NO336261B1 - Diazaindol-derivater, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike preparater som i tillegg omfatter et ytterligere middel for behandling av AIDS samt slike forbindelser og preparater for behandling av HIV-infeksjon og AIDS - Google Patents

Diazaindol-derivater, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike preparater som i tillegg omfatter et ytterligere middel for behandling av AIDS samt slike forbindelser og preparater for behandling av HIV-infeksjon og AIDS

Info

Publication number
NO336261B1
NO336261B1 NO20062474A NO20062474A NO336261B1 NO 336261 B1 NO336261 B1 NO 336261B1 NO 20062474 A NO20062474 A NO 20062474A NO 20062474 A NO20062474 A NO 20062474A NO 336261 B1 NO336261 B1 NO 336261B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
heteroaryl
phenyl
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO20062474A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062474L (no
Inventor
John F Kadow
Nicholas A Meanwell
John A Bender
Zhong Yang
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20062474L publication Critical patent/NO20062474L/no
Publication of NO336261B1 publication Critical patent/NO336261B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

KRYSSHENVISNING TIL RELATERTE SØKNADER
Denne søknaden krever prioritet fra den midlertidige amerikanske søknad med serienr. 60/525,624, innlevert 26. november 2003.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse diazaindol-derivater, farmasøytiske preparater av disse og anvendelsesmetode. Oppfinnelsen angår spesielt nye diazaindol-derivater som har unik antiviral aktivitet. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser som er anvendelige for fremstilling av preparater for behandling av HIV og AIDS.
Kjent teknikk
HIV-1-infeksjon (humant immunsviktvirus-1) er fremdeles et stort medisinsk problem, med et estimat på 42 millioner infiserte mennesker verden over ved slutten av 2002. Antallet tilfeller av HIV og AIDS (ervervet immunsviktsyndrom) har steget raskt. I 2002 ble -5,0 millioner nye infeksjoner rapportert og 3,1 millioner mennsker døde av AIDS. Dagens tilgjengelige medikamenter for behandling av HIV, omfatter ti nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer (RT-inhibitorer) eller godkjente enkeltpille-kombinasjoner (zidovudin eller AZT (eller Retrovir<®>), didanosin (eller Videx<®>), stavudin (eller Zerit<®>), lamivudin (eller 3TC eller Epivir<®>), zalcitabin (eller DDC eller Hivid<®>), abacavir-succinat (eller Ziagen<®>), tenofovirdisoproxil-fumaratsalt (eller Viread<®>), Combivir<®>(inneholder 3TC pluss AZT), Trizivir<®>(inneholder abacavir, lamivudin og zidovudin) og Emtriva<®>
(emtricitabin); tre ikke-nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer: nevirapin (eller Viramune<®>), delavirdin (eller Rescriptor<®>) og efavirenz (eller Sustiva<®>), ni peptidomimetiske proteaseinhibitorer eller godkjente formuleringer: sakinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra<®>(lopinavir og ritonavir), atazanavir (Reyataz<®>), Fosamprenavir<®>, og én fusjonsinhibitor som harviral gp41 T-20 som mål (FUZEON<®>). Dersom disse legemidlene anvendes alene, kan de
hemme viral replikasjon bare midlertidig. Når de anvendes i kombinasjon, har imidlertid disse legemidlene stor effekt på viremi og sykdomsprogresjon. Det er faktisk nylig dokumentert en betydelig redusert dødsrate blant AIDS-pasienter som en konsekvens av den utstrakte anvendelsen av kombinasjonsterapi. Til tross for disse imponerende resultatene svekkes imidlertid til slutt effekten av legemiddelkombinasjons-terapier for 30 til 50% av pasientene. Utilstrekkelig legemiddelstyrke, dårlig pasientetterlevelse, begrenset vevspenetrering og legemiddel-spesifikke begrensninger med hensyn til visse celletyper (de fleste nukleosid-analoger kan for eksempel ikke fosforyleres i hvilende celler), kan bidra til ufullstendig undertrykking av sensitive virus. Videre fører den høye replikasjons-hastigheten og den raske "turnover" av HIV-1, kombinert med hyppig mutering, til at det oppstår legemiddel-resistente varianter og behandlings-svikt når det foreligger legemiddel-konsentrasjoner som er under det optimale (Larder og Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca og Condra; Flexner; Berkhout og Ren et al; (Ref. 6-14)). For å ha flere behandlingsvalg er det derfor behov for nye anti-HIV-midler som har distinkte resistenssmønstre og fordelaktig farmakokinetisk profil og sikkerhetsprofil.
Dagens markedsførte HIV-1-medikamenter domineres av enten nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer eller peptidomimetiske protease-inhibitorer. Ikke-nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer (NNRTIs) har i det siste fått en viktigere rolle ved terapi mot HIV-infeksjoner (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Minst 30 forskjellig klasser av NNRTI er beskrevet i litteraturen (De Clercq, Ref. 16) og mange NNRTIs er evaluert i kliniske forsøk. Dipyridodiazepinon (nevirapin), benzoksazinon (efavirenz) og bis(heteroaryl)piperazin-derivater (delavirdin) er godkjent for klinisk anvendelse. Den største ulempen ved utvikling og anvendelse av NNRTIs er imidlertid tilbøyeligheten til rask opptreden av legemiddelresistente stammer, både i cellevevskultur og i behandlede individer, spesielt de som gjennomgår monoterapi. Som en konsekvens av dette er det stor interesse for identifisering av NNRTIs som er mindre tilbøyelige til utvikling av resistens (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Det finnes en nyere oversikt over ikke-nukleoside reverstranskriptase-inhibitorer: Perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection (Buckheit, referanse 99). Det finnes en oversikt som dekker både NRTI og NNRTIs (De Clercq, referanse 100). Det er publisert en oversikt over dagens status for HIV-legemidlene (De Clercq, referanse 101).
Flere indol-derivater, inkludert indol-3-sulfoner, piperazinoindoler, pyrazinoindoler og 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepin-derivater er rapportert å være reverstranskiptase-inhibitorer av HIV-1 (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3; Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref. 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri et al, Ref. 21). lndol-2-karboksamider er også beskrevet som inhibitorer av celleadhesjon og HIV-infeksjon (Boschelli et al, US 5.424.329, Ref. 4). Naturlige, 3-substituerte indol-forbindelser (semikokliodinol A og B, didemetylasterrikinon og isokokliodinol) er beskrevet som inhibitorer av HIV-1-protease (Fredenhagen et al, Ref. 22).
Strukturelt beslektede azaindolamid-derivater er beskrevet tidligere (Kato et al, Ref. 23(a); Levacheret al, Ref. 23(b); Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Disse strukturene skiller seg imidlertid fra de som er krevet her, ved at de er mono-azaindolmono-amid-derivater og ikke oksoacetamid-derivater, og det nevnes ikke noe om anvendelse av disse forbindelsene for behandling av virusinfeksjoner, spesielt med HIV.
Det er behov for nye legemidler for behandling av HIV, for behandling av pasienter som blir resistente mot dagens godkjente legemidler som er beskrevet ovenfor, og som har reverstranskriptase eller proteasen som mål. Én tilnærmingsmåte for å oppnå disse legemidlene, er å finne molekyler som inhiberer nye og ulike mål med hensyn til viruset. En generell klasse av inhibitorer som aktivt studeres, er inhibitorer av HIV-inntrenging. Denne generelle klassifiseringen omfatter legemidler som er rettet mot mange mål, inkludert kjemokinreseptor-inhibitorer (CCR5- eller CXCR4-inhibitorer), fusjonsinhibitorer som er rettet mot viral gp41, og inhibitorer som forhindrer binding av viruskappen, gp120, til dens cellulære mål hos mennesker, CD4. En rekke oversikter eller generelle artikler vedrørende inhibitorer av visrusinntrenging, er nylig utgitt og noen utvalgte referanser er: Chemokine receptor antagonists as HIV entry inhibitors. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004), 14(2), 251-255.
Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461.
Virus entry as a target for anti- HIV intervention. Este, Jose A. Retrovirology Laboratory irsiCaixa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autonoma de Barcelona, Badalona, Spain. Current Medicinal Chemistry (2003), 10(17), 1617-1632.
New antiretroviral agents. Rachlin, A.; Joly, V. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales A, Hopital Bichat-Claude Bernard, Paris, Fr. Antibiotiques (2003), 5(2), 77-82.
New antiretroviral drugs. Gulick, R. M. Cornell HIV Clinical Trials Unit, Division of International Medicine and Infectious Diseases, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA. Clinical Microbiology and Infection (2003), 9(3), 186-193.
Sensitivity of HIV- 1 to entry inhibitors correlates with envelope/ coreceptor affinity, receptordensity and fusion kinetics. Reeves, Jacquelin D.; Gallo, Stephen A.; Ahmad, Navid; Miamidian, John L; Harvey, Phoebe E.; Sharron, Matthew; Pohlmann, Stefan; Sfakianos, Jeffrey N.; Derdeyn, Cynthia A.; Blumenthal, Robert; Hunter, Eric; Doms, Robert W. Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2002), 99(25), 16249-16254. CODEN: PNASA6 ISSN: 0027-8424.
Opportunities and challenges in targeting HIV entry. Biscon, Mark J.; Pierson, Theodore C; Doms, Robert W. Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. Current Opinion in Pharmacology
(2002), 2(5), 529-533.
HIV entry inhibitors in clinical development. 0'Hara, Bryan M.; Olson, William C. Progenics Pharmaæuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA. Current Opinion in Pharmacology (2002), 2(5), 523-528.
Resistance mutation in HIV entry inhibitors. Hanna, Sheri L; Yang, Chunfu; Owen, Sherry M.; Lal, Renu B. HIV Immunology and Diagnostics Branch, Division of AIDS, STD, Atlanta, GA, USA. AIDS (London, Storbritannia) (2002), 16(12), 1603-1608.
HIV entry: are all receptors created equal? Goldsmith, Mark A.; Doms, Robert W. Genencor International, Inc., PaloAlto, CA, USA. Nature Immunology (2002), 3(8), 709-710. CODEN: NIAMCZ ISSN: 1529-2908.
Peptide and non- peptide HIV fusion inhibitors. Jiang, Shibo; Zhao, Qian; Debnath, Asim K. The New York Blood Center, Lindsley F. Kimball Research Institute, New York, NY, USA. Current Pharmaceutical Design (2002), 8(8), 563-580.
I en rekke nyere publikasjoner og redegjørelser karakteriseres og beskrives en forbindelse som kalles BMS-806, første medlem av en klasse av inhibitorer av virusinntrenging, som har viral gp-120 som mål og som forhindrer binding av viruset til vertens CD4.
A small molecul HIV- 1 inhibitor that targets the HIV- 1 envelope and inhibits CD4 receptor binding. Lin, Pin-Fang; Blair, Wade; Wang, Tao; Spicer, Timothy; Guo, Qi; Zhou, Nannan; Gong, Yi-Fei; Wang, H. -G. Heidi; Rose, Ronald; Yamanaka, Gregory; Robinson, Brett; Li, Chang-Ben; Fridell, Robert; Deminie, Carol; Demers, Gwendeline; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa; Meanwell, Nicholas; Colonno, Richard. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
(2003), 100(19), 11013-11018.
Biochemical and genetic characterizations of a novel human immunodeficiency virustype 1 inhibitor that blocks gp120- CD4 interactions. Guo, Qi; Ho, Hsu-Tso; Dicker, Ira; Fan, Li; Zhou, Nannan; Friborg, Jacques; Wang, Tao; McAuliffe, Brian V.; Wang, Hwei-gene Heidi; Rose, Ronald E.; Fang, Hua; Scarnati, Helen T.; Langley, David R.; Meanwell, Nicholas A.; Abraham, Ralph; Colonno, Richard J.; Lin, Pin-fang. Journal of Virology (2003), 77(19), 10528-10536.
Method using small heterocyclic compounds for treating of HIV infection by preventing interaction ofCD4 andgp120. Ho, Hsu-Tso; Dalterio, Richard A.; Guo, Qi; Lin, Pin-Fang. Int. PCT-søknad WO 2003072028A2 (2003).
Discovery of 4- benzoyl- 1-[( 4- methoxy- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridine- 3- yl) oxoacetyl]- 2-( R)- methylpiperazine ( BMS- 378806) : A Novel HIV- 1 Attachment Inhibitor That Interferes with CD4- gp120 Interactions. Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Wallace, Owen B.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa M.; Tweedie, Donald L.; Huang, Stella; Zhao, Fang; Ranadive, Sunanda; Robinson, Brett S.; Gong, Yi-Fei; Ricarrdi, Keith; Spicer, Timothy P.; Deminie, Carol; Rose, Ronald; Wang, Hwei-Gen Heidi; Blair, Wade S.; Shi, Pei-Yong; Lin, Pin-fang; Colonno, Richard J.; Meanwell, Nicholas A. Journal of Medicinal Chemistry
(2003), 46(20), 4236-4239.
Indol- og azaindol-derivater og andre oksoamid-holdige derivater er beskrevet i en rekke forskjellige PCT-søknader og publiserte amerikanske patentsøknader (Referanse 93-95, 106, 108,109, 110, 111,112, 113 og 114). Ingen av disse søknadene beskriver diazindol-forbindelser som beskrevet i foreliggende oppfinnelse. Det ekstra nitrogenatomet i diazaindol-klassen av molekyler, gir endrede egenskaper, spesielt i kombinasjon med spesifikke substituenter som er fordelaktige og som ikke finnes i azaindolene. Diazaindolene er lettere tilgjengelige og gjør det derfor mulig å tilby pasienter rimeligere behandlinger. En serie av internasjonale PCT-søknader, Bernd Nickel et al.
(referanse 107a, b og c), beskriver N-indolylglyoksamiderfor behandling av kreft. Selv om noen av disse forbindelsene inneholder N-heteroaryl- eller N-aryl-piperaziner, er substitusjonsmønsteret ved andre stillinger utenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Strukturelt beslektede diazaindoler med en C-3-oksoacetylgruppe, har også vært beskrevet tidligere (Hutchison et al, Ref 5(d); Resnyanskaya et al, Ref 24 (a); Cook et al, Ref 24(b)). Disse molekylene skiller seg imidlertid fra de som er krevet, ved at de ikke inneholder piperazin- eller piperidingrupper og det nevnes ikke noe om anvendelse av disse molekylene som antivirale midler, spesielt mot
HIV.
Ingenting i disse referansene kan tolkes som en beskrivelse av eller en antydning til de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og anvendelsen av dem for å hemme HIV-infeksjon.
REFERANSER
Patentdokumenter
1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indol reverse transcriptase inhibitors. US-patent 5.124.327. 2. Williams, T.M.; Ciccaron, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indols as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Europeisk patent 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmacuticals. PCT WO 93 / 01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. lndole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. US-patent 5.424.329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindole-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa), (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activitity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted 1 H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. US-patent 5.023.265. (d) Hutchison, D. R.; Martinelli, M. J.; Wilson, T. M. Preparation or pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as PLA2 inhibitors, PCTWO 00/00201.
Andre publikasjoner
6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance against zidovudine (AZT). Science, 1989, 246,1155-1158. 7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: A review. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance against current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67. 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5,129-142. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272. 12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sei., 1999, 6, 298-305. 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31. 15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314. 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-lrujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. og Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-6]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C og Tarpley, W.G.
Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indole-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine monomethanesulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508. 19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; 0'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496. 20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C; Althaus, I.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. og Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogues. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A og La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5/-/-indolo[3,2-6][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737.126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148. 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H og Hug, P. J. Semicochliodinol A og B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Thyrosine Kinase related to Asterriquinoner produced bythe fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401. 23. (a) Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New5-HT3(Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357. (b) Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models using chiral and non chiral pyrrolo [ 2, 3- b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440. 24. (a) Resnyanskaya, E. V.; Tverdokhlebov, A. V.; Volovenko, Y. M.; Shishkin, 0. V.; Zubatyuk, R. I. A simple synthesis of 1-acyl-3-aryl-3H-pyrrolo[2',3',:4,5]pyrimido[6,1-b]benzothiazol-6-ium-2-olates: Betainic derivatives of a novel heterocyclic system. Synthesis, 2002, 18, 2717-2724. (b) Cook, P. D.; Castle, R. N. Pyrrolopyridazines. 1. Synthesis and reactivity of [2,3-d]pyridazine 5-oxides. J. Het. Chem. 1973, 10( 4), 551-557. 25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V,G.; Lapkin, 1.1. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209. 26. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactame-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106. 27. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (c)
Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazin 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3/-/)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance against racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. 29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134-137. 30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthin). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048. 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alfa to the heteronitrogen atom of furo[2,3-6]-, -[3,2-6]-, -[2,3-c]- og -
[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.
32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-6]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200. 34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-1-p-D-ribofuranosyl-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine (1-
Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261.
35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-condensed quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber
4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283(11), 22-34. 36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-6]pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355. 37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.l. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives.
J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Parti. 6-Amino-and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc, 1970, 2230-2233. 38. Ayyangar, N.R.; Lahoti, R J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631. 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352. 40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding vimses.
J. Virol., 1994, 68, 654-660. 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. " The Practice ofPeptide Synthesis", 2. utgave, Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Tyskland, 1994.
42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.
43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.
44. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., 1998 28, 2761 og referanser angitt der; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385. 45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 og referanser angitt der; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669.
46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729.
47. Ford, R. E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538.
48. (a) Yeung, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb Unpublished Results. (b) Wang, W. et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.
49. Brook, M. A. et al. Synthesis, 1983, 201.
50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047.
51. Barry A. Bunin, "The Combinatorial Index" 1998 Academic Press, San Diego / London, s. 78-82. 52. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. utgave, 1999, John Wiley and Sons, New York.
53. M.D. Mullican et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.
54. Protective Groups in Organic Synthesis 3. utgave / Theodora W. Greene og Peter G.M. Wuts, New York : Wiley, 1999. 55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry New York : Academic Press, 1968. 56. Paquette, Leo A. The principles of modem heterocyclic chemistry, New York: Benjamin. 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds,
1. utgave, Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v.
58. Katritzky, Alan R, Handbook of heterocyclic, 1. utgave, Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I, Aromatic Heterocyclics, Oxford; New York: Oxford University Press, 1991. 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, c1987-c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47. 61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry, 3. utgave, London; New York Chapman & Hall, 1995. 62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995. 63. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds, 1. utgave, Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. i 12: ill.; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles : structure, reactions, syntheses and applications, Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995. 65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazol Synthesis London; San Diego: Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocyclic chemistry. Publisert i New York av Academic Press, start i 1963-til i dag. 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry, 3. utgave, Harlow, Essex: Longman, 1997, 414 p: ill.; 24 cm. 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.- Org. Chem. 1996, 5, 1-53. 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) (1997), 50,1-652.
70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
71. Norio Miyaura og Akiro Suzuki, Chem Rev. 1995, 95, 2457.
72. Home, D.A., Heterocycles 1994, 39, 139.
73. Kamitori, Y. et al. Heterocycles, 1994, 37( 1), 153.
74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.
75. a) Kende, A.S. et al. Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92. b) Hankes, L.V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. c) Synth. Meth. 22, 837.
76. Hulton et. al. Synth. Comm. 1979, 9, 789.
77. Pattanayak, B.K. et al. Indian J. Chem. 1978, 16, 1030.
78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545.
79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.
80. Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53.
81. IndJ. Chem. 1973, 11, 1260.
82. Roomi et al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689.
83. Sorrel, T.N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.
84. Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
85. Bowden, K. et al. J. Chem. Soc. 1946, 953.
86. Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
87. Scholkopf et. al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10( 5), 333.
88. (a) Behun, J. D.; Levin, R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of Tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Reel. Trav. Chim. Pays- Bas 1995, 114, 97. 89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianiones: Preparation of mono-benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-benzoylation of Unsymmetric Piperazines. J. Org. Chem., undertrykking. 91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245. 92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354. 93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives, US-patent 6.469.006. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. Int. PCT-søknad (PCT/US00/14359), WO 0076521 A1, innlevert 34. mai 2000, publisert 21. desember 2000. 94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A., Antiviral azaindole derivatives. US-patent 6.476.034, og Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparation of antiviral azaindole derivatives. Int PCT-søknad (PCT/US01/02009), WO 0162255 A1, innlevert 19. januar 2001, publisert 30 august 2001. 95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. US-patent 6.573.262 som er en ClP-søknad av den amerikanske søknad med serienr. 09/888.686, innlevert 25. juni 2001 (tilsvarer int. PCT-søknad (PCT/US01/20300), WO 0204440 A1, innlevert 26. juni 2001, publisert 17. januar 2002. 96. J. L. Marco, S. T. Ingate og P. M. Chinchon, Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644.
97. C. Thomas, F. Orecherog P.Gmeiner Syntese 1998, 1491.
98. M. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson og D. W. Miskell. 99. Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442.
100. Balzarini, J.; De Clercq, E, Antiretroviral Therapy 2001, 31-62.
101. E. De Clercq, Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73-89.
102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit. Curr. Org. Chem. (2001), 5(5), 471-506.
103. T. W. von Geldern et al., J. Med. Chem 1996, 39, 968.
104. M. Abdaoui et al., Tetrahedron 2000, 56, 2427.
105. W. J. Spillane et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1982, 3, 677.
106. Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei; Xue, Qiufen Kan. (USA). Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives. Publisert US-søknad
(2003) US 20030207910 A1, publisert 6. nov 2003, som er US-søknad med
serienummer 10/214.982, innlevert 7. august 2002, som er en ClP-søknad av US-søknad med serienummer 10/038.306, innlevert 2. januar 2002 (tilsvarer int. PCT-søknad (PCT/US02/00455), WO 02/062423 A1, innlevert 2. januar 2002, publisert 15. august 2002.
107. a) Nickel, Bernd; Szelenyi, Istvan; Schmidt, Jurgen; Emig, Peter; Reichert, Dietmar; Gunther, Eckhard; Brune, Kay. Preparation of indolylglyoxylamides as antitumor agents. Int. PCT-søknad (1999), 47 s. CODEN: PIXXD2 WO 9951224,
b) Emig, Peter; Bacher, Gerald; Reichert, Dietmar; Baasner, Silke; Aue, Beate; Nickel, Bernd; Guenther, Eckhard. Preparation of N-( 6- quinolinyl)- 3-indolylglyoxylamides as antitumor agents. Int. PCT-søknad (2002), WO 2002010152A2, c) Nickel, Bernd; Klenner, Thomas; Bacher, Gerald; Beckers, Thomas; Emig, Peter; Engel, Juergen; Bruyneel, Erik; Kamp, Guenter; Peters, Kirsten, lndolyl- 3- glyoxylic acid derivatives æmprising therapeutically valuable properties. Int. PCT-søknad (2001), WO 2001022954A2.
108. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Meanwell, Nicholas A.; Zhang, Zhongxing; Bender, John A.; Kadow, John F.; Yeung, Kap-Sun. Preparation ofindole, azaindole and related heterocyclic piperazinecarboxamides fortreatment of AIDS. Int. PCT-søknad WO 2002085301A2, publisert 31. oktober 2002; tilsvarer den amerikanske patentpublikasjon US 20030096825A1, publisert 22. mai 2003.
109. Kadow, John F.; Xue, Qiufen May; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A. Preparation ofindole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives as antiviral agents. Int. PCT-søknad WO 2003068221A1, publisert 21. august 2003; tilsvarer den amerikanske patentpublikasjon US 20030236277A1.
110. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong. Preparation of piperazine derivatives as antiviral agents. Int. PCT-søknad (2003), WO 2003092695 A1; tilsvarer den amerikanske patentpublikasjon US 20040009985A1, publisert 15. januar 2004.
111. Kadow, John F.; Regueiro-Ren, Alicia; Xue, Qiufen May. Preparation of indolyl-, azaindolyl- and related heterocyclic sulfonylureidopiperazines for treatment of HIV and AIDS. Int. PCT-søknad (2003), WO 2004000210 A2; tilsvarer den amerikanske patentpublikasjon US 20040006090A1, publisert 8. januar 2004.
112. Regueiro-Ren, Alicia; Xue, Qiufen May; Kadow, John F.; Taylor, Malcolm. Preparation of indolyl-, azaindolyl- and related heterocyclic ureido and thioureido piperazines for treatment of HIV and AIDS. Int. PCT-søknad (2004), WO 2004011425 A2; tilsvarer amerikansk patentpublikasjon US 20040063746A1, publisert 1. april 2004.
113. Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei; Xue, Qiufen May; Regueiro-Ren, Alicia; Matiskella, John D.; Ueda, Yasutsugu. Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives. Publisert amerikansk patentsøknad (2004), US 2004110785 A1; publisert 10. juni 2004.
114. Wang, Tao; Kadow, John F.; Meanwell, Nicholas A.; Yeung, Kap-Sun; Zhang, Zhongxing; Yin, Zhiwei; Qiu, Zhilei; Deon, Daniel H.; James, Clint A.; Ruediger, Edward H.; Bachand, Carol. Preparation and pharmaceutical compositions ofindole, azaindole and related heterocyclic 4- alkenyl piperidine amides. Publisert amerikansk patentsøknad (2004), US 20040063744 A1; publisert 1. april 2004; tilsvarer int. PCT-søknad (2004), WO 2004/04337.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, farmasøytiske formuleringer av disse og anvendelsen av dem for pasienter som lider av eller er mottakelig for et virus så som HIV. Forbindelsene med formel I, inkludert ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter derav, har formelen og betydningen som er beskrevet nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav,
Q er
Ter-C(O)- eller-CH(CN)-; R<1>er hydrogen eller metyl; R3 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, nitro, COOR<8>,XR<9>og B; R2 og R4 er uavhengig av hverandre O eller foreligger ikke, med det forbehold at bare én av R2 og R4 er 0; R6 er (CH2)nH, hvor n er 0-1; - - representerer en karbon/karbon-binding eller foreligger ikke;
-Y- er valgt fra gruppen som består av
R<10>, R<1>1,R12,R13,R1<4>,R<15>, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller (Ci-6)alkyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt kan være substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper, OH eller CN;
R<18>er et medlem valgt fra gruppen som består av C(0)-fenyl, C(0)-heteroaryl, pyridinyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, azabenzofuryl og azaindolyl; hvor nevnte medlem eventuelt er substituert med fra én til to substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, - amino, -NHMe, -NMe2, metoksy, hydroksymetyl og halogen;
D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen,
COOR<20>, C(0)NR21R<22>, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F (som definert nedenfor); A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F;
B er valgt fra gruppen som består av (Ci.6)alkyl, C(0)NR<21>R<22>, -C(0)CH3,
-N(CH2CH2)2NC(0)pyrazolyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, fenyl og heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F; heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl og triazolyl; F er valgt fra gruppen som består av (Ci^)alkyl, (Ci^)alkenyl, fenyl, pyridinyl, hydroksy, (Ci.6)alkoksy, halogen, benzyl, -NR23C(0)-(Ci.6)alkyl, -NR24R<25>, -S(0)2NR24R<25>, COOR<26>, -COR<27>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (d_6)alkyl eller fenyl hver især eventuelt er substituert med hydroksy, (Ci-6)alkoksy,
(Ci-6)alkyl, CF3, dimetylamino eller fra én til tre, like eller ulike halogen-grupper;
R<8>, R<9>og R<26>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen og (Ci-6)alkyl;
X er valgt fra gruppen som består av NR26,0og S;
R<20>, R21, R22,R23,R2<4>og R<25>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, (Ci^)alkyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl og heteroaryl uavhengig av hverandre eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller metyl; og
R<27>er piperazinyl, N-metyl piperazinyl eller 3-pyrazolyl.
En foretrukket utførelsesform omfatter forbindelser hvor T er
En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor:
R<1>er hydrogen;
- - representerer en karbon/karbon-binding; og
R2 og R4 ikke foreligger.
D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen, COOR<20>, C(0)NH2, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller et medlem valgt fra gruppen som består av (Ci^)alkyl,
(Ci.6)alkenyl, hydroksy, (Ci.6)alkoksy, halogen, -NR24R25, -S(0)2NR24R25, COOR<26>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (Ci.6)alkyl eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller en hydroksy; og
A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller et medlem valgt fra gruppen som består av (Ci^)alkyl, (Ci-4)alkenyl, (Ci-3)alkoksy, halogen og -NH2; hvor nevnte (Ci-4)alkyl eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper.
En annen foretrukket utførelsesform er forbindelser I, hvor:
R6 er hydrogen; og
R<10>, R<11>,R12,R13,R1<4>, R<15>, R<16>ogR1<7>uavhengig av hverandre er H eller metyl, med det forbehold at maksimalt to av R<10->R<17>er en metylgruppe.
En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formel I, som ovenfor inkludert farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor:
Q er
hvor R3 er hydrogen, C1-C3alkoksy, -NR26R<9>eller halogen.
En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formel I, som ovenfor inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, hvor:
R3 er hydrogen.
I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er
R5 valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, heteroaryl, fenyl, cyano, metoksy, COOR<8>, C(0)NH2, C(0)NH-heteroaryl og C(0)NHCH3; hvor nevnte C(0)NH-heteroaryl, fenyl og heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelser I:
hvor heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazoyl, pyrazolyl, tetrazolyl og triazolyl; hvor nevnte heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F;
R<18>er -C(0)fenyl eller -C(0)heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er pyridinyl, furanyl eller tienyl; hvor heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med et medlem valgt fra gruppen som består av halogen, metyl, -amino, -NHMe, NMe2og hydroksymetyl;
-W-er
R<10>, R<1>1,R12,R13, R14, R15, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller metyl, med det forbehold at ikke mer enn én er metyl; og
R<18>er valgt fra gruppen som består av C(0)-fenyl eller C(0)-heteroaryl, hvor hver C(0)-fenyl eller -C(0)-heteroaryl eventuelt kan være substituert med fra én til to metyl-, -amino-, -NHMe-, -NMe2-, metoksy-, hydroksymetyl- eller halogengrupper; eller
R<18>er valgt fra gruppen som består av pyridyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, azabenzofuryl og azaindolyl, hvor hver især kan være eventuelt substituert med fra én til to metyl-, - amino-, -NHMe-, -NMe2-, metoksy-, hydroksymetyl- eller halogengrupper.
I en annen foretrukket utførelsesform er:
-W- valgt fra gruppen som består av
R<10>, R<1>1,R12,R13, R14, R15, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller metyl, med det forbehold at én er metyl; D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen, COOR<20>, C(0)NH2, fenyl eller heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra gruppen som består av (Ci_6)alkyl, (Ci.6)alkenyl, hydroksy, (Ci.6)alkoksy, halogen, -NR24R25, -S(0)2NR24R25, COOR<26>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (Ci.6)alkyl er eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller en hydroksygruppe; og A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra gruppen som består av (Ci.4)alkyl, (Ci.4)alkenyl, (Ci.3)alkoksy, halogen og -NH2; hvor nevnte (Ci_4)alkyl er eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper. En annen foretrukket utførelsesform er forbindelser med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor: Q er R<1>er hydrogen eller metyl; R3 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, nitro, COOR<8>,XR<9>og B; R2 og R4 er uavhengig av hverandre O eller foreligger ikke, med det forbehold at bare én av R2 og R4 er O; R6 er (CH2)nH, hvorn er 0-1; - - representerer en karbon/karbon-binding eller foreligger ikke;
-Y- er valgt fra gruppen som består av
R<10>, R<1>1,R12,R13,R1<4>,R<15>, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller (Cr6>alkyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt kan være substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper, OH eller CN;
R<18>er et medlem valgt fra gruppen som består av C(0)-fenyl, C(0)-heteroaryl, pyridinyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, azabenzofuryl og azaindolyl; hvor nevnte medlem eventuelt er substituert med fra én til to substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, - amino, -NHMe, -NMe2, metoksy, hydroksymetyl og halogen;
D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen, COOR<20>, C(0)NR21R<22>,fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F;
A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F;
B er valgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl, C(0)NR21R<22>,fenyl og heteroaryl; hvor nevnte (Ci^)alkyl, fenyl og heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F;
heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl og triazolyl;
F er valgt fra gruppen som består av (Ci^)alkyl, (Ci^)alkenyl, fenyl, pyridinyl, hydroksy, (Ci.6)alkoksy, halogen, benzyl, -NR23C(0)-(Ci.6)alkyl, -NR24R<25>, -S(0)2NR24R<25>, COOR<26>, -COR<27>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (Ci_6)alkyl eller fenyl hver især eventuelt er substituert med hydroksy, (Ci-6)alkoksy, dimetylamino eller fra én til tre, like eller ulike halogengrupper;
R<8>, R<9>og R<26>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen og (Ci-6)alkyl;
X er valgt fra gruppen som består av NR26,0og S;
R<20>, R21, R22,R23,R2<4>og R<25>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, (Ci^)alkyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl og heteroaryl er uavhengig av hverandre eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller metyl; og
R<27>er piperazinyl, N-metylpiperazinyl eller 3-pyrazolyl.
En annen utførelsesform er forbindelser I, inkludert farmasøytisk akseptable salter, hvor: R<5>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, XR<9>, heteroaryl, - N(CH2CH2)2NC(0)pyrazolyl og -C(0)CH3, hvor nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med én substituent valgt fra F;
heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl og triazolyl;
-Y- er valgt fra gruppen som består av
R<10>, R<1>1,R12,R13,R1<4>,R15,R16 ogR1<7>er alle hydrogen;
A er fenyl eller pyridinyl;
R<18>er C(0)-fenyl, isokinolyl eller kinazolyl;
D er cyano eller oksadiazolyl;
F er valgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl, fenyl, pyridinyl, (Ci-2)alkoksy, - COOR<26>-COR<27>an<d>-CONR24R<25>;hvor nevnte fenyl eventuelt er substituert med én gruppe valgt fra metyl, metoksy, fluor eller trifluormetyl;
X er valgt fra gruppen som består av O;
R<9>er (Ci.2)alkyl;
R<26>er hydrogen, metyl eller etyl;
R<24>og R<25>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl; og
R<27>er piperazinyl, N-metyl piperazinyl eller 3-pyrazolyl.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer eller fortynningsmidler for fremstilling av et preparat for behandling av pattedyr som er infisert med HIV-virus; eventuelt kan forbindelsen med formel I administreres i kombinasjon med en effektiv antiviral mengde av et middel for behandling av AIDS, valgt fra gruppen som består av: (a) et antiviralt AIDS-middel; (b) et anti-infektivt middel; (c) en immunomodulator; og (d) inhibitorer av HIV-inntrenging.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv antiviral mengde av en forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer, fortynningsmidler, og eventuelt i kombinasjon med en effektiv antiviral mengde av et middel for behandling av AIDS, valgt fra gruppen som består av: (a) et antiviralt AIDS-middel; (b) et anti-infektivt middel; (c) en immunomodulator; og (d) inhibitorer av HIV-inntrenging.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Siden forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentre og derfor forekomme som blandinger av diastereomerer og enantiomerer, omfatter foreliggende oppfinnelse de individuelle diastereoisomere og enantiomere former av forbindelsene med formel I, i tillegg til blandinger av disse.
DEFINISJONER
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte begrenset gjennom kravene.
Betegnelsen "C^g alkyl" slik den blir anvendt her og i kravene (såfremt ikke annet er spesifisert), betyr lineære eller forgrenede alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl og heksyl.
"Halogen" viser til klor, brom, jod eller fluor.
En "aryl"-gruppe viser til monocykliske eller ringkondenserte, polycykliske (dvs. ringer som deler et par nabostilte karbonatomer) grupper av bare karbon, som har et fullstendig konjugert pi-elektron-system. Eksempler på arylgrupper er, uten begrensning, fenyl, naftalenyl og antracenyl. Arylgruppen kan være substituert eller usubstituert. Når den/de er substituert(e) er den/de substituerte gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere grupper valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetyl, ureido, amino og -NR<x>R<y>, hvor R<x>og Ry er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, karbonyl, C-karboksy, sulfonyl, trihalogenmetyl og, kombinert, en fem- eller seks-leddet, heteroalicyklisk ring.
Slik det blir anvendt her, viser en "heteroaryl"-gruppe til en monocyklisk eller ringkondensert (dvs. ringer som deler et par nabostilte atomer) gruppe som i ringen(e) har ett eller flere atomer valgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, og i tillegg har et fullstendig konjugert pi-elektron-system. Såfremt ikke annet er angitt, kan heteroaryl-gruppen være tilkoblet ved enten et karbon- eller nitrogenatom i heteroaryl-gruppen. Det påpekes at betegnelsen heteroaryl skal omfatte et N-oksyd av den opprinnelige heteroarylgruppe, såfremt et slikt N-oksyd er kjemisk mulig på bakgrunn av hva som er kjent innen faget. Eksempler på heteroaryl-grupper er furyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, purinyl, karbazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl. diazinyl, pyrazin, triazinyltriazin, tetrazinyl og tetrazolyl. Når den/de er substituert(e), er den/de substituerte gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere grupper valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, 0- karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetyl, ureido, amino og -NR<x>R<y>, hvor R<x>og Ry er som definert ovenfor.
Slik det blir anvendt her, viser en "heteroalicyklisk" gruppe til en monocyklisk eller kondensert ringgruppe som i ringen(e) har ett eller flere atomer valgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel. Ringene er valgt fra de som gir stabile arrangementer av bindinger og er ikke ment å omfatte systemer som ikke kan eksistere. Ringene kan også ha én eller flere dobbeltbindinger. Ringene har imidlertid ikke et fullstendig konjugert pi-elektron-system. Eksemplerpå heteroalicykliske grupper er azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, tiazolidinyl, 3-pyrrolidin-1-yl, morfolinyl, tiomorfolinyl og tetrahydropyranyl. Når den/de er substituert(e), er den/de substituerte gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere grupper valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetansulfonamido, trihalogen-metansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino og -NR<x>R<y>, hvor Rx og Ry er som definert ovenfor.
En "alkyl"-gruppe viser til et mettet, alifatisk hydrokarbon, inkludert lineære og forgrenede grupper. Alkylgruppen har fortrinnsvis 1 til 20 karbonatomer (når det her er angitt et tallområde; f.eks. "1-20", betyr det at gruppen, i dette tilfellet alkylgruppen, kan inneholde 1 karbonatom, 2 karbonatomer, 3 karbonatomer osv., til og med 20 karbonatomer). Det er mer foretrukket at den er en middels stor alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer. Det er mest foretrukket at den er en lavere alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer. Alkylgruppen kan være substituert eller usubstituert. Når den/de er substituert(e), er substituent-gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere grupper som er individuelt valgt fra trihalogenalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl og kombinert, en fem- eller seks-leddet, heteroalicyklisk ring.
En "cykloalkyl"-gruppe viser til en monocyklisk eller ringkondensert (dvs. ringer som deler et par nabostilte karbonatomer) gruppe av bare karbon, hvor én eller flere ringer ikke har et fullstendig konjugert pi-elektron-system. Eksemplerpå cykloalkylgrupper er cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan, cykloheksadien, cykloheptan, cykloheptatrien og adamantan. En cykloalkylgruppe kan være substituert eller usubstituert. Når den/de er substituert(e), er substituent-gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere grupper som er individuelt valgt fra alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino og -NR<x>R<y>med Rx og Ry som definert ovenfor.
En "alkenyl"-gruppe viser til en alkylgruppe som definert her, som består av minst to karbonatomer og minst én karbon/karbon-dobbeltbinding.
En "alkynyl"-gruppe viser til en alkylgruppe som definert her, som består av minst to karbonatomer og minst én karbon/karbon-trippelbinding.
En "hydroksy"-gruppe viser til en -OH gruppe.
En "alkoksy"-gruppe viser til både en -O-alkyl- og en -O-cykloalkylgruppe som definert her.
En "aryloksy"-gruppe viser til både en -O-aryl- og en -O-heteroarylgruppe som definert her.
En "heteroaryloksy"-gruppe viser til en heteroaryl-O-gruppe hvor heteroaryl er som definert her.
En "heteroalicykloksy"-gruppe viser til en heteroalicyklisk -O-gruppe hvor den heteroalicykliske gruppen er som definert her.
En "tiohydroksy"-gruppe viser til en -SH-gruppe.
En "tioalkoksy"-gruppe viser til både en S-alkyl- og en -S-cykloalkylgruppe som definert her.
En "tioaryloksy"-gruppe viser til både en -S-aryl- og en -S-heteroarylgruppe som definert her.
En "tioheteroaryloksy"-gruppe viser til en heteroaryl-S-gruppe, hvor heteroaryl er som definert her.
En "tioheteroalicykloksy"-gruppe viser til en heteroalicyklisk S-gruppe, hvor heteroalicyklisk gruppe er som definert her.
En "karbonyl"-gruppe viser til en -C(=0)-R"-gruppe, hvor R" er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl (bundet gjennom et ringkarbon) og heteroalicyklisk (bundet gjennom et ringkarbon), som alle er definert her.
En "aldehyd"-gruppe viser til en karbonylgruppe, hvor R" er hydrogen.
En "tiokarbonyl"-gruppe viser til en -C(=S)-R"-gruppe, hvor R" er som definert her.
En "keto"-gruppe viser til en -CC(=0)C-gruppe, hvor karbonet på én eller begge sider av C=0, kan være alkyl, cykloalkyl, aryl eller et karbon i en heteroarylgruppe eller heteroaliacyklisk gruppe.
En "trihalogenmetankarbonyl"-gruppe viser til en Z3CC(=0)-gruppe, hvor nevnte Z er et halogen.
En "C-karboksy"-gruppe viser til en -C(=0)0-R"-gruppe, hvor R" er som definert her.
En "0-karboksy"-gruppe viser til en R"C(=0)0-gruppe, hvor R" er som definert her.
En "karboksylsyre"-gruppe viser til en C-karboksygruppe, hvor R" er hydrogen.
En "trihalogenmetyl"-gruppe viser til en -CZ3-gruppe, hvor Z er en halogengruppe som definert her.
En "trihalogenmetansulfonyl"-gruppe viser til en Z3CS(=0)2-gruppe, hvor Z er som definert ovenfor.
En "trihalogenmetansulfonamido"-gruppe viser til en Z3CS(=0)2NR<x->gruppe, hvor Z og Rx er som definert her.
En "sulfinyl"-gruppe viser til en -S(=0)-R"-gruppe, hvor R" er som definert her og i tillegg er bare en binding; dvs. -S(O)-.
En "sulfonyl"-gruppe viser til en -S(=0)2R"-gruppe, hvor R" er som definert her og i tillegg er bare en binding; dvs. -S(0)2-.
En "S-sulfonamido"-gruppe viser til en -S(=0)2NR<x>R<Y>-gruppe, hvor Rx og RY er som definert her.
En "N-sulfonamido"-gruppe viser til en R"S(=0)2NRx-gruppe, hvor Rx er som definert her.
En "O-karbamyr-gruppe viser til en -OC(=0)NR<x>R<y>-gruppe som definert her.
En "N-karbamyl"-gruppe viser til en R<x>OC(=0)NR<y->gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her.
En "O-tiokarbamyr-gruppe viser til en -OC(=S)NR<x>R<y>-gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her.
En "N-tiokarbamyl"-gruppe viser til en R<x>OC(=S)NR<y->gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her.
En "amino"-gruppe viser til en -Nh^-gruppe.
En "C-amido"-gruppe viser til en -C(=0)NR<x>R<y>-gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her.
En "C-tioamido"-gruppe viser til en -C(=S)NR<x>R<y>-gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her.
En "N-amido"-gruppe viser til en R<x>C(=0)NR<y->gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her.
En "ureido"-gruppe viser til en -NR<x>C(=0)NR<y>R<y2>-gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her og R<y2>er definert som Rx og Ry.
En "tioureido"-gruppe viser til en -NR<x>C(=S)NR<y>R<y2>-gruppe, hvor Rx og Ry er som definert her og R<y2>er definert som Rx og Ry.
En "guanidino"-gruppe viser til en -R<x>NC(=N)NR<y>R<y2>-gruppe, hvor Rx, Ry ogR<y2>er som definert her.
En "guanyl"-gruppe viser til en R<x>R<y>NC(=N)-gruppe, hvor Rx og RY er som definert her.
En "cyano"-gruppe viser til en -CN-gruppe.
En "silyl"-gruppe viser til en -Si(R")3-gruppe, hvor R" er som definert her.
En "fosfonyl"-gruppe viser til en P(=0)(OR<x>)2-gruppe, hvor Rx er som definert her.
En "hydrazino"-gruppe viser til en -NR<x>NR<y>R<y2>-gruppe, hvor Rx, Ry og R<y2>er som definert her.
Hvilke som helst to nabostilte R-grupper kan kombineres slik at de danner en ytterligere aryl-, cykloalkyl- eller heteroarylring eller heterocyklisk ring som er kondensert til ringen som innledningsvis bar R-gruppene.
Det er kjent innen faget at nitogenatomer i heteroaryl-systemer kan "delta i en heteroarylring-dobbeltbinding" og dette viser til formen med dobbeltbindinger i de to tautomere strukturer som omfatter fem-leddete heteroaryl-ringgrupper. Dette avgjør hvorvidt nitrogenatomer kan substitueres og er godt kjent for kjemikere på området. Beskrivelsen og kravene ifølge foreliggende oppfinnelse er basert på de kjente generelle prinsipper for kjemisk binding. Det er underforstått at kravene ikke omfatter strukturer som er kjent for å være ustabile eller som ifølge litteraturen ikke kan eksistere.
Fysiologisk akseptable salter av forbindelser som er beskrevet her, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" slik den blir anvendt her og i kravene, skal omfatte ikke-toksiske baseaddisjonssalter. Egnede salter omfatter de som er avledet fra organiske og uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, sulfinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, sorbinsyre, akonitinsyre, salicylsyre, ftalsyre og lignende. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" slik den blir anvendt her, er også ment å omfatte salter av sure grupper, så som et karboksylat, med slike motioner som ammonium, alkalimetallsalter, spesielt natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter, spesielt kalsium eller magnesium, og salter med egnede organiske baser så som lavere alkylaminer (metylamin, etylamin, cykloheksylamin og lignende) eller med substituerte, lavere alkylaminer (f.eks. hydroksyl-substituerte alkylaminer så som dietanolamin, trietanolamin eller tris(hydroksymetyl)-aminometan) eller med baser så som piperidin eller morfolin.
Ved anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsen "effektiv antiviral mengde" den totale mengde av hver aktiv komponent i metoden som er tilstrekkelig til å være rimelig fordelaktig for en pasient, dvs. medfører heling av akutte lidelser,karakterisert vedhemming av HIV-infeksjonen. Når betegnelsen angår en individuell aktiv bestanddel som blir administrert alene, viser betegnelsen til kun denne bestanddelen. Når betegnelsen gjelder en kombinasjon, viser betegnelsen til kombinerte mengder av de aktive bestanddelene, som resulterer i den terapeutiske effekt, enten administrert i kombinasjon, etter hverandre eller samtidig. Betegnelsene "behandle, behandling" slik de blir anvendt her og i kravene, betyr å forebygge eller lindre sykdommer som er relaterte til HIV-infeksjon.
Foreliggende oppfinnelse angår også kombinasjoner av forbindelsene med ett eller flere midler som er anvendelige ved behandling av AIDS. Det kan for eksempel være effektivt å administrere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, enten i perioder med foreksponering og/eller ettereksponering, i kombinasjon med effektive mengder av antivirale midler, immunomodulatorer, anti-infektive midler eller vaksiner mot AIDS, så som de som er oppgitt i følgende tabell.
ANTIVIRALE MIDLER
ANTI- INFEKTIVE MIDLER
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med en annen klasse av midler for behandling av AIDS, som kalles inhibitorer av HIV-inntrenging. Eksempler på slike inhibitorer av HIV-inntrenging er beskrevet i DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), s. 1355-1362; CELL, vol. 9, s. 243-246, 29. okt 1999; og DRUG DISCOVEY TODAY, vol. 5, nr. 5, mai 2000, s. 183-194, og Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovey & Development (2003), 6(4), 451-461. Forbindelsene kan spesielt anvendes i kombinasjon med andre bindingsinhibitorer, fusjons-inhibitorer og kjemokin-reseptorantagonister som er rettet mot enten CCR5- eller CXCR4-koreseptoren.
Det er underforstått at omfanget av kombinasjoner av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med antivirale midler, immunomodulatorer, anti-infektive midler, inhibitorer av HIV-inntrenging eller vaksiner mot AIDS, ikke er begrenset til listen i tabellen ovenfor, men omfatter i prinsippet en hvilken som helst kombinasjon med et hvilket som helst farmasøytisk preparat som er anvendelig for behandling av AIDS.
Foretrukne kombinasjoner er samtidig eller alternerende behandling med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en inhibitor av HIV-protease og/eller en ikke-nukleosid inhibitor av HlV-reverstranskriptase. En eventuell fjerde komponent i kombinasjonen er en nukleosid inhibitor av HlV-reverstranskriptase, så som AZT, 3TC, ddC eller ddl. En foretrukket inhibitor av HIV-protease er Reyataz<®>(aktiv bestanddel er atazanavir). Det blir vanligvis administrert en dose på 300 til 600 mg én gang daglig. Denne kan administreres sammen med en lav dose av ritonavir (50 til 500 mg). En annen foretrukket inhibitor av HIV-protease er Kaletra<®>. En annen anvendelig inhibitor av HIV-protease, er indinavir, som er sulfatsaltet av N-(2(R)-hydroksy-1 -(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridyl-metyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksamido)-piperazinyl))-pentanamid-etanolat og blir syntetisert i henhold til US 5.413.999. Indinavir blir vanligvis administrert i en dose på 800 mg tre ganger daglig. Andre foretrukne proteaseinhibitorer er nelfinavir og ritonavir. En annen foretrukket inhibitor av HIV-protease er sakinavir, som blir administrert i en dose på 600 eller 1200 mg tre ganger daglig. Foretrukne ikke-nukleoside inhibitorer av HlV-reverstranskriptase, omfatter efavirenz. Fremstilling av ddC, ddl og AZT er også beskrevet i EPO 0.484.071. Disse kombinasjonene kan ha uventede effekter på begrensning av spredning og grad av HIV-infeksjon. Foretrukne kombinasjoner omfatter de følgende (1) indinavir med efavirenz og eventuelt AZT og/eller 3TC og/eller ddl og/eller ddC; (2) indinavir og hvilke som helst av AZT og/eller ddl og/eller ddC og/eller 3TC, spesielt indinavir og AZT og 3TC; (3) stavudin og 3TC og/eller zidovudin; (4) zidovudin og lamivudin og 141W94 og 1592U89; (5) zidovudin og lamivudin.
I slike kombinasjoner kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og andre aktive midler administreres separat eller sammen. I tillegg kan administrering av ett element skje før, samtidig eller etter administrering av et annet middel/andre midler.
Forkortelser
De følgende forkortelser, hvor de fleste er konvensjonelle forkortelser som er velkjente for fagfolk på området, blir anvendt gjennom hele beskrivelsen av oppfinnelsen og i eksemplene. Noen av de anvendte forkortelser er som følger:
r.t. = romtemperatur
mmol = millimol
g = gram
mg = milligram
ml = milliliter
TFA = trifluoreddiksyre
DCE = 1,2-dikloretan
CH2CI2= diklormetan
TPAP = tetrapropylammonium-perrutenat
TH F = tetrahydofuran
DEPBT = 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
DMAP = 4-dimetylaminopyridin
P-EDC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
på polymerbærer
EDC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid DMF = A/,A/-dimetylformamid
Hunig's Base = A/,A/-diisopropyletylamin
MCPBA = mefa-klorperbenzosyre Azaindol = 1 H-pyrrolo-pyridin
4- azaindol = 1/-/-pyrrolo[3,2-/)]pyridin 5- azaindol = 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin 6- azaindol = 1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridin 7- azaindol = 1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridin 4,6-diazaindol = 5/-/-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin 5.6- diazaindol = 1/-/-pyrrolo[2,3-d]pyridazin 5.7- diazaindol = 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin PMB = 4-metoksybenzyl
DDQ = 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon OTf = trifluormetansulfonoksy
NMM = 4-metylmorfolin
PIP-COPh = 1-benzoylpiperazin
NaHMDS = natriumheksametyldisilazid
EDAC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid TMS = trimetylsilyl
DCM = diklormetan
DCE = dikloretan
MeOH = metanol
TH F = tetrahydrofuran
EtOAc = etylacetat
LDA = litiumdiisopropylamid
TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-litium
DME = dimetoksyetan
DIBALH = diisobutylaluminiumhydrid
HOBT = 1-hydroksybenzotriazol
CBZ = benzyloksykarbonyl
PCC = pyridiniumklorkromat
Kjemi
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, farmasøytiske formuleringer av disse og anvendelsen av dem for pasienter som lider av eller er mottakelig for HIV-infeksjon. Forbindelsene med formel I omfatter farmasøytisk akseptable salter derav.
Synteseprosedyrer og anti-HIV-1-virkninger av substituerte diazaindol-oksoeddiksyre- og piperidin-holdige analoger, er beskrevet nedenfor.
Skjema A viser én av de foretrukne metoder for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I denne metoden blir som vist i trinn A, en funksjonalisert diazaindol som også har en karboksyester koblet til 3-stilling, kondensert med et acetonitril-anion som er funksjonalisert med Y, hvilket gir alfacyanoketon-eksemplene på oppfinnelsen. Oksydasjon av disse forbindelsene som vist i trinn B, tilveiebringer ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Trinn A. Karboksylsyreester-mellomproduktene Z-CO2R eller de mer foretrukne syrekloridene Z-CO2CI fra skjema A, blir kondensert med et cyanometyl-mellomprodukt YCH2CN under basiske betingelser for å danne a-cyanoketo-mellomproduktet ZC(0)CH(CN)Y. Som oftest blir det anvendt KHMDS i THF ved romtemperatur, men andre amid-baser, så som NaHMDS, kan
anvendes. Det typisk anvendte løsningsmiddel er THF, men DMF kan anvendes for mindre oppløselige molekyler. Det er typisk at reaksjonen med et syreklorid Z-CO2CI blir utført med reaksjonskolben nedsenket i et kjølebad av tørris/aceton (~-78°C) når THF er løsningsmidlet, og et kjølebad av acetonitril/aceton (~-42°C) når DMF er løsningsmidlet, men temperaturer mellom -78°C og 50°C kan anvendes i hensiktsmessige tilfeller. Reaksjons-blandingen blir omrørt i mellom 1 time og 1 dag. Det er typisk at når reaksjonen ifølge TLC eller LC eller LC/MS er funnet å være fullstendig, blir den holdt ved lav temperatur og oksydant blir satt direkte til reaksjonen som beskrevet i trinn B. Alternativt kan reaksjonen få nå omgivelsestemperatur og enten få reagere videre om nødvendig og deretter stanses, eller umiddelbart behandles med mettet, vandig natriumbikarbonat. Blandingen kan deretter ekstraheres med EtOAc og konsentreres, og a-cyanoketo-mellomproduktet ZC(0)CH(CN)Y kan renses ved preparativ HPLC. Når samme reaksjon blir utført med en ester Z-C02R som reaktant, blir alkyleringsreaksjonen initiert og får deretter vanligvis oppvarmes til omgivelsestemperatur for videre reaksjon. Det er typisk at R er metyl eller etyl eller mindre foretrukket en annen lavere alkylgruppe. Fenoksy-, pentafluorfenoksy- eller Weinreb-estere (R= -NH2OMe) kan også anvendes. Ved tilfeller hvor karboksylsyreester-mellomproduktet Z-CO2R er mindre reaktivt enn ønskelig under standard kondenseringsbetingelser, kan de som nevnt ovenfor, aktiveres ved først å omdannes til et syreklorid Z-COCI (OR hvor R = H omdannet til Cl). Dette er for tiden den foretrukne metode for diazaindol-estere ifølge foreliggende oppfinnelse. Fremstilling av syrekloridene fra Z-CO2R- blir utført ved innledende hydrolyse av esteren til den analoge karboksylsyre Z-CO2H. En typisk prosedyre omfatter omrøring av esteren med LiOH i THF og vann ved 100° C i 6 timer til 2 dager, konsentrering av den urensede blandingen og omkrystallisering av karboksylsyren fra vann. Karboksylsyren Z-CO2H blir deretter oppløst eller mer typisk oppslemmet i diklormetan og omrørt med oksalylklorid og en katalytisk mengde DMF i mellom 4-24 timer, men typisk natten over. Løsningsmidlene fjernes under vakuum og syrekloridet blir anvendt direkte. Mulige alternative løsningsmidler er benzen eller toluen. En mulig alternativ metode for omdanning
av karboksylsyren til et syreklorid, medfører omsetning av tionylklorid i benzen ved 100° C i mellom 2 timer og 6 timer, med syren i nærvær av katalytisk DMF, fulgt av konsentrasjon under vakuum, hvilket gir syrekloridet Z-CO2CI. Som nevnt ovenfor er syrekloridet Z-CO2CI den foretrukne reaktant for utføring av trinn A ved fremstilling av diazindol-forbindelser med formel I. Alternativt kan syren omdannes til et syreanhydrid som også kan være nyttig i alkyleringsreaksjonen.
Trinn B. Den foretrukne metode for å utføre trinn B, omdanning av a-cyanoketo-mellomproduktet ZC(0)CH(CN)Y til diakarbonyl-forbindelser med formel I eller ketoamid-mellomprodukter for å fremstille forbindelser med formel I, er å sette 1 - 20 ekvivalenter, men mest foretrukket 5 ekvivalenter, av en kommersielt tilgjengelig løsning av 32% pereddiksyre i fortynnet, vandig eddiksyre, til reaksjonskolben etter fullført reaksjon ifølge trinn A. Det er typisk at reaksjonen blir omrørt ved samme temperatur som ved utføring av alkyleringsreaksjonen 78°C for trinn A-reaksjonene med et syreklorid i THF og~-42°C for trinn A-reaksjonene i DMF), i en periode på 1 time, og får deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur, såfremt ikke denne temperaturen allerede foreligger. Reaksjonsblandingen får deretter enten reagere videre eller blir umiddelbart fortynnet med mettet, vandig ammoniumklorid og EtOAc. Når relativt uoppløselige syreprodukter utfelles, blir det resulterende, utfelte stoff isolert ved filtrering som oksoacetylproduktet ZC(0)C(0)Y. Ved organiske, oppløselige syreprodukter blir syren ekstrahert inn i det organiske laget og lagene blir separert. Det organiske laget blir konsentrert under vakuum og produktet blir renset ved preparativ HPLC. a-cyanoketo-mellomproduktet ZC(0)CH(CN)Y kan, dersom det blir isolert, oksyderes til oksoacetylproduktet ZC(0)C(0)Y ved anvendelse av en rekke oksydanter, inkludert mCPBA, NaOCI (blekemiddel), pereddiksyre eller nikkel-peroksyd. I en typisk prosedyre blir en løsning av pereddiksyre i eddiksyre satt til en løsning av a-cyanoketo-mellomprodukt ZC(0)CH(CN)Y i THF, og reaksjons-blandingen blir omrørt ved mellom r.t .og -70<0>C i mellom 30 min og 2 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med mettet, vandig ammoniumklorid og EtOAc, og det resulterende, utfelte stoff blir isolert ved filtrering som oksoacetylproduktet ZC(0)C(0)Y. Trinn A og trinn B kan kombineres i en én-beholder-reaksjon ved å sette oksydanten direkte til reaksjonsbeholderen etter fullført trinn A, uten isolering av a-cyanoketo-mellomproduktet ZC(0)CH(CN)Y.
Skjema B viser en typisk metode for fremstilling av cyanometyl- piperazin-eller -piperidin-analoger som blir anvendt i skjema A. To generelle litteraturreferanser for noe av kjemien som blir vist i disse innledende skjemaene, erTakahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; lida, H.; Chem Lett. 1983, 859, eller Yang; Z.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.; Wang, T.; Org. Lett. 2002, 4, 1103.
Trinn C. Det sekundære amin av et funksjonalisert piperazin eller piperidin kan alkyleres med et halogenacetonitril under basiske betingelser, hvilket gir en cyanometyl-piperazin- eller -piperidin-analog. I en typisk prosedyre blir N-benzoylpiperazin satt til en løsning av kloracetonitril og TEA i THF og blir omrørt ved romtemperatur i mellom 2 og 5 dager. Det resulterende presipitat blir fjernet ved filtrering, filtratet blir konsentrert under vakuum og residuet blir renset ved kromatografi, hvilket gir cyanometyl-mellomproduktet YCH2CN. Alkyleringen med halogenacetonitril kan også utføres med en alternativ base, så som 4-metylmorfolin eller diisopropyletylamin.
Diazaindol-karboksylsyreesteren Z-C(0)OR som kondenseres og blir anvendt i skjema A, kan fremstilles som vist i de følgende skjemaer:
Én foretrukket metode for fremstilling av 4,6-diazaindol, er vist i Skjema C.
Trinn D. Omsetningen av et (alkoksymetylen)cyanoacetat med et aminomalonat under basiske betingelser er kjent og gir et 2,4-dikarboksyl-syreester-3-aminopyrrol. Som vist i skjema C, blir trinn D utført ved omsetning av et aminomalonat med et 2-alkoksy-1-cyanoakrylat i nærvær av en base så som natriumetoksyd. For et representivt eksempel se; Elliot, A. J.; Montgomery, J. A. og Walsh, D. A. Tetrahedron Lett, 1996, 37( 25), 4339-4340. En typisk prosedyre og typiske betingelser er beskrevet i den eksperimentelle delen.
Trinn E. 3-aminopyrrol-2-karboksylsyreesteren som er et resultat av trinn D, kan cykliseres til den ønskede 7-hydroksyl-4,6-diazaindol ved anvendelse av flere reagenser, inkludert formamider, dialkylacetal-formamider, nitriler og formamidiner. I en typisk prosedyre blir 3-aminopyrrol-2,4-dikarboksylsyre-dietylester og formidinacetat oppvarmet ved tilbakeløp i EtOH i 1 til 3 dager. Reaksjonsløsningen blir varmfiltrert og produktet blir vanligvis utkrystallisert etter avkjøling og blir deretter skyllet med dietyleter.
Trinn F. En 3-karboksylsyreester-7-hydroksyl-4,6-diazaindol kan deretter omdannes til en 7-klor-analog ved behandling med et klorerings-reagens så som POCb eller SOCI2. I en typisk reaksjonsprosedyre kombineres 3-etylester-7-hydroksyl-4,6-diazaindol og POCI3og oppvarmes ved 105 °C i mellom 3 og 5 timer, blir avkjølt til romtemperatur og fortynnet med dietyleter. Den dannede utfelling ble oppsamlet ved filtrering og viste seg å være 7-klor-4,6-diazaindolen. Når større reaktivitet er ønskelig for videre funksjonalisering og for å utføre trinn G, kan alternativt den korresponderende 7-brom-4,6-diazindol fremstilles ved å erstatte POBr3med kloreringsmidlene som er beskrevet ovenfor.
Trinn G. En 7-klor-4,6-diazaindol kan substitueres med en rekke nukleofiler for å danne de krevede R<5->substituenter eller mellomprodukter som de krevede R<5->substituenter kan dannes fra. Inkludert blant disse er cyanid, alkoksyder, aminer, alkoholer og forskjellige metallforbindelser (kuprater, litiater, sinkater og Grignard-reagenser). I en typisk prosedyre blir 3-etylester-7-klor-4,6-diazaindol og 3-metylpyrazol i EtOH oppvarmet ved mellom 100 °C og 140 °C i 20 min til 1 time. Etter avkjøling blir reaksjonen konsentrert og renset ved silikagel-kromatografi eller ved preparativ HPLC. Dette trinnet kan også utføres etter at det innledende koblingstrinn og oksydasjonstrinn (trinn A og B) er utført på 3-etylester-7-klor-4,6-diazaindol-mellomproduktet. En cyanogruppe kan innføres og omdannes til syrer, estere, amider, imidater eller heteraromatiske forbindelser. Typisk metodologi for amidkobling kan anvendes for å fremstille amider fra syrer. Det bemerkes også at halogengruppen kan beholdes inntil forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fremstilt, og deretter kan betingelsene som er beskrevet i Trinn G ofte anvendes for å fremstille andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Alternativt kan en 7-klor- eller 7-brom-4,6-diazaindol kobles til et heteroarylstannan eller en boronsyreester via henholdsvis Stille- eller Suzuki-metodikk. Annen metallkatalysert metodikk så som kobber-medierte substitusjoner, kan også anvendes for å fremstille N-koblede, hetero-aromatiske eller heteroalicykliske derivater. Generelt bør substituerte diazaindoler som inneholder en klor-, brom-, jod-, triflat- eller fosfonatgruppe, underkastes koblingsreaksjoner med et boronat (reaksjoner av Suzuki-type) eller et stannan for å danne substituerte diazaindoler. Stannaner og boronater blir fremstilt via standard litteraturprosedyrer eller som beskrevet i den eksperimentelle del av denne søknaden. Vinylbromidene, -kloridene, -triflatene eller -fosfonatene kan underkastes metallmediert kobling for å danne forbindelser med formel W-H. Stille- eller Suzuki-koblinger er spesielt anvendelige. En detaljert omtale av referansene og de beste betingelser for disse typene metallmediert kobling, er beskrevet senere i denne søknaden, hvor omtalen er kombinert med en beskrivelse av hvordan disse reaksjons-typene også kan anvendes for å funksjonalisere diazaindoler. I tillegg inneholder søknader som er inntatt i sin helhet andre steder i dennne søknaden, metoder for fremstilling av heteroaryl-grupper fra funksjonelle grupper som er koblet til indoler og azaindoler. Denne metodologien er også anvendbar på diazaindoler.
Én potensiell metode for fremstilling av 5,6-diazaindolene QCOOR er vist i skjema D.
Trinn H. Et TMS-isocyanid kan omsettes med et syrefluorid i nærvær av et dialkylacetylen-dikarboksylat for å danne en substituert pyrrol. For representative eksempler se: Livinghouse, T.; Smith, R.; J. Chem. Soc, Chem. Commun 1983, 5, 210. I en typisk prosedyre blir trimetylsilylmetyl-isocyanid (dannet ved litiering av metylisocyanid, fulgt av silylering med TMSCI) omrørt med et arylsyrefluorid og dimetylacetylendikarboksylat i toluen ved 80° C. Etter standard opparbeiding oppnås en funksjonalisert pyrrol hvor R<1>er hydrogen og R<5>er aryl.
Trinn I. En blanding av keto-diester-pyrrolen og hydrazin-dihydroklorid i etanol oppvarmet ved tilbakeløp, skulle resultere i dannelse av den ønskede 4-hydroksyl-5,6-diazaindol. Alternativt kan keto-diester-pyrrolen, hydrazinhydrat og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, oppvarmes til tilbakeløp i toluen eller benzen, i nærvær av en Dean-Stark-felle, og ved dehydratisering skulle den ønskede 4-hydroksyl-5,6-diazaindol dannes.
Trinn J, trinn K og trinn L Et 4-hydroksyl-5,6-diazaindol-mellomprodukt kan omdannes til mellomproduktene hvor R3 blir modifisert ved direkte funksjonalisering av hydroksylgruppen eller ved omdanning av hydroksylgruppen til en utgående gruppe (halogen eller triflat), fulgt av nukleofil substitusjon eller metallmediert (Pd eller Cu) kobling. Dette trinnet/disse trinnene kan også utføres etter at de innledende koblings- og oksydasjonstrinn (trinn A og B) er utført på 4-hydroksyl-5,6-diazaindol-mellomproduktet. Betingelsene som er beskrevet for trinn G, kan også anvendes for dette systemet.
Som vist i skjema DD blir pyrrol-2,3-di-karboksylsyre-etylester fremstilt som i én av de følgende to referanser: Roeder, Erhard; Wiedenfeld, Helmut; Bourauel, Thomas. Synthesis of ethyl 2, 3- bis( ethoxycarbonyl)- 1H- pyrrole- 1- propionate. Liebigs Annalen der Chemie (1987), (12), 1117-19, og Swan, George A.; Waggott, A. Chemistry of melanins. VI. Synthesis of 3- carboxypyrrole- 2- acetic acid, 3, 5- dicarboxypyrrole- 2- acetic acid and related compounds. Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1970), (2), 285-90. kan omsettes med hydrazin i etanol ved mellom RT og tilbakeløp, for å danne det cykliserte produkt fra trinn DD1. Omsetning med fosforylklorid (2,2 til 5 ekvivalenter) skulle gi dikloridet som vist i trinn DD2. I trinn DD3 kan selektiv omsetning av C-7-klor-gruppen forekomme ved anvendelse av benzylalkohol og trietylamin i et ko-løsningsmiddel som THF. I trinn DD4 kan deretter 4-klor-gruppen fortrenges med natrium- eller kaliummetoksyd i løsningsmidler så som metanol eller toluen eller en blanding. Støkiometrisk kobber(l)jodid kan tilsettes for å øke hastigheten på langsomme reaksjoner. I trinn DD5 tilveiebringer selektiv hydrogenering av benzylgruppen ved anvendelse av 5 til 10% Pd/C i EtOH under et ballongtrykk av hydrogen, 7-hydroksy-forbindelsen. Alternativt kan benzylgruppen spaltes selektivt med TMSI i acetonitril ved temperaturer fra 0 til 65°C, eller ved anvendelse av HBr i 1,2-dikloretan ved temperaturer fra -20 til 50°C. En alternativ fremstillingsmetode er å omsette diklor-mellom-produktet ovenfor med metoksyd istedenfor benzylalkohol og deretter selektivt spalte C-7-eteren ved anvendelse av betingelser som er beskrevet for benzylspaltningen. Omsetning av C-7-hydroksygruppen/amid-tautomeren med POCI3eller POBr3vil selektivt danne kloridet eller bromidet, som kan funksjonaliseres som beskrevet i trinn G i skjema C for 4,6-diazindolene. Trinn DD6 beskriver acylering av det funksjonaliserte mellomproduktet og blir utført ved anvendelse av de samme prosedyrer som beskrevet i trinn 0 i skjema F. Trinn DD7, amidkobling med piperazin eller piperidin, blir utført i henhold til de generelle prosedyrer som er beskrevet i trinn P i skjema F, hvilket gir forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det er underforstått at rekkefølgen av trinn DD5-DD7 kan byttes for å finne ut hvilken rekkefølge som gir best utbytte.
5,7-diazaindolen kan fremstilles som vist i skjema E. Mellomprodukt M1 er en kjent forbindelse og syntesen er i litteraturen beskrevet i de følgende referanser: Olsen, David B.; Lafemina, Robert L; Eldrup, Anne B.; Bera, Sanjib. Methods for inhibiting ortopoxvirus replication with nucleoside compounds. Int. PCT-søknad (2003), 99 s, WO 2003068244A1, Mekouar, Khalid; Deziel, Robert; Mounir, Samir; lyer, Radhakrishnan P. Preparation of 7- deaza L- nucleosides as antiviral agents against the hepatitis B virus. Int. PCT-søknad (2003), WO 2003055896A2, Carroll, Steven S.; Lafemina, Robert L.; Hall, Dawn L; Himmelberger, Amy L.; Kuo, Lawrence C; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.;
Rutkowski, Carrie A.; Tomassini, Joanne E.; An, Haoyun; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Guinosso, Charles J.; Prhavc, Marija; Prakash, Thazha P. Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors ofRNA-dependent RNA viral polymerase. Int. PCT-søknad (2002), 235 s., CODEN: PIXXD2, WO 2002057425A2, Carroll, Steven S.; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Prakash, Thazha P.; Prhavc, Marija; Song, Quanlai. Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA- dependent RNA viral polymerase. Int. PCT-søknad (2002), WO 2002057287A2.
Trinn M. Friedel-Crafts-acylering av diazindol.
Mellomprodukt M2, hvor R er etyl, er en kjent forbindelse som kan fremstilles som beskrevet i de følgende tre litteraturreferanser:
Ugarkar, Bheemarao G.; DaRe, Jay M.; Kopcho, Joseph J.; Browne, Clinton
E., Ill; Schanzer, Juergen M.; Wiesner, James B.; Erion, Mark D. Adenosine Kinase Inhibitors. 1. Synthesis, Enzym Inhibition and Anti- seizure Activity to 5-lodotubercidin Analogues. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(15), 2883-2893.
Firestein, Gary Steven; Ugarkar, Bheemarao Ganapatrao; Miller, Leonard Paul; Gruber, Harry Edward; Bullough, David Andrew; Erion, Mark David; Castellino, Angelo John. Preparation of adenosine kinase- inhibiting purine nucleoside analogues as antiinflammatory agents. Int. PCT-søknad WO 9417803A1. Browne, Clinton E.; Ugarkar, Bheemarao G.; Mullan, Kevin M.; Gruber, Harry E.; Bullough, David A.; Erion, Mark D.; Castellino, Angelo. Adenosine kinase inhibitors. Eur. patentsøknad EP 496617A1.
Trinn N. Nukleofil eller metallkatalysert substitusjon av 4-klor-5,7-diazaindolen vil danne R<3->substituentene ifølge krav 1.
Diazaindol-kjernen kan kobles til et funksjonalisert piperidin eller piperazin via et oksoacetat eller via en acylerings/amiderings-prosess som vist i skjema F.
Trinn 0. Omdanning av en spesifikk 3H-diazaindol til det viste ketoacid, kan utføres via flere metoder. Metode a fortrinn 0: Én vellykket metode er å anvende betingelser for Fridel-Crafts-acylering mediert av en ionisk væske. Spesielt den ioniske væsken 1-alkyl-3-alkylimidazolium-kloraluminat er generelt anvendelig for å fremme acylering av Friedel-Crafts type og fungerer med noen diazainoler. Den ioniske væsken blir dannet ved å blande 1 -alkyl-3-alkylimidazoliumklorid med aluminiumklorid ved romtemperatur under kraftig omrøring. Et molforhold på 1:2 eller 1:3 mellom 1-alkyl-3-alkylimidazoliumklorid og aluminiumklorid er foretrukket. Ett spesielt anvendelig imidazolium-kloraluminat for acylering av diazaindoler med metyl- eller etylkloroksoacetat, er 1 -etyl-3-metylimidazolium-kloraluminat. Reaksjonen vil typisk utføres ved omgivelsestemperatur og diazaindol-glyoksylesteren forventes å bli isolert. Den resulterende ester kan deretter hydrolyseres ved anvendelse av hydrolysemetodene for trinn 0 som er beskrevet nedenfor.
Det er mer hensiktsmessig og sannsynlig at glyoksylesteren kan hydrolyseres in situ ved omgivelsestemperatur ved forlenget reaksjonstid (typisk natten over), hvilket gir den korresponderende glyoksylsyre som er klar for amiddannelse.
En representativ eksperimentell prosedyre er som følger: 1 -etyl-3-metylimidazoliumklorid (2 ekv.; anskaffet fra TCI; oppveiet under en strøm av nitrogen) vil omrøres i en ovnstørket, rundbunnet kolbe ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære, og deretter vil fortrinnsvis aluminiumklorid (6 ekv.; vannfritt pulver pakket under argon i ampuller, anskaffet fra Aldrich) tilsettes; etter oppveiing under en strøm av nitrogen. Blandingen vil omrøres kraftig for å danne en væske, som deretter vil tilsettes diazaindol (1 ekv.), fulgt av omrøring inntil en homogen blanding. Reaksjonsblandingen vil deretter tilsettes etyl- eller metylkloroksoacetat (2 ekv.) dråpevis, og omrøringen vil derettes fortsettes ved romtemperatur i 2 til 24 timer, sannsynligvis i omtrent 16 timer. Etter fullført omrøring has blandingen i et is/vann-bad, og reaksjonen vil stanses ved forsiktig tilsetning av overskudd av vann. Utfellingen vil frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under høyvakuum, hvilket gir diazaindolglyoksylsyren. For noen eksempler kan 3 eller like ekvivalenter av 1-etyl-3-metylimidazoliumklorid og kloroksoacetat være nødvendig. En mer omfattende referanse med analoge eksempler på forbindelser som ikke er diazaindoler, men med betingelser som kan anvendes for diazaindoler, finnes i: Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. Friedel- Crafts acylation ofindoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795,4. Relaterte referanser: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 00/15594.
Trinn O, metode B. Diazaindolen kan behandles med et Grignard-reagens så som MeMgl (metylmagnesiumjodid), metylmagnesiumbromid eller etylmagnesiumbromid, og deretter et sinkhalogenid, så som ZnCb (sinkklorid) eller sinkbromid, fulgt av tilsetning av en oksalylklorid-monoester, så som CICOCOOMe (metylkloroksoacetat) eller en annen ester som nevnt ovenfor, hvilket gir diazaindol-glyoksylester. Oksalsyreestere så som metyloksalat, etyloksalat eller som nevnt ovenfor, blir anvendt. Det er i denne sekvensen mulig å anvende aprotiske løsningsmidler så som CH2CI2, Et20, benzen, toluen, DCE, THF, dioksan eller lignende, alene eller i kombinasjon.
Trinn 0, metode C: Det kan anvendes en Lewis-syre-katalysert Friedel-Crafts-reaksjon med et alkylkloracetoacetat under standard-betingelser. Dette kan følges av in situ hydrolyse av esteren ved metoden som er beskrevet nedenfor, hvilket gir diazaindol-ketokarboksylsyre (omtalt i tidligere patent(er)). Diazindolketoester-prekursorertil den angitte syre, kan følgelig fremstilles ved omsetning av diazaindoler med et overskudd av CICOCOOMe i nærvær av AICI3(aluminiumklorid). Nærmere beskrivelse av de nøyaktige prosedyrer for å utføre denne reaksjonen, men med indoler eller azaindoler, finnes i a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. "An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3." J. Org. Chem. 2002, 67( 17), 6226-6227; b) Tao Wang et. al. US-patent 6.476.034 B2 "Antiviral Azaindole derivatives", publisert 5. nov 2002; c) W. Blair et al. PCT-søknad WO 00/76521 A1, publisert 21. des. 2000; d) O. Wallace et. al. PCT-søknad WO 02/04440A1, publisert 17. januar 2002. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactame-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). Det vil typisk anvendes et inert løsningsmiddel så som CH2CI2, men også andre løsningsmidler, så som THF, Et20, DCE, dioksan, benzen eller toluen, kan være anvendelige, enten alene eller i blandinger. Andre oksalatestere, så som etyl- eller benzylmonoestere av oksalsyre, kan også anvendes i én av metodene som er angitt ovenfor. Mere lipofile estere letter isolering under vandige ekstraksjoner. Lewis-syre-katalysatorer, så som tinntetraklorid, titan(IV)klorid og aluminiumklorid, kan anvendes under denne omsetningen, og aluminiumklorid er mest foretrukket.
Hydrolysemetoder for trinn O. Hydrolyse av en diazindolketo-metylester vil gi et kaliumsalt av syreproduktet som er vist som produktet for trinn O i skjema F, og dette vil være klart for kobling med aminer som vist i neste trinn. Surgjøring under opparbeiding, typisk med vandig HCI, vil gi syreproduktene fra trinn O som vist. Noen typiske betingelser er metanolisk eller etanolisk natriumhydroksyd, fulgt av forsiktig surgjøring med vandig saltsyre med varierende molaritet, men 1M HCI er foretrukket. Som beskrevet ovenfor vedrørende foretrukne betingelser, anvendes i mange tilfeller ikke surgjøring. Litiumhydroksyd eller kaliumhydroksyd kan også anvendes, og varierende mengder av vann kan settes til alkoholene. Propanoler eller butanoler kan også anvendes som løsningsmidler. Forhøyet temperatur opptil løsningsmidlenes kokepunkt kan anvendes dersom omgivelsestemperatur ikke er tilstrekkelig. Alternativt kan hydrolysen utføres i et ikke-polart løsningsmiddel, så som CH2CI2eller THF, i nærvær av Triton B. Temperaturer på -78 °C til løsningsmidlets kokepunkt kan anvendes, men -10 °C er foretrukket. Andre betingelser for esterhydrolyse er oppgitt i referanse 41, og både denne referansen og mange av betingelsene for esterhydrolyse er velkjente for kjemikere med allminnelig kunnskap om faget.
Trinn P. Ketokarboksylsyren kan kobles med funksjonaliserte piperidiner eller piperaziner ved anvendelse av flere standard koblings-reagenser for amidbinding eller peptidbinding. Syre-mellomproduktet Z-C(0)(0)OH fra skjema F kan kobles med enten et substituert piperazin eller piperidin, H-Y, ved anvendelse av standard koblingsreagenser for dannelse av amidbinding eller peptidbinding. Kombinasjonen av EDAC og trietylamin i tetrahydrofuran eller BOPCI og diisopropyletylamin i kloroform, kan anvendes, men også DEPBT eller andre koblingsreagenser, så som PyBop, kan anvendes. En annen anvendelig koblingbetingelse er HATU (L.A. Carpino et. al. J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201-203; A. Virgilio et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,11580-11581). En generell prosedyre for anvendelse av dette reagenset, er omrøring av syre (1 ekv) og H-Y eller H-W-Boc eller HCI-salt (2 ekv) i DMF ved romtemperatur i mellom 1 time og 2 dager. HATU (2 ekv) blir tilsatt i én porsjon, fulgt av DMAP (3 ekv). Reaksjonen kan omrøres ved romtemperatur i 2 til 15 timer (forløpet av reaksjonen overvåkes ved standardmetoder, f.eks. TLC, LC/MS). Blandingen blir filtrert gjennom filterpapir for å oppsamle det faste stoffet. Filtratet blir konsentrert og vann blir tilsatt. Blandingen blir filtrert på nytt og det faste stoffet blir vasket med vann. Det faste stoffet blir samlet og vasket med vann. Mange reagenser for dannelse av amidbinding er kjente for en organisk kjemiker med kunnskap innen området, og nesten alle disse er anvendbare for å fremstille koblede amidprodukter.
DEPBT (3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on) og N, N-diisopropyletylamin, kjent som Hunigs base, representerer en annen effektiv metode for å danne amidbindingen (trinn P). DEPBT blir enten anskaffet fra Adrich eller blir fremstilt i henhold til metoden i Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Det blir typisk anvendt et inert løsningsmiddel så som DMF eller THF, men andre aprotiske løsningsmidler kan også anvendes.
Reaksjonen for dannelse av amidbindingen kan utføres ved anvendelse av de foretrukne betingelser som er beskrevet ovenfor, EDC-betingelsene som er beskrevet nedenfor, andre koblingsbetingelser som er beskrevet i denne søknaden, eller alternativt ved å anvende betingelser eller koblingsreagenser for dannelse av amidbinding, som er beskrevet i inntatte søknader, for dannelse av substituentene R2-R5på indoler eller azaindoler. I denne søknaden gis noen spesifikke ikke-begrensende eksempler.
Alternativt kan syren omdannes til en metylester ved anvendelse av overskudd av diazometan i THF/eter. Metylesteren i tørr THF kan omsettes med litiumamidet av mellomprodukt H-Y. Litiumamidet av H-Y, Li-Y, blir dannet ved omsetning av H-Y med litiumbistrimetylsilylamid i THF i 30 minutter i et kjølebad av isvann. Natrium- eller kaliumamider kan dannes på tilsvarende måte og blir anvendt dersom større reaktivitet er ønskelig. Andre estere, så som etyl-, fenyl-eller pentafluorfenylestere, kan anvendes og fremstilles ved anvendelse av standardmetodikk.
I tillegg kan syren omdannes til syrekloridet ved anvendelse av oksalylklorid i et løsningsmiddel så som benzen eller tionylklorid, enten i ren form eller med en katalytisk mengde DMF. Avhengig av substratet kan det anvendes temperaturer mellom 0°C og tilbakeløp. Forbindelser med formel I kan oppnås fra de resulterende forbindelser med formel Z-C(0)(0)CI, ved omsetning med det hensiktsmessige H-Y i nærvær av et tertiært amin (3-10 ekv.), så som trietylamin eller diisopropyletylamin, i et vannfritt, aprotisk løsningsmiddel, så som diklormetan, dikloretan, dietyleter, dioksan, THF, acetonitril, DMF eller lignende, ved temperaturer i området fra 0°C til tilbakeløp. Diklormetan, dikloretan eller THF er mest foretrukket. Reaksjonen kan overvåkes ved LC/MS. 3H-diazaindolene kan også fremstilles under betingelser for Bartoli- eller Liemgruber-Batchko-reaksjon som vist i skjema G. Betingelser for å utføre disse reaksjonene finnes i de inntatte patentsøknader.
Bemerk: For enkelhets skyld representerer de følgende symboler de følgende systemer:
Trinn Q. Trinn Q i skjema G viser en potensiell syntese av et diazaindol-mellomprodukt, via den velkjente Bartoli-reaksjonen, hvor vinylmagnesiumbromid reagerer med en aryl- eller heteroaryl-nitrogruppe og danner en fem-leddet nitrogen-holdig som vist. Noen referanser til omsetningen ovenfor, hvor det dannes en indolring, omfatter: Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I11991, 657. d) SynLett (1999), 1594. I den foretrukne prosedyre, som kan anvendes i en diazaindol-syntese, blir en løsning av vinylmagnesiumbromid i THF (typisk 1,0M, men også fra 0,25 til 3,0M) satt dråpevis til en løsning av nitropyridinet i THF ved - 78°C, under en inert atmosfære av enten nitrogen eller argon. Etter fullført tilsetning økes reaksjonstemperaturen til -20°C, og det blir deretter omrørt i omtrent 12 timer, før behandling med 20% vandig ammoniumklorid-løsning. Reaksjonen blir ekstrahert med etylacetat og blir deretter opparbeidet på typisk måte ved anvendelse av et tørkemiddel så som vannfritt magnesiumsulfat eller natriumsulfat. Produkter blir vanligvis renset ved anvendelse av kromatografi over silikagel. De beste resultatene blir vanligvis oppnådd ved anvendelse av nyfremstilt vinylmagnesiumbromid. I noen tilfeller kan vinylmagnesiumklorid erstatte vinylmagnesiumbromid.
Trinn R. Omsetning med dimetylformamid-dimetylacetal i et inert løsningsmiddel eller i ren form, under betingelser for fremstilling av Batcho-Leimgruber-prekursorer, vil gi cykliseringsprekursoren, 33, som vist. En typisk betingelse er 20% DMF dimetylacetal i DMF, oppvarmet til 105-110 °C. Selv om trinnet er forventet å forløpe som vist, kan pyridinet oksyderes til N-oksydet før reaksjonen, ved anvendelse av en persyre så som MCPBA eller en kraftigere oksydant som metatrifluormetyl- eller metanitroperoksy-benzosyrer.
Trinn S. Reduksjon av nitrogruppen ved anvendelse av for eksempel hydrogenering over Pt på C-katalysator i et løsningsmiddel så som MeOH, EtOH eller EtOAc, kan gi det cykliserte produkt. Vanligvis vil bare et lite positivt hydrogentrykk være nødvendig (en strøm), men høyere trykk kan også være nødvendig (1,5 atm). Alternativt kan reduksjonen utføres ved anvendelse av tinndiklorid og HCI, hydrogenering over Raney-nikkel eller andre katalysatorer, eller ved anvendelse av andre metoder for nitro-reduksjon så som beskrevet andre steder i denne søknaden.
En annen mulig metode for fremstilling av 5,6-diazaindoler er vist i skjema
H.
Trinn T Det er vist at 1,2,3,4-tetraziner reagerer med pyrrol og substituerte pyrroler og danner 5,6-diazaindol-produkter. Denne reaksjonen forløper gjennom en [4+2]-cykloaddisjon, fulgt av en retro-[4+2]-cykloaddisjon for å frigjøre nitrogengass og en påfølgende oksydasjon for å innføre aromatiske egenskaper. For representative eksempler, se: Seitz, Z.; Kaempchen, T.; Arch. Pharm. 1978, 311, 728. Takahashi, M; Ishida, H.; Kohmoto, M. Bull. Chem. Soc. Japan 1976, 49, 1725. Benson, S. C; Palabrica, C. A.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1987, 52, 4610. Gonzalez, J. C; Lobo-Antunes, J; Perez-Lourido, P.; Santana, L; Uriat, E. Synthesis 2002, 4, 475-478.
En annen mulig metode for fremstilling av en 5,6-diazaindol med et C-3-oksoacetat, er vist i skjema I (Cook, P. D.; Castle, R. N. J. Het. Chem. 1973, 10, 551.
Trinn U. Utgangsmaterialet pyridazin-N-oksyd vil først nitreres, og den resulterende nitrogruppen vil deretter reduseres til et amin under standardbetingelser. Kloratomet vil deretter fjernes under hydrogenerings-betingelser. Alternativt kan kloratomet beholdes i molekylet og føres gjennom de påfølgende trinn. Dette skulle muliggjøre dannelse av en 4-klor-5,6-diazaindol. Kloratomet kan deretter omdannes til en metoksy- eller en aminogruppe ved nukleofil substitusjon eller kobber-katalysert kobling. Dette vil resultere i et mellomprodukt som via tidligere beskrevet amidbindings-kobling kan omdannes til molekyler som er krevet i denne søknaden.
Trinn V. Aminet kan deretter funksjonaliseres med etylortoformiat under sure betingelser for å danne et etoksyimin. I en typisk prosedyre ble aminet og trietylortoformiat oppløst i en løsning av DMF og etanol som var regulert til pH 1 med vannfri hydrogenklorid. Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 150-160 °C og etanol ble oppsamlet ved destillasjon, hvilket resulterte i dannelsen av det ønskede etoksyimin.
Trinn W. Deprotonering av metylgruppen, fulgt av acylering med dietyloksalat, vil gi et ketoester-mellomprodukt som kan anvendes for å danne en 3-oksoacetat-5,6-diazaindol (trinn X) eller kan anvendes for å fremstille en 2-karboksylat-5,6-diazaindol ved hydrolyse av iminet, fulgt av kondensering av aminet på ketonet fem sentre borte.
Trinn X. Ketoesteren kan deretter cykliseres på etoksyiminet under basiske betingelser, hvilket gir 3-oksoacetat-5,6-diazaindolen. For å danne disse krevede molekylene kan funksjonalisert piperazin eller funksjonaliserte piperidoner kobles til esteren ved standardreaksjoner for dannelse av amidbinding. Dette generelle skjemaet skulle også muliggjøre fremstilling av andre 5,6-diazaindol-mellomprodukter med forskjellige R<3->og R<5->substituenter, ved substitusjon eller kobling til kloratomet eller substitusjon av metoksygruppen ved et eller annet punkt i sekvensen.
Fremstilling av funksjonaliserte piperaziner og piperidiner er beskrevet senere i søknaden.
Som vist ovenfor i skjema 15, trinn F15, kan substituerte diazaindoler som inneholder en klor-, brom-, jod-, triflat- eller fosfonatgruppe, gjennomgå koblingsreaksjoner med et boronat (reaksjoner av Suzuki-type) eller et stannan for å danne substituerte diazaindoler. Stannaner og boronater blir fremstilt etter standard litteraturprosedyrer eller som beskrevet i den eksperimentelle del av denne søknaden. De substituerte diazindolene kan gjennomgå metallmediert kobling for å danne forbindelser med formel I hvor R4er for eksempel aryl, heteroaryl eller heteroalicyklisk gruppe. Brom- eller klordiazaindol-mellomproduktene (eller diazaindol-triflater eller -jodider) kan gjennomgå kobling av Stille-type med heteroarylstannaner som vist i skjema 15. Betingelsene for denne reaksjonen er velkjente innen faget, og herfølgertre eksempelreferanser a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.- Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille Reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. og c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Andre referanser for generelle koblingsbetingelser finnes også i referansen Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. utgave, 1999, John Wiley and Sons, New York. Alle disse referansene omtaler en rekke betingelser som står til rådighet for fagfolk på området, i tillegg til de spesifikke eksempler som er gitt i skjema 15 og i de spesifikke utførelses-former. Det er på det rene at et diazaindolstannan også kan kobles til en heterocyklisk gruppe eller et arylhalogenid eller -triflat og danne forbindelser med formel I. Suzuki-kobling (Norio Miyaura og Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457) mellom et triflat-, brom- eller klordiazaindol-mellomprodukt og et egnet boronat, kan også anvendes, og noen spesifikke eksempler finnes i denne søknaden. Palladium-katalyserte koblinger av stannaner og boronater mellom klordiazaindol-mellomprodukter, er også mulig og har vært mye brukt i forbindelse med denne oppfinnelsen. I foretrukne prosedyrer for kobling av et klordiazaindol og et stannan, anvendes dioksan, en støkiometrisk mengde eller overskudd av tinnreagenset (opptil 5 ekvivalenter), 0,1 til 1 ekv palladium(0)tetrakis-trifenylfosfin i dioksan oppvarmet i 5 til 15 timer ved 110 til 120°C. Andre løsningsmidler så som DMF, THF, toluen eller benzen, kan også anvendes. I foretrukne prosedyrer for Suzuki-kobling av et klordiazaindol og et boronat, anvendes 1:1 DMF/vann som løsningsmiddel, 2 ekvivalenter kaliumkarbonat som base, bor-reagenset i støkiometrisk mengde eller i overskudd (opptil 5 ekvivalenter), 0,1 til 1 ekv palladium(0)tetrakis-trifenylfosfin oppvarmet i 5 til 15 timer ved 110 til 120°C. Noen referanser (og referansene i de) som beskriver katalysatorer som er anvendelige for kobling med aryl- og heteroarylklorider, er: Littke, A. F.; Dai, C; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122( 17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40( 3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59( 17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J. Int. PCT-søknad WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38( 23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121( 41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38( 16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; LiebigsAnn. Chem. 1992, 12, 1315-1319; og Bracher, F.; Hildebrand, D.; LiebigsAnn. Chem. 1993, 8, 837-839.
Alternativt kan boronatet eller stannanet potensielt dannes på diazaindolet via metoder som er kjente innen faget, og koblingen kan utføres på omvendt måte med aryl- eller heteroaryl-baserte halogengrupper eller triflater.
Kjente boronat- eller stannan-midler kan enten anskaffes fra kommersielle kilder eller fremstilles i henhold til publiserte dokumenter. Ytterligere eksempler på fremstilling av tinn-reagenser eller boronat-reagenser finnes i den eksperimentelle del.
Nye stannan-midler kan fremstilles ved én av de følgende synteseveier.
Boronat-eragenser blir fremstilt som beskrevet i referanse 71. Omsetning av litium- eller Grignard-reagenser med trialkylborater gir boronater. Alternativt kan palladiumkatalysert kobling av alkoksydiboron- eller alkyldiboron-reagenser med aryl- eller heteroarylhalogenider gi bor-reagenser for anvendelse i koblinger av Suzuki-type. Noen eksempler på betingelser for kobling av et halogenid med (MeO)BB(OMe)2, er PdCI2(dppf), KOAc, DMSO ved 80°C, inntil fullstendig reaksjon ifølge TLC- eller HPLC-analyse.
Lignende eksempler er gitt i den følgende eksperimentelle del.
Metoder for direkte addisjon av organometalliske aryl- eller heteroaryl-reagenser til heterocykliske frobindelser som inneholder alfa-klor-nitrogen-holdige eller N-oksyder av nitrogen, er kjente og er anvendelige for diazaindolene. Noen eksempler er Shiotani et. Al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34( 3), 901-907; Fourmigue et al. J. Org. Chem. 1991, 56( 16), 4858-4864.
Direkte substitusjon for å innføre amin eller N-bundne heteroaryl-substituenter, kan også anvendes for å fremstille forbindelser med formel I. Som vist i skjema 15aa og 15bb, ble en blanding av halogen-diazaindol-mellomprodukt, 1-2 ekvivalenter kobberpulver; 1-2 ekvivalenter kalium-karbonat og 2-30 ekvivalenter av det korresponderende heterocykliske reagens, hvor 10 ekvivalenter er foretrukket, oppvarmet ved 135-160°C i 4 til 9 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom filterpapir. Filtratet ble fortynnet med metanol og renset enten ved preparativ HPLC eller gjennom silikagel. I mange tilfeller var ikke kromatografi nødvendig, siden produktet kunnde oppnås ved utkrystallisering med metanol.
Alternativt kan innføring av aminer eller N-bundne heteroarylgrupper utføres ved oppvarming av 1 til 40 ekvivalenter av det hensiktsmessige amin og en ekvivalent av det hensiktsmessige diazaindol-klorid, -bromid eller -jodid med kobberbronse ("copper bronze") (fra 0,1 til 10 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 ekvivalenter) og fra 1 til 10 ekvivalenter finpulverisert kaliumhydroksyd (fortrinnsvis ca. 2 ekvivalenter). Temperaturer på 120°C til 200°C kan anvendes, men 140-160°C er vanligvis foretrukket. For flyktige utgangs-materialer kan en lukket reaktor anvendes. Reaksjonen vil som oftest være anvendelig når halogenet er substituert i 7-stilling på en diazaindol, men metoden kan også fungere når halogenet er i en annen stilling (4- til 7-stilling er mulig). Som vist ovenfor, kan reaksjonen anvendes på diazaindoler som er usubstituerte i 3-stilling, eller på mellomprodukter som inneholder dikarbonyl eller den intakte dikarbonyl-piperazin-ureagruppen eller -tiourea-gruppen som finnes i forbindelser med formel I.
En mulig fremstilling av et viktig aldehyd-mellomprodukt, 43, ved anvendelse av en prosedyre som er adaptert fra metoden til Gilmore et al. Synlett 1992, 79-80, er vist i skjema 16 ovenfor. For oversiktens skyld er aldehydsubstituenten vist i bare én stilling, men dette må ikke betraktes som en begrensning av metodologien. Bromid- eller jodid-mellomproduktet vil omdannes til et aldehyd-mellomprodukt, 43, ved metall/halogen-utveksling og påfølgende omsetning med dimetylformamid i et passende aprotisk løsningsmiddel. Typisk anvendte baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkyllitium-baser så som n-butyllitium, sekundær butyllitium eller tertiær butyllitium, eller et metall så som litiummetall. Et foretrukket aprotisk løsningsmiddel er THF. Det er typisk at transmetalleringen initieres ved -78 °C og det utføres en reaksjon med dimetylformamid (det kan være nødvendig å la reaksjonen oppvarmes for å muliggjøre fullstendig reaksjon) for å danne et aldehyd som omdannes videre til forbindelser med formel I. Andre metoder for innføring av en aldehydgruppe for å danne mellomprodukter med formel 43, omfatter overgangsmetall-katalysert karbonylering av egnede brom-, trifluormetansulfonyl- eller stannyl-diazaindoler.
Som vist i skjema 52, kan delen HW-R<18>fremstilles ved flere forskjellige metoder. Én anvendelig måte er omsetning av et monobeskyttet piperazin med et heteroarylklorid, -bromid, -jodid eller -triflat. Det er typisk at denne reaksjonen blir utført ved forhøyet temperatur (50 til 250°C) i et løsningsmiddel så som etylen-glykol, DME, dioksan, NMP eller DMF. Det blir typisk anvendt en tertiær aminbase så som trietylamid eller diisopropyl-etylamin, og vanligvis blir det benyttet 2 til 4 ekvivalenter. Minst 2 ekvivalenter blir benyttet dersom det anvendes et salt avHWR<18>. Det er typisk at piperazinet er monobeskyttet med en Boc-gruppe, siden dette materialet er kommersielt tilgjengelig. Fjerning av Boc-gruppen blir typisk utført ved anvendelse av HCI (typisk 1 til 6N) i dioksan, hvilket gir HCI-saltet. TFA kan også anvendes for å danne TFA-saltet. Alternativt kan betingelsene for kobling av heterocykliske grupper ved anvendelse av kobberkatalyse, som beskrevet tidligere i skjema 12, anvendes å koble W til R<18>via substitujon av X i X-R18.For å koble piperazinet til heteroarylgruppen (R<18>) kan det alternativt anvendes palladiumkatalyse i nærvær av en bidentat-katalysator etter metodene til Buchwald eller anvendelse av en ferrocenyl-katalysator etter metodene til Hartwig.
Skjema 53 beskriver hvordan et beskyttet piperazin kan kobles til Q-COOH ved hjelp av standard metodikk. Betingelser for fjerning av aminbeskyttelses-gruppen, som kan være tBoc eller andre grupper, er spesifikke for beskyttelses-gruppen. Som vist i skjema 53, hvor tBoc er den foretrukne beskyttelsesgruppe som anvendes for å eksemplifisere strategien, kan standardbetingelser for fjerning, så som TFA i diklormetan eller alternativt vandig HCI, gi det frie aminet. Det frie aminet blir koblet til heteraromatisk R<18>ved anvendelse av betingelsene som er beskrevet i skjema 52 for trinn F"".
Generelle skjemaer.
Skjema D1 beskriver en mulig metode for fremstilling av forbindelsene som er beskrevet som H-W, hvor Y er som definert i foreliggende beskrivelsen og de foreliggende krav. Det er typisk at denne metodologien vil fungere best når D er en gruppe som senker PKA for hydrogenatomene på den nabostilte metylen-gruppen. For eksempel cyano, sulfonyl, amido og lignende som spesifisert i kravet. En foretrukket gruppe kan være aryl eller heteroaryl som beskrevet i krav 1. Det kan også være andre grupper som beskrevet i krav 1. Alkoksydbaser av C1 til C4 alkoholer kan anvendes, men andre baser så som litium-, natrium- eller kaliumdialkylamider eller de korresponerende bistrimetylsilylamider, kan også anvendes.
Fremstilling av mellomprodukter:
Legg merke til at piperazin- eller piperidingruppen i Y i skjema D1, kan være substituert som definert ifølge oppfinnelsen. For oversiktens skyld blir usubstituerte piperidiner og piperaziner brukt i skjemaene. Det er underforstått at substituenter kan være innført.
Som vist i skjema E1, kan addisjon av et organometallisk reagens til et keton gi et tertiært alkoksyd-mellomprodukt som underkastes protonering og syrekatalysert eliminasjon for å danne den ønskede dobbeltbinding. En rekke organometalliske reagenser kan være anvendelige som vist, men en ekstra ekvivalent (minst to totalt) kan i mange tilfeller være nødvendig for å kompensere for avbeskyttelse av amin-nitrogenet.
Standard olefineringsbetingelser, så som Wittig, Homer Emmons, Petersen eller arsenikk-baserte, kan anvendes for å omdanne ketonet til de ønskede produkter. Noen generelle oversikter over denne metodologien og rettledning for anvendelse finnes i de følgende referanser: Wadsworth, W.S, Jr., "Organic Reactions", Dauben, W.G., red., Wiley, New York, 1977, 25, 73. McMurry, J.E., Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405. Cushman, M., et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807. Når Z= trifenylfosfin, kan butyllitium eller LDA i THF anvendes for å danne fosforylidet, og deretter blir ylidet omsatt med ketonet, hvilket gir det ønskede produkt. Fosfinat- eller fosfinoksyd-baserte reagenser kan anvendes med lignende baser eller med natrium- eller postassium-metoksyd eller -etoksyd i de korresponderede alkohol-løsningsmidler.
Som vist ovenfor i skjema H1, gjennomgår et klorid, bromid, jodid, triflat eller fosfonat koblingsreaksjoner med et boronat (reaksjoner av Suzuki-type). Stannaner og boronater blir fremstilt via standard litteraturprosedyrer eller som beskrevet i den eksperimentelle del av denne søknaden. Vinyl-bromidene, - kloridene, -triflatene eller -fosfonatene kan gjennomgå metallmediert kobling og danne forbindelser med formel W-H. Stille- eller Suzuki-koblinger er spesielt anvendelige. En detaljert omtale av referansene og de beste betingelser for disse typene metallmediert kobling, er beskrevet senere i denne søknaden, hvor omtalen er kombinert med en beskrivelse av hvordan disse typer reaksjoner også kan anvendes for å funksjonalisere diazaindoler.
Når Ar er benzen, er utgangsmaterialer kommersielt tilgjengelige.
Alternativt er det mulig å fremstille forbindelsene Y-H via olefin-metatese
ved anvendelse av meget aktive rhodium-katalysatorer. Metylenutgangsmaterialet kan fremstilles via enkel Wittig-metylenering av prekursor-ketonet som blir fremstilt via litteraturmetoder. Olefin-metatese blir fortrinnsvis utført ved anvendelse av 1 %
av imadazoyliden-ruthenium-benzyliden-katalysatoren som er beskrevet i den følgende referanse. Reaksjonen blir først utført ved lave temperaturer (-40°C) eller lignende. Metylen-utgangsmaterialet blir blandet med et overskudd av olefin (5 til 100 ekvivalenter) og reaksjonen blir oppvarmet til~40°C. Synthesis of Symmetric Trisubstituted Olefins by Cross Metathesis. Chatterjee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H., Organic Letters ACS ASAP.
Nedenfor er det oppgitt ytterligere referanser som viser andre betingelser og substrater som kan anvendes med denne katalysatoren.
Functional group diversity by ruthenium- catalyzed olefin cross- metathesis. Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H., The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Pure and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10. A Versatile Precursor for synthesis of New Ruthenium Olefin Metathesis Catalysators. Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H., Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318. Olefin metathesis with 1, 1- difluoroethylene. Trnka, Tina M.; Dag, Michael W.; Grubbs, Robert H., Arnold and Mabel Beckman Lab. Of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, internasjonal utgave (2001), 40(18), 3441-3444.
Skjema K1 viser en sekvens hvor et piperidon blir omdannet til et monofunksjonalisert olefin via Wittig-olefinering. Bromering og dehydrobromering tilveiebringer et allsidig vinylbromid-mellomprodukt. Dette mellomproduktet blir koblet til QC(0)C(0)OH-syren med BOPCI, hvilket gir en forbindelse med formel I. Dette mellomproduktet blir deretter funksjonalisert ved anvendelse av palladium-mediert kobling til enten boronater eller stannaner. Betingelser for disse koblingene er beskrevet i denne søknaden.
Skjema L1 viser spesifikke eksempler på det generelle skjema K1 og noen er beskrevet i den eksperimentelle delen.
Skjema M1 viser hvordan et beskyttet vinylbromid kan omdannes til en karboksylsyre via litiumbromid-utveksling og omsetning med karbondioksyd. Som beskrevet i denne søknaden og de inntatte søknader, er karboksylsyrer utmerkede prekursorer for mange heterocykliske forbindelser eller amider. Resten av skjema M1 viser omdanning til funksjonaliserte oksadiazoler. Annen kjemi som er beskrevet i denne søknaden, viser andre metoder for omdanning av syrer til grupper av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Skjema N1 viser et mer spesifikt eksempel på skjema M1.
Skjema P viser metoder for funksjonalisering av vinylbromidet for å innføre gruppe D (eller A). Det er vist enten en modifisert Stille-kobling eller en sinkmediert kobling. Detaljer ved disse omdanningene er beskrevet senere i delen om metallkoblinger.
Skjema Q viser noen spesifikke eksempler på skjema P.
Skjema R viser metoder for funksjonalisering av vinylbromidet for å innføre gruppe D (eller A). Det er vist enten en modifisert Stille-kobling, en sinkmediert kobling eller en Suzuki-kobling med boronsyre. Det er vist en metode for omdanning av vinylbromidet til vinyljodid. Dersom vinylbromidet ikke gjennomgår effektiv reaksjon, kan det mer reaktive jodidet fremstilles som en bedre reaksjonspartner. Detaljer ved disse omdanningene er beskrevet senere i delen om metallkoblinger.
Skjema S gir spesifikke eksempler på skjema R.
Skjema T viser metoder for omdanning av vinylbromidet til den mer funksjonaliserte gruppe D (eller A). Et viktig aldehyd-mellomprodukt blir dannet fra vinylbromidet og kan anvendes for å danne heteroaryl-forbindelser, så som oksazolet, via omsetning med tosmic.
Skjema U viser hvordan et hydrazid (dannet fra syren) kan anvendes for å fremstille oksadiazoler med forskjellige substituenter.
Skjema V gir mer spesifikke eksempler på skjema U.
Skjema W viser noen andre metoder for innføring av D (eller A).
Skjema X viser et spesielt eksempel hvor en funksjonalisert heteroaryl-forbindelse, eller i dette tilfellet aryl-forbindelse, blir koblet og deretter kan ytterligere funksjonalisering utføres (i dette tilfellet reduksjon av en ester til en alkohol).
Skjema Y gir mer spesifikke eksempler på skjema X.
Prosedyrer for kobling av piperazinamider til oksoacetyl-derivater er beskrevet i henholdsvis Blair-, Wang- og Wallace-referanse 93-95 og Wang- referanse 106. I tillegg beskriver disse søknadene fremstillingsmetoder for heteroaryl-frobindelser og metoder for funksjonalisering av heteraromatiske systemer i nærvær av oksoacetylamider. Hele beskrivelsen i US-patent 6.469.006, meddelt22. oktober2002; US-patent6.476.034, meddelts, november 2002; US-søknad med serienummer 10/027.612, innlevert 19. desember 2001, som er en CIP av US-søknad med serienummer 09/888.686, innlevert 25. juni 2001 (tilsvarer PCT WO 02/04440, publisert 17. januar 2002); og US-søknad med serienummer 10/214.982, innlevert 7. august 2002, som er en CIP av US-søknad med serienummer 10/038.306, innlevert 2. januar 2002 (tilsvarer PCT WO 02/62423, publisert 15. august 2002), er inntatt her som referanse. Metodene som i disse referansene blir anvendt for å koble diazaindol-oksoeddiksyrer til piperazinamider, kan potensielt anvendes analogt for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, bortsett fra at H-Y blir anvendt istedenfor piperazinbenzamidene.
Skjema 54a viser en generell metode som er egnet for syntetisering av
mange av forbindelsene med formel I. Som vist i disse skjemaene, blir et egnet og beskyttet piperazin-derivat, PG-YH, med formel VI (hvor PG er en passende amin-beskyttelsesgruppe), acylert med et passende acylerings-middel, R<18>C(0)L, (hvor L er en egnet utgående gruppe), hvilket gir det beskyttede acylerte piperazin-derivat med formel V. Forbindelse V blir deretter avbeskyttet ved anvendelse av standardmetoder, hvilket gir det acylerte piperazin-derivat med formel IV. Når PG representerer for eksempel tertiær butoksykarbonyl, kan forbindelsen med formel V avbeskyttes for å danne en forbindelse med formel IV, ved behandling med en sterk syre, så som ren, kald trifluoreddiksyre eller vandig saltsyre, i et passende løsnings-middel så som diklormetan. Når PG representerer benzyl, kan alternativt avbeskyttelsen utføres ved hydrogenering.
Eksempler som inneholder substituerte piperaziner, blir fremstilt ved anvendelse av de generelle prosedyrer som er beskrevet i skjema 55-38. Substituerte piperaziner er enten kommersielt tilgjengelige fra Aldrich, Co. eller blir fremstilt i henhold til litteraturprosedyrer (Behun et al, Ref. 88(a), Skjema 31, ligning 01). Hydrogenering av alkyl-substituerte pyraziner i EtOH under et trykk på 2,8 til 3,5 kg/cm<2>, ga substituerte piperaziner. Når substituenten ble en ester eller et amid, kunne pyrazin-systemene reduseres delvis til tetrahydropyrazinet (Rossen et al, Ref. 88(b), skjema 55, ligning 02). De karbonyl-substituerte piperaziner kan oppnås under de samme betingelser som beskrevet ovenfor, ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige dibenzylpiperaziner (skjema 55, ligning 03).
Monobenzoylering av symmetrisk substituerte piperaziner kan oppnås ved anvendelse av én av de følgende prosedyrer (skjema 57). (a) Behandling av en løsning av piperazin i eddiksyre med acetylklorid, ga det ønskede mono-benzoylerte piperazin (Desai et al., Ref. 27, skjema 57, ligning 04). (b) Symmetriske piperaziner ble behandlet med 2 ekvivalenter n-butyllitium, fulgt av tilsetning av benzoylklorid ved romtemperatur (Wang et al, Ref. 89, skjema 57, ligning 05).
Monobenzoylering av usymmetrisk substituerte piperaziner kan oppnås ved anvendelse av én av de følgende prosedyrer (skjema 57), hvor alle metodene er eksemplifisert ved mono-alkyl-substituerte piperaziner. (a) Usymmetriske piperaziner ble behandlet med 2 ekvivalenter n-butyllitium, fulgt av tilsetning av benzoylklorid ved romtemperatur, hvilket ga en blanding av to regioisomerer, som kunne separeres ved kromatografi (Wang et al, Ref. 89 og 90(b), skjema 58, ligning 06); (b) Benzosyre ble omdannet til pentafluorfenylesteren som ble videre omsatt med 2-alkylpiperazin, hvilket ga mono-benzoylpiperazinet med benzoylgruppen ved det minst hindrede nitrogen (Adamczyk et al, Ref. 90(a), skjema 58, ligning 07); (c) En blanding av piperazin og metylbenzoat ble behandlet med dialkylaluminiumklorid i metylenklorid i 2-4 dager, hvilket ga mono-benzoylpiperazinet med benzoylgruppen ved det minst hindrede nitrogen (skjema 58, ligning 08); (d) Usymmetriske piperaziner ble behandlet med 2 ekvivalenter n-butyllitium, med påfølgende tilsetning av trietylsilylklorid og benzoylklorid i THF ved romtemperatur, hvilket ga mono-benzoylpiperaziner med benzoylgruppen ved det minst hindrede nitrogen (Wang et al, Ref. 90(b), skjema 58, ligning 09).
Piperazin-mellomprodukter kan fremstilles ved anvendelse av standard kjemi som vist i skjema 64.
Trinn a16, a17 og a18 omfatter reaksjoner og betingelser for dannelse av 1°, 2° og 3° amidbinding som vist i skjema 65, og dette gir forbindelser så som de med formel 73. Forbindelser med formel 73 representerer forbindelser I eller mellomprodukter for fremstilling av forbindelser I, avhengig av identiteten til T og
Y.
Reaksjonsbetingelsene for dannelse av amidbindinger omfatter alle reagenser som danner et reaktivt mellomprodukt for aktivering av karboksylsyren for amiddannelse, for eksempel (men ikke begrenset til) acylhalogenid, fra karbo-diimid, acyliminiumsalt, symmetriske anhydrider, blandete anhydrider (inkludert blandete fosfonsyre/fosfinsyre-anhydrider), aktive estere (inkludert silylester, metylester og tioester), acylkarbonat, acylazid, acylsulfonat og acyloksy-A/- fosfoniumsalt. Omsetningen av diazaindol-karboksylsyrene med aminer for å danne amider, kan medieres ved standardbetingelser for dannelse av amidbinding som beskrevet innen faget. Noen eksempler på dannelse av amidbinding, er oppgitt i referanse 41-53, men denne listen er ikke begrensende. Noen anvendelige koblingsreagenser (karboksylsyre til amin) er EDC, diisopropylkarbo-diimid eller andre karbodiimider, PyBop (benzotriazolyloksytris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat), 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium- heksafluorfosfat (HBTU). En spesielt anvendelig metode for omdanning av azaindol-7-karboksylsyre til amid, er anvendelse av karbonylimidazol som koblingsreagens (beskrevet i referanse 53). Temperaturen for denne reaksjonen kan være lavere enn i den nevnte referanse, fra 80°C (eller potensielt lavere) til 150°C eller høyere. Et eksempel på mer spesifikke betingelser som sannsynligvis vil være vellykkede, er vist i skjema 66.
De følgende fire generelle metoder gir en mer detaljert beskrivelse av prosedyrer som er potensielt anvendelige for fremstilling av diazindolindol-karboksamider, og disse metodene kan potensielt anvendes for syntese av mellomprodukter 73 som er anvendelige for fremstilling av forbindelser I, eller for fremstilling av selve forbindelsene med formel I.
Metode 1:
En blanding av et syre-mellomprodukt, så som 74 (1 ekv., 0,48 mmol), et passende amin (4 ekv.) og DMAP (58 mg, 0,47 mmol) oppløst CH2CI2(1 ml), skal tilsettes EDC (90 mg, 0,47 mmol). Den resulterende blanding skal ristes ved romtemperatur i 12 timer og deretter inndampes under vakuum. Residuet kan oppløses i MeOH og underkastes rensing ved preparativ omvendt fase HPLC.
Metode 2:
En blanding av et passende amin (4 ekv.) og HOBT (16 mg, 0,12 mmol) i THF (0,5 ml), kan tilsettes et syre-mellomprodukt, så som 74 (25 mg, 0,06 mmol), og NMM (50 ul, 0,45 mmol), fulgt av EDC (23 mg, 0,12 mmol). Reaksjons- blandingen kan ristes ved romtemperatur i 12 timer. De flyktige stoffene kan inndampes under vakuum; og residuet kan oppløses i MeOH og underkastes rensing ved preparativ omvendt fase HPLC.
Metode 3:
En blanding av et syre-mellomprodukt, så som 74 (0,047 mmol), amin (4 ekv.) og DEPBT (fremstilt i henhold til Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C; Todd, R.; Goodman, M., Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) i DMF (0,5 ml), kan tilsettes TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). Den resulterende blanding kan ristes ved romtemperatur i 12 timer; og deretter fortynnes med MeOH (2 ml) og renses ved preparativ omvendt fase HPLC.
Metode 4:
En blanding av et syre-mellomprodukt, så som 74 (0,047 mmol), og 8,5 mg (0,052 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol i vannfri THF (2 ml), kan oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen. Etter 2,5 timer kan 0,052 mmol amin tilsettes og oppvarmingen kan fortsettes. Etter en ytterligere periode på 3-20 timer ved tilbakeløp, kan reaksjonsblandingen avkjøles og konsentreres under vakuum. Residuet kan renses ved kromatografi på silikagel, hvilket gir en forbindelse med formel I.
Dessuten kan karboksylsyren omdannes til et syreklorid ved anvendelse av reagenser så som tionylklorid (i ren form eller i et inert løsningsmiddel) eller oksalylklorid, i et løsningsmiddel så som benzen, toluen, THF eller CH2CI2. Amidene kan alternativt dannes ved omsetning av syrekloridet med et overskudd av ammoniakk, primært eller sekundært amin i et inert løsningsmiddel så som benzen, toluen, THF eller CH2CI2, eller med støkiometriske mengder av aminer i nærvær av et tertiært amin, så som trietylamin, eller en base så som pyridin eller 2,6-lutidin. Alternativt kan syrekloridet omsettes med et amin under basiske betingelser (vanligvis natrium- eller kaliumhydroksyd) i løsningsmiddelblandinger som inneholder vann og potensielt et blandbart ko-løsningsmiddel så som dioksan eller THF. Skjema 25B viser en typisk fremstilling av et syreklorid og derivatisering til et amid med formel I. Dessuten kan karboksylsyren omdannes til en ester, fortrinnsvis en metyl- eller etylester, og deretter omsettes med et amin. Esteren kan dannes ved omsetning med diazometan, eller alternativt trimetylsilyl-diazometan, ved anvendelse av standardbetingelser som er velkjente innen faget. Referanser og prosedyrer for anvendelse av disse eller andre esterdannende reaksjoner, kan finnes i referanse 52 eller 54.
Ytterligere referanser for dannelse av amider fra syrer, er: Norman, M.H.; Navas, F. Ill; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39( 24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proe. Int. 1994, 26( 4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37( 7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33( 7), 679-682.
Skjema 67 viser mulige omdanninger ved syntetisering av et klor-diazazaindol. Trinn F-1 i skjema 31 kan utføres i henhold til de følgende prosedyrer: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32( 5), 1517-1519, hvor det anvendes 1 ekv klorid og 1,9 ekv Cu(l)CN i tørr DMF og tilbakeløp i 48 timer. Konsentrasjonen av klorid i DMF er fortrinnsvis 0,094 mmol pr. ml løsningsmiddel. Reaksjonstider på 1-48 timer kan være egnede, avhengig av substrat, og det kan anevndes reaksjons-temperaturer på mellom 80°C og tilbakeløp (156°C). En alternativ prosedyre for å utføre trinn F-1 som beskrevet i Eksempel 12 i den eksperimentelle delen, er via omsetning av klorid-mellomproduktet med kaliumcyanid (0,9 til 5 ekv, fortrinnsvis 1,5 ekv) i et løsningsmiddel så som DMF, i nærvær av katalytisk natrium-4-toluensulfinat og ved øket temperatur, så som 100°C, i 3 timer. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom 50 og 200°C, avhengig av substrat, og reaksjonstiden er fra 30 min til 48 timer. Reaksjonene kan om nødvendig utføres i et lukket rør for å minimere tap av flyktige stoffer.
Omdanningstrinn I, hydrolyse av nitrilet til syren, kan utføres ved anvendelse av sure betingelser, så som MeOH og HCI, ved omgivelsestemperatur, fulgt av oppvarming av mellomprodukt-imididatet i metanol, hvilket gir mellomprodukt-metylesteren som deretter kan hydrolyseres ved anvendelse av kaliumkarbonat i MeOH eller LiOH eller KOH i metanol. Denne metoden er foretrukket for å fremstille intakte forbindelser I. Alternativt kan KOH i etanol eller metanol anvendes for å utføre denne omdanningen i trinn I. Andre metoder for disse omdanningene er velkjente fra litteraturen eller fra referansene som er inntatt i den eksperimentelle delen.
Omdanningstrinn H kan anvendes for direkte fremstilling av usubstituerte karboksamider (R1=R2 = hydrogen) via omrøring i kald, konsentrert svovelsyre eller ved omgivelsestemperatur i 0,5 til 15 dager. Alternativt kan omrøring med MeOH og HCI ved romtemperatur, fulgt av hydrolytisk opparbeiding (vann og etylacetat eller diklormetan), gi samme produkt.
Amidkoblingen i trinn J blir utført som beskrevet ovenfor i omtalen av skjema 65 og 66.
Kjemi
Generelt
Ytterligere fremstillinger av utgangsmaterialer og prekursorer, spesielt for å tilføye heteroaryl-grupper eller karboksamider og for fremstilling av substituerte piperaziner og alkenylpiperidiner, er beskrevet i en rekke forskjellige PCT-publikasjoner og publiserte US-patenter/søknader (Referanse 93-95, 106, 108,109, 110, 111,112, 113 og 114) og US-søknad med serienummer 10/871.931, innlevert 18. juni 2004, som herved inntas som referanse.
Alle data for væskekromatografi (LC) ble registrert på en Shimadzu LC-10AS væskekromatograf ved anvendelse av en SPD-10AV UV-Vis-detektor, og data for massespektrometri (MS) ble bestemt ved anvendelse av en Micromass Platform for LC i elektrospray-modus.
LC/ MS- metode ( identifiseringav forbindelse)
Kolonne A: YMC ODS-A S7 3,0x50 mm
Kolonne B: PHX-LUNA C18 4,6x30 mm
Kolonne C: XTERRA ms C18 4,6x30 mm
Kolonne D: YMC ODS-A C18 4,6x30 mm
Kolonne E: YMC ODS-A C18 4,6x33 mm
Kolonne F: YMC C18 S5 4,6x50 mm
Kolonne G: XTERRA C18 S7 3,0x50 mm
Kolonne H: YMC C18 S5 4,6x33 mm
Kolonne I: YMC ODS-A C18 S7 3,0x50 mm
Kolonne J: XTERRA C-18 S5 4,6x50 mm
Kolonne K: YMC ODS-A C18 4,6x33 mm
Kolonne L: Xterra MS C18 5 um 4,6x30 mm
Kolonne M: YMC ODS-A C18 S3 4,6x33 mm
Kolonne N: XTERRA MS C18 7u 3,0x50 mm
Kolonne 0: Phenomenex 10u 4,6x50 mm
Kolonne P: Waters Atlantis 4,6x50 mm C18 5um Kolonne Q: Phenomenex 5u 4,6x50 mm C18
Kolonne R: Phenomenex Lina C18 5um 3,0x50 mm Kolonne S: Phenomenex C18 10u 3,0 x 50 mm Standard LC- betingelser A ( anvendt såfremt ikke annet er angitt) : Gradient: 100% løsningsmiddel A / 0% løsningsmiddel B til 0%
løsningsmiddel A /100% løsningsmiddel B
Gradient-tid: 2 minutter
Holdetid: 1 minutt
Strømningshastighet: 5 ml/min
Detektor-bølgelengde: 220 nm
Løsningsmiddel A: 10% MeOH / 90% H20 / 0,1% trifluoreddiksyre Løsningsmiddel B: 10% H20 / 90% MeOH / 0,1% trifluoreddiksyre Alternative LC- betingelser B: Gradient: 100% løsningsmiddel A / 0% løsningsmiddel B til 0%
løsningsmiddel A /100% løsningsmiddel B
Gradient-tid: 2 minutter
Holdetid: 1 minutt
Strømningshastighet: 5 ml/min
Detektor-bølgelengde: 220 nm
Løsningsmiddel A: 5% CH3CN / 95% H20 /10 mM ammoniumacetat Løsningsmiddel B: 95% CH3CN / 55% H20 /10 mM ammoniumacetat
For rensing ved HPLC ble forbindelser fortynnet i MeOH og/eller DMSO (1-2 ml) og ble renset ved anvendelse av de følgende metoder på et Shimadzu LC-10A automatisert preparativt HPLC-system eller på et Shimadzu LC-8A automatisert preparativt HPLC-system, ved samme detektorbølgelengde (SPD-10AV UV-VIS) og med de samme løsningsmiddelsystemer (A og B) som ovenfor.
Preparativ HPLC- metode ( dvs. rensing av forbindelse)
Rensemetode: Innledende gradientforhold (10% B, 90% A) til sluttgradient (100% B, 0% A) i løpet av 20 minutter, holdt i 3 minutter (100% B, 0% A)
Løsningsmiddel A: 10% MeOH / 90% H20 / 0,1% trifluoreddiksyre
Løsningsmiddel B: 10% H20 / 90% MeOH / 0,1% trifluoreddiksyre Kolonne: YMC C18 S5 20x100 mm kolonne Detektor-bølgelengde: 220 nm
Utgangsmaterialer kan anskaffes fra kommersielle kilder eller fremstilles ved anvendelse av litteraturprosedyrer.
En blanding av dietylaminomalonat-hydroklorid (8,0 g, 47,3 mmol) og etyl(etoksymetylen)cyanoacetat (10,0 g, 47,2 mmol) i etanol (60 ml), ble ved romtemperatur tilsatt en 21 vekt% løsning av natriumetoksyd i etanol (62 ml, 165,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved tilbakeløp i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen nøytralisert med AcOH (6,75 ml, 118 mmol), konsentrert, fortynnet med H20 (250 ml) og ekstrahert med CHCI3(3 x 250 ml). De samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert, konsentrert og renset ved spyling gjennom et sjikt av silikagel (100 g, EtOAc), hvilket ga aminopyrrol 3 (10,2 g, 45,1 mmol, 95%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 11,55 (brs, 1H), 7,21 (d, J= 4,0, 1H,), 5,57 (s, 2H), 4,21 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M-OEt)<+>= 181; HPLC Rt = 0,96, kolonne N.
Fremstilling av 4- hydroksy- 5H- pyrrolo[ 3, 2- d] pyrimidin- 7- karboksylsyre- etylester 4
En blanding av aminopyrrol 3 (10,0 g, 44,2 mmol) og formamidinacetat (13,8 g, 133 mmol) i etanol (100 ml), ble oppvarmet ved 105°C i 20 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den fortsatt var varm, for å oppsamle faste stoffer som ble vasket med EtOH. Filtratet fikk avkjøles til romtemperatur og ble filtrert for å oppsamle faste stoffer som ble vasket med EtOH. De samlede faste stoffer ble oppslemmet med Et20, filtrert og tørket under vakuum, hvilket ga 4,6-diazaindol 4 (6,60 g 31,9 mmol, 72%) som et blekgult, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 208; HPLC Rt = 0,55 min., kolonne N.
Fremstilling av 4- klor- 5H- pyrrolo[ 3, 2- d] pyrimidin- 7- karboksylsyre- etylester 5
4,6-diazaindol 4 (2,74 g, 13,2 mmol) ble oppslemmet i POCI3(37 ml, 400 mmol) og oppvarmet ved 105°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med Et20 (150 ml), og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med EtOAc og Et20 og tørket under vakuum, hvilket ga 7-klor-4,6-diazaindol 5 (2,48 g, 11,0 mmol, 83%) som et gult pulver som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 226; HPLC Rt = 0,84 min., kolonne
N.
Fremstilling av 4- klor- 5H- pyrrolo[ 3, 2- d] pyrimidin- 7- karboksylsyre 6
En løsning av 7-klor-4,6-diazaindol 5 (4,0 g, 18 mmol) i THF (90 ml), ble tilsatt en løsning av LiOH«H20 (2,5 g, 59 mmol) i H20 (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i 1 dag og ble konsentrert og omkrystallisert fra H20 (20 ml). Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med H20 og tørket under høyvakuum. Det gråhvite, faste stoffet viset seg å være litiumsaltet av diazaindol-karboksylsyren 6 (kvantitativt), som ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z(M+H)<+>= 198; HPLC Rt = 0,47 min., kolonne G.
Fremstilling av 4- klor- 5H- pyrrolo[ 3, 2- d] pyrimidin- 7- karbonylklorid 7
En løsning av litiumsaltet av diazaindol-karboksylsyren 6 (1,3 g, 6,6 mmol) i tionylklorid (22 ml, 300 mmol) og benzen (30 ml), ble oppvarmet ved 105°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert under vakuum. Det lysegule, faste residuet viste seg å være syreklorid 7, som ble anvendt uten ytterligere rensing. Syrekloridet 7 ble identifisert ved behandling med en liten mengde metanol for å fremstille den analoge metylester, eller med anilin for å fremstille fenylamidet, og begge kunne bekreftes ved LCMS. Metylester: LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 212; HPLC Rt = 0,90 min., kolonne G. Fenylamid: LC/MS:
(ES+) m/z(M+H)<+>=269; HPLC Rt = 01,56 min., kolonne G.
Fremstilling av Eksempel 1:
2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-3-(4-klor-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3-okso-propionitril (Forbindelse 9)
En løsning av syreklorid 7 (0,5 mmol) og cyanometylpiperazin 8 (150 mg, 0,66 mmol) i THF (4 ml), ble under omrøring ved -35°C langsomt tilsatt en løsning av 0,5 M KHMDS i toluen (3,2 ml, 1,6 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt ved -35°C i 1 time, ble behandlet med mettet, vandig NaHC03(50 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De samlede organiske lag ble konsentrert og residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga ketocyano-mellomproduktet 9 (39 mg, 0,96 mmol, 19%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,80 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,64 (s, 0,5H), 7,50-7,36 (m, 5H), 4,82-4,77 (m, 1H) 3,80-3,25 (m, 4H) 3,02-2,55 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 407; HPLC Rt = 0,94 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 2: 1 -(4-benzoyl-piperazin-1 -yl)-2-(4-klor-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-etan-1,2-dion
(Forbindelse 10)
En løsning av syreklorid 7 (6,6 mmol) og cyanometylpiperazin 8 (1,96 g, 8,58 mmol) i THF (45 ml), ble under omrøring ved -78°C langsomt tilsatt en løsning av 0,5 M KHMDS i toluen (42 ml, 21 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer og deretter ble en løsning av 32 vekt% pereddiksyre i fortynnet AcOH (12 ml, 57 mmol) tilsatt, og reaksjons-blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet, vandig NH4CI (150 ml) og omrørt med EtOAc (200 ml). Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med H20 og EtOAc, tørket under vakuum og viste seg å være dikarbonyl-mellomprodukt 10 (813 mg, 2,05 mmol, 24%) som et gråhvitt, faststoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 13,71 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,51-7,25 (m, 5H), 3,89-3,20 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 398; HPLC Rt = 0,80 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 3: 1 -(4-benzoyl-piperazin-1 -yl)-2-[4-(3-metyl-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-etan-1,2-dion (Forbindelse 11)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metylpyrazol (31 mg, 0,38 mmol) og etanol (1 ml) ble kombinert og oppvarmet til 140°C med mikrobølger i 45 min I et lukket rør. Reaksjonen ble fortynnet med MeOH (2 ml) og filtrert, og filtratet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 11 (36 mg, 0,08 mmol, 65%) som et lysegult, fast stoff.<1>H-NMR: (300 MHz, CD3OD) 6 8,83 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 5H), 6,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,95-3,45 (m, 8H), 2,45 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 444; HPLC Rt = 0,97 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 4:
1 -(4-benzoyl-piperazin-1 -yl)-2-[4-(4-metyl-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-etan-1,2-dion (Forbindelse 12)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-metylpyrazol (31 mg, 0,38 mmol) og etanol (1 ml) ble kombinert og oppvarmet til 140°C med mikrobølger i 30 min i et lukket rør. Reaksjonen ble fortynnet med MeOH (2 ml) og filtrert, og filtratet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 12 (34 mg, 0,08 mmol, 61%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (300 MHz, CDCI3) 8 12,13 (br s), 9,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 3,85-3,55 (m, 8H), 2,20 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 444; HPLC Rt = 0,97 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 5: 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-metoksy-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-etan-1,2-dion (Forbindelse 13)
En løsning av dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol) i MeOH (1 ml), ble tilsatt KOMe (79 mg, 1,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 0,5 time og ble avkjølt, fortynnet med MeOH (2 ml) og H20 (1 ml) og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 13 (24 mg, 0,06 mmol, 48%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,93 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 4,39 (s, 3H) 3,98-3,46 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 394; HPLC Rt = 0,79 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 6:
1 -(4-benzoyl-piperazin-1 -yl)-2-(4-pyrazol-1 -yl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-etan-1,2-dion (Forbindelse 14)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), pyrazol (26 mg, 0,38 mmol) og etanol (1 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 45 min i et lukket rør. Reaksjonen ble fortynnet med MeOH (3 ml) og filtrert, og filtratet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 14 (13 mg, 0,03 mmol, 24%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,87 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53-7,39 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 3,98-3,46 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 430; HPLC Rt = 0,95 min., kolonne G, , betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 7: 1 -(4-benzoyl-piperazin-1 -yl)-2-[4-(3-metyl-[1,2,4]triazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-etan-1,2-dion (Forbindelse 15)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metyl-1,2,4-triazol (22 mg, 0,38 mmol) og etanol (1 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 45 min i et lukket rør. Reaksjonen ble fortynnet med MeOH/DMF (1:1, 3 ml) og filtrert, og filtratet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 15 (9 mg, 0,02 mmol, 17%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,74 (brs, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 5H), 3,90-3,22 (m, 8H), 2,53 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 445; HPLC Rt = 0,88 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 8:
1-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-benzoylpiperazin 1-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 16)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metyl-1,2,4-triazol (52 mg, 0,75 mmol) og kobberpulver (16 mg, 0,25 mmol) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 1 time i et lukket rør. Reaksjonen ble fortynnet med MeOH (3 ml) og filtrert gjennom celite, og filtratet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 16 (3 mg, 0,007 mmol, 5%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 4,02-3,44 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 431; HPLC Rt = 0,82 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 9:
1-{7-[2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-okso-acetyl]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl}-
1 H-pyrazol-3-karboksylsyre (Forbindelse 17)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (30 mg, 0,076 mmol) og 3-pyrazol-karboksylsyre (26 mg, 0,23 mmol), kobberpulver (10 mg, 0,16 mmol) og K2CO3
(52 mg, 0,38 mmol) ble kombinert og oppvarmet ved 150°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonen ble fortynnet med MeOH (3 ml), filtrert gjennom celite, konsentrert, oppløst i DMSO og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 17
(5 mg, 0,01 mmol, 14%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 13,32 (brs, 1H), 12,55 (brs, 1H), 8,98-8,96 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,90-3,20 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 474; HPLC Rt = 0,76 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 10: 1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-etoksy-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 18)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (30 mg, 0,076 mmol) og 3-pyrazol-karboksylsyre (26 mg, 0,23 mmol), kobberpulver (10 mg, 0,16 mmol) og K2CO3(52 mg, 0,38 mmol) i EtOH (1,0 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 150°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonen ble fortynnet med MeOH (3 ml), filtrert gjennom celite, konsentrert, oppløst i DMSO og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 18 (1 mg, 0,002 mmol, 3%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,73 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,57-7,40 (m, 5H), 4,77 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 4,04-3,42 (m, 8H), 1,53 (t, J= 7,3 Hz, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 408; HPLC Rt = 0,85 min., kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 11:
1 -(4-acetyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-benzoylpiperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 19)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (600 mg, 1,5 mmol), tributyl(1-etoksy-vinyl)stannan (1,5 ml 4,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (350 mg, 0,30 mmol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 120°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble delt og 25% volum/volum ble konsentrert fortynnet med MeOH/ChbCb (2:1, 1,5 ml) og 1N vandig HCI (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, nøytralisert med 1N vandig NaOH (0,5 ml) og konsentrert. Residuet ble oppløst i DMSO, filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 19 (79 mg, 0,20 mmol, 53%) som et rosa, faststoff. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,19 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 3,92-3,41 (m, 8H), 2,80 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 406; HPLC Rt = 0,79 min., kolonne N.
Fremstilling av Eksempel 12: 7-(2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oksoacetyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-karbonitril (Forbindelse 20)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (40 mg, 0,10 mmol), kaliumcyanid (10 mg, 0,15 mmol), natrium-4-toluensulfinat (20 mg, 0,11 mmol) og DMF (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 100°C i 3 timer i et lukket rør. Den rå reaksjons-blandingen ble fordelt mellom vandig 5% Na2C03(0,5 ml) og EtOAc (4 ml). Det organiske laget ble vasket med vandig 5% Na2C03(0,7 ml), konsentrert, oppløst i MeOH/DMSO (3:1, 2 ml) og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 20 (10 mg, 0,03 mmol, 26%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 14,16 (brs, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 3,90-3,28 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 389; HPLC Rt = 0,92 min., kolonne P, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 13: 1-(7-(2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oksoacetyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-N,N-dimetyl-1H-pyrazol-3-karboksamid (Forbindelse 21)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), N,N-dimetyl-1H-pyrazol-3-karboksamid (53 mg, 0,38 mmol), kobber(O) (10 mg) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 150°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med MeOH og DMSO, filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 21 (2,3 mg, 0,005 mmol, 4%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,94-8,87 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 5H), 6,94 (d, J = 2, 8 Hz, 1H), 4,07-3,43 (m, 8H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 501; HPLC Rt= 1,16 min., kolonne N.
Fremstilling av Eksempel 14:
1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-(3-(1 -metylpiperazin-4-karbonyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 22)
Karboksylsyre 17 (34 mg, 0,73 mmol), N-metylpiperazin (15 mg, 0,15 mmol), N,N-diisopropyletylamin (0,13 ml, 94 mg, 0,73 mmol) og bis(2-okso-3-oaxzolidinyl)fosfinsyreklorid (41 mg, 0,16 mmol) ble oppløst i CH2CI2(0,5 ml) og omrørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med MeOH (1,7 ml), filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 22 (41 mg, 0,73 mmol, 99%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,93 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 6,98 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 4,06-3,12 (m, 16H), 2,97 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 556; HPLC Rt = 1,03 min., kolonne P., betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 15:
1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-(3-fenyl-1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 23)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-fenyl-1 H-pyrazol (80
mg, 0,56 mmol) og 1,4-dioksan (2,5 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 170°C med mikrobølger i 20 min i et lukket rør. Reaksjonen ble konsentrert og utgnidd med MeOH (3 ml). De resulterende faste stoffer ble vasket med MeOH og med
Et20, hvilket ga 23 (33 mg, 0,07 mmol, 50%) som et gyldenbrunt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,42 (brs, 1H), 8,95 (d, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (br d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 7,48 (t, J=7, Z Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,30 (d, J = 2, 8 Hz, 1H), 3,92-3,21 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 505; HPLC Rt = 1,40 min, kolonne Q, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 16:
1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-(3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 24)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol (150 mg, 0,93 mmol) og 1,4-dioksan (2 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 160°C med mikrobølger i 20 min i et lukket rør. Reaksjonen ble konsentrert, fortynnet med MeOH (3 ml) og nøytralisert med mettet, vandig NaHC03, og 24 (15 mg, 0,03 mmol, 22%) ble oppsamlet ved filtrering som et gyldenbrunt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,48 (br s, 1H), 8,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,58 (brs, 1H), 8,34 (dd, J= 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,88 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 3,91-3,23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 524; HPLC Rt = 1,42 min, kolonne Q, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 17:
1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-(3-(4-metoksyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 25)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(4-metoksyfenyl)-1 H-pyrazol (105 mg, 0,60 mmol) og 1,4-dioksan (2,5 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 170°C med mikrobølger i 20 min i et lukket rør. Reaksjonen ble konsentrert og utgnidd med MeOH (3 ml). De resulterende faste stoffer ble vasket med MeOH og med Et20, hvilket ga 25 (43 mg, 0,08 mmol, 61%) som et gyldenbrunt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,41 (brs, 1H), 8,91 (d, J = 2,8Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (brd, J= 3,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92-3,21 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 535; HPLC Rt = 1,40 min, kolonne Q, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 18: 1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-(3-(2-metoksyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 26)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (51 mg, 0,13 mmol), 3-(2-metoksyfenyl)-1 H-pyrazol (109 mg, 0,60 mmol) og 1,4-dioksan (2 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 170°C med mikrobølger i 20 min i et lukket rør. Reaksjonen ble konsentrert og utgnidd med MeOH (3 ml). De resulterende faste stoffer ble vasket med MeOH og med Et20, hvilket ga 26 (32 mg, 0,06 mmol, 47%) som et gyldenbrunt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,34 (brs, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,55 (br d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,47 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 7,8, 7,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91-3,23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 535; HPLC Rt = 1,42 min, kolonne Q, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 19: 1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-(3-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 27)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-1H-pyrazol (150 mg, 0,70 mmol) og 1,4-dioksan (2 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 160°C med mikrobølger i 20 min i et lukket rør. Reaksjonen ble konsentrert, oppløst i MeOH (3 ml) og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 27 (34 mg, 0,06 mmol, 46%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,63 (brs, 1H), 9,00 (d, J=2, 8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,90-3,25 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 574; HPLC Rt = 1,77 min, kolonne Q, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 20:
1 -(4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 28)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 1,2,4-triazol (26 mg, 0,44 mmol), kobber(O) (8 mg, 0,13 mmol), K2C03(23 mg, 0,17 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 6 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH/ CH2CI2(1:1,2 ml), ble filtrert, konsentrert, oppløst i MeOH/DMSO (5:4, 1,8 ml) og renset ved preparativ HPLC. Det resulterende gule, faste stoff ble utgnidd med MeOH, hvilket ga 28 (15 mg, 0,03 mmol, 28%) som et lysegult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,95 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (brs, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 3,92-3,23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 431; HPLC Rt = 0,98 min, kolonne C.
Fremstilling av Eksempel 21:
1 -(4-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 29)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (60 mg, 0,15 mmol) og 1,2,3-triazol (95 mg, 1,4 mmol) i 1,4-dioksan (3 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 170°C med mikrobølger i 20 min i et lukket rør. Reaksjonen ble konsentrert og residuet ble utgnidd med MeOH, hvilket ga 29 (10 mg, 0,023 mmol, 16%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,08 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,07
(s, 1H), 7,57-7,41 (m, 5H), 4,08-3,43 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 431; HPLC Rt = 0,95 min, kolonne 0, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 22:
1 -(4-(1 H-pyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-benzoylpiperazin-1 - yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 30)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(tributylstannyl)-pyrazol (188 mg, 0,52 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (72 mg, 0,06 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 110°C med mikrobølger i 1 time i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH/CH2Cl2(1:1, 2 ml) og filtrert for å oppsamle faste stoffer. De faste stoffene ble oppløst i DMSO og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 30 (28 mg, 0,07 mmol, 52%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 13,63 (br s, 1H), 12,41 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,13 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 3,90-3,23 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 430; HPLC Rt = 0,87 min, kolonne R, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 23:
1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-(3-metylisoksazol-5-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 31)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metyl-5-(tributylstannyl)isoksazol (141 mg, 0,38 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0)
(30 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 110°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør og ble deretter oppvarmet ved 120°C i 2 timer. Reaksjonen ble gjentatt som beskrevet ovenfor, og reaksjonsløsningen ble oppvarmet ved 110°C med mikrobølger i 5 timer. De to reaksjonene ble kombinert, fortynnet med MeOH/DMSO, filtrert og renset ved preparativ HPLC. Det resulterende gule, faste stoff ble utgnidd med MeOH, hvilket ga 31 (4 mg, 0,008 mmol, 3%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,11 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,27 (s, 1H), 4,06-3,45 (m, 8H), 2,47 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 445; HPLC Rt = 1,23 min, kolonne L.
Fremstilling av Eksempel 24: 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-(pyridin-2-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 32)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 2-(tributylstannyl)-pyridin (140 mg, 0,38 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (30 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 110°C med mikrobølger i 1 time i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med MeOH, filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 32 (8 mg, 0,02 mmol, 14%) som et gult, voksaktig, fast stoff. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,15-9,10 (m, 1H), 8,89 (brs, 1H), 8,70 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 4,05-3,42 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 441; HPLC Rt = 1,54 min, kolonne P.
Fremstilling av Eksempel 25:
1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-(pyridin-3-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 33)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(tributylstannyl)-pyridin (160 mg, 0,43 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (40 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 130°C i 4 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og fordelt mellom EtOAc (5 ml) og mettet, vandig NaHC03med cesiumfluorid. Den bifasiske suspensjonen ble filtrert og separert, og det vandige laget ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble fortynnet med MeOH (2 ml) og DMSO (0,5 ml) og ble filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 33 (7 mg, 0,02 mmol, 12%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,41 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 4,10-3,43 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 441; HPLC Rt = 0,92 min, kolonne S.
Fremstilling av Eksempel 26:
1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 34)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-(tributylstannyl)-pyridin (140 mg, 0,38 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (30 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 110°C med mikrobølger i et lukket rør i 2 timer og deretter ved 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med MeOH/DMSO, filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 34 (22 mg, 0,08 mmol, 38%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,24 (s, 1H), 9,04 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,57-7,40 (m, 5H), 4,12-3,44 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; HPLC Rt = 0,78 min, kolonne L.
Fremstilling av Eksempel 27: 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-(pyrazin-2-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 35)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 2-(tributylstannyl)-pyrazin (160 mg, 0,43 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (30 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 120°C med mikrobølger i et lukket rør i 2 timer og deretter ved 130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, fortynnet med MeOH (2,5 ml) og DMSO (0,5 ml), ble filtrert og renset ved preparativ HPLC. Det resulterende gule, faste stoff ble utgnidd med MeOH, hvilket ga 35 (8 mg, 0,02 mmol, 15%) som et lysegult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,93 (brs, 1H), 9,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (brs, 1H), 7,53-7,35 (m, 5H), 3,96-3,21 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 442; HPLC Rt = 1,15 min, kolonne S.
Fremstilling av Eksempel 28:
1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-(pyrimidin-5-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 36)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 5-(tributylstannyl)-pyrimidin (160 mg, 0,43 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (30 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 130°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med MeOH/DMSO, filtrert og renset ved preparativ HPLC. Det resulterende oransje, faste stoff ble utgnidd med aceton, hvilket ga 36 (36,3 mg, 0,08 mmol, 63%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 6 13,48 (brs, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,18 (s 1H), 7,52-7,39 (m, 5H), 3,91-3,24 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 442; HPLC Rt = 0,90 min, kolonne S.
Fremstilling av Eksempel 29: 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-(pyridazin-4-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 37)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-(tributylstannyl)-pyridazin (160 mg, 0,43 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (30 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 130°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med MeOH, filtrert og renset ved preparativ HPLC. Den resulterende sorte oljen ble renset ved preparativ HPLC, og det resulterende gule, faste stoff ble utgnidd med aceton, hvilket ga 37 (18,7 mg, 0,04 mmol, 33%) som et gråhvitt, faststoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,48 (brs, 1H), 9,82 (brs, 1H), 9,54 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H), 9,22 (s 1H), 8,85 (br s, 1H), 8,29 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 3,91-3,25 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 442; HPLC Rt = 0,89 min, kolonne S.
Fremstilling av 2-( 4-( isokinolin- 1- yl) piperazin- 1- yl) acetonitril 38
En løsning av 1 -(piperazin-1 -yl)isokinolin (459 mg, 2,15 mmol) i THF (15 ml), ble tilsatt NEt3(3,6 ml, 27 mmol) og kloracetonitril (1,8 ml, 28 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (Biotage 25-short, 25% EtOAc/heksaner til 100% EtOAc/heksaner), hvilket ga 38 (188 mg, 0,75 mmol, 35%) som et hvitt, fast stoff. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 253; HPLC Rt = 1,23 min, kolonne Q, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 30:
1 -(4-klor-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-(isokinolin-1 -yl)piperazin-1 -yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 39)
En oppslemming av syreklorid-mellomprodukt 7 (115 mg, 0,53 mmol) og 2-(4-(isokinolin-1-yl)piperazin-1-yl)acetonitril 38 (188 mg, 0,75 mmol) i THF (5 ml), ble ved -78°C tilsatt 0,5 M KHMDS i toluen (3,4 ml, 1,7 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt i 2 timer og tilstedeværelse av det ønskede cyanoketon-mellomprodukt ble bekreftet ved LCMS. En løsning av 32% pereddiksyre i fortynnet, vandig eddiksyre (0,5 ml, 2,4 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml) og mettet, vandig NH4CI (10 ml) og ble filtrert. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (25 ml). De samlede organiske lag ble konsentrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 39 (102 mg, 0,24 mmol, 45%) som et klargult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,20-3,79 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 421; HPLC Rt = 0,83 min, kolonne S.
Fremstilling av Eksempel 31: 1 -(4-(lsokinolin-1 -yl)piperazin-1 -yl)-2-(4-(pyrazin-2-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 40)
Dikarbonyl-mellomprodukt 39 (40 mg, 0,10 mmol), 2-(tributylstannyl)-pyrazin (105 mg, 0,28 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (30 mg, 0,03 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 130°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH (1 ml) og DMSO (1 ml), ble filtrert gjennom celite og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 40 (12 mg, 0,03 mmol, 27%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,85 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66(d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,99-3,91 (m, 4H); LC/MS:
(ES+) m/z (M+H)<+>= 465; HPLC Rt = 0,92 min, kolonne S.
Fremstilling av Eksempel 32:
1 -(4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-(isokinolin-1 - yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 41)
Dikarbonyl-mellomprodukt 39 (41 mg, 0,10 mmol), pyrazol (26 mg, 0,38 mmol), kobber(O) (10 mg) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 50 min i et lukket rør. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med MeOH (1 ml) og DMSO (1 ml), ble filtrert gjennom celite og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 41 (11 mg, 0,02 mmol, 23%) som et lysegult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,90 (br s, 1H), 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 7,3 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2, 5, 1,6 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,12^,07 (m, 2H), 3,97-3,89 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 453; HPLC Rt = 0,97 min, kolonne S.
Fremstilling av 2-( 1-( cyanometyl) piperidin- 4- yliden)- 2- fenylacetonitril 42
En løsning av 2-fenyl-2-(piperidin-4-yliden)acetonitril (6,8 g, 34 mmol) i THF (150 ml), ble tilsatt NEk (40 ml, 300 mmol) og kloracetonitril (20 ml, 315 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Utfellingen ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (Biotage 40-short, 20% EtOAc/heks til 50% EtOAc/heks), hvilket ga 42 (1,7 g, 7,2 mmol, 21%) som et gult, voksaktig, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CDCI3) 6 7,44-7,34 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,96 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 238; HPLC Rt = 1,33 min, kolonne O, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 33: 2-(1-(2-(4-klor-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-oksoacetyl)piperidin-4-yliden)-2-fenylacetonitril (Forbindelse 43)
En oppslemming av syreklorid-mellomprodukt 7 (100 mg, 0,46 mmol) og fenylcyanoalken-mellomprodukt 42 (143 mg, 0,60 mmol) i THF (4 ml), ble ved - 78°C tilsatt en løsning av 0,5 M KHMDS i toluen (3,0 ml, 1,5 mmol). Reaksjons-blandingen ble omrørt i 2 timer, og tilstedeværelse av det ønskede cyanoketon-mellomprodukt ble bekreftet ved LCMS. En løsning av 32% pereddiksyre i fortynnet, vandig eddiksyre (0,44 ml, 2,1 mmol), ble satt til reaksjonsblandingen, som deretter fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med EtOAc (15 ml) og mettet, vandig NH4CI (10 ml). Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De samlede organiske lag ble konsentrert, residuet ble renset ved preparativ HPLC og det resulterende gule, faste, stoff ble utgnidd med MeOH, hvilket ga 43 (18,6 mg, 0,04 mmol, 10%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,73 (s, 1H), 8,85 (s, 0,5H), 8,84 (s, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 7,54-7,30 (m, 5H), 3,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 406; HPLC Rt = 1,28 min, kolonne S.
Fremstilling av Eksempel 34: 2-(1-(2-okso-2-(4-(pyrimidin-5-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)acetyl)piperidin-4-yliden)-2-fenylacetonitril (Forbindelse 44)
Dikarbonyl-mellomprodukt 33 (30 mg, 0,074 mmol), 5-(tributylstannyl)-pyrimidin (82 mg, 0,22 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (20 mg, 0,02 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 130°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH/DMSO, filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 44 (8 mg, 0,02 mmol, 30%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 6 9,47 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,40 (s, 0,5H), 9,39 (s, 0,5H), 9,19 (s, 0,5H), 9,18 (s, 0,5H), 8,72 (s, 0,5H), 8,69 (s, 0,5H), 7,53-7,31 (m, 5H), 4,02 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H),
3,07 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J= 5,8, 5,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 450; HPLC Rt = 1,48 min, kolonne O.
Fremstilling av 2-( 4-(( 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)( fenyl) metylen) piperidin- 1- yl) acetonitril 45
Tert-butyl-4-((1,3,4-oksadiazol-2-yl)(fenyl)metylen)piperidin-1-karboksylat (100 mg, 0,29 mmol) ble fortynnet med 4 M HCI i 1,4-dioksan (1,2 ml, 4,8 mmol) og omrørt i 1 time. Reaksjonen ble konsentrert og residuet ble fortynnet med THF (1,5 ml), trietylamin (0,5 ml, 3,8 mmol) og kloracetonitril (0,25 ml, 3,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager og ble konsentrert, fortynnet med MeOH, filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 45 (43 mg, 0,15 mmol, 53%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CDCI3) 5 8,27 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,39 (t, J= 5,8 Hz, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 281; HPLC Rt = 0,97 min, kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 35: 1 -(4-((1,3,4-oksadiazol-2-yl)(fenyl)metylen)piperidin-1 -yl)-2-(4-(1 H-1,2,4-triazol-1 - yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 46)
En oppslemming av syreklorid-mellomprodukt 7 (600 mg, 2,8 mmol) og 2-(4-((1,3,4-oksadiazol-2-yl)(fenyl)metylen)piperidin-1-yl)acetonitril 45 (800 mg, 2,9 mmol) i THF (5 ml), ble ved -78°C tilsatt en løsning av 0,5 M KHMDS i toluen (17,2 ml, 8,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. En løsning av 32% pereddiksyre i fortynnet, vandig eddiksyre (2,8 ml, 13 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (30 ml) og saltløsning (25 ml) og ble filtrert. Lagene ble separert og det organiske laget ble konsentrert. Residuet ble utgnidd med Et20, hvilket ga 46 (340 mg, 0,76 mmol, 27%) som et oransje/gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,73 (s, 1H), 9,17 (s, 0,5H), 9,10 (s, 0,5H), 8,83 (s, 0,5H), 8,82 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 8,74 (s, 0,5H), 7,49-7,15 (m, 5H), 3,80 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 449; HPLC Rt= 1,10 min, kolonne P, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 36: 1 -(4-((1,3,4-oksadiazol-2-yl)(fenyl)metylen)piperidin-1 -yl)-2-(4-(1 H-1,2,4-triazol-1 - yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 47)
Dikarbonyl-mellomprodukt 46 (30 mg, 0,07 mmol), 1,2,4-triazol (28 mg, 0,41 mmol), kobber(O) (8 mg, 0,13 mmol), K2C03(20 mg, 0,14 mmol) og 1,4-dioksan (1 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH/DMSO (2:3,1 ml) og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 47 (4 mg, 0,008 mmol, 12%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,62 (s, 0,5H), 9,62 (s, 0,5H), 8,87 (s, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H), 8,60 (s, 0,5H), 8,58 (s, 0,5H), 8,44 (s, 0,5H), 8,43 (s, 0,5H), 7,48-7,14 (m, 6H), 3,95 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,83 (dd, J=6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J= 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 482; HPLC Rt= 1,13 min, kolonne P, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 37: 1 -(4-((1,3,4-oksadiazol-2-yl)(fenyl)metylen)pipericlin-1 -yl)-2-(4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 48)
Dikarbonyl-mellomprodukt 46 (30 mg, 0,07 mmol), pyrazol (34 mg, 0,5 mmol) og 1,4-dioksan (0,7 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 50 min i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH/DMSO (1:1, 1,2 ml) og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 48 (10 mg, 0,02 mmol, 32%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,86 (s, 1H), 8,85 (s, 0,5H), 8,82 (d, J= 2,8 Hz, 0,5H), 8,81 (d, J= 2,8 Hz, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H), 8,53 (s, 0,5H), 8,51 (s, 0,5H), 8,04 (d, J= 1,5 Hz, 0,5H), 8,03 (d, J= 1,5 Hz, 0,5H), 7,46-7,16 (m, 5H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,94 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1), 3,81 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,69 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J= 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 481; HPLC Rt= 1,27 min, kolonne P, betingelser B.
Fremstilling av etyl 4-( 1 H- pyrazol- 1- yl)- 5H- pyrrolo[ 3, 2- d] pyrimidin- 7- karboksylat 49
4-klor-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-karbonylklorid 5 (2,0 g, 8,9 mmol), pyrazol (1,8 g, 26,5 mmol) og 1,4 dioksan (10 ml) ble oppvarmet ved 138°C i 2 timer i et lukket rør. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, ble det dannede presipitat oppsamlet og vasket med mettet, vandig NaHC03og dietyleter, hvilket
ga 49 (340 mg, 1,3 mmol) som et hvitt, fast stoff. Filtratet ble behandlet med mettet, vandig NaHC03(20 ml), og det resulterende utfelte stoff ble vasket med mettet, vandig NaHC03og dietyleter, hvilket ga ytterligere 49 (2,0 g, 7,8 mmol, 99% totalt utbytte).<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 6 8,99 (brs, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 6,72 (br s, 1H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 258; HPLC Rt = 1,20 min, kolonne L.
Fremstilling av 4-( 1H- pyrazol- 1- yl)- 5H- pyrrolo[ 3, 2- d] pyrimidin- 7- karboksylsyre 50
En løsning av 4-(1 H-pyrazol-1-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-karboksylat 49 (2,0 g, 7,8 mmol) i THF (45 ml), ble tilsatt en løsning av LiOH.H20 (1,3 g, 31 mmol) i H20 (30 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 16 timer. Ytterligere LiOH«H20 (2,0 g, 48 mmol) ble tilsatt, oppvarmingen ble fortsatt i 2 timer, MeOH ble tilsatt (10 ml) og oppvarmingen ble fortsatt ved 100°C i 1 dag. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, konsentrert til -20% av volumet og nøytralisert med is og kons. HCI. Det dannede hvite presipitatet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med saltløsning, H20, EtOAc og Et20, hvilket ga 50 (kvantitativt), som ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-de) 5 12,07 (brs, 1H), 8,89 (brs, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (brs, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 230; HPLC Rt = 0,75 min, kolonne S.
Fremstilling av 4-( 1 H- pyrazol- 1- yl)- 5H- pyrrolo[ 3, 2- d] pyrimidin- 7- karbonylklorid 51
Oksalylklorid (4,5 ml, 51 mmol) ble satt til en løsning av diazaindol-karboksylsyre 50 (1,08 g, 4,7 mmol) i CH2CI2(8 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer. Katalytisk DMF (3 dråper) ble satt til reaksjons-blandingen, og etter 3 timer ble reaksjonen stanset med MeOH. Den rå reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, hvilket ga 51 (1,21 g, 49 mmol, 96%) som et gyldenbrunt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,45 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,14 ( d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2, 6, 1,5 Hz, 1H); Metylester (oppnådd ved omrøring av 51 i MeOH): LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 244; HPLC Rt = 0,95 min, kolonne O, betingelser B.
Fremstilling av 2-( 1-( cyanometyl) piperidin- 4- yliden)- 2-( pyridin- 2- yl) acetonitril 52
En løsning av 2-(piperidin-4-yliden)-2-(pyridin-2-yl)acetonitril (560 mg, 2,8 mmol) i THF (20 ml), ble tilsatt NEk (5 ml, 38 mmol) og kloracetonitril (3 ml, 47 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Det resulterende utfelte stoff ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (Biotage 40-short, 50% EtOAc/heksaner til 100% EtOAc/heksaner), hvilket ga 52 (470 mg, 2,0 mmol, 71%) som et gult, fast stoff. 1H-NMR: (500 MHz, CDCI3) 6 8,64 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 239; HPLC Rt = 0,99 min, kolonne 0, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 38:
2-(1 -(2-(4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-oksoacetyl)piperidin-4-yliden)-2-(pyridin-2-yl)acetonitril (Forbindelse 53)
En oppslemming av pyrazolsyreklorid-mellomprodukt 51 (100 mg, 0,40 mmol) og 3-pyridinylcyanoalken-mellomprodukt 52 (100 mg, 0,42 mmol) i THF (4 ml), ble ved -78°C tilsatt en løsning av 0,5 M KHMDS i toluen (3,0 ml, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 3 timer, og tilstedeværelse av det ønskede cyanoketon-mellomprodukt ble bekreftet ved LCMS. En løsning av 32% pereddiksyre i fortynnet, vandig eddiksyre (0,44 ml, 2,1 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, som deretter fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 (5 ml) og mettet, vandig NH4CI (5 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De samlede organiske lag ble konsentrert og residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 53 (7,3 mg, 0,02 mmol, 4%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 5 8,95 (s,
0,5H), 8,93 (s, 0,5H), 8,88 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,86 (d, J = 3,1 Hz, 0,5H), 8,71 (br d, J= 4,9 Hz, 0,5H), 8,64-8,61 (m, 1H), 8,60 (s, 0,5H), 8,11 (brs, 0,5H), 8,10 (brs, 0,5H), 8,03 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,5 Hz, 0,5H), 7,97 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,5 Hz, 0,5H), 7,65 (d, J= 7,9 Hz, 0,5H), 7,60 (d, J= 7,9 Hz, 0,5H), 7,52 (dd, J= 7,9, 4,9 Hz, 0,5H), 7,46 (dd, J= 7,9, 4,9 Hz, 0,5H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,1, 6,1
Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,81 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J= 6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 439; HPLC Rt = 1,37 min, kolonne O.
Fremstilling av Eksempel 39:
1 -(4-benzoylpiperazin-1 -yl)-2-(4-(3-(pyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 54)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (52 mg, 0,13 mmol), 2-(1 H-pyrazol-3-yl)pyridin (104 mg, 0,71 mmol) og 1,4-dioksan (2,0 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 150°C med mikrobølger i 1 time i et lukket rør. Reaksjons-blandingen ble konsentrert, fortynnet med MeOH, filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 54 (31 mg, 0,06 mmol, 47%) som et gråhvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6)6 12,60 (brs, 1H), 8,97 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,73-8,66 (m, 2H), 8,61 (br s, 1H), 8,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,54-7,38 (m, 6H), 7,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,92-3,13 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 507; HPLC Rt = 1,19 min, kolonne N.
Fremstilling av 2-( 4-( kinazolin- 4- yl) piperazin- 1- yl) acetonitril 55
En løsning av4-(piperazin-1-yl)kinazolin (1,8 g, 8,3 mmol) i THF (50 ml), ble tilsatt NEt3(20 ml, 150 mmol) og kloracetonitril (12 ml, 190 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50% mettet, vandig NaHC03og ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De samlede organiske lag ble renset ved silikagel-kromatografi (50% EtOAc/heksaner til 80% EtOAc/heksaner), hvilket ga 55 (1,6 g, 6,1 mmol, 73%) som en viskøs, gul olje.<1>H-NMR: (500 MHz, CDCI3) 5 8,74 (s, 1H), 8,06 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82-7,55 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,86-2,81 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 254; HPLC Rt = 0,71 min, kolonne 0.
Fremstilling av Eksempel 40:
1 -(4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-(kinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 56)
En oppslemming av pyrazolsyreklorid-mellomprodukt 51 (100 mg, 0,40 mmol) og 2-(4-(kinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)acetonitril 55 (98 mg, 0,39 mmol) i THF (4 ml), ble ved -78°C tilsatt en løsning av 0,5 M KHMDS i toluen (3,0 ml, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, og tilstedeværelse av det ønskede cyanoketon-mellomprodukt ble bekreftet ved LCMS. Reaksjonen ble behandlet med en løsning av 32% pereddiksyre i fortynnet, vandig eddiksyre (0,40 ml, 1,9 mmol) og fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet, vandig NH4CI (5 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De samlede organiske lag ble konsentrert og residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 56 (33 mg, 0,07 mmol, 18%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 6 8,86 (s, 1H), 8,5 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (br s, 1H), 4,62-4,56 (m, 2H), 4,43-4,38 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 439; HPLC Rt = 1,06 min, kolonne O.
Fremstilling av Eksempel 41:
1 -(4-(4-(1 H-pyrazol-3-karbonyl)piperazin-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)etan-1,2-dion (Forbindelse 57)
Dikarbonyl-mellomprodukt 10 (50 mg, 0,13 mmol), (4-metylpiperazin-1-yl)(1H-pyrazol-3-yl)metanon (75 mg, 0,39 mmol) og kobberpulver (10 mg, 0,16 mmol) ble kombinert og oppvarmet ved 150°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonen ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 57 (65 mg, 0,12 mmol, 92%) som et hvitt, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3COCD3) 5 10,31 (br s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 4,50-4,37 (m, 6H), 4,09-3,96 (m, 2H), 3,86-3,60 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 542; HPLC Rt = 0,85 min, kolonne G, betingelser B.
Fremstilling av Eksempel 42:
2-(1 -(2-(4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-oksoacetyl)piperidin-4-yliden)-2-fenylacetonitril (Forbindelse 58)
Dikarbonyl-mellomprodukt 33 (31 mg, 0,077 mmol), pyrazol (20 mg, 0,29 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 140°C med mikrobølger i 50 min i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH/DMSO (2:1, 1,5 ml) og ble filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 58 (10 mg, 0,024 mmol, 31%) som et oransje, fast stoff. 1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,90 (s, 0,5H), 8,88 (s, 0,5H), 8,86 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,84 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,57 (s, 0,5H), 8,54 (s, 0,5H), 8,08 (brs, 0,5H), 8,06 (br s, 0,5H), 7,53-7,31 (m, 5H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 438; HPLC Rt = 1,73 min, kolonne 0.
Fremstilling av Eksempel 43: 2-(1-(2-(4-(1H-pyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-2-oksoacetyl)piperidin-4-yliden)-2-fenylacetonitril (Forbindelse 59)
Dikarbonyl-mellomprodukt 33 (33 mg, 0,081 mmol), 3-(tributylstannyl)-1 H-pyrazol (73 mg, 0,20 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (20 mg, 0,02 mmol) og 1,4-dioksan (0,8 ml) ble kombinert og oppvarmet ved 130°C med mikrobølger i 2 timer i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH/DMSO (2:1, 1,5 ml) og ble filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 59 (3,4 mg, 0,008 mmol, 10%) som et gult, fast stoff.<1>H-NMR: (500 MHz, CD3COCD3) 6 11,84 (br s, 1H), 9,06 (s, 0,5H), 9,05 (s, 0,5H), 8,58 (s, 0,5H), 8,55 (s, 0,5H), 8,01 (d, J = 2J Hz, 0,5H), 8,01 (d, J = 2, 7 Hz, 0,5H), 7,55-7,32 (m, 5H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 4,01 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 438; HPLC Rt = 1,29 min, kolonne L.
Biologi
• "um" betyr mikromolar; • "ml" betyr milliliter; • "ul" betyr mikroliter;
"mg" betyr milligram;
Materialene og de eksperimentelle prosedyrer som blir anvendt for å oppnå resultatene som er oppgitt i tabell 1-3, er beskrevet nedenfor.
Celler:
• Virus- fremstilling -HEK-cellelinje 293 (cellelinje fra nyrer hos humant embryo), 293, formert i Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) som inneholdt 10% føtalt bovint serum (FBS, Sigma, St.
Louis, MO).
• Virusinfeksjon- Human epitelial cellelinje, HeLa, som uttrykker HIV-1-reseptorene CD4 og CCR5, ble formert i Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) som inneholdt 10% føtalt bovint serum (FBS, Sigma, St. Louis , MO) og ble supplert med 0,2 mg/ml geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) og 0,4 mg/ml zeocin (Invitrogen, Carlsbad,
CA).
Virus- "Single-round" infeksiøst reportervirus ble fremstilt ved å ko-transfektere HEK-celler293 med en HIV-1-kappe DNA-ekspresjonsvektor og proviral cDNA som inneholdt en kappe-delesjonsmutasjon og hadde luciferaserapportør-genet innsatt istedenfor HIV-1-nef-sekvenser (Chen et al, Ref. 41). Transfeksjoner ble utført ved anvendelse av reagenset lipofectAMINE PLUS som beskrevet av produsenten (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Eksperiment
1. Forbindelse ble satt til HeLa CD4 CCR5-celler som var platet i 96-brønners plater i en celletetthet på 1 X 10<4>celler pr. brønn i 100 ul Dulbecco's Modified Eagle Medium som inneholdt 10 % føtalt bovint serum i en konsentrasjon på
<20um.
2. 100 ul "single-round" infeksiøst reportervirus i Dulbecco's Modified Eagle Medium, ble deretter satt til de platede cellene og forbindelse i en omtrentlig infeksjonsmultiplisitet (MOI) på 0,01, hvilket resulterte i et endelig volum på 200 ul pr. brønn og en endelig konsentrasjon av forbindelse på <10 um.
3. Prøver ble høstet 72 timer etter infeksjon.
4. Virusinfeksjonen ble overvåket ved å måle luciferase-ekspresjon fra viral DNA i de infiserte cellene, ved anvendelse av et assaysett for luciferase-rapportørgen (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, I). Supernatantene med infiserte celler, ble fjernet og 50 ul Dulbecco's Modified Eagle Medium (uten fenolrødt) og 50 ul av luciferaseassay-reagenset, rekonstituert som beskrevet av produsenten (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, I), ble tilsatt pr. brønn. Luciferase-aktiviteten ble deretter kvantifisert ved å måle luminescensen ved anvendelse av en scintillasjonsteller av typen Wallac Microbeta. 5. Prosentvis inhibering for hver forbindelse ble beregnet ved å kvantifisere nivået av luciferase-ekspresjon i celler som var infisert i nærvær av forbindelse, som en prosentandel av det som ble observert for celler som var infisert i fravær av forbindelse, og subtrahere den beregnede verdien fra 100. 6. EC50tilveiebringer en metode for å sammenligne den antivirale effekt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Den effektive konsentrasjon for femti prosent inhibering (ECso),ble beregnet med programvaren Microsoft Excel Xlfit for kurvetilpasning. For hver forbindelse ble det laget kurver ut i fra prosentvis inhibering beregnet ved 10 forskjellige konsentrasjoner, ved anvendelse av en fire-parameters logistisk modell (modell 205). ECso-data for forbindelsene er vist i tabell 2-4. Tabell 1 er basisen for dataene i Tabell 2-4.
Cytoksisitetsassay ble utført med samme HeLa, ved anvendelse av metodikk som er velkjent innen faget. Denne metoden er beskrevet i litteraturen (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker og MR Boyd: New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural productsforAIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute. 81(8):577-586, 1989.
Celler ble inkubert i nærvær av legemiddel i seks dager, og deretter ble cellenes levedyktighet målt ved anvendelse av et fargereduksjonsassay (MTT) og bestemt som CC50. Dette forsøket måler den intracellulære reduksjonsaktivitet som finnes i aktivt respirerende celler.
Resultater
Tabell 4 viser andre forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan fremstilles ved metodologien som er beskrevet her, og som er forventet å ha antiviral aktivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt (inkludert ved subkutane injeksjoner, intravenøst, intramuskulært, ved intrasternal injeksjon eller infusjonsmetoder), ved inhalering av spray eller rektalt, i enhetsdose-formuleringer som inneholder konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler.
Følgelig er det i henhold til foreliggende oppfinnelse videre tilveiebrakt en anvendelse ved behandling av og et farmasøytisk preparat for behandling av virusinfeksjoner så som HIV-infeksjon og AIDS. Behandlingen omfatter å administrere til en pasient med behov for slik behandling, et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det farmasøytiske preparatet kan være i form av oralt administrerbare suspensjoner eller tabletter; nesespray-preparater, sterile, injiserbare preparater, for eksempel sterile, injiserbare, vandige eller oljebaserte suspensjoner eller suppositorier.
Når disse preparatene blir administrert oralt som en suspensjon, blir de blir fremstilt i henhold til metoder som er velkjente innen faget farmasøytisk formulering, og kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å øke volumet, alginsyre eller natriumalginat som suspenderingsmiddel, metylcellulose som viskositetsforbedrer og søtningsstoffer/smaksstoffer som er kjente innen faget. Når preparatene er tabletter for umiddelbar frigjøring, kan de inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og laktose og/eller andre hjelpestoffer, bindemidler, fyllmidler, desintegrasjonsmidler, fortynningsmidler og glattemidler som er kjente innen faget.
De injiserbare løsningene eller suspensjonene kan formuleres i henhold til kjent teknikk, ved anvendelse av egnede ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, så som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning eller isoton natriumklorid-løsning, eller egnede dispergerings-midler eller fuktemidler og suspenderingsmidler, så som sterile, blandede, herdede oljer, inkludert syntetiske mono- eller diglycerider og fettsyrer, inkludert oleinsyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til mennesker oralt i oppdelte doser og i et doseområde på 1 til 100 mg/kg kroppsvekt. Ett foretrukket doseområde er 1 til 10 mg/kg kroppsvekt oralt i oppdelte doser. Et annet foretrukket doseområde er 1 til 20 mg/kg kroppsvekt oralt i oppdelte doser. Det er imidlertid underforstått at det spesifikke dosenivå og den spesifikke dosehyppighet for hver enkelt pasient, kan variere og vil avhenge av en rekke faktorer, inkludert aktiviteten til den spesifikke forbindelse som anvendes, den metabolske stabilitet og virkningsvarigheten av denne forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, kosthold, administreringsmåte og - tid, utskillings-hastighet, legemiddelkombinasjoner, alvorlighetsgraden av den aktuelle tilstand, og verten som gjennomgår terapi.

Claims (28)

1. Forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor: Q er Ter-C(O)- eller-CH(CN)-; R<1>er hydrogen eller metyl; R3 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, nitro, COOR<8>,XR<9>og B; R2 og R4 er uavhengig av hverandre O eller foreligger ikke, med det forbehold at bare én av R2 og R4 er O; R6 er (CH2)nH, hvor n er 0-1; - - representerer en karbon/karbon-binding eller foreligger ikke; -Y- er valgt fra gruppen som består av R<10>, R<1>1,R12,R13,R1<4>,R<15>, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller (Ci-6)alkyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt kan være substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper, OH eller CN; R<18>er et medlem valgt fra gruppen som består av C(0)-fenyl, C(0)-heteroaryl, pyridinyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, azabenzofuryl og azaindolyl; hvor nevnte medlem eventuelt er substituert med fra én til to substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, - amino, -NHMe, -NMe2, metoksy, hydroksymetyl og halogen; D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen, COOR<20>, C(0)NR21R<22>,fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F (som definert nedenfor); A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F; B er valgt fra gruppen som består av (Ci.6)alkyl, C(0)NR<21>R<22>, -C(0)CH3, -N(CH2CH2)2NC(0)pyrazolyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, fenyl og heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F; heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl og triazolyl; F er valgt fra gruppen som består av (Ci^)alkyl, (Ci^)alkenyl, fenyl, pyridinyl, hydroksy, (Ci.6)alkoksy, halogen, benzyl, -NR23C(0)-(Ci_6)alkyl, -NR24R<25>, -S(0)2NR24R<25>, COOR<26>, -COR<27>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (Ci.6)alkyl eller fenyl hver især eventuelt er substituert med hydroksy, (Ci-6)alkoksy, (Ci-6)alkyl, CF3, dimetylamino eller fra én til tre, like eller ulike halogen-grupper; R<8>, R<9>og R<26>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen og (Ci-6)alkyl; X er valgt fra gruppen som består av NR<26>, 0 og S; R<20>, R21, R22, R<23>, R<24>ogR2<5>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, (Ci^)alkyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl og heteroaryl uavhengig av hverandre eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller metyl; og R<27>er piperazinyl, N-metyl piperazinyl eller 3-pyrazolyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor T er
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor:R<1>er hydrogen; - - representerer en karbon/karbon-binding; og R2 og R<4>ikke foreligger. D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen, COOR<20>, C(0)NH2, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller et medlem valgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkenyl, hydroksy, (Ci_6)alkoksy, halogen, -NR24R25, -S(0)2NR<24>R<25>, COOR<26>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller en hydroksy; og A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller et medlem valgt fra gruppen som består av (Ci^)alkyl, (Ci_4)alkenyl, (Ci_3)alkoksy, halogen og -NH2; hvor nevnte (Ci-4)alkyl eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor: R6 er hydrogen; og R<10>, R<1>1,R12,R13,R14,R15, R<16>og R<17>uavhengig av hverandre er H eller metyl, med det forbehold at maksimalt to av R<10->R<17>er en metylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor: Q er hvor R<3>er hydrogen, C1-C3alkoksy, -NR26R<9>eller halogen.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: R3 er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: R5 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, heteroaryl, fenyl, cyano, metoksy, COOR<8>, C(0)NH2, C(0)NH-heteroaryl og C(0)NHCH3; hvor nevnte C(0)NH-heteroaryl, fenyl og heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor: R5 er valgt fra gruppen som består av C(0)NH2, C(0)NHCH3og C(0)NH-heteroaryl; hvor nevnte C(0)NH-heteroaryl eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F.
9. Forbindelse ifølge krav 7, hvor: R5 er valgt fra gruppen som består av fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl og heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor: heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazoyl, pyrazolyl, tetrazolyl og triazolyl; hvor nevnte heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F.
11. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: R<18>er -C(0)fenyl eller -C(O) heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er pyridinyl, furanyl eller tienyl; og hvor heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med et medlem valgt fra gruppen som består av halogen, metyl, -amino, -NHMe, NMe2og hydroksymetyl.
12. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: -W- er
R<10>, R<11>,R12,R13,R1<4>,R<15>, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller metyl, med det forbehold at ikke mer enn én er metyl; og R<18>er valgt fra gruppen som består av C(0)-fenyl og C(0)-heteroaryl; hvor hver C(0)-fenyl eller -C(0)-heteroaryl eventuelt kan være substituert med fra én til to metyl, -amino, -NHMe, -NMe2, metoksy, hydroksymetyl eller halogen.
13. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: -W- er
R<10>, R<1>1,R12,R13,R14,R15,R1<6>og R<17>er uavhengig av hverandre H eller metyl, med det forbehold at ikke mer enn én er metyl; og R<18>er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, azabenzofuryl og azaindolyl, som hver især kan være eventuelt substituert med fra én til to substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, -amino, -NHMe, -NMe2, metoksy, hydroksymetyl og halogen.
14. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: -W- er
R<10>, R<11>,R12,R13,R1<4>,R<15>, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller metyl, med det forbehold at én er metyl; D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen, COOR<20>, C(0)NH2, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra gruppen som består av (Ci_6)alkyl, (Ci.6)alkenyl, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, halogen, -NR<2>4R25, -S(0)2NR<24>R25, COOR<26>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller en hydroksy; og A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra gruppen som består av (Ci_4>alkyl, (Ci-4)alkenyl, (Ci-3)alkoksy, halogen og -NH2; hvor nevnte (Ci_4)alkyl eventuelt er substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper.
15. Forbindelse ifølge krav 1, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: Q er R<1>er hydrogen eller metyl; R<3>og R5 er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, nitro, COOR<8>,XR<9>og B; R2 og R4 er uavhengig av hverandre 0 eller foreligger ikke, med det forbehold at bare én av R2 og R4 er O; R6 er (CH2)nH, hvorn er 0-1; - - representerer en karbon/karbon-binding eller foreligger ikke; -Y- er valgt fra gruppen som består av R<10>, R<11>,R12,R13,R1<4>,R<15>, R<16>ogR1<7>er uavhengig av hverandre H eller (Cr6)alkyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt kan være substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper, OH eller CN; R<18>er et medlem valgt fra gruppen som består av C(0)-fenyl, C(0)-heteroaryl, pyridinyl, pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, azabenzofuryl og azaindolyl; hvor nevnte medlem eventuelt er substituert med fra én til to substituenter valgt fra gruppen som består av metyl, - amino, -NHMe, -NMe2, metoksy, hydroksymetyl og halogen; D er valgt fra gruppen som består av hydrogen, cyano, S(0)2R<24>, halogen, COOR<20>, C(0)NR21R<22>,fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F; A er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol og oksazol; hvor nevnte fenyl, pyridinyl, furanyl, tienyl, isoksazol eller oksazol er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogen-grupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F; B er valgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl, C(0)NR21R<22>,fenyl og heteroaryl; hvor nevnte (Ci^)alkyl, fenyl og heteroaryl er uavhengig og eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller fra én til tre, like eller ulike substituenter valgt fra F; heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl og triazolyl; F er valgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkenyl, fenyl, pyridinyl, hydroksy, (Ci.6)alkoksy, halogen, benzyl, -NR23C(0)-(Ci.6)alkyl, -NR24R<25>, -S(0)2NR24R<25>, COOR<26>, -COR<27>og -CONR24R<25>; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eller fenyl hver især eventuelt er substituert med hydroksy, (Ci-6)alkoksy, dimetylamino eller fra én til tre, like eller ulike halogengrupper; R<8>, R<9>og R<26>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen som består av hydrogen og (Ci-6>alkyl; X er valgt fra gruppen som består av NR26,0og S; R<20>, R21, R22, R<23>,R<24>ogR2<5>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, (Ci^)alkyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl og heteroaryl er uavhengig av hverandre eventuelt substituert med én til tre, like eller ulike halogengrupper eller metyl; og R<27>er piperazinyl, N-metylpiperazinyl eller 3-pyrazolyl.
16. Forbindelse ifølge krav 6, hvor: R<5>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, cyano, XR<9>, heteroaryl, - N(CH2CH2)2NC(0)pyrazolyl og -C(0)CH3, hvor nevnte heteroaryl eventuelt er substituert med én substituent valgt fra F; heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl og triazolyl; -Y- er valgt fra gruppen som består av R<10>, R<11>,R12,R13,R1<4>,R15,R16ogR1<7>er alle hydrogen; A er fenyl eller pyridinyl; R<18>er C(0)-fenyl, isokinolyl eller kinazolyl; D er cyano eller oksadiazolyl; F er valgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl, fenyl, pyridinyl, (Ci-2)alkoksy, - COOR<26>-COR<27>an<d>-CONR24R<25>;hvor nevnte fenyl eventuelt er substituert med én gruppe valgt fra metyl, metoksy, fluor eller trifluormetyl; X er valgt fra gruppen som består av O;R<9>er (Ci.2)alkyl; R<26>er hydrogen, metyl eller etyl; R<24>og R<25>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl; og R<27>er piperazinyl, N-metyl piperazinyl eller 3-pyrazolyl.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor: R<5>er heteroaryl som eventuelt er substituert med ett halogenatom eller én substituent valgt fra F; -Y- er R<18>er C(0)-fenyl, isokinolyl eller kinazolyl; og F er (Ci-e)alkyl.
18. Forbindelse ifølge krav 17, hvor R<18>er C(0)-fenyl.
19. Forbindelse ifølge krav 17, hvor R<18>er isokinolyl eller kinazolyl.
20. Forbindelse ifølge krav 16, hvor: R<5>er heteroaryl som eventuelt er substituert med én substituent valgt fra F; heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl og triazolyl; og -Y- er
21. Forbindelse ifølge krav 16, hvor: R<5>er heteroaryl som eventuelt er substituert med én substituent valgt fra F; og heteroaryl er valgt fra gruppen som består av pyrazolyl og triazolyl.
22. Forbindelse ifølge krav 21, hvor: F er valgt fra gruppen som består av metyl og -CONR24R25;og R<24>og R<25>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
23. Forbindelse ifølge krav 22, hvor: F er metyl.
24. Farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv antiviral mengde av en forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, ifølge krav 1, og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer eller fortynningsmidler.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 24, som i tillegg omfatter en effektiv antiviral mengde av et middel for behandling av AIDS, valgt fra gruppen som består av: (a) et antiviralt AIDS-middel; (b) en anti-infektivt middel; (c) en immunomodulator; og (d) inhibitorer av HIV-inntrenging.
26. Anvendelse av en forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av HIV-infeksjon.
27. Anvendelse ifølge krav 26, hvor en forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, ifølge krav 1, anvendes i kombinasjon med en effektiv antiviral mengde av et middel for behandling av AIDS, valgt fra gruppen som består av et antiviralt AIDS-middel; et anti-infektivt middel; en immunomodulator; og en inhibitor av HIV-inntrenging.
28. Forbindelse med formel I, inkludert farmasøytisk akseptable salter derav, ifølge hvilket som helst ett av kravene 1 til 23, for anvendelse i en metode for behandling av en HIV-innfeksjon, hvor nevnte forbindelse eventuelt anvendes i kombinasjon med en effektiv antiviral mengde av et middel for behandling av AIDS, valgt fra gruppen som består av et antiviralt AIDS-middel; et anti-infektivt middel; en immunomodulator; og en inhibitor av HIV-inntrenging.
NO20062474A 2003-11-26 2006-05-30 Diazaindol-derivater, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike preparater som i tillegg omfatter et ytterligere middel for behandling av AIDS samt slike forbindelser og preparater for behandling av HIV-infeksjon og AIDS NO336261B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52562403P 2003-11-26 2003-11-26
PCT/US2004/037213 WO2005054247A1 (en) 2003-11-26 2004-11-04 Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062474L NO20062474L (no) 2006-08-21
NO336261B1 true NO336261B1 (no) 2015-07-06

Family

ID=34652366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062474A NO336261B1 (no) 2003-11-26 2006-05-30 Diazaindol-derivater, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike preparater som i tillegg omfatter et ytterligere middel for behandling av AIDS samt slike forbindelser og preparater for behandling av HIV-infeksjon og AIDS

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20050124623A1 (no)
EP (1) EP1751161B1 (no)
JP (1) JP2007512332A (no)
KR (1) KR20070008526A (no)
CN (1) CN1906199A (no)
AR (1) AR046720A1 (no)
AT (1) ATE473981T1 (no)
AU (1) AU2004295309A1 (no)
BR (1) BRPI0417007A (no)
CA (1) CA2547347C (no)
CY (1) CY1110831T1 (no)
DE (1) DE602004028173D1 (no)
DK (1) DK1751161T3 (no)
ES (1) ES2347253T3 (no)
HR (1) HRP20100433T1 (no)
IL (1) IL175809A (no)
IS (1) IS2890B (no)
MX (1) MXPA06005730A (no)
NO (1) NO336261B1 (no)
NZ (1) NZ546904A (no)
PE (1) PE20050587A1 (no)
PL (1) PL1751161T3 (no)
PT (1) PT1751161E (no)
RU (1) RU2362777C2 (no)
SI (1) SI1751161T1 (no)
TW (1) TWI336253B (no)
UA (1) UA85502C2 (no)
WO (1) WO2005054247A1 (no)
ZA (1) ZA200604331B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7449476B2 (en) 2004-05-26 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydrocarboline antiviral agents
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
AR070454A1 (es) * 2008-02-27 2010-04-07 Nycomed Gmbh Pirrolopirimidincarboxamidas y composiciones farmaceuticas que las comprenden
AR077898A1 (es) * 2009-08-26 2011-09-28 Nycomed Gmbh Metilpirrolopirimidincarboxamidas
WO2011041713A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Glaxosmithkline Llc Piperazinyl antiviral agents
JP5813785B2 (ja) 2011-02-04 2015-11-17 デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット 抗チューブリン活性を有する二環式および三環式のピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤ならびに患者の処置方法
CN105283455B (zh) * 2013-03-27 2017-06-16 百时美施贵宝公司 作为hiv吸附抑制剂的2‑酮基酰胺衍生物
EP2978762A1 (en) * 2013-03-27 2016-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine and homopiperazine derivatives as hiv attachment inhibitors
MY195016A (en) 2014-08-04 2023-01-03 Nuevolution As Optionally Fused Heterocyclyl-Substituted Derivatives of Pyrimidine Useful for The Treatment of Inflammatory, Metabolic, Oncologic and Autoimmune Diseases
US20180086749A1 (en) * 2015-05-11 2018-03-29 University Of Kansas Inhibitors of viruses
JP2021098692A (ja) 2019-12-20 2021-07-01 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ａ／Ｓ 核内受容体に対して活性の化合物
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
AU2021245397A1 (en) 2020-03-31 2022-10-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030069266A1 (en) * 2001-02-02 2003-04-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
ATE347362T1 (de) 1998-06-30 2006-12-15 Lilly Co Eli Bicyclische spla 2-inhibitoren
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US20030207910A1 (en) * 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
US20040063744A1 (en) 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
US20040063746A1 (en) 2002-07-25 2004-04-01 Alicia Regueiro-Ren Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030069266A1 (en) * 2001-02-02 2003-04-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2547347A1 (en) 2005-06-16
BRPI0417007A (pt) 2007-01-16
EP1751161A1 (en) 2007-02-14
ES2347253T3 (es) 2010-10-27
US20080125439A1 (en) 2008-05-29
IL175809A0 (en) 2006-10-05
ZA200604331B (en) 2007-10-31
SI1751161T1 (sl) 2010-11-30
AU2004295309A1 (en) 2005-06-16
ATE473981T1 (de) 2010-07-15
US7902204B2 (en) 2011-03-08
EP1751161B1 (en) 2010-07-14
DK1751161T3 (da) 2010-11-08
MXPA06005730A (es) 2006-08-17
TWI336253B (en) 2011-01-21
CY1110831T1 (el) 2015-06-10
JP2007512332A (ja) 2007-05-17
IS2890B (is) 2014-09-15
IL175809A (en) 2012-06-28
NO20062474L (no) 2006-08-21
KR20070008526A (ko) 2007-01-17
TW200529825A (en) 2005-09-16
CA2547347C (en) 2012-05-15
AR046720A1 (es) 2005-12-21
NZ546904A (en) 2010-01-29
RU2006122661A (ru) 2008-01-10
IS8479A (is) 2006-05-23
WO2005054247A1 (en) 2005-06-16
PT1751161E (pt) 2010-09-08
CN1906199A (zh) 2007-01-31
HRP20100433T1 (hr) 2010-09-30
UA85502C2 (en) 2009-01-26
PE20050587A1 (es) 2005-08-11
PL1751161T3 (pl) 2010-12-31
US20050124623A1 (en) 2005-06-09
DE602004028173D1 (de) 2010-08-26
RU2362777C2 (ru) 2009-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336261B1 (no) Diazaindol-derivater, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike preparater som i tillegg omfatter et ytterligere middel for behandling av AIDS samt slike forbindelser og preparater for behandling av HIV-infeksjon og AIDS
CN100528866C (zh) 吲哚、氮杂吲哚以及相关杂环4-烯基哌啶酰胺
US8039486B2 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
JP4328527B2 (ja) 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性
CN101229164B (zh) 含氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的药物制剂
US20040186292A1 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
JP5433691B2 (ja) Ｈｉｖ結合阻害剤としてのジケトピペリジン誘導体
JP4430539B6 (ja) 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO. 5) LIMITED, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees