CN100384423C

CN100384423C - 取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性

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Publication number: CN100384423C
Application number: CNB028078268A
Authority: CN
Inventors: 汪涛; 张钟兴; N·A·梅恩维尔; J·F·卡多; 尹志伟
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: ViiV Healthcare UK No 5 Ltd; ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2022-01-02
Also published as: MXPA03006939A; ZA200305885B; SK9592003A3; HRP20030694A2; PE20020855A1; BRPI0206636B1; RS52489B; IS2912B; KR20030079979A; SK287900B6; NZ527193A; NO326510B1; HUP0304062A2; HUP0304062A3; AR034292A1; BG66359B1; YU60903A; BR0206636A; EP1363705B9; CN1612763A

Abstract

本发明提供具有药物和生物活性的化合物、其药用组合物以及应用方法。详细地讲，本发明涉及氮杂吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物。这些化合物无论单独使用或者与其它抗病毒药、抗感染药、免疫调制剂或HIV侵入抑制剂结合使用，都具有独特的抗病毒活性。更详细地说，本发明涉及HIV和AIDS的治疗法。

Description

取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性

相关申请的参考

本申请要求2001年8月23日提交的美国临时申请系列号60/314,406和2001年2月2日提交的美国临时申请系列号60/266,183的权益。

发明背景

本发明领域

本发明提供具有药物性质和影响生物性能的性质的化合物、它们的药物组合物及其使用方法。特别是，本发明涉及具有独特的抗病毒活性的氮杂吲哚哌嗪二酰胺衍生物。更具体地说，本发明涉及可用于治疗HIV和AIDS的化合物。

背景技术

HIV-1(人免疫缺损病毒-1)感染仍然是重要的医学问题，估计全世界有3360万人受到感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺损综合症)的病例数上升迅速。在1999年，报道说新感染者560万人，而死于艾滋病的达260万人。目前可用于治疗HIV的药物包括6种核苷逆转录酶(RT)抑制剂(叠氮胸苷、地达诺斯、司他夫定、拉夫去定、扎西他宾和abacavir)，3种非核苷逆转录酶抑制剂(尼维拉平、delavirdine和efarirenz)以及6种拟肽蛋白酶抑制剂(噻喹那韦、英地那韦、利托那韦、nelfinavir、amprenavir和lopinavir)。这些药物如果单独使用，都只能暂时限制病毒的复制。然而，当联合使用时，这些药物对于病毒血症和疾病的发展有很强的影响。实际上，近来已经报道，由于广泛采用组合疗法，AIDS患者的死亡率已经显著降低。但是，尽管这些结果给人印象深刻，患者中有30～50％最终中断组合药物疗法。药效不足、不顺应性、受限的组织渗透性和在某些细胞类型内的药物特异性限制(例如，大多数核苷类似物在静息细胞内不能磷酸化)可能是敏感病毒的不完全抑制的原因。另外，HIV-1的高复制率和快速转化与频繁的突变掺入相结合，导致药物抗性变种的出现和低于最佳药物浓度时治疗的失败(Larder和Kemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jones等；Schinazi等；Vacca和Condra；Flexner；Berkhout和Ren等(Ref 6-14))。因此，需要有显示不同抗性模式、有利的药物动力学及安全状况的新的抗HIV药物，以提供更多的治疗选择方案。

目前上市的HIV-1药物中占支配地位的是核苷逆转录酶抑制剂或拟肽蛋白酶抑制剂。非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)近来在HIV感染的治疗中起着越来越重要的作用(Pedersen & Pedersen，Ref.15)。文献(De Clercq，Ref(16))中已报道了至少30种不同类别的NINRTI，其中几种已作了临床试验。联吡啶并二氮杂

酮(尼维拉平)、苯并噁嗪酮(efavirenz)和双(杂芳基)哌嗪衍生物(delavirdine)已被批准临床使用。然而，开发和使用NNRTI的主要缺点是在组织细胞培养物和被治疗的个体中，特别是在进行单一疗法的个体中，迅速出现的抗药株系的倾向。因此，对于鉴别不易产生抗性的NNRTI引起很大的关注(Pedersen & Pedersen，Ref.15)。

曾报道过作为HIV-1逆转录酶抑制剂的几种吲哚衍生物，包括吲哚-3-砜、哌嗪并吲哚、吡嗪并吲哚和5H-吲哚并[3，2-b][1，5]苯并硫氮杂

衍生物(Greenlee等，Ref.1；Williams等，Ref.2；Romero等，Ref.3；Font等，Ref.17；Romero等，Ref.18；Young等，Ref.19；Genin等，Ref.20；Silvestri等，Ref.21)。还提到吲哚2-甲酰胺是细胞粘着和HIV感染的抑制剂(Boschelli等，US5,424,329，Ref.4)。最后，3-取代的吲哚天然产物(半可皆霉素A和B，双脱甲基星霉醌以及异可皆霉素)被公开为HIV-1蛋白酶的抑制剂(Fredenhagen等，Ref.22)。在PCT WO 00/76521(Ref.93)中公开了其它用于治疗HIV的具有抗病毒活性的吲哚衍生物。在PCT WO00/71535(Ref.94)中也公开了吲哚衍生物。

此前已公开了结构上相关的氮杂吲哚酰胺衍生物(Kato等，Ref.23；Levacher等，Ref.24；Dompe Spa，WO-09504742，Ref.5(a)；SmithKline Beecham PLC，WO-09611929，Ref.5(b)和Schering Corp.，US-05023265，Ref.5(c))。但是，这些结构与本发明中提出的不同，它们是氮杂吲哚单酰胺，而不是不对称的氮杂吲哚哌嗪二酰胺衍生物，并且没有提到这些化合物在治疗病毒感染，特别是HIV感染方面的应用。在Wang等，Ref.95中还公开了其它氮杂吲哚类化合物。这些参考文献无一公开或提出本发明的新化合物及其对于抑制HIV感染的应用。

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发明概述

本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐，它们是有效的抗病毒药物，特别可作为HIV抑制剂。

本发明第一方面的第一个实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐：

其中：

Q选自：

R¹、R²、R³和R⁴独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR⁸、XR⁵⁷、C(O)R⁵⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、D和E，条件是R¹-R⁴中至少一个选自B或E；

m为1或2；

R⁵为氢或(CH₂)_nR⁴⁴，其中n为0-6；

R⁶为O或不存在；

--可代表碳-碳键；

A选自C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中所述芳基为苯基或萘基；所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；且所述芳基或杂芳基任选被一个或两个相同或不同的选自以下取代基所取代：氨基、硝基、氰基、C_1-6烷氧基、-C(O)NH₂、C_1- ₆烷基、-NHC(O)CH₃、卤素或三氟甲基；

-W-为

B选自-C(＝NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)_qR⁸、P(O)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q、P(S)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q、C(O)R⁷、XR⁸、(C_1-6)烷基NR⁴⁰R⁴¹和(C_1-6)烷基COOR⁸；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；

q为0、1或2；

D选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基和(C_2-6)炔基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；

E选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基和(C_2-6)炔基被B取代；

F选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)-杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)₂-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、-NR⁴²S(O)₂杂脂环基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、膦酰基、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)烷基NR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基任选被一个至九个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自G的取代基取代；

G选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基，-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)环烷基，-NR⁴⁸C(O)-芳基，-NR⁴⁸C(O)-杂芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)环烷基、-N⁴⁸S(O)₂-芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂芳基、-NR⁴⁸S(O)₂杂脂环基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR⁵⁴’、(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；

R⁷选自芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；

R⁸选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自F的取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶各自独立选自氢或(C_1-6)烷基，其中所述(C_1-6)烷基各自任选被一个至三个相同或不同的卤素取代；

X选自NR⁵、O和S；

R⁴⁰和R⁴¹独立选自氢；

或(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基，所述基团被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

或(C_1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基；或R⁴⁰和R⁴¹与它们相连的氮原子一起形成杂脂环，该环最多可再含有5个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m′为0、1或2；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；条件是R⁴⁰和R⁴¹中只有一个可为氢。

R⁴²和R⁴³独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R⁴²和R⁴³与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有5个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；且其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至九个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自G的取代基取代；

R⁴⁴选自：(1)H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烯基、(C_2-6)炔基、卤素、CN、硝基、Ar、COOR⁵⁰、COOAr、-CONR_aR_b、TR⁵⁰、NR_aR_b、-NC(O)NR_aR_b、-OC(O)R⁵⁰、-C[N(R_a)₂]＝N-T-R_b、YR⁵⁰、-C(O)R⁵⁰、-C(O)Ar、-S(O)R_a或-S(O)₂R_a，条件是当R⁴⁴为-S(O)R_a或-S(O)₂R_a时，则R_a不为H；和(2)任选被R⁵⁰取代的4-7元杂环，该环可含有1-3个选自以下的杂原子：O、S、SO、SO₂、N和NR⁵²，其中R⁵²选自氢、(C_1-4)烷基、(C_2-4)链烯基和(C_2-4)炔基；

T为S或O；

Ar为苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基或氨基取代；

R_a和R_b各自独立为H、(C_1-6)烷基或苯基；

R⁴⁶选自H、OR⁸和NR⁴⁰R⁴¹；

R⁴⁷选自H、氨基、卤素和(C_1-6)烷基；

R⁴⁸和R⁴⁹独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R⁴⁸和R⁴⁹与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有5个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；

R⁵⁰选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基和苄基，所述烷基、环烷基和苄基各自任选被一个至三个相同或不同的卤素、氨基、OH，CN或NO₂取代；

R⁵¹选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烯基、(C_2-6)炔基或C(O)R⁵³；其中R⁵³为H、(C_1-6)烷基或(C_3-6)环烷基，所述(C_1-6)烷基和(C36)环烷基各自任选被一个至三个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO₂取代；

Y为O、S或NR⁵⁰R⁵¹；

R⁵⁴选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3- ₇)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH、CN和NO₂；

R⁵⁴’选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH、CN和NO₂；

R⁵⁵和R⁵⁶独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基；和

R⁵⁷选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基和(C_2-6)炔基。

条件是在上式中，含有任何C_数目-C_数目链烯基的C-C双键或C_数 _目-C_数目炔基的C-C三键的碳原子不与那些描述为发生键合的氧、氮或硫相连。

本发明第一方面的更优选的实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢；

R²和R³各自独立选自以下(a)-(k)：

(a)氢；

(b)卤素；

(c)氰基；

(d)硝基；

(e)氨基；

(f)C_1-4烷基氨基；

(g)二(C_1-2烷基)氨基；

(h)羟基；

(i)C_1-3烷基，任选被一个至三个相同或不同的以下取代基取代：卤素、羟基、C_1-2烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、氰基；

(j)C_1-6烷氧基；

(k)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基，所述杂芳基任选被C_1-6烷基取代；

(l)苯基，独立被一个至三个相同或不同的以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-2烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、氰基；

R⁴选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR⁸、XR⁵⁷、C(O)R⁵⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、D和E，条件是当R²或R³中至少一个不为杂芳基或取代苯基时，R⁴选自B或E；

m为2；

R⁵为氢；

R⁶不存在；

--代表碳-碳键或不存在；

A选自C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中所述芳基为苯基或所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；且所述芳基或杂芳基任选被一个或两个相同或不同的以下取代基所取代：氨基、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、-NHC(O)CH₃、卤素或三氟甲基；

B选自-C(＝NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)_qR⁸、P(O)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q、P(S)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q、C(O)R⁸、XR⁸、(C_1-6)烷基NR⁴⁰R⁴¹和(C_1-6)烷基COOR⁸，其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

q为0，1或2；

D选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基和(C_2-6)炔基任选被一个至九个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自F的取代基取代；

F选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)-杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)₂-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、-NR⁴²S(O)₂杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、膦酰基、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴′、(C_1-6)烷基NR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；

G选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸C(O)-芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸S(O)₂-芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂芳基、-NR⁴⁸S(O)₂杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、-S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；

R⁷选自芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

R⁸选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立选自氢或任选被一个至三个氟取代的C_1-3烷基；

R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹各自独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基各自任选被一个至三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基和硝基；

X选自NR⁵、O和S；

R⁴⁰和R⁴¹独立选自

氢；

或(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基，其被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

或(C_1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基；或R⁴⁰和R⁴¹与它们相连的氮原子一起形成杂脂环，该环最多可再含有两个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；条件是R⁴⁰和R⁴¹只有一个可为氢。

R⁴²和R⁴³独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或R⁴²和R⁴³与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有两个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；且其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；

R⁴⁴选自-H；

R_a和R_b各自独立为H、(C_1-6)烷基或苯基；

R⁴⁶选自H、OR⁸和NR⁴⁰R⁴¹；

R⁴⁷选自H、氨基、卤素和(C_1-6)烷基；

R⁴⁸和R⁴⁹独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或R⁴⁸和R⁴⁹与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有两个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；

R⁵⁰选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基和苄基，所述烷基、环烷基和苄基各自任选被一个至三个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO₂取代；

R⁵¹选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烯基、(C_2-6)炔基或C(O)R⁵³，其中R⁵³为H、(C_1-6)烷基或(C_3-6)环烷基，所述(C_1-6)烷基和(C_3-6)环烷基各自任选被一个至三个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO₂取代；

Y为O、S或NR⁵⁰R⁵¹；

R⁵⁴选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、烯丙基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH和NR⁵⁵R⁵⁶；

R⁵⁴’选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、烯丙基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH和NR⁵⁵R⁵⁶；

R⁵⁵和R⁵⁶独立选自氢、(C_1-6)烷基、烯丙基或(C_3-7)环烷基；和

本发明第一方面一个更优选的实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，

A选自苯基和杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基，所述苯基或所述杂芳基任选被一个至两个以下相同或不同的取代基取代：氨基、C_1-6烷基或卤素；

--代表碳-碳键；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自为氢；和

R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢或甲基，条件是只有一个为甲基。

Q为

或

则R²选自氢、卤素和甲氧基；和

R³为氢；

或Q为：

R²为卤素或氢，R³为氢；

R⁴选自B或E；

B选自-C(O)NR⁴⁰R⁴¹、取代的苯基、杂芳基和C(O)R⁷，其中所述杂芳基任选被取代和苯基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

E选自(C₂)链烯基或(C₂)炔基，其中(C_2-6)链烯基或(C₂)炔基被取代B；

F选自(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷硫基、氰基、卤素、羰基、苄基、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)-杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴²S(O)₂(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)₂-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、NR⁴²S(O)₂-杂脂环基、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴’、(C_1-6)烷基NR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C_1-6)烷氧基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；

G选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸C(O)-芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂芳基、-NR⁴⁸C(O)杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸S(O)₂-芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂芳基、-NR⁴⁸S(O)₂杂脂环基、磺酰基、-S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR⁵⁴’、(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴’；

R⁸选自氢、(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基，其中(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

R⁴⁰和R⁴¹独立选自

氢；

或(C_1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基；或R⁴⁰和R⁴¹与它们相连的氮原子一起形成杂脂环，该环最多可再含有2个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

条件是R⁴⁰和R⁴¹中只有一个可为氢。

R⁴²和R⁴³独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基；或R⁴²和R⁴³与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有2个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；且其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；

R⁴⁴选自-H；

R⁴⁸和R⁴⁹独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基；或R⁴⁸和R⁴⁹与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有2个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；

R⁵⁴选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH和NR⁵⁵R⁵⁶；

R⁵⁴’选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH和NR⁵⁵R⁵⁶；

R⁵⁵和R⁵⁶独立选自氢、(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基。

本发明第一方面第一个实施方案的优选的化合物为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，

R⁴选自B；

B选自-C(O)NR⁴⁰R⁴¹、取代的苯基或杂芳基，其中所述苯基被而杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

F选自(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷硫基、氰基、卤素、羰基、苄基、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)-杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C_1-6)烷氧基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；

G选自(C_1-6)烷基、羟基、(C_1-6)烷氧基、卤素、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸C(O)-(C₃)环烷基、环状N-酰胺基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹和(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹；

R⁴⁰为氢；

R⁴¹为(C_1-3)烷氧基、杂芳基或芳基，其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；

R⁴⁸和R⁴⁹独立选自氢、(C_1-6)烷基；或R⁴⁸和R⁴⁹与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有2个选自N或O的杂原子。

第二组优选的式I化合物如下，包括其药学上可接受的盐，其中

Q为

R⁴为B；

A为苯基或2-吡啶基；

B选自-C(O)NR⁴⁰R⁴¹或杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代。

第二组优选的化合物中最优选的为其中

R⁴为B；

A为苯基或2-吡啶基，B选自-C(O)NR⁴⁰R⁴¹或杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个或两个相同或不同的选自以下基团的取代基取代。

要求保护的是其中B为杂芳基的化合物，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代。

当B为杂芳基时，优选其选自噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基、吡啶基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

当B为杂芳基，最优选的是所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基；最优选的B为噻吩基，且当B为噻吩基时，最优选所述噻吩基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基；

更优选的是所述噻吩基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基；

当B选自-C(O)NR⁴⁰R⁴¹时，优选B为-C(O)NH-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C，-C₆烷基)、-甲氧基、-NHC(C，-C₆烷基)，或-N(C₁-C₆烷基)₂；

第三组优选的式I化合物如下，包括其药学上可接受的盐，其中：

Q为

R²选自氢、卤素和甲氧基；

R⁴为B；

B选自-C(O)NR⁴⁰R⁴¹或杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

最优选其中A为苯基或2-吡啶基的化合物；

最优选的B如上所述。

当B为杂芳基时，最优选的是当所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基；

其中最优选的B为噻吩基、吡唑基或含两个环氮的六元杂芳基。

当B为这些最优选的基团之一时，其任选其被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基；

甚至更优选的是所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基；

本发明优选方面的另一个实施方案为式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，

--代表碳-碳键；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自为氢；

R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢或甲基，条件是只有一个为甲基。

Q为

或

R²选自氢、卤素和甲氧基；

R³为氢；

或Q为

R²为卤素或氢，R³为氢；

R⁴为B；和

F选自(C_1-6)烷基、羟基、杂芳基、杂脂环基、甲氧基、甲基烷硫基、卤素、羰基、C(O)NR⁴²R⁴³、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)₂-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂脂环基、NR⁴²R⁴³、COOH；

G选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基，NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸C(O)-芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂芳基、-NR⁴⁸C(O)杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸S(O)₂-芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂芳基、-NR⁴⁸S(O)₂杂脂环基、磺酰基、-S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR⁵⁴’、(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴’；

R⁴⁰和R⁴¹独立选自

氢；

条件是R⁴⁰和R⁴¹中只有一个可为氢。

R⁴²和R⁴³独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基；或R⁴²和R⁴³与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有两个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；且其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-7)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；

R⁴⁴选自-H；

R⁵⁵和R⁵⁶独立选自氢、(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基。

第四组优选的化合物为那些其中各基团定义如下的化合物：

Q为

R²选自氢或甲氧基；

R³为氢；

R⁴为B；

本发明最后一个优选的方面为在生物部分的表2或表4中描述的那些化合物。

本发明第三方面第二个实施方案为一种治疗被病毒感染的哺乳动物的方法，所述病毒为HIV，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的式I化合物。

本发明第三方面第三个实施方案为一种治疗被病毒(例如HIV)感染的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的式I化合物和与其组合的抗病毒有效量的一种艾滋病治疗药物，该药物选自：(a)抗艾滋病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)HIV进入抑制剂。

本发明详述

因为本发明化合物可以具有不对称中心并因此可以以非对映异构体和对映体的混合物形式存在，所以本发明除了这些混合物外，还包括式I化合物的各个非对映异构形式及对映体形式。

定义

本说明书和权利要求中所用的术语“C_1-6烷基”(另有说明除外)是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

“卤素”指氯、溴、碘或氟。

“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的全碳的单环或稠环多环(即是共享相邻的碳原子对的环)基团。芳基的例子如(但不限于)苯基、萘基和蒽基。所述芳基可被取代或非取代。当为被取代的基团时，所述取代基优选为一种或多种选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤代甲基以及五或六元杂脂环。

本文中所用的“杂芳基”是指环上具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子，同时具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(即是共享相邻的原子对的环)基团。应注意的是术语杂芳基可包括母核杂芳基的N-氧化物，只要这种N-氧化物为本领域已知的化学上可行的即可。杂芳基的例子为(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、三嗪、四嗪基和四唑。当被取代时，所述取代基优选为选自以下基团的一种或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NR^xR^Y，其中R^x和R^y如上定义。

在本文中所用的“杂脂环基”指环上具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子的单环或稠环基团。所述环还可含有一个或多个双键。但是这类环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基的例子(但不限于)为氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基。当被取代时，所述取代基优选为一种或多种选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y如上定义。

″烷基″是指饱和的脂族烃，包括直链和支链基团。优选所述烷基具有1至20碳原子(包括任何范围；如此处的″1-20″为可具有1、2或3个碳原子等，最多可具有20个碳原子的烷基)。更优选其为具有1至10个碳原子的中等长度的烷基。最优选其为具有1至4个碳原子的低级烷基。所述烷基可为取代的或非取代的。当为取代的时，所述取代基优选为一个或多个独立选自三卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基和5或6元杂脂环。

″环烷基″是指全碳的单环或稠环(即是共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子系统。环烷基的例子为(但不限于)：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷基团。环烷基可为取代的或非取代的。当为被取代的基团时，所述取代基优选为独立选自一个或多种以下的基团：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和NR^xR^y，其中R^x和R^y如上定义。

″链烯基″是指由至少两个碳原子和至少一个C-C双键构成的如本文定义的烷基。

″炔基″是指由至少两个碳原子和至少一个C-C三键构成的如本文定义的烷基。

″羟基″是指-OH。

″烷氧基″是指如本文定义的-O-烷基和-O-环烷基。

″芳氧基″是指如本文定义的-O-芳基和-O-杂芳基。

“杂芳氧基″是指杂芳基-O-基，其中杂芳基如本文定义。

“杂脂环氧基″是指杂脂环基-O-基，其中杂脂环基如本文定义。

“巯基″是指-SH。

“烷硫基″是指如本文定义的S-烷基和-S-环烷基。

“芳硫基″是指如本文定义的-S-芳基和-S-杂芳基。

“杂芳硫基″是指杂芳基-S-基，其中杂芳基如本文定义。

“杂脂环硫基″是指杂脂环基-S-基，其中杂脂环基如本文定义。

“羰基″是指-C(＝O)-R″，其中R″选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳成键)和杂脂环基(通过环碳成键)，各基团如上定义。

″醛基″是指其中R″为氢的羰基。

“硫代羰基″是指-C(＝S)-R″，其中R″如本文定义。

“酮基″是指-CC(＝O)C-，其中C＝O一端或两端的碳可为烷基、环烷基、芳基的碳，或杂芳基或杂脂环基的碳。

“三卤代甲羰基″是指Z₃CC(＝O)-基，其中所述Z为卤素。

“C-羧基″是指-C(＝O)O-R″基，其中R″如本文定义。

″O-羧基″是指R″C(-O)O-基，其中R″如本文定义。

“羧酸″是指其中R″为氢的C-羧基。

“三卤代甲基″是指-CZ₃基，其中Z为如本文定义的卤素。

“三卤代甲磺酰基″是指Z₃CS(＝O)₂-基，其中Z如本文定义。

“三卤代甲磺酰胺基″是指Z₃CS(＝O)₂NR^x-基，其中Z和Rx如本文定义。

“亚磺酰基″是指-S(＝O)-R″基，其中R″如本文定义，另外也可只为键，即是-S(O)-。

“磺酰基″是指-S(＝O)₂R″基，其中R″如本文定义，另外也可只为键，即是-S(O)₂-

“S-磺酰胺基″是指-S(＝O)₂NR^xR^y基，其中R^x和R^y如本文定义。

“N-磺酰胺基″是指R″S(＝O)₂NR^x-基，其中R^x如本文定义。

“O-氨基甲酰基″是指如本文定义的-OC(＝O)NR^xR^y。

″N-氨基甲酰基″是指R^xOC(＝O)NR^y基，其中R^x和R^y如本文定义。

“O-硫代氨基甲酰基″是指-OC(＝S)NR^xR^y基，其中R^x和R^y如本文定义。

″N-硫代氨基甲酰基″是指R^xOC(＝S)NR^y-基，其中R^x和R^y如本文定义。

″氨基″是指-NH₂基。

“C-酰胺基″是指-C(＝O)NR^xR^y基，其中R^x和R^y如本文定义。

“C-硫代酰胺基″是指-C(＝S)NR^xR^y基，其中R^x和R^y如本文定义。

“N-酰胺基″是指R^xC(＝O)NR^y-基，其中R^x和R^y如本文定义。

″脲基″是指-NR^xC(＝O)NR^yR^y2基，其中R^x和R^y如本文定义和R^y2的定义与R^x和R^y相同。

“胍基″是指-R^xNC(＝N)NR^yR^y2基，其中R^x、R^y和R^y2如本文定义。

“脒基″是指R^xR^yNC(＝N)-基，其中R^X和R^Y如本文定义。

“氰基″是指-CN基团。

″甲硅烷基″是指-Si(R″)₃，其中R″如本文定义。

“膦酰基″是指P(＝O)(OR^x)₂，其中R^x如本文定义。

“肼基″是指-NR^xNR^yR^y2基，其中R^x、R^y和R^y2如本文定义。

任何两个相邻的R基团可结合在一起形成与原来的带有这些R基团的环稠合的另一种芳基、环烷基、杂芳基或杂环。

本领域熟知杂芳基体系中的氮原子可“参与形成杂芳环双键”，这里指的是在包含5元环杂芳基的两个互变异构体结构中的双键形式。本领域化学人员会理解无论氮原子是否被取代这都将成立。本发明的说明书和权利要求书均以已知的化学键合通用原理为基础。应理解权利要求书并没有包括在文献中已知的不稳定或不容易存在的结构。

本文所公开的化合物的生理学上可接受的盐和前药是在本发明的范围之内。说明书和权利要求中所用的术语“药学上可接受的盐”意指无毒的碱加成盐。合适的盐包括由有机和无机酸衍生形成的盐，这些酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、苯二甲酸等。本文中所用的术语“药学上可接受的盐”还将包括酸性基团(例如羧基)与反离子，例如铵、碱金属(特别是钠或钾)、碱土金属(特别是钙或镁)形成的盐，以及与合适的有机碱，例如低级烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺等)或取代的低级烷基胺(如羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷)形成的盐，或与如哌啶或吗啉碱类形成的盐。

在本发明方法中，术语“抗病毒有效量”是指本方法中足以显示出患者确实受益，即，以抑制HIV感染为特征的急性症状痊愈时的各活性组分的总量。当该术语用于单独给药的各个活性组分时，该术语指的是单独的组分的量。当用于组合给药的情形时，无论是混合给药、顺序给药或同时给药此术语指产生治疗效果的各活性组分的总量。说明书和权利要求中使用的“治疗”一词是指预防或减轻与HIV感染有关的疾病。

本发明还涉及将本发明化合物与一或多种AIDS治疗剂进行联合用药。例如可无论在本发明化合物给药前和/或给药后，将本发明化合物与有效量的如下表中所列的AIDS抗病毒药、免疫调制剂、抗感染药或疫苗联合进行有效用药。

抗病毒剂

药物名称生产厂商适应症

097 Hoechst/Bayer HIV感染，AIDS，

ARC，(非核苷逆转

录酶(RT)抑制剂)

Amprenivir Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，

141 W94 ARC，(蛋白酶抑制

GW 141 剂)

Abacavir(1592U89) Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，

GW 1592 ARC，(RT抑制剂)

醋孟南 Carrington Labs ARC

(Irving，TX)

阿昔洛韦 Burroughs Wellcome HIV感染，AIDS，

ARC，与AZT合用

AD-439 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，ARC

AD-519 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，ARC

Adefovir dipivoxil Gilead Sciences HIV感染

AL-721 Ethigen ARC、PGL、HIV阳

(Los Angeles，CA) 性、AIDS

α-干扰素 Glaxo Wellcome 卡波西肉瘤、HIV，

与叠氮胸苷合用

Ansamycin Adria Laboratories ARC

LM 427 (Dublin，OH)Erbamont

(Stamford，CT)

中和pH的抗体 Advanced Biotherapy AIDS，ARC

易变α-异常干扰素 Concepts

(Rockville，MD)

AR177 Aronex Pharm HIV感染，AIDS，ARC

β-氟-ddA Nat’l Cancer Institute 与AIDS有关的疾病

BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/ HIV感染，AIDS，ARC

(CGP-73547) Novartis (蛋白酶抑制剂)

BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ HIV感染，AIDS，ARC

(CGP-61755) Novartis (蛋白酶抑制剂)

CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染

Cidofovir Gilead Science CMV视网膜炎，疱

疹，乳头瘤病毒

硫酸Curdlan AJI Pharma USA HIV感染

巨细胞病毒免疫珠 MedImmune CMV视网膜炎

蛋白

Cytovene Syntex 威胁视力

更昔洛韦 CMV，周围CMV视

网膜炎

Delaviridine Pharmacia-Upjohn HIV感染，AIDS，ARC

(RT抑制剂)

硫酸右旋糖酐 Ueno Fine Chem.Ind. AIDS，ARC，HIV阳

Ltd.(Osaka，Japan) 性无症状的

ddC Hoffman-La Roche HIV感染，AIDS，ARC

双脱氧胞苷

ddI Bristol-Myers Squibb HIV感染，AIDS，

双脱氧肌苷 ARC；与AZT/d4T合

用

DMP-450 AVID(Camden，NJ) HIV感染，AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

Efavirenz(DMP266) DuPont Merck HIV感染，AIDS，

(-)6-氯-4-(S)-环丙基 ARC，(非核苷RT

乙炔基-4(S)-三氟甲抑制剂)

基-1，4-二氢-2H-3，1-

苯并噁嗪-2-酮，

STOCRINE

EL10 Elan Corp，PLC HIV感染

(Gainesville，GA)

泛昔洛韦 Smith Kline 带状疱疹，单纯疱疹

FTC Emory University HIV感染，AIDS，

ARC，(逆转录酶抑

制剂)

GS 840 Gilead HIV感染，AIDS，

ARC，(逆转录酶抑

制剂)

HBY097 Hoechst Marion Roussel HIV感染，AIDS，

ARC， (非核苷逆转

录酶抑制剂)

金丝桃素 VIMRx Pharm. HIV感染，AIDS，ARC

重组人体干扰素β Triton Biosciences AIDS、卡波西肉瘤、

(Almeda，CA) ARC

干扰素α-n3 Interferon Sciences ARC、AIDS

Indinavir Merck HIV感染，AIDS，

ARC，无症状HIV阳

性，也与AZT/ddI/ddC

合用

ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV视网膜炎

KNI-272 Nat’l Cancer Institute 与HIV有关的疾病

拉米夫定，3TC Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，

ARC，(逆转录酶抑

制剂)；还与AZT合

用

Lobucavir Bristol-Myers Squibb CMV感染

Nelfinavir Agouron Pharmaceuticals HIV感染，AIDS，

ARC，(蛋白酶抑制

剂)

奈韦拉平 Boeheringer Ingleheim HIV感染，AIDS，

ARC，(RT抑制剂)

Novapren Novaferon Labs，Inc. HIV抑制剂

(Akron，OH)

肽T Peninsula Labs(Belmont，AIDS

八肽序列 CA)

磷酰甲酸三钠 AstraPharm.Products， CMV视网膜炎，HIV

Inc. 感染，其它CMV感

染

PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染，AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

普罗布考 Vyrex HIV感染，AIDS

RBC-CD4 Sheffield Med.Tech HIV感染，AIDS，ARC

(Houston，TX)

Ritonavir Abbott HIV感染，AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

Saquinavir Hoffmann-LaRoche HIV感染，AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

Stavudine；d4T Bristol-Myers Squibb HIV感染，AIDS，

二脱氢脱氧胸苷 ARC，

Valaciclovir Glaxo Wellcome 生殖HSV&CMV感

染

病毒唑 Viratek/ICN 无症状HIV阳性，

利巴韦林 (Costa Mesa，CA) LAS，ARC

VX-478 Vertex HIV感染，AIDS，

ARC，

Zalcitabine Hoffmann-LaRoche HIV感染，AIDS，

ARC，与AZT合用

齐多夫定；AZT Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，

ARC，卡波西肉瘤，

与其它治疗剂合用

免疫调制剂

药物名称生产厂商适应症

AS-10l Wyeth-Ayerst AIDS

溴匹利明 Pharmacia Upjohn 晚期AIDS

醋孟南 Carrington Labs，Inc. AIDS，ARC

(Irving，TX)

CL246，738 American Cyanamid AIDS，卡波西肉瘤

Lederle Labs

EL10 Elan Corp，PLC HIV感染

(Gainesville，GA)

FP-21399 Fuki ImmunoPharm 阻断HIV与CD4+细

胞的融合

γ干扰素 Genentech ARC，与TNF(肿瘤

坏死因子)合用

粒细胞巨噬细胞集落 Genetics Institute AIDS

刺激因子 Sandoz

粒细胞巨噬细胞集落 Hoechst-Roussel AIDS

刺激因子 [mmunex

粒细胞巨噬细胞集落 Schering-Plough AIDS，与AZT合用

刺激因子

HIV核心颗粒免疫刺 Rorer 血清反应阳性的HIV

激剂

IL-2 Cetus AIDS，与AZT合用

白细胞介素-2

IL-2 Hoffman-LaRoche AIDS，ARC、HIV，

白细胞介素-2 Immunex 与AZT合用

IL-2 Chiron AIDS，CD4细胞数

白细胞介素-2 目增加

(阿地白介素)

免疫球蛋白静脉注射 Cutter Biological 儿科AIDS，与AZT

剂(人体) (Berkeley，CA) 合用

IMREG-1 Imreg AIDS，卡波西肉瘤，

(New Orleans，LA) ARC，PGL

IMREG-2 lmreg AIDS，卡波西肉瘤，

(New Orleans，LA) ARC，PGL

Imuthiol Diethyl Merieux Institute AIDS、ARC

Dithio Carbamate

α-2干扰素 Schering Plough 与AZT合用卡波西

肉瘤、AIDS

蛋氨酸-Enkephalin TNI Pharmaceutical AIDS、ARC

(Chicago，IL)

MTP-PE胞壁酰三肽 Ciba-Geigy Corp. 卡波西肉瘤

粒细胞集落刺激因子 Amgen AIDS，与AZT合用

Remune Immune Response Corp.免疫疗法

rCD4 Genentech AIDS、ARC

重组可溶性人体CD4

rCD4-IgG杂化物 AIDS、ARC

重组可溶性人体CD4 Biogen AIDS、ARC

干扰素α-2a Hoffman-La Roche 卡波西肉瘤、AIDS、

ARC，与AZT合用

SK&F106528 Smith Kline HIV感染

Soluble T4

胸腺喷丁 Immunobiology HIV感染

Research Institute

(Annandale，NJ)

肿瘤坏死因子；TNF Genentech ARC，与γ干扰素合

用

抗感染药

药物名称生产厂商适应症

克林霉素与伯氨喹 Pharmacia Upjohn PCP

氟康唑 Pfizer 隐球菌性脑膜炎、

念珠菌病

制霉菌素锭剂 Squibb Corp. 抑制口腔念珠菌病

鸟氨酰基艾氟鸟氨酸 Merrell Dow PCP

羟乙磺酸喷他脒 LyphoMed PCP治疗

(IM&IV) (Rosemont，IL)

甲氧苄啶抗菌

甲氧苄啶/磺胺抗菌

吡曲克辛 Burroughs Wellcome PCP治疗

羟乙磺酸喷他脒吸入剂 Fisons Corporation PCP预防

螺旋霉素 Rhone-Poulenc diarrhea 隐孢子虫病

Intraconazole-R51211 Janssen-Pharm. 组织胞浆菌病；隐

球菌性脑膜炎

三甲曲沙 Warner-Lambert PCP

柔红霉素 NeXstar，Sequus 卡波西肉瘤

重组人体红细胞生成素 Ortho Pharm.Corp. 与AZT治疗相关

的严重贫血症

重组人体生长素 Serono 与AIDS有关的消

瘦、恶病质

醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb 治疗AIDS有关的

厌食

睾酮 Alza，Smith Kline AIDS有关的消瘦

全肠营养液 Norwich Eaton 与AIDS有关的腹

Pharmaceuticals 泻和吸收障碍

另外，还可将本发明化合物与其它类型的称之为HIV侵入抑制剂的治疗AIDS的药物结合使用。这些HIV侵入抑制剂的实例见DRUGS OF THE FUTURE 1999，24(12)，第1355-1362页；CELL，第9卷，第243-246页，1999年，10月29日；和DRUG DISCOVERYTODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183-194页中所述。

需清楚的是：与本发明化合物联合使用的AIDS抗病毒药、免疫调制剂、抗感染药、HIV侵入抑制剂或疫苗的范围并不限于以上表中所列内容，而是原则上包括与任何用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。

优选的组合是用本发明化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶的非核苷抑制剂同时或交替治疗。联合用药中任选的第四种组分是HIV逆转录酶的核苷抑制剂，如AZT、3TC、ddC或ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂是indinavir，它是N-(2(R)-羟基-1-(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N’-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇化物的硫酸盐，其可按照美国专利5,413,999合成。一般可以以每日三次，800mg的剂量给予indinavir。其它优选的蛋白酶抑制剂是nelfinavir和ritonavir。另一优选的HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦，其以每日三次，600或1200mg的剂量给药。优选的HIV逆转录酶的非核苷抑制剂包括efavirenz。ddC、ddI和AZT的制备也可见EPO 0,484,071。这些联合使用可能对限制HIV感染的传播和程度具有意想不到的作用。优选的组合包括与以下的组合(1)indinavir与efavirenz，以及任选AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)indinavir，和任何AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC，尤其是indinavir和AZT和3TC；(3)stavudine和3TC和/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齐多夫定和拉米夫定。

当本发明化合物与其它活性药物联合应用时，可分别给药或同时给药。另外，一种成分药物的给药可在其它药物给药之前、给药同时或给药之后进行。

以下流程1-64中总结概括了新型式I的氮杂吲哚哌嗪二酰胺衍生物的制备方法和抗-HIV-1活性。

缩写

以下缩写(大部分是本领域技术人员熟知的常规的缩写)在本发明整篇说明书和实施例中使用。所用的一些缩写如下：

h＝小时

rt＝室温

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

g＝克

mg＝毫克

mL＝毫升

TFA＝三氟乙酸

DCE＝1，2-二氯乙烷

CH₂Cl₂＝二氯甲烷

TPAP＝过钌酸四丙铵

THF＝四氢呋喃

DEPBT＝3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)酮

DMAP＝4-二甲氨基吡啶

P-EDC＝聚合物装载的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺

EDC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

Hunig氏碱＝N，N-二异丙基乙胺

mCPBA＝间氯过苯甲酸

氮杂吲哚＝1H-吡咯并吡啶

4-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[3，2-b]吡啶

5-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

6-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

7-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

PMB＝4-甲氧基苄基

DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌

OTf＝三氟甲磺酸酯基

NMM＝4-甲基吗啉

PIP-COPh＝1-苯甲酰基哌嗪

NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基氨基化钠

EDAC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺

TMS＝三甲基甲硅烷基

DCM＝二氯甲烷

DCE＝二氯乙烷

MeOH＝甲醇

THF＝四氢呋喃

EtOAc＝乙酸乙酯

LDA＝二异丙基氨基化锂

TMP-Li＝2，2，6，6-四甲基哌啶基锂

DME＝二甲氧基乙烷

DIBALH＝氢化二丁基铝

HOBT＝1-羟基苯并三唑

CBZ＝苄氧基羰基

PCC＝氯代铬酸吡啶鎓

化学部分

本发明包括式I的化合物、其药物制剂及其在受到或易受HIV感染的患者中的用途。式I的化合物包括其药学上可接受的盐。

式I的取代的氮杂吲哚哌嗪二酰胺及其合成中的中间体的制备通法在以下流程中描述。

流程1

流程1的步骤A描述了按照众所周知的Bartoli反应合成氮杂吲哚中间体2的方法，其中如1所示，使溴化乙烯基镁与芳基或杂芳基硝基反应，形成所示的5元含氮环。有关上述转化的一些参考文献包括：Bartoli等；a)Tetrahedron Lett.1989，30，2129.b)J Chem.Soc.Perkin Trans.1 1991，2757.c)J Chem.Soc.Perkin Trans.II 1991，657.d)Synthesis(1999)，1594。在优选的方法中，在-78℃下及在氮气或氩气的惰性气氛中，将溴化乙烯基镁的THF溶液(一般为1.0M，但可为0.25至3.0M)滴加到所述硝基吡啶的THF溶液中。加入完成后，将反应温度温热至-20℃，随后搅拌约12小时，接着用20％氯化铵水溶液猝灭。反应液用乙酸乙酯萃取，接着按照常规方式，使用如无水硫酸镁或硫酸钠等干燥剂后处理。产物通常使用硅胶层析纯化。采用新鲜制备的溴化乙烯基镁通常可获得最佳结果。在一些情况下，可使用氯化乙烯基锰代替溴化乙烯基镁。

取代的氮杂吲哚可按照文献中描述的方法制得或可购自商品。因此在文献中存在许多实施步骤A的方法，具体的例子不可胜数。其它合成氮杂吲哚的方法和实施步骤A的通用方法包括(但不限于)以下参考文献(a-k)中所描述的那些方法：a)Prokopov，A.A.；Yakhontov，L.N.Khim.-Farm.Zh.1994，28(7)，30-51；b)Lablache-Combier，A.Heteroaromatics.Photoinduced Electron Transfer 1988，Pt.C，134-312；c)Saify，Zafar Said.Pak.J.Pharmacol.1986，2(2)，43-6；d)Bisagni，E.Jerusalem Symp.Quantum Chem.Biochem.1972，4，439-45；e)Yakhontov，L.N.Usp.Khim.1968，37(7)，1258-87；f)Willette，R.E.Advan.Heterocycl.Chem.1968，9，27-105；g)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.Tetrahedron 1993，49(33)，7337-52；h)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，3 59-67；i)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.J.Org.Chem.1999，64(26)，9430-9443；j)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.Tetrahedron Let.1998，39(48)，8919-8922；k)Advances in Heterocyclic Chemistry(Academic press)1991，52卷，235-236页以及其中所列的参考文献。

步骤B.中间体3可通过在AlCl₃(三氯化铝)存在下使氮杂吲哚(中间体2)与过量的ClCOCOOMe反应制得(Sycheva等人，Ref.26，Sycheva，T.V.；Rubtsov，N.M.；Sheinker，Yu.N.；Yakhontov，L.N.Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindolines and lactamlactimtautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines(5-氰基-6-氯-7-氮杂吲哚与内酰胺内酰亚胺互变异构体在5-氰基-6-羟基-7-氮杂二氢吲哚中的一些反应).Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，100-106)。一般使用惰性溶剂如二氯甲烷，但其它溶剂如THF、Et₂O、DCE、二噁烷、苯或甲苯(单独或混合物)也适合使用。其它的草酸酯，如草酸单乙酯或单苄酯也适用于上述方法。亲脂性更强的酯在水萃取阶段容易被分离。酚类或取代的酚类(如五氟苯酚)酯在步骤D中可未经活化而直接与HW(C＝O)A基团(如哌嗪)直接偶合。在步骤B中使用路易斯酸催化剂，如四氯化锡、四氯化钛(IV)和三氯化铝，最优选三氯化铝。或者，将所述氮杂吲哚用格氏试剂(如MeMgI(碘化甲基镁)、溴化甲基镁或溴化乙基镁)和卤化锌(如ZnCl₂(二氯化锌)或二溴化锌)处理，接着加入草酰氯单酯，如ClCOCOOMe(氯氧代乙酸甲酯)或上述另一种酯，得到氮杂吲哚乙醛酸酯(Shadrina等，Ref.25)。可用草酸酯，如草酸甲酯、草酸乙酯或上述草酸酯。在该步骤中可单独或组合使用以下非质子溶剂，如二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯、DCE等。除了草酰氯单酯外，草酰氯本身可与氮杂吲哚反应，随后再与适当的胺如哌嗪衍生物反应(如参见流程52)。

步骤C.水解所述甲酯(中间体3，流程1)得到中间体4的钾盐，然后使该产物与如流程1步骤D中所示的单苯甲酰化的哌嗪衍生物偶合。在一般的情况下，采用氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液处理，接着采用不同摩尔量的盐酸水溶液(优选1M的盐酸)小心地酸化。在上述描述的许多优选的情况下不进行酸化。也可使用氢氧化锂或氢氧化钾，且醇中可加入不同量的水。还可使用丙醇或丁醇作为溶剂。如果室温不适合，可使用高温至溶剂沸点的温度。或者，可在非极性溶剂如二氯甲烷或THF中，在Triton B存在下进行水解。可采用-78℃至溶剂沸点的温度，但优选-10℃。酯水解的其它条件在参考文献41中列出，该文献和酯水解的许多条件对于本领域的普通化学技术人员来说是熟知的。

步骤B和C的替代方法：

氯铝酸咪唑鎓：

我们发现氯铝酸1-烷基-3-烷基咪唑鎓的离子性液体通常可用于促进吲哚和氮杂吲哚的Friedel-Crafts型酰化反应。该离子性液体通过在室温下剧烈搅拌混合氯化1-烷基-3-烷基咪唑鎓与三氯化铝获得。优选氯化1-烷基-3-烷基咪唑鎓与三氯化铝的摩尔比为1∶2或1∶3。一种对于氮杂吲哚与氯氧代乙酸甲酯或乙酯的酰化反应特别有用的氯铝酸咪唑鎓为氯铝酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓。该反应一般在环境温度下实施，可分离出所述氮杂吲哚乙醛酸酯。更方便地，我们发现所述乙醛酸酯可在环境温度下，在延长反应时间(一般过夜)下，原位水解得到相应的用于形成酰胺的乙醛酸(流程1)。

流程1

一种代表性的实验方法如下：在室温及氮气气氛下，在经烘箱干燥的圆底烧瓶中，搅拌氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓(2当量；购自TCI；在氮气流下称重)，加入三氯化铝(6当量；优选购自Aldrich的无水粉末，装于氩气保护的安瓿瓶中；在氮气流下称重)。将所得混合物剧烈搅拌至形成液体，随后向其中加入氮杂吲哚(1当量)，并继续搅拌直到形成均匀的混合液。向所述反应混合液中滴加入氯氧代乙酸乙酯或甲酯(2当量)，随后在室温下搅拌16小时。此后，将所述混合液在冰水浴中冷却，并小心加入过量的水猝灭反应液。过滤出沉淀物，用水洗涤，然后高真空干燥，得到氮杂吲哚乙醛酸。在一些实施例中，需要3当量的氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓和氯氧代乙酸。

相关的参考文献：(1)Welton，T.Chem Rev.1999，99，2071；(2)Surette，J.K.D.；Green，L.；Singer，R.D.Chem.Commun.1996，2753；(3)Saleh，R.Y.WO 0015594。

步骤D.使得自流程1步骤C的酸中间体4与胺A(C＝O)WH偶合，优选在DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)和N，N-二异丙基乙胺(通常称为Hunig氏碱)存在下偶合，得到氮杂吲哚哌嗪二酰胺。DEPBT按照Ref.28，Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.Organic Lett.，1999，1，91-93的方法制得。通常使用如DMF或THF的惰性溶剂，但也可使用其它非质子性溶剂。此处优选的基团W为：

形成酰胺键的反应可在上述优选的条件下、以下描述的EDC条件下及在本申请中描述的其它偶合条件下进行，或采用在本申请后面形成取代基R¹-R⁴中描述的形成酰胺键的条件或偶合试剂来进行。在本申请中给出了一些具体的、非限定性的实施例。

单取代的哌嗪衍生物可根据已确定的方法，如由Desai等，Ref.27(a)，Adamczyk等，Ref.27(b)，Rossen等，Ref.27(c)和Wang等，27(d)中描述的方法制备。

其它合成、改性及连接：(C＝O)_m-WC(O)-A基团的方法在PCT WO00/71535中描述。

流程2

流程2提供了一个前面流程1中所述的转化的更具体的实施例。中间体6-10按照流程1的中间体1a-5a中所述的工艺制备。流程2A为流程1和2所述的转化的另一个实施方案。苯酚成为氯化物的转化(步骤S，流程2A)可按照Reimann，E.；Wichmann，P.；Hoefner，G.；Sci.Pharm.1996，64(3)，637-646；和Katritzky，A.R.；Rachwal，S.；Smith，T.P.；Steel，P.J.；J Heterocycl.Chem.1995，32(3)，979-984中描述的方法来完成。流程2A的步骤T可按照流程1步骤A所描述的方法来完成。如流程2A步骤U所示，随后可将所得的溴代中间体转化成烷氧基、氯代或氟代中间体。流程2A描述了制备中间体6c或其它紧密相关的在6-氮杂吲哚体系中含有4-甲氧基的化合物的优选方法。当步骤U为所述溴化物向烷氧基衍生物的转化时，该转化可通过使所述溴化物与过量的甲醇钠的甲醇溶液及铜盐，如溴化铜(I)、碘化铜(I)和氰化铜(I)反应来完成。温度可为环境温度至175℃之间，但最好为约115℃或100℃。所述反应可在压力容器或密封管中进行，以防止挥发组分如甲醇的逸出。优选的条件采用3当量的甲醇钠的甲醇溶液，以CuBr为反应催化剂(0.2至3当量，优选1当量或以下)，反应温度为115℃。所述反应在密封管或密封反应容器中实施。溴化物成为烷氧基衍生物的转化还可按照Palucki，M.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.；J Am.Chem.Soc.1997，119(14)，3395-3396；Yamato，T.；Komine，M.；Nagano，Y.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(3)，300-303；Rychnovsky，S.D.；Hwang，K.；J Org.Chem.1994，59(18)，5414-5418所描述的方法来完成。溴化物成为氟代衍生物的转化(流程2A步骤U)可按照Antipin，I.S.；Vigalok，A.I.；Konovalov，A.I.；Zh.Org Khim.1991，27(7)，1577-1577；和Uchibori，Y.；Umeno，M.；Seto，H.；Qian，Z.；Yoshioka，H.；Synlett.1992，4，345-346的方法来完成。溴化物成为氯代衍生物的转化(流程2A步骤U)可按照Gilbert，E.J.；Van Vranken，D.L.；J Am.Chem.Soc.1996，118(23)，5500-5501；Mongin，F.；Mongin，O.；Trecourt，F.；Godard，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.1996，37(37)，6695-6698；和O′Comnor，K.J.；Burrows，C.J.；J Org.Chem.1991，56(3)，1344-1346中描述的方法来完成。流程2A步骤V、W和X分别按照前面流程1的步骤B、C和D中描述的方法来完成。流程2A的各步骤可按照流程2B和流程2C所示的不同顺序来实施。

流程2A

流程2B

流程2C

流程3

流程3显示了4-氮杂吲哚衍生物1b-5b、5-氮杂吲哚衍生物1c-5c和7-氮杂吲哚衍生物1d-5d的合成。用于合成1b-5b。1c-5c和1d-5d的方法与流程1中所述的合成1a-5a的方法相同。应理解，就流程3而言，1b用于合成2b-5b，1c得到2c-5c，1d得到2d-5d。

氮杂吲哚和W基团之间存在单一羰基的化合物可按照Kelarev，V.I.；Gasanov，S.Sh.；Karakhanov，R.A.；Polivin，Yu.N.；Kuatbekova，K.P.；Panina，M.E.；Zh.Org.Khim 1992，28(12)，2561-2568的方法制得。在该方法中，使氮杂吲哚与三氯乙酰氯在吡啶中反应，随后与KOH的甲醇溶液反应，得到流程4所示的3-羰基甲氧基氮杂吲哚，这些产物随后可被水解成为酸，并接着与HW(C＝O)A偶合，得到其中氮杂吲哚部分和W基团由单一个羰基连接的式I的化合物。

流程4

进行步骤B-D(流程5所示)的替代方法包括用MeMgI和ZnCl₂处理氮杂吲哚，如11(通过文献中描述的方法制备或购自商品)，接着加入ClCOCOCl(草酰氯)的THF溶液或乙醚溶液，得到乙醛酰氯氮杂吲哚12a和酰氯氮杂吲哚12b的混合物。随后在碱性条件下，将所得的乙醛酰氯氮杂吲哚和酰氯氮杂吲哚混合物与单苯甲酰化的哌嗪衍生物偶合，得到步骤D的产物，为其中氮杂吲哚和W基团由一个或两个羰基连接的化合物13a和13b的混合物。该合成程序总结在以下流程5中。

流程5

流程6

流程6描述了一种改性取代基A的通用方法。H-W-C(O)OtBu的偶合采用前面流程1步骤D中用于W的条件，得到Boc保护的中间体15。随后通过在-78℃至100℃下，在标准溶剂或添加剂如二氯甲烷、二噁烷或苯甲醚中，用酸如TFA、盐酸或甲酸处理所述中间体15，进行脱保护。也可用其它酸如盐酸或高氯酸进行脱保护。或者也可使用W上的其它氮保护基团，如Cbz或TROC，并可分别通过氢化作用或用锌处理除去。稳定的甲硅烷基保护基如苯基二甲基甲硅烷基也可用作W上的氮保护基团，并可用氟化物源如氟化四丁基铵除去。最后在标准的胺-酸偶合条件下，如那些用于连接W基团或如下所示的在R¹-R⁴位置上形成酰胺的条件下，使所述游离胺与酸A-C(O)OH偶合，得到化合物16。

官能化的氮杂吲哚的制备或氮杂吲哚上的官能团的相互转化(所得的化合物可用于制备本发明的化合物)的通用方法的一些具体实施例在以下部分中举例说明。应理解本发明包括取代的4、5、6和7-氮杂吲哚，以下所示的一些方法可用于所有以上的系列化合物，但以下所示的其它方法只对一种或几种化合物适用。在没有特别声明下，本领域普通技术人员会对此作出区别。许多方法可用于所有的系列化合物，官能团的引入或转化方法更是如此。例如，本发明中用于进一步引入官能团的通用方法是在氮杂吲哚上定位或引入卤基如溴基、氯基或碘基，醛基、氰基或羰基，随后将该官能团转化为所需的化合物。具体地讲，转化为环上的取代杂芳基、芳基和酰胺基的方法特别有用。

官能化氮杂吲哚环的通用途径显示在流程7、8和9中。如流程7所示，可使用mCPBA(间氯过苯甲酸)的丙酮或DMF溶液，将氮杂吲哚17氧化成相应的N-氧化物衍生物18(反应式1，Harada等，Ref.29和Antonini等，Ref.34)。可通过使用以下各种众所周知的文献上的试剂，将所述N-氧化物18转化成各种取代的氮杂吲哚衍生物，所述试剂如磷酰氯(POCl₃)(反应式2，Schneller等，Ref.30)、氟化四甲基铵(Me₄NF)(反应式3)、格氏试剂RMgX(R＝烷基或芳基、X＝Cl，Br或I)(反应式4，Shiotani等，Ref.31)、氰基三甲基甲硅烷(TMSCN)(反应式5，Minakata等，Ref.32)或Ac₂O(反应式6，Klemm等，Ref.33)。在这些条件下，可将氯(19)、氟(20)、腈(22)、烷基(21)、芳基(21)或羟基(24)引入到所述吡啶环上。氮杂吲哚N-氧化物的硝化作用结果是在吡啶环上引入了硝基，如流程8所示(反应式7，Antonini等，Ref.34)。随后可采用众所周知的化学方法，用各种亲核试剂如OR、NR¹R²或SR置换所述硝基(反应式8，RegnoufDe Vains等，Ref.35(a)，Miura等，Ref.35(b)，Profft等，Ref.35(c))。使用三氯化磷(PCl₃)，很容易将所得的N-氧化物26还原成相应的氮杂吲哚27(反应式9，Antonini等，Ref.34和Nesi等，Ref.36)。类似地，使用三氯化磷(PCl₃)，可将硝基取代的N-氧化物25还原成氮杂吲哚28(反应式10)。通过小心地选择不同的还原条件，可将所述硝基化合物28还原成羟胺(NHOH)，如29(反应式11，Walser等，Ref.37(a)和Barker等，Ref.37(b))或还原成氨基(NH₂)，如30(反应式12，Nesi等，Ref.36和Ayyangar等，Ref.38)。

流程7

流程8

按照文献(Mahadevan等，Ref.39)中描述的方法，用NaH为碱，DMF为溶剂和烷基卤或磺酸酯为烷基化剂，可将氮杂吲哚衍生物的1位上的氮原子烷基化(流程9)。

流程9

在上述取代氮杂吲哚环的通用方法中，为了得到引入了多个取代基的氮杂吲哚，可重复使用各种方法并可使用这些方法的组合方法。应用这些方法得到式I的其它各种化合物。

流程10

可用于4、5和/或7-取代氮杂吲哚的前体的4-氨基氮杂吲哚的合成如上流程10所示。3，5-二硝基-4-甲基吡啶32的合成在以下两篇参考文献中有描述：Achremowicz等：Achremowicz，Lucjan.Pr.Nauk.Inst.Chem.Org Fiz.Politech.Wroclaw.1982，23，3-128；Achremowicz，Lucjan.Synthesis 1975，10，653-4。在流程10第一反应步骤中，在形成Batcho-Leimgruber前体的条件下，3，5-二硝基-4-甲基吡啶32与二甲基甲酰胺缩二甲醇在惰性溶剂中反应或直接反应，得到环化前体33(如反应式所示)。虽然期望该步骤如式所示进行反应，但使用过酸(如MCPBA)或更有效的氧化剂(如间三氟甲基或间硝基过苯甲酸)，可在发生该反应前将所述吡啶氧化成N-氧化物。在流程10第二反应步骤中，在溶剂如MeOH、EtOH或EtOAc中，采用如Pd/C催化剂进行氢化还原所述硝基，得到环化产物34。所述还原反应还可采用二氯化锡和HCl，经Raney镍或其它催化剂氢化，或使用如在本申请其它地方中描述的还原硝基的方法来实施。

可通过如将氨基重氮化，随后将重氮盐转化为氟化物、氯化物或烷氧基而将氨基吲哚34转化为式I的化合物。参见流程17和18的描述部分中对这种转化的讨论。在氨基部分转化成所需的官能团后，可接着按如上描述的标准方法引入氧代乙酰哌嗪部分。由形成的6位的N-氧化物可得到5或7-位取代的氮杂吲哚，随后用如POCl₃的氯仿溶液、依次用乙酸酐和POCl₃的DMF溶液或用TsCl的DMF溶液等条件，将所得产物转化成氯代物。有关这些和其它条件的参考文献在本申请后面的一些流程中提供。4-溴-7-羟基或被保护的羟基-4-氮杂吲哚的合成在以下描述，其为用于合成4和/或7取代的6-氮杂吲哚的前体。

5-溴-2-羟基-4-甲基-3-硝基吡啶35可按如下参考文献中描述的方法进行合成：Betageri，R.；Beaulieu，P.L.；Llinas-Brunet，M；Ferland，J.M.；Cardozo，M.；Moss，N.；Patel，U.；Proudfoot，J.R.PCT Int.Appl.WO 9931066，1999。中间体36按照流程10步骤1描述的方法由35制得。PG为任选的羟基保护基，如三烯丙基甲硅烷基等。随后在溴化物的存在下，通过选择还原36的硝基，接着如流程10第二反应步骤的描述进行环化，制得中间体37。Fe(OH)₂的DMF溶液与催化量的溴化四丁基铵也可用于所述硝基的还原。所述溴化物随后可通过用氟阴离子置换而转化成氟化物，或转化成其它取代基。接着将所述化合物转化成如上所述的式I的化合物。

流程11

取代的6-氮杂吲哚的另一种制备方法显示在以下流程12和13中。应认识到可以对以下描述的途径作稍微的修改。例如，为得到更高的产率，在氮杂吲哚的芳构化前，可在用于形成氮杂吲哚的五元环的前体物质的3位上进行酰化反应。在该反应步骤中，除了对甲氧基苄基(PMB)外，还可使用苄基，然后在形成氮杂吲哚过程中，通过使用TsOH、对氯苯胺的萃溶液作为氧化剂(如DDQ不适合)除去。所述苄基中间体38已在Ziegler等；J.Am.Chem.Soc.1973，95(22)，7458中有描述。38成为40的转化与在Heterocycles 1984，22，2313中描述的转化类似。

流程12

流程13描述了最终得到式I的化合物的中间体40的各种转化反应。可通过以下方法将4位(流程13中的R²位)上的苯酚部分转化成其它的官能团：1)用氧化银和MeI或重氮甲烷将苯酚转化成甲氧基；2)采用催化剂ZnCl₂和N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液或PCl₅和POCl₃一起，将酚羟基转化成氯基；3)如Org.Prep.Proc.Int.1992，24(1)，55-57所述，使用二乙胺-SF₃，将酚羟基转化成氟基。也可使用EP 427603，1991中描述的方法，其中采用氯甲酸酯和HF进行转化。其它各种转化也是可能的。例如，可通过标准方法，将所述苯酚转化成三氟甲磺酸酯，所得产物用于本申请后面描述的偶合化学部分中。

流程13

1)酮烷基化引入R₃

2)DDQ氧化形成氮杂吲哚

3)苯酚(R₂＝OH)转化成甲醚或氟基、氯基等

4)使用C-7定向基团在R⁴上官能化或形成N-氧化物，然后使用POCl₃以使R₄＝氯基

5)转化成上述式I的化合物。

步骤E.流程14描述了氮杂吲哚41(R₂＝H)的硝化作用。各种用于氮杂吲哚的硝化的条件均有效，这些条件在文献中也均有描述。可按照Bakke，J.M.，Ranes，E.，Synthesis 1997，3，281-283的方法，采用N₂O₅的硝基甲烷溶液，随后用亚硫酸氢钠水溶液。也可按照Kimura，H.，Yotsuya，S.，Yuki，S.，Sugi，H.，Shigehara，I.，Haga，T.，Chem.Pharm.Bull.1995，43(10)，1696-1700中的描述，采用硝酸的乙酸溶液。如在Ruefenacht，K.；Kristinsson，H.；Mattern，G.；Helv Chim Acta 1976，59，1593中的描述，依次采用硫酸和硝酸。Coombes，R.G.；Russell，L.W.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1974，1751描述了在硝化中采用钛试剂系统。其它用于氮杂吲哚的硝化的条件参见以下参考文献：Lever，O.W.J.；Werblood，H.M.；Russell，R.K.；Synth.Comm.1993，23(9)，1315-1320；Wozniak，M.；Van Der Plas，H.C.；J.Heterocycl Chem.1978，15，731。

流程14

流程15

LG＝CI，Br，I，OTf，OPO(O烷基)₂

步骤F

如以上流程15步骤F所示，含氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯或膦酸酯的取代的氮杂吲哚与硼酸盐(Suzuki型反应)或锡烷进行偶合反应，得到取代的氮杂吲哚。锡烷和硼酸盐通过标准的文献方法或按照本申请的实验部分中所描述的方法制得。所述取代的吲哚可进行由金属介导的偶合反应，得到其中R₄为如芳基、杂芳基或杂脂环基的式I的化合物。如流程15所示，所述溴代氮杂吲哚中间体(或氮杂吲哚三氟甲磺酸酯或碘化物)可与杂芳基锡烷进行Stille偶合反应。该反应的条件是本领域众所周知的，以下为三篇参考文献实例：a)Farina，V.；Roth，G.P.Recent advances in the Stille reaction(Stille反应的最新进展)；Adv.Met.-Org.Chem.1996，5，1-53.；b)Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.J.The Stille reaction；Org.React(N.Y.)1997，50，1-652.；和c)Stille，J.K.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25508-524。其它有关通用偶合条件的参考文献参见Richard C.LarockComprehensive Organic Transformations第2版，1999，John Wiley andSons New York中所列出的参考文献。除流程15和具体的实施方案所列出的具体的实施例外，所有这些参考文献提供了本领域技术人员在该反应中所用到的各种条件。可以清楚认识到：吲哚锡烷还可与杂环或芳基卤化物或三氟甲磺酸酯偶合，得到式I的化合物。还可采用在三氟甲磺酸酯、溴或氯代氮杂吲哚中间体和适当的硼酸盐间的Suzuki偶合(Norio Miyaura和Akiro Suzuki Chem Rev.1995，95，2457.)，其中一些具体的实施例包含在本申请中。锡烷和硼酸盐与氯代氮杂吲哚中间体间的钯催化的偶合反应也是可行的，并已在本发明中广泛应用。氯代氮杂吲哚和锡烷的优选的偶合方法采用了二噁烷、化学计算量或过量的锡试剂(最高可达5当量)、0.1至1当量的四(三苯基膦)合钯(0)的二噁烷溶液，将所述混合物在110至120℃下加热5至15小时进行。可使用其它溶剂如DMF、THF、甲苯或苯。氯代氮杂吲哚和硼酸盐的优选的Suzuki偶合方法采用1∶1的DMF：水作为溶剂，2当量的碳酸钾作为碱，化学计算量或过量的硼试剂(最高可达5当量)，0.1至1当量四(三苯基膦)合钯(0)，将所述混合物在110至120℃下加热5至15小时进行。如果在标准条件下不成功，则可采用新的特定的催化剂和条件。一些描述了可用于氮杂吲哚与芳基和杂芳基氯化物偶合的催化剂的参考文献(及其中所引用的参考文献)如下：

Littke，A.F.；Dai，C.；Fu，G.C.J Am.Chem.Soc.2000，122(17)，4020-4028；Varma，R.S.；Naicker，K.P.Tetrahedron Lett.1999，40(3)，439-442；Wallow，T.I.；Novak，B.M.；J.Org Chem.1994，59(17)，5034-7；Buchwald，S.；Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Palucki，M.；Kamikawa，K.；Chieffi，A.；Sadighi，J.P.；Singer，R.A.；Ahman，J PCT Int.Appl.WO0002887 2000；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(23)，3415；Wolfe，J.P.；Singer，R.A.；Yang，B.H.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1999，121(41)，9550-9561；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(16)，2413-2416；Bracher，F.；Hildebrand，D.；LiebigsAnn.Chem.1992，12，1315-1319和Bracher，F.；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.1993，8，837-839。

或者，可采用本领域已知的方法，在氮杂吲哚上引入硼酸盐或锡烷，然后以可选的方式，与芳基或杂芳基卤或三氟甲磺酸酯进行偶合。。

已知的硼酸盐或锡烷可购自商品或按照文献公开的方法制备。

制备锡试剂或硼酸盐试剂的其它实施例包括在本文实验部分中。

新的锡烷试剂可按照以下的一种途径制得。

流程Tin-01

碱＝LDA，TMP-Li，n-BuLi，S-BuLi，t-BuLi

溶剂＝THF，乙醚，DME

R＝Me，Bu

流程Tin-02

碱＝n-BuLi，S-BuLi，t-BuLi

溶剂＝THF，乙醚，DME

R＝Me，Bu

流程Tin-03

溶剂＝THF，乙醚，DME

R＝Me，Bu

流程Tin-04

溶剂＝二噁烷，甲苯

R＝Me，Bu

流程Tin-05

E＝亲电试剂＝R′-卤化物，R′COCl，R′OCOCl，R′R″NCOCl，RSO₂Cl，R′NCO，R′NSO，R′NCNR″

溶剂＝二氯甲烷，THF，乙醚，DMF

R＝Me，Bu

碱＝NaH，BuLi，LDA，K₂CO₃，Et₃N，DBU，DMAP，NaHMDS

硼酸盐试剂按照参考文献71的方法制备。锂或格氏试剂与硼酸三烷基酯的反应得到硼酸盐。另外，烷氧基乙硼烷或烷基乙硼烷试剂与芳基或杂芳基卤化物间的钯催化偶合可得到用于Suzuki偶合的硼试剂。一些用于卤化物与(MeO)BB(OMe)₂偶合的实例条件采用PdCl₂(dppf)、KOAc和DMSO，在80℃下反应直至经TLC或HPLC分析为完全进行为止。

相关实施例在以下实验部分提供。

将芳基或杂芳基有机金属试剂直接加入到α氯代含氮杂环或含氮杂环的N-氧化物上的方法是已知的，并可用于所述氮杂吲哚上。有关例子有Shiotani等；J.Heterocyclic Chem.1997，34(3)，901-907；Fourmigue等；J.Org.Chem.1991，56(16)，4858-4864。

流程16

采用改编自Gilmore等；Synlett 1992，79-80的方法来制备重要的醛中间体43示于上述流程16中。为清楚起见，仅仅显示在R₄位上的醛取代基，这不应被认为是对该方法的限定。通过金属-卤素交换，将所述溴化物或碘化物中间体转化成醛中间体43，随后在适当的非质子溶剂中与二甲基甲酰胺进行反应。一般使用的碱包括(但不限于)烷基锂碱类，如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，或金属，如锂金属。优选的非质子溶剂为THF。一般的金属转移作用在-78℃下开始发生。根据溴化物中间体的反应性，可将反应温热以使金属转移作用完全。随后将反应物冷却至-78℃，接着与二甲基甲酰胺反应(为使反应完全，可将反应物温热)得到醛，该产物经加工得到式I的化合物。将醛基引入形式43中间体的其它方法包括适当的溴代氮杂吲哚、三氟甲磺酰基氮杂吲哚或锡烷氮杂吲哚在过渡金属催化下的羰基化反应。或者，可通过使吲哚基阴离子或吲哚基格氏试剂与甲醛反应来引入醛，随后用MnO₂或TPAP/NMO或其它合适的氧化剂氧化，得到中间体43。

在T.Fukuda等；Tetrahedron1999，55，9151和M.Iwao等；Heterocycles 1992，34(5)，1031中描述的方法可用作制备在7位上具有取代基的吲哚的方法。Fukuda的参考文献中提供了将吲哚的C-7位官能化的方法，该方法用2，2-二乙基丙酰基保护吲哚上的氮，随后用仲丁基锂/丁基锂的TMEDA溶液，将7位脱保护得到阴离子。该阴离子可用DMF、甲醛或二氧化碳猝灭，分别得到醛、苄醇或羧酸，保护基则随叔丁醇盐水溶液一起除去。可如上述Iwao的参考文献中描述的方法通过将吲哚转化成二氢吲哚，在C-7位上锂化，随后经氧化还原反应得到吲哚，来实现类似的转化。由于醇、醛和酸基团的相互转化已得到很好地研究，因而可通过本领域已知的方法来调节任何这些产物的氧化程度。氰基可很容易被转化为醛，这一点也是众所周知的。如用于Weyerstahl，P.；Schlicht，V.；Liebigs Ann/Recl.1997，1，175-177的方法中的DIBALH己烷溶液或如用于Cha，J.S.；Chang，S.W.；Kwon，O.O.；Kim，J.M.；Synlett.1996，2，165-166的方法中的1，3，2-苯并二氧杂鲁米诺(catecholalane)的THF溶液等还原剂可容易地实现该转化，得到如44的中间体(流程16)。合成腈的方法将在本申请后面论述。应理解在原料氮杂吲哚中可存在被保护的醇、醛或酸基团，并在合成式I的化合物的过程中保持这种受保护的形式，直到可将它们转化成所需的R₁至R₄取代基。例如，可将苄醇保护为苄基醚或甲硅烷基醚或其它醇保护基；将醛保护为缩醛形式，可将酸保护为酯或原酸酯形式，直到不再需要保护，这些保护均通过文献方法来完成。

流程17

步骤G.流程17步骤1显示将45的硝基还原为46的氨基。虽然显示的是在氮杂吲哚的4位上，但该化学过程适用于其它硝基异构体。在Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371中描述的方法采用肼Raney镍，将硝基还原为胺。Robinson，R.P.；DonahueO，K.M.；Son，P.S.；Wagy，S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(2)，287-293描述了采用氢化和Raney镍，将硝基还原为胺。在Nicolai，E.；Claude，S.；Teulon，J.M.；JHeterocycl.Chem.1994，31(1)，73-75中描述了用于相同转化的类似的条件。以下两篇参考文献描述了一些可用于将硝基还原为胺的三甲基甲硅烷基硫或三甲基甲硅烷基氯基的试剂。Hwu，J.R.；Wong，F.F.；Shiao，M.J.；J.Org.Chem.1992，57(19)，5254-5255；Shiao，M.J.；Lai，L.L.；Ku，W.S.；Lin，P.Y.；Hwu，J.R.；J Org.Chem.1993，58(17)，4742-4744。

流程17步骤2描述了将氮杂吲哚上的氨基转化为其它官能团的通用方法。流程18同样描述了将氨基氮杂吲哚转化为各种中间体和式I化合物的方法。

可按照Klemm，L.H.；Zell，R.；J.Heterocycl.Chem.1968，5，773的方法，采用亚硝酸钠、硫酸和水，将氮杂吲哚(如46)上任何位置的氨基转化为羟基(流程17)。Bradsher，C.K.；Brown，F.C.；Porter，H.K.；J Am.Chem.Soc.1954，76，2357描述了如何在标准或Mitsonobu条件下将羟基烷基化形成醚的方法。可通过重氮化(亚硝酸钠和酸)并同时用甲醇捕集的方法，将氨基直接转化为甲氧基。

可按照Sanchez，J.P.；Gogliotti，R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(4)，855-859的方法，采用HPF₆、NaNO₂和水，将氮杂吲哚(如46)的氨基转化为氟基。其它将氨基转化为氟基的方法在Rocca，P.；Marsais，F.；Godard，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.1993，34(18)，2937-2940和Sanchez，J.P.；Rogowski，J.W.；J.Heterocycl.Chem.1987，24，215中说明。

还可按照以下文献中描述的方法，通过重氮化和氯置换，将氮杂吲哚46的氨基转化为氯化物：Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim GeterotsiklSoedin 1996，10，1366-1371；Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；Matsumoto，J.I.；Miyamoto，T.；Minamida，A.；Mishimura，Y.；Egawa，H.；Mishimura，H.；J.Med.Chem.1984，27(3)，292；Lee，T.C.；Salemnick，G.；J Org.Chem.1975，24，3608。

还可按照以下文献中描述的方法，通过重氮化和溴置换将氮杂吲哚46的氨基转化为溴化物：Raveglia，L.F.；Giardina，G.A..；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；Talik，T.；Talik，Z.；B-Oganowska，H.；Synthesis 1974，293；和Abramovitch，R.A.；Saha，M.；Can.J.Chem.1966，44，1765。

流程18

4-氨基-4-氮杂吲哚和7-甲基-4-氮杂吲哚的制备方法在Mahadevan，I.；Rasmussen，M.J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67中描述。按照以上流程17-18对于4-氨基化合物所描述的方法，或通过本领域已知的其它方法，可将4-氨基-4-氮杂吲哚的氨基转化为卤素、羟基、保护的羟基、三氟甲磺酸酯。通过乙酰化或其它方法，将7-甲基-4-氮杂吲哚的吲哚氮保护，接着用高锰酸钾或铬酸将7-甲基氧化，得到7-酸/4-N-氧化物。如下所述将N-氧化物还原得到中间体，再于该中间体的R₄位上引入各种取代基。或者，可将按照Mahadevan，I.；Rasmussen，M.J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67的方法制得的母体4-氮杂吲哚在氮上衍生化得到1-(2，2-二乙基丁酰基)氮杂吲哚，随后按照T.Fukuda等；Tetrahedron 1999，55，9151-9162的方法，使用TMEDA/仲BuLi锂化；接着如上所述将所得的锂化物转化为7-羧酸或7-卤素。采用含水的叔丁醇盐的THF溶液将N-酰胺水解，得到游离的NH吲哚，然后可将该物质转化为式I的化合物。用于官能化位置7的化学过程还可用于5和6吲哚系列。

流程19显示了7-氯-4-氮杂吲哚50的制备方法，按照前述方法(尤其是上述基于钯催化的锡和硼的偶合方法)可将该产物转化为式I的化合物。所述氯硝基吲哚49可购自商品或按照Delarge，J.；Lapiere，C.L.Pharm.Acta Helv.1975，50(6)，188-91的方法，由48制得。

流程19

以下的流程20显示了另一种合成取代的4-氮杂吲哚的途径。使3-氨基吡咯51反应得到吡咯并吡啶酮52，随后再还原得到羟基氮杂吲哚53。所述吡咯并[2，3-b]吡啶按照Britten，A.Z.；Griffiths，G.W.G.Chem.Ind.(London)1973，6，278的方法制备。随后可将该羟基氮杂吲哚53转化为三氟甲磺酸酯，然后进一步反应得到式I的化合物。

流程20

以下参考文献描述了可用于构造式I化合物的5-氮杂二氢吲哚的7-卤基或7-羧酸或7-酰胺基衍生物的合成方法：Bychikhina，N.N.；Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1983，1，58-62；Bychikhina，N.N.； Azimov，V.A.；Yakhontov，L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1982，3，356-60；Azimov，V.A.；Bychikhina，N.N.；Yakhontov，L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1981，12，1648-53；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.J.Org Chem.1999，64(26)，9430-9443；Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.Tetrahedron Lett.1998，39(48)，8919-8922。Spivey等的制备1-甲基-7-溴-4-氮杂二氢吲哚的方法(前面的两篇文献)可用于制备1-苄基-7-溴-4-氮杂二氢吲哚54，如以下流程21所示。该方法可用于Stille或Suzuki偶合，以得到55，该产物经脱保护和脱氢得到56。随后可将其它有用的氮杂吲哚中间体，如氰基衍生物57和58和醛衍生物59和60，进一步加工得到式I的化合物。

流程21

或者，可采用上述T.Fukuda等；Tetrahedron 1999，55，9151和M.Iwao等；Heterocycles 1992，34(5)，1031描述的用于4或6氮杂吲哚的方法，通过官能化，得到7-官能化的5-氮杂吲哚衍生物。通过使用氮杂吲哚N-氧化物，可将5氮杂吲哚的4或6位官能化。

将吲哚转化为二氢吲哚是本领域所熟知的反应，可如本文所述或按照Somei，M.；Saida，Y.；Funamoto，T.；Ohta，T.Chem.Pharm.Bull.1987，35(8)，3146-54；M.Iwao等；Heterocycles 1992，34(5)，1031；和Akagi，M.；Ozaki，K.Heterocycles 1987，26(1)，61-4中描述的方法来实施。

流程22

带有羧酸的氮杂吲哚氧代乙酰基或氧代哌啶可分别由腈、醛或阴离子前体经水解、氧化或用二氧化碳捕集得到。如在流程22步骤1或以下流程步骤a12所示，一种形成腈中间体62的方法是通过用氢化物置换氮杂吲哚环的卤基进行。所用的氢化物试剂可为氰化钠，或更优选为氰化铜或氰化锌。该反应可在多种溶剂中进行，这些溶剂是本领域所熟知的溶剂。例如在氰化铜的情况下使用DMF。其它可用于实施流程24步骤1的方法有Yamaguchi，S.；Yoshida，M.；Miyajima，I.；Araki，T.；Hirai，Y.；J.Heterocycl.Chem.1995，32(5)，1517-1519中的采用氰化铜的方法；Yutilov，Y.M.；Svertilova，I.A.；Khim Geterotsikl Soedin 1994，8，1071-1075的使用氰化钾的方法；以及Prager，R.H.；Tsopelas，C.；Heisler，T.；Aust.J Chem.1991，44(2)，277-285的在MeOS(O)₂F存在下使用氰化铜的方法。氮杂吲哚上的氯基或更优选的溴基可按照Synlett.1998，3，243-244中所述的方法，在二噁烷中被氰化钠所置换。或者可使用二溴化镍、锌和三苯基膦活化芳基氯和杂芳基氯，以便按照欧洲专利申请831083，1998的方法，在THF或其它合适的溶剂中被氰化钾置换。

氰基中间体62成为羧酸中间体63的转化描述在流程22步骤2或在流程23步骤a12中。本领域中已知有许多将腈转化为酸的方法，这些方法均可用于本发明。适用于以下流程22步骤2或将中间体65转化为中间体66的条件采用了氢氧化钾、水和醇(如乙醇)水溶液。一般该反应必须在加热回流温度下进行1至100小时。其它水解方法包括在以下文献中：

Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.-J.；Tetrahedron1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。

随后可使用本领域熟知的条件，将所述酸中间体66(流程23)酯化。例如，在惰性溶剂如乙醚、二噁烷或THF中，使所述酸与重氮甲烷反应得到甲酯。随后可按照流程2描述的方法，将中间体67转化为中间体68。随后可将中间体68水解，得到中间体69。

流程23

如在流程24步骤a13中描述，另一种制备吲哚氧代乙酰基哌嗪7-羧酸69的方法通过氧化相应的7-甲醛70进行。许多氧化剂适用于将醛转化为酸，许多这些氧化剂已在标准有机化学教科书中有描述：Larock，Richard C.，Comprehensive organic transformations：a guide tofunctional group preparations(有机转化综述：官能团制备的指导)，第2版，New York：Wiley-VCH，1999。一个优选的方法是在约25℃或高至回流的温度下，在如甲醇水溶液或无水甲醇溶剂中，使用硝酸银或氧化银。反应一般进行1至48小时，且通常通过TLC或/LC/MS监控，直至原料完全转化为产物。或者可使用KMnO₄或CrO₃/H₂SO₄。

流程24

流程25给出了将醛中间体70a氧化得到羧酸中间体69a的具体例子。

流程25

或者，中间体69可按照流程26所示的以另一顺序进行的腈合成方法来制备。可将腈水解步骤置后，在合成过程中保留腈基团而得到腈化合物，该产物可被水解得到如上的游离酸69。

流程26

流程27

步骤H.流程27步骤H所示将腈(如72)直接转化为酰胺(如73)的反应可按照以下文献描述的条件来实施：Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(4)，1051-1056(描述了硫酸溶液的用途)；Memoli，K.A.；Tetrahedron Lett.1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waernmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.1994，59(8)，2004-2009；和El Hadri，A.；Leclerc，G.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(3)，631-635。

步骤I.对于NH₂

步骤J

流程28

以下流程(28A)显示了由已知的原料制备4-氟-7取代的氮杂吲哚的实例。有关Bartoli吲哚合成的参考文献在前面已有描述。转化为腈、酸、醛、杂环和酰胺的条件也已在本申请中有描述。

流程28A

流程29

步骤a16、a17和a18包括流程28和29中所示的形成1⁰、2⁰和3⁰酰胺键的反应和条件，得到如式73的那些化合物。

形成酰胺键的反应条件包括任何能够产生用于活化羧酸以形成酰胺的活性中间体的试剂，例如(但不限于)酰卤、碳化二亚胺、酰基亚铵盐、对称酸酐、混合酸酐(包括膦酸/亚膦酸混合酸酐)、活性酯(包括甲硅烷基酯、甲酯和硫代酸酯)、酰基碳酸酯、酰基叠氮化物、酰基磺酸酯和酰氧基N-鏻盐。所述吲哚羧酸与胺形成酰胺的反应可在本领域描述的形成酰胺键的标准条件下进行。一些形成酰胺键的实例参见参考文献41-53所列，但不限于此。一些适用于将羧酸转化为胺偶合试剂的有EDC、二异丙基碳化二亚胺或其它碳二亚胺、PyBop(六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻盐)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)。将氮杂吲哚7-羧酸转化为酰胺反应的特别有用的方法是如参考文献53所述使用羰基咪唑作为偶合剂。该反应的温度可低于参考文献的温度，可为80℃(或可更低)至150℃或以上。一个更具体的应用在流程30中描述。

流程30

以下四种通用方法对吲哚碳酰胺的制备作出更详细的描述，这些方法可用于合成式I的化合物。

方法1：

向溶解在二氯甲烷(1mL)中的酸中间体，如69(1当量，0.48mmol)、适当的胺(4当量)和DMAP(58mg，0.47mmol)混合液中加入EDC(90mg，0.47mmol)。室温下摇荡所得的混合液12h，随后真空蒸发。将剩余物溶解在MeOH中，并进行制备反相HPLC纯化。

方法2：

向适当的胺(4当量)和HOBT(16mg，0.12mmol)的THF(0.5mL)混合液中加入酸中间体，如69(25mg，0.06mmol)和NMM(50μl，0.45mmol)，接着加入EDC(23mg，0.12mmol)。室温下摇荡所得的混合液12h。真空蒸发除去挥发物；将剩余物溶解在MeOH中，并进行制备反相HPLC纯化。

方法3：

向酸中间体，如69(0.047mmol)、胺(4当量)和DEPBT(按照Li，H.；Jiang，X.Ye，Y.；Fan，C.；Todd，R.；Goodman，M.Organic Letters1999，1，91的方法制备；21mg，0.071mmol)的DMF(0.5mL)混合液中加入TEA(0.03mL，0.22mmol)。室温下摇荡所得的混合液12h，随后用MeOH(2mL)稀释，并进行制备反相HPLC纯化。

方法4：

在氮气气氛下，将酸中间体，如69(0.047mmol)和8.5mg(0.052mmol)的1，1-羰基二咪唑在无水THF(2 mL)中的混合液加热至回流。2.5h后，加入0.052mmol胺，并继续加热。经回流3-20h后，冷却所述反应混合液，真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到式I的化合物。

另外，在溶剂如苯、甲苯、THF或二氯甲烷中，使用试剂如亚硫酰氯(直接使用或在惰性溶剂中)或草酰氯，可将所述羧酸转化为酰氯。或者，通过酰氯与过量的氨、伯胺或仲胺在惰性溶剂如苯、甲苯、THF或CH₂Cl₂中反应，或与化学计算量的胺在叔胺(如三乙胺)或碱(如吡啶或2，6-二甲基吡啶)存在下反应，形成酰胺。或者，可使酰氯与胺在碱性条件(通常为氢氧化钠或氢氧化钾)下，在含水和可混溶的助溶剂(如二噁烷或THF)的溶剂混合液中反应。流程25B描述了一种典型的制备酰氯，并衍生为式I的酰胺的方法。另外，可将羧酸转化为酯，优选甲酯或乙酯，随后与胺反应。可在本领域所熟知的标准条件下，通过使羧酸与重氮甲烷或者其它的三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，形成酯。使用这些或其它形成酯的反应的参考文献及方法参见参考文献52或54。

由酸形成酰胺的其它参考文献有：Norman，M.H.；Navas，F.III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J Med Chem.1996，39(24)，4692-4703；Hong，F.；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，PerkinTrans 1 1997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org Prep.Proc.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F.；Althaus，I.W.；Downey，K.M.；等；J.Med.Chem.1994，37(7)，999-1014；Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian J.Chem.，Sect B 1994，33(7)，679-682。

流程31

流程31显示了氯硝基氮杂吲哚的合成转化。可按照以下文献的方法进行流程31步骤F-1：Yamaguchi，S.；Yoshida，M.；Miyajima，I.；Araki，T.；Hirai，Y.；J.Heterocycl.Chem.1995，32(5)，1517-1519；Yutilov，Y.M.；Svertilova，I.A.；Khim Geterotsikl Soedin 1994，8，1071-1075；和Prager，R.H.；Tsopelas，C.；Heisler，T.；Aust.J.Chem.1991，44(2)，277-285。

流程31步骤F-2可按照以下文献所阐述的方法完成：Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371；Robinson，R.P.；Donahue，K.M.；Son，P.S.；Wagy，S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(2)，287-293；Nicolai，E.；Claude，S.；Teulon，J.M.；J.Heterocycl.Chem.1994，31(1)73-75；Hwu，J.R.；Wong，F.F.；Shiao，M.-J.；J.Org.Chem.1992，57(19)，5254-5255；Shiao，M.-J.；Lai，L.-L.；Ku，W.-S.；Lin，P.-Y.；Hwu，J.R.；J.Org Chem.1993，58(17)，4742-4744。

将烷氧基或芳氧基取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31，R₂为烷氧基或芳氧基)上的反应可按照Klemm，L.H.；Zell，R.；J.Heterocycl.Chem.1968，5，773；Bradsher，C.K.；Brown，F.C.；Porter，H.K.；J.Am.Chem.Soc.1954，76，2357；和Hodgson，H.H.；Foster，C.K.；J.Chem.Soc.1942，581中所述的方法来完成。

将氟取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31)上的反应可按照Sanchez，J.P.；Gogliotti，R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(4)，855-859；Rocca，P.；Marsais，F.；Godard，A.；Queguiner，G.；Tetrahedron Lett.1993，34(18)，2937-2940；和Sanchez，J.P.；Rogowski，J.W.；J Heterocycl.Chem.1987，24，215中所述的方法来完成。

将氯取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31)上的反应可按照Ciurla，H.；Puszko，A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996，10，1366-1371；Raveglia，L.F.；GiardinaI，G.A.M.；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；Matsumoto，J.I.；Miyamoto，T.；Minamida，A.；Mishimura，Y.；Egawa，H.；Mishimura，H.；JMed.Chem.1984，27(3)，292；Lee，T.-C.；Salemnick，G.；J.Org.Chem.1975，24，3608中所述的方法来完成。

将溴取代基引入到氮杂吲哚(步骤G，流程31)上的反应可按照Raveglia，L.F.；Giardina，G.A.M.；Grugni，M.；Rigolio，R.；Farina，C.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，557-559；Talik，T.；Talik，Z.；Ban-Oganowska，H.；Synthesis 1974，293；Abramovitch，R.A.；Saha，M.；Can.J.Chem.1966，44，1765中所述的方法来完成。

本领域熟知杂环可由醛、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、羧酰卤或氰基部分制得，或与另一个被溴或其它离去基团如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、氯、碘或膦酸酯取代的碳相连。由各种中间体，一般为上述羧酸中间体69、溴中间体76或醛中间体70制备这些中间体的方法是普通的化学人员所知道的。这些方法或可构建的杂环的类型在化学文献中说明。发现这些杂环及其结构的一些代表性的参考文献包括在文献55至67中，但不限于此。但是，研究这些文献发现许多通用方法可用于合成各种取代的杂环，因此，对于本领域的技术人员来说，可用这些方法来制备式I的化合物是显而易见的。本领域熟练的化学人员现在可通过使用常规的电子数据库，如Scifinder(American Chemical Society)、Crossfire(Beilstein)、Theilheimer或Reaccs(MDS)，对反应或制备方法进行研究而容易、快速和方便地得到由上述各种原料制备杂环、酰胺、肟或其它取代基的多种反应方法。随后可采用经此研究确定的反应条件，并使用本申请中描述的原料来制备本发明所考虑和覆盖的所有化合物。在制备酰胺时，合成中可使用各种商品胺。或者，可用上述研究程序寻找已知胺的文献制备方法，或寻找合成新胺的方法。随后本领域技术人也可采用这些方法得到用作抗病毒药物的式I的化合物。

如以下流程32，步骤a13所示，适当取代的氮杂吲哚(如溴代氮杂吲哚中间体76)可与芳基、杂环或乙烯基锡烷进行金属介导的偶合反应，得到其中R₅为诸如芳基、杂芳基或杂脂环基的式I的化合物。如流程32，步骤a13所示，溴代氮杂吲哚中间体76(或氮杂吲哚三氟甲磺酸酯或碘化物)可与杂芳基锡烷进行Stille型偶合。该反应的条件为本领域所熟知，除流程14和具体的实施方案所提供的具体实例外，参考文献68-70和52也提供了各种条件。应充分认识到吲哚锡烷还可与杂环或芳基卤或三氟甲磺酸酯偶合，得到式I化合物。还可采用溴中间体76与适当的硼酸盐的Suzuki偶合(参考文献71)，在本申请中包含一些具体的实例。

流程32

如流程34步骤a14所示，可用醛中间体70制备各种式I的化合物。所述醛基可为取代基R₁至R₅的任何一种的前体，但在以上为简单起见仅描述R₅的转化。如权利要求书中所述，可使醛中间体70反应而将其引入到环中，或将其转化为非环基团。

流程34

醛70可与Tosmic试剂反应得到噁唑(如参考文献42和43)。如参考文献72所述，醛70可与Tosmic试剂反应，随后与胺反应得到咪唑，或者如下所述，醛中间体70可与羟胺反应，得到式I的肟化合物。用NBS、次氯酸叔丁酯或其它已知试剂氧化所述肟，将得到N-氧化物，该产物与炔烃或3烷氧基乙烯基酯反应，得到不同取代的异噁唑。在碱性条件下，醛中间体70与如下所示的已知试剂77(参考文献70)的反应，将得到4-氨基三苯甲基噁唑。

除去三苯甲基将得到4-氨基噁唑，该产物可通过酰化、还原烷基化或烷基化或形成杂环反应而被取代。若需要，所述三苯甲基可被另一种保护基如单甲氧基三苯甲基、CBZ、苄基或适当的甲硅烷基所置换。参考文献73描述了含三氟甲基部分的噁唑的制备，在其中所描述的条件证明所合成的噁唑上连接有氟甲基。

所述醛还可与金属或格氏试剂(烷基、芳基或杂芳基)反应，得到仲醇。这些醇将有效地或能够被如TPAP或MnO₂或PCC氧化为酮，得到式I的酮，可将该产物用金属试剂处理或反应，得到叔醇，或通过在乙醇溶剂中与盐酸羟胺反应转化为肟。或者，通过还原胺化，可将所述醛转化为苄胺。经Tosmic试剂形成噁唑的实例见以下流程35中所示。其它位置上以及5和6氮杂吲哚系列上的醛也可进行相同的反应。

流程35

流程36显示出在步骤a15中，经杂环形成或与有机金属试剂反应，可将氰基中间体，如62直接转化为式I的化合物。

流程36

流程37显示了一种用草酰氯酰化式65的氰基氮杂吲哚中间体得到酰氯79，随后可将该产物与适当的胺在碱存在下偶合得到80的方法。

流程37

可将腈中间体80转化为式81的四唑，随后可用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将该产物烷基化，得到式82的化合物(流程38)。

流程38

如流程39所述，用烷基卤化物烷基化四唑的反应可在氮杂吲哚的酰基化前进行。可将中间体65转化为四唑83，该产物可被烷基化得到84。随后可将中间体84酰基化和水解，得到85，在酰胺形成条件下，将该产物转化为86。连接在四唑上的基团可各不相同，但仍显示出明显的效力。

流程39

流程40显示通过将羟胺加入到腈80中，接着通过用光气将中间体87闭环，可制备噁二唑如88。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷烷基化噁二唑88，得到式89的化合物。

流程40

在常规的Pinner条件下，用1，4-二噁烷作为溶剂，可将7-氰基吲哚(如80)有效地转化为imidate酯。该imidate酯可与氮、氧和硫亲核试剂反应，得到C7-取代的吲哚，如咪唑啉、苯并咪唑啉、氮杂苯并咪唑、噁唑啉、噁二唑、噻唑啉、三唑、嘧啶和脒。例如所述imidate可与乙酰肼，在非反应性溶剂如二噁烷、THF或苯中，在加热下进行反应(在某些情况下，可能需要加入水溶性碱或水溶性碱的醇溶剂溶液以进行最后的脱水环化)，得到甲基三嗪。可使用其它肼类物质。也可通过将锡烷基三嗪与4，5，6或7-溴代或氯代氮杂吲哚偶合来引入三嗪。实施例中给出许多这些杂环的形成实例。

参考文献：

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(2)Czarny，A.；Wilson，W.D.；Boykin，D.W.J.Heterocyclic Chem.1996，33，1393.

(3)Francesconi，I.；Wilson，W.D.；Tanious，F.A.；Hall，J.E.；Bender，B.C.；Tidwell，R.R.；McCurdy，D.；Boykin，D.W.J.Med.Chem.1999，42，2260.

流程41显示向醛中间体90中加入羟胺或羟胺乙酸可得到式91的肟。

流程41

如流程42所示，当酸位于相应的位置(如R₅)时，该酸可以是取代基R¹至R⁵的前体。

流程41a

流程41a(续)

流程42

酸中间体，如69可用作通用前体，制备各种取代的化合物。按照参考文献74的方法，可将酸转化为腙基溴，随后转化为吡唑。一种杂环合成通法是使用标准方法将酸转化为酰氯，再与重氮甲烷反应，最后与HBr反应，而使所述酸转化为α-溴代酮(ref75)。由于所得的α-溴代酮可被转化为许多杂环或其它式I化合物，因此该α-溴代酮可用于制备许多不同的式I的化合物。通过用胺置换溴化物，可制得α-氨基酮。或者，所述α-溴代酮可用于制备无法由醛或酸直接制得的杂环。例如，使用Hulton的条件(ref76)，使所述α-溴代酮反应将得到噁唑。按照参考文献77的方法，使α-溴代酮与脲反应，将得到2-氨基噁唑。采用如文献方法，所述α-溴代酮还可用于制备呋喃(使用β-酮基酯(ref 78-80)或其它方法)；吡咯(如ref 81，由β-二羰基化物制得或通过Hantsch方法制得)；或噻唑、异噁唑和咪唑(ref 83)。使前述酰氯与N-甲基-O-甲基羟胺偶合可得到“Weinreb酰胺″，该产物可用于与烷基锂或格氏试剂反应，制备酮。Weinreb阴离子与羟胺二价阴离子反应将得到异噁唑(ref84)。与炔属锂或其它负碳离子的反应将得到炔基吲哚酮。该炔基中间体与重氮甲烷或其它重氮化合物的反应可得到吡唑(ref85)。与叠氮化物或羟胺的反应在除去水后，将得到杂环。使腈氧化物与所述炔基酮反应，得到异噁唑(ref 86)。使用如草酰氯或亚硫酰氯或三苯基膦/四氯化碳使原料酸转化为酰氯的反应可提供如上所述的有用的中间体。使所述酰氯与α酯取代的胩和碱反应可得到2-取代的噁唑(ref87)。通过标准的还原反应或Hoffman/Curtius型重排，可将这些产物转化为胺、醇或卤化物。

流程43描述了在氮杂吲哚的3位上引入氧代乙酰基哌嗪部分的另一种化学过程。流程43的步骤A′″描述采用在Frydman，B.；Despuy，M.E.；Rapoport，H.；J.Am.Chem.Soc.1965，87，3530中的条件，与甲醛和二甲胺反应，得到所示的二甲氨基化合物。

步骤B′″显示了按照以下文献的方法用氰化钾置换将得到氰基衍生物：Miyashita，K.；Kondoh，K.；Tsuchiya，K.；Miyabe，H.；Imanishi，T.；Chem.Pharm.Bull.1997，45(5)，932-935或Kawase，M.；Sinhababu，A.K.；Borchardt，R.T.；Chem.Pharm.Bull.1990，38(11)，2939-2946。如Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.1995，36(33)，5929-5932所述，还可使用TMSCN和氟化四丁基铵源来进行相同的转化。还可使用氢化钠进行。

流程43

流程43步骤C′″描述按照如Iwao，M.；Motoi，O.；Tetrahedron Lett.1995，36(33)，5929-5932中所述的方法，用氢氧化钠和甲醇水解腈，将得到酸。如Thesing，J.等；Chem.Ber.1955，88，1295和Geissman，T.A.；Armen，A.；J.Am.Chem.Soc.1952，74，3916中所述，使用NaOH或KOH的其它碱性水解条件。Klempier N，de Raadt A，Griengl H，Heinisch G，J.Heterocycl.Chem.，1992 29，93描述使用腈酶完成相同的转化，该方法具有可应用性。

流程43步骤D′″描述了按照Hanessian，S.；Wang，W.；Gai，Y.；Tetrahedron Lett.1996，37(42)，7477-7480；Robinson，R.A.；Clark，J.S.；Holmes，A.B.；J.Am.Chem.Soc.1993，115(22)，10400-10401(KN(TMS)₂描述的方法可进行的α-羟基化反应，随后按照Davis，F.A.；Reddy，R.T.；Reddy，R.E.；J.Org.Chem.1992，57(24)，6387-6389中所述的方法，转化为樟脑磺酰基氧杂吖丙啶或另一种氧杂吖丙啶。

流程43步骤E′″显示了按照Mohand，S.A.；Levina，A.；Muzart，J.；Synth.Comm.1995，25(14)，2051-2059中所述的方法，将α羟基酯氧化转化为酮的方法。用于步骤E′″的优选方法为Ma，Z.；Bobbitt，J.M.；J.Org.Chem.1991，56(21)，6110-6114中描述的方法，该方法使用了4-(NH-Ac)-TEMPO，在如二氯甲烷的溶剂中，在对甲苯磺酸存在下实施。在Corson，B.B.；Dodge，R.A.；Harris，S.A.；Hazen，R.K.；Org.Synth.1941，1，241中描述的方法采用KMnO₄作为氧化剂，将α羟基酯氧化为酮。其它将α羟基酯氧化为酮的方法参见Hunaeus，；Zincke，；Ber.Dtsch Chem.Ges.1877，10，1489；Acree，；Am.Chem.1913，50，391；和Claisen，；Ber.Dtsch.Chem.Ges.1877，10，846中描述的方法。

流程43步骤F′″描述了按照本申请前面描述的方法并通过一优选方法进行的偶合反应，该优选的方法参见Li，H.；Jiang，X.；Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；Goodman，M.Organic Lett.，1999，1，91-93，该方法采用了3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪4(3H)-酮(DEPBT)；这是一种新的显著抵抗外消旋作用的偶合试剂。

流程44

流程44描述了通过使HWC(O)A与流程43步骤F′″中所述的酸偶合，接着按照流程43步骤D″进行羟基化，并按照流程43步骤E′″进行氧化，得到式I的化合物的制备方法。

流程45

流程45描述了可用于得到式I的酰胺化合物的制备方法。步骤G′代表酯水解，接着形成酰胺(步骤H′如流程43步骤F′″所述)。流程45步骤I′描述了按照以下文献的方法来制备N-氧化物的过程：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron 1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；和Ohmato，T.；Koike，K.；Sakamoto，Y.；Chem.Pharm.Bull.1981，29，390。流程45步骤J′显示了按照以下文献的方法来实施N-氧化物的氰化作用：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H.；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；TetR_ahedron 1997，53(5)，1593-1606和Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172。在流程45步骤K′中描述了按照以下文献的方法来实施腈水解为酸的过程：如Shiotani，S.；Tanigucchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1996，33(4)，1051-1056；Memoli，K.A.；Tetrahedron Lett.1996，37(21)，3617-3618；Adolfsson，H.；Waernmark，K.；Moberg，C.；J.Org.Chem.1994，59(8)，2004-2009；和El Hadri，A.；Leclerc，G.；J.Heterocycl.Chem.1993，30(3)，631-635。流程45步骤L′描述了可由氰基衍生物制备式I的酰胺基化合物的方法，该方法可按照以下文献中描述的方法来实施：Shiotani，S.；Taniguchi，K.；J.Heterocycl.Chem.1997，34(2)，493-499；Boogaard，A.T.；Pandit，U.K.；Koomen，G.J.；Tetrahedron 1994，50(8)，2551-2560；Rivalle，C.；Bisagni，E.；Heterocycles 1994，38(2)，391-397；和Macor，J.E.；Post，R.；Ryan，K.；J.Heterocycl.Chem.1992，29(6)，1465-1467。流程45步骤M′显示了可由酸衍生物制备式I的酰胺基化合物的方法，该方法可按照以下文献中描述的方法来实施：Norman，M.H.；Navas，F.III；Thompson，J.B.；Rigdon，G.C.；J.Med Chem.1996，39(24)，4692-4703；Hong，F.；Pang，Y.-P.；Cusack，B.；Richelson，E.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1997，14，2083-2088；Langry，K.C.；Org.Prep.Proced.Int.1994，26(4)，429-438；Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Voorman，R.L.；Reusser，F.；Althaus，I.W.；Downey，K.M.等；J.Med Chem.1994，37(7)，999-1014和Bhattacharjee，A.；Mukhopadhyay，R.；Bhattacharjya，A.；Indian JChem.，Sect B 1994，33(7)，679-682。

流程46

流程46显示了可用于合成氮杂吲哚乙酸衍生物的方法。可通过用二碳酸二叔丁酯处理引入叔丁氧基羰基(BOC)来实现对胺基团的保护。草酸酯部分的引入随后可如流程46步骤A所示，按照Hewawasam，P.；Meanwell，N.A.；Tetrahedron Lett.1994，35(40)，7303-7306(使用t-Buli或s-buli，THF)；或Stanetty，P.；Koller，H.；Mihovilovic，M.；J.Org.Chem.1992，57(25)，6833-6837(使用t-Buli)中所述的方法来完成。随后如流程46步骤B所示，可按照Fuerstner，A.；Ernst，A.；Krause，H.；Ptock，A.；Tetrahedron 1996，52(21)，7329-7344(使用TiCl₃，Zn，DME)；或者Fuerstner，A.；Hupperts，A.；J.Am.Chem.Soc.1995，117(16)，4468-4475(使用Zn，过量的Tms-Cl，TiCl₃(催化剂)，MeCN)中所述的方法，将由此形成的中间体环化形成氮杂吲哚。

流程47

步骤D

流程47描述了可用于制备氮杂吲哚乙酸衍生物的另一种合成方法。流程47步骤C可按照Harden，F.A.；Quinn，R. J.；Scammells，P.J.；J.Med.Chem.1991，34(9)，2892-2898[使用1.NaNO₂，浓HCl.2.SnCl₂，浓HCl(催化剂)]中所述的方法来实施。一般在0℃下，使10当量NaNO₂和1.0当量反应物反应0.25至1h，然后向该反应混合液中加入3.5当量SnCl₂。或者可使用De Roos，K.B.；Salemink，C.A.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1971，90，1181(使用NaNO₂，AcOH、H₂O)中描述的方法。如流程47步骤D所示，可按照以下文献所述方法，使此形成的中间体进一步反应和环化，得到氮杂吲哚乙酸衍生物：Atkinson，C.M.；Mattocks，A.R.；J.Chem.Soc.1957，3722；Ain Khan，M.；FerreiraDaRocha，J.；Heterocycles 1978，9，1617；Fusco，R.；Sannicolo，F.；Tetrahedron 1980，36，161[使用HCl(浓)]；Abramovitch，R.A.；Spenser，I.D.；Adv.Heterocycl.Chem.1964，3，79(使用ZnCl₂，对异丙基甲苯)；和Clemo，G.R.；Holt，R.J.W.；J.Chem.Soc.1953，1313；(使用ZnCl₂，EtOH，密封管)。

流程48

流程48描述了另一种得到氮杂吲哚乙酸衍生物的可能途径。可按照以下文献中描述的方法实施流程48步骤E：Yurovskaya，M.A.；Khamlova，I.G.；Nesterov，V.N.；Shishkin，O.V.；Struchkov，T.；KhimGeterotsikl Soedin 1995，11，1543-1550；Grzegozek，M.；Wozniak，M.；Baranski，A.；Van Der Plas，H.C.；J.Heterocycl.Chem.1991，28(4)，1075-1077(使用NaOH、DMSO)；Lawrence，N.J.；Liddle，J.；Jackson，D.A.；Tetrahedron Lett.1995，36(46)，8477-8480(使用NaH，DMSO)；Haglund，O.；Nilsson，M.；Synthesis 1994，3，242-244；(使用2.5当量CuCl，3.5当量TBu-OK，DME，Py)；Makosza，M.；Sienkiewicz，K.；Wojciechowski，K.；Synthesis 1990，9，850-852；(使用KO-tBu，DMF)；Makosza，M.；Nizamov，S.；Org.Prep..Proceed.Int.1997，29(6)，707-710；(使用tBu-OK，THF)。流程48步骤F显示了可得到氮杂吲哚乙酸衍生物的环化反应。该反应可按照以下文献中描述的方法来实施：Frydman，B.；Baldain，G.；Repetto，J.C.；J.Org.Chem.1973，38，1824(使用H₂，Pd-C，EtOH)；Bistryakova，I.D.；Smirnova，N.M.；Safonova，T.S.；Khim Geterotsikl Soedin1993，6，800-803(使用H₂，Pd-C(催化剂)，MeOH)；Taga，M.；Ohtsuka，H.；Inoue，I.；Kawaguchi，T.；Nomura，S.；Yamada，K.；Date，T.；Hiramatsu，H.；Sato，Y.；Heterocycles 1996，42(1)，251-263(使用SnCl₂，HCl，Et₂O)；Arcari，M.；Aveta，R.；Brandt，A.；Cecchetelli，L.；Corsi，G.B.；Dirella，M.；Gazz.Chim.Ital.1991，121(11)，499-504[使用Na₂S₂O₆，THF/EtOH/H₂O(2∶2∶1)]；Moody，C.J.；Rahimtoola，K.F.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1990，673(使用TiCl₃，NH₄OAc，丙酮，H₂O)。

流程49提供了另一种得到氮杂吲哚中间体的途径，该产物可进一步加工得到式I的化合物，如所示的酰胺基衍生物。流程49步骤G″和H″可按照以下文献中描述的方法来实施：Takahashi，K.；Shibasaki，K.；Ogura，K.；Iida，H.；Chem.Lett.1983，859；和Itoh，N.；Chem.Pharm.Bull.1962，10，55。按照以上流程45步骤I′-M′所述，可将所述中间体加工为式I的酰胺基化合物。

流程49

流程50显示了氮杂吲哚草酸衍生物的制备方法。流程50中的原料可按照Tetrahedron Lett.1995，36，2389-2392中描述的方法制备。流程50步骤A′、B′、C′和D′可按照在Jones，R.A.；Pastor，J.；Siro，J.；Voro，T.N.；Tetrahedron 1997，53(2)，479-486；和Singh，S.K.；Dekhane，M.；Le Hyaric，M.；Potier，P.；Dodd，R.H.；Heterocycles 1997，44(1)，379-391中描述的方法制备。流程50步骤E′可按照以下文献中描述的方法制备：Suzuki，H.；Iwata，C.；Sakurai，K.；Tokumoto，K.；Takahashi，H；Hanada，M.；Yokoyama，Y.；Murakami，Y.；Tetrahedron1997，53(5)，1593-1606；Suzuki，H.；Yokoyama，Y.；Miyagi，C.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(8)，2170-2172；Hagen，T.J.；Narayanan，K.；Names，J.；Cook，J.M.；J.Org.Chem.1989，54，2170；Murakami，Y.；Yokoyama，Y.；Watanabe，T.；Aoki，C.等；Heterocycles 1987，26，875；和Hagen，T.J.；Cook，J.M.；Tetrahedron Lett.1988，29(20)，2421。流程50步骤F′显示了将所述苯酚转化为氟代、氯代或溴代衍生物的方法。将所述苯酚转化为氟代衍生物可按照以下文献中描述的方法进行：Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org Chem.1965，30，3170；Murakami，Y.；Aoyama，Y.；Nakanishi，S.；Chem.Lett.1976，857；Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1965，30，4104；和Christe，K.O.；Pavlath，A.E.；J.Org.Chem.1966，31，559。将所述苯酚转化为氯代衍生物可按照以下文献中描述的方法进行：Wright，S.W.；Org.Prep.Proc.Int.1997，29(1)，128-131；Hartmann，H.；Schulze，M.；Guenther，R.；Dyes Pigm 1991，16(2)，119-136；Bay，E.；Bak，D.A.；Timony，P.E.；Leone-Bay，A.；J.Org.Chem.1990，55，3415；Hoffmann，H.等；Chem.Ber.1962，95，523；和Vanallan，J.A.；Reynolds，G.A.；J.Org.Chem.1963，28，1022。将所述苯酚转化为溴代衍生物可按照以下文献中描述的方法进行：Katritzky，A. R.；Li，J.；Stevens，C.V.；Ager，D.J.；Org Prep.Proc.Int.1994，26(4)，439-444；Judice，J.K.；Keipen，S.J.；Cram，D.J.；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，17，1323-1325；Schaeffer，J.P.；Higgins，J.；J.Org.Chem.1967，32，1607；Wiley，G.A.；Hershkowitz，R.L.；Rein，R.M.；Chung，B.C.；J.Am.Chem.Soc.1964，86，964；和Tayaka，H.；Akutagawa，S.；Noyori，R.；Org.Syn.1988，67，20。

流程50

流程51描述了按照上述流程50所示的制备氮杂吲哚草酸衍生物的相同方法制备氮杂吲哚乙酸衍生物的方法。在流程51中所用的原料可按照J.Org.Chem.1999，64，7788-7801的方法制备。流程51的步骤A″、B″、C″、D″和E″按照前面流程50步骤A′、B′、C′、D′和E′的相同方式实施。

流程51

余下的流程提供了实施本发明的其它背景、实例和条件。提供了制备W和改性A的具体方法。如流程52所示，按照文献的方法(Lingens，F.；Lange，J.Justus Liebigs Ann.Chem.1970，738，46-53)可用草酰氯在THF或乙醚中的溶液处理所述氮杂吲哚，得到所需的乙醛酰氯。所得的中间体乙醛酰氯可与苯甲酰基哌嗪(Desai，M.；Watthey，J.W.Org.Prep.Proc.Int.1976，8，85-86)在碱性条件下偶合，直接得到式I的化合物。

流程52

或者，流程52描述了采用1-哌嗪甲酸叔丁酯处理所述氮杂吲哚-3-乙醛酰氯(流程52)得到哌嗪偶合产物的过程。本领域的技术人员应清楚，采用其它Boc保护的哌嗪(如下合成)将得到具有其它式W的基团的式I化合物。如前所述，如果需要时，可使用不需要酸性脱保护条件的其它胺保护基。用20％的TFA/二氯甲烷进行Boc基团的脱保护，得到所述游离的哌嗪。随后在聚合物装载的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(P-EDC)存在下，使该产物与羧酸偶合得到式I的产物。该流程提供了一种合成式I中具有不同A的化合物的通用方法。

流程53

在流程53中显示了一个在A(或分子的其它部分)中具有可能干扰标准反应流程反应的取代基的式I化合物的制备实例。在EDC存在下，用Boc-保护的氨基苯甲酸处理所述哌嗪衍生物(流程53)，得到哌嗪二酰胺。分离出一部分所得的产物，用TFA处理以除去Boc基团，由此得到氨基衍生物。

流程54

类似地，如下所示可引入具有活性醇的取代基。在EDC存在下，用乙酰氧基苯甲酸处理哌嗪衍生物(流程54)，得到哌嗪二酰胺衍生物。分离出一部分的产物，进行LiOH水解以除去乙酸酯基团，由此得到羟基衍生物。

使用在流程55-38中总体概括的通用方法制备含取代哌嗪的实例。取代的哌嗪可购自Aldrich，Co.的商品或按文献方法制备(Behun等，Ref.88(a)，流程31，反应式01)。在40至50psi压力下，在EtOH中，将烷基取代的吡嗪氢化，得到各种取代的哌嗪。当取代基为酯或酰胺时，可将吡嗪体系部分还原为四氢吡嗪(Rossen等，Ref.88(b)，流程55，反应式02)。所述羰基取代的哌嗪可在上述相同的条件下，通过使用商品二苄基哌嗪(流程55，反应式03)得到。

流程55

2-三氟甲基哌嗪(Jenneskens等，Ref.88c)通过四步反应制得(流程56)。使用路易斯酸TiCl₄，使N，N′-二苄基乙二胺与三氟丙酮酸酯反应，得到半缩醛，在室温下，将该产物用Et₃SiH的TFA溶液还原，得到内酰胺。随后用LiAlH₄处理将所述内酰胺还原为1，4-二苄基-2-三氟甲基哌嗪。最后将所得的二苄基-2三氟甲基哌嗪在HOAc中氢化，得到所需的产物三氟甲基哌嗪。

流程56

对称取代的哌嗪的单-苯甲酰化反应可通过以下方法(流程57)中的一种来完成：(a)用乙酰氯处理哌嗪的乙酸溶液，得到所需的单苯甲酰化的哌嗪(Desai等；Ref.27，流程57，反应式04)；(b)室温下，用2当量的正丁基锂处理对称的哌嗪，随后在室温下加入苯甲酰氯(Wang等，Ref.89，流程57，反应式05)。

流程57

不对称取代的哌嗪的单-苯甲酰化反应可按照以下方法(流程57)中的一种来完成，其中所述的方法均通过单-烷基取代的哌嗪来说明：(a)用2当量的正丁基锂处理不对称哌嗪，接着室温下加入苯甲酰氯，得到两种区域异构体的混合物，该混合物可通过色谱分离(Wang等，Ref.89和90(b)，流程58反应式06)；(b)将苯甲酸转化为其五氟苯酯，随后进一步与2-烷基哌嗪反应，得到单苯甲酰基哌嗪，其中苯甲酰基位于较低位阻的氮上(Adamczyk等，Ref.90(a)，流程58，反应式07)；(c)在二氯甲烷中，用氯化二烷基铝处理哌嗪和苯甲酸甲酯的混合物2-4日，得到单-苯甲酰基哌嗪，其中苯甲酰基位于较低位阻的氮上(流程58反应式08)；(d)将不对称哌嗪用2当量的正丁基锂处理，然后室温下依次加入三乙基甲硅烷基氯和苯甲酰氯的THF溶液，得到单苯甲酰基哌嗪，其中苯甲酰基位于更低位阻的氮上(Wang等，Ref.90(b)，流程58，反应式09)。当在2位的取代基为酯或酰胺时，在THF中以三乙胺为碱，采用苯甲酰氯进行的单-苯甲酰化反应在哌嗪的较低位阻的氮上发生(流程58，反应式10)。

流程58

在四氢吡嗪(流程59，反应式11)的情况下，在流程58反应式10的相同条件下，在常规的反式下进行的单-苯甲酰化反应在更低位阻的氮上发生(Rossen等，Ref.88(b))。

流程59

另外，如流程60所示，在苯甲酰胺存在下，所述酯基可被NaBH₄选择性还原(Masuzawa等，Ref.91)。

流程60

在碱性条件如以碳酸钾(流程61，反应式13)或NaOMe(流程61，反应式14)为碱的甲醇和水溶液中，可将在哌嗪连接基或在氮杂吲哚核上的酯基水解成相应的酸。

流程61

如流程62所示，使用I-Pr₂Net为碱，使氮杂吲哚乙醛酰氯与取代的苯甲酰基哌嗪或四氢吡嗪在二氯甲烷中反应，得到偶合产物。

流程62

如流程63所示，在使用3-羟基甲基-苯甲酰基哌嗪进行偶合反应的情况下，用BSTFA(N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)将羟基临时保护为其TMS醚(Furber等，Ref.92)。然后可使未保护的氮原子与乙醛酰氯反应，形成所需的二酰胺。在后处理过程中，所述TMS掩蔽的基团被除去，得到游离的羟甲基哌嗪二酰胺。

流程63

使用如流程64所示的标准化学方法制备哌嗪中间体。

流程64

流程65

流程65描述了一些更具体的用于制备所要求保护的化合物的5-氮杂吲哚的制备方法。一些还原环化条件包括Fe的乙酸溶液、二氯化锡II的盐酸溶液或锌粉的乙酸溶液。也可采用在LeimGruber-间歇式引哚合成过程中所用的氢化条件或其它条件。

合成5-氮杂吲哚的更具体的途径为：

X＝氯基或溴基，或可转化为取代基，然后进行随后的系列反应

含氮杂环的互变异构体包括在本专利申请中。例如如流程66所示，已知羟基吡嗪还代表其相应的互变异构体。

流程66

还代表其它互变异构体

流程67-74提供了一些非限定性的制备可作为取代基引入到权利要求1的化合物(尤其是作为R⁴的一部分)中的取代吡嗪的方法。应注意在这些流程中所用的术语与权利要求书中的并不一致，而是显示了可用于制备可构成权利要求书的化合物的各种物质的方法的例子。因此，在这些流程中的R¹和R²并不是指权利要求书中的R¹和R²，而是作为例子所指本领域化学人员将考虑到的化学相容的基团，且可用于制备权利要求书的化合物。

流程67

流程68

流程69

流程70

流程71

流程72

流程73

流程74

经过对化学过程的讨论，本领域所熟知的化学转化过程已得到了解。本领域普通技术人员熟知这些转化，有机化学研究人员可以综合地列出对几乎所有的转化有用的条件，该列表包括在参考文献52(作者Larock)中，通过引用其全文，将其结合到式I的化合物的合成中。

化学部分

通用部分：

原料和中间体的其它制备方法参见Wang等；PCT WO01/62255，通过引用结合到本文中来。

化学部分

所有液相色谱(LC)数据均在Shimadzu LC-10AS液相色谱上记录，该仪器使用SPD-10AV紫外-可见光检测器，与采用以电喷雾方式用Micromass Platform对LC测定的质谱(MS)数据联用。

LC/MS方法(即，化合物鉴定)

柱A：YMC ODS-A S7 3.0×50mm柱

柱B：PHX-LUNAC 18 4.6×30mm柱

柱C：XTERRA ms C18 4.6×30mm柱

柱D：YMC ODS-A C18 4.6×30mm柱

柱E：YMC ODS-A C18 4.6×33mm柱

柱F：YMC C18 S5 4.6×50mm柱

柱G：XTERRAC18 S7 3.0×50mm柱

梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B

溶剂A＝10％甲醇-90％水-0.1％TFA，溶剂B＝90％甲醇-10％水-0.1％TFA；R_t单位为分钟。

梯度时间：2分钟

保留时间：1分钟

流速：5ml/min

检测波长：220nm

溶剂A：10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸

溶剂B：10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸

将用制备型HPLC纯化的化合物在1.2ml甲醇中稀释，用以下方法在Shimadzu LC-10A自动式制备型HPLC系统中或在ShimadzuLC-8A自动式制备型HPLC系统中纯化，检测器(SPD-10AV紫外-可见光检测器)波长和溶剂体系(A和B)与上述相同。

制备型HPLC方法(即，化合物纯化)

纯化方法：起始梯度(40％B，60％A)，在20分钟内直线变化至最终梯度(100％B，0％A)，保持3分钟(100％B，0％A)

溶剂A：10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸

溶剂B：10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸

柱：YMC C18 S5 20×100mm柱

检测波长：220nm

所选实施例的一般制备方法和表征：

中间体的制备：

中间体1

将4-甲氧基苯基硼酸(24.54g)、4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐(26.24g)、Pd(Ph₃P)₄(4g)和碳酸钾(111g)在DME(500mL)中混合。将所得反应液加热回流10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入饱和乙酸铵水溶液(500mL)中。水相用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将合并的萃取液浓缩，得到剩余物，所述剩余物用硅胶层析纯化(10％至30％EtOAc/PE)得到10.6g中间体1，3-硝基-4-(4-甲氧基苯基)吡啶。MSm/z：(M+H)⁺对C₁₂H₁₁N₂O₃的计算值：231.08；实测值：231.02。HPLC保留时间：1.07分钟(柱B)。

中间体1a

合成5-氮杂吲哚的作为替代的途径：

2-甲氧基-5-溴代吡啶可购自Aldrich(或其它来源)或通过制备获得。在0℃至室温并搅拌下，在无水硫酸镁(每毫升二氯甲烷0.4g)存在下，用1.1当量的MCPBA的二氯甲烷溶液(每10.6毫摩尔溴化物20ml)进行氧化约14小时，经后处理和在硅胶快速层析纯化(以5％乙酸乙酯/己烷梯度溶液，逐渐升高乙酸乙酯的比例为洗脱液)得到N-氧化物。将所述N-氧化物(1.6g)溶解在10mL 98％硫酸中，然后冷却至0℃。加入10mL 69％硝酸，随后在搅拌下温热至室温。接着加热所述反应液，并在80℃下搅拌14小时，随后倒入冰中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，浓缩得到黄色固体物，该产物经硅胶快速层析(采用1∶1的乙酸乙酯/己烷，随后为梯度溶液为洗脱液)纯化得到黄色晶体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.50(s，1H)，7.59(s，1H)，4.12(3H，s)。LC MS显示具有所需的M+H。通过将所述N-氧化物溶解在二氯甲烷(0.147M反应物)中，并冷却至0℃来将其还原。缓慢加入1.2当量PCl₃(0.44M)的二氯甲烷溶液，保持反应液温度为0℃。温热至室温并搅拌72小时。用水进行后处理，浓缩得到黄色固体，该产物可用于下一步反应或可经层析纯化。注意：以2-甲氧基-5-氯-吡啶为原料，可采用类似的程序。

中间体2a

由硝基吡啶制备氮杂吲哚的一般方法：7-氯-6-氮杂吲哚，中间体2a为流程1步骤A的一个实例。将2-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol)溶解在无水THF(200mL)中。将所述溶液冷却至-78℃后，滴加入溴化乙烯基镁(1.0M的THF溶液，100mL)。保持反应温度在-78℃下1小时，随后在-20℃下再保持12小时，接着加入20％氯化铵水溶液(150mL)猝灭。水相用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1/10)纯化，得到1.5g(31％)的7-氯-6氮杂吲哚，中间体2a。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.84(d，1H，J＝10.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.9，5.45Hz)，6.62(d，1H，J＝5.54Hz)，4.89(s，1H).MSm/z：(M+H)⁺对C₇H₆ClN₂的计算值：153.02；测试值152.93。HPLC保留时间：0.43分钟(柱A)。

中间体2b

按照中间体2a的相同方法，由3-硝基-4-(4-甲氧基苯基)吡啶，中间体1，制备中间体2b，7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚。MS m/：(M+H)⁺对C₁₄H₁₃N₂O的计算值：225.10；实测值225.02。HPLC保留时间：1.39分钟(柱B)。

中间体2c

按照中间体2a的相同方法，由2-氯-3-硝基-5-溴-吡啶(购自Aldrich，Co.)制备中间体2c，4-溴-7-氯-6-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)⁺C₇H₅BrClN₂计算值：230.93；实测值231.15。HPLC保留时间：1.62分钟(柱B)。

中间体2d

按照以下流程制备中间体2d，4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚(如上)：

A)发烟硝酸，硫酸；

B)POCl₃/DMF，110℃；

C)溴化乙烯基镁，THF，-78℃-20℃

应注意2-氯-5-氟-3-硝基吡啶，zz3′，可按照文献Marfat，A.；和Robinson，R.P.；″Azaoxindole Derivatives″美国专利5,811,432 1998中实施例5B的方法制备。以下的制备方法提供了可提高该途径的产率的一些细节。

在步骤A中，在室温下，将化合物zz1′(1.2g，0.01mol)溶解在硫酸(2.7mL)中。在5-10℃下，向该化合物zz1′的溶液中滴加入发烟硝酸(1mL)和硫酸的预混合物。随后在85℃下加热所述反应混合液1小时，接着冷却至室温，并倒入冰(20g)中。过滤收集黄色固体沉淀物，用水洗涤，空气干燥得到1.01g化合物zz2′。

在步骤B中，在室温下，将化合物zz2′(500mg，3.16mmol)溶解在磷酰氯(1.7mL，18.9mmol)和二甲氧基乙烷中。将反应液加热至110℃下5小时。随后真空浓缩反应混合液，除去过量的磷酰氯。剩余物经硅胶层析，用氯仿(100％)洗脱，得到176mg产物zz3′。

在步骤C中，在氮气气氛下，将化合物zz3′(140mg，0.79mmol)溶解在THF(5mL)中，并冷却至-78℃。向该溶液中滴加入溴化乙烯基镁(1.2mmol，1.0M的乙醚溶液，1.2mL)。随后保持所述反应混合液在-20℃下15小时。接着用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合液，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析得到130mg中间体2i。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.78(s，1H)，7.60(d，1H，J＝3.0Hz)，6.71(d，1H，J＝3.05Hz).MS m/z：(M+H)⁺对C₇H₅ClFN₂的计算值：171.10；实测值171.00。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。

按照中间体2a的相同方法，由2-氯-3-硝基-5-氟-吡啶(按照上述方法制得)制备中间体2d，4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚。该制备方法的实验详细步骤参见Wang等；PCT WO 01/62255。

¹H MR(500MHz，CD₃OD)δ7.78(s，1H)，7.60(d，1H，J＝3.0Hz)，6.71(d，1H，J＝3.05Hz)。MS m/z：(M+H)⁺对C₇H₅ClFN₂的计算值：171.10；实测值171.00。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。

中间体2e

按照以下方法A或方法B制备中间体2e：

方法A：在110-120℃下，将4-溴-7-氯-6-氮杂吲哚(1g)、CuI(0.65g)和NaOMe(4mL，25％的甲醇溶液)在MeOH(16mL)中的混合液在密封管中加热16小时。冷却至室温后，用1N HCl将所述反应混合液中和至pH7。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水溶液。然后将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空干燥，得到剩余物，该产物经硅胶层析纯化，得到0.3g的4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚，中间体2e。MS m/z：(M+H)⁺对C₈H₈ClN₂O的计算值：183.03；实测值183.09。HPLC保留时间：1.02分钟(柱B)。

方法B：在110℃下，将4-溴-7-氯-6-氮杂吲哚(6g)、CuBr(3.7g)和NaOMe(30mL，5％的MeOH溶液)在密封管中加热24小时。冷至室温后，将所述反应混合液加入到饱和氯化铵水溶液中。所得的水溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空干燥，得到剩余物，该产物经硅胶层析纯化，得到1.8g 4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚，中间体2e。

中间体2f

按照中间体2a的相同方法，由2-溴-3-硝基-吡啶(购自Aldrich，Co.)制备中间体2f，7-溴-6-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)⁺对C₇H₆BrN₂的计算值：197.97；实测值197.01。HPLC保留时间：0.50分钟(柱A)。

中间体2g

按照中间体2a的相同方法，由4-氯-3-硝基-吡啶(盐酸盐，购自Austin Chemical Company，Inc.)制备中间体2g，7-氯-4-氮杂吲哚。MSm/z：(M+H)⁺对C₇H₆ClN₂的计算值：153.02；实测值152.90。HPLC保留时间：0.45分钟(柱A)。

中间体2h

按照中间体2a的相同方法，由2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(购自Aldrich，Co.)制备中间体2h，5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)⁺对C₈H₈ClN₂的计算值：167.04；实测值166.99。HPLC保留时间：1.22分钟(柱B)。

中间体2i

按照中间体2e的相同方法，在步骤B中使用POBr₃代替POCl₃，制备中间体2j，4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚。MS m/z：(M+H)⁺对C₇H₅BrFN₂的计算值：214.96；实测值214.97。HPLC保留时间：1.28分钟(柱G)。

中间体2j

向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10g，42mmol)在1，4-二噁烷(100ml)中的混合液中，加入吡唑(5.8g，85mmol)。将所得的混合液在120℃下搅拌26.5小时，随后在冷却至室温后蒸发。粗产物经快速层析(0至5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的产物5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基-吡啶。¹H NMR：(CD₃OD)δ8.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，7.73(s，1H)，6.57(s，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝269，271，HPLC R_t＝1.223。

向250mL圆底烧瓶中装入5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基吡啶(1.02g，3.8mmol)和THF(30ml)。随后将所述混合液冷却至-78℃，加入溴化乙烯基镁的THF溶液(23mL，18.4mmol，0.8M)。3分钟后，将所述反应混合液温热至-45℃，再搅拌1小时。随后用氯化铵猝灭反应液，所得的混合液用乙酸乙酯萃取。真空蒸发合并的萃取液，所得剩余物经快速柱层析(5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物2(经HPLC鉴定含有约50％的副产物，大概是化合物1的3-乙烯基氨基化物)；¹HNMR：(CDCl₃)δ10.75(bs，1H)，8.73(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.52(s，1H)，6.67(s，1H)，6.53(s，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺262，264；HPLC R_t＝1.670。

中间体2k

在-78℃下，向2-溴-5-氯-3-硝基吡啶5(20g，84mmol，如WO9622990所述，用2-氨基-5-氯-吡啶2步制得)的THF(300ml)溶液中，加入溴化乙烯基镁的THF溶液(280ml，252mmol，0.9M)。将所得的混合液在-78℃下搅拌1小时，接着用氯化铵水溶液(500ml，饱和)猝灭，用乙酸乙酯(5×500ml)萃取。将合并的有机萃取液依次用氯化铵水溶液(2×500ml，饱和)和水(3×500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到褐色剩余物。将所得粗制产物与二氯甲烷一起研磨，将形成的固体过滤，得到化合物6，为黄色固体(8.0g，41％)；¹H NMR：(DMSO-d₆)12.30(bs，1H)，7.99(s，1H)，7.80(d，J＝3.0、1H)，6.71(d，J＝3.0，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝231，233，235；HPLC R_t＝1.833。

中间体2m

将4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(500mg，1.74mmol)溶解在THF(5ml)中，冷却至-78℃，滴加入n-BuLi(2.5M，2.1ml)。在-78℃下搅拌所述反应混合液15分钟，随后在0℃下搅拌30分钟。再次将所述反应液冷却至-78℃，加入DMF(0.7ml，8.7mmol)。搅拌30分钟后，加入水以猝灭反应液。将所述反应混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩和层析纯化，得到208mg中间体2m。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝164.98.Rt＝0.44min。

中间体2n

将中间体2m(50mg，0.30mmol)、碳酸钾(42mg，0.30mmol)和甲苯磺酰基甲基胩(60mg，0.30mmol)在MeOH(3ml)中的混合液加热回流2hr。真空除去溶剂，将剩余物用冰水处理，用乙醚萃取。有机层依次用盐酸溶液(2％)和水洗涤，用硫酸镁干燥。经过滤并蒸发去溶剂后，将所得剩余物经硅胶纯化，得到题述化合物(60mg)。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝204。Rt＝0.77min。

中间体2o

在150℃下，在密封管中，将4-氟-7-溴-6-氮杂吲哚(510mg，2.39mmol)的无水DMF(5mL)溶液用氰化铜(430mg，4.8mmol)处理1小时。加入氢氧化铵水溶液(10mL)，将反应液用乙醚(2×50mL)和乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，然后经硅胶层析(梯度洗脱液AcOEt/己烷0-30％)得到题述化合物，为褐色固体(255mg，66％)。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝162。

中间体2p

将中间体2o(82mg，0.51mmol)溶解在无水乙醇(200％标准强度，5mL)中，用盐酸羟胺(53mg，0.76mmol)和三乙胺(140μL，1.0mmol)处理，将反应混合液在高至80℃的密封管中加热2小时。真空除去溶剂，将所得的浅黄色固体剩余物用水洗涤，得到题述化合物。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝195。该化合物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。

中间体2q

将中间体2p溶解在原甲酸三甲酯(1mL)中，并在密封管中在85℃下加热1小时，随后将其冷却至室温，真空除去溶剂，剩余物经硅胶层析(AcOEt/己烷，梯度洗脱液10-60％)得到题述化合物(54mg，LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝205)。

中间体2r

将中间体2q(100mg，0.62mmol，粗制品)的乙醇(5mL)溶液用氢氧化钠水溶液(50％，2mL)处理，在密封管中在110℃下，将反应混合液加热过夜。用HCl(6N)将pH值调节至2，过滤除去棕色沉淀物。将溶液浓缩至干燥，得到题述化合物，为浅黄色固体。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝181。该化合物未经进一步纯化直接使用。

中间体2s

将中间体2r(0.62mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后用3-氨基吡啶(58.3mg，0.62mmol)、DEBT(185mg，0.62)和Hunig Fv碱(216μL，1.26mmol)处理，将反应混合液在室温下搅拌18小时。加入水，然后将反应液用AcOEt(2×25mL)和三氯甲烷(2×25mL)萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶层析(AcOEt/己烷，梯度洗脱液0-50％)，得到题述化合物，为褐色固体。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝257。

中间体2s

按照中间体2a的相同方法，由2-甲氧基-5-溴-4-硝基-吡啶(中间体1a)制备中间体2h，4-甲氧基-7-溴-5-氮杂吲哚。¹H NMR(CDCl₃)δ8.52(s，1H)，7.84(s，1H)，7.12(t，1H)，6.68(d，1H)，3.99(s，3H)。LC MS显示出具有所需的M+H。

中间体2t

室温下，将醛中间体2m(150mg，0.91mmol)、氰化钠(44mg，0.091mmol)和甲苯磺酰基甲基胩(177mg，0.91mmol)在EtOH(3ml)中的混合液搅拌30分钟，随后过滤，用乙醚-己烷(1∶1)洗涤所得晶体，干燥。将所得晶体和氨的无水甲醇(8ml)饱和溶液在100-110℃之间加热16小时。浓缩所述混合液，经层析得到20mg中间体2。LC/MS：(ES⁺)m/z(m+H)⁺＝203。Rt＝0.64min。

中间体3a

酰化氮杂吲哚的一般方法：(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间体3a的制备为流程1步骤B的一个实例。将7-氯-6-氮杂吲哚，中间体2a(0.5g，3.3mmol)加入到三氯化铝(2.2g，16.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。室温下继续搅拌10分钟，随后滴加入氯氧代乙酸甲酯(2.0g，16.3mmol)。搅拌所述反应液8小时。用冰冻的乙酸铵水溶液(10％，200mL)猝灭反应液。水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。中间体2，(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯：MS m/z：(M+H)⁺对C₁₀H₈ClN₂O₃的计算值：239.02；实测值238.97。HPLC保留时间：1.07分钟(柱A)。

中间体3b

按照中间体3a的相同方法，由6-氮杂吲哚制备中间体3b，(6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)⁺对C₁₀H₉N₂O₃的计算值：205.06；实测值205.14。HPLC保留时间：0.49分钟(柱A)。

中间体3c

按照中间体3a的相同方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚(中间体2b)制备中间体3c，(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)⁺对C₁₇H₁₅N₂O₄的计算值：311.10；实测值311.04。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。

中间体3d

按照中间体3a的相同方法，由中间体2e，4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚，制备中间体3d，(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)⁺C₁₂H₁₂ClN₂O₄的计算值：283.05；实测值283.22。HPLC保留时间：1.37分钟(柱B)。

中间体3e

按照中间体3a的相同方法，由中间体2d，4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚，制备中间体3e，(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.63(s，1H)，8.00(s，1H)，3.95(s，3H)。MSm/z：(M+H)⁺对C₁₀H₇ClFN₂O₃的计算值：257.01；实测值257.00。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

中间体3f

按照中间体3a的相同方法，由中间体2g，7-氯-4氮杂吲哚，制备中间体3f，(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)⁺对C₁₀H₈ClN₂O₃的计算值：239.02；实测值238.97。HPLC保留时间：0.60分钟(柱A)。

中间体3g

按照中间体3a的相同方法，由中间体2h，5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚，制备中间体3g，(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。MS m/z：(M+H)⁺对C₁₁H₁₀ClN₂O₃的计算值：253.04；实测值252.97。HPLC保留时间：1.48分钟(柱B)。

中间体4a

酯水解的一般方法：(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4a的制备为流程1步骤C的一个实例。将粗品(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间体3a和过量的碳酸钾(2g)溶解在MeOH(20mL)和H₂O(20mL)中。8小时后，将所得的溶液浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化，得到200mg(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾。MSm/z：观察到相应酸的(M+H)⁺。C₉H₆ClN₂O₃的计算值：225.01；实测值225.05。HPLC保留时间：0.83分钟(柱A)。

中间体4b

按照中间体4a的相同方法，由(6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯，中间体3b，制备(6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间体4b。MS m/z：观察到相应酸的(M+H)⁺。C₉H₇N₂O₃计算值：191.05实测值190.99。HPLC保留时间：0.12分钟(柱A)。

中间体4c

按照中间体4a的相同方法，由(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间体3c制备中间体4c，(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：(M-K+H)⁺对C₁₆H₁₃N₂O₄的计算值：297.07；实测值297.04。HPLC保留时间：1.00分钟(柱A)。

中间体4d

按照中间体4a的相同方法，由(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间体3d制备中间体4d，(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：为化合物4d的相应酸的(M+H)⁺；(M-K+H)⁺对C₁₀H₈ClN₂O₄的计算值：255.02；实测值255.07。HPLC保留时间：0.74分钟(柱A)。

中间体4e

按照中间体4a的相同方法，由(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间体3f制备中间体4e，(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：为化合物4e的相应酸的(M+H)⁺。(M-K+H)⁺对C₉H₆ClN₂O₃的计算值：225.01；实测值225.27。HPLC保留时间：0.33分钟(柱A)。

中间体4f

按照中间体4a的相同方法，由(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间体3g制备中间体4f，(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MS m/z：为化合物4f相应酸的(M+H)⁺；(M-K+H)⁺对C₁₀H₈ClN₂O₃的计算值：239.02；实测值238.94。HPLC保留时间：1.24分钟(柱B)。

中间体4g

按照中间体4a的相同方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(按照中间体3a的方法，由7-溴-6-氮杂吲哚，中间体2f制备)制备中间体4g，(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.59(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.3Hz)，8.08(d，1H，J＝5.45Hz)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ180.5，164.0，141.6，140.4，132.4，125.3，115.5，113.0。

中间体4h

按照中间体4a的相同方法，由(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(按照中间体3a的方法，用7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚，中间体2i制备)制备中间体4h，(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。MSm/z：化合物4g相应酸的(M+H)⁺；(M-K+H)⁺对C₉H₅BrFN₂O₃的计算值：286.95；实测值286.94。HPLC保留时间：0.94分钟(柱A)。

中间体4I

将氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓(0.172g，1.1mmol)加入到三氯化铝(0.560g，4.2mmol)中，剧烈搅拌所得的混合液。在形成液体的过程中，依次加入中间体2j和氯氧代乙酸乙酯(0.12ml，1.1mmol)。室温下搅拌所述混合液16小时，随后再加入氯氧代乙酸酯(0.12ml，1.1mmol)。加入后，在室温下再搅拌所述反应液24小时。将烧瓶冷却至0℃，加入水，此时形成沉淀物。过滤出固体物，用水和甲醇洗涤，高真空干燥，得到化合物3；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)＝334，336；HPLCR_t＝1.390。

中间体4j

向氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓(2.54g，17.3mmol)中加入三氯化铝(6.91g，51.8mmol)。室温下剧烈搅拌所得混合液10分钟。向所得的黄色液体中，加入中间体2k(2.0g，8.64mmol)和氯氧代乙酸乙酯(2.0ml，17.3mmol)，在环境温度下搅拌16h。随后向反应混合液中加入冰/水(300ml)，得到沉淀，将沉淀过滤并用水洗涤，得到题述化合物，为黄色固体(1.98g)。水溶液用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，真空蒸发萃取液，得到第二批料的化合物8，为黄色固体(439mg，总产率92％)；¹H NMR：(DMSO-d₆)14.25(b s，1H)，13.37(s，1H)，8.56(s，1H)，8.18(s，1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝303，305，307；HPLC R_t＝1.360。

中间体4k

将氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓(82mg，0.56mmol)加入到装有中间体2n(56mg，0.28mmol)的烧瓶中，将所得的混合液冷却至0℃。一次性加入三氯化铝(336mg，2.52mmol)，接着加入ClCOCOOEt(58μl，0.56mmol)，室温下搅拌反应混合液2天。加入冰水猝灭反应液。过滤反应混合液。固体依次用水和乙醚洗涤，空气中干燥，得到题述化合物(58mg)。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺276。Rt＝0.85min。

中间体4m

在氮气气氛下，将氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓(73mg，0.52mmol)和三氯化铝(198mg，1.56mmol)一起搅拌1小时。向该溶液中加入中间体2q(54mg，0.26mmol)和乙基草酰氯(58μl，0.52mmol)，室温下搅拌反应混合液18小时。用水猝灭反应液，搅拌所得混合液15分钟。过滤收集固体，依次用水和乙醚洗涤。LC/MS(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝276。该化合物未经进一步纯化直接使用。

中间体4n

将氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓(26mg，0.18mmol)加入到装有中间体2t(18mg，0.09mmol)的烧瓶中，将所得混合液冷却至0℃。一次性加入三氯化铝(92mg，0.54mmol)，接着加入ClCOCOOEt(20μl，0.18mmol)，室温下搅拌反应混合液2天。加入冰水猝灭反应液。将反应混合液过滤。将得到的固体用水和乙醚洗涤，空气干燥得到化合物D(18mg)。LC/MS：(ES⁺)m/z(m+H)⁺＝275。Rt＝0.49min。

中间体5a

偶合哌嗪衍生物和氮杂吲哚酸的一般方法：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体5的制备为流程1步骤D的一个实例。将7-氯-6-氮杂吲哚-3-乙醛酸钾，中间体4a(100mg，0.44mmol)、3-(R)-甲基-1-苯甲酰基哌嗪(107mg，0.44mol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)(101mg，0.44mol)和Hunig的碱(二异丙基乙胺，0.5mL)在5mL DMF中混合。将所得混合液在室温下搅拌8小时。减压蒸发除去DMF，剩余物使用Shimadzu自动制备HPLC系统纯化，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪(70mg，39％)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₁H₂₀ClN₄O₃计算值：411.12；实测值411.06。HPLC保留时间：1.32分钟(柱A)。

中间体5b

按照中间体5a的相同方法，由(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4d和1-苯甲酰基哌嗪制备中间体5b，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₁H₂₀ClN₄O₄的计算值：427.12；实测值427.12。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。

中间体5c

按照中间体5a的相同方法，由(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4d和1-苯甲酰基哌嗪制备中间体5c，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.10(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40(s，5H)，3.89(s，3H)，3.71-3.40(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₂H₂₂ClN₄O₄的计算值：441.13；实测值441.17。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。

中间体5d

按照中间体5a的相同方法，由(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4e和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备中间体5d，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₁H₂₀ClN₄O₃的计算值411.12，实测值411.04。HPLC保留时间：1.10分钟(柱A)。

中间体5e

按照中间体5a的相同方法，由(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4f和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备中间体5e，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₂H₂₂ClN₄O₃的计算值425.24，实测值425.04。HPLC保留时间：1.72分钟(柱B)。

中间体5f

按照中间体5a的相同方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4g和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备中间体5f，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₁H₂₀BrN₄O₃的计算值：455.07；实测值455.14。HPLC保留时间：1.45分钟(柱B)。

中间体5g

按照中间体5a的相同方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4g和1-苯甲酰基哌嗪制备中间体5g，1-苯甲酰基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₀H₁₈BrN₄O₃的计算值：441.06；实测值441.07。HPLC保留时间：1.43分钟(柱B)。

中间体5h

按照中间体5a的相同方法，由(6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间体4b和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪制备中间体5h，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₁H₂₁N₄O₃计算值：377.16；实测值377.10。

HPLC保留时间：0.88分钟(柱A)。

中间体5i

室温下，向搅拌着的三氯化铝的二氯甲烷溶液中加入中间体2d，30分钟后，加入草酸氯甲酯或氯乙酯(按照中间体3a所描述的方法)，分别得到甲酯或乙酯。用KOH水解(按照用于中间体4a的标准水解方法来实施)得到(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾。随后在标准条件下(如中间体5a描述的条件)，在DEPBT存在下，使(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾与1-苯甲酰基哌嗪反应，得到1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体5i。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.40(s，1H)，8.04(s，1H)，7.46(bs，5H)，3.80-3.50(m，8H)；LC/MS(ES⁺)m/z(M+H)⁺415(测定值)；保留时间1.247分钟；LC/MS方法：YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm柱；起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟；流速＝5mL/min；检测波长＝220nm。

中间体5j

在标准条件下(如中间体5a描述的条件)，在DEPBT存在下，使(7-氯-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾(按照上述中间体5i描述的方法制备)与1-苯甲酰基-3-(R)-甲基哌嗪偶合，制备1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体5j。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.42，8.37(s，s，1H)，8.03(s，1H)，7.71-7.45(m，5H)，4.72-3.05(m，7H)，1.45-1.28(m，3H)；LC/MS(ES⁺)m/z(M+H)⁺429(实测值)；保留时间1.297分钟；LC/MS方法：YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm柱；起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟；流速＝5mL/min；检测波长＝220nm。

中间体5k

按照中间体5a的相同方法，由(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间体4a和1-苯甲酰基哌嗪制备中间体5k，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₀H₁₈ClN₄O₃的计算值：397.11；实测值396.97。HPLC保留时间：2.37分钟(柱F，梯度时间＝3min，流速＝4ml/min)。

中间体5I

按照中间体5a的相同方法，由(4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间体4d和吡啶甲酰基(picolinoyl)-哌嗪制备中间体5I，1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.63-7.45(m，7H)，3.94(s，3H)，3.82-2.50(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₀H₁₉ClN₅O₄计算值：428.11；实测值428.11。HPLC保留时间：1.09分钟(柱A)。

中间体5m

按照中间体5a的相同方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间体4g和(R)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-哌嗪制备中间体5m，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₀H₁₉BrN₅O₃计算值：456.07；实测值456.11。HPLC保留时间：1.12分钟(柱A)。

中间体5n

按照中间体5a的相同方法，由(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间体4g和(S)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-哌嗪制备中间体5n，(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.63-7.36(m，7H)，5.02-3.06(m，7H)，1.42-1.26(m，3H)。

中间体5o

按照中间体5a的相同方法，由(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间体4h和(R)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-哌嗪制备中间体5o，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-4-氟-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.68-7.52(m，6H)，4.94-2.69(m，7H)，1.48-1.24(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₀H₁₈BrFN₅O₃计算值：474.06；实测值474.23。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。

中间体5p

按照中间体5a的相同方法，由(7-氯-4-氟-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间体4e和1-苯甲酰基-哌嗪制备中间体5p，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.83(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.35Hz)，7.91(d，1H，J＝5.75Hz)，7.47(m，5H)，3.80-3.30(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₀H₁₈ClN₄O₃计算值：397.11；实测值397.02。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。

中间体5q

中间体5q，1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(7-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮

向酸中间体4j(2.4g，7.9mmol)的DMF(40ml)溶液中加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，5.96g，19.9mmol)、苯甲酰基哌嗪盐酸盐(2.71g，11.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(14ml，80.4mmol)。将所得混合液在环境温度下搅拌16h。随后向反应混合液中加入水(400ml)，用乙酸乙酯萃取(4×300ml)。真空蒸发合并的萃取液，得到褐色剩余物，将该产物与MeOH一起研磨，得到题述化合物，为白色固体(2.8g，74％)；¹H NMR：(DMSO-d₆)13.41(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.45(b s，5H)，3.80-3.35(b m，8H)；LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝475，477，479；HPLC R_t＝1.953。

按照5q所用的方法，使用单N-Boc哌嗪制备中间体5r。¹H NMR：(CDCl₃)δ8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，3.71(bs，2H)，3.53(bm，6H)，1.48(s，9H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝471，473，475；HPLC R_t＝1.543。

中间体6

形成N-氧化物的一般方法：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体6的制备。将20mg 1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体5h(0.053mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中。随后向该溶液中加入18mgmCPBA(0.11mmol)，室温下搅拌所得反应液12小时。减压蒸发除去二氯甲烷，使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化剩余物，得到以上所示的化合物(5.4mg，26％)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₁H₂₁N₄O₄计算值：393.16；实测值393.11。HPLC保留时间：0.90分钟(柱A)。

中间体7

1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-甲基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪或1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-甲基-7-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪的制备。将过量的MeMgI(3M的THF溶液，0.21ml，0.63mmol)加入到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体6(25mg，0.064mmol)的溶液中。室温下，搅拌所得的反应混合液，随后用MeOH猝灭。真空除去溶剂，剩余物用MeOH稀释，用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到以上所示的单一异构体化合物，但区域选择性的比例没有确定(6.7mg，27％)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₂H₂₃N₄O₃计算值：391.18；实测值391.17。HPLC保留时间：1.35分钟(柱B)。

中间体8

按照实施例7的方法，由1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体6和溴化苯基镁(苯基格氏试剂)制得1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-苯基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪或1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-苯基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(区域选择性的比例没有确定)。MS m/z：(M+H)⁺C₂₇H₂₅N₄O₃计算值：453.19；实测值454.20。HPLC保留时间：1.46分钟(柱B)。

中间体9

将装于Parr反应器中氢气气氛(45psi)下的Pd(10％装载于碳上，100mg)、三氟乙酸(1mL)和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体5e(1.5g)的MeOH溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合液摇荡48小时。过滤除去固体后，真空浓缩滤液，得到中间体9(1g)，产物未经进一步纯化直接使用。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₁H₂₁N₄O₃的计算值391.18，实测值391.15。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。

中间体10和11

中间体10，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪和中间体11，1-苯甲酰基-3(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪的制备：将1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(1.78g)和SeO₂(4.7g)在二噁烷/水(100∶1)中的混合液回流10小时。冷至室温后，将所述混合液真空浓缩，得到剩余物。所述剩余物经硅胶层析纯化，以乙酸乙酯和MeOH为洗脱溶剂，得到中间体10(350mg)和中间体11(410mg)。

中间体10，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)⁺对C₂₂H₂₀ClN₄O₄的计算值：439.12，实测值439.01。HPLC保留时间：1.37分钟(柱A)；中间体11，1-苯甲酰基3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)⁺对C₂₂H₂₀ClN₄O₅的计算值：455.11，实测值455.10。HPLC保留时间：1.44分钟(柱A)。

中间体12和13

按照制备中间体10和11的相同方法，使用中间体9为原料制备中间体12，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]-哌嗪和中间体13，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪。中间体12，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)⁺对C₂₂H₂₁N₄O₄的计算值：405.16，实测值405.14。HPLC保留时间：0.91分钟(柱A)；中间体13，1苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪：MS m/z：(M+H)⁺C₂₂H₂₁N₄O₅的计算值：421.15，实测值421.09。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。

中间体14a-1-14a-21

以下锡试剂和硼试剂可经商业渠道购得，且未经进一步处理直接使用(表2)。

表2

锡试剂的制备：

中间体14-1-14-65

以下已知的锡试剂和硼试剂可按照文献的方法(不作任何修改)制备(表3)：

表3

中间体14-66

2，3-二氯-5-(三正丁基锡烷基)吡嗪的制备(以下通用方法Tin-01的一个实例)：在-78℃下，将正丁基锂(1.6M，6.25mL)加入到2，2，4，4-四甲基哌啶(1.4g)的无水THF(180mL)溶液中，制备TMP-Li(2，2，6，6-四甲基哌啶基锂)。随后将所述溶液温热至0℃，并在0℃下搅拌15分钟，随后冷却至-78℃。向该溶液中加入2，3-二氯吡嗪(1.35g)，接着在2小时内加入氯化三正丁基锡(3.25g)。用氯化铵水溶液猝灭所述反应物。分离出有机层，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到2，3-二氯-5-(三正丁基锡烷基)吡嗪(1g)。

中间体14-67

2-(三正丁基锡烷基)-嘧啶的制备(以下通用方法Tin-03的一个实例)：在0℃下，在无水THF(20mL)中，由氢化三丁基锡(2.2mL)和LDA(二异丙基氨基化锂，2M，4.09mL)制备三正丁基锡烷基锂。随后将所得的三正丁基锡烷基锂溶液冷却至-78℃，加入2-溴-嘧啶(1g)。接着用8小时将所述反应混合液温热至室温。然后用氯化铵水溶液猝灭反应物。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到2-(三正丁基锡烷基)-嘧啶(190mg)。

中间体14-68

2-氨基-6-(三正丁基锡烷基)吡嗪的制备(以下通用方法Tin-04的一个实例)：在密封管中，将2-氨基-6-氯-吡嗪(1g)、双(三丁基锡)(3.92mL)和四(三苯基膦)合钯Pd(Ph₃P)₄(100mg)在二噁烷(10mL)中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将混合液冷却至室温后，将其倒入20ml水中。所得溶液用乙酸乙酯萃取(4×20mL)。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶层析纯化，得到2-氨基-6-(三正丁基锡烷基)吡嗪(0.5g)。

中间体14-69

2-甲基磺酰氨基-5-(三正丁基锡烷基)吡嗪的制备(以下通用方法Tin-05的一个实例)：在室温下，将NaH(60％，20mg)加入到2-氨基-5-(三正丁基锡烷基)吡嗪(0.2g)的THF(30mL)溶液中。在室温下，搅拌所述混合液30分钟后，向其中加入甲磺酰氯(63mg)。在室温下，搅拌所得反应混合液8小时。用氯化铵水溶液猝灭所述反应液。分离出有机层，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩滤液。剩余物经硅胶层析纯化，得到2-甲基磺酰氨基-5-(三正丁基锡烷基)吡嗪(20mg)。

中间体14-70-14-129

按照Tin-01至Tin-05标记的以下通用方法制备中间体14-70-14-129。

通用方法Tin-01：

碱＝LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；

溶剂＝THF、乙醚或DME；

R＝甲基或丁基

在-78℃下，向选自二异丙基氨基化锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的碱(1.1当量)的选自四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷的溶剂的溶液(浓度约为0.05mmol碱/mL溶剂)中，加入适当的芳基或杂芳基反应物(1.0当量)，接着在2小时内加入氯化三正丁基锡或氯化三甲基锡(1.1当量)。用氯化铵水溶液猝灭反应液。分离出有机层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩滤液。剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的锡烷。

通用方法Tin-02：

LG＝Br或l；碱＝n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；

溶剂＝THF、乙醚或DME；

R＝甲基或丁基

在-78℃下，向选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的碱(1.1当量)在选自四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷的溶剂的溶液(浓度约为0.05mmol碱/mL溶剂)中，加入适当的芳基或杂芳基溴或芳基或杂芳基碘反应物(1.0当量)。将所述反应混合液在-78℃下搅拌一段适合于经金属-卤素交换产生阴离子的时间，随后向其中加入氯化三正丁基锡或氯化三甲基锡(1.1当量)。将反应液用氯化铵水溶液猝灭。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的锡烷。

通用方法Tin-03：

LG＝F、Cl、Br、I；溶剂＝THF、乙醚或DME；R＝甲基或丁基。

在0℃下，在选自THF、乙醚或二甲氧基乙烷的无水溶剂中(20mL)，分别由氢化三正丁基锡或氢化三甲基锡(1.3当量)和LDA(二异丙基氨基化锂，1.3当量)制备三正丁基锡烷基锂或三甲基锡烷基锂(1.3当量)(浓度约为0.4mmol烷基锡烷基锂/mL溶剂)。随后将所得三正丁基锡烷基锂或三甲基锡烷基锂溶液冷却至-78℃，并向其中加入适当的卤代芳基或卤代杂芳基反应物(1.0当量)。随后将所得反应混合液温热至最高可达室温下8小时。接着将反应液用氯化铵水溶液猝灭。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤，将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶层析纯化得到所需的锡烷中间体。

通用方法Tin-04：

LG＝Cl、Br、I或OTf；溶剂＝二噁烷或甲苯；R＝甲基或丁基

在密封管中，将适当的芳基或杂芳基反应物(1.0当量)、双(三丁基锡)或六甲基二锡(1.0当量)和四(三苯基膦)合钯，Pd(Ph₃P)₄(1.0mol％)在二噁烷或甲苯(10mL)中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入水中。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的锡烷产物。

通用方法Tin-05：

以下通用反应流程描述了锡烷中间体的衍生方法，其中所述锡烷具有活性环NH基团或活性环外氨基、羟基或巯基。在适当的溶剂中，将原料锡烷用碱处理，随后与适合的亲电试剂如烷基卤、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯等反应。

或

亲电试剂＝R′-卤化物、R′C(O)Cl、R′OC(O)Cl，

R′R″NCOCl、R′SO₂Cl、R′NCO、R′NSO、R′NCNR″

E＝R′-、R′C(O)-、R′OC(O)-、R′R″NC(O)-、R′SO₂-、R′NC(O)-、R′NS(O)-、R′NCNR″

溶剂＝二氯甲烷、THF、乙醚、DMF

R＝甲基或丁基；X＝NH、O或S

碱＝NaH、BuLi、LDA、碳酸钾、Et₃N、DBU、DMAP、NaHMDS

在-78℃至室温之间的温度下，将选自氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基化锂、碳酸钾、三乙胺、DBU、DMAP或六甲基二甲硅烷基氨基化钠(1.0当量)的适当的碱加入到适当的锡烷反应物(如上所述，1.0当量)在选自二氯甲烷、THF、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺的适当溶剂中的溶液内。将所述混合液搅拌一段足于脱去质子的时间(一般为5至30分钟)，随后向其中加入适当的亲电试剂如烷基卤、酰氯、磺酰基(1.0当量)。搅拌所得的反应混合液，通常在室温下搅拌2至8小时。用氯化铵水溶液猝灭反应液。分离出有机层，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩滤液。剩余物经硅胶层析纯化得到所需的锡烷中间体.

通用方法Tin-06

将芳基卤化物(hilide)锡烷试剂溶解在适当的醇(如甲醇或乙醇)中。将催化剂(pt或pd)加入到所述溶剂后，将所得反应混合液置于常压或高压的氢气气氛中。反应完成后，将催化剂滤出，浓缩母液得到剩余物，该剩余物未经任何纯化直接用于下一步的反应中。

Rf＝保留时间

下表包含可按照上述方法制备的新锡烷试剂，这些新试剂随后可用于制备式I的化合物。

表3

通过S_nAr反应，制备锡试剂的原料的选择性通用方法

a.2-溴-5-取代的-吡嗪、5-溴-2-取代的-噻唑、2-取代的-噻唑、4-氯-6-取代的-嘧啶和5-溴-2-取代的-嘧啶的制备。

在烧瓶中，在有或没有加入NaH下，将适当的吡嗪、嘧啶或噻唑(1.0当量)和亲核试剂如胺、醇或巯基衍生物(1当量或过量)在溶剂如THF、DMF或醇中混合，将反应液在室温下或在加热下搅拌1至3天。除去所有的溶剂后，使剩余物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物经硅胶层析纯化，得到所需产物。

b.2-溴-5，6-二取代的-吡嗪的制备

步骤一

在烧瓶中，将适当的吡嗪(1.0当量)和亲核试剂如胺或醇钠(过量)在溶剂(如水或THF)中或在没有溶剂存在下混合。将反应液在室温下或在加热下搅拌1至3天。除去所有的溶剂后，收集剩余物，未经任何纯化直接用于下一步的反应中。

步骤二

在烧瓶中，将得自步骤一的粗制吡嗪衍生物(1.0当量)和亲核试剂如胺或醇钠(过量)在溶剂(如水或THF)中或在没有溶剂存在下混合。将反应液在室温下或在加热下搅拌1至3天。除去所有的溶剂后，收集剩余物，未经任何纯化直接用于下一步的反应中。

步骤三

在烧瓶中，将得自步骤二的粗制吡嗪衍生物(1.0当量)溶解在二氯甲烷中。随后将稍微过量的溴加入到该混合溶液中。将所得反应液在室温下搅拌10小时。除去所有的溶剂后，收集剩余物，经硅胶层析纯化得到所需产物。

2-烷基-5-溴-嘧啶的通用制备方法：

在密封管中，将5-溴-2-碘代嘧啶(1.0当量)、三烷基铝(1.5当量)和四(三苯基膦)合钯，Pd(Ph₃P)₄(1.0mol％)在二噁烷(10mL)中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入水中。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，所述剩余物经硅胶层析纯化，得到所需的2-烷基-5-溴-嘧啶产物。

制备用于Stille偶合的三嗪锡烷以制备权利要求1的化合物实例(随后可用镍除去硫，得到其它的脱硫三嗪)。

将2，2，6，6-四甲基哌啶(2.0ml，11.81mmol)在30ml THF中的溶液冷却至-78℃，随后用正丁基锂(4.7ml，11.81mmol，2.5M的己烷溶液)处理。在0℃下搅拌30分钟后，将所述反应液再次冷却至-78℃，加入3-甲巯基-1，2，4-三嗪(1.0g，7.87mmol)。将所得的溶液在-78℃下搅拌30分钟，随后加入氯化三丁基锡(2.1ml，7.87mmol)。将所述反应液在-78℃下保持1小时，随后用水猝灭。在旋转蒸发器中除去THF溶剂，将剩余的溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩滤液。将剩余物层析，得到96mg 3-甲巯基-6-三丁基锡-1，2，4-三嗪。

¹H NMR(300Hz，CHCl₃)：8.83(s，1H)；2.62(s，3H)；2.04-0.79(m，27H)。

LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝418，RT＝2.29min。

中间体15

中间体5q 中间体15

向5q(50mg，105μmol)和Pd(PPh₃)₄(25mg，21μmol)的混合物中加入1，4-二噁烷(1ml)和乙烯基三丁基锡烷(50mg，158μmol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热3小时。随后冷却至室温。向所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化，得到中间体13的TFA盐，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝30，最终％B＝75，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMC C18 5um 20×100mm，流分收集：7.92-8.58min。¹HNMR；(CD₃OD)δ8.61(s，1H)，8.37(s，1H)，7.47(b s，5H)，7.31(dd，J＝17.3，11.3，1H)，6.50(d，J＝17.3，1H)，5.97(d，J＝11.3，1H)，3.97-3.38(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝423，425；HPLC R_t＝1.887。

中间体14

中间体14

向中间体5q(30mg，63μmol)和Pd(PPh₃)₄(20mg，17μmol)的混合物中加入1，4-二噁烷(1ml)和1-三丁基锡烷基丙炔(40mg，122μmol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热2小时。冷却至环境温度后，向所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，随后过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化得到中间体14，(1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-7-丙-1-炔基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1，2-二酮)的TFA盐，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝20，最终％B＝80，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMC C18 5um 20×100mm，流分收集：8.74-9.00min。¹H NMR：(CD₃OD)δ 8.47(s，1H)，8.27(s，1H)，7.46(b s，5H)，3.82-3.34(b m，8H)，2.26(s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝435，437；HPLC R_t＝2.123。

中间体15

向中间体5q(50mg，0.11mmol)的DMF(1ml)溶液中加入CuCN(30mg，0.335mmol)。将反应混合液在170℃下加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合液用MeOH(15ml)稀释，在重力作用下过滤，真空蒸发滤液，得到褐色剩余物。在环境温度下，向该剩余物在EtOH(3ml)中的溶液中鼓泡通入氯化氢10分钟，得到黄色溶液，该溶液采用制备型反相HPLC进行纯化，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝15，最终％B＝85，梯度时间＝15min，流速＝40ml/min，柱：XTERRA C18 5um 30×100mm，流分收集：10.40-10.85min；¹H NMR：(CD₃OD)8.35(s，1H)，8.33(s，1H)，7.42(b s，5H)，3.95-3.41(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝440，442；HPLC R_t＝1.820。

中间体16

中间体16的制备：

0℃下，向中间体15(6mg，13μmol)在AcOH(0.5ml)和Ac₂O(1.0ml)的混合液中的悬浮液中，装入亚硝酸钠(17mg，246μmol)。0℃下搅拌所得反应混合液30分钟，随后在环境温度下搅拌1小时。加入MeOH(4ml)后，反应混合液经制备型反相HPLC纯化，得到题述化合物的TFA溶剂合物，其中制备型反相HPLC所用的方法如下：起始％B＝15，最终％B＝80，梯度时间＝15min，流速＝25ml/min，柱：YMC C18 5um 20×100mm，流分收集：9.48-10.03min。¹H NMR：(DMSO-d₆)δ12.76(s，1H)，8.48(s，1H)，8.32(d，J＝3.0，1H)，7.44(b s，5H)，3.97-3.47(b m，被水峰覆盖，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝441，443；HPLC R_t＝1.530。

参考文献：Amide hydrolysis(酰胺水解)：Evans，D.A.；Carter，P.H.；Dinsmore，C.J.；Barrow，J.C.；Katz，J.L.；Kung，D.W.TetrahedronLett.1997，38，4535及其所引用的文献。

式I的化合物的制备

实施例1

氮杂吲哚与芳族硼试剂偶合的一般方法(以下所描述的用于实施例2-14的通用方法的一个实例)：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟-苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪的制备为流程15中所述的步骤E的一个实例。在密封管中，将1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体5a(20mg，0.049mmol)、4-氟苯基硼酸，中间体14a-9(8.2mg，0.059mmol)、Pd(Ph₃P)₄(5mg)和碳酸钾(20mg，0.14mmol)在1.5mL DMF和1.5mL水中混合。将反应液在110-120℃下加热10h。将混合液冷却至室温后，将其倒入20mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到化合物1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1.8mg，7.9％)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₄FN₄O₃的计算值：471.18；实测值471.08。HPLC保留时间：1.12分钟(柱A)。

实施例2-14

以类似于实施例1的方式，按照以下通用方法制备实施例2-14的产物。

氮杂吲哚与芳族硼试剂偶合的一般方法：在密封管中，将适当取代的氮杂吲哚中间体(0.049mmol)、适当的硼酸衍生物(0.059mmol)、Pd(Ph₃P)₄(5mg)和碳酸钾(20mg，0.14mmol)在1.5mL DMF和1.5mL水中混合。将反应液在110-120℃下加热10h。将混合液冷却至室温后，将其倒入20mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到所需的化合物。

实施例2

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和4-氯-苯基硼酸，中间体14a-10制备实施例2的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(4-氯-苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₄FN₄O₃的计算值：473.14；实测值473.13。HPLC保留时间：1.43分钟(柱B)。

实施例3

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和3-氨基-4-甲基苯基硼酸，中间体14a-11制备实施例3的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(3-氨基-4-甲基苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₄ClN₄O₃的计算值：482.22；实测值482.25。HPLC保留时间：1.35分钟(柱B)。

实施例4

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和4-羟基羰基苯基硼酸，中间体14a-12制备实施例4的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(4-羧基-苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₄ClN₄O₃的计算值：483.17；实测值483.10。HPLC保留时间：1.00分钟(柱A)。

实施例5

按照以上描述的通用方法，由1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸，中间体14a-13制备实施例5的产物，1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₅N₄O₅的计算值：497.18；实测值497.03。HPLC保留时间：1.41分钟(柱B)。

实施例6

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和呋喃-2-基硼酸制备实施例6的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₄的计算值443.17；实测值443.12。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。

实施例7

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和呋喃-2-基硼酸制备实施例7的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₁N₄O₄的计算值：429.16；实测值428.98。HPLC保留时间：1.36分钟(柱A)。

实施例8

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和苯并呋喃-2-基硼酸制备实施例8的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₃N₄O₄的计算值：479.17；实测值479.09。HPLC保留时间：1.67分钟(柱B)。

实施例9

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和噻吩-2-基硼酸制备实施例9的产物，1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻吩-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₃S的计算值：459.15；实测值459.10。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。

实施例10

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和吡啶-4-基硼酸制备实施例10的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(7-(吡啶-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₂N₅O₃的计算值：440.17；实测值440.10。HPLC保留时间：0.97分钟(柱A)。

实施例11

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和喹啉-8-基硼酸，中间体14a-14制备实施例11的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(喹啉-8-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₂N₅O₃的计算值：490.19；实测值490.09。HPLC保留时间：1.34分钟(柱B)。

实施例12

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和2，4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸，中间体14a-4制备实施例12的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₇N₆O₅计算值：515.20；实测值515.28。HPLC保留时间：1.17分钟(柱B)。

实施例13

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和2，4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸，中间体14a-4制备实施例13的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.71(s，1H)，8.64(s，1H)，8.21(s，1H)，7.48(s，SH)，4.15(s，3H)，4.13(s，3H)，3.84(s，3H)，3.64-3.34(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₉H₃₅N₆O₆计算值：531.20；实测值531.26。HPLC保留时间：1.09分钟(柱A)。

实施例14

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和吡啶-4-基硼酸制备实施例14的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₄N₅O₄计算值：470.18；实测值470.32。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。

实施例15

氮杂吲哚与芳族锡试剂偶合的通用方法(以下所描述的用于实施例16-53的通用方法的一个实施例)：实施例15，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备为流程15中描述的步骤E的一个实施例。在密封管中，将1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪，中间体5b(20mg)、2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)-5-三丁基锡烷基-吡嗪(1.2当量，27mg)和Pd(Ph₃P)₄(1mg)在1.5mL二噁烷中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入5mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到化合物1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1mg)；MS m/z：(M+H)⁺C₃₀H₃₂N₇O₅计算值：570.25；实测值570.43。HPLC保留时间：1.83分钟(柱B)。

实施例16-54

以类似于实施例15的制备方法，按照以下通用方法制备实施例16-54的产物。

氮杂吲哚与芳族锡试剂偶合的一般方法：在密封管中，将适当的氮杂吲哚(0.049mmol)、适当的锡烷(0.059mmol)和Pd(Ph₃P)₄(1mg)在1.5mL二噁烷中混合。将反应液在110-120℃下加热10小时。将所述混合液冷却至室温后，将其倒入5mL水中。将所述溶液用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。将合并的萃取液真空浓缩，得到剩余物，该剩余物用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到所需的化合物。

实施例16

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和嘧啶-5-基三丁基锡，中间体14-9制备实施例16的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₃的计算值：455.18；实测值455.17。

HPLC保留时间：1.33分钟(柱B)。

实施例17

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和嘧啶-5-基三丁基锡，中间体14-9制备实施例17的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₃的计算值：441.17；实测值441.07。HPLC保留时间：1.30分钟(柱B)。

实施例18

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和吡啶-3-基三丁基锡，中间体14a-2制备实施例18的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡啶-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₄N₅O₃的计算值：454.19；实测值454.17。

HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。

实施例19

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和吡啶-2-基三丁基锡，中间体14a-19制备实施例19的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₂N₅O₃的计算值：440.17；实测值440.07。HPLC保留时间：1.40分钟(柱B)。

实施例20

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和噻唑-2-基三丁基锡，中间体14a-21制备实施例20的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂N₅O₃S的计算值：460.14；实测值460.15。HPLC保留时间：1.48分钟(柱B)。

实施例21

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和噻唑-2-基三丁基锡，中间体14a-21制备实施例21的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₃H₂₀N₅O₃S的计算值：446.13；实测值446.03。HPLC保留时间：1.44分钟(柱B)。

实施例22

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和1-甲基吡唑-3-基三丁基锡制备实施例22的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₅N₆O₄计算值：473.19；实测值473.28。

HPLC保留时间：1.18分钟(柱B)。

实施例23

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和中间体14-9制备实施例23的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(哒嗪-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄的计算值：471.18；实测值471.26。HPLC保留时间：1.20分钟(柱B)。

实施例24

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和2-氨基嘧啶-5-基三丁基锡制备实施例24的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-嘧啶-5-基))-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄N₇O₄计算值：486.19：实测值486.24。HPLC保留时间：1.19分钟(柱A)。

实施例25

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和吡啶-3-基三丁基锡，中间体14a-2制备实施例25的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₄N₅O₄计算值：470.18；实测值470.19。HPLC保留时间：1.04分钟(柱A)。

实施例26

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和2-氨基吡嗪-5-基三甲基锡，中间体14-28制备实施例26的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-5-基))-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄N₇O₄计算值：486.19；实测值470.19。

HPLC保留时间：1.13分钟(柱B)。

实施例27

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和1-甲基咪唑-2-基三甲基锡，中间体14-5制备实施例27的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-咪唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₅N₆O₄计算值：473.18；实测值473.27。HPLC保留时间：1.07分钟(柱B)。

实施例28

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和1-甲基吡咯-2-基三丁基锡，中间体14a-15制备实施例28的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡咯-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₅O₄计算值：472.20；实测值470.26.

HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。

实施例29

按照以上描述的通用方法，由中间体5i和1-甲基吡唑-3-基三丁基锡制备实施例29的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂FN₆O₃计算值：461.17；实测值461.24。HPLC保留时间：1.36分钟(柱A)。

实施例30

按照以上描述的通用方法，由中间体5i和哒嗪-4-基三丁基锡，中间体14-8制备实施例30的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(哒嗪-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.72(s，1H)，9.39(s，1H)，8.42(m，2H)，8.22(s，1H)，7.47(s，5H)，3.84-3.38(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₀FN₆O₃计算值459.16；实测值459.25。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

实施例32

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和吡嗪-2-基三丁基锡，中间体14a-1制备实施例32的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₃计算值：471.18；实测值471.17。

HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。

实施例33

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和吡嗪-2-基三丁基锡，中间体14a-1制备实施例33的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₃计算值：455.18；实测值455.26。

HPLC保留时间：1.46分钟(柱A)。

实施例34

按照以上描述的通用方法，由中间体5g和吡嗪-2-基三丁基锡，中间体14a-1制备实施例34的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₁N₆O₃计算值：441.17；实测值441.22。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。

实施例35

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和噻唑-2-基三丁基锡，中间体14a-21制备实施例35的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂N₅O₃S计算值：476.14；实测值476.20。HPLC保留时间：1.25分钟(柱B)。

实施例36

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和吡啶-2-基三丁基锡，中间体14a-19制备实施例36的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₄N₅O₄计算值：470.18；实测值470.17。

HPLC保留时间：1.04分钟(柱A)。

实施例37

按照以上描述的通用方法，由中间体5j和噻唑-2-基三丁基锡，中间体14a-21制备实施例37的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₁FN₅O₃S计算值478.13；实测值478.13。HPLC保留时间：1.34分钟(柱A)。

实施例38

按照以上描述的通用方法，由中间体5i和吡唑-3-基三丁基锡制备实施例38的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₃H₂₀FN₆O₃计算值：447.16；实测值447.15。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

实施例39

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和吡唑-3-基三丁基锡制备实施例39的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡唑-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₃N₆O₄计算值：459.18；实测值459.21。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。

实施例40

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和嘧啶-5-基三丁基锡，中间体14-9制备实施例40的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄计算值：471.18；实测值471.20。

HPLC保留时间：1.61分钟(柱A)。

实施例41

按照以上描述的通用方法，由中间体5j和嘧啶-5-基三丁基锡，中间体14-9制备实施例41的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.26(m，3H)，8.39(m，2H)，7.56(m，5H)，4.72-3.12(m，7H)，1.40-0.91(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₂FN₆O₃计算值：473.17；实测值473.17。HPLC保留时间：1.34分钟(柱A)。

实施例42

按照以上描述的通用方法，由中间体5i和嘧啶-5-基三丁基锡，中间体14-9制备实施例42的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₀N₆O₃计算值：459.16；实测值459.14。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。

实施例43

实施例43的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₇N₆O₅计算值：515.20；实测值515.28。HPLC保留时间：1.17分钟(柱B)。

实施例44

按照以上描述的通用方法，由中间体5a和2，3-二氯吡嗪-5-基三丁基锡，中间体14-66制备实施例44的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2，3-二氯-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+Na)⁺对C₂₅H₂₀Cl₂NaN₆O₃计算值：545.09；实测值545.29。HPLC保留时间：1.87分钟(柱B)。

实施例45

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基锡，中间体14-71制备实施例45的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₅O₅S计算值：520.17；实测值520.24。HPLC保留时间：1.32分钟(柱A)。

实施例46

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和2-氨基-吡嗪-6-基锡烷，中间体14-68制备实施例46的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄N₇O₄计算值：486.19；实测值486.31。HPLC保留时间：1.22分钟(柱B)。

实施例47

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和2-甲磺酰氨基-5-(三正丁基锡烷基)吡嗪，中间体14-69制备实施例47的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(2-甲磺酰氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₇O₆S计算值：564.17；实测值564.21。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。

实施例48

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪-6-基三丁基锡，中间体14-70制备实施例48的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₇O₆计算值：532.19；实测值532.12。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。

实施例49

按照以上描述的通用方法，由中间体5b和嘧啶-2-基三丁基锡，中间体14-67制备实施例49的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄计算值：471.18；实测值471.29。

HPLC保留时间：1.21分钟(柱A)。

实施例50

按照上述通用方法，由1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪和噻唑-2-基三丁基锡，中间体14a-21制备实施例50的产物，1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₅N₆O₄S的计算值：477.13；实测值477.22。HPLC保留时间：0.98分钟(柱A)。

实施例51

按照以上描述的通用方法，由中间体5d和嘧啶-5-基三丁基锡，中间体14-9制备实施例51的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₃计算值：455.18；实测值455.16。

HPLC保留时间：0.98分钟(柱A)。

实施例52

按照以上描述的通用方法，由中间体5d和嘧啶-2-基三丁基锡，中间体14a-1制备实施例52的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡嗪-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₃计算值：455.18；实测值455.16。

HPLC保留时间：1.09分钟(柱A)。

实施例53

按照以上描述的通用方法，由中间体5d和噻唑-2-基三丁基锡，中间体14a-21制备实施例53的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂N₅O₃S计算值：460.14；实测值460.26。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。

实施例54

按照以上描述的通用方法，由中间体5d和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基锡，中间体14-71制备实施例54的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MSm/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₅O₄S计算值：504.17；实测值504.18。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

实施例55

将实施例15的化合物1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1，1-二甲基乙氨基羰基)-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(20mg)溶解在1滴浓硫酸中。30分钟后，将该混合物用2mL甲醇稀释。将所得溶液注射到Shimadzu自动制备型HPLC系统中，经所述HPLC纯化得到实施例55的化合物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基羰基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1mg)；MS m/z：(M+H)⁺C₂₆H₂₄N₇O₅计算值：514.78；实测值514.22。HPLC保留时间：1.44分钟(柱B)。

实施例56

将过量的NH₄Cl(27mg)加入到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(6-氰基-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(20mg)和NaN₃(16mg)在DMF的溶液中。将所述反应液加热回流12小时。冷却后，减压浓缩混合液，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-(四唑-1-基)-7-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(6.3mg)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₂H₂₁N₈O₃计算值：445.17；实测值445.16。HPLC保留时间：1.42分钟(柱B)；柱B：PHX-LUNA C18 4.6×30mm

实施例57

1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下，将中间体13(267mg)、盐酸N，O-二甲基羟胺(248mg)、四溴化碳(844mg)、吡啶(202mg)和三苯基膦(668mg)在二氯甲烷(10mL)中的混合液搅拌10小时。真空除去溶剂，剩余物经硅胶层析纯化，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(56mg)；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₆N₅O₅计算值：464.19；实测值464.25。HPLC保留时间：1.02分钟(柱A)。

实施例58

按照用于制备实施例57的产物的相同方法，但用中间体11为原料代替中间体13，制备实施例58的产物。该方法得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₅ClN₅O₅计算值：498.15；实测值498.12。HPLC保留时间：1.39分钟(柱A)。

通用方法A：由COOH制备CO-NR¹R²

实施例59

1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下，将中间体11(25mg)、甲胺(2M的THF溶液，0.08mL)、EDC(26mg)、HOBT(11.2mg)和二异丙基乙胺(43mg)的四氢呋喃(5mL)的混合液搅拌10小时。真空除去溶剂后，剩余物经硅胶层析纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪(13.6mg)；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₃H₂₃ClN₅O₄计算值：468.14；实测值468.03。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。

通用方法A应用于制备实施例94和135：

实施例94

实施例94的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氨基羰基-呋喃-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.37(s，1H)，8.06(s，1H)，7.48-7.26(m，7H)，4.08(s，3H)，3.83-3.44(m，8H)，2.96(s，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₉H₂₆N₅O₆计算值516.19；实测值516.14。HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。

实施例135

实施例135的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-三氟甲基苄基氨基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₃₀H₂₇F₃N₅O₄计算值：578.20；实测值578.39。HPLC保留时间：1.47分钟(柱G)。

通用方法B：由COOH制备CO-NR¹R²

实施例136的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：

室温下，向(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-羟基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(146mg)的DMF(5ml)溶液中，依次加入五氟苯基(pentafluorophenyl)(70.3mg)和EDC(73.23mg)。将所得反应混合液在室温下搅拌8小时。将粗制产物用二氯甲烷稀释，并依次用水、0.1NHCl和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。所得的五氟苯基酯未经纯化直接用于以下反应中。

室温下，向搅拌着的4-甲基-2-氨基-噻唑(39.6mg)和Hunig碱(49.4mg)的DMF(5ml)溶液中，加入五氟苯基酯(在上述步骤中所得产物的量的1/3)的DMF溶液(2ml)。室温下搅拌所述反应混合液16小时。粗产物用二氯甲烷稀释，并用Na₂CO₃(饱和溶液)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(3.6mg)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₄S计算值：517.17，实测值517.41。HPLC保留时间：1.25分钟(柱A)。

通用方法B用于制备实施例137：

实施例137

实施例137的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)氨基羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄S计算值：503.15；实测值503.29。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。

实施例60

1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将中间体10(34mg)、乙二醛(40％的水溶液，0.2mL)和乙酸铵(139mg)在甲醇中的混合液加热至回流10小时。冷却后，将所述混合液减压浓缩，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(1.8mg)；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂Cl₆O₃计算值：477.14；实测值477.13。HPLC保留时间：1.17分钟(柱A)。

实施例61

按照用于制备实施例60的相同方法，制备实施例61，不同之处在于使用甲基乙二醛作为原料代替乙二醛，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4-甲基-咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄ClN₆O₃计算值：491.16；实测值491.13。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

实施例62

按照用于制备实施例60的相同方法制备实施例62，不同之处在于使用二甲基乙二醛作为原料代替乙二醛，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4，5-二甲基-咪唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆ClN₆O₃计算值：505.18；实测值505.10。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。

实施例63

1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(噁唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将中间体10(27.6mg)、甲苯磺酰基甲基胩(12.3mg)和碳酸钾(8.7mg)在MeOH中的混合液加热至回流10小时。冷却后，将所述混合液减压浓缩，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(噁唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(17.7mg)；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₁ClN₅O₄计算值：478.13；实测值478.03。HPLC保留时间：1.48分钟(柱A)。

实施例64

步骤1：I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：-78℃下，将丙炔基锂(21mg)加入到实施例52(41mg)在四氢呋喃(5ml)的溶液中。在-25℃下，将反应液用甲醇猝灭2小时。真空除去溶剂后，所得剩余物未经任何纯化直接用于进一步反应。

I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₂ClN₄O₄计算值：477.13；实测值477.17。HPLC保留时间：1.46分钟(柱A)。

步骤2：实施例64产物的制备：

实施例64

实施例64的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下，将1-64(得自步骤1的粗产物)和肼(0.22mL)在乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)中的混合液搅拌24小时。真空除去溶剂，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(9mg)；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄ClN₆O₃计算值：491.16；实测值491.19。HPLC保留时间：1.42分钟(柱A)。

实施例65-67

制备实施例65-67的方法与前述制备中间体5a的方法相同，该方法如下所述：

将7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-乙醛酸钾、中间体4c(147mg，0.44mmol)、适当的1-苯甲酰基哌嗪衍生物(0.44mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)(101mg，0.44mol)和Hunig碱(0.5mL)在5mL DMF中混合。将所得混合液在室温下搅拌8小时。减压蒸发除去DMF，剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到相应的1-苯甲酰基-4-[(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-哌嗪衍生物。

实施例65

按照上述通用方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-乙醛酸钾和1-(苯甲酰基)哌嗪制备实施例19的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(7-(4-甲氧基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₅N₄O₄的计算值：469.19；实测值469.16。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

实施例66

按照上述通用方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-乙醛酸钾和相应的1-(苯甲酰基)-3-甲基哌嗪制备实施例66的产物，1-苯甲酰基-3-(S)-甲基-4-[(7-(4-甲氧基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₇N₄O₄的计算值：483.20；实测值483.17。HPLC保留时间：1.30分钟(柱A)。

实施例67

按照上述通用方法，由7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-乙醛酸钾和相应的1-苯甲酰基-3-甲基哌嗪制备实施例67的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲氧基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₇N₄O₄的计算值：483.20；实测值483.16。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。

实施例68-79和81

按照前述用于制备实施例16-54的相同通用方法制备实施例68-79和81。

实施例68

由中间体5b和2，4-二甲氧基嘧啶-6-基锡烷制备实施例68的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2，6二甲氧基-嘧啶-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.20(s，1H)，8.13(s，1H)，7.52(s，1H)，7.42(m，5H)，4.11(s，3H)，4.06(s，3H)，4.00-3.40(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₇N₆O₆计算值：531.20；实测值531.24。HPLC保留时间：1.54分钟(柱A)。

实施例69

由中间体5b和6-甲氧基吡啶-3-基锡烷制备实施例69的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.69(s，1H)，8.63(s，1H)，8.11(m，2H)，7.49(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.65Hz)，4.16(s，3H)，4.06(s，3H)，4.00-3.40(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺C₂₇H₂₆N₅O₅计算值：500.09；实测值500.20。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。

实施例70

由中间体5b和2-二乙氨基噻唑-4-基锡烷制备实施例70的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二乙氨基-噻唑-4-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.47(s，1H)，7.97(m，2H)，7.49(m，5H)，4.08(s，3H)，3.64(m，12H)，1.35(m，6H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₃₁N₆O₄S计算值：547.21；实测值547.22。HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。

实施例71

由中间体5b和噻唑-5-基锡烷制备实施例71的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.46(m，5H)，4.00(s，3H)，3.55(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂N₅O₄S计算值：476.14；实测值476.17。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。

实施例72

由中间体5b和2-二甲氨基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例72的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺C₂₇H₂₈N₇O₄计算值：514.22；实测值514.29。HPLC保留时间：1.27分钟(柱A)。

实施例73

由中间体5b和呋喃-2-基锡烷制备实施例73的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₅计算值：459.17；实测值459.25。

HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。

实施例74

由中间体5b和噁唑-2-基锡烷制备实施例74的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噁唑-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.46(m，5H)，4.00(s，3H)，3.55(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂N₅O₅计算值：460.16；实测值460.23。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。

实施例75

由中间体5b和6-氨基吡啶-2-基锡烷制备实施例75的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₄计算值：485.19；实测值485.24。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。

实施例76

由中间体5b和6-甲基吡啶-2-基锡烷制备实施例76的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₆N₅O₄计算值：484.20；实测值484.22。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。

实施例77

由中间体5b和6-甲氧基吡啶-2-基锡烷制备实施例77的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基-吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₆N₅O₅计算值500.19；实测值500.23。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

实施例78

由中间体5b和2-乙酰基氨基噻唑-5-基锡烷制备实施例78的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₅S计算值：533.16；实测值533.18。HPLC保留时间：1.21分钟(柱A)。

实施例79

由中间体5b和2-乙氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例79的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₈N₇O₄的计算值：514.22；实测值514.18。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。

实施例88

由中间体5b和2-乙基-噻唑-5-基锡烷制备实施例88的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₅O₄S计算值：504.17；实测值514.32。HPLC保留时间：1.50分钟(柱A)。

实施例89

由中间体5k和2-异丁基-噻唑-5-基锡烷制备实施例89的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(2-异丁基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₈N₅O₃S计算值：502.19；实测值502.26。HPLC保留时间：1.56分钟(柱E)。

实施例90

由中间体5b和2-异丁基-噻唑-5-基锡烷制备实施例90的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-异丁基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₃₀N₅O₄S计算值：532.20；实测值532.27。HPLC保留时间：1.57分钟(柱E)。

实施例91

由中间体5b和2-(2-丁基)-噻唑-5-基锡烷制备实施例91的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(2-丁基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₃₀N₅O₄S计算值：532.20；实测值532.27。HPLC保留时间：1.57分钟(柱E)。

实施例92

由中间体5b和2-(噻唑-2-基)噻唑-5-基锡烷制备实施例92的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(噻唑-2-基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₃N₆O₄S₂计算值：559.12；实测值559.18。HPLC保留时间：1.55分钟(柱E)。

实施例93

由中间体5b和2-甲硫基-噻唑-5-基锡烷制备实施例93的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲硫基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄N₅O₄S₂计算值：522.13；实测值522.17。HPLC保留时间：1.45分钟(柱E)。

实施例95

由中间体5i和吡嗪-2-基锡烷制备实施例95的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ9.89(s，1H)，8.70-8.34(m，4H)，7.46(m，5H)，3.80-3.50(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₀FN₆O₃计算值：459.16；实测值459.33。HPLC保留时间：1.46分钟(柱G)。

实施例100

由中间体5b和2-甲氨基-3-甲氧基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例100的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氨基-3-甲氧基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(m，5H)，4.21(s，3H)，4.12(s，3H)，3.89-3.32(m，8H)，3.06(s，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₈N₇O₅的计算值：530.22；实测值530.19。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。

实施例101

由中间体5b和2-氨基-3甲氧基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例101的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-3-甲氧基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.67(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(s，1H)，7.48(m，5H)，4.22(s，3H)，4.12(s，3H)，3.92-3.32(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₇O₅计算值：516.20；实测值516.23。HPLC保留时间：1.27分钟(柱A)。

实施例102

由中间体51和吡嗪-2-基锡烷制备实施例102的产物，1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.59(s，1H)，8.79-7.51(m，8H)，4.13(s，3H)，3.95-3.34(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₂N₇O₄计算值：472.17；实测值472.25。HPLC保留时间：1.15分钟(柱A)。

实施例103

由中间体51和2-二甲氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例103的产物，1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₇N₈O₄计算值：515.22；实测值515.16。HPLC保留时间：1.29分钟(柱A)。

实施例104

由中间体5b和6-氮杂-苯并呋喃-2-基锡烷制备实施例104的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(6-氮杂-苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.48(d，1H，J＝8.5Hz)，8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.55Hz)，7.41(m，4H)，6.92(s，1H)，4.12(s，3H)，3.87-3.38(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₄N₅O₅计算值：510.18；实测值510.33。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。

实施例105

由中间体5m和2-二甲氨基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例105的产物，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₇N₈O₃计算值：499.22；实测值499.27。HPLC保留时间：1.17分钟(柱A)。

实施例106

由中间体5n和2-二甲氨基吡嗪-5-基锡烷制备实施例106的产物，(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.08-7.49(m，9H)，5.00-3.15(m，13H)，1.44-1.27(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₇N₈O₃计算值：499.22；实测值499.27。HPLC保留时间：1.19分钟(柱A)。

实施例109

由中间体5m和噻唑-5-基锡烷制备实施例109的产物，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.42-7.49(m，9H)，4.98-3.14(m，7H)，1.43-1.26(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₃H₂₁N₆O₃S计算值：461.14；实测值461.28。HPLC保留时间：1.11分钟(柱A)。

实施例110

由中间体5n和噻唑-5-基锡烷制备实施例110的产物，(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.44-7.48(m，9H)，4.98-3.15(m，7H)，1.43-1.26(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₃H₂₁N₆O₃S计算值：461.14；实测值461.27。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。

实施例111

由中间体5f和2-氨基-吡嗪-6-基锡烷制备实施例111的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.68-7.45(m，10H)，4.89-3.13(m，7H)，1.39-0.99(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄N₇O₃的计算值：470.19；实测值470.31。HPLC保留时间：1.30分钟(柱A)。

实施例112

由中间体5f和2-氨基-吡啶-6-基锡烷制备实施例112的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.65-6.89(m，11H)，4.90-3.12(m，7H)，1.39-0.99(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₃的计算值：469.20；实测值469.32。HPLC保留时间：1.26分钟(柱A)。

实施例113

由中间体5f和2-氨基-吡啶-5-基锡烷制备实施例113的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-吡啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.75-7.19(m，11H)，4.91-3.12(m，7H)，1.38-1.25(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₃计算值：469.20；实测值469.34。HPLC保留时间：1.05分钟(柱A)。

实施例114

由中间体5f和5-氨基-吡啶-2-基锡烷制备实施例114的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(5-氨基-吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.67-7.20(m，11H)，4.88-3.13(m，7H)，1.39-1.25(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₃的计算值：469.20；实测值469.33。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。

实施例115

由中间体5b和2-甲氨基-吡嗪-5-基锡烷制备实施例115的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H MR(500MHz，CD₃OD)δ8.90(s，1H)，8.61(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.46(m，5H)，4.12(s，3H)，3.85-3.40(m，8H)，3.02(s，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₇O₄计算值：500.20；实测值500.23。HPLC保留时间：1.24分钟(柱A)。

实施例116

由中间体5b和2-(2-吡咯烷酮-1-基)-噻唑-5-基锡烷制备实施例116的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-((2-吡咯烷酮-1-基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₇N₆O₅S₂计算值：559.18；实测值559.11。HPLC保留时间：1.39分钟(柱E)。

实施例117

由中间体5b和2-甲氧基嘧啶-5-基锡烷制备实施例117的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₅的计算值：501.19；实测值501.12。HPLC保留时间：1.21分钟(柱E)。

实施例118

由中间体5b和2-(吡咯-1-基)嘧啶-5-基锡烷制备实施例118的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(吡咯-1-基)-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₉H₂₆N₇O₄计算值536.20；实测值536.33。HPLC保留时间：1.44分钟(柱C)。

实施例119

由中间体5b和嘧啶-4-基锡烷制备实施例119的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ9.29(s，1H)，8.88(d，1H，J＝5.4Hz)，8.48(d，1H，J＝5.25Hz)，8.26(s，1H)，8.18(s，1H)，7.43(m，5H)，4.13(s，3H)，3.85-3.47(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄计算值：471.18；实测值471.32。HPLC保留时间：1.35分钟(柱G)。

实施例120

由中间体5b和哒嗪-3-基锡烷制备实施例119的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(哒嗪-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ9.16(s，1H)，8.77(d，1H，J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝3.05Hz)，8.18(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，5H)，4.13(s，3H)，3.85-3.47(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄计算值：471.18；实测值471.16。HPLC保留时间：1.35分钟(柱G)。

实施例125

由中间体5i和嘧啶-4-基锡烷制备实施例125的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ9.36(s，1H)，8.96(d，1H，J＝5.35Hz)，8.58(d，1H，J＝5.10Hz)，8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，7.43(m，5H)，3.85-3.47(m，8H)。MS m/z：(M+H⁺)计算值C₂₄H₂₀FN₆O₂：459.16；实测值459.15。

HPLC保留时间：1.48分钟(柱A)。

实施例126

由中间体5i和噁唑-2-基锡烷制备实施例126的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(噁唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSmlz：(M+H⁺)计算值C₂₄H₂₂N₅O₄：444.17；实测值444.25。

HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。

实施例131

由中间体5p和噻唑-2-基锡烷制备实施例131的产物，1-苯甲酰基-4-[7-(噻唑-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₃H₂₀N₅O₃S计算值：446.13；实测值446.04。HPLC保留时间：1.12分钟(柱A)。

实施例80

实施例80，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：80℃下，将实施例78的产物(9mg)、TFA(3mL)和水(1mL)的混合液搅拌10小时。真空除去溶剂后，剩余物经硅胶层析纯化，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(3mg)；MS m/z：(M+H)⁺对C₂₄H₂₃N₆O₅S计算值：491.15；实测值491.21。HPLC保留时间：1.20分钟(柱A)。

实施例81

由中间体5b和呋喃-3-基锡烷制备实施例81的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₅计算值：459.17；实测值459.24。

HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。

实施例150

由中间体5f和5-氨基-吡嗪-2-基锡烷制备实施例150的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(5-氨基-吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₇O₃计算值：470.19；实测值470.19。HPLC保留时间：1.14分钟(柱G)。

实施例153

由中间体5f和2-氨基-嘧啶-5-基锡烷制备实施例153的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₄N₇O₃的计算值：470.19；实测值470.22。HPLC保留时间：1.07分钟(柱G)。

实施例147

室温下，将中间体5i(16.5mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液用N-苯甲酰基哌嗪盐酸盐、DEBPT(15mg，0.05mmol)和Hunig碱(34μL，0.2mmol)处理18小时。真空除去溶剂，剩余物经反相制备型HPLC纯化。收集具有正确LC/MS(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝501的流分，浓缩，然后再次经制备TLC(5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到题述化合物，为白色固体。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ11.2(s，1H)，10.0(s，1H)，9.21(s，1H)，8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40(m，1H)，8.32(s，1H)，7.62(m，1H)，7.45(m，5H)，3.90-3.50(bm，8H)。

实施例156

由中间体5b和4，4二甲基噁唑啉-2-基锡烷制备实施例156的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₈N₅O₅计算值：490.21；实测值490.22。HPLC保留时间：1.20分钟(柱C)。

实施例169

由中间体5b和2-(4-吡啶甲酰胺基)-噻唑-5-基锡烷制备实施例169的产物，1-苯甲酰基-4-[(7-(2-(4-吡啶甲酰胺基)-噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₃₀H₂₆N₇O₅S计算值：596.17；实测值596.14。HPLC保留时间：1.32分钟(柱C)。

实施例82-86、98、107、108、129、130、132、133、134

按照前述用于实施例214的通用方法制备实施例82-86、98、107、108、127、128、129、130、132、133和134。

实施例82

由中间体5b和噻吩-2-基硼酸制备实施例82的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₄S计算值：475.14；实测值475.31。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。

实施例83

由中间体5b和噻吩-2-基硼酸制备实施例83的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-3-基)-6-氮杂吲哚-3-基)氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₄S计算值：475.14；实测值475.33。HPLC保留时间：1.16分钟(柱A)。

实施例84

由中间体5b和5-羰基噻吩-2-基硼酸制备实施例84的产物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-噻吩-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₃N₄O₅S的计算值：503.14；实测值503.23。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。

实施例85

由中间体5b和5-羰基呋喃-2-基硼酸制备实施例76的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₃N₄O₆计算值：487.16；实测值487.28。HPLC保留时间：1.44分钟(柱A)。

实施例86

由中间体5d和4-甲基噻吩-2-基硼酸制备实施例86的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₄O₃S计算值：473.16；实测值473.26。HPLC保留时间：1.28分钟(柱A)。

实施例98

由中间体5d和2-苯并呋喃基硼酸制备实施例98的产物，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70-7.26(m，10H)，4.03(s，3H)，3.97-3.49(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₉H₂₅N₄O₅计算值：509.18；实测值509.18。HPLC保留时间：1.50分钟(柱A)。

实施例107

由中间体5m和2-苯并呋喃基硼酸制备实施例107的产物，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.77-7.38(m，12H)，4.99-3.16(m，7H)，1.44-1.27(m，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₄N₅O₄计算值：494.18；实测值494.24。HPLC保留时间：1.35分钟(柱A)。

实施例108

由中间体5n和2-苯并呋喃基硼酸制备实施例108的产物，(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₄N₅O₄计算值：494.18；实测值494.23。

HPLC保留时间：1.37分钟(柱A)。

实施例127

由中间体5i和苯并噻吩-2-基硼酸制备实施例127的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(苯并噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₉H₂₅N₄O₃S计算值：509.16；实测值509.21。HPLC保留时间：1.42分钟(柱A)。

实施例128

由中间体5i和噻吩-2-基硼酸制备实施例128的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₃S计算值：459.15；实测值459.27。HPLC保留时间：1.22分钟(柱A)。

实施例129

由中间体5i和噻吩-3-基硼酸制备实施例129的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(噻吩-3-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MSm/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₃S计算值：459.15；实测值459.34。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。

实施例130

由中间体5i和2，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸制备实施例130的产物，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(2，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₆N₅O₄计算值：472.20；实测值472.28。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。

实施例132

由中间体5p和2-甲基羰基噻吩-5-基硼酸制备实施例132的产物，1-苯甲酰基-4-[7-(2-甲基羰基-噻吩-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₃N₄O₄S计算值：487.14；实测值487.20。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。

实施例133

由中间体5p和2-羰基噻吩-5-基硼酸制备实施例133的产物，1-苯甲酰基-4-[7-(2-羰基-噻吩-5-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₁N₄O₄S计算值：473.13；实测值473.11。HPLC保留时间：1.14分钟(柱A)。

实施例134

由中间体5p和4-甲基-噻吩-2-基硼酸制备实施例134的产物，1-苯甲酰基-4-[7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₄O₃S计算值：459.15；实测值459.08。HPLC保留时间：1.26分钟(柱G)。

实施例152

实施例152的制备：

向酸中间体16(30mg，68pmol)、3-氨基吡啶(26mg，0.27mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)的混合液中依次加入THF(2ml)和EDC(60mg，0.31mmol)。环境温度下搅拌所得反应混合液16小时。LC/MS分析表明主要的产物为活化酯。随后将所述反应混合液加入到3-氨基吡啶(400mg，4.25mmol)的DMF(2ml)溶液中，在环境温度下搅拌16小时。加入MeOH(4ml)后，所得反应混合液经制备型反相HPLC纯化，得到题述化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝30，最终％B＝75，梯度时间＝25min，流速＝25ml/min，柱：YMC C18 5um 20×100mm，流分收集：10.41-11.08min。¹H NMR：(DMSO-d₆)δ13.04(s，1H)，11.17(s，1H)，9.17(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(m，3H)，7.44(b s，6H)，3.75-3.37(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝517，519；HPLC R_t＝1.653。

实施例143

实施例143的制备：

向中间体5q(31mg，65μmol)和Pd(PPh₃)₄(20mg，17μmol)的混合液中加入1，4-二噁烷(1ml)和ii(30mg，78μmol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热4小时。冷却至环境温度后，往所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，然后过滤。滤液经制备型反相HPLC纯化，得到题述化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝25，最终％B＝90，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMCC18 5um 20×100mm，流分收集：11.14-11.92min。¹H NMR：(DMSO-d₆)δ12.71(s，1H)，9.01(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(s，1H)，7.44(b s，5H)，7.44(b s，2H)，3.75-3.37(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝490，492；HPLC K＝2.250。

实施例149

实施例49的制备：

0℃下，向实施例143的化合物(12mg，24μmol)在硫酸(5％，2ml)的混悬液中加入亚硝酸钠(22mg，0.32mol)。0℃下搅拌反应混合液30分钟，随后在环境温度下搅拌1小时。加入MeOH(4ml)后，所得反应混合液经制备型反相HPLC纯化，得到题述化合物的TFA溶剂合物，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝20，最终％B＝85，梯度时间＝15min，流速＝25ml/min，柱：YMC C18 5um 20×100mm，流分收集：10.67-11.36min。¹H NMR：(DMSO-d₆)δ12.62(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(s，1H)，8.29(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(b s，5H)，3.80-3.30(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝491，493；HPLC R_t＝2.193。

实施例144

实施例144的制备：

向中间体5q(50mg，105μmol)和Pd(PPh₃)₄(50mg，43μmol)的混合液中加入1，4-二噁烷(1ml)和iii(77mg，210μmol)。将所得的反应混合液在145℃的密封管中加热16小时。冷至环境温度后，向所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，然后过滤。滤液经反相HPLC纯化，得到题述化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝15，最终％B＝100，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMC C18 5um 20×100mm，流分收集：11.80-12.31min。¹H NMR：(CD₃OD)δ9.32(s，1H)，9.25(s，2H)，8.50(s，1H)，8.44(s，1H)，7.47(b s，5H)，4.00-3.44(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝475，477；HPLCR_t＝1.833。

实施例87

实施例87，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基羰基呋喃-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：室温下将实施例85的化合物(19mg)、NaClO₂(9.2mg)在CH₃CN(3mL)和水(0.5mL)中的混合液搅拌24小时。将所述反应液用1N NaOH溶液(1ml)猝灭，混合液用乙醚(3×10mL)萃取。水相用1N HCl酸化，得到黄色固体沉淀(5mg)，即是显示的产物。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₃N₆O₇计算值：503.16；实测值503.19。HPLC保留时间：1.37分钟(柱A)。

将-NH₂基团转化为-NHCOR基团的通用方法

实施例99，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰基氨基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(4mg)和乙酸酐(20mg)溶解在吡啶(0.5ml)中。室温下搅拌所得反应液3小时。反应液用MeOH(1ml)猝灭后，浓缩溶剂得到剩余物，该剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到3.0mg所需化合物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰基氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.58(s，1H)，9.25(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，7.49(m，5H)，4.12(s，3H)，3.84-3.35(m，8H)，2.27(s，3H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₇H₂₆N₇O₅计算值：528.20；实测值528.22。HPLC保留时间：1.33分钟(柱A)。

将-NH₂基团转化为-OH基团的通用方法

实施例97，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-氨基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(15mg)和NaNO₂(10mg)加入到硫酸溶液(0.1ml的浓硫酸溶液，用0.3ml的水稀释)中。室温下搅拌所得反应液1小时。随后用饱和碳酸钠溶液(10ml)中和所述反应混合液。浓缩溶剂得到剩余物，该剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到4.2mg所需化合物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.55(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.49(m，5H)，4.12(s，3H)，3.84-3.64(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₅计算值：487.17；实测值487.22。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。

该通用方法应用于制备实施例121、122、123、124、155、157和162的产物。

实施例121

实施例121的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄计算值：471.18；实测值471.17。HPLC保留时间：1.39分钟(柱G)。

实施例121-2

在实施例121的制备过程中，分离出实施例121-2的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-4-氧代-吡嗪-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₅计算值：487.17；实测值487.17。HPLC保留时间：1.08分钟(柱G)。

实施例122

实施例122的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基吡啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₄N₅O₄的计算值：470.18；实测值470.17。HPLC保留时间：1.03分钟(柱G)。

实施例123

实施例123的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基吡啶-6-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₄N₅O₄计算值：470.18；实测值470.14。HPLC保留时间：1.28分钟(柱G)。

实施例124

实施例124的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羟基吡啶-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₄N₅O₄计算值：470.18；实测值470.13。HPLC保留时间：1.21分钟(柱G)。

实施例138的制备

实施例138的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡嗪-2-酮-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2羟基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪(6mg)、MeI(5mg)和碳酸钾(4mg)溶解在丙酮(5ml)中。室温下搅拌所述反应液4小时。过滤出固体物后，将母液浓缩得到剩余物，该剩余物经Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到3.0mg所需化合物，1-(苯甲酰基)-4[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡嗪-2-酮-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。

MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₅N₆O₅计算值：501.19；实测值501.14。HPLC保留时间：1.08分钟(柱G)。

实施例139

将中间体4i溶解在DMF(2ml)中，并向其中加入N-苯甲酰基-(R)-甲基哌嗪盐酸盐(0.092g，0.45mmol)和3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，0.180g，0.60mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.87mmol)。室温下搅拌所得反应混合液2小时，接着在高真空下蒸发除去挥发物。向混合液中加入水以产生沉淀，过滤出固体，真空干燥。所得粗制固体经制备薄层层析(5％MeOH/二氯甲烷)纯化，接着用乙醚洗涤，得到题述化合物；¹H NMR：(CDCl₃)δ8.78(s，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)7.84(s，1H)，7.44(b s，5H)，6.56(s，1H)，5.00-3.00(b m，7H)，1.45-1.20(b s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝521，523；HPLC R_t＝ 1.677

实施例140

按照前述(Sn-偶合)的通用方法制备题述化合物。¹H NMR：8.41(m，1H)；8.33(m，1H)；8.16(m，1H)；7.53(m，1H)；7.47(bs，5H)；3.97-3.54(m，8H)。LC/MS：(ES+)m/z(m+H)⁺＝448，Rt＝1.28min。

实施例141

按照前述(Sn-偶合)的通用方法制备题述化合物。¹H-NMR：9.71-9.70(m，1H)；8.80-8.79(m，1H)；8.66-8.42(m，2H)；8.41-8.35(m，2H)；7.99-7.92(m，1H)，7.69-7.53(m，1H)；7.48-7.44(m，1H)；5.053.15(m，8H)。LC/MS：(ES+)m/z(m+H)⁺＝474.Rt＝1.26min。

实施例144

实施例144的制备：

向中间体5q(50mg，105μmol)和Pd(PPh₃)₄(50mg，43μmol)的混合物中加入1，4-二噁烷(1ml)和iii(77mg，210mol)。将所得反应混合液在145℃的密封管中加热16小时。冷却至环境温度后，向所述反应混合液中加入MeOH(4ml)，过滤。滤液经反相HPLC纯化，得到题述化合物的TFA盐，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝15，最终％B＝100，梯度时间＝20min，流速＝25ml/min，柱：YMC C185um 20×100mm，流分收集：11.80-12.31min。¹H NMR：(CD₃OD)δ9.32(s，1H)，9.25(s，2H)，8.50(s，1H)，8.44(s，1H)，7.47(b s，5H)，4.00-3.44(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝475，477；HPLC R_t＝1.833。

实施例145

按照前述用于实施例146产物和中间体4k的方法制备题述化合物。¹H NMR：8.35-8.33(m，2H)；8.11(s，1H)；7.89(s，1H)；7.43(bs，5H)；3.89-3.49(m，8H)。LC/MS：(ES+)m/z(M+H⁺)＝448.Rt＝1.18min。

实施例146

室温下，将中间体4m(0.26mmol)溶解于DMF(1mL)中，用N-苯甲酰基哌嗪盐酸盐(59mg，0.26mmol)、DEBPT(79mg，0.26mmol)和Hunig碱(90μL，0.52mmol)处理，在室温下搅拌所述反应混合液18小时。真空除去溶剂，剩余物经反相制备型HPLC纯化。收集具有正确LC/MS(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝449的流分，浓缩，然后经制备TLC(5％MeOH/二氯甲烷)再纯化，得到题述化合物，为白色固体。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.7(s，1H)，9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.39(s，1H)，7.45(m，5H)，3.9-3.5(bm，8H)。

实施例148

使用用于制备中间体5i的最后一步的相同偶合条件，由中间体4n制备题述化合物。¹H NMR：8.82(m，1H)；8.48-8.45(m，1H)；8.37-8.33(m，1H)；8.26-8.23(m，1H)；7.47(bs，5H)；3.97-3.54(m，8H)。LC/MS：(ES⁺)m/z(m+H)⁺＝447，Rt＝0.94min。

实施例151

由中间体51和噻唑-5-基锡烷制备实施例151的产物，1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₃H₂₁N₆O₄S计算值：477.13；实测值477.13。HPLC保留时间：0.94分钟(柱G)。

实施例154

按照前述(Sn-偶合)的通用方法制备题述化合物。¹H-NMR：9.23-9.22(m，1H)；8.83-8.81(m，1H)；8.43(m，1H)；8.36(m，1H)；7.75-7.73(m，1H)，7.44(bs，5H)；3.85-3.49(m，8H)。LC/MS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝459.Rt＝1.39min。

实施例155

实施例155的产物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡嗪-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₅的计算值：487.17；实测值487.14。HPLC保留时间：1.30分钟(柱G)。

实施例157

实施例157的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羟基吡嗪-2-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄计算值：471.18；实测值471.16。HPLC保留时间：1.09分钟(柱G)。

实施例161

C₂₈H₂₃N₇O₃

精确的质量：505.19

分子量：505.53

按照常用方法制备A：¹H NMR(500MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，8.81(s，1H)，8.72(d，J＝5.4Hz，1H)，8.25(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.2，7.4Hz，2H)，7.60(tt，J＝7.4，1.8Hz，2H)，7.48(br s，5H)，4.04-3.46(m，8H)。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₄N₇O₃的计算值：506.19；实测值506.15。HPLC保留时间：1.21分钟(XTERRA C18S7 3.0×50mm))。

实施例162

实施例162的产物，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基嘧啶-5-基)-6-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₅H₂₃N₆O₄计算值：471.18；实测值471.13。HPLC保留时间：0.95分钟(柱G)。

实施例163

向中间体5q(50mg，0.11mmol)的DMF(1ml)溶液中加入CuCN(30mg，0.335mmol)。将反应混合液在170℃下加热30min。冷却至环境温度后，将反应混合液用MeOH(15ml)稀释、在重力作用下过滤，将滤液真空蒸发，得到褐色剩余物，该剩余物为氰基中间体。向该剩余物的DMF(1ml)溶液中加入叠氮化钠(61mg，0.95mmol)和氯化铵(50mg，0.95mmol)。将所得混合液在90℃下加热1小时。随后将反应混合液用MeOH(4ml)稀释、过滤，滤液经制备型反相HPLC纯化，其中所述HPLC使用如下方法：起始％B＝20，最终％B＝80，梯度时间＝15min，流速＝40ml/min，柱：XTERRA C18 5um 30×100mm，收集流分：11.26-11.71min。该产物经¹H NMR和HPLC鉴定为均一物质，但在质谱中在(M+H)⁺＝431处存在一其它峰；¹HNMR：(CD₃OD)8.41(s，1H)，8.12(s，1H)，7.47(b s，5H)，3.97-3.47(b m，8H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝465，467；HPLC R_t＝1.937。

实施例164

由中间体5a和4-羟基羰基苯基硼酸制备实施例164的产物，1-苯甲酰基-4-[7-(4羟基羰基苯基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₈H₂₅N₄O₅的计算值：497.18；实测值497.22。HPLC保留时间：1.20分钟(柱C)。

实施例165

按照制备实施例143的化合物的相同方式，由中间体5r制备实施例165的化合物，但在125℃下22小时，并经制备薄层层析纯化(4％MeOH/二氯甲烷)。¹H NMR：(CDCl₃)δ11.85(s，1H)，9.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.70(d，J＝2.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.6，2.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.35(d，J＝3.1Hz，1H)，3.73(b m，2H)，3.56(b m，4H)，3.53(b m，2H)，1.48(s，9H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝471，473；HPLC R_t＝1.690。

实施例167

室温下，将中间体4m(0.098mmol)溶解于DMF(1mL)中，用N-[5-(2-溴糠酰基)]哌嗪盐酸盐(30mg，0.098mmol)、DEBPT(60mg，0.19mmol)和Hunig碱(70μL，0.19mmol)处理，在室温下搅拌所述反应混合液18小时。真空除去溶剂，剩余物经反相制备型HPLC纯化。收集具有正确LC/MS(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝518，520的流分，浓缩，经制备TLC(5％MeOH/二氯甲烷)再纯化，得到题述化合物，为白色固体。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ10.7(s，1H)，9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，7.06(d，J＝3.4Hz，1H)，6.46 06(d，J＝3.4Hz，1H)，3.90-3.66(bm，8H)。

实施例168

按照制备I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪的相同方法，通过1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲氨基)羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪和2噻吩基锂的反应，制备实施例168，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-噻吩基羰基)-4-氮杂吲哚-3-基)-氧代乙酰基]哌嗪。MS m/z：(M+H)⁺对C₂₆H₂₃N₄O₄S计算值：487.14；实测值487.11。HPLC保留时间：1.31分钟(柱A)。

以下定义应用于6及以后部分。

生物学

●“μM”指微摩尔浓度；

●“ml”指毫升；

●“μl”指微升；

●“mg”指毫克；

下面说明用来得到列在表1-5中结果的材料和实验方法。

细胞

·病毒制备-采用在含有10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)的Dulbecco氏改良Eagle培养基(Life Technologies，Gaithersburg，MD)中繁殖的人体胚胎肾细胞系，293。

·病毒感染-将表达HIV-1受体CD4和CCR5的人体上皮细胞系，HeLa在含有10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)并添加0.2mg/ml遗传霉素(Life Technologies，Gaithersburg，MD)以及0.4mg/mlZeocin(Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco氏改良Eagle培养基(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中繁殖。

病毒-通过将人体胚胎肾293细胞用HIV-1包膜DNA表达载体和原病毒cDNA，该原病毒含有包膜缺失突变体以及代替HIV-1 nef序列所插入的荧光素酶报道基因，进行共转染制备单循环感染报道病毒(Chen，Ref.41)。根据制造商(Life Technologies，Gaithersburg，MD)说明的方法，用脂质转染胺正试剂进行转染。

实验

1.以＜20μM的浓度，将化合物加入到96孔板内的HeLa CD4CCR5细胞中，该细胞以每孔5×10⁴个细胞的密度存在于100μl含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养基中。

2.然后以约0.01的感染复数(MOI)，将100μl于Dulbecco氏改良Eagle培养基中的单循环感染报道病毒加入到接种的细胞和化合物中，使每孔的终体积为200μl，化合物的终浓度为＜10μM。

3.传染72小时后收获样品。

4.用荧光素酶报道基因测试试剂盒(Roche MolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)，通过测定表达在感染细胞内病毒DNA中的荧光素酶来监测病毒感染。除去感染细胞的上清液，向每孔中加入50μl Dulbecco氏改良Eagle培养基(无酚红)和50μl根据制造商(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)说明的方法复制的荧光素酶测试试剂。然后用Wallac microbeta闪烁计数器测定发光来对荧光素酶活性定量。

5.通过确定各化合物存在下感染细胞中荧光素酶表达的水平占无化合物存在下所观测到的感染细胞的百分数，并从100中减去所测定的值，计算每个化合物的百分抑制率。

6.EC₅₀值提供了一种比较本发明化合物的抗病毒效力的方法。50％抑制的有效浓度(EC₅₀)用Microsoft Excel XLfit曲线拟合软件计算。对于各种化合物，利用四参数计算模型(模型205)，由在10个不同浓度下计算出的抑制％形成曲线。各化合物的EC₅₀数值显示于表2-4中。表1为表2-4中的数据的标记说明。

结果

表1.各EC₅₀的生物学数据标记

EC₅₀＞5μM的各化合物	EC₅₀＞1μM但＜5μM的各化合物	EC₅₀＞50nM但更高浓度没有测定的各化合物	EC₅₀＜1μM的各化合物
EC₅₀＞5μM的各化合物	EC₅₀＞1μM但＜5μM的各化合物	EC₅₀＞50nM但更高浓度没有测定的各化合物	EC₅₀＜1μM的各化合物	C组	B组	A′组	A组

^*这些化合物中的一些是在低于其EC₅₀的浓度下进行的试验，但显示出引起抑制的能力，因此应当在更高的浓度下评价，以确定准确的EC₅₀。

表2-5中，X₂、X₄等指示连接的点。

表2

实施例

表3

实施例56

表4

表5所示的5-氮杂抑制剂可由中间体1a或2s，或由相应的7-脱溴-7-氯-中间体制备，其中所述7-脱溴-7-氯-中间体按照本发明的方法及其类似方法，或按照本发明描述的其它方法制备。

表5

5-氮杂抑制剂

表2a中的化合物举例了部分各种其它抑制剂，所述这些抑制剂可按照本发明的方法或表2化合物的制备方法所示例的方法制备。

表2a

其它抑制剂

可按照制备表4的各实施例化合物所说明的类似方法，制备表4a中的抑制剂。

表4a

其它抑制剂

在上述测试中(使用％抑制为标准)，发现下表6的各化合物均非常有效。在表6中，X₂、X₄等表示连接点。大部分化合物在10μM的浓度下显示出大于98％抑制作用。按照以下方式计算在10μM的数值。

外延至10μM处抑制百分数的方法

在上述测试中(使用％抑制为标准)发现下表6的各化合物均非常有效。在表5中，X₂、X₄表示连接点。大部分化合物在10μM的浓度下显示出大于98％抑制。按照以下方式计算在10μM的数值。

外延至10μM处抑制百分数的方法

表6中的数据是用以上的一般步骤和以下方法得到的。没有列出所有化合物的数据，原因是在表2中用另一方法列出了所有化合物的数据。各化合物的抑制％是通过定量确定在化合物存在时被感染细胞中荧光素酶表达的水平相当于在化合物不存在时被感染细胞的所观测值的百分数，并由100中减去这一测定值而算出的。对于在低于10μm下试验的化合物，利用Microsoft Excel电子数据表软件的XL fit曲线拟合特性，通过外延确定在10μM下的抑制％。使用一个四参数的计算模型(XL fit模型205：Y＝A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))，由10个数据点(在10个化合物浓度下测得的抑制％)得到曲线，其中，A＝最小y值，B＝最大y值，C＝log EC₅₀，D＝斜率因子，X和Y是已知数据值。用未锁定的A和B参数进行外延。

因此，基于该测试，本发明的化合物均为有效的抗病毒抑制剂。

表6

中间体8 实施例1

化合物#	10μM下的平均％抑制
化合物#	10μM下的平均％抑制
中间体8	85％
中间体8	85％	实施例1	56％
		实施例1	56％

本发明化合物可以以含有常用的非毒性的药学上可接受的载体、辅助剂以及溶媒的单位剂量制剂形式，通过口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或直肠内进行给药。

因此，本发明还提供治疗病毒性感染(如HIV感染和AIDS)的方法及药物组合物。该治疗包括给予需要此种治疗的患者包含药物载体和治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。

药物组合物可以是口服混悬液或片剂形式；鼻腔喷雾剂、无菌注射制剂(如无菌注射水溶性或油溶性混悬液)或者栓剂形式。

当以混悬液形式口服给药时，可根据药物制剂领域熟知的技术制备这些组合物，这些组合物可以含有可增加体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增加剂的甲基纤维素以及本领域所知的甜味剂/矫味剂。对于速释片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它本领域所知的赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。

可根据所知领域的方法，采用适当的无毒性的、非肠道上可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液、或适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，如无菌、温和的固定油类(包括合成的甘油单酯或二酯)以及脂肪酸(包括油酸)制备可注射的溶液剂或混悬剂。

可将本发明化合物以分剂量的形式、以每kg体重1-100mg的剂量范围口服给予人体。一优选的剂量范围是口服分剂量每kg体重1-10mg范围。另一优选的剂量范围是口服分剂量每kg体重1-20mg范围。但是，需清楚的是：任何具体患者的特定剂量水平和给药频率是可以变化的，并将根据各种因素，包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、健康状况、性别、饮食和给药方式和时间、排泄率、联合使用的药物、患者症状的严重程度以及进行治疗的宿主而定。

流程41a描述了将羧酸转化为炔基酮的方法。随后可通过使所述炔基酮中间体分别与肼或羟基胺反应而转化为吡唑或异噁唑类化合物。

Claims

1.一种式I的化合物，包括其药学上可接受的盐：

其中：

Q选自：

R¹、R²、R³和R⁴独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR⁸、XR⁵⁷、C(O)R⁵⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、D和E，条件是R¹-R⁴中至少一个选自B或E；其中--代表碳-碳键或者不存在；

m为1或2；

R⁵为氢或(CH₂)_nR⁴⁴，其中n为0-6；

R⁶为O或不存在；

A选自C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中所述芳基为苯基或萘基；所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；且所述芳基或杂芳基任选被一个或两个相同或不同的选自以下取代基所取代：氨基、硝基、氰基、C_1-6烷氧基、-C(O)NH₂、C_1-6烷基、-NHC(O)CH₃、卤素和三氟甲基；

-W-为

B选自-C(＝NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)_qR⁸、P(O)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q、P(S)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q、C(O)R⁷、XR⁸、(C1-6)烷基NR⁴⁰R⁴¹和(C_1-6)烷基COOR⁸；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；

q为0、1或2；

F选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)-杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)₂-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、-NR⁴²S(O)₂杂脂环基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、-S(O)₂NR⁴²R⁴³、膦酰基、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)烷基NR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基任选被一个至九个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自G的取代基取代；

G选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、巯基、(C_1-6)烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂脂环硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、苄基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基，-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)环烷基，-NR⁴⁸C(O)-芳基，-NR⁴⁸C(O)-杂芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸S(O)₂-芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂芳基、-NR⁴⁸S(O)₂杂脂环基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)N⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR⁵⁴′、(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；

X选自NR⁵、O和S；

R⁴⁰和R⁴¹独立选自

(a)氢；(b)或(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基，所述基团被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；以及(c)或(C_1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基；

或R⁴⁰和R⁴¹与它们相连的氮原子一起形成杂脂环，该环最多可再含有5个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m′为0、1或2；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；条件是R⁴⁰和R⁴¹中只有一个可为氢；

R⁴²和R⁴³独立选自氢、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R⁴²和R⁴³与它们相连的氮原子一起形成杂芳环或杂脂环，该环最多可再含有5个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至九个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自G的取代基取代；

R⁴⁴选自：

(1)H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烯基、(C_2-6)炔基、卤素、CN、硝基、Ar、COOR⁵⁰、COOAr、-CONR_aR_b、TR⁵⁰、NR_aR_b、-NC(O)NR_aR_b、-OC(O)R⁵⁰、-C[N(R_a)₂]＝N-T-R_b、YR⁵⁰、-C(O)R⁵⁰、-C(O)Ar、-S(O)R_a或-S(O)₂R_a，条件是当R⁴⁴为-S(O)R_a或-S(O)₂R_a时，则R_a不为H；和

(2)任选被R⁵⁰取代的4-7元杂环，该环可含有1-3个选自以下的杂原子：O、S、SO、SO₂、N和NR⁵²，其中R⁵²选自氢、(C_1-4)烷基、(C_2-4)链烯基和(C_2-4)炔基；

T为S或O；

R_a和R_b各自独立为H、(C_1-6)烷基或苯基；

R⁴⁶选自H、OR⁸和NR⁴⁰R⁴¹；

R⁴⁷选自H、氨基、卤素和(C_1-6)烷基；

R⁵⁰选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基和苄基；所述烷基、环烷基和苄基各自任选被一个至三个相同或不同的卤素、氨基、OH，CN或NO₂取代；

R⁵¹选自H、(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-6)环烯基、(C_2-6)炔基或C(O)R⁵³；其中R⁵³为H、(C_1-6)烷基或(C_3-6)环烷基，所述(C_1-6)烷基和(C_3-6)环烷基各自任选被一个至三个相同或不同的卤素、氨基、OH、CN或NO₂取代；

Y为O、S或NR⁵⁰R⁵¹；

R⁵⁴选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH、CN和NO₂；

R⁵⁴’选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自以下的取代基取代：氨基、OH、CN和NO₂；

R⁵⁷选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基和(C_2-6)炔基；

条件是在上式中，包含任何链烯基的碳-碳双键或所述炔基的碳-碳三键的碳原子不与那些描述为发生键合的氧、氮或硫相连。

2.权利要求1的化合物，包括其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢；

R²和R³各自独立选自以下(a)-(k)：

(a)氢；

(b)卤素；

(c)氰基；

(d)硝基；

(e)氨基；

(f)C_1-4烷基氨基；

(g)二(C_1-2烷基)氨基；

(h)羟基；

(j)C_1-6烷氧基；

m为2；

R⁵为氢；

R⁶不存在；

q为0，1或2；

X选自NR⁵、O和S；

R⁴⁰和R⁴¹独立选自

氢；

或(C_1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基；或R⁴⁰和R⁴¹与它们相连的氮原子一起形成杂脂环，该环最多可再含有两个选自N、O和S(O)_m’的杂原子，其中m’为0、1或2；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；条件是R⁴⁰和R⁴¹只有一个可为氢；

R⁴⁴选自-H；

R_a和R_b各自独立为H、(C_1-6)烷基或苯基；

R⁴⁶选自H、OR⁸和NR⁴⁰R⁴¹；

R⁴⁷选自H、氨基、卤素和(C_1-6)烷基；

Y为O、S或NR⁵⁰R⁵¹；

3.权利要求2的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：

--代表碳-碳键；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自为氢；和

R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢或甲基，条件是只有一个为甲基；

Q为

则R²选自氢、卤素和甲氧基；和

R³为氢；

或Q为：

R²为卤素或氢，R³为氢；

R⁴选自B或E；

B选自-C(O)NR⁴⁰R⁴¹、取代的苯基、杂芳基和C(O)R⁷，其中所述杂芳基任选被取代，苯基被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代；

E选自(C₂)链烯基或(C₂)炔基，其中(C_2-6)链烯基或(C₂)炔基被B取代；

R⁴⁰和R⁴¹独立选自

氢；

条件是R⁴⁰和R⁴¹中只有一个可为氢；

R⁴⁴选自-H；

R⁵⁵和R⁵⁶独立选自氢、(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基。

4.权利要求3的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：

R⁴选自B；

R⁴⁰为氢；

R⁴¹为(C_1-3)烷氧基、杂芳基或芳基，其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自G的取代基取代；.

5.权利要求3的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

Q为

R⁴为B；

A为苯基或2-吡啶基；

6.权利要求4的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

Q为

R⁴为B；

A为苯基或2-吡啶基；

7.权利要求5的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：

B为杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代。

8.权利要求6的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：

9.权利要求3的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

Q为

R²选自氢、卤素和甲氧基；

R⁴为B；

10.权利要求4的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

Q为

R²选自氢、卤素和甲氧基；

R⁴为B；

11.权利要求9的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

A为苯基或2-吡啶基。

12.权利要求10的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

A为苯基或2-吡啶基。

13.权利要求11的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

B为-C(O)NR⁴⁰R⁴¹。

14.权利要求12的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

B为-C(O)NR⁴⁰R⁴¹。

15.权利要求11的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

16.权利要求12的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

17.权利要求3的化合物，其中：

R⁴为B；和

F选自(C_1-6)烷基、羟基、杂芳基、杂脂环基、甲氧基、甲基烷硫基、卤素、羰基、C(O)NR⁴²R⁴³、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、环状N-酰胺基、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)₂-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂脂环基、NR⁴²R⁴³、COOH。

18.权利要求4的化合物，其中：

R⁴为B；和

19.权利要求17的化合物，其中：

A为苯基或2-吡啶基。

20.权利要求18的化合物，其中：

A为苯基或2-吡啶基。

21.权利要求3的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：

Q为

R²选自氢或甲氧基；

R³为氢；

R⁴为B；

22.权利要求4的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：

Q为

R²选自氢或甲氧基；

R³为氢；

R⁴为B；

23.权利要求11的化合物，其中R²为氟基。

24.权利要求12的化合物，其中R²为氟基。

25.权利要求11的化合物，其中R²为甲氧基。

26.权利要求12的化合物，其中R²为甲氧基。

27.权利要求11的化合物，其中

B选自噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基、吡啶基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至两个相同或不同的选自F的取代基取代。

28.权利要求12的化合物，其中

29.权利要求5的化合物，其中

30.权利要求6的化合物，其中

31.权利要求21的化合物，其中

32.权利要求22的化合物，其中

33.权利要求9的化合物，其中

34.权利要求10的化合物，其中

35.权利要求8的化合物，其中

B为杂芳基，其中该杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基。

36.权利要求8的化合物，其中

B为-C(O)NH-杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-甲氧基、-NHC(C₁-C₆烷基)或-N(C₁-C₆烷基)₂。

37.权利要求16的化合物，其中

38.权利要求14的化合物，其中

39.权利要求28的化合物，其中

B为杂芳基，其中杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰胺基。

40.权利要求27的化合物，其中

41.权利要求6的化合物，其中

B为噻吩基。

42.权利要求40的化合物，其中

B为噻吩基，其任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰氨基。

43.权利要求16的化合物，其中

B为噻吩基。

44.权利要求42的化合物，其中

45.权利要求16的化合物，其中

B为噻吩基。

46.权利要求42的化合物，其中

47.权利要求28的化合物，其中

B选自噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、三唑基、四唑基、吡啶基，其中所述杂芳基任选被一个至三个相同或不同的卤素或选自以下的取代基取代：(C₁-C₆烷基)、氨基、-NHC(O)-(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂-(C₁-C₆烷基)、甲氧基、-C(O)-NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、三氟甲基、-NHC(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-杂芳基、环状N-酰氨基。

48.权利要求30的化合物，其中