CN100528866C - 吲哚、氮杂吲哚以及相关杂环4-烯基哌啶酰胺 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有药物及生物学作用特性的化合物、它们的药用组合物及使用方法。具体地讲，本发明涉及具有独特抗病毒活性的新型哌啶4-烯基衍生物。更具体地讲，本发明涉及可用于治疗HIV和AIDS的化合物。本发明的通式I化合物：(I)其中：Z为图示结构基团；Q选自图示结构基团；-W-为图示结构基团。

Description

吲哚、氮杂吲哚以及相关杂环4-烯基哌啶酰胺

引用的相关申请

本申请要求受益于2002年5月28日申请的美国临时申请60/383,509。

发明领域

本发明提供具有药物和生物学作用特性的化合物，它们的药用组合物及使用方法。具体地讲，本发明涉及具有独特抗病毒活性的新型哌啶4-烯基衍生物。更具体地讲，本发明涉及可用于治疗HIV和AIDS的化合物。

背景技术

HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是重大的医学难题，截止2002年末估计全世界有4200万人受到感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)病例数量在快速增长。在2002年，据报道新增约5百万感染病例，有310万人死于AIDS。目前可用于治疗HIV的药物包括9种核苷类逆转录酶(RT)抑制剂或批准的单一丸剂联合药物(齐多夫定或AZT(或

)、去羟肌苷(或

)、司他夫定(或

)、拉米夫定(或3TC或

)、扎西他滨(或DDC或

)、琥珀酸阿巴卡韦(或

)、替诺福韦富马酸盐(或

)、双汰

(包含-3TC+AZT)、

(包含阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)；三种非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(或

)、地拉韦定(或

和依非韦仑(或

)，以及7种多肽模拟蛋白酶抑制剂或批准的制剂：沙奎那维、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦和(洛匹那韦和利托那韦)。如果单独使用以上药物，只能短暂阻止病毒复制。但是，当这些药物联合应用时，对病毒血症和疾病进程有重要作用。事实上，由于广泛使用联合疗法，最近的数据显示AIDS患者的死亡率显著降低。然而，尽管联合药物疗法有很好的效果，但是最终对30-50％的患者还是失败的。药物效能不足、非顺从性、受限的组织渗透以及在某些细胞类型内药物特异性限制(例如大多数核苷类似物在休止细胞不能被磷酸化)可能是不能完全抑制敏感病毒的原因。此外，在出现低于最优药物浓度时，伴随频繁突变的HIV-1的高复制率和快速更新导致产生耐药性变体以及治疗失败(Larder和Kemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jones等；Schinazi等；Vacca和Condra；Flexner；Berkhout和Ren等；(参考文献6-14))。因此，需要新型抗HIV药具有独特的耐药模式、有利的药动学以及安全特征，从而提供更多的治疗选择。

目前，市售的HIV-1药物主要是核苷类逆转录酶抑制剂或多肽模拟蛋白酶抑制剂。最近，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)在HIV感染治疗方面越来越重要(Pedersen&Pedersen，参考文献15)。文献介绍了至少30种不同类型的NNRTI(De Clercq，参考文献16)，有多种NNRTI已经在临床试验中进行了评价。二吡啶并二氮杂庚因酮(奈韦拉平)、苯并噁嗪酮(依非韦仑)和双(杂芳基)哌嗪衍生物(地拉韦定)应被批准临床应用。但是，NNRTI开发和应用的主要缺点是在组织细胞培养物和所治疗的个体(特别在单一疗法时)都有快速出现耐药性菌株的倾向。由此，鉴定形成耐药性倾向较小的NNRTI值得关注(Pedersen&Pedersen，参考文献15)。已经有对非核苷类逆转录酶抑制剂的最新概述：治疗HIV感染的新型治疗化合物及策略的前景。(Buckheit，参考文献99)。也有囊括NRTI和NNRTI的综述(De clercq，参考文献100)。已经出版了当前HIV药物状况的综述(De clercq，参考文献101)。

报道了多种用作HIV-1逆转录酶抑制剂的吲哚衍生物(包括吲哚-3-砜、哌嗪并吲哚、吡嗪并吲哚和5H-吲哚并[3，2-b][1，5]苯并噻庚因衍生物)(Greenlee等，参考文献1；Williams等，参考文献2；Romero等，参考文献3；Font等，参考文献17；Romero等，参考文献18；Young等，参考文献19；Genin等，参考文献20；Silvestri等，参考文献21)。吲哚2-甲酰胺也被介绍用作细胞附着和HIV感染的抑制剂(Boschelli等，US 5,424,329，参考文献4)。公开了3-取代的吲哚天然产品(半螺卷毛壳醇A和B、二脱甲基阿斯吲醌和异螺卷毛壳醇)作为HIV-1蛋白酶的抑制剂(Fredenhagen等，参考文献22)。

以前已经公开了结构相关的氮杂吲哚酰胺衍生物(Kato等，参考文献23；Levacher等，参考文献24；Dompe Spa，WO-09504742，参考文献5(a)；SmithKline Beecham PLC，WO-09611929，参考文献5(b)；Schering Corp.，US-05023265，参考文献5(c))。但是，以上化合物结构与本申请要求保护的化合物结构不同，它们是氮杂吲哚单酰胺，而不是非对称的氮杂吲哚哌啶4-烯基衍生物，并且文献中没有提到使用这些化合物治疗病毒感染，特别是HIV感染。含吲哚和氮杂吲哚哌嗪的衍生物已经在三个不同的PCT以及出版的美国专利申请(参考文献93-95,106)中公开。那些化合物为氧代乙酰基取代的哌嗪酰胺。这些申请都没有公开诸如本发明介绍的哌啶烯基化合物。选择连接氧代乙酰基的基团对于本发明化合物活性很关键，只有某些基团使得化合物具有实用水平的抗病毒效能以及药物样特性。

PCT申请WO97/24350介绍了Tachychin拮抗剂，它的某些结构与本申请非常次要部分的结构类似：

WO97/24350要求保护的部分

任选被1-2个选自卤基、C_1-4烷基或者单、二或三卤代甲基取代，被2个选自卤基、C_1-4烷基或者单、二或三卤代甲基取代。

这些化合物不属于本发明要求保护的范围。

这些参考文献的所有内容都不能解释为公开或暗示了本发明新化合物以及它们抑制HIV感染的用途。

引用的参考文献

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发明概述

本发明包括式I化合物、它们的药用制剂以及它们用于携带病毒或易感染病毒(例如HIV)的患者的用途。式I化合物包括其无毒性药学上可接受的盐和/或水合物，所述化合物具有下述结构式和含义。除非另有说明，否则本发明特定方面的各个实施方案视前面的实施方案而定。

发明概要说明

本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐，它们是有效的抗病毒药物，特别用作HIV抑制剂。

本发明的第一个实施方案是式I化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

Z为

Q选自以下基团：

-W-为

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、COOR⁸、XR⁹和B；

m为1或2；

R⁶为O或不存在；

R⁷为(CH₂)_nR¹⁰；

n为0-6；

R¹⁰选自以下基团：H、(C_1-6)烷基、-C(O)-(C_1-6)烷基、C(O)-苯基和CONR¹¹R¹²；

R¹¹和R¹²各自独立为H、(C_1-6)烷基或苯基；

--表示碳-碳键或不存在；

D选自以下基团：氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、(C_3-6)环烷基、卤素、氰基、-CONR³²R³³、-SO₂R³²、COR³²、COOR⁸、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、苯基和杂芳基各自独立任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代；杂芳基选自以下基团：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；

A选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基各自独立任选被1-3个相同或不同的选自K的基团取代；杂芳基选自以下基团：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；前提条件是当m为1并且A为苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基时，D不为-H；

R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²各自独立选自H和(C_1-6)烷基；其中(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO₂取代；

B选自(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、C(O)NR²³R²⁴、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、苯基和杂芳基独立任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-3个相同或不同的选自F的基团取代；杂芳基选自以下基团：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；

F选自以下基团：(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基氰基、苯基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、卤素、苄基、-NR²⁵C(O)-(C_1-6)烷基、-NR²⁶R²⁷、吗啉代、硝基、-S(C_1-6)烷基、-SPh、NR²⁵S(O)₂-R²⁶、哌嗪基、N-Me哌嗪基、C(O)H、(CH₂)_nCOOR²⁸和-CONR²⁹R³⁰；其中所述(C_1-6)烷基、杂芳基或苯基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个甲基取代；杂芳基选自以下基团：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；杂脂环基选自以下基团：环乙亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吖庚因和吗啉；

G选自以下基团：(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基氰基、三甲基甲硅烷基、苯基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、卤素、苄基、-NR²⁵C(O)-(C_1-6)烷基、-NR²⁶R²⁷、-C(O)NR²⁶R²⁷、吗啉代、硝基、-S(C_1-6)烷基、-SPh、NR²⁵S(O)₂-R²⁶、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH₂)_nCOOR²⁸和-CONR²⁹R³⁰；其中所述(C_1-6)烷基、杂芳基或苯基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个甲基取代；杂芳基选自以下基团：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；杂脂环基选自以下基团：环乙亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吖庚因和吗啉；

K选自以下基团：(C_1-3)烷基、羟基、(C_1-3)烷氧基、卤素和-NR²⁶R²⁷；其中所述(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的卤素取代；

R⁸、R⁹和R²⁸选自氢和(C_1-6)烷基；

X选自以下基团：NR³¹、O和S；

R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁹、R³⁰、R³¹独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、苯基和杂芳基独立任选被1-3个相同或不同的基团J取代；杂芳基选自以下基团：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；

J选自以下基团：(C_1-6)烷基、苯基、杂芳基、羟基、(C_1-6)烷氧基、卤素、苄基、-NR³²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR³²R³³、吗啉代、硝基、-S(C_1-6)烷基、-SPh、NR³²S(O)₂-R³³、哌嗪基、N-Me哌嗪基、(CH₂)_nCOOR²⁸和-CONR³²R³³；其中所述(C_1-6)烷基、杂芳基或苯基任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基或甲基取代；杂芳基选自以下基团：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；

R³²和R³³独立选自氢和(C_1-6)烷基；其中所述(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的卤素、甲基或CF₃取代。

本发明的一个优选实施方案为这样的式I化合物，其中：

Z为

R¹为氢；

--表示碳-碳键；

R⁶不存在。

本发明的一个更优选实施方案为这样的式I化合物，其中：

R⁷为氢；

R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²各自独立为H或甲基，前提条件是R¹⁵-R²²至多一个基团为甲基。

一个更优选实施方案为这样的式I化合物，其中：

Q选自以下(A)和(B)的基团：

(A)

前提条件是R²和R³各自独立为氢、甲氧基或卤素；

(B)

前提条件是R²为氢、甲氧基或卤素。

另一个优选实施方案为这样的式I化合物，其中：

Q选自以下(A)、(B)和(C)的基团：

(A)

前提条件是R²为氢、甲氧基或卤素；R³为氢；

(B)

前提条件是R²和R³为氢；

(C)

前提条件是R²为氢、甲氧基或卤素；R³和R⁴为氢。

本发明的另一个优选实施方案为这样的式I化合物，其中：

D选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、(C_3-6)环烷基、卤素、氰基、-CONR³²R³³、-SO₂R³²、COR³²、COOR⁸、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、苯基和杂芳基各自独立任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代；杂芳基为(1)选自以下的五元环：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；或(2)选自以下的六元环：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；

A选自苯基和杂芳基；所述苯基和杂芳基各自独立任选被1个氟、羟基、甲基或氨基取代；杂芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基。

本发明的另一个实施方案是治疗感染病毒(尤其是HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的式I化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；可任选将式I化合物与抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗药物联合用药：(a)AIDS抗病毒药；(b)抗感染药；(c)免疫调节剂；(d)HIV进入抑制剂。

本发明的另一个实施方案是药用组合物，其中包含抗病毒有效量的式I化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，并且任选联合抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗药物：(a)AIDS抗病毒药；(b)抗感染药；(c)免疫调节剂；(d)HIV进入抑制剂。

发明的详细说明

由于本发明化合物可以具有不对称中心，所以除了式I化合物的非对映异构和对映异构体混合物外，本发明还包括其单独的非对映异构和对映异构体形式。

定义

除非另有说明，否则此处以及权利要求使用的术语“C_1-6烷基”是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

“卤素”是指氯、溴、碘或氟。

“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的所有碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代或未取代的。为取代的芳基时，取代基团优选为一个或多个选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、芳硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤代甲基、以及结合为5-6元杂脂环。

此处使用的“杂芳基”是指单环或稠合环(即共享相邻原子对的环)，其中环中有一个或多个选自氮、氧和硫的原子，并且具有完全共轭的π电子体系。除非另有说明，否则杂芳基可以由杂芳基的碳或氮原子连接。应该注意的是如果母体杂芳基的N-氧化物是化学领域已知可行的，则术语杂芳基包括其N-氧化物。杂芳基的非限制性实例有呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基三嗪、四嗪基和四唑基。当被取代时，则取代基团优选一个或多个以下基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、烷硫基、巯基、芳硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y的定义同上。

此处使用的“杂脂环基”是指环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子的单环或稠合环基因。各环选自提供稳定的键排列的环并且不包括不能存在的体系。环中还可以有一个或多个双键。但是，各环不具有完全共轭的π电子体系。杂脂环基的非限制性实例有氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫吗啉基和四氢吡喃基。当被取代时，则取代基团优选一个或多个以下基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸酯基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y的定义同上。

“烷基”是指直链或支链饱和脂肪烃。优选烷基具有1-20个碳原子(当此处出现数字范围时，例如“1-20”，是指基团(在此处是指烷基)可以包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多可达20个碳原子)。更优选具有1-10个碳原子的烷基。最优选，它为具有1-4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代或未取代的。当为取代烷基时，取代基优选为一个或多个独立选自以下的基团：三卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基以及结合为5-6元杂脂环基。

“环烷基”是指全为碳的单环或稠合环(即共享相邻碳原子对的环)，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子体系。环烷基的非限制性实例为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基可以为取代或未取代的。当被取代时，取代基优选一个或多个独立选自以下的基团：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸酯基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y的定义同上。

“烯基”是指含有至少两个碳原子以及至少一个碳碳双键的此处定义的烷基。

“炔基”是指含有至少两个碳原子以及至少一个碳碳三键的此处定义的烷基。

“羟基”是指-OH。

“烷氧基”本文定义为-O-烷基和-O-环烷基。

“芳氧基”本文定义为-O-芳基和-O-杂芳基。

“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-，杂芳基的定义同上。

“杂脂环氧基”是指杂脂环基-O-，杂脂环基的定义同上。

“巯基”是指-SH。

“烷硫基”本文定义为S-烷基和-S-环烷基。

“芳硫基”本文定义为-S-芳基和-S-杂芳基。

“杂芳基硫基”是指杂芳基-S-，杂芳基的定义同上。

“杂脂环基硫基”是指杂脂环基-S-，杂脂环基的定义同上。

“羰基”是指-C(＝O)-R”，其中R”选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳原子连接)和杂脂环基(通过环碳原子连接)，各基团的定义同上。

“醛”是指R”为氢的羰基。

“硫代羰基”是指-C(＝S)-R”，R”的定义同上。

“酮基”是指-CC(＝O)C-，其中C＝O的任意一边或两边的碳可以为烷基、环烷基、芳基、或者杂芳基或杂脂环基的碳。

“三卤代甲烷羰基”是指Z₃CC(＝O)-，所述Z为卤素。

“C-羧基”是指-C(＝O)O-R”，R”的定义同上。

“O-羧基”是指R”C(＝O)O-，R”的定义同上。

“羧酸”是指R”为氢的C-羧基。

“三卤代甲基”是指-CZ₃，其中Z为同上定义的卤素。

“三卤代甲烷磺酰基”是指Z₃CS(＝O)₂-，Z的定义同上。

“三卤代甲烷磺酰氨基”是指Z₃CS(＝O)₂NR^x-，Z和R^x的定义同上。

“亚磺酰基”是指-S(＝O)-R”，R”的定义同上，还可为一个化学键，即-S(O)-。

“磺酰基”是指-S(＝O)₂R”，R”的定义同上，还可为一个化学键，即-S(O)₂-。

“S-氨磺酰基”是指-S(＝O)₂NR^xR^y，R^x和R^y的定义同上。

“N-氨磺酰基”是指R”S(＝O)₂NR^x-，R^x的定义同上。

“O-氨基甲酰基”本文定义为-OC(＝O)NR^xR^y。

“N-氨基甲酰基”是指R^xOC(＝O)NR^y，R^x和R^y的定义同上。

“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(＝S)NR^xR^y，R^x和R^y的定义同上。

“N-硫代氨基甲酰基”是指R^xOC(＝S)NR^y-，R^x和R^y的定义同上。

“氨基”是指-NH₂。

“C-酰氨基”是指-C(＝O)NR^xR^y，R^x和R^y的定义同上。

“C-硫代酰氨基”是指-C(＝S)NR^xR^y，R^x和R^y的定义同上。

“N-酰氨基”是指R^xC(＝O)NR^y-，R^x和R^y的定义同上。

“脲基”是指-NR^xC(＝O)NR^yR^y2，R^x和R^y的定义同上，R^Y2的定义与R^x和R^y相同。

“胍基”是指-R^xNC(＝N)NR^yR^y2，R^x、R^y和R^y2的定义同上。

“脒基”是指R^xR^yNC(＝N)-，R^x和R^y的定义同上。

“氰基”是指-CN。

“甲硅烷基”是指-Si(R”)₃，R”的定义同上。

“膦酸酯基”是指P(＝O)(OR^x)₂，R^x的定义同上。

“肼基”是指-NR^xNR^yR^y2，R^x、R^y和R^y2的定义同上。

任何两个相邻的R基团可以结合构成与最初连接这些R基团的环稠合的其它芳基、环烷基、杂芳基或杂环。

本领域已知杂芳基体系的氮原子可以“参与杂芳基环双键”，这是指包含5元环杂芳基的两个互变异构体结构中双键的形成。这说明氮原子是否可以被取代为本领域化学工作者所熟知的。本发明公开内容和权利要求是基于已知的化学连接的一般原则。应当理解的是要求保护的化合物不包括已知的不稳定结构或根据文献不能存在的结构。

本文公开的化合物的生理学上可接受的盐和前体药物属于本发明范围。此处以及权利要求中使用的术语“药学上可接受的盐”包括无毒性碱加成盐。合适的盐包括用有机酸和无机酸得到的盐，所述酸的非限制性实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、丙烯三甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸等。本文使用的术语“药学上可接受的盐”还包括酸性基团与例如抗衡离子如铵的盐(例如羧酸盐)、碱金属盐(尤其是钠盐或钾盐)、碱土金属盐(尤其是钙盐或镁盐)以及与合适有机碱的盐，例如与低级烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺等)或取代的低级烷基胺(例如羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)-氨基甲烷)的盐，或与碱(例如哌啶或吗啉)的盐。

在本发明方法中，术语“抗病毒有效量”是指方法中足以使患者获得有意义的益处(即治愈急性病症，特征在于抑制HIV感染)的各活性组分的总量。当应用于单独给药的各个活性组分时，以上术语是指该单独组分的用量。当应用于联合药物时，以上术语是指产生治疗效果的各活性组分的总量，不管是组合或序贯给药，还是同时给药。此处和权利要求使用的术语“治疗”是指预防或改善HIV感染性疾病。

本发明还涉及本发明化合物与一种或多种可用于治疗AIDS的药物的联合应用。举例来讲，本发明化合物可以联合有效量的例如下表的AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗有效给予感染前和/或感染后的患者。

抗病毒药

药物名称     制造商          适应征

097          Hoechst/Bayer   HIV感染、AIDS、ARC(非

                             核苷逆转录酶(RT)抑制剂)

氨普奈韦     Glaxo Wellcome  HIV感染、AIDS、ARC(蛋

(Amprenivir)                 白酶抑制剂)

141W94

GW 141

阿巴卡韦     Glaxo Wellcome  HIV感染、AIDS、ARC (RT

(1592U89)

GW 1592                                 抑制剂)

醋孟南          Carrington Labs         ARC

                (Irving，TX)

阿昔洛韦        Burroughs Wellcome      HIV感染、AIDS、ARC，

                                        联合AZT

AD-439          Tanox Biosystems        HIV感染、AIDS、ARC

AD-519          Tanox Biosystems        HIV感染、AIDS、ARC

阿德福韦二匹伏  Gilead    Sciences      HIV感染ARC、PGL HIV

酯AL-721        Ethigen                 阳性、AIDS

                (Los Angeles，CA)

α干扰素        Glaxo Wellcome          卡波济氏肉瘤、HIV，联合

                                         w/Retrovir

安莎霉素LM 427  Adria Laboratories       ARC

                (Dublin  ，OH)

                Erbamont

                (Stamford，CT)

中和pH不稳定    Advanced Biotherapy AIDS、ARC

的畸变α干扰素  Concepts(Rockville，

的抗体          MD)

AR177           Aronex Pharm             HIV感染、AIDS、ARC

β-氟-ddA       Nat′l Cancer Institute  AIDS相关性疾病

BMS-232623      Bristol-Myers            HIV感染、AIDS、ARC(蛋

(CGP-73547)     Squibb/Novartis          白酶抑制剂)

BMS-234475      Bristol-Myers            HIV感染、AIDS、ARC(蛋

(CGP-61755)     Squibb/Novartis          白酶抑制剂)

CI-1012         Warner-Lambert           HIV-1感染

西多福韦        Gilead Science           CMV视网膜炎、疱疹、乳

头状瘤病毒

Curdlan硫酸盐   AJI Pharma USA            HIV感染

巨细胞病毒免疫    MedImmune           CMV视网膜炎

珠蛋白

赛美维            Syntex              视力损害

更昔洛韦                              CMV

外周CMV视网膜炎

地拉韦啶          Pharmacia-Upjohn    HIV感染、AIDS、ARC(RT

                                      抑制剂)

硫酸葡聚糖        Ueno Fine Chem.Ind. AIDS、ARC、HIV阳性无

                  Ltd.(Osaka，Japan)  症状的

ddC二脱氧胞啶     Hoffman-La Roche    HIV感染、AIDS、ARC

ddI二脱氧肌苷    Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、ARC；

                                      联合AZT/d4T

DMP-450           AVID                HIV感染、AIDS、ARC(蛋

                 (Camden，NJ)         白酶抑制剂)

依发韦仑          DuPont Merck        HIV感染、AIDS、ARC(非

(DMP266)                              核苷RT抑制剂)

(-)6-氯-4-(S)-环丙

基乙炔基-4(S)-三

氟-甲基-1，4-二氢

-2H-3，1-苯并噁嗪

-2-酮，

STOCRINE

EL10             Elan Corp，PLC       HIV感染

                (Gainesville，GA)

泛昔洛韦         Smith Kline          带状疱疹、单纯性疱疹

FTC              Emory University     HIV感染、AIDS、ARC(逆

                                      转录酶抑制剂)

GS 840          Gilead                HIV感染、AIDS、ARC(逆

                                        转录酶抑制剂)

HBY097        Hoechst  Marion           HIV感染、AIDS、ARC(非

              Roussel                   核苷类逆转录酶抑制剂)

金丝桃素      VIMRx Pharm.              HIV感染、AIDS、ARC

重组人干扰素βTriton Biosciences        AIDS、卡波济氏肉瘤、ARC

              (Almeda，CA)

干扰素α-n3    Interferon Sciences      ARC、AIDS

茚地那韦       Merck                    HIV感染、AIDS、ARC、

                                        无症状的HIV阳性，还联

                                        合AZT/ddI/ddC

ISIS 2922     ISIS Pharmaceuticals      CMV视网膜炎

KNI-272       Nat′l Cancer Institute   HIV相关性疾病

拉米夫定，3TC Glaxo Wellcome            HIV感染、AIDS、ARC(逆

                                        转录酶抑制剂)；还联合AZT

洛布卡韦      Bristol-Myers Squibb      CMV感染

奈非那韦      Agouron                   HIV感染、AITDS、ARC(蛋

              Pharmaceuticals           白酶抑制剂)

奈韦拉平      Boeheringer               HIV感染、AIDS、ARC(RT

              Ingleheim                 抑制剂)

Novapren      Novaferon Labs，Inc       HIV抑制剂

              (Akron，OH).

肽T八肽序列    Peninsula Labs           AIDS

              (Belmont，CA)

膦甲酸三钠    Astra    Pharm.           CMV视网膜炎、HIV感染、

               Products，Inc.           其它CMV感染

PNU-140690    Pharmacia Upjohn          HIV感染、AIDS、ARC(蛋

                                        白酶抑制剂)

普罗布考      Vyrex                     HIV感染、AIDS

RBC-CD4        Sheffield Med.Tech         HIV感染、AIDS、ARC

               (Houston，TX)

利托那韦       Abbott                     HIV感染、AIDS、ARC(蛋

                                          白酶抑制剂)

沙奎那维       Hoffmann-LaRoche           HIV感染、AIDS、ARC(蛋

                                          白酶抑制剂)

司他夫定；d4T Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、ARC

二脱氢脱氧-胸腺

嘧啶核苷

伐昔洛韦      Glaxo Wellcome              生殖器HSV&CMV感染

病毒唑        Viratek/ICN                 无症状的阳性HIV、LAS、

利巴韦林      (Costa Mesa，CA)            ARC

VX-478        Vertex                      HIV感染、AIDS、ARC

扎西他滨      Hoffmann-LaRoche            HIV感染、AIDS、ARC，

                                          联合AZT

齐多夫定；AZT Glaxo Wellcome              HIV感染、AIDS、ARC、

                                          卡波济氏肉瘤，联合其它

                                          疗法

替诺福韦富马酸Gilead                      HIV感染、AIDS，(逆转录

盐

                                      酶抑制剂)

            GSK                          HIV感染、AIDS，(逆转录

                                          酶抑制剂)

琥珀酸阿巴卡韦GSK                         HIV感染、AIDS，(逆转录

(或)                                    酶抑制剂)

免疫调节剂

药物名称        制造商                  适应征

AS-101          Wyeth-Ayerst            AIDS

溴匹立明        Pharmacia Upjohn        晚期AIDS

醋孟南          Carrington Labs，Inc.   AIDS、ARC

                (Irving，TX)

CL246，738      American Cyanamid       AIDS、卡波济氏肉瘤

                Lederle Labs

EL10            Elan Corp，PLC          HIV感染

                (Gainesville，GA)

FP-21399        Fuki ImmunoPharm        阻断HIV与CD4+细胞融

                                        合

γ干扰素        Genentech               ARC，联合w/TNF(肿瘤坏

                                       死因子)

粒细胞巨噬细胞  Genetics Institute     AIDS

集落刺激因子    Sandoz

粒细胞巨噬细胞  Hoechst-Roussel        AIDS

集落刺激因子    Immunex

粒细胞巨噬细胞  Schering-Plough        AIDS，联合w/AZT

集落刺激因子

HIV核心颗粒免   Rorer                  血清反应阳性的HIV

疫刺激剂

IL-2白介素-2    Cetus                  AIDS，联合w/AZT

IL-2白介素-2    Hoffman-LaRoche        AIDS、ARC、HIV，联合

                Immunex                w/AZT

IL-2白介素-2    Chiron                 AIDS，CD4细胞计数增加

(阿地白介素)

静脉注射免疫球  Cutter Biological      儿童AIDS，联合w/AZT

                (Berkeley，CA)

蛋白(人)

IMREG-1        Imreg                AIDS、卡波济氏肉瘤、

               (New Orleans，LA)    ARC、PGL

IMREG-2        Imreg                AIDS、卡波济氏肉瘤、

               (New Orleans，LA)    ARC、PGL

依木巯二乙基二  Merieux Institute   AIDS；ARC

硫代氨基甲酸酯

α-2干扰素      Schering Plough    卡波济氏肉瘤w/AZT，AIDS

蛋氨酸-脑啡肽   TNI Pharmaceutical  AIDS、ARC

                (Chicago，IL)

MTP-PE          Ciba-Geigy Corp.    卡波济氏肉瘤

胞壁酰基-三肽

粒细胞集落刺激  Amgen               AIDS，联合w/AZT

因子

Remune          Immune Response     免疫疗法

                Corp.

rCD4重组溶解    Genentech           AIDS、ARC

性人CD4

rCD4-IgG混合物                      AIDS、ARC

重组溶解性人    Biogen              AIDS、ARC

CD4

干扰素α2a      Hoffman-La Roche   卡波济氏肉瘤、AIDS、

                                    ARC，联合w/AZT

SK&F106528      Smith Kline         HIV感染

溶解性T4

胸腺喷丁        Immunobiology       HIV感染

                Research Institute

                (Annandale，NJ)

肿瘤坏死因子；  Genentech    ARC，联合w/γ干扰素

TNF

                        抗感染药

药物名称         制造商              适应征

克林霉素和伯氨   Pharmacia Upjohn    PCP

喹

氟康唑           Pfizer              隐球菌脑膜炎、念珠菌病

锭剂             Squibb Corp.        预防口腔念珠菌病

制霉菌素锭剂

Ornidyl          MerrellDow          PCP

盐酸依氟鸟氨酸

羟乙基磺酸戊双  LyphoMed             PCP治疗

脒(IM&IV)      (Rosemont，IL)

甲氧苄啶                             抗菌剂

甲氧苄啶/磺胺类                      抗菌剂

吡曲克辛        Burroughs Wellcome   PCP治疗

吸入用羟乙基磺  Fisons Corporation   PCP预防

酸戊双脒

螺旋霉素        Rhone-Poulenc        Cryptosporidial

                diarrhea、

Intraconazole-  Janssen-Pharm        组织胞浆菌病；隐球菌脑

R51211                               膜炎

三甲曲沙        Warner-Lambert       PCP

柔红霉素        NeXstar，Sequus      卡波济氏肉瘤

重组人红细胞生  Ortho Pharm.Corp.    伴随AZT治疗的严重贫血

成素

重组人生长激素  Serono               AIDS相关性消瘦、恶病质

乙酸甲地孕酮    Bristol-Myers Squibb 治疗W/AIDS相关性厌食

睾酮            Alza，Smith Kline    AIDS相关性消瘦

完全肠内营养    Norwich Eaton      AIDS相关性腹泻和吸收障

                Pharmaceuticals    碍

此外，本发明化合物可以与另一类治疗AIDS的药物联合应用，该类药物称为HIV进入抑制剂。这样的HIV进入抑制剂的例子在以下文献阐述：DRUGS OF THE FUTURE 1999，24(12)，pp.1355-1362；CELL，Vol.9，pp.243-246，1999年10月29日；DRUG DISCOVERYTODAY，Vol.5，No.5，2000年5月，pp.183-194。

应当理解的是与本发明化合物联合应用的AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药、HIV进入抑制剂或疫苗不限于上表所列的药物，而是在原则上包括与任何可用于治疗AIDS的药用组合物的联合应用。

优选的联合药物是将本发明化合物与HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶的非核苷抑制剂同时或交替应用。联合药物中的任选第四种组分是HIV逆转录酶的核苷抑制剂，例如AZT、3TC、ddC或ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦，它是N-(2(R)-羟基-1-(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊烷酰胺乙醇化物的硫酸盐，根据U.S.5,413,999合成。茚地那韦通常给予的剂量为800mg，每日3次。其它优选的蛋白酶抑制剂为奈非那韦和利托那韦。另一个优选的HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那维，它的给予剂量为600或1200mg，每日三次。优选的HIV逆转录酶的非核苷抑制剂包括依非韦仑。ddC、ddI和AZT的制备方法也在EPO 0,484,071中介绍。这些组合药物对限制HIV的扩散及感染程度有意想不到的效果。优选的联合药物包括与以下药物的联合药物：(1)茚地那韦和依非韦仑以及任选AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦以及任何AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC，特别是茚地那韦与AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齐多夫定和拉米夫定。

在这样的联合药物中，本发明化合物和其它活性药物可以单独或结合给予。此外，一种组分的给予可以在其它药物之前、同时或之后给予。

缩写词

以下的缩写词大部分是本领域熟练技术人员已知的常规缩写词，它们在整个发明说明书和实施例中使用。以下是所使用的部分

缩写词：

h          ＝    小时

rt         ＝    室温

mol        ＝    摩尔

mmol       ＝    毫摩尔

g          ＝    克

mg         ＝    毫克

mL         ＝    毫升

TFA        ＝    三氟乙酸

DCE        ＝    1，2-二氯乙烷

CH₂Cl₂     ＝    二氯甲烷

TPAP       ＝    四丙基过钌酸铵

THF        ＝    四氢呋喃

DEPBT      ＝    3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮

DMAP       ＝    4-二甲基氨基吡啶

P-EDC      ＝    聚合物支撑的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二

         亚胺

EDC        ＝    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

DMF        ＝    N，N-二甲基甲酰胺

Hunig氏碱  ＝    N，N-二异丙基乙胺

mCPBA      ＝    间氯过苯甲酸

氮杂吲哚      ＝    1H-吡咯并吡啶

4-氮杂吲哚    ＝    1H-吡咯并[3，2-b]吡啶

5-氮杂吲哚    ＝    1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

6-氮杂吲哚    ＝    1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

7-氮杂吲哚    ＝    1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

PMB           ＝    4-甲氧基苄基

DDQ           ＝    2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌

OTf           ＝    三氟甲磺酰氧基

NMM           ＝    4-甲基吗啉

PIP-COPh      ＝    1-苯甲酰基哌嗪

NaHMDS        ＝    六甲基二硅氮烷基钠

EDAC          ＝    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

TMS           ＝    三甲基甲硅烷基

DCM           ＝    二氯甲烷

DCE           ＝    二氯乙烷

MeOH          ＝    甲醇

THF           ＝    四氢呋喃

EtOAc         ＝    乙酸乙酯

LDA           ＝    二异丙基氨基锂

TMP-Li        ＝    2，2，6，6-四甲基哌啶基锂

DME           ＝    二甲氧基乙烷

DIBALH        ＝    二异丁基氢化铝

HOBT          ＝    1-羟基苯并三唑

CBZ           ＝    苄氧基羰基

PCC           ＝    氯铬酸吡啶鎓

以下是包含4-烯基哌啶酰胺类似物的合成方法以及抗HIV-1活性。

本发明化合物的制备方法：

流程A

步骤D说明：在流程A中，使用标准酰胺键或肽键形成性偶合剂，中间体H-W(W对应于权利要求1中的定义，H为氢)可以与酸QC(O)C(O)OH(也可以描述为Z-OH)偶合。最常用的是四氢呋喃中的EDAC和三乙胺或者氯仿中的BOPCl和二异丙基乙胺，但是也可使用DEPBT或其它偶合剂，例如PyBop。另一种有效的偶合条件采用HATU(L.A.Carpino等，J.Chem.Soc.Chem Comm.1994，201-203；A.Virgilio等，J.Am.Chem.Soc.1994，116，11580-11581)。此试剂的常规使用方法是将DMF中的酸(1eq)和H-W-A或HCl盐(2eq)在室温搅拌1h到2天。一次性加入HATU(2eq)，然后加入DMAP(3eq)。在室温搅拌反应物2-15h(反应进程用标准方法(即TLC，LC/MS)监测)。用滤纸过滤混合物以收集固体。浓缩滤液，加入水。再次过滤混合物，用水洗涤固体。混合固体，用水洗涤。很多用于酰胺键偶合的试剂是本领域熟练有机化学工作者所熟知的，几乎所有这样的试剂都可用于实现偶合酰胺产物。如上所述，DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)和N，N-二异丙基乙胺(通常称为Hunig氏碱)是另一种形成酰胺键(步骤D)和提供权利要求1的化合物的有效方法。DEPBT既可以从Adrich购买，又可以根据以下文献方法制备：参考文献28，Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.，Organic Lett.，1999，1，91-93。通常使用惰性溶剂例如DMF或THF，但是也可使用其它质子惰性溶剂。

形成酰胺键的反应可以在上述优选条件、下述EDC条件、此申请介绍的其它偶合条件下进行，或者使用本申请随后介绍的形成取代基R₂-R₅的用于酰胺键形成的条件或偶合剂。本申请给出了一些具体的非限制性实施例。

或者，可以用过量的重氮甲烷的THF/乙醚溶液将酸转化为甲酯。甲酯的无水THF溶液可以与中间体H-W的氨基锂反应。H-W的氨基锂Li-W如下形成：在冰水冷却浴中，使中间体1与双三甲基甲硅烷基氨基锂的THF溶液反应30min。氨基钠或氨基钾可以类似地制备，并且可以在其它反应需要时使用。可以使用其它酯，例如乙基酯、苯基酯或五氟苯基酯，这些酯用标准方法生成。流程A1描述使用BOP-Cl偶合方法的一般偶合反应，而流程A2描述具体的反应，它是用于制备式I化合物或其前体的典型偶合反应。

流程A1

流程A2

流程A3

流程A4

流程B

在流程B和C中，式I化合物也可如下制备：通常在叔胺碱的存在下，使胺H-W与酰基卤QC(O)C(O)-Cl(也可描述为Z-Cl)反应得到所需的本发明化合物。这样的反应的初始温度通常为约2℃，然后升至室温，但是如果需要也可采用更低温度，或者加热。在叔胺(3-10eq.)例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在无水质子惰性溶剂中(例如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、二噁烷、THF、乙腈、DMF等)，QC(O)C(O)-Cl(Z-Cl)与适当的H-W-A在0℃至回流温度反应。最优选的是二氯甲烷、二氯乙烷或THF。可以通过LC/MS监测反应。

在纯净或包含催化量DMF的溶剂(例如苯或亚硫酰氯中)，用乙二酰氯可将酸QC(O)C(O)OH(Z-OH)转化为酰氯QC(O)C(O)-Cl(Z-Cl)。根据反应物，温度可以为0℃至回流温度。

流程C

哌嗪酰胺偶合至氧代乙酰基衍生物的方法在以下文献中介绍：Blair，Wang，Wallace，或Wang，参考文献号分别为93-95和106。美国专利6,469,006，2002年10月22日授予；美国专利6,476,034，2002年11月5日授予；美国专利申请10/027,612，2001年11月19日申请，它是2001年6月25日申请的美国申请09/888,686的部分连续申请(对应于PCT WO 02/04440，2002年1月17日公开)；美国专利申请10/214,982，2002年8月7日申请，它是2002年1月2日申请的美国申请10/038,306的部分连续申请(对应于PCT WO02/62423，2002年8月15日公开)的全部公开通过引用结合到本文。类似地，在这些参考文献中用于将吲哚或氮杂吲哚乙醛酸与哌嗪酰胺偶合的方法可以用于制备本发明化合物，除了用哌啶烯烃替代哌嗪苯甲酰胺外。

一般流程：

流程D介绍了用于制备化合物H-W的方法，其中W为本发明说明书和权利要求中的定义。通常在D为降低相邻亚甲基上氢的PKA的基团时，此方法最有效。例如权利要求中列出的氰基、磺酰基、酰氨基等。A优选权利要求1中介绍的芳基或杂芳基。A也可以为权利要求1中介绍的其它基团。可以使用C1-C4醇的醇化物碱，也可使用其它碱，例如二烷基氨基锂、二烷基氨基钠、二烷基氨基钾或相应的双三甲基甲硅烷基氨基化物。

制备中间体：

流程D

流程E

D＝杂芳基、芳基、烷基中间体1

有机金属＝MgBr、Li、CeCl₂、ZnBr

在流程E中，将有机金属试剂加入酮可以提供中间体叔醇化物，它在经过质子化以及酸催化的消除反应后形成所需的双键。许多有机金属试剂可以满足所示的反应，但是在很多情况下，可能额外需要1当量(总共至少2当量)用于脱去胺氮的保护。

流程F

Z＝PR₃，P(O)Ph₂，P(O)(OR)₂，SiR₃，AsR₃

标准烯化条件(例如Wittig、Horner Emmons、Petersen或Arsenicbased)可以用于将酮转化为所需的产物。以下参考文献包含此方法和使用说明的部分综述：Wadsworth，W.S，Jr.，“Organic Reactions”，Dauben，W.G.，Ed.，Wiley，New York，1977，25，73。McMurry，J.E.Acct.Chem.Res.1983，16，405。Cushman，M.等，Bioorg.Med.Chem.2002，10，2807。当Z＝三苯基膦时，丁基锂或LDA可以用于在THF中制备磷叶立德，然后所述叶立德试剂与酮反应得到所需的产物。基于亚磷酸酯或膦氧化物的试剂可以与类似的碱一起使用，或者与相应醇溶剂中的甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾一起使用。

流程G

流程H

金属＝SnR₃、B(OH)₂、AIR₂、MgBr等

在以上流程H中，含氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯或膦酸酯的取代氮杂吲哚与硼酸酯(Suzuki反应)或锡烷进行偶合反应得到取代的氮杂吲哚。锡烷和硼酸酯通过标准文献方法制备，或者按照本申请实验部分的说明制备。乙烯基的溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯或膦酸酯可以通过金属调控的偶合反应得到式W-H化合物。特别可用Stille或Suzuki偶合反应。这些类型的金属调控偶合反应的参考文献和最佳条件在本申请的后面部分介绍，该部分还介绍了如何将这些反应类型用于官能化吲哚和氮杂吲哚。

当Ar为苯时，初始原料有市售产品。

流程J

或者，可以用高活性铑催化剂通过烯烃复分解反应制备化合物W-H。可将前体酮(根据文献方法制备)通过简单Wittig亚甲基化反应制备亚甲基初始原料。烯烃复分解反应优选使用1％以下参考文献介绍的亚咪唑基亚苄基钌催化剂。反应开始温度为低温(-40℃)或相近温度。初始亚甲基原料与过量烯烃(5-100当量)混合，将反应升至～40℃。Synthesis  of Symmetrical Trisubstituted  Olefins  by  CrossMetathesis。Chatterjee，Arnab K.；Sanders，Daniel P.；Grubbs，RobertH.。Organic Letters ACS ASAP。

以下列出其它参考文献，其中说明了可以与此催化剂一起使用的其它条件和反应物。

Functional group diversity by ruthenium-catalyzed olefin cross-metathesis。Toste，F.Dean；Chatterjee，Arnab K.；Grubbs，Robert H..The Arnold and Mabel Beckman Laboratoryof Chemical Synthesis，Division of Chemistry and Chemical Engineering，California Institute ofTechnology，Pasadena，CA，USA.Pure and Applied Chemistry(2002)，74(1)，7-10。A Versatile Precursor for the Synthesis of NewRuthenium Olefin Metathesis Catalysts.Sanford，Melanie S.；Love，Jennifer A.；Grubbs，Robert H..Arnold and Mabel Beckman Laboratoriesfor Chemical Synthesis Division of Chemistry and ChemicalEngineering，California Institute of Technology，Pasadena，CA，USA.Organometallics(2001)，20(25)，5314-5318。

Olefin metathesis with 1，1-difluoroethylene。Trnka，Tina M.；Day，Michael W.；Grubbs，Robert H.。Arnold and Mabef Beckman Lab.of Chemical Synthesis，California Institute of Technology，Pasadena，CA，USA。Angewandte Chemie，International Edition(2001)，40(18)，3441-3444。

流程K展示了通过Wittig烯化反应将哌啶酮转化为单官能化烯烃的反应顺序。溴化反应和脱溴化氢反应提供多种乙烯溴中间体。用BOPCl将此中间体偶合至QC(O)C(O)OH酸得到一种式I化合物。然后通过钯调控与硼酸酯或锡烷偶合反应将该中间体官能化。这些偶合反应的条件在此申请中介绍。

流程K

流程L展示一般流程K的具体例子，它们是实验部分介绍的部分例子。

流程L

流程M展示了被保护的烯基溴可以通过溴化锂交换以及与二氧化碳反应而转化为羧酸的方法。正如本申请以及结合到本文的参考文献的介绍，羧酸是许多杂环或酰胺的优异的前体。流程M的其余部分展示如何转化为官能化噁二唑。本申请介绍的其它反应过程描述将酸转化为其它本发明化合物的其它方法。

流程M

流程N描述流程M的一个更具体的例子。

流程N

流程P描述将乙烯溴官能化以加入基团D(或A)的方法。描述了改良的Stille偶合反应或锌调控的偶合反应。这些转化反应的具体细节在随后的金属偶合反应部分介绍。

流程P

流程Q描述流程P的部分更具体例子。

流程Q

流程R描述将乙烯溴官能化以加入基团D(或A)的方法。描述了改良的Stille偶合反应、锌调控的偶合反应或Suzuki硼酸偶合反应。展示了将乙烯溴转化为乙烯碘的方法。如果乙烯溴不能进行有效的反应，可以制备具有更高反应性的碘化物作为更好的反应物。这些转化反应的具体细节在随后的金属偶合反应部分介绍。

流程R

流程S提供流程R的具体例子。

流程S

流程T展示将乙烯溴转化为更多官能化基团D(或A)的方法。用乙烯溴制备关键醛中间体，醛中间体可以用于制备杂芳基，例如与Tosmic反应制备噁唑。

流程T

流程U展示如何用酰肼(用酸制备)制备具有不同取代基的噁二唑。

流程U

流程V提供流程U的更具体的例子。

流程V

流程W展示接入D(或A)的一些其它方法。

流程W

流程X提供一个特别的例子，其中偶合一个官能化杂芳基或芳基(此例为芳基)，然后可以进一步官能化反应(此例中将酯还原为醇)。

流程X

流程Y提供流程X的更具体的例子。

流程Y

此处以及针对偶合反应所引用的相同参考文献(Blair、Wang、Wallace或Wang，分别为参考文献93-95和106)中介绍了制备Q(C＝O)_m-OH或Q(C＝O)_m-X(与本发明说明书的式I以及以上流程A-C中的定义相同)的方法。以下流程介绍了制备式I的取代氮杂吲哚Q和Z以及制备用于其合成的中间体的其它常规方法。以下流程提供可用于制备Q或Q(CO)_m-OH或衍生物(其中酸已经转化为酰卤或酯)的方法的具体例子。

流程1a

流程1b

流程1c

流程1d

流程1e

步骤A流程1a-1e的步骤A描述通过众所周知的Bartoli反应合成氮杂吲哚或吲哚中间体2a-2e的方法，其中乙烯溴化镁与例如1a-1e的芳基硝基或杂芳基硝基反应生成图示的5元含氮环。介绍如何完成该转化的具体细节的部分参考文献包括：Bartoli等，a)TetrahedronLett.1989，30，2129。b)J.Chem.Soc.Perkin Trans.l，1991，2757.c)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1991，657。d)Synthesis(1999)，1594。e)Zhang，Zhongxing；Yang，Zhong；Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.；Wang，Tao。“A General Method for the Preparation of 4-and6-Azaindoles”。Journal of Organic Chemistry 2002，67(7)，2345-2347WO 0262423，2002年8月15日，“Preparation and antiviral activity forHIV-1of substituted azaindoleoxoacetylpiperazines”，Wang，Tao；Zhang，Zhongxing；Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.；Yin，Zhiwei。

在优选的方法中，在-78℃、惰性氮或氩气氛下，将乙烯溴化镁的THF溶液(通常为1.0M，可为0.25-3.0M)滴加到硝基吡啶的THF溶液。在加入完毕后，让反应温度升至-20℃，然后搅拌约12h，接着用20％氯化铵水溶液猝灭。反应物用乙酸乙酯萃取，然后用干燥剂(例如无水硫酸镁或无水硫酸钠)以通常的方式处理。产品通常用硅胶色谱法提纯。通常用新制备的乙烯溴化镁得到最佳结果。在某些情况下，乙烯氯化镁可以替代乙烯溴化镁。在某些情况下，改进方法有时可能会提高收率。有时可能采用相反的加入过程(将硝基吡啶溶液加入乙烯基Grignard溶液)。有时溶剂(例如二甲氧基乙烷或二噁烷)可能很有用。在-40℃将硝基化合物的THF溶液加入1M乙烯溴化镁的THF溶液的过程可能是有益的。TLC显示反应完全后，反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，用标准方法提纯。此替代方法的参考文献见M.C.Pirrung，M.Wedel，Y.Zhao等，Syn Lett 2002，143-145。

取代的氮杂吲哚可以通过文献介绍的方法制备或可以从商业来源获得。由此，有许多合成中间体2a-2d的方法，具体的例子太多，不能一一列举。许多需要的化合物的制备方法在以下文献中介绍：Blair，Wang，Wallace和Wang，分别是参考文献93-95和103。合成7-氮杂吲哚的综述已出版(Merour等，参考文献102)。或者，氮杂吲哚的合成方法以及合成中间体2的常规方法包括但不限于以下参考文献(以下a-k)、以下参考文献中的参考文献以及本申请后面的其它参考文献介绍的方法：a)Prokopov，A.A.；Yakhontov，L.N.，Khim.-Farm.Zh.1994，28(7)，30-51；b)Lablache-Combier，A.Heteroaromatics.Photoinduced Electron Transfer 1988，Pt.C，134-312；c)Saify，Zafar Said.，Pak.J.Pharmacol.1986，2(2)，43-6；d)Bisagni，E.，Jerusalem Symp.Quantum Chem.Biochem.1972，4，439-45；e)Yakhontov，L.N.，Usp.Khim.1968，37(7)，1258-87；f)Willette，R.E.，Advan.Heterocycl.Chem.1968，9，27-105；g)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，Tetrahedron 1993，49(33)，7337-52；h)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67；i)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.，J.Org.Chem.1999，64(26)，9430-9443；j)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.，Tetrahedron Lett.1998，39(48)，8919-8922；k)Advances inHeterocyclic Chemistry(Academic press)1991，Vol.52，pg 235-236。式2e初始吲哚中间体(流程1e)是已知的，或者根据文献方法很容易制备，例如以下文献介绍的方法：Gribble，G.(参考文献24和99)，Bartoli等(参考文献36)，参考文献37，或者参考文献40中Richard A.Sundberg的著作。制备吲哚中间体的其它方法包括：Leimgruber-Batcho吲哚合成法(参考文献93)；Fisher吲哚合成法(参考文献94和95)；Gassman开发的2，3-重排方案(参考文献96)；吡咯的增环反应(参考文献97)；锡调控的环化反应(参考文献98)；以及Larock钯调控的2-炔基苯胺环化反应。许多其它吲哚合成法是已知的，对于可用于制备式I化合物的吲哚，本领域熟练化学工作者可以很容易地确定其制备条件。

步骤B.中间体3a-e可以如下制备：在AlCl₃(氯化铝)存在下，使中间体2与过量ClCOCOOMe反应(Sycheva等，参考文献26，Sycheva，T.V.；Rubtsov，N.M.；Sheinker，Yu.N.；Yakhontov，L.N。一些有关完成此反应的准确步骤的更具体说明包含于：a)Zhang，Zhongxing；Yang，Zhong；Wong，Henry；Zhu，Juliang；Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.；Wang，Tao。“An Effective Procedurefor the Acylation of Azaindoles at C-3”，J.Org.Chem.2002，67(17)，6226-6227；b)Tao Wang等，美国专利6,476,034B2，“AntiviralAzaindole Derivatives”，2002年11月5日公开；c)W.Blair等，PCT专利申请WO 00/76521A1，2000年12月21日公开；d)O.Wallace等，PCT申请WO)2/04440A1，2002年1月17日公开，5-氰基-6-氯-7-氮杂吲哚和内酰胺-内酰亚胺互变异构在5-氰基-6-羟基-7-氮杂二氢吲哚中的某些反应，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，100-106)。通常使用惰性溶剂例如CH₂Cl₂，也可单独或混合使用其它溶剂，例如THF、Et₂O、DCE、二噁烷、苯或甲苯。其它乙二酸酯(例如乙二酸的乙基或苄基单酯)也可满足以上所示的任一方法。亲油性更强的酯在水性萃取时容易分离。酚酯或取代酚(例如五氟苯酚)酯使得可以在步骤D直接偶合H-W-A，无需活化作用。步骤B中使用Lewis酸催化剂，例如四氯化锡、氯化钛IV和氯化铝，最优选氯化铝。或者，氮杂吲哚用Grignard试剂(例如MeMgI(甲基碘化镁)、甲基溴化镁或乙基溴化镁)和卤化锌(例如ZnCl₂(氯化锌)或溴化锌)处理，然后加入乙二酰氯单酯(例如ClCOCOOMe(氯代乙醛酸甲酯或以上的另一种酯)得到氮杂吲哚乙醛酸酯(Shadrina等，参考文献25)。使用乙二酸酯(例如乙二酸甲酯、乙二酸乙酯或以上的酯)。在此步骤可以单独或结合使用质子惰性溶剂，例如CH₂Cl₂、Et₂O、苯、甲苯、DCE等。除了乙二酰氯单酯以外，乙二酰氯本身也可与氮杂吲哚反应，然后与适当的胺(例如H-W-A)进一步反应。

步骤C.水解甲酯(中间体3a-3e，流程1a-1e)获得中间体4的钾盐，按照流程1a-1e步骤D所示，钾盐与烯基哌啶H-W-A反应。一些典型条件使用氢氧化钠的甲醇溶液或乙醇溶液，然后用不同摩尔浓度的盐酸水溶液(优选1M HCl)小心酸化。对于优选条件，上述许多情况下不进行酸化。也可使用氢氧化锂或氢氧化钾，可以将不同量的水加入所述醇中。丙醇或丁醇也可用作溶剂。如果室温不能满足反应，可以采用可达溶剂沸点的高温。或者，水解反应可以在TritonB存在下，在非极性溶剂(例如CH₂Cl₂或THF)中进行。温度可以为-78℃至溶剂沸点温度，优选为-10℃。酯水解的其它条件列于参考文献41中，该参考文献以及酯水解的许多条件是本领域普通化学工作者所熟知的。

步骤B和C的替代方法：

咪唑鎓氯代铝酸盐：

我们发现离子液体1-烷基-3-烷基咪唑鎓氯代铝酸盐通常有效促进吲哚和氮杂吲哚的Friedel-Crafts型酰化反应。如下制备离子液体：在室温下，将1-烷基-3-烷基咪唑鎓氯与氯化铝在剧烈搅拌下混合。1-烷基-3-烷基咪唑鎓氯与氯化铝的摩尔比优选为1∶2或1∶3。对于酰化含氯代乙醛酸甲酯或乙酯的氮杂吲哚，一种特别有效的咪唑鎓氯代铝酸盐是1-乙基-3-甲基咪唑鎓氯代铝酸盐。反应通常在室温进行，可以分离出氮杂吲哚乙醛酸酯。更方便的是在室温并延长反应时间(通常过夜)，乙醛酸酯可以在原位水解得到用于制备酰胺的相应乙醛酸(中间体4a-4e)(流程2)。

流程2

以下是代表性实验方法：在室温、氮气氛下，将1-乙基-3-甲基咪唑鎓氯(2eq；购自TCI；在氮气流下称重)在经烘箱干燥的圆底烧瓶中搅拌，加入氯化铝(6eq；装于氩气氛安瓿的无水粉末，优选购自Aldrich；在氮气流下称重)。将混合物剧烈搅拌形成液体，然后加入氮杂吲哚(1eq)，搅拌直至获得均匀混合物。反应混合物中滴加氯代乙醛酸甲酯或乙酯(2eq)，然后在室温搅拌16h。此后，在冰水浴中冷却混合物，小心加入过量水猝灭反应。滤出沉淀，用水洗涤，高真空干燥得到氮杂吲哚乙醛酸。对于某些例子，可能需要3eq 1-乙基-3-甲基咪唑鎓氯和氯代乙醛酸酯。有其它例子的更全面的参考文献：Yeung，Kap-Sun；Farkas，Micelle E.；Qiu，Zhilei；Yang，Zhong。Friedel-Crafts acylation of indoles in acidic imidazoliumchloroaluminate ionic liquid at room temperature。Tetrahedron Letters(2002)，43(33)，5793-5795。

相关参考文献：(1)Welton，T.，Chem Rev.1999，99，2071；(2)Surette，J.K.D.；Green，L.；Singer，R.D.，Chem.Commun.1996，2753；(3)Saleh，R.Y.WO 0015594。

步骤D.在上文介绍。

应当注意的是在许多情况下，只对中间体的一个位置(例如R⁵位)介绍各反应。应当理解的是这样的反应可以用于各中间体的其它位置，例如R²-R⁴。具体例子中给出的反应条件和方法广泛适用于本申请的含其它取代基的化合物以及其它转化。流程1和2介绍获得适当取代的Q(吲哚和氮杂吲哚)以及将其转化为式I化合物的一般反应流程。虽然这些流程是非常概括的，但是其它变换(例如整个反应流程中含有取代基R²-R⁵的一个或多个前体，然后在最后步骤将其转化为式I化合物)也属于本发明的方法。在随后的流程中也是这样的非限制性例子。

流程1a-1e步骤D展示的酰胺键形成反应可以用此处介绍的专用条件完成，或者应用Wallace(参考文献95)介绍的用于构造酰胺键的条件或偶合剂完成。此申请给出了部分具体的非限制性例子。

合成、修饰以及连接基团的其它方法包含于参考文献93-95和103，或在下文介绍。

流程3

流程3提供以上流程A介绍的转化反应的更具体例子。通过流程1c中用于中间体1c-5c的方法制备中间体9-13。流程4是流程1a-1e和3介绍的转化反应的另一种实施方案。将酚转化为氯化物的转化(步骤S，流程4)可以根据以下文献介绍的方法完成：Reimann，E.；Wichmann，P.；Hoefner，G.；Sci.Pharm.1996，64(3)，637-646；Katritzky，A.R.；Rachwal，S.；Smith，T.P.；Steel，P.J.；J.Heterocycl.Chem.1995，32(3)，979-984。流程4步骤T可以按照流程1步骤A的描述完成。然后可以如流程4步骤U所示，将溴代中间体转化为烷氧基、氯代或氟代中间体。步骤U为将溴化物转化为烷氧基衍生物的反应时，这种转化可以如下完成：在亚铜盐(例如溴化亚铜I、碘化亚铜I、氰化亚铜I)存在下，使溴化物与过量的试剂如甲醇钠或甲醇钾在甲醇中反应。反应温度可以为室温至175℃，最优选约115℃或100℃。为了防止损失挥发分(例如甲醇)，可以在压力容器或封闭管中进行反应。或者，反应可以在溶剂(例如甲苯或二甲苯)中进行，允许部分甲醇通过加热逃逸出反应容器，然后通过冷凝器实现回流。典型的实验室规模的优选反应条件如下：3eq甲醇钠的甲醇溶液，CuBr作为反应催化剂(0.2-3eq，优选1eq或更少)，反应温度115℃。反应在封闭管或封闭的反应容器中进行。由铜催化的，甲醇盐置换芳基卤的反应在以下文献中具体介绍：H.L.Aalten等，1989，Tetrahedron45(17)pp5565-5578，此处介绍的条件也可用于本申请的氮杂吲哚。将溴化物转化为烷氧基衍生物的反应也可根据以下文献介绍的方法进行：Palucki，M.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.；J.Am.Chem.Soc.1997，119(14)，3395-3396；Yamato，T.；Komine，M.；Nagano，Y.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(3)，300-303；Rychnovsky，S.D.；Hwang，K.；J.Org.Chem.1994，59(18)，5414-5418。将溴化物转化为氟衍生物(流程4步骤U)的反应可以根据以下文献完成：Antipin，I.S.；Vigalok，A.I.；Konovalov，A.I.；Zh.Org.Khim.1991，27(7)，1577-1577；Uchibori，Y.；Umeno，M.；Seto，H.；Qian，Z.；Yoshioka，H.；Synlett.1992，4，345-346。将溴化物转化为氯代衍生物(流程5步骤U)的反应可以根据以下文献介绍的方法完成：Gilbert，E.J.；VanVranken，D.L.；J.Am.Chem.Soc.1996，118(23)，5500-5501；Mongin，F.；Mongin，O.；Trecourt，F.；Godard，A.；Queguiner，G.；TetrahedronLett.1996，37(37)，6695-6698；O′Connor，K.J.；Burrows，C.J.；J.Org.Chem.1991，56(3)，1344-1346。流程4的步骤V、W和X分别根据以上用于流程1a-1e的步骤B、C和D的方法完成。流程4的各步骤也可以按照流程5和流程6中的不同顺序完成。

流程4

流程5

流程6

流程7

没有R₆

没有示出R₂(为了方便表示)，但是默认为氢。在本领域熟练化学工作者限定的反应性下，其它R₂基团在这些转化中起类似的作用

R₇为氢

流程7概括了流程1a-1e的反应和常用Q。对于流程7和进一步的流程，应当理解的是1b用于合成2b-5b，用1c得到2c-5c以及用1d得到2d-5d，等等。取代基R_x表示氮杂吲哚的R₂-R₄，吲哚的R₂-R₅。在以下流程的分子式中，可以描述其中一个取代基，但是应当理解的是为了使申请简洁，各个分子式可以表示适当的常用氮杂吲哚或吲哚。

流程8

完成步骤B-D概述的反应顺序的替代方法(流程9中表示)涉及以下步骤：将氮杂吲哚例如16(通过文献方法或商业途径获得)用MeMgl和ZnCl₂处理，然后加入ClCOCOCl(乙二酰氯)的THF溶液或Et₂O溶液得到乙醛酰氯氮杂吲哚(17a)和酰基氯氮杂吲哚(17b)的混合物。接着，所得的乙醛酰氯氮杂吲哚和酰基氯氮杂吲哚的混合物与H-W-A在碱性条件下偶合得到步骤D的产物，为化合物18a和18b(其中一个或两个羰基连接氮杂吲哚和基团W)的混合物。通过本领域众所周知的色谱法分离，得到纯净的18a和18b。此反应顺序在以下流程9中概述。

流程9

流程10

流程10展示了吲哚中间体7a的制备方法，用乙二酰氯乙基酯酰化7a得到中间体8a，然后通过酯水解得到中间体9a，最后生成酰胺得到中间体10a。

或者如流程5所示，可以直接使用乙二酰氯酰化吲哚中间体(例如7a′)，接着与H-W-A进行碱调控的偶合反应得到中间体式10a′。

流程5

引入醛基团生成式11中间体的其它方法包括适当溴代、三氟甲烷磺酸酯(基)或锡烷(基)吲哚的过渡金属催化的羰基化反应。或者，可以引入醛：使吲哚基阴离子或吲哚基Grignard试剂与甲醛反应，然后用MnO₂或TPAP/NMO或其它合适的氧化剂氧化得到中间体11。

制备官能化氮杂吲哚或吲哚或者互换氮杂吲哚或吲哚上的官能团的一般方法将用于制备本发明化合物，以下部分是这些方法的一些具体例子。应当理解的是本发明包括取代的4、5、6和7-氮杂吲哚以及吲哚，以下所示方法可适用于所有以上系列化合物，而下文所示其它方法将适用于特定的一种或多种化合物。没有明确说明时，本领域普通从业者能够明白此区别。许多方法适用于所有的系列，尤其是加入官能团或互变反应。举例来讲，进一步提供本发明官能团的常规策略是在氮杂吲哚上定位或加入卤化物(例如溴、氯或碘)、醛、氰基或羧基，然后将该官能团转化为所需的化合物。具体地讲，特别常用的是在所述环上转化为取代的杂芳基、芳基和酰胺基团。

流程7A、8和9展示了官能化氮杂吲哚环的常规途径。如流程7A所示，可以用mCPBA(间氯过苯甲酸)的丙酮或DMF溶液将氮杂吲哚17氧化为相应的N-氧化物衍生物18(eq.1，Harada等，参考文献29和Antonini等，参考文献34)。可以使用文献记载的试剂例如三氯氧化磷POCl₃(eq.2，Schneller等，参考文献30)、四甲基氟化铵(Me₄NF)(eq.3)、Grignard试剂RMgX(R＝烷基或芳基，X＝Cl，Br或I)(eq.4，Shiotani等，参考文献31)、三甲基甲硅烷基氰(TMSCN)(eq.5，Minakata等，参考文献32)或Ac₂O(eq.6，Klemm等，参考文献33)将N-氧化物18转化为各种取代的氮杂吲哚衍生物。在这样的条件下，氯(19)、氟(20)、腈(22)、烷基(21)、芳基(21)或羟基(24)可以引入到吡啶环。如流程8所示，硝化氮杂吲哚N-氧化物使得硝基被引入氮杂吲哚环(eq.7，Antonini等，参考文献34)。随后，硝基可以被不同的亲核试剂(例如OR、NR¹R²或SR)以大家熟知的化学方式置换(eq.8，Regnouf De Vains等，参考文献35(a)，Miura等，参考文献35(b)，Profft等，参考文献35(c))。使用三氯化磷(PCl₃)可很容易将所得N-氧化物26还原为相应的氮杂吲哚27(eq.9，Antonini等，参考文献34和Nesi等，参考文献36)。类似地，用三氯化磷可将硝基取代的N-氧化物25可以还原为氮杂吲哚28(eq.10)。小心选择不同的还原条件，可以将化合物28的硝基还原为29的羟胺(NHOH)(eq.11，Walser等，参考文献37(a)和Barker等，参考文献37(b))，或者还原为30的氨基(NH₂)(eq.12，Nesi等，参考文献36和Ayyangar等，参考文献38)。

流程7A

流程8

按照文献介绍的方法(Mahadevan等，参考文献39)，用NaH作为碱，DMF作为溶剂，烷基卤或磺酸酯作为烷基化剂将氮杂吲哚衍生物1位的氮原子烷基化(流程9)。

流程9

上述取代氮杂吲哚的常规途径中，为了得到结合多个取代基的氮杂吲哚，可以重复或组合应用以上各方法。应用这样的方法提供其它式I化合物。

流程10A

以上流程10A展示了合成4-氨基氮杂吲哚的方法，它是4、5、和/或7-取代的氮杂吲哚的有用前体。合成3，5-二硝基-4-甲基吡啶32的方法在以下两个参考文献中介绍：Achremowicz等：Achremowicz，Lucjan.，Pr.Nauk.Inst.Chem.Org.Fiz.Politech.Wroclaw.1982，23，3-128；Achremowicz，Lucjan.，Synthesis 1975，10，653-4。在流程10A的第一个步骤，在惰性溶剂中或没有溶剂下，与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在形成Batcho-Leimgruber前体的条件下反应得到环化前体33。虽然预期该步骤按照所示方式反应，但是可以使用过酸(例如MCPBA)或更强氧化剂(例如间三氟甲基或间硝基过苯甲酸)在所述反应之前将吡啶氧化为N-氧化物。在流程10A的第二个步骤，通过Pd/C催化剂在溶剂(例如MeOH、EtOH或EtOAc)中氢化，将硝基还原得到环化产物34。或者，所述还原反应可以如下完成：用二氯化锡和HCl通过Raney镍或其它催化剂氢化，或者使用还原硝基的其它方法(例如本申请其它地方介绍的方法)。本发明制备吲哚和氮杂吲哚的一种常规方法采用以下流程所示的Leim-Gruber Batcho反应顺序：

氨基吲哚34可以通过例如以下方法转化为式I化合物：重氮化氨基，然后将重氮盐转化为氟化物、氯化物或烷氧基。有关这样转化的阐述参见流程17和18的描述。将氨基部分转化为所需官能团后，可以通过上述标准方法接入氧代乙酰哌嗪部分。氮杂吲哚的5或7取代可以如下得到：在6位形成N-氧化物，接着通过例如以下条件转化为氯代化合物：使用POCl₃的氯仿溶液、加入醋酸酐后使用POCl₃的DMF溶液、或者使用TsCl的DMF溶液。在本申请以后的一些流程中提供以上条件及其它条件的参考文献。以下介绍4-溴-7-羟基或被保护的羟基-4-氮杂吲哚的合成方法，该化合物是4和/或7取代的6-氮杂吲哚的有用前体。

5-溴-2-羟基-4-甲基-3-硝基吡啶35的合成可以按照以下参考文献的说明完成：Betageri，R.；Beaulieu，P.L.；Llinas-Brunet，M；Ferland，J.M.；Cardozo，M.；Moss，N.；Patel，U.；Proudfoot，J.R.PCT国际申请WO 9931066，1999。按照流程10A步骤1的方法，用35制备中间体36。PG为任选的羟基保护基团，例如三烯丙基甲硅烷基、甲基、苄基等。然后用36如下制备中间体37：在溴化物存在下，选择性还原硝基，接着按照流程10A的第二个步骤环化。含催化量四丁基溴化铵的Fe(OH)₂的DMF溶液也可用于还原硝基。然后采用流程4步骤U的条件，可将溴化物转化为烷氧基。然后将该化合物转化为以上式I化合物。为了制备游离的C-7羟基化合物(也可以称为吡啶酮互变异构体)，C-7位的保护基团可以用TMSI氢化反应除去，或者为烯丙基时，用标准钯脱保护条件除去。如前文所述，POBr₃或POCl₃可以分别用于将羟基中间体转化为C-7溴代或氯代中间体。

流程11

步骤E流程14描述氮杂吲哚41(R₂＝H)的硝化。有许多有效的硝化氮杂吲哚条件，并且已在文献中介绍。根据以下文献的方法，可以使用N₂O₅的硝基甲烷，然后使用亚硫酸氢钠水溶液：Bakke，J.M.；Ranes，E.；Synthesis 1997，3，281-283。也可使用硝酸的乙酸溶液，参见Kimura，H.；Yotsuya，S.；Yuki，S.；Sugi，H.；Shigehara，I.；Haga，T.；Chem.Pharm.Bull.1995，43(10)，1696-1700。可以先用硫酸，然后使用硝酸，参见Ruefenacht，K.；Kristinsson，H.；Mattern，G.；Helv ChimActa 1976，59，1593。Coombes，R.G.；Russell，L.W.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11974，1751介绍了利用钛基试剂体系的硝化反应。硝化氮杂吲哚的其它条件可以参见以下的参考文献：Lever，O.W.J.；Werblood，H.M.；Russell，R.K.；Synth.Comm.1993，23(9)，1315-1320；Wozniak，M.；Van Der Plas，H.C.；J.HeterocyclChem.1978，15，731。

流程14

流程15

LG＝Cl，Br，I，OTf，OPO(O烷基)₂

步骤F

如以上流程15步骤F所示，含有氯、溴、碘、三氟磺酸酯基或膦酸酯基的取代氮杂吲哚与硼酸酯(Suzuki反应)或锡烷(Stille型偶合反应)偶合反应得到取代的吲哚或氮杂吲哚。上文提到的此类偶合反应还可用于官能化乙烯基卤、三氟甲磺酸酯或膦酸酯，从而加入基团D或A或前体。锡烷和硼酸酯通过标准文献方法制备或按照此申请实验部分介绍的方法制备。取代的吲哚、氮杂吲哚或烯烃可以经过金属调控的偶合反应得到例如R₄为芳基、杂芳基或杂脂环基的式I化合物。吲哚或氮杂吲哚中间体(卤素、三氟甲磺酸酯、膦酸酯)可以如流程15所示与杂芳基锡烷进行Stille-型偶合反应，或者按照前面流程的描述与相应的乙烯基试剂进行Stille-型偶合反应。其反应条件是本领域众所周知的，以下是三个参考文献例子：a)Farina，V.；Roth，G.P.Recent advances in the Stille reaction；Adv.Met.-Org.Chem.1996，5，1-53。b)Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.J。The Stillereaction；Org.React.(N.Y.)1997，50，1-652。c)Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524。常规偶合反应条件的其它参考文献还出现以下参考文献：Richard C.Larock Comprehensive OrganicTransformations第2版，1999，John Wiley and Sons New York。除了流程15以及具体实施方案提供的具体例子外，所有以上参考文献也提供本领域熟练技术人员可选用的许多条件。容易理解的是吲哚锡烷也与杂环卤、芳基卤或三氟甲磺酸酯偶合形成式I化合物。还可采用三氟甲磺酸酯基、溴代或氯代氮杂吲哚中间体与适当硼酸酯的Suzuki偶合反应(Norio Miyaura和Akiro Suzuki Chem Rev.1995，95，2457)，本申请包含部分具体例子。还可利用锡烷和硼酸酯与卤代氮杂吲哚或吲哚中间体或乙烯基卤或乙烯基三氟甲磺酸酯或类似的乙烯基反应物的钯催化偶合反应，并且已经广泛用于本发明。氯代或溴代氮杂吲哚或乙烯基卤与锡烷偶合的优选方法采用二噁烷、化学计量的或过量的锡试剂(可达5eq)、0.1-1eq四三苯基膦钯(O)的二噁烷溶液，在110-120℃加热5-15h。可以使用其它溶剂例如DMF、THF、甲苯或苯。卤代吲哚或氮杂吲哚与合适三丁基杂芳基或其它锡烷的另一种有用的偶合方法通常采用稍微过量(1.1eq)，但最多几当量的锡烷、0.1eq CuI、0.1eq四三苯基膦钯(O)，通常全部溶于无水DMF(约5mmol卤化物/25mL DMF，但是此浓度可以因为反应缓慢而减小，或者因为溶解性问题而增大)。通常在约90℃高温加热反应物，常常在封闭反应容器或封闭管中进行反应。反应完全后，通常让其冷却，通过含MeOH的甲磺酸SCX柱过滤，除去三苯基膦氧化物，然后通过标准结晶法或色谱法提纯。使用这些条件的例子见以下的流程Z。

流程Z

或者，锡烷(～1.1eq)与乙烯基、杂芳基或芳基的卤化物的Stille型偶合反应优选在以下条件进行：用(0.05-0.1eq)bvPd₂(dba)₃作为催化剂，用三-2-呋喃基膦(～0.25eq)作为加入的配体。反应物通常在THF或二噁烷中加热，温度为70℃-90℃。氯代氮杂吲哚与硼酸酯的Suzuki偶合反应的优选方法采用1∶1DMF水作为溶剂，2eq碳酸钾作为碱，化学计量的或过量的硼试剂(最多5eq)，0.1-1eq钯(O)四三苯基膦，在110-120℃加热5-15h。有时使用少量水。杂芳基或芳基硼酸与化学计量量的乙烯基的卤化物或三氟甲磺酸酯偶合的另一有效条件如下：使用溶剂DME(～.33mmol卤化物/3mLDME)，～4eq 2M碳酸钠以及0.05eq Pd₂dba₃，在封闭管或封闭容器中于90℃加热～16h。反应时间随反应物变化。另一种有效偶合方法涉及的条件是：利用四三苯基膦钯(O)在THF中加热，使芳基、杂芳基或乙烯基的溴化锌或氯化锌与乙烯基、芳基或杂芳基的卤化物偶合。用卤化物通过溴化锂交换反应、金属转移反应制备所述锌试剂，该方法的具体例子以及反应条件在实验部分介绍。如果标准条件失效，可以使用新型专用催化剂和条件。完成上述金属调控的偶合反应的有关具体细节、条件以及替代方法还可参见“Organometallics in Organic Synthesis；AManual；2002，第2版，编辑M.Schlosser，John Wiley and Sons，WestSussex，England，ISBN 0 471 984167。

一些介绍可用于芳基氯和杂芳基氯偶合的催化剂的参考文献(以及其中的参考文献)有：

Littke，A.F.；Dai，C.；Fu，G.C.，J.Am.Chem.Soc.2000，122(17)，4020-4028；Varma，R.S.；Naicker，K.P.，Tetrahedron Lett.1999，40(3)，439-442；Wallow，T.I.；Novak，B.M.，J.Org.Chem.1994，59(17)，5034-7；Buchwald，S.；Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Palucki，M.；Kamikawa，K.；Chieffi，A.；Sadighi，J.P.；Singer，R.A.；Ahman，J PCT国际申请WO 00028872000；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.，Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(23)，3415；Wolfe，J.P.；Singer，R.A.；Yang，B.H.；Buchwald，S.L.，J.Am.Chem.Soc.1999，121(41)，9550-9561；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.，Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(16)，2413-2416；Bracher，F.；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.1992，12，1315-1319；Bracher，F.；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.1993，8，837-839。

或者，通过本领域已知的方法以及以相反的方式与基于芳基或杂芳基的卤素或三氟甲磺酸酯进行偶合反应可以在氮杂吲哚上形成硼酸酯或锡烷。

已知的硼酸酯或锡烷试剂可以购买商业产品或者按照文献公开的方法制备。实验部分以及参考文献93-95和106介绍了制备锡试剂或硼酸酯试剂的其它例子。

新的锡烷试剂可以用以下途径之一制备。

流程锡-01

碱＝LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi

溶剂＝THF、乙醚、DME

R＝Me、Bu

流程锡-02

碱＝n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi

溶剂＝THF、乙醚、DME

R＝Me、Bu

流程锡-03

溶剂＝THF、乙醚、DME

R＝Me、Bu

流程锡-04

Pd(0)

溶剂＝二噁烷、甲苯

R＝Me、Bu

流程锡-05

E＝亲电子试剂＝R′-卤素、R′COCl、R′OCOCl、R′R”NCOCl、RSO₂Cl、R′NCO、R′NSO、R′NCNR″

溶剂＝CH₂Cl₂、THF、乙醚、DMF

R＝Me、Bu

碱＝NaH、BuLi、LDA、K₂CO₃、Et₃N、DBU、DMAP、NaHMDS

硼酸酯试剂按照参考文献71介绍的方法制备。锂或Grignard试剂与硼酸三烷基酯反应得到硼酸酯。或者，烷氧基二硼或烷基二硼试剂与芳基或杂芳基卤化物进行钯催化的偶合反应，可以得到用于Suzuki型偶合反应的硼试剂。卤化物与(MeO)BB(OMe)₂偶合反应的某些条件使用PdCl₂(dppf)、KOAc、DMSO在80℃反应，直到TLC或HPLC分析显示反应完全为止。

以下实验部分提供相关的例子。

将芳基或杂芳基有机金属试剂直接加入α-氯代含氮杂环或含氮杂环的N-氧化物的方法是已知的，并且适用于氮杂吲哚。有关的一些例子参见Shiotani等，J.Heterocyclic Chem.1997，34(3)，901-907；Fourmigue等，J.Org.Chem.1991，56(16)，4858-4864。

流程12

流程13

如流程12和13所示，将卤代吲哚或卤代氮杂吲哚中间体、1-2当量铜粉(对于4-F，6-氮杂吲哚系列中间体优选1当量，对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列中间体优选2当量)、1-2当量碳酸钾(对于4-F，6-氮杂吲哚系列中间体优选1当量，对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列中间体优选2当量)、2-30当量相应的杂环试剂(优选10当量)的混合物在135-160℃加热4-9h(对于4-F，6-氮杂吲哚系列中间体优选在160℃加热5小时，对于4-甲氧基，6-氮杂吲哚系列中间体优选在135℃加热7小时)。将反应混合物冷却至室温，通过滤纸过滤。滤液用甲醇稀释，通过制备型HPLC或硅胶提纯。在许多情况下不需要色谱法，可以用甲醇结晶获得产物。

或者，可以如下完成胺或N连接的杂芳基的加入：将1-40当量适当的胺和1当量适当的氮杂吲哚的氯化物、溴化物或碘化物、铜青铜(0.1-10当量(优选约2当量)以及1-10当量磨成微粉的氢氧化钾(优选约2当量)加热。温度为120-200℃，通常优选140-160℃。对于挥发性初始原料，可以采用封闭的反应釜。当被置换的卤素在6-氮杂或4-氮杂吲哚的7位时，最常使用该反应，但是为5-氮杂系列或者卤素在不同的位置(可能在4-7位)时，也可使用所述方法。如上所示，该反应可用于在3位未取代的氮杂吲哚或者包含二羰基或完整的二羰基哌啶烯烃的中间体。

流程16

以上流程16展示了制备关键的醛中间体43的方法，采用以下文献的改进方法：Gilmore等，Synlett 1992，79-80。为了清晰起见，只在R₄位显示醛取代基，不应当认为是对该方法的限制。将溴化物或碘化物中间体如下转化为醛中间体43：金属-卤素交换反应，然后与二甲基甲酰胺在适当的质子惰性溶剂中反应。通常使用的碱包括但不限于烷基锂例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂或者金属例如锂金属。质子惰性溶剂优选THF。通常在-78℃开始金属转移反应。根据溴化物中间体的反应性，可以让反应物升至允许金属转移反应完全反应的温度。然后将反应物重新冷却至-78℃，使其与二甲基甲酰胺反应(为了使反应完全可能需要加热反应物)得到醛，将其加工为式I化合物。引入醛基团形成中间体式43的其它方法包括过渡金属催化的适当溴代、三氟甲烷磺酰基或甲锡烷基氮杂吲哚的羰基化反应。或者，可以如下引入醛：使吲哚基阴离子或吲哚基Grignard试剂与甲醛反应，然后用MnO₂或TPAP/NMO或其它合适的氧化剂氧化得到中间体43。

T.Fukuda等，Tetrahedron 1999，55，9151和M.Iwao等，Heterocycles 1992，34(5)，1031介绍了制备在7位有取代基的吲哚的方法。Fukuda的参考文献提供了官能化吲哚的C-7位的方法：用2，2-二乙基丙酰基保护吲哚氮，然后用仲丁基锂的TMEDA溶液在7位脱质子化反应得到阴离子。以上阴离子可用DMF、甲醛或二氧化碳猝灭分别得到醛、苄基醇或羧酸，用叔丁醇金属水溶液脱去保护基团。类似的转化可以如下完成：将吲哚转化为二氢吲哚，在C-7锂化，然后重新氧化为吲哚，例如以上Iwao的参考文献介绍的方法。由于醇、醛和酸基团的相互转化已被充分研究，所以以上任何产物的氧化程度可以通过本领域众所周知的方法调节。同样为大家所熟知的是氰基可以很容易转化为醛。还原剂(例如DIBALH的己烷溶液，例如在Weyerstahl，P.；Schlicht，V.；LiebigsAnn/Recl.1997，1，175-177中使用，或者catecholalane的THF溶液，例如在Cha，J.S.；Chang，S.W.；Kwon，O.O.；Kim，J.M.；Synlett.1996，2，165-166中使用)能够很容易实现该转化得到中间体如44(流程16)。本申请的后面部分展示了合成腈的方法。同样为大家所理解的是被保护的醇、醛或酸基团可以在初始氮杂吲哚中出现，在合成式I化合物的整个步骤中为被保护的形式，直到它们可以转化为在R₁-R₄所需的取代基。举例来讲，苄基醇可以保护为苄基醚或甲硅烷基醚或其它醇保护基团；醛可以保护为乙缩醛，酸可以保护为酯或原酸酯直至需要脱去保护为止，通过文献方法脱去保护。

流程17

步骤G流程17步骤1展示了将45的硝基还原为46的氨基的方法。尽管展示的在氮杂吲哚的4位的方法，但是该化学过程适合其它硝基异构体。Ciurla，H.；Puszko，A.；KhimGeterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371介绍的方法用肼Raney-Nickel将硝基还原为胺。Robinson，R.P.；DonahueO，K.M.；Son，P.S.；Wagy，S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(2)，287-293介绍了利用氢化反应和Raney Nickel将硝基还原为胺。Nicolai，E.；Claude，S.；Teulon，J.M.；J.Heterocycl.Chem.1994，31(1)，73-75介绍了相同转化的类似条件。以下两种参考文献介绍了一些基于三甲基甲硅烷基硫或氯化物的试剂，它们可用于将硝基还原为胺。Hwu，J.R.；Wong，F.F.；Shiao，M.J.；J.Org.Chem.1992，57(19)，5254-5255；Shiao，M.J.；Lai，L. L.；Ku，W.S.；Lin，P.Y.；Hwu，J.R.；J.Org.Chem.1993，58(17)，4742-4744。

流程17步骤2是将氮杂吲哚或吲哚的氨基转化为其它官能团的常规方法。流程18也描述了将氨基氮杂吲哚转化为不同中间体和式I化合物的方法。

在氮杂吲哚例如46(流程17)任何位置的氨基可以用亚硝酸钠，硫酸和水通过以下文献的方法转化为羟基：Klemm，L.H.；Zell，R.；J.Heterocycl.Chem.1968，5，773。Bradsher，C.K.；Brown，F.C.；Porter，H K.；J.Am.Chem.Soc.1954，76，2357介绍了如何将羟基在标准或Mitsonobu条件下烷基化形成醚。氨基可以通过重氮化反应(亚硝酸钠和酸)并用甲醇收集直接转化为甲氧基。

通过Sanchez的方法，用HPF₆、NaNO₂和水可以将氮杂吲哚(例如46)的氨基转化为氟基：Sanchez，J.P.；Gogliotti，R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(4)，855-859。以下文献介绍了将氨基转化为氟基的其它方法：Rocca，P.；Marsais，F.；Godard，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.1993，34(18)，2937-2940和Sanchez，J.P.；Rogowski，J.W.；J.Heterocycl.Chem.1987，24，215。

氮杂吲哚46的氨基也可按照以下文献介绍的重氮化反应以及氯化物置换反应转化为氯基：Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim GeterotsiklSoedin 1996，10，1366-1371；或Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；或Matsumoto，J.I.；Miyamoto，T.；Minamida，A.；Mishimura，Y.；Egawa，H.；Mishimura，H.；J.Med.Chem.1984，27(3)，292；或Lee，T.C.；Salemnick，G.；J.Org.Chem.1975，24，3608。

氮杂吲哚46的氨基还可通过以下文献介绍的重氮化反应以及溴化物置换反应转化为溴基：Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；Talik，T.；Talik，Z.；Ban-Oganowska，H.；Synthesis 1974，293；Abramovitch，R.A.；Saha，M.；Can.J.Chem.1966，44，1765：

流程18

以下文献介绍了4-氨基4-氮杂吲哚和7-甲基-4-氮杂吲哚的制备方法：Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67。按照上述流程17-18用于4-氨基化合物的方法或者本领域已知的其它方法，4-氨基4-氮杂吲哚的氨基可以转化为卤素、羟基、被保护的羟基、三氟甲磺酸酯。通过乙酰化反应或其它方式保护7-甲基-4-氮杂吲哚的吲哚氮，然后用高锰酸钾或铬酸氧化7-甲基得到7-酸/4-N-氧化物。按照下述方法还原N-氧化物得到一种中间体，使其R₄位连接不同的取代基。或者，母体4-氮杂吲哚(按照Mahadevan，I.；Rasmussen，M.，J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67介绍的方法制备)可以在氮上衍生得到1-(2，2-二乙基丁酰基)氮杂吲哚，然后可用TMEDA/仲丁基锂按照T.Fukuda等(Tetrahedron1999，55，9151-9162)介绍的方法锂化；接着按上文介绍的方法将锂基化合物转化为7-羧酸或7-卤素。在THF中用叔丁醇金属水溶液水解N-酰胺重新生成游离的NH吲哚，这样它可以转化为式I化合物。官能化7位的化学方法也可用于5和6吲哚系列化合物。

流程19展示了7-氯-4-氮杂吲哚50的制备方法，可以通过前述的化学方法将其转化为式I化合物，尤其是上述基于锡和硼的钯催化的偶合方法。氯代硝基吲哚49为市售产品或者可以用48根据以下方法制备：Delarge，J.；Lapiere，C.L.，Pharm.Acta Helv.1975，50(6)，188-91。

流程19

以下流程20展示了合成取代的4-氮杂吲哚的另一种途径。使3-氨基吡咯51反应得到吡咯并吡啶酮52，然后将其还原得到羟基氮杂吲哚53。上述吡咯并[2，3-b]吡啶按照以下文献的方法制备：Britten，A.Z.；Griffiths，G.W.G.，Chem.Itd.(伦敦)1973，6，278。然后，羟基氮杂吲哚53可以转化为三氟甲磺酸酯，接着进一步反应得到式I化合物。

流程20

以下参考文献介绍了5-氮杂二氢吲哚的7-卤代或7-羧酸或7-酰氨基衍生物的合成方法，这些化合物可以用于制备式I化合物：Bychikhina，N.N.；Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1983，1，58-62；Bychikhina，N.N.；Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1982，3，356-60；Azimov，V.A.；Bychikhina，N.N.；Yakhontov，L.N.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1981，12，1648-53；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.，J.Org.Chem.1999，64(26)，9430-9443；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H，Tetrahedron Lett.1998，39(48)，8919-8922。Spivey等(前两个参考文献)介绍的制备1-甲基-7-溴-4-氮杂二氢吲哚的方法也可用于制备以下流程21所示1-苄基-7-溴-4-氮杂二氢吲哚54。此化合物可用于Stille或Suzuki偶合反应得到55，将其去保护后脱氢得到56。其它有用的氮杂吲哚中间体例如氰基衍生物(57和58)以及醛衍生物(59和60)可以进一步加工为式I化合物

流程21

或者可以用以下文献方法，通过官能化反应得到7-官能化的5-氮杂吲哚衍生物：T.Fukuda等，Tetrahedron 1999，55，9151和M.Iwao等，Heterocycles 1992，34(5)，1031介绍的用于4或6氮杂吲哚的方法。可以用氮杂吲哚N-氧化物将5氮杂吲哚的4位或6位官能化。

吲哚转化为二氢吲哚的方法在本领域是众所周知的，可以按照所示方法或以下文献介绍的方法完成：Somei，M.；Saida，Y.；Funamoto，T.；Ohta，T.Chem.Pharm.Bull.1987，35(8)，3146-54；M.Iwao等，Heterocycles 1992，34(5)，1031；Akagi，M.；Ozaki，K.，Heterocycles 1987，26(1)，61-4。

流程22

可以用腈、醛或阴离子前体分别通过水解、氧化或用CO₂捕集制备氮杂吲哚氧代乙酰基或含羧酸的氧代哌啶。如流程22步骤1或以下流程步骤a12所示，一种形成腈中间体62的方法是用氰基置换氮杂吲哚环中的氯基。使用的氰化物试剂可以为氰化钠，或更优选氰化铜或氰化锌。该反应可以在本领域已知的许多溶剂中进行。例如在为氰化铜时使用DMF。用于完成流程24步骤1的其它方法参见以下文献：Yamaguchi，S.；Yoshida，M.；Miyajima，I.；Araki，T.；Hirai，Y.；J.Heterocycl.Chem.1995，32(5)，1517-1519介绍了用于氰化铜的方法；Yutilov，Y.M.；Svertilova，I.A.；Khim Geterotsikl Soedin1994，8，1071-1075，利用氰化钾；Prager，R.H.；Tsopelas，C.；Heisler，T.；Aust.J.Chem.1991，44(2)，277-285，在MeOS(O)₂F存在下使用氰化铜。氮杂吲哚的氯基或更优选溴基可以用氰化钠的二噁烷溶液通过Synlett.1998，3，243-244介绍的方法置换。或者，二溴化镍、锌和三苯基膦可用于活化芳族氯和杂芳基氯，从而由氰化钾在THF或其它合适溶剂中通过欧洲专利申请831083(1998)介绍的方法置换。

流程22步骤2或流程23步骤a12描述了将氰基中间体62转化为羧酸中间体63的方法。腈转化为酸的许多方法是本领域众所周知的，可以使用这些方法。流程22步骤2或中间体65转化为中间体66的合适条件采用氢氧化钾、水和醇(例如乙醇)的水溶液。通常反应物必须在回流温度下加热1-100h。水解的其它方法包括以下文献介绍的方法：

Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron.1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。

然后，可以用本领域众所周知的条件酯化酸中间体66(流程23)。举例来讲，酸与重氮甲烷在惰性溶剂(例如乙醚、二噁烷或THF)中的反应得到甲基酯。中间体67可以按照流程2介绍的方法转化为中间体68。然后，中间体68可以水解得到中间体69。

流程23

如流程24步骤a13所示，另一种制备吲哚氧代乙酰基烯基哌啶7-羧酸69的方法是氧化相应的7-甲醛70。许多氧化剂适合将醛转化为酸，在例如以下的标准有机化学课本中介绍了许多氧化剂：Larock，Richard C.，Comprehensive organic transformations：a guide to functionalgroup preparations第2版，New York：Wiley-VCH，1999。一种优选方法是在溶剂(例如甲醇水溶液或无水甲醇)中使用硝酸银或氧化银，温度为约25℃或回流温度。反应通常进行1-48小时，由TLC或LC/MS监测直到初始原料完全转化为产物为止。或者，可以使用KMnO₄或CrO₃/H₂SO₄。

流程24

流程25提供将醛中间体70a氧化得到羧酸中间体69a的具体例子。

流程25

或者，中间体69可以用腈按照流程26的替代次序制备。可以延迟腈水解步骤，在整个合成过程中存在腈基团以得到一种腈，该腈可以水解为以上游离酸69。

流程26

流程27

步骤H流程27步骤H展示了将腈(例如72)直接转化为酰胺(例如73)的反应，使用以下文献介绍的反应条件：Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(4)，1051-1056(介绍使用硫酸水溶液)；Memoli，K.A.；Tetrahedron Lett.1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waernmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.1994，59(8)，2004-2009；El Hadri，A.；Leclerc，G.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(3)，631-635。

步骤I对于NH₂

Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。

步骤J

流程28

以下流程(28A)展示了用已知初始原料制备4-氟-7取代的氮杂吲哚的方法。前面提及过Bartoli吲哚合成法的参考文献。本申请也已经介绍了转化为腈、酸、醛、杂环和酰胺的条件。

流程28A

流程29

如流程28和29所示，步骤a16、a17和a18包括形成1°、2°和3°酰胺键的反应及条件，所述流程提供诸如式73的化合物。

形成酰胺键的反应条件包括产生反应性中间体(用于激活羧酸以生成酰胺)的任何试剂，例如(但不限于)酰基卤、碳二亚胺、酰基亚胺盐、对称酸酐、混酐(包括膦酸/次膦酸混酐)、活性酯(包括甲硅烷酯、甲基酯和硫代酸酯)、酰基碳酸酯、酰叠氮、酰基磺酸酯和酰氧基N-磷鎓盐。吲哚羧酸与胺反应形成酰胺可以通过本领域的酰胺形成标准条件调控。形成酰胺键的某些例子列于参考文献41-53，但是列举的内容是非限制性的。适用于羧酸与胺的某些偶合剂有EDC、二异丙基碳二亚胺或其它碳二亚胺、PyBop(苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。氮杂吲哚7-羧酸与酰胺反应的一种特别有效的方法是按照参考文献53的介绍使用羰基咪唑作为偶合剂。反应温度可以低于引用文献中的温度，80℃(或也可更低)至150℃或更高温度。流程30介绍了更具体的应用。

流程30

以下四种常规方法对制备吲哚甲酰胺进行更具体的说明，这些方法用于合成式I化合物。

方法1：

酸中间体例如75(1eq)、合适的胺(4eq)和溶于CH₂Cl₂(1mL)的DMAP(0.1-1eq)混合物中加入EDC(1eq)。所得混合物应当在室温下振荡～12h，然后真空蒸发。残余物溶于MeOH，通过制备型反相HPLC提纯。

方法2：

向合适的胺(4eq)和HOBT(16mg，0.12mmol)在THF(0.5mL)中的混合物加入酸中间体例如74和NMM(～1eq)，然后加入EDC。将反应混合物在室温振荡12h。真空蒸发挥发分；将残余物溶于MeOH，通过制备型反相HPLC提纯。

方法3：

酸中间体例如74、胺(4eq)和DEPBT(按照Li，H.；Jiang，X.Ye，Y.；Fan，C.；Todd，R.；Goodman，M.；OrganicLetters1999，1，91)的DMF混合物中加入TEA。所得混合物应当在室温下振荡12h；然后用MeOH稀释，通过制备型反相HPLC提纯。

方法4：

在氮气氛下，将酸中间体例如74和1，1-羰基二咪唑的无水THF混合物加热至回流。在2.5h后，加入胺，继续加热。再回流3-20h后，冷却反应混合物，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法提纯得到式I化合物。

此外，使用试剂例如亚硫酰氯(纯的或在惰性溶剂中的)或者在溶剂(例如苯、甲苯、THF或CH₂Cl₂)中的乙二酰氯可以将羧酸转化为酰氯。或者，可以如下形成酰胺：酰氯与过量的氨、伯胺或仲胺在惰性溶剂(例如苯、甲苯、THF或CH₂Cl₂)中反应，或者在叔胺(例如三乙胺)或碱(例如吡啶或2，6-二甲基砒啶)存在下，与化学计量量胺反应。或者，在包含水(也可包含易混溶的辅助溶剂，例如二噁烷或THF)的溶剂混合物中，酰氯可以与胺在碱性条件(通常为氢氧化钠或氢氧化钾)下反应。流程25B描述了酰氯的典型制备方法以及衍生为式I酰胺的方法。此外，羧酸可以转化为酯，优选为甲基酯或乙基酯，然后与胺反应。酯可以如下制备：利用本领域众所周知的标准条件与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应。使用以上或其它酯形成反应的参考文献和方法可以参见参考文献52或54。

用酸形成酰胺的其它参考文献有：Norman，M.H.；Navas，F.III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J.Med.Chem.1996，39(24)，4692-4703；Hong，F.；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans l 1997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org.Prep.Proc.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F.；Althaus，I.W.；Downey，K.M.；等；J.Med.Chem.1994，37(7)，999-1014；Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian J.Chem.，Sect B 1994，33(7)，679-682。

本领域众所周知的是杂环可以用醛、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、羧酰卤或氰基部分制备，或者连接被溴或其它离去基团(例如三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、氯、碘或膦酸酯基)取代的另一个碳原子。普通的化学工作者已知用上述羧酸中间体69、溴代中间体76或醛中间体70的典型中间体制备这样的中间体的方法。化学文献中介绍了所述方法或可以形成的杂环类型。查找这样的杂环以及它们的形成方法的一些代表性参考文献包括参考文献55-67，但是不应该解释为限制性的。然而，验证这些参考文献证实许多不同的方法可用于合成不同的取代杂环，对本领域熟练技术人员显而易见的是这些方法可用于制备式I化合物。利用常规电子数据库(例如Scifinder(AmericanChemical Society)、Crossfire(Beilstein)、Theilheimer或Reaccs(MDS))搜索反应方法或制备方法，本领域熟练化学工作者可以经过方便、快捷、常规的查询找到大量用上述初始原料制备杂环、酰胺、肟或其它取代基的反应方法。然后，可以利用这样的查询确定的反应条件，用本申请介绍的反应物制备本发明所包括的所有化合物。在制备酰胺时，合成中可以使用市售的胺。或者为了合成新的胺，可以使用上述搜索程序查找已知胺的制备方法或步骤的有关文献。然后，本领域熟练技术人员可以利用这些方法得到用作抗病毒药的式I化合物。

如以下流程32步骤a13所示，合适的取代氮杂吲哚(例如溴代氮杂吲哚中间体76)可以通过与芳基、杂环或乙烯基锡烷进行金属调控的偶合反应得到例如R₅为芳基、杂芳基或杂脂环基的式I化合物。如流程中32步骤a13所示，溴代氮杂吲哚中间体76(或氮杂吲哚的三氟甲磺酸酯或碘化物)可以与杂芳基锡烷进行Stille偶合反应。该反应的条件在本领域中众所周知，除流程14和具体的实施方案提供了具体的例子外，参考文献68-70以及参考文献52也提供了许多反应条件。很容易理解吲哚锡烷也可与杂环或芳基的卤化物或三氟甲磺酸酯偶合生成式I化合物。还可使用溴代中间体76与合适的硼酸酯的Suzuki偶合反应(参考文献71)，本申请中包含一些具体的例子。

流程32

流程33

如流程34步骤a14所示，醛中间体70可以用于制备许多式I化合物。醛基团可以为任何R₁-R₅取代基的前体，但是为了简单起见以上描述的是R₅的转化。醛中间体70可以反应结合为权利要求中描述的环或者转化为脂肪族基团。

流程34

醛70可以与Tosmic试剂反应生成噁唑(例如参考文献42和43)。按照参考文献72的介绍，醛70可以与Tosmic试剂反应以及胺反应得到咪唑，或者醛中间体70可以与羟基胺反应得到为下述式I化合物的肟。用NBS、次氯酸叔丁酯或其它已知试剂氧化肟得到N-氧化物，它与炔烃或3烷氧基乙烯基酯反应得到不同取代的异噁唑。以下醛中间体70与已知试剂77(参考文献70)在碱性条件的反应得到4-氨基三苯甲基噁唑。

脱去三苯甲基得到4-氨基噁唑，它可以通过酰化、还原性烷基化或烷基化或者杂环形成性反应被取代。如果需要，三萃甲基可以用替代的保护基团(例如单甲氧基三苯甲基、CBZ、苄基或适当的甲硅烷基)置换。参考文献73介绍了制备含三氟甲基的噁唑的方法，其中介绍的条件示范了连接氟化甲基的噁唑的合成方法。

醛也可与金属或Grignard(烷基、芳基或杂芳基)反应得到仲醇。这些仲醇将是有效的，或者可以用例如TPAP或MnO₂或PCC氧化为酮得到可用于治疗的式I酮，或者与金属试剂反应得到叔醇，或者与羟基胺盐酸盐在乙醇溶剂中反应得到肟。或者通过还原性氨化可以将醛转化为苄基胺。以下流程35展示通过Tosmic试剂形成噁唑的例子。在其它位置的醛以及5和6氮杂吲哚的醛也可进行相同的反应。

流程35

流程36显示在步骤a15中，氰基中间体(例如62)可以通过形成杂环或与有机金属试剂反应而直接转化为式I化合物。

流程36

流程37展示用乙二酰氯酰化式65氰基吲哚中间体的方法，由此获得酰氯79，然后79与适当的胺在碱存在下偶合得到80。

流程37

腈中间体80可以转化为式81四唑，然后可以将其用三甲基甲硅烷基重氮甲烷烷基化得到式82化合物(流程38)。

流程38

如流程39所示，用烷基氯烷基化四唑，然后进行氮杂吲哚酰化反应。中间体65可以转化为四唑83，它可以被烷基化得到84。然后将中间体84酰化并水解得到85，可以将其置于形成酰胺的条件得到86。连接四唑的基团可以是差别很大的基团，但是仍然具有显著的效能。

流程39

流程40展示可以如下制备噁二唑(例如88)：将羟基胺加入腈80，接着用碳酰氯使中间体87封闭环。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷烷基化噁二唑88得到式89化合物。

流程40

在常规Pinner条件下，用1，4-二噁烷作为溶剂可以将7-氰基吲哚(例如80)有效地转化为亚氨酸酯。亚氨酸酯可以与氮、氧和硫的亲核试剂反应得到C7-取代的吲哚，例如咪唑啉、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、噁唑啉、噁二唑、噻唑啉、三唑、嘧啶和脒等。例如，所述亚氨酸酯可以与乙酰肼在加热下于非参与性溶剂(例如二噁烷、THF或苯)中反应(在某些情况下可能需要加入碱的水溶液或溶于醇溶剂的碱水溶液以实现最终脱水环化)形成甲基三嗪。可以使用其它肼。通过甲锡烷基三嗪与4、5、6或7-溴代或氯代氮杂吲哚三嗪偶合也可接入三嗪。实施例给出了形成以上大部分杂环的例子。

参考文献：

(1)Das，B.P.；Boykin，D.W.；J.Med.Chem.1977，20，531。

(2)Czarny，A.；Wilson，W.D.；Boykin，D.W.；J.HeterocyclicChem.1996，33，1393。

(3)Francesconi，I.；Wilson，W.D.；Tanious，F.A.；Hall，J.E.；Bender，B.C.；Tidwell，R.R.；McCurdy，D.；Boykin，D.W.；J.Med.Chem.1999，42，2260。

流程41显示将羟基胺或羟基胺乙酸加入醛中间体90可以获得式91的肟。

流程41

如流程42所示，当取代基R₁-R₅占据相应的位置(例如R₅位)时，酸可以为取代基R₁-R₅的前体。

流程41a

流程41a(续)

流程42

酸中间体例如69可以用作多种前体以制备许多取代化合物。酸可以转化为腙基溴，然后通过参考文献74的方法转化为吡唑。一种常规杂环合成的方法通过将酸如下转化为α-溴代酮(参考文献75)：用标准方法转化为酰氯，然后与重氮甲烷反应，最后与HBr反应。因为α-溴代酮可以转化为许多杂环或其它式I化合物，所以可以用于制备许多不同的式I化合物。用胺置换溴化物可以制备α-氨基酮。或者，α溴代酮可以用于制备不能直接由醛或酸获得的杂环。例如，使用参考文献76中的Hulton条件，与α溴代酮反应得到噁唑。按照参考文献77的方法，α溴代酮与脲反应得到2-氨基噁唑。α溴代酮还可用于制备呋喃(使用β酮酯(参考文献78-80)或其它方法)、吡咯(按照参考文献81的方法或Hantsch法(参考文献82)用β二羰基制备、噻唑、异噁唑和咪唑(参考文献83)(使用文献方法)。上述酰氯与N-甲基-O-甲基羟基胺的偶合反应得到“Weinreb Amide”，它可与烷基锂或Grignard试剂反应制备酮。Weinreb阴离子与羟基胺的双阴离子反应获得异噁唑(参考文献84)。与炔基锂或其它负碳离子的反应将得到炔基吲哚酮。此炔基中间体与重氮甲烷或其它重氮化合物反应获得吡唑(参考文献85)。与叠氮化物或羟基胺反应后脱去水将获得杂环。氧化腈与炔基酮反应将得到异噁唑(参考文献86)。用例如乙二酰氯或亚硫酰氯或三苯基膦/四氯化碳与初始酸反应得到酰氯，它是一种上述的有用的中间体。酰氯与α酯取代的异腈和碱反应将获得2-取代的噁唑(参考文献87)。通过标准的还原反应或Hoffman/Curtius重排可以将这些化合物转化为胺、醇或卤化物。

流程43介绍在将氧代乙酰基烯基哌啶部分连接到氮杂吲哚的3位的替代化学过程。流程43步骤A″′描述了使用Frydman，B.；Despuy，M.E.；Rapoport，H.；J.Am.Chem.Soc.1965，87，3530介绍的条件，与甲醛和二甲基胺反应将获得所示的二甲基氨基化合物。

步骤B″′展示了按照以下文献介绍的方法，利用氰化钾的置换反应得到氰基衍生物：Miyashita，K.；Kondoh，K.；Tsuchiya，K.；Miyabe，H.；Imanishi，T.；Chem.Pharm.Bull.1997，45(5)，932-935或Kawase，M.；Sinhababu，A.K.；Borchardt，R.T.；Chem.Pharm.Bull.1990，38(11)，2939-2946。按照Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.1995，36(33)，5929-5932介绍的方法，用TMSCN和四丁基氟化铵源也可完成相同的转化。还可使用氰化钠。

流程43

流程43步骤C″中，按照例如以下文献介绍的方法用氢氧化钠和甲醇水解腈得到酸：Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.1995，36(33)，5929-5932。以下文献介绍了使用NaOH或KOH的其它碱性水解条件：Thesing，J.等；Chem.Ber.1955，88，1295；Geissman，T.A.；Armen，A.；J.Am.Chem.Soc.1952，74，3916。以下文献介绍了使用腈水解酶实现相同转化的方法：Klempier N，de Raadt A，Griengl H，Heinisch G；J.Heterocycl.Chem.，199229，93，这些方法同样适用。

流程43步骤D″′介绍了可以通过以下文献方法实现的α-羟基化：Hanessian，S.；Wang，W.；Gai，Y.；Tetrahedron Lett.1996，37(42)，7477-7480；Robinson，R.A.；Clark，J.S.；Holmes，A.B.；J.Am.Chem.Soc.1993，115(22)，10400-10401(KN(TMS)₂，然后樟脑磺酰基氧杂环乙亚胺或另一种氧杂环乙亚胺；以及Davis，F.A.；Reddy，R.T.；Reddy，R.E.；J.Org.Chem.1992，57(24)，6387-6389。

流程43步骤E″′展示将α羟基酯氧化为酮的方法，它可以按照Mohand，S.A；Levina，A.；Muzart，J.；Synth.Comm.1995，25(14)，2051-2059介绍的方法完成。步骤E″′的优选方法是Ma，Z.；Bobbitt，J.M.；J.Org.Chem.1991，56(21)，6110-6114介绍的方法，它使用溶剂例如CH₂Cl₂中的4-(NH-Ac)-TEMPO以及对甲苯磺酸。Corson，B.B.；Dodge，R.A.；Harris，S.A.；Hazen，R.K.；Org.Synth.1941，1，241介绍的将α羟基酯氧化为酮的方法使用KMnO₄作为氧化剂。将α羟基酯氧化为酮的其它方法包括以下文献介绍的方法：Hunaeus；Zincke；Ber.Dtsch Chem.Ges.1877，10，1489；Acree；Am.Chem.1913，50，391；Claisen；Ber.Dtsch.Chem.Ges.1877，10，846。

流程43步骤F″′描述的偶合反应可以通过本申请前面介绍的方法完成，优选通过以下文献介绍的方法完成：Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.OrganicLett.，1999，1，91-93，使用一种具有显著抗外消旋作用的偶合剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。

流程44

流程44介绍如下的式I化合物制备方法：按照流程43步骤F″′的方法使HWC(O)A与酸偶合，接着按照流程43步骤D″′的方法羟基化，最后按照流程43步骤E″′的方法氧化。

流程45

流程45介绍的制备方法可以用于获得式I酰氨基化合物。步骤G′为酯水解反应，接着形成酰胺(步骤H′按照流程43步骤F″′的介绍进行)。流程45步骤I′描述的N-氧化物的制备可以按照以下文献介绍的方法完成：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；Ohmato，T.；Koike，K.；Sakamoto，Y.；Chem.Pharm.Bull.1981，29，390。流程45步骤J′展示的N-氧化物氰化反应可以按照以下文献完成：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron 1997，53(5)，1593-1606和Suzuki，H；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172。流程45步骤K′描述的腈水解为酸的反应按照例如以下文献介绍的方法完成：Shiotani，S.；Tanigucchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(4)，1051-1056；Memoli，K.A.；TetrahedronLett.1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waernmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.1994，59(8)，2004-2009；El Hadri，A.；Leclerc，G.；J Heterocycl.Chem.1993，30(3)，631-635。流程45步骤L′介绍的方法可用于由氰基衍生物制备式I酰氨基化合物，该制备可以按照以下文献介绍的方法完成：Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron 1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。流程45步骤M′展示的方法可用于由酸衍生物制备式I酰氨基化合物，该制备可以按照以下文献介绍的方法完成：Norman，M.H.；Navas，F.III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J.Med.Chem.1996，39(24)，4692-4703；Hong，F.；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 11997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org.Prep.Proced.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L；Reusser，F.；Althaus，I.W.；Downey，K.M.等；J.Med.Chem.1994，37(7)，999-1014和Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian J.Chem.，Sect B 1994，33(7)，679-682。

流程46

流程46展示的方法可用于合成氮杂吲哚乙酸衍生物。可以如下实现对胺的保护：用二碳酸二叔丁酯处理引入叔丁氧基羰基(BOC)基团。然后如流程46步骤A所示，可以按照以下文献的方法引入乙二酸酯部分：Hewawasam，P.；Meanwell，N.A.；TetrahedronLett.1994，35(40)，7303-7306(使用t-Buli或s-Buli，THF)；或Stanetty，P.；Koller，H.；Mihovilovic，M.；J. Org.Chem.1992，57(25)，6833-6837(使用t-Buli)。如流程46步骤B所示，由此形成的中间体可以按照以下文献介绍的方法环化形成氮杂吲哚：Fuerstner，A.；Ernst，A.；Krause，H.；Ptock，A.；Tetrahedron1996，52(21)，7329-7344(用TiCl₃，Zn，DME)；或者Fuerstner，A.；Hupperts，A.；J.Am.Chem.Soc.1995，117(16)，4468-4475(用Zn，过量Tms-Cl，TiCl₃(cat.)，MeCN)。

流程49提供制备氮杂吲哚中间体的另一种途径，然后可将其进一步加工得到式I化合物，例如所示的酰氨基衍生物。流程49的步骤G″和H″可以按照以下文献介绍的方法进行：Takahashi，K.；Shibasaki，K.；Ogura，K.；Iida，H.；Chem.Lett.1983，859；Itoh，N.；Chem.Pjarm.Bull.1962，10，55。按照流程45步骤I′-M′的说明可将中间体加工为式I的酰氨基化合物。

流程49

流程50展示了氮杂吲哚乙二酸衍生物的制备方法。流程50的初始原料可以根据Tetrahedron Lett.1995，36，2389-2392制备。流程50步骤A′、B′、C′和D′可以按照以下文献介绍的方法完成：Jones，R.A.；Pastor，J.；Siro，J.；Voro，T.N.；Tetrahedron 1997，53(2)，479-486；Singh，S.K.；Dekhane，M.；Le Hyaric，M.；Potier，P.；Dodd，R.H.；Heterocycles 1997，44(1)，379-391。流程50步骤E′可以按照以下文献介绍的方法完成：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron 1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；Hagen，T.J.；Narayanan，K.；Names，J.；Cook，J.M.；J.Org.Chem.1989，54，2170；Murakami，Y.；Yokoyama，Y.；Watanabe，T.；Aoki，C.等；Heterocycles 1987，26，875；Hagen，T.J.；Cook，J.M.；Tetrahedron Lett.1988，29(20)，2421。流程50步骤F′展示酚转化为氟代、氯代或溴代衍生物的反应。酚转化为氟代衍生物的反应可以按照以下文献介绍的方法完成：Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1965，30，3170；Murakami，Y.；Aoyama，Y.；Nakanishi，S.；Chem.Lett.1976，857；Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1965，30，4104；Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1966，31，559。酚转化为氯代衍生物的反应可以按照以下文献介绍的方法完成：Wright，S.W.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(1)，128-131；Hartmann，H.；Schulze，M.；Guenther，R.；DyesPigm 1991，16(2)，119-136；Bay，E.；Bak，D.A.；Timony，P.E.；Leone-Bay，A.；J.Org.Chem.1990，55，3415；Hoffmann，H.；等；Chem.Ber.1962，95，523；Vanallan，J.A.；Reynolds，G.A.；J.Org.Chem.1963，28，1022。酚转化为溴代衍生物的反应可以按照以下文献介绍的方法完成：Katritzky，A.R.；Li，J.；Stevens，C.V.；Ager，D.J.；Org.Prep.Proc.Int.1994，26(4)，439-444；Judice，J.K.；Keipert，S.J.；Cram，D.J.；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，17，1323-1325；Schaeffer，J.P.；Higgins，J.；J.Org.Chem.1967，32，1607；Wiley，G.A.；Hershkowitz，R.L.；Rein，R.M.；Chung，B.C.；J.Am.Chem.Soc.1964，86，964；Tayaka，H.；Akutagawa，S.；Noyori，R.；Org.Syn.1988，67，20。

流程50

流程51介绍的制备氮杂吲哚乙酸衍生物的方法与以上流程50中制备氮杂吲哚乙二酸衍生物的方法相同。流程51中使用的初始原料可以根据J.Org.Chem.1999，64，7788-7801制备。流程51的步骤A″、B″、C″、D″和E″可以按照上述流程50步骤A′、B′、C′、D′和E′的相同方式完成反应。

流程51

以下流程Z展示可以将炔烃通过金属调控偶合乙烯基卤或三氟甲磺酸酯而加入炔烃。通常使用过量炔烃2.5eq，但是也可为化学计量量或过量更多。优选的条件使用约0.05-0.1eq钯催化剂(PdCl₂(PhCN)₂和相对于催化剂约两倍当量的CuI(0.1-0.2eq)。在约60℃，将反应物在胺例如哌啶中加热几个小时。或者，进行此反应的条件包括使用Castro-Stephens条件，其中使用伯胺(例如丁基胺)和CuI、钯(O)催化剂例如四三苯基膦钯(O)以及惰性溶剂(例如THF或二噁烷)。

流程Z

流程ZA提供流程Z的更具体例子。

流程ZA

以下流程ZB展示了构成D的炔如何被官能化的例子：首先在低温用合适的碱(例如LDA)的THF溶液脱质子化，然后与合适的亲电子试剂反应。以下例子中用二氧化碳得到酸，而用烷基卤、氰基甲酸烷基酯或异氰酸酯可分别获得烷基、酯或酰胺。

流程ZB

流程ZB1展示了流程ZB的具体例子。

流程ZB1

流程ZC展示了合成C连接的式I三唑化合物的一般流程。

流程ZC

流程ZD描述缩小范围的流程ZC，流程ZD仅作为例子，但非限制性的。在流程ZD及ZC中，R表示在反应顺序中普通化学工作者可能使用的本发明权利要求描述的取代基。例如简单的烷基等适合该反应。

流程ZE描述制备C-三唑取代的吲哚和氮杂吲哚的方法，然后可以用标准方法使取代的吲哚和氮杂吲哚与HWA偶合。

流程ZE

R表示本发明权利要求描述的取代基。

流程ZF提供说明流程ZE的更具体的例子。

R₆为O的式I化合物用没有R₆的化合物I如下制备：将其与1-30当量过乙酸(例如间氯代过苯甲酸、三氟乙酰基过苯甲酸、氟乙酸过苯甲酸或间硝基过苯甲酸)在惰性溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、THF或二噁烷)中搅拌。温度通常为室温，但是对于敏感反应物可以使用更低的温度，在某些情况下，为了改善反应速率可能需要略微高的温度，可达50℃。也可使用乙酸和过氧化氢在原位产生的过乙酸。R₇不为H的化合物可以用R为H的化合物或中间体通过有机化学领域众所周知的标准方法制备，即用烷基卤烷基化，用酰卤或酸酐酰化，与氯甲酸烷基酯或异氰酸酯或ClC(O)NR¹¹R¹²反应。在某些情况下，可能优选不加入碱，仅使用溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、THF、二噁烷、吡啶或DMF。在其它情况下，溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、THF或二噁烷)中的烷基胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)可以提供最佳反应。在某些情况下，将DMAP加入以上反应物可能是有益的。在其它情况下，在加入所需试剂产生R⁷以前，可能需要用氢化钠、氢化钾或双三甲基甲硅烷基乙氨基锂的THF、二噁烷或DMF溶液将吲哚NH脱质子化。

实验化学

所有液相色谱法(LC)数据用Shimadzu LC-10AS液相色谱仪(SPD-10AV UV-Vis检测器)记录，用LC的Micromass Platform以电喷雾模式确定质谱法(MS)数据。

LC/MS方法(即化合物鉴别)

柱A：YMC ODS-A S73.0x50mm柱

柱B：PHX-LUNA C184.6x30mm柱

柱C：XTERRA ms C184.6x30mm柱

柱D：YMC ODS-AC184.6x30mm柱

柱E：YMC ODS-A C184.6x33mm柱

柱F：YMC C18S54.6x50mm柱

柱G：XTERRA C18S73.0x50mm柱

柱H：YMC C18S54.6x33mm柱

柱I：YMC ODS-A C18S73.0x50mm柱

柱J：XTERRA C-18S54.6x50mm柱

柱K：YMC ODS-A C184.6x33mm柱

柱L：Xterra MS C185uM 4.6x30mm柱

柱M：XTERRA MS C-187u 4.6x50mm柱

梯度：100％溶剂A/0％溶剂B-0％溶剂A/100％溶剂B

梯度时间：2min

保留时间1min

流速：5ml/min

检波器波长：220nm

溶剂A：10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸

溶剂B：10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸

将制备型HPLC提纯的化合物在甲醇(1.2ml)中稀释，用以下方法在Shimadzu LC-10A自动制备型HPLC系统提纯。

制备型HPLC方法(即提纯化合物)

纯化方法：初始梯度(40％B，60％A)逐渐至最终梯度(100％B，0％A)，20min，保持3min(100％B，0％A)

溶剂A：10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸

溶剂B：10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸

柱：YMC C18S520x100mm柱

检测器波长：220nm

引用自类似的氧代乙酰基哌嗪酰胺应用的常规方法和方法实例

参考文献93-95和106介绍的方法是合成本申请式I化合物的合适例子。以下指引是说明性的，而非限制性的。

可以使用用于本申请的适当硝基芳族化合物或杂芳族化合，通过制备本申请的官能化吲哚或氮杂吲哚的常规Bartoli(乙烯溴化镁)方法制备新型吲哚或氮杂吲哚。例如在PCT/US02/00455中，用2-氯-3-硝基吡啶制备中间体2a(7-氯-6-氮杂吲哚)的常规方法可被认为是示例说明可用于制备本申请氮杂吲哚的条件的常规方法。因为两个发明都需要相同类型的中间体，所以这应该是显而易见的。类似地，相同申请中制备中间体3a(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)乙醛酸甲酯的常规方法提供完成步骤B(本申请流程1-5)的实验细节。类似地，相同申请中制备中间体4a((7-氯-6氮杂吲哚-3-基)乙醛酸钾的常规方法提供水解乙醛酸酯(流程1-5的步骤C)的常规方法的例子。参考文献93和95中提供完成吲哚系列化合物中相同步骤的常规方法。Bartoli反应制备官能化吲哚的例子参见PCT/US01/20300的中间体1的制备方法，该方法中用2-氟-5-溴代硝基苯制备4-氟-7-溴-氮杂吲哚。制备中间体2和3的随后步骤描述以下步骤：加入乙醛酸烷基酯，然后进行酯水解反应得到羧酸盐，在酸化后得到羧酸。由于所需的化合物相同，所以显然可以使用在所结合的以前申请(制备氮杂吲哚和吲哚中间体)中介绍的化学方法。

参考文献93-95和106介绍了完成吲哚或氮杂吲哚乙醛酸与哌嗪酰胺偶合的方法。也可采用这些方法的实验步骤并且用哌嗪烯烃替代哌嗪酰胺，作为制备本发明哌啶烯烃的方法。这种方法是可行的，因为两种基团都含有具有相关类似活性的游离胺，而且哌嗪苯甲酰胺和烯基哌啶的其它部分对于许多条件都是化学惰性的，可以按照类似方式连接它们。举例来讲，PCT/US01/20300中制备中间体4的方法和PCT/US02/00455中制备中间体5a的方法描述了哌嗪苯甲酰胺或甲基哌嗪苯甲酰胺分别与吲哚或氮杂吲哚乙醛酸或羧酸盐的偶合反应。(所述酸或盐可以互换使用)。这些相同的方法可以直接用于制备本发明化合物，但是用所需的哌啶烯烃替代以前申请中使用的哌嗪酰胺。

PCT/US02/00455中制备中间体5a的方法

可以用于以下的制备：

PCT/US01/20300中制备中间体4的方法

可以用于以下的制备：

一旦通过类似的酰胺键连接，哌嗪苯甲酰胺和哌啶基烯烃部分是相对惰性的，由此在哌嗪苯甲酰胺存在下官能化吲哚或氮杂吲哚的反应条件可用于完成哌啶烯烃存在下的相同转化。由此，参考文献93-95和106介绍的方法和转化(包括描述将哌嗪酰胺系列中吲哚或氮杂吲哚部分官能化的方法的实验步骤)通常可用于形成和官能化本发明的哌啶烯烃。这些相同的申请介绍了获得锡烷和硼酸试剂(用于合成式I化合物)的一般方法以及具体的制备方法。

PCT/US02/00455的制备实施例1

典型的硼/钯偶合方法

可以用于以下的制备：

甚至可用于以下的制备：

官能化的吲哚或氮杂吲哚

其中R_x为流程7中的定义

PCT/US02/00455的制备实施例39

典型的锡烷/钯偶合反应的例子

可以用于以下的制备：

甚至可用于以下的制备：

官能化的吲哚或氮杂吲哚

其中R_x为流程7中的定义

PCT/US01/20300的制备实施例20

一个如何将氧代乙酰基哌嗪苯甲酰胺的官能化方法用于完成相应哌啶烯烃的类似转化的例子

可以用于以下的制备：

甚至可用于以下的制备：

官能化的吲哚或氮杂吲哚

其中R_x为流程7中的定义

一般方法以及所选实施例的制备：

A.制备4-取代的哌啶的一般方法：

方法I-A：制备具有以下子结构的中间体：

方法实施例1-制备中间体H-W-a

(其中H为氢，W为权利要求1中的定义，a为中间体的标识符)

在室温将NaHMDS(3ml，1M THF溶液)加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(500mg)和苄基氰(352mg)的无水THF(10ml)溶液。将反应混合物连续搅拌12h，然后用MeOH(2ml)猝灭。

真空除去溶剂后，残余物中加入5ml TFA，将所得混合物搅拌12h。然后，真空除去TFA，残余物在饱和NaHCO₃(20ml)和EtOAc(10ml)间分配。水溶液用EtOAc(2x 10ml)萃取。过滤合并的有机层，浓缩得到中间体H-W-a的粗制产物，将其直接用于下一步反应无需任何提纯。

方法I-B：制备具有以下子结构的中间体：

D＝苯基或杂芳基

A＝式I化合物的定义

方法实施例2-制备中间体H-W-b

在室温将PhMgI(3ml，3M THF溶液)加入4-苯甲酰基哌啶盐酸盐(200mg)的无水THF(10ml)溶液。将反应混合物连续搅拌12h，然后用MeOH(2ml)猝灭。

真空除去溶剂后，残余物中加入5ml TFA，将所得混合物搅拌12h。然后，真空除去TFA，残余物在饱和NaHCO₃(20ml)和EtOAc(10ml)间分配。水溶液用EtOAc(2x 10ml)萃取。过滤合并的有机层，浓缩得到粗制产物H-W-b，将其直接用于下一步反应无需任何提纯。

方法I-C：制备具有以下子结构的中间体：

D＝F，Cl，Br

A＝式I化合物中的定义

方法实施例3-制备中间体H-W-c

在室温将NaHMDS(0.84ml，1M THF溶液)加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(139mg)和二苯基(α-氯苄基)膦酸酯(250mg)的无水THF(10ml)溶液。将反应混合物连续搅拌12h，然后用MeOH(2ml)猝灭。

真空除去溶剂后，残余物中加入5ml TFA，将所得混合物搅拌12h。然后，真空除去TFA，残余物在饱和NaHCO₃(20ml)和EtOAc(10ml)间分配。水溶液用EtOAc(2x 10ml)萃取。过滤合并的有机层，浓缩得到粗制产物H-W-c，将其直接用于下一步反应无需任何提纯。

方法I-D：制备具有以下子结构的中间体：

D＝Cl，Br，I

A＝式I化合物中的定义

方法实施例4-制备中间体H-W-d

在室温将溴(0.21ml)和DMAP(535mg)加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1g)的无水CH₂Cl₂(50ml)溶液。将反应混合物连续搅拌12h，然后加入MeOH(2ml)。

真空除去溶剂后，残余物中加入20ml TFA，将所得混合物搅拌12h。然后，真空除去TFA，残余物在饱和NaHCO₃(50ml)和EtOAc(20ml)间分配。水溶液用EtOAc(2x 20ml)萃取。过滤合并的有机层，浓缩获得残余物。

然后将残余物溶于THF(20ml)和三乙胺(5ml)在封闭管中的混合溶液。将混合物加热至110℃12h。冷却后，除去溶剂得到粗制产物H-W-d，将其直接用于下一步反应无需任何提纯。

方法I-E：通过McMurray反应制备具有以下子结构的中间体：

方法实施例5-制备中间体H-W-003

将三氯化钛(5g)和DME(60ml)加入充满氮气的烧瓶(250ml)。在甲醇中侵蚀锂(0.72g)使其光亮，在石油醚中快速洗涤，切成小碎片直接加入搅拌下的悬浮液。将混合物重新回流3h。

然后将黑色浆状物冷却至室温，加入N-Boc-哌啶-4-酮(755mg)和苯乙酮(455mg)的DME(20ml)溶液。将所得混合物再回流16h。

将饱和Na₂CO₃溶液(30ml)和水(20ML)加入冷却至室温的反应混合物。滤除不溶物。分离有机层和水层。然后将水层用二氯甲烷(3x50ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂获得残余物，将其用硅胶柱色谱法提纯得到所需产物H-W-003(410mg)。

方法I-F：复分解反应制备具有以下子结构的中间体：

方法实施例6-制备中间体H-W-k

将Grubb氏催化剂加入N-Boc-4-亚甲基哌啶(100mg)和1-氟-2-乙烯基苯(123mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。在40℃加热反应物10h后，在室温将TFA(2ml)加入溶液，将所得混合物再连续搅拌10h。真空除去溶剂得到残余物，可用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯。

方法I-G：制备具有以下子结构的中间体：

方法实施例-制备中间体H-W-x

步骤a

在1小时内，将二碳酸二叔丁酯(80g)的THF(200ml)溶液滴加到1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(50g)和三乙胺(66.8ml)的THF(500ml)溶液。在室温搅拌反应物3h后，真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(600ml)，所得有机溶液依次用水(300ml)、5％NaHCO₃(300ml)和盐水(300ml)洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥，浓缩得到粗制产物(93g)，将其用于步骤b无需再提纯。

步骤b

在-78℃、2小时内，将仲丁基锂(1.3M环己烷溶液，168ml)滴加到粗制产物(步骤a)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(55.3ml)的THF(1000ml)溶液，4小时后在此温度加入MeI(43ml)。在12小时内将反应物升至室温后，将其用水(300ml)猝灭。水层用乙醚(3x 500ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其用硅胶柱色谱法提纯得到所需化合物(42g)。

步骤c

在0℃将TFA(132ml)加入步骤b产物(27g)，接着加入水(3ml)。然后将反应混合物加热至回流2.5h。真空除去溶剂后，残余物溶于EtOAc(30ml)和乙醚(60ml)。将悬浮液放置在冰箱2h。最后过滤得到2-甲基-4-哌啶酮(16.5g)。

步骤d

在室温将2-甲基-4-哌啶酮(16.3g)、NaHCO₃(9.5g)和二碳酸二叔丁酯(17.4g)在水(50ml)和CHCl₃(125ml)中的混合物搅拌6h。然后加入40ml水，分离各相。水层用CHCl₃(4x 30ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其用硅胶柱色谱法提纯得到N-Boc-2-甲基-4-哌啶酮(13.3g)。

步骤e

将苄基氰(2.75g)和N-Boc-2-甲基-4-哌啶酮(5g)加入KOH(3.52g)的MeOH(23ml)溶液，在65℃搅拌混合物4.5h。然后，真空除去溶剂得到残余物，将其溶于EtOAc(200ml)。有机溶液用水洗涤，浓缩得到另一种残余物，将其用硅胶柱色谱法提纯获得所需产物(5.5g)。

步骤f

搅拌下的步骤e产物(5.5g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入TFA(17.6ml)，将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空除去溶剂。残余物在EtOAc(50ml)和水(50ml)间分配。将pH调节至10后，水层用EtOAc(3x 30ml)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到所需产物(2.7g)，将其提纯后用于下一步骤。

方法I-H：制备具有以下子结构的中间体：

方法实施例8-制备中间体H-W-y

步骤a

在室温将NaHM S(1M THF溶液，6.4ml)加入1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(1g)和苄基三苯基溴化磷鎓(2.56g)的THF溶液，将反应物加热至回流12h。混合物冷却至室温后，加入水(50ml)和EtOAc(50ml)。然后分离出有机层和水层，水溶液用EtOAc(3x 50ml)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其提纯后用于下一步骤。

步骤b

将前面步骤获得的残余物(200mg)溶于氯甲酸1-氯乙酯(1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，将反应物再回流12h。真空除去溶剂获得残余物。

步骤c

在室温将步骤b的残余物溶于TFA(2ml)，将所得混合物连续搅拌12h。然后真空浓缩获得残余物，将其直接用于下一步反应无需再提纯。

方法实施例9-制备中间体H-W-z

步骤a

将NaHMDS(1M THF溶液，6.4ml)加入1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(1g)和苄基氰(0.68ml)的溶液，在室温搅拌反应物12h。冷却混合物至室温后，加入水(50ml)和EtOAc(50ml)。然后分离出有机层和水层，水溶液用EtOAc(3x 50ml)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其提纯后用于下一步骤。

步骤b

将前面步骤获得的残余物(200mg)溶于氯甲酸1-氯乙酯(1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，将反应物再回流12h。真空除去溶剂获得残余物。

步骤c

在室温将步骤b的残余物溶于TFA(2ml)，将所得混合物连续搅拌12h。然后真空浓缩获得残余物，将其直接用于下一步反应无需再提纯。

方法I-I：制备具有以下子结构的中间体：

方法实施例10-制备中间体H-W-004

步骤a

在-30℃将LDA(2M THF溶液，13.8ml)的THF(20ml)溶液滴加到苄基甲基砜(4.27g)的THF(25ml)溶液。将反应混合物在-30℃搅拌1h，然后滴加N-Boc-4-哌啶酮(5g)的THF(20ml)溶液。在1.5h后，反应物用1N HCl(28ml)猝灭。将溶液用乙醚(3x 100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其直接用于步骤b无需再提纯。

步骤b

在15min内将MsCl(8ml)加入残余物(步骤a)和三乙胺(20ml)的二氯甲烷(150ml)的冰冷溶液。然后将反应物加热至回流3h。真空除去溶剂后，加入饱和NaHCO₃溶液(150ml)，水层用EtOAc(3x 100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物，将其用硅胶柱色谱法提纯获得所需产物(3.1g)。

步骤c

将步骤b产物(2g)溶于TFA(10ml)，将混合物加热至回流1h。真空除去溶剂后，加入饱和NaHCO₃溶液调节pH至8。水层用乙醚(3x 50ml)萃取。将水溶液pH调节至10后，水层进一步用二氯甲烷(3x50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到残余物(1.4g)，将其直接用于下一步反应无需再提纯。

具有以下子结构的中间体的表征：

^*将市售N-BOC-4-苯基亚甲基哌啶(Arch Corporation，NewBrunswick，NJ)脱去tBoc保护基团制备该化合物。或者，其游离碱或盐酸盐的制备已经在以下专利文献中介绍：

游离碱：Fujita，Kazushi；Murata，Shinobu；Kawakami，Hajime。1999，JP 11001481A2

盐酸盐：Kato，Kaneyoshi；Terauchi，Jun；Suzuki，Nobuhiro；Takekawa，Shiro.PCT国际申请(2001)，WO 0125228A1。

B.制备具有以下子结构的终产物的一般方法：

方法F-A：用酰氯制备权利要求1的结构

实施例1-制备化合物I-a

将中间体H-W-a(160mg，粗制的)和吲哚-3-乙醛酰氯(100mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(1ml)的混合溶液。搅拌反应物11h后，真空除去溶剂，残余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯获得化合物I-a(6.3mg)。

方法F-B：用酸制备权利要求1的结构

实施例2-制备化合物I-b

将中间体H-W-a(235mg，粗制的)、7-氮杂吲哚-3-乙醛酸(200mg，Wang等，U.S.6476034(WO 01/62255)参考文献94)和EDAC(280mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(1ml)的混合溶液。搅拌反应物11h后，真空除去溶剂，残余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯获得化合物I-b(2.9mg)。

具有下式结构的式I化合物的表征：

制备吡唑的一般方法

3-取代的吡唑可以通过以下途径制备：

途径P-A

将炔烃(1eq.)溶于2M重氮甲烷(5-10eq.)的己烷溶液，将所得混合物加热至110-115℃12h。将反应物用MeOH猝灭后，除去溶剂获得残余物，将其直接用于下一步骤无需任何提纯。

途径P-B

将甲基酮(1eq.)加入二甲氧基-DMF(5-10eq.)的DMF溶液，将所得混合物加热至110-115℃12h。然后真空除去溶剂得到残余物。

将以上残余物与肼(5-10eq.)的乙醇溶液混合，使反应物回流12h。真空除去溶剂获得残余物，将其直接用于下一步反应无需再提纯。

途径P-C

将肼(10-20eq.)加入烯酮或烯醛(1eq.)的THF溶液，将所得混合物加热至110-115℃12h。混合物冷却至室温后，然后将过量的NiO₂-2H₂O(5-10eq.)加入反应混合物，在室温搅拌反应物12h。然后滤除不溶物，真空浓缩获得残余物，将其直接用于下一步反应无需再提纯。

表XX制备吡唑

含氮杂环(例如三唑、吡唑和咪唑等)的N-氮与氮杂吲哚或吲哚的卤化物交联的一般方法

方法G-A：用于熔点小于或等于160℃的含N-杂环

将吲哚或氮杂吲哚的卤化物(30mg，1eq.)、三唑或吡唑或咪唑(3-20eq.)、Cu(0.1-1eq.)和K₂CO₃(2-5eq.)在封闭管(在密封以前脱气)中混合物。将混合物加热至160℃4-16h。冷却至室温后，混合物中加入MeOH(14ml)和二氯甲烷(7ml)。过滤后，浓缩滤液得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需化合物。

方法G-B：用于熔点低于或高于或等于160℃的含N-杂环

将取代的吡唑、咪唑或三唑(＞3eq.)与过量的HMDS(＞或＝10eq.)或TMS-Cl(＞或＝10eq.)混合。将所得混合物加热至140℃4-16h，真空除去HMDS或TMS-Cl，将残余物与吲哚或氮杂吲哚的卤化物在方法G-A介绍的条件下混合得到所需产物。

实施例25制备产物I-N-001

将化合物Iy(100mg)、三唑(470mg)、Cu(28mg)和K₂CO₃(60mg)在封闭管(在密封以前脱气)中混合物。将混合物加热至160℃6h。冷却至室温后，混合物中加入MeOH(30ml)和二氯甲烷(20ml)。过滤后，浓缩滤液得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需化合物I-N-001(18mg)。

最终式I化合物的表征：

锡或硼试剂与氮杂吲哚或吲哚的卤化物交联的一般方法(2003年8月15日公开的WO-02/062423)

WO-02/062423以及其部分连续申请介绍的所有锡或硼试剂可用于制备本申请定义的式I化合物。

与锡试剂偶合：

在封闭管中，将吲哚或氮杂吲哚的卤化物(20mg，1eq.)、甲锡烷基试剂(1-2eq.)和Pd(Ph₃P)₄(0.1-1eq.)在1.5ml二噁烷中混合。反应物在110-170℃加热4-16h(反应在微波反应器中进行时，要求反应时间更短)。混合物冷却至室温后，将其倾入5ml水中。溶液用EtOAc(4x 5ml)萃取。将合并的萃取液真空浓缩得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需化合物。

实施例26制备实施例I-C-001

在封闭管中，将化合物Iy 41mg)、三丁基锡吡嗪(55mg)和Pd(Ph₃P)₄(0.3eq.)在3ml二噁烷中混合。在150℃加热反应物5h。混合物冷却至室温后，将其倾入5ml水中。溶液用EtOAc(4x 5mL)萃取。将合并的萃取液真空浓缩得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需化合物I-C-001(6mg)。

与硼酸偶合：

在封闭管中，将吲哚或氮杂吲哚的卤化物(20mg，1eq.)、硼酸(1-5eq.)、Pd(Ph₃P)₄(0.1-1eq.)和K₂CO₃(2-5eq.)在1.5ml DMF或二噁烷(包含或不包含1.5ml水)中混合物。在110-170℃加热反应物4-16h(反应在微波反应器中进行时，要求反应时间更短)。混合物冷却至室温后，将其倾入20ml水中。溶液用EtOAc(4x 20ml)萃取。将合并的萃取液浓缩得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需产物。

实施例32制备实施例I-C-007

在封闭管中，将化合物Iy(30mg)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(42mg)和Pd(Ph₃P)₄(0.3eq.)在3ml二噁烷中混合。反应物在微波反应器中于150℃加热20min。混合物冷却至室温后，将其倾入20ml水中。溶液用EtOAc(4x 20ml)萃取。将合并的萃取液浓缩得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需产物I-C-007(5mg)。

最终式I化合物的表征：

CN水解为酰胺的一般方法

将腈衍生物(40mg)溶于0.1ml浓H₂SO₄，将反应物加热至40-100℃1-12h。混合物在冷却至室温后，将其用水(10ml)和甲醇(10ml)稀释。加入饱和NaHCO₃溶液将pH调节至5。然后，真空除去溶剂得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需化合物。

实施例47制备实施例I-A-001

将化合物Ic(40mg)溶于0.1ml浓H₂SO₄，将反应物加热至60℃3h。混合物在冷却至室温后，用水(10ml)和甲醇(10ml)稀释。加入饱和NaHCO₃溶液将pH调节至5。然后，真空除去溶剂得到残余物，将其用Shimadzu自动制备型HPLC系统提纯得到所需化合物I-A-001(1.2mg)。

最终式I化合物的表征：

合成其它乙烯基哌啶中间体

制备4-(1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯：

在0℃下，向苄基三苯基氯化磷鎓(2.24g，5.76mmol)的悬浮液中加入n-BuLi(2.3M己烷溶液，3.0mL，6.9mmol)。将混合物搅拌30min，此后混合物变为深红色溶液。向该溶液中加入N-Boc-4-哌啶酮(0.748g，6.05mmol)，将溶液在室温搅拌48h。反应物用NH₄Cl猝灭，用EtOAc(X2)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(SiO₂/己烷-EtOAc，4∶1)得到无色液体产物(1.41g，90％)，静置固化：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.33-7.29，(m，2H)，7.17-7.21(m，3H)，6.35(s，1H)，3.50(t，J＝5.8Hz，2H)，3.39(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45(t，J＝5.5Hz，2H)，2.32(app t，J＝5.3，5.6Hz，2H)，1.47(s，9H)。

制备4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在0℃、1小时内，含K₂CO₃(22.5g，0.16mol)的4-(1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0g，0.11mol)的CHCl₃(300mL)溶液中加入Br₂(5.9mL，0.16mol)的CHCl₃(50mL)溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后将其用水稀释，分离各层，水相用CH₂Cl₂萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。将残余物溶于MeOH(300mL)，缓慢加入NaOH(75g，1.88mol)的H₂O(250mL)溶液，再加入100mL MeOH以保持均匀性。在40℃加热混合物4h，然后真空除去大部分MeOH，混合物用EtOAc(X3)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(SiO₂/己烷-EtOAc，4∶1)得到黄橙色固体产物(36.2g，94％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.27(m，5H)，3.56(app t，J＝5.9，5.5Hz，2H)，3.36(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.26(t，J＝5.9Hz，2H)，1.49(s，9H)。

实施例48a

制备1-[4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

在室温将4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的4N HCl-二噁烷(10mL)溶液搅拌2h。然后真空除去挥发分，将残余物溶于CHCl₃(15mL)。向溶液中加入4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸(0.906g，3.37mmol)和Hünig′s碱(2.40mL，13.8mmol)。在5min后，加入固体BOPCl(0.950g，3.73mmol)，在室温搅拌混合物48h。然后，反应混合物直接吸附在硅胶上，通过快速色谱法提纯(SiO₂/EtOAc)得到黄色固体标题化合物(1.101g，71％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ12.98(d，J＝14.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝12.4，3.0Hz，1H)，7.46-7.28(m，6H)，3.97(d，J＝6.6Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.71(m，1H)，3.54(m，1H)，3.45(m，1H)，3.27(m，1H)，2.71(m，1H)，2.56(m，1H)，2.34(m，1H)，2.20(m，1H)。LCMSm/e 484，486(M+H)⁺。

实施例49a

制备1-[4-(1-苯基-1-(噻唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

在氩气氛下、封闭管中，将1-[4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.032g，0.066mmol)、2-(三-正丁基甲锡烷基)噻唑(0.025g，0.066mmol)和双三苯基膦二氯化钯(0.001g，1mol％)的THF(4mL)混合物在90℃加热15h。然后将冷却的混合物用EtOAc稀释，洗涤(1M KF，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发得到澄清黄色油状物。通过制备型HPLC提纯获得白色固体产物(0.011g，34％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.38(d，J＝11.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝3.5，4.5Hz，1H)，7.84(d，J＝3.0Hz，0.5H)，7.76(d，J＝3.1Hz，0.5H)，7.44-7..19(m，7H)，4.02(d，J＝4.6Hz，3H)，3.92(s，3H)，3.87(app t，1H)，3.73(app t.1H)，3.60(app t，1H)，3.47(app t，1H)，3.12(app t，1H)，3.03(app t，1H)，2.41(app t，1H)，2.32(app t，1H)。

LCMS：m/e 489(M+H)⁺。

实施例50

制备1-[4-(1-苯基-1-(吡啶-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

1-[4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.030g，0.062mmole)、吡啶-3-硼酸(0.011g，0.093mmol)的4mL DME溶液中加入2M碳酸钠(0.12mL，0.24mmol)和EtOH(1mL)，所得混合物中通入氩气流脱气10min。此混合物中加入Pd(dppf)₂Cl₂(0.003g，5mol％)，在90℃、搅拌下加热反应混合物18h。然后，过滤冷却的混合物(C-18柱和0.45μm滤膜)，残余物用MeOH洗涤，蒸发滤液。通过制备型HPLC提纯残余产物获得标题化合物(0.011g，37％)浅灰色固体：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.38(s，1H)，8.50-8.40(m，2H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)，7.46-7.18(m，6H)，7.12-7.06(m，2H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，3.77(q，J＝5.1，5.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，2.50(m，2H)，2.43(m，2H)。

LCMS：m/e 483(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-羧酸)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在-78℃、氩气氛下，4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.85g，19.4mmol)的50mL无水THF溶液中加入n-BuLi(1.8M己烷溶液，13.0mL，23.4mmol)。将混合物搅拌20min，此后，溶液中通入CO₂气体(预先通过氯化钙干燥管干燥)30min，加入大量过量CO₂固体。在12h内将混合物升至室温，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭，水相用EtOAc洗涤。用10％HCl将水相pH调节至约2，然后用EtOAc(X3)萃取，洗涤合并的有机相(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(SiO₂/己烷-EtOAc，4∶1)得到无色液体产物(2.49g，40％)，静置固化：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.54，(br s，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.18-7.15(m，2H)，3.55(t，J＝5.8Hz，2H)，3.40-3.37(m，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.45(s，9H)。

LCMS：m/e 316(M-H)^-。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

将4-(1-苯基亚甲基-1-羧酸)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.153g，0.481mmol)、EDCI(0.113g，0.590mmol)和HOBt(g，0.602mmol)的DMF(3mL)混合物在室温搅拌30min，加入肼水合物(1.0mL)。继续搅拌12h，然后将混合物倾入水中，用EtOAc(X3)萃取。洗涤合并的有机层，(H₂OX5，盐水)，干燥(Na₂SO₄)。真空除去溶剂，残余物通过制备型HPLC提纯得到无色油状物(147mg，92％)：LCMS：m/e 330(M-H)^-。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-甲酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照前面的实施例制备得到无色泡沫状标题化合物(52％收率)：¹Hnmr(400MHz，CD₃OD)δ10.09(s，1H)，9.95(s，1H)，8.06(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，3.46(br m，2H)，3.32(brm，.2H)，2.50(m，2H)，2.16(dd，J＝5.3，6.1Hz，2H)，1.41(s，9H)。

LCMS：m/e 358(M-H)^-。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-乙酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照前面的实施例制备得到无色油状标题化合物(45％收率)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ8.19-8.12(m，1H，br)，7.40-7.21(m，5H)，3.93(s，1H，br)3.54(dd，J＝5.3，5.6Hz，2H)，3.39(dd，J＝5.3，6.1Hz，2H)，2.81(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.17(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.08s，1H)，2.02，2.01(s，3H)，1.45，1.44(s，9H)。

LCMS：m/e 372(M-H)^-。

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

方法A：4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-甲酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.106g，0.294mmol)的CH₃CN(2mL)悬浮液中加入iPr₂NEt(0.30mL，1.7mmol)和PPh₃(0.137g，0.523mmol)，5min后加入六氯乙烷(0.162g，0.685mmol)。在室温搅拌混合物4h，然后真空除去溶剂，残余物在EtOAc-H₂O间分配。分离出有机相，水相再用EtOAc萃取。洗涤合并的有机相(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物通过制备型HPLC提纯得到无色固体标题化合物(0.050g，50％)：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(s，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，3.59(dd，J＝5.6，5.8Hz，2H)，3.43(dd，J＝5.5，5.9Hz，2H)，2.91(dd，J＝6.1，5.5Hz，2H)，2.31(dd，J＝5.8，5.5Hz，2H)，1.45(s，9H)。

LCMS：m/e 342(M+H)⁺。

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

方法B：4-(1-苯基亚甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.056g，0.169mmol)和iPr₂NEt(0.20mL，1.16mmol)的CH₃CN(1mL)溶液中加入醋酸酐(0.02mL，0.212mmol)，在室温搅拌混合物1h。此混合物中加入PPh₃(0.182g，0.694mmol)，然后加入六氯乙烷(0.093g，0.394mmol)。将混合物搅拌12h，然后按照以上方法A逐步处理并纯化得到无色固体标题化合物(0.040g，64％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.44-7.34(m，3H)，7.39-7.23(m，2H)，3.56(m，3H)，3.40(m，3H)，2.85(br m，2H)，2.33(s，3H)，2.20(m，2H)。

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照方法B制备得到无色固体标题化合物(77％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.37(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，2.92(dd，J＝6.1，5.5Hz，2H)，2.33(t，J＝5.8Hz，2H)，9.42(s，9H)。

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照方法B制备，通过快速色谱法提纯(SiO₂/EtOAc-己烷，1∶1)得到无色固体标题化合物(68％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.36(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，2.88(dd，J＝5.6，6.0Hz，2H)2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.33(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，1.49(s 9H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。

LCMS：m/e 370(M+H)⁺。

实施例51

制备1-[4-(1-苯基-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

一般方法：将4-[1-苯基亚甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.148mmol)的无水CH₂Cl₂(1mL)溶液用TFA(0.25mL)处理。将混合物搅拌1h后，真空蒸发溶剂，残余物溶于CHCl₃。此混合物中加入4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基乙醛酸(0.044g，0.163mmol)、iPr₂NEt(0.10mL，0.57mmol)，然后加入BOPCl(0.049g，0.193mmol)。在室温搅拌混合物6h，然后真空除去溶剂。残余物在EtOAc-H₂O间分配，分离出有机相，水相再用EtOAc(2x)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物通过制备型HPLC提纯得到无色固体标题化合物(0.015g，21％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.96(br s，1H)，8.32，8.28(s，1H)，7.96，7.93(s，1H)，7.45-7.32(m，4H)，7.21-7.14(m，2H)，3.99，3.98(s，3H)，3.93-3.90(m，1H)，3.90(s，3H)，3.74(t，J＝5.8Hz，1H)，3.64(dd，J＝5.2，5.9Hz，1H)，3.47(dd，J＝5.3，5.8Hz，1H)，3.09(t，J＝5.9Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.6，5.8Hz，1H)，2.50(dd，J＝6.1，5.8Hz，2H)，2.41(dd，J＝5.9，5.5Hz，2H)。

LCMS：m/e 474(M+H)⁺。

实施例52-68化合物按照实施例51的类似方法制备。

实施例52

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮

制备得到无色固体(33％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.5(br s，1H)，7.94，7.91(s，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，3.96，3.95(s，3H)，3.90-3.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.72(dd，J＝5.9，6.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝5.6，5.8Hz，1H)，3.44(t，J＝5.8Hz，1H)，3.02(t，J＝5.8Hz，1H)，(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，2.45-2.48(m，1H)，2.46，2.43(s，3H)，2.38(dd，J＝5.6，5.8Hz，1H)。

LCMS：m/e 488(M+H)⁺。

实施例53

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮

按照一般方法制备得到浅黄色固体(77％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.23(br s，1H)，8.03，8.02(s，1H)，7.47-7.34(m，4H)，7.21-7.14(m，2H)，4.04，4.03(s，3H)，3.93-3.91(m，1H)，3.92(s，3H)，3.75(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，3.66(t，J＝5.8Hz，1H)，3.50(t，J＝5.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.6，6.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.6，6.0Hz，1H)，2.51(t，J＝6.1Hz，1H)，2.44(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)。

LCMS：m/e 542(M+H)⁺。

表1：典型4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚衍生物

制备4-(1-苯基-1-(吡嗪-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在-78℃、氩气氛下，4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.352g，1.0mmol)的4mL无水THF溶液中滴加正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，0.75mL，1.2mmol)。在15min后，滴加新熔化的ZnCl₂的1.2mL无水THF溶液，然后撤去冷却浴，让反应混合物升至室温。然后向此混合物中加入2-碘代吡嗪(0.119mL，1.2mmol)和(Ph₃P)₄Pd(0.058g，5mol％)，封闭反应容器，然后在90℃加热16h。冷却的混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，使其在EtOAc-水间分配。洗涤有机相(盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发得到深褐色树胶状物。快速色谱法处理此产物[SiO₂/含1-2％MeOH-NH₄OH(9∶1)的CH₂Cl₂]获得标题化合物(0.237g，68％)浅黄色固体：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ8.58(m，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.40(d，J＝1.5Hz，1H)，7.37-7.16(m，5H)，3.51(m，4H)，2.44(app t，2H)，2.40(app t，2H)，1.49(s，9H)。

LCMS：m/e 352(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基-1-(噻唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.205g，0.58mmol)和2-(三-正丁基甲锡烷基)噻唑(0.239g，0.64mmol)的6mL无水DMF溶液中通入氩气流脱气10min。向此溶液加入(Ph₃P)₄Pd(0.067g，10mol％)和CuI(0.011g，10mol％)，然后封闭反应容器，在90℃加热18h。浓缩冷却的混合物，使其在EtOAc-水间分配。洗涤有机相(盐水)，干燥(MgSO₄)，然后蒸发。快速色谱法处理残余物(SiO₂/己烷-EtOAc，3∶2)获得黄色固体标题化合物(0.195g，94％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.93-7.84(m，1H)，7.49-7.25(m，6H)，3.61(app t，2H)，3.47(app t，2H)，2.94(app t，2H)，2.28(app t，2H)，1.48(s，9H)。

LCMS：m/e 357(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基-1-碘-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在-78℃、约5分钟内，向4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.742g，2.11mmol)的无水THF(15mL)溶液中滴加n-BuLi(1.7M己烷溶液，1.6mL，2.72mmol)。在-78℃搅拌混合物20min后，加入固体I₂(0.729g，2.87mmol)，让反应混合物缓慢升至室温。然后，混合物用饱和NH₄Cl和饱和Na₂S₂O₃猝灭，用水稀释，用EtOAc(X3)萃取。洗涤合并的有机相(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到黄橙色固体标题化合物(0.800g)，将其直接用于下一步骤无需再提纯。用己烷重结晶获得分析样品(5℃)，为奶油色粉状的纯净碘化物：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.33-7.30(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，3.52(t，J＝5.8Hz，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(t，J＝5.8Hz，2H)，1.45(s，9H)。

LCMS：m/e 385(M-CH₃)⁺。

制备4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡唑-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

4-(1-碘-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.094g，0.235mmol)、Pd₂dba₃(0.008g，0.0086mmol)、三-2-呋喃基膦(0.014g，0.062mmol)和3-(三-正丁基甲锡烷基)-5-乙氧羰基吡唑(0.107g，0.249mmol)的THF(2mL)混合物在70℃加热18h。然后将反应物在H₂O-EtOAc间分配，分离各层，水相再用EtOAc(X2)萃取。洗涤合并的有机相(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发，残余物通过制备型HPLC提纯得到浅黄色固体标题化合物(0.054g，55％)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.34-7.29(m，3H)，7.13-7.11(m，2H)，6.68(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.52(dd，J＝5.3，5.6Hz，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60(dd，J＝5.3，5.6Hz，2H)，2.29(t，J＝5.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。

LCMS：m/e 412(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基-1-(3，5-二氟苯基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.115g，0.33mmol)和3，5-二氟苯基硼酸(0.052g 0.33mmol)的DME(3mL)混合物中加入2M碳酸钠(0.65mL，1.30mmol)。反应容器中通入氩气10min，加入Pd₂dba₃(0.015g，0.016mmol)，密封容器，将混合物在90℃加热16h。过滤冷却的混合物(0.45μm针头式过滤器)，蒸发滤液。残余物通过制备型HPLC提纯得到白色固体标题化合物(0.080g，64％)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.27(m，3H)，7.08(m，2H)，6.64(m，3H)，3.45(m，4H)，2.30(m，4H)，1.45(s，9H)。

LCMS：m/e 386(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基-1-(3-羟甲基苯基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

4-(1-碘-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.132g，0.33mmol)和3-羟甲基苯基硼酸(0.050g 0.33mmol)的DME(3mL)混合物中加入2M碳酸钠(0.65mL，1.30mmol)。反应容器中通入氩气10min，加入Pd₂dba₃(0.015g，0.016mmol)，密封容器，在90℃加热混合物16h。过滤冷却的混合物(0.45μm针头式过滤器)，蒸发滤液。残余物通过制备型HPLC提纯得到白色固体标题化合物(0.037g，71％)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.70-7.26(m，3H)，7.22-7.20(m，2H)，7.11-7.04(m，4H)，4.64(s，2H)，3.44(m，4H)，2.30(m，4H)，1.57(br s，1H)，1.44(s，9H)。

制备4-(1-苯基-1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在-78℃、氩气氛下，2，6-二甲氧基吡啶(0.211g，1.51mmol)的无水THF(7mL)溶液中滴加n-BuLi(1.53M己烷溶液，1.18mL，1.81mmol)。加入完毕后，在10℃搅拌混合物30min，然后将其重新冷却至-78℃。此混合物中加入(预先真空熔化的)溴化锌(0.407g，1.81mmol)的THF(2mL)溶液，然后将反应混合物升至室温。在氩气氛下，将所得混合物用套管加入火焰干燥的烧瓶，烧瓶中装有4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.532g，1.51mmol)和Pd(PPh₃)₄。密封容器，在90℃(油浴温度)加热混合物4h。然后将冷却的混合物用饱和NH₄Cl猝灭，用EtOAc萃取。干燥有机相(MgSO₄)，过滤，浓缩至干。然后将残余物通过快速色谱法提纯(SiO₂/CH₂Cl₂-己烷，7∶3)得到黄色树胶状标题化合物(0.295g，48％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCL₃)δ7.19(m，6H)，6.24(d，J＝8.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.44(m，4H)，2.32(br s，2H)，2.13(br s，2H)，1.45(s，9H)。

LCMS：m/e 411(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在-78℃、氩气氛下，4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.078g，3.06mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(1.8M己烷溶液，2.15mL，3.87mmol)。将混合物搅拌20min，然后加入无水DMF(0.36mL，4.65mmol)。在-78℃搅拌1.5h后，撤去冷却浴，在2h内让溶液升至室温。然后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，分离各层，水相用EtOAc(2x)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(SiO₂/己烷-EtOAc，4∶1)得到无色油状标题化合物(0.568g，62％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.29(s，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.07-7.05(m 2H)，3.67(dd，J＝5.8，5.3Hz，2H)，3.48(t，J＝5.8，2H)，3.01(t，J＝5.8，2H)，2.33(t，J＝5.5Hz，2H)，1.49(s，9H)。

LCMS：m/e 300(M-H)^-。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-噁唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

4-(1-苯基亚甲基-1-甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.060g，0.199mmol)和甲苯磺酰基甲基异腈(0.046g，0.236mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入K₂CO₃(0.034g，0.247mmol)。将反应混合物加热回流3h，将其冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液猝灭。随后真空除去乙醇，水溶液混合物用EtOAc稀释。分离出有机相，水相再用EtOAc萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，真空除去溶剂。残余物用快速色谱法提纯得到奶油色固体标题化合物(0.060g，89％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.80(s，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，6.65(s，1H)，3.55(dd，J＝5.5，5.1Hz，2H)，3.40(dd，J＝5.8，5.3Hz，2H)，2.73(br s，2H)，2.22(dd，J＝5.6，5.3Hz，2H)，1.45(s，9H)。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在-78℃、氩气氛下，4-(1-苯基亚甲基-1-甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.518g，1.471mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(1.8M己烷溶液，1.13mL，2.034mmol)，将溶液搅拌20min。加入ZnCl₂(0.211g，1.548mmol)的THF(5mL)溶液，将混合物再搅拌30min，然后升至室温。冷却混合物至0℃，加入Pd(PPh₃)₄(0.085g，0.734mmol)，接着加入乙酰氯(0.21mL，2.95mmol)。在16h内将溶液升至室温，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离各层，水相用EtOAc萃取两次。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发，残余物通过制备型HPLC提纯得到橙色液体标题化合物(0.237g，51％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.31(m，3H)，7.15-7.13m，2H)，3.51(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，3.38(dd，J＝5.9，5.6Hz，1H)，2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.13(m，2H)，2.02(s，3H)，1.44(s，9H)。

LCMS：m/e 316(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(2′-溴乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在-78℃将4-(1-苯基亚甲基-1-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.074g，0.234mmol)的THF(2mL)溶液加入LDA[用iPr₂NH(0.04mL，0.285mmol)和n-BuLi(1.8M己烷溶液，0.15mL，0.270mmol)制备]的溶液，搅拌溶液30min，然后加入TMSCl(0.04mL，0.326mmol)。将混合物搅拌1h，然后撤去冷却浴，让溶液升至室温。随后反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，用EtOAc稀释。分离出有机相，水相再用EtOAc(2x)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发，粗制产物(0.093g)溶于无水THF(1mL)，加入NaHCO₃。将混合物冷却至0℃，加入NBS(0.046g，0.256mmol)。在2h后，让溶液升至室温，加入饱和NaHCO₃(2mL)。混合物用Et₂O(2x)萃取，洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)。真空除去溶剂，残余物通过制备型HPLC提纯得到橙色液体标题化合物(0.045g，47％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.35(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，3.74(s，2H)，3.54(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，2.18(dd，J＝6.0，5.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

4-(1-苯基亚甲基-1-(2′-溴乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.045g，0.113mmol)和NaHCO₃(0.0104g，0.123mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入硫代乙酰胺(0.009g，0.118mmol)，回流加热反应物。在2h后，将溶液冷却至室温，真空除去溶剂。残余物溶于EtOAc，洗涤溶液(饱和碳酸氢钠水溶液，H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC提纯得到橙色液体标题化合物(0.033g，78％)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.42(br s，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.17-7.15m，2H)，6.95(s，1H)，3.54-3.56(m，4H)，2.84(s，3H)，2.43(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，2.35(dd，J＝5.8，5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。

LCMS：m/e：371(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-异丁酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

一般方法：在0℃向4-(1-苯基亚甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.85mmol)在H₂O(5mL)中的悬浮液(含有Na₂CO₃(0.085g，0.85mmol))加入异丁酰氯(0.089mL，0.85mmol)。在室温下48h后，再次加入0.089mL(0.85mmol)异丁酰氯，继续搅拌4h。然后将混合物用饱和NH₄Cl猝灭，用EtOAc(X3)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发得到无色泡沫状标题化合物(0.163g，48％)。此产物足够纯净，直接用于下一步骤无需再提纯：

LCMS：m/e 400(M-H)^-。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-环丙基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照以上的一般方法制备得到无色泡沫状标题化合物(59％收率)：LCMS：m/e：400(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-丙酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照以上的一般方法制备得到无色泡沫状标题化合物(20％收率)：LCMS：m/e：388(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-甲氧基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照以上的一般方法制备得到无色泡沫状标题化合物(40％收率)：LCMS：m/e：388(M-H)^-。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-羟甲基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

将4-(1-苯基亚甲基-1-甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.75mmol)、EDCI(0.202g，1.06mmol)和HOBt(0.143g，1.06mmol)的CH₂Cl₂溶液在室温搅拌30min，然后加入乙醇酸(0.060g，0.75mmol)。搅拌溶液48h，将其用水稀释，分离各层。水相用CH₂Cl₂(X2)萃取，干燥合并的有机层(Na₂SO₄)。真空除去溶剂后，残余物用快速色谱法提纯(SiO₂/15％MeOH-CH₂Cl₂)得到无色泡沫状标题化合物(0.058g，20％)：LCMS：m/e 388(M-H)^-。

制备4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在0℃将4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-羟甲基羰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g，0.15mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBS-Cl)(0.027g，0.18mmol)的DMF(3mL)溶液用咪唑(0.022g，0.33mmmol)处理，然后将混合物升至室温，连续搅拌48h。然后将反应物倾入水中，用EtOAc(X3)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O X3，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(SiO₂/己烷-EtOAc，7∶3)得到标题化合物(0.022g，29％)：

LCMS：m/e 502(M-H)^-。

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

方法A：4-(1-苯基亚甲基-1-(N′-异丁酰基)甲酰肼)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.163g，0.41mmol)的CH₃CN(5mL)悬浮液中加入iPr₂NEt(0.49mL，2.8mmol)和PPh₃(0.435g，1.66mmol)，在5min后加入六氯乙烷(0.221g，0.93mmol)。在室温搅拌混合物4h，然后真空除去溶剂，残余物在EtOAc-H₂O间分配。分离出有机相，水相再用EtOAc萃取。洗涤合并的有机相(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(SiO₂/己烷-EtOAc，1∶1)得到无色固体标题化合物(0.077g，49％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.35(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，3.61(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，3.46(dd，J＝5.8，6.1Hz，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.34(t，J＝5.8Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。

LCMS：m/e 384(M+H)⁺。

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照以上方法A制备得到无色固体标题化合物(57％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.35(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)3.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，2.32((dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，2.11-2.05(m，1H)，1.48(s，9H)，1.12-1.02(m，4H)。

LCMS：m/e 382(M+H)⁺

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照以上方法A制备得到无色固体标题化合物(85％收率)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.35(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，4.16(s，3H)，3.60(dd，J＝5.5，6.1Hz，2H)，3.45(dd，J＝5.8，6.1Hz，2H)，2.87(t，J＝5.8Hz，2H)，2.30(t，J＝5.8Hz，2H)，1.48(s，9H)。

LCMS：m/e 372(M+H)⁺。

制备4-[1-苯基亚甲基-1-(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯：

按照以上方法A制备，通过快速色谱法提纯(SiO₂/己烷-EtOAc，65∶35)得到无色固体标题化合物(74％收率)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.35(m，3H)，7.18-7.21(m，2H)，4.80(s，2H)，5.8(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.33(t，J＝5.8Hz，2H)，1.49(s，9H)，0.84(s，9H)，0.03(s，6H)。

LCMS：m/e 486(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚：

一般方法：在封闭管中，将7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚(1.029g，5.62mmol)、1，2，4-三唑(11.6g，30eq)、铜青铜(0.72g，11.2mgatom)和微粉KOH(0.63g，11.2mmol)混合物在160℃(油浴温度)加热18h。将冷却的混合物溶于MeOH，通过硅藻土垫过滤所得浆状物。蒸发滤液，将残余物溶于EtOAc，过滤所得悬浮液。重复此过程，随后使所得溶液吸附在硅胶上，真空除去挥发分。将此固体置于硅胶色谱柱顶端，用10-50％EtOAc-CH₂Cl₂洗脱得到乳白色固体标题化合物(0.697g，58％)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.23(s，1H)，9.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，7.40(dd，J＝2.2，3.1，1H)，6.74(dd，J＝2.2，3.1，1H)，4.06(s，3H)。

LCMS：m/e 216(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸：

一般方法：AlCl₃(0.665g，5.0mmol)的4mL CH₂Cl₂-MeNO₂(4∶1)混合物中加入固体4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚(0.108g，0.50mmol)。所得溶液中滴加甲基乙二酰氯(0.185mL，2.0mmol)，然后将混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物小心倾入20％醋酸铵水溶液中，加入EtOAc。过滤所得乳状液，将残余物用EtOAc再次洗涤。洗涤有机相(盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发，残余物用MeOH研磨得到黄色固体4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.069g，46％)：MS m/e 300(M-H)^-。将此产物(0.069g，0.229mmol)溶于3mL MeOH，加入1M K₂CO₃(0.9mL，0.9mmol)，在室温搅拌混合物20h。然后将溶液用相同体积的水稀释，真空浓缩。在0℃冷却所得水溶液，用6N HCl酸化至pH 1-2。由此获得嫩黄色沉淀，将其滤出，依次用0.1N冷HCl、乙醚洗涤。将湿固体悬浮于乙醚中，用超声波处理，然后滤出，真空干燥得到黄色粉末状标题化合物(0.049g，75％)：

¹Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.53(s，1H)，9.42(s，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，7.91(s，1H)，3.99(s，3H)。

LCMS：m/e 286(M-H)^-。

制备4-甲氧基-7-(3-甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚：

按照以上的一般方法制备得到奶油色固体(46％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.66(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(dd，J＝3.2，2.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.2，2.3Hz，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.45(s，3H)。

LCMS：m/e 229(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-(3-甲基-吡唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸：

按照以上的一般方法制备得到奶油色固体(整个收率25％)：

¹Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.33(s，1H)，8.57(s，1H)，8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，6.47(s，1H)，3.98(s，3H)，2.54(s，3H)。

LCMS：m/e 301(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚：

按照以上一般方法制备，通过制备型HPLC提纯(YMC-Pack C-18，30x100mm；10-90％MeCN-H₂O/0.05％NH₄OAc)得到奶油色固体标题化合物(30％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.26(br s，1H)，9.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.45(dd，J＝2.5，3.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝3.2，2.5Hz)，4.09(s，3H)，2.61(s，3H)。

LCMS：m/e 230(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基乙醛酸：

按照以上的一般方法制备得到固体标题化合物(％收率)：

¹Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.4(br s，1H)，9.24(s，1H)，8.28(d，J＝3.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，3.96(s，3H)，2.48(s，3H)。

LCMS：m/e 302(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(32％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.36(br s，1H)，8.80(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(br s，1H)，6.81(br s，1H)，4.11(s，3H)。

LCMS：m/e 216(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸：

按照以上的一般方法制备得到淡棕色固体标题化合物(整个收率26％)：

¹Hnmr(400MHz，DMSO)δ12.75(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.28(d，J＝3.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，3.99(s，3H)。

LCMS：m/e 288(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚：

7-溴-4-甲氧基-6-氮杂吲哚(1.160g，5.11mmol)和2-(三-正丁基甲锡烷基)吡嗪(2.07g，5.62mmol)的25mL无水DMF混合物中通入氩气流脱气10min。此溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.590g，0.511mmol)和CuI(0.097g，0.511mmol)，将混合物在封闭管中于90℃加热4h。用MeOH通过甲磺酸SCX柱过滤冷却的混合物(7x 3g)，以除去三苯基氧化膦。蒸发滤液，残余物用MeOH研磨得到浅黄色固体标题化合物(0.612g，53％)：

¹Hnmr(400MHz，DMSO-d₆)δ11.79(br s，1H)，9.63(d，J＝1.5Hz，1H)，8.75(m，1H)，8.64(d，J＝2.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.56(dd，J＝3.0，2.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，4.08(s，3H)。

LCMS：m/e 227(M+H)⁺。

制备4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸：

AlCl₃(3.09g，23.2mmol)的20mL CH₂Cl₂-MeNO₂(4∶1)混合物中加入4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚(0.525g，2.32mmol)固体。所得暗红色溶液中滴加甲基乙二酰氯(0.853mL，9.28mmol)，然后将混合物在室温搅拌1.5h。然后将反应混合物小心倾入20％冷醋酸铵水溶液中，加入EtOAc。过滤所得乳状液，残余物用EtOAc再次洗涤。分离出有机相，水相再次用EtOAc萃取。干燥合并的有机相(MgSO₄)，然后蒸发得到浅褐色固体4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.494g，68％)：LCMS m/e 313(M+H)⁺。将此产物(0.456g，1.46mmol)溶于20mL MeOH，加入1MK₂CO₃(5.84mL，5.84mmol)，在室温搅拌混合物30min。然后将溶液用水(4mL)稀释，真空浓缩。所得水溶液在0℃冷却，用6N HCl酸化至pH 1-2。由此获得嫩黄色沉淀，将其过滤，用0.1N冷HCl和乙醚洗涤，真空干燥得到黄色固体标题化合物(0.309g，71％)：¹Hnmr(400MHz，DMSO-d₆)δ12.72(br s，1H)，9.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.78(m，1H)，8.71(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝3.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，4.05(s，3H)。

LCMS：m/e 299(M+H)⁺。

实施例70

制备1-[4-(1-苯基-1-(吡嗪基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

一般方法：4-(1-苯基-1-(吡嗪-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.028g，0.080mmol)的无水CH₂Cl₂(2mL)溶液用TFA(0.40mL)处理。将混合物搅拌1h后，蒸发挥发分，将残余物溶于CHCl₃(4mL)。此混合物中加入4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸(0.027g，0.080mmol)、iPr₂NEt(0.14mL，0.80mmol)，然后加入BOPCl(0.020g，0.080mmol)。在室温搅拌混合物1h，然后真空除去溶剂。残余物在EtOAc-H₂O间分配，分离出有机相，水相再用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO₄)，然后蒸发。残余物通过制备型HPLC提纯得到黄色固体标题化合物(0.014g，37％)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)：δ11.72，(s，br，1H)，9.84(s，1H)，8.60(s，2H)，8.51(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.38(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(d，J＝1.3 Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，4.12(s，3H)，3.86(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.59(dd，J＝5.8，5.3Hz，1H)，3.55(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，2.61(t，J＝5.8Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.49(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)。

LCMS：m/e 532(M+H)⁺。

化合物实施例71-100按照实施例70介绍的方法制备。

实施例71

制备1-[4-(1-苯基-1-(吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到淡棕色固体标题化合物(42％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.72(s，1H)，9.82(s，1H)，8.52-8.42(m，2H)，8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.37-7.22(m，4H)，7.09(m，2H)，4.12(s，3H)，3.80(m，2H)，3.54(m，2H)，2.49(m，4H)。

LCMS：m/e 531(M+H)⁺。

实施例72

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-7-吡嗪基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到浅黄色固体标题化合物(35％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.72(s，1H)，9.83(s，0.5H)，9.81(s，0.5H)，8.59(d，J＝3.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝5.3，3.1Hz，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44-7.32(m，3H)，7.21-7.15(m，3H)，4.11(s，1.5H)，4.10(s，1.5H)，3.93(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，3.67(t，J＝5.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，2.40(dd，J＝6.0，5.8Hz，1H)，2.47(s，1.5H)，2.42(s，1.5H)。

LCMS：m/e536(M+H)⁺。

实施例73

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(50％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.07(br s，1H)，8.80(br s，1)，8.30(t，J＝3.5Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.86(d，J＝5.6Hz，1H)，7.41(m，3)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，4.1(3H 2s)，3.96(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，1H)，3.53(t，J＝5.6Hz，1H)，3.09(t，J＝6.1Hz，1H)，3.05(t，J＝6.1Hz，1H)，2.52(t，J＝6.1Hz，1H)，2.50(s，1.5H)，2.47(s，1.5H)，2.46(t，J＝6.1Hz，1H)。

LCMS：m/e 525(M+H)⁺。

实施例74

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(38％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.07(m，1H)，8.85(m，1H)，8.30(brs，1)，7.95(br s，1H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)，7.41(m，3)，7.24(d，J＝6.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.1Hz，1H)，4.13(s，1.5H)，4.08(s，1.5H)，3.96(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，1H)，3.54(t，J＝5.6Hz，1H)，3.09(t，J＝6.1Hz，1H)，3.04(t，J＝6.1Hz，1H)，2.81(q，J＝7.58Hz，2H)，2.53(t，J＝6.1Hz，1H)，2.47(t，J＝6.1Hz，1H)，1.35(t，J＝7.6Hz，1.5H)，1.31(t，J＝7.6Hz，1.5H)。

LCMS：m/e 539(M+H)⁺。

实施例75

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(50％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ1.08(m，1H)，8.80(m，1H)，8.30(t，J＝3.0Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)，7.41(m，3)，7.24(d，J＝6.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.1Hz，1H)，4.14(s，1.5H)，4.10(s，1.5H)，3.96(t，J＝6.1Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(t，J＝6.1Hz，1H)，3.54(t，J＝5.6Hz，1H)，3.10(m，1H)；3.08(t，J＝5.6Hz，1H)，3.03(t，J＝6.1Hz，1H)，2.54(t，J＝6.1Hz，1H)，2.48(t，J＝6.1Hz，1H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)。

LCMS：m/e 553(M+H)⁺。

实施例76

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(45％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.07(m，1H)，8.80(m，1H)，8.30(t，J＝3.0Hz，1H)，7.93(br s，1H)，7.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.22(d，J＝6.6Hz，1H)，7.18(d，J＝6.6Hz，1H)，4.11(s，1.5H)，4.10(s，1.5H)，3.95(t，J＝6.1Hz，1H)，3.77(t，J＝5.5Hz，1H)，3.70(t，J＝5.5Hz，1H)，3.53(t，J＝5.5Hz，1H)，3.07(t，J＝.56Hz，1H)，3.02(t，J＝5.5Hz，1H)，2.52(t，J＝5.5Hz，1H)，2.46(t，J＝5.5Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.07(m，4H)。

LCMS：m/e 551(M+H)⁺。

实施例77

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(6％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.08(m，1H m)，8.74(m，1H)，8.29(t，J＝3.0Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.23(d，J＝6.1Hz，1H)，7.19(d，J＝6.1Hz，1H)，4.14(s，1.5H)，4.09(s，1.5H)，3.94(t，J＝6.1Hz，1H)，3.76(t，J＝6.1Hz，1H)，3.69(t，J＝5.6Hz，1H)，3.52(t，J＝5.6Hz，1H)，3.04(t，J＝6.1Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，1H)，2.46(t，J＝6.1Hz，1H)，2.40(t，J＝6.1Hz，1H)。

LCMS：m/e527(M+H)⁺。

实施例78

制备1-[4-(1-苯基-1-(3-羟甲基苯基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，3-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(46％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.02(m，1H)，8.75(br s，1H)，8.26(t，J＝3.0Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.32(m，4H)，7.15(m，5H)，4.71(s，1H)，4.66(s，1H)，4.12(s，3H)，3.81(t，J＝5.5Hz，2H)，3.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.46(t，J＝5.5Hz，2H)。

LCMS：m/e 549(M+H)⁺。

实施例79

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(50％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.98(m，1H)，8.27(d，J＝3.5Hz，1H)，8.26(d，J＝3.5Hz，1H)，7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)4.08(s，3H)，3.95(t，J＝6.1Hz，1H)，3.77(t，J＝5.5Hz，1H)，3.70(t，J＝5.5Hz，1H)，3.53(t，J＝5.5Hz，1H)，3.09(t，J＝6.1Hz，1H)，3.04(t，J＝6.1Hz，1H)，2.52(t，J＝5.5Hz，1H)，2.50(s，1.5H)，2.46(s，1.5H)，2.46(t，J＝5.5Hz，1H)，LCMS：m/e 525(M+H)⁺。

实施例80

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(73％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.01(s，0.5H)，11.00(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，8.21(m，1H)，7.74(s，0.5H)，7.73(s，0.5H)，7.39(m，3H)，7.19(m，2H)，4.04(s，3H)，3.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.74(t，J＝6.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.49(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.06(t，J＝6.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.56(s，1.5H)，2.55(s，1.5H)，2.49(m，1H)，2.47(s，1.5H)，2.43(s，1.5H)，2.42(m，1H)。

LCMS：m/e 539(M+H)⁺。

实施例81

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(54％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.02(s，0.5H)，11.00(s，0.5H)，9.11(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，8.21(dd，J＝3.0，5.6Hz，1H)，7.74(s，0.5)，7.73(s，0.5H)，7.37(m，3H)，7.18(m，2H)，4.03(s，3H)，3.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.49(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.05(m，1H)，2.99(t，J＝5.6Hz，1H)，2.56(s，1.5H)，2.55(s，1.5H)，2.50(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.44(t，J＝5.6Hz，1H)，1.30(m，6H)。

LCMS：m/e 567(M+H)⁺。

实施例82

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(51％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.02(s，0.5H)，11.01(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)9.09(s，0.5H)，8.21(d，J＝3.0Hz，0.5H)，8.19(d，J＝3.0Hz，0.5H)，7.73(s，0.5H)，7.72(s，0.5H)，7.43-7.29(m，3H)，7.19-7.14(m，2H)，4.03(s，3H)，3.91(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.65(m，1H)，3.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.03(t，J＝6.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.55(s，1.5H)，2.54(s，1.5H)，2.48(t，J＝6.1Hz，1H)，2.42(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.03(m，4H)。

LCMS：m/e 565(M+H)⁺。

实施例83

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(52％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.03(s，0.5H)，11.01(s，0.5H)，9.10(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，8.23(d，J＝3.0Hz，0.5H)，8.21(d，J＝3.0Hz，0.5H)，7.76(s，0.5H)，7.74(s，0.5H)，7.45-7.30(m，3H)，7.20-7.14(m，2H)，4.04(s，3H)，3.90(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.00(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.95(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.56(s，1.5H)，2.55(s，1.5H)，2.42(t，J＝6.1Hz，1H)，2.36(t，J＝5.6Hz，1H)，1.68(br s 1H)。

LCMS：m/e 541(M+H)⁺。

实施例84

制备1-[4-(1-苯基-1-(3-羟甲基苯基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(36％收率)：

¹Hnmr(400.MHz，CDCl₃)δ10.99(s，1H)，9.09(s，1H)，8.20(d，J＝3.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.35-7.03(m，9H)，4.67(s，1H)，4.62(s，1H)，4.05(s，3H)，3.77(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50(m，2H)，2.42(m，2H)，1.55(br s，1H)。

LCMS：m/e 563(M+H)⁺。

实施例85

制备1-[4-(1-苯基-1-(3，5-二氟苯基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(57％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.00(s，1H)，9.10(s，1H)，8.21(m，1H)，7.74(s，1H)，7.37-7.20(m，3H)，7.09(m，2H)，6.73-6.60(m，3H)，4.05(s，3H)，3.78(m，2H)，3.51(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50(m，2H)，2.42(m，2H)。

LCMS：m/e 569(M+H)⁺。

实施例86

制备1-[4-(1-苯基-1-(2，5-二甲氧基吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(24％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ10.99(s，1H)，9.09(s，1H)，8.19(dd，J＝2.0，3.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31-7.08(m，6H)，6.27(d，J＝8.1Hz，0.5H)，6.22(d，J＝8.1Hz，0.5H)，4.05(s，3H)，3.91(s，1.5H)，3.90(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.85(s，1.5H)，3.78(m，2H)，3.51(m，2H)，2.55(s，3H)，2.51(br s，1H)，2.44(br s，1H)，2.32(br s，1H)，2.24(m，1H)。

LCMS m/e 594(M+H)⁺。

实施例87

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基-吡嗪-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到淡棕色固体标题化合物(56％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.02(s，0.5H)，11.01(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，9.08(s，0.5H)，8.21(m，1H)，7.74(s，0.5)，7.73(s，0.5H)，7.41-7.24(m，3H)，7.14(m，2H)，6.68(s，0.5H)，6.63(s，0.5H)，4.36(m，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，J＝6.1Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，3.60(t，J＝5.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.55(s，1.5H)，2.54(s，1.5H)，2.48(dd，J＝5.6，6.1Hz，1H)，2.41(t，J＝5.6Hz，1H)，1.60(br s，1H)，1.36(m，3H)。

LCMS：m/e 595(M+H)⁺。

表2：典型的4-甲氧基-7-取代的-6-氮杂吲哚衍生物

实施例101

制备{1-[2-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈

(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(1.5g，6.7mmol)和苯基哌啶-4-叉基乙腈(1.3g，6.7mmol)的DMF(50mL)溶液中加入DEPBT(3.15g，10.5mmol)和乙基二异丙胺(6.1mL，35mmol)。将溶液搅拌20h，真空浓缩，在5％Na₂CO₃(aq)(80mL)和EtOAc(5x 100mL)间分配。干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩。残余物用Biotage色谱法(SiO₂，30％EtOAc/Hex-100％EtOAc)以及制备型HPLC提纯得到黄色固体标题化合物(300mg，0.74mmol，11％)。

¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.80(s，0.5H)，8.80(s，0.5H)，8.64(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.61(d，J＝6.4Hz，0.5H)，7.90(d，J＝6.4Hz，0.5H)，7.87(d，J＝6.4Hz，0.5H)，7.49-7.30(m，5H)，3.96(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.79(t，J＝5.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.56(dd，J＝6.1，5.8HZ，1H)。

LCMS：m/e 405(M+H)⁺。

实施例102

{1-[2-氧代-2-(7-吡嗪-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈

在封闭管中，将实施例101化合物(30mg，0.074mmol)、2-三丁基锡烷基吡嗪(82mg，0.22mmol)、Pd(PPh₃)₄(88mg，0.076mmol)和二噁烷(1mL)的混合物在140℃加热15h。反应混合物用MeOH稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。残余物通过制备型HPLC提纯得到黄色油状标题化合物(2.6mg，0.0058mmol，9％)。

¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ9.65(s，0.5H)，9.64(s，0.5H)，8.98(br s，1H)，8.87(br s，1H)，8.81(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.78(d，J＝6.1Hz，0.5H)，9.77(s，0.5H)，8.76(s，0.5H)，8.50(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.47(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.52-7.31(m，5H)，3.99(t，J＝6.1Hz，1H)，3.83(t，J＝6.1Hz，1H)，3.80(t，J＝6.1Hz，1H)，3.64(t，J＝6.1Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，1H)，2.91(t，J＝6.1Hz，1H)，2.67(t，J＝6.1Hz，1H)，2.59(t，J＝6.1Hz，1H)。

LCMS：m/e 449(M+H)⁺。

实施例103

{1-[2-(7-噁唑-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈

在封闭管中，将实施例101的化合物(30mg，0.074mmol)、2-三丁基锡烷基噁唑(106mg，0.30mmol)、Pd(PPh₃)₄(129mg，0.112mmol)和二噁烷(1mL)的混合物在120℃加热15h。将反应混合物用MeOH稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。残余物通过制备型HPLC提纯得到黄色油状标题化合物(11.3mg，0.026mmol，39％)。

¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.80(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.78(s，0.5H)，8.78(s，0.5H)，8.77(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.38(br s，1H)，8.36(br s，1H)，8.32(d，J＝5.8Hz，0.5H)，8.29(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.73(br s，0.5H)，7.72(br s，0.5H)，7.50-7.32(m，5H)，3.98(t，J＝6.1Hz，1H)，3.83(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.79(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.64(t，J＝5.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.91(t，J＝5.8Hz，1H)，2.66(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.58(t，J＝5.8Hz，1H)。

LCMS：m/e 438(M+H)⁺。

实施例104

{1-[2-氧代-2-(7-噻唑-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈

在封闭管中，将实施例101(30mg，0.074mmol)、2-三丁基锡烷基噁唑(111mg，0.30mmol)、Pd(PPh₃)₄(172mg，0.149mmol)和二噁烷(1mL)的混合物在120℃加热15h。将反应混合物用MeOH稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。残余物通过制备型HPLC提纯得到橙色固体标题化合物(5.6mg，0.012mmol，19％)。

LCMS：m/e 454(M+H)⁺。

实施例105

{1-[2-氧代-2-(7-[1，2，3]三唑-2-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈

在封闭管中，将实施例101的化合物(34mg，0.084mmol)、1，2，3-三唑(0.40mL，6.9mmol)、铜金属(5.4mg，0.084mmol)和K₂CO₃(11.5mg，0.083mmol)的混合物在160℃加热5h。将反应混合物用MeOH(2mL)稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。残余物通过制备型HPLC提纯得到黄色固体标题化合物(3.1mg，0.026mmol，39％)。

¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.80-8.67(m，3H)，8.45-8.35(m，3H)，7.52-7.30(m，5H)，3.98(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.84(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.65(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝6.7，5.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.67(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.59(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)。

LCMS：m/e 438(M+H)⁺。

实施例106

(1-{2-[7-(6-氨基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-2-氧代-乙酰基}-哌啶-4-叉基)-苯基-乙腈

在封闭管中，将实施例101的化合物(35mg，0.087mmol)、5-三-正丁基锡烷基吡嗪-2-基胺(135mg，0.35mmol)、Pd(PPh₃)₄(202mg，0.174mmol)和二噁烷(1mL)的混合物用微波在160℃加热0.5h。将反应混合物用MeOH稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。残余物通过制备型HPLC提纯得到橙色固体标题化合物(9.2mg，0.020mmol，23％)。

¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.80(s，0.5H)，8.79(s，0.5H)；8.77(s，0.5H)，8.77(s，0.5H)，8.72(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.69(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.45(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.45(d，J＝6.4Hz，0.5H)，8.16(s，0.5H)，8.15(s，0.5H)，7.50-7.32(m，5H)，3.99(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.85(t，J＝6.1Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.93(t，J＝5.8Hz，1H)，2.66(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.60(t，J＝5.8Hz，1H)。

LCMS：m/e 464(M+H)⁺。

实施例107

1-[4-(溴-苯基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮

(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(191mg，0.87mmol)、4-(溴苯基亚甲基)-哌啶盐酸盐(245mg，0.85mmol)和二异丙基乙胺(440mg，3.4mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入BOPCl(261mg，1.02mmol)。将反应物溶液搅拌2天，再次用二异丙基乙胺(440mg，3.4mmol)和BOPCl(130mg，0.50mmol)处理，搅拌3天。浓缩反应混合物，溶于MeOH，通过制备型HPLC提纯得到白色固体标题化合物(293mg，0.64mmol，75％)。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.77(d，J＝5.5Hz，0.5H)，8.75-8.72(m，0.5H)，8.72(s，0.5H)，8.71(s，0.5H)，7.69-7.61(m，1H)，7.38-7.20(m，5H)，3.80(t，J＝5.5Hz，1H)，3.67(br s，1H)，3.58(t，J＝5.5Hz，1H)，3.48(br s，1H)，2.78(t，J＝5.5Hz，1H)，2.68(br s，1H)，2.39(t，J＝5.5Hz，1H)，2.32(br s，1H)，LCMS：m/e 458(M+H)⁺。

实施例108

1-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-{4-[(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基-亚甲基]-哌啶-1-基}-乙烷-1，2-二酮

将4-[(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基-亚甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.085mmol)与4.0M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液搅拌2h，然后真空浓缩。将所得残余物(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(27mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol)溶于氯仿(2mL)，加入BOPCl(34mg，0.13mmol)。将反应溶液搅拌3天，浓缩，溶于MeOH，通过制备型HPLC提纯得到为乳白色固体的标题化合物的TFA盐(43mg，0.075mmol，89％)。

¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.78(s，0.5H)，8.77(s，0.5H)，8.61(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.59(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.86(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.84(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.46-7.18(m，5H)，3.92(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.79(t，J＝6.1Hz，1H)，3.75(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，3.62(t，J＝5.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.94(t，J＝5.8Hz，1H)，2.54(dd，J＝6.1，5.8Hz，1H)，2.48(s，1.5H)，2.43(s，1.5H)，2.48-2.42(m，1H)。

LCMS：m/e 462(M+H)⁺。

实施例109

1-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-2-{4-[(3，5-二氟-苯基)-苯基-亚甲基]-哌啶-1-基}-乙烷-1，2-二酮

将4-[(3，5-二氟-苯基)-苯基-亚甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.074mmol)与4.0M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)搅拌2h，然后真空浓缩。将所得残余物(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸(27mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol)溶于氯仿(2mL)，加入BOPCl(34mg，0.13mmol)。将反应物溶液搅拌3天，浓缩，溶于MeOH，通过制备型HPLC提纯得到为白色固体的标题化合物的TFA盐(37mg，0.061mmol，83％)。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.71(s，0.5H)，8.70(s，0.5H)，8.59(d，J＝6.1Hz，0.5H)，8.58(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.80(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.79(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.39-7.12(m，5H)，6.87-6.71(m，3H)，3.81(p，J＝5.8Hz，1H)，3.60(p，J＝5.6Hz，1H)，2.52(p，J＝5.8Hz，1H)，3.41(p，J＝6.0Hz，1H)，

LCMS：m/e 492(M+H)⁺。

中间体1zz

中间体1zz按照以下流程制备：

A)发烟HNO₃，H₂SO₄；

B)POBr₃/DMF，110℃；

C)乙烯基溴化镁，THF，-78℃-20℃

D)AlCl₃，甲基乙基氯化咪唑鎓，ClCOCO₂Me

分离出白色固体中间体1zz。

LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝289。Rt＝0.85min。

中间体2zz

标题化合物按照前述的一般方法制备。

中间体3zz

将中间体1zz(760mg，2.65mmol)、中间体2zz(577mg，2.92mmol)、HOBT(811mg，5.30mmol)、EDAC(1.0g，5.30mmol)和NMM(1.80ml，15.90mmol)的DMF(5.Oml)混合物在室温搅拌20h。所得溶液用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用水(25ml x 2)和盐水(20ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。残余物用甲醇结晶。过滤后，风干固体得到标题化合物(385mg，31％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：9.41(bs，1H)；8.27-8.26(m，1H)；8.12-8.10(m，1H)；7.44-7.25(m，5H)；3.95-2.59(m，8H)。LC/MS：(ES⁺)m/z(m+H)⁺＝469。Rt＝1.52min。

实施例110

{1-[2-(4-氟-7-[1，2，4]三唑-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈

按照前述方法(Cu偶合反应)，用中间体3zz(300mg，0.64mmol)制备标题化合物，使用的试剂和用量如下：1，2，3-三唑(1.3g，19.2mmol)；碳酸钾(88mg，0.64mmol)；铜(41mg，0.64mmol)。获得的标题化合物为褐色固体(78mg，27％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：11.09(bs，1H)；9.28-9.27(m，1H)；8.32-8.31(m，1H)；8.22(m，1H)；8.09-8.08(m，1H)；7.49-7.25(m，5H)；3.96-2.61(m，8H)。LC/MS：(ES⁺)m/z(m+H)⁺＝456，Rt＝1.56min。

实施例111

(1-{2-[7-(3-氨基-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-2-氧代-乙酰基}-哌啶-4-叉基)-苯基-乙腈

按照前述一般方法(Cu偶合反应)，用中间体3zz(105mg，0.22mmol)制备标题化合物，使用的试剂和用量如下：3-氨基吡唑(450mg，5.41mmol)；碳酸钾(30mg，0.22mmol)；铜(16mg，0.25mmol)。获得的标题化合物为黄色固体(13.6mg，3.5％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)：12.40(bs，1H)；8.37-8.29(m，2H)；8.08-8.02(m，1H)；7.55-7.35(m，5H)；5.93-5.90(m，1H)；3.85-2.49(m，8H)。LC/MS：(ES⁺)m/z(m+H)⁺＝470，Rt＝1.57min。

流程31

实施例112

制备1-[4-(1-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

如流程31所示，1-[4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.094g，0.195mmol)、PdCl₂(PhCN)₂(0.005g，0.0117mmol)和CuI(0.005g，0.0252mmol)的哌啶(1.5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.070mL，0.495mmol)。将混合物在60℃加热2h，真空除去溶剂。残余物用EtOAc和H₂O稀释，分离出有机相，水相再用EtOAc(X2)萃取。洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，然后蒸发，残余物通过制备型HPLC提纯得到无色固体标题化合物(0.038g，39％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(s，br，1H)，7.81(d，J＝9.9Hz，1H)，7.33-7.15(m，6H)，3.89和3.87(s，3H)，3.82和3.81(s，3H)，3.59(t，J＝6.0，1H)，3.59(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，3.50(t，J＝5.8Hz，1H)，2.82，(t，J＝5.8Hz，1H)，2.75，(t，J＝5.8Hz，1H)，2.43，(t，J＝5.8Hz，1H)，2.35，(t，J＝5.8Hz，1H)，0.12和0.06(s，9H)。

LCMS m/e 502(M+H)⁺。

实施例113

制备1-[4-(1-苯基-1-乙炔基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

1-[4-(1-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.035g，0.0699mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入K₂CO₃(0.010g，0.0724mmol)，在室温搅拌混合物6h。然后蒸发混合物，残余物通过制备型HPLC提纯得到无色固体标题化合物(0.027.g，91％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，7.35-7.18(m，6H)，3.92和3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，3.82(t，J＝5.8Hz，1H)，3.61(t，J＝5.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝5.5，6.1Hz，1H)，3.32(t，J＝5.8Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.76(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.45(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.37(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，1.85(br s，1H)。

LCMS m/e 430(M+H)⁺。

流程47

实施例114

制备1-[4-(1-苯基-1-(2-异丙基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

一般方法：如流程中47所示，1-[4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.101g，0.208mmol)、PdCl₂(PhCN)₂(0.004g，0.0107mmol)、三-2-呋喃基膦(0.010g，0.045mmol)、CuI(0.004g，0.023mmol)的混合物中加入哌啶(2mL)，然后加入异丙基乙炔(0.11mL，1.07mmol)。在封闭管中，将混合物在100℃加热3h，然后真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC提纯得到浅黄色固体标题化合物(0.212g，22％)：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(1∶1旋转异构体混合物)8.02和7.99(s，1H)，7.45和7.43(s，1H)，7.37-7.23(m，6H)，4.04和4.03，(s，3H)，3.93和3.92(s，3H)，3.84(t，J＝5.8Hz，1H)，3.64(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，3.36(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.78(t，J＝5.6Hz，1H)，2.49(t，J＝5.8Hz，1H)，2.73和2.67(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.49(t，J＝5.8Hz，1H)，2.41(t，J＝5.6Hz，1H)，1.21和1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。

LCMSm/e 472(M+H)⁺。

实施例115-118的化合物按照实施例114的方法制备。

实施例115

制备1-[4-(1-苯基-1-(2-环丙基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照一般方法制备得到固体标题化合物(21％收率)：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.17和9.16，(s，1H)，8.02和8.01，(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46和7.43(s，1H)，7.37-7.20(m，5H)，4.05和4.03(s，3H)，3.93和3.92(s，3H)，3.83(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝5.5，6.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝5.6，6.0Hz，1H)，3.35(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.75(t，J＝5.8Hz，1H)，2.46(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，2.38(t，J＝5.8Hz，1H)，1.43-1.32(m，1H)，0.85-0.63(m，4H)。

LCMSm/e 468(M+H)⁺。

实施例116

制备1-[4-(1-苯基-1-(2-羟甲基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照一般方法制备，用MeOH结晶后获得固体标题化合物(22％收率)：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08和8.05(d J＝3.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.33-7.23(m，5H)，4.44和4.38(s；2H)，4.05和4.04(s，3H)，3.95和3.94(s，3H)，3.85(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，3.66(t，J＝5.8Hz，1H)，3.56(t，J＝5.8Hz，1H)，3.38(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝6.3，5.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，2.50(t，J＝5.8Hz，1H)，2.41(t，J＝5.8Hz，1H)。

LCMS m/e 460(M+H)⁺。

实施例117

制备1-[4-(1-苯基-1-(2-甲氧基甲基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照一般方法制备得到固体标题化合物(59％收率)：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.19和9.14(br s，1H)，8.02和8.01(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46和7.44(s，1H)，7.39-7.23(m，5H)，4.28和4.22(s，1H)，4.05和4.04(s，3H)，3.93和3.92(s，3H)，3.90(m，1H)，3.85(dd，J＝5.&，6.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝5.8，6.1Hz，1H)，3.58(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，3.39和3.34(s；3H)，2.88(dd，＝5.8，6.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)，2.50(dd，J＝5.8，6.3Hz，1H)，2.43(dd，J＝5.8，5.6Hz，1H)。

LCMS m/e 474(M+H)⁺。

实施例118

制备1-[4-(1-苯基-1-(2-苯基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照一般方法制备得到固体标题化合物(29％收率)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，8.04和8.02(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46-7.27(m，11H)，4.05和4.04，(s，3H)，3.94和3.93(s，3H)，3.89(m，1H)，3.69(t，J＝5.8Hz，1H)，3.62(dd，J＝5.5，5.8Hz，1H)，3.41(dd，J＝5.1，6.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝5.8，6.0Hz，1H)，2.90(dd，J＝5.8，5.5Hz，1H)，2.56(t，J＝5.8Hz，1H)，2.49(t，J＝5.8Hz，1H)。

LCMS m/e 506(M+H)⁺。

实施例119

制备1-[4-(1-苯基-1-(2-羧基乙炔-1-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

在-78℃、氩气氛下，LDA[用ipr₂NH(0.15mL，1.070mmol)和n-BuLi(0.52mL，0.936mmol)制备]的THF(3mL)溶液中加入1-[4-(1-苯基-1-乙炔基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮(0.160g，0.373mmol)。将溶液搅拌30min，然后将大量过量粉状干冰直接加入烧瓶中。混合物升至室温过夜，然后用10％HCl水溶液猝灭。混合物用EtOAc(X3)萃取，洗涤合并的有机层(H₂O，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。残余物通过制备型HPLC提纯得到无色固体标题化合物(0.026g，15％)：

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.15和8.12(s，1H)，7.42-7.26(m，6H)，4.04和4.03，(s，3H)，3.90(s，3H)，3.86-3.88(m 1H)，3.69(dd，J＝5.3，6.3Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.42(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.97(dd，J＝5.3，6.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.1，6.3Hz，1H)，2.54(dd，J＝5.5，6.4Hz，1H)，2.44(dd，J＝5.1，6.3Hz，1H)。

LCMS m/e 474(M+H)⁺。

制备3-三甲基甲锡烷基-5-羧基乙基吡啶：

3-溴-5-羧基乙基吡啶(0.108g，0.469mmol)、六甲基二锡(0.088mL，0.422mmol)和四(三苯基膦)钯(0.010g，0.008mmol)的无水THF(2mL)混合物中通入氩气流脱气10min。然后封闭反应容器，将混合物在80℃(油浴温度)加热16h。将冷却的混合物蒸发至干，残余物用色谱法处理(SiO₂/己烷-EtOAc，1∶1)得到澄清黄色油状标题化合物(0.113g，77％)：LCMS：m/e 316(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

3-三甲基甲锡烷基-5-羧基乙基吡啶(0.298g，0.949mmol)和4-(1-溴-1-苯基-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.334mL，0.949mmol)的无水THF(5mL)混合物中通入氩气流脱气10min。此溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(0.033g，0.047mmol)，然后封闭反应容器，在90℃(油浴温度)加热混合物16h。将冷却的混合物蒸发至干，残余物用色谱法处理(SiO₂/己烷-EtOAc，7∶3)得到澄清黄色油状标题化合物(0.294g，73％)：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(s，1H)，8.56(s，1H)，8.01(s，1H)，7.34-7.23(m，3H)，7.10(m，2H)，4.38(m，2H)，3.48(s，4H)，2.36(s，2H)，2.30(s，2H)，1.46(s，9H)，1.38(m，3H)。

LCMS：m/e 423(M+H)⁺。

制备4-(1-苯基-1-(5-羟甲基吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在10min内，4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g，0.137mmol)的无水THF(2mL)溶液中分批加入LAH(0.334mL，0.949mmol)。再在室温搅拌混合物30min，然后将其用Rochelle氏盐(5mL)的饱和水溶液猝灭。过滤所得混合物，将滤液浓缩至干得到澄清褐色油状标题化合物(0.046g，87％)：LCMS：m/e 381(M+H)⁺。

实施例120

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-羟甲基吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照类似于实施例70的一般方法制备得到白色固体标题化合物(8％收率)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ11.00(s，1H)，9.09(s，1H)，8.49-8.41(m，2H)，8.34(s，1H)，8.21(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，7.75(s，1H)，7.43-7.22(m，3H)，7.13-7.07(m，2H)，4.71(s，1H)，4.67(s，1H)，4.05(s，3H)，3.78(m，2H)，3.51(m，2H)，2.55(s，3H)，2.51-2.41(m，4H)，1.60(br s，1H)。

LCMS：m/e 564(M+H)⁺。

实施例121

制备1-[4-(1-苯基-1-(5-羧基乙基吡啶-3-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-6-氮杂吲哚-3-基]-乙烷-1，2-二酮：

按照类似于实施例70的一般方法制备得到白色固体标题化合物(12％收率)：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ11.00(s，1H)，9.09(s，1H)，8.56(m，1H)，8.21(s，1H)，8.01(m，1H)，7.75(s，1H)，7.37-7.07(m，6H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.79(m，2H)，3.53(m，2H)，2.65-2.40(m，4H)，2.55(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。

LCMS：m/e 606(M+H)⁺。

其它实验方法

实施例129a

{1-[2-(4-氟-7-[1，2，3]三唑-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-叉基}-苯基-乙腈

实施例129a按照实施例110的类似方法制备。

制备4-[1-氰基-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基]哌啶：

在5℃、氩气氛下，N-Boc-4-哌啶酮(0.200g，1.00mmol)和2-(氰基甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑的无水THF(5mL)混合物中加入NaHMDS溶液(1M THF溶液，1.1mL，1.1mmol)，然后将混合物在室温搅拌16h。反应物用MeOH(1mL)猝灭，然后将混合物蒸发至干。残余物溶于HCl-二噁烷(4M，2mL)，将反应混合物保持在室温20h，然后再次蒸发至干。残余物溶于EtOAc，洗涤(饱和NaHCO₃x2，盐水)，干燥(MgSO₄)，然后蒸发得到深红色半固体标题化合物(0.212g，80％)，将其原样用于下一步骤：LCMS m/e 267(M+H)⁺。

表X：典型氰基乙烯基哌啶中间体

实施例122

制备1-[4-(1-氰基-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

一般方法：在5℃、氩气氛下，乙二酰氯(0.030mL，0.34mmol)的DCM(4mL)溶液中加入DMF(0.02mL)，在相同温度下继续搅拌10min。然后在-20℃冷却混合物，滴加4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基-乙醛酸(0.060g，0.24mmol)的NMP-DCM(1∶2，1.5mL)溶液，在-20℃继续搅拌1h。此混合物中加入4-[1-氰基-1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-亚甲基]-哌啶(0.064g，0.24mmol)和Hunig氏碱(0.080mL，0.48mmol)的DCM(1.5mL)混合物。在5℃搅拌此混合物1h，然后将其蒸发至干。残余物通过制备型HPLC提纯得到淡棕色固体标题化合物(0.037g，31％)：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.34(m，1H)，8.02(m，3H)，7.50(m，3H)，7.40(m，1H)，4.04(s，3H)，3.97(m，2H)，3.87(s，3H)，3.64(m，2H)，3.34(m，2H)，2.99(m，2H)。

LCMS m/e 499(M+H)⁺。

实施例123-129化合物按照类似实施例122的方法制备。

实施例123

制备1-[4-(1-氰基-1-苯并噻唑-2-基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到淡棕色固体标题化合物(20％收率)：¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.50(m，1H)，8.02(m，2H)，7.87(m，1H)，7.47(m，2H)，7.38(m，2H)，4.04(s，3H)，3.87(m，2H)，3.85(s，3H)，3.62(m，2H)，3.33(m，2H)，2.95(m，2H)。

LCMS m/e 488(M+H)⁺。

实施例124

制备1-[4-(1-氰基-1-噻唑-5-基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(51％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.56(br s，1H)，8.79(s，0.5H)，8.72(s，0.5H)，7.96(m，1H)，7.50(m，1H)，7.37(s，0.5H)，7.36(s，0.5H)，3.99(s，3H)，3.86(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，3.50(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝6.1，6.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.1，6.0Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.6，3.9Hz，1H)。

LCMS m/e 438(M+H)⁺。

实施例125

制备1-[4-(1-氰基-1-(2，3，5-三甲基噻吩-4-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到黄色固体标题化合物(2％收率)：

LCMS m/e 479(M+H)⁺。

实施例126

制备1-[4-(1-氰基-1-噻吩-3-基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(7％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.79(br s，1H)，8.07(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.01(m，1H)，4.19(s，1.5H)，4.17(s，1.5H)，3.86(s，3H)，3.67(m，2H)，3.58(m，1H)，3.42(m，1H)，2.83(m，2H)，2.61(m，2H)：

LCMS m/e 437(M+H)⁺。

实施例127

制备1-[4-(1-氰基-1-苯并呋喃-3-基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(5％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.09(br s，1H)，8.01(m，1H)，7.60(m，1H)，7.5-7.2(m，5H)，4.03(s，1.5H)，4.01(s，1.5H)，3.89(m，2H)，3.85(s，1.5H)，3.83(s，1.5H)，3.63(m，1H)，3.39(m，1H)，2.91(m，2H)，2.56(m，2H)。

LCMS m/e 471(M+H)⁺。

实施例128

制备1-[4-(1-氰基-1-苯并噻吩-3-基-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(20％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.46(br s，1H)，8.00(s，0.5H)，7.97(s，0.5H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)，7.36(m，5H)，4.05(s，1.5H)，4.02(s，1.5H)，3.90(t，J＝6.1Hz，2H)，3.86(s，1.5Hz)，3.85(s，1.5H)，3.63(m，3H)，3.35(dd，J＝6：1，5.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.42(dd，J＝6.1，5.5Hz，1H)，2.38(dd，J＝5.6，5.5Hz，1H)。

LCMS m/e 487(M+H)⁺。

实施例129

制备1-[4-(1-氰基-1-(4-苯基噻唑-2-基)-亚甲基)-哌啶-1-基]-2-(4，7-二甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-乙烷-1，2-二酮：

按照以上的一般方法制备得到白色固体标题化合物(15％收率)：

¹Hnmr(400MHz，CDCl₃)δ9.46(br s，1H)，8.0-7.75(m，3H)，7.55-7.49(m，1H)，7.41-7.27(m，4H)，4.02(s，1.5H)，4.01(s，1.5H)，3.91(dd，J＝6.0，6.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.85(m，1H)，3.64(m，2H)，3.42(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，3.39(dd，J＝5.6，5.5Hz，1H)2.96(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.1，5.6Hz，1H)。

LCMS m/e 514(M+H)⁺。

生物学

·“μM”是指微摩尔；

·“mL”是指毫升；

·“μl是指微升；

·“mg”是指毫克；

下面介绍用于获得表1-2的结果的物质和实验方法。

细胞：

·病毒产生-在含10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)的Dulbecco′s Modified Eagle Medium(Invitrogen，Carlsbad，CA)中繁殖人胚胎肾细胞系293T。

·病毒感染-在含有10％胎牛血清(FBS；Sigma，St.Louis，MO)并且补充了0.2mg/mL遗传霉素(Geneticin)(Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco′s Modified Eagle Medium(Invitrogen，Carlsbad，CA)中繁殖表达HIV-1受体CD4的人上皮细胞系HeLa。

病毒-如下产生单轮感染报告病毒：用HIV-1包膜DNA表达载体和含包膜缺失突变的前病毒cDNA以及插入替代HIV-1nef序列的萤虫素酶报告基因共转染人胚胎肾293细胞(Chen等，参考文献41)。用lipofectAMI PLUS试剂按照制造商(Invitrogen，Carlsbad，CA)的说明进行转染。

实验

1.将HeLa CD4细胞接种到96孔板，细胞密度为1X 10⁴细胞/孔，各孔包含100μl Dulbecco′s Modified Eagle Medium(含10％胎牛血清)，然后温育过夜。

2.加入化合物的2μl二甲亚砜溶液，这样最终分析浓度将≤10μM。

3.然后将100μl单链感染报告病毒的Dulbecco′sModified EagleMedium溶液加入接种的细胞和化合物中，多重感染指数(MOI)约为0.01，最终体积为200μl/孔。

4.在37℃，将被病毒感染的细胞在二氧化碳培养器中温育，在感染72h后收获。

5.用萤光素酶报告基因分析试剂盒，按照制造商(RocheMolecular Biochemicals，Indianapolis，IN)的说明测量被感染细胞中病毒DNA的萤虫素酶表达，从而监测病毒感染。除去被感染细胞的上清液，每孔加入50μl溶胞缓冲液。在15min后，每孔加入50μl新鲜再生的萤光素酶分析试剂。然后用Wallac microbeta闪烁计数器检测荧光来定量萤虫素酶活性。

6.如下计算各化合物的抑制百分数：将存在各化合物时感染细胞的萤虫素酶表达水平表示为不存在化合物时感染细胞的萤虫素酶表达水平的百分数，然后用100减去以上确定的值。

7.EC₅₀提供一种比较本发明化合物抗病毒能力的方法。50％抑制作用(EC₅₀)的有效浓度用Microsoft Excel Xlfit曲线拟合软件计算。对于各个化合物，采用4参数逻辑模型(模型205)，用在10个不同浓度计算得到的抑制百分数产生曲线。下表2列出了各化合物的EC₅₀数据。表1用作表2的数据。

实验结果

表1.生物学数据EC₅₀

EC<sub>50</sub>＞5μM的化合物	1μM＜EC<sub>50</sub>＜5μM的化合物	EC<sub>50</sub>＜1μM的化合物
			C组	B组	A组

表2

本发明化合物可以包含常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和稀释剂的单位制剂形式口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌肉、胸骨内注射或输注技术)、吸入喷雾、直肠给药。

由此，本发明进一步提供一种治疗方法以及一种治疗病毒感染(例如HIV感染和AIDS)的药用组合物。所述治疗方法涉及给予需要这样治疗的患者含有药用载体和治疗有效量本发明化合物的药用组合物。

所述药用组合物可以为口服给药的混悬剂或片剂；鼻用喷雾剂，无菌注射制剂(例如为无菌注射水性或油性混悬剂)或栓剂。

当作为混悬剂口服给药时，这些组合物按照药学制剂领域众所周知的技术制备，可以包含赋予体积的微晶纤维素、周作悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作用粘性增强剂的甲基纤维素以及本领域已知的甜味剂/调味剂。作为直接释放片剂，这些组合物可以包含微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂以及润滑剂。

注射溶液剂或混悬剂可以根据已知技术配制，使用适当的无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer氏溶液或等渗氯化钠溶液)、或合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，例如无菌、柔和脂肪油(包括合成的甘油单酯或甘油二酯)以及脂肪酸(包括油酸)。

本发明化合物可以口服给予人，剂量范围为1-100mg/kg体重，分剂量形式。一个优选的剂量范围是1-10mg/kg体重，以分剂量口服。另一个优选的剂量范围是1-20mg/kg体重，分剂量形式。然而，能够理解的是对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可能是不同的，这取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和给药时间、排泄速率、联合药物、具体病症的严重程度以及主体所接受的治疗。

Claims (75)

1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐，

其中：

Z为

Q选自以下基团：

-W-为

R¹为氢；

R²、R³和R⁴独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、COOR⁸、XR⁹和B；

R⁶不存在；

R⁷为(CH₂)_nR¹⁰；

n为0-6；

R¹⁰选自以下基团：H、(C_1-6)烷基、-C(O)-(C_1-6)烷基、C(O)-苯基和CONR¹¹R¹²；

R¹¹和R¹²各自独立为H、(C_1-6)烷基或苯基；

--表示碳-碳键；

D选自以下基团：氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、(C_3-6)环烷基、卤素、氰基、-CONR³²R³³、-SO₂R³²、COR³²、COOR⁸、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、苯基和杂芳基各自独立任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代；杂芳基选自以下基团：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；

A选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基各自独立任选被1-3个相同或不同的选自K的基团取代；杂芳基选自以下基团：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；

R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂各自独立选自H和(C_1-6)烷基；其中(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO₂取代；

B选自(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、C(O)NR²³R²⁴、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、苯基和杂芳基独立任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-3个相同或不同的选自F的取代基取代；杂芳基选自以下基团：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；

F选自以下基团：(C_1-6)烷基、氰基、羟基、-NR²⁶R²⁷、C(O)H、(CH₂)_nCOOR²⁸和-CONR²⁹R³⁰；其中所述(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个甲基取代；

G选自以下基团：(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯基、羟基、(C_1-6)烷氧基、卤素、苄基、硝基、-S(C_1-6)烷基、(CH₂)_nCOOR²⁸；其中所述(C_1-6)烷基或苯基任选被1-3个相同或不同的卤素或1-3个甲基取代；

K选自以下基团：(C_1-3)烷基、羟基、(C_1-3)烷氧基、卤素和-NR²⁶R²⁷；其中所述(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的卤素取代；

R⁸、R⁹和R²⁸选自氢和(C_1-6)烷基；

X选自以下基团：NR³¹、O和S；

R²³、R²⁴、R²⁶、R²⁷、R²⁹、R³⁰、R³¹独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基；

R³²和R³³独立选自氢和(C_1-6)烷基；其中所述(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的卤素、甲基或CF₃取代。

2.权利要求1的化合物，其中：

R⁷为氢；

R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂各自独立为H或甲基，前提条件是R₁₅-R₂₂至多一个基团为甲基。

3.权利要求2的化合物，其中：

Q选自以下(A)和(B)的基团：

(A)

前提条件是R²和R³各自独立为氢、甲氧基或卤素；

(B)

前提条件是R²为氢、甲氧基或卤素。

4.权利要求3的化合物，其中：

Q选自以下(A)、(B)和(C)的基团：

(A)

前提条件是R²为氢、甲氧基或卤素；R³为氢；

(B)

前提条件是R²和R³为氢；

(C)

前提条件是R²为氢、甲氧基或卤素；R³和R⁴为氢。

5.权利要求3的化合物，其中：

Q为

前提条件是R²为氢、甲氧基或卤素；R³为氢；并且A选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基各自独立任选被1个氟、羟基、甲基或氨基取代；杂芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基。

6.权利要求3的化合物，其中：

Q为

R²和R³为氢；

A选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基各自独立任选被1个氟、羟基、甲基或氨基取代；杂芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基。

7.权利要求3的化合物，其中：

Q为

R²为氢、甲氧基或卤素；

R³和R⁴为氢；

A选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基各自独立任选被1个氟、羟基、甲基或氨基取代；杂芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基。

8.权利要求2的化合物，其中B选自-C(O)NR²³R²⁴、苯基和杂芳基；所述苯基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

9.权利要求4的化合物，其中B选自-C(O)NR²³R²⁴、苯基和杂芳基；所述苯基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

10.权利要求5的化合物，其中B选自-C(O)NR²³R²⁴、苯基和杂芳基；所述苯基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

11.权利要求6的化合物，其中B选自-C(O)NR²³R²⁴、苯基和杂芳基；所述苯基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

12.权利要求8的化合物，其中B为-C(O)NR²³R²⁴。

13.权利要求8的化合物，其中B为杂芳基；所述杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

14.权利要求9的化合物，其中B为-C(O)NR²³R²⁴。

15.权利要求9的化合物，其中B为杂芳基；所述杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

16.权利要求10的化合物，其中B为-C(O)NR²³R²⁴。

17.权利要求10的化合物，其中B为杂芳基；所述杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

18.权利要求11的化合物，其中B为-C(O)NR²³R²⁴。

19.权利要求11的化合物，其中B为杂芳基；所述杂芳基任选被1-3个相同或不同的卤素取代或被1-2个相同或不同的选自F的取代基取代。

20.权利要求2的化合物，其中：

D选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、(C_3-6)环烷基、卤素、氰基、-CONR³²R³³、-SO₂R³²、COR³²、COOR⁸、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、苯基和杂芳基各自独立任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代；杂芳基为(1)选自以下的五元环：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基；或(2)选自以下的六元环：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；

A选自苯基和杂芳基；所述苯基和杂芳基各自独立任选被1个氟、羟基、甲基或氨基取代；杂芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基。

21.权利要求4的化合物，其中：

D选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、(C_3-6)环烷基、卤素、氰基、-CONR³²R³³、-SO₂R³²、COR³²、COOR⁸、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基和杂芳基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)炔基、苯基和杂芳基各自独立任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代；杂芳基为(1)选自以下基团的五元环：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基，或(2)选自以下基团的六元环：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；

A选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基各自独立任选被1个氟、羟基、甲基或氨基取代；杂芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基。

22.权利要求20的化合物，其中D为(C_1-6)烷基，所述(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代。

23.权利要求21的化合物，其中D为(C_1-6)烷基，所述(C_1-6)烷基任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代。

24.权利要求20的化合物，其中D为(C_1-6)炔基，所述(C_1-6)炔基任选被一个G基团取代。

25.权利要求21的化合物，其中D为(C_1-6)炔基，所述(C_1-6)炔基任选被一个G基团取代。

26.权利要求21的化合物，其中D为(C_3-6)环烷基。

27.权利要求21的化合物，其中D为-CONR³²R³³。

28.权利要求21的化合物，其中D为-SO₂R³²。

29.权利要求21的化合物，其中D为卤素。

30.权利要求2的化合物，其中D为苯基，所述苯基任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代。

31.权利要求4的化合物，其中D为苯基，所述苯基任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代。

32.权利要求21的化合物，其中D为苯基，所述苯基任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代。

33.权利要求32的化合物，其中D为苯基，所述苯基任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代；A为苯基或吡啶基。

34.权利要求33的化合物，其中D为3，5-二氟苯基。

35.权利要求33的化合物，其中D为3-羟甲基苯基。

36.权利要求33的化合物，其中D为3-甲基-苯基。

37.权利要求2的化合物，其中D为任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代的杂芳基。

38.权利要求21的化合物，其中D为任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代的杂芳基。

39.权利要求38的化合物，其中A为苯基或吡啶基。

40.权利要求5的化合物，其中D为任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代的杂芳基。

41.权利要求5的化合物，其中D为任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代的杂芳基；A为苯基或吡啶基。

42.权利要求6的化合物，其中D为任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代的杂芳基。

43.权利要求6的化合物，其中A为苯基或吡啶基。

44.权利要求7的化合物，其中D为任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代的杂芳基。

45.权利要求38的化合物，其中杂芳基为任选被1-3个相同或不同的选自G的基团取代的吡啶基。

46.权利要求38的化合物，其中D为独立任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代的噁二唑基。

47.权利要求39的化合物，其中D为独立任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代的噁二唑基。

48.权利要求38的化合物，其中D为独立任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代的噁唑基。

49.权利要求39的化合物，其中D为独立任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代的噁唑基。

50.权利要求38的化合物，其中D为独立任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代的吡唑基。

51.权利要求39的化合物，其中D为独立任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代的吡唑基。

52.权利要求5的化合物，其中：

D为独立任选被1个卤素或甲基取代的噁二唑基；

A为吡啶基或苯基；

B为任选被1-2个F基团取代的杂芳基。

53.权利要求5的化合物，其中：

D为独立任选被1个卤素或甲基取代的噁二唑基；

A为吡啶基或苯基；

B为咪唑基、三唑基、吡唑基或四唑基，各基团独立任选被1-2个F基团取代。

54.权利要求39的化合物，其中D为独立任选被1-2个相同或不同的选自G的基团取代的噁二唑基。

55.权利要求4的化合物，其中B为-C(O)NH₂或-C(O)NHCH₃。

56.权利要求5的化合物，其中B为-C(O)NH₂或-C(O)NHCH₃。

57.权利要求6的化合物，其中B为-C(O)NH₂或-C(O)NHCH₃。

58.权利要求3的化合物，其中B为任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代的杂芳基：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、三氟甲基、-NR²⁶R²⁷、C(O)NR²⁹R³⁰、-CH₂COOH和-CH₂CH₂COOH。

59.权利要求4的化合物，其中B为任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代的杂芳基：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、三氟甲基、-NR²⁶R²⁷、C(O)NR²⁹R³⁰、-CH₂COOH和-CH₂CH₂COOH。

60.权利要求5的化合物，其中B为任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代的杂芳基：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、三氟甲基、-NR²⁶R²⁷、C(O)NR²⁹R³⁰、-CH₂COOH和-CH₂CH₂COOH。

61.权利要求6的化合物，其中B为任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代的杂芳基：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、三氟甲基、-NR²⁶R²⁷、C(O)NR²⁹R³⁰、-CH₂COOH和-CH₂CH₂COOH。

62.权利要求2的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的选自以下F的取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、-C(O)NR²⁹R³⁰、-NR²⁶R²⁷、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH和三氟甲基。

63.权利要求3的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的选自以下F的取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、-C(O)NR²⁹R³⁰、-NR²⁶R²⁷、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH和三氟甲基。

64.权利要求4的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的选自以下F的取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、-C(O)NR²⁹R³⁰、-NR²⁶R²⁷、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH和三氟甲基。

65.权利要求5的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的选自以下F的取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、-C(O)NR²⁹R³⁰、-NR²⁶R²⁷、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH和三氟甲基。

66.权利要求6的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的选自以下F的取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-C(O)H、-COOH、-COO(C_1-6)烷基、-C(O)NR²⁹R³⁰、-NR²⁶R²⁷、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH和三氟甲基。

67.权利要求4的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-COOH、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂和-NR²⁶R²⁷。

68.权利要求67的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基和吡啶基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-COOH、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂和-NR²⁶R²⁷。

69.权利要求68的化合物，其中B为选自以下的杂芳基：吡唑基、三唑基和四唑基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-COOH、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂和-NR²⁶R²⁷。

70.权利要求69的化合物，其中B为选自吡唑基的杂芳基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-COOH、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂和-NR²⁶R²⁷。

71.权利要求69的化合物，其中B为选自三唑基的杂芳基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-COOH、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂和-NR²⁶R²⁷。

72.权利要求69的化合物，其中B为选自四唑基的杂芳基；所述杂芳基任选被1-2个相同或不同的以下取代基取代：羟基、(C_1-6)烷基、-COOH、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂和-NR²⁶R²⁷。

73.一种选自以下的化合物：

74.一种药用制剂，其包含权利要求1-73任一项要求保护的式I化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

75.权利要求1-73任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染HIV病毒的哺乳动物的药物中的应用。