PT1751161E - Agentes antivirais de diazaindole-dicarbonil-piperazinilo - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "AGENTES ANTIVIRAIS DE DIAZAINDOLE—DICARBONIL—PIPERAZINILO"

Antecedentes da Invenção

Campo da Invenção

Esta invenção proporciona compostos tendo propriedades de droga e afectação biológica, suas composições farmacêuticas e método de uso. Em particular, a invenção diz respeito a novos derivados de diazaindole que possuem actividade antiviral única. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos úteis para o tratamento de VIH e SIDA. Técnica Anterior A infecção de VIH-1 (virus da imunodeficiência humana-1) permanece um problema médico maior, com uma população estimada de 42 milhões de pessoas em todo o mundo no fim de 2002. O número de casos de VIH e SIDA (sindrome da imunodeficiência adquirida) tem crescido rapidamente. Em 2002, ~5,0 milhões de novas infecções foram relatadas e 3,1 milhões de pessoas morreram de SIDA. As drogas correntemente disponíveis para o tratamento do VIH incluem dez inibidores de transcriptase reversa (TR) de nucleósido ou combinações de pílula única aprovadas (zidovudina ou AZT (ou Retrovir ), didanosina (ou Videx ), estavudina (ou 2 ΡΕ1751161

Zerit ) , lamivudina (ou 3TC ou Epivir ) , zalcitabina (ou DDC ou Hivid®) , abacavir succinato (ou Ziagen®), sal fumarato de tenofovir disoproxil (ou Viread ) , Combiviro (contém 3TC mais AZT), Trizivir® (contém abacavir, lamivudina e zidovudina) e Emtriva (emtricitabina); três inibidores de transcriptase reversa (TR) de não nucleósido: nevirapine (ou Viramune ) , delavirdina (ou Rescriptor ) e efavirenz (ou Sustiva ) , nove inibidores de protease peptidomiméticos ou formulações aprovadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir e ritonavir), Atazanavir (Reyataz®), (R)

Fosamprenavir e um inibidor de fusão que tem por alvo gp41 T-20 virai (FUZEON ). Cada uma destas drogas pode apenas restringir transientemente a replicação virai se usada sozinha. Contudo, quando usadas em combinação, estas drogas têm um efeito profundo na progressão da viremia e da doença. De facto, reduções significativas nas taxas de mortalidade entre pacientes de SIDA foram recentemente documentadas como uma consequência da aplicação muito difundida de terapia de combinação. Contudo, apesar destes resultados impressivos, 30 a 50% de pacientes acabam por falhar terapias de combinação de drogas. Insuficiente potência de droga, não concordância ou aceitação, penetração no tecido restrita e limitações especificas da droga no interior de certos tipos de células (e. g. a maioria de análogos de nucleósido não pode ser fosforilada em células em repouso) podem contar para a incompleta supressão de virus sensíveis. Além disso, a alta velocidade de replicação e rápida renovação de VIH-1 combinadas com a 3 ΡΕ1751161 frequente incorporação de mutações, conduz ao aparecimento de variantes resistentes a drogas e insucessos no tratamento quando concentrações subóptimas de droga estão presentes (Larder e Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et ai.; Schinazi et al.; Vacca e Condra; Flexner; Berkhout e Ren et al(Refa 6-14)). Por conseguinte, novos agentes anti-VIH exibindo padrões de resistência distintos e farmacocinética bem como perfis de segurança favoráveis são necessários para proporcionarem mais opções de tratamento.

As drogas de VIH-1 comercializadas são dominadas por ou inibidores de transcriptase reversa de nucleósido ou inibidores de protease peptidomiméticos. Os inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (INNTRs ou NNRTIs) têm recentemente ganho um papel crescentemente importante na terapia de infecções de VIH (Pedersen & Pedersen, Refa 15). Pelo menos 30 classes diferentes de INNTRs foram descritas na literatura (De Clercq, Refa 16) e vários INNTRs foram avaliados em ensaios clínicos. Dipiridodiazepinona (nevirapine), benzoxazinona (efavirenz) e derivados de bis(heteroaril)piperazina (delavirdine) foram aprovados para uso clínico. Contudo, o principal impedimento para o desenvolvimento e aplicação de INNTRs é a propensão para a rápida emergência de estirpes resistentes à droga, não só em cultura celular em tecido mas também em indivíduos tratados, particularmente os indivíduos em monoterapia. Como consequência, existe interesse considerável na identificação de INNTRs menos propensos ao desenvolvimento de resistência (Pedersen & Pedersen, Refa 15). Apareceu uma 4 ΡΕ1751161 revisão geral de inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido: perspectivas sobre novos compostos terapêuticos e estratégias para o tratamento de infecção de VIH (Buckheit, referência 99) . Apareceu uma revisão cobrindo não só INTR mas também INNTRs (De Clercq, referência 100). Uma visão geral do estado corrente das drogas do VIH foi publicada (De Clercq, referência 101). Vários derivados de índole incluindo derivados de indole-3-sulfonas, pirazinoindoles e 5H-indolo[3,2-b][1,5]-benzotiazepina foram relatados como inibidores de transcriptase reversa de VIH-1 (Greenlee et al., Refa 1; Williams et al., Refa 2; Romero et al., Refa 3; Font et al., Ref a 17; Romero et al., Refa 18; Young et al., Ref a 19; Genin et al., Refa O CM Silvestri et al., Ref a 21) .

Indole-2-carboxamidas foram também descritas como inibidores de adesão celular e de infecção de VIH (Boschelli et al., US 5 424 329, Refa 4) . Produtos naturais de índole 3-substituído (Semicocliodinol A e B, didesmetilaster-riquinona e isococliodinol) foram revelados como inibidores de protease de VIH-1 (Fredenhagen et al., Refa 22).

Derivados de aza-indole-amida estruturalmente relacionados foram revelados previamente (Kato et al., Refa 23 (a); Levacher et al., Refa 23 (b); Dompe Spa, WO-09504742, Refa 5 (a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Refa 5 (b); Schering Corp., US-05023265, Refa 5 (c)) . Contudo, estas estruturas diferem das aqui reivindicadas no facto de que elas são derivados monoaza-indole-monoamida em vez de oxo- 5 ΡΕ1751161 acetamida, e não existe menção do uso destes compostos para o tratamento de infecções virais, particularmente de VIH.

Novas drogas para o tratamento do VIH são necessárias para o tratamento de pacientes que se tornam resistentes às drogas correntemente aprovadas acima descritas que têm como alvo a transcriptase reversa ou a protease. Uma aproximação para a obtenção destas drogas é encontrar moléculas que inibem novos e diferentes alvos do virus. Uma classe geral de inibidores que está sob estudo activo é a dos inibidores de entrada do VIH. Esta classificação geral inclui drogas visadas em vários alvos que incluem inibidores do receptor de quimiocina (CCR5 ou CXCR4), inibidores de fusão tendo por alvo gp41 virai, e inibidores que previnem a ligação do envelope virai, gpl20, o seu alvo celular humano CD4. Numerosas revisões ou papéis gerais sobre inibidores de entrada virai apareceram recentemente e algumas referências seleccionadas são: "Chemokine receptor antagonists as HIV entry inhibitors" in Expert Opinion on Therapeutic Patents, 14(2) (2004) 251-255.

Nicholas A. Meanwell, John F. Kadow, "Inhibitors of the entry of HIV into host cells" in Current Opinion in Drug Discovery & Development, 6(4) (2003) 451-461.

Jose A. Este, "Virus entry as a target for anti--HIV intervention", Retrovirology Laboratory irsiCaixa, 6 ΡΕ1751161

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autonoma de Barcelona, Badalona, Espanha, in Current Medicinal Chemistry, 10(17) (2003) 1617-1632. A. Rachline, V. Joly, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales A, Hopital Bichat-Claude Bernard, Paris, Fr., "New antiretroviral agents" in

Antibiotiques, 5(2) (2003) 77-82. R. M. Gulick, Cornell HIV Clinicai Trials Unit, Division of International Medicine e Infectious Diseases, Weill Medicai College of Cornell University, Nova Iorque, NY, USA, Clinicai Microbiology and Infection, 9(3) (2003) 186-193.

Jacqueline D. Reeves, Stephen A. Gallo, Navid Ahmad, John L. Miamidian, Phoebe E. Harvey, Matthew

Sharron, Stefan Pohlmann, Jeffrey N. Sfakianos, Cynthia A. Derdeyn, Robert Blumenthal, Eric Hunter, Robert W. Doms, Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Filadélfia, PA, USA., "Sensitivity of HIV-1 to entry inhibitors correlates with envelope/coreceptor affinity, receptor density, and fusion kinetics" in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(25) (2002) 16249-16254. CODEN: PNASA6 ISSN: 0027-8424 . J. Mark Biscone, Theodore C. Pierson, Robert W. Doms, Department of Microbiology, University of 7 ΡΕ1751161

Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, "Opportunities and challenges in targeting HIV entry" in Current Opinion in Pharmacology, 2(5) (2002) 529-533.

Bryan M. 0'Hara, William C. Olson, Progénies Pharmaceuticals, Inc., Tanytown, NY, USA, "HIV entry inhibitors in clinicai development" in Current Opinion in Pharmacology, 2(5) (2002) 523-528.

Sheri L. Hanna, Chunfu Yang, Sherry M. Owen, Renu B. Lai, HIV Immunology and Diagnostics Branch, Division of AIDS, STD, Atlanta, GA, USA, "Resistance mutation in HIV entry inhibitors" in AIDS (London, United Kingdom), 16(12) (2002) 1603-1608.

Mark A. Goldsmith, Robert W. Doms, Genencor International, Inc., Paio Alto, CA, USA, "HIV entry: are all receptors created equal?" in Nature Immunology, 3(8) (2002) 709-710. CODEN: NIAMCZ ISSN: 1529-2908.

Shibo Jiang; Qian Zhao, Asim K. Debnath, The New York Blood Center, Lindsley F. Kimball Research Institute, Nova Iorque, NY, USA., "Peptide and non-peptide HIV fusion inhibitors" in Current Pharmaceutical Design, 8(8) (2002) 563-580.

Uma série de publicações e revelações recentes caracterizam e descrevem um composto rotulado como BMS-806, um membro inicial de uma classe de inibidores de entrada ΡΕ1751161 virai que rotulam gp-120 virai e previnem a ligação do virus à CD4 hospedeira.

Pin-Fang Lin,; Wade Blair, Tao Wang, Timothy Spicer, Qi Guo, Nannan Zhou; Yi-Fei Gong; Wang, H.-G. Heidi, Ronald Rose, Gregory Yamanaka, Brett Robinson, Chang-Ben Li, Robert Fridell, Carol Deminie, Gwendeline Demers, Zheng Yang, Lisa Zadjura, Nicholas Meanwell, Richard Colonno, "A small molecule HIV-1 inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor binding" in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(19) (2003) 11013- 11018 .

Qi Guo, Hsu-Tso Ho, Ira Dicker, Li Fan, Nannan Zhou, Jacques Friborg, Tao Wang, Brian V. McAuliffe, Hwei-gene Heidi Wang, Ronald E. Rose, Hua Fang, Helen T. Scarnati, David R. Langley, Nicholas A. Meanwell, Ralph Abraham, Richard J. Colonno, Pinfang Lin, "Biochemical and genetic characterizations of a novel human immunodeficiency virus type 1 inhibitor that blocks gpl20-CD4 interactions" in Journal of Virology, 77(19) (2003) 10528-10536.

Hsu-Tso Ho, Richard A. Dalterio, Qi Guo, Pin--Fang Lin, "Method Using small heterocyclic compounds for treating HIV infection by preventing interaction of CD4 and gpl20" in PCT Int. Appl. WO 2003/072028 A2 (2003). 9 ΡΕ1751161

Tao Wang, Zhongxing Zhang, Owen B. Wallace, Milind Deshpande, Haiquan Fang, Zheng Yang, Lisa M. Zadjura, Donald L. Tweedie, Stella Huang, Fang Zhao, Sunanda Ranadive, Brett S. Robinson, Yi-Fei Gong, Keith Ricarrdi, Timothy P. Spicer, Carol Deminie, Ronald Rose, Hwei-Gene Heidi Wang, Wade S. Blair, Pei-Yong Shi, Pin-fang Lin, Richard J. Colonno, Nicholas A. Meanwell, "Discovery of 4-benzoyl-l-[(4-methoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]piridin-3-yl)--oxoacetyl]-2-(R)-methylpiperazina (BMS-378806): A Novel HIV-1 Attachment Inhibitor That Interferes with CD4-gpl20 Interactions" in Journal of Medicinal Chemlstry, 46(20) (2003) 4236-4239.

Derivados contendo índole, azaindole e outras oxoamidas foram revelados em numerosos e diferentes pedidos de patentes PCT e emitidos nos E.U.A. (Referência 93-95, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113 e 114) . Nenhum destes pedidos revela compostos de diazindole tal como descrito nesta invenção. O azoto extra da classe de moléculas de diazaindole proporciona propriedades alteradas especialmente em combinação com substituintes específicos que são vantajosas e não disponíveis a partir dos azaindoles. Os diazaindoles são mais fáceis de aceder e por conseguinte oferecem o potencial para se conseguirem pacientes com tratamentos de custo mais baixo. Uma série de pedidos de Patente Internacional PCT de Bernd Nickel et al. (referência 107a, b, e c) descreve N-indolilglioxamidas para o tratamento de cancro. Ainda que alguns destes compostos contenham N-heteroaril ou N-aril-piperazinas, os 10 ΡΕ1751161 padrões de substituição nas outras posições estão fora do âmbito e alcance desta invenção.

Diazaindoles estruturalmente semelhantes com um grupo oxoacetilo em C-3 foram também previamente revelados (Hutchison et al., Refa 5 (d); Resnyanskaya et al., Refa 24 (a); Cook et al., Refa 24 (b) ) . Contudo, estas moléculas diferem das reivindicadas porque elas não contêm as porções piperazina ou piperidina e não existe menção do uso destas moléculas como agentes antivirais, particularmente contra VIH.

Nada nestas referências pode ser construído para revelar ou sugerir os novos compostos desta invenção e seu uso para inibir a infecção de VIH.

Referências Citadas Documentos de Patente 1. W. J. Greenlee, P. C. Srinivasan, "índole reverse transcriptase inhibitors", Patente dos E.U.A. N° 5 124 327. 2. T. M. Williams, T. M. Ciccarone, W. S. Saari, J. S. Wai, W. J. Greenlee, S. K. Balani, Μ. E. Goldman, A. D. Theohrides, "índoles as inibidores of HIV reverse transcriptase", Patente Europeia 530907. 3. D. L. Romero, R. C. Thomas, "Preparation of substituted índoles as anti-AIDS pharmaceuticals", PCT WO 93/01181. 11 ΡΕ1751161 4. D. H. Boschelli, D. T. Connor, P. C. Unangst, "Indole-2-carboxamides as inibidores of cell adhesion", Patente dos E.U.A. N° 5 424 329. 5. (a) M. Mantovanini, G. Melillo, L. Daffonchio, "Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents", PCT WO 95/04742 (Dompe Spa) . (b) F. Cassidy, I.

Hughes, S. Rahman, D. J. Hunter, "Bisheteroaril-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity", PCT WO 96/11929. (c) Μ. H. Scherlock, W. C. Tom, "Substituted lH-pyrrolopiridine-3-carboxamides", Patente dos E.U.A. N° 5 023 265. (d) D. R. Hutchison, M. J.

Martinelli, T. M. Wilson, "Preparation of pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as sPLA2 inhibitors", PCT WO 00/00201.

Outras Publicações 6. B. A. Larder, S. D. Kemp, "Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudina (AZT)" in Science, 246 (1989) 1155-1158. 7. R. M. Gulick, "Current antiretroviral therapy: An overview" in Quality of Life Research, 6 (1997) 471-474. 8. D. R. Kuritzkes, "HIV resistance to current therapies" in Antiviral Therapy, 2 (Suplemento 3) (1997) 61-67. 9. S. Morris-Jones, G. Moyle, P. J. Easterbrook, "Antiretroviral therapies in HIV-1 infection" in Expert Opinion on Investigational Drugs, 6(8) (1997) 1049-1061. 10. R. F. Schinazi, B. A. Larder, J. W. Mellors, 12 ΡΕ1751161 "Mutations in retroviral genes associated with drug resis-tance" in International Antiviral News, 5 (1997) 129-142. 11. J. P. Vacca, J. H. Condra, "Clinically effective HIV-1 protease inibidores" in Drug Discovery Today, 2 (1997) 261-272. 12. D. Flexner, "HlV-protease inhibitors" in Drug Therapy, 338 (1998) 1281-1292. 13. B. Berkhout, "HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of virai fitness" in J. Biomed. Sei., 6 (1999) 298-305. 14. S. Ren, E. J. Lien, "Development of HIV protease inhibitors: A survey" in Prog. Drug Res., 51 (1998) 1-31. 15. O. S. Pedersen, E. B. Pedersen, "Non-nucleoside reverse transcriptase inibidores: the NNRTI boom" in Antiviral Chem. Chemother, 10 (1999) 285-314. 16. (a) E. De Clercq, "The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection" in Antiviral Research, 38 (1998) 153-179. (b) E. De Clercq, "Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection" in IL. Farmaco, 54 (1999) 26-45. 17. M. Font, A. Monge, A. Cuartero, A. Elorriaga, J. J. Martinez-Irujo, E. Alberdi, E. Santiago, I. Prieto, J. J. Lasarte, P. Sarobe e F. Borras, "índoles and pyrazino [4,5-b]índoles as non nucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase" in Eur. J. Med., 30 (1995) 963-971. 18. D. L. Romero, R. A. Morge, M. J. Genin, C. Biles, 13 ΡΕ1751161 M. Busso, L. Resnick, I. W. Althaus, F. Reusser, R. C. Thomas e W. G. Tarpley, "Bis(heteroaril)piperazina (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the Identification of 1-[ (5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)--carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-piridinyl]piperazina monomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinicai candidate" in J. Med. Chem., 36 (1993) 1505-1508. 19. S. D. Young, M. C. Amblard, S. F. Britcher, V. E. Grey, L. O. Tran, W. C. Lumma, J. R. Huff, W. A. Schleif, E. E. Emini, J. A. 0'Brien, D. J. Pettibone, "2-Heterocy-clic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase" in Bioorg. Med. Chem. Lett., 5 (1995) 491-496. 20 . M. J. Genin, T. J. Poel, Y. Yagi , C. Biles, I. Althaus, B. J. Keiser, L. A. Kopta, J. M. Friis, F. Reusser, W. J. Adams, R. A. Olmsted, R . L. Voorman, R. C.

Thomas e D. L. Romero, "Synthesis and bioactivity of novel bis (heteroaril)piperazina (BHAP) reverse transcriptase inibidores: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted piridine analogs" in J. Med. Chem., 39 (1996) 5267-5275. 21. A. Silvestri, M. Ártico, B. Bruno, S. Massa, E. Novellino, G. Greco, Μ. E. Marongiu, A. Pani, A. De Montis e P. La Colla, "Synthesis and biological evaluation of 5H--indolo[3,2-b] [1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126" in Antiviral Chem. Chemother., 9 (1998) 139-148. 14 ΡΕ1751161 22. A. Fredenhagen, F. Petersen, M. Tintelnot-Blomley, J. Rosei, H. Mett e P. J. Hug, "Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium fzerdariunz" in Antibiotics, 50 (1997) 395-401. 23. (a) M. Kato, K. Ito, S. Nishino, H. Yamakuni, H. Takasugi, "New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives" in Chem. Pharm. Buli., 43 (1995) 1351- 1357. (b) V. Levacher, R. Benoit, J. Duflos, G. Dupas, J. Bourguignon, G. Queguiner, "Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo[2,3-b]piridine derivatives" in Tetrahedron, 47 (1991) 429-440. 24. (a) E. V. Resnyanskaya, A. V. Tverdokhlebov, Y. M. Volovenko, Ο. V. Shishkin, R. I. Zubatyuk, "A simple synthesis of l-acyl-3-aril-3H-pyrrolo[2',3',4,5]pyrimido-[6,1-b]benzothiazol-6-ium-2-olates: Betainic derivatives of a novel heterocyclic System" in Synthesis, 18 (2002) 2717--2724. (b) P. D. Cook, R. N. Castle, "Pyrrolopiridazines. 1. Synthesis and reactivity of [2,3-d]piridazine-5-oxides" in J. Het. Chem., 10 (1973) 551-557. 25. L. P. Shadrina, Yu. P. Dormidontov, V. G. Ponomarev, I. I. Lapkin, "Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles" in Khis. Geterotsikl. Soedin., (1987) 1206-1209. 15 ΡΕ1751161 26. Τ. V. Sycheva, Ν. Μ. Rubtsov, Yu. Ν. Sheinker, L. N. Yakhontov, "Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-aza-indoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy--7-azaindolines" in Khim. Geterotsikl. Soedin., (1987) 100--106. 27. (a) M. Desai, J. W. H. Watthey, M. Zuckerman, "A convenient preparation of 1-aroylpiperazines" in Org. Prep. Proced. Int., 8 (1976) 85-86. (b) M. Adamczyk, J. R. Fino, "Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide" in Org. Prep. Proced. Int., 28 (1996) 470-474. (c) K. Rossen, S. A. Weissman, J. Sager, R. A. Reamer, D. Askin, R. P. Volante, P. J. Reider, "Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazina 2-tert--butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inibidor Indinavir", in Tetrahedron Lett., 36 (1995) 6419-6422. (d) T. Wang, Z. Zhang, Ν. A. Meanwell, "Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines" in J. Org. Chem., 64 (1999) 7661-7662. 28. H. Li, X. Jiang, Y.-H. Ye, C. Fan, T. Romoff, M. Goodman, "3-(Diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazin-4--(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization" in Organic Lett., 1 (1999) 91- 93. 29. N. Harada, T. Kawaguchi, I. Inoue, M. Ohashi, K. Oda, T. Hashiyama, K. Tsujihara, "Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxy-ellipticines" in Chem. Pharm. Buli., 45 (1997) 134-137. 16 ΡΕ1751161 30. S. W. Schneller, J.-K. Luo, "Synthesis of 4--amino-lH-pyrrolo [2,3-jb] piridine (1,7-Dideazaadenine) and lH-pyrrolo [2,3-b] piridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine) " in J. Org. Chem., 45 (1980) 4045-4048.

31. S. Shiotani, K. Tanigochi, "Furopiridines. XXII

[1]. Elaboration of the C-substituents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3,2-b]-, -[2,3-c]- and -[3,2-c]piridine" in J. Het. Chem., 34 (1997) 901-907. 32. S. Minakata, M. Komatsu, Y. Ohshiro, "Regioselec-tive functionalization of lH-pyrrolo[2,3-b]piridine via its N-oxide" in Synthesis, (1992) 661-663. 33. L. H. Kleinm, R. Hartling, "Chemistry of thieno-piridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]piridine 7-oxide (1)" in J. Het. Chem., 13 (1976) 1197-1200. 34. I. Antonini, F. Claudi, G. Cristalli, P. Franchetti, M. Crifantini, S. Martelli, "Synthesis of 4--amino-l-B-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo[2,3-b]piridine(1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent" in J. Med. Chem., 25 (1982) 1258- 1261. 35. (a) J. B. Regnouf De Vains, A. L. Papet, A.

Marsura, "New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2 ' -bipiridines" in J. Het. Chem., 31 (1994) 1069-1077. (b) Y. Miura, M. Yoshida, M. Hamana, "Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides" in Part II, Heterocycles, 36 (1993) 1005-1016. (c) V. E.

Profft, W. Rolle, "Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methyl-piridins" in J. Prakt. Chem., 283(11) (1960) 22-34. 17 ΡΕ1751161 36. R. Nesi, D. Giomi, S. Turchi, P. Tedeschi, F. Ponticelli, "A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]piridine System" in Synth. Cornn., 22 (1992) 2349-2355. 37. (a) A. Walser, G. Zenchoff, R. I. Fryer, "Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyamino-benzodiazepines and derivatives" in J. Med. Chem., 19 (1976) 1378-1381. (b) G. Barker, G. P. Ellis, "Benzopyrone.

Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones" in J. Chem. Soc., (1970) 2230-2233. 38. N. R. Ayyangar, R. J. Lahoti, T. Daniel, "An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole" in Org. Prep. Proced. Int., 23 (1991) 627-631. 39. I. Mahadevan, M. Rasmussen, "Ambident heterocy-clic reactivity: The alkylation of pyrrolopiridines (azain-doles, diazaindenes)" in Tetrahedron, 49 (1993) 7337-7352. 40. B. K. Chen, K. Saksela, R. Andino, D. Baltimore, "Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses" in J. Virol., 68 (1994) 654-660. 41. M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 2a Ed., Springer-Verlag, Berlim Heidelberg, Alemanha, 1994. 42. F. Albericio et ai., J. Org. Chem., 63 (1998) 9678. 43. R. Knorr et al., Tetrahedron Lett., 30 (1989) 1927 . 18 ΡΕ1751161 44. (a) Z. M. Jaszay et al., Synth. Commun., 28 (1998) 2761 e referências aqui citadas; (b) S. Bernasconi et al., Synthesis, (1980) 385. 45. (a) Z. M. Jaszay et al., Synthesis, (1989) 745 e referências aqui citadas; (b) K. C. Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed., 38 (1999) 1669. 46. T. Ooi et al., Synlett., (1999) 729. 47 . R. E. Ford et al., J. Med. Chem., 29 (1986) 538. 48 . (a) i K.-S. Yeung et al., Bristol-Myers Squibb

Unpublished Results. (b) W. Wang et al., Tetrahedron Lett., 40 (1999) 2501. 49. Μ. A. Brook et al., Synthesis, (1983) 201. 50. N. Yamazaki et al., Tetrahedron Lett., (1972), 5047 . 51. A. Bunin Barry, The Combinatorial Index 1998, Academic Press, San Diego/Londres p 78-82. 52. C. Larock Richard, Comprehensive Organic Transormations, 2a Ed., John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1999. 53. M. D. Mullican et. al., J. Med. Chem., 34 (1991) 2186-2194. 54. Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3a ed., Nova Iorque, Wiley, 1999. 55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M., The principies of heterocyclic Chemistry, Academic Press, Nova Iorque, 1968. 19 ΡΕ1751161 56. Leo A. Paquette, Principies of modern heterocyclic chemistry, Benjamin, Nova Iorque. 57. Alan R. Katritzky, Charles W. Rees, Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthe-sis, and uses of heterocyclic compounds, Ia ed. Oxford (Oxfordshire); Pergamon Press, Nova Iorque, 1984, 8 v. 58. Alan Katritzky, Handbook of heterocyclic, Ia ed. Oxford (Oxfordshire); Pergamon Press, Nova Iorque, 1985. 59. David I. Davies, Aromatic Heterocyclic, Oxford, Oxford University Press, Nova Iorque, 1991. 60. G. P. Ellis, Synthesis of fused, Chichester [Sussex]; Wiley, Nova Iorque, cl987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds, v. 47. 61. J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, Heterocyclic Chemistry, 3a ed, London; New York Chapman & Hall, 1995. 62. Alan R. Katritzky, Charles W. Rees, Eric F. V. Scriven, Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995. 63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, Ia ed. Oxford; Pergamon, Nova

Iorque, 1996, 11 v. in 12: ill.; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried, The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, e applications, Estugarda, G. Thieme, Nova Iorque, 1995. 65. M. R. Grimmett, Imidazole and benzimidazole, Synthesis London, Academic Press, San Diego, 1997. 20 ΡΕ1751161 66. Advances in heterocyclic chemistry, Publicado em Nova Iorque por Academic Press, partindo em 1963-present. 67. T. L. (Thomas Lonsdale) Gilchrist, Heterocyclic chemistry, 3a ed., Harlow, Essex: Longman, 1997, 414 p: i11.; 24 cm. 68. Vittorio Farina, Gregory P. Roth, "Recent Advances in the Stille reaction" in Adv. Met.-Org. Chem., 5 (1996) 1-53. 69. Vittorio Farina, Venkat Krishnamurthy, William J.

Scott, "The Stille reaction" in Org. React. (N. Y.), 50 (1997) 1-652. 70. J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engt., 25 (1986) 508-524. 71. Norio Miyaura e Akiro Suzuki, Chem Rev.,95 (1995) 2457. 72. D. A. Home, Heterocycles, 39 (1994) 139. 73. Y. Kamitori et. al., Heterocycles, 37(1) (1994) 153. 74. J. Shawali, Heterocyclic Chem., 13 (1976) 989. 75. a) A. S. Kende et al. , Org. Photoclieni. Synth., 1 (1972) 92. b) L. V. Hankes, Biochem. Prep., 11 (1966) 63. c) Synth. Meth., 22, 837. 76. Hulton et. al., Synth. Comon., 9 (1979) 789. 77. B. K. Pattanayak et. al., Indian J. Chem., 16 (1978) 1030. 78. Chemische Berichte, 35 (1902) 1545. 21 ΡΕ1751161 79. Clienzische Berichte Ibid, 44 (1911) 493. 80. I. Moubarak, R. Vessiere, Synthesis, 1980, Vol. 1, 52-53. 81. Ind J. Chem., 11 (1973) 1260. 82. Roomi et. al., Can J. Chem., 48 (1970) 1689. 83. T. N. Sorrel , J. Org. Client., 59 (1994; ) 1589. 84. T. J. Nitz et. al., J. Org. Chem., 59 (1994) 5832 . 85. K. Bowden et . al. ., J. Chem. Soc (1946; ) 953. 86. T. J. Nitz et. al., J. Org. Chem., 59 (1994) 5828-5832. 87. Scholkopf et. al., Angew. Int. Ed. Engl., 10(5) (1971) 333. 88. (a) J. D. Behun, R. J. Levine, Org. Chem., 26 (1961) 3379. (b) K. Rossen, S. A. Weissman, J. Sager, R. A.

Reamer, D. Askin, R. P. Volante, P. J. Reider, "Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazina 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir" in Tetrahedron Lett., 36 (1995) 6419-6422. (c) L. W.

Jenneskens, J. Mahy, E. Μ. M. de B.-v. den Berg, I. Van der Hoef, J. Lugtenburg, J. Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 114 (1995) 97. 89. T. Wang, Z. Zhang, N. A. Meanwell, "Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines" in J. Org. Chem., 64 (1999) 7661-7662. 22 ΡΕ1751161 90. (a) M. Adamczyk, J. R. Fino, "Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide" in Org. Prep. Proced. Int., 28 (1996) 470-474. (b) T. Wang, Z. Zhang, N. A. Meanwell, "Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines" in J. Org. Chem., no prelo. 91. K. Masuzawa, M. Kitagawa, H. Uchida, Buli Chem. Soc. Jpn., 40 (1967) 244-245. 92. M. Furber, Μ. E. Cooper, D. K. Donald, Tetrahedron Lett., 34 (1993) 1351-1354. 93. Wade S. Blair, Milind Deshpande, Haiguan Fang, Pin-fang Lin, Timothy P. Spicer, Owen B. Wallace, Hui Wang, Tao Wang, Zhongxing Zhang, Kap-sun Yeung, "Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives" Patente dos E.U.A. N° 6 469 006. "Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives", Pedido de Patente internacional PCT (PCT/US00/14359), WO 0076521 Al, apresentado em 24 de Maio de 2000, publicado em 21 de Dezembro de 2000. 94. Tao Wang, Owen B. Wallace, Zhongxing Zhang, Nicholas A. Meanwell, John A. Bender, "Antiviral azaindole derivatives", Patente do E.U.A. N° 6 476 034 e Tao Wang, Owen B. Wallace, Zhongxing Zhang, Nicholas A. Meanwell, John A. Bender, "Preparation of antiviral azaindole derivatives", Pedido de Patente internacional PCT (PCT/US01/02009), WO 0162255 Al, apresentado em 19 de Janeiro de 2001, publicado em 30 de Agosto de 2001. 23 ΡΕ1751161 95. Owen B. Wallace, Tao Wang, Kap-Sun Yeung, Bradley C. Pearce, Nicholas A. Meanwell, Zhilei Qiu, Haiquan Fang, Qiufen May Xue, Zhiwei Yin, "Composition e antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives", Patente dos E.U.A. N° 6 573 262 que é um pedido de continuação-em-parte do pedido dos E.U.A. com o Número de Série 09/888, apresentado em 25 de Junho de 2001 (correspondente ao Ped. de Pat. Int. (PCT/US01/20300) , WO 0204440 Al, apresentado em 26 de Junho de 2001, publicado em 17 de Janeiro de 2002. 96. J. L. Marco, S. T. Ingate e P. M. Chinchon, Tetrahedron, 55 (1999) 7625-7644. 97. C. Thomas, F. Orecher e P. Gmeiner, Synthesis (1998) 1491. 98. Μ. P. Pavia, S. J. Obbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson e D. W. Miskell. 99. Robert W. Buckheit Jr., Expert Opinion on

Investigational Drugs, 10(8) (2001) 1423-1442. 100. J. Balzarini, E. De Clercq, Antiretroviral Therapy, (2001) 31-62. 101. E. De Clercq, Journal of Clinicai Virology, 22 (2001) 73-89. 102. Jean-Yves Merour, Benoit Joseph, Curr. Org.

Chem., 5(5) (2001) 471- 506. 103. T. W. von Geldern et al., J. Med. Chem., 39 (1996) 968. 24 ΡΕ1751161 104. M. Abdaoui et al., Tetrahedron, 56 (2000) 2427. 105. W. J. Spillane et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3 (1982) 677. 106. Nicholas A. Meanwell, John F. Kadow, Zhiwei Yin, Qiufen May Xue, (USA), "Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives", Publ. do Ped. de Pat dos E.U.A. (2003), US 20030207910 Al publicado em 6 de Nov. de 2003 que é o Pedido de Patente dos E.U.A. com o Número de Série 10/214 982 apresentado em 7 de Agosto de 2002, que é um pedido de continuação-em--parte dos E.U.A. com o Número de série 10/038 306 apresentado em 2 de Janeiro de 2002 (correspondente ao Ped. Int. PCT (PCT/US02/00455), WO 02/062423 Al, apresentado em 2 de Janeiro de 2002, publicado em 15 de Agosto de 2002. 107. a) Bernd Nickel, Istvan Szelenyi, Jurgen Schmidt,

Peter Emig, Dietmar Reichert, Eckhard Gunther, Kay Brune, "Preparation of indolylglyoxylamides as antitumor agents", Ped. Int. PCT (1999), 47 pp. CODEN: PIXXD2 WO 9951224. b)

Peter Emig, Gerald Bacher, Dietmar Reichert, Silke Baasner, Beate Aue, Bernd Nickel, Eckliard Guenther, "Preparation of N-(6-quinolinyl)-3-indolylglyoxylamides as antitumor agents", Ped. Int. PCT (2002), 4WO 2002010152A2. c) Bernd Nickel, Thomas Klenner, Gerald Bacher, Thomas Beckers, Peter Emig, Juergen Engel, Erik Bruyneel, Guenter Kamp, Kirsten Peters, "Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties", Ped. Int. PCT (2001), WO 2 0 01022954A2. 108. Tao Wang, Owen B. Wallace, Nicholas A. Meanwell, 25 ΡΕ1751161

Zhongxing Zhang, John A. Bender, John F. Kadow, Kap-Sun Yeung, "Preparation of índole, azaindole, and related heterocyclic piperazinacarboxamides for treatment of AIDS", Ped. Int. PCT WO 2002085301A2, publicado em 31 de Outubro de 2002; correspondente à Publicação da Patente dos E.U.A. U.S. 20030096825A1, publicada em 22 de Maio de 2003. 109. John F. Kadow, May Xue Qiufen, Tao Wang, Zhongxing Zhang, Nicholas A. Meanwell, "Preparation of índole, azaindole e related heterocyclic pyrrolidine derivatives as antiviral agents", Ped. Int. PCT WO 2003068221A1, publicado em 21 de Agosto de 2003; correspondente à Publicação da Patente dos E.U.A. U.S. 20030236277A1. 110. Tao Wang, Owen B. Wallace, Nicholas A. Meanwell, John F. Kadow, Zhongxing Zhang, Zhong Yang, "Preparation of piperazine derivatives as antiviral agents", Ped. Int. PCT (2003), WO 2003092695 Al; à Publicação da Patente dos E.U.A. U.S. 20040009985A1, publicado em 15 de Janeiro de 2004 . 111. John F. Kadow, Alicia Regueiro-Ren, Qiufen May Xue, "Preparation of indolyl-, azaindolyl-, and related heterocyclic sulfonylureidopiperazines for treatment of HIV e AIDS", Ped. Int. PCT. (2003), WO 2004000210 A2; correspondente à Publicação da Patente dos E.U.A. U.S. 20040006090A1, publicado em 8 de Janeiro de 2004. 112. Alicia Regueiro-Ren, Qiufen May Xue, John F. Kadow, Malcolm Taylor, "Preparation of indolyl-, azaindolyl-, and related heterocyclic ureido and thioureido 26 ΡΕ1751161 piperazines for treatment of HIV and AIDS"; Ped. Int. PCT. (2004), WO 2004011425 A2; correspondente à Publicação da Patente dos E.U.A. U.S. 20040063746A1, publicado em 1 de Abril de 2004. 113. Tao Wang, Zhongxing Zhang, Nicholas A. Meanwell, John F. Kadow, Zhiwei Yin, Qiufen May Xue, Alicia Regueiro-Ren, John D. Matiskella, Yasutsugu Ueda, "Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives", Publ. do Ped. de Pat. dos E.U.A. (2004), US 2004110785 Al; publicada em 10 de Junho de 2004. 114. Tao Wang, John F. Kadow, Nicholas A. Meanwell, Kap-Sun Yeung, Zhongxing Zhang, Zhiwei Yin, Zhilei Qiu, Daniel H. Deon, Clint A. James, Edward H. Ruediger, Carol Bachand, "Preparation and pharmaceutical compositions of indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides", Publ. do Ped. de Pat. dos E.U.A. (2004), US 20040063744 Al; publicado em 1 de Abril de 2004; correspondente ao Ped. Int. PCT (2004), WO 2004/04337.

Sumário da Invenção A presente invenção compreende compostos de Fórmula I, suas formulações farmacêuticas e seu uso em pacientes sofrendo ou sendo susceptíveis a um vírus tal como VIH. Os compostos de Fórmula I, que incluem seus sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, têm a fórmula e significado conforme descrito abaixo. A presente invenção compreende compostos de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitá- 27 ΡΕ1751161 veis, que são agentes antivirais eficazes, particularmente como inibidores de VIH.

(i) em que Q é

T é -C(0)- ou -CH(CN) R1 é hidrogénio ou metilo; R3 e R5 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, COOR8, XR9 e B; R2 e R4 são independentemente 0 ou não existem com a condição de que apenas um de R2 e R4 é 0; R6 é (CH2)nH, em que n é 0-1; representa uma ligação carbono-carbono ou não existe; -Y- é seleccionado do grupo constituído por «fHN N-Bte e n ~7—\ o KM * uJ) A * ft‘5 R56 28 ΡΕ1751161 R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou alquilo Cq-Ce; em que o referido alquilo C1-C6 pode facultativamente ser substituído com um a três iguais ou diferentes halogéneo, OH ou CN; R18 é um membro seleccionado do grupo constituído por C (0)-fenilo, C (0)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo e azaindolilo; em que o referido membro é facultativamente substituído por desde um a dois substituintes seleccionados do grupo constituído por metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo e halogéneo; D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S(0)2R24, halogéneo, COOR20, C(0)NR21R22, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo ou heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F (conforme abaixo definido); A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole ou oxazole é independentemente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; B é seleccionado do grupo constituído por alquilo 29 ΡΕ1751161

Ci-Ce, C(0)NR21R22, -C(0)CH3, -N (CH2CH2) 2NC (O)pirazolilo, fenilo e heteroarilo; em que o referido alquilo Ci-C6, fenilo e heteroarilo são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, fura-nilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxa-zolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazo-lilo, tetrazolilo e triazolilo; F é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, alcenilo C1-C6, fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi C1-C6, halogéneo, benzilo, -NR23C (0) -alquilo Ci~Ce, -NR24R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26, -COR27 e -CONR24R25; em que o referido alquilo Ci-C6 ou fenilo são cada um facultativamente substituídos por hidroxi, alcoxi Ci-Cõ, alquilo C1-C6, CF3, dimetilamino ou desde um a três iguais ou diferentes halogéneos; R8, R9 e R26 são cada um independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci~Ce; X é seleccionado do grupo constituído por NR26, 0 e S; R20, R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C6, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo e heteroarilo são cada um independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou metilo; e 30 ΡΕ1751161 R27 é piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou 3-pirazo- lilo.

Uma incorporação preferida inclui compostos onde t Té — C— .

Uma outra incorporação preferida da invenção são compostos de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceutica-mente aceitáveis em que: R1 é hidrogénio; -- representa uma ligação carbono-carbono; e R2 e R4 não existem. D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S (O) 2R24, halogéneo, COOR20, C(0)NH2, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo ou heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou um membro seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci~Cer alcenilo C1-C6, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, halogéneo, -NR R , -S (O) 2NR24R25, COOR26 e -CONR24R25; em que o referido alquilo Ci-C6 é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou um hidroxi; e A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole 31 ΡΕ1751161 ou oxazole são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou um membro seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C4, alcenilo C1-C4, alcoxi C1-C3, halogéneo e -NH2; em que 0 referido alquilo C1-C3 é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos.

Uma outra incorporação preferida são os compostos 1 em que: R6 é hidrogénio; e R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 são cada um independentemente H ou metilo com a condição de que um máximo de dois de R1-R17 é um metilo.

Uma outra incorporação preferida da invenção são compostos de Fórmula I, conforme acima e incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: Q é um membro (A) seleccionado de «2 * 1 >·» R8.___N. Ύ *r R6 R8 em que R3 é hidrogénio, alcoxi C1-C3, -NR26R9 ou halogéneo;

Uma outra incorporação preferida da invenção são compostos de Fórmula I, conforme acima e incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: 32 ΡΕ1751161 o grupo (A) de Q é: (A)

em que R3 é hidrogénio.

Numa outra incorporação preferida da invenção, Q é seleccionado do grupo (A) e R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, heteroarilo, fenilo, ciano, metoxi, COOR8, C(0)NH2, C (0) NH-heteroarilo e C(0)NHCH3; em que o referido C(0)NH-heteroarilo, fenilo e heteroarilo são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F.

Outras incorporações preferidas são compostos I: em que heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imi-dazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetra-zolilo e triazolilo; em que o referido heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; é -C(0)fenilo ou -C(0)heteroarilo; em que o 33 ΡΕ1751161 referido heteroarilo é piridinilo, furanilo ou tienilo; em que heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um membro seleccionado do grupo constituído por halogéneo, metilo, -amino, -NHMe, NMe2 e hidroximetilo; -W- é

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou metilo com a condição de que não mais do que um é metilo; e R18 é seleccionado do grupo constituído por C(0)--fenilo ou C(0)-heteroarilo em que cada um dos C (0)-fenilo ou -C(0)-heteroarilo pode ser facultativamente substituído por desde um até dois grupos metilo, amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo ou halogéneo; ou R18 é seleccionado do grupo constituído por piridilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quino-xalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo e azaindolilo, cada um dos quais pode ser facultativamente substituído por desde um até dois grupos metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo ou halogéneo.

Numa outra incorporação preferida: -W- é seleccionado do grupo constituído por 34 ΡΕ1751161

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou metilo com a condição de que um é metilo; D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S (0)2R24, halogéneo, COOR20, C(0)NH2, fenilo ou heteroarilo; em que o referido fenilo ou heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci~Ce, alcenilo Ci~Ce, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, halogéneo, -NR24R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26 e -C0NR24R25; em que o referido alquilo Ci-C6 é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou um hidroxi; e A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole ou oxazole é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C4, alcenilo C1-C4, alcoxi C1-C3, halogéneo e -NH2; em que o referido alquilo C1-C4 é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos. ΡΕ1751161 35 Fórmula táveis,

Uma outra incorporação preferida são compostos de I, incluindo seus sais farmaceuticamente acei-

H. ,CN o

R1 é hidrogénio ou metilo; R3 e R5 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, COOR8, XR9 e B; R2 e R4 são independentemente 0 ou não existem, com a condição de que apenas um dos R e R e 0; R6 é (CH2)nH, em que n é 0-1; representa uma ligação carbono-carbono ou não existe; -Y- é seleccionado do grupo constituído por

FS 10

R 11 R1Siu3 &

R 14' ,1? »16 R11 B1S , rs -/ \_ .0 17 'A * r1ô:V~Vr13 -.14

R,S 36 ΡΕ1751161 R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou alquilo Ci~Ce; em que o referido alquilo Ci-C6 pode facultativamente ser substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneo, OH ou CN; R18 é um membro seleccionado do grupo constituído por C(0)-fenilo, C(0)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo e azaindolilo; em que o referido membro é facultativamente substituído por desde um a dois substituintes seleccionados do grupo constituído por metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroxi-metilo e halogéneo; D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S(0)2R24, halogéneo, COOR20, C(0)NR21R22, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo ou heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole ou oxazole é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; B é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, C(0)NR21R22, -C(0)CH3, -N (CH2CH2) 2N-C(0)pirazolilo, fenilo e heteroarilo; em que o referido 37 ΡΕ1751161 alquilo Ci-C6, fenilo e heteroarilo são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo e triazolilo; F é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, alcenilo C1-C6, fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi C1-C6, halogéneo, benzilo, -NR23C (0)-alquilo Ci-Cõ, -NR24R25, -s (0) 2nr24r25, COOR 26, -COR27 e -CONR24R25; em que 0 referido alquilo C1-C6 ou fenilo são cada um facultativamente substituídos por hidroxi, alcoxi Ci-C6, dimetilamino ou desde um a três iguais ou diferentes halogéneos; R8, R9 e R26 são cada um independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-Cõ; X é seleccionado do grupo constituído por NR26, 0 e S; R20, R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C6, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo e heteroarilo são cada um independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou metilo; e R27 é piperazinilo, N-metilpiperazinilo ou 3-pirazolilo. 38 ΡΕ1751161

Numa outra incorporação são Compostos I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: Q é

RS h R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, XR9, heteroarilo, -N (CH2CH2) 2NC (0) --pirazolilo, e -C(0)CH3, em que o referido heteroarilo é facultativamente substituído por um substituinte seleccionado de entre F; heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo e triazolilo; -Y- é seleccionado do grupo constituído por

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um hidrogénio ; A é fenilo ou piridinilo; R18 é C(0)-fenilo, isoquinolilo ou quinazolilo; D é ciano ou oxadiazolilo; 39 ΡΕ1751161 F é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, fenilo, piridinilo, alcoxi C1-C2, -COOR26-COR27 e -CONR24R25; em que o referido fenilo é facultativamente substituído por um grupo seleccionados de entre metilo, metoxi, fluoro ou trifluorometilo; X é seleccionado do grupo constituído por 0; R9 é alquilo C1-C2; R26 é hidrogénio, metilo, ou etilo; R24 e R25 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e metilo; e R27 é piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou 3-pirazo- lilo.

Uma outra incorporação da presente invenção é um método para o tratamento de mamíferos infectados com o vírus VIH, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade antiviral eficaz de um composto de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um ou mais agentes de suporte, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis; facultativamente o composto de Fórmula I pode ser administrado em combinação com uma quantidade antiviral eficaz de um agente de tratamento de SIDA seleccionado do grupo constituído por: (a) um agente antiviral da SIDA, (b) um agente anti--infeccioso, (c) um imunomodulador e (d) inibidores de entrada do VIH. 40 ΡΕ1751161

Uma outra incorporação da presente invenção é uma composição farmacêutica de uma quantidade antiviral eficaz de um composto de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um ou mais agentes de suporte, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e, facultativamente, em combinação com uma quantidade antiviral eficaz de um agente de tratamento de SIDA seleccionado do grupo constituído por: (a) um agente antiviral da SIDA, (b) um agente anti-infeccioso, (c) um imunomodulador e (d) inibidores de entrada do VIH.

Descrição Detalhada da Invenção

Uma vez que os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos e por conseguinte ocorrer como misturas de diastereómeros e enantiómeros, a presente invenção inclui as formas diastereoisoméricas e enantioméricas individuais dos compostos de Fórmula I em adição às suas misturas.

Definições 0 termo "alquilo Ci-C6" conforme usado aqui e nas reivindicações (a menos que especificado de outra maneira) significa grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo e semelhantes. "Halogéneo" refere-se a cloro, bromo, iodo ou fluoro. 41 ΡΕ1751161

Um grupo "arilo" refere-se grupos em anel só de carbono, de um anel monocíclico ou policíclico de anéis fundidos (isto é, anéis gue partilham pares adjacentes de átomos de carbono) tendo um sistema conjugado de electrões pi. Exemplos, sem limitação, de grupos arilo são fenilo, naftalenilo e antracenilo. 0 grupo arilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o ou os grupos substituintes são preferivelmente um ou mais seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tio-hidroxi, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heteroalicicloxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, tri-halometilo, ureido, amino e -NRxRy, em que Rx e RY são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, tri-halometilo e, combinado, um anel heteroalicíclico de um cinco ou seis membros.

Conforme aqui usado, um grupo "heteroarilo" refere-se a um grupo em anel monociclico ou condensado (isto é, anéis que partilham um par de átomos adjacentes) tendo no anel (ou anéis) um ou mais átomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e, além disso, tendo um sistema conjugado de electrões pi. A menos que indicado de outra maneira, o grupo heteroarilo pode estar ligado a um átomo quer de carbono quer de azoto dentro do grupo heteroarilo. Deverá ser notado que o termo 42 ΡΕ1751161 heteroarilo pretende abranger um N-óxido do heteroarilo progenitor se um tal N-óxido for quimicamente exequível conforme é conhecido na técnica. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarilo são furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazo-lilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetra-hidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquino-linilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazo-lilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triaziniltriazina, tetrazinilo e tetrazolilo. Quando substituído, o grupo(s) substituído é preferivelmente um ou mais seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tio-hidroxi, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heteroalicicloxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfoni-lo, sulfonamido, tri-halometilo, ureido, amino, e -NRXRY, em que Rx e RY são conforme acima definidos.

Conforme aqui usado, um grupo "heteroalicíclico" refere-se a um grupo em anel monocíclico ou condensado tendo no anel (anéis) um ou mais átomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre. Os anéis são seleccionados de entre os que proporcionam arranjos estáveis de ligações e não se tem a intenção de abranger sistemas que não existiriam. Os anéis também podem ter uma ou mais ligações duplas. Contudo, os anéis não têm um 43 ΡΕ1751161 sistema de electrões pi completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroalicíclicos são azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo e tetra--hidropiranilo. Quando substituído, o grupo substituído (ou grupos substituídos) é preferivelmente um ou mais selec-cionados de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, hete-roariloxi, heteroalicicloxi, tio-hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heteroalicicloxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tio-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, tri-halometanossulfonamido, tri-halometanos-sulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino e -NRxRy, em que Rx e RY são conforme acima definidos.

Um grupo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto alifático incluindo grupos de cadeia linear e cadeia ramificada. Preferivelmente, o grupo alquilo tem 1 a 20 átomos de carbono (sempre que um intervalo numérico, e. g., "1-20", é aqui indicado, isso significa que o grupo, neste caso o grupo alquilo, pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono). Mais preferivelmente, é um alquilo de tamanho médio tendo 1 a 10 átomos de carbono. O mais preferível é um alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo substituinte (ou 44 ΡΕ1751161 grupos substituintes) é preferivelmente um ou mais individualmente seleccionados de entre tri-haloalquilo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tio-hi-droxi, tioalcoxi, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-hete-roalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfi-nilo, sulfonilo, sulfonamido, tri-halometanossulfonamido, tri-halometanossulfonilo e, combinado, um anel heteroaliciclico de cinco ou seis membros.

Um grupo "cicloalquilo" refere-se a um grupo em anel todo de carbono monocíclico ou fundido (isto é, anéis que partilham um par adjacente de átomos de carbono) em que um ou mais anéis não têm um sistema de electrões pi completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquilo são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexadieno, ciclo-heptano, ciclo-heptatrieno e adamantano. Um grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é preferivelmente um ou mais individualmente seleccionado de entre alquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tio-hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, 0- 45 ΡΕ1751161 carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, tri-halome-tanossulfonamido, tri-halometanossulfonilo, sililo, gua-nilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino e -NRXRY, em que Rx e Ry são conforme acima definidos.

Um grupo "alcenilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme aqui definido, constituído por pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono--carbono.

Um grupo "alcinilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme aqui definido, constituído por pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono--carbono.

Um grupo "hidroxi" refere-se a um grupo -OH.

Um grupo "alcoxi" refere-se não só a um grupo -O-alquilo mas também a um grupo -O-cicloalquilo conforme aqui definido.

Um grupo "ariloxi" refere-se não só a um grupo -O-arilo mas também a um grupo -O-heteroarilo, conforme aqui definido.

Um grupo "heteroariloxi" refere-se a um grupo heteroaril-O- com heteroarilo conforme aqui definido.

Um grupo "heteroalicicloxi" refere-se a um grupo 46 ΡΕ1751161 heteroalicíclico-O- com heteroalicíclico conforme aqui definido.

Um grupo "tio-hidroxi" refere-se a um grupo -SH.

Um grupo "tioalcoxi" refere-se não só a um grupo S-alquilo mas também a um grupo -S-cicloalquilo, conforme aqui definido.

Um grupo "tioariloxi" refere-se não só a um grupo -S-arilo mas também a um grupo -S-heteroarilo, conforme aqui definido.

Um grupo "tio-heteroariloxi" refere-se a um grupo heteroaril-S- com heteroarilo conforme aqui definido.

Um grupo "tio-heteroalicicloxi" refere-se a um grupo heteroalicíclico-S- com heteroalicíclico conforme aqui definido.

Um grupo "carbonilo" refere-se a um grupo -C(=0)-R", onde R" é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel), conforme cada um é aqui definido.

Um grupo "aldeído" refere-se a um grupo carbonilo onde R" é hidrogénio. 47 ΡΕ1751161

Um grupo "tiocarbonilo" refere-se a um grupo -C(=S)-R", com R" conforme aqui definido.

Um grupo "ceto" refere-se a um grupo -CC(=0)C- em que o carbono quer num quer em ambos os lados do C=0 pode ser alquilo, cicloalquilo, arilo ou um carbono de um grupo heteroarilo ou heteroaliaciclico.

Um grupo "tri-halometanocarbonilo" refere-se a um grupo Z3CC(=0)- com o referido Z sendo um halogéneo.

Um grupo "C-carboxi" refere-se a um grupo -C(=0)0-R", com R" conforme aqui definido.

Um grupo "O-carboxi" refere-se a um grupo R"C(=0)0-, com R" conforme aqui definido.

Um grupo "ácido carboxílico" refere-se a um grupo C-carboxi no qual R" é hidrogénio.

Um grupo "tri-halometilo" refere-se a um grupo -CZ3, em que Z é um grupo halogéneo conforme aqui definido.

Um grupo "tri-halometanossulfonilo" refere-se a um grupo Z3CS(=0)2- com Z conforme acima definido.

Um grupo "tri-halometanossulfonamido" refere-se a um grupo Z3CS (=0) 2NRX- com Z e Rx conforme aqui definido. 48 ΡΕ1751161

Um grupo "sulfinilo" refere-se a um grupo -S(=0)-R", com R" conforme aqui definido e, além disso, só como uma ligação, isto é, -S(0)-. Um grupo "sulfonilo" refere-se a um grupo -S(=0)2R", com R" conforme aqui definido e, além disso, só como uma ligação, isto é, -S(0)2-· Um grupo "S-sulfonamido" refere-se a -S(=0) 2NRXRY, com Rx e RY conforme aqui definido.

Um grupo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo R"S(=0)2NRx- com Rx conforme aqui definido. conforme Um grupo "O-carbamilo" refere-se a -0C(=0)NRxRY aqui definido. Um grupo "N-carbamilo" refere-se a um grupo

RxOC (=0) NRy, com Rx e RY conforme aqui definido.

Um grupo "O-tiocarbamilo" refere-se a um grupo -0C (=S) NRXRY, com Rx e RY conforme aqui definido.

Um grupo "N-tiocarbamilo" refere-se a um grupo Rx0C(=S)NRY- com Rx e RY conforme aqui definido.

Um grupo "amino" refere-se a um grupo -NH2. 49 ΡΕ1751161

Um grupo "C-amido" refere-se a um grupo -C (=0) NRXRY, com Rx e Ry conforme aqui definido.

Um grupo "C-tioamido" refere-se a um grupo -C( = S)NRXRY, com Rx e RY conforme aqui definido.

Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo RxC(=0)NRY-, com Rx e RY conforme aqui definido.

Um grupo "ureido" refere-se a um grupo -NRXC (=0) NRYRy2 com Rx e RY conforme aqui definido e Ry2 definido do mesmo modo que Rx e RY.

Um "tioureido" refere-se a um grupo -NRXC ( = S) NRYRy2 com Rx e Ry conforme aqui definido e Ry2 definido do mesmo modo que Rx e RY.

Um grupo "guanidino" refere-se a um grupo -NRXC (=N) NRYRy2 com Rx, RY e Ry2 conforme aqui definido.

Um grupo "guanilo" refere-se a um grupo NRXRYNC (=N) com Rx e RY conforme aqui definido.

Um grupo "ciano" refere-se a um grupo -CN.

Um grupo "sililo" refere-se a um grupo -Si(R")3, com R" conforme aqui definido.

Um grupo "fosfonilo" refere-se a um grupo P(=0)(0RX)2 com Rx conforme aqui definido. 50 ΡΕ1751161

Um grupo "hidrazino" refere-se a um grupo -NRxRyRy2 com Rx, Ry e Ry2 conforme aqui definido.

Quaisquer dois grupos R adjacentes podem combinar-se para formarem um anel arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclico fundido ao anel que inicialmente carrega aqueles grupos R. É conhecido na técnica que átomo de azoto em sistemas heteroarilo podem ser "participantes numa ligação dupla no anel heteroarilo", e isto refere-se à forma de ligações duplas nas duas estruturas tautoméricas que compreendem grupos heteroarilo de anel de cinco membros. Isto dita se os azotos podem ser substituídos conforme bem compreendido pelos químicos da técnica. A descrição e reivindicações da presente invenção estão baseadas nos princípios gerais conhecidos da ligação química. É compreendido que as reivindicações não abrangem estruturas conhecidas por serem instáveis e não capazes de existirem com base na literatura.

Os sais e pró-drogas dos compostos farmaceutica-mente aceitáveis aqui revelados estão dentro do âmbito e alcance desta invenção. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme aqui usado e nas reivindicações pretende incluir sais de adição de base não tóxicos. Os sais adequados incluem os derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, 51 ΡΕ1751161 ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfinico, ácido citrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconitico, ácido salicilico, ácido ftálico e semelhantes. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme aqui usado também pretende incluir sais de grupos acidicos, tais como um carboxilato, com contra-iões tais como amónio, sais de metal alcalino, particularmente sódio ou potássio, sais de metal alcalino-terroso, particularmente cálcio ou magnésio, e sais com bases orgânicas adequadas tais como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclo-hexilamina e semelhantes) ou com acilaminas inferiores substituídas (e. g. acilaminas substituídas por hidroxilo tais como dietanolamina, trietanolamina ou tris(hidroximetil)-amino-metano), ou com bases tais como piperidina ou morfolina.

No método da presente invenção, o termo "quantidade eficaz antiviral" significa a quantidade total de cada componente activo do método que é suficiente para mostrar um benefício significativo para o paciente, isto é, cura de condições agudas caracterizadas por inibição da infecção de VIH. Quando aplicado a um ingrediente activo individual, administrado isoladamente, o termo refere-se àquele ingrediente isolado. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes activos que resultam no efeito terapêutico, se administradas em combinação, serialmente ou simultaneamente. Os termos "tratar, tratando, tratamento" conforme aqui 52 ΡΕ1751161 usados e nas reivindicações significam a prevenção ou melhoramento de doenças associadas com infecção do VIH. A presente invenção diz também respeito a combinações dos compostos com um ou mais agentes úteis no tratamento da SIDA. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser eficazmente administrados, em periodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes dos antivirais da SIDA, imunomodula-dores, anti-infecciosos ou vacinas, tais como as do quadro seguinte.

ANTIVIRAIS

Nome da Droga Fabricante Indicação 097 Hoechst/Bayer infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor não nu-cleósido da transcri-ptase reversa (TR)) infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)

Amprenivir 141 W94 Glaxo Wellcome GW 141

Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infecção de VIH, SIDA, GW 1592 ARC (inibidor de TR) ΡΕ1751161 53

Nome da Droga

Acemannan

Aciclovir (continuação)Fabricante Carrington Labs (Irving, TX) Burroughs Wellcome AD-439

Tanox Biosystems AD-519

Tanox Biosystems

Adefovir dipivoxil AL-721

Interferão alfa

Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Glaxo Wellcome

Ansamycin LM 427

Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT)

Indicação ARC Infecção de VIH, SIDA, ARC, em combinação com AZT Infecção de VIH, SIDA, ARC Infecção de VIH, SIDA, ARC Infecção de VIH, ARC, PGL VIH positivo, SIDA sarcoma de Kaposi, VIH em combinação c/Retrovir ARC 54 ΡΕ1751161

Nome da Droga

Anticorpo neutra-lizante de pH de interferão aberrante alfa lábil AR177

Beta-fluoro-ddA BMS-232623 (CGP-73547) BMS-234475 (CGP-61755) CI-1012

Cidofovir

Curdlan sulfato (continuação)

Fabricante

Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)

Aronex Pharm

Nat'1 Câncer Institute

Bristol-Myers

Squibb/Novartis

Bristol-Myers

Squibb/Novartis

Warner-Lambert Gilead Science

AJI Pharma USA

Indicação

SIDA, ARC

Infecção de VIH,

SIDA, ARC

doenças associadas com SIDA

Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)

Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) infecção de VIH-1 retinite por CMV, herpes, papilomavirus

Infecção de VIH 55 ΡΕ1751161

Nome da Droga

Citomegalovírus

Imunoglobina

Cytovene

Ganciclovir

Delaviridina

Dextrano Sulfato ddC Didesoxicitidina (continuação)

Fabricante

Medlmrnune

Syntex

Pharmacia-Upjohn

Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japão)

Hoffman-La Roche

Indicação

retinite por CMV

Ameaça da Visão retinite por CMV periférica

Infecção de VIH, SIDA, ARC (Inibidor de TR) SIDA, ARC, VIH positivo) assintomático

Infecção de VIH,

SIDA, ARC ddl Didesoxiinosina Bristol-Myers Sguibb Infecção de VIH,

SIDA, ARC; combinação com AZT/d4T DMP-450 AVI D (Camden, NJ) Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) ΡΕ1751161

Nome da Droga

Efavirenz (DMP 266) (-)6-Cloro-4- (S)-ciclopropiletinil-4 (S)-trifluoro-metil-1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-one, STOCRINE EL10

Famciclovir

FTC GS 840 HBY097 56 (continuação) Fabricante Indicação DuPont Merck Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor não nocleósido da TR) Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infecção de VIH Smith Kline herpes zoster, herpes simplex Emory University Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de trans-criptase reversa) Gilead Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de trans-criptase reversa) Hoechst Marion Roussel Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor não nucleósido de trans- criptase reversa) ΡΕ1751161 57

Nome da Droga Hipericina Interferão Beta Humano Recombinante (continuação)Fabricante VIMRxPharm. Triton Biosciences (Almeda, CA)

Interferão alfa-n3 Interferon Sciences

Indinavir

Merck

ISIS 2922 KNI-272 Lamivudina, 3TC ISIS Pharmaceuticals Nat'1 Câncer Institute Glaxo Wellcome

Lobucavir

Bristol-Myers Squibb

Indicação infecção de VIH, SIDA, ARC SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC ARC, SIDA Infecção de VIH, SIDA, ARC, VIH positivo assintomático, também em combinação com AZT/ddl/ddC retinite por CMV VIH-doenças associadas Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa) ; também com AZT infecção de CMV 58 ΡΕ1751161

Nome da Droga

Nelfinavir

Nevirapine

Novapren

Sequência de Octapé-ptido de Péptido T

Fosfonoformato de trissódio PNU-140690 (continuação)

Fabricante

Agouron

Pharmaceuticals

Boeheringer

Ingleheim

Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH)

Península Labs (Belmont, CA)

Astra Pharm. Products, Inc.

Pharmacia Upjohn

Indicação

Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)

Infecção de VIH, SIDA, ARC (Inibidor de TR)

inibidor de VIH SIDA

retinite por CMV, infecção de VIH, outras infecção de CMV

Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)

Probucol

Vyrex

Infecção de VIH, SIDA 59 ΡΕ1751161

Hoffmann-LaRoche

Glaxo Wellcome

Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) Vertex (continuação) Fabricante Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Abbott

Bristol-Myers Squibb

Nome da Droga RBC-CD4

Ritonavir

Saquinavir

Stavudina; d4T

Didesidrodesoxi- timidina

Valaciclovir Virazole Ribavirin VX-478

Indicação

Infecção de VIH, SIDA, ARC

Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)

Infecção de VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)

Infecção de VIH, SIDA, ARC

Infecções de HSV & CMV Genital

VIH positivo assin-tomático, LAS, ARC

Infecção de VIH,

SIDA, ARC ΡΕ1751161 60

Nome da Droga Zalcitabine Zidovudina; AZT (continuação)Fabricante Hoffmann-LaRoche Glaxo Wellcome

Tenofovir disoproxil, sal fumarato (Viread ) Combivir®

Gilead

GSK

Abacavir Succinato (ou Ziagen ) Reyataz (ou atazanavir) Fuzeon® (ou T-20)

GSK

Indicação Infecção de VIH, SIDA, ARC, com AZT Infecção de VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapias Infecção de VIH, SIDA, (inibidor de trans-criptase reversa) Infecção de VIH, SIDA, (inibidor de trans-criptase reversa) Infecção de VIH, SIDA, (inibidor de trans-criptase reversa)

Bristol-Myers Squibb Infecção de VIH, SIDA, inibidor de protease Roche/Trimeris Infecção de VIH, SIDA, inibidor de fusão virai 61 ΡΕ1751161 IMLJNOMDDULADES Nome da Droga AS-101

Bropirimina

Acemannan CL246,738 EL10 FP-21399 Interferão Gama

Factor de Estimulação de Colónia de Macró-fago Granulócito

Fabricante

Wyet-Ayerst

Pharmacia Upjohn

Carrington Labs, Inc. (Irving, TX)

American Cyanamid Lederle Labs

Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)

Fuki ImmunoPharm

Genentech

Genetics Institute Sandoz

Indicação

SIDA

SIDA avançada SIDA, ARC SIDA, sarcoma de Kaposi

Infecção de VIH

Bloqueia a fusão de VIH com células CD4+ ARC, em combinação c/ TNF (factor de necrose de tumor)

SIDA ΡΕ1751161 62

Nome da Droga Factor de Estimulação de Colónia de Macró-fago Granulócito Factor de Estimulação de Colónia de Macró-fago Granulócito Imunostimulante de Partícula do Núcleo do VIH IL-2 Interleucina-2 IL-2 Interleucina-2 IL-2 Interleucina-2 (aldeslucina) Imunoglobulina Intravenosa (humana) (continuação)Fabricante Hoechst-Roussel Immunex

Indicação SIDA

Schering-Plough

Rorer

SIDA, combinação c/ AZT Seropositivo a VIH

Cetus

Hoffman-LaRoche Immunex Chiron

Cutter Biological (Berkeley, CA)

SIDA, em combinação c/ AZT SIDA, ARC, VIH, em combinação c/ AZT SIDA, aumento nas contagens da célula CD4 SIDA Pediátrica, em combinação c/AZT 63 ΡΕ1751161

Nome da Droga IMREG-1 IMREG-2

Imutiol Dietil Ditio Carbamato

Interferão Alfa-2

Metionina-Encefalina MTP-PE Muramilo-Tripéptido

Factor de Estimulação de Colónia de Granulócito

Remune (continuação)

Fabricante

Imreg (Nova Orleães, LA)

Imreg (Nova Orleães, LA)

Merieux Institute

Schering Plough TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)

Ciba-Geigy Corp.

Amgen

Immune Response

Indicação

SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL

SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL

SIDA, ARC

sarcoma de Kaposi c/ AZT, SIDA

SIDA, ARC sarcoma de Kaposi

SIDA, em combinação c/ AZT

Imunoterapêutico

Corp. ΡΕ1751161 64

Nome da Droga rCD4 CD4 Humana Solúvel Recombinante rCD4-IgG híbridos CD4 Humana Solúvel Recombinante Interferão Alfa 2a (continuação)Fabricante Genentech

Biogen Hoffman-La Roche SK&F106528 Solúvel T4 Timopentina

Factor de Necrose de

Smith Kline Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Genentech

Indicação SIDA, ARC SIDA, ARC SIDA, ARC sarcoma de Kaposi SIDA, ARC, em combinação c/ AZT Infecção de VIH Infecção de VIH ARC, em combinação c/

Tumor; TNF

Interferão Gama 65 ΡΕ1751161

ΑΝΤΙ—INFECCIOSOS

Nome da Droga

Clindamicina com Primaquina

Fluconazole Nistatina Pastilha

Ornidil Eflornitina

Pentamidina Isetionato (IM & IV)

Trimetoprim

Trimetoprim/sulfa

Piritrexim

Isotionato de Pentamidina para Inalação

Fabricante

Pharmacia Upjohn

Pfizer Squibb Corp.

Merrell Dow

LyphoMed (Rosemont, IL)

Burroughs Wellcome

Fisons Corporation

Indicação

PCP

Meningite Cripto-cócica, candidíase

Prevenção de candidíase oral

PCP

tratamento de PCP

Antibacteriano Antibacteriano tratamento de PCP Profilaxia de PCP 66 ΡΕ1751161

Nome da Droga

Espiramicina

Intraconazole R51211

Trimetrexato

Daunorubicina

Eritropoietina Humana Recombinante

Hormona do Crescimento Humana Recombinante

Acetato de Megestrol Testosterona Nutrição Entérica (continuação)

Fabricante

Rhone-Poulenc

Janssen-Pharm.

Warner-Lambert NeXstar, Sequus Ortho Pharm. Corp.

Serono

Bristol-Myers Squibb Alza, Smith Kline Norwich Eaton

Indicação

Diarreia

Criptosporidiana

Histoplasmose; meningite criptocócica

PCP sarcoma de Kaposi

Anemia Severa assoe, com AZT

Devastação relacionada com SIDA, caquexia

Tratamento de anorexia assoe, c/ SIDA

Devastação relacionada com SIDA Diarreia e má absorção

Total

Pharmaceuticals

relacionada com SIDA 67 ΡΕ1751161

Adicionalmente, os compostos da invenção presentes podem ser usados em combinação com uma outra classe de agentes para o tratamento da SIDA que são chamados inibidores de entrada do VIH. Exemplos de tais inibidores de entrada do VIH são discutidos em Drugs of the Future, 24 (12) (1999) 1355-1362; Cell, 9 (29 Out. 1999) 243-246; Drug Discovery Today, 5(5) (Maio 2000) 183-194;

Nicholas A. Meanwell e John F. Kadow, "Inhibitors of the entry of HIV into host cells" in Current Opinion in Drug Discovery & Development, 6(4) (2003) 451-461. Especi- ficamente, os compostos podem ser utilizados em combinação com outros inibidores da ligação, inibidores de fusão, e antagonistas do receptor de quimiocina visados em qualquer dos co-receptores CCR5 ou CXCR4.

Será entendido que o âmbito e alcance de combinações dos compostos desta invenção com antivirais, imunomoduladores, anti-infecciosos, inibidores de entrada do VIH ou vacinas relativas à SIDA não está limitado à lista acima mas inclui, em principio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento da SIDA.

Combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou alternantes com um composto da presente invenção e um inibidor de protease de VIH e/ou um inibidor não nucleósido de transcriptase reverse de VIH. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor nucleósido de transcriptase reverse de VIH tal como AZT, 3TC, ddC ou 68 ΡΕ1751161 (S) ddl. Um inibidor preferido de protease de VIH é Reyataz (ingrediente activo Atazanavir). Tipicamente uma dose de 300 a 600 mg é administrada uma vez por dia. Esta é co--administrada com uma dose baixa de Ritonavir (50 a 500 mg) . Um outro inibidor preferido de protease de VIH é Kaletra . Um outro inibidor útil de protease de VIH é indinavir, o qual é o sal sulfato do etanolato de N- (2 (R) --hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1--(4-(3-piridil-metil)-2(S)-Ν' -(t-butilcarboxamido)-pipera-zinil))-pentanoamida, e é sintetizado de acordo com U.S. 5 413 999. Indinavir é geralmente administrado numa dosagem de 800 mg três vezes ao dia. Outros inibidores de protease preferidos são nelfinavir e ritonavir. Um outro inibidor de protease de VIH preferido é saquinavir que é administrado numa dosagem de 600 ou 1200 mg tid. Inibidores não nucleósidos de transcriptase reverse de VIH preferidos incluem efavirenz. As preparações de ddC, ddl e AZT são também descritas em EPO 0 484 071. Estas combinações podem ter efeitos inesperados na limitação da disseminação e grau da infecção de VIH. Combinações preferidas incluem aquelas com o seguinte: (1) indinavir com efavirenz, e, facultativamente, AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC; (2) indinavir, e qualquer de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC; (3) stavudina e 3TC e/ou zidovudina; (4) zidovudina e lamivudina e 141W94 e 1592U89; (5) zidovudina e lamivudina.

Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes activos podem ser administrados 69 ΡΕ1751161 separadamente ou em conjunção. Em aditamento, a administração de um elemento pode ser antes, concorrente ou subsequente à administração de outro agente ou agentes.

Abreviaturas

As seguintes abreviaturas, a maior parte das quais são abreviaturas convencionais bem conhecidas dos peritos na técnica, são usadas ao longo da descrição da invenção e dos exemplos. Algumas das abreviaturas usadas são como segue: h = hora (s) t. a. = temperatura ambiente mol = mole (s) mmol = milimole(s) g = grama(s) mg = miligrama(s) mL = mililitro(s) TFA = ácido trifluoroacético DCE = 1,2-dicloroetano CH2C12 = diclorometano TPAP = perrutenato de tetrapropilamónio THF = tetra-hidrofurano DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-l,2,3--benzotriazin-4(3H)-ona DMAP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida suportada por polim ΡΕ1751161 - 70 - EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida DMF N,N-dimetilformamida Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina MC PB A ácido meta-cloroperbenzóico azaindole = lH-pirrolo-piridina 4-azaindole = lH-pirrolo[3,2-b]piridina 5-azaindole = lH-pirrolo[3,2-c]piridina 6-azaindole = lH-pirrolo[2,3-c]piridina 7-azaindole = lH-pirrolo[2,3-b]piridina 4,6-diazaindole = 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina 5,6-diazaindole = lH-pirrolo[2,3-d]piridazina 5,7-diazaindole = 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina PMB 4-metoxibenzilo DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4--benzoquinona OTf trifluorometanossulfonoxi NMM 4-metiimorfolina PIP-COPh 1-benzoilpiperazina NaHMDS hexametildissililazoteto de sódio EDAC 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida TMS trimetilsililo DCM diclorometano DCE dicloroetano MeOH metanol THF tetra-hidrofurano EtOAc = acetato de etilo LDA diisopropilamideto de litio ΡΕ1751161 71

TMP-Li DME DIBALH HOBT CBZ PCC 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-lítio dimetoxietano hidreto de diisobutilalumínio 1-hidroxibenzotriazole benziloxicarbonilo clorocromato de piridínio

Química A presente invenção compreende compostos de Fórmula I, suas formulações farmacêuticos e seu uso em pacientes que sofrem de ou estão susceptíveis a infecção de VIH. Os compostos de Fórmula I incluem seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os procedimentos de sintese e as actividades anti-VIH-1 de análogos contendo diazaindole oxoacético e piperidina substituídos são descritos abaixo. 0 Esquema A delineia um dos métodos preferidos para a preparação dos compostos da invenção. Neste método, conforme mostrado no Passo A, um diazaindole funcionalizado que também tem um éster de carboxi apenso à posição três é condensado com um anião de acetonitrilo funcionalizado com Y para proporcionar os exemplos alfa-cianocetona da invenção. A oxidação destes compostos como mostrado no Passo B proporciona compostos da invenção adicionais. ΡΕ1751161 72

Esquema A

O-B

NC

ou

condições <te acoplamento

<3 Z

NO Y condições de oxidação

O

Y O

Passo A

Passo B

R é definido na discussão do Passo A

Passo A Os intermediários éster carboxilico Z-CO2R ou mais preferivelmente os cloreto de ácido Z-CO2CI do Esquema A são condensados com um intermediário de cianometilo YCH2CN sob condições básicas para formar o intermediário α-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y. A base KHMDS em THF à temperatura ambiente é empregue na maioria das vezes, mas outras bases amideto tal como NaHMDS poderiam ser utilizadas. 0 solvente típico utilizado é THF mas DMF também pode ser empregue para moléculas mais solúveis. Tipicamente, a reacção com um cloreto de ácido Z-CO2CI é conduzida com o recipiente de reacção imerso num banho de arrefecimento de gelo seco/acetona (— 78 °C) quando THF é o solvente e um banho de arrefecimento de acetonitrilo/-acetona (~-42 °C) quando DMF é o solvente, mas temperaturas entre -78 °C e 50 °C poderiam ser empregues em casos apropriados. A reacção é agitada entre 1 h e 1 dia. Tipicamente, a reacção quando julgada completa por TLC ou LC ou LC/MS é mantida à temperatura fria e o oxidante é adicionado directamente à reacção conforme descrito no Passo B. Alternativamente, a reacção poderá ser deixada atingir a temperatura ambiente e deixada ainda reagir se 73 ΡΕ1751161 necessário e em seguida extinta ou ser imediatamente extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura poderá então ser extraída com EtOAc, concentrada e o intermediário α-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y poderá ser purificado por HPLC preparativa. Quando a mesma reacção é realizada com um éster Z-C02R como reagente, a reacção de alquilação é iniciada e em seguida é usualmente deixada aquecer até a temperatura ambiente para reacção posterior. Tipicamente R é metilo ou etilo ou menos idealmente um outro grupo alquilo inferior. Fenoxi, pentafluorofenoxi ou ésteres de Weinreb (R=-NH20Me) também podem ser empregues. Conforme acima mencionado, na eventualidade dos intermediários de éster carboxílico Z-C02R serem menos reactivos do que o desejado sob as condições de condensação padrão, eles podem ser activados pela conversão inicial a um cloreto de ácido Z-C0C1 (OR onde R=H convertido a Cl). Isto é correntemente o método preferido para ésteres de diazindole desta invenção. A preparação dos cloretos de ácido a partir de Z-C02R- é conseguida por hidrólise inicial do éster ao ácido carboxílico análogo Z-C02H. Um procedimento típico envolve a agitação do éster com LiOH em THF e água a 100 °C durante 6 h a 2 dias, concentrando a mistura crua e recristalizando o ácido carboxílico em água. O ácido carboxílico Z-C02H é em seguida dissolvido ou mais tipicamente suspenso na forma de uma pasta em diclorometano e agitado com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF desde 4 a 24 h mas tipicamente durante a noite. Os solventes são removidos em vácuo e o cloreto de ácido é usado directamente. Os solventes alternativos 74 ΡΕ1751161 possíveis são benzeno ou tolueno. Um método alternativo possível para a conversão do ácido carboxílico a um cloreto de ácido envolve a reacção de cloreto de tionilo em benzeno a 100 °C entre 2 h e 6h com o ácido na presença de DMF catalítica seguido por concentração em vácuo para produzir 0 cloreto de ácido Z-C02C1. Conforme acima mencionado, o cloreto de ácido Z-C02C1 é o reagente preferido para a condução do Passo A para a preparação de compostos diazindole de fórmula I. Alternativamente, o ácido pode ser convertido a anidridos de ácido que podem também encontrar utilidade na reacção de alquilação.

Passo B O método preferido para a realização do Passo B, a conversão do intermediário a-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y aos compostos dicarbonilo de fórmula I ou intermediários cetoamida para preparar compostos de fórmula 1 é adicionar 1-20 equivalentes mas mais preferivelmente 5 equivalentes de uma solução comercialmente disponível de ácido peracético 32% em ácido acético aquoso diluído ao recipiente de reacção contendo a reacção completa descrita no Passo A. A reacção é tipicamente agitada à mesma temperatura à qual a reacção de alquilação foi conduzida (para as reacções do Passo A com um cloreto de ácido em THF ~-78 °C e para as reacções do Passo A em DMF ~-42 °C) durante um período de 1 h e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente se não já a esta temperatura. A mistura reaccional é em seguida ou deixada ainda reagir ou imediatamente diluída com cloreto de amónio aq° saturado e EtOAc. Para produtos ácidos relativamente insolúveis que 75 ΡΕ1751161 precipitam, o precipitado resultante é isolado por filtração como produto oxoacetilo ZC(0)C(0)Y. Para produtos ácidos solúveis em orgânicos, o ácido é extraido na camada orgânica e as camadas são separadas. A camada orgânica é concentrada em vácuo e o produto purificado via HPLC preparativa. 0 intermediário α-cianoceto ZC (0)CH(CN)Y, se isolado, pode ser oxidado ao produto oxoacetilo ZC(0)C(0)Y usando uma variedade de oxidante incluindo mCPBA, NaOCl (branqueador), ácido peracético ou peróxido de níquel. Num procedimento típico, uma solução de ácido peracético em ácido acético é adicionada a uma solução de intermediário α-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y em THF e a reacção é agitada a entre a temperatura ambiente e -70 °C durante entre 30 min e 2 h. A mistura reaccional é em seguida diluída com cloreto de amónio aq° saturado e EtOAc e o precipitado resultante é isolado por filtração como produto oxoacetilo ZC(0)C(0)Y. 0 Passo A e o Passo B podem ser combinados numa reacção de recipiente único pela adição do oxidante directamente ao recipiente de reacção depois de completo o Passo A sem isolamento do intermediário a-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y. 0 Esquema B delineia um método típico para a preparação de análogos cianometil-piperazina ou piperidina utilizados no Esquema A. Duas referências da literatura geral para alguma da química delineada nestes esquemas iniciais são K. Takahashi, K. Shibasaki, K. Ogura, H. Vida, Chem. Lett., (1983) 859 ou Z. Yang, Z. Zhang, N. A.

Meanwell, J. F. Kadow, T. Wang, Org. Lett., 4 (2002) 1103. ΡΕ1751161 76

Esquema Β Υ*Η cr

CN

Y

condições Passo C

Passo C A amina secundária de uma piperazina ou piperidina funcionalizada pode ser alquilada com um haloacetonitrilo sob condições básicas para produzir um análogo de cianometil-piperazina ou piperidina. Num procedimento típico, N-benzil-piperazina foi adicionada a uma solução de cloroacetonitrilo e TEA em THF e agitada à temperatura ambiente durante entre 2 e 5 dias. 0 precipitado resultante é removido por filtração, o filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo purificado via cromatografia para produzir i intermediário cianometilo YCH2CN. A alquilação com haloacetonitrilo também pode ser realizada com uma base alternativa, tal como 4-metilmorfo-lina ou diisopropiletilamina.

Os parceiros de condensação do éster diazaindole--carboxílico Z-C(0)0R utilizados no Esquema A podem ser preparados conforme mostrado nos esquemas seguintes.

Um método preferido para a preparação de 4,6-diazaindole é mostrado no Esquema C. ΡΕ1751161 77

Esquema C

RO

R O

MaOEt 0 NHs Passo 0

o» h2n m O H

Passo E

R é conforme deftntôo no Passo A

Passo D A reacção de um (alcoximetileno)cianoacetato com um aminomalonato sob condições básicas é conhecida para produzir um 2,4-áter dicarboxílico-3-aminopirrole. Conforme mostrado no Esquema C, o Passo D é realizado por reacção de um aminomalonato com um 2-alcoxi-l-ciano-acrilato na presença de uma base tal como etóxido de sódio. Para um exemplo representativo ver: A. J. Elliot, J. A. Montgomery e D. A. Walsh, Tetrahedron Lett., 37(25) (1996) 4339-4340. Um procedimento e condições típicos são descritos na secção experimental.

Passo E 0 éster 3-aminopirrole-2-carboxílico resultante do Passo D pode ser ciclizado ao desejado 7-hidroxil--4,6-diazaindole usando numerosos reagentes incluindo formamidas, acetais dialquílicos de formamidas, nitrilos e formamidinas. Num procedimento típico, o éster de dietilo do ácido 3-aminopirrole-2,4-dicarboxílico e acetato de formidina são aquecidos em refluxo em EtOH durante 1 a 3 78 ΡΕ1751161 dias. A solução reaccional é filtrada a quente e o produto é usualmente cristalizado no arrefecimento e é em seguida lavado com éter dietilico.

Passo F Um 3-éster carboxílico-7-hidroxil-4,6-diaza-indole pode em seguida ser convertido a um análogo 7-cloro por tratamento com um agente de cloração tal como POCI3 ou SOCI2. Num procedimento de reacção tópico 3-éster de etilo-7-hidroxil-4,6-diazaindole e POCI3 são combinados e aquecidos a 105 °C durante 3a 5 h, arrefecidos até à temperatura ambiente e diluídos com éter dietilico. O precipitado que se forma é recolhido por filtração e mostrou ser o 7-cloro-4,6-diazaindole. Alternativamente, quando é desejada maior reactividade para funcionalização adicional e para realizar o Passo G, pode ser preparado o 7-bromo-4,6-diazaindole por substituição dos agentes de cloração descritos acima por POBr3.

Passo G Um 7-cloro-4,6-diazaindole pode ser deslocado com uma variedade de nucleófilos para formar os intermediários ou substituintes R5 reivindicados a partir dos quais os substituintes R5 indicados podem ser formados. Incluídos nestes estão cianeto, alcóxidos, aminas, álcoois e várias espécies metaladas (cupratos, litiatos, zincatos e reagentes de Grignard). Num procedimento típico, 3-éster de etilo-7-cloro-4,6-diazaindole e 3-metil-pirazole em EtOH são aquecidos a entre 100 °C e 140 °C durante 20 min a 1 h. No arrefecimento, a reacção é concentrada e purificada por cromatografia sobre gel de sílica ou por HPLC preparativa. 79 ΡΕ1751161

Este passo pode também ser realizado depois dos passos de acoplamento inicial e oxidação (Passos A e B) terem sido realizados sobre o intermediário 3-éster de etilo-7-cloro--4,6-diazaindole. Uma porção ciano poderá ser introduzida e convertida a ácidos, ésteres, amidas, imidatos ou heteroaromáticos. A metodologia de acoplamento de amida tipica poderá ser usada para preparar amidas a partir de ácidos. Deverá também ser notado que a porção halogéneo pode ser acabada até os compostos da invenção estarem realizados e em seguida as condições descritas no Passo G podem frequentemente ser usadas para preparar outros compostos da invenção.

Alternativamente, um 7-cloro ou 7-bromo-4,6-di-azaindolepoderá ser acoplado a um heteroaril-estanano ou éster borónico via metodologia de Stille ou Suzuki respectivamente. Outra metodologia catalisada por metal tal como deslocamentos mediados por cobre poderá também ser usada para preparar derivados heteroaromáticos ou heteroaliciclicos ligados por N. Em geral, diazaindoles substituídos contendo um cloreto, brometo, iodeto, triflato ou fosfonato deverá sofrer reacções de acoplamento com um boronato (reacções tipo Suzuki) ou um estanato para produzir diazaindoles substituídos. Estananos e boronatos são preparados via procedimentos da literatura padrão ou conforme descrito na secção experimental deste pedido. Os brometos, cloretos, triflatos ou fosfonatos de vinilo podem sofrer acoplamento mediado por metal para proporcionarem compostos de fórmula W-H. Os acoplamentos de Stille ou 80 ΡΕ1751161

Suzuki são particularmente úteis. Uma discussão detalhada das referências e melhores condições destes tipos de acoplamento de metal é descrita mais tarde neste pedido onde a discussão é combinada com uma descrição de como estes tipos de reacções pode também ser útil para funcionalizar diazaindoles. Além disso, os pedidos incorporados na sua globalidade em qualquer parte deste pedido contêm métodos para a preparação de heteroarilos a partir de grupos funcionais apensos a índoles e azaindoles. Esta metodologia é também aplicável a diazaindoles.

Um método potencial para a preparação de 5, 6-diazaindoles QCOOR é mostrado no Esquema D.

Esquema D

R é conforme definido no Passo J

Passo H Um TMS-isocianeto reagirá com um fluoreto de ácido na presença de um acetilenodicarboxilato de dialquilo para formar um pirrole substituído. Para exemplos representativos ver: T. Livinghouse, R. Smith, J. Chem. Soc, 81 ΡΕ1751161

Chem. Commun, 5 (1983), 210. Num procedimento típico, isocianeto de trimetilsililmetilo (gerado a partir da litiação de isocianeto de metilo, seguido por sililação com TMSCI) deverá ser agitado com um fluoreto de aril-acilo e acetilenodicarboxilato de dimetilo em tolueno a 80 °C. Após uma manipulação padrão, um pirrole funcionalizado onde R1 é hidrogénio e R5 é arilo será produzido.

Passo I Uma mistura do ceto-diéster-pirrole e di-hidrocloreto de hidrazina em etanol aquecida em refluxo deverá resultar na formação do 4-hidroxil-5,6-diazaindole. Alternativamente, o ceto-diéster-pirrole, hidrato de hidrazina e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenos-sulfónico serão aquecidos em refluxo em tolueno ou benzeno na presença de um dispositivo de Dean-Stark e, na desidratação, o 4-hidroxil-5,6-diazaindole deverá formar-se.

Passo J, Passo K e Passo L Um 4-hidroxil-5,6-diazaindole deverá ser convertido aos intermediários nos quais R3 é modificado por funcionalização directa do grupo hidroxilo ou por conversão do grupo hidroxilo a um grupo separável (halogéneo ou triflato) seguido por deslocamento nucleofílico ou um acoplamento mediado por metal (Pd ou Cu) . Este passo ou passos poderão também ser realizados após os passos (Passos A e B) de acoplamento e oxidação iniciais terem sido realizados no intermediário 4-hidroxil--5,6-diazaindole. As condições descritas para o Passo G poderão também ser utilizados por este sistema. ΡΕ1751161 82

Esquema DD

H2f4-NH2

Passo D01

POCÍ3

Passo D02

8nOH, B3N Passo DD3

Cl

Passo ODS

Passo DD4

R3 H

í

k H

Passo L

R e çaofoíTna definido no Passo J

Conforme mostrado no Esquema DD, éster de etilo do ácido 2,3-dicarboxílico preparado como em qualquer das seguintes duas referências: Erhard Roeder, Helmut Wiedenfeld, Thomas Bourauel, "Synthesis of ethyl 2,3-bis(ethoxycarbonyl)-lH-pirrole-l-propionate" in Liebigs Annalen der Chemie, 12 (1987) 1117-19. e George A. Swan, A. Waggott, "Chemistry of melanins. VI. Syntheses of 3-carboxypyrrole-2-acetic acid, 3,5-dicarboxypyrrole-2-acetic acid, and related compounds" in Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, 2 (1970) 285-90, poderá reagir com hidrazina em etanol entre a temperatura ambiente e a temperatura de reacção para produzir o produto ciclizado do Passo DD1. A reacção com cloreto de fosforilo (2,2 a 5 equivalentes deverão produzir o dicloreto conforme 83 ΡΕ1751161 mostrado no Passo DD2. No Passo DD3, a reacção selectiva do cloreto C-7 ocorrerá usando álcool benzílico e trietilamina num co-solvente tal como THF. No Passo DD4, o grupo 4-cloro pode em seguida ser deslocado com metóxido de sódio ou potássio em solventes tais como metanol ou tolueno ou uma mistura. Iodeto de cobre I estequiométrico poderá ser adicionado a reacções de velocidade lenta. No Passo DD5, a hidrogenação selectiva do grupo benzilo usando Pd 5 a 10%/C em EtOH sob um balão sob pressão de hidrogénio proporciona o composto 7-hidroxi. Alternativamente, o grupo benzilo pode ser separado selectivamente com TMSI em acetonitrilo a temperaturas desde 0 a 65 °C ou usando HBr em 1,2-diclorometano a temperaturas desde -20 a 50 °C. Uma preparação alternativa é fazer reagir o intermediário dicloro acima com metóxido em vez de álcool benzilico e em seguida separar selectivamente o éter C-7 usando condições descritas para a separação do benzilo. Fazendo reagir o tautómero grupo hidroxi C-7/amida com POCI3 ou POBr3 gerará o cloreto ou brometo selectivamente que pode ser funcionalizado conforme descrito no Passo G do Esquema C para os 4,6-diazindoles. O Passo DD6 descreve a acilação do intermediário funcionalizado e é feito usando os mesmos procedimentos descritos no Passo O do Esquema F. O Passo DD7, acoplamento de amida com piperazina ou piperidina é realizado de acordo com os procedimentos gerais descritos no Passo F do Esquema F para produzir compostos da invenção. Deverá ser entendido que a ordem dos Passos DD%- 84 ΡΕ1751161 DD7 poderá ser trocada para determinar qual ordem produz melhores rendimentos. 0 5,7-diazaindole poderá ser preparado conforme mostrado no Esquema E. 0 intermediário Ml é um composto conhecido cuja sintese foi descrita na literatura nas seguintes referências: David B. Olsen, Robert L. Lafemina, Anne B. Eldrup, Sanjib Bera, Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds, Ped. Int. PCT (2003) p 99, WO 2003068244A1; Khalid Mekouar, Robert Deziel, Samir Mounir, Radhakrishnan P. Iyer, Preparation of 7-deaza L-nucleosides as antiviral agents against the hepatitis B virus, Ped. Int. PCT (2003), WO 2003055896A2; Steven S. Carroll, Robert L. Lafemina, Dawn L. Hall, Amy L. Himmelberger, Lawrence C. Kuo, Malcolm

Maccoss, David B. Olsen, Carrie A. Rutkowski, Joanne E. Tomassini, Haoyun An, Balcrishen Bhat, Neelima Bhat, Phillip Dan Cook, Anne B. Eldrup, Charles J. Guinosso,

Marija Prhavc, Thazha P. Prakash, Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA virai polymerase, Ped. Int. PCT (2002) p 235, CODEN: PIXXD2 WO 2002057425A2; Steven S. Carroll, Malcolm Maccoss, David B. Olsen, Balcrishen Bhat, Neelima Bhat, Phillip Dan Cook, Anne B. Eldrup, Thazha P. Prakash, Marija Prhavc, Quanlai Song, Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA virai polymerase, Ped. Int. PCT (2002), WO 2002057287A2. 85 ΡΕ1751161 α

intermediário M1

Esquema E

intemiediáno M2

Passo M Acilação de Friedel-Crafts de diazindole 0 Intermediário M2 onde R é etilo é um composto conhecido que pode ser preparado conforme descrito nas três referências da literatura seguintes: Bheemarao G. Ugarkar, Jay M. DaRe, Joseph J. Kopcho, Clinton E. Browne III, Juergen M. Schanzer, James B. Wiener, Mark D Erion, "Adenosine Kinase Inhibitors. 1. Synthesis, Enzyme Inhibition, and Anti-seizure Activity of 5-iodotubercidin Analogues" in Journal of Medicinal Chemistry, 43(15) (2000) 2883-2893.

Gary Steven Firestein, Bheemarao Ganapatrao Ugarkar, Leonard Paul Miller, Harry Edward Gruber, David Andrew Bullough, Mark David Erion, Angelo John Castellino, Preparation of adenosine kinase-inhibiting purine nucleoside analogs as antiinflammatory agents, Ped. Int. PCT WO 941780 3A1.

Clinton E. Browne, Bheemarao G. Ugarlcar, Kevin M. Mullane, Harry E. Gruber, David A. Bullough, Mark D. Erion, Angelo Castellino, Adenosine kinase inhibitors, Ped.

Pat. Eur. EP 496617A1. 86 ΡΕ1751161

Passo N A substituição catalisada por nucleófilo ou metal do 4-cloro-5,7-diazaindole produzirá os substituintes R3 da reivindicação 1. 0 núcleo de diazaindole pode ser acoplado à piperidina ou piperazina funcionalizada através de um oxoacetato ou através de um processo de acilação7amidação conforme mostrado no Esquema F.

Esquema F

Passo 0 A conversão de um 3H-diazaindole especifico ao cetoácido delineado pode ser conseguida via vários métodos. Método A para o Passo O: Um método de sucesso foi usar condições de acilação de Friedel-Crafts mediada por um líquido iónico. Em particular, o líquido iónico cloroaluminato de l-alquil-3-alquilimidazólio é geralmente útil na promoção da acilação tipo Friedel-Craf ts e não funciona com diazaindoles. 0 liquido iónico é gerado misturando cloreto de l-alquil-3-alquilimidazólio com cloreto de aluminio à temperatura ambiente com agitação vigorosa. É preferida uma razão molar de 1:2 ou 1:3 de 87 ΡΕ1751161 cloreto de l-alquil-3-alquilimidazólio para cloreto de alumínio. Um cloroaluminato de imidazólio particular útil para a acilação de diazaindoles com clorooxoacetato de metilo ou etilo será o cloroaluminato de l-etil-3-metilimidazólio. A reacção será tipicamente realizada à temperatura ambiente e será esperado ser isolado o éster de diazaindoleglioxilo. 0 éster resultante poderá então ser hidrolisado usando os métodos de hidrólise para o Passo 0 abaixo descrito.

Mais convenientemente, é provável que o éster de glioxilo poderá ser hidrolisado in situ à temperatura ambiente no tempo de reacção prolongado (tipicamente durante a noite) para dar o ácido de glioxilo correspondente que estará pronto para a formação de amida.

Um procedimento experimental representativo é como segue: cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (2 equiv.; comprado TCI ; pesado sob uma corrente de azoto) deverá ser agitado num balão de fundo redondo seco ao forno à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto e em seguida deverá ser adicionado cloreto de alumínio (6 equiv.; pó anidro embalado sob árgon em ampolas de preferência de Aldrich; após pesagem sob uma corrente de azoto). A mistura deve ser vigorosamente agitada para formar um líquido ao qual será então adicionado diazaindole (1 equiv.) seguido por agitação até ter resultado uma mistura homogénea. À mistura reaccional deverá em seguida ser adicionado gota a gota clorooxoacetato de etilo ou 88 ΡΕ1751161 metilo (2 equiv.) e em seguida a agitação será continuada à temperatura ambiente durante 2 a 24 h, provavelmente aproximadamente 16 h. Depois da agitação se completar, a mistura é colocada num banho de gelo e a reacção será extinta pela adição cuidadosa de um excesso de água. 0 precipitado será filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo para dar o ácido diazaindoleglioxílico. Para alguns exemplos, 3 ou os mesmos equivalentes de cloreto de 1-etil--3-metilimidazólio e clorooxoacetato podem ser requeridos. Uma referência mais abrangente com exemplos análogos com não diazaindoles mas com condições que poderão ser utilizadas com diazaindoles está incluida em: Kap-Sun Yeung, Michelle E. Farkas, Zhilei Qiu, Zhong Yang, "Friedel-Crafts acylation of índoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature" in Tetrahedron Letters, 43(33) (2002) 5793-5795. 4 Conferências relacionadas: (1) T. Welton, Chem Rev., 99 (1999) 2071; (2) J. K. D. Surette, L. Green, R. D. Singer, Chem.

Commun., (1996) 2753; (3) R. Y. Saleh, WO 00/15594.

Passo O Método B O diazaindole pode ser tratado com um reagente de Grignard tal como MeMgl (iodeto de metilmagnésio), brometo de metilmagnésio ou brometo de etilmagnésio e em seguida um haleto de zinco, tal como ZnCl2 (cloreto de zinco) ou brometo de zinco, seguido pela adição de um monoéster de cloreto de oxalilo, tal como CICOCOOMe (clorooxoacetato de metilo) ou um outro éster como o anterior, para produzir o éster de glioxilo diazaindole. São usados ésteres de ácido oxálico tais como 89 ΡΕ1751161 oxalato de metilo, oxalato de etilo ou como acima. Solventes apróticos tais como CH2CH2, Et20, benzeno, tolueno, DCE, THF, dioxano ou semelhante poderão potencialmente ser usados sozinhos ou em combinação para esta sequência.

Soedin.

Passo 0 Método C Uma reacção de Friedel-Crafts catalisada por ácido de Lewis sob condições padrão com um cloroacetoacetato de alquilo pode ser utilizada. Isto poderá ser seguido in situ por hidrólise de um éster pelo método descrito abaixo para formar o ácido diazaindole-cetocarboxilico (patente(s) previamente citada(s)). Por conseguinte, os precursores diazaindole-cetoéster para o ácido delineado poderão ser preparados por reacção de diazaindoles com um excesso de CICOCOOMe na presença de AICI3 (cloreto de alumínio). Algumas outras descrições dos procedimentos exactos para realizar esta reacção mas sobre índoles ou azaindoles são incluídas em a) Zhongxing Zhang, Zhong Yang, Henry Wong, Juliang Zhu, Nicholas A. Meanwell, John F. Kadow, Tao Wang, "An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3" in J. Org. Chem., 67 (17) (2002) 6226-6227; b) Tao Wang et. al., "Antiviral Azaindole derivatives" Patente dos EUA 6 47 6 034 B2 publicada em 5 Nov 2002; c) W. Blair et al. , Pedido de Patente PCT WO 00/76521 Al publicada em 21 Dec 2000; d) 0. Wallace et al., WO 02/04440A1 publicada em 17 de Janeiro de 2002. Algumas reacções de 5-ciano-6-cloro-7-azaindoles e tautomerismo lactama-lactima em 5-ciano-6-hidroxi-7-azaindolinas (Khim. Geterotsikl. Soedin., (1987) 100-106). Tipicamente, um 90 ΡΕ1751161 solvente inerte tal como CH2CI2 deverá ser usado, mas outros tais como THF, Et20, DCE, dioxano, benzeno ou tolueno podem encontrar aplicabilidade quer isolado quer em misturas. Outros ésteres de oxalato tais como monoésteres de etilo ou benzilo de ácido oxálico também poderão satisfazer qualquer método mostrado acima. Ésteres mais lipofilicos facilitam o isolamento durante extracções aquosas. Catalisadores de ácido de Lewis, tais como tetracloreto de estanho, cloreto de titânio IV e cloreto de alumínio poderão ser empreques com esta transformação com cloreto de alumínio a ser o mais preferido. Métodos de hidrólise para o Passo O A hidrólise de um cetoéster de metilo de diazaindole produz um sal de potássio do produto ácido mostrado como produto para o Passo O no Esquema F e isto estará em seguida pronto para acoplamento com aminas conforme mostrado no passo seguinte. A acidificação durante a manipulação, tipicamente com HC1 aquoso proporcionará os produtos ácidos do Passo O conforme mostrado. Algumas condições típicas empregam hidróxido de sódio metanólico ou etanólico seguido por acidificação cuidadosa com ácido clorídrico aquoso de molaridade variada, mas é preferido HC1 1 Μ. A acidificação não é utilizada em muitos casos conforme acima descrito para as condições preferidas. Hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio poderão ser empregues e quantidades variadas de água poderão ser adicionadas aos álcoois. Propanóis ou butanóis poderão ser usados como solventes. Temperaturas elevadas até aos pontos de ebulição dos solventes podem ser 91 ΡΕ1751161 utilizadas se as temperaturas ambientes não foram suficientes. Alternativamente, a hidrólise pode ser realizada num solvente não polar tal como CH2CI2 ou THF na presença de Triton B. Temperaturas de -78 °C até ao ponto de ebulição do solvente podem ser empregues, mas -10 °C é a preferida. Outras condições para a hidrólise de éster são listadas na referência 41 e não só esta referência mas também muitas das condições para hidrólise de éster são bem conhecidas dos quimicos de perícia média na técnica.

Passo P O ácido cetocarboxílico pode ser acoplado com piperidinas ou piperazinas funcionalizadas usando numerosos reagentes de acoplamento formando ligação de amida ou ligação peptídica padrão. O intermediário ácido Z-C (O) (O)OH do Esquema F poderá ser acoplado com uma piperazina ou piperidina substituída, H-Y usando reagentes de acoplamento formando ligação de amida ou ligação peptídica. A combinação de EDAC e trietilamina em tetra-hidrofurano ou BOPC1 e diisopropiletilamina em clorofórmio poderão ser utilizados, mas DEPBT ou outros reagentes de acoplamento tais como PyBop poderão ser utilizados. Uma outra condição de acoplamento útil emprega HATU (L. A. Carpino et ai., J. Chem. Soc. Chem. Coram., (1994) 201-203; A. Virgílio et ai., J. Am. Chem. Soc., 116 (1994) 11580- -11581). Um procedimento geral para a utilização deste reagente é Ácido (1 eq) e H-Y ou H-W-Boc ou sal HC1 (2 eq) em DMF são agitados à temperatura ambiente durante entre 1 h e 2 dias. HATU (2 eq) é adicionado numa porção e em seguida DMAP (3 eq). A reacção poderá ser agitada à temperatura ambiente durante 2 a 15 h (progresso da reacção 92 ΡΕ1751161 monitorizado por métodos padrão, isto é TLC, LC/MS). A mistura é filtrada através de papel de filtro para recolher o sólido. 0 filtrado é concentrado e é adicionada água. A mistura é filtrada outra vez e o sólido é lavado com água. 0 sólido é combinado e lavado com água. Muitos reagentes para acoplamentos de ligação amida são conhecidos por um perito na técnica de quimica orgânica e quase todos estes são aplicáveis para a realização de produtos amida acoplados. DEPBT (3 - (dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin--4(3H)-ona) e N, iV-diisopropiletilamina, comummente conhecido como base de Hunig, representa um outro método eficiente para formar a ligação amida (Passo P). DEPBT é ou comprada em Aldrich ou preparada de acordo com o procedimento da Refa 28, H. Li, X. Jiang, Y.-H. Ye, C. Fan, T. Romoff, M. Goodman, Organic Lett., 1 (1999) 91-93. Tipicamente, um solvente inerte tal como DMF ou THF é usado mas outros solventes apróticos poderiam ser usados. A reacção de construção da ligação amida poderá ser levada a cabo usando as condições preferidas descritas acima, as condições EDC descritas abaixo, outras condições de acoplamento descritas neste pedido, ou alternativamente pela aplicação das condições ou reagentes de acoplamento para construção de ligação amida descritas em pedidos incorporados para a construção de substituintes R2-R5 sobre índoles ou azaindoles. Alguns exemplos não limitantes específicos são dados neste pedido. 93 ΡΕ1751161

Alternativamente, o ácido poderá ser convertido a um éster de metilo usando diazometano em excesso em THF/éter. 0 éster de metilo em THF seco poderá reagir com o amideto de litio do intermediário H-Y. 0 amideto de litio de H-Y, Li-Y é formado por reacção de H-Y com bis (trimetilsilil)azoteto de litio em THF durante 30 minutos num banho de arrefecimento de água em gelo. Amidetos de sódio ou potássio poderão ser formados de modo semelhante e utilizados se for desejada reactividade adicional. Outros ésteres tais como de etilo , fenilo ou pentafluorofenilo poderão ser utilizados e formar-se-ão usando metodologia padrão.

Além disso, o ácido pode ser convertido ao cloreto de ácido usando cloreto de oxalilo num solvente tal como benzeno ou cloreto de tionilo quer puro quer contendo uma quantidade catalítica de DMF. Temperaturas entre 0 °C e de refluxo podem ser utilizadas dependendo do substrato. Compostos de Fórmula I podem ser obtidos a partir dos compostos resultantes de fórmula Z-C(O) (O)Cl por reacção com H-Y apropriado na presença de uma amina terciária (3-10 eq) tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente aprótico anidro tal como diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, dioxano, THF, acetonitrilo, DMF ou semelhante a temperaturas no intervalo desde 0 °C até ao refluxo. Os mais preferidos são diclorometano, dicloroetano ou THF. A reacção pode ser monitorizada por LC/MS. Os 3H-diazaindoles também podem ser preparados sob condições de reacção de Bartoli ou Liemgruber-Batchko 94 ΡΕ1751161 conforme mostrado no Esquema G. As condições para realizar estas reacções foram contidas nos pedidos de patente incorporados.

Nota: Para propósito de brevidade, são tomados os simbolos seguintes para representar os sistemas seguintes:

Esquema G

R^H

Passo Q 0 Passo Q no Esquema G desenha uma síntese potencial de um intermediário de diazaindole, via reacção de Bartoli bem conhecida na qual brometo de vinilmagnésio reage com um grupo nitro de arilo ou heteroarilo, para formar um anel contendo azoto de cinco membros, conforme mostrado. Algumas referências para a transformação acima 95 ΡΕ1751161 formar um índole incluem: Bartoli et al., a) Tetrahedron Lett. , 30 (198 9) 212 9; b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1991) 2757; c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II (1991) 657; d) SynLett, (1999) 1594. No procedimento preferido, que poderá ser aplicado à sintese de diazaindole, uma solução de brometo de vinilmagnésio em THF (tipicamente 1,0 M, mas desde 0,25 a 3,0 M) é adicionada gota a gota a uma solução da nitropiridina em THF a -78 °C sob uma atmosfera inerte ou de azoto ou de árgon. Após a adição estar coOmpleta, a temperatura da reacção é deixada subir até -20 °C que em seguida é agitada durante aproximadamente 12 h antes de ser extinta com solução aquosa 20% de cloreto de amónio. A reacção é extraída com acetato de etilo e em seguida manipulada de uma maneira típica usando um agente de secagem tal como sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio. Os produtos são geralmente purificados usando cromatografia sobre gel de sílica. Os melhores resultados são geralmente alcançados usando brometo de vinilmagnésio preparado recentemente. Nalguns casos, cloreto de vinilmagnésio pode substituir o brometo de vinilmagnésio.

Passo R A reacção com acetal dimetílico da dimetil-formamida num solvente inerte ou sem diluição sob condições para a formação de precursores Batcho-Leimgruber proporcionará o precursor de ciclização, 33, conforme mostrado. Uma condição típica empregará acetal dimetílico da DMF 20% em DMF aquecido a 105-110 °C. Ainda que se antecipe que o passo funciona como mostrado, a piridina pode ser oxidada ao N-óxido antes da reacção usando um 96 ΡΕ1751161 perácido tal como MCPBA ou um oxidante mais potente tipo ácidos metatrifluorometil ou metanitroperoxibenzóico.

Passo S A redução do grupo nitro usando por exemplo hidrogenação sobre catalisador de Pt/C num solvente tal como MeOH, EtOH ou EtOAc proporcionará o produto ciclizado. Geralmente apenas uma pressão de hidrogénio ligeiramente positiva será requerida (uma corrente) mas podem ser necessárias pressões mais altas (1,5 atm). Alternativamente, a redução pode ser realizada usando dicloreto de estanho e HC1, hidrogenação sobre niquel de Raney ou outros catalisador, ou usando outros métodos para a redução de nitro tal como descrito noutro local neste pedido.

Um outro método possível para a preparação de 5,6-diazaindoles é mostrado no Esquema H.

Esquema H

Passo T Foi mostrado que 1,2,3,4-tetrazinas reagem com pirrole e pirroles substituídos para formarem produtos 5, 6-diazaindole. Esta reacção prossegue através de uma cicloadição [4+2] seguido por uma retrocicloadição [4+2] para libertar gás azoto e uma oxidação subsequente para estabelecer a aromaticidade. Para exemplos representativos, 97 ΡΕ1751161 ver: Z. Seitz, T. Kaempchen, Arch. Pharm., 311 (1978) 728; M Takahashi, H. Ishida, M. Kohmoto, Buli. Chem. Soc. Japan, 49 (1976) 1725; S. C. Benson, C. A. Palabrica, J. K. Snyder, J. Org. Chem., 52 (1987) 4610; J. C. Gonzalez, J. Lobo-Antunes, p. Perez-Lourido, L. Santana, E. Uriate, Synthesis, 4 (2002) 475-478.

Um outro método possível para a preparação de 5, 6-diazaindole com um oxoacetato C-3 é mostrado no Esquema I (P. D. Cook, R. N. Castle, J. Het. Chem., 10 (1973) 551.

Esquema I

Passo U O N-óxido de piperazina de partida será inicialmente nitrado e o grupo nitro resultante em seguida será reduzido sob condições padrão a amina. O cloro será em seguida removido sob condições de hidrogenação. Alternativamente, o cloro pode permanecer na molécula e ser carregado ao longo dos passos subsequentes. Isto permitirá a formação de 4-cloro-5,6-diazaindole. O cloro será em seguida convertido a um grupo metoxi ou amino por deslocamento nucleofílico ou acoplamento assistido catalisado por cobre. 98 ΡΕ1751161

Isto resultará num intermediário que será convertido a moléculas reivindicadas neste pedido via acoplamento de ligação amida previamente descrito.

Passo V A amina poderá em seguida ser funcionalizada com ortoformato de etilo sob condições acidicas para formar uma etoxiimina. Num procedimento típico, a amina e ortoformato de trietilo foram dissolvidos numa solução de DMF e etanol que tinha sido ajustada a pH 1 com cloreto de hidrogénio anidro. A reacção foi em seguida aquecida até 150-160 °C e o etanol foi recolhido por destilação resultando na formação da etoxiimina desejada.

Passo W A desprotonação do grupo metilo seguida por acilação com oxalato de dietilo produzirá um intermediário cetoéster que poderá ser usado para formar 3-oxoacetato--5, 6-diazaindole (Passo X) ou poderá ser usado para fazer um 2-carboxilato-5,6-diazaindole por hidrólise da imina, seguido por condensação da amina a cetona cinco centros afastada.

Passo X O cetoéster poderá em seguida ser ciclizado na etoxiimina sob condições básicas para chegar ao 3-oxoacetato-5, 6-diazaindole. Para formar as moléculas desta reivindicação, piperazina ou piperidonas funcionalizadas poderão ser acopladas ao éster através de reacções padrão de formação de ligação amida. Este esquema geral permitirá também a preparação de outros intermediários 5,6-diazaindole com substituintes R3 e R5 diferentes por deslo- 99 ΡΕ1751161 camento ou acoplamento ao cloro ou deslocamento do metoxi no mesmo ponto na sequência.

Preparações de piperazinas e piperidinas funcio-nalizadas são descritas mais tarde no pedido.

Esquema 15

Passo F1S Pd (0) R4SnR3 ou R4B(OH}2

L<3»« Cl, er, !, OTf, OPO{Oa!qal}2

Passo F15 Conforme mostrado acima no Esquema 15, Passo F15, diazoles substituídos diazindoles substituídos contendo um cloreto, brometo, iodeto, triflato ou fosfonato poderão sofrer reacções de acoplamento com um boronato (reacções tipo Suzuki) ou um estanato para produzirem diazindoles substituídos. Estananos e boronatos são preparados via procedimentos da literatura padrão ou conforme descrito na secção experimental deste pedido. Os diazindoles substituídos podem sofrer acoplamento mediado por metal para proporcionarem compostos de Fórmula I em que R4 é arilo, heteroarilo ou heteroaliciclilo, por exemplo. Os intermediários de bromo ou clorodiazindole (ou triflatos ou iodetos de diazindole) podem sofrer acoplamento tipo Stille com heteroarilestananos conforme mostrado no Esquema 15. As condições para esta reacção são bem conhecidas na técnica e o que se segue são três exemplos de referência: a) V. 100 ΡΕ1751161

Farina, G. P. Roth, "Recent advances in the Stille reaction" in Adv. Met.-Org. Chem, 5 (1996) 1-53; b) V. Farina, V. Krishnamurthy, W. J. Scott, "The Stille reaction" in Org. React., 50 (1997) 1-652 (N.Y.); e c) J. K. Stille, Angew. Client. Int. Ed. Engl., 25 (1986) 508-524. Outras referências para condições de acoplamento gerais estão também na referência por Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed., 1999, John Wiley and Sons, Nova Iorque. Todas estas referências proporcionam numerosas condições à disposição dos peritos na técnica para além dos exemplos específicos proporcionados no Esquema 15 e nas incorporações específicas. Pode ser bem reconhecido que um diazindole-estanano também pode acoplar-se a um haleto ou triflato heterocíclico ou de arilo para construir compostos de Fórmula I. O acoplamento de Suzuki (Norio Miyaura e Akiro Suzuki, Chem. Rev., 95 (1995) 2457) entre um intermediário de triflato, bromo ou cloro-diazaindole e um boronato adequado também poderá ser empregue e alguns exemplos específicos estão contidos neste pedido Os acoplamentos catalisados por paládio de estananos e boronatos entre intermediários cloro-diazaindole são também exequíveis e foram utilizados extensivamente para esta invenção. Os procedimentos preferidos para acoplamento de um cloro-diazaindole e um estanano emprega dioxano, estequiométrico ou um excesso do regente de estanho (até 5 equivalentes), 0,1 a 1 eq de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) em dioxano aquecido durante 5 a 15 h a 110 a 120 °C. Outros solventes tais como DMF, THF, tolueno ou benzeno poderiam ser empregues. Os procedimentos preferidos para o acoplamento de Suzuki de um cloro-diazaindole e um 101 ΡΕ1751161 boronato empregam DMF-água 1:1 como solvente, 2 equivalentes de carbonato de potássio como base estequiométrica ou um excesso do reagente de boro (até 5 equivalentes), 0,1 a 1 eq of tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) aquecido durante 5 a 15 h a 110 até 120 °C. Algumas referências (e as referências presentes) descrevendo catalisadores que são úteis para o acoplamento cloretos de arilo e heteroarilo são: A. F. Littke, C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 122 (17) (2000) 4020-4028; R. S. Varma, K. P. Naicker

Tetrahedron Lett., 40(3) (1999) 439-442; T. I. Wallow, B. M. Novak, J. Org. Chem., 59(77) (1994) 5034-7; S. Buchwald, D. W. Old, J. P. Wolfe, M. Palucki, K. Kamikawa, A.

Chieffi, J. P. Sadighi, R. A. Singer, J. Ahman, Ped. Int. PCT WO 0002887 2000; J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed., 38(23) (1999) 3415; J. P. Wolfe, R. A.

Singer, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 121 (41) (1999) 9550-9561; J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, Angew.

Chem. Int. Ed., 38(16) (1999) 2413-2416; F. Bracher, D.

Hildebrand, Liebigs Ann. Chem., 12 (1992) 1315-1319; e F.

Bracher, D. Hildebrand, Liebigs Ann. Chem., 8 (1993) 837-839.

Alternativamente, o boronato ou estanano poderão potencialmente ser formados no diazindole via métodos conhecidos na técnica e o acoplamento realizado de maneira inversa com halogéneos ou triflatos baseados em arilo ou heteroarilo.

Agentes de boronato ou estanano conhecidos poderão ser ou comprados em fontes comerciais ou preparados 102 ΡΕ1751161 seguindo os documentos revelados. Exemplos adicionais para a preparação de reagentes de estanho ou reagentes boronato estão contidos na secção experimental.

Agentes estanano novos poderão ser preparados a partir de um dos seguintes caminhos.

Esquema Estanho-0 1

Base R3SnCl

Anel aromático-H -» -» Anel aromático-SnBu3

Solvente

Base = LDA, TMP-Li, n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu

Esquema Estanho-02

Base R3SnCl

Anel aromático-Br, I -> -> Anel aromático-SnBu3

Solvente

Base = n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu

Esquema Estanho-03 R3SnCl

Anel aromático-F, Cl, Br, I -> Anel aromático-SnBu3

Solvente

Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu ΡΕ1751161 103

Esquema Estanho-04 R3Sn-SnR3 > Anel aromático-SnBu3

Anel aromático-Cl, Br, I, OTf

Solvente Pd (0)

Solvente = Dioxano, Tolueno R = Me, Bu

Esquema Estanho-05

l__^ NH 0«RsS i

'Anel í Aromáiio:·]..^

Base

Sectiófitoa

Solvente

E = Electrófilo = R'-haleto, R'C0C1, ROCOCl, R'R"NC0C1, RS02C1, R'NCO, R'NS0, R'NCNR"

Solvente = CH2CI2, THF, Éter, DMF R = Me, Bu

Base = NaH, BuLi, LDA, K2C03, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS

Os reagentes boronato são preparados conforme descrito na referência 71. A reacção de reagentes de lítio ou Grignard com boronatos gerados por boratos de trialquilo. Alternativamente, acoplamentos catalisados por paládio de reagentes de alcoxi-diboro ou alquil-diboro com haletos de arilo ou heteroarilo podem proporcionar reagentes de boro para uso em acoplamentos do tipo Suzuki. Algumas condições exemplares para acoplamento de um haleto com (MeO) BB (OMe) 2 utilizam PsCl2 (dppf) , KOAc, DMSO, a 80 °C até a reacção estar completa quando seguida por análise de TLC ou HPLC. 104 ΡΕ1751161

Exemplos relacionados são proporcionados na secção experimental seguinte. Métodos para adição directa de reagentes organometálicos de arilo ou heteroarilo a heterociclos contendo azoto cloro alfa ou os N-óxidos de azoto contendo heterociclos são conhecidos e aplicáveis aos diazindoles. Alguns exemplos são Shiotani et al., J. Heterocyclic Chem., 34 (3) (1997) 901-907; Fourmigue et al., J. Org. Chem., 56(16) (1991) 4858-4864.

Esquema 15aa

R, = Cl, Sr.! bronze de cobre e KCH

Rx = NRzRy onde

Rx é hetefoanSo ou amire, conforme definido peia invenção

bronze de cobre éKOH Rx = NRzRy onde R* è heieroarijo ou amíno oòòfpnrie definido péla invenção

H

JOQCOY

H Rz = NRzRy oride Rx é hstefoànlG ou arnino conforme definido pela invenção

.OOCOV

K2C03 145°Q

bronze de cobre e KOH ΡΕ1751161 105

Cu, KOH

Cl, Br, i, ou OTf H

Esquema 15bb

2. i%C03, MeOH o oh 1. MeOaCCOCI, AICI3 R*

Cl H

(ReH é um heteroarilo ou amina com N-H iivré) H

2. K2CO3, MeOH 1. Me02CCOGI, AIC!3 Exemplo proposto

O

O

OH

Deslocamentos directos para instalar substituin-tes amina ou heteroarilo ligado por N também poderão ser usados para preparar compostos de Fórmula I. Conforme mostrado nos Esquemas 15aa e 15bb, uma mistura de intermediário halo-diazindole, 1-2 equivalentes de pó de cobre, 1-2 equivalentes de carbonato de potássio e 2-30 equivalentes do reagente heterociclico correspondente, com preferência para 10 equivalentes, foi aquecida a 135-160 °C durante 4 a 9 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de papel de filtro. O filtrado foi diluido com metanol e purificado por ou HPLC ou gel de silica. Em muitos casos nenhuma croma-tografia é necessária, o produto pode ser obtido por cristalização com metanol.

Alternativamente, a instalação de aminas ou heteroarilos ligados por N poderá ser realizada por aquecimento de 1 a 40 equivalentes da amina apropriada e um 106 ΡΕ1751161 equivalente do cloreto, brometo ou iodeto de diazindole com bronze de cobre (desde 0,1 a 10 equivalentes (preferivelmente cerca de 2 equivalentes) e desde 1 a 10 equivalentes de hidróxido de potássio finamente pulverizado (preferivelmente cerca de 2 equivalentes). Temperaturas desde 120 °C a 200 °C podem ser empregues, sendo geralmente preferidas 140-160 °C. Para materiais de partida voláteis um reactor vedado pode ser empregue. A reacção será a maioria das vezes aplicável quando o halogéneo a ser deslocado está na posição 7 de um diazindole mas o método pode funcionar quando o haloqéneo está numa posição diferente (posição 4-7 possível). Conforme mostrado acima, a reacção poderá ser empregue em diazindoles não substituídos na posição 3 ou intermediários que contêm o dicarbonilo ou a intacta dicar-bonil-piperazina-ureia ou tioureias contidas em compostos de Fórmula I.

Esquema 16

CHG H 43

Rs « Br, Ϊ

Uma preparação possível de um intermediário aldeído chave, 43, usando um procedimento adaptado do 107 ΡΕ1751161 método de Gilmore et al., Synlett, (1992) 79-80, é mostrado no Esquema 16 acima. O substituinte aldeído é mostrado apenas na posição um a título de clareza, e isto não deverá ser considerado como uma limitação da metodologia. 0 intermediário brometo ou iodeto deverá ser convertido num intermediário aldeído, 43, por troca metal-halogéneo e a reacção subsequente com dimetilformamida num solvente aprótico apropriado. As bases típicas usadas poderão incluir, mas não devem estar limitadas, bases de alquil--lítio tais como n-butil-lítio, sec-butil-lítio ou terc--butil-lítio ou um metal tal como metal lítio. Um solvente aprótico preferido é THF. Tipicamente, a transmetalação deverá ser iniciada a -78 °C e deixada reagir com dimetil-formamida (permitindo à reacção aquecer pode ser requerido para deixar completar a reacção) para proporcionar um aldeído que é elaborado a compostos de Fórmula I. Outros métodos para a introdução de um grupo aldeído para formar intermediários de fórmula 43 incluem reacções de carboni-lação catalisada por metal de diazindoles de bromo, tri-fluorometanossulfonilo ou estanilo adequados.

Conforme mostrado no Esquema 52, as porções HW-R18 podem ser preparadas por numerosos métodos diferentes. Um caminho útil é pela reacção de uma piperazina monoprotegida com um cloreto, brometo, iodeto ou triflato de heteroarilo. Esta reacção é tipicamente realizada a temperaturas elevadas (50 a 250 graus Celsius) num solvente tal como etilenoglicol, DME, dioxano, NMP ou DMF. Uma base 108 ΡΕ1751161 amina terciária tal como trietilamina ou diisopropil-etilamina é tipicamente empregue e usualmente 2 a 4 equivalentes são empregues. Pelo menos 2 equivalentes são usados se for utilizado um sal de HWR18. A piperazina é tipicamente monoprotegida com um grupo BOC visto este material estar comercialmente disponível. A remoção do grupo Boc é tipicamente feita usando HC1 (tipicamente 1 a 6 N) em dioxano para produzir o sal de HCl. TFA pode também ser usado para gerar o sal de TFA. Alternativamente, as condições para acoplamento de heterociclos usando catalisador de cobre discutidas mais cedo no Esquema 12 podem ser usadas para acoplar W a R18 via deslocamento de X em X-R18. Alternativamente, a catálise por paládio na presença de um catalisador bidentado via procedimentos de Buchwald ou o uso de um catalisador de ferrocenilo via métodos de Hartwig poderão ser usados para acoplar a piperazina ao heteroarilo (R ) .

Esquema 52

8oc*W*H

8o^«r

H-Y intermediário 1 X * -Cl, -Br, -I, or -QSCObCib

BocN.

J

Intermediário 2 (sai HCi)

(sal HCi) ΡΕ1751161 109

Esquema 53

Passo E"" TFA CHaCi2

Passo D

DEBPT, {i-Pr)2NEt DMF

* o Passo F"H n 0 r w~h v Q W TE&THtfX « *Cí, -Sr, -i, or -0S(0)2CF3 0 Esquema 53 descreve como uma piperazina protegida pode ser acoplada a Q-COOH via metodologia padrão. As condições para a remoção do grupo de protecção de amina que poderá ser Boc ou outros grupos é a protecção especifica de grupo. Conforme mostrado no Esquema 53, onde tBoc é o grupo de protecção preferido usado para exemplificar a estratégia, as condições padrão para a remoção tais como TFA em diclorometano ou alternativamente HC1 aquoso podem proporcionar a amina livre. A amina livre é acoplada a R heteroaromático usando as condições descritas no Esquema 52 para o Passo F''''.

Esquemas Gerais: 0 Esquema Dl descreve um método possível para a preparação dos compostos descritos por H-W onde Y é 110 ΡΕ1751161 conforme definido na descrição e reivindicações da invenção. Tipicamente, esta metodologia funcionará melhor quando D é um grupo que baixa o PKA dos hidrogénios na porção metileno adjacente. Por exemplo ciano, sulfonilo, amido e semelhantes conforme especificado na reivindicação. Preferivelmente poderiam ser porções arilo ou heteroarilo conforme descritas na reivindicação 1. Poderiam também ser outros grupos descritos na reivindicação 1. Bases alcóxido de álcoois Cl a C4 podem ser utilizadas, mas outras bases tais como dialquilamidetos de litio, sódio ou potássio ou os correspondentes bis(trimetilsilil)amidetos.

Preparação de intermediários:

Esquema Dl

Rta

Nota: conforme mostrado no Esquema Dl, a porção piperazina ou piperidina de Y pode ser substituída conforme definido pela invenção. A título de clareza, são usadas piperazinas ou piperidinas não substituídas nos Esquemas para mantê-las legíveis. É compreendido que poderão ser incorporados substituintes. 0ΡΕ1751161 111

Esquema El

f) 0q>rganonteteileo

2} TM

D 0 = heteroariio, aríio, alqulío Intermediário 1 Organometelíco = Mg83, U, CeC!2, Zn8r

Conforme mostrado no Esquema El, a adição de um regente organometálico a uma cetona pode produzir um intermediário alcoxi terciário que sofre protonação e eliminação catalisada por ácido para formar a desejada dupla ligação. Numerosos reagentes organometálicos cobrem as necessidades conforme mostrado, mas um equivalente extra (pelo menos total de dois) poderá ser necessário para compensar a desprotonação do azoto de amina em muitos casos.

Esquema Fl

Z * PR3, P(0)Ph2; P(0)(o% SíR3, A$R3

Condições de olefinação padrão tais como baseadas em Wittig, Horner Emmons, Petersen ou Arsenic poderão ser usadas para converter a cetona aos produtos desejados. Algumas revisões gerais desta metodologia e instruções para uso estão contidas nas seguintes referências: W. S Wadsworth, Jr., Organic Reactions, W. G. Dauben, Ed., 112 ΡΕ1751161

Wiley, Nova Iorque, 1977, 25, 73; J. E. McMurry, Acct.

Chem. Res.r 16 (1983) 405; M. Cushman, et al., Bioorg. Med. Chem., 10 (2002) 2807. Quando Z=trifenilfosfina, butil- -lítio ou LDA poderão ser usados para gerar o haleto de fósforo em THF e em seguida o haleto reage com a cetona para produzir o produto desejado. Os reagentes à base de fosfinato ou óxido de fosfina poderão ser usados com bases semelhantes ou com metóxido ou etóxido de sódio ou potássio nos solventes de álcool correspondente.

Esquema G1

Esquema Hl

Mefâ! = Snfi3,8{OH}2, Ai% MgBr, e seroeíhaotes 113 ΡΕ1751161

Conforme mostrado acima no Esquema Hl, um cloreto, brometo, iodeto, triflato ou fosfonato sofre reacções de acoplamento com um boronato (reacções do tipo Suzuki). Estananos e boronatos são preparados via procedimentos da literatura padrão ou conforme descrito na secção experimental deste pedido. Os brometos, cloretos, triflatos ou fosfonatos de vinilo podem sofrer acoplamento mediado por metal para proporcionarem compostos de fórmula W-H. Os acoplamentos de Stille ou Suzuki são particularmente úteis. Uma discussão detalhada das referências e melhores condições para estes tipos de acoplamento mediado por metal são descritas mais tarde neste pedido onde a discussão é combinada com a descrição de como estes tipos de reacções podem também ser usados para funcionalizar diazaindoles.

Quando Ar é benzeno, os materiais de partida estão comercialmente disponíveis.

Esquema Jl

% Ar

1} Cataiisádor de Ru, Mo —----- 2) TFA

Alternativamente, os compostos Y-H podem potencialmente ser preparados via metátese de olefina usando catalisadores de ródio altamente activos. 0 material de partida metileno pode ser preparado via metilenação de Wittig simples da cetona precursora que é preparada via 114 ΡΕ1751161 métodos da literatura. A metátese de olefina é preferivelmente realizada usando 1% do catalisador de imida-zoilideno-ruténio-benzilideno descrito na referência seguinte. A reacção é realizada partindo a baixas temperaturas (-40 °C) ou semelhantes. O material metileno de partida é misturado com excesso de olefina (5 a 100 equivalentes) e a temperatura é aumentada até -40 °C. Arnab K. Chatterjee, Daniel P. Sanders, Robert H. Grubbs, "Synthesis of Symmetrical Trisubstituted Olefins by Cross Metathesis" in Organic Letters ACS ASAP.

Referências adicionais são listadas abaixo, as quais mostram condições e substratos adicionais que poderão ser usados com este catalisador. F. Dean Toste, Arnab K. Chatterjee, Robert H. Grubbs, The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, Califórnia Institute of Technology, Pasadena, CA, USA, "Functional group diversity by ruthenium-catalyzed olefin cross-metathesis" in Pure and Applied Chemistry, 74(1) (2002) 7-10. Melanie S. Sanford, Jennifer A. Love, Robert H. Grubbs, Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis Division of Chemistry and Chemical Engineering, Califórnia Institute of Technology, Pasadena, CA, USA, "A Versatile Precursor for the Synthesis of New Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts" in Organometallics, 20(25) (2001), 5314-5318. Tina M. Trnka, Michael W. Day, 115 ΡΕ1751161

Robert H. Grubbs, Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis, Califórnia Institute of Technology, Pasadena, CA, USA., "Olefin metathesis with 1,1-difluoroetilene" in Angewandte Chemie, International Edition, 40(18) (2001) 3441-3444 . O Esquema Kl mostra uma sequência na qual uma piperidona é convertida a uma olefina monofuncionalizada via olefinação de Wittig. A bromação e desidrobromação proporciona um intermediário de brometo de vinilo versátil. Este intermediário é acoplado ao ácido QC(0)C(0)0H com BOPC1 para produzir um composto de fórmula I. Este intermediário é em seguida funcionalizado usando acoplamentos a ou boronatos ou estananos. Condições para estes acoplamentos são descritas neste pedido. 1. HCS-cicxsno

O

OH

Q

Esquema Kl *”<-4 ΑΟΗ#)% / v ......................... - α ^ V'(C nB-jU· TH? R* BOC S. SOPCi / iP%NB / CHCÍ3

(PhtPhPóCh THF, 90° C ου, &8ÍOHíg NaaC03 OfiiSE

O Esquema LI mostra exemplos específicos do Esquema Kl geral que são alguns dos descritos na secção experimental. ΡΕ1751161 116

Esquema LI

PhCHaPPh3 rvBaU,TMF 1.8r2> KgCOs

BOC

2. NaOH aq,; MeOH

1. HCWioxarict 2. BOPCS/iPr2N£i/CHCt3

BQC

Pti«áppí}2Ci2> Na^COs DMe,eo°c

0 Esquema Ml mostra como um brometo de vinilo protegido pode ser convertido a um ácido carboxílico via troca com brometo de litio e reacção com dióxido de carbono. Conforme descrito neste pedido e no que nele se incorpora, os ácidos carboxilicos são excelentes precursores para muitos heterociclos ou amidas. 0 resto do esquema Ml mostra a conversão a oxadiazoles funcionalizados. Outra química descrita neste pedido desenha outros métodos para a conversão de ácidos a grupos de outros compostos da invenção. ΡΕ1751161 117

Esquema Ml

8r-^A (IRwíTB23 R« > R1S BOC 1. n-SuU, THF 2.00¾

HOaC,^A

®π~ΥΪΓ-Ν BOC

B™ EDCS. HOBt, DMF

RHNHN

Ao2OouTRAA, N£:3 (R=H) c R <= H, CHO BOC R « COR1, COR1 y-o

PPtís, aâCCC!3 iPraNEt< MeCN

Nv,>A A N_ <r^0 RlSÍfRy-j^S'^23 RfS V Rjk BOC

1.TFA, DCM

2. sekfo ttxascétim BOPCÍ, DiÊA N*\_

0 Esquema NI delineia um exemplo mais especifico do Esquema Ml.

Esquema Nl

0 Esquema P delineia métodos para a funciona- 118 ΡΕ1751161 lização de brometo de vinilo para instalar grupos D (ou A). Quer um acoplamento de Stille modificado quer um acoplamento mediado por zinco são delineados. Os detalhes destas transformações são discutidos mais tarde na secção sobre acoplamentos de metal.

Esquema P

ÍX .A

DMF, 90° C 80C

BOC

DSnSug Bn-.A R13| R17 1. n-BuLí; ZnCÍ, (Ph3P)4Pd, jTrjJS2· D'f, Pd{Ph3P>4

THF, 80° C 8 « n* 803 0 Esquema Q desenha alguns exemplos específicos do Esquema P.

Esquema Q

0 Esquema R delineia métodos para a funciona-lização de brometo de vinilo para instalar grupos D (ou A). Quer um acoplamento de Stille modificado quer um acoplamento mediado por zinco quer um acoplamento de ácido boró-nico de Suzuki são delineados. Um método para a conversão de brometo de vinilo a iodeto de vinilo é mostrado. Se o brometo de vinilo não conseguir sofrer uma reacção efici- 119 ΡΕ1751161 ente, o iodeto mais reactivo pode ser preparado como melhor parceiro. Os detalhes destas transformações são discutidos mais tarde na secção sobre acoplamentos de metal.

Esquema R

0 Esquema S proporciona exemplos específicos d

Esquema R.

Esquema S

0 Esquema T mostra métodos para a conversã 120 ΡΕ1751161 brometo de vinilo em mais grupos funcionalizados D (ou A). Um intermediário aldeido chave é gerado a partir do brometo de vinilo e pode ser usado para gerar heteroarilos tais como oxazole via reacção com Tosmic.

Esquema T

t. FirBulí, THF 2. £>.MF

HOC

TosMIC, KaCQs MeOH f-o Ar T K Λ Â fM Rl7J Ks *”B 20 f*S R feoó

BOC

O Esquema U mostra como uma hidrazida (gerada a partir do ácido) pode ser usado para preparar oxadiazoles com substituintes diferentes.

Esquema U

HNHN ‘Ád R,s

R^COCS, NBSCOS, H;;0 Rf7-À·'' '"i---Rj, RijP. Q3ÇOOS3 -—-j». _ _ -— -»

. Y. R1COjH. FDCi, HOBT

qiSA, MaGN w eoc R)S BOC R(é

T88-CI, ífTtíáaíote/" ciiOH DíslF v Fth CHjOTBS 800 121 ΡΕ1751161 0 Esquema V proporciona exemplos mais específicos do Esquema U.

Esquema V

0 Esquema W mostra alguns outros métodos para instalação de D (ou A).

BGG

Esquema W

1, n-BuLi, THF 2, ZtUOk 3, AcCl, (Ph3P},,Pd

0 Esquema X mostra um exemplo particular onde um heteroarilo funcionalizado ou neste caso arilo são acoplados e em seguida funcionalização adicional pode ocorrer (neste caso a redução de um éster a um álcool). ΡΕ1751161 - 122 -

Esquema X

0 Esquema Y proporciona exemplos mais específicos do Esquema X.

Esquema Y

Procedimentos para o acoplamento de piperazina amidas a derivados oxoacetilo são descritos nas referências 123 ΡΕ1751161 de Blair, Wang, Wallace, ou Wang 93-95 e 106 respectiva-mente. Além disso, estes pedidos descrevem preparações de heteroarilos métodos para a funcionalização de sistemas heteroaromáticos na presença de oxoacetilamidas. As revelações inteiras em Patente dos E.U.A. 6 469 006 concedida em 22 de Outubro de 2002; Patente dos E.U.A. 6 476 034 concedida em 5 de Novembro de 2 002; Pedido de Patente dos E.U.A. com o Número de Série 10/027 612 apresentado em 19 de Dezembro de 2001, que é uma continuação-em-parte do Número de Série dos E.U.A. 09/888 686 apresentado em 25 de Junho de 2001 (correspondente a PCT WO 02/04440, publicado em 17 de Janeiro de 2002); e Pedido de Patente dos E.U.A. com o Número de Série 10/214 982 apresentado em 7 de Agosto de 2 0 02, o qual é uma continuação-em-parte do Número de Série dos E.U.A. 10/038 306 apresentado em 2 de Janeiro de 2002 (correspondente a PCT WO 02/62423 publicado em 15 de Agosto de 2002) são aqui incorporados por referência. Os procedimentos usados para acoplar ácido diazaindole--oxoacético a piperazina-amidas nestas referências poderão potencialmente ser usados analogamente para formar os compostos desta invenção excepto H-Y são usados em vez das piperazina-benzamidas.

W

VI

O

V 0 W B18

IV O O Esquema 54a desenha um método geral adequado 124 ΡΕ1751161 para a síntese de muitos dos compostos de fórmula I. Conforme mostrado nestes esquemas, um derivado de piperazina protegida adequado, PG-YH, de Fórmula VI (em que PG é um grupo de protecção de amina apropriado) é acilado com um agente de acilação apropriado, R18C(0)L (em que L é um grupo separável adequado) para produzir o derivado de piperazina acilada protegida de Fórmula V. 0 composto V é em seguida desprotegido usando métodos padrão para proporcionar o derivado de piperazina acilado de Fórmula IV. Por exemplo, quando PG representa terciário-butoxi-carbonilo o composto de Fórmula V pode ser desprotegido para proporcionar um composto de Fórmula IV por tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético frio não diluído ou ácido clorídrico aquoso, num solvente apropriado tal como diclorometano. Alternativamente, quando PG representa benzilo, a desprotecção pode ser efectuada por hidrogenação.

Exemplos contendo piperazinas substituídas são preparados usando os procedimentos gerais delineados nos Esquemas 55-38. As piperazinas substituídas ou estão comercialmente disponíveis em Aldrich, Co. ou são preparadas de acordo com procedimentos da literatura (Behun et al. , Refa 88 (a), Esquema 31, eq. 01). A hidrogenação de pirazinas substituídas por alquilo sob 40 a 50 psi de pressão em EtOH produziu piperazinas substituídas. Quando o substituinte era um éster ou amida, os sistemas de pirazina poderiam ser parcialmente reduzidos à tetra-hidropirazina (Rossen et al., Refa 88 (b) , Esquema 55, eq. 02). As piperazinas 125 ΡΕ1751161 substituídas por carbonilo poderiam ser obtidas sob as mesmas condições descritas acima usando dibenzil-pipera-zinas comercialmente disponíveis (Esquema 55, eq. 03).

Esquema 55

H eq. 01 A monobenzilação de piperazinas substituídas simétricas poderá ser alcançada usando um dos sequintes procedimentos (Esquema 57). (a) Tratamento de uma solução de piperazina em ácido acético com cloreto de acetilo produziu a piperazina monobenzoilada desejada (Desai et al., Refa 27, Esquema 57, eq. 04). (b) Piperazinas simé tricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoílo à temperatura ambiente (Wang et al., Refa 89, Esquema 57, eq. 05).

Esquema 57

R" R1<

126 ΡΕ1751161 A monobenzoilação de piperazinas substituídas não simétricas poderá ser alcançada usando um dos seguintes procedimentos (Esquema 57), em que todos os métodos foram exemplificados por piperazinas monoalquil-substituídas. (a) Piperazinas não simétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoílo à temperatura ambiente para produzir uma mistura de dois regioisómeros, os quais puderam ser separadas por cromatografia (Wang et al., Refa 89 e 90 (b) , Esquema 58, eq. 06) ; (b) Ácido benzóico foi convertido ao seu éster de pentafluorofenilo e em seguida outra reacção com 2-alcil-piperazina para proporcionar as mono-benzoilpiperazinas com o grupo benzoílo no azoto menos impedido (Adamczyk et al., Refa 90 (a), Esquema 58, eq. 07); (c) Uma mistura de pipe-razina e benzoato de metilo foi tratada com cloreto de dialcilalumínio em cloreto de metileno durante 2-4 dias para produzir a mono-benzoilpiperazina com o grupo benzoílo no azoto menos impedido (Esquema 58, eq. 08); (d) Piperazinas não simétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio seguido por subsequente adição de cloreto de trietilsililo e cloreto de benzoílo em THF à temperatura ambiente para produzir mono-benzoilpiperazinas com o grupo benzoílo no azoto mais impedido (Wang et al., Refa 90(b), Esquema 58, eq. 09).

''OH ΡΕ1751161

HM

O

,^Α c jX] 127

Esquema 58 1>BuU(2eq.) 2) BzCf» THF n híp d R + B «q. 06 EDAt, DíiSF R X«8z eq. 07 F n m\ R + H!f"S R2AiCf R eq. 08 CHjCig

R X hnX 1} Buy (2 eq.) R BzN'^ 2} rescí, thf l^m 3) BzCS

eq. OS

Intermediários de piperazina poderão ser preparados usando quimica padrão conforme mostrado no Esquema 64.

Esquema 64 1) EDAC/DMAP/DGM

2) TFA/DCM

O

HN NBoo + BQjsC \ /

x. ! X = CH; H

X « CH; U pentafluorofend. X=\ EDAG, DMF ho2c—4 /) —— - X— 2) (R>meíií.pipérazjòa 128 ΡΕ1751161

Esquema 65

Os Passos al6, al7 e al8 abrangem reacções e condições para formação de ligação amida Io, 2o e 3o conforme mostrado no Esquema 65 o que proporciona compostos tais como os de Fórmula 73. Os compostos de fórmula 73 representam intermediários para a preparação de Compostos I ou compostos I dependendo da identidade de T e Y.

As condições de reacção para a formação de ligações amida abrangem quaisquer reagentes que geram um intermediário reactivo para a activação do ácido carboxlico para formação de amida, por exemplo (mas sem constituir limitação) haleto de acilo, a partir de carbodiimida, sal iminio de acilo, anidridos simétricos, anidridos mistos (incluindo anidridos mistos fosfónicos/fosfinicos), ésteres activos (incluindo éster de sililo, éster de metilo e tio-éster) , carbonato de acilo, azoteto de acilo, acilsulfonato e sal iV-fosfónio de aciloxi. A reacção dos ácidos diaza- 129 ΡΕ1751161 indole-carboxilicos com aminas para formar amidas pode ser mediada por condições de formação de ligação amida padrão descritas na técnica. Alguns exemplos para a formação de ligação amida são listados nas referências 41-53 mas esta lista não é limitante. Alguns reagentes de acoplamento de ácido carboxilico a amina que são aplicáveis são EDC, diisopropilcarbodiimida ou outras carbodiimidas, PyBop (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilami-no)fosfónio), hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HBTU). Um método particularmente útil para ácido azaindole-7-carboxílico para reacções amida é o uso de carbonilimidazole como reagente de acoplamento conforme descrito na referência 53. A temperatura desta reacção pode ser mais baixa do que na referência citada, desde 80 °C (ou possivelmente mais baixa) a 150 °C ou mais alta. Um exemplo de condições mais especificas que são provavelmente de sucesso são delineadas no Esquema 66.

Esquema 66

Os quatro métodos gerais seguintes proporcionam uma descrição mais detalhada de procedimentos potencialmente úteis para a preparação de diazindoleindolecarboxami-das e estes métodos poderão potencialmente ser empregues 130 ΡΕ1751161 para a síntese de intermediários 73 úteis para a preparação de compostos I ou para a preparação dos próprios compostos de Fórmula I. Método 1: A uma mistura de um intermediário ácido, tal como 74 (1 eq, 0,48 mmol) uma amina apropriada (4 eq) e DMAP (58 mg, 0,47 mmol) dissolvida em CH2CI2 (1 mL) deverá ser adicionado EDC (90 mg; 0,47 mmol). A mistura resultante deverá ser agitado à temperatura ambiente durante 12 h e em seguida evaporada em vácuo. O resíduo deverá ser dissolvido em MeOH e sujeito a purificação por HPLC de inversão de fases preparativa. Método 2: A uma mistura de uma amina apropriada (4 eq) e HOBT (16 mg; 0,12 mmol) em THF (0,5 mL) poderá ser adicionado um intermediário ácido, tal como 74 (25 mg; 0,06 mmol) e NMM (50 pL; 0,45 mmol), seguido por EDC (23 mg; 0,12 mmol). A mistura reaccional deverá ser agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Os voláteis poderão ser evaporados em vácuo e o resíduo dissolvido em MeOH e sujeito a purificação por HPLC de inversão de fases preparativa. Método 3: A uma mistura de um intermediário ácido, tal como 74 (0,047 mmol), amina (4 eq) e DEPBT (preparado de acordo com H. Li, X. Jiang, Y. Ye, C. Fan, R. Todd, M. Goodman, 131 ΡΕ1751161

Organic Letters, 1 (1999) 91; 21 mg, 0,071 mmol) em DMF (0,5 mL) poderá ser adicionada TEA (0,03 mL, 0,22 mmol). A mistura resultante poderá ser agitada à temperatura ambiente durante 12 h e em seguida diluída com MeOH (2 mL) e purificada por purificação por HPLC de inversão de fases preparativa. Método 4:

Uma mistura de um intermediário ácido tal como 74 (0,074 mmol) e 8,5 mg (0,052 mmol) de 1,1-carbonildiimida-zole em THF anidro (2 mL) poderá ser aquecida ao refluxo sob azoto. Após 2,5 h, 0,052 mmol de amina poderão ser adicionadas e o aquecimento continuado. Após um período adicional de 3~20 h em refluxo, a mistura reaccional deverá ser arrefecida e concentrada em vácuo. O resíduo poderá ser purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar um composto de Fórmula I.

Em aditamento, o ácido carboxílico poderá ser convertido a um cloreto de ácido usando reagentes tais como cloreto de tionilo (puro ou num solvente inerte) ou cloreto de oxalilo num solvente tal como benzeno, tolueno, THF ou CH2CI2. As amidas poderão, alternativamente, ser formadas por reacção do cloreto de ácido com um excesso de amónia, amina primária ou secundária, num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, THF ou CH2C12 ou com quantidades este-quiométricas de aminas na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou uma base tal como piridina ou 2,6-lutidina. Alternativamente, o cloreto de ácido poderá 132 ΡΕ1751161 reagir com uma amina sob condições básicas (usualmente hidróxido de sódio ou potássio) em misturas solventes contendo água e possivelmente um co-solvente miscivel tal como dioxano ou THF. 0 Esquema 25B desenha uma preparação tipica de um cloreto de ácido e derivatização a uma amida de Fórmula I. Adicionalmente, o ácido carboxílico poderá ser convertido a um éster preferivelmente um éster de metilo ou etilo e em seguida reagir com uma amina. 0 éster poderá ser formado por reacção com diazometano ou alternativamente trimetilsilil-diazometano usando condições padrão que são bem conhecidos na técnica. Referências e procedimentos para o uso destas e doutras reacções de formação de éster podem ser encontradas nas referências 52 ou 54 .

Referências adicionais para a formação de amidas a partir de ácidos são: Μ. H. Norman, F. Navas III, J. B. Thompson G. C. Rigdon, J. Med. Client., 39(24) (1996) 4692- 4703; F. Hong, Y.-P. Pang, B. Cusack, E. Richelson, J. Chem. Soc., Parkin Trans 1, 14 (1997) 2083-2088; K. C. Langry, Org. Prep. Proc. Int., 26(4) (1994) 429-438; D. L.

Romero, R. A. Morge, C. Biles, N. Berrios-Pena, P. D. May, J. R. Palmer, P. D. Johnson, H. W. Smith, M. Busso, C.-K. Tan, R. L. Voorman, F. Reusser, I. W. Althaus, K. M. Downey et al., J. Med. Chem., 37 (7) (1994) 999-1014; A.

Bhattacharjee, R. Mukhopadhyay, A. Bhattacharjya, Indian J. Chem., Sect B, 33(7) (1994) 679-682. 133 ΡΕ1751161

Esquema 67

0 Esquema 67 mostra transformações sintéticas possíveis num cloro-diazaindole. 0 Passo F-l do Esquema 31 poderá ser realizado de acordo com os procedimentos seguintes: S. Yamaguchi, M. Yoshida, I. Miyajima, T. Araki, Y. Hirai, J. Heterocycl. Chem., 32 (5) (1995) 1517-1519 em que eles usam 1 eq de cloreto, 1,9 eq de Cu(I)CN, em DMF seco e refluxo durante 48 h. A concentração de cloreto em DMF é preferivelmente 0,0 94 mmol por mL de solvente. Os tempos de reacção de 1-48 h podem ser apropriados dependendo do substrato e temperaturas de reacção entre 80 °C e o refluxo (156 °C) podem ser empregues. Um procedimento alternativo na secção experimental para o Exemplo 12 ocorre via reacção do intermediário cloreto com cianeto de potássio (0,9 a 5 eq, preferivelmente 1,5 eq) num solvente tal como DMF na presença de 4-toluenossulfinato de sódio catalítico a uma temperatura elevada tal como 100 °C durante 3 h. A temperatura de reacção pode variar entre 50 e 200 °C dependendo do substrato e tempo de reacção desde 134 ΡΕ1751161 30 min a 48 h. As reacções podem ser conduzidas num tubo vedado para minimizar o escape de voláteis, se necessário. A transformação do Passo I, a hidrólise do nitrilo ao ácido pode ser realizada usando condições acídicas tais como MeOH e HC1 à temperatura ambiente seguido por aquecimento do imididato intermediário no metanol, o que proporciona o éster de metilo intermediário que pode em seguida ser hidrolisado usando carbonato de potássio MeOH ou LiOH ou KOH em metanol. Este método é preferido para produzir Compostos I intactos. Alternativamente, KOH em etanol ou metanol pode ser utilizado para alcançar esta transformação no Passo I. Outros métodos para estas transformações são bem conhecidos na literatura ou nas referências incorporadas na secção experimental. A transformação do Passo H pode ser usada para produzir directamente carboxamidas não substituídas (R1=R2= hidrogénio) via agitação em ácido sulfúrico concentrado frio ou à temperatura ambiente durante 0,5 a 15 dias. Alternativamente, a agitação com MeOH e HC1 à temperatura ambiente seguida por uma manipulação hidrolítica (água e acetato de etilo ou diclorometano) podem produzir o mesmo produto.

No Passo J, o acoplamento de amida é realizado conforme acima descrito nas discussões para os Esquemas 65 e 66. ΡΕ1751161 135

Química

Geral:

Preparações adicionais de materiais de partida e precursores particularmente aqueles para heteroarilos e carboxamidas apensas e para a construção de piperazinas e alcenil-piperidinas substituídas foram reveladas em numerosas e diferentes PCT e Pedidos/Patentes dos E.U.A. emitidos (Referências 93-95, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113 e 114) e Pedido dos E.U.A. com o Número de série 10/871 931 apresentado em 18 de Junho de 2004, os quais são aqui incorporados por referência.

Todos os dados de Cromatografia Líquida (LC) foram registados num cromatógrafo de LC Shimadzu LC-10AS usando um detector SPD-10AV UV-Vis com dados de Espectrometria de Massa (MS) determinados usando uma

Micromass Platform para LC em modo electrospray. Método LC/MS (identificação do composto) Coluna A: Coluna YMC ODS-A S7 3, 0x50 mm Coluna B: Coluna PHX- -LUNA Cl8 4, 6x30 mm Coluna C: Coluna XTERRA MS Cl8 4 , 6x30 mm Coluna D: Coluna YMC ODS-A Cl8 4 , 6x30 mm Coluna E: Coluna YMC ODS-A C18 4 , 6x33 mm Coluna F: Coluna YMC C18 S5 4,6x50 mm

Coluna G:

Coluna XTERRA C18 S7 3,0x50 mm - 136 - ΡΕ1751161

Coluna H: Coluna YMC Cl8 Si > 4, 6x33 mm Coluna 1 : Coluna YMC ODS-A Cl 8 S 7 3, 0x50 mm Coluna J : Coluna XTERRA C-18 S5 4,6x50 mm Coluna K: Coluna YMC ODS-A Cl 8 4,6x33 mm Coluna L: Coluna Xterra MS Cl 8 5 μΜ 4,6x30 mm Coluna M: Coluna YMC ODS-A Cl 8 S3 4,6x33 mm Coluna N: Coluna XTERRA MS Cl 8 7 μ 3,0x50 mm Coluna 0 : Coluna Fenomenex 10μ 4,6x50 mm Coluna P: Coluna Waters Atlantis 4,6x50 mm C18 5um Coluna Q: Coluna Fenomenex LO 4,6x50 mm C18 Coluna R: Coluna Fenomenex Lina C18 5ym 3,0x50 mm Coluna S : Coluna Fenomenex Cl 8 10μ 3,0x50 mm Condições A Padrão de Jacto de LC (a menos usado de outra maneira)

Gradiente

Solvente A 100% / Solvente B 0% até Solvente A 0% / Solvente B 100%

Tempo de gradiente: Tempo de retenção: Velocidade de fluxo: 2 minutos 1 minuto 5 mL/min

Comprimento de onda do Detector: 220 nm

Solvente A: MeOH 10%/H2O 90%/Ácido trifluoro- acético 0,1%

Solvente B: H20 10%/MeOH 90%/Ácido trifluoro-acético 0,1% ΡΕ1751161 137

Condições B Alternativas de Jacto de LC

Gradiente :

Solvente A 100% / Solvente B 0% até Solvente A 0% / Solvente B 100% 2 minutos

Tempo de gradiente:

Tempo de retenção: 1 minuto

Velocidade de fluxo: 5 mL/min

Comprimento de onda Detector: 220 nm

Solvente A

Solvente B CH3CN 5%/H20 95%/Acetato de amónio

10 mM CH3CN 95%/H20 55%/Acetato de amónio

10 mM

Compostos purificados por HPLC preparativa foram diluidos em MeOH e/ou DMSO (1-2 mL) e purificados usando os métodos seguintes num sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu LC-10A ou num sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu LC-8A com comprimento de onda detector (SPD-10AV UV-VIS) e sistemas solventes (A e B) iguais aos de cima. Método de HPLC Preparativa (isto é, purificação do composto) Método de Purificação: Rampa de Gradiente inicial (B 10%, A 90%) até gradiente final (B 100%, A 0%) ao longo de 20 minutos, mantido durante 3 minutos (B 100%, A 0%) ΡΕ1751161 138

Solvente A:

MeOH 10%/H2O 90%/Ácido trifluoro- acético 0,1%

Solvente B: H2O 10%/MeOH 90%/Ácido trifluoro- acético 0,1%

Coluna:

Coluna YMC C18 S5 20x100 mm

Comprimento de onda Detector: 220 nm

Os materiais de partida podem ser comprados em fontes comerciais ou preparados usando procedimentos da literatura.

O

A uma mistura de hidrocloreto de aminomalonato de dietilo (8,0 g; 47,3 mmol) e (etoximetileno)cianoacetato de etilo (10,0 g; 47,2 mmol) em etanol (60 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução 21% em massa de etóxido de sódio em etanol (62 mL; 165,4 mmol) . A mistura reaccional foi em seguida agitada em refluxo durante 20 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com AcOH (6,75 mL; 118 mmol), concentrada, diluída com H20 (250 mL) e extraída com CHCI3 (3 x 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas, concentradas e purificadas por jorro através de uma almofada de gel de sílica (100 g; EtOAc) para produzir o amino-pirrole 3 (10,2 g; 45,1 mmol; 95%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 11,55 (br s, 139 ΡΕ1751161 1Η), 7,21 (d, J= 4,0, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,21 (q, J= 7,5

Hz, 2H) , 4,18 (q, J = 7,8 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,25 (t, J= 7,8 Hz, 2H); LC/MS: (ES + ) m/z (M-OEt)+ = 181; HPLC Rt = 0,96, coluna N.

Preparaçao de 4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina 7 carboxílicoéster de etilo do ácido 4

Uma mistura de aminopirrole 3 (10,0 g; 44,2 mmol) e acetato de formamidina (13,8 g; 133 mmol) em etanol (100 mL) foi aquecida a 105 °C durante 20 h. A mistura reaccional foi filtrada enquanto ainda quente para recolher sólidos que foram lavados com EtOH. O filtrado foi deixado arrefecer até à temperatura ambiente, filtrado para recolher sólidos que foram lavados com EtOH. Os sólidos combinados fizeram uma pasta com Et20, foram filtrados e secos sob vácuo para produzirem 4,6-diazaindole 4 (6,60 g; 31,9 mmol; 72%) na forma de um sólido amarelo pálido o qual foi usado sem purificação posterior. NMR: (500 MHz, DMSO-dg) δ 7,91 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,17 (s, 2H), 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 208; HPLC Rt = 0,55 min, coluna N. 140 ΡΕ1751161

Preparaçao de éster de etilo do ácido 4 cloro 5H -pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico 5 Q,

CEt 4, 6-Diazaindole 4 (2,74 g; 13,2 mmol) fez uma

pasta em POCI3 (37 mL, 400 mmol) e aquecido a 105 °C durante 3,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida, diluida com Et20 (150 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com EtOAc e Et20 e seco sob vácuo para produzir 7—cloro-4,6—diazaindole 5 (2,48 g; 11,0 mmol, 83%) na forma de um pó amarelo o qual foi usado sem purificação posterior. LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) ~ 226; HPLC

Rt = 0,84 min, coluna N.

Preparação de ácido 4-cloro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7- -carboxílico 6

A uma solução de 7-cloro-4,6-diazaindole 5 (4,0 g; 18 mmol) em THF (90 mL) foi adicionada uma solução de Li0H-H20 (2,5 g, 59 mmol) em H20 (60 mL) . A mistura reaccional foi agitada a 100 °C durante 1 d, concentrada e 141 ΡΕ1751161 recristalizada em H2O (20 mL). Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com H2O e secos sob alto vácuo. O sólido esbranquiçado mostrou ser o sal de litio do ácido diazaindole-carboxílico 6 (quantitativo) , o qual foi usado sem purificação posterior. NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 198; HPLC Rt = 0,47 min, coluna G.

Preparação de cloreto de 4-cloro-5H-pirrolo-[3, 2-d]pirimidina-7-carbonilo 7 O. O .PL ii ^ "Λ í vS '-'H H I H C! α 6 7

Uma solução do sal de litio do ácido diazaindole--carboxílico 6 (1,3 g; 6,6 mmol) em cloreto de tionilo (22 mL, 300 mmol) e benzeno (30 mL) foi aquecida a 105 °C durante 3 h. A reacção foi arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo sólido amarelo claro mostrou ser cloreto de ácido 7 e foi usado sem purificação posterior. O cloreto de ácido 7 foi identificado por extinção com uma pequena quantidade de metanol para fazer o éster de metilo análogo ou com anilina para fazer o amideto de fenilo, cada um dos quais pôde ser verificado por LCMS. Éster de metilo: LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 212; HPLC Rt = 0,90 min, coluna G. Fenilamida: LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 269; HPLC Rt = 1,56 min, coluna G. 142 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 1: 2-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-3-(4-cloro-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-7-il)-3-oxo-propionitrilo (Composto 9)

Exemplo 1 A uma solução de cloreto de ácido 7 (0,5 mmol) e cianometilpiperazina 8 (150 mg, 0,66 mmol) em THF (4 mL) agitando a -35 °C foi lentamente adicionada uma solução de KHMDS 0,5 M em tolueno (3,2 mL, 1,6 mmol). A mistura reaccional foi agitada a - 35 °C durante 1 h, extinta com NaHCC>3 aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por HPLC prep. para produzir o cetociano intermediário 9 (39 mg, 0,96 mmol, 19%) na forma de um sólido amarelo. ^I-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 0,5H) , 8,80 (s, 0,5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,64 (s, 0,5H), 7,50-7,36 (m, 5H) , 4,82-4,77 (m, 1H) 3,80-3,25 (m, 4H) 3, 02-2,55 (m, 4H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 407; HPLC Rt = 0,94 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 2: 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(4-cloro-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-7-il)-etano-1,2-dion (Composto 10) 143 ΡΕ1751161

7

Ο 8

A uma solução de cloreto de ácido 7 (6,6 mmol) e cianometilpiperazina 8 (1,96 g; 8,58 mmol) em THF (45 mL) agitando a -78° C foi lentamente adicionada uma solução de KHMDS 0,5 m em tolueno (42 mL, 21 mmol). A mistura reaccional foi agitada a - 78°°C durante 2 h e em seguida uma solução de ácido peracético 32% em massa em AcOH diluído (12 mL, 57 mmol) foi adicionada e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi extinta com NH4C1 aquoso sat° (150 mL) e agitada com EtOAc (200 mL) . 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com H2O e EtOAc, seco sob vácuo e mostrou ser o dicarbonilo intermediário 10 (813 mg, 2,05 mmol, 24%) na forma de um sólido esbranquiçado. 1H-NMR: (500 MHz, DMS0-d6) δ 13,71 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H), 7,51-7,25 (m, 5H), 3,89-3,20 (m, 8H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 398; HPLC Rt = 0,80 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 3: 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-[4-(3-metil-pirazol-l-il)--5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-etano-1,2-diona (Composto 11) ΡΕ1751161 144

Exemplo 3

Ο Η 11

Num tubo vedado o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol) , 3-metilpirazole (31 mg, 0,38 mmol) e etanol (1 mL) foram combinados e aquecidos até 140°°C com microondas durante 45 min. A reacção foi diluida com MeOH (2 mL) , filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para produzir 11 (36 mg, 0,08 mmol, 65%) na forma de um sólido amarelo claro. 1H-NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,50-7,41 (m, 5H) , 6,50 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 3, 95-3, 45 (m, 8H) , 2,45 (s, 3H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 444; HPLC Rt = 0,97 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 4: 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-[4-(4-metil-pirazol-l-il)— -5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-etano-1,2-diona (Composto 12)

Exemplo 4 145 ΡΕ1751161

Num tubo vedado o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol) , 4-metilpirazole (31 mg, 0,38 mmol) e etanol (1 mL) foram combinados e aquecidos até 140 °C com microondas durante 30 min. A reacção foi diluída com MeOH (2 mL) , filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para produzir 12 (34 mg, 0,08 mmol, 61%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (300 MHz, CDCI3) δ 12,13 (br s), 9,17 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,46-7,36 (m, 5H) , 3, 85-3,55 (m, 8H) , 2,20 (s, 3H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 444; HPLC Rt = 0,97 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 5: 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(4-metoxi-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-7-il)-etano-1,2-diona (Composto 13)

γ o Ph

Exemplo 5 A uma solução de intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol) em MeOH (lmL) foi adicionado KOMe (79 mg, 1,1 mmol) . A reacção foi aquecida a 90 °C durante 0,5 h, arrefecida, diluída com MeOH (2 mL) e H20 (1 mL) e purificada por HPLC preparativa para produzirem 13 (24 mg, 0,06 mmol, 48%) na forma de um sólido branco. ^-NMR; (300 MHz, CD3OD) δ 8,93 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,53-7,40 146 ΡΕ1751161 (m, 5H) , 4,39 (s, 3H) 3, 98-3, 46 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 394; HPLC Rt = 0,79 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 6: 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(4-pirazol-l-il-5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-etano-1,2-diona (Composto 14)

Exemplo 6

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), pirazole (26 mg, 0,38 mmol) e etanol (1 mL) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 45 min. A reacção foi diluída com MeOH (3 mL) , filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para produzir 14 (13 mg, 0,03 mmol, 24%) na forma de um sólido branco. ^-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,87 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,53-7,39 (m, 5H) , 6,69 (s, 1H) , 3, 98-3, 46 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 430; HPLC Rt = 0,95 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 7: 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-[4-(3-metil-[1,2,4]triazol--1-il)-5H-pyirolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-etano-1,2-diona (Composto 15) ΡΕ1751161 147

Exemplo 7

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol) , 3-metil-l, 2,4-triazole (22 mg, 0,38 mmol) e etanol (1 mL) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 45 min. A reacção foi diluída com MeOH/DMF (1:1,3 mL), filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para produzir 15 (9 mg, 0,02 mmol, 17%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (br s, 1H) , 9, 54 (s, 1H), 8, 94 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 5H) , 3,90-3,22 (m, 8H) , 2,53 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 445; HPLC Rt = 0,88 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 8: 1-(4-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)-2-(4-benzoilpiperazin-l-il)etano-l,2-diona (Composto 16)

Num tubo vedado o intermediário de dicarbonilo 148 ΡΕ1751161 10 (50 mg, 0,13 mmol) , 3-metil-l, 2,4-triazole (52 mg, 0,75 mmol) e pó de cobre (16 mg, 0,25 mmol) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 1 h. A reacção foi diluida com MeOH (3 mL), filtrada através de Celite e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para produzirem 16 (3 mg, 0, 007 mmol, 5%) na forma de um sólido amarelo. 1H—NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,52-7,40 (m,

5H) , 4,02-3,44 (m, 8H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 431; HPLC

Rt = 0,82 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 9: Ácido l-{7-[2-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-oxo-acetil]-5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il}-lH-pirazole-3-carboxílico (Composto 17)

Exemplo 9

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (30 mg, 0,076 mmol) e ácido 3-pirazolecarboxilico (26 mg, 0,23 mmol), pó de cobre (10 mg, 0,16 mmol) e K2C03 (52 mg, 0,38 mmol) foram combinados e aquecido a 150 °C com microondas durante 2 h. A reacção foi diluida com MeOH (3 mL), filtrada através de Celite, concentrada, dissolvida 149 ΡΕ1751161 em DMSO e purificada por HPLC preparativa para produzir 17 (5 mg, 0,01 mmol, 14%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (br s, 1H) , 12,55 (br s, 1H) , 8, 98-8, 96 (m, 2H) , 8,71 (s, 1H) , 7,51-7,38 (m, 5H) , 7,13 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 3,90-3,20 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 474; HPLC Rt = 0,76 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 10: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-etoxi-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 18)

Exemplo 10

V

O 1

Ph o 1»

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (30 mg, 0,076 mmol) e ácido 3-pirazolecarboxílico (26 mg, 0,23 mmol), pó de cobre (10 mg, 0,16 mmol) e K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol) em EtOH (1,0 mL) foram combinados e aquecidos a 150 °C com microondas durante 2 h. A reacção foi diluída com MeOH (3 mL) , filtrada através de Celite, concentrada, dissolvida em DMSO e purificada por HPLC preparativa para produzirem 18 (1 mg, 0,002 mmol, 3%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,73 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,57-7,40 (m, 5H), 4,77 (q, J= 7,3 Hz, 2H) , 4,04-3,42 (m, 8H) , 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; 150 ΡΕ1751161 LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 408; HPLC Rt = 0,85 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 11: 1-(4-Acetil-5H-pirrolo[3,2-depirimidin-7-il)-2-(4--benzoilpiperazin-l-il)etano-1,2-diona (Composto 19)

Exemplo 11

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (600 mg, 1,5 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanano

(1,5 mL 4,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (350 mg, 0,30 mmol) e 1,4-dioxano (15 mL) foram combinados e aquecidos a 120 °C com microondas durante 2 h. A mistura reaccional foi dividida e 25% v/v foi concentrada diluída com MeOH/CH2Cl2 (2:1, 1,5 mL) e HC1 aquoso 1 N (0,5 mL) . A reacção foi agitada durante a noite, neutralizada com NaOH aquoso 1 N (0,5 mL) e concentrada. O resíduo foi dissolvida em DMSO, filtrado e purificado por HPLC preparativa para produzirem 19 (79 mg, 0,20 mmol, 53%) na forma de um sólido cor-de-rosa. ^-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,19 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,52-7,40 (m, 5H) , 3,92-3,41 (m, 8H) , 2,80 (s, 3H) ; LC/MS: (ES +) m/z (M+H)+ = 406; HPLC Rt = 0,79 min, coluna N. 151 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 12: 7-(2-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-oxoacetil)-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidina-4- carbonitrilo (Composto 20)

T O 20

Exemplo 12

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (40 mg, 0,10 mmol) , cianeto de potássio (10 mg, 0,15 mmol), 4-toluenossulfinato de sódio (20 mg, 0,11 mmol) e DMF (0,8 mL) foram combinados e aquecido a 100 °C durante 3 h. A mistura de reacção crua foi repartida entre Na2CC>3 aquoso 5% (0,5 mL) e EtOAc (4 mL) . A camada orgânica foi lavada com Na2C03 aquoso 5% (0,7 mL) , concentrada, dissolvida em MeOH/DMSO (3:1,2 mL) e purificada por HPLC preparativa para produzir 20 (10 mg, 0,03 mmol, 26%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-dô) δ 14,16 (br s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 7,52-7,36 (m, 5H), 3, 90-3,28 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 389; HPLC Rt = 0,92 min, coluna P, condições B.

Preparação do Exemplo 13: 1-(7-(2-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-oxoacetil)-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-lH-pirazole-3--carboxamida (Composto 21) ΡΕ1751161 152

Exemplo 13

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), N,N-dimetil-lH-pirazole-3-carboxamida (53 mg, 0,38 mmol), cobre (0) (10 mg) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecido a 150 °C com microondas durante 2h. A mistura reaccional foi concentrada, diluida com MeOH e DMSO, filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 21 (2,3 mg, 0, 005 mmol, 4%) na forma de um sólido amarelo. ^-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8, 94-8, 87 (m, 2H) , 8,59 (s, 1H) , 7,56-7,36 (m, 5H) , 6,94 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 4,07- 3,43 (m, 8H) , 3,29 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 501; HPLC Rt = 1,16 min, coluna N.

Preparação do Exemplo 14: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(3-(l-metilpiperazina-4--carbonil)-lH-pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)etano-1,2-diona (Composto 22)

Exemplo 14 153 ΡΕ1751161 Ácido carboxílico 17 (34 mg, 0,73 mmol), N-metil-piperazina (15 mg, 0,15 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,13 mL, 94 mg, 0,73 mmol) e cloreto bis (2-oxo-3-oxazoli-dinil)fosfinico (41 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (0,5 mL) e agitados durante 20 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluída com MeOH (1,7 mL) filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 22 (41 mg, 0,73 mmol, 99%) na forma de um sólido branco. ^-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,54-7,37 (m, 5H) , 6,98 (d, J= 2,8

Hz, 1H) , 4,06-3,12 (m, 16H), 2,97 (s, 3H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 556; HPLC Rt = 1,03 min, coluna P, condições B.

Preparação do Exemplo 15: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(3-fenil-lH-pirazol-l-il)--5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 23)

Num tubo vedado, 10 (50 mg, 0,13 mmo1), 0,56 mmol) e 1,4-dioxano o intermediário de dicarbonilo 3-fenil-lH-pirazole (80 mg, (2,5 mL) foram combinados e 154 ΡΕ1751161 aquecidos a 170 °C com microondas durante 20 min. A reacção foi concentrada e triturada com MeOH (3 mL) . Os sólidos resultantes foram lavados com MeOH e com Et20 para produzirem 23 (33 mg, 0,07 mmol, 50%) na forma de um sólido acastanhado. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 12,42 (br s, 1H) , 8, 95 (d, J = 2 , 8 Hz, 1H) , 8,92 (s, 1H), 8,57 (br d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8, 27 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , , 7,55 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H) , 7, 48 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,51-7,38 (m, 5H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 3,92-3,21 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) + = 505; HPLC Rt = 1,40 min, coluna Q, condições B.

Preparação do Exemplo 16: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(3-fluorofenil)-1H--pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano--1,2-diona (Composto 24)

Exemplo 16

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(4-fluorofenil)-lH-pirazole (150 mg, 0,93 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL) foram combinados e aquecidos a 160 °C com microondas durante 20 min. A reacção foi concentrada, diluida com MeOH (3 mL), neutralizada com 155 ΡΕ1751161

NaHC03 aquoso saturado e 24 (15 mg, 0,03 mmol, 22%) foi recolhido por filtração na forma de um sólido acastanhado. 1H-NMR: (500 MHz, DMS0-d6) δ 12,48 (br s, 1H) , 8,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,91 (S, 1H), 8,58 (br s, 1H) , 8,34 (dd, 7 = 8,7,5,6 Hz, 2H) , 7,50-7,39 (m, 5H), 7,88 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 7, 80 (d, J = = 2,8 Hz, 1H) , 3,91-3,23 (m, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 524; HPLC Rt = 1/42 min, coluna Q, condições B.

Preparação do Exemplo 17: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(3-(4-metoxifenil)-1H--pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2— -diona (Composto 25)

Exemplo 17

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(4-metoxifenil)-lH-pirazole (105 mg, 0,60 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 mL) foram combinados e aquecidos a 170 °C com microondas durante 20 min. A reacção foi concentrada e triturada com MeOH (3 mL) . Os sólidos resultantes foram lavados com MeOH e com Et20 para produzirem 25 (43 mg, 0,08 mmol, 61 %) na forma de um sólido acastanhado. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 12,41 (br 156 ΡΕ1751161 s, 1H) , 8,91 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,55 (br d, J = 3,4 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51-7,39 (m, 5H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92-3,21 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 535; HPLC Rt = 1,40 min, coluna Q, condições B.

Preparação do Exemplo 18: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(3-(2-metoxifenil)-1H--pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2- -diona (Composto 26)

Exemplo 18

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (51 mg, 0,13 mmol), 3-(2-metoxifenil)-lH-pirazole (109 mg, 0,60 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL) foram combinados e aquecidos a 170 °C com microondas durante 20 min. A reacção foi concentrada e triturada com MeOH (3 mL) . Os sólidos resultantes foram lavados com MeOH e com Et20 para produzirem 26 (32 mg, 0,06 mmol, 47%) na forma de sólido acastanhado. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 12,34 (br s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,55 (br d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,47 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 157 ΡΕ1751161 1Η) , 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J= 7,8, 7,0 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,91-3,23 (m, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 535; HPLC Rt = 1,42 min, coluna Q, condições B.

Preparação do Exemplo 19: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)—2—(4-(3-(3-(trifluorometil)-fenil)-lH-pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)etano-1,2-diona (Composto 27)

Exemplo 19

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H- -pirazole (150 mg, 0,70 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL) foram combinados e aquecidos a 160 °C com microondas durante 20 min. A reacção foi concentrada, dissolvida em MeOH (3 mL) e purificada por HPLC preparativa para produzir 27 (34 mg, 0,06 mmol, 46%) na forma de um sólido branco. 1H—NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (br s, 1H) , 9,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,62 (d, J= 7,9

Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,83 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,52-7,36 (m, 5H) , 7,47 (d, J = 2,8

Hz, 1H), 3,90-3,25 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = HPLC Rt = 1,77 min, coluna Q, condições B. 574; 158 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 20: 1-(4-(1H-1,2,4-Triazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)-2-(4-benzoilpiperazin-l-il)etano-1,2-diona (Composto 28)

Exemplo 20

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol) , 1,2,4-triazole (26 mg, 0,44 mmol) , cobre (0) (8 mg, 0,13 mmol), K2C03 (23 mg, 0,17 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 6 h. A mistura reaccional foi diluida com MeOH/CH2Cl2 (1:1,2 mL), filtrada, concentrada, dissolvida em MeOH/DMSO (5:4, 1,8 mL) e purificada por HPLC preparativa. O sólido amarelo resultante foi triturado com MeOH para produzir 28 (15 mg, 0,03 mmol, 28%) na forma de um sólido amarelo claro. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 12,95 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,56 (br s, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H) , 3, 92-3,23 (m, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 431; HPLC Rt = 0,98 min, coluna C.

Preparação do Exemplo 21: 1-(4-(1H-1,2,3-Triazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)-2-(4-benzoilpiperazin-l-il)etano-1,2-diona (Composto 29) 159 ΡΕ1751161 ο

29

Exemplo 21

GN

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (60 mg, 0,15 mmol) e 1,2,3-triazole (95 mg, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foram combinados e aquecidos a 170 °C com microondas durante 20 min. A reacção foi concentrada e o resíduo foi triturado com MeOH para produzir 29 (10 mg, 0,023 mmol, 16%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,08 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,57-7,41 (m, 5H) , 4,08-3, 43 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 431; HPLC Rt = 0,95 min, coluna O, condições B.

Preparação do Exemplo 22: 1-(4-(lH-Pirazol-3-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2--(4-benzoilpiperazin-l-il)etano-1,2-diona (Composto 30)

Exemplo 22

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(tributilestanil)pirazole (188 mg 160 ΡΕ1751161 0,52 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (72 mg, 0,06 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 110 °C com microondas durante 1 h. A mistura reaccional foi diluida com MeOH/CH2Cl2 (1:1,2 mL) e filtrada para recolher sólidos. Os sólidos foram dissolvidos em DMSO e purificados por HPLC preparativa para produzirem 30 (28 mg, 0,07 mmo1, 52%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 13,63 (br s, 1H), 12,41 (s, 1H), 9, 03 (s , 1H) , 8,44 (d, J = 2,3 : Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,50- -7,37 (m, 5H), 7,13 (d, . J = 1,8

Hz, 1H), 3,90-3,23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 430; HPLC Rt = 0,87 min, coluna R, condições B.

Preparação do Exemplo 23: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(3-metilisoxazol-5-il)-5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 31)

Exemplo 23

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metil-5-(tributilestanil)isoxazole (141 mg, 0,38 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg, 0,03 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL) foram combinados e aquecidos a 110 °C com microondas durante 2 h, e em seguida aquecidos a 120 °C durante 2 h. A reacção foi repetida 161 ΡΕ1751161 conforme acima descrito e a solução reaccional foi aquecida a 110 °C com microondas durante 5 h. As duas reacções foram combinados, diluídas com MeOH/DMSO, filtradas e purificadas por HPLC preparativa. O sólido amarelo resultante foi triturado com MeOH para produzir 31 (4 mg, 0,008 mmol, 3%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,11 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,56-7,42 (m, 5H) , 7,27 (s, 1H) , 4, 06- 3, 45 (m, 8H) , 2,47 (s, 3H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 445; HPLC Rt = 1,23 min, coluna L.

Preparação do Exemplo 24: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 32)

Exemplo 24

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 2-(tributilestanil)piridina (140 mg, 0,38 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg, 0,03 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 110 °C com microondas durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluída com MeOH, filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 32 (8 mg, 0,02 mmol, 14%) na forma de um sólido ceroso. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,15- 9,10 (m, 1H) , 8,89 (br s, 1H) 162 ΡΕ1751161 1H) , 8H) ; P. 8,70 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8, 09-8,05 (m, 7,61-7,55 (m, 1H) , 7,54-7,37 (m, 5H) , 4,05-3,42 (m, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; HPLC Rt = 1,54 min, coluna

Preparação do Exemplo 25: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(piridin-3-il)-5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 33)

O «1

Exemplo 25

« Y 33

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(tributilestanil)piridina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (40 mg, 0,03 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 130 °C durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada até à secura e repartida entre EtOAc (5mL) e NaHCCd aquoso saturado com fluoreto de césio. A suspensão bifásica foi filtrada, separada e a camada aquosa foi concentrada até à secura. O resíduo foi diluído com MeOH (2 mL) e DMSO (0,5 mL) , filtrado e purificado por HPLC preparativa para produzir 33 (7 mg, 0,02 mmol, 12%) na forma de um sólido amarelo. ^-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,41 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,96 (d, J= 5,5 Hz, 1H) , 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,05 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 1H) , 7,56-7,42 (m, 5H) , 4,10-3,43 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 441; HPLC Rt = 0,92 min, coluna S. 163 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 26: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-piridin-4-il)-5H--pirrolo[3,2-dpirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 34)

T Ph O

Exemplo 26

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-(tributilestanil)piridina (140 mg, 0,38 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg,

0,03 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 110 °C com microondas durante 2 h, e em seguida a 120 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluida com MeOH/DMSO, filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 34 (22 mg, 0,08 mmol, 38%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,24 (s, 1H), 9,04 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,57-7,40 (m, 5H) , 4,12-3,44 (m, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; HPLC Rt = 0,78 min, coluna L.

Preparação do Exemplo 27: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-pirazin-2-il)-5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 35) ΡΕ1751161 164 p

Exemplo 27

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 2-(tributilestanil)pirazina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg,

0,03 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 120 °C com microondas durante 2h, e em seguida a 130 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada até à secura, diluida com MeOH (2,5 mL) e DMSO (0,5 mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativa. O sólido amarelo resultante foi triturado com MeOH para produzir 35 (8 mg, 0,02 mmol, 15%) na forma de um sólido amarelo claro. 1H—NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (br s, 1H) , 9,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,93 (dd, J= 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,64 (br s, 1H) , 7,53- 7,35 (m, 5H), 3,96-3,21 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 442; HPLC

Rt = 1,15 min, coluna S.

Preparação do Exemplo 28: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(pirimidin-5-il)-5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 36) o

Exemplo 28 165 ΡΕ1751161

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 5-(tributilestanil)pirimidina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg, 0,03 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 130 °C com microondas durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluida com MeOH/DMSO, filtrada e purificada por HPLC preparativa. O sólido laranja resultante foi triturado com acetona para produzir 36 (36,3 mg, 0,08 mmol, 63%) na forma de um sólido amarelo. 1H—NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (br s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 9,41 (s, 2H) , 9,18 (s 1H) , 7,52-7,39 (m, 5H) , 3,91-3,24 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 442; HPLC Rt = 0,90 min, coluna S.

Preparação do Exemplo 29: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(piridazin-4-il)—5H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-l,2-diona (Composto 37)

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-(tributilestanil)piridazina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg, 0,03 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados 166 ΡΕ1751161 e aquecidos a 130 °C com microondas durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluida com MeOH, filtrada e purificada por HPLC preparativa. O óleo preto resultante foi repurificado por HPLC preparativa e o sólido amarelo resultante foi triturado com acetona para produzir 37 (18,7 mg, 0,04 mmol, 33%) na forma de um sólido esbranquiçado. 1H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) δ 13,48 (br s, 1H) , 9,82 (br s, 1H) , 9,54 (dd, J= 5,2, 1,1 Hz, 1H) , 9,22 (s 1H) , 8,85 (br s, 1H) , 8,29 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,54-7,37 (m, 5H) , 3,91-3,25 (m, 8H) ; LC/MS: (ES +) m/z (M+H)+ = 442; HPLC Rt = 0,89 min, coluna S.

Preparação de 2-(4-isoquinolin-l-il)piperazin-l-il)- acetonitrilo 38

A uma solução de 1-(piperazin-l-il)isoquinolina (459 mg, 2,15 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada NEt3 (3,6 mL, 27 mmol) e cloroacetonitrilo (1,8 mL, 28 mmol) e a reacção foi agitada 3 h. A mistura reaccional foi filtrada, concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia sobre gel de silica (Biotage 25-short, EtOAc 25%/hexanos até EtOAc 100%//hex) para produzir 38 (188 mg, 0,75 mmol, 35%) na forma de um sólido branco. LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) + = 253; HPLC Rt = 1,23 min, coluna Q, condições B. 167 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 30: 1-(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-(iso-quinolin-l-il)piperazin-l-il)etano-1,2-diona (Composto 39)

33 A uma pasta de cloreto de ácido intermediário 7 (115 mg, 0,53 mmol) e 2-(4-(isoquinolin-l-il)piperazin-1-il) acetonitrilo 38 (188 mg, 0,75 mmol) em THF (5 mL) , a -78 °C, foi adicionado KHMDS 0,5 M em tolueno (3,4 mL, 1,7 mmol) . A reacção foi agitada durante 2 h e a presença da cianocetona desejada intermediária foi verificada por LCMS. Uma solução de ácido peracético 32% em ácido acético aquoso diluído (0,5 mL, 2,4 mmol) foi adicionada e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (10 mL) e NH4C1 aquoso saturado (10 mL) e filtrada. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por HPLC preparativa para produzir 39 (102 mg, 0,24 mmol, 45%) na forma de um sólido amarelo claro. NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,84 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8, 06 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 6,7Hz, 1H) , 7,83 (dd, 7 = 7,6, 7,2 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 168 ΡΕ1751161 6,7Ηζ, 1Η) , 4,20-3,79 (m, 8Η); LC/MS: (ES +) m/z (M+H)+ = 421; HPLC Rt = 0,83 min, coluna S.

Preparação do Exemplo 31: 1-(4-(Isoquinolin-l-il)piperazin-l-il)-2-(4-(pirazin-2-il)--5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 40)

Exemplo 31

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 39 (40 mg, 0,10 mmol), 2-(tributilestanil)pirazina (105 mg, 0,28 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg, 0,03 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 130 °C com microondas durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com MeOH (1 mL) e DMSO (1 mL) , filtrada através de Celite e purificada por HPLC preparativa para produzir 40 (12 mg, 0,03 mmol, 27%) na f 0 rma de um sólido amare :l0 . 1H—NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,8 5 (s r 1H) , 9,21 (s, 1H), 8, 93 (br s, 1H), 8,83 (d, J = = 2, 4 Hz r 1H) , 8,72 (s, 1H), 8 ,42 (d, J = 8, 9 H :z, ih) , 8,09 (d, J = 7, 9 Hz , 1H), 8,05 (dd, J = - 8,0, 7,0 Hz , 1H), 7,87 (dd, J = 8, 9, 8 , 0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,66 (d , J = 6, 7 Hz, 1H) , 4,24-4,20 (m, 2H) , 4,14-4, 04 (m, 2H) , 3, 99 - 3, 91 (m, 4H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) + = 465 ; HPLC Rt = 0,92 min, coluna C. 169 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 32: 1-(4-(lH-Pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)—2— -(4-(isoquinolin-l-il)piperazin-l-il)etano-1,2-diona (Composto 41)

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 39 (41 mg, 0,10 mmol) , pirazole (26 mg, 0,38 mmol) , cobre (0) (10 mg) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 50 min. A mistura reaccional foi diluida com MeOH (1 mL) e DMSO (1 mL) , filtrada através de Celite e purificada por HPLC preparativa para produzir 41 (11 mg, 0,02 mmol, 23%) na forma de um sólido amarelo claro. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD)

δ 8, 90 (b r s, 1H) , 8, 85 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8, 61 (s, 1H) , 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 7, 9 Hz r 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8, 04 (dd , J = 7,6, 7,3 Hz, 1H) , 7,89' -7, 85 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 7,0 Hz r 1H) , 6, 72 (dd, J = 2, 5, 1, 6 Hz, 1H), 4,22- 4,18 (m, 2H) , 4, 12 -4, 07 (m, 2H) , 3, 97 -3 ,8 9 (m , 4H); LC/MS: (ES + ) m/ z (M+H)+ = 453; HPLC

Rt = 0,97 min, coluna S. 170 ΡΕ1751161

Preparação de 2- (1-(cianometil)piperidin-4-ilideno)-2- fenilacetonitrilo 42

A uma solução de 2-fenil-2-(piperidin-4-ilideno)- acetonitrilo (6,8 g; 34 mmol) em THF (150 mL) foi adicionada NEt3 (40 mL, 300 mmol) e cloroacetonitrilo (20 mL, 315 mmol) e a reacção foi agitada 16 h. Os precipitados foram separados por filtração e o filtrado concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (Biotage 40-short, EtOAc 20%/Hex até EtOAc 50%/Hex) para produzir 42 (1,7 g; 7,2 mmol, 21%) na forma de um sólido amarelo ceroso. 1H-NMR: (500 MHz, CDCI3) δ 7,44-7,34 (m, 3H) , 7,30-7,27 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 2,96 (t, J= 5,3 Hz, 2H) , 2,90 (t, J= 5,3 Hz, 2H) , 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 238; HPLC Rt = 1,33 min, coluna O, condições B.

Preparação do Exemplo 33: 2-(1-(2-(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2--oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo (Composto 43) o

Exemplo 33 43 171 ΡΕ1751161 A uma pasta de cloreto de ácido intermediário 7 (100 mg, 0,46 mmol) e fenilcianoalceno intermediário 42 (143 mg, 0,60 mmol) em THF (4 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de KHMDS 0,5 M em tolueno (3,0 mL, 1,5 mmol). A reacção foi agitada durante 2 h e a presença da cianocetona desejada intermediária foi verificada por LCMS. Uma solução de ácido peracético 32% em ácido acético aquoso diluido (0,44 mL, 2,1 mmol) foi adicionada à mistura reaccional e em seguida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (15 mL) e NH4C1 aquoso saturado (10 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa e o sólido amarelo resultante foi triturado com MeOH para produzir 43 (18,6 mg, 0,04 mmol, 10%) na forma de um sólido branco. 1H—NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H) , 8,85 (s, 0,5H), 8,84 (s, 0,5H) , 8 ,79 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 7,54-7,30 (m, 5H) , 3, 86 (t, J = = 5, 8 Hz, 1H) , 3,70 (t, J - = 5 , 8 Hz, 1H) , 3,56 (t, J = 5, 8 Hz , 1H) , 3,38 (t, J = 5,8 Hz , 1H), 2, 93 (t, J = 5 ,8 Hz, 1H) , 2, 65 (t, J = 5 , 8 Hz, 1H) , 2, 63 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 2 ,36 (t, , J = 5, 8 Hz, 1H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) + _ 406, ; HPLC Rt = 1,28 min, coluna S .

Preparação do Exemplo 34: 2-(1-(2-Oxo-2-(4-(pirimidin-5-il)-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il)acetil)piperidin-4-ilideno)-2--fenilacetonitrilo (Composto 44) ΡΕ1751161 172 Ο, Ο

Exemplo 34

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 33 (30 mg, 0,074 mmol), 5-(tributilestanil)pirimidina (82 mg, 0,22 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (20 mg, 0,02 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 130 °C com microondas durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com MeOH/DMSO, filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 44 (8 mg, 0,02 mmol, 30%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,47 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 9,40 (s, 0,5H), 9,39 (s, 0,5H) , 9,19 (s, 0,5H) , 9,18 (s, 0,5H), 8,72 (s, 0,5H), 8,69 (s, 0,5H), 7,53-7,31 (m, 5H) , 4,02 (dd, J = 6,1,5,8

Hz, 1H) , 3,84 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H) , 3,75 (dd, J= 5,8, 5.8 Hz, 1H) , 3,57 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H) , 3,07 (dd, J = 6.1.5.8 Hz, 1H) , 2,86 (dd, J= 5,8, 5,8 Hz, 1H) , 2,74 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H) , 2,54 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 450; HPLC Rt = 1,48 min, coluna O.

Preparação de 2- (4-((1, 3,4-oxadiazol-2-il) (fenil)metileno)piperidin-l-ilacetonitrilo 45

O m 173 ΡΕ1751161 4-((1,3,4-Oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperi-dina-l-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,29 mmol) foi diluida com 4 M HC1 em 1,4-dioxano (1,2 mL, 4,8 mmol) e agitada 1 h. A reacção foi concentrada e o resíduo diluído com THF (1,5 mL) , trietilamina (0,5 mL, 3,8 mmol) e cloroacetonitrilo (0,25 mL, 3,9 mmol). A reacção foi agitada 3 d, concentrada, diluída com MeOH, filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 45 (43 mg, 0,15 mmol, 53%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, CDCls) δ 8,27 (s, 1H) , 7,41-7,31 (m, 3H) , 7,20-7,16 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,02 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,75 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,61 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,39 (t, J = 5,8 Hz, 2H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 281; HPLC Rt = 0,97 min, coluna G, condições B.

Preparação do Exemplo 35: 1-(4-((1,3,4—Oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-l--il)-2-(4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 46)

Exemplo 35

A uma pasta de cloreto de ácido intermediário 7 (600 mg, 2,8 mmol) e 2-(4-((1,3,4-oxadiazol-2-il)(fenil)-metileno)piperidin-l-il)acetonitrilo 45 (800 mg, 2,9 mmol) em THF (5 mL), a -78 °C foi adicionada uma solução de KHMDS 174 ΡΕ1751161 0,5 M em tolueno (17,2 mL, 8,6 mmol). A reacção foi agitada durante 2 h. Uma solução de ácido peracético 32% em ácido acético aquoso diluído (2,8 mL, 13 mmol) foi adicionado e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 h. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (30 mL) e água salgada (25 mL) e filtrada. As camadas foram separadas e a camada orgânica concentrada. 0 resíduo foi triturado com Et20 para produzir 46 (340 mg, 0,76 mmol, 27%) na forma de um sólido laranja/amarelo. 1H—NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H) , 9,17 (s, 0,5H), 9, 10 (s, 0, 5H) , 8 ,83 (s, 0,5H), 8, 82 (s, 0,5H) , 8,76 (s, 0,5H), 8 ,74 (s, 0, 5H), 7, 49-7, 15 (m, - 5H), 3,80 (t, J = 5, 8 Hz, 1H) , 3, 71 (t, J = 5, , 8 Hz , 1H) , 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 3,4 0 (' t, J = 5,8 Hz , 1H) , 3, 02 (t, J = 5,8 Hz, 1 H) , 2,75 (t, J = = 5,8Hz , 1H), 2,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 5, 8 Hz, 1H) ; LC/MS: (ES + ) m/ z (M+H) + = 449; HPLC Rt = 1,10 min, coluna P, condições B.

Preparação do Exemplo 36: 1-(4-((1,3,4-Oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-1--il)-2-(4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Composto 47)

Exemplo 36

Num tubo vedado o intermediário de dicarbonilo 175 ΡΕ1751161 46 (30 mg, 0,07 mmol) , 1,2,4-triazole (28 mg, 0,41 mmol) , cobre (0) (8 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (20 mg, 0,14 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com MeOH/DMSO (2:3,1 mL) e purificada por HPLC preparativa para produzir 47 (4 mg, 0,008 mmol, 12%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9,62 (s, 0,5H), 9, 62 (s , 0, 5H) , 8,87 (s, 0,5H) , 8, 79 ( s, 0, 5H) , 8, 60 (s, 0,5H), 8, .58 (S, 0,5H) , 8,44 (s, 0, 5H) , 8,43 (s, 0,5H), 7,48-7 ,14 (m, 6H) , 3, 95 (dd, J = 6,1 ,5,8 Hz, 1H) , 3, 83 (dd, J = : 6,1, 5, 8 Hz, 1H) , 3,68 (dd, J = 6,1 , 5,5 Hz, 1H) , 3,58 (dd , J = 5, 8 , 5, 8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = : 6,1, 5, 8 Hz, 1H) , 2,90 (dd, J = 6,1 , 5,5 Hz, 1H), 2 :, 61 (dd, J = 6,1, 5, 8 Hz, 1H), 2,42 (dd, , J = 6,1 , 5,5 Hz, 1H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 4 82; HPLC Rt = 1, 13 min, coluna P, condições B.

Preparação do Exemplo 37: 1-(4-((1,3,4-Oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-l--il)-2-(4-(lH-pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)etano-1,2-diona (Composto 48)

Exemplo 37

Num tubo vedado o intermediário de dicarbonilo 176 ΡΕ1751161 46 (30 mg, 0,07 mmol) , pirazole (34 mg, 0,5 mmol) e 1,4-

-dioxano (0,7 mL) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 50 min. A mistura reaccional foi diluída com MeOH/DMSO (1:1, 1,2 mL) e purificada por HPLC preparativa para produzir 48 (10 mg, 0,02 mmol, 32%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,86 (s, 1H) , 8,85 (s, 0,5H) , 8,82 (d, J= 2,8 Hz, 0,5H), 8,81 (d, J= 2,8 Hz, 0,5H) , 8,79 (s, 0,5H), 8,53 (s, 0,5H), 8,51 (s, 0,5H) , 8,04 (d, J= 1,5 Hz, 0,5H), 8,03 (d, J= 1,5 Hz, 0,5H), 7,46-7,16 (m, 5H) , 6,71-6,67 (m, 1H) , 3,94 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1), 3,81 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H) , 3,69 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H) , 3,57 (dd, J= 5,8, 5,8 Hz, 1H) , 3,08 (dd, J= 5,8, 5,8 Hz, 1H) , 2,91 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H) , 2,59 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H) , 2,43 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 481; HPLC Rt = 1,27 min, coluna P, condições B.

Preparação de etilo 4- (lH-pirazol-l-il)-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato 49

Num tubo vedado cloreto de 4-cloro-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidina-7-carbonilo 5 (2,0 g; 8,9 mmol), pirazole (1,8 g; 26,5 mmol) e 1,4 dioxano (10 mL) foram aquecidos a 138 °C durante 2 h. No arrefecimento até à temperatura 177 ΡΕ1751161 ambiente formou-se um precipitado que foi recolhido e lavado com NaHCCb aquoso saturado e éter dietilico para produzir 49 (340 mg, 1,3 mmol) na forma de um sólido branco. O filtrado foi tratado com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e o precipitado resultante foi lavado com NaHCCh aquoso saturado e éter dietilico para produzir 49 adicional (2,0 g; 7,8 mmol, rendimento total de 99%) . 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,99 (br s, 1H) , 8,78 (br s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,06 (br s, 1H) , 6,72 (br s, 1H) , 4,30 (q, J= 7,0

Hz, 2H) , 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 3H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) + = 258; HPLC Rt = 1,20 min, coluna L.

Preparação de ácido 4-(lH-pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico 50

A uma solução de 4-(ΙΗ-pirazol-l-il)-5H-pirrolo-[3,2 — d]pirimidina-7-carboxilato 49 (2,0 g; 7,8 mmol) em THF (45 mL) foi adicionada uma solução de Li0H-H20 (1,3 g; 31 mmol) em H20 (30 mL) e a reacção foi agitada a 100 °C durante 16 h. Li0H-H20 adicional (2,0 g; 48 mmol) foi adicionado, o aquecimento continuou durante 2 h, MeOH foi adicionado (10 mL) e o aquecimento continuou a 100 °C durante 1 d. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada, concentrada até ~20% do volume e neutralizada com gelo e 178 ΡΕ1751161 HCl conc. O precipitado branco que se formou foi recolhido por filtração e lavado com água salgada, H2O, EtOAc e Et20 para produzir 50 (quantitativo) , o qual foi usado sem purificação posterior. 1H—NMR: (500 MHz, DMSO-dõ) δ 12,07 (br s, 1H) , 8,89 (br s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,09 (br s, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 230; HPLC Rt = 0,75 min, coluna S.

Preparação de cloreto de 4-(lH-pirazol-1-il)-5H--pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carbonilo 51

Cloreto de oxalilo (4,5 mL, 51 mmol) foi adicionado a uma solução de diazaindole-ácido carboxilico 50 (1,08 g; 4,7 mmol) em CH2C12 (8 mL) e a mistura reaccional foi agitada 14 h. DMF catalítica (3 gotas) foi adicionada à mistura reaccional e após 3 h a reacção foi extinta com MeOH. A mistura de reacção crua foi concentrada até à secura para produzir 51 (1,21 g; 49 mmol, 96%) na forma de um sólido acastanhado com foi usado sem purificação posterior. NMR: (500 MHz, DMSO-dô) δ 12,45 (br s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,32 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H); Éster de metilo (obtido por agitação de 51 em MeOH): LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 244; HPLC Rt = 0,95 min, coluna O, condições B. 179 ΡΕ1751161

Preparação de 2- (1-(cianometil)piperidin-4-ilideno)-2-- (piridin-2-il)acetonitrilo 52

A uma solução de 2-(piperidin-4-ilideno)-2-(piri-din-2-il)acetonitrilo (560 mg, 2,8 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada NEt3 (5 mL, 38 mmol) e cloroacetonitrilo (3 mL, 47 mmol) e a reacção foi agitada 16 h. Os precipitados resultantes foram separados por filtração e o filtrado concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de silica (Biotage 40-short, EtOAc 50%/hexanos até EtOAc 100%/hexanos) para produzir 52 (47 0 mg, 2,0 mmol, 71%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CDC13) δ 8, 64 (br d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,77 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J= 7,6, 4,9 Hz, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 2,94 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,91 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,83 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,67 (t, J= 5,8 Hz, 2H); LC/MS: (ES +) m/z (M+H) + = 239; HPLC Rt = 0,99 min, coluna O, condições B.

Preparação do Exemplo 38: 2-(1-(2-(4-(lH-pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirinidin-7--il)-2-oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-(piridin-2-il)-acetonitrilo (Composto 53) ΡΕ1751161 180

Exemplo 38 A uma pasta de cloreto de ácido pirazole intermediário 51 (100 mg, 0,40 mmol) e 3-piridinilciano- alceno intermediário 52 (100 mg, 0,42 mmol) em THF (4 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de KHMDS 0,5 M em tolueno (3,0 mL, 1,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada a -78 °C durante 3 h e a presença da cianocetona desejada intermediária foi verificada por LCMS. Uma solução de ácido peracético 32% em ácido acético aquoso diluido (0,44 mL, 2,1 mmol) foi adicionada à mistura reaccional e em seguida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com H20 (5 mL) e NH4C1 aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir 53 (7,3 mg, 0,02 mmol, 4%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD30D) δ 8,95 (s, 0,5H), 8,93 (s, 0,5H), 8,88 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,86 (d, J = 3,1 Hz, 0,5H), 8,71 (br d, J = 4,9 Hz, 0,5H), 8,64-8,61 (m, 1H) , 8,60 (s, 0,5H), 8,11 (br s, 0,5H), 8,10 (br s, 0,5H) , 8,03 (ddd, J= 7,9, 7,6, 1,5 Hz, 0,5H), 7,97 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,5 Hz, 0,5H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 181 ΡΕ1751161 0,5H), 7, 60 (d, 7 = 7, 9 Hz r 0,5H), 7, 52 : (dd, , J = 7,9 ,4,9 Hz, 0, 5H) , 7, 46 (dd, J = 7, 9, 4, 9 H z, 0, 5H), 6, 76 -6, 72 (m, 1H) , 4 , 03 (dd r J = : 6, 1, 6,1 Hz, 1H), 3, 86 > (dd, J = ‘ 6,1, 5, 8 Hz, 1H) , 3, 81 (dd, J = 6,1, 5, .5 Hz, 1H) r 3, 64 (dd, J = 5,8, 00 LO Hz , 1H), 3,10 (dd, J = 6, 1, 5,8 Hz f 1H) , 2, 94 (dd, J = 6,1, 5 ,5 Hz, 1H) , 2, 90 (dd, J = 6,1, 5, 8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 5, 8, 5, 8 Hz, 1H) r LC/MS: (ES + ) m/ z (M+H) + _ 439; HPLC Rt = 1, , 37 min, , coluna 0

Preparação do Exemplo 39: 1-(4-Benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-(3-(piridin-2-il)-1H--pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2- -diona (Composto 54)

Exemplo 39

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (52 mg, 0,13 mmol), 2-(lH-pirazol-3-il)piridina (104 mg, 0,71 mmol) e 1,4-dioxano (2,0 mL) foram combinados e aquecidos a 150 °C com microondas durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluida com MeOH, filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 54 (31 mg, 0,06 mmol, 47%) na forma de um sólido esbranquiçado. 182 ΡΕ1751161 1H—NMR: (500 MHz, DMSO -d6) δ 12,60 (br s, 1H) , 8, 97 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8, 94 (s, 1H) , 8,73-8,66 (m, 2H) , 8,61 (br s, 1H) , 8,02 (t , J = 7,0 Hz, 1H), 7,54-7,38 (m, 6H) , 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , • 3, 92- 3,13 (m, 8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (Μ+Η)+ = 507; HPLC Rt = 1,19 min, coluna N.

Preparação de 2-(4-(quinazolin-4-il)piperazin-l-il) - acetonitrilo 55

A uma solução de 4-(piperazin-l-il)quinazolina (1,8 g; 8,3 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada NEt3 (20 mL, 150 mmol) e cloroacetonitrilo (12 mL, 190 mmol) e a reacçao foi agitada 16 h. A mistura reaccional foi extinta com NaHC03 aquoso saturado 50% e extraida com EtOAc (3 x 200 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram purificados por cromatografia sobre gel de silica (EtOAc 50%/hexanos até EtOAc 80%/hexanos) para produzir 55 (1,6 g; 6,1 mmol, 73%) na forma de um óleo amarelo viscoso. 1H-NMR: (500 MHz, CDCls) δ 8,74 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,90 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,82-7,55 (m, 1H) , 7,54-7,50 (m, 1H), 3, 94-3, 88 (m, 4H) , 3,63 (s, 2H) , 2,86- 2,81 (m, 4H) ; LC/MS: (ES +) m/z (M+H)+ = 254; HPLC Rt = 0,71 min, coluna O. 183 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 40: 1-(4-(lH-Pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2--(4-(quinazolin-4-il)piperazin-l-il)etano-1,2-diona (Composto 56)

A uma pasta de cloreto de ácido pirazole intermediário 51 (100 mg, 0,40 mmol) e 2-(4-(quinazolin-4- -il)piperazin-l-il)acetonitrilo 55 (98 mg, 0,39 mmol) em THF (4 mL) , a -78 °C foi adicionada uma solução de KHMDS 0,5 M em tolueno (3,0 mL, 1,5 mmol) . A mistura reaccional foi agitada 3 h e a presença da cianocetona desejada intermediária foi verificada por LCMS. A reacção foi tratada com uma solução de ácido peracético 32% em ácido acético aquoso diluído (0,40 mL, 1,9 mmol) e em seguida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com NH4C1 aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir 56 (33 mg, 0,07 mmol, 18%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,86 (s, 1H) , 8,5 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 8,09- 184 ΡΕ1751161 8,05 (m, 2H) , 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,2, 7, 6 Hz, 1H), 6,72 (br s, 1H) , 4, 62-4,56 (m, 2H) , 4,43-4,38 (m, 2H) , 4,12- 4, 07 (m, 2H) , 3,91-3,86 (m, 2H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 439; HPLC Rt = 1,06 min, coluna 0.

Preparação do Exemplo 41: 1-(4-(4-(lH-Pirazole-3-carbonil)piperazin-l-il)-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-benzoilpiperazin-l-il)etano- -1,2-diona (Composto 57)

T O

Exemplo 41

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), (4-metilpiperazin-l-il)(lH-pirazol- -3-il) metanona (75 mg, 0,39 mmol) e pó de cobre (10 mg, 0,16 mmol) foram combinados e aquecidos a 150 °C com microondas durante 2 h. A reacção foi purificada por HPLC preparativa para produzir 57 (65 mg, 0,12 mmol, 92%) na forma de um sólido branco. 1H-NMR: (500 MHz, CD3COCD3) δ 10,31 (br s, 2H) , 8,82 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,50- -7,40 (m, 5H) , 6, 74 (s, 1H), 4,50-4,37 (m, 6H), 4,09 3, 96 (m, 2H), 3,86- 3, 60 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ 542; HPLC Rt = 0,85 min, coluna G, condições B. 185 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 42: 2-(1-(2-(4-(ΙΗ-Pirazol-l-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)-2-oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo (Composto 58)

Exemplo 42

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 33 (31 mg, 0, 077 mmol) , pirazole (20 mg, 0,29 inmol) e 1,4- -dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 140 °C com microondas durante 50 min. A mistura reaccional foi diluída com MeOH/DMSO (2:1, 1,5 mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 58 (10 mg, 0,024 mmol, 31%) na forma de um óleo laranja. ^I-NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 0,5H) , 8,88 (s, 0,5H) , 8,86 (d, J= 2,8 Hz, 0,5H), 8,84 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,57 (s, 0,5H), 8,54 (s, 0,5H), 8,08 (br s, 0,5H), 8,06 (br s, 0,5H), 7,53-7,31 (m, 5H) , 6,74- 6,70 (m, 1H) , 4,00 (t, J= 5,8Hz, 1H) , 3,82 (t, J= 5,8Hz, 1H), 3,75 (t, J= 5,8Hz, 1H), 3,56 (t, J= 5,8Hz, 1H), 3,05 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 2,87 (t, J= 5,8Hz, 1H), 2,72 (t, J= 5,8 Hz, 1H) , 2,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 438; HPLC Rt = 1,73 min, coluna O. 186 ΡΕ1751161

Preparação do Exemplo 43: 2-(1-(2-(4-(lH-pirazol-3-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7--il)-2-oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo (Composto 59)

O

Exemplo 43

Num tubo vedado, o intermediário de dicarbonilo 33 (33 mg, 0,081 mmol), 3- (tributilestanil)-lH-pirazole (73 mg, 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (20 mg, 0,02 mmol) e 1,4-dioxano (0,8 mL) foram combinados e aquecidos a 130 °C com microondas durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com MeOH/DMSO (2:1, 1,5 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 59 (3,4 mg, 0, 008 mmol, 10%) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR: (500 MHz, CD3COCD3) δ 11,84 (br s, 1H) , 9,06 (s, 0,5H) , 9,05 (s, 0,5H) , 8,58 (s, 0,5H), 8,55 (s, 0,5H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 7,55- 7,32 (m, 5H), 7,24 (d, J= 2,7 Hz, 0,5H), 7,23 (d, J= 2,7

Hz, 0,5H) , 4,01 (t, J= 5,8 Hz, 1H) , 3,84 (t, J= 5,8 Hz, 1H) , 3,74 (t, J= 5, 8Hz, 1H) , 3,56 (t, J= 5,8Hz, 1H) , 3,07 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 2,84 (t, J= 5,8 Hz, 1H) , 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 438; HPLC Rt = 1,29 min, coluna L. 187 ΡΕ1751161

Biologia • "μΜ" significa micromolar; • "mL" significa mililitro; • "yL" significa microlitro; • "mg" significa miligrama.

Os materiais e procedimentos experimentais usados para se obterem os resultados relatados nos Quadros 1-3 são descritos abaixo. Células • Produção de vírus - Linha celular de rim embrionário humano, 293, propagada em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo soro bovino fetal 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO) . • Infecção por vírus - A linha celular epitelial humana, HeLa, expressando os receptores de VIH-1 CD4 e CCR5 foi propagada em meio de Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo soro bovino fetal 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO) e suplementado com Geneticina 0,2 mg/mL (Life Technologies, Gaithersburg, MD) e Zeocina 0,4 mg/mL (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Vírus - O virus repórter infeccioso de uma única volta foi produzido por co-transfecção de células 293 de rim embrionário humano com um vector de expressão de DNA ΡΕ1751161 envelope de VIH-1 e um cDNA proviral contendo uma mutação de deleção de envelope e o gene repórter de luciferase inserido no lugar de sequências nef de VIH-1 (Chen et al., Refa 41). As transfecções foram realizadas usando reagente lipofectAMINE PLUS conforme descrito pelo fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

Experimento 1. 0 composto foi adicionado a células CD4 e CCR5 de HeLa em placas de 96 cavidades numa densidade celular de 1 x 101 2 3 células por cavidade em 100 pL de meio de Eagle modificado de Dulbecco contendo soro bovino fetal 10% numa concentração de <20 μΜ. 1 100 pL de virus repórter infeccioso de uma única volta em meio de Eagle modificado de Dulbecco foram em seguida adicionados às células na placa e compostos a uma multiplicidade de infecção (MOI ou MDI) de 0,01, resultando num volume final de 200 pL por cavidade e uma concentração de composto final de <10 pM. 2

As amostras foram colhidas 72 h após a infecção. 3 A infecção virai foi monitorizada medindo a expressão de Luciferase do DNA virai nas células infectadas usando um kit de ensaio de gene repórter de luciferase (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) . Os 189 ΡΕ1751161 sobrenadantes celulares infectados foram removidos e foram adicionados por cavidade 50 yL de reagente de ensaio de luciferase reconstituído conforme descrito pelo fabricante Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). A activi-dade de luciferase foi em seguida quantificada medindo a luminescência usando um contador de cintilação microbeta Wallac. 5. A inibição em percentagem para cada composto foi calculada por quantificação do nível de expressão de luciferase em células infectadas na presença de cada composto como uma percentagem da observada para células infectadas na ausência de composto e subtraindo um tal valor determinado de 100. 6. Uma CE50 proporciona um método para a comparação da potência antiviral dos compostos desta invenção. A concentração eficaz para inibição de cinquenta por cento (CE5o) foi calculada com o programa de ajustamento de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada composto, as curvas foram geradas a partir da inibição percentual calculada em 10 diferentes concentrações usando um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo 205) . Os dados da CE50 para os compostos dão mostrados nos Quadros 2-4. 0 Quadro 1 é a chave para os dados nos Quadros 2-4.

Os ensaios de toxicidade foram conduzidos com a mesma HeLa usando metodologia bem conhecida na técnica. 190 ΡΕ1751161

Este método foi descrito na literatura (S. Weislow, R. Kiser, D. L. Fine, J. Bader, R. H. Shoemaker e M. R. Boyd, "New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity" in Journal of the National Câncer Institute, 81(8) (1989) 577-586.

As células foram incubadas na presença de droga durante seis dias, depois do gue a viabilidade da célula foi medida usando um ensaio de redução de corante (MTT) e determinada na forma de uma CC5o· Este ensaio mede a actividade de redução intracelular presente em células respirando activamente.

Resultados

Quadro 1. Chave de Dados Biológicos para CE50s

Compostos * Compostos com Compostos com CE50s >50 μΜ Compostos com CE50s CE50s >1 μΜ mas mas ainda não testados em com CE50S >5 μΜ <5 μΜ concentrações mais altas <1 μΜ Grupo C Grupo B Grupo A' Grupo A * Alguns destes compostos podem ter sido testados a uma concentração mais baixa do gue a sua CE5o mas mostraram alguma capacidade para causar inibição e por conseguinte deveriam ser avaliados a uma concentração mais alta para determinar a CE50 exacta. 191 ΡΕ1751161

Quadro 2

t>, / WS •V*~* 1 H fts Exemplos Número do Exemplo Número do Composto R3 R5 Y CE50 Grupo do Quadro 1 Exemplo 2 10 H Cl > r~\ j* í V™/ pj, A Exemplo 3 11 H ? /"“Λ J> ? "V-/ Pb A Exemplo 4 12 H i Jj·"·—fí I I— ? \....../ Pb A Exemplo 5 13 H '1““- / \ M >-“ϊ« ? \™™/‘ %h A Exemplo 6 14 H > r~\ ,p |—‘U «Hf A Exemplo 7 15 H ^ W-N 4 V.,™/ P)J A Exemplo 8 16 H |V*r <> ^ ^ P >—-h η-Ψ f* X"--/ pj;, A Exemplo 9 17 H ή ^ \sg=i ? /““Λ jP |—H H~X í \....../ Ph A

Quadro 3

Exemplos 192 ΡΕ1751161 (continuação)

N2 do Exemplo Ne do Composto R3 R5 Y CE50 Grupo do Quadro 1 Exemplo 1 9 H Cl e . # i V.™/ p^ A Exemplo 10 18 H OEí * / \ 4P ? V™/· \h A Exemplo 11 19 H > r~\ j* * Vw p|) A Exemplo 12 20 H > /··—\ ,o > \^J \h A Exemplo 13 21 H 0 ^cr * ? f \ >—n u--x ^ i""--/ pji, A Exemplo 14 22 H > /““\ J* ^-“í« «Hf *· \»>w Pjf$ A Exemplo 15 23 H n ? /“Λ d A Exemplo 16 24 H fy* è-tf T ? /““Λ J> ? W >i» A Exemplo 17 25 H fyr\ N. t r~\ J> * '·........' Ph A Exemplo 18 26 H 2~“í§ | Ϊ > /““Λ < \------/ pfo A Exemplo 19 27 H > r~\ J* y-\ ,·*-< í \........' Ph A Exemplo 20 28 H w*s c Ssssíl > 1—\ ,0 A Exemplo 21 29 H ? w > r~\ j* H-** «Hf *· Vv«w A Exemplo 22 30 H 1 $ w ? V.™/ Pb A Exemplo 23 31 H r^K $ f~~\ d >—U f* V™~/ pji, A 193 ΡΕ1751161 (continuação)

N2 do Exemplo Ne do Composto R3 R5 Y CE50 Grupo do Quadro 1 Exemplo 24 32 H |....... e . # i V.™/ A Exemplo 25 33 H rO c< /“““\. r V—/ f»h A Exemplo 26 34 H > /““Λ. J* ^ V.™/ pft A Exemplo 27 35 H > /—\ J* ? v™y" \h A Exemplo 28 36 H r\J > r~\ ? V,™/ p)j A Exemplo 29 37 H ? /—\ j» ? v™/- >h A Exemplo 30 39 H Cl \^J A Exemplo 31 40 H i-v/-0 / \ \J A Exemplo 32 41 H // O A Exemplo 33 43 H Cl | /—^ pt* A Exemplo 34 44 H KJ ^ y A Exemplo 35 46 H Cl õyi>j i o|“ A 194 ΡΕ1751161 (continuação)

N2 do Exemplo Ne do Composto R3 R5 Y CE50 Grupo do Quadro 1 Exemplo 36 47 H > X- \i ^ Q \_1 A Exemplo 37 48 H <> A Exemplo 38 53 H S —-(á' <—H }^Ã A Exemplo 39 54 H v \J Jt|; A Exemplo 40 56 H /”™\ /9—\ S—í* N™& M % \ >.....# O A Exemplo 41 57 H m' ^ * \ / x^ * r~\ jp >—n Η-Ψ Γ V—pj* A Exemplo 42 58 H *-0 Í-HΓ\4 A Exemplo 43 59 H 5 " MtH ÇN A 0 Quadro 4 mostra outros compostos da invenção que poderão ser preparados pela metodologia aqui descrita e que se espera terem actividade antiviral. ΡΕ1751161 195

Quadro 4 _ ¥ Ον / w % Ν' do Exemplo Ν'do Composto R3 R5 ¥ CE» Grttpo do Qnadra 1 Esestípte# # H |-~4 /®==\ HN—\J* j /™\ > >™”W Η““<Τ ? \-J jsjjj H Ϊ fi > ^ / V - è /”~\ /p < V„v/ pp H > / i*««****f ''1!! ^ji * H«—<( /) ? \_y H v fO v y-.0 * PÍS H «b/ Λ\ ‘ 3 H' i /~"\ yO ^ ^^ Ph H , .0 ? VH i H 5 /~~\. O ^—W Vvvv»/ ¥h H v ..o H: ? VH i OH$ ? /“Λ yP >““N W—f ? Vvvvvv/ Pf, H v Õ ή f £ \-H \\ t WWH i /“Λ J> ^TTTTWS^j f^-V-V.-^' ? \™/ Ph v .0 g........^ ? H y^u % f ^-*»Ν è /.....Λ Λ> £™*w sn*-^ Γ %—.,/ ΡΕ1751161 196 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 ¥ ce3S Grtipo do Quadro 1 H , ,0 ê V« 0^'f V í M ·* p /““Λ J> ξ—N N“Y < \™~/ H \ ff M«—^ P /'“Λ ,.5.P í* N—r ? W >h H , ,9 §~~~# fí-"- 1 ...?P ?—n «—r f ’s—^ Ph H |.......H V \™™/ H 1 yiHm p r~\ ,9 < \—/ ph H HM — > /—\ Jt %—14“*·^ ^ 'ΧρΡΡΡΕηΎ H l-~/y t. Xjí5^ í / s <ô N N“H^ H * »'OH 1 \í < /“Λ J> |-N W-Y f \-S Vh H Hjr p r~\ já >—H ? i-/ >1, H © ? Vasíí Í /—\ -0 ^-N ^ V.....»/ ΡΕ1751161 197 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 ¥ ce3S Grtipo do Quadro 1 H 0 S */ N S—N 1 \ € * p /—\ ,0 íj—H ^ í- V—/ Ph H 0 * á—*/" ^ f~ ^—; Ph H Ú r"J iÇ1 P /““\ yP H—Y í \™„/ p$j H i β^¥ ? \ssJ 5........Η H a ê β^ϋη$ 5·“™% íí e π j> >“-n ;ί—# ? Uj pij H i f i s í f~\ ja M í V—/ Fll H | c > /“Λ J> 1 \*rrrrr/ jpfj H ? ” χ™''ϊ$&3β* *$ i f \ ,0 :—h N-^f * Y-—/ pí, H ΟΝ ? V—/ í ,ç° |~-~N Κ-~<ζ t' V™/ Vh: H 0 \...// Ο'^'Μ ™ W4 Í* V—/ Ph ΡΕ1751161 198 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 Y ce3S Grtipo áo Quadro 1 H O í // yffiSlN ? KN-Hk N O^H / innmfc ywSS|j^ S™~fí ? \—/ Vh H 0 Ύ /asm * m~i, /) O "W \ ? v~~/ ^Pí, H o· m~\J 0'^N \-.-J J / V /'** yr^·/ c V...·,·/ Ή Ν'" β^Ηϊ > ,/“™\ ;}'“N t W-/ f>h H j P i-i - fi| H cf> /"“% )¾¾ ^ί"1'ι'“ι frl /23^^ H 0 ? \-H C«3 O^N ? w H K-H /Xn V-NH O'^ N \_ 1 , /““\ /^N X™™/ Q £ $ > VH /'''U \\ -f \ O^N , }“”N :γ~Ν ? w >h ΡΕ1751161 199 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 ¥ ce3S Grtipo do Quadro 1 H ' P (Aj1 o 'n \_.....' Píí H K-« J^íà ^ J HM — 0 XN p /^λΗ 5 f‘ pft H 0 f-.....< . 4 ία-" 1 o^e .3 /—Λ Μ C V™/ pltl H 0 J /~v H >n * Y“"-J Pb H > w 0^*1 , /™"\ i)asífâ $—“ία >""'{ ? S™_y ph H ο z^JH >-“N ? U Vh H HJ \ * ’ /““\ /““N <" V, H j NOH f H o*^w u* |—"Ms Y'^ ? v_y xm H p M -MH3 KX 0 ^N: p ,/^V ΡΕ1751161 200 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 Y ce3S Grtipo do Quadro 1 H í-^vVv 0^%ÍÉ \ d ,··—S /-"'N ^fr111··......jfcj t* V™Y ph H 0 Õ^N ^ \ / \ " v''·'·'· Pís H Q f \-srJ Q Η C.—\....../ í ''-/ Pis M O >—r/ Y ? \siiJ Cw1*'' O^H j /“““\ 1f* ftj *íí2í»< χ X™™y pf$ H i <—M f f Vsspí Q^M >„___^ \S£SSu/ k 'V™/ m H H ? .n.^ch3 o^n , /—*\ |—η ^ 'Vnrmwí ϊΐ H |~—f j: 0 Ú^U ξ /"Λ-)** f—\ S V—J pfc H /—v y^H ç*”"** )—<, ^ '—t Pis H € <n, H ytx O vm^ ΡΕ1751161 201 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 Y ce3S Grtipo do Quadro 1 i <—CH θ"^Ν /“—\ }™U N: )“< ? \--/ pft H , p ç—*( * . Ni \jr Λ f 5—H , N è v__y %,,,,f H c KM—4 ; N i /—\ ,*4^ 5-!---H $$ ? V™/ \-.-Y i3 H .¾ ,? ^ ^ HN"H\ /) > /-“V ,Nsa\ V/ H , 0 >"--^ ..—ti í Y^i Z Q ivLv H .0 $.......f £-* ««H I N" f^SESET^ %_} H , ,© S—4^ ?N'« s H y—χ «s^ F \__/ H 5 .O íy« ch3 J /"“Λ ? v.. / \ f H p ? ’ v« ? «H y-V Nss* f» Í Ί- / V >--M N—fc M ? V™/ XL-iÇ O ΡΕ1751161 202 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 ¥ ce3S Grtipo áo Quadro 1 i J9 SaMaMfttf V-N. \ /”™\ *te«\ t™Y O H O i_// 5 λ u 4 N' M tA* wea/ |“"N W M ? \ > // H , ,o \ tf MU- í γη :¾ O T ^/Í/v H ^ Õ J \ >™lí N—& fí ? V....../ \V. ff O H ^^ Nss!^ ? V-/ H jζ?*'ΗΜ ÍT KK> O H í 1—e ιϊ >-“íí ,#* ? c / y y \j H | J*ja " /......\ N^kee^ i x__/ o ΡΕ1751161 203 (continuação)

Ns dcs Exempla Ν'do Composta R3 R5 Y ce3S Grtipo do Quadro 1 H i fNOH n í y~~\ N "h·—C. ,M ? \ / \J H * w i Γ\ i"—N fí —<> „ ff ? H 0, 5 »/ h \ b""** í 1 N~~. f \~s· m '^y J r™\ β—\...... <? V™/ \-4 \_) H Ú ξ N,, Jv. / ^ \sd ' /—x /fe\ 5—« K—4 . it ? v y Λ .» O H 0 r~\j J /““% β^\ V.....$q íí ? \ / Va H 0 i—*í * p Γ™\ ,,N-\ >”—M M™tv N ? X / \_# O H í—» T < Nsssí /"""X > \-j y4 \J H i_/V0H* >~\A e r~\ >-fí fi—4 M e \......./ \_jr o H f-/? W i /—\ /Nss\ >—(S N“K\ ,ίί ? \_/ ^ ^ kJ 204 ΡΕ1751161 (continuação)

Exsaapk' Composta m R5 Y ce3S Griipo do Quadro 1 Γ o 35 j ? * M >—N H H 4 ? / Λ li Η ϊΐ > \~J 4™/

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente (incluindo injec-ções subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal ou técnicas de infusão), por spray de inalação, ou rectalmente, em formulações unitárias de dosagem contendo agentes de suporte, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. A composição farmacêutica pode estar na forma de suspensões ou comprimidos administráveis oralmente; sprays nasais, preparações injectáveis estéreis, por exemplo, na forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis estéreis ou supositórios.

Quando administradas oralmente na forma de uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farma- 205 ΡΕ1751161 cêutica e podem conter celulose microcristalina para conferir corpo, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como aumentador de viscosidade e agentes adoçantes/aromatizantes conhecidos na técnica. Na forma de comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, ligantes, estendedores, desinte-grantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica.

As soluções ou suspensões injectáveis podem ser formuladas de acordo com técnica conhecida, usando diluentes ou solventes não tóxicos parentericamente aceitáveis, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução isotónica de cloreto de sódio, ou agentes dispersantes ou molhantes e de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, suaves, fixados, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.

Os compostos desta invenção podem ser administrados oralmente a humanos num intervalo de dosagem de 1 a 100 mg/kg de massa corporal em doses divididas. Um intervalo de dosagem preferido é 1 a 10 mg/kg de massa corporal oralmente em doses divididas. Um outro intervalo de dosagem é 1 a 20 mg/kg de massa corporal oralmente em doses divididas. Será compreendido, contudo, que o nivel de dose e a frequência de dosagem específicos para qualquer paciente particular pode ser variada e dependerá de uma variedade de 206 ΡΕ1751161 factores incluindo a actividade do composto especifico empregue, a estabilidade metabólica e duração da acção daquele composto, da idade, massa corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e momento da administração, velocidade de excreção, combinação de drogas, severidade da condição particular e da terapia a que o hospedeiro se submete.

Lisboa, 2 de Setembro de 2010

Claims (25)

1. ΡΕ1751161 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, Y V {{) 0 em que Q é

   T é -c (0)- ou -CH(CN) R1 é hidrogénio ou metilo; R3 e R5 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, C00R , XR9 e B; R2 e R4 são independentemente 0 ou não existem com a condição de que apenas um de R2 e R4 é 0; R6 é (CH2) nH, em que n é 0-1; representa uma ligação carbono-carbono ou não existe; -Y- é seleccionado do grupo constituído por

   2 ΡΕ1751161 R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou alquilo Ci~Ce; em que o referido alquilo C1-C6 pode facultativamente ser substituído com um a três iguais ou diferentes halogéneo, OH ou CN; R18 é um membro seleccionado do grupo constituído por C(0)-fenilo, C(0)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo e azaindolilo; em que o referido membro é facultativamente substituído por desde um a dois substituintes seleccionados do grupo constituído por metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo e halogéneo; D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S(0)2R24, halogéneo, COOR20, C(0)NR21R22, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo ou heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F (conforme abaixo definido); A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole ou oxazole é independentemente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; 3 ΡΕ1751161 B é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, C(0)NR21R22, -C(0)CH3, -N (CH2CH2) 2NC (O)pirazolilo, fenilo e heteroarilo; em que o referido alquilo C1-C6, fenilo e heteroarilo são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, fura-nilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxa-zolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazo-lilo, tetrazolilo e triazolilo; F é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, alcenilo Ci-Cô, fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi Ci-C6, halogéneo, benzilo,-NR23C (0)-alquilo Ci-C6, -NR24R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26, -COR27 e -CONR24R25; em que o referido alquilo C1-C6 ou fenilo são cada um facultativamente substituídos por hidroxi, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, CF3, dimetilamino ou desde um a três iguais ou diferentes halogéneos; R8, R9 e R26 são cada um independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-Cõ; X é seleccionado do grupo constituído por NR26, 0 e S; R20, R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C6, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo e heteroarilo são cada um independentemente facultativamente 4 ΡΕ1751161 substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou metilo; e R27 é piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou 3-pirazo- lilo.
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 Ϊ em que Té — C— .
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 é hidrogénio; -- representa uma ligação carbono-carbono; e R2 e R4 não existem. D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S(0)2R24, halogéneo, COOR20, C(0)NH2, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo ou heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou um membro seleccionado do grupo constituído por alquilo C1-C6, alcenilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halogéneo, -NR24R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26 e -CONR24R25; em que o referido alquilo Ci-Cõ é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou um hidroxi; e A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole 5 ΡΕ1751161 ou oxazole são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou um membro seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C4, alcenilo C1-C4, alcoxi C1-C3, halogéneo e -NH2; em que o referido alquilo C1-C4 é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos.
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3 em que: R6 é hidrogénio; e R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou metilo com a condição de que um máximo de dois de R3-R17 é um metilo.
5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4 em que: Q é

   B* *" R1 em que R3 é hidrogénio, alcoxi C1-C3, -NR26R9 ou halogéneo;
6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que R e hidrogénio.
7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que: 6 ΡΕ1751161 R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, heteroarilo, fenilo, ciano, metoxi, COOR , C(0)NH2, C (0) NH-heteroarilo e C(0)NHCH3; em que o referido C(0)NH-heteroarilo, fenilo e heteroarilo são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F.
8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7 em que: R5 é seleccionado do grupo constituído por C(0)NH2, C(0)NHCH3 e C (0) NHCH3-heteroarilo; em que o referido C(0)NH-heteroarilo é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F.
9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 7 em que: R5 é seleccionado do grupo constituído por fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo e heteroarilo são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F.
10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 9 em que: heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, fura- nilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imida- zolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo 7 ΡΕ1751161 e triazolilo; em que o referido heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F.
11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que: R18 é -C (0)fenilo ou -C (0)heteroarilo; em que o referido heteroarilo é piridinilo, furanilo ou tienilo; em que heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um membro seleccionado do grupo constituído por halogéneo, metilo, -amino, -NHMe, NMe2 e hidroximetilo.
12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que: -W- é

    18 R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou metilo, com a condição de que não mais do que um é metilo; e R18 é seleccionado do grupo constituído por C (0) --fenilo e C(0)-heteroarilo; em que cada um dos C(0)-fenilo ou -C(0)-heteroarilo pode ser facultativamente substituído por desde um até dois grupos metilo, amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo ou halogéneo. ΡΕ1751161 13. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que: -W- é

    independentemente H ou metilo, com a condição de que não mais do que um é metilo; e R18 é seleccionado do grupo constituído por piri-dinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo e azaindolilo, cada um dos quais pode ser facultativamente substituído por desde um até dois substituintes selec-cionados do grupo constituído por metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo e halogéneo.
13. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que: -W- é

    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou metilo, com a condição de que um é metilo; 9 ΡΕ1751161 D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S(0)2R2\ halogéneo, COOR20, C(0)NH2, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo e heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C6, alcenilo Ci~Ce, hidroxi, alcoxi C1-C6, halogéneo, -NR24R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26 e -C0NR24R25; em que o referido alquilo C1-C6 é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou um hidroxi; e A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole ou oxazole é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C4, alcenilo C1-C4, alcoxi C1-C3, halogéneo e -NH2; em que o referido alquilo C1-C4 é facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos.
14. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1 incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis H .CN

    O em que: ΡΕ1751161 10 Q é

    R1 é hidrogénio ou metilo; R3 e R5 são independentemente seleccionados do grupo constituido por hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, COOR , XR9 e B; R2 e R4 são independentemente O ou não existem, com a condição de que apenas um dos R2 e R4 é O; R6 é (CH2)nH, em que n é 0-1; representa uma ligação carbono-carbono ou não existe; -Y- é seleccionado do grupo constituido por

    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um independentemente H ou alquilo Ci-Cõ; em que o referido alquilo C±-Ce pode facultativamente ser substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneo, OH ou CN; R18 é um membro seleccionado do grupo constituido por C(O)-fenilo, C(O)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, 11 ΡΕ1751161 naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo e azaindolilo; em que o referido membro é facultativamente substituido por desde um a dois substituintes seleccionados do grupo constituído por metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo e halogéneo; D é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, ciano, S(0)2R24, halogéneo, COOR20, C (0) NR21R22, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo ou heteroarilo é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; A é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole e oxazole; em que o referido fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazole ou oxazole é independentemente facultativamente substituído por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; B é seleccionado do grupo constituído por alquilo C1-C6, C (0) NR21R22, fenilo e heteroarilo; em que o referido alquilo C1-C6, fenilo e heteroarilo são independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneos ou desde um a três iguais ou diferentes substituintes seleccionados de entre F; heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazo-lilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo e triazolilo; 12 ΡΕ1751161 F é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-Cõ/ alcenilo Ci-Ce, fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi C1-C6/ halogéneo, benzilo, -NR23C (0) -alquilo Ci~Ce, -NR24R25, -S (0) 2nr24r25, COOR' 26, -COR27 e -CONR24R25; em que 0 referido alquilo Ci-Cõ ou fenilo são cada um facultativamente substituídos por hidroxi, alcoxi C1-C6, dimetilamino ou desde um a três iguais ou diferentes halogéneos; R8, R9 e R26 são cada um independentemente seleccio-nados do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C$; X é seleccionado do grupo constituído por NR26, 0 e S; R20, R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C6, fenilo e heteroarilo; em que o referido fenilo e heteroarilo são cada um independentemente facultativamente substituídos por um a três iguais ou diferentes halogéneo ou metilo; e R27 é piperazinilo, N-metilpiperazinilo ou 3-pirazolilo.
15. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 6 em que: R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, XR9, heteroarilo, -N (CH2CH2) 2NC (0) --pirazolilo, e -C(0)CH3, em que o referido heteroarilo é facultativamente substituído por um substituinte seleccionado de entre F; heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo e triazolilo; 13 ΡΕ1751161 -Y- é seleccionado do grupo constituído por

    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são cada um hidrogénio; A é fenilo ou piridinilo; R18 é C(0)-fenilo, isoquinolilo ou quinazolilo; D é ciano ou oxadiazolilo; F é seleccionado do grupo constituído por alquilo C1-C6, fenilo, piridinilo, alcoxi C1-C2, -COOR26-COR27 e -CONR24R25; em que o referido fenilo é facultativamente substituído por um grupo seleccionados de entre metilo, metoxi, fluoro ou trifluorometilo; X é seleccionado do grupo constituído por 0; R9 é alquilo C1-C2; R26 é hidrogénio, metilo, ou etilo; R24 e R25 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e metilo; e R27 é piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou 3-pirazo- lilo.
16. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 16 em que: 14 ΡΕ1751161 R5 é heteroarilo facultativamente substituído por um halogéneo ou um substituinte seleccionado de entre F; -Y- é , 7 \ >~N N~R,e ^ \_/ „ R 14 jT-R" R1* Rtt R18 é C(0)-fenilo, isoquinolilo ou quinazolilo; e F é alquilo Ci-C6.
17. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 17 em que R18 é C (0)-fenilo.
18. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 17 em que R18 é isoquinolilo ou quinazolilo.
19. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 16 em que: R5 é heteroarilo facultativamente substituído por um substituinte seleccionado de entre F; heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo e triazolilo; e -Y- é 15 ΡΕ1751161
20. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 16 em que: R5 é heteroarilo facultativamente substituído por um substituinte seleccionado de entre F; e heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por pirazolilo e triazolilo.
21. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 21 em que: F é seleccionado do grupo constituído por metilo e -CONR24R25; e R24 e R25 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e metilo.
22. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 22 em que: F é metilo.
23. 24. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade antiviral eficaz de um composto de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, e um ou mais agentes de suporte, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
24. 25. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 que adicionalmente compreende uma 16 ΡΕ1751161 quantidade antiviral eficaz de um agente de tratamento de SIDA seleccionado do grupo constituído por: (a) um agente antiviral da SIDA; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) inibidores de entrada do VIH.
25. 26. Uso de um composto de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de infecção de VIH. 27. 0 uso de acordo com a reivindicação 26, em que o composto de Fórmula I, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, é usado em combinação com uma quantidade antiviral eficaz de um agente de tratamento de SIDA seleccionado do grupo constituído por um agente antiviral da SIDA, um agente anti-infeccioso, um imunomodulador e um inibidor de entrada do VIH. Lisboa, 2 de Setembro de 2010