PT1549313E - Composição e actividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída - Google Patents
Composição e actividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída Download PDFInfo
- Publication number
- PT1549313E PT1549313E PT03784906T PT03784906T PT1549313E PT 1549313 E PT1549313 E PT 1549313E PT 03784906 T PT03784906 T PT 03784906T PT 03784906 T PT03784906 T PT 03784906T PT 1549313 E PT1549313 E PT 1549313E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- hiv
- aids
- vol
- chem
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 38
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 9
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 87
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 41
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 26
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 25
- -1 indole-3-sulfones Chemical class 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 9
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 7
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 7
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 6
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 6
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NC=NN1 PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 5
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 5
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 5
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- KOAVNZURYJRNDR-UHFFFAOYSA-N bromoethene;magnesium Chemical compound [Mg].BrC=C KOAVNZURYJRNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 4
- HOHKYYCVFMEBGG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1NC=C2 HOHKYYCVFMEBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDGRTUWDSZHBCJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C2=C1C=CN2 DDGRTUWDSZHBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSVFXAZDBKITEF-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 KSVFXAZDBKITEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical class C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YILIMUKOYIOIAY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-fluoro-7-(triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(F)=CN=C1N1C=CN=N1 YILIMUKOYIOIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDMPPGHDHYRZLT-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC(Cl)=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 HDMPPGHDHYRZLT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJFDIIHIXNIWQH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CN=C1Br XJFDIIHIXNIWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVVZGNAZMPSGMU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl SVVZGNAZMPSGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWKZHZTDPTPOV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(ethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound CCNCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 WFWKZHZTDPTPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIXLSAWNYQEIJG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C2=C1NC=C2 PIXLSAWNYQEIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFUHTOZIOQGBU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CNC1=O BLFUHTOZIOQGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDXWLGHHUDAXOP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound FC1=CN=C(Br)C2=C1C=CN2 SDXWLGHHUDAXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTSNWJDFWULAX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C2=C1C=CN2 LCTSNWJDFWULAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100256737 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) hlm-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910019201 POBr3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-M acemannan Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]6[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]7[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H](O5)C([O-])=O)O)[C@@H](CO)O4)O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 XOYXESIZZFUVRD-UVSAJTFZSA-M 0.000 description 2
- 229960005327 acemannan Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MCNGDLRGOXYKAR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1Cl MCNGDLRGOXYKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- TYFMNZFCSFEXQC-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1Cl TYFMNZFCSFEXQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical class CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 2
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 2
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 2
- ICSYNCVSXUEZDG-DNRKLUKYSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N)=CC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ICSYNCVSXUEZDG-DNRKLUKYSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- CFPTZCKZSSKMIH-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl) 2-oxoacetate Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C2=C1C(OC(=O)C=O)=CN2 CFPTZCKZSSKMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBYYDBPAYOAPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(F)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 PNBYYDBPAYOAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJJWISPVZSFGN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 VQJJWISPVZSFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBILGRSRGDCJFD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)OCCCl OBILGRSRGDCJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNOKKVVQPCASC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C2=C1C(C(=O)C(O)=O)=CN2 NKNOKKVVQPCASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKIAKFBLMTXDC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-ethoxy-2,4-dioxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)C(O)=O MEKIAKFBLMTXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISUDJRBCKKAGX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1F CISUDJRBCKKAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXFISDIRIAWCW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1F VOXFISDIRIAWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- NBDCQACBHQZVFD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2NC=CC=2C(OC)=CN=C1C1=NN=C(C)N1 NBDCQACBHQZVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLULSYPVWLJZAO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(F)C=N1 KLULSYPVWLJZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYGABXVZIHADCT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=N1 GYGABXVZIHADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENCSXHYAOKYPH-UHFFFAOYSA-N 5h-indole Chemical compound C1C=CC2=NC=CC2=C1 JENCSXHYAOKYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLGMYKPLPYSPKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C(Cl)=NC2=C1C=CN2 LLGMYKPLPYSPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVRKRDEYKTBKI-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1,2,3,7-tetrahydropyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C(O)=NC2=C1CCN2 CHVRKRDEYKTBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDRZCVDIDNFMAD-UHFFFAOYSA-N 7-oxidothieno[2,3-b]pyridin-7-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC2=C1SC=C2 SDRZCVDIDNFMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000427202 Adria Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- GQFVKEJDEBGKJA-UHFFFAOYSA-N C1=CN=CC=N1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical class C1=CN=CC=N1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 GQFVKEJDEBGKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGMWXGMILASFG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1C(N(CCN1)C(=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1C(N(CCN1)C(=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC NCGMWXGMILASFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100537937 Caenorhabditis elegans arc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- XYPHELFLOANZCI-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=CC=C2C=CNC12.[K] Chemical compound ClC=1N=CC=C2C=CNC12.[K] XYPHELFLOANZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183217 Genin Natural products 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 108700020134 Human immunodeficiency virus 1 nef Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108010054710 IMREG-1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NFYHDPHPFDBTNW-UHFFFAOYSA-N N-(1H-1,2-benzodiazepin-3-yl)hydroxylamine Chemical class ONC1=NNC2=C(C=C1)C=CC=C2 NFYHDPHPFDBTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PACIOFGGIANDSD-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC=NC=C12.N1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C=CC2=CC=NC=C12.N1=CC=CC=C1 PACIOFGGIANDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXFZJZAVVMQDP-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CN=CC=C12.N1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C=CC2=CN=CC=C12.N1=CC=CC=C1 SMXFZJZAVVMQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 description 1
- 240000003296 Petasites japonicus Species 0.000 description 1
- 235000003823 Petasites japonicus Nutrition 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 201000010273 Porphyria Cutanea Tarda Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006350 Schiemann fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- XUTIDUCSRSNKKP-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NOC2=C1 XUTIDUCSRSNKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GZUFKJOJARFQPB-UHFFFAOYSA-N benzamide;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 GZUFKJOJARFQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- MGFYFCSBZOXCHM-UHFFFAOYSA-O chloroethane 1-methyl-1H-imidazol-1-ium Chemical compound C(C)Cl.C[NH+]1C=NC=C1 MGFYFCSBZOXCHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 208000037516 chromosome inversion disease Diseases 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1C1CCCCC1 WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQRZDIMTJNNJHB-UHFFFAOYSA-N isis 2922 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(O)=S)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DQRZDIMTJNNJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012705 liquid precursor Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- GYGNNRWBBHJVNM-UHFFFAOYSA-N n-(1h-1,2-benzodiazepin-7-yl)hydroxylamine Chemical class N1N=CC=CC2=CC(NO)=CC=C21 GYGNNRWBBHJVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUSQOFAKCBLANB-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine tetrasulfonic acid Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2C(N=C2NC(C3=CC=C(C=C32)S(O)(=O)=O)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC(=CC1=1)S(O)(=O)=O)=NC=1N=C1[C]3C=CC(S(O)(=O)=O)=CC3=C2N1 NUSQOFAKCBLANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- AHDJQAMEITZCHW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].N1=CC(F)=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1Cl AHDJQAMEITZCHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108700018720 recombinant interferon alpha 2b-like Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO E ACTIVIDADE ANTI-VIRAL DE DERIVADOS DE PIPERAZINA AZAINDOLEOXOACÉTICA SUBSTITUÍDA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da invenção
Esta invenção proporciona compostos das presentes reivindicações 1 e 2 que têm propriedades de fármaco e bioafectação, suas composições farmacêuticas e o seu uso na actividade anti-viral. Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos compostos das presentes reivindicações 1 e 2 úteis para o tratamento do VIH e SIDA. Antecedentes da tecnologia A infecção pelo VIH-1 (virus da imunodeficiência humana-1) permanece um problema médico importante, com uma estimativa de 42 milhões de pessoas infectadas no mundo inteiro no final de 2002. O número de casos do VIH e SIDA (sindrome de imunodeficiência adquirida) subiu rapidamente. Em 2002, foram relatadas ~5,0 milhões de novas infecções, e 3,1 milhões de pessoas morreram de SIDA. Os fármacos actualmente disponíveis para o tratamento do VIH incluem nove inibidores de transcriptase reversa (TR) de nucleosídeo ou combinações de comprimidos únicos aprovadas (zidovudina ou AZT (ou Retrovir®), didanosina (ou Videx®), estavudina (ou Zerit®), lamivudina (ou 3TC ou Epivir®), zalcitabina (ou DDC ou Hivid®), succinato de abacavir (ou Ziagen®), sal de fumarato de disoproxilo Tenofovir (ou Viread®), Combivir® (contém -3TC mais AZT), Trizivir® (contém abacavir, lamivudina e zidovudina), três inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo: nevirapina (ou Viramune®), delavirdina (ou Rescriptor®) e efavirenz (ou Sustiva®), e oito inibidores de protease peptidomimética ou formulações aprovadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir e 2
Ritonavir) e Atazanavir (Reyataz®). Cada um destes fármacos pode apenas restringir transitoriamente a replicação virai se for usado sozinho. Porém, quando utilizados em combinação, estes fármacos têm um efeito profundo em viremia e progressão de doença. De facto, foram recentemente documentadas reduções significativas nas taxas de mortalidade entre pacientes com SIDA, como consequência da aplicação difundida da terapêutica combinada. Porém, apesar destes resultados impressionantes, 30 a 50% dos pacientes terminam por falhar as terapêuticas de combinação de fármacos. Potência de fármaco insuficiente, não adesão, penetração restrita no tecido e limitações especificas do fármaco dentro de certos tipos de células (por exemplo, a maioria dos análogos de nucleosideo não pode ser fosforilada em células em repouso) podem ser responsáveis pela supressão incompleta de vírus sensíveis. Além disso, a alta taxa de replicação e turnover rápido do VIH-1 combinados com a incorporação frequente de mutações, conduzem ao aparecimento de variantes resistentes ao fármaco e falhas no tratamento, quando estão presentes concentrações sub-óptimas de fármaco (Larder e Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al. ; Schinazi et al.; Vacca e Condra; Flexner; Berkhout e Ren et al. ; (Ref. 6-14)). Portanto, são necessários novos agentes anti-VIH que exibam padrões de resistência distintos, e farmacocinética favorável, assim como perfis de segurança, para fornecer mais opções de tratamento.
Os fármacos de VIH-1 actualmente comercializados são dominados por inibidores de transcriptase reversa de nucleosideo ou inibidores de protease peptidomimética. Os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs) ganharam recentemente um papel crescentemente importante na terapêutica de infecções do VIH (Pedersen & Pedersen, Ref 15) . Pelo menos 30 classes diferentes de NNRTI foram descritas na literatura (De Clercq, Ref. 16), e 3 vários NNRTIs foram avaliados em ensaios clínicos. Foram aprovados para utilização clínica dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) e derivados de piperazina bis(heteroarilo) (delavirdina). Porém, o inconveniente principal para o desenvolvimento e aplicação de NNRTIs é a tendência de aparecimento rápido de estirpes resistentes ao fármaco, tanto em cultura de células de tecido como em indivíduos tratados, particularmente aqueles submetidos à mono-terapêutica. Como consequência, há um interesse considerável na identificação de NNRTIs menos propensos ao desenvolvimento de resistência, (Pedersen & Pedersen, Ref. 15).
Foram relatados como inibidores de transcriptase reversa de VIH-1 vários derivados de indol, incluindo indol-3-sulfonas, indóis de piperazino, indóis de pirazino e derivados de 5H-indol [3,2- b] [1,5] benzotiazepina (Greenlee et al., Ref. 1; Williams et al., Ref. 2; Romero et al., Ref. 3; Font et al., Ref. 17; Romero et al., Ref. 18; Young et al., Ref. 19; Genin et al., Ref. 20; Silvestri et al., Ref. 21). Foram também descritas como inibidores de adesão celular e infecção do VIH, indol 2-carboxamidas (Boschelli et al., US 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, foram divulgados como inibidores da protease de VIH-1, produtos naturais de indol 3-substituídos (Semicocliodinol A e B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) (Fredenhagen et al., Ref. 22). Outros derivados de indol que exibem actividade anti-viral útil para o tratamento do VIH são divulgados em PCT WO 00/76521 (Ref. 93). São também divulgados derivados de indol em PCT WO 00/71535 (Ref. 94).
Foram divulgados previamente derivados de aza-indol amida estruturalmente relacionados (Kato et al., Ref. 23; Levacher et al., Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5 (b) ; Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Porém, estas estruturas diferem daquelas reivindicadas no presente 4 documento, que são aza-indol mono-amida em vez de derivados de aza-indol piperazina diamida assimétricos, e não há nenhuma menção da utilização destes compostos para tratar infecções virais, particularmente VIH. Foram também divulgados por Wang et al., Ref. 95 outros azaindóis. Foram divulgados indol e derivados contendo azaindol piperazina, em quatro PCT diferentes e pedidos de patentes emitidos por US (Referências 93-95, 106). A US 2002/0061892 divulga compostos de ΙΗ-pirrolo [2,3-c] piridina para o tratamento de infecções por VIH e SIDA. Os compostos podem compreender adicionalmente uma quantidade anti-viral eficaz de um agente de tratamento de SIDA, seleccionado de um grupo consistindo de um agente anti-viral SIDA, um agente anti-infeccioso, um imunomodulador, e inibidores de entrada do VIH. Os presentes compostos diferem dos compostos de US 2002/0061892 em 1,2,3-triazol ou 3-metilo-1,2,4-triazol, em vez da substituição Cl. Nada nestas referências pode ser interpretado para divulgar ou sugerir os novos compostos desta invenção, e a sua utilização para inibir a infecção por VIH. REFERÊNCIAS CITADAS Documentos de patentes 1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C. índole reverse transcriptase inhibitors. Patente U.S. 5.124.327. 2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M. ; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, Μ. E.; Theohrides, A. D. índoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Europeia 530907. 3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of
substituted índoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181. 4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C.
Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Patente US 5.424.329. 5. (a) Mantovanini, M. ; Melillo, G.; Daffonchio, L. 5
Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa) . (b) Cassidy, F.; Hughes, I.;
Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, Μ. H.; Tom, W. C. Substituted lií-pyrrolopyridine-3-carboxamides. Patente US 5.023.265.
Outras publicações 6. Larder, B. A.; Kemp, S. D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155- 1158 . 7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61- 67. 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8),1049-1061. 10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142. 11. Vacca, J. P.; Condra, J. H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272. 12. Flexner, D. HlV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of virai fitness. J. Biomed. Sei., 1999, 6, 298-305. 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31. 15. Pedersen, O. S.; Pedersen, E. B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral 6
Chem. Chemother. 1999,10, 285-314. 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M. ; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J. J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, P. e Borras, F. índoles and pyrazino [4,5—b] índoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C.; Busso, M, ; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. C e Tarpley, W. G. Bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the Identification of 1-[(5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl) amino]-pyridinyl] piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinicai candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508. 19 . Young, S . D., ; Amblard, M. C . ; Britcher, S . F. ; Grey, V E. ; Tran, L 0. ; Lumma, W. C . ; Huf f, J. R. ; Schleif, W. A.; Emini, E. E.; 0'Brien, J. A.; Pettibone, D. J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV- reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1995, 5, 491-496 . 20 . Genin, M. J.; Poel, T. J. ; Yagi, Y.; Biles, C. ; Althaus, I.; Keiser, B. J.; Kopta, L. A. ; Friis, J. M. ; Reusser, F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman , R. L.; Thomas, R. C. e Romero , D. L. Synthesis and bioactivity of novel bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted 7 pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Ártico, M. ; Bruno, B.; Massa, S.;
Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, Μ. E.; Pani, A.; De Montis, A e La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo [3,2-b] [1,5] benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148. 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M. ; Rosei, J.; Mett, H e Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401. 23. Kato, M. ; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.;
Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Buli., 1995, 43, 1351-1357.
24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J.; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440. 25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V. G.; Lapkin, I. I. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza-and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin.,1987, 1206-1209. 26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106. 27. (a) Desai, M.; Watthey, J. W. H.; Zuckerman, Μ. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep.
Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced Int. 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64,7661-7662 . 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4 (3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. 29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M. ; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Buli., 1997, 45, 134-137 . 30. Schneller, S. W.; Luo, J. -K. Synthesis of 4-amino-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine (1,7-Dideazaadenine) and ΙΗ-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine) . J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048. 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo [2,3-b]-, -[3.2-b]-, -[2.3-c]-and —[3,2—c] pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907. 32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of ΙΗ-pyrrolo [2,3-b] pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of 9 thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno [2,3-b] pyridine 7-oxide (1). J Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200. 34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M. ; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-l-h-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261. 35. (a) Regnouf De Vains, J. B.; Papet, A. L.;
Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005- 1016. (c) Profft, V. E.; Rolle, W. Uber 4- merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34. 36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P.,
Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo [4,5-b] pyridine System. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355. 37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R. I.
Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-
Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G. P.
Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233. 38. Ayyangar, N. R; Lahoti, R. J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631. 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352. 40. Chen, B. K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively 10 infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654-660. 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. "The Practice of Peptide Synthesis" 2a Ed., Springer-Verlag : Berlin Heidelberg, Germany, 1994 • 42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678. 43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927. 44. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., 1998, 28, 2761 e referências aí citadas; (b) Bernasconi, S. et ai. Synthesis, 1980, 385. 45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 e referências ai citadas; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669. 46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729. 47. Ford, R. E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538. 48. (a) Yeung, K. -S. et al. Bristol-Myers Squibb resultados não publicados, (b) Wang, W. et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501. 49. Brook, Μ. A. et al. Synthesis, 1983, 201. 50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047. 51. Barry A. Bunin "The Combinatorial Index" 1998 Academic Press, São Diego/Londres páginas 78-82. 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic
Transformations Iorque. 2 a Ed. 1999, John Wiley and Sons Nova 53. M. D. Mullican et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194. 54. Protective groups in organic synthesis 3a ed./Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts. Nova Iorque: Wiley, 1999. 55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principies of heterocyclic Chemistry, Nova Iorque: Academic Press, 1968. 56. Paquette, Leo A. Principies of modern heterocyclic chemistry, Nova Iorque: Benjamin. 11 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.;
Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds Ia ed. Oxford (Oxfordshire); Nova Iorque: Pergamon Press, 1984. 8 v. 58. Katritzky, Alan R. Handbook of heterocyclic, Ia ed. Oxford (Oxfordshire); Nova Iorque: Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I. Aromatic Heterocyclic, Oxford; Nova Iorque: Oxford University Press, 1991. 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; Nova Iorque: Wiley, cl987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47. 61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry , 3a ed. Londres; Nova Iorque Chapman & Hall, 1995. 62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W. , Scriven,
Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995. 63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds Ia ed. Oxford ; Nova Iorque: Pergamon, 1996. 11 v. em 12: ill. ; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications, Stuttgart; Nova Iorque: G. Thieme, 1995. 65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis, Londres; São Diego: Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocyclic chemistry. Publicado em Nova Iorque pela Academic Press, começando em 1963-presente. 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry, 3a ed. Harlow, Essex: Longman, 1997. 414 p.: ill.; 24 cm. 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met. -Org. Chem. 1996, 5, 1- 53. 12 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott,
William J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1-652. 70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. 71. Norio Miyaura e Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457 . 72. Home, D. A. Heterocycles 1994, 39, 139. 73. Kamitori, Y. et al. Heterocycles, 1994, 37 (1), 153 . 74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989. 75. a) Kende, A. S. et al. Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92. b) Hankes, L. V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. c) Synth. Meth. 22, 837. 76. Hulton et al. Synth. Coinm. 1979, 9, 789 . 77. Pattanayak, B. K. et al. Indian J. Chem. 1978, 16, 1030 . 78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545. 79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493. 80. Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53. 81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260. 82. Roomi et al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689. 83. Sorrel, T. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. . 199 4, 59, 5828- 946, 953 . . 199 4, 59, 5828- Ed. Engl. 1971, Org. Chem. 1961, A.; Sager , J. ; . ; Reider, P. J. 5832 5832 . 10(5), 333. 13
Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L. W. ; Mahy, J.; den Berg, E. Μ. M. de B. -v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Recl. Trav. Chim. Holanda 1995, 114, 97. 89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.
Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem. 2000, 65, 4740. 91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Buli Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245. 92. Furber, M.; Cooper, Μ. E.; Donald, D. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354. 93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun.
Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. Patente US 6.469.006. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US00/14359) , WO 0076521 Al, submetido a 24 de Maio de 2000, publicado a 21 de Dezembro de 2000. 94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Antiviral azaindole derivatives. Patente US 6476034 e Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparation of antiviral azaindole derivatives. PCT Int. Appl. (PCT/US01/02009), WO 0162255 Al, submetido a 19 de Janeiro de 2001, publicado a 30 de Agosto de 2001. 95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; 14
Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. Pedido de patente US número de série 10/027.612 submetido a 19 de Dezembro de 2001, que é em parte uma continuação do pedido US número de série 09/888.686 submetido a 25 de Junho de 2001 (correspondendo a PCT Int. Appl. (PCT/US01/20300) , WO 0204440 Al, submetido a 26 de Junho de 2001, publicado a 17 de Janeiro de 2002. 96. J. L. Marco, S. T. Ingate, e P. M. Chinchon Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644. 97. C. Thomas, F. Orecher, e P. Gmeiner Synthesis 1998, 1491. 98. Μ. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson, e D. W. Miskell 99. Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442. 100. Balzarini, J.; De Clercq, E.. Antiretroviral Therapy 2001, 31-62. 101. E. De clercq Journal of Clinicai Virology, 2001, 22,73-89. 102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit. Curr. Org.
Chem. (2001), 5(5), 471-506. 103. T. W. von Geldern et al. J. Med. Chem 1996, 39, 968 . 104. M. Abdaoui et al. Tetrahedron 2000, 56, 2427. 105. W. J. Spillane et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 3, 677. 106. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing;
Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Yin, Zhiwei. Composition and Antiviral Activity of Substituted
Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives. Pedido de patente US número de série 10/214.982 submetido a 7 de Agosto de 2002, que é em parte uma continuação do pedido US número de série 10/038.306 submetido a 2 de Janeiro de 2002 15
(correspondendo a PCT Int. Appl. (PCT/US02/00455), WO 02/062423 Al, submetido a 2 de Janeiro de 2002, publicado a 15 de Agosto de 2002.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se ao composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
ou ao composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ! AjU I í I J N T o íf > Uma realização da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade anti-viral eficaz de um composto da invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Quando utilizada para tratar a infecção pelo VIH, a formulação referida pode opcionalmente conter adicionalmente uma quantidade anti-viral eficaz de um agente de tratamento de SIDA, seleccionado do grupo 16 consistindo de: um agente anti-viral SIDA, um agente antibacteriano, um imunomodulador, e inibidores de entrada do VIH.
Uma realização adicional da invenção, é o composto da invenção para utilização num método para o tratamento de mamíferos infectados com um vírus, tal como VIH, compreendendo a administração ao mamífero referido de uma quantidade anti-viral eficaz de um composto da invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma quantidade anti-viral eficaz de um agente de tratamento de SIDA seleccionado do grupo consistindo de: (a) um agente anti-viral SIDA, (b) um agente anti-infeccioso, (c) um imunomodulador, e (d) inibidores de entrada do VIH.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma vez que os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos, e por conseguinte, ocorrer como misturas de diastereómeros e enantiómeros, a presente divulgação inclui as formas individuais diastereoisoméricas e enantioméricas dos compostos da invenção, para além de misturas das mesmas.
Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos aqui divulgados estão dentro do âmbito da presente invenção. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado e nas reivindicações, pretende incluir sais de adição de base não tóxicos. Sais adequados incluem os derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, e semelhantes. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado, destina-se também a incluir sais 17 de grupos acídicos, tais como um carboxilato, com contra-iões tais como amónio, sais de metais alcalinos, particularmente de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, particularmente de cálcio ou de magnésio, e sais com bases orgânicas adequadas, tais como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, e semelhantes), ou com alquilaminas inferiores substituídas (por exemplo, alquilaminas substituídas com hidroxilo, tais como dietanolamina, trietanolamina ou tris (hidroximetilo)-aminometano), ou com bases tais como piperidina ou morfolino.
Na presente invenção, o termo "quantidade anti-viral eficaz" significa a quantidade total de cada componente activo, que é suficiente para mostrar um benefício significativo do paciente, isto é, cura de condições agudas caracterizadas pela inibição da infecção pelo VIH. Quando aplicado a um ingrediente activo individual, administrado sozinho, o termo refere-se a esse ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes activos que resultam no efeito terapêutico, quer administrados em combinação, em série ou simultaneamente. Os termos "tratar, tratando, tratamento", como aqui utilizados e nas reivindicações, significam prevenir ou amenizar as doenças associadas à infecção pelo VIH. A presente invenção é também dirigida a combinações dos compostos com um ou mais agentes úteis no tratamento de SIDA. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser eficazmente administrados, quer em períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes dos anti-virais de SIDA, imunomoduladores, anti-infecciosos, ou vacinas, tais como os da seguinte tabela.
18 ΑΝΤI-VIRAIS
Nome do fármaco 097
Fabricante Hoechs/Bayer
Amprenivir 141 W94 GW 141
Glaxo Wellcome
Abacavir (1592U89) GW 1592
Glaxo Wellcome
Acemannan
Aciclovir AD-439 AD-519
Adefovir dipivoxil AL-721
Carrington Labs (Irving, TX) Burroughs Wellcome Tanox Biosystems Tanox Biosystems Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA)
Indicação Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor da transcriptase reversa (TR) de não nucleósido) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor de TR) ARC Infecção pelo VIH, SIDA, ARC, em combinação com AZT Infecção pelo VIH, SIDA, ARC Infecção pelo VIH, SIDA, ARC Infecção pelo VIH ARC, PGL VIH positivo, SIDA
Nome do fármaco 19 Fabricante Indicação Interferão alfa Glaxo Wellcome sarcoma de Kaposi, VIH em combinação com Retrovir Ansamicina Adria ARC LM 42 7 Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticorpo que Advanced SIDA, ARC neutraliza o pH Biotherapy do interferão aberrante Concepts alfa lábil (Rockville, MD) ARI 7 7 Aronex Pharm Infecção pelo VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat'l Câncer Doenças Institute associadas com SIDA BMS-232623 Bristol-Myers Infecção pelo (CGP-73547) Squibb/Novartis VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) BMS-234475 Bristol-Myers Infecção pelo (CGP-61755) Squibb/Novartis VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) CI-1012 Warner-Lambert Infecção pelo VIH-1 Cidofovir Gilead Science Retinite por CMV, herpes, vírus do papiloma 20
Nome do fármaco Fabricante Indicaçao Sulfato de Curdlan AJI Pharma USA Infecção pelo Citomegalovírus Medlmmune VIH Retinite por CMV Imunoglobina Citovene Syntex Ameaço à visão Ganciclovir por CMV retinite Delaviridina Pharmacia- por CMV periférica Infecção por Upjohn VIH, SIDA, ARC Sulfato de dextrano Ueno Fine Chem. (inibidor de TR) SIDA, ARC, VIH Ind. Ltd. positivo (Osaka, Japão) assintomático ddC Hoffman-La Infecção por Dideoxicitidina Roche VIH, SIDA, ddl Dideoxiinosina Bristol-Myers ARC Infecção por Squibb VIH, SIDA, ARC; DMP-450 AVID (Camden, combinação com AZT/d4T Infecção por NJ) VIH, SIDA, ARC Efavirenz (DMP 266) (-) DuPont Merck (inibidor de protease) Infecção por 6-Cloro- VIH, SIDA, ARC 1 GO 1 (inibidor de TR ciclopropiletinilo-4 de não (S)-trifluorometilo- nucleosídeo) 1,4-dihidro-2H-3,1- benzoxazin-2-ona,
STOCRINE 21
Nome do fármaco Fabricante Indicaçao ELI 0 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infecção por VIH Famciclovir Smith Kline herpes zoster, herpes simplex FTC Emory University Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa) GS 840 Gilead Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa) HBY097 Hoechst Marion Roussel Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa de não nucleosideo) Hipericina VIMRx Pharm. Infecção por VIH, SIDA, ARC Interferão beta humano Triton SIDA, sarcoma de recombinante Biosciences (Almeda, CA) Kaposi, ARC Interferão alfa-n3 Interferon Sciences ARC, SIDA 22 Nome do fármaco Indinavir
Fabricante Merck ISIS 2922 KN1-272
Lamivudina, 3TC ISIS Pharmaceuticais Nat'1 Câncer Institute Glaxo Wellcome
Lobucavir Nelfinavir
Nevirapina
Novapren
Sequência Octapéptido Péptido T
Bristol-Myers Squibb Agouron Pharmaceuticals Boeheringer Ingleheim Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Península Labs (Belmont, CA)
Indicação_ Infecção por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo assintomático, também em combinação com AZT/ddT/ddC Retinite por CMV Doenças associadas com o VIH Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa); também com AZT Infecção por CMV Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de TR) Inibidor de VIH SIDA 23
Nome do fármaco Fabricante Indicaçao
Estavudina; d4T didehidrodeoxitimidina Valaciclovir
Astra Pharm. Products, Inc.
Pharmacia Upjohn Vyrex Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Abbott
Hoffmann-LaRoche Bristol-Myers Squibb Glaxo Wellcome Viratek/ICN (Costa Me s a, C A) Vertex
Fosfonoformato de trisódio PNU-140690
Probucol RBC-CD4
Ritonavir Saquinavir
Virazole
Ribavirin VX-478
Retinite por CMV, infecção por VIH, outras infecções por CMV
Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Infecção por VIH, SIDA Infecção por VIH, SIDA, ARC
Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Infecção por VIH, SIDA, ARC HSV genital e infeccções por CMV
VIH positivo assintomático, LAS, ARC Infecção por VIH, SIDA, ARC 2 4
Nome do fármaco Fabricante Indicação Zalcitabina Hoffmann-LaRoche Infecção por VIH, SIDA; ARC, com AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infecção por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapêuticas sal de fumarato de disoproxilo Tenofovir (Viread®) Gilead Infecção por VIH, SIDA, (inibidor de transcriptase reversa) Combivir® GSK Infecção por VIH, SIDA, (inibidor de transcriptase reversa) succinato de abacavir (ou Ziagen®) GSK Infecção por VIH, SIDA, (inibidor de transcriptase reversa) REYATAZ® (ou Bristol-Myers Infecção por atazanavir) Squibb VIH, SIDA, inibidor de protease FUZEON (ou T-20) Roche/Trimeris Infecção por VIH, SIDA, inibidor de fusão virai 25
IMUNOMODULADORE S
Nome do fármaco Fabricante Indicação AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avançada Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC CL246.738 American Cyanamid Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi ELI 0 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infecção por VIH FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloqueia a fusão d VIH com células CD 4 + Interferão gama Genentech ARC, em combinação com FNT (factor de necrose de tumor) Factor de estimulação de colónias de macrófagos granulócitos Genetics Institute Sandoz SIDA Factor de estimulação de colónias de macrófagos granulócitos Hoechst-Roussel Immunex SIDA Factor de estimulação de colónias de macrófagos granulócitos Schering-Plough SIDA, combinação com AZT 26
Nome do fármaco
Fabricante_Indicação
Imunoestimulante de partícula de núcleo de VIH Rorer VIH seropositivo IL-2 interleucina-2 Cetus SIDA, em combinação com AZT IL-2 interleucina-2 Hoffman—LaRoche SIDA, ARC, VIH, em Immunex combinação com AZT IL-2 interleucina-2 Chiron SIDA, aumento na (aldesleucina) contagem de células CD 4 Imunoglobulina Cutter SIDA pediátrica, em intravenosa Biological combinação com AZT (humana) (Berkeley, CA) IMREG-1 Imreg (New SIDA, sarcoma de Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg (New SIDA, sarcoma de Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL Carbamato de Merieux SIDA, ARC imunotiol dietilo dit io Institute Interferão alfa-2 Schering Plough sarcoma de Kaposi com AZT, SIDA Metionina- TNI SIDA, ARC Encefalina Pharmaceutical (Chicago, IL) MTP-PE Ciba-Geigy Corp. sarcoma de Kaposi Factor de Amgen SIDA, em combinação estimulação de colónias de granulócitos muranilo-tripéptido com AZT 27
Nome do fármaco Fabricante Indicação Remune Immune Response SIDA rCD4 Corp. imunoterapêutica, CD4 humana solúvel recombinante Genentech ARC híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 humana solúvel recombinante Biogen SIDA, ARC Interferão alfa 2a Hoffman-LaRoche sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC, em combinação com AZT SK&F106528 T4 solúvel Smith Kline Infecção por VIH Timopentina Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Infecção por VIH Factor de necrose Genentech ARC, em combinação de tumor; FNT ANTI-INFECCIOSOS com interferão gama Nome do fármaco Fabricante Indicação Clindamicina com primacina Pharmacia Upjohn PCP Fluconazole Pfizer Meningite criptococcal, candidiase Pastille Squibb Corp. Prevenção de Nistatina Pastille candidiase oral Eflornitina de ornidilo Merrell Dow PCP Isetionato de LyphoMed tratamento de PCP pentamidina (IM & IV) (Rosemont, IL) Trimetoprim Antibacterianos 28
Nome do fármaco Fabricante Indicação Trimetoprim/sulfa Antibacterianos Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamento de PCP Isetionato de Fisons PCP profiláctica pentamidina para inalação Corporation Spiramicina Rhone-Poulenc Diarreia criptosporidial Intraconazole-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmose; meningite criptococcal Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorubicina NeXstar, Sequus sarcoma de Kaposi Eritropoietina Ortho Pharm. Anemia severa humana recombinante Corp. associada com a terapêutica de AZT Hormona de Serono Emaciação relativa crescimento humano recombinante a SIDA, caquexia Acetato de megestrol Bristol-Myers Tratamento de Squibb anorexia associada com SIDA Testosterona Alza, Smith Emaciação relativa Nutrição entérica Kline a SIDA total Norwich Eaton Diarreia e má Pharmaceuticais absorção relativa a SIDA Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser aqui usados em combinação com uma outra classe de agentes para tratar o SIDA, que são chamados inibidores de entrada do VIH. Exemplos de tais inibidores de entrada do VIH são discutidos em Drugs of the Future, 1999, 24 (12), pág. 1355-1362; Cell, Vol. 9, pág. 243-246, Oct. 29, 1999; e 29
Drug Discovery Today, Vol. 5, No. 5, May 2000, pág. 183-194.
Será entendido que o âmbito das combinações dos compostos desta invenção com anti-virais de SIDA, imunomoduladores, anti-infecciosos, inibidores de entrada do VIH ou vacinas, não está limitada à lista na tabela anterior, mas inclui em principio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento de SIDA.
As combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou alternados, com um composto da presente invenção e um inibidor da protease do VIH e/ou um inibidor não-nucleosideo de transcriptase reversa do VIH. Um quarto componente opcional na combinação, é um inibidor nucleosideo de transcriptase reversa do VIH, tal como o AZT, 3TC, ddC ou ddl. Um inibidor preferido da protease do VIH é indinavir, que é o sal de sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanilo)-2(R)-fenilmetilo-4-(S)-hidroxi-5-(l-(4-(3-piridilo-metilo)-2(S)-N-(t-butilcarboxamido)-piperazinilo))-pentanoamida, e é sintetizado de acordo com US 5.413.999. O indinavir é geralmente administrado a uma dosagem de 800 mg, três vezes por dia. Outros inibidores de protease preferidos são nelfinavir e ritonavir. Outro inibidor preferido da protease do VIH é saquinavir, que é administrado numa dosagem de 600 ou 1200 mg tid. Inibidores não-nucleosideos da transcriptase reversa do VIH preferidos incluem efavirenz. A preparação de ddC, ddl e AZT é também descrita em EPO 0.484.071. Estas combinações podem ter efeitos inesperados na limitação da propagação e grau de infecção do VIH. As combinações preferidas incluem aqueles com a seguinte (1) indinavir com efavirenz, e opcionalmente AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC, (2) indinavir, e qualquer um de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC, (3) estavudina e 3TC e/ou zidovudina, (4) 30 zidovudina e lamivudina e 141W94 e 1592U89, (5) zidovudina e lamivudina.
Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes activos, podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes, em simultâneo, ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).
Os procedimentos preparativos e actividade anti-VIH-1 dos compostos da invenção são resumidos abaixo.
Abreviaturas
As seguintes abreviaturas, a maioria das quais são abreviaturas convencionais bem conhecidas dos peritos na tecnologia, são utilizadas em toda a descrição da invenção e dos exemplos. Algumas das abreviaturas utilizadas são as seguintes: h = hora(s) rt = temperatura ambiente mol = mole(s) mmol = milimole(s) g = grama(s) mg = miligrama(s) ml = mililitro(s) TFA = ácido trifluoroacético DCE = 1,2-dicloroetano CH2CI2 = diclorometano TPAP = perrutenato de tetrapropilamónio THF = tetrahidofurano DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzodiazina- 4 (3H)-ona DMAP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC = polímero suportado 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida EDC = 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida DMF = N, iV-dimet ilf ormamida
Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina 31 mCPBA = meta-áeido cloroperbenzóico azaindol = líí-pirrolo-piridina 4- azaindol = lfí-pirrolo [3,2-b] piridina 5- azaindol = ΙΗ-pirrolo [3,2-c] piridina 6- azaindol = ΙΗ-pirrolo [2,3-c] piridina 7- azaindol = lH-pirrolo [2,3 —b] piridina PMB = 4-metoxibenzilo DDQ = 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona OTf = trifluorometanosulfonoxi NMM = 4-metilmorfolino PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina
NaHMDS = hexametildisilazida de sódio EDAC = 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida TMS = trimetilsililo DCM = diclorometano DCE = dicloroetano
MeOH = metanol THF = tetrahidrofurano
EtOAc = acetato de etilo LDA = diisopropilamida de litio TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo de litio DME = dimetoxietano DIBALH = hibrido de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = benziloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridínio Me = metilo Ph = fenilo Química A presente invenção compreende compostos da invenção, suas formulações farmacêuticas, e a sua utilização em doentes que sofrem de, ou susceptiveis a, infecção por VIH. Os compostos da invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Procedimentos gerais para a construção de diamidas de 32 azaindol piperazina substituídas da invenção, e intermediários úteis para a sua síntese, são descritos no seguinte esquema. 0 esquema 1 é um método preferido para a preparação do exemplo composto 1. A síntese de 2-hidroxi-3-nitro-5-fluoropiridina 5-80 como mostrada, foi realizada geralmente por meio dos métodos de A. Marfat e R. P. Robinson Patente US 5.811.432 (coluna 25, exemplo 5), e Nesnow e Heidleberger (J. Heterocyclic Chem. 1973, 10, pág. 779), excepto que foram incorporados um número de aperfeiçoamentos processuais, como observado na descrição de cada etapa. A 2-hidroxi 5-fluoropiridina 4-80 está também disponível comercialmente. A formação de sal de tetrafluoroborato de diazónio 2-80 a partir de 5-amino-2-metoxi piridina 1-80, procedeu com um rendimento essencialmente quantitativo e foi isolado por filtração. A reacção de Schiemann proporcionou rendimentos baixos do desejado 2-metoxi-fluoropiridina usando as condições da literatura, devido principalmente à contaminação significativa com 3-fluoro 1-(N)-metilo piridona e outros subprodutos. No entanto, a adopção de um procedimento semelhante ao descrito em Sanchez, J. P., Rogowski, J. W., J Heterocycl Chem 1987, 24, 215 para um composto relacionado, proporcionou rendimentos muito elevados de essencialmente limpa mas volátil 2-metoxi-5-fluoro piridina 3-80, como uma solução em tolueno. No interesse de conveniência, a desmetilação foi alcançada em larga escala usando HC1 aquoso em garrafas de pressão a 140 °C durante 1 h. Antes do aquecimento, a solução de tolueno foi agitada com o HC1 aquoso, e em seguida, o tolueno foi removido por decantação. O método da literatura para a realização deste passo utilizando HBr a 100 °C, foi também bem sucedido em pequena escala, e teve a vantagem de evitar o uso de garrafas de pressão. A nitração de 4—80, como descrita por Marfat, proporcionou rendimentos mais baixos do que o 33 esperado, de modo que o procedimento foi ligeiramente modificado usando a orientação de A. G. Burton, P. J. Hallis, e A. R. Katritzky (Tetrahedron Letters 1971, 24, 2211-2212), no controlo da regioquimica de nitração de piridonas através da modulação da acidez do meio. Os rendimentos químicos de 2-hidroxi-3-nitro-5-fluoro piridina 5-80 foram significativamente melhorados usando o procedimento descrito na secção experimental. Ocasionalmente o produto não precipitou durante a propedêutica, e em seguida, foram necessários esforços consideráveis para isolar este composto altamente solúvel em água da camada aquosa. Usando excesso puro de POBr3, o composto 5-80 foi convertido em 2-bromo-3-nitro-5-fluoro piridina 6, que poderia ser usada sem mais purificação na reacção subsequente de formação de azaindol. A adição da piridina 6 ao excesso de brometo de vinil de magnésio em THF a uma temperatura baixa, proporcionou o desejado 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (precursor 2i) com rendimentos de até 35%, após propedêutica acídica e isolamento através de cristalização. Uma desvantagem deste método é que a propedêutica é difícil devido às grandes quantidades de sais formados como co-produtos na reacção, e da baixa conversão para proporcionar produto limpo. A reacção é também exotérmica, e portanto, exigiria cuidados em escalas maiores. Apesar dos rendimentos moderados, como mencionado acima a reacção prossegue limpa e fornece produto puro de precursor 2i sem cromatografia, de modo que se prevê que mais estudos detalhados desta química possam resultar em melhorias de rendimento. Um deslocamento selectivo mediado por cobre/carbonato de potássio do grupo 7-bromo com 1,2,3-triazol comercialmente disponível, forneceu uma mistura aproximadamente 1:1 de triazóis, a partir da qual o 7-80 desejado foi isolado por cromatografia em rendimentos de 25-35%. Cobre-bronze em vez de pó de cobre pode também ser utilizado para efectuar transformações semelhantes. Esta 34 reacção não deve ser permitida sobreaquecer, uma vez que é possível o deslocamento concomitante do flúor, e tem sido observado. A acilação ocorreu de forma mais eficiente sob condições que utilizaram excesso de líquido iónico de aluminato de imidazolium de cloro acídico, para proporcionar o reagente glioxilado altamente activado (K. S. Yeung et al., Tetrahedron Lett. de 2002, 43, 5793). A acilação de 7—80 geralmente não avança até conclusão, e tipicamente resulta numa conversão de cerca de 75% como medido por LC/MS. Uma vantagem para estas condições é que o passo típico seguinte, a hidrólise do éster, procedeu in situ para proporcionar o ácido 8-80 desejado, que foi isolado directamente por precipitação durante a propedêutica. 0 acoplamento da benzamida de piperazina foi encontrado ser mais limpo e produziu maiores rendimentos do composto do exemplo 1, utilizando o acoplamento baseado em HATU representado, do que com outros reagentes padrão de acoplamento, tais como EDC ou DEPBT. 35 Esquema 1
Tolueno NH2 HBFa NaN02 -99%
„CfP N N2*BF4‘
100°C ti 1-80 2-80 800 g de entrada para uma campanha 1,2 kg de entrada de campanha em curso (Adicionar '-ji' sólido ao | tolueno) Muito limpo 3-80 HCI(35%) 140 deg, recipientes estanques, 1h
4-80 HNOí fumegante H2SO4 ^ Rendimento: 30% de sal de diazónio
POBr3 110°C 77-97% 1. Precipita (uaualmente) 2. Extraído com EtOAc, triturado com éter (addn reverso) F. no2 ^MgBr
N
Br 23-33%
Usado sem purificação 6-80 tríazol F Cu(0) ífSr K2C03,160°C "N H 25-35% Br . -2-8 h precursor 2i ! Triturado com CH2CI2
F
\=tN+ cr_► AIC13 CICOCOOEt
Cromatografado, razão de isômero -1:1 8-80
40~50%, para as duas últimas etapas (.àcilaçào e acoplamento)
Exemplo 1 36
Precursor 2a 36
Procedimento típico para a preparação de azaindol de nitropiridina: preparação de 7-cloro-6-azaindol, precursor 2a, 2-cloro-3-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmol) foi dissolvida em THF seco (200 ml). Depois da solução ter sido arrefecida até -78 °C, foi adicionado gota a gota brometo de vinilo de magnésio (1,0 M em THF, 100 ml). A temperatura da reacção foi mantida a -78 °C durante 1 h, e em seguida a -20 "C durante mais 12 h, antes de ter sido extinta por adição de 20% de solução aquosa de NH4C1 (150 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc/hexano, 1/10), para se obterem 1,5 g (31%) de 7-cloro-6-azaindol, precursor 2a. ΧΗ RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,84 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 10,9, 5,45
Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,54 Hz), 4,89 (s, 1H) . MS m/z: (M+H)+ calculada para C7H6C1N2: 153,02, encontrado 152,93.
Tempo de retenção HPLC: 0,43 minutos (coluna A).
Precursor 2d
Cl
Precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol (acima), foi preparado de acordo com o seguinte esquema: 37
A) HNO3 fumegante, H2SO4; B) POCI3/DMF, 110 °C;
C) brometo de vinilmagnésio, THF,-78 °C ~-20 °C
Deve notar-se que a 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina, zz3', pode ser preparada pelo método do exemplo 5B da referência Marfat, A., e Robinson, R. P., "Azaoxindole Derivatives" Patente US 5.811.432 1998. A preparação abaixo fornece alguns detalhes que aumentam os rendimentos desta rota.
Na etapa A, o composto zzl ' (1,2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em ácido sulfúrico (2,7 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionada gota a gota uma pré-mistura de ácido nítrico fumegante (1 ml) e ácido sulfúrico a 5-10 °C, à solução do composto zzl'. A mistura de reacção foi então aquecida a 85 °C durante 1 hora, em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em gelo (20 g) . 0 precipitado sólido amarelo foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar, para fornecer 1,01 g do composto zz2'. Na etapa B, 0 composto zz2' (500 mg, 3,16 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (1 ,7 ml, 18 , 9 mmo1) e dimetoxietano à temperatura ambiente. A reacçao foi aquecida a 110 °C durante 5 horas. O excesso de oxicloreto de fósforo foi então removido concentrando a mistura de reacção em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluído com clorofórmio (100%) para dar 176 mg do produto zz3'. 38
Na etapa C, o composto zz3' (140 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml), e arrefecido a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. A esta solução foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de vinilo de magnésio (1,2 mmol, 1,0 M em éter dietilico, 1,2 ml) . A mistura de reacção foi então mantida a -20 °C durante 15 horas. A mistura de reacção foi então extinta com cloreto de amónio saturado, e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica para proporcionar 130 mg do precursor 2d ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)+ calculada para C7H5C1FN2: 171,10, encontrado 171,00. Tempo de retenção HPLC: 1,22 minutos (coluna A).
Precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o precursor 2a, a partir de 2-cloro-3-nitro-5-fluoro-piridina, que foi preparada de acordo com o procedimento anterior. Os detalhes experimentais para esta preparação estão contidos em Wang et al., PCT WO 01/62255. 2H RMN (500 MHz, CD3OD δ 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)+ calculado para C7H5C1FN2: 171,10, encontrado 171,00. Tempo de retenção HPLC: 1,22 minutos (coluna A). Precursor 2e OMe
O precursor 2e foi preparado quer pelo método A ou método B, abaixo: Método A: uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (1 g) , Cul (0,65 g) e NaOMe (4 ml, 25% em metanol) em MeOH (16 39 ml) foi aquecida a 110-120 °C durante 16 horas num tubo selado. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi neutralizada com HC1 1 N até pH 7. A solução aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 30 ml) . Em seguida, a camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado usando cromatografia de sílica gel para dar 0,3 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol, precursor 2e. MS m/z: (M+H)+ calculada para C8H8C1N20: 183, 03, encontrado 183,09. Tempo de retenção HPLC: 1,02 minutos (coluna B). Método B: uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (6 g), CuBr (3,7 g) e NaOMe (30 ml, 5% em MeOH) foi aquecida a 110 °C durante 24 horas num tubo selado. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi adicionada a NH4C1 aquoso saturado. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado usando cromatografia de sílica gel para dar 1,8 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol, precursor 2e. Precursor 2i
BL
Precursor 2i, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o precursor 2e, utilizando P0Br3 na etapa B em vez de POCI3. MS m/z: (M+H)+ calculada para C7H5BrFN2: 214,96, encontrado 214,97. Tempo de retenção HPLC: 1,28 minutos (coluna G). 40
Precursor 3a
Procedimento típico para a acilação de azaíndol: preparação de (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo. Foi adicionado 7-cloro-6-azaindol, precursor 2a (0,5 g, 3,3 mmol), a uma suspensão de A1C13 (2,2 g, 16,3 mmol) em CH2C12 (100 ml). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de ter sido adicionado gota a gota clorooxoacetate de metilo (2,0 g, 16,3 mmol). A reacção foi agitada durante 8 h. A reacção foi extinta com solução aquosa gelada de NH4OAc (10%, 200 ml) . A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 100 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Precursor 3a, (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo: MS m/z: (M+H)+ calculada para CioH8C1N203: 239,02, encontrado 238,97. Tempo de retenção HPLC: 1,07 minutos (coluna A).
Precursor 4a
Procedimento típico de hidrólise de éster: preparação de (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de potássio, precursor 4a. Foram dissolvidos (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de metilo em bruto , precursor 3a, e um excesso 41 de K2C03 (2 g) em MeOH (20 ml) e H20 (20 ml) . Após 8 h a solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar 200 mg de (7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de potássio. MS m/z: (M+H)+ do ácido correspondente foi observada.
Calculada para C9H6C1N203: 225,01, encontrado 225,05. Tempo de retenção HPLC: 0,83 minutos (coluna A).
Precursor 5a
Procedimento típico para o acoplamento do derivado de piperazina e ácido azaindol: preparação de l-benzoilo-3-(R)-metilo-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetilo] piperazina, precursor 5. Foram combinados em 5 ml de DMF, 7-cloro-6-azaindol 3-glioxilato de potássio, precursor 4a (100 mg, 0,44 mmol), 3 -(R)-metilo-l-benzoilpiperazina (107 mg, 0,44 mol), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazina-4 (3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e base de Hunig (diisopropiletilamina, 0,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. Foi removida DMF por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado utilizando um sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar 1-(benzoilo)-3-(R)-metilo-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetilo]-piperazina (70 mg, 39%). MS m/z: (M+H)+ calculada para C2iH20C1N4O3 : 411,12, encontrado 411,06. Tempo de retenção HPLC: 1,32 minutos (coluna A).
Precursor 5b 42
Precursor 5b, l-benzoilo-4-[(7-cloro-4-metoxi-6- azaindol-3-ilo)-oxoacetilo] piperazina foi preparada pelo mesmo método que o precursor 5a a partir de (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetato de potássio, precursor 4d, e 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ calculada para C21H20CIN4O4: 427, 12, encontrado 427, 12. Tempo de retenção HPLC: 1,28 minutos (coluna A).
Precursor 5i o
Cl
Adição do precursor 2d a uma solução de tricloreto de alumínio em diclorometano, agitação à temperatura ambiente, seguido 30 minutos mais tarde com oxalato de clorometilo ou cloroetilo (de acordo com o método descrito para o precursor 3a), fornece quer o éster de metilo ou de etilo, respectivamente. A hidrólise com KOH (como no processo de hidrólise padrão descrito para o precursor 4a) forneceu (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-ilo) oxoacetato de potássio. ( 7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-ilo) oxoacetato de potássio reagiu então com 1-benzoilo-piperazina na presença de DEPBT, sob as condições padrão (como descrito para o precursor 5a), para fornecer l-benzoilo-4-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-ilo)-oxoacetilo] piperazina, precursor 5i. RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,46 (bs, 5H) , 3,80-3,50 (m, 8H) , LC/MS (ES + ) m/z (M+H) + 43 415 observado, tempo de retenção 1,247 minutos, método LC/MS: YMC ODS-A C18 S7 coluna de 3,0 x 50 mm, início % B = 0, final % B = 100, tempo de gradiente = 2 minutos, caudal = 5 ml/min, comprimento de onda do detector = 220 nm. EXEMPLO 1 43
O exemplo 1 foi preparado do precursor 5i e 1,2,3-triazol, seguindo o procedimento descrito anteriormente. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) : 11,16 (bs, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,37-8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,43 (bs, 5H) , 3,99-3,48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Rt = 1,28 mm.
Exemplo 1
Procedimentos experimentais sintéticos para uma melhor preparação do exemplo 1 (esquema 1)
O
1-80 HBFj NaNOg -99%
n2+bf4· 2-80 FW = 223
Foi adicionada 5-amino 2 metoxipiridina (50g, 0,4 mol) 44 a uma mistura em agitação de etanol absoluto (280 ml) e HBF 4 (48% em água, 172 ml), e arrefecida a 0 °C. Foi dissolvido nitrito de sódio (129 g) em água (52 ml), e adicionado em porções ao longo de 1 h) . A agitação foi continuada a 0 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com éter (1 L). O produto sólido foi recolhido por filtração e lavado com 500 ml de 50:50 EtOH/éter, e subsequentemente várias vezes com éter até que o produto ficou ligeiramente rosado na cor. O sólido rosa pálido 90g (~ 100% de rendimento) foi mantido num exsicador sobre p2o5. O mesmo procedimento foi seguido para efectuar a reacção em maior escala:
(1) (200 g, 1,6 mol), HBF4 (688 ml), NaN02 (116 g), EtOH (1, 12 L), H20 (208 ml) A reacção foi executada 4 vezes (total de 800 gramas (1-80)). O produto foi seco sobre P2O5 durante 48 h. (apenas 24 h para o primeiro lote).
Foi obtido um total de 1,293 g de (2-80) (91% de rendimento).
Referência: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 reacções anteriores, incluindo dados Tolueno analíticos) ^N2+BF4* 100°C Fn (Adicionar sólido ao 2-80 tolueno) Án N O Muito limpo 3-80 A decomposição do sal de diazónio foi executada em 3 lotes de: 206 g, 219 g e 231 g usando 1,3 L, 1,4 L e 1,6 L de tolueno anidro, respectivamente.
O tolueno foi pré-aquecido sob azoto até 100 °C 45 (temperatura interna) num balão de 2L de 3 entradas equipado com um agitador mecânico. 0 sólido foi adicionado sólido em porções, por meio de uma colher através de um funil de pó, que foi ligado a um adaptador com um ligeiro fluxo positivo de azoto para o exterior. Durante a adição a temperatura foi mantida entre 99-102 °C (fixada em 100 °C) e agitou-se vigorosamente. O tempo de adição total foi de 60 min. para os dois lotes menores, e 70 min. para o último. Após a adição ter sido concluída, cada reacção de agitação foi aquecida a 110 °C durante 1 hora. A manta de aquecimento foi removida, e a agitação foi interrompida. As reacções foram deixadas em repouso durante 2 horas (temperatura ambiente alcançada). Nota de segurança: a reacção contém BF3, pelo que trabalhar com a reacção a quente, expõe os vapores que causam irritação na pele em algumas pessoas. Não foram notados incidentes à temperatura ambiente (6 pessoas diferentes). O tolueno quente da reacção foi vertido num Erlenmeyer de 4 L (um óleo castanho escuro e resíduo permaneceram no balão). O resíduo foi lavado com 50 ml de tolueno e vertido nos extractos originais de tolueno.
Adicionar 1,5 L de NaOH 1 N à camada de tolueno, extrair e lavar com -100 ml de NaCl aquoso saturado.
Combinar NaCl com a camada de NaOH, voltar a extrair com 150 ml de tolueno, lavar com 50 ml de NaCl saturado.
Combinar as camadas de tolueno.
Adicionar 1 L de NaOH 1 N ao resíduo no balão de reacção, e agitar para dissolver tanto resíduo quanto possível, em seguida adicionar 500 ml de Et20 e verter no Erlenmeyer.
Adicionar ~ 500 ml mais de NaOH 1 N ao balão de reacção e agitar ~ 500 ml de Et20.
Combinar o Et20 escuro e as lavagens de NaOH no frasco Erlenmyer. A mistura de Et20/Na0H foi vertida através de um funil 46 de pó contendo um tampão de lã de vidro para recolher o sólido viscoso escuro. (Adicionar ~ 500 ml mais de éter para lavar) num funil sep de 6 L.
Extrair. Lavar a camada de éter com ~ 200 ml de H20, e depois 100 ml de NaCl saturado.
Combinar todas as lavagens com a camada original de NaOH aquoso e voltar a extrair com 500ml de éter. Lavar com 100 ml de H20 e 100 ml de NaCl.
Combinar os extractos de éter. Os extractos de tolueno e éter foram verificados por LC/MS produto limpo. O éter foi concentrado num evaporador rotativo, e o residuo foi combinado com os extractos de tolueno para fazer uma solução homogénea, que é levada para a etapa seguinte como está.
As outras duas reacções foram combinadas e trabalhadas da mesma maneira.
Todas as camadas aquosas foram verificadas por LCMS = sem produto.
Referência: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para as reacções anteriores, incluindo dados analíticos)
F recipientes estanques,1h
4-80 3-80
Um total de 4,6 L de solução de tolueno contendo 3-80 foi colocada em vários tubos selados, e tratada com 900 ml de HC1 35% a 145 "C durante 2 h. LC/MS não revelou nenhum material de partida, apenas 4. A solução de tolueno foi decantada e descartada. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e concentrada para remover os voláteis para dar um sólido castanho, contendo a desejada fluoro-hidroxipiridina 4-80.
Um total de 244 g deste sólido foi recolhido e levado para o passo seguinte como está (não estava completamente seco).
Nota: nós executámos posteriormente isto decantando primeiro a camada de tolueno antes do aquecimento para reduzir os volumes. A mesma reacção foi realizada utilizando HBr (48% em H20) a 100 "C durante 6h com um resultado semelhante ao procedimento da literatura, rendimento de 49%.
Referência: J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973 (para as reacções anteriores, incluindo dados analíticos) F.
OH
1. Precipita (usualmente) 2. Extraído com EtOAc, trituxado com éter 0 sólido anterior contendo (4-80) foi dividido em 4 lotes e tratado com H2S04 e HN03 fumegante, como mostrado abaixo. As quantidades utilizadas foram: lote 1 lote 2 lote 3 lote 4 (1) 25 g 54 g 75 g 90 g HNO3 fumegante 2 0,8 ml 45 ml 62,4 ml 75 ml H2SO4 (para adição) 5,6 ml + 12 ml + 16,8 ml + 20 ml + (por solução) 56 ml 120 ml 16 8 ml 200 ml 0 composto 4—80 foi dissolvido em ácido sulfúrico (as maiores quantidades indicadas acima) à temperatura ambiente, e depois aquecido a 65 °C. Foi adicionada gota a gota uma solução pré-formada de ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico (a menor quantidade indicada acima). A temperatura foi mantida entre 65 °C e 80 °C (a reacção é 48 exotérmica, e embora o banho esteja a 65 °C, a temperatura sobe, geralmente 75, às vezes 80 °C) . Após a adição estar concluída, a mistura de reacção foi aquecida a 65 °C durante uma hora adicional. A mistura de reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente e vertida num balão contendo gelo (20 g de gelo/g composto, a evolução de gás ocorreu). Um sólido precipitou e foi recolhido por filtração (1HNM" mostrou 4-80 e outra coisa (descartada)). A camada aquosa foi extraída várias vezes com AcOEt (3-5) e concentrada num evaporador rotativo sob vácuo, para dar um sólido que foi triturado com éter para dar 5-80 como um sólido amarelo brilhante. Foi recolhido um total de 117 g do produto desejado na primeira colheita (27% de rendimento de sal de diazónio). Uma porção não cristalizou: este óleo foi triturado com MeOH e Et20 para se dar 3,6 g de 5-80; outra precipitação do líquido mãe proporcionou 6,23 g adicionais do produto desejado 5-80.
Total: 117,0 + 3,6 + 6,23 = 126,83. 30,4%. Rendimento para 3 etapas (decomposição do sal de diazónio, desprotecção e nitração).
Dados analíticos do livro de laboratório: 53877-115: 1HRMN (δ, MeOD): 8,56-8,27 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , LC/MS (M+l)+ = 158,9, tempo de retenção = 0,15 min.
Nota: uma porção da solução acídica aquosa foi retirada e neutralizada com Na2C03 até a efervescência parar, e em seguida foi extraída com AcOEt ® foi obtido um produto diferente. Nenhum produto desejado nestes extractos. 49
Usado sem purificação 6-80
Um total de 117 g de 5-80 foi dividido em 4 lotes de 30 g x 3 e 27 g x 1, e tratado com POBr3 (3 equiv., 163 g x 3 e 155 g x 1) e uma quantidade catalítica de DMF (15 ml) à temperatura ambiente (a DMF foi adicionada cuidadosamente ® evolução de gás). Após 5 min. à temperatura ambiente, as soluções foram aquecidas a 110 °C durante 3 h. LC/MS mostrou que o material de partida tinha sido consumido. As misturas de reacção foram deixadas a arrefecer até à temperatura ambiente. Os balões de reacção foram colocados num banho de gelo, e em seguida adicionou-se gelo muito lentamente e cuidadosamente em porções ao balão, a evolução de gás foi devida à formação de HBr, o líquido e o sólido preto que se formaram foram vertidos num copo com gelo. Foi adicionado EtOAc, e a mistura foi então extraída várias vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquosa saturada, H20 e salmoura, seca sobre Na2S04, e filtrada. 0 produto foi seco na bomba durante a noite para proporcionar 123 g de 6-80 como um sólido castanho (77% de rendimento).
Nota: a reacção é concluída dentro de 1 h. 1HRMN (δ, CDC13) : 8,52 (m, 1H) , 7,93 (m, 1H) .
50 F ^MgBr 1>
N &-80 NO2
Brometo de vinllo de magnésio em THF (alfa, 0,8 a 1,0 U)
2) NH4CI
F
Br precursor 21 CvHiBrFNi Massa estácta: 213,95 PM: 215,02 C, 39,10, H, 1,88, Br, 37,16, F, 8,84, N, 13,03 23-33%
Foram arrefecidos 800 ml de brometo de vinilo de magnésio (1 M em THF, Aldrich) abaixo de -60 °C com agitação vigorosa sob N2. Foi adicionada gota a gota 2-bromo-5-fluoro-3-nitro piridina (43,3 g, 0,196 mol) em 200 ml de THF através de um funil de adição, a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de -60 °C. Isto levou-1,25 h. A mistura de reacção foi aquecida para -40 a -50 "C e agitada durante 1 h mais. Em seguida foi adicionado lentamente e cuidadosamente 1 L de NH4C1 aquoso saturado. A principio houve formação de espuma e estava presente sólido considerável, mas este dissolveu-se essencialmente à medida que a adição foi concluída e o material foi aquecido até à temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados para dar-50 g de um sólido negro gomoso. HPLC indicou 57-58% de produto. A isto foi adicionado CH2CI2, e o sólido foi recolhido por filtração e lavado com CH2CI2 para dar 12,5 g de produto como um sólido castanho. A reacção foi repetida exactamente na mesma escala e trabalhada da mesma maneira. Da trituração com CH2C12 obteve-se 12,4 g do precursor 2i (HPLC ~ 97% puro) . 0 material bruto foi recuperado e deixado em repouso em diclorometano. Após 51 repouso, foram separados 3,6 g de produto adicional e foi recuperado por filtração.
Rendimento total = 29,5 g (35%). 1HRMN (δ, CDC13) : 8,69 (bs, 1H) , 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), LC/MS (M+l)+ = 216.-217,9, tempo de retenção = 1,43 min.
Cromatografado, razão de isómero ~1:1 A reacção foi realizada num balão de 250 ml (ocorreu formação de espuma após aquecimento, e o balão de tamanho grande é mais conveniente). Uma mistura de precursor 2i (3 g, 13,95 mmol), 1,2,3-triazol (15 g, 217,6 mmol, 15 eq) , K2C03 (1,9 g, 13,95 mmol), 1 eq) e Cu(0) (0,9 g, 13,9 mmol, 1 eq) foi aquecida a 160 °C durante 7 h (de temperatura ambiente para 160 °C, total de 7 h) sob N2 (dependendo do lote de Cu(0) o tempo de reacção pode variar de 2 h para 7 h). A mistura resultante foi diluída com MeOH, filtrada através de papel de filtro (para remover o cobre). Lavada com MeOH (20 ml) e água (30 ml). O filtrado foi concentrado (remoção do solvente no evaporador rotativo) e diluído com acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml), 7-80 (750 mg), cristalizado a partir do metanol como um sólido branco, e recolhido por filtração. (Volume de gradiente lento, sílica gel hex/AcOEt (0 -* 18%) dos 52 52 líquidos mãe geralmente proporcionam 5-10% mais de 7—80. XHRMN (δ, CDCI3) : 10,47 (bs, 1H) , 8, 76 (s, 1H) , 7, 94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,53 (m, 1 H) , 6, 78 (m, 1H) , LCMS (M+l)+ = 204, tempo de retenção = 1,29 min.
CT
8-80
7-80 Cromatografado, razão de isómero ~1:1
N \sN+ \ AICI3 CICOCOOEt
Foi colocado cloreto de etilo de metilimidazólio (4,3 g, 29,6 mmol, 3 eq) num balão de 250 ml. Foi adicionado A1C13 (11,8 g, 88,6 mmol, 9 eq) ao balão numa porção. Foi formada uma suspensão líquida (parte do AICI3 permaneceu como sólido) . Após agitação durante 5-10 min. foi adicionado o composto (1) (2,0 g, 9,85 mmol) numa porção, seguido pela adição lenta (através de uma seringa) de clorooxalacetato de etilo (3,3 ml, 29,6 mmol, 3eq) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. LCMS indicou composto 8-80 : composto 7-80 = 6:2. (0 composto I tem forte absorção de UV) A reacção foi extinta por adição cuidadosa de água gelada (~ 75 ml) a 0 °C. Um sólido amarelo precipitou neste ponto. A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido foi lavado com água. MeOH e acetato de etilo (para remover SM que não reagiu), e o sólido foi seco ao ar. (Pureza LCMS 70% ~ 80%) Obtiveram-se 2 g de sólido contendo 8-80 e levados para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (M+l)+ = 276, tempo de retenção = 0,97 min. 53
8*80
40-50%, para as duas últimas etapas (acilação e acoplamento}
Exemplo 1
Uma mistura do composto 8-80 (4,9 g, 17,8 mmol) e hidrocloreto de N-benzoilpiperazina 8a-80 (sal de HC1, 6,0 g, 26,7 mmol, 1,5 eq) em DMF (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (16 h). Formou-se uma suspensão. Foram adicionados à suspensão 20 ml adicionais de DMF. Em seguida foi adicionado HATU (12,2 g, 26,7 mmol, 1,5 eq) seguido por DMAP (4,3 g, 35,6 mmol, 2 eq) . A mistura de reacção foi agitada durante 30 min. LCMS indicou que o material de partida 8-80 foi completamente convertido em produto (exemplo 216). A mistura resultante foi filtrada, e o sólido lavado com água. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. Foi adicionada água ao resíduo, e o sólido foi recolhido por filtração. Os sólidos foram combinados e lavados com água, MeOH e EtOAc. Em seguida, o sólido foi seco ao ar. LCMS e HPLC mostraram BMS-585248, > 99% puro. O produto sólido foi ainda purificado por precipitação e cristalização em 5 ~ 10% de CH3OH/CHCI3. Purificação do exemplo 1
O composto em bruto do exemplo 1 obtido como acima (15,3 g) foi dissolvido em 10% MeOH/CHCl3 (600 ml). Formou-se uma suspensão castanho clara, que foi filtrada através de papel de filtro, e lavada com MeOH duas vezes. O sólido acastanhado foi descartado (~ 1,2 g) . O exemplo 216 foi cristalizado no filtrado, o sólido foi recolhido por filtração, e o sólido branco foi seco ao ar. 0 filtrado foi utilizado para repetir a cristalização várias vezes. O 54 sólido obtido de cada filtração foi analisado por HPLC. Foram combinadas todas as fracções puras. As fracções não tão puras foram re-submetidas a cristalização com MeOH e CHCI3. Foi obtido um total de 12,7 g do exemplo 1 a partir de recristalização e precipitação. 0 líquido mãe foi concentrado e purificado em coluna de sílica gel (EtOAc, em seguida CHCl3/MeOH (0-2%)) para dar 506 mg de produto como um sólido branco. 1HRMN (d, DMSO) 13,1 (bs, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,4 (bs, 5H), 3,7 (bs, 4H), 3,5 (bs, 4H), MS m/z 448 (MH). Anal: calculado para C22H18FN7O3, C 59, 05, H 4,05, N 21,91, F 4,24. Encontrado: C 57,28, H 4,14, N 21,22, F 4,07%. 0 esquema 2 é um método preferido para a preparação do composto exemplo 2. 55
Esquema 2 (20 eq.) K2C03(2eq.)
CttHtiNsO PM. 229,24
Cu° (2 eq.) Ατ"* ‘η,Ανη,
H I
I 150°C
Η
, ,NV Ν' Cl H precursor 2e 2-81 CsHtCINjO CgHsNa PM: 182,61 £>M: 83,09
i J
Cl 3-81 1; 4 áitjOaietaao·/ dicloxonietano N) AlCl3 (15 eq.)
PM: 301,26 C14H13N5O4 PM: 315,28
Preparaçao de 3-metilo-l,2,4-triazol (2-81) h-Vnh* H s - a HaCT^NHz 150°O f(N'N H CH4N2Q CzHgNS 2-81 PM: 60,06 PM: 75,13 c3h5n3 PM: 83,09
Procedimento: uma mistura sólida de hidrazida fórmica (68 g, 1,13 mol) e tioacetamida (85 g, 1,13 mol) numa RBF 500 ml foi aquecida com agitação a 150 °C (temperatura do banho de óleo) durante 1,5 h com uma corrente suave de azoto, removendo H2S e água (cerca de 18 ml de líquido recolhido) formados durante a reacção. A mistura de reacção 56 foi destilada sob pressão reduzida, recolhendo-se 60,3 g (0,726 mol, R. 63,3%) do composto do titulo a 102 °C/0,35-l mm Hg como um sólido branco, após a remoção de um precursor liquido. : ΧΗ RMN (CDCI3) δ ppm 2,51 (3H, s, 3-Me), 8,03 (1H, s, 5-H), 9,5 (1H, br, NH) , TLC Rf (10% MeOH/CH2Cl2) = 0,3 (fosfomolibdato-carbonização, ponto branco). Referência: Vanek, T., Velkova, V., Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.
Preparação de 3-81
'O
2e CaHrCINjjO
2-81 CgHsNa PM: 83,09 "o
CnH^NgO PM: 229.24 EM: 182,61
Procedimento: um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol precursor 2e (9,1 g, 50 mmol, seco in vácuo), carbonato de potássio (13,8 g, 100 mmol, 2 eq.), pó de cobre (6,35 g, 100 mmol, 2 eq.), e 3-metilo-1,2,4-triazol (83 g, 1,0 mol, 20 eq.). A mistura sólida foi aquecida para fundir a 170-175 °C (temperatura do banho de óleo externo) sob uma corrente suave de azoto anidro durante 12 h, tempo ao qual a análise por HPLC indica que a quantidade do pico para o material de partida torna-se 5-30%, e o pico do produto desejado torna-se cerca de 45%, com o pico do subproduto isomérico torna-se 15%. À medida que a mistura de reacção arrefece, foi adicionado lentamente MeOH (150 ml) à mistura quente agitada. Após arrefecimento, o material insolúvel (pó de cobre) foi filtrado através de uma almofada de Celite, e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado in vacuo até formar uma 57 suspensão espessa, que foi diluída com água (1 L) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml) . Os extractos de EtOAc foram secos (MgS04) , filtrados e concentrados para se obter cerca de 8 g de resíduo bruto, o qual foi cristalizado por dissolução em CH3CN quente (50 ml), seguido por diluição com água (100 ml) e arrefecimento a 0 °C para se recolher 1,45 g (12,7%) do composto do título como um sólido branco. O filtrado foi purificado por sílica gel de fase reversa C-18 (YMC ODS-A 75 μιη) eluído com CH3CN/H20 15-30%. As fracções apropriadas foram combinadas, e a solução aquosa, após a remoção de CH3CN por evaporador rotativo, foi liofilizada para dar 1,15 g adicionais do composto do título 3-81. A camada aquosa em bruto foi ainda extraída várias vezes com EtOAc. Os extractos de acetato de etilo foram secos (MgS04) , filtrados, concentrados, e cristalizados a partir de MeOH para dar 200 mg adicionais do composto do título 3-81. O rendimento total: 2,8 g (12,2 mmol, R. 24,5%), MS m/z 230 (MH), HRMS (ESI) m/z calculado para C11H12N5O (M+H) , 230,1042, encontrado 230,1038 (Δ-1, 7 ppm) ΧΗ RMN (CDCI3) δ ppm 2,54 (3H, s, CH3) , 4,05 (3H, s, OCH3), 6,73 (1H, s, H-3), 7,40 (1H, s, H-2), 7,56 (1H, s, H-5) , 9,15 (1H, s, triazol-H-5) , 13C RMN (CDC13, 125,7 MHz) δ ppm 14,2 (triazol-Me), 56,3 (OMe), 100,5 (C-3), 116,9 (C-5), 123,5, 127,2, 127,5 (C-2), 129,5 (C-7), 141,2 (C-5'), 149,5 (C-4), 161,8 (C-3'), anal. calculado para CnHuN50: C 57,63, H 4,83, N 30,55, encontrado C 57,37, H 4,64, N 30,68. A estrutura foi confirmada por uma única análise cristalográfica de raios-X usando os cristais obtidos das fracções da coluna C-18. Uma porção das fracções da coluna C-18 contendo uma mistura do análogo 3-metilo-l,2,4-triazolilo desejado 3-81 e análogo 5-metilo-1,2,4- e a triazolilo isomérico 4—81, foi ainda purificada por coluna de fase reversa C-18, eluindo com 8-10% de CH3CN/H20. As fracções apropriadas foram extraídas com CH2C12, 58 evaporação lenta do solvente produziu material cristalino do 7-(5-metilo-l,2,4-triazolilo)-4-metoxi-6-azaindol isomérico (4-81): MS m/z 230 (ΜΗ), RMN (CDC13) δ ppm 3,05 (3H, s, CH3), 4,07 (3H, s, OCH3) , 6,74 (1H, q, J = 2,4, H-2), 7,37 (1H, t, J = 2,4, H-3), 7,65 (1H, s, H-5), 8,07 (1H, s, triazol-H-3). A estrutura foi confirmada por uma única análise cristalográfica de raios-X.
Preparação de 5-81
Procedimento: foi dissolvido A1C13 (40 g, 0,3 mol, 15 eq) numa solução de CH2C12 ( 100 ml) e nitrometano (20 ml) sob azoto seco. Foi adicionado a esta solução o composto 3-81 (4,58 g, 0,02 mol) sob agitação e sob N2, seguido de
clorooxoacetato de metilo (9,8 g, 0,08 mol, 4 eq.). A mistura foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi adicionada gota a gota a uma solução fria e agitada de 20% de solução aquosa de acetato de amónio (750 ml). A mistura foi agitada durante 20 min, e o precipitado resultante foi filtrado, lavado cuidadosamente com água, e seco in vacuo para se obter 4,7 g (0,015 mol, R. 75%) do composto do titulo 5-81 como um sólido branco: MS m/z 316 (MH), HRMS (ESI) m/z calculado para C14H14N5O4
(M+H), 316,1046, encontrado 316,1041 (Δ-1,6 ppm), ΤΗ RMN (CDCI3, 500 MHz) δ ppm 2,58 (3H, s, CH3) , 3,96 (3H, s, OCH3), 4,05 (3H, s, 0CH3), 7,76 (1H, s, H-5), 8,34 (1H, d, J = 3 Hz, H-2), 9,15 (1H, s, triazol-H-5) , 11,0 (1H, brs, NH) . Pode ser obtido mais composto do titulo 5-81 e ácido hidrolisado 6-81 a partir do filtrado por extracção ácido-base com EtOAc. 59
Preparaçao de 6-81
Procedimento: foi adicionada a uma suspensão do éster metilico 5-81 (2,2 g, 7,0 mmol) em MeOH (50 ml) uma solução de NaOH 0,25 M em água (56 ml, 14 mmol, 2 eq.) à temperatura ambiente, e a mistura agitou-se durante 15 min, altura na qual a HPLC indicou que a hidrólise estava completa. A mistura foi concentrada in vacuo rapidamente para remover o MeOH, e à solução residual foi adicionada água (100 ml) e HC1 1 N (14 ml) com agitação para neutralizar a mistura. O precipitado fino resultante foi filtrado, lavado com água, e seco in vacuo para se obter 1.98 g (6,58 mmol, R. 94%) do composto do título 6-81 como um sólido esbranquiçado: MS m/z 302 (ΜΗ), ΤΗ RMN (DMSO-d<j, 500 MHz) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DMSO) , 3.98 (3H, s, CH30), 7,87 (1H, s, H-5), 8,29 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-2), 9,25 (1H, s, triazol-H-5), 12,37 (1H, s, NH).
Procedimento alternativo: a uma suspensão do éster metilico 5-81 (10,7 g, 34 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionada solução de NaOH 0,25 M em água (272 ml, 68 mmol, 2 eq.) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 0 min, altura na qual a HPLC indicou que a hidrólise estava completa. A mistura foi concentrada rapidamente in vacuo para remover o MeOH, e a solução residual foi extraída com EtOAc para remover quaisquer impurezas neutras. Foi adicionado HC1 1 N (68 ml, 68 mmol) à fase aquosa para neutralizar o produto. A mistura resultante foi congelada e liofilizada para se obter 14,1 g 60 (33,7 mmol, R. 99,2%) do composto do título 6-81, contendo 2 equivalentes molares de NaCl como sólido esbranquiçado. Este material foi utilizado na reacção subsequente sem purificação adicional. O sal de sódio do composto do título 6-81 foi obtido por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 após o tratamento de bicarbonato de sódio: HPLC > 97% (AP, uv a 254 nm), HRMS (sal de Na, a ESI -) m/z calculado para C13H10N5O4 (M-H) , 300, 0733, encontrado 300,0724 (Δ-3 ppm) , RMN (sal de Na, DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2,37 (3H, s, Me), 3,83 (3H, s, CH30) , 7, 56 (1H, s, H-5), 8,03 (1H, s, H-2) , 9,32 (1H, s, triazol-H-5) , 13C RMN (sal de Na, DMSO- d6, 125,7 MHz) δ ppm 13,8 (triazol-Me) , 57,2 (OMe) , 114,8 (C-3), 120,0 (C-5), 125,1, 143,5 (C-5'), 149,8 (C-4), 160,0 (C-3'), 171.7, 191.3.
Preparação do exemplo 2
Procedimento: a uma solução do ácido 6-81 (3,01 g, 10 mmol) e hidrocloreto de benzoilpiperazina (3,39 g, 15 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionada trietilamina (10,1 g, 100 mmol, 10 eq.), seguido por hidrocloreto de 1 — [ 3 — (dimetilamino) propilo]- 3-etilcarbodiimida (EDC, 5,75 g, 30 mmol) sob N2, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h após sonicação, e a 40 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo para remover DMF e TEA, e à solução residual foi adicionada água (200 ml) sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram recolhidos, lavados com água e secos in vacuo para se obter 61
2,8 g (5,9 mmol, R. 59%) do composto do título exemplo 2 como sólido esbranquiçado. 0 filtrado foi extraído com CH2C12 (2x) . Os extractos de CH2C12 foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para goma, que foi triturada com Et20 para se obter um sólido. Este sólido foi suspenso e triturado com MeOH para se obter 400 mg do composto do titulo exemplo 2 como sólido esbranquiçado. Rendimento total: 3,2 g (6,8 mmol, R. 68%) : MS m/z 474 (MH), HRMS (ESI) m/z calculado para C24H24N704 (M+H) 474, 1890, encontrado 474, 1884 (Δ-1,2 ppm) , 1H RMN (DMSO-d^) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DMSO) , 3,43 (4H, br, CH2N) , 3,68 (4H, br, CH2N) , 3,99 (3H, s, CH30) , 7, 46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7,88 (1H, s, indol-H-5), 8,25 (1H, s, indol-H-2), 9,25 (1H, s, triazol-H-5), 12,40 (1H, s, NH), 13C-RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,78, 40,58, 45,11, 56,78, 114,11, 120,95, 122,71, 123,60, 126,98, 128,34, 129,6, 135,43, 138,52, 142,10, 149,15, 161,29 , 166.17, 169.22, 185,42, UV (MeOH) λ max 233,6 nm (ε 3,43xl04), 314,9 nm (ε l,73xl04), anal: calculado para C24H24N704 . 1/5H20, C 60,42, H 4,94, N 20,55, encontrado: C 60,42, H 5,03, N 20,65, KF (H20) 0,75%.
Esta reacção pode também ser realizada através da utilização de HATU e DMAP para fornecer um rendimento mais consistente do composto do título: a uma suspensão do ácido 6-81 (15,6 mmol) e HATU [O-(7-azabenzotriazol-l-ilo)- N,N,N',N'-tetrametilurónio hexafluorofos fonato] (8,90 g, 23,4 mmol, 1,5 eq.) em DMF (60 ml) e CH2C12 (60 ml) foi adicionada uma mistura de DMAP (5,72 g, 46,8 mmol, 3 eq.) e hidrocloreto de benzoilpiperazina (5,30 g, 23,4 mmol, 1,5 eq.) em DMF (60 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob atmosfera de azoto durante 4 horas. A mistura foi concentrada in vacuo para remover CH2C12 e a maioria da DMF, e à solução residual foi adicionada água sob agitação e sonicação. Os precipitados formados foram recolhidos, lavados com água e secos in vacuo para se obter 5,38 g (11,4 mmol, R. 72,8%) do composto do título exemplo 2 como 62 sólido esbranquiçado: HPLC > 95% (AP, uv a 254 nm). Preparação alternativa do exemplo 2 62
H
Uma mistura do composto precursor 5b (150 mg, 0,35 mmol), 3-metilo-l,2,4-triazol (581 mg, 7 mmol, 20 eq. ), preparado pelo método descrito em Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492), pó de cobre (45 mg, 0,7 mmol, 2 eq. ) , carbonato de potássio (97 mg, 0,7 mmol, 2 eq. ) foi lavada com azoto anidro e aquecida num tubo selado a 160 °C durante 11 h. Após arrefecimento, foi adicionado à mistura MeOH, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo e purificado por coluna de fase reversa C-18 (sistema prep. eluindo com MeOH-água contendo 0,1% de TFA) para se obter 19 mg (0, 040 mmol, R. 11%) do composto do titulo exemplo 2 como pó amorfo (sal de TFA) : MS m/e 474 (MH), XH RMN (DMSO-d6) δ ppm 2,50 (3H, s, sobreposto com picos de DMSO) , 3,44 (4H, br, CH2N) , 3,68 (4H, br, CH2N) , 4,00 (3H, s, CH30) , 7, 46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7,89 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,24 (1H, s), 12,41 (1H, s, NH).
Biologia • "μΜ" significa micromolar, • "ml" significa mililitro, • "μΐ" significa microlitro, • "mg" significa miligrama.
Os materiais e os procedimentos experimentais utilizados para obter os resultados relatados são descritos abaixo. Células: 63 • Produção de vírus-linha celular de rim embrionário humano, 293, propagada em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO). • Infecção de vírus-linha celular epitelial humana, HeLa, expressando os receptores VIH-1, CD4 e CCR5, foi propagada em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro fetal bovino (FBS, Sigma, St. Louis, MO) e suplementada com 0,2 mg/ml de geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) e 0,4 mg/ml de zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA). O vírus repórter infeccioso de ronda única de vírus foi produzido por co-transf ecção de células 293 de rim embrionário humano com um vector de expressão de ADN de envelope de VIH-1, e um cADN proviral contendo uma mutação de delecção de envelope, e o gene repórter da luciferase inserido em vez das sequências nef VIH-1 (Chen et al., ref. 41). As transfecções foram realizadas utilizando o reagente lipofectAMINE PLUS, tal como descrito pelo fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Experiência 1. 0 composto foi adicionado a células HeLa CD4 CCR5, colocadas em placas de 96 poços a uma densidade celular de 5xl04 células por poço, em 100 μΐ de Meio Eagle Modificado de Dulbecco contendo 10% de soro fetal bovino a uma concentração < 20 μΜ. 2. Foram então adicionados 100 μΐ de virus repórter infeccioso de ronda única em Meio Eagle Modificado de Dulbecco às células plaqueadas e composto, numa multiplicidade de infecção (MOI) aproximada de 0,01, resultando num volume final de 200 μΐ por poço e uma concentração de composto final < 10 μΜ. 3. Foram recolhidas amostras 72 h após infecção. 4. A infecção virai foi monitorizada por medição da 64 expressão da luciferase do ADN virai nas células infectadas utilizando um kit de ensaio de gene repórter de luciferase (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) . Os sobrenadantes das células infectadas foram removidos, e foram adicionados por poço 50 μΐ de Meio Eagle Modificado de Dulbecco (sem vermelho de fenol) e 50 μΐ do reagente do ensaio de luciferase reconstituído, tal como descrito pelo fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) . A actividade da luciferase foi então quantificada medindo a luminescência utilizando um contador de cintilação Wallac microbeta. 5. A percentagem de inibição para cada composto foi calculada quantificando o nível de expressão da luciferase em células infectadas na presença de cada composto, como uma percentagem da observada para as células infectadas na ausência de composto e subtraindo esse valor determinado de 100 . 6. Uma EC5o proporciona um método para comparar a potência anti-viral dos compostos desta invenção. A concentração eficaz para uma inibição de cinquenta por cento (EC50) foi calculada com o software de ajuste de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada composto foram geradas curvas de percentagem de inibição calculada a 10 concentrações diferentes, utilizando um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo 205). Os dados de EC50 para os compostos são apresentados nas tabelas 2-4. A tabela 1 é a chave para os dados nas tabelas 2-4.
Foram realizados ensaios de citotoxicidade com as mesmas HeLa, usando metodologia bem conhecida na tecnologia. Este método tem sido descrito na literatura (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker e MR Boyd: New soluble formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Câncer Institute. 81 (8):577-586, 1989. 65
As células foram incubadas na presença do fármaco durante seis dias, após os quais foi medida a viabilidade celular, utilizando um ensaio de redução do corante (MTT) e determinado como um CC50. Este ensaio mede a actividade de redução intracelular presente em células que respiram activamente.
Resultados
Tabela 1. Chave de dados biológicos para EC50
Compostos* Compostos Compostos com EC50 > Compostos com EC5o > 5 com EC5o > 1 50 nM mas ainda não com EC50 < μΜ μΜ mas < 5 testados a maiores 1 μΜ μΜ concentrações Grupo C Grupo B Grupo A' Grupo A
Os compostos dos exemplos 1 e 2 pertencem ao grupo A.
Estudos de estabilidade metabólica de compostos em microssomas hepáticos. A estabilidade metabólica dos compostos foi investigada em microssomas hepáticos obtidos de humanos. Os microssomas hepáticos de humano foram obtidos de BD Gentest (Lote # 16, Woburn, MA) com uma concentração de proteína de 20 mg/ml, e uma concentração total de citocromo P450 (CYP) de 0,55 nmol/mg de proteína.
Foi preparada uma solução stock de fármaco em acetonitrilo a 1 mM. Foi adicionada uma alíquota da solução stock ao meio de incubação para se obter uma concentração final de 3 μΜ de fármaco, e uma concentração de acetonitrilo não superior a 1% na incubação. O meio de incubação consistia em tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH 7,4), microssomas hepáticos (concentração final de 0,9 mg/ml), cloreto de magnésio (0,033 mM) , e um sistema regenerador de NADPH. Os co-factores do sistema regenerador de NADPH consistiam em NADPH (concentração final de 0,425 mg/ml), glicose-6-fosfato (concentração final de 0,512 mg/ml), e desidrogenase de glicose-6-fosfato (concentração final 0,6 unitiml). O composto de teste foi pré-incubado 66 nos meios durante 2 min. A reacção foi iniciada pela adição dos co-factores. A incubação foi realizada a 37 °C durante 10 min. A reacção foi terminada retirando uma aliquota de 100 μΐ da incubação, e adicionando-se em 200 μΐ de acetonitrilo contendo um composto de referência, como um padrão externo de análise. Após agitação por vortex e centrifugação, foi analisada por LC/MS uma aliquota de 10 μΐ do sobrenadante.
Podem ser usadas directrizes para categorizar as substâncias de teste como compostos de libertação baixa, intermédia ou elevada.
Taxa (nmol/inin/mg) Estimativa de libertação 0-0,100 Baixa 0,101-0,200 Intermédia 0,201-0,300 Elevada
Estudos farmacocinéticos em rato:
Para os estudos farmacocinéticos de IV e PO de compostos em ratos, o composto foi dissolvido em PEG-400/etanol (90/10) como uma solução.
Rato. Foram utilizados ratos machos Sprague-Dawley (300-350 g, Hilltop Lab Animais, Inc., Scottdale, PA) com cânulas implantadas na veia jugular. Nos estudos farmacocinéticos de PO os ratos foram mantidos em jejum durante a noite. Foram recolhidas amostras de sangue de 0,3 ml da veia jugular em tubos microtainer contendo EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) , e centrifugadas para separar o plasma.
No estudo IV, o composto de teste foi entregue a 1 mg/kg, como um bolus durante 0,5 min (n = 3) . Foram recolhidas amostras de sangue em série antes da dosagem e 2, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480, e 1440 min após a dosagem.
No estudo PO do composto de teste, os ratos (n = 3) receberam uma dose oral de 5 mg/kg de BMS-585248. Foram 67 recolhidas amostras de sangue em série antes da dosagem e 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480, e 1440 min após a dosagem.
Quantificação dos compostos no plasma. Foram preparadas alíquotas de amostras de plasma de rato dos estudos para análise por precipitação de proteínas do plasma, com dois volumes de acetonitrilo contendo um padrão interno de um composto semelhante. Os sobrenadantes resultantes foram separados das proteínas precipitadas por centrifugação durante 10 minutos, e transferidos para frascos de amostrador automático. As amostras foram preparadas quer manualmente, ou com a utilização do manipulador de líquidos automatizado Tomtec. Foi injectada para análise uma alíquota de 5 μΐ. O sistema de HPLC consistiu de duas bombas Shimadzu LC10AD (Columbia, Ivy) , um amostrador automático Shimadzu SIL-HTC (Columbia, MD) , e um compartimento coluna Hewlett Packard série 1100 (Paio Alto, CA) . A coluna foi uma coluna YMC Pro C18 (2,0 x 50 mm, partículas de 3 μιη, Waters Co., Milford, MA), mantida a 60 °C e a uma taxa de fluxo de 0,3 ml/min. A fase móvel consistiu de 10 mM de formato de amónio e 0,1% de ácido fórmico em água (A), e 100% de 10 mM de formato de amónio e 0,1% de ácido fórmico em metanol (B). A composição inicial da fase móvel foi 95% de A. Após a injecção da amostra, a fase móvel foi alterada para 15% A/85% B durante 2 minutos, e mantida nessa composição durante 1 minuto adicional. A fase móvel foi então devolvida às condições iniciais, e a coluna re-equilibrada durante 1 minuto. O tempo de análise total foi de 4 minutos. A HPLC foi conectada a um Micromass Quattro LC. Foi usado azoto de pureza ultra elevada como o gás de nebulização e dessolvatação, a taxas de fluxo de 100 L/h para nebulização, e 1100 L/hora para dessolvatação. A temperatura de dessolvatação foi 300 °C, e a temperatura da 68 fonte foi 150 °C. A aquisição de dados utilizou monitoramento de reacção seleccionada (SRM). Foram seleccionados iões que representam a espécie (M+H)+ para o composto e o padrão interno em MS 1, e dissociados por colisão com árgon a uma pressão de 2xl0-3 torr, para formar iões de produtos específicos que foram subsequentemente monitorizados pelo MS2.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente (incluindo injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intra-esternal ou técnicas de infusão), por spray de inalação, ou rectalmente, em formulações de dosagem unitária contendo transportadores convencionais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veiculos.
Assim, de acordo com a presente invenção, é ainda proporcionado um composto da invenção e a sua composição farmacêutica para o tratamento de infecções virais, tais como infecção por VIH e SIDA. O tratamento envolve a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmacêutico, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. A composição farmacêutica pode ser sob a forma de suspensões administráveis oralmente ou comprimidos, sprays nasais, preparações injectáveis estéreis, por exemplo, como suspensões injectáveis estéreis aquosas ou oleaginosas ou supositórios.
Quando administradas por via oral como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na tecnologia da formulação farmacêutica, e podem conter celulose microcristalina para conferir volume, ácido alginico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um promotor de 69 viscosidade, e edulcorantes/agentes aromatizantes conhecidos na tecnologia. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, agentes aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na tecnologia.
As soluções ou suspensões injectáveis podem ser formuladas de acordo com a tecnologia conhecida, utilizando diluentes ou solventes adequados não tóxicos, parentericamente aceitáveis, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução isotónica de cloreto de sódio, ou agentes adequados dispersantes ou humedecedores e agentes de suspensão, tais como óleos fixos, suaves, estéreis, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo o ácido oleico.
Os compostos desta invenção podem ser administrados por via oral a humanos, numa gama de dosagem de 1 a 100 mg/kg de peso corporal em doses divididas. Uma gama de dosagem preferida é de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por via oral em doses divididas. Outra gama de dosagem preferida é de 1 a 20 mg/kg de peso corporal por via oral em doses divididas. Será entendido no entanto, que o nível de dose específico e a frequência da dosagem para qualquer paciente em particular pode ser alterada, e dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico empregue, a estabilidade metabólica e duração da acção desse composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade da condição particular, e o hospedeiro submetido a terapia. A divulgação abrange isómeros, diasteroisómeros, estereoisómeros e enantiómeros das fórmulas descritas, quando estão presentes nas moléculas um ou mais átomos de 70 carbono assimétricos. Um carbono assimétrico é aquele em que o carbono está liqado a quatro substituições diferentes. A divulqação abranqe isómeros ou um único enantiómero, especialmente quando um enantiómero apresenta propriedades superiores. Os enantiómeros diferem um do outro na medida em que o arranjo espacial dos substituintes em torno dos centros quirais dos carbonos assimétricos, resultam em cada molécula ser uma imagem no espelho não sobreponivel da outra. A configuração dos substituintes em torno de um carbono assimétrico é definida de forma inequívoca, como (R) que é uma representação padrão que significa rectus do Latim, direita, ou (S) que é uma representação padrão para sinister do Latim, esquerda no sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog, que está em uso desde os anos 60. Regras padrão para definir a configuração destes centros são encontradas em qualquer livro de quimica orgânica básica. Para esta divulgação e com base em exemplos iniciais, quando W contém um único grupo metilo como descrito abaixo, quando o carbono que suporta o grupo metilo está na configuração (R) pode mostrar uma vantagem de potência sobre o enantiómero (S) . Ocasionalmente, a piperazina de (R)-metilo pode mostrar uma vantagem de potência sobre a piperazina não substituída. Estas observações são efeito especifico do composto e nem sempre estão presentes. A piperazina não substituída e os enantiómeros (S) são ainda compostos anti-virais potentes, apesar de ocasionalmente serem menos potentes do que o enantiómero (R). 71
Quando a configuração de uma piperazina de metilo como mostrada abaixo é (R) , o grupo metilo pode melhorar a estabilidade metabólica da amida adjacente em comparação com a piperazina de metilo (S), ou a piperazina não substituída. No entanto, a estabilidade metabólica da ligação amida é específica do composto, e um substituinte metilo não é necessariamente requerido para propriedades óptimas.
Foi agora também surpreendentemente descoberto que os compostos da invenção são particularmente eficazes para inibir o VIH. Isto é discutido mais detalhadamente em seguida. 0 tratamento eficaz do VIH e outros vírus requer compostos que sejam inibidores potentes do vírus, sejam selectivos para o vírus, e tenham as propriedades que lhes permitam atingir e manter com segurança as concentrações de nível plasmáticas, que são múltiplos de números máximos acima da concentração necessária para inibir minimamente o vírus. Exposições mais altas suprimem a replicação virai, e 72 taxas reduzidas de replicação significam que as estirpes de virus com resistência ao fármaco do tratamento irão desenvolver-se a um ritmo mais lento. Fármacos potentes exibem actividade equivalente a partir de uma menor concentração ou menor dose, do que aquela necessária para atingir o mesmo efeito de um fármaco menos potente. Fármacos que produzem intrinsecamente maiores exposições a partir de uma dose equivalente em modelos animais ou de pacientes (como determinado através de medições farmacocinéticas tais como AUC (a soma da concentração de fármaco ao longo de um tempo específico), Cmax, ou Cmin, irão também proporcionar um maior benefício ao paciente. Fármacos que tenham maior estabilidade na presença de vias e enzimas metabolizadoras irão manter as suas concentrações mais tempo, e assim exigem dosagens menos frequentes ou dosagens de menores quantidades. Em animais ou pessoas, a taxa de libertação é um parâmetro medido frequentemente para avaliar esta propriedade, mas o tempo médio de retenção também é usado. Para maior precisão, a medida determinada de inibição virai é uma EC50, mas as concentrações plasmáticas mínimas que devem ser mantidas num paciente são geralmente acreditadas ser pelo menos quatro ou cinco vezes superiores. Assim, os candidatos a fármacos anti-virais ou anti-VIH que serão mais prováveis de proporcionar o máximo de benefícios em pacientes, e aqueles que programas de investigação pré-clínicos se esforçam para identificar, exibirão 1) potência máxima, 2) nenhuma citotoxicidade geral vs a linha celular utilizada para o ensaio, 3) taxas de metabolismo previstas baixas em humanos com base em modelos in vitro, 4) exposição elevada após administração oral. Muitas outras propriedades de candidatos a fármacos potenciais são avaliadas, para determinar quais os compostos que terão a melhor possibilidade de exibir utilidade óptima em pacientes humanos, mas os compostos desta invenção foram avaliados 73 inicialmente em parte, determinando: 1) Potência vs VIH, tal como determinado por um EC50 num ensaio inicial pseudotipo, conforme descrito na secção de biologia. 2) Falta de citotoxicidade geral vs uma linha de células HeLa. > 100 μΜ foi utilizado como um corte arbitrário para segurança. 3) Medição da taxa de metabolismo vs preparações de microssomas hepáticos humanos, e a partir destes dados projectar a taxa de libertação humana. Menor é melhor. 4) Estimar a exposição potencial no homem, através da medição de parâmetros tais como a AUC e a taxa de libertação, por dosagem por via oral e iv em ratos. Alta exposição e libertação baixa foi o desejado.
Foram divulgadas em duas séries de pedidos de patente amidas de azaindol oxoacético piperazina. A primeira série divulga derivados de azaindol que têm um potencial promissor como agentes anti-virais (daqui para a frente designada, referência 94) Wang, Tao et al., patente US 6476034 e WO 0162255 Al, apresentada a 19 de Janeiro de 2001, publicada a 30 de Agosto de 2001 . A segunda série (daqui para a frente designada, referência 106) Wang, Tao, et a., divulga a actividade anti-viral VIH de derivados substituídos de piperazina azaindoleoxoacético no pedido de patente US número de série 10/214.982 apresentado a 7 de Agosto de 2002, que é um pedido de continuação em parte de US número de série 10/038.306 apresentado a 2 de Janeiro de 2002 (correspondendo a PCT Int. Appl. (PCT/US02/00455) , WO 02/062423 Al, apresentado a 2 de Janeiro de 2002, publicado a 15 de Agosto de 2002. Todas as referências para estas duas séries são aqui incorporadas por referência. A referência 106 descreve em parte heteroarilo C-7, arilo ou 4,5,6, ou 7-azaindóis substituídos como agentes anti-virais, e é a mais relevante tecnologia prévia.
Avaliámos as propriedades de muitos compostos 74 abrangidos dentro do âmbito das referências 94 e 106, e descobrimos que os compostos tendo C-7, grupos triazol ligados em N, são surpreendentemente e inesperadamente superiores.
Inicialmente avaliámos compostos para determinar os que mostravam potência máxima ou menor EC50, utilizando o ensaio de pseudotipo descrito na secção de biologia deste pedido. No nosso caso, compostos com EC50 menor que 0,20 nM foram considerados de maior interesse, uma vez que isto abrangia os compostos mais potentes, e representaram variabilidade de ensaio da nossa pesquisa inicial. Foi também avaliada a estabilidade dos compostos para determinar a estabilidade metabólica quando incubados em preparações in vitro de microssomas hepáticos humanos (HLM) . Este é um sistema preditivo comummente utilizado para avaliar o potencial para o metabolismo humano, e projectar taxas de libertação no homem. Compostos com taxas de libertação baixas eram os mais desejáveis. Compostos de libertação intermediária e elevada seriam mais propensos a terem dificuldades em atingir os regimes de dosagem viável no homem vs compostos de libertação baixa. Os compostos para os quais não podiam ser feitas determinações precisas também não foram avançados.
Surpreendentemente, quando foram avaliados em ratos os compostos mais promissores a partir dos critérios da potência e estabilidade metabólica, para medir as suas propriedades farmacocinéticas, uma classe de substituintes C-7, triazóis ligados em N da invenção, mostraram libertação muito baixa e AUCs muito elevadas (exposição) quando comparados com os compostos das referências 94 e 106 .
Os triazóis C-7 ligados em N da invenção mostraram portanto propriedades surpreendentes, uma vez que eram essencialmente equivalentes em potência aos compostos mais potentes abrangidos pelas referências 94 e 106, que 75 avaliámos até à data. Mostraram estabilidade metabólica em microssomas hepáticos humanos que era equivalente aos melhores compostos do pedido. Inesperadamente, mostraram taxas de libertação em ratos que foram muito mais baixas, geralmente 10 vezes menores, do que os melhores compostos daqueles descritos nos pedidos da referência 94, e foram os melhores de todos os compostos avaliados na referência 106. Ainda mais surpreendente, eram a única classe de compostos que mostraram que a exposição aumentou significativamente em ratos, como mostrado pelos seus AUCs.
Em resumo, estes triazóis ligados em N da invenção exibiram uma surpreendente combinação de propriedades, que não seriam óbvias para um perito na tecnologia dependendo da divulgação das referências 94 e 106. Apenas um único triazol é divulgado em WO 02/06423. Este composto tem um substituinte R4, que é um triazol ligado em C, e não um triazol ligado em N, e exibiu uma potência que não era comparável à dos triazóis ligados em N da invenção. Não foram descritos nenhuns triazóis ligados em N nos exemplos do pedido PCT publicado da referência 106.
As tabelas de dados que se seguem resumem a potência, a libertação humana preditiva com base em microssomas hepáticos humanos, e as AUC e a libertação, determinadas por estudos de farmacocinética em ratos para estes triazóis ligados em N da invenção, comparados aqui com compostos representativos e análogos próximos contidos no pedido PCT WO 02/062423 Al, apresentado a 2 de Janeiro de 2002, publicado a 15 de Agosto de 2002, e os pedidos e patentes publicados contidos na referência 94. Como observado nas tabelas seguintes, os triazóis ligados em N, identificados aqui como os grupos mais preferidos, exibem surpreendente superioridade, especialmente em termos de exibição de potência máxima, estabilidade metabólica equivalente ao melhor na classe, e unicamente uma AUC elevada (exposição) e libertação baixa em ratos que é 76 determinada por dosagem por via oral e iv de 5 mg/kg e lmg/kg respectivamente. 0 modelo de rato é um modelo inicial utilizado para avaliar o potencial para a exposição no homem. A utilidade dos compostos na classe triazol é surpreendentemente muito dependente dos padrões de substituição, como descrito. Por exemplo, os 1,2,3 triazóis ligados ao átomo de azoto na posição 2, até à data têm mostrado significativamente reduzida AUC (exposição) em ratos, em comparação com os compostos descritos. Além disso, mover o grupo E, guando E é metilo, no 1,2,4 triazol ligado em N da posição 3 para 5, proporciona compostos com a potência significativamente reduzida. Como pode ser observado na tabela A2, os triazóis ligados em N especificados mostraram elevada potência no ensaio inicial anti-viral.
Como evidenciado pelas tabelas A3-A5 de compostos comparadores, a estabilidade metabólica dos compostos triazol ligados em N Ia da invenção é surpreendentemente equivalente ou melhor, do que qualquer um dos compostos abrangidos em qualquer série de pedidos de azaindol publicados (isto é, referências 94 e 106).
Como mostrado dramaticamente nas tabelas, a libertação baixa e alta exposição observada em ratos para os compostos na tabela A2, foi surpreendente e inesperado, uma vez que a tecnologia anterior ensinou que os compostos não exibem estas propriedades, como seria de esperar.
Nas tabelas que se seguem, estes termos têm o seguinte significado: "NT" significou não testado. "Dificuldades" significa que os resultados não puderam ser interpretados (ou seja, no teste HLM). Resultados 77
Tabela AI. Chave de dados biológicos para EC5o nas tabelas A2-A7
Compostos* com EC > 1 μΜ Compostos com EC > 0,2 nM mas < 1 μΜ Compostos com EC50 < 0,20 nM Grupo 3 Grupo 2 Grupo 1
Tabela A2. Triazóis ligados em N como R4 com surpreendentes propriedades superiores Exemplo Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv número EC5 0 > libertação (ug.h/ml) (ml/min/kg) 100 humana uM preditiva em HLM 1 1 Sim Baixa 32 ± 12 1,6 ± 0,2 2 1 Sim Baixa 52 ± 12 1,3 ± 0, 19 Tabela A3. Um heteroarilo ligado em N relevante em R4 como comparador Exemplo Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv número EC50 > libertação (ug.h/ml) (ml/min/kg) 100 humana μΜ preditiva em HLM 139 2 Sim Elevada ligados em C CL, iv (ml/min/kg)
Tabela A4. Alguns
Exemplo Categoria CC50 número EC5 0 > 100 μΜ 40 2 Não 42 2 Sim 22 1 Não comparadores heteroarilos relevantes Classe de AUC 24 h libertação (ug.h/ml) humana preditiva em HLM Baixa Baixa Intermédia 78
Exemplo Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv número EC5 0 > libertação (ug.h/ml) (ml/min/kg) 100 humana μΜ preditiva em HLM 35 1 Sim Intermédia 37 1 Não NT 38 1 Não Baixa 39 2 Não Intermédia 28 3 Não NT 29 2 Não Elevada 22 2 Não Elevada 146 2 Sim Intermédia Tabela A5. Alguns comparadores relevantes e dados da patente US 6476034 (referência 94) Número do Categoria CC50 Classe de AUC 24 h CL, iv composto EC50 > libertação (ug.h/ml) (ml/min/kg) de 100 humana referência uM? preditiva em HLM 1 ! Sim Baixa 0,5 32 ± 1,8 2 ! Sim Intermédia 3 ! Sim Baixa 6,3 ± 2,7 13 ± 4,0 4 ! Sim Baixa 5 1 Sim Intermédia 6 ! Sim Baixa 1,7 ± 0,58 31 ± 5,9 7 Sim Baixa 2,6 ± 0,12* 19,3 ± 0,65 8 Sim Baixa 1,03 ± 0,07 47,2 ± 11,5 9 ! Sim Baixa 5,9 ± 2,2 5,9 ± 2,2 10 ! Sim Baixa 2,9 ± 0,3 11,7 ± 1,0 11 Sim 1, 4 ± 0,2* 24,8 ± 0,41 12 1 Sim Baixa 4,7 ± 1,1 11,9 ± 1,8 13 ! Sim NT 79 79 de
Estruturas de compostos tabela A5
Composto de referência 1 referência como chave para a
Tabela A6 (Estruturas dos compostos de referência 2-9)
Ra R3^A H Rí V* 0o Vi R9 o ΤΛ H Número do composto de referência R2 R3 R4 R9 A 2 OMe H X2-OMe (R) -Me xj~<G> 3 OMe H X2-OMe H 4 OMe H x2-oh H 5 Cl H nh2 X2~i o H -o 6 F H NHMe χ2—^ O H *-o 7 F H nh2 o H xr~^y 8 MeO H NHj o H *-0 80
Tabela A7 (Compostos de referência 10-12) • r\ õ. R" Va D ov t r2 h_ JL J 0 yV> 1 H R4 Número do composto de referência R2 R3 R4 RI 1 A 10 MeO H X2-OMe (R)- Me 11 MeO H nh2 0 (R)- Me 12 MeO H NHCHa O (R)- Me
Nas tabelas A6 e A7, X2 e X4 referem-se ao ponto de ligação.
Os compostos referidos nas tabelas A3-A7 são divulgados e preparados em WO 02/062 423. 81
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 5424329 A, Boschelli [0004] [0006] • WO 0076521 A [0004] • WO 0071535 A [0004] • WO 09504742 A [0005] • WO 09611929 A [0005] • US 05023265 A [0005] • US 20020061892 A [0005] • US 5124327 A [0006] • EP 530907 A [0006] • WO 9301181 A [0006] • WO 9504742 A [0006] • WO 9611929 A [0006] • US 5023265 A [0006] • US 6469006 B [0007] • US 0014359 W [0007] • WO 0076521 AI [0007] • US 6476034 B [0007] [0143] • US 0102009 W [0007] • WO 0162255 AI [0007] [0143] • US 02761201 A [0007] • US 09888686 B [0007] • US 0120300 W [0007] • WO 0204440 AI [0007] • US 21498202 A [0007] [0143] • US 10038306 B [0007] [0143] 82 • US 0200455 W [0007] [0143] • WO 02062423 AI [0007] [0143] • US 5413999 A [0019] • EP 0484071 A [0019] • US 5811432 A [0025] [0030] • WO 0162255 A [0034] • WO 0206423 A [0148] • WO 02062423A1 A [0149] • WO 02062423 A [0157]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Larder, B.A. ; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resist-ance to zidovudine (AZT). Science, 1989, vol. 246, 1155-1158 [0007] • Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, vol. 2 (3), 61-67 [0007] • Morris-Jones, S. ; Moyle, G. Easterbrook, P.J.
Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, vol. 6 (8), 1049-1061 [0007] • Schinazi, R.F. ; Larder, B.A. ; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, vol. 5, 129-142 [0007] • Vacca, J.P ; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors.DrugDiscoveryToday, 1997,vol. 2, 261-272 [0007] • Flexner, D. HlV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, vol. 338, 1281-1292 [0007] • Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of virai fitness. J. Biomed. Sei., 1999, vol. 6, 298-305 [0007] • Ren, S. ; Lien, E. J. Development of HIV protease 83 inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, vol. 51, 1-31 [0007] • Pedersen, O.S. ; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother., 1999, vo 1. 10, 285-314 [0007] • De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, vol. 38, 153-179 [0007] • De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)inthe therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, vol. 54, 26-45 [0007] • Font, M. ; Monge, A. ; Cuartero, A. ; Elorriaga, A. ;
Martinez-Iru jo, J.J. ; Alberdi, E. ; Santiago, E. ;
Prieto, I. ; Lasarte, J.J. ; Sarobe, P. índoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, vol. 30, 963-971 [0007] • Romero, D.L. ; Morge, R.A. ; Genin, M.J. ; Biles, C. ;
Busso, M ; Resnick, L. ; Althaus, I.W. ; Re-usser, F. ; Thomas, R.C ; Tarpley, W.G. Bis(heter-oaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted índole analogues and the Identification of 1—[(5— methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)-carbon-yl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinicai candidate. J. Med. Chem, 1993, vol. 36, 1505-1508 [0007] • Young, S.D. ; Amblard, M.C. ; Britcher, S.F. ; Grey, V. E. ; Tran, L.O. ; Lumma, W.C. ; Huff, J.R. ; Schleif, W. A. ; Emini, E.E. ; 0'Brien, J.A. 2-Hete-rocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-re-verse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, vol. 5, 491-496 [0007] 84 • Genin, M.J. ; Poel, T.J. ; Yagi, Y. ; Biles, C. ; Al- thaus, I. ; Keiser, B.J. ; Kopta, L.A. ; Friis, J.M. ;
Reusser, F. ; Adams, W.J. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relation-ships and increased metabolic stability of novel sub-stituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 5267-5275 [0007] • Silvestri, R. ; Ártico, M. ; Bruno, B. ; Massa, S. ;
Novellino, E. ; Greco, G. ; Marongiu, M.E. ; Pani, A. ;
De Montis, A ; La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothi-azepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother., 1998, vol. 9, 139-148 [0007] • Fredenhagen, A. ; Petersen, F. ; Tintelnot-Blom-ley, M. ; Rosei, J. ; Mett, H ; Hug, P. J. Semicoch-liodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriqui-nones produced by the fungus. Chrysosporium ner-darium. Antibiotics, 1997, vol. 50, 395-401 [0007] • Kato, M. ; Ito, K. ; Nishino, S. ; Yamakuni, H. ; Ta- kasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antag- onists. IV. Synthesis and structure-activity relation-ships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Buli., 1995, vol. 43, 1351-1357[0007] • Levacher, V. ; Benoit, R. ; Duflos, J ; Dupas, G. ;
Bourguignon, J. ; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, vol. 47, 429-440 [0007] • Shadrina, L.P. ; Dormidontov, Yu.P. ; Ponomar-ev, V,G. ; Lapkin, I.I. Reactions of organomagnesi-um derivatives of 7-aza- and benzoindoles with die-thyl 85 oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209 [0007]
Sycheva, T.V. ; Rubtsov, N.M. ; Sheinker, Yu.N. ; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chlo-ro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterot-sikl. Soedin., 1987, 100-106 [0007]
Desai, M. ; Watthey, J.W.H. ; Zuckerman, Μ. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, vol. 8, 85-86 [0007]
Adamczyk, M. ; Fino, J.R. Synthesis of procaina-mide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced Int., 1996, vol. 28, 470-474 [0007]
Rossen, K. ; Weissman, S.A. ; Sager, J. ; Reamer, R.A. ;Askin, D. ;Volante, R.P. ; Reider, P.J. Asymmetric
Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, vol. 36, 6419-6422 [0007]
Wang, T. ; Zhang, Z. ; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric
Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, vol. 64, 7661- 7662 [0007]
Li, H. ; Jiang, X. ; Ye, Y.-H. ; Fan, C. ; Romoff, T. ; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphory-loxy)- 1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to ra-cemization. Organic Lett., 1999, vol. 1, 91-93 [0007]
Chem.
Harada, N. ; Kawaguchi, T. ; Inoue, I. ; Ohashi, M. ; Oda, K. ; Hashiyama, T. ; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm.
Buli, 1997, vol. 45, 134-137 [0007] 86 • Schneller, S. W. ; Luo, J.-K. Synthesis of 4-ami-no-lH- pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahy-poxanthine). J. Org. Chem, 1980, vol. 45, 4045-4048 [0007] • Shiotani, S. ; Tanigochi, K. ; Furopyridines. XXII.
Elaboration of the C-substitutents alpha to the het-eronitrogen atom of furo[2,3-b]-, —[3.2 —b]—, -[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, vol. 34, 901-907 [0007] • Minakata, S. ; Komatsu, M. ; Ohshiro, Y. Regiose-lective functionalization of ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663 [0007] • Klemm, L. H. ; Hartling, R. Chemistry of thienopy-ridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, vol. 13, 1197-1200 [0007] • Antonini, I. ; Claudi, F. ; Cristalli, G. ; Franchetti, P. ; Crifantini, M. ; Martelli, S. Synthesis of 4-ami-no-l-h-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, vol. 25, 1258-1261 [0007] • Regnouf De Vains, J.B. ; Papet, A.L. ; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctional-ized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, vol. 31, 1069-1077 [0007] • Miura, Y. ; Yoshida, M. ; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II. Heterocycles, 1993, vol. 36, 1005-1016 [0007] • Profft, V.E. ; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindun-gendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, vol. 283 (11), 22-34 [0007] • Nesi, R. ; Giomi, D. ; Turchi, S. ; Tedeschi, P. ; Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system. Synth. Comm., 1992, vol. 22, 2349-2355 [0007] 87 • Walser, A. ; Zenchoff, G. ; Fryer, R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminoben- zodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, vol. 19, 1378-1381 [0007] • Barker, G. ; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Ami-no-and 6-hydroxy-2-subtituted chromones.J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233 [0007] • Ayyangar, N.R. ; Lahoti, RJ. ; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, vol. 23, 627-631 [0007] • Mahadevan, I. ; Rasmussen, M. Ambident hetero-cyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, vol. 49, 7337-7352 [0007] • Chen, B.K. ; Saksela, K. ; Andino, R. ; Baltimore, D.
Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of non-productively infected cell lines with recombinant luci-ferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, vol. 68, 654-660 [0007] • Bodanszky, M. ; Bodanszky, A. The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag, 1994 [0007] • Albericio, F. et al. J. Org. Chem., 1998, vol. 63, 9678 [0007] • Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett, 1989, vol. 30, 1927 [0007] • Jaszay Z . M. et al. Synth. Commun., 1998, vol. 28, 2761 [0007] • Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385 [0007] • Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 [0007] • Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem., vol. 38, 1669 [0007] • Ooi, T. et al. Synlett, 1999, 729 [0007] • Ford, R. E. et al. J. Med. Chem., 1986, vol. 29, 538 [0007] 88 • Yeung, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb Unpublished Results [0007] • Wang,W.etal.Tetrahedron Lett,1999, vol. 40, 2501 [0007] • Brook, Μ. A. et al. Synthesis, 1983, 201 [0007] • Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett., 1972, 5047 [0007] • Barry A. Bunin. The Combinatorial Index. Academic Press, 1998, 78-82 [0007] • Richard C. Larock. Comprehensive Organic Tran-sormations. John Wiley and Sons, 1999 [0007] • M.D. Mullican et al. J. Med. Chem., 1991, vol. 34, 2186-2194 [0007] • Theodora W.Greene ;PeterG.M.Wuts. Protective groups in organic synthesis. Wiley, 1999 [0007] • Katritzky ; Alan R. Lagowski ; Jeanne M. The principies of heterocyclic ChemistryNew York. Academic Press, 1968 [0007] • Paquette, Leo A. Principies of modem heterocyclic chemistry New York : Benjamin [0007] • Katritzky, Alan R. ; Rees, Charles W. Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds. Per-gamon Press, 1984, vol. 8 [0007] • Katritzky, Alan R. Handbook of heterocyclic. Perga-mon Press, 1985 [0007] • Davies, David I. Aromatic Heterocyclic Oxford ;New York. Oxford University Press, 1991 [0007] • Synthesis of fused Chichester [Sussex] ; New York.
Ellis, G. P. Chemistry of heterocyclic compounds. Wiley, 1987, vol. 47 [0007] • Joule, J. A Mills, K. ; Smith, G. F. Heterocyclic
Chemistry. New York Chapman & Hall, 1995 [0007] • Katritzky, Alan R. ; Rees, Charles W. ; Scriven ; Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II : a review of the literature 1982-1995, 1982 [0007] 89 • The structure, reactions, synthesis, and uses of het-erocyclic compounds. Pergamon, 1996, vol. 11 [0007] • Eicher ; Theophil ; Hauptmann ; Siegfried. The chemistry of heterocycles : structure, reactions, syn-theses, and applications Stuttgart ; New York. G. Thieme, 1995 [0007] • Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London. Academic Press, 1997 [0007] • Advances in heterocyclic chemistry. Academic Press, 1963 [0007] • Gilchrist, T. L. ; Thomas Lonsdale. Heterocyclic chemistry. Longman, 1997, 414 [0007] • Farina, Vittorio ; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction. Adv. Met.-Org. Chem., 1996, vol. 5, 1-53 [0007] • Farina, Vittorio ; Krishnamurthy, Venkat ; Scott,
William J. The Stille reaction. Org. React. (N. Y.), 1997, vol. 50, 1-652 [0007] • Stille, J. K. Angew. Chem., 1986, vol. 25, 508-524 [0007] • Norio Miyaura ; Akiro Suzuki. Chem Rev., 1995, vol. 95, 2457 [0007] • Home, D.A. Heterocycles, 1994, vol. 39, 139 [0007] • Kamitori, Y. et al. Heterocycles, 1994, vol. 37 (1), 153 [0007] • Shawali. J. Heterocyclic Chem., 1976, vol. 13, 989 [0007] • Kende, A.S. et al. Org. Photochem. Synth., 19 72, vol. 1, 92 [0007] • Hankes, L.V. Biochem. Prep., 1966, vol. 11, 63 [0007] • Synth. Meth., vol. 22, 837 [0007] • Hulton. Synth. Comm., 1979, vol. 9, 789 [0007] • Pattanayak, B.K. Indian J. Chem., 1978, vol. 16, 1030 [0007] 90
Chemische Berichte, 1902, vol. 35, 1545 [0007]
Chemische Berichte, 1911, vol. 44, 493 [0007]
Moubarak, I. ; Vessiere, R. Synthesis, 1980, vol. 1, 52-53 [0007]
Ind J. Chem., 1973, vol. 11, 1260 [0007]
Roomi et al. Can J. Chem., 1970, vol. 48, 1689 [0007] Sorrel, T.N. J. Org. Chem., 1994, vol. 59, 1589 [0007] Nitz, T.J. J. Org. Chem, 1994, vol. 59, 5828-5832 [0007]
Bowden, K. J. Chem. Soc., 1946, 953 [0007]
Nitz, T.J. J. Org. Chem., 1994, vol. 59, 5828-5832 [0007]
Scholkopf. Angew. Int. Ed. Engl., 19 71, vol. 10 (5), 333 [0007]
Behun, J. D. ; Levine, R. J. Org. Chem., 1961, vol. 26, 3379 [0007]
Rossen, K. ; Weissman, S.A. ; Sager, J. ; Reamer, R.A. ; Askin, D. ; Volante, R.P. ; Reider,P.J.Asymmetric
Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett, 1995, vol. 36, 6419-6422 [0007]
Jenneskens, L. W. ; Mahy, J. ; den Berg, E. Μ. M. de B.-v. ; Van der Hoef, I. ; Lugtenburg, J. Red. Trav.
Chim. Pays-Bas, 1995, 114, 97 [0007]
Wang, T. ; Zhang, Z. ; Meanwell, N.A. Benzoylation of mono-Benzoylated Symmetric Chem,1999, vol. 64, 7661- Synthesis of procaina-mide desethylprocainamide and Prep. Proced. Int., 1996,
Dianions: Preparation of
Secondary Diamines.J". Org. 7662 [0007]
Adamczyk, M. ; Fino, J.R. metabolites. N-acetyl desethylprocainamide. Org. vol. 28, 470-474 [0007]
Wang, T. ; Zhang, Z. ; Meanwell, N.A. Regioselec-tive 91 mono-Benzoylation of Unsymmetrical Pipera-zines. J. Org. Chem., 2000, vol. 65, 4740 [0007] • Masuzawa, K. ; Kitagawa, M. ; Uchida, H. Buli Chem.
Soc. Jpn., 1967, vol. 40, 244-245 [0007] • Furber, M. ; Cooper, Μ. E. ; Donald, D. K. Tetrahedron
Lett., 1993, vol. 34, 1351-1354 [0007] • J. L. Marco ; S. T. Ingate ; P. M. Chinchon. Tetra hedron, 1999, vol. 55, 7625-7644 [0007] • C. Thomas ; F. Orecher ; P.Gmeiner. Synthesis, 1998, 1491 [0007] • Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Inves-tigational Drugs, 2001, vol. 10 (8), 1423-1442 [0007] • Balzarini, J. ; De Clercq, E.. Antiretroviral Therapy, 2001, 31-62 [0007] • E. De clercq. Journal of Clinicai Virology, 2001, vol. 22, 73-89 [0007] • Merour, Jean-Yves ; Joseph, Benoit. Curr. Org. Chem., 2001, vol. 5 (5), 471-506 [0007] • T. W. von Geldern et al. J. Med. Chem, 1996, vol. 39, 968 [0007] • M. Abdaoul et al. Tetrahedron, 2000, vol. 56, 2427 [0007] W. J. Spillane et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, vol. 3, 677 [0007] DRUGS OF THE FUTURE, 1999, vol. 24 (12) , 1355-1362 [0017] CELL, 29 October 1999, vol. 9, 243-246 [0017] DRUG . DISCOVERY TODAY, May 2000, vol. 5 (5) , 183-194 [0017] • Nesnow ; Heidleberger. J. Heterocyclic Chem., 1973, vol. 10, 779 [0025] • Sanchez, J. P. ; Rogowski, J. W. J Heterocycl Chem, 1987, vol. 24, 215 [0025] • A.G. Burton ; P.J.Hallis ; A.R. Katritzky. Tetrahedron Letters, 1971, vol. 24, 2211-2212 [0025] 92 • K.S. Yeung et al. Tetrahedron Lett., 2002, vol. 43, 5793 [0025] • Coll. Czech. Chem. Comm., 1985, vol. 49, 2492 [0113] • S Weislow ; R Kiser ; DL Fine ; J Bader ; RH Shoemaker ; MR Boyd. New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Câncer Institute, 1989, vol. 81 (8), 577-586 [0119]
Claims (8)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
2. Um composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, o
3. Uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade anti-viral eficaz de um composto da reivindicação 1, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. Uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade anti-viral eficaz de um composto da reivindicação 2, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
5. A formulação farmacêutica da reivindicação 3 ou 4, que compreende adicionalmente uma quantidade anti-viral eficaz de um agente de tratamento de SIDA, seleccionado do grupo consistindo de: 2 (a) um agente anti-viral de SIDA, (b) um agente anti-infeccioso, (c) um imunomodulador, e (d) inibidores de entrada do VIH.
6. 0 composto da reivindicação 1 para utilização no tratamento de mamíferos infectados com o vírus VIH.
7. 0 composto da reivindicação 2 para utilização no tratamento de mamíferos infectados com o vírus VIH.
8. 0 composto da reivindicação 6 ou 7 para utilização no tratamento de mamíferos infectados com o vírus VIH, compreendendo adicionalmente a utilização de uma quantidade anti-viral eficaz de um agente de tratamento de SIDA, seleccionado do grupo consistindo de: (a) um agente anti-viral de SIDA, (b) um agente anti-infeccioso, (c) um imunomodulador, e (d) inibidores de entrada do VIH.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/214,982 US20030207910A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-07 | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1549313E true PT1549313E (pt) | 2012-09-05 |
Family
ID=31714265
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT121706394T PT2497770E (pt) | 2002-08-07 | 2003-08-05 | Composição e actividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída |
PT141646596T PT2801576E (pt) | 2002-08-07 | 2003-08-05 | Composição e atividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída |
PT03784906T PT1549313E (pt) | 2002-08-07 | 2003-08-05 | Composição e actividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT121706394T PT2497770E (pt) | 2002-08-07 | 2003-08-05 | Composição e actividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída |
PT141646596T PT2801576E (pt) | 2002-08-07 | 2003-08-05 | Composição e atividade anti-viral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituída |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030207910A1 (pt) |
EP (4) | EP2497770B1 (pt) |
KR (1) | KR101045154B1 (pt) |
CN (2) | CN101229164B (pt) |
AR (1) | AR041190A1 (pt) |
AU (2) | AU2003261367B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0313286B8 (pt) |
CA (1) | CA2494832C (pt) |
CY (3) | CY1113413T1 (pt) |
DK (3) | DK2801576T3 (pt) |
ES (4) | ES2560844T3 (pt) |
GE (1) | GEP20084284B (pt) |
HK (4) | HK1174037A1 (pt) |
HR (1) | HRP20050123B8 (pt) |
HU (1) | HUE027396T2 (pt) |
IL (1) | IL166512A (pt) |
IS (1) | IS2919B (pt) |
MX (1) | MXPA05001441A (pt) |
MY (1) | MY146549A (pt) |
NO (1) | NO331591B1 (pt) |
NZ (1) | NZ537930A (pt) |
PE (1) | PE20040772A1 (pt) |
PL (1) | PL219566B1 (pt) |
PT (3) | PT2497770E (pt) |
RS (1) | RS53428B (pt) |
RU (1) | RU2325389C2 (pt) |
SI (3) | SI2801576T1 (pt) |
TW (1) | TWI328452B (pt) |
UA (1) | UA82199C2 (pt) |
WO (1) | WO2004014380A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200501018B (pt) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0307834D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Ta Contrast Ab | Composition |
US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
US20050124623A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
US20050215544A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Pin-Fang Lin | Methods of treating HIV infection |
US7776863B2 (en) * | 2004-03-24 | 2010-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating HIV infection |
DE602005010698D1 (de) | 2004-06-09 | 2008-12-11 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolopyridinderivate |
US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US7183284B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents |
US7601715B2 (en) | 2005-06-22 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein |
US7598380B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of preparation of azaindole derivatives |
US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
US7504399B2 (en) * | 2006-06-08 | 2009-03-17 | Bristol-Meyers Squibb Company | Piperazine enamines as antiviral agents |
US8318941B2 (en) * | 2006-07-06 | 2012-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP2346508B1 (en) | 2008-09-26 | 2016-08-24 | Intellikine, LLC | Heterocyclic kinase inhibitors |
GB0910667D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
WO2012019003A1 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives |
ES2585396T3 (es) * | 2010-12-02 | 2016-10-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH |
CN102718692B (zh) * | 2012-07-03 | 2014-01-08 | 苏州和健医药科技有限公司 | 一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的制备方法 |
WO2016004272A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EP3194387B1 (en) * | 2014-09-17 | 2019-07-31 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
CA2983927A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | The Regents Of The University Of California | K-ras modulators |
EP4340839A1 (fr) * | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Nouveaux derives azaindole en tant qu'agents antiviraux |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2761201A (en) | 1952-05-02 | 1956-09-04 | Griffin Wheel Co | Renewing molds |
US3830602A (en) | 1973-03-14 | 1974-08-20 | Commercial Shearing | Rotary pumps and motors |
US5023265A (en) * | 1990-06-01 | 1991-06-11 | Schering Corporation | Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides |
IL99843A0 (en) | 1990-11-01 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors |
US5811432A (en) | 1990-11-09 | 1998-09-22 | Pfizer Inc | Azaoxindole derivatives |
JP3119485B2 (ja) | 1991-07-03 | 2000-12-18 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗−エイズ薬としての置換インドール類 |
US5124327A (en) * | 1991-09-06 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | HIV reverse transcriptase |
WO1993005020A1 (en) | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
IT1265057B1 (it) | 1993-08-05 | 1996-10-28 | Dompe Spa | Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi |
US5424329A (en) * | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
GB9420521D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
IL146309A0 (en) | 1999-05-21 | 2002-07-25 | Scios Inc | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
US6469006B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
US6476034B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
US20020061892A1 (en) | 2000-02-22 | 2002-05-23 | Tao Wang | Antiviral azaindole derivatives |
ES2250422T3 (es) | 2000-07-10 | 2006-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Composicion y actividad antiviral de derivados de piperazina indoloxoaceticos sustituidos. |
US6403211B1 (en) | 2000-07-18 | 2002-06-11 | 3M Innovative Properties Company | Liquid crystal polymer for flexible circuits |
EE05424B1 (et) * | 2001-02-02 | 2011-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Asendatud asaindooloksoatseetpiperasiini derivaadid, neid sisaldav ravimpreparaat ning nende kasutamine ravis |
AU2003217604A1 (en) * | 2002-02-23 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv infection by preventing interaction of cd4 and gp120 |
-
2002
- 2002-08-07 US US10/214,982 patent/US20030207910A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-08 UA UAA200502051A patent/UA82199C2/uk unknown
- 2003-08-04 RS YU20050108A patent/RS53428B/en unknown
- 2003-08-04 CN CN2008100099420A patent/CN101229164B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-04 CN CNB038237431A patent/CN100379421C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-04 MX MXPA05001441A patent/MXPA05001441A/es active IP Right Grant
- 2003-08-04 RU RU2005106350/04A patent/RU2325389C2/ru active
- 2003-08-04 NZ NZ537930A patent/NZ537930A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 ES ES14164659.6T patent/ES2560844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 ES ES03784906T patent/ES2388919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 PL PL375360A patent/PL219566B1/pl unknown
- 2003-08-05 CA CA2494832A patent/CA2494832C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 EP EP12170639.4A patent/EP2497770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 KR KR1020057002158A patent/KR101045154B1/ko active IP Right Grant
- 2003-08-05 SI SI200332464T patent/SI2801576T1/sl unknown
- 2003-08-05 PT PT121706394T patent/PT2497770E/pt unknown
- 2003-08-05 GE GEAP20038674A patent/GEP20084284B/en unknown
- 2003-08-05 SI SI200332192T patent/SI1549313T1/sl unknown
- 2003-08-05 DK DK14164659.6T patent/DK2801576T3/en active
- 2003-08-05 BR BRPI0313286A patent/BRPI0313286B8/pt active IP Right Grant
- 2003-08-05 SI SI200332361T patent/SI2497770T1/sl unknown
- 2003-08-05 ES ES15180409.3T patent/ES2641893T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 EP EP15180409.3A patent/EP2975038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 EP EP03784906A patent/EP1549313B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 PT PT141646596T patent/PT2801576E/pt unknown
- 2003-08-05 ES ES12170639.4T patent/ES2481044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 EP EP14164659.6A patent/EP2801576B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 AU AU2003261367A patent/AU2003261367B2/en not_active Ceased
- 2003-08-05 PT PT03784906T patent/PT1549313E/pt unknown
- 2003-08-05 TW TW092121422A patent/TWI328452B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 DK DK12170639.4T patent/DK2497770T3/da active
- 2003-08-05 HU HUE14164659A patent/HUE027396T2/en unknown
- 2003-08-05 WO PCT/US2003/024415 patent/WO2004014380A1/en active Search and Examination
- 2003-08-05 DK DK03784906.4T patent/DK1549313T3/da active
- 2003-08-07 AR ARP030102835A patent/AR041190A1/es active IP Right Grant
- 2003-08-07 MY MYPI20033007A patent/MY146549A/en unknown
- 2003-08-07 PE PE2003000789A patent/PE20040772A1/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-01-26 IL IL166512A patent/IL166512A/en active IP Right Grant
- 2005-01-28 NO NO20050514A patent/NO331591B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-01 IS IS7682A patent/IS2919B/is unknown
- 2005-02-03 ZA ZA200501018A patent/ZA200501018B/en unknown
- 2005-02-07 HR HRP20050123AA patent/HRP20050123B8/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-07-27 HK HK13101431.0A patent/HK1174037A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-07-27 HK HK05106424.8A patent/HK1072731A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-12 AU AU2009202361A patent/AU2009202361B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-08-21 CY CY20121100745T patent/CY1113413T1/el unknown
-
2014
- 2014-07-31 CY CY20141100578T patent/CY1115580T1/el unknown
-
2015
- 2015-03-23 HK HK15102916.0A patent/HK1202530A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-02-26 CY CY20161100162T patent/CY1117217T1/el unknown
- 2016-07-12 HK HK16108137.9A patent/HK1220181A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2560844T3 (es) | Composición y actividad antivírica de derivados de piperazina con sustitución de azaindoloxoacético | |
US6632819B1 (en) | Antiviral azaindole derivatives | |
EP1257276B1 (en) | Antiviral azaindole derivatives | |
US20080096912A1 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives | |
AU2001232895A1 (en) | Antiviral azaindole derivatives | |
US6900206B2 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives | |
EP1499319A1 (en) | Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives | |
PT1751161E (pt) | Agentes antivirais de diazaindole-dicarbonil-piperazinilo |