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.52 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.373.
これら2つの構造は、さらに窒素HMBC分析によって裏付けられる。
*)TMSCHN2(0.1M)は、商業上入手しうるTMSCHN2(0.2mL、2.0M)をへキサン(3.8mL)で希釈することにより調製される。
無水エタノール(3mL、200プルーフ)中の5w(85mg、0.204ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(22mg、0.305ミリモル)の混合物に、トリエチルアミン(60μL、0.4ミリモル)を加える。反応混合物をキャップしたバイアル中、100℃で6時間加熱する。溶媒を除去して先駆物質5xを白色固体で得、これにトリエチルオルトホルメート(3mL)を加える。次いで混合物をキャップしたバイアル中、100℃で12時間加熱する。過剰のトリエチルオルトホルメートのほとんどの除去後、残渣をMeOH(6mL)で希釈した後、濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相HPLCで精製する:開始B=30%、最終B=50%、勾配時間=20分、流速=40mL/分、カラム:XTERRA C18 5μm、30×100mm、画分収集:7.57−7.98分。1H−NMR:(DMSO−d6)12.41(s、1H)、9.87(s、1H)、8.27(s、1H)、8.24(s、1H)、7.45(s、5H)、4.06(s、3H)、3.68−3.20(bm、広い水ピークと重複、8H);分析LCMSのために以下に示すHPLC条件を使用:カラム:Xterra C18 S7 3×50mm、勾配時間=3分、流速=4mL/分。LC/MS:(ES+)m/z(M+H)+=461、HPLC,Rf=1.390。
類似の操作による生成物:
1H NMR スペクトル (メタノール-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.83 (s,1H), 7.45 (narrow multiplet, 6H), 4.05 (s,3H), 3.80 (bm, 4H), 3.56 (bm, 4H).
実施例227〜229(表2−1)は、適当な置換ピペラジンを用いる以外は、実施例194と同様にして製造する。適当な置換ピペラジンの製造は、先駆物質17a−dの場合または引用文献90bに記載されている。
ピラゾール製造の一般手順:
3−置換ピラゾールは、以下に示すルートによって製造することができる。
この残渣をメタノール中ヒドラジン(5〜10当量)と混合し、反応液を12時間還流保持する。溶媒を減圧除去して、残渣を得、これを精製せずに他の反応に用いる。
アザインドールのC−7位に、融点160℃以上のピラゾール、イミダゾールおよびトリアゾールを結合させるための珪素マスクの一般手順:
アザインドールに結合させる窒素複素環の融点が160℃以上である場合、過剰の該複素環を大過剰のヘキサメチルジシラザンまたはクロロトリメチルシラン(>10当量)と共に、140℃以下の温度で約12h加熱する。過剰のシリル化剤を減圧除去し、混合物をアザインドールハライドとコンバインし、銅触媒反応を以下のように行なう。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O4: 501.23; 実測値 501.17. HPLC 保持時間: 2.30 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O4: 515.24; 実測値 515.19. HPLC 保持時間: 2.47 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N6O4: 527.24; 実測値 527.16. HPLC 保持時間: 2.53 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.17. HPLC 保持時間: 2.26 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H29N6O4: 545.21; 実測値 545.15. HPLC 保持時間: 2.08 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.15. HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O5: 503.20; 実測値 503.20. HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
実施例237,(R)−1−ベンゾイル−3−メチル−4−〔(4−メトキシ−7−(4−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O5: 503.20; 実測値 503.25. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.23. HPLC 保持時間: 1.95 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H32N7O4: 530.25; 実測値 530.25. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
実施例240,1−ベンゾイル−4−〔(4−メトキシ−7−(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.19. HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
実施例190,1−ベンゾイル−4−〔(4−メトキシ−7−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.17. HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム G).
実施例241,(R)−1−ベンゾイル−2−メチル−4−〔(4−メトキシ−7−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N6O4: 487.21; 実測値 486.20. HPLC 保持時間: 1.54 分 (カラム G).
実施例242,(R)−1−ベンゾイル−2−メチル−4−〔(4−メトキシ−7−(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O4: 487.21; 実測値 486.20. HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H30N6O4: 529.26; 実測値 529.29. HPLC 保持時間: 1.86 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24F3N6O4: 541.18; 実測値 541.25. HPLC 保持時間: 1.71 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.19; 実測値 474.23. HPLC 保持時間: 1.29 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H26N7O4: 524.20; 実測値 524.27. HPLC 保持時間: 1.68 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.37. HPLC 保持時間: 1.38 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O5: 503.20; 実測値 503.27. HPLC 保持時間: 1.16 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O4: 501.23; 実測値 501.34. HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H33N6O4: 529.26; 実測値 529.34. HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム L).
実施例251,1−ベンゾイル−4−〔(4−メトキシ−7−(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.29; 実測値 474.24. HPLC 保持時間: 1.58 分 (カラム G).
実施例252,1−ベンゾイル−4−〔(4−メトキシ−7−(5−アミノ−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.29; 実測値 474.22. HPLC 保持時間: 1.59 分 (カラム G).
実施例253,(R)−1−ベンゾイル−2−メチル−4−〔(4−メトキシ−7−(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H26N7O4: 488.20; 実測値 488.25. HPLC 保持時間: 1.65 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分).
実施例254,(R)−1−ベンゾイル−2−メチル−4−〔(4−メトキシ−7−(5−アミノ−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H26N7O4: 488.20; 実測値 488.25. HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分).
先駆物質5z(0.056g)、Cu粉末(0.056g)、K2CO3(0.025g)および10当量の1,2,3−トリアゾールを、155〜170℃で4h加熱する。反応液を周囲温度に冷却せしめ、残渣をMeOHに溶解し、上記の一般方法により分取HPLCで精製して、実施例255(0.020g、収率34%)を茶色固体で、および他の異性体実施例256を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.19; 実測値 474.21. HPLC 保持時間: 1.84 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.85 (s, 1H), 8.32 (ss, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.33 (m, 3H).
実施例256,(R)−1−ベンゾイル−2−メチル−4−〔(4−メトキシ−7−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル〕ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.19; 実測値 474.21. HPLC 保持時間: 1.66 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.33 (ss, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (m, 7H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.32 (m, 3H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O5: 489.19; 実測値 489.15. HPLC 保持時間: 1.38 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H25N8O4: 489.20; 実測値 489.24. HPLC 保持時間: 1.69 分 (カラム G).
実施例259
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O5: 515.20; 実測値 515.15. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H29N6O4: 549.23; 実測値 549.18. HPLC 保持時間: 1.82 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H30N9O4: 580.24; 実測値 580.14. HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O5: 530.22; 実測値 530.15. HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H30N7O4: 564.24; 実測値 564.26. HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H28N7O4: 550.22; 実測値 550.26. HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H30N9O4: 568.24; 実測値 568.13. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).
実施例266
MS m/z: (M+H)+ 計算値C26H26N7O4: 500.20; 実測値 500.26. HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H25N8O4: 501.20; 実測値 501.30. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム J).
MS m/z: (M+H)+ 計算値C28H28N5O6S: 562.18; 実測値 562.19. HPLC 保持時間: 0.86 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.32. HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.10. HPLC 保持時間: 0.96 分 (カラム L).
実施例271
MS m/z: (M+H)+ 計算値C26H25N6O5: 501.19; 実測値 501.21. HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H24N7O5: 502.18; 実測値 502.19. HPLC 保持時間: 0.88 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O5: 531.21; 実測値 531.21. HPLC 保持時間: 1.75 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.49 (m, 10H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N8O5: 517.19; 実測値 517.18. HPLC 保持時間: 1.67 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 8H), 3.02 (s, 3H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O5: 531.21; 実測値 531.28. HPLC 保持時間: 1.71 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O5: 516.20; 実測値 516.27. HPLC 保持時間: 1.86 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.38. HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H31N6O4: 539.24; 実測値 539.26. HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H28N7O4: 526.22; 実測値 526.35. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H32N7O6S: 606.21; 実測値 606.34. HPLC 保持時間: 1.01 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O4: 515.24; 実測値 515.35. HPLC 保持時間: 1.90 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N6O5: 543.24; 実測値 543.43. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H28N7O4: 502.22; 実測値 502.31. HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O5: 531.24; 実測値 531.43. HPLC 保持時間: 1.63 分 (カラム L).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C34H33N6O7: 637.24; 実測値 637.34. HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 15 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.43 (b, 5H), 7.05 (d, 2H, J = 14.5 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J = 12 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.57 (m, 8H), 1.38 (t, 3H, J = 12.0 Hz).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H29N6O6S: 613.19; 実測値 613.28. HPLC 保持時間: 1.69 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.43 (b, 5H), 7.34 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H), 2.42 (s, 3H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H26F3N6O4: 603.20; 実測値 603.32. HPLC 保持時間: 1.94 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-7.42 (m, 10H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H26F3N6O4: 603.20; 実測値 603.32. HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-7.43 (m, 10H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H28N7O4S: 534.19; 実測値 534.32. HPLC 保持時間: 1.65 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.90-3.30 (m, 8H), 3.18 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 12.5 Hz).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H28N7O6S: 566.18; 実測値 566.30. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.90-3.50 (m, 8H), 3.42 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.50 Hz).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O5: 490.18; 実測値 490.29. HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム G).
実施例292,1−ベンゾイル−4−[(4−メトキシ−7−(3−(4−ヒドロキシルカルボニルフェニル)−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H27N6O6: 579.20; 実測値 579.28. HPLC 保持時間: 1.72 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.49 (m, 8H).
実施例293,1−ベンゾイル−4−[(4−メトキシ−7−(3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C32H29N6O6: 593.21; 実測値 593.32. HPLC 保持時間: 1.84 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.40 (m, 8H).
実施例294,1−ベンゾイル−4−[(4−メトキシ−7−(3−(3−ヒドロキシルカルボニルフェニル)−ピラゾール−1−イル)−6−アザインドール−3−イル)−オキソアセチル]ピペラジン:
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H27N6O6: 579.20; 実測値 579.28. HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C32H35N6O8: 631.25; 実測値 631.34. HPLC 保持時間: 1.64 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H26N7O7: 584.19; 実測値 584.36. HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H27N6O7: 583.19; 実測値 583.34. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G).
1HNMR (300MHz, CD3OD): 8.43 (bs, 1H); 8.09-8.08 (m, 1H); 7.64-7.63 (m, 1H); 6.72-6.71 (m, 1H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 204. Rt = 0.50 分.
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにて5〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、先駆物質2vvを黄色固体で得る(42mg)。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 8.09-8.08 (m, 1H); 7.47-7.45 (m, 1H); 6.69-6.67 (m, 1H); 0.45 (s, 9H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 276. Rt = 1.39分.
1HNMR (300MHz, DMSO): 8.44(m, 1H); 8.33-8.31 (m, 2H); 7.44(m, 5H); 3.87-3.40(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 448. Rt = 1.04分.
1HNMR (300MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H); 5.51 (bs, 2H); 1.60 (s, 3H).
1HNMR (300MHz, CDCl3): 10.22 (bs, 1H); 8.32-8.31 (m, 1H); 7.55-7.53 (m, 1H); 6.81-6.79 (m, 1H); 2.55 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 219. Rt = 1.15 分.
1HNMR (300MHz, CDCl3): 10.92 (bs, 1H); 8.51-8.50 (m, 1H); 8.41-8.40 (m, 1H); 7.43 (m, 5H); 3.97-3.50 (m, 8H); 2.58 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 463. Rt = 1.24 分.
1HNMR (300MHz, CDCl3): 11.10 (bs, 1H); 8.18-8.17 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.50-7.48 (m, 1H); 6.74-6.72 (m, 1H); 4.52 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 218. Rt = 1.23 分.
1HNMR (300MHz, CDCl3): 11.86 (bs, 1H); 8.37-8.36 (m, 1H); 8.32-8.31 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.42(m, 5H); 4.51 (s, 3H); 3.95-3.51 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 462 Rt = 1.32分.
1HNMR (d, MeOD): 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (bs, 5H), 3.82-3.53 (m, 8H); MS m/z 461 (MH); Rt = 1.24 分.
実施例302〜313用の先駆物質5abまたは実施例314〜315用の先駆物質5ac、15〜30当量の対応アミン(好ましくは30当量使用)、1当量の銅粉末および1当量の炭酸カリウムの混合物を、密封チューブ中、160℃で4〜7h加熱する。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾紙で濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールで希釈し、分取HPLCで精製する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.15 (bs, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.33-8.34 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.21分.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 13.35 (bs, 1H); 9.49 (s, 1H); 8.35-8.30 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.56-7.53 (m, 1H); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt =1.25分.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.52 (bs, 1H); 8.65-8.64 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.05-8.04 (m, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.50- 7.35 (m, 5H); 6.54- 6.53 (m, 1H); 4.01- 3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt = 1.25分.
実施例222の化合物は、先駆物質5iおよびモルホリンから、前記の手順によって製造する。
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.38 (s, 1H); 7.86-7.84 (m, 1H); 4.14-3.25 (m, 16H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 466. Rt = 0.988分.
実施例306:1HNMR (500MHz, CDCl3): 9.14 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 7.42 (m, 5 H); 3.75-3.85 (m, 4 H); 3.55-3.70 (m, 4 H); 2.57 (s, 3 H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 462; rt = 1.27 分. 実施例 307: 1HNMR (500MHz, CDCl3): 8.29 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.42 (m, 5 H); 4.75-4.85 (m, 4 H); 4.55-5.70 (m, 4 H); 3.02 (s, 3 H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 462; rt = 1.27 分.
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.33-8.29 (m, 2H); 7.49-7.40 (m, 5H); 7.38-7.37 (m, 2H); 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 446. Rt = 1.34分.
1HNMR (300MHz, DMSO):12.42 (bs, 1H); 8.34-8.33 (m, 1H); 8.31-8.30 (m, 1H); 8.04-8.03 (m, 1H); 7.44 (bs, 5H); 5.93-5.92 (m,1H); 3.80-3.16 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 462. Rt = 1.26分.
1HNMR (500MHz, CDCl3): 11.59 (bs, 1H); 8.53-8.52 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 6.32-6.31 (m,1H); 3.82-3.48 (m, 8H); 2.43 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461. Rt = 1.50分.
1HNMR (500MHz, CDCl3): 11.92 (bs, 1H); 8.28-8.27 (m, 1H); 8.08-8.07 (m, 1H); 7.47-7.42 (m, 5H); 6.73-6.72 (m,1H); 4.45-4.38 (m, 2H); 4.0-3.49 (m, 8H); 2.84 (s, 3H); 1.44-1.37 (m, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 533. Rt = 1.67分.
1HNMR (300MHz, CDCl3): 11.61 (bs, 1H); 8.23-8.22 (m, 1H); 8.06-8.05 (m, 1H); 7.67-7.66 (m, 1H); 7.42 (m, 5H); 6.25 (m, 1H); 3.89-3.48 (m, 8H); 2.82 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461. Rt = 1.41分.
1HNMR (500MHz, CDCl3): 11.12 (bs, 1H); 8.89-8.88 (m, 1H); 8.29-8.28 (m, 1H); 8.03-8.02 (m, 1H); 7.58-7.51 (m, 5H), 3.87-3.50 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 463. Rt = 1.16分.
1HNMR (500MHz, CDCl3): 8.75 (s, 1H); 8.36 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.75-2.947 (多重シリーズ, 7H); 1.37-1.30 (m, 3H).
1HNMR (500MHz, CDCl3): 9.15 (s, 1H); 8.32 (d, J=3.0 Hz, 1H); 8.16 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.72-2.94 (多重シリーズ, 7H); 2.57 (s, 3H); 1.37-1.30 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 476. Rt = 1.29分.
(1)(200g、1.6モル);HBF4(688mL);NaNO2(116g);EtOH(1.12L);H2O(208mL)
反応は4回行なう(トータル800g(1−80))。生成物をP2O5上で48h乾燥する(第1バッチの場合24hのみ)。トータル1293gの(2−80)を得る(収率91%)。
Ref:J.Heterocyclic Chem.,10,779,1973(上記反応に対し、分析データを含む)
エーテルをロトバップ(rotovap)で濃縮し、残渣をトルエン抽出物とコンバインして、均質溶液を作り、これをそのまま次工程に用いる。
他の2つをコンバインし、同様にワークアップする。
全ての水性層をLC/MSでチェックしたが、生成物なし。
注記:我々は続いて、加熱の前にトルエン層をデカントして容量を減ずることにより、この工程を実施した。HBr(H2O中48%)を用い、同じ反応を100℃で6hを行ったところ、文献手順と同じ結果,収率49%であった。
ノートブック:53877−115からの分析データ:
1HNMR(δ, MeOD): 8.56-8.27 (dd, J= 7.5, 3.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3.3 Hz, 1H); LC/MS(M+1)+= 158.9; rt = 0.15 分.
1HNMR(δ, CDCl3): 8.69(bs, 1H), 7.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.77 (m,1H); LC/MS(M+1)+ = 216.-217.9; rt = 1.43 分.
1HNMR (δ, CDCl3): 10.47 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (m, 1 H), 6.78 (m, 1H); LCMS(M+1)+= 204; rt = 1.29 分.
上記で得た実施例216の粗化合物(15.3g)を、10%MeOH/CHCl3(600mL)に溶解する。明茶色懸濁液が形成し、これを濾紙で濾過し、MeOHで2回洗う。茶色がかった固体を捨てる(〜1.2g)。実施例216は濾液に晶出し、固体を濾取し、白色固体を風乾する。濾液を用いて、結晶化を数回繰返す。各濾過から得られる固体を、HPLCで分析する。純粋画分の全てをコンバインする。それほど純粋でない画分を再度、MeOHおよびCHCl3による結晶化に付す。再結晶および沈殿より、トータル12.7gの実施例216が得られる。
1HNMR (d, DMSO) 13.1 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.4 (bs, 5H), 3.7 (bs, 4H), 3.5 (bs, 4H); MS m/z 448 (MH). 元素分析:計算値 C22H18FN7O3; C 59.05, H 4.05, N 21.91, F 4.24. 実測値; C 57.28, H 4.14, N 21.22; F 4.07%.
下記反応式81は、R2がメトキシである式IおよびIaの化合物を製造する好ましい方法である。これは特に、実施例316および317化合物の製造に対して例示される。
1H NMR (CDCl3) δppm 2.51 (3H, s, 3-Me), 8.03 (1H, s, 5-H), 9.5 (1H, br, NH); TLC Rf (10% MeOH/CH2Cl2) = 0.3 (ホスホモリブデート-charring, white spot).
文献: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.
MS m/z 230 (MH), HRMS (ESI) m/z 計算値 C11H12N5O (M+H), 230.1042, 実測値 230.1038 (δ -1.7 ppm); 1H NMR (CDCl3) δppm 2.54 (3H, s, CH3), 4.05 (3H, s, OCH3), 6.73 (1H, s, H-3), 7.40 (1H, s, H-2), 7.56 (1H, s, H-5), 9.15 (1H, s, トリアゾール-H-5); 13C NMR (CDCl3, 125.7 MHz) δ ppm 14.2 (トリアゾール-Me), 56.3 (OMe), 100.5 (C-3), 116.9 (C-5), 123.5, 127.2, 127.5 (C-2), 129.5 (C-7), 141.2 (C-5'), 149.5 (C-4), 161.8 (C-3'); Anal. 計算値 C11H11N5O: C 57.63, H 4.83, N 30.55, 実測値 C 57.37, H 4.64, N 30.68.
MS m/z 230 (MH), 1H NMR (CDCl3) δppm 3.05 (3H, s, CH3), 4.07 (3H, s, OCH3), 6.74 (1H, q, J=2.4, H-2), 7.37 (1H, t, J=2.4, H-3), 7.65 (1H, s, H-5), 8.07 (1H, s, トリアゾール-H-3).
構造は、単X線結晶分析で確認する。
MS m/z 316 (MH); HRMS (ESI) m/z 計算値 C14H14N5O4 (M+H), 316.1046; 実測値 316.1041 (δ -1.6 ppm); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm 2.58 (3H, s, CH3), 3.96 (3H, s, OCH3), 4.05 (3H, s, OCH3), 7.76 (1H, s, H-5), 8.34 (1H, d, J=3Hz, H-2), 9.15 (1H, s, トリアゾール-H-5), 11.0 (1H, brs, NH).
さらに濾液からEtOAcによる酸−塩基抽出によって、標記化合物5−81と加水分解した酸6−81を得ることができる。
MS m/z 302 (MH); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.98 (3H, s, CH3O), 7.87 (1H, s, H-5), 8.29 (1H, d, J=3.5Hz, H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.37 (1H, s, NH).
HPLC >97% (AP, uv at 254nm); HRMS (Na 塩, ESI -) m/z 計算値 C13H10N5O4 (M-H), 300.0733; 実測値 300.0724 (δ -3 ppm); 1H NMR (Na 塩, DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.37 (3H, s, Me), 3.83 (3H, s, CH3O), 7.56 (1H, s, H-5), 8.03 (1H, s, H-2), 9.32 (1H, s, トリアゾール-H-5); 13C NMR (Na 塩, DMSO-d6, 125.7 MHz) δ ppm 13.8 (トリアゾール-Me), 57.2 (OMe), 114.8 (C-3), 120.0 (C-5), 125.1, 143.5 (C-5'), 149.8 (C-4), 160.0 (C-3'), 171.7, 191.3.
MS m/z 474 (MH); HRMS (ESI) m/z 計算値 C24H24N7O4 (M+H) 474.1890, 実測値 474.1884 (δ -1.2 ppm); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.43 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 3.99 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.88 (1H, s, インドール-H-5), 8.25 (1H, s, インドール-H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.40 (1H, s, NH); 13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.78, 40.58, 45.11, 56.78, 114.11, 120.95, 122.71, 123.60, 126.98, 128.34, 129.6, 135.43, 138.52, 142.10, 149.15, 161.29, 166.17, 169.22, 185.42; UV (MeOH) λmax 233.6 nm (ε 3.43x104), 314.9 nm (ε 1.73x104); 元素分析:計算値 C24H24N7O4.1/5H2O; C 60.42, H 4.94, N 20.55, 実測値; C 60.42, H 5.03, N 20.65; KF (H2O) 0.75%.
LC/MS m/z 488 (MH); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J = 7Hz), 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3-4.3 (8H, m, CH2N), 3.98, 4.00 (3H, s, CH3O), 7.45 (5H, m, Ar-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.19, 8.26 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.24, 9.25 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.40 (1H, br.s, NH); 元素分析:計算値 C25H25N7O4; C 61.59, H 5.16, N 20.11, 実測値; C 61.69, H 5.27, N 20.10; KF (H2O) <0.1%.
以下に示す化合物,実施例 187、245および241も、適当なアゾール(実施例 187および245の場合1,2,4−トリアゾール;実施例 241の場合3−メチルピラゾール)を用い、上記の方法で製造する。
実施例 316の他の製造
MS m/e 474 (MH); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.00 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.89 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.24 (1H, s), 12.41 (1H, s, NH).
MS m/e 488 (MH); 1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.30, 1.35 (3H, 2d, J=7Hz), 2.54 (3H, s, CH3), 3-4.5 (8H, m, CH2N), 4.04, 4.05 (3H, 2s, CH3O), 7.46, 7.47 (5H, 2s, Ar-Hs), 7.85, 7.86 (1H, 2s), 8.28, 8.31 (1H, 2s), 9.22 (1H, s).
MS (ES) m/e 473 (MH); 1H NMR (CD3OD) δ ppm 2.25 (s), 2.51 (3H, s, CH3), 3.63 (4H, br, CH2N), 3.9 (4H, br, CH2N), 4.13 (3H, s, CH3O), 4.15 (s), 7.50 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.60 (s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.11 (s), 8.43 (1H, s), 9.35 (s), 9.42 (1H, s).
MS m/e 474 (MH); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.67 (3H, s, CH3), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.02 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, s), 12.57 (1H, s, NH).
MS m/e 488 (MH); 1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.33, 1.36 (3H, 2d, J=7Hz), 3.00 (3H, s, CH3), 3-4.6 (8H, m, CH2N), 4.05 (3H, s, CH3O), 7.38-7.44 (5H, m, Ar-Hs), 7.81 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.16, 8.17, 8.18, 8.19 (1H, 4s), 11.10 (1H, s, NH).
MS (ESI -) m/z 96 (M-H); 1H NMR (CDCl3) δppm 1.37 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz), 8.06 (1H, s, 5-H), 9.4 (1H, br, NH).
引用文献:Vanek,T.;Velkova,V.;Gut,Jiri;Coll.Czech.Chem.Comm.1985,49,2492
HPLC >97% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 244 (M+H); 1H NMR (CDCl3) δppm 1.43 (3H, t, J=7.5 Hz; CH3), 2.91 (2H, q, J=7.5 Hz; CH2), 4.05 (3H, s, OCH3), 6.71 (1H, dd, J=6, 2.4 Hz, H-3), 7.57 (1H, t, J=3 Hz, H-2), 7.57 (1H, s, H-5), 9.16 (1H, s, トリアゾール-H-5), 10.3 (1H, br, NH).
HPLC 純度 97% (AP at 254nm); LC/MS m/z 330 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, CH3), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.99 (3H, s, OCH3), 7.90 (1H, s, H-5), 8.35 (1H, s, H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.4 (1H, brs, NH).
HPLC 純度 >96% (AP at 254nm); LC/MS m/z 316 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2), 3.97 (3H, s, CH3O), 7.88 (1H, s, H-5), 8.30 (1H, d, J=3 Hz, H-2), 9.24 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.28 (1H, s, NH).
HPLC 純度 100% (AP, at 254nm); LC/MS m/z 488 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2), 3.43 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.00 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.26 (1H, s, インドール-H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.32 (1H, br.s, NH).
HPLC 純度 ~95% (AP, at 254nm); LC/MS m/z 502 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=6.6 Hz, Me), 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 3.99, 4.00 (3H, 2s, CH3O), 7.45 (5H, br. s, Ph-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.20, 8.25 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.24, 9.25 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.29, 12.32 (1H, 2br.s, NH).
GC/MS m/z 105 (M); 1H NMR (CDCl3) δppm 3.43 (3H, s, CH3), 4.26 (2H, s, CH2).
1H NMR (CDCl3) δppm 3.48 (3H, s, MeO), 4.67 (2H, s, CH2), 8.10 (1H, s, 5-H).
この化合物19−84は、M.Begtrup J.Chem.Soc.,Perkin Transactions II,1976,736に記載の方法で製造する。
CH2Cl2(300mL)中のm−ニトロベンゾイルアジド(38.4g、0.200モル;Org.Syn.Coll.Vol.IV,1963,p.715に記載の手順に従い、m−ニトロベンゾイルクロリドおよびナトリウムアジドから製造)および1−トリフェニルホスホラニリデン−2−プロパノン(63.6g、0.200モル;Aldrich)の混合物を、室温で2h攪拌する。
1H NMR (CDCl3) δppm 2.37 (3H, s, Me), 7.50 (1H, s, 5-H), 10.41 (1H, br, NH).
構造は、単X線結晶分析で確認する。
HPLC 純度 96% (AP, at 254nm); MS (LC/MS) m/z 531 (M+H); 1H NMR (CD3OD) δ ppm 2.74, 3.00 (2H, 2t, J=7 Hz), 2.82, 3.11 (2H, 2t, J=7 Hz), 3.59 (4H, br, CH2N), 3.79 (4H, br, CH2N), 3.79, 4.10 (3H, 2s, CH3O), 6.73 (s), 7.33 (s), 7.48 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.93 (br.s), 8.00 (s), 8.10 (s), 8.40 (s), 8.77 (s), 9.43 (br.s).
実施例330
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 436, HPLC Rt = 1.357 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (b s, 5H), 4.14-3.27 (m, 8H), 4.14 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 437, HPLC Rt = 0.750 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.11-3.28 (m, 8H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 551, HPLC Rt = 1.203 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) δ 8.33, 8.30 (s, 1H), 8.13, 8.12 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.12, 4.11 (s, 3H) 4.06 (s, 3H), 1.35,1.29 (d, J = 6.5, 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, HPLC Rt = 0.993 (カラム G).
1H NMR: (TFA 溶媒化合物, CD3OD) δ 8.54, 8.51 (s, 1H), 8.11 (b s, 1H), 7.57-7.48 (b s, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.17, 4.16 (s, 3H), 1.37,1.33 (d, J = 6.5, 6.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 451, HPLC Rt = 0.837 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) δ 8.28, 8.26 (s, 1H), 8.08 (b s, 1H), 7.47-7.43 (m, 5H), 4.75-3.26 (m, 7H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H), 1.36-1.27 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 565, HPLC Rt = 1.207 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) δ 8.74, 8.71 (s, 1H), 8.31, 8.28 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 5H), 4.46-3.35 (m, 7H), 4.18, 4.10 (s, 3H), 1.38-1.22 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, HPLC Rt = 0.850 (カラム G).
1H NMR: (CD3OD) δ 8.64, 8.62 (s, 1H), 8.04 (b s, 1H), 7.49-7.44 (m, 5H), 4.37-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 488, HPLC Rt = 0.973 (カラム G).
実施例335
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.47 (br s, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.97-3.45 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21FN6O2: 477.16; 実測値 477.16. HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム G).
実施例344:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (br s, 1H), 8.59 (s 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.43 (br s, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.987-3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21ClN6O2: 493.13; 実測値 493.12. HPLC 保持時間: 1.59 分 (カラム G).
実施例353,4−アザインドール−7−(2’−オキサゾール):
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.45-3.06 (m, 7H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4: 444.16; 実測値 444.23. HPLC 保持時間: 0.90 分 (カラム G).
実施例354,4−アザインドール−7−(2’−チアゾール):
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 0.5H), 8.74-8.71 (m, 1.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.26 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 7.50-7.42 (m, 5H), 4.48-3.08 (m, 7H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 460.14; 実測値 460.20. HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム G).
実施例355,4−アザインドール−7−(2’−トリアゾール):
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.76 (m, 1H), 8.78 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.44 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 4.50-3.21 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O3: 444.17; 実測値 444.26. HPLC 保持時間: 0.90 分 (カラム G).
実施例356,4−アザインドール−7−(3’−メチル−2’−ピラゾール):
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.70 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H), 7.52-7.42 (m, 5H), 6.68 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 4.61-3.21 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O3: 457.19; 実測値 457.33. HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム G).
・“μM”はミクロモルを意味する。
・“mL”はミリリットルを意味する。
・“μL”はミクロリットルを意味する。
・“mg”はミリグラムを意味する。
表1−5に報告する結果を得るのに用いた物質および実験手順を、以下に記載する。
・10%ウシ胎児血清(FBS、MO州セントルイスのSigma)を含有するDulbeccoのModified Eagle Medium(MD州ゲイザーズブルグのLife Technologies)で生殖する、ウイルス産生−ヒト胎芽腎細胞系,293
・10%ウシ胎児血清(FBS、MO州セントルイスのSigma)を含有し、0.2mg/mLのGeneticin(MD州ゲイザーズブルグのLife Technologies)および0.4mg/mLのZeocin(CA州カールズバッドのInvitrogen)を補足したDulbeccoのModified Eagle Medium(MD州ゲイザーズブルグのLife Technologies)で生殖し、HIV−1レセプタCD4およびCCR5を発現する、ウイルス感染−ヒト上皮細胞系,HeLa
1.96ウェル平板にて、10%ウシ胎児血清を含有する100μLのDulbeccoのModified Eagle Medium中、5×104細胞/ウェルの細胞密度で平板培養したHeLa CD4 CCR5細胞に、化合物を<20μMの濃度で加える。
2.次いで、平板培養した細胞および化合物に、DulbeccoのModified Eagle Medium中の100μLのシングル−ラウンド感染レポーターウイルスを近似多重度の感染(MOI)0.01で加えて、1ウェル当りの最終容量200μLおよび最終化合物濃度<10μMをもたらす。
3.感染の72h後にサンプルを採取する。
6.EC50は、本発明化合物の抗ウイルス効力を比較する方法を提供する。50%抑制のための有効濃度(EC50)は、Microsoft Excell XLfit(曲線のあてはめソフトウェア)で算定する。各化合物の場合、4パラメーター・ロジスティックモデル(モデル205)を用いて、10種の濃度で算出した抑制率から曲線を描く。化合物のEC50データを、下記表2〜4に示す。表1は、表2〜4のデータのキーである。
細胞を薬物の存在下で6日間培養した後、色素減少(dye reduction)アッセイ(MTT)を用いて、細胞生存力を評価し、EC50として判定する。このアッセイは、活発に呼吸する細胞に存在する細胞内の減少活性を評価する。
表1:EC50の生物学的データキー
表5のデータは、上記の一般手順を用い以下の方法で得た。全化合物のデータが、先の表1〜4における他の方法で報告されているので、化合物全てのデータが報告されているとは限らない。各化合物の抑制率は、化合物の存在下で感染した細胞のルシフェラーゼ発現の水準を、化合物の非存在下で感染した細胞の場合に見られるその百分率で定量し、かかる測定値から100を引くことによって算出した。10μMより低い濃度で試験した化合物の場合、10μMでの抑制率は、Microsoft Excelスプレッドシート・ソフトウェアのXLfitの曲線のあてはめ特徴を用いる外挿で判定した。曲線は、4パラメーター・ロジスティックモデル(XLfitモデル205:y=A+((B−A)/(1+(C/x)D)))を用いて、10データポイント(10濃度の化合物で測定した抑制%)から得、ここで、A=最小限のy、B=最大限のy、C=log EC50、D=傾斜ファクター、およびxとyは公知のデータ値である。外挿は、AおよびBパラメーターを固定せずに(unlocked)行った。
このように本発明化合物は全て、このアッセイに基づき有力な抗ウイルス抑制剤(インヒビター)である。
下記表6に示す−アザ抑制剤も、活性な抗ウイルス剤と云うべきである。またこれらは、本発明の一部であり、かつ本発明での方法に類似して、あるいは本明細書記載の他の方法を用いて製造される、先駆物質1aもしくは2sまたは対応する7−デスブロモ−7−クロロ先駆物質から製造することができる。
ヒトのプールした肝ミクロソームで、化合物の代謝安定性を調べる。ヒト肝ミクロソームは、BD Gentest(Lot#16、MA州ウォバーン)から得、たん白濃度20mg/mLおよび総チトクロームP450(CYP)濃度0.55nモル/たん白(mg)である。
薬物のストック溶液を、アセトニトリル中1mMで調製する。ストック溶液のアリコートを培養培地に加えて、薬物の最終濃度3μMを得、アセトニトリル濃度は培養中1%を越えない。培養培地は、リン酸カリウム緩衝剤(0.1M、pH7.4)、肝ミクロソーム(最終濃度0.9mg/mL)、塩化マグネシウム(0.033mM)、およびNADPH−再生系から成る。
等級(nモル/分/mg) クリアランス推定
0−0.100 低
0.101−0.200 中
0.201−0.300 高
化合物のラットにおけるIVおよびPO薬物動態実験のため、化合物を溶液として、PEG−400/エタノール(90/10)に溶解する。
ラット:頸動脈にカニューレを挿入した、雄スプラーグ−ダウレイ(Sprague−Dawley)ラット(300−350g、PA州スコットデイルのHilltop Lab Animals,Inc.)を用いる。PO薬物動態実験において、ラットは一夜絶食する。頸動脈から0.3mLの血液サンプルを、EDTA−含有ミクロタイナー(microtainer)チューブ(NJ州、Becton Dickinson、Franklin Lakes)に採取し、遠心分離して血漿を分離する。
IV実験において、試験化合物をボーラスとして1mg/kgで、0.5分にわたり輸送する(n=3)。逐次血液サンプルを投与の前と、投与の2、10、15、30、45、60、120、240、360、480および1440分後に採取する。
試験化合物のPO実験において、ラット(n=3)に経口用量5mg/kgのBMS−585248を与える。逐次血液サンプルを投与の前と、投与の15、30、45、60、120、240、360、480および1440分後に採取する。
類似化合物の内部標準を含有する2容量のアセトニトリルで血漿たん白を沈殿させることにより、実験ラットの血漿サンプルの分析用アリコートを調製する。得られる上澄み液を、10分間の遠心分離により、沈殿したたん白から分離し、オートサンプラー・バイアルに移す。サンプルは、手動またはTomtec自動液体ハンドラーの使用で調製する。分析のため、5μLのアリコートを注入する。
HPLCシステムは、2つのShimadzu LC 10ADポンプ(MD州コロンビア)、Shimadzu SIL−HTCオートサンプラー(MD州コロンビア)、およびHewlett Packard Series 1100カラム区画室(CA州パロアルト)から成る。カラムは、YMC Pro C18(2.0×50mm、3μm粒子、MA州ミルフォードのWaters Co.)であって、60℃および流速0.3mL/分に維持する。移動相は、10mMアンモニウムホルメートおよび0.1%ギ酸/水(A)と、100%の10mMアンモニウムホルメートおよび0.1%ギ酸/メタノール(B)から成る。初期の移動相組成は、95%Aである。サンプル注入後、移動相を2分にわたって15%A/85%Bに変え、該組成でさらに1分間保持する。次に移動相を初期状態に戻し、カラムを1分間再平衡させる。トータル分析時間は4分である。
本発明化合物は、通常の非毒性で医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤の形状で、経口投与、非経口投与(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法)、吸入噴霧投与、または直腸投与することができる。
医薬組成物は、経口投与しうる懸濁液もしくは錠剤;鼻腔噴霧用製剤、殺菌注射用製剤、たとえば殺菌注射用水性もしくは油性懸濁液、また坐剤の形状であってよい。
本発明は、分子中に1個以上の不斉炭素が存在するとき、本明細書で示される化学式の異性体、ジアステレオマー、立体異性体およびエナンチオマーを保護するものである。不斉炭素とは、該炭素が4種の置換基に結合しているものである。特に本発明は、異性体または単一エナンチオマー(特に1つのエナンチオマーが優れた特性を発揮するとき)を保護するものである。エナンチオマーは相互に異なるが、それは不斉炭素のキラル中心のまわりの置換基の特別な配置によって、各分子が他と重ね合わない鏡像となる点にある。
Cahn−Ingold−Prelog命名体系において、ラテン語のレクタス(rectus),右を表わす標準表示である(R)、またはラテン語のシニスター(sinister),左の標準表示である(S)のいずれかで明白に規定される。これら中心の立体配置を規定する標準規則は、基本有機化学教則本のいずれにも見られる。特に、本願の場合および最初の例に基づき、Wが以下に示すように1つのメチル基を含有し、該メチル基を持つ炭素が(R)立体配置にあるとき、それは(S)エナンチオマーにまさる効能利点を示すかもしれない。時折、(R)−メチルピペラジンは、非置換ピペラジンにまさる効能利点を示すかもしれない。これらの所見は、化合物による特異的効果であって、常に存在するとは限らない。非置換ピペラジンおよび(S)エナンチオマーは、(R)エナンチオマーより時として効力が小さいにも拘らず、なお有力な抗ウイルス性化合物である。
1)生物学セクションで記載の最初の偽型アッセイにおいてEC50で決定した、HIVに対する効能
2)HeLa細胞に対する一般的細胞毒性の欠如(>100μMは、安定性に対し恣意的なカットオフとして用いた)
3)ヒトの肝ミクロソームプレパラートに対する代謝速度の測定値およびこのデータから予測するヒトのクリアランス割合(低値が良好)
4)ラットにおける経口およびiv投与でのAUCやクリアランス割合などのパラメーターの測定による、ヒトの推定される潜在的暴露(高暴露および低クリアランスが望まれる)
我々は、引用文献94および106の技術的範囲で保護される数多くの化合物の特性を評価し、C−7,N−結合トリアゾール基を有する化合物が、意外かつ不意に優れることがわかった。
R4は
Eは水素、(C1−C3)アルキル、O(C1−C3)アルキルまたはCH2OCH3からなる群から選ばれ;
R11は水素またはメチルであって、ここで、メチルが結合する立体配置は(R)、但し、R4が1,2,3−トリアゾールのとき、R11は水素である。
各表で劇的に示されるように、表A2中の化合物に見られるラットにおける低クリアランスおよび高暴露は、意外でかつ予想外であるが、それは従来技術開示の化合物が、何人もが予想するようにはこれらの特性を示さなかったからである。
以下の各表において、用語の意味は以下の通りである:
“NT”は、試験せずを意味する。
“困難”は、結果の判断(すなわち、HLM試験において)ができなかったことを意味する。
Claims (93)
- 下記式Iで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
R1,R2,R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOR56、XR57、−C(O)R7、−C(O)NR55R56、B、DおよびEからなる群から選ばれ、但し、R1〜R4の少なくとも1つはBまたはEから選ばれ、ここで、--- は炭素−炭素結合または存在せず;
mは1または2;
R5は水素または−(CH2)nCH3、−C(O)(CH2)nCH3、−C(O)O(CH2)nCH3、−C(O)(CH2)nN(CH3)2、ここで、nは0〜5;
R6はOまたは存在せず;
AはC1−6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニルまたはナフチル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、−C(O)NH2、C1−6アルキル、−NHC(O)CH3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の1または2つで置換されてよく;
−W−は
qは0、1または2;
Dは(C1−6)アルキルおよび(C2−6)アルケニルからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキルおよび(C2−6)アルケニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたは−C(O)NR55R56、ヒドロキシ、シアノおよびXR57からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜3つで置換されてよく;
Eは(C1−6)アルキルおよび(C2−6)アルケニルからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキルおよび(C2−6)アルケニルはそれぞれ独立して、必要に応じてフェニル、ヘテロアリール、SMe、SPh、−C(O)NR56R57、−C(O)R57、−SO2(C1−6)アルキルおよび−SO2Phからなる群から選ばれる基で置換されてよく、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、3〜7個の環原子を含有し;
Fは(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、アリールオキシ、(C1−6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−C(O)R57、ベンジル、−NR42−C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42−C(O)−(C3−6)シクロアルキル、−NR42−C(O)−アリール、−NR42−C(O)−ヘテロアリール、−NR42−C(O)−へテロ脂環式基、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR42S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR42S(O)2−(C3−6)シクロアルキル、−NR42S(O)2−アリール、−NR42S(O)2−ヘテロアリール、−NR42S(O)2−ヘテロ脂環式基、−S(O)2(C1−6)アルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−NR42R43、−NR42R43、−(C1−6)アルキルC(O)−NR42R43、−C(O)−NR42R43、−NHC(O)−NR42R43、−OC(O)−NR42R43、−NHC(O)−OR54、−(C1−6)アルキルNR42R43、−COOR54、および−(C1−6)アルキルCOOR54からなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、(C1−6)アルコキシ、およびアリールオキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜9つまたは下記G群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜5つで置換されてよく、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のへテロ原子を有するモノ環式系であって、3〜7個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ;
Gは(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−C(O)R57、ベンジル、−NR48C(O)−(C1−6)アルキル、−NR48C(O)−(C3−6)シクロアルキル、−NR48C(O)−アリール、−NR48C(O)−ヘテロアリール、−NR48C(O)−ヘテロ脂環式基、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR48S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR48S(O)2−(C3−6)シクロアルキル、−NR48S(O)2−アリール、−NR48S(O)2−ヘテロアリール、−NR48S(O)2−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、−NR48R49、−(C1−6)アルキルC(O)NR48R49、−C(O)NR48R49、−NHC(O)NR48R49、−OC(O)NR48R49、−NHC(O)OR54'、−(C1−6)アルキルNR48R49、−COOR54、および−(C1−6)アルキルCOOR54からなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を含有するモノ環式系であって、3〜7個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ;
R7はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜3つで置換されてよく;
R7,R8,R8a,R8bの場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノまたはジ環式系であって、モノ環式系の場合3〜7個の環原子を含有し、ジ環式系では10個以下の原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ;
R8は水素、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C2−6)アルケニル、(C3−7)シクロアルケニル、(C2−6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C2−6)アルケニル、(C3−7)シクロアルケニル、(C2−6)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜6つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜5つで置換されてよく;
R8aはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれる基、ここで、各基はそれぞれ独立して、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜6つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜5つで置換されてよく;
R8bは水素、(C1−6)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16はそれぞれ独立して、水素および(C1−6)アルキルからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つで置換されてよく;
XはNHもしくはNCH3、OおよびSからなる群から選ばれ;
R40およびR41はそれぞれ独立して、(a)水素、(b)同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換された(C1−6)アルキルもしくは(C3−7)シクロアルキル、および(c)(C1−6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選ばれるか、またはR40とR41はそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4−NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基を形成、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
R40およびR41の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、3〜6個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ、但し、Bが−C(O)NR40R41のとき、R40とR41の少なくとも一方は(a)または(b)の群からは選ばれず;
R42およびR43はそれぞれ独立して、水素、(C1−6)アルキル、アリル、(C1−6)アルコキシ、(C3−7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれるか、またはR42とR43はそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、4−NMeピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基を形成、ここで、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C3−7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはG群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
R42およびR43の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、3〜6個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、(C1−6)アルキルまたはフェニル;
R46はH、OR57および−NR55R56からなる群から選ばれ;
R47はH、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび(C1−6)アルキルからなる群から選ばれ;
R48およびR49はそれぞれ独立して、水素、(C1−6)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ;
R50はH、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、およびベンジルのそれぞれは、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲン、アミノ、OH、CNまたはNO2の1〜3つで置換されてよく;
R54は水素および(C1−6)アルキルからなる群から選ばれ;
R54'は(C1−6)アルキル;
R55およびR56はそれぞれ独立して、水素および(C1−6)アルキルからなる群から選ばれ;および
R57は水素、(C1−6)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれる] - R1が水素;
Qが(a)
Qが(b)
および
Qが(a)と(b)の両方の場合、mが2;
R5が水素;
R6が存在せず;
AがC1−6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−NHC(O)CH3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の1または2つで置換されてよく;
---が炭素−炭素結合;
XがNHまたはNCH3;
R57がHまたは(C1−3)アルキル;および
R55およびR56がそれぞれ独立して、Hまたは(C1−6)アルキル
である請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Aがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニル、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、C1−6アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの1〜2つで置換されてよく;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチル;
Qが(a)
Qが(b)
Qが(a)と(b)の両方;
R4がB群から選ばれ;
Bが−C(O)NR40R41、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Bが−C(O)NR40R41、置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、フェニルは置換され、およびヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
Fが(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、−C(O)R57、ベンジル、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42C(O)(C3−6)シクロアルキル、−NR42C(O)−アリール、−NR42C(O)−ヘテロアリール、−NR42C(O)−へテロ脂環式基、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR42S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR42R43、−C(O)NR42R43および−COOR54からなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、(C1−6)アルコキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはG群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
Gが(C1−6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、−NR48C(O)−(C1−6)アルキル、−NR48C(O)−(C3)シクロアルキル、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR48S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR48R49、−(C1−6)アルキルC(O)NR48R49、−C(O)NR48R49および−(C1−6)アルキルNR48R49からなる群から選ばれ;
R40が水素;および
R41が(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはメチル、(C1−3)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換され、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたは(C1−6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42R43および−C(O)NR42R43からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Bがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Aがフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Bが−C(O)NR40R41である請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Bがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Fが(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、メトキシ、−S(C1−3)アルキル、ハロゲン、−C(O)R57、−C(O)NR42R43、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42C(O)(C3−6)シクロアルキル、−NR42C(O)−アリール、−NR42C(O)−ヘテロアリール、−NR42C(O)−へテロ脂環式基、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR42S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR42S(O)2−(C3−6)シクロアルキル、−NR42S(O)2−アリール、−NR42S(O)2−ヘテロアリール、−NR42S(O)2−ヘテロ脂環式基、−NR42R43、−NR55(C1−3)アルキルNR55R56および−COOR54からなる群から選ばれる請求項4に記載の化合物。
- Aがフェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルである請求項11に記載の化合物。
- R2がフルオロである請求項8に記載の化合物。
- R2がメトキシである請求項8に記載の化合物。
- Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項8に記載の化合物。
- Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項5に記載の化合物。
- Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項13に記載の化合物。
- Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項7に記載の化合物。
- Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56−、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびN−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである請求項6に記載の化合物。
- Bが−C(O)NH−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−NHC(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項7に記載の化合物。
- Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NHC(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、ヘテロアリールおよび4、5もしくは6員環式N−ラクタムからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである請求項10に記載の化合物。
- Bが−C(O)NH−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−NHC(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項9に記載の化合物。
- Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56−、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびN−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである請求項16に記載の化合物。
- Bが−C(O)NH−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−NHC(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項13に記載の化合物。
- Bがチエニルである請求項5に記載の化合物。
- Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである請求項24に記載の化合物。
- Bがチエニルである請求項10に記載の化合物。
- Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2および−NR55R56からなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである請求項27に記載の化合物。
- Bが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである請求項10に記載の化合物。
- Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項16に記載の化合物。
- Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項17に記載の化合物。
- Bがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C3チオアルコキシ、アミノ、−C(O)H、−COOH、−COOC1−C6アルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NR55R56、−NR55R56−(C1−C6アルキル)−NR55R56、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、N−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項18に記載の化合物。
- 明細書の表2に示される請求項3に記載の化合物。
- 明細書の表2−1に示される請求項3に記載の化合物。
- 明細書の表3に示される請求項3に記載の化合物。
- 明細書の表4に示される請求項3に記載の化合物。
- 明細書の表5に示される請求項3に記載の化合物。
- Aがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、フェニルまたはヘテロアリールはそれぞれ必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、C1−6アルキルまたはハロゲンの1〜2つで置換されてよく;
−−−が炭素−炭素結合;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、0、1または2つのみがメチル;
Qが(a)
Qが(b)
Qが(a)と(b)の両方;
R4がB群から選ばれ;
Bがトリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリミジンおよびオキサジアゾールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
FがC1−6アルキル、ヘテロアリール、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42R43および−C(O)NR42R43からなる群から選ばれ;
R5が水素;
R6が存在せず;および
R42およびR43がそれぞれ独立して、水素および(C1−6)アルキルからなる群から選ばれるか、またはR42とR43がそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれるヘテロ脂環式基を形成する請求項1に記載の化合物。 - R2がメトキシまたはフルオロ;および
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15またはR16の1つがメチルで、その他が水素である請求項40に記載の化合物。 - R2がメトキシ;および
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16が共に水素である請求項40に記載の化合物。 - R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15またはR16の1つが(R)−メチルで、その他が水素である請求項41に記載の化合物。
- R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15またはR16の1つが(S)−メチルで、その他が水素である請求項41に記載の化合物。
- R2がメトキシ、水素、クロロまたはフルオロ;および
R4がオキサジアゾール
である請求項39に記載の化合物。 - R2がメトキシ、水素、クロロまたはフルオロ;および
R4がフルオロ、クロロ、アミノまたはメチル基の1つで置換されたオキサジアゾールである請求項39に記載の化合物。 - Aがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、C1−6アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの1〜2つで置換されてよく;
R9,R10,R11,R12,R15およびR16が共に水素;
R13およびR14がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチル;
Qが(a)
Qが(b)
Qが(a)と(b)の両方;
R4がB群から選ばれ;および
Bが−C(O)NR40R41、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Bが−C(O)NR40R41、置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、フェニルは置換され、およびヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
Fが(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、−C(O)R57、ベンジル、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42C(O)−(C3−6)シクロアルキル、−NR42C(O)−アリール、−NR42C(O)−ヘテロアリール、−NR42C(O)−ヘテロ脂環式基、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR42S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR42R43、−C(O)NR42R43および−COOR54からなる群から選ばれ、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、(C1−6)アルコキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはG群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよく;
Gが(C1−6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、−NR48C(O)−(C1−6)アルキル、−NR48C(O)−(C3)シクロアルキル、4、5もしくは6員環環式N−ラクタム、−NR48S(O)2−(C1−6)アルキル、−NR48R49、−(C1−6)アルキルC(O)NR48R49、−C(O)NR48R49および−(C1−6)アルキルNR48R49からなる群から選ばれ;
R40が水素;および
R41が(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたは同一もしくは異なるメチル、(C1−3)アルコキシ、ヘテロアリールまたはアリールの1〜2つで置換され、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたは(C1−6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、−NR42C(O)−(C1−6)アルキル、−NR42R43および−C(O)NR42R43からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項47に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Aがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、C1−6アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの1〜2つで置換されてよく;
R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15およびR16がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチル;
Qが(a)
Qが(b)
Qが(a)と(b)の両方;
R4がB群から選ばれ;
Bが−C(O)NR40R41、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはF群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の1〜2つで置換されてよい請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Bがピラジノン、およびベンゼン環に縮合するメチレンジオキシまたはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、該基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NHC(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、ヘテロアリールおよび4、5もしくは6員環式N−ラクタムからなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項49に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Bがオキサジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピラジンおよびピリミジンからなる群から選ばれ、ここで、該基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの1〜3つまたはC1−C6アルキル、アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、メトキシ、−C(O)−NH2、−C(O)NHMe、−C(O)NMe2、トリフルオロメチル、−NHC(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、ヘテロアリール、4、5もしくは6員環式N−ラクタムおよび(C1−6)アルキルNR48R49からなるF群から選ばれる置換基で置換されてよい請求項49に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Bのヘテロアリールがピラジンおよびピリミジンからなる群から選ばれる請求項49に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Bのヘテロアリールがピラジンおよびピリミジンからなる群から選ばれる請求項50に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R9,R10,R15およびR16が共に水素;およびR11,R12,R13およびR14がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチルとなりうる請求項1に記載の化合物。
- R11,R12,R13およびR14の1つがメチルである請求項54に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R11,R12,R13およびR14のメチル基が結合するピペラジン環の炭素原子が、(R)配置を有する請求項55に記載の化合物。
- R11,R12,R13およびR14が共に水素;およびR9,R10,R15およびR16がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、1つのみがメチルとなりうる請求項1に記載の化合物。
- R9,R10,R15およびR16の1つがメチルである請求項57に記載の化合物。
- R9,R10,R15およびR16のメチル基が結合するピペラジン環の炭素原子が、(R)配置を有する請求項58に記載の化合物。
- R1が水素;
mが2;
R5が水素;
R6が存在せず;
AがC1−6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−NHC(O)CH3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの1または2つで置換されてよく;および
―――が炭素−炭素結合
である請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 請求項1に記載の、抗ウィルス有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体から成る医薬製剤。
- (a)AIDS抗ウィルス薬
(b)抗感染薬
(c)免疫モジュレーターおよび
(d)HIVエントリー・インヒビター
からなる群から選ばれるAIDS処置剤の抗ウィルス有効量をさらに含有する、HIVによる感染の処置に有用な請求項61に記載の医薬製剤。 - ウィルスで感染した哺乳類を処置する方法であって、該哺乳類に対して、請求項1に記載の、抗ウィルス有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る処置法。
- 哺乳類に対して、抗ウィルス有効量の式Iの化合物を、AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーターおよびHIVエントリー・インヒビターからなる群から選ばれる抗ウィルス有効量のAIDS処置剤と組合せて投与する請求項63に記載の処置法。
- ウィルスがHIVである請求項63に記載の処置法。
- ウィルスがHIVである請求項64に記載の処置法。
- R2がメトキシまたはフッ素;
Dが水素またはメチル;および
Eが水素、メチルまたはエチル
である請求項67に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - R2がメトキシ;
Dが水素またはメチル;および
Eが水素、メチルまたはエチル
である請求項68に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - R11が水素である請求項69に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Dが水素である請求項71に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Dがメチルである請求項71に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Eが水素である請求項74に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Eがメチルである請求項74に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Eがエチルである請求項74に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R2がフルオロ;
Dが水素またはメチル;および
Eが水素またはメチル
である請求項68に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Dが水素である請求項79に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Dがメチルである請求項79に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Eが水素である請求項82に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Eがメチルである請求項82に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R2がメトキシ;
Dが水素またはメチル;
Eが水素、メチルまたはエチル;および
R11が(R)−メチル
である請求項68に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - Eが水素である請求項86に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Eがメチルである請求項86に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Eがエチルである請求項86に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- 請求項67に記載の、抗ウィルス有効量の式Iaの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体から成る医薬製剤。
- (a)AIDS抗ウィルス薬
(b)抗感染薬
(c)免疫モジュレーターおよび
(d)HIVエントリー・インヒビター
からなる群から選ばれるAIDS処置剤の抗ウィルス有効量をさらに含有する、HIVによる感染の処置に有用な請求項90に記載の医薬製剤。 - HIVウィルスで感染した哺乳類を処置する方法であって、該哺乳類に対して、請求項67に記載の、抗ウィルス有効量の式Iaの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することから成る処置法。
- 哺乳類に対して、抗ウィルス有効量の式Iaの化合物を、AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーターおよびHIVエントリー・インヒビターからなる群から選ばれる抗ウィルス有効量のAIDS処置剤と組合せて投与する請求項92に記載の処置法。
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