HRP20030694A2 - Composition and antiviral activity of substitutedazaindoleoxoacetic piperazine derivatives - Google Patents

Composition and antiviral activity of substitutedazaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Info

Publication number
HRP20030694A2
HRP20030694A2 HR20030694A HRP20030694A HRP20030694A2 HR P20030694 A2 HRP20030694 A2 HR P20030694A2 HR 20030694 A HR20030694 A HR 20030694A HR P20030694 A HRP20030694 A HR P20030694A HR P20030694 A2 HRP20030694 A2 HR P20030694A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
alkyl
heteroaryl
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
HR20030694A
Other languages
English (en)
Inventor
Wang Tao
Zhang Zhongxing
A. Meanwell Nicholas
F. Kadow John
Yin Zhiwei
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of HRP20030694A2 publication Critical patent/HRP20030694A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Reference na srodne prijave
Ova prijava nastavlja se na S.A.D. Privremene prijave Serijskog Broja 60/314,406, koje su podnesene 23. kolovoza 2001, te 60/266,183, podnesene 2. veljače 2001.
PODRUČJE PREDMETNOG IZUMA
Područje tehnike
Predmetni izum omogućuje spojeve koji imaju ljekovita i bio-djelatna svojstva, farmaceutske pripravke i postupke uporabe istih. Prvenstveno se predmetni izum odnosi na derivate azaindol piperazin diamida koji posjeduju jedinstveno protuvirusno djelovanje. Posebice se predmetni izum odnosi na spojeve koji su korisni u liječenju HIV-a i AIDS-a.
Stanje tehnike
Infekcija s HIV-1 (virus humane imunodeficijencije -1) i dalje predstavlja izrazit medicinski problem, a broj zaraženih ljudi po cije-lom svijetu procjenjuje se na 33,6 miliona. Broj slučajeva HIV-a i AIDS-a (sindrom stečene imunodeficijencije) u naglom je porastu. U 1999, prijavljeno je 5,6 milliona novih infekcija, a 2,6 miliona ljudi umrlo je od posljedica AIDS-a. Trenutno dostupni lijekovi za liječenje HIV-a uključuju šest inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze (RT) (zidovudine, didanosine, stavudine, lamivudine, zalcitabine i aba-cavir), tri inhibitora ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (nevi-rapine, delavirdine i efavirenz), te šest inhibitora peptidomimetičke proteaze (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir i lopinavir). Svaki od spomenutih lijekova može samo prolazno obuzdati virusnu replikaciju ako se koristi sam. Međutim, kada se rabe u kombinaciji, ti lijekovi imaju snažan učinak na viremiju i napredovanje bolesti. Štoviše, nedavno su potvrđena znatna smanjenja stope smrtnosti među bolesnicima od AIDS-a kao posljedica široke primjene kombinirane terapije. Međutim, usprkos ovim impresivnim postignućima, kod 30 do 50% bolesnika terapije kombiniranim lijekovima na kraju zataje. Nedovoljna potentnost lijeka, ne-pridržavanje, ograničena penetracija tkiva i ograničenja specifična za pojedine lijekove kod nekih tipova stanica (npr. većina nukleozidnih analoga ne može se fosforili-rati u stanicama u mirovanju) mogu biti razlogom nepotpune supresije osjetljivih virusa. Osim toga, visoka brzina replikacije i brza izmjena ciklusa HIV-1 virusa, u kombinaciji s čestim uključivanjem mutacija, dovodi do pojave varijanti koje su otporne na lijekove i neuspjeha liječenja kada su nazočne sub-optimalne koncentracije lije-kova (Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca i Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al; (Ref. 6 - 14)). Prema tome, potrebna su inovativna sredstva protiv HIV-a koja odlikuju distinktivni oblici otpornosti, kao i poželjni farmakokinetički i sigurnosni profili, čime bi se omogućio veći broj opcija u liječenju bolesti.
Među trenutno dostupnim lijekovima protiv HIV-1 dominiraju inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze ili inhibitori peptidomimetičke proteaze. Inhibitori ne-nukleozidne reverzne trans-kriptaze (NNRTI) odnedavna igraju sve važniju ulogu u terapiji HIV infekcija (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Najmanje 30 različitih klasa NNRTI-ja su opisane u literaturi (De Clercq, Ref. 16), a nekoliko NNRTI-ja je ispitano u kliničkim ispitivanjima. Dipiridodiazepinon (nevirapine), benzoksazinon (efavirenz) i derivati bis(heteroaril) piperazina (delavirdine) su odobreni za kliničku uporabu. Međutim, glavni nedostatak u razvoju i primjeni različitih vrsta NNRTI-ja je sklonost brzoj pojavi sojeva koji su otporni na lijekove, podjednako u uzgojenim kulturama stanica tkiva i kod liječenih ljudi, naročito kod onih koji su podvrgnuti monoterapiji. Kao posljedica toga, pojavljuje se znatan interes za identifikaciju NNRTI-ja koji su manje podložni razvoju otpornosti(Pedersen & Pedersen, Ref. 15).
Nekoliko derivata indola, uključujući indol-3-sulfone, piperazino indole, pirazino indoli i derivati 5H-indolo[3,2-b][1,5] benzotiazepina naznačeni su kao inhibitori HIV-1 reverzne transkriptaze (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3; Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref. 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri et al, Ref. 21). Indol 2-karboksamidi također su naznačeni kao inhibitori stanične adhezije i HIV infekcija (Boschelli et al, S.A.D. 5,424,329, Ref. 4). Na kraju, 3-supstituirani prirodni indolski produkti (Semicochliodinol A i B, didemetilasterikinon i izokokliodinol) opisani su kao inhibitori HIV-1 proteaze (Fredenhagen et al, Ref. 22). Drugi derivati indola koji pokazuju protuvirusno djelovanje koje je korisno u liječenju HIV-a su opisani u PCT WO 00/76521 (Ref. 93). Također su derivati indola opisani u PCT WO 00/71535 (Ref. 94).
Strukturno povezani derivati azaindol amida opisani su već prije (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al, Ref. 24; Dompe Spa, WO 09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO 09611929, Ref. 5(b); Schering Corp, US 05023265, Ref. 5(c)). Međutim, te strukture razlikuju se od onih koje su predmet zahtjeva ovog patenta po tome što su derivati aza-indol mono-amida, a ne nesimetrični derivati aza-indol piperazin diamida, niti se spominje uporaba tih spojeva u liječenju virusnih infekcija, posebice HIV-a. Druge azaindole također su opisali i Wang et al, Ref. 95. Nijedan dio navedenih referenci ne omogućava otkrivanje niti upućuje na inovativne spojeve predmetnog izuma i njihovu uporabu u sprječavanju infekcije HIV-om.
Navedene reference
Patentni dokumenti
1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transkriptase inhibitors. U.S. Patent 5,124,327.
2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907.
3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Perparation of substituted indoles as anti-AIDS Pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.
4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S. Patent 5,424,329.
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxiamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa), (b)Cassidy, F.; Hughes, L; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929.(c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxsamides. U,S. Patent 5,023,265.
Druge publikacije
6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158.
7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.
8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67.
9. Morris-Jones, S.; Moile, G.; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, (5(8), 1049-1061.
10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142,.
11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1925
97, 2, 261-272.
12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.
13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305.
14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31.
15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314.
16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transkriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45.
17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-6]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971.
18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C.; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C i Tarpley, W.G.
Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-il)-carbonyl]-4-[3-[1-methyletthyl)amino]-pyridinyl]piperazine mono-methanesulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508.
19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496.
20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275.
21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-6][1,5] benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of human immunodeficiency virus type 1 reverse transkriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148.
22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H and Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401.
23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357.
24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening scope of NADH models by using chiral and non chiral pirolo[2,3-b]pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440.
25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V. G.; Lapkin, I. I. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and reaction of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209.
26. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106.
27. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hidrogenation of tetrahydropirazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butilcarboxamide, an intermediate in teh rpeparation of HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.
28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagens with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93.
29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull, 1997, 45, 134-137.
30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine(1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.
31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopiridins. XXII [1]. Elaboration of C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo [2,3-b]-, -[3,2-b]-, -[2,3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.
32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of 1H-pirolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663.
33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thyenopiridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200.
34. Antonini, I; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-1-D-D-ribofuranosyl-1H-pyrrolo[2,3-6]piridinr (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261.
35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted qunoline 1-oxydes. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 253 (11), 22-34.
36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to isoxazolo[4,5-6]pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355.
37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-substituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233.
38. Ayyangar, N.R.;Lahoti, R J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631.
39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkilation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352.
40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol, 1994, 68, 654-660.
41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. "Practice of Peptide Synthesis" 2nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.
42. Albericio, F. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.
43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.
44. (a) Jaszay Z. M. et al., Synth. Commun., 1998 28, 2761 i references cited therein; (b) Bernasconi, S. et al, Synthesis, 1980, 385.
45. (a) Jaszay Z. M. et al., Synthesis, 1989, 745, kao i tamo navedene reference; (b) Nicolaou, K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 35, 1669.
46. Ooi, T. et al., Synlett. 1999, 729.
47. Ford, R. E. et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 538.
48. (a) Yeung, K.-S. et al., Bristol-Myers Squibb Unpublished Results, (b) Wang, W. et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.
49. Brook, M. A. et al., Synthesis, 1983, 201.
50. Yamazaki, N. et al., Tetrahedron Lett. 1972, 5047.
51. Barry A. Bunin, "Combinatorial Index", 1998, Academic Press, San Diego / London, pages 78-82.
52. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transormations, 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons, New York.
53. M.D. Mullican et al., J. Med Chem., 1991, 34, 2186-2194.
54. Protective groups in organic synthesis, 3rd ed. / Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York: Wiley, 1999.
55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry, New York: Academic Press, 1968.
56. Paquette, Leo A. Principles of modern heterocycclic chemistry, New York: Benjamin.
57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v.
58. Katritzky, Alan R., Handbook of heterocyclic, 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985.
59. Davies, David I., Aromatic Heterocyclic, Oxford; New York: Oxford University Press, 1991.
60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, cl987-c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47.
61. Joule, J. A. Mills, K., Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed. London; New York Chapman & Hall, 1995.
62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of literature 1982-1995.
63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, 1st ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. in 12: ill.; 28 cm.
64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications, Stuttgart; New York: G. Tieme, 1995.
65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis, London; San Diego: Academic Press, 1997.
66. Advances in heterocyclic chemistry. Published in New York by Academic Press, starting in 1963- present.
67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry, 3rd ed., Harlow, Essex : Longman, 1997. 414 p.: ill.; 24 cm.
68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53.
69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1-652.
70. Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki, Chem Rev. 1995, 95, 2457.
72. Home, D.A., Heterocycles, 1994, 39, 139.
73. Kamitori, Y. et al., Heterocycles, 1994, 37 (1), 153.
74. Shawali, J., Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.
75. a) Kende, A.S. et al., Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92.
b) Hankes, L. V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. c) Synth. Meth. 22, 837.
76. Hulton et al., Synth Comm. 1979, 9, 789.
77. Pattanayak, B.K. et al., Indian J. Chem. 1978, 16, 1030.
78. Chemische Berichte, 1902, 35, 1545.
79. Chemische Berichte, Ibid. 1911, 44, 493.
80. Moubarak, L, Vessiere, R., Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53.
81. Ind. J. Chem. 1973, 11, 1260.
82. Roomi et al., Can J. Chem. 1970, 48, 1689.
83. Sorrel, T.N., J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.
84. Nitz, T.J. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
85. Bowden, K. et al., J. Chem. Soc. 1946, 953.
86. Nitz, T.J. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
87. Scholkopf et al., Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333.
88. (a) Behun, J. D.; Levine, R., J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahidro-pyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butilcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L.W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Recl. Trav. Chim., Pays-Bas 1995, 114, 97.
89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.
90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J.R., Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazine. J. Org. Chem., u tisku.
91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H., Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245.
92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354.
93. Blair, W. S. et al, PCT WO 00/76521, published December 21, 2000.
94. Mavunkel, B. J. et al., PCT WO 00/71535, published November 30, 2000.
95. Wang, T. et al., PCT WO 01/62255 published August 30, 2001.
Kratak opis izuma
Predmetni izum obuhvaća spojeve prema Formuli I, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, koji su učinkovita protuvirusna sredstva, posebice kao inhibitori HIV-a.
Prvo utjelovljenje prvog aspekta predmetnog izuma su spojevi prema Formuli I, koji uključuju farmaceutski prihvatljive soli istih,
[image]
pri čemu:
Q je odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
R1, R2, R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, cijano, nitro, COOR8, XR57, C(O)R57, C(O)NR55R56, B, D i E uz uvjet da je najmanje jedan od R1-R4 odabran iz B ili E;
m je 1 ili 2;
R5 je vodik ili (CH2)nR44, pri čemu je 0 - 6;
R6 je O ili ne postoji;
- - može predstavljati vezu ugljik-ugljik;
A je odabran iz skupine koja se sastoji od C1-6 alkoksi, arila i heteroarila; u kojoj je rečeni aril fenil ili naftil; rečeni heteroaril je odabran iz skupine koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirolila, imidazolila, tiazolila, izotiazolila, oksazolila, izoksazolila, kinolinila, izokinolinila, benzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila i benzotiazolila; a rečeni aril ili heteroaril je po izboru supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita amino, nitro, cijano, C1-6 alkoksi, -C(O)NH2, C1-6 alkil, -NHC(O)CH3, halogen ili trifluorometil; -W- je
[image]
B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arila, heteroarila, heteroaliciklika, S(O)qR8, P(O)(R8)q(OR8)2-q, P(S)(R8)q(OR8)2-q, C(O)R7, XR8, (C1-6)alkilNR40R41 i (C1-6)alkilCOOR8, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do tri jednaka ili različita substituenta koji su odabrani iz skupine F;
q je 0, 1 ili 2;
D je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6)alkila, (C3-7)
cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2–6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil i (C2-6) alkinil su po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
E je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil i (C2-6) alkinil supstituirani s B;
F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-tioamido, -NR42C(O)-(C1-6)alkil,
-NR42C(O)(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila,
-NR42C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila,
-NR42S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR42S(O)2-arila, -NR42S(O)2-heteroarila,
-NR42S(O)2-heteroaliciklika, O-karboksi, sulfinila, sulfonila,
-S(O)2NR42R43, fosfonila, NR42R43, (C1-6)alkilC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C1-6)alkilNR42R43, COOR54i (C1-6) alkilCOOR54, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, (C1-6)tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi po izboru supstituirani s jednim do devet jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine G;
G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) ciklo-alkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (C1-6) tio-alkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, O-tiokarbamila, N-tio-karbamila, C-tioamido, -NR48C(O)-(C1-6)alkila, -NR48C(O)-(C3-6) ciklo-alkila, -NR48C(O)-arila, -NR48C(O)-heteroarila, -NR48C(O)-hetero-aliciklika, cikličkog N-amido, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila, -NR48S(O)2-(C3-6) cikloalkila, -NR48S(O)2-arila, -NR48S(O)2-heteroarila, -NR48S(O)2-hetero-aliciklika, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, fosfonila, NR48R49, (C1-6)alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54’, (C1-6)alkilNR48R49, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54;
R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6)alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine F;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, ili (C1-6) alkila, pri čemu je svaki od rečenih (C1-6) alkila po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena;
X je odabran iz skupine koja se sastoji od NR5, O i S;
R40 i R41 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od
vodika;
ili (C1-6)alkila ili (C3-7) cikloalkila koji su supstituirani s jednim do tri ista ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
ili (C1-6) alkoksi, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R40 i R41 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do 5 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m' je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
uz uvjet da samo jedan od R40 i R41 može biti vodik.
R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7)cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-5) alkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R42 i R43 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do 5 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m' je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C1-6)alkoksi, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do devet jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine G;
R44 je odabran iz skupine koja se sastoji od (sljedećeg):
(1) H, (C1-6) alkil, (C3-6) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-6) cikloalkenil, (C2-6)alkinil, halogen, CN, nitro, Ar, COOR50, COOAr,
-CONRaRb, TR50, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)R50, -C[N(Ra)2]=N-T-Rb, YR50,
-C(O)R50, -C(O)Ar, -S(O)Ra ili -S(O)2Ra, u z uvjet da kada R44 je -S(O)Ra ili -S(O)2Ra, tada R nije H; i
(2) a 4 – 7-eročlani heterociklički prsten, po izboru supstituiran s R50, koji može sadržavati 1 - 3 heteroatoma koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od O, S, SO, SO2, N i NR52, pri čemu je R52 odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-4) alkila, (C2-4) alkenila i (C2-4) alkinila;
T je S ili O;
Ar je fenil ili heteroaril; pri čemu je rečeni fenil ili heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, C1-6 alkoksi, C1-6 alkil ili amino;
Ra i Rb su svaki neovisno H, (C1-6) alkil ili fenil;
R46 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, OR8 i NR40R41;
R47 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, amino, halogena i (C1-6) alkila;
R48 i R49 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika,
(C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R48 i R49 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do 5 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m’ je 0, 1 ili 2;
R50 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila i benzila, a svaki od rečenih alkila, cikloalkila i benzila je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2;
R51 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-6) cikloalkenila, (C2-6) alkinila ili C(O)R53, pri čemu R53 je H, (C1-6) alkil ili (C3-6) cikloalkil, a svaki od rečenih (C1-6) alkila i (C3-6) cikloalkila je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2;
Y je O, S ili NR50R51;
R54 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH, CN i NO2;
R54' je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6)alkila,
(C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH, CN i NO2;
R55 i R56 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila; a
R57 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila.
Uz uvjet da u gornjim formulama atomi ugljika koji sadrže dvostruku vezu ugljik-ugljik bilo kojeg Cbroj-Cbroj alkenila ili trostruku vezu ugljik-ugljik rečenog Cbroj-Cbroj alkinila nisu točka vezanja na kisik, dušik ili sumpor na koji je vezan;
Poželjnije utjelovljenje prvog aspekta predmetnog izuma su spojevi prema Formuli I, što uključuje farmaceutski prihvatljive soli istih,
[image]
I
pri čemu:
R1 je vodik
R2 i R3 su svaki neovisno odabrani iz skupine (a)-(k) koja se sastoji od:
(a) vodika,
(b) halogena,
(c) cijano,
(d) nitro,
(e) amino,
(f) C1-4 alkilamino,
(g) di(C1-2 alkil)amino,
(h) hidroksi,
(i) C1-3 alkila, po izboru supstituiranog s jednim do tri jednaka ili različita halogena, hidroksi, C1-2 alkoksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, cijano,
(j) C1-6 alkoksi,
(k) heteroarila, a rečeni heteroaril je odabran iz skupine koja se sastoji od piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tienila, benzotienila, tiazolila, izotiazolila, oksazolila, benzooksazolila, izoksazolila, imidazolila, benzoimi-dazolila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-a, 1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il-a, oksadiazolila, tiadiazolila, pirazolila, tetra-zolila, tetrazinila, triazinila i triazolila, a rečeni heteroaril je po izboru supstituiran s C1-6 alkilnim skupinama
(l) fenila, koji je neovisno supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, hidroksi, C1-2 alkoksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4alkil)amino, cijano,
R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, cijano, nitro, COOR8, XR57, C(O)R57, C(O)NR55R56, B, D i E, uz uvjet da kada najmanje jedan od R2 ili R3 nije ili heteroaril ili supstituirani fenil, tada R4 je je odabran od B ili E;
m je 2;
R5 je vodik;
R6 ne postoji;
- - predstavlja vezu ugljik-ugljik ili ništa;
A je odabran iz skupine koja se sastoji od C1-6 alkoksi, arila i heteroarila; kod koje rečeni aril je fenil ili je rečeni heteroaril odabran iz skupine koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, pira-zinila, triazinila, furanila, tienila, pirolila, imidazolila, tia-zolila, izotiazolila, oksazolila, izoksazolila, kinolinila, izokino-linila, benzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila i benzotiazolila; a rečeni aril ili heteroaril su po izboru supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita amino, cijano, C1-6 alkoksi, C1-6 alkilom, -NHC(O)CH3, halogenom ili trifluorometilom;
B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arila, heteroarila, heteroaliciklika, S(O)qR8, P(O)(R8)q(OR8)2-q, P(S)(R8)q(OR8)2-q, C(O)R8, XR8, (C1-6)alkilNR40R41 i (C1-6)alkilCOOR8, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
q je 0, 1 ili 2;
D je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil i (C2-6) alkinil po izboru supstituirani s jednim do devet jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine F;
E je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil i (C2-6) alkinil supstituirani s B;
F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-tioamido, -NR42C(O)-(C1-6)alkila,
-NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila,
-NR42C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila,
-NR42S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR42S(O)2-arila, -NR42S(O)2-heteroarila,
-NR42S(O)2-heteroaliciklika, sulfinila, sulfonila, -S(O)2NR42R43, fosfonila, NR42R43, (C1-6)alkilC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54', (C1-6)alkilNR42R43, COOR54 i (C1-6) alkilCOOR54, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;
G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-tioamido, -NR48C(O)-(C1-6)alkila,
-NR48C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR48C(O)-arila, -NR48C(O)-heteroarila,
-NR48C(O)-heteroaliciklika, cikličkogi N-amido, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila,
-NR48S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR48S(O)2-arila, -NR48S(O)2-heteroarila,
-NR48S(O)2-heteroaliciklika, sulfinila, sulfonila, -S(O)2NR48R49, NR48R49,
(C1-6)alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54, (C1-6)alkilNR48R49, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54;
R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 i R20 su svaki neovisno odabrani od vodika ili C1-3 alkila, koji su po izboru supstituirani s jednim do tri fluora;
R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, pri čemu je svaki od rečenih (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od halogena, hidroksi, cijano, amino i nitro;
X je odabran iz skupine koja se sastoji od NR5, O i S;
R40 i R41 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od
vodika;
ili (C1-6) alkila ili (C3-7) cikloalkila koji su supstituirani s jednim do tri ista ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
ili (C1-6) alkoksi, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R40 i R41 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m' je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
uz uvjet da samo jedan od R40 i R41 može biti vodik.
R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R42 i R43 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m' je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni (C1-6) alkil,
(C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil,
(C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;
R44 je odabran iz skupine koja se sastoji od -H
Ra i Rb su svaki neovisno H, (C1-6) alkil ili fenil;
R46 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, OR8 i NR40R41;
R47 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, amino, halogena i (C1-6) alkila;
R48 i R49 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika,
(C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, alila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R48 i R49 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m' je 0, 1 ili 2;
R50 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila i benzila, a svaki od rečenih alkila, cikloalkila i benzila je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2;
R51 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-6) cikloalkenila, (C2-6) alkinila ili C(O)R53, pri čemu R53 je H, (C1-6) alkil ili (C3-6) cikloalkil, a svaki od rečenih (C1-6) alkila i (C3-6) cikloalkila je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2;
Y je O, S ili NR50R51;
R54 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, alila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH, i NR55R56;
R54’ je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, alila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH, i NR55R56;
R55 i R56 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, alila ili (C3-7) cikloalkila; a
R57 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila.
Još poželjnije utjelovljenje prvog aspekta predmetnog izuma su spojevi prema Formuli I, koji uključuju farmaceutski prihvatljive soli istih,
A je odabran iz skupine koja se sastoji od fenila i heteroarila, pri čemu je rečeni heteroaril odabran od piridinila, furanila i tienila, a rečeni fenil ili rečeni heteroaril su po izboru supstituirani s jednim do dva jednaka ili različita amino, C1-6 alkila ili halogena;
- - predstavlja vezu ugljik-ugljik;
R9, R10, R11, R12, R13 i R14 su svaki ponaosob vodik; a
R15 i R16 su svaki neovisno vodik ili metil uz uvjet da je samo jedan metil.
Q je ili
[image]
a tada je R2 odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena i metoksi; a
R3 je vodik; ili
Q je:
[image]
a R2 je halogen ili vodik, a R3 je vodik;
R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od B ili E
B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, supstituiranog fenila, heteroarila i C(O)R7, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran, a fenil je supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
E je odabran iz skupine koja se sastoji od (C2)alkenila ili (C2)alkinila, pri čemu su (C2-6) alkenil ili (C2)alkinil supstituirani s B;
F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, (C1-6) tioalkoksi, cijano, halogena, karbonila, benzila,
-NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila,
-NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido,
-NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR42S(O)2-arila,
-NR42S(O)2-heteroarila, -NR42S(O)2-heteroaliciklika, -S(O)2NR42R43, NR42R43, (C1-6)alkilC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54', (C1-6)alkilNR42R43, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-6) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;
G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, -NR48C(O)-(C1-6)alkila, -NR48C(O)-(C3-6) cikloalkila, -NR48C(O)-arila, -NR48C(O)-heteroarila, -NR48C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila, -NR48S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR48S(O)2-arila, -NR48S(O)2-heteroarila, -NR48S(O)2-heteroaliciklika, sulfonila, -S(O)2NR48R49, NR48R49, (C1-6)alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6)alkilNR48R49, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54';
R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila i (C3-7) cikloalkila, pri čemu su (C1-6) alkil i (C3-7) cikloalkil po izboru supstituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
R40 i R41 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od
vodika;
ili (C1-6) alkila ili (C3-7) cikloalkila koji su supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
ili (C1-6) alkoksi, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R40 i R41 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m’ je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
uz uvjet da samo jedan od R40 i R41 može biti vodik.
R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika,
(C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R42 i R43 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m’ je 0, 1 ili 2; a pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;
R44 je odabran iz skupine koja se sastoji od -H;
R48 i R49 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika,
(C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R48 i R49, koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m’ je 0, 1 ili 2;
R54 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH i NR55R56;
R54’ je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH i NR55R56;
R55 i R56 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila ili (C3-7) cikloalkila.
Među poželjnim spojevima prvog utjelovljenja prvog aspekta predmetnog izuma su spojevi prema Formuli I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istih,
R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od B;
B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, supstituiranog fenila ili heteroarila, pri čemu je rečeni fenil supstituiran, a heteroaril je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, (C1-6) tioalkoksi, cijano, halogena, karbonila, benzila,
-NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila,
-NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido,
-NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42R43, C(O)NR42R43, COOR54, a pri čemu su rečeni
(C1-6) alkil, (C3-6) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;
G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, hidroksi, (C1-6)alkoksi, halogena, -NR48C(O)- (C1-6)alkila, -NR48C(O)-(C3)cikloalkila, cikličkog N-amido, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila, NR48R49, (C1-6)alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49, (C1-6)alkilNR48R49;
R40 je vodik;
R41 je (C1-3) alkoksi, heteroaril ili aril, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;.
R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R42 i R43 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m’ je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;
R48 i R49 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila ili R48 i R49 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, ili O;
Druga skupina poželjnih spojeva prema Formuli I, uključujući farmaceutski prihvatljiva soli istih,
Q je
[image]
R4 je B;
A je Fenil ili 2-piridil;
B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41 ili heteroarila, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
Najpoželjniji između spojeva rečene druge skupine poželjnih spojeva su (oni spojevi) kod kojih R4 je B;
A je Fenil ili 2-piridil, a B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41 iliheteroarila, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine;
Spojevi kod kojih B je heteroaril, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F koja se želi zaštiti predmetnim patentim zahtjevima;
Poželjne skupine za B kada je B heteroaril su odabrane iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tia-diazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola, piridila, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
Kada je B heteroaril, najpoželjnije je da rečeni heteroaril bude po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituentom koji je odabran iz skupine (C1-C6 alkil), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometil, -NHC (C1-6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroaril, ciklički N-amido; među najpoželjnijim B je tienil, a kada je B tienil, najpoželjnije je da tienil bude po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituentom koji je odabran iz skupine (C1-C6 alkil), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometil, -NHC(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroaril, ciklički N-amido;
još je poželjnije da tienil bude po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituentom koji je odabran iz skupine (C1-C6alkil), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometil, -NHC(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroaril, ciklički N-amido;
kada je B odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, poželjan je B iz -C(O)NH-heteroarila, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituentom koji je odabran iz skupine (C1-C6 alkil), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -metoksi, -NHC(C1-C6 alkil) ili -N(C1-C6 alkil)2;
Treća skupina poželjnih spojeva prema Formuli I su, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istih, pri čemu
Q je
[image]
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena i metoksi;
R4 je B;
B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41 ili heteroarila, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
Najpoželjniji su oni spojevi kod kojih A je Fenil ili 2-piridil;
Najpoželjnije za B je kako je opisano gore.
Poželjne skupine za B kada je B heteroaril su odabrane iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izo-tiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola, piridila, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
Kada je B heteroaril, najpoželjnije je da rečeni heteroaril bude po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituentom koji je odabran iz skupine (C1-C6 alkil), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometil, -NHC(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroaril, ciklički N-amido;
među najpoželjnijim B je tienil, pirazol ili šest-eročlani heteroaril koji sadrži dva prstenska dušika, a kada je B jedna od rečenih najpoželjnijih skupina, isti je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituentom koji je odabran iz skupine (C1-C6 alkil), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometil, -NHC(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroaril, ciklički N-amido;
još je poželjnije kada je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituentom koji je odabran iz skupine (C1-C6 alkil), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometil, -NHC(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroaril, ciklički N-amido;
Sljedeće utjelovljenje poželjnog aspekta predmetnog izuma su spojevi prema Formuli I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istih,
A je odabran iz skupine koja se sastoji od fenila i heteroarila, pri čemu je rečeni heteroaril odabran od piridinila, furanila i tienila, a rečeni fenil ili rečeni heteroaril su po izboru supstituirani s jednim do dva jednaka ili različita amino, C1-6 alkila ili halogena;
- - predstavlja vezu ugljik-ugljik;
R9, R10, R11, R12, R13 i R14 su svaki pojedinačno vodik; a
R15 i R16 su svaki neovisno vodik ili metil, uz uvjet da je samo jedan metil.
Q je ili
[image]
a tada je R2 odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena i metoksi;
A R3 je vodik; ili Q je:
[image]
a R2 je halogen ili vodik, a R3 je vodik; R4 je B; a
F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, hidroksi, heteroarila, heteroaliciklika, metoksi, metiltioalkoksi, halogena, karbonila, C(O)NR42R43, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42C(O)-(C3-6) cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR42S(O)2-arila, -NR42S(O)2-heteroarila, -NR42S(O)2-heteroaliciklika, NR42R43, COOH
G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, -NR48C(O)-(C1-6)alkila, -NR48C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR48C(O)-arila, -NR48C(O)-heteroarila, -NR48C(O)- heteroaliciklika, cikličkog N-amido, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila, -NR48S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR48S(O)2-arila, -NR48S(O)2-heteroarila, -NR48S(O)2-heteroaliciklika, sulfonila, -S(O)2NR48R49, NR48R49, (C1-6) alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6) alkilNR48R49, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54’;
R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila, heteroarila i hete-roaliciklika, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila i (C3-7) cikloalkila, pri čemu su (C1-6) alkil i (C3-7) cikloalkil po izboru sup-stituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili s jed-nim do dva jednaka ili različita supstituenta odabranih iz skupine F;
R40 i R41 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od
vodika;
ili (C1-6) alkila ili (C3-7) cikloalkila koji su supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
ili (C1-6) alkoksi, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R40 i R41 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do 2 dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m’ je 0, 1 ili 2; a pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
uz uvjet da samo jedan od R40 i R41 može biti vodik.
R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R42 i R43 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m’ je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G;
R44 je odabran iz skupine koja se sastoji od -H
R48 i R49 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6)alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika ili R48 i R49 koji uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do dva dodatna heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m' je 0, 1 ili 2;
R54 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH i NR55R56;
R54’ je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni
(C1-6) alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od: amino, OH i NR55R56;
R55 i R56 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila ili (C3-7)cikloalkila.
Četvrta skupina poželjnih spojeva je ona kod koje:
Q je
[image]
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika ili metoksi;
R3 je vodik;
R4 je B
B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41 ili heteroarila, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
Konačni poželjni aspekt predmetnog izuma su spojevi prikazani u Tablici 2 ili Tablici 4 dijela koji se odnosi na biologiju.
Drugo utjelovljenje trećeg aspekta predmetnog izuma je postupak za liječenje sisavaca koji su zaraženi virusom, pri čemu je rečeni virus virus HIV-a, a sastoji se od primjene na rečenog sisavca protuvirusno učinkovite količine spoja prema Formuli I.
Treće utjelovljenje trećeg aspekta predmetnog izuma je postupak za liječenje sisavaca koji su zaraženi virusom, kao što je primjerice HIV, i sastoji se od primjene na rečenog sisavca protuvirusno učinkovite količine spoja prema Formuli I u kombinaciji s protuvirusno učinkovitom količinom sredstva za liječenje AIDS-a koja su odabrana iz skupine koja se sastoji od: (a) AIDS protuvirusnog sredstva; (b) sredstvo protiv zaraze; (c) imunomodulatora; i (d) inhibitora ulaska HIV-a.
Detaljan opis izuma
Kako spojevi prema predmetnom izumu mogu posjedovati nesimetrična središta, pa se prema tome pojavljuju kao smjese dijastereomera i enantiomera, predmetni izum uključuje pojedinačne dijastereoizomeričke i enantiomeričke oblike spojeva prema Formuli I kao i smjese istih.
DEFINICIJE
Određenje "C1-6 alkil" na način kako se koristi u tekstu i patentnim zahtjevima (osim ako nije drugačije određeno) označava alkilne skupine s ravnim ili razgrananim lancima, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, amil, heksil i slično.
"Halogen" se odnosi na klor, brom, jod ili fluor.
"Arilna" skupina se odnosi na sve ugljikove monocikličke ili policikličke skupine sa stopljenim prstenom (tj. prsteni koji dijele susjedne parove ugljikovih atoma) koji imaju potpuno spregnuti pi-elektron sustav. Primjeri, bez ograničenja, arilnih skupina su fenil, naftalenil i antracenil. Arilna skupina može biti supstituirana ili nesupstituirana. Kada je supstituirana, poželjna(e) supstituirana(e) skupina(e) su jedna ili više odabranih od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, alkoksi, ariloksi, hetero-ariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karboni- la, O-karbamila, N-karbamila, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometila, ureido, amino i -NRxRy, pri čemu su Rx i Ry neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila, cikloalkila, arila, karbonila, C-karboksi, sulfonila, trihalometila i, kombinirano, petero- ili šestero-članog heteroalicikličkog prstena.
Na način kako se koristi ovdje, "heteroarilna" skupina se odnosi na monocikličku skupinu ili skupinu sa stopljenim prstenom (tj. prstenovi koji dijele susjedni par atoma), koje u prstenu(ovima) imaju jedan ili više atoma koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od dušika, kisika i sumpora, koja, osim toga, ima u cijelosti spregnuti pi-elektron sustav. Treba na-glasiti kako određenje heteroaril ima namjeru obuhvatiti N-oksid roditeljskog heteroarila ako je takav N-oksid kemijski izvodiv način koji je poznat u struci. Primjeri, bez ograničenja, heteroarilne skupine su furil, tienil, benzotienil, tiazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirolil, piranil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridil, pirimidinil, kinolinil, izo-kinolinil, purinil, karbazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, izo-indolil, pirazinil, diazinil, pirazin, triaziniltriazin, tetrazinil i tetra-zolil. Kada je supstituirana, poželjna supstituirana skupina(e) je jedna ili više odabranih od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, O-karbamila, N-karbamila, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometila, ureido, amino i -NRxRy, pri čemu su Rx i Ry kao što je definirano gore.
Kako se ovdje koristi, "heteroaliciklička" skupina se odnosi na mono-cikličku skupinu ili skupinu sa stopljenim prstenom koja u prstenu(ovima) ima jedan ili više atoma koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od dušika, kisika i sumpora. Prstenovi također mogu imati jednu ili više dvostrukih veza. Međutim, prstenovi nemaju potpuno spregnuti pi-elektron sustav. Primjeri, bez ograničavanja, heteroalicikličke skupine su azetidinil, pipe-ridil, piperazinil, imidazolinil, tiazolidinil, 3-pirolidin-1-il, morfo-linil, tiomorfolinil i tetrahidropiranil. Kada su supstituirane, poželjna supstituirana skupina(e) je jedna ili više odabranih od alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonila, silila, gvanila, gvanidino, ureido, fosfonila, amino i -NRxRy, pri čemu su Rx i Ry kako je određeno gore.
"Alkilna" skupina se odnosi na zasićeni alifatski ugljikovodik, što uključuje skupine sa ravnim i razgrananim lancem. Poželjno, alkilna skupina ima 1 do 20 atoma ugljika (kad god se ovdje navodi brojčani niz, npr. "1 - 20", time se označava da skupina, u ovom slučaju alkilna skupina, može sadržavati 1 atom ugljika, 2 atoma ugljika, 3 atoma ugljika itd., do i uključujući 20 atoma ugljika). Poželjniji je alkil srednje veličine koji ima 1 do 10 atoma ugljika. Najpoželjniji je niži alkil koji ima od 1 do 4 atoma ugljika. Alkilna skupina može biti supstituirana ili nesupstituirana. Kada je supstituirana, poželjna supstituentska skupina(e) su jedna ili više pojedinačno odabranih od trihaloalkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halo, nitro, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonila i kombinirano, petero- ili šestero-članog heteroalicikličkog prstena.
"Cikloalkilna" skupina se odnosi na isključivo ugljičnu monocikličku skupinu ili skupinu sa stopljenim prstenom (tj. prstenovi koji dijele susjedni par atoma ugljika), pri čemu jedan ili više prstenova nema potpuno spregnut pi-elektron sustav. Primjeri, bez ograničenja, cikloalkilnih skupina su ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksadien, cikloheptan, cikloheptatrien i adamantan. Cikloalkilna skupina može biti supstituirana ili nesupstituirana. Kada je supstituirana, poželjna supstituentska skupina(e) je jedna ili više pojedinačno odabrana od alkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halo, nitro, karbonila, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, C-tio-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalo-metansulfonila, silila, gvanilo, gvanidino, ureido, fosfonila, amino i -NRxRy,a Rx i Ry su definirani gore.
"Alkenilna" skupina se odnosi na alkilnu skupinu, kako je ovdje definirana, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljika i najmanje jedne dvostruke veze ugljik-ugljik.
"Alkinilna" skupina se odnosi na alkilnu skupinu, kako je ovdje definirano, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljika i najmanje jedne trostruke veze ugljik-ugljik.
"Hidroksi" skupina se odnosi na -OH skupinu.
"Alkoksi" skupina se odnosi i na -O-alkilnu i na -O-cikloalkilnu skupinu kako je ovdje definirano.
"Ariloksi" skupina se odnosi i na -O-arilnu i na -O-heteroarilnu skupinu, kako je ovdje definirano.
"Heteroariloksi" skupina se odnosi na heteroaril-O- skupinu s heteroarilom kako je ovdje definirano.
"Heteroalicikloksi" skupina se odnosi na heteroaliciklik-O- skupinu, a heteroaliciklik ima značenje kako je definirano ovdje.
"Tiohidroksi" skupina se odnosi na -SH skupinu.
"Tioalkoksi" skupina se odnosi i na S-alkilnu i -S-cikloalkilnu skupinu, kako je ovdje definirano.
"Tioariloksi" skupina se odnosi i na -S-arilnu i -S-heteroarilnu skupinu, kako je ovdje definirano.
"Tioheteroariloksi" skupina se odnosi na heteroaril-S- skupinu, a heteroaril ima značenje kako je definirano ovdje.
"Tioheteroalicikloksi" skupina se odnosi na heteroaliciklik-S- skupinu, a heteroaliciklik ima značenje kako je definirano ovdje.
"Karbonilna" skupina se odnosi na -C(=O)-R" skupinu, pri čemu je R" odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, arila, heteroarila (spojenog preko prstenskog ugljika) i heteroaliciklika (spojenog preko prstenskog ugljika), a svaki je ponaosob definiran ovdje.
"Aldehidna" skupina se odnosi na karbonilnu skupinu, kod koje je R" vodik.
"Tiokarbonilna" skupina se odnosi na -C(=S)-R" skupinu, a R" ima značenje kako je definirano ovdje.
"Keto" skupina se odnosi na —CC(=O)C- skupinu, pri čemu ugljik na obje ili bilo kojoj strani C=O može biti alkil, cikloalkil, aril ili ugljik heteroarila ili heteroaliciklička skupina.
"Trihalometankarbonilna" skupina se odnosi na Z3CC(=O)- skupinu, a rečeni Z je halogen.
"C-karboksi" skupina se odnosi na -C(=O)O-R" skupine, a R" ima značenje kako je definirano ovdje.
"O-karboksi" skupina se odnosi na R"C(-O)O-skupinu, a R" ima značenje kako je definirano ovdje.
"Karboksil kiselinska" skupina se odnosi na C-karboksi skupinu kod koje je R" vodik.
"Trihalometil" skupina se odnosi na -CZ3 skupinu, pri čemu je Z halogena skupina kako je ovdje definirano.
"Trihalometansulfonilna" skupina se odnosi na Z3CS(=O)2- skupine, a Z ima značenje kako je definirano ovdje.
"Trihalometansulfonamido" skupina se odnosi na Z3CS(=O)2NRX- skupinu, a Z i Rx imaju značenje kako je definirano ovdje.
"Sulfinilna" skupina se odnosi na -S(=O)-R" skupinu, a R" ima značenje kako je definirano ovdje, i, osim toga, jedino kao veza; tj. -S(O)-.
"Sulfonilna" skupina se odnosi na -S(=O)2R" skupinu, a R" ima značenje kako je definirano ovdje, i, osim toga, jedino kao veza; tj. -S(O)2-.
"S-sulfonamido" skupina se odnosi na -S(=O)2NRXRY, a Rx i RY imaju značenje kako je definirano ovdje.
"N-Sulfonamido" skupina se odnosi na R"S(=O)2NRX- skupinu, a Rx ima značenje kako je definirano ovdje.
"O-karbamilna" skupina se odnosi na -OC(=O)NRxRy kako je ovdje definirano.
"N-karbamilna" skupina se odnosi na RxOC(=O)NRy skupina, a Rx i Ry imaju značenje kako je definirano ovdje.
"O-tiokarbamilna" skupina se odnosi na -OC(=S)NRxRy skupinu, a Rx i Ry imaju značenje kako je definirano ovdje.
"N-tiokarbamilna" skupina se odnosi na RxOC(=S)NRy- skupinu, a Rx i Ry imaju značenje kako je definirano ovdje.
"Amino" skupina se odnosi na -NH2 skupinu.
"C-amido" skupina se odnosi na -C(=O)NRxRy skupinu, a Rx i Ry imaju značenje kako je definirano ovdje.
"C-tioamido" skupina se odnosi na -C(=S)NRxRy skupinu, a Rx i Ry imaju značenje kako je definirano ovdje.
"N-amido" skupina se odnosi na RxC(=O)NRy- skupinu, a Rx i Ry imaju značenje kako je definirano ovdje.
"Ureido" skupina se odnosi na -NRxC(=O)NRyRy2 skupinu, a Rx i Ry imaju značenje kako je definirano ovdje, a Ry2 je definiran jednako kao Rx i Ry.
"Gvanidino" skupina se odnosi na -RxNC(=N)NRyRy2 skupinu, a Rx, Ry i Ry2 imaju značenje kako je definirano ovdje.
"Gvanil" skupina se odnosi na RxRyNC(=N)- skupinu, a Rx i RY imaju značenje kako je definirano ovdje.
"Cijano" skupina se odnosi na -CN skupinu.
"Silil" skupina se odnosi na -Si(R")3, a R" ima značenje kako je definirano ovdje.
"Fosfonilna" skupina se odnosi na P(=O)(ORX)2, a Rx ima značenje kako je definirano ovdje.
"Hidrazino" skupina se odnosi na -NRxNRyRy2 skupinu, a Rx, Ry i Ry2 imaju značenje kako je definirano ovdje.
Bilo koje dvije susjedne R skupine mogu se kombinirati kako bi tvorile dodatni arilni, cikloalkilni, heteroarilni ili heterociklički prsten stopljen na prsten koji u početku nosi rečene R skupine.
Poznato je u stanju tehnike da atomi dušika u heteroarilnim sus-tavima mogu "sudjelovati u dvostrukoj vezi heteroarilnog prstena", a to se odnosi na oblik dvostrukih veza u dvije tautomeričke strukture koje sadrže heteroarilne skupine s peteročlanim prstenom. To određuje da li dušici mogu biti supstituirani, kao i razumijevanje njihova ponašanja od strane stručnih osoba. Opis i patentni zahtjevi predmetnog izuma temelje se na poznatim općim principima kemijskog spajanja. Podrazumijeva se kako patentni zahtjevi ne obuhvaćaju strukture za koje se zna da su nestabilne ili ne mogu postojati kako proizlazi iz literature.
Fiziološki prihvatljive soli i prolijekovi spojeva koji su ovdje opisani spadaju u opseg predmetnog izuma. Određenje "farmaceutski prih-vatljiva sol" kako se rabi ovdje, te u patentnim zahtjevima, ima namjeru uključiti neotrovne adicijske soli s bazama. Prikladne soli uključuju one koje su izvedene iz organskih i neorganskih kiselina, kao što su primjerice, bez ograničenja, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina, vinska kiselina, mliječna kiselina, sulfinska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, sorbinska kiselina, akonitna kiselina, salicilna kiselina, ftalna kiselina i slično. Određenje "farmaceutski prihvatljiva sol" kako se ovdje rabi također uključuje soli kiselinskih skupina, poput primjerice karboksilata, uz takove kounterione poput amonija, soli alkalijskih metala, posebice natrija ili kalija, soli zemno-alkalijskih metala, posebice kalcija ili magnezija, te soli s prikladnimm organskim bazama, kao što su niži alkilamini (metilamin, etilamin, cikloheksilamin i slično) ili supstituirani niži alkilamini (npr. hidroksil-supstituirani alkilamini kao što su dietanolamin, trietanolamin ili tris (hidroksimetil)-aminometan), ili s bazama poput piperidina ili morfolina.
U postupcima predmetnog izuma, određenje "protuvirusno učinkovita količina" označava cjelokupnu količinu svakog djelatnog sastojka u postupku koji je dovoljan da pokaže vidljivu korist za bolesnika, tj. izliječenje od akutnih stanja koje karakterizira inhibicija HIV infekcije. Kada se primjenjuje na pojedinačni djelatni sastojak, koji se primjenjuje sam, određenje se odnosi samo na taj pojedinačni sastojak. Kad se primjenjuje na kombinaciju, određenje se odnosi na kombinirane količine djelatnih sastojaka koji za posljedicu imaju terapijski učinak, bez obzira da li su primijenjeni u kombinaciji, jedan za drugim ili istovremeno. Određenja "liječiti, liječenje” (engl. treat, treating, treatment) kako se rabe ovdje, te u patetnim zahtjevima označava sprječavanje ili poboljšavanje bolesti koja je povezana sa HIV infekcijom.
Predmetni izum se također odnosi na kombinacije spojeva s jednim ili više sredstava koja su korisna u liječenju AIDS-a. Na primjer, spojevi prema predmetnom izumu mogu se učinkovito primjenjivati, bilo u periodima prije i/ili poslije izlaganja, u kombinaciji s učinkovitim količinama AIDS protuvirusnih sredstava, imunomodulatora, sredstva protiv zaraze ili vakcina, kao što su one u sljedećoj tablici.
PROTVIRUSNA SREDSTVA
Naziv lijeka Proizvođač Indikacije
097 Hoechst/Bayer HIV infekcija, AIDS,
ARC (inhibitor ne-
nukleozidne reverzne
transkriptaze (RT))
Amprenivir Glaxo Wellcome HIV infekcija,
141 W94 AIDS, ARC
GW 141 (inhibitor proteaze)
Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome HIV infekcija,
GW1592 AIDS, ARC
(RT inhibitor)
Acemannan Carrington Labs ARC
(Irving, TX)
Acyclovir Burroughs Wellcome HIV infekcija, AIDS,
ARC, u kombinaciji s
AZT-om
AD-439 Tanox Biosustavs HIV infekcija,
AIDS, ARC
AD-519 Tanox Biosystems HIV infekcija, AIDS, ARC
Adefovir dipivoxil Gilead Sciences HIV infekcija
AL-721 Ethigen ARC, PGL
(Los Angeles, CA) HIV positive, AIDS
Alpha Interferon Glaxo Wellcome Kaposijev sarkom,
HIV u kombinaciji s
retrovirusom
Ansamycin Adria Laboratories ARC
LM 427 (Dublin, OH)
Erbamont
(Stamford, CT)
Protutijelo koje Advanced Biotherapy AIDS, ARC
neutralizira pH Concepts
labilni alfa devijant- (Rockville, MD)
ni interferon
AR177 Aronex Pharm HIV infekcija, AIDS, ARC
Beta-fluoro-ddA Nat'l Cancer Institute bolesti vezane uz AIDS
BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/ HIV infekcija,
(CGP-73547) Novartis AIDS, ARC
(inhibitor proteaze)
BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ HIV infekcija,
(CGP-61755) Novartis AIDS, ARC
(inhibitor proteaze)
C1-1012 Warner-Lambert HIV-1 infekcija
Cidofovir Gilead Science CMV retinitis,
herpes, papiloma virus
Curdlan sulfate AJI Pharma USA HIV infekcija
Cytomegalovirus MedImmune CMV retinitis
imuni globin
Cytovene Syntex Opasnost za vid
Ganciclovir CMV
periferni CMV retinitis
Delaviridine Pharmacia-Upjohn HIV infekcija,
AIDS, ARC (RT inhibitor)
Dextran Sulfate Ueno Fine Chem. AIDS, ARC, HIV
Ind. Ltd. (Osaka, pozitivni
Japan) asimptomatični
ddC Dideoxycytidine Hoffman-La Roche HIV infekcija, AIDS, ARC
ddI Bristol-Myers Squibb HIV infekcija, AIDS,
Dideoxyinosine s AZT / d4T ARC; kombinacija
DMP-450 AVID HIV infekcija,
(Camden,NJ) AIDS, ARC
(inhibitor proteaze)
Efavirenz DuPont Merck HIV infekcija,
(DMP 266) AIDS, ARC
(-)6-Kloro-4-(S) (ne-nukleozidni RT inhibitor)
ciklopropiletinil-
4(S)-trifluoro-metil-1,4
-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-
2-on, STOCRINE
EL 10 Elan Corp, PLC HIV infekcija
(Gainesville, GA)
Famciclovir Smith Kline herpes zoster, herpes simplex
FTC Emory University HIV infekcija, AIDS, ARC
(inhibitor reverzne transkriptaze)
GS 840 Gilead HIV infekcija, AIDS, ARC (inhibitor
reverzne transkriptaze)
HBY097 Hoechst Marion HIV infekcija, AIDS, ARC
Roussel (ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze)
Hypericin VIMRx Pharm. HIV infekcija, AIDS, ARC
Rekombinantni humani Triton Biosciences AIDS, Kaposijev
Interferon Beta (Almeda, CA) sarkom, ARC
Interferon alfa-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS
Indinavir Merck HIV infekcija, AIDS, ARC, asimptomatični HIV
pozitivni, također u kombinaciji s AZT/ddI/ddC
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV retinitis
KNI-272 Nat'l Cancer Institute bolesti vezane uz HIV
Lamivudine, 3TC Glaxo Wellcome HIV infekcija, AIDS, ARC (inhibitor reverzne
transkriptaze);
također s AZT-om
Lobucavir Bristol-Myers Squibb CMV infekcija
Nelfinavir Agouron HIV infekcija, AIDS, ARC
Pharmaceuticals (inhibitor proteaze)
Nevirapine Boeheringer HIV infekcija, AIDS, ARC
Ingleheim (RT inhibitor)
Novapren Novaferon Labs, Inc. HIV inhibitor
(Akron, OH)
PeptideT Peninsula Labs AIDS
Octapeptide (Belmont, CA)
Sequence
Trinatrijev Astra Pharm. CMV retinitis, HIV infekcija, drugi CMV
Phosphonoformate Produkts, Inc. infekcija
PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV infekcija, AIDS, ARC (inhibitor proteaze)
Probucol Vyrex HIV infekcija, AIDS
RBC-CD4 Sheffield Med. HIV infekcija, AIDS, ARC
Tech (Houston, TX)
Ritonavir Abbott HIV infekcija, AIDS, ARC (inhibitor proteaze)
Saquinavir Hoffmann-LaRoche HIV infekcija, AIDS, ARC (inhibitor proteaze)
Stavudine; d4T Bristol-Myers Squibb HIV infekcija, AIDS, ARC
Didehydrodeoxy-thymidin
Valaciclovir Glaxo Wellcome Genitalne HSV i CMV infekcije
Virazole Viratek/ICN asimptomatični HIV
Ribavirin (Costa Mesa, CA) pozitivni, LAS, ARC
VX-478 Vertex HIV infekcija, AIDS, ARC
Zalcitabine Hoffmann-LaRoche HIV infekcija, AIDS, ARC, s AZT-om
Zidovudine; AZT Glaxo Wellcome HIV infekcija, AIDS, ARC, Kaposijev sarkom, u
kombinaciji s drugim terapijama
IMUNOMODULATORI
Naziv lijeka Proizvođač Indikacije
AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS
Bropirimine Pharmacia Upjohn uznapredovali AIDS
Acemannan Carrington Labs, Inc. AIDS, ARC
(Irving, TX)
CL246,738 American Cyanamid AIDS, Kaposijev
Lederle Labs sarkom
EL 10 Elan Corp, PLC HIV infekcija
(Gainesville, GA)
FP-21399 Fuki ImmunoPharm Blokira HIV fuziju s CD4+ stanicama
Gamma Interferon Genentech ARC, u kombinaciji s TNF-om (faktor nekroze
tumora)
Faktor stimulacije Genetics Institute AIDS
kolonije makrofaga Sandoz
granulocita
Stimulacijski faktor Hoechst-Roussel AIDS
kolonije makrofaga Immunex
granulocita
Stimulacijski faktor Schering-Plough AIDS, kombinacija s AZT-om
kolonije makrofaga
granulocita
Imunostimulator
HIV jezgrene čestice Rorer Seropozitivni HIV
IL-2 Cetus AIDS, u kombinaciji s AZT-om
Interleukin-2
IL-2 Hoffman-LaRoche AIDS, ARC, HIV, u
Interleukin-2 Immunex kombinaciji s AZT-om
IL-2 Chiron AIDS, povećanje
Interleukin-2 broja CD4 stanica
(aldeslukin)
Immune Globulin Cutter Biological Pedijatrijski AIDS, u
Intravenous (Berkeley, CA) kombinaciji s AZT-om
(humani)
IMREG-1 Imreg AIDS, Kaposijev sarkom,
(New Orleans, LA) ARC, PGL
IMREG-2 Imreg AIDS, Kaposijev sarkom,
(New Orleans, LA) ARC, PGL
Imuthiol Diethyl Merieux Institute AIDS, ARC
Dithio Carbamate
Alpha-2 Schering Plough Kaposijev sarkom
Interferon s AZT-om, AIDS
Methionine- TNI Pharmaceutical AIDS, ARC
Enkephalin (Chicago, IL)
MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Kaposijev sarkom
Muramyl-Tripeptide
Faktor stimulacije Amgen AIDS, u kombinaciji
kolonije granulocita s AZT-om
Remune Immune Response Imunoterapeutik
Corp.
rCD4 Genentech AIDS, ARC
Rekombinantni
Topljivi humani CD4
rCD4-IgG AIDS, ARC
hibridi
Rekombinantni Biogen AIDS, ARC
Topljivi humani CD4
Interferon Hoffman-La Roche Kaposijev sarkom AIDS, ARC,
Alfa2a u kombinaciji s AZT-om
SK&F106528 Smith Kline HIV infekcija
Topljivi T4
Thymopentin Immunobiology HIV infekcija
Research Institute
(Annandale, NJ)
Faktor nekroze Genentech ARC, u kombinaciji
tumora; TNF s gama Interferonom
PROTU-ZARAZNA SREDSTVA
Naziv lijeka Proizvođač Indikacije
Clindamycin s Pharmacia Upjohn PCP
Primaquine-om
Fluconazole Pfizer Kriptokokni
meningitis, kandidiaza
Pastille Squibb Corp. Sprečavanje
Nystatin Pastille oralne kandidijaze
Ornidyl Merrell Dow PCP
Eflornithine
Pentamidine LyphoMed liječenje PCP-a
Isethyonate (IM & IV) (Rosemont, IL)
Trimethoprim Antibakterijski
Trimethoprim/sulfa Antibakterijski
Piritrexim Burroughs Wellcome liječenje PCP-a
Pentamidine Fisons Corporation PCP profilaksa
Isethyonate za
inhalaciju
Spiramycin Rhone-Poulenc Proljev uzrokovan
Kriptosporama
Intraconazole- Janssen-Pharm. Histoplazmoza;
R51211 kriptokokni meningitis
Trimetrexate Warner-Lambert PCP
Daunorubicin NeXstar, Sequus Kaposijev sarkom
Rekombinantni Humani Ortho Pharm. Corp. Teška anemija
Erythropoietin vezana uz terapiju AZT-om
Rekombinantni Humani Serono s AIDS-om povezano
Hormon rasta propadadanje (organizma), kaheksija
Megestrol Acetat Bristol-Myers Squibb liječenje anoreksije
povezane s AIDS-om
Testosterone Alza, Smith Kline s AIDS-om povezano
propadadanje (organizma),
Total Enteral Norwich Eaton Proljev i
Nutrition Pharmaceuticals loša apsorpcija vezana uz AIDS
Osim toga, spojevi prema ovom predmetnom izumu mogu se koristiti u kombinaciji s drugim razredom sredstava za liječenje AIDS-a koji se zovu inhibitori ulaska HIV-a. Primjeri takovih inhibitora ulaska HIV-a su opisani u DRUGS OF FUTURE 1999, 24 (12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; te, DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194.
Podrazumijeva se kako opseg kombinacija spojeva prema predmetnom izumu s AIDS protuvirusnim sredstvima, imunomodulatorima, protuzaraznim sredstva, inhibitori ulaska HIV-a ili vakcine nije ograničen na popis u gornjoj Tablici, ali u prioncipu uključuje bilo koju kombinaciju s bilo kojim farmaceutskim pripravcima koji su korisni u liječenju AIDS-a.
Poželjne kombinacije su simultani ili naizmjenični tretmani spojevima predmetnog izuma i inhibitorom HIV proteaze i/ili ne-nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze. Izborna četvrta komponenta u kombinaciji je nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, kao što su AZT, 3TC, ddC ili ddl. Poželjni inhibitor HIV proteaze je indinavir, koji je sulfatna sol N-(2(R)-hidroksi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil))-pen-tanamid etanolat, a sintetizira se prema S.A.D. patentu 5,413,999. Indi-navir se općenito primjenjuje u dozama od 800 mg tri puta na dan. Drugi poželjni inhibitori proteaze su nelfinavir i ritonavir. Drugi poželjni inhibitor HIV proteaze je saquinavir, koji se primjenjuje u dozama od 600 ili 1200 mg TID (tri puta na dan). Poželjni nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze uključuju i efavirenz. Priprava ddC, ddI i AZT su također opisani u EPO 0,484,071. Takove kombinacije mogu imati neočekivane učinke glede ograničavanja širenja i jačine infekcije HIV-om. Poželjne kombinacije uključuju one koje sadrže sljedeće (1) indinavir s efavirenz-om, i, izborno, AZT i/ili 3TC i/ili ddI i/ili ddC; (2) indinavir, i bilo koji od AZT i/ili ddI i/ili ddC i/ili 3TC, i posebice, indinavir i AZT i 3TC; (3) stavudine i 3TC i/ili zidovudine; (4) zidovudine i lamivudine i 141W94 i 1592U89; (5) zidovudine i lamivudine.
Kod takovih kombinacija spoj prema predmetnom izumu i druga djelatna sredstva mogu se primjenjivati odvojeno ili u sprezi. Osim toga, primjena jednog elementa može se vršiti prije, zajedno sa, ili nakon primjene drugog sredstva (sredstava).
Pripravni postupak i protu-HIV-1 djelovanje inovativnih analoga azaindol piperazin diamida prema Formuli I sažeti su dolje u Shemama 1 - 64.
Skraćenice
Sljedeće skraćenice, od kojih su većina konvencionalne skraćenice dobro poznate stručnim osobama u predmetnom području, se rabe u tekstu cjelokupnog opisa predmetnog izuma i primjerima. Neke od skraćenica koje se koriste su sljedeće:
h = sat (sati) (zadržano u prijevodu, op. prev.)
rt = sobna temperatura (st u prijevodu, op. prev.)
mol = mol(a)
mmol = milimol(a)
g = gram(a)
mg = miligram(a)
mL = mililitar(a)
TFA = Trifluoroctena kiselina
DCE = 1,2-Dikloretan
CH2Cl2= Diklormetan
TPAP = tetrapropilamonij perrutenat
THF = Tetrahidofuran
DEPBT = 3-(Dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
DMAP = 4-dimetilaminopiridin
P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil ̧karbodiimid na polimerskom nosaču
EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
DMF = N,N-dimetilformamid
Hunigova baza = N,N-diizopropiletilamin
mCPBA = meta-kloroperbenzojeva kiselina
azaindol = 1H-pirolo-piridin
4-azaindol = 1H -pirolo[3,2-b]piridin
5-azaindol = 1H -pirolo[3,2-c]piridin
6-azaindol = 1H -pirolo[2,3-c]piridin
7-azaindol = 1H -pirolo[2,3-b]piridin
PMB = 4-Metoksibenzil
DDQ = 2,3-dikloro-5,6-dicijano-1,4-benzokinon
OTf = Trifluorometansulfonoksi
NMM = 4-Metilmorfolin
PIP-COPh = 1-Benzoilpiperazin
NaHMDS = Natrijev heksametildisilazid
EDAC = 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
TMS = Trimetilsilil
DCM = Diklormetan
DCE = Dikloretan
MeOH = Metanol
THF = Tetrahidrofuran
EtOAc = Etil Acetat
LDA = Litij diizopropilamid
TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litij
DME = Dimetoksietan
DIBALH = Diizobutilaluminij hidrid
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol
CBZ = Benziloksikarbonil
PCC = Piridinij klorokromat
Kemija
Predmetni izum obuhvaća spojeve prema Formuli I, njihove farmaceutske formulacije, te njihovu uporabu kod bolesnika koji su zaraženi ili mogu biti zaraženi HIV infekcijom. Spojevi prema Formuli I uključuju farmaceutski prihvatljive soli istih.
Opći postupci izgradnje supstituiranih azaindol piperazin diamida prema Formuli I i međuspojeva koji su korisni u sintezi istih su opisani u sljedećim Shemama.
Shema 1
[image]
Korak A u Shemi 1 prikazuje sintezu aza indolskog međuspoja, 2, putem dobro poznate Bartoli reakcije, u kojoj vinil magnezij bromid reagira s arilnom ili heteroarilnom nitro skupinom, kao primjerice pod 1, čime nastaje peteročlani prsten koji sadrži dušik kako je prikazano. Neke reference za gornje transformacije uključuju: Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. U poželjnom postupku, otopina vinil magnezij bromida u THF-u (tipično 1.0 M, ali u rasponu od 0,25 do 3,0 M) dodaje se u kapljicama u otopinu nitro piridina u THF-u na -78° pod inertnom atmosferom ili dušika ili argona. Po dovršetku adicije, temperatura reakcije se pusti zagrijati do -20° i zatim se miješa otprilike 12 h prije gušenja s 20% vod. otopinom amonijevog klorida. Reakcija se ekstrahira s etil acetatom i potom izvodi na tipičan način uporabom sredstva za sušenje, kao što je bezvodni magnezijev sulfat ili natrijev sulfat. Produkti se općenito pročišćavaju uporabom kromatografije na silika gelu. Najbolji rezultati općenito se postižu uporabom svježe pripravljenog vinil magnezij bromida. U nekim slu-čajevima, vinil magnezijev klorid može supstituirati vinil magnezij bromid.
Supstituirani azaindoli mogu se priparaviti postupcima koji su opisani u literaturi ili se mogu dobaviti iz komercijalnih izvora. Prema tome, u literaturi postoje mnogi postupci za izvođenje koraka A, a broj konkretnih primjera je prevelik čak i za samo nabrajanje. Alternativne sinteze aza indola i opći postupci za izvođenje koraka A uključuju, ali se ne ograničavaju na, one koji su opisani u sljedećim referencama (a - k dolje): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer, 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol, 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H., J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg. 235-236 i uključene reference.
Korak B. Međuspoj 3 može se pripraviti reakcijom aza-indola, međuspoj 2, s prekomjernim ClCOCOOMe u nazočnosti AlCl3 (aluminij klorida) (Sycheva et al, Ref. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hdyroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). Tipično se koristi inertno otapalo kao što je CH2Cl2, ali i druga, kao što su THF, Et2O, DCE, dioksan, benzen ili toluen, sama ili u smjesama. Drugi esteri oksalata, kao što su etil ili benzil mono esteri oksalne kiseline, također su dostatni za bilo koji od gore prikazanih postupaka. Izrazitije lipofilniji esteri olakšavaju izdvajanje tijekom (postupaka) vodene ekstrakcije. Fenolni ili supstituirani fenolni esteri (kao što je pentafluorofenol) omogućuju izravno sprezanje HW(C=O)A skupine, kao što je piperazin, u Koraku D bez aktivacije. Katalizatori Lewisove kiseline, kao što su kositar tetraklorid, titanij IV klorid i aluminijev klorid, koriste se u Koraku B, a najpoželjniji je aluminij klorid. Alternativno, azaindol se tretira s Grignardovim reagensom, kao što je MeMgI (metil magnezij jodid), metil magnezij bromid ili etil magnezij bromid i ciknovim halidom, kao što je ZnCl2 (cink klorid) ili cink bromid, nakon čega slijedi adicija oksalil klorid mono estera, kao što je ClCOCOOMe (metil klorooksoacetat) ili drugog estera kako je prikazano gore, čime se dobiva aza-indol glioksilni ester (Shadrina et al., Ref. 25). Koriste se esteri oksalne kiseline kao što su metil oksalat, etil oksalat ili kako je prikazano gore. Aprotonska otapala kao što su CH2Cl2, Et2O, benzen, toluen, DCE ili slična otapala mogu se koristiti sama ili u kombinaciji za ovu sekvencu. Osim oksalil klorid mono estera, sam oksalil klorid može reagirati s azaindolom i zatim dalje s prikladnim aminom, kao što je derivat piperazina (Vidi, primjerice Shemu 52).
Korak C. Hidrolizom metil estera, (međuspoj 3, Shema 1) se dobiva kalijeva sol međuspoja 4, koja se spreže s mono-benzoiliranim derivatima piperazina, kako je prikazano u Koraku D Sheme 1. Neki tipični uvjeti koriste metanolski ili etanolski natrijev hidroksid, nakon čega slijedi pažljiva acidifikacija s vodenom klorovodičnom kiselinom različite molarnosti, ali je poželjno 1M HCl. Acidifikacija se ne koristi u mnogim slučajevima, kako je opisano gore za poželjne uvjete. Također se mogu koristiti litijev hidroksid ili kalijev hidroksid, a različite količine vode se mogu dodavati u alkohole. Također se kao otapala mogu koristiti propanoli ili butanoli. Povišene temperature do točke ključanja otapala se mogu koristiti ako temperatura okoliša nije dostatna. Alternativno, hidroliza se može izvoditi u ne polarnom otapalu, kao što je CH2Cl2 ili THF u nazočnosti Tritona B. Mogu se koristiti temperature od -78 °C do točke ključanja otapala, ali je poželjna temperatura od -10 °C. Drugi uvjeti za hidrolizu estera su navedeni u referenci 41, a obje reference i mnogi uvjeti hidrolize estera dobro su poznati kemičarima prosječne stručnosti u predmetnom području.
Alternativni postupci za korake B i C:
Imidazolij Kloroaluminat:
Otkrili smo kako je ionski tekući 1-alkil-3-alkilimidazolij kloroaluminat općenito koristan za poticanje aciliranja indola i azaindola Friedel-Craftovog tipa. Ionska tekućina nastaje miješanjem 1-alkil-3-alkilimidazolij klorida s aluminij kloridom na sobnoj temperaturi uz snažno miješanje. Poželjan je molarni omjer 1-alkil-3-alkilimidazolij klorida prema aluminijevom kloridu od 1:2 ili 1:3. Jedan posebice koristan imidazolij kloroaluminat za aciliranje azaindola s metil ili etil kloro-oksoacetatom je 1-etil-3-metilimidazolij kloroaluminat. Reakcija se ti-pično izvodi na sobnoj temperaturi i može se izolirati azaindolglioksil ester. Osim toga, otkrili smo kako se glioksil ester može hidrolizirati u situ na sobnoj temperaturi uz produljeno vrijeme reakcije (tipično preko noći), čime se dobiva analogna glioksilna kiselina za tvorbu amida (Shema 1).
Shema 1
[image]
Reprezentativni eksperimentalni postupak je kako slijedi: 1-etil-3-metilimidazolij klorid (2 ekviv.; kupljeno od TCI; izvagano pod strujom dušika) se miješa u laboratorijskoj posudi s okruglim dnom, koja je osušena u pećnici, na s.t. pod atmosferom dušika, i dodaje se aluminijev klorid (6 ekviv.; poželjan je bezvodni prašak pakiran pod argonom u ampulama, kupljeno od Aldrich; izvagano pod strujom dušika). Smjesa se snažno miješa kako i nastala tekućina, u koju je potom dodan azaindol (1 ekviv.) i miješa sve dok se ne dobije homogena smjesa. U reakcijsku smjesu se u kapljicama dodaje etil ili metil klorooksoacetat (2 ekviv.) i zatim miješa na s.t. tijekom 16 h. Nakon tog vremena, smjesa se ohladi u kupki od ledene vode i reakcija se poguši pažljivim dodavanjem prekomjerne vode. Nataložene tvari se filtriraju, isperu s vodom i osuše pod visokim vakuumom, čime se dobiva azaindolglioksilna kiselina. Za neke primjere, mogu biti potreban 3 ekvivalenta 1-etil-3-metilimidazolij klorida i kloroksoacetat.
Srodne reference: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.
Korak D. Kiselinski međuspoj, 4, iz koraka C Sheme 1 se spreže s aminom A(C=O)WH, poželjno u nazočnosti DEPBT (3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) i N,N-diizopropil-etilamina, koji su općenito poznati pod imenom Hunigova baza, čime se dobivaju azaindol piperazin diamidi. DEPBT je pripravljen prema postupku Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Tipično se koriste inertna otapala, kao što su DMF ili THF, ali se mogu koristiti i druga aprotonska otapala. Skupina W, kako se navodi ovdje, je
[image]
Reakcija konstrukcije amidne veze se može izvesti uporabom poželjnih uvjeta koji su opisani gore, EDC uvjeta koji su opisani dolje, drugih uvjeta sprezanja koji su opisani u predmetnoj prijavi, ili alternativno, primjenom uvjeta ili reagensa za sprezanje namijenjenih konstrukciji amidne veze koji su opisani kasnije u predmetnoj prijavi za konstrukciju supstituenta R1-R4. Neki specifični neograničavajući primjeri navedeni su u predmetnoj prijavi.
Mono-supstituirani derivati piperazina mogu se pripraviti u skladu s dobro proučenim postupcima kao što su oni koje su opisali Desai et al., Ref. 27(a), Adamczyk et al., Ref. 27(b), Rossen et al., Ref. 27(c), te Wang et al., 27(d).
Dodatni postupci za sintezu, modifikaciju i vezanje skupina: (C=O)m-WC(O)-A su uključeni u PCT WO 00/71535.
Shema 2
[image]
Shema 2 prikazuje specifičniji primjer transformacija koje su prethodno opisane u Shemi 1. Međuspojevi 6 - 10 su pripravljeni metodologijama kako je opisano za Međuspojeve 1a - 5a u Shemi 1. Shema 2A je drugo utjelovljenje transformacija koje su opisane u Shemama 1 i 2. Konverzija fenola do klorida (Korak S, Shema 2A) može se izvesti prema postupcima koji su opisani u Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; i Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984. Korak T Sheme 2A može se izvesti kako je opisano za Korak A Sheme 1. Bromo međuspoj se može zatim konvertirati u alkoksi, kloro, ili fluoro međuspojeve, kako je prikazano u Koraku U Sheme 2A. Shema 2A opisuje poželjni postupak za pripravu međuspoja 6c ili drugog, blisko povezanih spojeva koji sadržavaju 4 metoksi skupinu u 6-azaindol sustavu. Kada je korak U konverzija bromida u alkoksi derivate, konverzija se može izvoditi reakcijom bromida s prekomjernim natrijevim metoksidom u metanolu s bakarnim solima, kao što su bakar I bromid, bakar I jodid i bakar I cijanid.
Temperatura može biti između temperature okoliša i 175°, ali će najvjerojatnije biti oko 115 °C ili 100 °C. Reakcija se može izvoditi u tlačnoj posudi ili hermetički zatvorenoj epruveti kako bi se spriječilo izlaženje hlapljivih tvari kao što je metanol. Poželjni uvjeti koriste 3 ekv. natrijevog metoksida u metanolu, CuBr kao katalizator reakcije (0,2 do 3 ekvivalenta, a poželjno je 1 ekv. ili manje) i temperaturu reakcije od 115° C. Reakcija se izvodi u hermetički zatvorenoj epruveti ili hermetički zatvorenoj reakcijskoj posudi. Konverzija bromida u alkoksi derivate također se može izvesti u skladu s postupcima koji su opisani u Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Konverzija bromida do fluoro derivata (Korak U, Shema 2A) može se izvesti u skladu s Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; i Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. Konverzija bromida do kloro derivata (Korak U, Shema 2A) može se izvesti u skladu s postupcima koji su opisani u Gilbert, E. J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; te, O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. Koraci V, W i X iz Sheme 2A se izvode prema postupcima koji su prethodno opisani za Korake B, C i D iz Sheme 1. Koraci iz Sheme 2A mogu se izvoditi u različitim redoslijedima, kako je prikazano u Shemi 2B i Shemi 2C.
Shema 2A
[image]
Shema 2B
[image]
Shema 2C
[image]
Shema 3
[image]
Shema 3 prikazuje sintezu 4-azaindol derivata 1b-5b, 5-azaindol derivata 1c-5c i 7-azaindol derivata 1d-5d. Postupci korišteni za sin-tezu 1b-5b, 1c-5c i 1d-5d su isti postupci koji su opisani za sintezu 1a-5a, kako je opisano u Shemi 1. Podrazumijeva se, za potrebe Sheme 3, kako se 1b rabi za sintezu 2b-5b, 1c daje 2c-5c i 1d daje 2d-5d.
Spojevi kod kojih postoji jedan karbonil između azaindola i skupine W može se pripraviti postupkom prema Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, M. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568. U tom postupku azaindoli reagiraju s trikloroacetil kloridom u piridinu i zatim s KOH u metanolu, čime se dobivaju 3-karbometoksi azaindoli prikazani u Shemi 4, koji se zatim mogu hidrolizirati do kiselina i prevesti do sekvence sprezanja s HW(C=O)A, čime se dobivaju spojevi prema Formuli I, kod kojih jedan karbonil povezuje azaindolni dio i skupinu W.
Shema 4
[image]
Alternativni postupak za izvođenje sekvence izložene u Koracima B - D (koji su prikazani u Shemi 5) uključuje tretiranje azaindola, kao što je 11, koji se dobiva postupcima koji su opisani u literaturi ili iz komercijalnih izvora, s MeMgI i ZnCl2, nakon čega slijedi adicija ClCOCOCl (oksalil klorid) ili u THF ili Et2O, čime se dobiva smjesa glioksil klorid azaindola, 12a, i acil klorid azaindola, 12b. Dobivena smjesa glioksil klorid azaindol i acil klorid azaindola se zatim spreže s mono-benzoiliranim derivatima piperazina pod lužnatim uvjetima, čime se dobivaju produkti koraka D kao smjesa spojeva, 13a i 13b, pri čemu ili jedna ili dvije karbonilne skupine povezuju azaindol i skupinu W. Odvajanjem putem kromatografskih postupaka koji su dobro poznati u struci dobivaju se čisti 13a i 13b. Ta sekvenca je sažeta u Shemi 5, dolje.
[image]
Shema 6 prikazuje opći postupak za modifikaciju supstituenta A. Sprezanjem H-W-C(O)OtBu uporabom uvjeta koji su prethodno opisani za W u Shemi 1, Korak D, dobiva se Boc zaštićeni međuspoj, 15. Međuspoju 15 se zatim skida zaštita tretmanom s kiselinom kao što je TFA, kloro-vodična kiselina ili mravlja kiselina, uporabom standardnih otapala ili aditiva kao što su CH2Cl2, dioksan ili anizol i temperatura između -78 °C i 100 °C. Druge kiseline kao što je vod. klorovodična ili perklorna također se mogu koristiti za skidanje zaštite. Alternativno, mogu se koristiti druge dušične zaštitne skupine na W, kao što je Cbz ili TROC, i ukloniti putem hidrogenacije, odnosno tretmana s cinkom. Stabilna sililna zaštitna skupina, kao što je fenil dimetilsilil, također se može koristiti kao dušikova zaštitna skupina na W, a može se ukloniti s izvorima fluora, kao što je tetrabutilamonij fluorid. Napokon, slobodni amin se spreže na kiselinu A-C(O)OH uporabom standardnih uvjeta sprezanja amin-kiselina, kao što su oni koji su korišteni za vezanje skupina W ili kako je prikazano dolje za tvorbu amida na pozicijama R1-R4, čime se dobiva spoj 16.
Neki specifični primjeri općih postupaka za pripravu funkcionaliziranih azaindola ili za interkonverziju funkcionalnosti na aza indolima, što će biti korisno za pripravu spojeva prema predmetnom izumu, prikazani su u sljedećim odjeljcima u ilustrativne svrhe. Podrazumijeva se kako predmetni izum pokriva supstituirane 4, 5, 6 i 7 azaindole, te kako se metodologija prikazana dolje može primijeniti na sve gornje serije, a neke će (metodologije) biti specifične za jednu ili više serija. Prosječno stručna osoba u predmetnom području moći će uočiti takove razlike i kada nisu konkretno navedene. Mnogi postupci imaju namjenu primjenjivosti na sve serije, posebice instaliranje funkcionalnih skupina ili interkonverzije. Na primjer, opća strategija omogućavanja daljnje funkcionalnosti predmetnog izuma je pozicioniranje ili instaliranje halida kao što je bromo, kloro ili jodo, aldehidne, cijano ili karboksi skupine na azaindolu i potom konverzije te funkcionalnosti u tražene spojeve. Posebice, konverzija u supstituirane heteroarilne, arilne i amidne skupine na prstenu su od posebnog značaja.
Općenite rute za funkcionalizaciju azaindolnih prstenova su prikazane u Shemama 7, 8 i 9. Kako je prikazano na Shemi 7, azaindol, 17, se može oksidirati do analognog N-oksid derivata, 18, uporabom mCPBA (meta-kloroperbenzojeva kiselina) u acetonu ili DMF-u (jednadž. 1, Harada et al., Ref. 29, te Antonini et al., Ref. 34). N-oksid, 18, se može konvertirati u čitav niz supstituiranih derivata azaindola uporabom opširno dokumentiranih reagensa kao što su fosforni oksiklorid (POCl3) (jednadž. 2, Schneller et al, Ref. 30), tetrametilamonij fluorid (Me4NF) (jednadž. 3), Grignardovi reagensi RMgX (R = alkil ili aril, X = Cl, Br ili I) (jednadž. 4, Shiotani et al., Ref. 31), trimetilsilil cijanid (TMSCN) (jednadž. 5, Minakata et al., Ref. 32) ili Ac2O (jednadž. 6, Klemm et al., Ref. 33). Pod takovim uvjetima, klorna (u 19), fluorna (u 20), nitrilna (u 22), alkilna (u 21), aromatička ( 21) ili hidroksilna skupina (u 24) se mogu uvesti u piridinski prsten. Nitracija azaindola N-oksida rezultira uvođenjem nitro skupine u azaindolski prsten, kako je prikazano u Shemi 8 (jednadž. 7, Antonini et al., Ref. 34). Nitro skupina se zatim može istisnuti nizom nukleofilnih agensa, kao što su OR, NR1R2 ili SR, dobro poznatim kemijskim postupcima (jednadž. 8, Regnouf De Vains et al., Ref. 35(a), Miura et al., Ref. 35(b), Profft et al., Ref. 35(c)). Dobiveni N-oksidi, 26, lako se reduciraju do analognog azaindola, 27, uporabom fosfornog triklorida (PCl3) (jednadž. 9, Antonini et al., Ref. 34 i Nesi et al., Ref. 36). Na sličan se način, nitro-supstituirani N-oksid, 25, može reducirati do azaindola, 28, uporabom fosfornog triklorida (jednadž. 10). Nitro skupina spoja 28 može se reducirati ili u hidroksilamino (NHOH), kao u 29, (jednadž. 11, Walser et al., Ref. 37(a) i Barker et al., Ref. 37(b)) ili amino (NH2) skupinu, kao u 30 (jednadž. 12, Nesi et al., Ref. 36 i Ayyangar et al., Ref. 38), pažljivim odabirom različitih uvjeta redukcije.
Shema 7
[image]
Shema 8
[image]
Alkilacija atoma dušika na poziciji 1 derivata azaindol se može izvesti uporabom NaH kao baze, DMF-a kao otapala i alkil halida ili sulfonata kao sredstva za alkilaciju, u skladu s postupkom koji je opisan u literaturi (Mahadevan et al., Ref. 39) (Shema 9).
Shema 9
[image]
U općenitim rutama za supstituciju azaindolnog prstena koje su opisane gore, svaki proces se može primijeniti opetovano, a kombinacije tih procesa su dopuštene kako bi se omogućili azaindoli koji inkor-poriraju veći broj supstituenata. Primjena takovih procesa omogućava dodatne spojeve prema Formuli I.
Shema 10
[image]
Sinteza 4-aminoazaindola koji su korisni prekursori za 4, 5 i/ili 7-supstituirane azaindole je prikazana na Shemi 10 gore. Sinteza 3,5-dinitro-4-metilpiridina, 32, je opisana u sljedeće dvije reference od Achremowicz et al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis, 1975, 10, 653-4. U prvom koraku iz Sheme 10, reakcija s dimetilformamid dimetil acetalom u inertnom otapalu ili čisto pod uvjetima za tvorbu Batcho-Leimgruber prekursora omogućava prekursore ciklizacije, 33, kako je prikazano. Iako je predviđeno da se taj korak izvodi kako je prikazano, piridin se može oksidirati do N-oksida prije reakcije uporabom perkiseline, kao što je MCPBA ili potentnijeg oksidanta, poput meta-trifluorometila ili meta nitro peroksi benzojevih kiselina. U drugom koraku iz Sheme 10, redukcijom nitro skupine uporabom primjerice hidrogenacije preko Pd/C katalizatora u otapalu kao što su MeOH, EtOH, ili EtOAc dobiva se ciklirani produkt, 34. Alternativno, redukcija se može izvoditi uporabom kositrenog diklorida i HCl, hidrogenacijom preko Raney nikla ili drugih katalizatora ili uporabom drugih postupaka za nitro redukciju kao što je opisano drugdje u predmetnoj prijavi.
Amino indol, 34, može se sada konvertirati u spojeve prema Formuli I putem, primjerice, diazotizacije amino skupina, i zatim konverzijom diazonijeve soli u fluoridnu, kloridnu ili alkoksi skupinu. Vidi diskusiju o takovim konverzijama u opisima za Sheme 17 i 18. Nakon konverzija amino dijela u željenu funkcionalnost može slijediti instalacija oksoacetopiperazinskog dijela standardnom metodologijom koja je opisana gore. 5 ili 7-supstitucija azaindola može proizići iz tvorbe N-oksida na poziciji 6 i potom konverzije do kloro pod uvjetima kao što je POCl3 u kloroformu, octeni anhidrid nakon čega slijedi POCl3 u DMF-u, ili alternativno, TsCl u DMF-u. Reference na literaturu za ove i druge uvjete su dane u nekim od kasnijih Shema u predmetnoj prijavi. Sinteza 4-bromo-7-hidroksi ili zaštićenog hidroksi-4-azaindola opisana je dolje budući da je riječ o korisnom prekursoru za 4 i/ili 7 supstituirane 6-aza indole.
Sinteza 5-bromo-2-hidroksi-4-metil-3-nitro piridina, 35, može se izvoditi kako je opisano u sljedećim referencama: Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT Int. Appl. WO 9931066, 1999. Međuspoj 36 se pripravlja iz 35 prema postupku kako je opisano za Korak 1 iz Sheme 10. PG je izborna hidroksi zaštitna skupina kao što je trialilsilil ili slično. Međuspoj 37 se zatim pripravlja iz 36 selektivnom redukcijom nitro skupine u nazočnosti bromida i potom ciklizacijom, kako je opisano u drugom koraku Sheme 10. Fe(OH)2 u DMF-u s katalitičkim tetrabutilamonij bromidom također se može koristiti za redukciju nitro skupine. Bromid se zatim može konvertirati u fluoride putem istis-kivanja s anionima fluorida ili u druge supstituente. Spojevi se zatim konvertiraju u spojeve prema Formuli I gore.
Shema 11
[image]
Alternativni postupak za pripravu supstituiranih 6-azaindola je prikazan dolje u Shemama 12 i 13. Treba naglasiti kako su moguće male promjene rute koja je prikazana dolje. Na primjer, reakcije aciliranja na 3 poziciji (spoja) koji će postati azaindolski peteročlani prsten, prije aromatizacije azaindola, mogu se izvoditi po redu kako bi se dobio viši prinos. Osim parametoksibenzilne skupine (PMB), benzilna skupina se može prenijeti kroz sekvencu i ukloniti za vrijeme tvorbe azaindola uporabom TsOH, p-Kloranila u benzenu kao oksidantu ako DDQ nije optimalna. Benzilni međuspoj, 38, opisali su Ziegler et al., u J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458. Transformacija 38 u 40 je analogna transformaciji koja je opisana u Heterocycles, 1984, 22, 2313.
Shema 12
[image]
Shema 13 opisuje različite transformacije međuspoja 40 što u konačnici omogućava spojeve prema Formuli I. Konverzije fenolnog dijela u drugu funkcionalnost na poziciji 4 (R2 pozicija u Shemi 13) mogu se izvoditi sljedećim postupcima: 1) konverzija fenolne u metoksi skupinu sa srebrnim oksidom i MeI ili diazometanom; 2) konverzija fenolne hidroksi skupine u kloro uporabom kat. ZnCl2, i N,N dimetilanilina u CH2Cl2 ili PCl5 i POCl3 zajedno; 3) konverzija fenolne hidroksi skupine u fluoro uporabom dietilamin-SF3, kao u Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24(1), 55-57. Postupak koji je opisan u EP 427603, 1991, uporabom kloroformata i HF također će biti koristan. Druge transformacije su moguće. Na primjer, fenol se može konvertirati u triflat standardnim postupcima i koristiti u kemiji sprezanja kako je opisano kasnije u predmetnoj prijavi.
Shema 13
[image]
1) Alkilacija ketona kako bi se instalirao R3
2) DDQ oksidacija za tvorbu azaindola
3) Transformacija fenola (R2 = OH) u metil eter, ili Fluoro, kloro, itd.
4) Uporaba C-7 usmjeravajuće skupine kako bi se postigla funkcionalizacija na R4 ili tvorba N-oksida i POCl3 za dobivanje R4 = kloro
5) Konverzija u spojeve prema Formuli I kao gore
Korak E Shema 14 prikazuje nitraciju azaindola, 41, (R2 = H). Brojni uvjeti za nitraciju azaindola mogu biti učinkoviti i opisani su u literaturi. Može se koristiti N2O5 u nitrometanu, potom vodeni natrijev bisulfit u skladu s postupkom Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis, 1997, 3, 281-283. Dušična kiselina u octenoj također se može koristiti kako je opisano u Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull 1995, 43(10), 1696-1700. Sumporna kiselina, potom dušična kiselina mogu se koristiti kao u Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751, opisuje uporabu sustava reagensa za nitraciju na temelju titana. Drugi uvjeti za nitraciju azaindola mogu se pronaći u sljedećim referencama: Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl. Chem. 1978,15, 731.
[image]
Kako je prikazano gore u Shemi 15, Korak F, supstituirani azaindoli koji sadržavaju klorid, bromid, jodid, triflat ili fosfonat podvrgavaju se reakcijama sprezanja s boronatom (reakcije Suzuki tipa) ili stananom, čime se dobivaju supstituirani azaindoli. Stanani i boronati su pripravljeni putem standardnih postupaka iz literature ili kako je opisano u eksperimentalnom dijelu predmetne prijave. Supsti-tuirani indoli mogu se podvrgnuti sprezanju posredovano metalom, čime se dobivaju spojevi prema Formuli I, pri čemu R4 je primjerice aril, heteroaril ili heteroaliciklik. Bromoazaindolni međuspojevi (ili azaindol triflati ili jodidi) mogu se podvrgnuti sprezanju Stille-ovog tipa s heteroarilstananima, kako je prikazano u Shemi 15. Uvjeti za tu reakciju su dobro poznati u predmetnom području, a sljedeće su tri primjerične reference a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652., te c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Druge reference za opće uvjete sprezanja također su referirane u Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. 1999, John Wiley i Sons, New York. Sve rečene reference omogućuju brojne uvjete koji su na raspolaganju stručnjacima u predmetnom području osim specifičnih primjera koji su prikazani u Shemi 15, te u u specifičnim utjelovljenjima. Moguće je lako zaključiti kako se indol stanan također može spregnuti na heterociklik ili aril halid ili triflate u svrhu izgradnje spojeva prema Formuli I. Također se može koristiti Suzuki sprezanje (Norio Miyaura i Akiro Suzuki, Chem Rev. 1995, 95, 2457.) između triflat, bromo ili kloro azaindol međuspoja i prikladnog boronata, a neki specifični primjeri su sadržani u predmetnoj prijavi. Također su izvediva i sprezanja stanana i boronata između kloro azaindol međuspojeva s paladijem kao katalizatorom, te su naširoko korištena u predmetnom izumu. Poželjni postupci za sprezanje kloro azaindola i stanana uključuje dioksan, sa stoihiometričkim ili prekomjernim kositrenim reagensom (do 5 ekvivalenata), 0,1 do 1 ekv. paladij (0) tetrakis trifenil fosfina u dioksanu koji se griju 5 do 15 h na 110 do 120°. Također se mogu koristiti druga otapala kao što su DMF, THF, toluen ili benzen. Poželjni postupci za Suzuki sprezanje kloro azaindola i boronata koriste 1:1 DMF voda kao otapalo, 2 ekvivalenta kalijevog karbonata kao bazu, sa stoihiometričkim ili prekomjernim bor reagensom (do 5 ekvivalenata), 0,1 do 1 ekv. paladij (0) tetrakis trifenil fosfina koji se griju 5 do 15 h na 110 to 120°. Ako standardni uvjeti ne uspiju, mogu se koristiti novi specijalizirani katalizatori i uvjeti. Neke reference (i reference koje su u njima uključene) koje opisuju katalizatore korisne za sprezanje s aril i heteroaril kloridima su:
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem., 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; te Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
Alternativno, boronat ili stanan se može dobiti na azaindolu putem postupaka koji su poznati u predmetnom području, a sprezanje se može izvesti na obratni način s halogenima ili triflatima temeljenim na arilu ili heteroarilu.
Poznata boratna ili stananska sredstva mogu se kupiti iz komercijalnih izvora ili pripraviti prema objavljenim dokumentima. Dodatni primjeri za pripravu kositrenih ili boratskih reagensa su uključeni u eksperimentalnom dijelu.
Inovativna stananska sredstva mogu se pripraviti jednom od sljedećih ruta.
Shema Kositar -01
[image]
Baza = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-Buli, t-BuLi
Otapalo = THF, eter, DME
R = Me, Bu
Shema Kositar - 02
Baza = n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi
Otapalo = THF, eter, DME
R = Me, Bu
Shema Kositar - 03
[image]
Otapalo = THF, eter, DME
R = Me, Bu
Shema Kositar - 04
[image]
Otapalo = Dioksan, Toluen
R = Me, Bu
Shema Kositar - 05
[image]
E = Elektrofil = R’-halid, R’COCl, R’OCOCl,
R’R’’NCOCl, RSO2Cl, R’NCO, R’NSO, R’NCNR’’
Otapalo = CH2Cl2, THF, eter, DMF
R = Me, Bu
Baza = NaH, BuLi, LDA, K2CO3, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS
Boratni reagensi se priprave kako je opisano u referenci 71. Reakcija litija ili Grignardova reagensa s trialkil boratima daje borate. Alternativno, paladijem katalizirana sprezanja alkoksi dibor ili alkil dibor reagensa s aril ili heteroaril halidima može dati borne reagense za uporabu u sprezanjima Suzuki tipa. Neki primjerični uvjeti za sprezanje halida s (MeO)BB(OMe)2 koriste PdCl2 (dppf), KOAc, DMSO na 80°C sve do dovršetka reakcije, nakon čega slijedi TLC ili HPLC analiza.
Srodni primjeri navedeni su u eksperimentalnom dijelu koji slijedi.
Postupci za izravnu adiciju aril ili heteroaril organometalnih reagensa u heterocikle koji sadrže alfa kloro dušik ili heterocikle koji sadrže N-okside dušika su poznati i primjenjivi na azaindol. Neki primjeri su Shiotani et al., J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et al., J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.
[image]
Priprava ključnog aldehidnog međuspoja, 43, uporabom postupka prilagođenog iz postupka iz Gilmore et al., Synlett 1992, 79-80, prikazan je u Shemi 16 gore. Aldehidni supstituent je prikazan samo na R4 poziciji zbog jasnoće prikaza i ne treba se smatrati ograničenjem metodologije. Bromidni ili jodidni međuspoj se konvertira u aldehidni međuspoj, 43, putem metal-halogen izmjene i naknadnom reakcijom s dimetilformamidom u prikladnom aprotonskom otapalu. Tipične korištene baze uključuju, ali se ne ograničavaju na, alkil litijeve baze kao što je n-butil litij, sek-butil litij ili terc-butil litij ili metalne, kao što je litij metalna. Poželjno aprotonsko otapalo je THF. Tipično transmetalacija započinje na -78 °C. Reakcija se može zagrijavati kako bi se omogućilo dovršenje transmetalacije ovisno o reakciji bromidnog međuspoja. Reakcija se potom ponovno ohladi do -78 °C i pusti reagirati s dimetilformamidom. (Zagrijavanje reakcije može biti potrebno kako bi se omogućilo dovršenje reakcije) čime se dobiva aldehid koji se elaborira u spojeve prema Formuli I. Drugi postupci za uvođenje aldehidne skupine za tvorbu međuspojeva prema formuli 43 uključuju reakcije prijelazne metalom katalizirane karbonilacije prikladnih bromo, trifluorometan sulfonil ili stanil azaindola.
Alternativno, aldehidi se mogu uvesti reakcijom indolil aniona ili indolil Grignardovih reagensa s formaldehidom i potom oksidacijom s MnO2 ili TPAP/NMO ili drugim prikladnim oksidantom, čime se dobiva međuspoj 43.
Metodologija koja je opisana u T. Fukuda et al., Tetrahedron 1999, 55, 9151 i M. Iwao et al., Heterocycles, 1992, 34(5), 1031 omogućuje postupke za pripravu indola sa supstituentima na 7-poziciji. Reference u Fukudi omogućuju postupke za funkcionalizaciju C-7 pozicije indola zaštitom dušika na indolu s 2,2-dietil propanoil skupinom i potom deprotonacijom 7-pozicije s sek/Buli u TMEDA, čime se dobiva anion. Taj anion se može pogušiti s DMF-om, formaldehidom ili ugljičnim dioksidom, čime se dobiva aldehid, benzil alkohol ili karboksilna kiselina, a zaštitna skupina može se ukloniti s vodenim t butoksidom. Na sličan način, tranformacije se mogu izvesti konverzijom indola u indolin, litizacijom na C-7 i potom reoksidacijom do indola, kako je opisano u referenci u Iwao gore. Razina oksidacije bilo kojeg od tih produkata se može prilagoditi postupcima koji su dobro poznati u struci, budući da su interkonverzija alkoholne, aldehidne i kiselinske skupine dobro proučene. Također se podrazumijeva kako se cijano skupina lako može konvertirati u aldehid. Reduktivnim sredstvom, kao što je DIBALH u heksanu, kako se koristi u Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177 ili alternativno, kateholalan u THF-u, kako se koristi u Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166, lako će se postići rečena konverzija, čime se dobivaju međuspojevi kao što je 44 (Shema 16). Postupci za sintezu nitrila prikazani su kasnije u predmetnoj prijavi. Također se podrazumijeva kako zaštićena alkoholna, aldehidna ili kiselinska skupina mogu biti nazočne u početnom azaindolu i prevedene kroz korake sinteze u spoj prema Formuli I u zaštićenom obliku sve dok se ne konvertiraju u traženi supstituent na R1 do R4. Na primjer, benzil alkohol može biti zaštićen kao benzil eter ili silil eter ili druga alkoholna zaštitna skupina; aldehid se može prenijeti kao acetal, a kiselina se može zaštiti kao ester ili orto ester sve do trenutka kada je potrebno skidanje zaštite, koja se izvodi postupcima iz literature.
[image]
Korak G Korak 1 iz Sheme 17 prikazuje redukciju nitro skupine na 45 u amino skupinu iz 46. Iako je prikazana na poziciji 4 azaindola, rečena kemija je primjenjiva na druge nitro izomere. Postupak koji je opisan u Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371, koristi hidrazin Raney-nikal za redukciju nitro skupine amina. Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293 opisuje uporabu hidrogenacije i Raney nikla za redukciju nitro skupine amina. Slični uvjeti su opisani u Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem., 1994, 31(1), 73-75, za istu transformaciju. Sljedeće dvije reference opisuju neke reagense na temelju trimetilsilil sumpora ili klorida koji se mogu koristiti za redukciju nitro skupine amina. Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.
Korak 2 iz Sheme 17 opisuje opće postupke za konverziju amino skupine na azaindolima u drugu funkcionalnost. Shema 18 također prika-zuje transformacije amino azaindola u različite međuspojeve i spojeve prema Formuli I.
Amino skupina na bilo kojoj poziciji azaindola, kao što je 46 (Shema 17), može se konvertirati u hidroksi skupinu uporabom natrijevog nitrita, sumporne kiseline i vode postupkom iz Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357 opisuje kako se hidroksi skupina može alkilirati pod standardnim ili Mitsonobu uvjetima kako bi nastali eteri. Amino skupina se može konvertirati izravno u metoksi skupinu diazotizacijom (natrijev nitrit i kiselina) i hvatanjem s metanolom.
Amino skupina azaindola, kao što je 46, može se konvertirati u fluoro Sanchezovim postupkom, uporabom HPF6, NaNO2 i vode postupkom koji je opisan u Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859. Drugi postupci korisni za konverziju amino skupina u fluoro su ono koji su opisani u Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940, te Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.
Amino skupina azaindola, 46, također se može konvertirati u klorid diazotizacijom i istiskivanjem klorida, kako je opisano u Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 ili postupcima iz Raveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559 ili postupcima iz Matsumoto, J. I,; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med Chem. 1984, 27(3), 292; ili u Lee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
Amino skupina azaindola, 46, također se može konvertirati u bromid diazotizacijom i istiskivanjem bromidom, kako je opisano u Raveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis, 1974, 293; te, Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
Shema 18
[image]
Pripravu 4-amino 4-azaindola i 7-metil-4-azaindola su opisali Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J., Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. Amino skupina 4-amino 4-azaindola može se konvertirati u halogene, hidroksi, zaštićeni hidroksi, triflat, kako je opisano gore u Shemama 17 - 18 za 4-amino spojeve ili drugim postupcima koji su poznati u struci. Zaštitom dušika indola 7-metil-4-azaindola acetilacijom ili drugom strategijom, nakon čega slijedi oksidacija 7-metilne skupine s kalij permanganatom ili kromnom kiselinom dobiva se 7-kiselina/4-N-oksid. Redukcija N-oksida, kako je opisano dolje, daje međuspoj iz kojeg se instaliraju različiti supstituenti na poziciji R4. Alternativno, roditeljski 4-azaindol, koji je pripravljen kako je opisano u Mahadevan, L; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67, može se derivirati na dušiku, čime se dobiva 1-(2,2-dietilbutanoil)azaindol, koji se potom može litirati uporabom TMEDA /sek BuLi, kako je opisano u T. Fukuda et al., Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; nakon čega slijedi konverzija litio vrsta do 7-karboksilne kiseline ili 7-halogena, kako je opisano. Hidroliza N-amida uporabom vodenog terc-butoksida u THF-u regenerira slobodni NH indol, koji se sad može konvertirati u spojeve prema Formuli I. Kemija koja je korištena za funkcionalizaciju pozicije 7 također se može primijeniti na serije 5 i 6 indola.
Shema 19 prikazuje pripravu 7-kloro-4-azaindola, 50, koji se može konvertirati u spojeve prema Formuli I kemijom koja je prethodno opisana, posebice metodologijom sprezanja koja se temelji na paladij kataliziranom kositru i boru, koji su opisani gore. Kloro nitro indol, 49, je komercijalno dostupan ili se može pripraviti iz 48 prema postupku iz Delarge, J.; Lapiere, C. L., Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91.
Shema 19
[image]
Shema 20, dolje, prikazuje drugu sintetičku rutu za supstituirane 4-aza indole. Reakcija sa 3-aminopirolom, 51, daje pirolopiridinon, 52, koji se potom reducira, čime se dobiva hidroksi azaindol, 53. Pripravljeni pirolo[2,3-b]piridini pripravljeni su prema postupku iz Britten, A.Z.; Griffiths, G.W.G., Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. Hidroksi azaindol, 53, može se potom konvertirati do triflata, a zatim dalje reagirati, čime se dobivaju spojevi prema Formuli I.
Shema 20
[image]
Sljedeće reference opisuju sintezu 7-halo ili 7 karboksilne kiseline, ili 7-amido derivata 5-azaindolina, koji se mogu koristiti za izgradnju spojeva prema Formuli I. Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922. Postupci koji su opisani u Spivey et al. (prethodne dvije reference) za pripravu 1-metil-7-bromo-4-azaindolina mogu se koristiti za pripravu 1-benzil-7-bromo-4-azaindolina, 54, koji su prikazani dolje u Shemi 21. Isto se može koristiti u Stille ili Suzuki sprezanjima za dobivanje 55, koji se deprotektira i dehidrogenira, čime se dobiva 56. Drugi korisni azaindolni međuspojevi, kao što su cijano derivati, 57 i 58, i aldehidni derivati, 59 i 60, mogu se zatim dalje elaborirati u spojeve prema Formuli I.
Shema 21
[image]
Alternativno, 7-funkcionalizirani 5-azaindol derivati se mogu dobiti funkcionalizacijom uporabom metodologija iz T. Fukuda et al., Tetrahedron 1999, 55, 9151 i M. Iwao et al., Heterocikli 1992, 34(5), 1031, koji su opisani gore za 4 ili 6 azaindol. Pozicije 4 ili 6 aza indola se mogu funkcionalizirati uporabom azaindol N-oksida.
Konverzija indola u indoline je dobro poznata u struci i može se izvesti kako je prikazano ili postupcima koji su opisani u Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwao et al., Heterocikli 1992, 34(5), 1031; te, Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4.
Shema 22
[image]
Priprava azaindol oksoacetila ili okso piperidina s karboksilnim kiselinama može se izvoditi iz nitrilnih, aldehidnih ili anionskih prekursora putem hidrolize, oksidacije ili hvatanja s CO2. Kako je prikazano u Shemi 22, Korak 1, ili Shemi dolje, korak a12, jedan postupak za tvorbu nitrilnog međuspoja, 62, je istiskivanjem halida cijanidom u aza-indolskom prstenu. Kao cijanidni reagens može se koristiti natrij cijanid, ili poželjnije bakarni ili cinkov cijanid. Reakcije se mogu izvoditi u brojnim otapalima koja su dobro poznata u struci. Na primjer, DMF se koristi u slučaju bakarnog cijanida. Dodatni postupci korisni za izvođenje koraka 1 iz Sheme 24 su Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519, koji opisuju postupke za bakarni cijanid; Yutilov, Y.M.; Svertilova, LA.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075, koja koristi kalijev cijanid; te Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285, koja koristi bakrov cijanid u nazočnosti MeOS(O)2F. Klorid ili poželjnije bromid na azaindolu se može istisnuti natrijevim cijanidom u dioksanu postupkom koji je opisan u Synlett. 1998, 3, 243-244. Alternativno, mogu se koristiti nikal dibromid, cink i trifenil fosfin za aktiviranje aromatskih i heteroarilnih klorida za istiskivanje putem kalijevog cijanida u THF-u ili drugim prikladnim otapalom, postupcima koji su opisani u Eur. Pat. Appl., 831083, 1998.
Konverzija cijano međuspoja, 62, do međuspoja karboksilne kise-line, 63, prikazana je u Koraku 2, Shema 22 ili u Koraku a12, Shema 23. Mnogi postupci za konverziju nitrila u kiseline dobro su poznati u struci i mogu se koristiti. Prikladni uvjeti za korak 2 iz Sheme 22 ili konverzija međuspoja 65 u međuspoj 66, dolje, koristi kalijev hidroksid, vodu i vodeni alkohol, kao što je etanol. Tipično se reakcija mora grijati do temperature refluksa od 1 do 100 h. Drugi postupci za hidrolizu uključuju one koji su opisani u:
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles, 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.
Kiselinski međuspoj, 66 (Shema 23), može se zatim esterificirati uporabom uvjeta koji su dobro poznati u struci. Na primjer, reakcijom kiseline s diazometanom u inertnom otapalu kao što su eter, dioksan ili THF dobio bi se metil ester. Međuspoj 67 može se zatim konvertirati u međuspoj 68 prema postupku koji je opisan u Shemi 2. Međuspoj 68 se zatim može zatim hidrolizirati, čime se dobiva međuspoj 69.
Shema 23
[image]
Kako je prikazano u Shemi 24, korak a13, druga priprava indoloksoacetilpiperazin 7-karboksilnih kiselina, 69, se izvodi oksidacijom analognog 7-karboksaldehida, 70. Brojni oksidanti su prikladni za konverziju aldehida u kiselinu i mnogi od njih su opisani u standardnim tekstovima iz organske kemije, poput primjerice: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations, 2nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999. Jedan poželjni postupak je uporaba srebrnog nitrata ili srebrnog oksida u otapalu kao što je vodeni ili bezvodni metanol na temperaturi od ~25 °C ili na temperaturi refluksa. Reakcija se tipično izvodi od jedan do 48 h i tipično se nadzire TLC-om ili LC/MS sve do potpune konverzije produkta u početni material. Alternativno, može se koristiti KmnO4 ili CrO3/H2SO4.
Shema 24
[image]
Shema 25 prikazuje specifični primjer oksidacije aldehidnog međuspoja, 70a, čime se dobiva međuspoj karboksilne kiseline, 69a.
Shema 25
[image]
Alternativno, međuspoj 69 može se pripraviti nitrilnim postupkom iz sinteze koja se izvodi po alternativnom poretku, kako je prikazano u Shemi 26. Korak sa hidrolizom nitrila može se odgoditi i nitril se može prenijeti kroz sintezu, čime se dobiva nitril koji se može hidrolizirati, čime se dobiva slobodna kiselina, 69, kao gore.
Shema 26
[image]
Korak H Izravna konverzija nitrila, kao što je 72, u amide, kao što je 73, prikazano u Shemi 27, Korak H, može se izvesti uporabom uvjeta koji su opisani u Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (opisuje uporabu vodene sumporne kiseline); Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; i El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.
Korak I Za NH2
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles, 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.
Korak J
Shema 28
[image]
Sljedeća Shema (28 A) prikazuje primjer za pripravu 4-fluoro-7-supstituiranih azaindola iz poznatih početnih tvari. Reference za Bartolijevu sintezu indola su spomenute ranije. Uvjeti za transformaciju u nitrile, kiseline, aldehide, heterocikle i amide također su već opisani u predmetnoj prijavi.
Shema 28A
[image]
Shema 29
[image]
Koraci a16, a17 i a18 sadržavaju reakcije i uvjete za 1°, 2° i 3° tvorbu amidne veze, kako je prikazano u Shemama 28 i 29, čime su omogućeni spojevi kao što su oni prema Formuli 73.
Uvjeti reakcije za tvorbu amidnih veza sadržavaju bilo koje reagense koji generiraju reaktivni međuspoj za aktivaciju karboksilne kiseline u tvorbi amida, na primjer (ali bez ograničenja na), acil halid iz karbodiimida, soli acil imina, simetrični anhidridi, pomiješani anhidridi (uključujući fosfonij/fosfinij pomiješane anhidride), aktivni ester (uključujući silil ester, metil ester i tioester), acil karbonat, acil azid, acil sulfonat i aciloksi N-fosfonijevu sol. Reakcija indol karboksilnih kiselina s aminima za tvorbu amida može se posredovati standardnim uvjetima za tvorbu amidne veze, koji su opisani u stanju tehnike. Neki primjeri za tvorbu amidne veze navedeni su u referencama 41 – 53, ali ta lista nije ograniča-vajuća. Neki primjenjivi reagensi za sprezanje karboksilne kiseline na amin su EDC, diizopropilkarbodiimid ili drugi karbodiimidi, PyBop (benzotriazoliloksitris(dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfat), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronij heksafluorofosfat (HBTU). Posebice koristan postupak za reakcije azaindol 7-karboksilne kiseline na amid je uporaba karbonil imidazola kao sredstva za sprezanje, kako je opisano u referenci 53. Temperatura te reakcije može biti niža od onih koje se navode u citiranim referencama, od 80 °C (ili po mogućnosti niže) do 150 °C ili više. Specifičnija primjena je prikazana u Shemi 30.
Shema 30
[image]
Sljedeća četiri opća postupka omogućuju podrobniji opis za pripravu indolkarboamida i ti postupci su korišteni za sintezu spojeva prema Formuli I.
Postupak 1:
U smjesu kiselinskog međuspoja, kao što je 69, (1 ekviv., 0,48 mmol), prikladnog amina (4 ekviv.) i s DMAP-om (58 mg, 0,47 mmol) otopljenog CH2Cl2 (1 mL) dodaje se EDC (90 mg, 0,47 mmol). Dobivena smjesa se mućka na s.t. 12 h, i zatim ispari in vacuo. Ostatak se otopi u MeOH i podvrgne pročišćavanju putem preparativne HPLC povratne faze.
Postupak 2:
U smjesu prikladnog amina (4 ekviv.) i HOBT (16 mg, 0,12 mmol) u THF (0,5 mL) dodaje se kiselinski međuspoj, kao što je 69, (25 mg, 0,06
mmol) i NMM (50 μl, 0,45 mmol), nakon čega slijedi EDC (23 mg, 0,12 mmol). Reakcijska smjesa se mućka na s.t. 12 h. Hlapljive tvari se ispare in vacuo; a ostatak otopi u MeOH i podvrgne pročišćavanju putem preparativne HPLC povratne faze.
Postupak 3:
U smjesu kiselinskog međuspoja, kao što je 69, (0,047 mmol), amina (4 ekviv.) i DEPBT (pripravljenog u skladu s Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) u DMF (0,5 mL) dodaje se TEA (0,03 mL, 0,22 mmol). Dobivena smjesa se mućka na s.t. 12 h i zatim razrijedi s MeOH (2 mL) i podvrgne pročišćavanju putem preparativne HPLC povratne faze.
Postupak 4:
Smjesa kiselinskog međuspoja, kao što je 69, (0,047mmol) i 8,5 mg (0,052mmol) 1,1-karbonildiimidazola u bezvodnom THF (2 mL) se zagrije do refluksa pod dušikom. Nakon 2,5 h, dodaje se 0,052 mmol amina i grijanje se nastavlja. Nakon dodatnog perioda od 3 - 20 h na refluksu, reakcijska smjesa se ohladi i koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu, čime se dobiva spoj prema Formuli I.
Osim toga, karboksilna kiselina se može konvertirati u kiselinski klorid uporabom reagensa kao što je tionil klorid (čist ili u inertnom otapalu) ili oksalil klorid u otapalu kao što su benzen, toluen, THF ili CH2Cl2. Amidi se mogu alternativno tvoriti reakcijom kiselinskog klorida s prekomjernim amonijakom, primarnim, ili sekundarnim aminom u inertnom otapalu kao što je benzen, toluen, THF ili CH2Cl2 ili stoihiometričkim količinama amina u nazočnosti tercijarnog amina, kao što je trietilamin ili baze, kao što je piridin ili 2,6-lutidin. Alternativno, kiselinski klorid može reagirati s aminom pod lužnatim uvjetima (obično natrijev ili kalijev hidroksid) u smjesama otapala koje sadrže vodu i po mogućnosti ko-otapala koje se miješa s vodom, kao što je dioksan ili THF. Shema 25B prikazuje tipičnu pripravu kiselinskog klorida i derivaciju u amid prema Formuli I. Dodatno, karboksilna kiselina se može konvertirati u ester, poželjno metil ili etil ester, i zatim reagirati s aminom. Ester se može tvoriti reakcijom s diazometanom ili alternativno trimetilsilil diazometanom uporabom standardnih uvjeta koji su dobro poznati u struci. Reference i postupci za uporabu tih ili drugih reakcija za tvorbu estera mogu se naći u referencama 52 ili 54.
Dodatne reference za tvorbu amida iz kiselina su: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med, Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Tram 1, 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B, 1994, 33(7), 679-682.
[image]
Shema 31 prikazuje sintetske transformacije na kloro nitro azaindolu. Korak F-1 iz Sheme 31 može se izvoditi prema sljedećim postupcima: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519;
Yutilov, Y.M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; i Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285. Korak F-2 iz Sheme 31 može se izvesti prema postupcima izloženim u: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.
Uvođenje alkoksi ili ariloksi supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31, R2 je alkoksi ili ariloksi) može se izvesti putem f postupaka koji su opisani u Klemm, L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; i Hodgson, H. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.
Uvođenje fluornog supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31) može se izvesti prema postupcima koji su opisani u Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; te Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.
Uvođenje klornog supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31) može se izvesti prema postupcima koji su opisani u Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L.F.; Giardinal, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
Uvođenje bromnog supstituenta na azaindol (Korak G, Shema 31) može se izvesti prema postupcima koji su opisani u Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis, 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
U struci je dobro poznato kako se heterocikli mogu pripraviti iz aldehida, karboksilne kiseline, estera karboksilne kiseline, amida karboksilne kiseline, halidom karboksilne kiseline ili cijano dijelom ili vezani na drugi ugljik koji je supstituiran bromidnom ili drugom odlazećom skupinom kao što su triflat, mezilat, klorid, jodid ili fosfonat. Postupci za pripravu takovih međuspojeva iz međuspojeva koje tipično predstavljaju međuspoj karboksilne kiseline, 69, bromo međuspoj, 76, ili aldehidni međuspoj, 70 koji su opisani gore poznati su prosječnom kemičaru. Postupci ili tipovi heterocikala koji se mogu izgraditi opisani su u kemijskoj literaturi. Neke reprezentativne reference za određivanje takovih heterocikala i izgradnja istih su uključeni u reference od 55 do 67, ali se ni na koji način ne trebaju smatrati ograničavajućim. Međutim, pregled tih referenci pokazuje kako su dostupni mnogi prikladni postupci za sintetiziranje različitih supstituiranih heterocikla, a stručnjaku iz predmetnog područja je jasno kako se isti mogu primijeniti na pripravu spojeva prema Formuli I. Vješt kemičar u predmetnom području sada može lako, brzo i rutinski naći brojne reakcije za pripravu heterocikala, amida, oksima ili drugih supstituenata iz gore spomenutih početnih materijala pretragom za reakcije ili priprave uporabom konvencionalnih elektronskih baza podataka kao što je Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer ili Reaccs (MDS). Uvjeti reakcije koji se identificiraju tijekom takove pretrage mogu se zatim koristiti uz uporabu supstrata koji su opisani u predmetnoj prijavi za izgradnju svih spojeva koji su predviđeni i zaštićeni predmetnim izumom. U slučaju amida, u sintezi se mogu koristiti komercijalno dostupni amini. Alternativno, gore spomenuti programi za pretraživanje mogu se koristiti za pronalaženje literature za pripravu poznatih amina ili postupaka za sintezu novih amina. Te postupke zatim može izvesti osoba prosječne stručnosti u predmetnom području, čime se dobivaju spojevi prema Formuli I za uporabu kao protuvirusna sredstva.
Kako je prikazano dolje u Shemi 32, korak a13, prikladni supstituirani azaindoli, kao što je bromoazaindolni međuspoj, 76, može se podvrgnuti sprezanju posredovan metalom s arilnim skupinama, heterociklima ili vinil stananima, čime se dobivaju spojevi prema Formuli I, pri čemu je R5 primjerice aril, heteroaril ili heteroaliciklik. Bromoazaindolni međuspojevi, 76 (ili azaindol triflati ili jodidi) mogu se podvrgnuti sprezanju Stilleovog tipa s heteroarilstananima kako je prikazano u Shemi 32, korak a13. Uvjeti za tu reakciju su dobro poznati u struci, a reference 68 - 70 kao i referenca 52 donose brojne uvjete povrh specifičnih primjera koji su prikazani u Shemi 14 te u specifičnim utjelovljenjima. Može se lako razumjeti kako se indol stanan može također spregnuti u heterociklički ili arilni halid ili triflat kako bi se izgradili spojevi prema Formuli I. Suzuki sprezanje (referenca 71) između bromo međuspoja, 76, i prikladnog boronata također se može koristiti, a neki specifični primjeri su sadržani u predmetnoj prijavi.
Shema 32
[image]
Shema 33
[image]
Kako je prikazano u Shemi 34, korak a14, aldehidni međuspojevi, 70, se mogu koristiti za tvorbu brojnih spojeva prema Formuli I. Aldehidna skupina može biti prekursor za bilo koji od supstituenta R1 do R5, ali je transformacija za R5 prikazana gore zbog jednostavnosti. Aldehidni međuspoj 70 može reagirati kako bi se uključio u prsten kako
Shema 34
[image]
je opisano u patetnim zahtjevima ili se konvertirati u acikličku skupinu. Aldehid, 70, može reagirati s reagensom baziranim na Tosmic-u za tvorbu oksazola (reference 42 i 43, na primjer ). Aldehid, 70, može reagirati s Tosmic reagensom i zatim aminom, čime se dobivaju imidazoli kao u referenci 72, ili pak aldehidni međuspoj, 70, može reagirati s hidroksil-aminom, čime se dobiva oksim, koji je spoj prema Formuli I kako je opisano dolje. Oksidacija oksima s NBS, t-butil hipokloritom ili drugim poznatim reagensom omogućilo bi N-oksid koji reagira s alkinima ili 3 alkoksi vinil esterima, čime se dobivaju izoksazoli s različitim susptitucijama. Reakcija aldehidnog međuspoja 70, s poznatim reagensom, 77 (referenca 70) prikazano dolje pod lužnatim uvjetima daje 4-aminotritil oksazole.
[image]
Uklanjanje tritilne skupine daje 4-amino oksazole koji se mogu supstituirati aciliranjem, reduktivnom alkilacijom ili alkilacijom ili reakcijom tvorbe heterocikla. Tritil se po želji može zamijeniti s alternativnom zaštitnom skupinom kao što je monometoksi tritil, CBZ, benzil ili prikladna sililna skupina. Referenca 73 pokazuje pripravu oksazola koji sadrže triflouorometilni dio, a uvjeti koji su tamo opisani pokazuju sintezu oksazola s fluoriranom metilnom skupinom koja je na njih pridodana.
Aldehid također može reagirati s metalom ili Grignard-om (alkil, aril ili heteroaril) za tvorbu sekundarnih alkohola. Oni bi bili učinkoviti ili se mogu oksidirati do ketona s primjerice TPAP ili MnO2 ili PCC, čime se dobivaju ketoni prema Formuli I, koji se mogu koristiti za tretiranje ili reakciju s metalnim reagensima za tvorbu tercijarnih alkohola, ili pak alternativno konvertirati u oksime reakcijom s hidroksilamin hidrokloridima u etanolskim otapalima. Alternativno, aldehid se može konvertirati u benzil amin putem reduktivne aminacije. Primjer tvorbe oksazola putem Tosmic reagensa je prikazan dolje u Shemi 35. Ista reakcija bi djelovala s aldehidima na drugim pozicijama, a također i kod serija 5 i 6 azaindola.
Shema 35
[image]
Shema 36 prikazuje u Koraku a15 cijano međuspoj, kao što je 62, koji se može izravno konvertirati u spojeve prema Formuli I preko tvorbe heterocikla ili reakcijom s organometalnim reagensom.
Shema 36
[image]
Shema 37 prikazuje postupak za aciliranje cijanoindolskog međuspoja prema formuli 65 s oksalil kloridom, čime se dobiva kiselinski klorid, 79, koji se zatim može spregnuti s prikladnim aminom u nazočnosti baze, čime se dobiva 80.
Shema 37
[image]
Nitrilni međuspoj, 80, može se konvertirati do tetrazola formule 81, koji se zatim može alkilirati s trimetilsilildiazometanom, čime se dobiva spoj prema formuli 82 (Shema 38).
Shema 38
[image]
Alkilacija tetrazola s alkil halidima se treba izvesti prije aciliranja azaindola kako je prikazano u Shemi 39. Međuspoj 65 se može konvertirati u tetrazol, 83, koji se može alkilirati, čime se dobiva 84. Međuspoj 84 se zatim može acilirati i hidrolizirati, čime se dobiva 85 koji se može podvrgnuti uvjetima za tvorbu amida, čime se dobiva 86. Skupine privezane na tetrazol mogu biti vrlo raznorodne, a još uvijek pokazivati izuzetnu potentnost.
Shema 39
[image]
Shema 40 prikazuje kako se oksadiazol kao što je 88 može pripraviti adicijom hidroksilamina u nitril, 80, nakon čega slijedi zatvaranje prstena međuspoja 87 s fosgenom. Alkilacija oksadiazola, 88, s trimetilsilildiazometanom daje spoj prema formuli 89.
Shema 40
[image]
7-cijanoindol, kao što je 80, može se učinkovito konvertirati u imidat ester pod konvencionalnim Pinnerovim uvjetima uporabom 1,4-dioksana kao otapala. Imidat ester može reagirati s dušičnim, kisikovim i sumpornim nukleofilima, čime se dobivaju C7-supstituirani indoli, na primjer: imidazolini, benzimidazoli, azabenzimidazoli, oksazolini, oksadiazoli, tiazolini, triazoli, pirimidini i amidini itd. Na primjer, imidat može reagirati s acetil hidrazidom uz zagrijavanje u nesudjelujućim otapalima kao što su primjerice dioksan, THF ili benzen. (u nekim slučajevima može biti potrebno dodavanje vodene baze ili vodene baze u alkoholnom otapalu kako bi se izvela konačna dehidrativna ciklizacija) za tvorbu metil triazina. Mogu se rabiti i drugi hidrazini. Triazini se također mogu instalirati putem sprezanja stanil triazina s 4,5,6 ili 7-bromo ili kloro azaindolima. Navedeni primjeri prikazuju tvorbu mnogih od rečenih heterocikala.
Reference:
(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med Chem. 1977, 20, 531.
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterociklički Chem. 1996, 33, 1393.
(3) Francesconi, I; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B.C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
Shema 41 prikazuje kako adicija hidroksilamina ili hidroksilamin octene kiseline u aldehidni međuspoj 90 može dati oksime prema Formuli 91.
Shema 41
[image]
Kiselina može biti prekursor za supstituente R1 do R5 kada zauzima analognu poziciju kao što je R5, kako je prikazano na Shemi 42.
Shema 41a
[image]
Shema 41a (nastavak)
[image]
Shema 42
[image]
Kiselinski međuspoj, kao što je 69, može se koristiti kao svestrani prekursor za tvorbu brojnih supstituiranih spojeva. Kiselina se može konvertirati u hidrazonil bromid i zatim u pirazol preko reference 74. Jedan postupak za opću sintezu heterocikla bio bi konverzija kiseline u alfa bromo keton (ref. 75) konverzijom u kiselinski klorid uporabom standardnih postupaka, reakcija s diazometanom i napokon, reakcija s HBr. Alfa bromo keton se može koristiti za pripravu mnogobrojnih različitih spojeva prema Formuli I budući da se može konvertirati u mnoge heterocikle ili druge spojeve prema Formuli I. Alfa amino ketoni se mogu pripraviti istiskivanjem bromida s aminima. Alternativno, alfa bromo keton se može koristiti za pripravu heterocikla koji nisu dostupni izravno iz aldehida ili kiseline. Na primjer, uporabom uvjeta iz Hulton, u referenci 76 za reakciju s alfa bromo ketonom daje oksazole. Reakcija alfa bromoketona s ureom putem postupaka iz reference 77 daje 2-amino oksazole. Alfa bromoketon se također može koristiti za tvorbu furana uporabom beta keto estera (ref. 78 - 80) ili drugih postupaka, pirola (iz beta dikarbonila kao u ref. 81 ili Hantsch-ovim postupcima (ref. 82), tiazola, isoksazola i imidazola (ref. 83) na primjeru uporabom postupaka iz literature. Sprezanje gore spomenutog kiselinskog klorida s N-metil-O-metil hidroksil aminom daje "Weinreb-ov Amid" koji se može koristiti za reakciju s alkil litijima ili Grignardovim reagensom za tvorbu ketona. Reakcija Weinreb-ovog aniona s dianionom iz hidroksil amina daje isoksazole (ref. 84). Reakcija s acetilenskim litijem ili drugim karbanionom daje alkinil indol ketone. Reakcija tog alkinilnog međuspoja s diazometanom ili drugim diazo spojevima daje pirazole (ref. 85). Reakcija s azid ili hidroksil aminom daje heterocikle nakon eliminacije vode. Nitril oksidi reagiraju s alkinil ketonom, čime se dobivaju isoksazoli (ref. 86). Reakcija početne kiseline za tvorbu kiselinskog klorida uporabom na primjer oksalil klorida ili tionil klorida ili trifenil fosfina/ugljik tetraklorida daje koristan međuspoj, kako je zabilježeno gore. Reakcija kiselinskog klorida s alfa ester supstituiranim izocijanidom i bazom daje 2-supstituirane oksazole (ref. 87). Ti (spojevi) mogu se konvertirati u amin, alkohole ili halide uporabom standardnih postupaka redukcije ili pregradnja tipa Hoffman/Curtius.
Shema 43 opisuje alternativne kemijske postupke za instaliranje oksoacetil piperazinskog dijela na poziciju 3 azaindola. Korak A’’’ u Shemi 43 prikazuje reakciju s formaldehidom i dimetilaminom uporabom uvjeta iz Frydman, B.; Despuy, M.E.; Rapoport, H; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530 dat će prikazani dimetilamino spoj.
Korak B’’’ prikazuje istiskivanje s kalijevim cijanidom koje omogućuje cijano derivat prema postupku koji je opisan u Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 ili u Kawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946. Ista transformacija također se može izvesti uporabom TMSCN i tetrabutilamonij flouridnog izvora, kao u Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Također se može koristiti natrijev cijanid.
Shema 43
[image]
Korak C’’’ iz Sheme 43 prikazuje hidrolizu nitrila s natrijevim hidroksidom i metanolom, što daje kiselina putem postupaka koji su opisani primjerice u Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Drugi temeljni uvjeti hidrolize uporabom ili NaOH ili KOH, kako je opisano u Thesing, J. et al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295 i Geissman, T.A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Uporaba enzima nitrilaze za postizanje identične transformacije je opisana u Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93, i može se također primijeniti.
Korak D’’’ iz Sheme 43 prikazuje alfa hidroksilaciju koja se može izvesti postupcima koji su opisani u Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)2 i zatim kamforsulfoniloksaziridin ili neki drugi oksaziridin; te Davis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.
Korak E’’’ iz Sheme 43 prikazuje postupke za oksidaciju alfa hidroksi estera do ketona, koji se mogu izvesti prema postupcima koji su opisani u Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059. Poželjan postupak za korak E’’’ je onaj koji je opisan u Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114, a koristi 4-(NH-Ac)-TEMPO u otapalu kao što je CH2Cl2 u nazočnosti para toluensulfonske kiseline. Postupak koji je opisan u Corson, B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941, I, 241 za oksidaciju alfa hidroksi estera do ketona koristi KmnO4 kao oksidant. Drugi postupci za oksidaciju alfa hidroksi estera do ketona uključuju one koji su opisani u Hunaeus,; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; te, Claisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.
Korak F’’’ iz Sheme 43 prikazuje reakcije sprezanja koje se mogu izvoditi kako je već opisano u predmetnoj prijavi i poželjnim postupkom koji je opisan u Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-II; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93 i koristi 3-(Dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT), novi reagens za sprezanje sa znatnom otpornošću na racemizaciju.
Shema 44
[image]
Shema 44 prikazuje pripravu spojeva prema Formuli I sprezanjem HWC(O)A do kiseline kako je opisano u Koraku F’’’ iz Sheme 43, nakon čega slijedi hidroksilacija kao u Koraku D’’’ iz Sheme 43 i oksidacija, kako je opisano u Koraku E’’’ iz Sheme 43.
Shema 45
[image]
Shema 45 prikazuje postupak za pripravu koji se može koristiti za dobivanje amido spojeva prema Formuli I. Korak G' predstavlja hidrolizu estera, nakon čega slijedi tvorba amida (Korak H' kako je opisano u Koraku F’’’ iz Sheme 43). Korak F iz Sheme 45 prikazuje pripravu N-oksida koja se može izvesti prema postupcima u Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; i Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Cijanacija N-oksida, prikazana u Koraku J' iz Sheme 45, koja se može izvesti u skladu sa Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Toku-moto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetra-hedron 1997, 53(5), 1593-1606 i Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. Hidroliza nitrila do kiseline prikazana je u Koraku K' iz Sheme 45 u skladu s postupcima poput primjerice Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; i El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. Korak L' iz Sheme 45 prika-zuje postupak koji bi se mogao koristiti za pripravu amido spojeva pre-ma Formuli I iz cijano derivata, a može se izvesti u skladu s postup-cima koji su opisani u Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; i Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. Korak M' iz Sheme 45 pri-kazuje postupak koji se može koristiti za pripravu amido spojeva prema Formuli I iz derivata kiseline, a može se izvesti u skladu s postupcima koji su opisani u Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 i Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
Shema 46
[image]
Shema 46 prikazuje postupak koji se može koristiti za sintezu derivata azaindol octene kiseline. Zaštita aminske skupine može se izvesti tretmanom s di-terc-butildikarbonatom kako bi se uvela t-Butoksikarbonil (BOC) skupina. Uvođenje oksalatnog dijela može se zatim izvesti kako je prikazano u Koraku A iz Sheme 46 prema postupcima koji su opisani u Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (uporabom t-Buli, ili s-buli, THF); ili Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (uporabom t-Buli). Tako nastali međuspoj može se zatim ciklirati da se dobije azaindol, kako je prikazano u Koraku B iz Sheme 46, prema postupcima koji su opisani u Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (uporabom TiCl3, Zn, DME); ili Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (uporabom Zn, prekomjernog Tms-Cl, TiCl3 (kat.), MeCN).
Shema 47
[image]
Shema 47 opisuje alternativnu sintezu koja se može koristiti za pripravu derivata azaindol octene kiseline. Korak C iz Sheme 47 može se izvesti uporabom postupaka koji su opisani u Harden, F.A.; Quinn, R.J.; Scammells, P.J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898 [uporaba 1. NaNO2, konc. HCl 2. SnCl2, konc. HCl (kat.)]. Tipično, 10 ekvivalenata NaNO2 i 1,0 ekvivalenata supstrata reagira na 0°C 15 min do 1 h, a u tu reakcijsku smjesu dodaje se 3,5 ekvivalenata SnCl2. Alternativno, može se koristiti postupak koji je opisan u De Roos, K.B.; Salemink, C.A.; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (uporaba NaNO2, AcOH, H2O). Tako nastali međuspoj može dalje reagirati i ciklirati, čime se dobivaju derivati azaindol octene kiseline, kako je prikazano u Koraku D iz Sheme 47 i prema postupcima koji su opisani u Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 [uporaba HCl (konc.)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (uporaba ZnCl2, p-Cymene); i Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (uporaba ZnCl2, EtOH, hermetički zatvorena epruveta).
Shema 48
[image]
Shema 48 prikazuje drugu moguću rutu do derivata azaindol octene kiseline. Korak E iz Sheme 48 može se izvesti kako je prikazano ili u skladu s postupcima poput onih koji su opisani u Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (uporaba NaOH, DMSO); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (uporaba NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis, 1994, 3, 242-244; (uporaba 2,5 ekviv. CuCl, 3,5 ekviv. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis, 1990, 9, 850-852; (uporaba KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (uporaba tBu-OK, THF). Korak F Sheme 48 prikazuje reakciju ciklizacije kojom se mogu dobiti derivati azaindol octene kiseline. Ta reakcija može se izvesti u skladu s postupcima poput onih koji su opisani u Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (uporaba H2, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (uporaba H2, Pd-C (cat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (uporaba SnCl2, HCl, Et2O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital 1991, 121(11), 499-504 [uporaba Na2S2O6, THF/EtOH/H20 (2:2:1)]; Moody, C. J; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (uporaba TiCl3, NH4Oac, acetona, H2O).
Shema 49 omogućuje drugu rutu za azaindolske međuspojeve koji se zatim mogu dalje elaborirati, čime se dobivaju spojevi prema Formuli I, kao što su prikazani amido derivati. Koraci G" i H" iz Sheme 49 mogu se izvoditi prema postupcima koji su opisani u Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; i Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Elaboracija međuspoja do amido spoja prema Formuli I može se izvesti kako je prethodno opisano za Korake I’ - M' iz Sheme 45.
Shema 49
[image]
Shema 50 prikazuje pripravu derivata azaindol oksalne kiseline. Početni materijali iz Sheme 50 mogu se pripraviti u skladu s Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Koraci A', B', C' i D' iz Sheme 50 mogu se izvesti u skladu s postupcima koji su opisani u Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; i Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Korak E' iz Sheme 50 može se izvesti prema postupcima koji su opisani u Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C. et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; i Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. Korak F' iz Sheme 50 prikazuje konverziju fenola u derivate fluora, klora ili broma. Konverzija fenola do fluoro derivata može se izvesti u skladu s postupcima koji su opisani u Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; i Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Konverzija fenola do kloro derivata može se izvesti u skladu s postupcima koji su opisani u Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991,16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H. et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; i Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Konverzija fenola do bromo derivata može se izvoditi u skladu s postupcima koji su opisani u Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; i Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.
Shema 50
[image]
Shema 51 opisuje postupke za pripravu derivata azaindol octene kiseline istim postupcima koji se koriste za pripravu derivata azaindol oksalne kiseline, kako je prikazano i opisano u Shemi 50 gore. Početna tvar korištena u Shemi 51 može se pripraviti u skladu s J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801. Koraci A", B", C", D" i E" iz Sheme 51 mogu se izvesti na isti način kako je prethodno opisano za Korake A', B', C', D' i E' iz Sheme 50.
Shema 51
[image]
Preostale Sheme daju dodatni kontekst, primjere i uvjete za izvođenje predmetnog izuma. Prikazani su specifični postupci za pripravu W i modifikaciju A. Kako je prikazano u Shemi 52, azaindoli se mogu tretirati s oksalil kloridom ili u THF ili eteru, čime se dobivaju traženi glioksil kloridi u skladu s postupcima iz literature (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53). Intermedijerni glioksil kloridi mogu se sprezati s benzoil piperazinima (Desai, M.; Watthey, J.W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86) pod lužnatim uvjetima, čime se izravno dobivaju spojevi prema Formuli I.
Shema 52
[image]
Alternativno, tretman (iz Sheme 52) azaindol-3-glioksil klorida, (Shema 52) s terc-butil-piperazinkarboksilat daje piperazin spregnuti produkt. Stručnoj osobi u predmetnom području je jasno kako bi se uporabom alternativnog Boc zaštićenog piperazina, koji su sintetizirani kako je prikazano dolje, omogućili spojevi prema Formuli I s alternativnim skupinama formule W. Kako je razloženo ranije, ako je poželjno mogu se koristiti druge aminske zaštitne skupine koje ne zahtijevaju kiselinske uvjete za skidanje zaštite. Skidanje zaštite Boc skupine se izvodi s 20% TFA/CH2Cl2, čime se dobiva slobodni piperazin. Taj produkt se zatim spreže s karboksilnom kiselinom u nazočnosti 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida na polimerskom uporištu (P-EDC), čime se dobivaju produkti prema Formula I. Ta sekvenca omogućava opći postupak za sintezu spojeva različitih A u formuli I.
Shema 53
[image]
Primjer za pripravu spojeva prema Formuli I koji posjeduju supstituente u A (ili druge dijelove molekula) koji bi mogli interferirati s reakcijama prema standardnim reakcijskim Shemama prikazan je u Shemi 53. Derivat piperazina (Shema 53) se tretira s Boc-zaštićenom aminobenzojevom kiselinom u nazočnosti EDC, čime se dobiva piperazin diamid. Dio dobivenog produkta se odvaja i izlaže djelovanju TFA kako bi se uklonila Boc skupina, čime se dobivaju derivati amina.
Shema 54
[image]
Slično, supstituenti koji posjeduju reaktivni alkohol mogu se inkorporirati kako je opisano dolje. Derivat piperazina (Shema 54) se tretira s acetoksibenzojevom kiselinom u nazočnosti EDC, čime se dobiva derivat piperazin diamida. Dio dobivenog produkta se odvaja i izlaže djelovanju LiOH hidrolize kako bi se uklonila acetatna skupina, čime se dobivaju hidroksi derivati.
Primjeri koji sadrže supstituirane piperazine pripravljeni su uporabom općih postupaka prikazanih u Shemama 55 - 38. Supstituirani piperazini su ili komercijalno dostupni od Aldrich, Co. ili se pripravljaju u skladu s postupcima iz literature (Behun et al, Ref. 88(a), Shema 31, jednadž. 01). Hidrogenacijom alkil supstituiranih pirazina pod tlakom od 40 do 50 psi u EtOH dobivaju se supstituirani piperazini. Kada je supstituent ester ili amid, pirazinski sustavi mogu se djelomično reducirati do tetrahidropirazina (Rossen et al, Ref. 88(b), Shema 55, jednadž. 02). Karbonil supstituirani piperazini mogu se dobiti pod istim uvjetima koji su opisani gore uporabom komercijalno dostupnih dibenzil piperazina (Shema 55, jednadž. 03).
Shema 55
[image]
2-Trifluorometilpiperazin (Jenneskens et al., Ref. 88c) je pri-pravljen putem rute od četiri koraka (Shema 56). Uporabom Lewisove kiseline TiCl4, N,N'-dibenziletilendiamin je reagirao s trifluoro-piruvatima, čime se dobiva hemiacetal, koji se reducira na sobnoj temperaturi s Et3SiH u TFA, čime se dobiva laktam. Tretmanom s LiAlH4 se zatim reducira laktam do 1,4-dibenzil-2-trifluorometilpiperazina. Napokon, hidrogenacija dibenzil-2-trifluorometilpiperazina u HOAc daje traženi produkt, 2-trifluorometilpiperazin.
Shema 56
[image]
Mono-benzoilacija simetričnih supstituiranih piperazina može se izvesti uporabom jednog od sljedećih postupaka (Shema 57). (a) Tretiranjem otopine piperazina u octenoj kiselini s acetil kloridom dobiva se traženi mono-benzoilirani piperazin (Desai et al., Ref. 27, Shema 57, jednadž. 04). (b) Simetrični piperazini se tretiraju s 2 ekvivalenata n-butillitija, nakon čega slijedi adicija benzoil klorida na sobnoj temperaturi (Wang et al., Ref. 89, Shema 57, jednadž. 05).
Shema 57
[image]
Mono-benzoilacija nesimetričnih supstituiranih piperazina može se izvesti uporabom jedne od sljedećih procedura (Shema 57), u kojima su svi postupci prikazani primjerom mono-alkil supstituiranih piperazina. (a) Nesimetrični piperazini se tretiraju s 2 ekvivalenta n-butil-litija, nakon čega slijedi dodavanje benzoil klorida na sobnoj tempe-raturi, čime se dobiva smjesa dva regioizomera, koji se mogu odvojiti kromatografijom (Wang et al., Ref. 89 i 90(b), Shema 58 jednadž. 06); (b) Benzojeva kiselina se konvertira u svoj pentafluorofenil ester, i zatim dalje reagira s 2-alkilpiperazinom, čime se dobivaju mono-benzoilpiperazini s benzoil skupinom na manje ometanom dušiku (Adamczyk et al., Ref. 90(a), Shema 58, jednadž. 07); (c) Smjesa piperazina i metil benzoata se tretira s dialkilaluminij kloridom u metilen kloridu 2 - 4 dana, čime se dobiva mono-benzoilpiperazin s benzoil skupinom na manje ometanom dušiku (Shema 58, jednadž. 08); (d) Nesimetrični piperazini se tretiraju s 2 ekvivalenta n-butil litija, nakon čega slijedi dodavanje trietilsilil klorida i benzoil klorida u THF-u na sobnoj temperaturi, čime se dobivaju mono-benzoilpiperazini s benzoil skupinom na više ometanom dušiku (Wang et al., Ref. 90(b), Shema 58, jednadž. 09). Kada je supstituent na poziciji 2 ester ili amid, do mono-benzoilacija s benzoil kloridom dolazi na manje ometanom dušiku piperazina s trietilaminom kao bazom u THF-u (Shema 58, jednadž. 10).
Shema 58
[image]
U slučaju tetrahidropirazina (Shema 59, jednadž. 11), do mono-benzoilacije dolazi na više ometanom dušiku pod istim uvjetima kao što su oni u jednadžbi 10 iz Sheme 58, na dobro poznati način. (Rossen et al., Ref. 88(b)).
Shema 59
[image]
Osim toga, esterska skupina se može selektivno reducirati putem NaBH4 u nazočnosti benzamida (Masuzawa et al., Ref. 91), što je prikazano u Shemi 60.
Shema 60
[image]
Esterske skupine na piperazinskim linkerima ili na azaindolskoj jezgri mogu se hidrolizirati do analogne kiseline pod lužnatim uvjetima, kao što je K2CO3 (Shema 61, jednadž. 13) ili NaOMe (Shema 61, jednadž. 14) kao baza u MeOH i vodi.
Shema 61
[image]
Reakcija azaindol glioksil klorida sa supstituiranim benzoil piperazinima ili tetrahidropirazinima u CH2Cl2 uporabom I-Pr2Net kao baze daje spregnute produkte kako je prikazano u Shemi 62.
Shema 62
[image]
U slučaju reakcije sprezanja uporabom 3-hidroksilmetil-benzoilpiperazina, hidroksilna skupina se privremeno štiti kao TMS eter s BSTFA (N,O-bistrimetilsilil)trifluoroacetamid) (Furber et al., Ref. 92). Nezaštićeni atom dušika može zatim reagirati s glioksil kloridima kako bi nastali traženi diamidi. Tijekom izvedbe, TMS maskirajuća skupina se ukloni, čime se dobivaju slobodni hidroksilmetilpiperazin diamidi kako je prikazano u Shemi 63.
Shema 63
[image]
Piperazinski međuspojevi pripravljeni su uporabom standardne kemije, kako je prikazano u Shemi 64.
Shema 64
[image]
Shema 65
Shema 65 prikazuje specifičniju metodologiju za pripravu 5-azindola za uporabu u pripravi predmetnih spojeva. Neki uvjeti za redukcijske ciklizacije uključuju Fe u octenoj kiselini, Kositar II klorid u vod. HCl ili cinkov prašak u octenoj kiselini. Mogu se također koristiti uvjeti za hidrogenaciju ili drugi uvjeti koji su korišteni u LeimGruber-Batch sekvencama sinteze indola.
Specifičnija ruta za 5-azaindole:
[image]
X = kloro ili bromo ili se može konvertirati u supstituent i zatim prenijeti kroz sekvencu
Tautomeri heterocikala koji sadrže dušik spadaju u opseg predmetne prijave. Na primjer, poznato je kako hidroksi pirazin također predstavlja i svoj analogni tautomer, kako je prikazano u Shemi 66.
Shema 66
[image]
Shema 67 - 74 prikazuje izvjesne neograničavajuće metodologije za pripravu supstituiranih pirazina koja se može uključiti u supstituente spojeva prema patentnom zahtjevu 1, posebice kao dio R4. Treba naglasiti kako se nomenklatura u ovim shemama ne poklapa s onom u predmetnim patentnim zahtjevima, već pokazuje primjere postupaka koji se mogu rabiti za pripravu dijelova koji sačinjavaju spojeve iz predmetnih patentnih zahtjeva. Prema tome, R1 i R2 u tim shemama se ne odnose na R1 i R2 u patentnim zahtjevima, ali se primjerice odnose na kemijski kompatibilne skupine koje bi kemičar vješt u predmetnom području mogao predvidjeti, a koje bi se mogle rabiti za pripravu spojeva iz predmetnih patentnih zahtjeva.
Shema 67
[image]
Shema 68
[image]
Shema 69
[image]
Shema 70
[image]
Shema 71
[image]
Shema 72
[image]
Shema 73
[image] Shema 74
[image]
U raspravi o kemiji razmotrene su kemijske transformacije koje su dobro poznate u struci. Prosječni stručnjak u predmetnom području dobro će poznavati rečene transformacije, a obuhvatna lista korisnih uvjeta za gotovo sve transformacije je dostupna i sadržana u referenci 52 autora Larocka, te je u cijelosti kao referenca uključena u sintezu spojeva prema Formuli I.
Kemija
Općenito:
Dodatne priprave početnih materijala i međuspojeva nalaze se u Wang et al., PCT WO 01/62255, koja je uključena referencom.
Kemija
Svi podaci o tekućoj kromatografiji (LC) zabilježeni su na Shimadzu LC-10AS napravi za tekuću kromatografiju uporabom SPD-10AV UV-Vis detektora, a podaci za masenu spektrometriju (MS) su određeni uporabom Mikromass platforme za LC u elektrosprej modusu.
LC/MS Postupak (tj. identifikacija spoja)
Stupac A: YMC ODS-A S7 3,0 x 50 mm stupac
Stupac B: PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm stupac
Stupac C: XTERRA ms C18 4,6 x 30mm stupac
Stupac D: YMC ODS-A C18 4,6 x 30 mm stupac
Stupac E: YMC ODS-A C18 4,6 x 33 mm stupac
Stupac F: YMC C18 S5 4,6 x 50 mm stupac
Stupac G: XTERRA C18 S7 3,0 x 50 mm stupac
Gradijent: 100% Otapala A / 0% Otapala B do 0% Otapala A /100%
Otapala B
Otapalo A = 10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA; Otapalo B = 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA; a Rt u min.
Gradijent vremena: 2 minute
Vrijeme zadržavanja: 1 minuta
Brzina protoka: 5 mL/min
Detektor valne duljine: 220 nm
Otapalo A: 10% MeOH / 90% H20 / 0,1 % trifluoroctena kiselina
Otapalo B: 10% H2O / 90% MeOH / 0,1% trifluoroctena kiselina
Spojevi pročišćeni preparativnom HPLC bili su otopljeni u MeOH (1,2 mL) i pročišćeni uporabom sljedećih postupaka na Shimadzu LC-10A automatiziranom sustavu za preparativnu HPLC ili na Shimadzu LC-8A automatiziranom sustavu za preparativnu HPLC s detektorom (SPD-10AV UV-VIS) valne duljine i sustavom otapala (A i B) jednako kao gore.
Postupak preparativne HPLC (tj. pročišćavanje spoja)
Postupak pročišćavanja: Početni gradijent (40% B, 60% A) podiže se do konačnog gradijenta (100% B, 0% A) tijekom 20 minuta, vrijeme zadržavanja 3 minute (100% B, 0% A)
Otapalo A: 10% MeOH / 90% H2O / 0,1 % trifluoroctena kiselina
Otapalo B: 10% H2O / 90% MeOH / 0,1 % trifluoroctena kiselina
Stupac: YMC C18 S5 20x100 mm stupac
Detektor valne duljine: 220 nm
Tipični postupci i karakterizacija odabranih Primjera:
Priprava međuspojeva:
Međuspoj 1
[image]
4-Metoksifenilborna kiselina (24,54 g), 4-kloro-3-nitropiridin hidroklorid (26,24 g), Pd(Ph3P)4 (4 g) i K2CO3 (111 g) se pomiješaju u DME (500 mL). Reakcija se zagrijava do refluksa 10 sati. Nakon što se smjesa ohladi do sobne temperature, izlije se u zasićenu vodenu otopinu NH4OAc (500 mL). Vodena faza se ekstrahira s EtOAc (3 x 200 mL). Pomiješani ekstrakt se koncentrira, što daje talog koji se pročisti uporabom silika gel kromatografije (10% do 30% EtOAc / PE), čime se dobiva 10,6 g međuspoja 1,3-Nitro-4-(4-metoksifenil)piridina. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C12H11N2O3: 231.08; utvrđeno 231.02. HPLC vrijeme retencije: 1,07 minuta (stupac B).
Međuspoj 1a
Alternativna ruta za 5-azaindole:
[image]
2-metoksi-5-bromo piridin može se kupiti od Aldricha (ili drugih dobavljača) ili pripraviti. Oksidacija s 1,1 ekv. MCPBA u diklormetanu (20ml na 10,6 mmol bromida) u nazočnosti bezvodnog MgSO4 (0,4 g po mL diklormetana) uz miješanje od 0° do temperature okoliša otprilike 14 h daje N-oksid nakon razrade i pročišćavanja flash kromatografijom na silika gelu uporabom 5% Etoac/Heksan gradijenta uz povećavanje EtOAc. N-oksid (1,6 g) se otopi u 10 mL 98% sumporne kiseline i ohladi na 0°. Dodaje se 10 mL 69%-tne dušične kiseline i zatim pusti zagrijati do temperature okoliša uz miješanje. Reakcija se zatim grije i miješa na 80° C tijekom 14 h, a zatim izlije na led, ekstrahira s diklormetanom, ispere s vodom i koncentrira, čime se dobiva žuta krutina koja se pročisti flash kromatografijom na silika gelu uporabom 1:1 EtOAc/heksana, a zatim gradijenta, čime se dobiva žuta kristalna krutina:. 1H NMR (CDC3) δ 8.50 (s,1H), 7.59 (s,1H), 4.12 (3H, s). LC MS je pokazao traženi M+H. N-oksid se reducira otapanjem početne tvari u diklormetanu (supstrat 0,147 M) i hlađenjem na 0°. Otopina 1,2 ekv. PCl3 (0,44 M) u diklormetanu polagano se dodaje kako bi se reakcija održala na 0°. Zagrije se do temperature okoliša i miješa tijekom 72 h. Razradom s vodom i koncentriranjem se dobije žuta krutina koja se može koristiti u sljedećim reakcijama ili pročistiti kromatografijom. Primjedba: slična sekvenca može se koristiti s 2-metoksi-5-kloro-piridinom kao početnim materijalom.
Međuspoj 2a
[image]
Tipičan postupak za pripravu azaindola iz nitropiridina: Priprava 7-kloro-6-azaindola, Međuspoja 2a, primjer je Koraka A iz Sheme 1. 2-kloro-3-nitropiridin (5,0 g, 31,5 mmol) se otopi u suhom THF (200 mL). Nakon što se otopina ohladi na -78 °C, u kapljicama dodaje se vinil magnezij bromid (1,0M u THF-u, 100 mL). Temperatura reakcije se održava na –78 °C 1 h, a zatim na -20 °C sljedećih 12 h prije no što se poguši dodavanjem 20%-tne vodene otopine NH4Cl (150 mL). Vodena faza se ekstrahira s EtOAc (3 x 150 mL). Pomiješani organski sloj se osuši preko MgSO4 i filtrira, filtrat se koncentrira in vacuo, što daje talog koji se pročisti silika gel kromatografijom na stupcu (EtOAc/Heksan, 1/10), čime se dobiva 1,5 g (31%) 7-kloro-6-azaindola, Međuspoja 2a. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C7H6ClN2: 153.02; utvrđeno 152.93. HPLC vrijeme retencije: 0,43 minute (stupac A).
Međuspoj 2b
[image]
Međuspoj 2b, 7-(4-Metoksifenil)-4-azaindol, pripravljen je identičnim postupkom kao i Međuspoj 2a, počevši od 3-Nitro-4-(4-metoksifenil)piridina, Međuspoja 1. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C14H13N2O: 225.10; utvrđeno 225.02. HPLC vrijeme retencije: 1,39 minuta (stupac B).
Međuspoj 2c
[image]
Međuspoj 2c, 4-bromo-7-kloro-6-azaindol, pripravljen je identičnim postupkom kao i Međuspoj 2a, počevši od 2-kloro-3-nitro-5-bromo-piridina (dostupno kod dobavljača Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C7H5BrClN2: 230.93; utvrđeno 231.15. HPLC vrijeme retencije: 1,62 minute (stupac B).
Međuspoj 2d
[image]
Međuspoj 2d, 4-fluoro-7-kloro-6-azaindol (gore), pripravi se prema sljedećoj Shemi:
[image]
Ovdje treba naglasiti kako se 2-kloro-5-fluoro-3-nitro piridin, zz3', može pripraviti postupkom iz primjera 5B iz reference Marfat, A., i Robinson, R. P.; "Azaoxindole Derivatives" S.A.D. Patent 5,811,432, 1998. Priprava dolje prikazuje izvjesne detalje kojima se može poboljšati prinos rečene rute.
U Koraku A, spoj zz1' (1,2 g, 0,01 mol) se otopi u sumpornoj kiselini (2,7 mL) na sobnoj temperaturi. Prethodno izmiješane dimna dušična kiselina (1 mL) i sumporna kiselina dodaju se u kapljicama na 5-10 °C u otopinu spoja zz1'. Reakcijska smjesa se zatim grije na 85 °C 1 sat, potom se ohladi do sobne temperature i izlije u led (20 g). Žuti kruti talog se prikupi filtracijom, ispere vodom i osuši na zraku, čime se dobiva 1,01 g spoja zz2'.
U Koraku B, spoj zz2' (500 mg, 3,16 mmol) se otopi u fosfornom oksikloridu (1,7 mL, 18,9 mmol) i dimetoksietanu na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagrijava do 110 °C 5 sati. Prekomjerni fosforni oksiklorid se potom ukloni koncentriranjem reakcijske smjese in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu, eluira s kloroformom (100%), čime se dobiva 176 mg produkta zz3'.
U Koraku C, spoj zz3' (140 mg, 0,79 mmol) se otopi u THF-u (5 mL) i ohladi na —78 °C pod atmosferom dušika. U tu otopinu se u kapljicama dodaje otopina vinil magnezij bromida (1,2 mmol, 1,0 M u dietil eteru, 1,2 mL). Reakcijska smjesa se potom drži na -20 °C 15 sati. Reakcijska smjesa se zatim poguši sa zasićenim amonijevim kloridom i ekstrahira s etil acetatom. Pomiješani organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše preko magnezijevog sulfata, filtriraju, a filtrat se koncentrira in vacuo. Ostatak se kromatografira na siliki, čime se dobiva 130 mg međuspoja 2i. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C7H5ClFN2: 171.10; utvrđeno 171.00. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minute (stupac A).
Međuspoj 2d, 4-fluoro-7-kloro-6-azaindol, pripravljen je identičnim postupkom kao i Međuspoj 2a, počevši od 2-kloro-3-nitro-5-fluoro-piridina koji je pripravljen prema gornjem postupku. Detalji pokusa za tu pripravu nalaze se u Wang et al., PCT WO 01/62255. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C7H5ClFN2: 171.10; utvrđeno 171.00. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minute (stupac A).
Međuspoj 2e
[image]
Međuspoj 2e se pripravlja ili Postupkom A ili Postupkom B, dolje:
Postupak A: Smjesa 4-bromo-7-kloro-6-azaindola (1 g), CuI (0,65 g) i NaOMe (4 mL, 25% u metanolu) u MeOH (16 mL) se grije na 110 - 120 °C 16 sati u hermetički zatvorenoj epruveti. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa se neutralizira s 1N HCl na pH 7. Vodena otopina se ekstrahira s EtOAc (3 x 30 mL). Zatim se pomiješani organski sloj osuši preko MgSO4 i filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo, što daje talog koji se pročisti uporabom silika gel kromatografije, čime se dobiva 0,3 g 4-metoksi-7-kloro-6-azaindola, Međuspoja 2e. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C8H8ClN2O: 183.03; utvrđeno 183.09. HPLC vrijeme retencije: 1,02 minute (stupac B).
Postupak B: Smjesa 4-bromo-7-kloro-6-azaindola (6 g), CuBr (3,7 g) i NaOMe (30 mL, 5% u MeOH) se grije na 110°C 24 sata u hermetički zatvorenoj epruveti. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa se dodaje u zasićeni vodeni NH4Cl. Dobivena vodena otopina se ekstrahira s EtOAc (3 x 30 mL). Pomiješani organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira i filtrat se koncentrira in vacuo, što daje talog, koji se pročisti uporabom silika gel kromatografije, čime se dobiva 1,8 g 4-metoksi-7-kloro-6-azaindola, Međuspoja 2e.
Međuspoj 2f
[image]
Međuspoj 2f, 7-bromo-6-azaindol pripravljen je identičnim pos-tupkom kao i Međuspoj 2a, počevši od 2-bromo-3-nitro-piridina (dostupno kod Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C7H6BrN2: 197.97; utvrđeno 197.01. HPLC vrijeme retencije: 0,50 minuta (stupac A).
Međuspoj 2g
[image]
Međuspoj 2g, 7-kloro-4-azaindol je pripravljen identičnim postup-kom kao i Međuspoj 2a, počevši od 4-kloro-3-nitro-piridina (sol HCl, dostupno kod Austin Chemical Company, Inc.). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C7H6ClN2: 153.02; utvrđeno 152.90. HPLC vrijeme retencije: 0,45 minuta (stupac A).
Međuspoj 2h
[image]
Međuspoj 2h, 5-kloro-7-metil-4-azaindol je pripravljen identičnim postupkom kao Međuspoj 2a, počevši od 2-kloro-4-metil-5-nitro-piridina (dostupno kod Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C8H8ClN2: 167.04; utvrđeno 166.99. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minute (stupac B).
Primjer 2i
[image]
Međuspoj 2j, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol, je pripravljen iden-tičnim postupkom kao i Međuspoj 2e, uporabom POBr3 u koraku B umjesto POCl3. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C7H5BrFN2: 214.96; utvrđeno 214.97. HPLC vrijeme retencije: 1,28 minuta (stupac G).
Međuspoj 2j
[image]
U smjesu 5-bromo-2-kloro-3-nitropiridina (10 g, 42 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) dodaje se pirazol (5,8 g, 85 mmol). Dobivena smjesa se miješa na 120°C 26,5 h, a zatim ispari nakon hlađenja do s.t. Sirova tvar se pročisti flash kromatografijom (0 do 5% EtOAc/Heksana), čime se dobiva traženi produkt 5-bromo-3-nitro-2-pirazol-1-il-piridin. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 269, 271, HPLC Rt = 1,223.
U tikvicu s okruglim dnom od 250 mL napuni se 5-bromo-3-nitro-2-pirazol-1-il-piridin (1,02 g, 3,8 mmol) i THF (30 ml). Smjesa se potom ohladi na – 78 °C, i dodaje se THF otopina vinil magnezij bromida (23 mL, 18,4 mmol, 0,8 M). Nakon 3 minute, reakcijska smjesa se zagrije na –45 °C i miješa 1 h. Reakcija se zatim poguši s amonijevim kloridom, a dobivena smjesa se ekstrahira s EtOAc. Pomiješani ekstrakti se ispare in vacuo, a ostatak pročisti flash kromatografijom na stupcu (5% EtOAc/Heksani), čime se dobiva spoj 2 (koji je po HPLC-u sadržavao oko 50% nusprodukta, vjerojatno 3-vinil amino spoja 1); 1H NMR: (CDCl3) δ 10.75 (b s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC Rt = 1,670.
Međuspoj 2k
[image]
U otopinu 2-bromo-5-kloro-3-nitropiridina 5 (20 g, 84 mmol, koji je pripravljen u 2 koraka iz 2-amino-5-kloropiridina, kako je opisano u WO9622990) u THF-u (300 ml) na –78 °C napuni se THF otopina vinil magnezij bromida (280 ml, 252 mmol, 0,9 M). Dobivena smjesa se miješa na –78 °C jedan sat, nakon čega se poguši s vodenim amonij kloridom (500 ml, zasić.) i ekstrahira s EtOAc (5 x 500 ml). Pomiješani organski ekstrakti se isperu s vodenim amonij kloridom (2 x 500 ml, zasić.) i vodom (3 x 500 ml), osuše (MgSO4) i ispare, čime se dobiva smeđkasti talog. Sirova tvar se triturira s CH2Cl2 i nastala krutina filtrira, čime se dobiva spoj 6 u vidu žute krutine (8,0 g, 41%); 1H NMR: (DMSO-d6) 12.30 (b s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.0, 1H), 6.71 (d, J = 3.0, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 231, 233, 235; HPLC Rt = 1,833.
Međuspoj 2m
[image]
4-Fluoro-7-Bromo-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) se otopi u THF-u (5ml) i ohladi na –78 °C, te se u kapljicama doda n-BuLi (2,5 M, 2,1 ml). Reakcijska smjesa se miješa na –78 °C 15 min, zatim na 0°C 30 min. Reakcija se ponovno ohladi na -78°C i doda se DMF (0,7 ml, 8,7 mmol). Nakon miješanja od 30 min, dodaje se voda kako bi se ugušila reakcija. Reakcijska smjesa se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira, koncentrira i kromatografira, čime se dobiva 208 mg Međuspoja 2m. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 164.98. Rt = 0,44 min.
Međuspoj 2n
[image]
Smjesa Međuspoja 2m (50 mg, 0,30 mmol), kalijevog karbonata (42 mg, 0,30 mmol) i tozilmetil izocijanida (60 mg, 0,30 mmol) u MeOH(3ml) se grije do refluksa oko 2 sata. Otapalo se ukloni u vakuumu i talog se tretira s ledenom vodom i ekstrahira s eterom. Organski sloj se ispere vodenom otopinom HCl (2%), vodom i osuši preko magnezijevog sulfata. Nakon filtracije i isparavanja otapala, talog se pročisti na siliki, čime se dobiva naslovni spoj (60 mg). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 204. Rt = 0,77 min.
Međuspoj 2o
[image]
4-Fluoro-7-Bromo-6-azaindol (510 mg, 2,39 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) se tretira sa bakrenim cijanidom (430 mg, 4,8 mmol) na 150°C u hermetički zatvorenoj epruveti 1 h. Dodaje se vodena otopina NH4OH (10 mL) i reakcija se ekstrahira s dietileterom (2 x 50 mL) i etilacetatom (2 x 50 mL). Organske faze se pomiješaju i osuše preko natrijevog sulfata, filtriraju, koncentriraju u vakuumu i kromatografiraju na silika gelu (gradijent eluiranja AcOEt/Heksani 0-30%), čime se dobiva naslovni spoj u vidu smeđkaste krutine (255 mg, 66%) LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 162.
Međuspoj 2p
[image]
Međuspoj 2o (82 mg, 0,51 mmol) se otopi u apsolutnom etanolu (200%-tni, 5 mL) i tretira s hidroksilamin hidrokloridom (53 mg, 0,76 mmol) i trietilaminom (140 μL, 1,0 mmol), a reakcijska smjesa se zagrijava do 80 °C u hermetički zatvorenoj epruveti 2 h. Otapalo se ukloni u vakuumu, a kruti žuti talog se ispere s vodom, čime se dobiva naslovni spoj. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 195. Ovaj spoj se preuzima u sljedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja.
Međuspoj 2q
[image]
Međuspoj 2p se otopi u trimetilortoformatu (1 mL) i zagrijava na 85 °C u hermetički zatvorenoj epruveti 1H, zatim se ohladi na s.t., otapalo se ukloni u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu (AcOEt/Heksani, gradijent eluiranja 10-60%), čime se dobiva naslovni spoj (54 mg, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 205).
Međuspoj 2r
[image]
Međuspoj 2q (100 mg, 0,62 mmol, sirov) u etanolu (5 mL) se tretira s vodenom otopinom natrij hidroksida (50%, 2 mL) i reakcijska smjesa se grije na 110 °C preko noći u hermetički zatvorenoj epruveti. pH se ugodi na 2 s HCl-om (6N), a smeđi talog isfiltrira. Otopina se koncentrira do suhoće, čime se dobiva naslovni spoj u vidu blijedo žute krutine. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 181. Taj spoj se rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
Međuspoj 2s
[image]
Međuspoj 2r (0,62 mmol) se otopi u DMF-u (1 mL) i tretira s 3-aminopiridinom (58,3 mg, 0,62 mmol), DEBT (185 mg, 0,62) i Hunigovom bazom (216 uL, 1,26 mmol); reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 h. Dodaje se voda i reakcija se ekstrahira s AcOEt (2 x 25 mL) i CHCl3 (2 x 25 mL), osuši preko natrijevog sulfata, koncentrira i kromatografira na silika gelu (AcOEt/Heksani, gradijent eluiranja 0-50%), čime se dobiva naslovni spoj u vidu smeđkaste krutine. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 257.
Međuspoj 2s
[image]
Međuspoj 2h, 4-metoksi-7-bromo-5-azaindol je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 2a, počevši od 2-metoksi-5-bromo-4-nitro-piridina (međuspoj 1a). 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s,1H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). LC MS je pokazao traženi M+H.
Međuspoj 2t
[image]
Smjesa aldehidnog međuspoja 2m (150 mg, 0,91 mmol), natrijevog cijanida (44 mg, 0,091 mmol) i tozilmetil izocijanida (177 mg, 0,91 mmol) u EtOH (3 ml) se miješa na sobnoj temperaturi 30 min, zatim filtrira, a kristali se isperu s eter-heksanom (1:1) i osuše. Dobiveni kristali i zasićena otopina amonija u suhom metanolu (8ml) se griju 16 h između 100 – 110°C. Smjesa se koncentrira i kromatografira, čime se dobiva 20 mg međuspoja 2. LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 203. Rt = 0,64 min.
Međuspoj 3a
[image]
Tipična procedura za aciliranje azaindola: Priprava metil (7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 3, primjer je Koraka B iz Sheme 1. 7-Kloro-6-azaindol, Međuspoj 2a (0,5 g, 3,3 mmol) se dodaje u suspenziju AlCl3 (2,2 g, 16,3 mmol) u CH2Cl2 (100 mL). Miješanje se nastavlja na s.t. 10 minuta prije no što se metil klorooksoacetat (2,0 g, 16,3 mmol) doda u kapljicama. Reakcija se miješa 8 h. Reakcija se poguši s ledenom vodenom otopinom NH4OAc (10%, 200 mL). Vodena faza se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 100 mL). Pomiješani organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo, što daje talog koji se prenosi u sljedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja. Međuspoj 2, Metil (7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat: MS m/z: (M+H)+ izrač. za C10H8ClN2O3: 239.02; utvrđeno 238.97. HPLC vrijeme retencije: 1,07 minuta (stupac A).
Međuspoj 3b
[image]
Međuspoj 3b, metil (6-azaindol-3-il)-oksoacetat, je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 3a, počevši od 6-azaindola. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C10H9N2O3: 205.06; utvrđeno 205.14. HPLC vrijeme retencije: 0,49 minuta (stupac A).
Međuspoj 3c
[image]
Međuspoj 3c, Metil (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-okso-acetat, je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 3a, počevši od 7-(4-metoksifenil)-4-azaindola (Međuspoja 2b). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C17H15N2O4: 311.10; utvrđeno 311.04. HPLC vrijeme retencije: 1,15 minuta (stupac A).
Međuspoj 3d
[image]
Međuspoj 3d, metil (7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 3a, počevši od Međuspoja 2e, 4-metoksi-7-kloro-6-azaindola. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C12H12ClN2O4: 283.05; utvrđeno 283.22. HPLC vrijeme retencije: 1,37 minuta (stupac B).
Međuspoj 3e
[image]
Međuspoj 3e, Metil (7-kloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 3a počevši od Međuspoja 2d, 4-fluoro-7-kloro-6-azaindola. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C10H7ClFN2O3: 257.01; utvrđeno 257.00. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
Međuspoj 3f
[image]
Međuspoj 3f, Metil (7-kloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 3a, počevši od Međuspoja 2g, 7-kloro-4-azaindola. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C10H8ClN2O3: 239.02; utvrđeno 238.97. HPLC vrijeme retencije: 0,60 minuta (stupac A).
Međuspoj 3g
[image]
Međuspoj 3g, Metil (5-kloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 3a, počevši od Međuspoja 2h, 5-kloro-7-metil-4-azaindola. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C11H10ClN2O3: 253.04; utvrđeno 252.97. HPLC vrijeme retencije: 1,48 minuta (stupac B).
Međuspoj 4a
[image]
Tipična procedura hidrolize estera: Priprava Kalij (7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 4a, primjer je iz Koraka C Sheme 1. Sirovi metil (7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat, Međuspoj 3a, i prekomjerni K2CO3 (2 g) se otope u MeOH (20 mL) i H2O (20 mL). Nakon 8 h, otopina se koncentrira i ostatak pročisti silika gel kromatografijom na stupcu, čime se dobiva 200 mg Kalij (7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata. MS m/z: (M+H)+ uočena analogna kiselina. Izrač. za C9H6ClN2O3: 225.01; utvrđeno 225.05. HPLC vrijeme retencije: 0,83 minute (stupac A).
Međuspoj 4b
[image]
Kalij (6-azaindol-3-il)oksoacetat, Međuspoj 4b, je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 4a, počevši od Metil (6-azaindol-3-il)oksoacetata, Međuspoja 3b. MS m/z: (M+H)+ uočena analogna kiselina. Izrač. za C9H7N2O3: 191.05; Utvrđeno 190.99. HPLC vrijeme retencije: 0,12 minuta (stupac A).
Međuspoj 4c
[image]
Međuspoj 4c, Kalij (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetat, je pripravljen identičnim postupkom kao i Međuspoj 4a, počevši od Metil (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 3c. MS m/z: (M-K+H)+ izrač. za C16H13N2O4: 297.07; utvrđeno 297.04. HPLC vrijeme retencije: 1,00 minuta (stupac A).
Međuspoj 4d
[image]
Međuspoj 4d, Kalij (7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 4a, počevši od Metil (7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 3d. MS m/z: (M+H)+ analogne kiseline spoja 4d (M-K+H)+ izrač. za C10H8ClN2O4: 255.02; utvrđeno 255.07. HPLC vrijeme retencije: 0,74 minute (stupac A).
Međuspoj 4e
[image]
Međuspoj 4e, Kalij (7-kloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 4a, počevši od Metil (7-kloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 3f. MS m/z: (M+H)+ analogne kiseline spoja 4e (M-K+H)+ izrač. za C9H6ClN2O3: 225.01; utvrđeno 225.27. HPLC vrijeme retencije: 0,33 minute (stupac A).
Međuspoj 4f
[image]
Međuspoj 4f, Kalij (5-kloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 4a, počevši od Metil (5-kloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 3g. MS m/z: (M+H)+ analogne kiseline spoja 4f (M-K+H)+ izrač. za C10H8ClN2O3: 239.02; utvrđeno 238.94. HPLC vrijeme retencije: 1,24 minute (stupac B).
Međuspoj 4g
[image]
Međuspoj 4g, Kalij (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 4a, počevši od Metil (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetata (priravljenog u skladu s postupkom za Međuspoj 3a iz 7-Bromo-6-azaindola, Međuspoja 2f). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.45 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.
Međuspoj 4h
[image]
Međuspoj 4h, Kalij (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 4a, počevši od Metil (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata (pripravljenog u skladu s postupkom za Međuspoj 3a iz 7-Bromo-4-fluoro-6-azaindola, Međuspoja 2i). MS m/z: (M+H)+ analogne kiseline spoja 4g (M-K+H)+ izrač. za C9H5BrFN2O3: 286.95; utvrđeno 286.94. HPLC vrijeme retencije: 0,94 minute (stupac A).
Međuspoj 4l
[image]
1-etil-3-metilimidazolij klorid (0,172 g, 1,1 mmol) se dodaje u aluminij klorid (0,560 g, 4,2 mmol) i smjesa se snažno miješa. Nakon što nastane tekućina, dodaje se međuspoj 2j, a zatim etil kloroksoacetat (0,12 ml, 1,1 mmol). Smjesa se pusti miješati na s.t. 16 h, nakon čega se dodaje dodatni kloroksoacetat (0,12 ml, 1,1 mmol). Nakon rečene adicije, reakcija se pusti miješati na s.t. dodatna 24 h. Tikvica se ohladi na 0°C i doda se voda, nakon čega se stvori talog. Kruta tvar se filtrira, ispere s vodom i metanolom, te osuši pod visokim vakuumom, čime se dobiva spoj 3; LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 334, 336; HPLC Rt = 1,390.
Međuspoj 4j
[image]
U 1-etil-3-metilimidazolij klorid (2,54 g, 17,3 mmol) dodaje se aluminij klorid (6,91 g, 51,8 mmol). Smjesa se snažno miješa na temperaturi okoliša deset minuta. U dobivenu žutu tekućinu doda se međuspoj 2k (2,0 g, 8,64 mmol) i etil kloroksoacetat (2,0 ml, 17,3 mmol) i miješa na temperaturi okoliša 16 h. Reakcijskoj smjesi se zatim dodaju led/voda (300 ml), čime se dobivaju talozi, koji se filtriraju i ispiru vodom, čime se dobiva naslovni spoj u vidu žute krutine (1,98 g). Vodena otopina se ekstrahira s EtOAc (3 x 300 ml), ekstrakti se ispare in vacuo, čime se dobiva druga šarža spoja 8 u vidu žute krutine (439 mg, ukupni prinos 92%); 1H NMR: (DMSO-d6) 14.25 (b s, 1H), 13.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 303, 305, 307; HPLC Rt = 1,360.
Međuspoj 4k
[image]
1-Etil-3-metilimidazolij klorid (82mg, 0,56 mmol) se dodaje u tikvicu koja već sadrži međuspoj 2n (56 mg, 0.28 mmol) i smjesa se ohladi na 0 °C. Aluminij klorid (336 mg, 2,52 mmol) se doda u jednom obroku, nakon čega slijedi ClCOCOOEt (58 μL, 0,56 mmol), a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 dana. Dodaje se ledena voda kako bi se pogušila reakcija. Reakcijska smjesa se filtrira. Krutina se ispere s vodom i dietil eterom i osuši na zraku, čime se dobiva naslovni spoj (58 mg). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 276. Rt = 0,85 min.
Međuspoj 4m
[image]
1-Etil-3-metilimidazolij klorid (73mg, 0,52 mmol) i aluminij klorid (198 mg, 1,56 mmol) se zajedno miješaju pod dušikom 1 h. U tu otopinu dodaje se međuspoj 2q (54 mg, 0,26 mmol) i etiloksalilklorid (58 μL, 0,52 mmol), a reakcijska smjesa se miješa na s.t. 18 h. Reakcija se poguši s vodom i smjesa se miješa 15 min. Krutina se prikupi filtracijom i ispere s vodom i dietileterom. LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 276. Taj spoj se rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
Međuspoj 4n
[image]
1-Etil-3-metilimidazolij klorid (26 mg, 0,18 mmol) dodaje se u tikvicu koja već sadrži međuspoj 2t (18 mg, 0,09 mmol) i smjesa se ohladi na 0 °C. Aluminij klorid (92 mg, 0,54 mmol) se dodaje u jednom obroku, nakon čega slijedi ClCOCOOEt (20 μL, 0,18 mmol), a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 dana. Dodaje se ledena voda kako bi se ugušila reakcija. Reakcijska smjesa se filtrira. Krutina se ispere s vodom i dietileterom i osuši na zraku, čime se dobiva spoj D (18 mg). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 275. Rt = 0,49 min.
Međuspoj 5a
[image]
Tipična procedura za sprezanje derivata piperazina i azaindolske kiseline: Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Međuspoja 5, je primjer iz Koraka D Sheme 1. Kalij 7-kloro-6-azaindol 3-glioksilat, Međuspoj 4a, (100 mg, 0,44 mmol), 3-(R)-metil-1-benzoilpiperazin (107 mg, 0,44 mmol), 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) i Hunigova baza (diizopropiletilamin, 0,5 mL) se pomiješaju u 5 mL DMF-a. Smjesa se miješa 8 sati na s.t. DMF se ukloni isparavanjem pod sniženim tlakom i talog se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin (70 mg, 39%). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C21H20ClN4O3: 411.12; Utvrđeno 411.06. HPLC vrijeme retencije: 1,32 minute (stupac A).
Međuspoj 5b
[image]
Međuspoj 5b, 1-benzoil-4-[(7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 4d, i 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C21H20ClN4O4: 427.12; utvrđeno 427.12. HPLC vrijeme retencije: 1,28 minuta (stupac A).
Međuspoj 5c
[image]
Međuspoj 5c, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 4d, i 1-benzoilpiperazina. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C22H22ClN4O4: 441.13; utvrđeno 441.17. HPLC vrijeme retencije: 1,33 minute (stupac A).
Međuspoj 5d
[image]
Međuspoj 5d, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-kloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5 a, počevši od Kalij (7-kloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 4e, i 1-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C21H20ClN4O3 411.12, utvrđeno 411.04. HPLC vrijeme retencije: 1,10 minuta (stupac A).
Međuspoj 5e
[image]
Međuspoj 5e, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-metil-4-azaindol- 3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a, počevši od Kalij (5-kloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, Međuspoja 4f, i 1-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C22H22ClN4O3 425.24, utvrđeno 425.04. HPLC vrijeme retencije: 1,72 minute (stupac B).
Međuspoj 5f
[image]
Međuspoj 5f, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a, počevši od (7-bromo-6-azaindol-3-il)-kalijeve soli oksooctene kiseline, Međuspoja 4g, i 1-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C21H20BrN4O3: 455.07; utvrđeno 455.14. HPLC vrijeme retencije: 1,45 minuta (stupac B).
Međuspoj 5g
[image]
Međuspoj 5g, 1-benzoil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a, počevši od (7-bromo-6-azaindol-3-il)-kalijeve soli oksooctene kiseline, Međuspoja 4g, i 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C20H18BrN4O3: 441.06; utvrđeno 441.07. HPLC vrijeme retencije: 1,43 minute (stupac B).
Međuspoj 5h
[image]
Međuspoj 5h, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (6-azaindol-3-il)oksoacetata, Međuspoja 4b, i 1-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C21H21N4O3: 377.16; Utvrđeno 377.10. HPLC vrijeme retencije: 0,88 minuta (stupac A).
Međuspoj 5i
[image]
Dodavanjem Međuspoja 2d u otopinu aluminij triklorida u diklor-metanu, uz miješanje na temperaturi okoliša, a nakon 30 minuta dodava-njem klorometila ili kloroetil oksalata (u skladu s postupkom koji je opisan za međuspoj 3a) dobiva se metil, odnosno etil ester. Hidroliza s KOH (kao u standardnoj proceduri za hidrolizu koja je opisana za međuspoj 4a) daje kalij (7-kloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetat. Kalij (7-kloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetat zatim reagira sa 1-benzoil piperazinom u nazočnosti DEPBT pod standardnim uvjetima (kako je opisano za međuspoj 5 a), čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, međuspoj 5i. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80 - 3.50 (m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ 415 utvrđeno; vrijeme retencije 1,247 minuta; LC/MS postupak: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm stupac; Početni %B = 0, Konačni %B = 100, Vrijeme gradijenta = 2 minute; Brzina protoka = 5 mL/min; detektor valne duljine = 220 nm.
Međuspoj 5j
[image]
1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin je pripravljen sprezanjem kalij (7-kloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, koji je pripravljen kako je opisano gore za međuspoj 5i, sa 1-benzoil-3-(R)-metilpiperazinom u nazočnosti DEPBT pod standardnim uvjetima (kako je opisano za međuspoj 5a), čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin, međuspoj 5j. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42, 8.37 (s, s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 5H), 4.72 - 3.05 (m, 7H), 1.45 - 1.28 (m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ 429 utvrđeno; vrijeme retencije 1,297 minuta; LC/MS postupak: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm stupac; Početni %B = 0, Konačni %B = 100, Vrijeme gradijenta = 2 minuta; Brzina protoka = 5 mL/min; detektor valne duljine = 220 nm.
Međuspoj 5k
[image]
Međuspoj 5k, 1-benzoil-4-[(7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a, počevši od (7-kloro-6-azaindol-3-il)-kalijeve soli oksooctene kiseline, Međuspoja 4a, i 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C20H18ClN4O3: 397.11; utvrđeno 396.97. HPLC vrijeme retencije: 2,37 minuta (stupac F, Vrijeme gradijenta = 3 min, brzina protoka = 4 ml/min).
Međuspoj 51
[image]
Međuspoj 5l, 1-pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (4-metoksi-7-kloro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Među-spoja 4d, i pikolinoil-piperazina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 7.45 (m, 7 H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 2.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C20H19ClN5O4: 428.11; Utvrđeno 428.11. HPLC vrijeme retencije: 1,09 minuta (stupac A).
Međuspoj 5m
[image]
Međuspoj 5m, (R)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Međuspoja 4g, i (R)-3-metil-1-pikolinoil-piperazina. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C20H19BrN5O3: 456.07; Utvrđeno 456.11. HPLC vrijeme retencije: 1,12 minuta (stupac A).
Međuspoj 5n
[image]
Međuspoj 5n, (S)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Međuspoja 4g, i (S)-3-metil-1-pikolinoil-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 7.36 (m, 7H), 5.02 - 3.06 (m, 7H), 1.42 - 1.26 (m, 3H).
Međuspoj 5o
[image]
Međuspoj 5o, (R)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Međuspoja 4h, i (R)-3-metil-1-pikolinoil-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 - 7.52 (m, 6H), 4.94 - 2.69 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C20H18BrFN5O3: 474.06; Utvrđeno 474.23. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac A).
Međuspoj 5p
[image]
Međuspoj 5p, 1-benzoil-4-[(7-kloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen jednakim postupkom kao Međuspoj 5a počevši od Kalij (7-kloro-4-fluoro-4-azaindol-3-il)oksoacetata, Međuspoja 4e, i 1-benzoil-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80 - 3.30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C20H18ClN4O3: 397.11; Utvrđeno 397.02. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac A).
Međuspoj 5q
[image]
Međuspoj 5q, 1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-(7-bromo-4-kloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)-etane-1,2-dion.
U otopinu kiselinskog međuspoja 4j (2,4 g, 7,9 mmol) u DMF-u (40 ml) dodaje se 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT, 5,96 g, 19,9 mmol), benzoilpiperazin hidroklorid (2,71 g, 11,9 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (14 ml, 80,4 mmol). Smjesa se miješa na tempe-raturi okoliša 16 h. Reakcijskoj smjesi se zatim doda voda (400 ml) i ekstrahira s EtOAc (4 x 300 ml). Pomiješani ekstrakti se ispare in vacuo, čime se dobiva smeđkasti talog, koji se triturira s MeOH, čime se dobiva naslovni spoj u vidu bijele krutine (2,8 g, 74%); 1H NMR: (DMSO-d6) 13.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (b s, 5H), 3.80 - 3.35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477, 479; HPLC Rt = 1,953.
[image]
Međuspoj 5r je pripravljen procedurom koja se koristi za 5q uporabom mono N-Boc piperazina. 1H NMR: (CDC13) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471, 473, 475; HPLC Rt = 1,543.
Međuspoj 6
[image]
Tipična procedura za tvorbu N-Oksida: Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Međuspoja 6. 20 mg 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Međuspoja 5h, (0,053 mmol) se otopi u CH2Cl2 (2 mL). 18 mg mCPBA (0,11 mmol) se zatim doda u otopinu i reakcija se miješa 12 h na s.t. CH2Cl2 se ukloni isparavanjem pod sniženim tlakom i talog se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva spoj prikazan gore (5,4 mg, 26%). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C21H21N4O4: 393.16; Utvrđeno 393.11. HPLC vrijeme retencije: 0,90 minuta (stupac A).
Međuspoj 7
[image]
Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-metil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina ili 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-metil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina. Prekomjerni MeMgI (3M u THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) se dodaje u otopinu 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Međuspoja 6, (25 mg, 0,064 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na s.t., a zatim poguši sa MeOH. Otapala se uklone pod vakuumom, talog se otopi sa MeOH i pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva spoj prikazan gore, koji je jednostruki izomer, ali regiokemija nije definitivno asignirana. (6,7 mg, 27%). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C22H23N4O3: 391.18; Utvrđeno 391.17. HPLC vrijeme retencije: 1,35 minuta (stupac B).
Međuspoj 8
[image]
1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-fenil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin ili 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fenil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (regiokemija nije definitivno asignirana) su pripravljeni postupkom koji je opisan za Primjer 7, počevši od 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Međuspoja 6, i fenil magnezij bromida (fenil Grignardov reagens). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H25N4O3: 453.19; Utvrđeno 454.20. HPLC vrijeme retencije: 1,46 minuta (stupac B).
Međuspoj 9
[image]
Smjesa Pd (10% na ugljiku, 100 mg), trifluorooctene kiseline (1 mL) i 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Međuspoja 5e (1,5 g) u MeOH (50 mL) i EtOAc (50 mL) se mućka u Parr reaktoru pod atmosferom vodika (45 psi) 48 sati. Nakon što se krutine uklone filtracijom, filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobiva međuspoj 9 (1 g), koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja. MS m/z: (M+H)+ izrač. za C21H21N4O3 391.18, utvrđeno 391.15. HPLC vrijeme retencije: 1,15 minuta (stupac A).
Međuspojevi 10 i 11
[image]
Priprava Međuspoja 10, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina i Međuspoja 11, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina: Smjesa 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina (1,78 g) i SeO2 (4,7 g) u dioksan/vodi (100:1) se refluksira 10 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se koncentrira in vacuo, što daje talog. Talog se pročisti uporabom silika gel kromatografije sa EtOAc i MeOH kao otapalima za eluiranje, čime se dobiva međuspoj 10 (350 mg) i međuspoj 11 (410 mg).
Međuspoj 10, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)+ izrač. za C22H20ClN4O4: 439.12, utvrđeno 439.01. HPLC vrijeme retencije: 1,37 minuta (stupac A); Međuspoj 11, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)+ izrač. za C22H20ClN4O5: 455.11, utvrđeno 455.10. HPLC vrijeme retencije: 1,44 minute (stupac A).
Međuspojevi 12 i 13
[image]
[image]
Međuspoj 12, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin i Međuspoj 13, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin pripravljeni su u skladu s procedurom jednakom onoj za pripravu Međuspojeva 10 i 11, uporabom Međuspoja 9 kao početne tvari. Međuspoj 12, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)+ izrač. za C22H21N4O4: 405.16, utvrđeno 405.14. HPLC vrijeme retencije: 0,91 minuta (stupac A); Međuspoj 13, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)+ izrač. za C22H21N4O5: 421.15, utvrđeno 421.09. HPLC vrijeme retencije: 1,02 minute (stupac A).
Međuspojevi 14a-1 - 14a-21
Sljedeći kositreni agensi i borni agensi se mogu kupiti iz komercijalnih izvora i koristiti bez ikakve daljnje obrade (Tablica 2).
Tablica 2
[image]
[image] Priprava kositrenih agensa:
Međuspojevi 14-1 - 14-65
Sljedeći poznati kositreni agensi i borni agensi mogu se pripraviti u skladu s navedenim dokumentiranim procedurama bez ikakvih preinaka (Tablica 3):
Tablica 3
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Međuspoj 14-66
[image]
Priprava za 2,3-dikloro-5-(tri-n-butilstanil)pirazin (Primjer opće procedure Kositar-01, dolje): TMP-Li (2,2,6,6-tetrametil-piperidinil litij) je pripravljen dodavanjem n-butil litija (1,6 M, 6.25 mL) u otopinu 2,2,4,4-tetrametilpiperidina (1,4 g) u suhom THF (180 mL) na -78 °C. Otopina se zatim pusti zagrijati do 0 °C, miješa se na 0 °C 15 minuta, potom se ohladi na —78 °C. U otopinu se dodaje 2,3-dikloropirazin (1,35 g), nakon čega slijedi dodavanje tri-n-butiltin klorida (3,25 g) u sljedeća 2 sata. Reakcija se poguši s vodenom otopinom amonijevog klorida. Organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 mL). Pomiješani organski ekstrakt se osuši preko magnezijevog sulfata i filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo. Talog se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva 2,3-dikloro-5-(tri-n-butilstanil)pirazin (1 g).
Međuspoj 14-67
[image]
Priprava 2-(tri-n-butilstanil)-pirimidina: (Primjer opće proce-dure Kositar-03, dolje) Tri-n-butilstanil litij je pripravljen na 0 °C u suhom THF-u (20 mL) iz tri-butiltin hidrida (2,2 mL) i LDA (litij diizopropilamid, 2M, 4,09 mL). Otopina tri-n-butilstanil litija se zatim ohladi na -78 °C i u nju se dodaje 2-bromopirimidin (1 g). Reakcijska smjesa se zatim pusti zagrijavati do sobne temperature 8 sati. Reakcija se potom poguši s otopinom vodenog amonij klorida. Organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (3 x 20 mL). Pomiješani organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo. Talog se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva 2-(tri-n-butilstanil)-pirimidin (190 mg).
Međuspoj 14-68
[image]
Priprava 2-amino-6-(tri-n-burilstanil)pirazina (Primjer opće pro-cedure Kositar-04, dolje): U hermetički zatvorenu epruvetu, 2-amino-6-kloro-pirazin (1 g), bis(tri-butilkositar) (3,92 mL) i tetrakistri-fenilfosfin paladij, Pd(Ph3P)4 (100 mg) se pomiješaju u dioksanu (10 mL). Reakcija se grije na 110 - 120 °C 10 h. Nakon što se smjesa ohladi do sobne temperature, izlije se u 20 mL vode. Otopina se ekstrahira s EtOAc (4 x 20 mL). Pomiješani ekstrakt se koncentrira in vacuo, što daje talog koji se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva 2-amino-6-(tri-n-butilstanil)pirazin (0,5 g).
Međuspoj 14-69
[image]
Priprava 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilstanil)pirazina (Prim- jer opće procedure Kositar-05, dolje): NaH (60%, 20 mg) se dodaje u otopinu 2-amino-5-(tri-n-butilstanil)pirazina (0,2 g) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što se smjesa 30 minuta miješa na sobnoj tempe-raturi, u nju se dodaje metilsulfonil klorid (63 mg). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 8 sati. Reakcija se poguši s otopinom vodenog amonij klorida. Organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 mL). Pomiješani organski ekstrakt se osuši preko magnezijevog sulfata i filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo. Talog se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilstanil)pirazin (20 mg).
Međuspojevi 14-70 - 14-129
Međuspojevi 14-70 - 14-129 su pripravljeni u skladu sa sljedećim općim procedurama označenim Kositar-01 do Kositar-05.
Opća procedura Kositar-01:
[image]
Baza = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi ili t-BuLi;
Otapalo = THF, dietil eter ili DME;
R = metil ili butil
U otopinu baze (1,1 ekvivalenata) odabrane iz litij diizopropilamida, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litija, n-butil litija, sek-butil litij ili terc-butil litij u otapalu koje je odabrano iz tetrahidrofurana, dietil etera ili dimetoksietana (koncentracije otprilike 0,05 mmol baze/mL otapala) na -78 °C dodaje se prikladni arilni ili heteroarilni supstrat (1,0 ekvivalenat), nakon čega slijedi dodavanje tri-n-butilkositar klorida ili trimetilkositar klorida (1,1 ekvivalenata) sljedeća 2 sata. Reakcija se poguši s otopinom vodenog amonij klorida. Organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Pomiješani organski ekstrakt se osuši preko magnezi-jevog sulfata i filtrira, a filtrat koncentrira in vacuo. Talog se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva traženi stanan.
Opća procedura Kositar-02:
[image]
U otopinu baze (1,1 ekvivalenata) odabrane od n-butil litija, sek-butil litija ili terc-butil litija u otapalu koje je odabrano iz tetrahidrofurana, dietil etera ili dimetoksietana (koncentracije od otprilike 0,05 mmol baze/mL otapala) na —78 °C dodaje se prikladni arilni ili heteroaril bromidni ili arilni ili heteroaril jodidni supstrat (1,0 ekvivalenata). Reakcijska smjesa se miješa na –78 °C u periodu koji je prikladan za tvorbu aniona izmjenom metal-halogena, zatim se u nju dodaje tri-n-butilkositar klorid ili trimetilkositar klorid (1,1 ekvivalenata). Reakcija se poguši s otopinom vodenog amonij klorida. Organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Pomiješani organski ekstrakt se osuši preko magnezijevog sulfata i filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo. Talog se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva traženi stanan.
Opća procedura Kositar-03:
[image]
LG = F, Cl, Br, I; Otapalo = THF, dietil eter ili DME;
R = metil ili butil
Tri-n-butilstanil litij ili trimetilstanil litij (1,3 ekvivalenata) je pripravljen na 0 °C u suhom otapalu koje je odabrano iz THF, dietil etera ili dimetoksietana (20 mL) iz tri-n-butilkositar hidrida, odnosno trimetilkositar hidrida (1,3 ekvivalenata) i LDA (litij diizopropilamida, 1,3 ekvivalenata) na koncentraciji od otprilike 0,4 mmol alkilstanil litija/mL otapala. Otopina tri-n-butilstanil litija ili trimetilstanil litija se potom ohladi na -78 °C i u nju se dodaje prikladni haloarilni ili haloheteroarilni supstrat (1,0 ekvivalent). Reakcijska smjesa se zatim tijekom 8 sati pusti zagrijati do sobne temperature.
Reakcija se potom poguši s otopinom vodenog amonij klorida. Organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (3 x 20 mL). Pomiješani organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo. Talog se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva traženi stananski međuspoj.
Opća procedura Kositar-04:
[image]
LG = CI, Br, I ili OTf; Otapalo= Dioksan ili Toluene;
R = metil ili butil
U hermetički zatvorenu epruvetu se pomiješaju prikladni arilni ili heteroarilni supstrat (1,0 ekvivalenta), bis(tri-butilkositar) ili hexametildikositar (1,0 ekvivalent) i tetrakis-trifenilfosfin paladij, Pd(Ph3P)4 (1,0 mol%) u dioksanu ili toluenu (10 mL). Reakcija se 10 sati grije na 110 - 120 °C. Nakon što se smjesa ohladi do sobne temperature, izlije se u vodu. Otopina se ekstrahira s etil acetatom, a pomiješani ekstrakti se koncentriraju in vacuo, što daje talog koji se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva traženi stananski produkt.
Opća procedura Kositar-05:
Sljedeća opća shema reakcije prikazuje derivatizaciju stananskih međuspojeva kod kojih stanan ima reaktivnu prstensku NH skupinu ili reaktivnu egzocikličku amino, hidroksi ili tiolnu skupinu. Početni stanan se tretira s bazom u prikladnom otapalu, zatim reagira s prikladnim elektrofilima kao što su alkil halidi, kiselinski kloridi, sulfonil kloridi, izocijanati i slično.
[image]
Elektrofil = R'-halid, R'C(O)Cl, R'OC(O)Cl,
R'R"NCOCl, R'SO2Cl, R'NCO, R'NSO, R'NCNR"
E = R'-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R'R"NC(O)-, R'SO2-,
R'NC(O)-, R'NS(O)-, R'NCNR"
Otapalo = CH2CI2, THF, dietil eter, DMF
R = metil ili butil; X = NH, O ili S
Baza = NaH, BuLi, LDA, K2CO3, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS
Prikladna baza odabrana od natrijevog hidrida, n-butil litija, litij diizopropilamida, kalijevog karbonata, trietilamina, DBU, DMAP ili natrijevog heksametildisilazida (1,0 ekvivalent) dodaje se u otopinu prikladnog stanan supstrata (kako je prikazano gore, 1,0 ekvivalent) u prikladnom otapalu, koje je odabrano od diklormetana, THF, dietil etera ili N,N-dimetilformamida, na temperaturi između -78 °C i sobne temperature. Nakon što se smjesa miješa u periodu koji je dostatan da dopusti deprotonaciju, tipično 5 do 30 minuta, (u smjesu) se dodaje prikladni elektrofil, kao što su alkil halid, kiselinski klorid, sulfonil (1,0 ekvivalent). Reakcijska smjesa se miješa, tipično na sobnoj temperaturi, u periodu od 2 do 8 sati. Reakcija se poguši s otopinom vodenog amonij klorida. Organski sloj se razdvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 mL). Pomiješani organski ekstrakt se osuši preko magnezijevog sulfata i filtrira, a filtrat se koncentrira in vacuo. Talog se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva traženi stananski međuspoj.
Opća procedura Kositar-06
[image]
Aril halid stananski agens se otopi u prikladnom alkoholu, metanolu ili etanolu. Nakon što se u otapalo doda katalizator (pt ili pd), reakcijska smjesa se postavi u okolinu vodika pod normalnim ili povišenim tlakom. Nakon što se reakcija završi, katalizator se filtrira, a koncentracija matične otopine daje talog koji se rabi u daljnjim reakcijama bez ikakvog pročišćavanja.
Rf = vrijeme retencije
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Sljedeća Tablica sadržava Inovativne stananske reagense koji se mogu pripraviti postupcima koji su opisani gore, a zatim rabiti za pripravu spojeva prema Formuli I
Tablica 3
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Odabrane opće procedure, putem SNAr reakcije, priprave početnih tvari za Kositrene agense
a. Priprava za 2-bromo-5-supstituirani-pirazin, 5-bromo-2-supstituirani-tiazol, 2-supstituirani-tiazol, 4-kloro-6-supstituirani-pirimidin i 5-bromo-2-supstituirani-pirimid
[image]
U tikvicu se pomiješaju prikladni pirazin, pirimidin ili tiazol (1,0 ekvivalent) i nukleofil, kao što su amin, alkohol ili tio-derivati u jednom ekvivalentu ili u prekomjernoj količini u otapalu kao što su THF, DMF ili alkohol, sa ili bez dodavanja NaH. Reakcija se miješa ili na sobnoj temperaturi ili uz zagrijavanja tijekom jednog do tri dana. Nakon što se uklone sva otapala, talog se razdijeli između zasićenog NaHCO3 i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom i pomiješani ekstrakti se koncentriraju in vacuo, što daje talog, koji se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva traženi produkt.
[image] [image] [image] [image]
b. Priprava za 2-bromo-5,6-disupstituirani-pirazin
[image]
Korak br. jedan
U tikvicu se pomiješaju prikladni pirazin (1,0 ekvivalent) i nukleofil, kao što su amin ili natrijev alkoksid u prekomjernoj količini u otapalu, kao što su voda ili THF, ili bez otapala. Reakcija se miješa ili na sobnoj temperaturi ili uz grijanje tijekom jednog do tri dana. Nakon što se sva otapala uklone, talog se prikupi i koristi u sljedećim koracima bez ikakvog pročišćavanja.
[image]
Korak br. dva
U tikvicu se pomiješaju sirovi derivat pirazina koji se dobije iz koraka br. jedan (1,0 ekvivalent) i nukleofil, kao što su amin ili natrijev alkoksid u prekomjernoj količini u otapalu, kao što su voda ili THF, ili bez otapala. Reakcija se miješa ili na sobnoj temperaturi ili uz grijanje tijekom jednog do tri dana. Nakon što se sva otapala uklone, talog se prikupi i koristi u sljedećim koracima bez ikakvog pročišćavanja.
[image]
Korak br. tri
U tikvici se sirovi derivat pirazina, dobiven iz koraka br. dva (1,0 ekvivalent), otopi u metilen kloridu. U pomiješanu otopinu se zatim dodaje lagano prekomjerna količina broma. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom deset sati. Nakon što se sva otapala uklone, talog se prikupi i pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva traženi produkt.
[image]
Opća procedura za pripravu 2-alkil-5-bromo-pirimida:
[image]
U hermetički zatvorenu epruvetu se pomiješaju 5-bromo-2-jodopirimidin (1,0 ekvivalent), tri-alkilaluminij (1,5 ekvivalent) i tetrakis-trifenilfosfin paladij, Pd(Ph3P)4 (1,0 mol%) u dioksanu (10 mL). Reakcija se grije na 110 - 120 °C tijekom 10 h. Nakon što se smjesa ohladi do sobne temperature, izlije se u vodu. Otopina se ekstrahira s etil acetatom, a pomiješani ekstrakti se koncentriraju in vacuo, čime se dobiva talog koji se pročisti silika gel kromato-grafijom, čime se dobiva traženi 2-alkil-5-bromopirimidin produkt.
[image]
Priprava triazin stanana za Stille sprezanje za pripravu primjera prema patentnom zahtjevu 1. (Sumpor se zatim može ukloniti s Raney niklom, čime se dobivaju dodatni desumporizirani triazini)
[image]
2,2,6,6-tetrametilpiperidin (2,0 ml, 11,81 mmol) u 30 ml THF-a se ohladi na –78 oC i tretira sa n-butil litijem (4,7 ml, 11,81 mmol, 2,5 M u heksanu). Nakon miješanja 30 min na O oC, reakcija se ponovno ohladi na –78 oC i doda se 3-metiltio-1,2,4-triazin (l,0 g, 7,87 mmol). Dobivena otopina se miješa na –78 oC 30 min prije dodavanja tributil kositar klorida (2,1 ml, 7,87 mmol). Reakcija se drži 1 sat na –78 oC, potom poguši s vodom. THF otapalo se ukloni na rotacijskom evaporatoru, a preostala otopina se ekstrahira s etilacetatom. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i filtrira, a filtrat se koncentrira. Talog se kromatografira, čime se dobiva 96 mg 3-metiltio-6-tributil kositar-1,2,4-triazina.
1H NMR (300Hz, CHCl3): 8.83 (s, 1H); 2.62 (s, 3H); 2.04 - 0.79 (m, 27H). LC/MS: (ES+) M/Z (M+H)+ = 418, RT = 2,29 min.
Međuspoj 15
[image]
U smjesu 5q (50 mg, 105 μmol) i Pd(PPh3)4 (25 mg, 21 μmol) dodaje se 1,4-dioksan (1 ml) i vinil tributilstanan (50 mg, 158 μmol). Reakcijska smjesa se grije u hermetički zatvorenoj epruveti na 145 °C 3 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša, u reakcijsku smjesu se dodaje MeOH (4 ml) i zatim filtrira. Filtrat se pročisti preparativnom HPLC povratne faze, čime se dobiva TFA-sol Međuspoja 13 uporabom postupka: Početni %B = 30, Konačni %B = 75, Vrijeme gradijenta = 20 min. Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18 5 um 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 7.92 - 8.58 min. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 7.31 (dd, J = 17.3, 11.3, 1H), 6.50 (d, J = 17.3, 1H), 5.97 (d, J = 11.3, 1H), 3.97 - 3.38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 423, 425; HPLC Rt = 1,887.
Međuspoj 14
[image]
U smjesu međuspoja 5q (30 mg, 63 μmol) i Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 μmol) dodaje se 1,4-dioksan (1 ml) i 1-tributilstanil propin (40 mg, 122 μmol). Reakcijska smjesa se grije u hermetički zatvorenoj epruveti na 145°C 2 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša, u reakcijsku smjesu se dodaje MeOH (4 ml) i zatim filtrira. Filtrat se pročisti pre-parativnom HPLC povratne faze, čime se dobiva TFA-sol Međuspoja 14 (1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-(4-kloro-7-prop-1-inil-1H-pirolo[2,3-c]
piridin-3-il)-etan-1,2-dion) uporabom postupka: Početni %B = 20, Konačni %B = 80, Vrijeme gradijenta = 20 min, Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18 5 um 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 8.74 - 9.00 min. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (b s, 5H), 3.82 - 3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 435, 437; HPLC Rt = 2,123.
Međuspoj 15
[image]
U otopinu međuspoja 5q (50 mg, 0,11 mmol) u DMF-u (1 ml) se dodaje CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reakcijska smjesa se grije na 170°C 30 min. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša, reakcijska smjesa se otopi sa MeOH (15 ml), filtrira pod gravitacijom, a filtrat se isparava in vacuo, čime se dobiva smeđkasti talog. U talog koji je u EtOH (3 ml) na temperaturi okoliša u mjehurićima se propuhuje plin klorovodik 10 minuta, čime se dobiva žuta otopina, koja se pročisti preparativnom HPLC povratne faze uporabom postupka: Početni %B = 15, Konačni %B = 85, Vrijeme gradijenta = 15 min, Brzina protoka = 40 ml/min. Stupac: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Prikupljanje frakcija: 10,40 – 10,85 min; 1H NMR: (CD3OD) 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (b s, 5H), 3.95 - 3.41 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 440, 442; HPLC Rt = 1,820.
Međuspoj 16
[image]
Priprava međuspoja 16:
U suspenziju Međuspoja 15 (6 mg, 13 μmol) u smjesi AcOH (0,5 ml) i Ac2O (1,0 ml) na 0°C se napuni natrijev nitrit (17 mg, 246 μmol). Reakcijska smjesa se miješa na 0°C 30 min, a zatim na temperaturi okoliša 1 sat. Nakon dodavanja MeOH (4 ml), reakcijska smjesa se pročisti prepa-rativnom HPLC povratne faze, čime se dobiva TFA solvat naslovnog spoja uporabom postupka: Početni %B = 15, Konačni %B = 80, Vrijeme gradijenta = 15 min, Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18 5um 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 9,48 – 10,03 min. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.0, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, preklapanje s vodenim pikom, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 441,443; HPLC Rt = 1,530.
Ref: Hidroliza amida: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 i reference koje su tamo navedene.
Priprava za spojeve prema Formuli I
PRIMJER 1
[image]
Tipična procedura za sprezanje azaindola s bor aromatskim reagensom (Primjer opće procedure koja je opisana dolje za Primjere 2 - 14): Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina je primjer Koraka E kako je opisano u Shemi 15. U hermetički zatvorenu epruvetu se pomiješaju 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Međuspoj 5a, (20 mg, 0,049 mmol), 4-fluorofenilborna kiselina, Međuspoj 14a-9, (8,2 mg, 0,059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) i K2CO3 (20 mg, 0,14 mmol) u 1,5 mL DMF i 1,5 mL vode. Reakcija se grije na 110 - 120 °C 10 h. Nakon što se smjesa ohladi do s.t., izlije se u 20 mL vode. Otopina se ekstrahira s EtOAc (4 x 20 mL). Pomiješani ekstrakt se koncentrira, čime se dobiva talog koji se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva spoj 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1,8 mg, 7,9%). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H24FN4O3: 471.18; utvrđeno 471.08. HPLC vrijeme retencije: 1,12 minuta (stupac A).
PRIMJERI 2 - 14
Primjeri 2 - 14 su pripravljeni u skladu sa sljedećim općim postupkom na način koji je analogan pripravi za Primjer 1.
Tipična procedura za sprezanje azaindola s bor aromatskim reagensom: U hermetički zatvorenu epruvetu se pomiješaju prikladno supstituirani azaindolni međuspoj (0,049 mmol), prikladni derivat borne kiseline (0,059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) i K2CO3 (20 mg, 0,14 mmol) u 1,5 mL DMF-a i 1,5 mL vode. Reakcija se grije na 110 - 120 °C 10 h. Nakon što se smjesa ohladi na s.t., izlije se u 20 mL vode. Otopina se ekstrahira s EtOAc (4 x 20 mL). Pomiješani ekstrakt se koncentrira in vacuo, čime se dobiva talog koji se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva traženi spoj.
PRIMJER 2
[image]
Primjer 2 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i 4-klorofenil borne kiseline, Međuspoj 14a-10, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(4-klorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H24FN4O3: 473.14; utvrđeno 473.13. HPLC vrijeme retencije: 1,43 minute (stupac B).
PRIMJER 3
[image]
Primjer 3 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i 3-amino-4-metilfenil borne kiseline, Međuspoj 14a-11, čime se dobiva 1-benzoil-3-®-metil-4-[(7-(3-amino-4-metilfenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H24ClN4O3: 482.22; utvrđeno 482.25. HPLC vrijeme retencije: 1,35 minuta (stupac B).
PRIMJER 4
[image]
Primjer 4 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i 4-hidroksikarbonilfenil borne kiseline, Međuspoj 14a-12, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(4-karboksi-fenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H24ClN4O3: 483.17; utvrđeno 483.10. HPLC vrijeme retencije: 1,00 minuta (stupac A).
PRIMJER 5
[image]
Primjer 5 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opi-san gore iz 1-benzoil-3-metil-4-[(7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazina i 3,4-metilendioksifenil borne kiseline, Međuspoj 14a-13, čime se dobiva 1-benzoil-3-metil-4-[(7-(3,4-metilendioksifenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H25N4O5: 497.18; utvrđeno 497.03. HPLC vrijeme retencije: 1,41 minuta (stupac B).
PRIMJER 6
[image]
Primjer 6 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opi-san gore počevši od Međuspoja 5a i furan-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-3-®-metil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O4: 443.17; utvrđeno 443.12. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac A).
PRIMJER 7
[image]
Primjer 7 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i furan-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H21N4O4: 429.16; utvrđeno 428.98. HPLC vrijeme retencije: 1,36 minuta (stupac A).
PRIMJER 8
[image]
Primjer 8 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i benzofuran-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H23N4O4: 479.17; utvrđeno 479.09. HPLC vrijeme retencije: 1,67 minuta (stupac B).
PRIMJER 9
[image]
Primjer 9 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i tien-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-(benzoil)-3-®-metil-4-[(7-(tien-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O3S: 459.15; utvrđeno 459.10. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac A).
PRIMJER 10
[image]
Primjer 10 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opi-san gore počevši od Međuspoja 5g i piridin-4-il borne kiseline, čime se dobiva 1-(benzoil)-4-[(7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H22N5O3: 440.17; utvrđeno 440.10. HPLC vrijeme retencije: 0,97 minuta (stupac A).
PRIMJER 11
[image]
Primjer 11 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i kinolin-8-il borne kiseline, Međuspoj 14a-14, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(kinolin-8-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H22N5O3: 490.19; utvrđeno 490.09. HPLC vrijeme retencije: 1,34 minute (stupac B).
PRIMJER 12
[image]
Primjer 12 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i 2,4-dimetoksipirimidin-5-il borne kiseline, Međuspoj 14a-4, čime se dobiva 1-benzoil-3-®-metil-4-[(7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H27N6O5: 515.20; utvrđeno 515.28. HPLC vrijeme retencije: 1,17 minuta (stupac B).
PRIMJER 13
[image]
Primjer 13 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 2,4-dimetoksipirimidin-5-il borne kiseline, Međuspoj 14a-4, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 - 3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C29H35N6O6: 531.20; utvrđeno 531.26. HPLC vrijeme retencije: 1,09 minuta (stupac A).
PRIMJER 14
[image]
Primjer 14 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i piridin-4-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N5O4: 470.18; utvrđeno 470.32. HPLC vrijeme retencije: 1,02 minute (stupac A).
PRIMJER 15
[image]
Tipična procedura za sprezanje azaindola s kositar aromatskim reagensom (Primjer opće procedure koja je opisana dolje za Primjere 16 - 53): Priprava primjera 15, 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(1,1-dimetiletilaminokarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin je primjer Koraka E kako je opisano u Shemi 15. U hermetički zatvorenu epruvetu, pomiješaju se 1-benzoil-4-[(7-kloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, Međuspoj 5b, (20 mg), 2-(1,1-dimetiletilaminokarbonil)-5-tributilstanil-pirazin (1,2 ekvivalenta, 27 mg) i Pd(Ph3P)4 (1 mg) u 1,5 mL dioksana. Reakcija se grije na 110 - 120 °C 10 h. Nakon što se smjesa ohladi do sobne temperature, izlije se u 5 mL vode. Otopina se ekstrahira s EtOAc (4 x 5 mL). Pomiješani ekstrakt se koncentrira in vacuo, čime se dobiva talog koji se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva spoj 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(1,1-dimetiletilaminokarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C30H32N7O5: 570.25; utvrđeno 570.43. HPLC vrijeme retencije: 1,83 minute (stupac B).
PRIMJERI 16 - 54
Primjeri 16 - 54 pripravljeni su u skladu sa sljedećom općom procedurom postupkom koji je analogan postupku koji je opisan za pripravu za Primjer 15.
Tipična procedura za sprezanje azaindola s kositar aromatskim reagensom: U hermetički zatvorenu epruvetu se pomiješaju prikladni azaindol (0,049 mmol), prikladni stanan (0,059 mmol) i Pd(Ph3P)4 (1 mg) u 1,5 mL dioksana. Reakcija se grije na 110 - 120 °C 10 h. Nakon što se smjesa ohladi na s.t., izlije se u 5 mL vode. Otopina se ekstrahira s EtOAc (4x5 mL). Pomiješani ekstrakt se koncentrira, čime se dobiva talog koji se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva traženi spoj.
PRIMJER 16
[image]
Primjer 16 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i pirimidin-5-il tributil kositra, Međuspoja 14-9, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O3: 455.18; utvrđeno 455.17. HPLC vrijeme retencije: 1,33 minute (stupac B).
PRIMJER 17
[image]
Primjer 17 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i pirimidin-5-il tributil kositra, Međuspoja 14-9, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O3: 441.17; utvrđeno 441.07. HPLC vrijeme retencije: 1,30 minuta (stupac B).
PRIMJER 18
[image]
Primjer 18 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i piridin-3-il tributil kositra, Međuspoja 14a-2, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(piridin-3 -il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N5O3: 454.19; utvrđeno 454.17. HPLC vrijeme retencije: 1,11 minuta (stupac A).
PRIMJER 19
[image]
Primjer 19 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i piridin-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-19, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H22N5O3: 440.17; utvrđeno 440.07. HPLC vrijeme retencije: 1,40 minuta (stupac B).
PRIMJER 20
[image]
Primjer 20 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i tiazol-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-21, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22N5O3S: 460.14; utvrđeno 460.15. HPLC vrijeme retencije: 1,48 minuta (stupac B).
PRIMJER 21
[image]
Primjer 21 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i tiazol-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-21, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C23H20N503S: 446.13; utvrđeno 446.03. HPLC vrijeme retencije: 1,44 minute (stupac B).
PRIMJER 22
[image]
Primjer 22 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 1-metilpirazol-3-il tributil kositra, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(1-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H25N6O4: 473.19; utvrđeno 473.28. HPLC vrijeme retencije: 1,18 minuta (stupac B).
PRIMJER 23
[image]
Primjer 23 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i Međuspoja 14-9, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.26. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac B).
PRIMJER 24
[image]
Primjer 24 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 2-aminopirimidin-5-il tributil kositra, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirimidin-5-il))-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24N7O4: 486.19: utvrđeno 486.24. HPLC vrijeme retencije: 1,19 minuta (stupac A).
PRIMJER 25
[image]
Primjer 25 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i piridin-3-il tributil kositra, Međuspoja 14a-2, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N5O4: 470.18; utvrđeno 470.19. HPLC vrijeme retencije: 1,04 minute (stupac A).
PRIMJER 26
[image]
Primjer 26 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 2-aminopirazin-5-il trimetil kositra, Međuspoj 14-28, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-5-il))-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24N7O4: 486.19; utvrđeno 470.19. HPLC vrijeme retencije: 1,13 minuta (stupac B).
PRIMJER 27
[image]
Primjer 27 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 1-metilimidazol-2-il trimetil kositra, Međuspoja 14-5, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(1-metil-imidazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H25N6O4: 473.18; utvrđeno 473.27. HPLC vrijeme reten-cije: 1,07 minuta (stupac B).
PRIMJER 28
[image]
Primjer 28 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 1-metilpirol-2-il tributil kositra, Međuspoj 14a-15, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(1-metil-pirol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N5O4: 472.20; utvrđeno 470.26. HPLC vrijeme retencije: 1,11 minuta (stupac A).
PRIMJER 29
[image]
Primjer 29 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5i i 1-metilpirazol-3-il tributil kositra, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(1-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22FN6O3: 461.17; utvrđeno 461.24. HPLC vrijeme retencije: 1,36 minuta (stupac A).
PRIMJER 30
[image]
Primjer 30 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5i i piridazin-4-il tributil kositra, Međuspoj 14-8, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 3.84 - 3.38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H20FN6O3: 459.16; utvrđeno 459.25. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
PRIMJER 32
[image]
Primjer 32 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i pirazin-2-il tributil kositra, Međuspoj 14a-1, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O3: 471.18; utvrđeno 471.17. HPLC vrijeme retencije: 1,35 minuta (stupac A).
PRIMJER 33
[image]
Primjer 33 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i pirazin-2-il tributil kositra, Međuspoj 14a-1, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O3: 455.18; utvrđeno 455.26. HPLC vrijeme retencije: 1,46 minuta (stupac A).
PRIMJER 34
[image]
Primjer 34 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5g i pirazin-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-1, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H21N6O3: 441.17; utvrđeno 441.22. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minuta (stupac A).
PRIMJER 35
[image]
Primjer 35 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i tiazol-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-21, čime se dobiva 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22N5O3S: 476.14; utvrđeno 476.20. HPLC vrijeme retencije: 1,25 minuta (stupac B).
PRIMJER 36
[image]
Primjer 36 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i piridin-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-19, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N5O4: 470.18; utvrđeno 470.17. HPLC vrijeme retencije: 1,04 minute (stupac A).
PRIMJER 37
[image]
Primjer 37 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5j i tiazol-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-21, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+
Izrač. za C24H21FN5O3S. 478.13; utvrđeno 478.13. HPLC vrijeme retencije: 1,34 minute (stupac A).
PRIMJER 38
[image]
Primjer 38 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5i i pirazol-3-il tributil kositra, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z (M+H)+ Izrač. za C23H20FN6O3: 447.16; utvrđeno 447.15. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
PRIMJER 39
[image]
Primjer 39 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i pirazol-3-il tributil kositra, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H23N6O4: 459.18; utvrđeno 459.21. HPLC vrijeme retencije: 1,11 minuta (stupac A).
PRIMJER 40
[image]
Primjer 40 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i pirimidin-5-il tributil kositra, Međuspoja 14-9, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.20. HPLC vrijeme retencije: 1,61 minuta (stupac A).
PRIMJER 41
[image]
Primjer 41 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5j i pirimidin-5-il tributil kositra, Međuspoja 14-9, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.26 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 4.72 - 3.12 (m, 7H), 1.40 - 0.91 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H22FN6O3: 473.17; utvrđeno 473.17. HPLC vrijeme retencije: 1,34 minute (stupac A).
PRIMJER 42
[image]
Primjer 42 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5i i pirimidin-5-il tributil kositra, Međuspoja 14-9, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H20FN6O3: 459.16; utvrđeno 459.14. HPLC vrijeme retencije: 1,28 minuta (stupac A).
PRIMJER 43
[image]
Primjer 43, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H27N6O5: 515.20; utvrđeno 515.28. HPLC vrijeme retencije: 1,17 minuta (stupac B).
PRIMJER 44
[image]
Primjer 44 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5a i 2,3-dikloropirazin-5-il tributil kositra, Međuspoj 14-66, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2,3-dikloro-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+Na)+ Izrač. za C25H20Cl2NaN6O3: 545.09; utvrđeno 545.29. HPLC vrijeme retencije: 1,87 minuta (stupac B).
PRIMJER 45
[image]
Primjer 45 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 2-etoksitiazol-5-il tributil kositra, Međuspoj 14-71, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etoksi-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N5O5S: 520.17; utvrđeno 520.24. HPLC vrijeme retencije: 1,32 minute (stupac A).
PRIMJER 46
[image]
Primjer 46 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 2-amino-pirazin-6-il stanana, Međuspoja 14-68, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24N7O4: 486.19; utvrđeno 486.31. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minute (stupac B).
PRIMJER 47
[image]
Primjer 47 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilstanil)pirazina, Međuspoja 14-69, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(2-metilsulfonilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N7O6S: 564.17; utvrđeno 564.21. HPLC vrijeme retencije: 1,24 minute (stupac A).
PRIMJER 48
[image]
Primjer 48 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i 2,4-dimetoksi-1,3,5-triazin-6-il tributil kositra, Međuspoj 14-70, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(2,4-dimetoksi-1,3,5-triazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N7O6: 532.19; utvrđeno 532.12. HPLC vrijeme retencije: 1,28 minuta (stupac A).
PRIMJER 49
[image]
Primjer 49 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5b i pirimidin-2-il tributil kositra, Međuspoja 14-67, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.29. HPLC vrijeme retencije: 1,21 minuta (stupac A).
PRIMJER 50
[image]
Primjer 50 je pripravljen od 1-(piridin-2-il)-4-[(4-metoksi-7-kloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina i tiazol-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-21, u skladu s općim postupkom gore, čime se dobiva 1-(piridin-2-il)-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H25N6O4S: 477.13; utvrđeno 477.22. HPLC vrijeme retencije: 0,98 minuta (stupac A).
PRIMJER 51
[image]
Primjer 51 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5d i pirimidin-5-il tributil kositra, Međuspoja 14-9, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O3: 455.18; utvrđeno 455.16. HPLC vrijeme retencije: 0,98 minuta (stupac A).
PRIMJER 52
[image]
Primjer 52 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5d i pirimidin-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-1, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O3: 455.18; utvrđeno 455.16. HPLC vrijeme retencije: 1,09 minuta (stupac A).
PRIMJER 53
[image]
Primjer 53 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5d i tiazol-2-il tributil kositra, Međuspoja 14a-21, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22N5O3S: 460.14; utvrđeno 460.26. HPLC vrijeme retencije: 1,02 minute (stupac A).
PRIMJER 54
[image]
Primjer 54 je pripravljen u skladu s općim postupkom koji je opisan gore počevši od Međuspoja 5d i 2-etoksitiazol-5-il tributil kositra, Međuspoja 14-71, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-etoksi-tiazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N5O4S: 504.17; utvrđeno 4504.18. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
PRIMJER 55
[image]
Spoj iz Primjera 15, 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(1,1-dimetiletil-aminokarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (20 mg) se otopi u 1 kapi koncentrirane sumporne kiseline. Nakon 30 minuta, smjesa se otopi sa 2 mL metanola. Dobivena otopina se uštrca u Shimadzu automatizirani sustav za preparativnu HPLC, i pročišćavanjem putem HPLC pročišćavanja se dobiva spoj iz Primjera 55, 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-aminokarbonil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N7O5: 514.78; utvrđeno 514.22. HPLC vrijeme retencije: 1,44 minute (stupac B).
PRIMJER 56
[image]
Prekomjerna količina NH4Cl (27mg) se dodaje u otopinu 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(6-cijano-7-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazina (20 mg) i NaN3 (16 mg) u DMF. Reakcija se grije do refluksa tijekom 12 h. Nakon hlađenja, smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, a talog se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-(tetrazol-1-il)-7-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (6,3 mg). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C22H21N8O3: 445.17; Utvrđeno 3445.16. HPLC vrijeme retencije: 1,42 minute (stupac B); Stupac B: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm.
PRIMJER 57
[image]
Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smjesa Međuspoja 13 (267 mg), N,O-dimetilhidroksilamin klorovodika (248 mg), ugljičnog tetrabromida (844 mg), piridina (202 mg) i trifenilfosfina (668 mg) u diklormetanu (10 mL) se miješa 10 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što se otapalo ukloni pod vakuumom, talog se pročisti uporabom silika gel kromatografije, čime se dobiva 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-(metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (56 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H26N5O5: 464.19; utvrđeno 464.25. HPLC vrijeme retencije: 1,02 minute (stupac A).
PRIMJER 58
[image]
Primjer 58 je pripravljen u skladu sa identičnom procedurom koja se rabi u pripravi Primjera 57, uz iznimku da se Međuspoj 11 rabi kao početna tvar umjesto Međuspoja 13. Rečenom procedurom se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-(7-(metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H25ClN5O5: 498.15; utvrđeno 498.12. HPLC vrijeme retencije: 1,39 minuta (stupac A).
Opća procedura A za pripravu CO-NR1R2 iz COOH
PRIMJER 59
[image]
Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(metilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: Smjesa Međuspoja 11 (25 mg), metilamina (2M u THF-u, 0,08 mL), EDC (26 mg), HOBT (11,2 mg) i diizopropiletilamina (43 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) miješa se na sobnoj temperaturi 10 sati. Nakon što se otapalo ukloni pod vakuumom, talog se pročisti uporabom silika gel kromatografije, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(metilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (13,6 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C23H23ClN5O4: 468.14; utvrđeno 468.03. HPLC vrijeme retencije: 1,33 minute (stupac A).
Opća procedura A se primjenjuje u pripravi primjera 94 i 135:
Primjer 94
[image]
Primjer 94, 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilaminokarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.83 - 3.44 (m, 8H), 2.96 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C29H26N5O6: 516.19; utvrđeno 516.14. HPLC vrijeme retencije: 1,35 minuta (stupac A).
Primjer 135
[image]
Primjer 135, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-trifluorometil-benzilamino)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C30H27F3N5O4: 578.20; utvrđeno 578.39. HPLC vrijeme retencije: 1,47 minuta (stupac G).
Opća procedura B za pripravu CO-NR1R2 iz COOH
[image]
Priprava Primjera 136, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)aminokarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina:
U otopinu (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-hidroksilkarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina (146 mg) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se pentafluorofenil (70,3 mg), nakon čega se dodaje EDC (73,23 mg). Reakcijska smjesa se miješa 8 sati na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt se otopi s metilen kloridom i ispere s vodom, 0,1 N HCl i slane otopine. Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentrira. Pentafluorofenil ester se rabi u sljedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja.
U otopinu koja se miješa 4-metil-2-amino-tiazola (39,6 mg) i Hunigove baze (49,4 mg) u DMF-u (5ml) na sobnoj temperaturi dodaje se otopina pentafluorofenil estera (1/3 produkta dobivenog u prethodnom koraku, koji je opisan gore) u DMF-u (2 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Sirovi produkt se otopi sa metilen kloridom i ispere sa Na2CO3 (zasić.) i slanom otopinom. Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentrira. Talog se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)aminokarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (3.6mg). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O4S: 517.17; utvrđeno 517.41. HPLC vrijeme retencije: 1,25 minuta (stupac A).
Opća procedura B se primjenjuje za pripravu primjera 137:
Primjer 137
[image]
Primjer 137, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)aminokarbonil-4-izaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+
Izrač. za C25H23N6O4S: 503.15; utvrđeno 503.29. HPLC vrijeme retencije: 1,33 minute (stupac A).
PRIMJER 60
[image]
Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smjesa Međuspoja 10 (34 mg), glioksila (40% u vodi, 0,2 mL) i amonijevog acetata (139 mg) u metanolu grije se 10 sati sve do refluksa. Nakon hlađenja, smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i talog se pročisti uporabom Shimadzu automati-ziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1,8 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22ClN6O3: 477.14; utvrđeno 477.13. HPLC vrijeme retencije: 1,17 minuta (stupac A).
PRIMJER 61
[image]
Primjer 61 je pripravljen u skladu s identičnom procedurom koja se rabi za pripravu Primjera 60, uz iznimku da se kao početna tvar rabi metilglioksal umjesto glioksala, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(4-metil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24ClN6O3: 491.16; utvrđeno 491.13. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
PRIMJER 62
[image]
Primjer 62 je pripravljen u skladu s jednakom procedurom koja se rabi za pripravu Primjera 60, uz iznimku da se kao početna tvar rabi dimetilglioksal umjesto glioksala, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26ClN6O3: 505.18; utvrđeno 505.10. HPLC vrijeme retencije: 1,24 minute (stupac A).
PRIMJER 63
[image]
Priprava 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(oksazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smjesa Međuspoja 10 (27,6 mg), tozilmetil izocijanida (12,3 mg) i K2CO3 (8,7 mg) u MeOH se grije 10 sati sve do refluksa. Nakon hlađenja, smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i talog se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(oksazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (17,7 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H21ClN5O4: 478.13; utvrđeno 478.03. HPLC vrijeme retencije: 1,48 minuta (stupac A).
PRIMJER 64
[image]
Korak 1: Priprava I-64 (međuspoja 64), 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Propinil litij (21 mg) se dodaje u otopinu Primjera 52 (41 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) na –78 °C. Reakcija se guši s metanolom na –25 °C tijekom 2 sata. Nakon što se otapala uklone pod vakuumom, talog se prenosi u daljnje reakcije bez ikakvog pročišćavanja.
I-64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H22ClN4O4: 477.13; utvrđeno 477.17. HPLC vrijeme retencije: 1,46 minuta (stupac A).
Korak 2: Priprava za Primjer 64:
[image]
Priprava primjera 64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smjesa I-64 (sirovi produkt iz Koraka 1) i hidrazina (0,22 mL) u EtOAc (2 mL) i vode (2 mL) miješa se na sobnoj temperaturi 24 sata. Zatim se otapala uklone pod vakuumom, a talog se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-kloro-7-(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (9 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24CN6O3: 491.16; utvrđeno 491.19. HPLC vrijeme retencije: 1,42 minute (stupac A).
PRIMJERI 65 - 67
Procedura za pripravu Primjera 65 - 67 identična je onoj koja je prethodno opisana za pripravu Međuspoja 5a, kako slijedi: kalijev 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilata, Međuspoj 4c (147 mg, 0,44 mmol), prikladni derivat 1-benzoilpiperazina (0,44 mmol), 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) i Hunigova baza (0,5 mL) se pomiješaju u 5 mL DMF-a. Smjesa se miješa na s.t. 8 h. DMF se ukloni isparavanjem pod sniženim tlakom, a talog se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, čime se dobiva analogni derivat 1-benzoil-4-[(7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin.
PRIMJER 65
[image]
Primjer 19, 1-(benzoil)-4-[(7-(4-metoksi)-4-azaindol-3-il)-
oksoacetil]piperazin je pripravljen iz kalijevog 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilata i 1-(benzoil)piperazina u skladu s gornjom općom procedurom. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H25N4O4: 469.19; utvrđeno 469.16. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
PRIMJER 66
[image]
Primjer 66, 1-benzoil-3-(S)-metil-4-[(7-(4-metoksi)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je pripravljen iz kalijevog 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilata i analognog 1-(benzoil)-3-metilpiperazina u skladu s gornjom općom procedurom. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H27N4O4: 483.20; utvrđeno 483.17. HPLC vrijeme retencije: 1,30 minuta (stupac A).
PRIMJER 67
[image]
Primjer 67, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin je pripravljen iz kalijevog 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilata i analognog 1-benzoil-3-metil-piperazina u skladu s gornjom općom procedurom. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H27N4O4: 483.20; utvrđeno 483.16. HPLC vrijeme retencije: 1,28 minuta (stupac A).
PRIMJERI 68 - 79 i 81
Primjeri 68 - 79 i 81 pripravljeni su u skladu s identičnim općim postupkom kako je prethodno opisano za Primjere 16 - 54.
PRIMJER 68
[image]
Primjer 68 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2,4-dimetoksipirimidin-6-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H27N6O6: 531.20; utvrđeno 531.24. HPLC vrijeme retencije: 1,54 minute (stupac A).
PRIMJER 69
[image]
Primjer 69 je pripravljen od Međuspoja 5b i 6-metoksipiridin-3-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(6-metoksi-piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.65 Hz), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H26N5O5: 500.09; utvrđeno 500.20. HPLC vrijeme retencije: 1,11 minuta (stupac A).
PRIMJER 70
[image]
Primjer 70 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-dietilamino-tiazol-4-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-dietilamino-tiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (m, 12H), 1.35 (m, 6H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H31N6O4S: 547.21; utvrđeno 547.22. HPLC vrijeme retencije: 1,35 minuta (stupac A).
PRIMJER 71
[image]
Primjer 71 je pripravljen od Međuspoja 5b i tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22N5O4S: 476.14; utvrđeno 476.17. HPLC vrijeme retencije: 1,13 minuta (stupac A).
PRIMJER 72
[image]
Primjer 72 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-dimetilamino-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H28N7O4: 514.22; utvrđeno 514.29. HPLC vrijeme retencije: 1,27 minuta (stupac A).
PRIMJER 73
[image]
Primjer 73 je pripravljen od Međuspoja 5b i furan-2-il stanana, čime se dobiva 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O5: 459.17; utvrđeno 459.25. HPLC vrijeme retencije: 1,15 minuta (stupac A).
PRIMJER 74
[image]
Primjer 74 je pripravljen od Međuspoja 5b i oksazol-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(oksazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22N5O5: 460.16; utvrđeno 460.23. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minute (stupac A).
PRIMJER 75
[image]
Primjer 75 je pripravljen od Međuspoja 5b i 6-aminopiridin-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-aminopiridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O4: 485.19; utvrđeno 485.24. HPLC vrijeme retencije: 1,15 minuta (stupac A).
PRIMJER 76
[image]
Primjer 76 je pripravljen od Međuspoja 5b i 6-metilpiridin-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metil-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H26N5O4: 484.20; utvrđeno 484.22. HPLC vrijeme retencije: 1,24 minute (stupac A).
PRIMJER 77
[image]
Primjer 77 je pripravljen od Međuspoja 5b i 6-metoksipiridin-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metoksi-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H26N5O5: 500.19; utvrđeno 500.23. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
PRIMJER 78
[image]
Primjer 78 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-acetilamino-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O5S: 533.16; utvrđeno 533.18. HPLC vrijeme retencije: 1,21 minuta (stupac A).
PRIMJER 79
[image]
Primjer 79 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-etilamino-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H28N7O4: 514.22; utvrđeno 514.18. HPLC vrijeme retencije: 1,31 minuta (stupac A).
PRIMJER 88
[image]
Primjer 88 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-etil-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N5O4S: 504.17; utvrđeno 514.32. HPLC vrijeme retencije: 1,50 minuta (stupac A).
PRIMJER 89
[image]
Primjer 89 je pripravljen od Međuspoja 5k i 2-izobutil-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(2-izobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H28N5O3S: 502.19; utvrđeno 502.26. HPLC vrijeme retencije: 1,56 minuta (stupac E).
Primjer 90
[image]
Primjer 90 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-izobutil-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-izobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H30N5O4S: 532.20; utvrđeno 532.27. HPLC vrijeme retencije: 1,57 minuta (stupac E).
Primjer 91
[image]
Primjer 91 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-(2-butil)-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(2-butil)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H30N5O4S: 532.20; utvrđeno 532.27. HPLC vrijeme retencije: 1,57 minuta (stupac E).
Primjer 92
[image]
Primjer 92 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H23N6O4S2: 559.12; utvrđeno 559.18. HPLC vrijeme retencije: 1,55 minuta (stupac E).
Primjer 93
[image]
Primjer 93 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-metiltio-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metiltio-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24N5O4S2: 522.13; utvrđeno 522.17. HPLC vrijeme retencije: 1,45 minuta (stupac E).
Primjer 95
[image]
Primjer 95 je pripravljen od Međuspoja 5i i pirazin-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.70 - 8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80 - 3.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H20FN6O3: 459.16; utvrđeno 459.33. HPLC vrijeme retencije: 1,46 minuta (stupac G).
Primjer 100
[image]
Primjer 100 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-metilamino-3-metoksi-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilamino-3-metoksi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.89 - 3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H28N7O5: 530.22; utvrđeno 530.19. HPLC vrijeme retencije: 1,31 minuta (stupac A).
Primjer 101
[image]
Primjer 101 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-amino-3-metoksi-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-3-metoksi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.92 - 3.32 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N7O5: 516.20; utvrđeno 516.23. HPLC vrijeme retencije: 1,27 minuta (stupac A).
Primjer 102
[image]
Primjer 102 je pripravljen od Međuspoja 5l i pirazin-2-il stanana, čime se dobiva 1-pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.59 (s, 1H), 8.79 - 7.51 (m, 8H), 4.13 (s, 3H), 3.95 - 3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22N7O4: 472.17; utvrđeno 472.25. HPLC vrijeme retencije: 1,15 minuta (stupac A).
Primjer 103
[image]
Primjer 103 je pripravljen od Međuspoja 5l i 2-dimetilamino-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva 1-pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H27N8O4: 515.22; utvrđeno 515.16. HPLC vrijeme retencije: 1,29 minuta (stupac A).
Primjer 104
[image]
Primjer 104 je pripravljen od Međuspoja 5b i 6-aza-benzofuran-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(6-aza-benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.41 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.87 - 3.38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H24N5O5: 510.18; utvrđeno 510.33. HPLC vrijeme retencije: 1,33 minute (stupac A).
Primjer 105
[image]
Primjer 105 je pripravljen od Međuspoja 5m i 2-dimetilamino-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva (R)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H27N8O3: 499.22; utvrđeno 499.27. HPLC vrijeme retencije: 1,17 minuta (stupac A).
Primjer 106
[image]
Primjer 106 je pripravljen od Međuspoja 5n i 2-dimetilamino-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva (S)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.08 - 7.49 (m, 9H), 5.00 - 3.15 (m, 13H), 1.44 - 1.27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H27N8O3: 499.22; utvrđeno 499.27. HPLC vrijeme retencije: 1,19 minuta (stupac A).
Primjer 109
[image]
Primjer 109 je pripravljen od Međuspoja 5m i tiazol-5-il stanana, čime se dobiva (R)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.42 - 7.49 (m, 9H), 4.98 - 3.14 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C23H21N6O3S: 461.14; utvrđeno 461.28. HPLC vrijeme retencije: 1,11 minuta (stupac A).
Primjer 110
[image]
Primjer 110 je pripravljen od Međuspoja 5n i tiazol-5-il stanana, čime se dobiva (S)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.44 - 7.48 (m, 9H), 4.98 - 3.15 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C23H21N6O3S: 461.14; utvrđeno 461.27. HPLC vrijeme retencije: 1,13 minuta (stupac A).
Primjer 111
[image]
Primjer 111 je pripravljen od Međuspoja 5f i 2-amino-pirazin-6-il stanana, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 - 7.45 (m, 10H), 4.89 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24N7O3: 470.19; utvrđeno 470.31. HPLC vrijeme retencije: 1,30 minuta (stupac A).
Primjer 112
[image]
Primjer 112 je pripravljen od Međuspoja 5f i 2-amino-piridin-6-il stanana, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 - 6.89 (m, 11H), 4.90 - 3.12 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O3: 469.20; utvrđeno 469.32. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac A).
Primjer 113
[image]
Primjer 113 je pripravljen od Međuspoja 5f i 2-amino-piridin-5-il stanana, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 - 7.19 (m, 11H), 4.91 - 3.12 (m, 7H), 1.38 - 1.25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O3: 469.20; utvrđeno 469.34. HPLC vrijeme retencije: 1,05 minuta (stupac A).
Primjer 114
[image]
Primjer 114 je pripravljen od Međuspoja 5f i 5-amino-piridin-2-il stanana, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(5-amino-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 - 7.20 (m, 11H), 4.88 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O3: 469.20; utvrđeno 469.33. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minute (stupac A).
Primjer 115
[image]
Primjer 115 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-metilamino-pirazin-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.85 - 3.40 (m, 8H), 3.02 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N7O4: 500.20; utvrđeno 500.23. HPLC vrijeme retencije: 1,24 minute (stupac A).
Primjer 116
[image]
Primjer 116 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-(2-pirolidinon-1-il)-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-((2-pirolidinon-1-il)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H27N6O5S2: 559.18; utvrđeno 559.11. HPLC vrijeme retencije: 1,39 minuta (stupac E).
Primjer 117
[image]
Primjer 117 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-metoksi-pirimidin-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O5: 501.19; utvrđeno 501.12. HPLC vrijeme retencije: 1,21 minuta (stupac E).
Primjer 118
[image]
Primjer 118 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-(pirol-1-il)-
pirimidin-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(pirol-1-il)-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C29H26N7O4: 536.20; utvrđeno 536.33. HPLC vrijeme retencije: 1,44 minute (stupac C).
Primjer 119
[image]
Primjer 119 je pripravljen od Međuspoja 5b i pirimidin-4-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.25 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.32. HPLC vrijeme retencije: 1,35 minuta (stupac G).
Primjer 120
[image]
Primjer 119 je pripravljen od Međuspoja 5b i piridazin-3-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridazin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.16. HPLC vrijeme retencije: 1.35 minuta (stupac G).
Primjer 125
[image]
Primjer 125 je pripravljen od Međuspoja 5i i pirimidin-4-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 5.10 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H20FN6O2: 459.16; utvrđeno 459.15. HPLC vrijeme retencije: 1,48 minuta (stupac A).
Primjer 126
[image]
Primjer 126 je pripravljen od Međuspoja 5i i oksazol-2-il stanana, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-Metil-4-[7-(oksazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H22N5O4: 444.17; utvrđeno 444.25. HPLC vrijeme retencije: 1,13 minuta (stupac A).
Primjer 131
[image]
Primjer 131 je pripravljen od Međuspoja 5p i tiazol-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C23H20N5O3S: 446.13; utvrđeno 446.04. HPLC vrijeme retencije: 1,12 minuta (stupac A).
PRIMJER 80
[image]
Priprava za Primjer 80, 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: Smjesa Primjera 78 (9 mg), TFA (3 mL) i vode (1 mL) se 10 sati miješa na 80 °C. Nakon što se otapalo ukloni pod vakuumom, talog se pročisti uporabom silika gel kromatografije, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (3 mg); MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C24H23N6O5S: 491.15; utvrđeno 491.21. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac A).
PRIMJER 81
[image]
Primjer 81 je pripravljen od Međuspoja 5b i furan-3-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(furan-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O5: 459.17; utvrđeno 459.24. HPLC vrijeme retencije: 1,13 minuta (stupac A).
Primjer 150
[image]
Primjer 150 je pripravljen od Međuspoja 5f i 5-amino-pirazin-2-il stanana, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(5-amino-pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24N7O3: 470.19; utvrđeno 470.19. HPLC vrijeme retencije: 1,14 minuta (stupac G).
Primjer 153
[image]
Primjer 153 je pripravljen od Međuspoja 5f i 2-amino-pirimidin-5-il stanana, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H24N7O3: 470.19; utvrđeno 470.22. HPLC vrijeme retencije: 1,07 minuta (stupac G).
Primjer 147
[image]
Međuspoj 5i (16,5 mg, 0,05 mmol) u DMF-u (1 mL) se tretira sa N-benzoilpiperazin hidrokloridom, DEBPT-om (15 mg, 0,05 mmol) i Hunigovom bazom (34 μL, 0,2 mmol) na s.t. 18h. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a talog se pročisti preparativnom HPLC povratne faze. Frakcije koje pokazuju točni LC/MS(ES+) m/z (M+H)+ = 501 se prikupe, koncentriraju i ponovno pročiste uporabom preparativne TLC (5% MeOH/CH2Cl2), čime se dobiva naslovni spoj u vidu bijele krutine. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.21 (s, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (m, 1 H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.90 - 3.50 (bm, 8H).
Primjer 156
[image]
Primjer 156 je pripravljen od Međuspoja 5b i 4,4-dimetiloksazolin-2-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(4,4-dimetiloksazolin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H28N5O5: 490.21; utvrđeno 490.22. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac C).
Primjer 169
[image]
Primjer 169 je pripravljen od Međuspoja 5b i 2-(4-piridinkarboksamido)-tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(7-(2-(4-piridinkarboksamido)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C30H26N7O5S: 596.17; utvrđeno 596.14. HPLC vrijeme retencije: 1,32 minute (stupac C).
PRIMJERI 82 - 86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134
Primjeri 82 - 86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132 133 i 134 pripravljeni su u skladu s općom procedurom kako je prethodno opisano za Primjere 2 - 14.
PRIMJER 82
[image]
Primjer 82 je pripravljen od Međuspoja 5b i tien-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O4S: 475.14; utvrđeno 475.31. HPLC vrijeme retencije: 1,14 minuta (stupac A).
PRIMJER 83
[image]
Primjer 83 je pripravljen od Međuspoja 5b i tien-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiofen-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O4S: 475.14; utvrđeno 475.33. HPLC vrijeme retencije: 1,16 minuta (stupac A).
PRIMJER 84
[image]
Primjer 84 je pripravljen od Međuspoja 5b i 5-karboniltien-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(5-karbonil-tiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H23N4O5S: 503.14; utvrđeno 503.23. HPLC vrijeme retencije: 1,31 minuta (stupac A).
PRIMJER 85
[image]
Primjer 76 je pripravljen od Međuspoja 5b i 5-karbonilfuran-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(5-karbonil-furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+
Izrač. za C26H23N4O6: 487.16; utvrđeno 487.28. HPLC vrijeme retencije: 1,44 minute (stupac A).
PRIMJER 86
[image]
Primjer 86 je pripravljen od Međuspoja 5d i 4-metiltien-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-metil-tiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N4O3S: 473.16; utvrđeno 473.26. HPLC vrijeme retencije: 1,28 minuta (stupac A).
Primjer 98
[image]
Primjer 98 je pripravljen od Međuspoja 5d i 2-benzofuranil borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 - 7.26 (m, 10H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C29H25N4O5: 509.18; utvrđeno 509.18. HPLC vrijeme retencije: 1,50 minuta (stupac A).
Primjer 107
[image]
Primjer 107 je pripravljen od Međuspoja 5m i 2-benzofuranil borne kiseline, čime se dobiva (R)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.77 - 7.38 (m, 12H), 4.99 - 3.16 (m, 7H), 1.44 - 1.27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H24N5O4: 494.18; utvrđeno 494.24. HPLC vrijeme retencije: 1,35 minuta (stupac A).
Primjer 108
[image]
Primjer 108 je pripravljen od Međuspoja 5n i 2-benzofuranil borne kiseline, čime se dobiva (S)-1-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H24N5O4: 494.18; utvrđeno 494.23. HPLC vrijeme retencije: 1,37 minuta (stupac A).
Primjer 127
[image]
Primjer 127 je pripravljen od Međuspoja 5i i benzotiofen-2-il borne kiseline, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-Metil-4-[7-(benzotiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C29H25N4O3S: 509.16; utvrđeno 509.21. HPLC vrijeme retencije: 1,42 minute (stupac A).
Primjer 128
[image]
Primjer 128 je pripravljen od Međuspoja 5i i tiofen-2-il borne kiseline, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-Metil-4-[7-(tiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O3S: 459.15; utvrđeno 459.27. HPLC vrijeme retencije: 1,22 minute (stupac A).
Primjer 129
[image]
Primjer 129 je pripravljen od Međuspoja 5i i tiofen-3-il borne kiseline, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-metil-4-[7-(tiofen-3-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O3S: 459.15; utvrđeno 459.34. HPLC vrijeme retencije: 1,31 minuta (stupac A).
Primjer 130
[image]
Primjer 130 je pripravljen od Međuspoja 5i i 2,5-dimetil-isoksazol-4-il borne kiseline, čime se dobiva (R)-1-benzoil-3-Metil-4-[7-(2,5-dimetil-isoksazol-4-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H26N5O4: 472.20; utvrđeno 472.28. HPLC vrijeme retencije: 1,14 minuta (stupac A).
Primjer 132
[image]
Primjer 132 je pripravljen od Međuspoja 5p i 2-metilkarbonil-tiofen-5-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[7-(2-metilkarbonil-tiofen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin.
MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H23N4O4S: 487.14; utvrđeno 487.20. HPLC vrijeme retencije: 1,14 minuta (stupac A).
Primjer 133
[image]
Primjer 133 je pripravljen od Međuspoja 5p i 2-karbonil-tiofen-5-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[7-(2-karbonil-tiofen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H21N4O4S: 473.13; utvrđeno 473.11. HPLC vrijeme retencije: 1,14 minuta (stupac A).
Primjer 134
[image]
Primjer 134 je pripravljen od Međuspoja 5p i 4-metil-tiofen-2-il borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[7-(4-metil-tiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N4O3S: 459.15; utvrđeno 459.08. HPLC vrijeme retencije: 1,26 minuta (stupac G)".
Primjer 152
[image]
Priprava primjera 152:
U smjesu kiselinskog međuspoja 16 (30 mg, 68 μmol), 3-aminopiridina (26 mg, 0,27 mmol) i DMAP (50 mg, 0,41 mmol) dodaje se THF (2 ml), a zatim EDC (60 mg, 0,31 mmol). Reakcijska smjesa se 16 sati miješa na temperaturi okoliša. LC/MS analiza pokazuje kako je glavni produkt bio aktivirani ester. Reakcijska smjesa se zatim dodaje u DMF (2 ml) otopinu 3-aminopiridina (400 mg, 4,25 mmol) i miješa 16 sati na temperaturi okoliša. Nakon dodavanja MeOH (4 ml), reakcijska smjesa se pročisti preparativnom HPLC povratne faze, čime se dobiva TFA sol naslovnog spoja uporabom postupka: Početni %B = 30, Konačni %B = 75, Vrijeme gradijenta = 25 min, Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18
5 μm 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 10,41 – 11,08 min. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (m, 3H), 7.44 (b s, 6H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 517, 519; HPLC Rt = 1,653.
Primjer 143
[image]
Priprema Primjera 143:
U smjesu međuspoja 5q (31 mg, 65 μmol) i Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 μmol) dodaje se 1,4-dioksan (1 ml) i ii (30 mg, 78 μmol). Reakcijska smjesa se 4 sata grije u hermetički zatvorenoj epruveti na 145 °C. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša, reakcijskoj smjesi se dodaje MeOH (4 ml) i zatim filtrira. Filtrat se pročisti preparativnom HPLC povratne faze, čime se dobiva TFA sol naslovnog spoja uporabom postupka: Početni %B = 25, Konačni %B = 90, Vrijeme gradijenta = 20 min, Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18 5 um 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 11,14 – 11,92 min. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 7.44 (b s, 2H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, 492; HPLC Rt = 2,250.
Primjer 149
[image]
Priprava Primjera 49:
U suspenziju spoja iz Primjera 143 (12 mg, 24 μmol) u sumpornoj kiselini (5%, 2 ml) napuni se natrijev nitrit (22 mg, 0,32 mol) na 0°C. Reakcijska smjesa se 30 minuta miješa na 0°C, a zatim 1 sat na temperaturi okoliša. Nakon dodavanja MeOH (4 ml), reakcijska smjesa se pročisti preparativnom HPLC povratne faze, čime se dobiva TFA solvat naslovnog spoja uporabom postupka: Početni %B = 20, Konačni %B = 85, Vrijeme gradijenta = 15 min, Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18 5um 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 10,67 – 11,36 min. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 491, 493; HPLC Rt = 2,193.
Primjer 144
[image]
Priprava Primjera 144:
U smjesu međuspoja 5q (50 mg, 105 μmol) i Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 μmol)
dodaje se 1,4-dioksan (1 ml) i iii (77 mg, 210 μmol). Reakcijska smjesa se grije 16 sati u hermetički zatvorenoj epruveti na 145°C. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša, reakcijskoj smjesi dodaje se MeOH (4 ml) i zatim filtrira. Filtrat se pročisti HPLC-om povratne faze, čime se dobiva TFA sol naslovnog spoja uporabom postupka: Početni %B = 15, Konačni %B = 100, Vrijeme gradijenta = 20 min, Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18 5um 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 11,80 – 12,31 min. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477; HPLC Rt = 1,833.
PRIMJER 87
[image]
Priprava za Primjer 87, 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksikarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: Smjesa spoja iz Primjera 85 (19 mg), NaClO2 (9,2 mg) u pomiješanoj otopini CH3CN (3 mL) i vode (0,5 mL) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Nakon što se reakcija poguši s otopinom 1N NaOH (1 ml), smjesa se ekstrahira sa dietil eterom (3x10 mL). Vodena faza se prevede u kiselinu sa 1N HCl, čime se dobiva žuti kruti talog (5mg), koji je bio pokazani produkt. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H23N6O7: 503.16; utvrđeno 503.19. HPLC vrijeme retencije: 1,37 minuta (stupac A).
Opća procedura za konverziju -NH2 Skupina na -NHCOR Skupinu
Priprava primjera 99, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino- pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: 1-(benzoil)-4-[(4-memoxy-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (4 mg) i octeni anhidrid (20 mg) se otope u piridinu (0,5 ml). Reakcija se miješa tri sata na sobnoj temperaturi. Nakon što se reakcija poguši s Meoh (1ml), otapala se koncentriraju, čime se dobiva talog koji se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, što daje 3,0 mg traženog spoja, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C27H26N7O5: 528.20; utvrđeno 528.22. HPLC vrijeme retencije: 1,33 minute (stupac A).
Opća procedura za konverziju —NH2 Skupine u -OH Skupinu
Priprava za Primjer 97, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (15 mg) i NaNO2 (10 mg) se dodaju u otopinu H2SO4 (0,1 ml koncentrirane H2SO4 razrijeđene s 0,3 ml vode). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi jedan sat. Zatim se reakcijska smjesa neutralizira sa zasićenom otopinom Na2CO3 (10 ml). Otapala se koncentriraju, čime se dobiva talog koji se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za preparativnu HPLC, što daje 4,2 mg traženog spoja, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazina. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O5: 487.17; utvrđeno 487.22. HPLC vrijeme retencije: 1,13 minuta (stupac A).
[image]
Ta opća procedura se primjenjuje u pripravi primjera 121, 122, 123, 124, 155, 157 i 162.
Primjer 121
[image]
Primjer 121, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.17. HPLC vrijeme retencije: 1,39 minuta (stupac G).
Primjer 121-2
[image]
Primjer 121-2, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-4-okso-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je izdvojen tijekom priprava primjera 121. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O5: 487.17; utvrđeno 487.17. HPLC vrijeme retencije: 1,08 minute (stupac G).
Primjer 122
[image]
Primjer 122, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N5O4: 470.18; utvrđeno 470.17. HPLC vrijeme retencije: 1,03 minute (stupac G).
Primjer 123
[image]
Primjer 123, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N5O4: 470.18; utvrđeno 470.14. HPLC vrijeme retencije: 1,28 minuta (stupac G).
Primjer 124
[image]
Primjer 124, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(5-hidroksil-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H24N5O4: 470.18; utvrđeno 470.13. HPLC vrijeme retencije: 1,21 minuta (stupac G).
[image]
Priprava Primjera 138
[image]
Priprava Primjera 138, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(1-metilpirazin-2-on-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina (6mg), MeI (5mg) i K2CO3 (4 mg) se otope u acetonu (5 ml). Reakcija se miješa četiri sata na sobnoj temperaturi. Nakon što se krutina isfiltrira, matična tekućina se koncentrira, što daje talog koji se pročisti uporabom Shimadzu automatiziranog sustava za prepara-tivnu HPLC, čime se dobiva 3,0 mg traženog spoja, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(1-metilpirazin-2-on-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H25N6O5: 501.19; utvrđeno 501.14. HPLC vrijeme retencije: 1,08 minuta (stupac G).
Primjer 139
[image]
Međuspoj 4i se otopi u DMF (2 ml), i tu otopinu se dodaju N-benzoil-(R)-metilpiperazin hidroklorid (0,092 g, 0,45 mmol) i 3-(dietoksi-fosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol), nakon čega slijedi N,N-diizopropiletilamin (0,15 ml, 0,87 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 2 h na s.t, a zatim se hlapljive tvari ispare pod visokim vakuumom. U smjesu se dodaje voda kako bi se potaklo taloženje, a krutine se filtriraju i osuše in vacuo. Pročišćavanje sirove krutine preparativnom tankoslojnom kromatografijom (5% MeOH/ CH2Cl2), i zatim ispiranje s eterom daje naslovni spoj; 1H NMR: (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.00 - 3.00 (b m, 7H), 1.45 - 1.20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 521, 523; HPLC Rt = 1,677
Primjer 140
[image]
Naslovni spoj je pripravljen u skladu s općim procedurama koje su već opisane (Sn-sprezanje). H NMR: 8.41 (m, 1H); 8.33 (m, 1H); 8.16 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.47 (bs, 5H); 3.97 - 3.54 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 448, Rt = 1,28 min.
Primjer 141
[image]
Naslovni spoj je pripravljen u skladu s općim procedurama koje su već opisane (Sn-sprezanje). 1H-NMR: 9.71 - 9.70 (m, 1H); 8.80 - 8.79 (m, 1H); 8.66 - 8.42 (m, 2H); 8.41 - 8.35 (m, 2H); 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 1H); 7.48 - 7.44 (m, 1H); 5.05 - 3.15 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 474. Rt = 1,26 min.
Primjer 144
[image]
Priprava Primjera 144:
U smjesu međuspoja 5q (50 mg, 105 μmol) i Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 μmol) dodaje se 1,4-dioksan (1 ml) i iii (77 mg, 210 μmol). Reakcijska smjesa se grije 16 sati u hermetički zatvorenoj epruveti na 145°C. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša, reakcijskoj smjesi se dodaje MeOH (4 ml) i zatim filtrira. Filtrat se pročisti HPLC-om povratne faze, čime se dobiva TFA sol naslovnog spoja uporabom postupka: Početni %B = 15, Konačni %B = 100, Vrijeme gradijenta = 20 min, Brzina protoka = 25 ml/min, Stupac: YMC C18 5um 20 x 100mm, Prikupljanje frakcija: 11,80 – 12,31 min. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477; HPLC Rt = 1,833.
Primjer 145
[image]
Naslovni spoj je pripravljen prema proceduri koja je već opisana za primjer 146 i međuspoj 4k. 1H NMR: 8.35 - 8.33 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.43 (bs, 5H); 3.89 - 3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Rt = 1,18 min.
Primjer 146
[image]
Međuspoj 4m (0,26 mmol) se otopi u DMF-u (1 mL) i tretira s N-benzoilpiperazin hidrokloridom (59 mg, 0,26 mmol), DEBPT (79 mg, 0,26 mmol) i Hunigovom bazom ( 90 μL, 0,52 mmol) i reakcijska smjesa se 18 sati miješa na s.t. Otapalo se ukloni u vakuumu i talog se pročisti preparativnom HPLC povratne faze. Frakcije koje pokazuju točno LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 449 se prikupe, koncentriraju i ponovno pročiste uporabom preparativne TLC (5% MeOH/CH2Cl2), čime se dobiva naslovni spoj u vidu bijele krutine. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.9 - 3.5 (bm, 8H).
Primjer 148
[image]
Naslovni spoj je pripravljen od Međuspoja 4n uporabom istih uvjeta sprezanja koji su opisani za posljednji korak u pripravi Međuspoja 5i. 1H NMR: 8.82 (m, 1H); 8.48 - 8.45 (m, 1H); 8.37 - 8.33 (m, 1H); 8.26 - 8.23 (m, 1H); 7.47 (bs, 5H); 3.97 - 3.54 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 447, Rt = 0,94 min.
Primjer 151
[image]
Primjer 151 je pripravljen od Međuspoja 51 i tiazol-5-il stanana, čime se dobiva 1-pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C23H21N6O4S: 477.13; utvrđeno 477.13. HPLC vrijeme retencije: 0,94 minute (stupac G).
Primjer 154
[image]
Naslovni spoj je pripravljen u skladu s općim procedurama koje su već opisane (Sn-sprezanje). 1H-NMR: 9.23 - 9.22 (m, 1H); 8.83 - 8.81 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.36 (m, 1H); 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.44 (bs, 5H); 3.85 - 3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 459. Rt = 1,39 min.
Primjer 155
[image]
Primjer 155, 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O5: 487.17; utvrđeno 487.14. HPLC vrijeme retencije: 1,30 minuta (stupac G).
Primjer 157
[image]
Primjer 157, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(5-hidroksil-pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.16. HPLC vrijeme retencije: 1,09 minuta (stupac G).
Primjer 161
[image]
C28H23N7O3
Točna masa: 505,19
Mol. tež.: 505,53
Uobičajena procedura za dobivanje A: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04 - 3.46 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ izrač. za C28H24N7O3: 506.19; utvrđeno 506.15. HPLC vrijeme retencije: 1,21 minuta (XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm)).
Primjer 162
[image]
Primjer 162, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C25H23N6O4: 471.18; utvrđeno 471.13. HPLC vrijeme retencije: 0,95 minuta (stupac G).
Primjer 163
[image]
U otopinu međuspoja 5q (50 mg, 0,11 mmol) u DMF-u (1 ml) dodaje se CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reakcijska smjesa se grije 30 minuta na 170°C. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša, reakcijska smjesa se razrijedi s MeOH (15 ml), filtrira pod gravitacijom, a filtrat se ispari in vacuo, čime se dobiva smeđkasti talog, koji je cijano međuspoj. U talog u DMF-u (1 ml) se dodaje natrijev azid (61 mg, 0,95 mmol) i amonijev klorid (50 mg, 0,95 mmol). Smjesa se grije 1 sat na 90°C. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi s MeOH (4 ml) i filtrira, a filtrat se pročisti preparativnom HPLC povratne faze uporabom postupka: Početni %B = 20, Konačni %B = 80, Vrijeme gradijenta = 15 min, Brzina protoka = 40 ml/min, Stupac: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Prikupljanje frakcija: 11,26 — 11,71 min. Tvar je bila homogena prema 1H NMR i HPLC, iako je spektar mase pokazivao dodatni pik na (M+H)+ = 431; 1H NMR: (CD3OD) 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, 467; HPLC Rt = 1,937
Primjer 164
[image]
Primjer 164 je pripravljen od Međuspoja 5a i 4-hidroksikarbonilfenil borne kiseline, čime se dobiva 1-benzoil-4-[7-(4-hidroksikarbonilfenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C28H25N4O5: 497.18; utvrđeno 497.22. HPLC vrijeme retencije: 1,20 minuta (stupac C).
Primjer 165
[image]
Spoj iz Primjera 165 je pripravljen na sličan način kao spoj iz Primjera 143 počevši od međuspoja 5r, ali na 125 °C tijekom 22 sata i pročišćavanje preparativnom tankoslojnom kromatografijom (4% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR: (CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 9.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6,2.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.73 (b m, 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (b m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 471, 473; HPLC Rt = 1,690.
Primjer 167
[image]
Međuspoj 4m (0,098 mmol) se otopi u DMF-u (1 mL) i tretira sa N-[5-(2-Bromofuroil)]piperazin hidrokloridom (30 mg, 0,098 mmol), DEBPT (60 mg, 0,19 mmol) i Hunigovom bazom (70 μL, 0,19 mmol) i reakcijska smjesa se 18 h miješa na s.t. Otapalo se ukloni u vakuumu i talog se pročisti preparativnom HPLC povratne faze. Frakcije koje pokazuju točno LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 518, 520 se prikupe, koncentriraju i ponovno pročiste uporabom preparativne TLC (5% MeOH/CH2Cl2), čime se dobiva naslovni spoj u vidu bijele krutine. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.46 06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.66 (bm, 8H).
Primjer 168
[image]
Primjer 168, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-tienilkarbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, pripravljen je iz reakcije 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina i 2-tienil litija uporabom procedure koja je jednaka proceduri za pripravu I-64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)+ Izrač. za C26H23N4O4S: 487.14; utvrđeno 487.11. HPLC vrijeme retencije: 1,31 minuta (stupac A).
Za 6 i dalje, primjenjuju se sljedeće definicije.
Biologija
"μM" znači mikromolar;
"mL" znači mililitar;
"μl" znači mikrolitar;
"mg" znači miligram;
Tvari i procedure za pokuse korištenih za dobivanje rezultata koji su navedeni u Tablicama 1 - 5 su opisani dolje.
Stanice:
Proizvodnja virusa – Linija stanica bubrega humanog embriona, 293, uzgajna je u Dulbeccovom Modified Eagle Medium-u (Life Technologies, Gaithersburg, MD) koji sadrži 10%-tni fetalni goveđi serum (FBS, Sigma, St. Louis , MO).
Zaraza virusom - Linija stanica humanog epitela, HeLa, koja eksprimira receptore HIV-1 CD4 i CCR5, uzgajana je u Dulbeccovom Modified Eagle Medium-u (Life Technologies, Gaithersburg, MD) koji sadrži 10%-tni fetalni goveđi serum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) i dodatak od 0,2 mg/mL Geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) i 0,4 mg/mL Zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus Jednokratni (single-round) zarazni reporter virus proizveden je ko-transfektiranjem stanica bubrega humanog embriona 293 s vektorom za eksprimiranje DNA ovojnice HIV-1 i provirusne cDNA koja sadrži mutaciju za deleciju ovojnice i gen reporter luciferaze umetnute na mjesto HIV-1 nef odsječka (Chen et al,. Ref. 41). Transfekcije su izvođene uporabom lipofectAMIN PLUS reagensa, po navodima proizvođača (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Pokus
Spoj se dodaje u HeLa CD4 CCR5 stanice koje su zasijane na pločicu sa 96 jamica, uz gustoću stanica od 5 X 104 stanica po jamici u 100 μl Dulbeccovog Modified Eagle Medium-a koji sadrži 10 %-tni fetalni goveđu serum koncentracije < 20 μM.
100 μl jednokratnog zaraznog reporter virusa u Dulbeccovom Modified Eagle Medium-u se zatim dodaje u stanice i spoj u jamicama uz aproksimativni višekratnik zaraze (multiplicity of infection, MOI) od 0,01, što u konačnici rezultira zapreminom od of 200 μl po jamici i konačnom koncentracijom spoja od < 10 μM.
Uzorci se prikupe 72 h nakon zaraze.
Virusna zaraza se nadzire mjerenjem eksprimiranja luciferaze iz virusne DNA u zaraženim stanicama uporabom pokusnog pribora za gen reportera luciferaze (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supernatant iznad zaraženih stanica se ukloni i u svaku jamicu se dodaje 50 μl Dulbeccovog Modified Eagle Medium-a (bez fenol red-a) i 50 μl reagensa za pokus luciferaze, koji je rekonstituitan na način opisan od proizvođača (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Djelovanje luciferaze se potom kvantificira mjerenjem luminescencije uporabom Wallac mikrobeta scintilacijskog brojila.
Postotak inhibicije za svaki spoj se izračuna putem kvantifikacije razine eksprimiranja luciferaze u stanicama koje su zaražene u nazočnosti svakog spoja kao postotak koji je zabilježen za zaražene stanice u odsutnosti spoja i oduzimanjem tako određene vrijednosti od 100.
EC50 omogućuje postupak za usporedbu protuvirusne potentnosti spojeva prema predmetnom izumu. Učinkovita koncentracija za pedeset-postotnu inhibiciju (EC50) se izračuna Microsoft Excel Xlfit računalnim programom za izračunavanje krivulja. Za svaki spoj, krivulje se generiraju iz postotka inhibicije koji se računa za 10 različitih koncentracija uporabom logističkog modela s četiri parametra (model 205). EC50 podaci za spojeve su prikazani u Tablicama 2 - 4. Tablica 1 je ključ za podatke u Tablicama 2 - 4.
Rezultati
Tablica 1. Ključ za biološke podatke za EC50s
[image]
* Neki od ovih spojeva su možda bili testirani u koncentraciji koja je niža od njihove EC50, ali su pokazale izvjesnu sposobnost uzrokovanja inhibicije, pa bi prema tome trebali biti ocijenjeni na višim koncentracijama kako bi im se odredila točna EC50.
U Tablicama 2 - 5, X2, X4 itd. označava točku vezanja.
Tablica 2
[image]
Primjeri
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Tablica 3
[image]
Primjer 56
[image]
[image]
[image] [image] [image]
5-aza inhibitori prikazani u Tablici 5 mogu se pripraviti iz međuspojeva 1a ili 2s ili analognih 7-desbromo-7-kloro međuspojeva, koji se pripravljaju analogno postupcima koji se koriste ovdje ili uporabom drugih postupaka koji su opisani ovdje.
Tablica 5
[image]
5-aza inhibitori
[image]
Spojevi u Tablici 2a prikazuju neke od mnogih dodatnih inhibitora koji se mogu pripraviti uporabom metodologije koja je uključena ovdje ili izložena u pripravi spojeva u Tablici 2.
Tablica 2a
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Inhibitori u Tablici 4a mogu se pripraviti uporabom procedura analognih onim koje su pokazane za pripravu primjera u Tablici 4.
Tablica 4a
[image]
Drugi inhibitori
[image]
Utvrđeno je kako su spojevi iz Tablice 6 vrlo potentni u pokusu koji je opisan gore uporabom % inhibicije kao kriterija. U Tablici 6, X2, X4 itd. označavaju točku vezanja. Znatna većina spojeva je pokazala inhibiciju veću od 98% na koncentraciji od 10 μM. Podaci za 10 μM su izračunati na sljedeći način:
Postupak za ekstrapolaciju % inhibicije na 10 μM
Utvrđeno je kako su spojevi iz Tablice 6 vrlo potentni u pokusu koji je opisan gore uporabom % inhibicije kao kriterija. U Tablici 6, X2, X4 itd. označavaju točku vezanja. Znatna većina spojeva je pokazala inhibiciju veću od 98% na koncentraciji od 10 μM. Podaci za 10 μM su izračunati na sljedeći način:
Postupak za ekstrapolaciju % inhibicije na 10 μM
Podaci u Tablici 6 dobiveni su uporabom općih procedura gore i sljedećih postupaka. Podaci nisu prikazani za sve spojeve budući da su podaci za sve spojeve prikazani alternativnim postupkom u Tablici 2. Postotak inhibicije za svaki spoj je izračunat kvantifikacijom razine eksprimiranja luciferaze u stanicama koje su zaražene u nazočnosti spoja kao postotak koji je zabilježen za stanice koje su zaražene u odsutnosti spoja i oduzimanjem tako određene vrijednosti od 100. Za spojeve koji su testirani na koncentracijama manjim od 10 μM, postotak inhibicije na 10 μM se određuje ekstrapolacijom uporabom XLfit rutine za izračunavanje krivulja Mikrosoft Excel tabličnog kalkulatora. Krivulje su izračunate iz podataka za 10 točaka (% inhibicije određen na 10 koncentracija spoja) uporabom logističkog modela s četiri parametra (XLfit model 205: y = A + ((B-A)/(l+((C/x)D))), pri čemu, A = minimum y, B = maksimum y, C = logEC50, D = faktor nagiba, a x i y su poznate podatkovne vrijednosti. Ekstrapolacije se izvode s otvorenim (engl. unlocked) A i B parametrima.
Prema tome, temeljem ove analize, svi spojevi prema predmetnom izumu su potentni antivirusni inhibitori.
Tablica 6
[image]
[image]
Spojevi prema predmetnom izumu mogu se primjenjivati peroralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenske, intra-muskularne, intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije), putem spreja za inhaliranje, ili rektalno, u jednicima za doziranje koje sadrže uobičajene ne-toksičke farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikule.
Nadalje, u skladu s predmetnim izumom, omogućen je postupak liječenja i farmaceutski pripravak za liječenje virusnih zaraza kao što su HIV zaraza i AIDS. Liječenje uključuje primjenu na bolesnika kojem je takovo liječenje potrebito farmaceutskog pripravka koji sadrži farma-ceutski nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja prema predmetnom izumu.
Farmaceutski pripravak može biti u obliku peroralnih suspenzija ili tableta; nazalnih sprejeva, sterilnih pripravaka za injektiranje, na primjer, kao sterilne vodene ili oleagene suspenzije za injektiranje ili supozitorija.
Kada se primjenjuju peroralno kao suspenzije, rečeni se pripravci spravljaju u skladu s tehnikama koje su dobro poznate u području farmaceutske formulacije i mogu sadržavati mikrokristalnu celulozu za dodatnu masu, alginsku kiselinu ili natrijev alginat kao sredstvo za suspendiranje, metilcelulozu za poboljšavanje viskoznosti i sladila/sredstva za poboljšavanje arome koja su poznata u predmetnom području. U obliku tableta za trenutno oslobađanje, rečeni pripravci mogu sadržavati mikrokristalnu celulozu, dikalcijev fosfat, škrob, magnezijev stearat i laktozu i/ili druge ekscipijense, vezivna sredstva, ekstendere, raspršivače, razrjeđivače i podmazivače poznate u predmetnom području.
Otopine ili suspenzije za injektiranje mogu se pripraviti u skladu s poznatim tehnikam, uporabom prikladnih ne-toksičnih, parenteralno prihvatljivih razrjeđivača ili otapala, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerova otopina ili izotonična otopina natrijevog klorida, ili prikladnih sredstava za raspršivanje, navlaživanje i suspendiranje, kao što su sterilna, bezokusna, netečna ulja (fixed oils), uključujući sintetičke mono- ili digliceride, te masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Spojevi prema predmetnom izumu mogu se primjenjivati na ljude peroralno u rasponu doziranja od 1 do 100 mg/kg tjelesne težine u podijeljenim dozama. Jedan poželjni raspon doziranja je 1 do 10 mg/kg tjelesne težine peroralno u podijeljenim dozama. Drugi poželjni opseg doziranja je 1 do 20 mg/kg tjelesne težine peroralno u podijeljenim dozama. Podrazumijeva se, međutim, kako konkretna razina doziranja i učestalost doziranja za svakog konkretnog bolesnika može varirati, te će ovisiti o čitavom nizu čimbenika, uključujući djelovanje konkretnog korištenog spoja, metaboličke stabilnosti i duljini djelovanja rečenog spoja, dobi, tjelesnoj težini, općem zdravstvenom stanju, spolu, načinu prehrane, načinu i vremenu primjene, brzini izlučivanja, kombinaciji lijekova, težini konkretnog stanja, te domaćinu koji je podvrgnut terapiji.
Shema 41a prikazuje metodologiju za konverziju karboksilne kiseline u alkinil keton. Alkinil ketonski međuspojevi se zatim mogu konvertirati u pirazole ili izoksazole nakon reakcije s hidrazinima, odnosno hidroksil aminima.

Claims (66)

1. Spoj prema patentnom zahtjevu 35 koji ima Formulu I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, [image] naznačen time, da: Q je odabran iz skupine koja se sastoji od : [image] R1, R2, R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, cijano, nitro, COOR56, XR57, C(O)NR55R56, B, D i E, uz uvjet da najmanje jedan od R1 - R4 je odabran od B ili E; pri čemu - - predstavlja vezu ugljik-ugljik ili ne postoji; m je 1 ili 2; R5 je vodik ili (CH2)nCH3, -C(O)(CH2)nCH3, -C(O)O(CH2)nCH3, -C(O)N(CH3)2 i -C(O)C1-6alkil NH2; pri čemu n je 0 - 5; R6 je O ili ne postoji; A je odabran iz skupine koja se sastoji od C1-6 alkoksi, arila i heteroarila; kod kojih rečeni aril je fenil ili naftil; rečeni hetero-aril je odabran iz skupine koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirolila, imidazolila, tia-zolila, izotiazolila, oksazolila, izoksazolila, kinolinila, izokino-linila, benzofuranila, benzotienila, benzo-imidazolila i benzotia-zolila; a rečeni aril ili heteroaril je po izboru supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita člana koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od amino, nitro, cijano, hidroksi, C1-6 alkoksi, -C(O)NH2, C1-6 alkil, -NHC(O)CH3, halogena i trifluorometila; -W- je [image] B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arila, heteroarila, heteroaliciklika, S(O)2R8, C(0)R7, XR8a, (C1-6) alkilNR40R41, (C1-6) alkilCOOR8b; pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do tri jednaka ili različita supsti-tuenta koji su odabrani iz skupine F; pri čemu aril je naftil ili sup-stituirani fenil; pri čemu je heteroaril mono ili biciklički sustav koji sadrži od 3 do 7 prstenskih atoma kod mono cikličkog sustava i ukupno do 12 atoma u stopljenom bicikličkom sustavu, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; pri čemu je heteroaliciklik 3 do 7-eročlani mono cik-lički prsten koji može sadržavati od 1 do 2 heteroatoma u kosturu prs-tena, a koji može biti stopljen s benzenskim ili piridinskim prstenom; D je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila i (C2-6) alkenila; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil i (C2-6)alkenil po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od C(O)NR55R56, hidroksi, cijano i XR57; E je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila i (C2-6) alkenila; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil i (C2-6) alkenil neovisno po izboru supstituirani s članom koji je odabran iz skupine koja se sastoji od fenila, heteroarila, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2(C1-6)alkila i SO2Ph; pri čemu je heteroaril monociklički sustav koji sadrži od 3 do 7 prstenskih atoma, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, (C1-6) tioalkoksi, cijano, halogen, nitro, -C(O)R57, benzila, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, 4, 5, ili 6-eročlanog prstenastog cikličkog N-laktama, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR42S(O)2-arila, -NR42S(O)2-heteroarila, -NR42S(O)2-heteroaliciklika, S(O)2(C1-6)alkila, S(O)2arila, -S(O)2 NR42R43, NR42R43, (C1-6)alkilC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C1-6)alkilNR42R43, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi i ariloksi po izboru supstituirani s jednim do devet jednakih ili različitih halogena ili od jednog do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine G; pri čemu aril je fenil; heteroaril je monociklički sustav koji sadrži od 3 do 7 prstenskih atoma, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklik je odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurana, tetrahidropiran, azepina i morfolina; G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, cijano, halogena, nitro, -C(0)R57, benzila, -NR48C(O)-(C1-6) alkila, -NR48C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR48C(O)-arila, -NR48C(O)-heteroarila, -NR48C(O)-heteroaliciklika, 4, 5, ili 6-eročlanog prstenastog cikličkog N-laktama, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila, -NR48S(O)2-(C3-6) cikloalkila, -NR48S(O)2-arila, -NR48S(O)2-heteroarila, -NR48S(O)2-heteroaliciklika, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, NR48R49, (C1-6) alkil C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6) alkilNR48R49, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54; pri čemu aril je fenil; heteroaril je monociklički sustav koji sadrži od 3 do 7 prstenskih atoma, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklik je odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, piperidina, tetrahidro-furana, tetrahidropirana, azepina i morfolina; R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila, heteroarila i heteroaliciklika; pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; pri čemu za R7, R8, R8a, R8b aril je fenil; heteroaril je mono ili biciklički sustav koji sadrži od 3 do 7 prstenskih atoma za mono cikličke sustave i ukupno do 10 atoma u bicikličkom sustavu, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; pri čemu je heteroaliciklik odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurana, tetrahidropirana, azepina i morfolina; R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili od jednog do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine F; R8a je član koji je odabran iz skupine koja se sastoji od arila, heteroarila i heteroaliciklika; pri čemi je svaki član neovisno po izboru supstituiran s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili od jednog do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine F; R8b je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila i fenila; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika i (C1-6) alkila; pri čemu je rečeni (C1-6) alkil po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena; X je odabran iz skupine koja se sastoji od NH ili NCH3, O i S; R40 i R41 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika; (b) (C1-6) alkila ili (C3-7) cikloalkila koji su supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; te (c) (C1-6) alkoksi, arila, heteroarila ili heteroaliciklika; ili R40 i R41 uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani tvore član koji je odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina i morfolina; i pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; pri čemu za R40 i R41 aril je fenil; heteroaril je monociklički sustav koji sadrži od 3 to 6 prstenskih atoma, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklik je odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurana, tetrahidropirana, azepina i morfolina; uz uvjet da kada B je C(O)NR40R41, najmanje jedan od R40 i R41 nije odabran od skupina (a) ili (b); zatim, uz uvjet da kada B je (C1–6alkil)NR40R41, samo jedan od R40 i R41 može biti vodik; R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, alila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila i heteroaliciklika; ili R42 i R43 uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani tvore član koji je odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina i morfolina; i pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G; pri čemu za R42 i R43, aril je fenil; heteroaril je monociklički sustav koji sadrži od 3 do 6 prstenskih atoma, uključujući od 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklik je član koji je odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurana, tetrahidropirana, azepina i morfolina; Ra i Rb su svaki neovisno H, (C1-6) alkil ili fenil; R46 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, OR57 i NR55R56; uz uvjet da je samo jedan od R55 i R56 H; R47 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, amino, halogena, fenila i (C1-6) alkila; R48 i R49 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila i fenila; R50 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila i benzila; pri čemu je svaki od rečenih (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila i benzila po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2; R54 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika i (C1-6) alkila; R54' je (C1-6) alkil; R55 i R56 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika i (C1-6) alkila; a R57 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila i fenila.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog naznačen time, da: R1 je vodik; Q je ili: [image] pri čemu R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, hidroksi, -O(C1-6)alkila, cijano, nitro i XR57; pri čemu R3 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, hidroksi, -O(C1-6)alkila, cijano, -COOR56, nitro, XR57; fenila koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili jednim od metoksi, hidroksi ili XR57; furila, oksazolila ili pirazolila, koji su neovisno po izboru supstituirani s halogenom, metoksi, (C1-3) alkilom ili XR57; ili (b) Q je: [image] pri čemu su R2 i R3 neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, cijano, nitro , -COOR56, XR57, -C(O) NR55R56; fenila koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili jednim od metoksi, hidroksi ili XR57; furilom, oksazolilom ili pirazolilom, koji su neovisno po izboru supstituirani s (C1-3) alkilom, halogenom, metoksi ili XR57; a za oba (a) i (b): m je 2; R5 je vodik; R6 ne postoji; A je odabran iz skupine koja se sastoji od C1-6 alkoksi, arila i heteroarila; pri čemu rečeni aril je fenil; heteroaril je odabran iz skupine koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirolila, imidazolila, tiazolila, oksazolila i izoksazolila; a rečeni aril ili heteroaril je po izboru supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita člana koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od amino, cijano, hidroksi C1-6 alkoksi, C1-6 alkila, -NHC(O)CH3, halogena i trifluorometila; - - predstavlja vezu ugljik-ugljik; X je NH ili NCH3; R57 je H ili (C1-3) alkil; a R55 i R56 su neovisno H ili (C1-6) alkil.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 2, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: A je odabran iz skupine koja se sastoji od fenila i heteroarila; pri čemu heteroaril je piridinil, furanil ili tienil; a rečeni fenil ili rečeni heteroaril su po izboru supstituirani s jednim do dva jednaka ili različita amino, C1-6 alkila, hidroksi ili halogena; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 i R16 su svaki neovisno vodik ili metil, uz uvjet da samo jedan je metil; Q je ili: [image] a zatim je R2 odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena i metoksi; a R3 je vodik; ili (b) Q je: [image] a R2 je halogen ili vodik, a R3 je vodik; a za oba (a) i (b): R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od B; B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, supstituiranog fenila, heteroarila, oksazolina, pirazinona i metilen dioksi ili etilen dioksi stopljenog na benzen ili piridin; pri čemu je rečeni heteroaril ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, supstituiranog fenila i heteroarila; pri čemu je rečeni fenil supstituiran, a heteroaril je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, (C1-6) tioalkoksi, cijano, halogena, -C(O)R57, benzila, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, 4, 5, ili 6-eročlanog prstenastog cikličkog N-laktama, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42R43, C(O)NR42R43 i COOR54; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-6) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G; G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, hidroksi, (C1-6) alkoksi, halogena, -NR48C(O)- (C1-6)alkila, -NR48C(O)-(C3)cikloalkila, 4, 5, ili 6-eročlanog prstenastog cikličkog N-laktama, -NR48S(O)2-(C1-6) alkila, NR48R49, (C1-6)alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49 i (C1-6)alkilNR48R49; R40 je vodik; a R41 je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, fenila i heteroarila; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od metila, (C1-3) alkoksi, heteroarila i arila; pri čemu su rečeni aril ili heteroaril po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, hidroksi, (C1-6) alkoksi, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, NR42R43 i C(O)NR42R43.
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 4, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: Q je [image] A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil; B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41 ili heteroarila; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 5, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: B je heteroaril, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 4, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: Q je [image] R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, i metoksi; R4 je B; B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41 ili heteroarila; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 8, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: B je -C(O)NR40R41.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 8, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da B je heteroaril, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
11. Spoj prema patentnom zahtjevu 4, naznačen time, da: F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, (C1-6) alkoksi, hidroksi, heteroarila, heteroaliciklika, metoksi, -S(C1-3)alkila, halogena, -C(O)R57, C(O)NR42R43, -NR42C(O)-(C1-6) alkila, -NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, 4, 5, ili 6-eročlanog prstenas-tog cikličkog N-laktama, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42S(O)2-(C3-6) cikloalkila, -NR42S(O)2-arila, -NR42S(O)2-heteroarila, -NR42S(O)2-hetero-aliciklika, NR42R43, NR55(C1-3)alkilNR55R56 i COOR54.
12. Spoj prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time, da: A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil.
13. Spoj prema patentnom zahtjevu 4, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: Q je [image] R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika i metoksi; R3 je vodik; a B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41 i heteroarila; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
14. Spoj prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time, da R2 je fluoro.
15. Spoj prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time, da R2 je metoksi.
16. Spoj prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time, da: B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola, piridila, indola, azaindola i diazaindola; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
17. Spoj prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time, da: B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola, piridila, indola, azaindola i diazaindola; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
18. Spoj prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time, da: B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola, piridila, indola, azaindola i diazaindola; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
19. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time, da: B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola, piridila, indola, azaindola i diazaindola; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
20. Spoj prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time, da: B je heteroaril koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od hidroksi, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, C1-C3 tioalkoksi, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 alkila, -NHC(O)-(C1-C6alkil), -NHS(O)2-(C1-C6alkil), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR55R56, NR55-(C1-C6alkil)-NR55R56, tiazola, pirola, piperazina, pirolidina i N-pirolidona.
21. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time, da: B je -C(O)NH-heteroaril, pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-C6 alkila), amino, -NHC(O)-(C1-C6alkil), -metoksi, -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)2.
22. Spoj prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time, da: B je heteroaril koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-C6 alkila), amino, -NHC(O)-(C1-C6alkil), -NHS(O)2-(C1-C6alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -heteroarila i 4, 5, ili 6-eročlanog cikličkog N-laktama.
23. Spoj prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time, da: B je -C(O)NH-heteroaril pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-C6 alkila), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -metoksi, -NHC(C1-C6 alkil) i -N(C1-C6 alkil)2.
24. Spoj prema patentnom zahtjevu 16, naznačen time, da: B je heteroaril koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od hidroksi, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, C1-C3 tioalkoksi, amino, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 alkila, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR55R56, NR55-(C1-C6 alkil)-NR55R56, -tiazola, pirola, piperazina, pirolidina i N-pirolidona.
25. Spoj prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time, da: B je -C(O)NH-heteroaril pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-C6 alkila), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -metoksi, -NH(C1-C6 alkil) i -N(C1-C6 alkil)2.
26. Spoj prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time, da: B je tienil.
27. Spoj prema patentnom zahtjevu 24, naznačen time, da: B je tienil koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od hidroksi, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, C1-C3 tioalkoksi, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6alkila, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR55R56, NR55-(C1-C6 alkil)-NR55R56, heteroarila, piperazina, pirolidina, N-pirolidona i trifluorometila.
28. Spoj prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time, da: B je tienil.
29. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da: B je tienil koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od hidroksi, C1-C6 alkila, -NHC(O)-(C1-C6 alkila), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 i -NR55R56.
30. Spoj prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time da: B je tienil koji je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine koja se sastoji od hidroksi, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, C1-C3 tioalkoksi, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 alkila, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR55R56, NR55-(C1-C6alkil)-NR55R56, heteroarila, piperazina, pirolidina, N-pirolidona i trifluorometila.
31. Spoj prema patentnom zahtjevu 16, naznačen time, da: B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furi-la, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola i piridila; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine F koja se sastoji od hidrok-si, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, C1-C3 tioalkoksi, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 alkila, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR55R56, NR55-(C1-C6 alkil)-NR55R56, heteroarila, piperazina, pirolidina, N-pirolidona i trifluorometila.
32. Spoj prema patentnom zahtjevu 17, naznačen time, da: B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola i piridila; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine F koja se sastoji od hidroksi, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, C1-C3 tioalkoksi, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 alkila, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR55R56, NR55-(C1-C6 alkil)-NR55R56, heteroarila, piperazina, pirolidina, N-pirolidona i trifluorometila.
33. Spoj prema patentnom zahtjevu 18, naznačen time, da: B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od tiazola, piridazina, pirazina, pirazola, izoksazola, izotiazola, imidazola, furila, tienila, oksazola, oksadiazola, tiadiazola, pirimidina, pirazola, triazina, triazola, tetrazola i piridila; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine F koja se sastoji od hidroksi, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, C1-C3 tioalkoksi, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6 alkila, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkila), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NR55R56, NR55-(C1-C6 alkil)-NR55R56, heteroarila, piperazina, pirolidina, N-pirolidona i trifluorometila.
34. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da je prikazan u Tablici 2.
35. Spoj prema Formuli I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, [image] naznačen time, da Q je odabran iz skupine koja se sastoji od : [image] R1, R2, R3 i R4 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, cijano, nitro, COOR8, XR57, C(O)R57, C(O)NR55R56, B, D i E uz uvjet da je najmanje jedan od R1-R4 odabran od B ili E; pri čemu - - predstavlja vezu ugljik-ugljik ili ne postoji; m je 1 ili 2; R5 je vodik ili (CH2)nR44 pri čemu n je 0 - 6; R6 je O ili ne postoji; A je odabran iz skupine koja se sastoji od C1-6 alkoksi, arila i heteroarila; pri čemu je rečeni aril fenil ili naftil; rečeni heteroaril je odabran iz skupine koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirolila, imidazolila, tiazolila, izotiazolila, oksazolila, izoksazolila, kinolinila, izokinolinila, benzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila i benzo-tiazolila; a rečeni aril ili heteroaril su po izboru supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita člana koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od amino, nitro, cijano, C1-6 alkoksi, -C(O)NH2, C1-6 alkila, -NHC(O)CH3, halogena i trifluorometila; -W- je [image] B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arila, heteroarila, heteroaliciklika, S(O)qR8, P(O)(R8)q(OR8)2-q, P(S)(R8)q(OR8)2-q, C(O)R7, XR8, (C1-6)alkilNR40R41 i (C1-6)alkilCOOR8; pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; Q je O, 1 ili 2; D je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil i (C2-6) alkinil po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; E je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil i (C2-6) alkinil supstituirani sa B; F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-tioamido, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42S(O)2-(C3-6)cikloalkila, -NR42S(O)2-arila, -NR42S(O)2-heteroarila, -NR42S(O)2-heteroaliciklika, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, -S(O)2NR42R43, fosfonila, NR42R43, (C1-6)alkilC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C1-6)alkilNR42R43, COOR54 i (C1-6) alkilCOOR54; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi po izboru supstituirani sa jednim do devet jednakih ili različitih halogena ili od jednog do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine G; G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, (C1-6) tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogena, nitro, karbonila, tiokarbonila, benzila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-tioamido, -NR48C(O)-(C1-6)alkila, -NR48 C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR48C(O)-arila, -NR48C(O)-heteroarila, -NR48C(O)-heteroaliciklika, cikličkog N-amido, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila, -NR48S(O)2-(C3-6) cikloalkila, -NR48S(O)2-arila, -NR48S(O)2-heteroarila, -NR48S(O)2-heteroaliciklika, O-karboksi, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, fosfonila, NR48R49, (C1-6)alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6)alkilNR48R49, COOR54 i (C1-6)alkilCOOR54; R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do tri jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika, pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili od jednog do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine F; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika ili (C1-6) alkila, pri čemu je svaki od rečenih (C1-6) alkila po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena; X je odabran iz skupine koja se sastoji od NR5, O i S; R40 i R41 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od (a) vodika; (b) (C1-6) alkila ili (C3-7) cikloalkila koji su supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta, koji su odabrani iz skupine F; te (c) (C1-6) alkoksi, arila, heteroarila, heteroaliciklika, ili R40 i R41 uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani tvore heteroaliciklički prsten koji može sadržavati do 5 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m, pri čemu m' je 0, 1 ili 2; i pri čemu su rečeni aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; uz uvjet da samo jedan od R40 i R41 može biti vodik. R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika; ili R42 i R43 uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati sve do 5 dodatnih heteroatoma koji su odabrani od N, O, S(O)m', pri čemu m' je 0, 1, ili 2; i pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani sa jednim do devet jednakih ili različitih halogena ili od jednog do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine G; R44 je odabran iz skupine koja se sastoji od: (1) H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-6) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, halogena, CN, nitro, Ar, COOR50, COOAr, -CONRaRb, TR50, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)R50, -C[N(Ra)2]=N-T-Rb, YR5O, -C(O)R50, -C(O)Ar, -S(O)Ra i -S(O)2Ra; uz uvjet da kada R44 je -S(O)Ra ili -S(O)2Ra, tada Ra nije H; i (2) 4 - 7-eročlanog heterocikličkog prstena, koji je po izboru supstituiran s R50, koji može sadržavati 1 - 3 heteroatoma koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od O, S, SO, SO2, N i NR52, pri čemu je R52 odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-4) alkila, (C2-4) alkenila i (C2-4) alkinila; T je S ili O; Ar je fenil ili heteroaril; pri čemu su rečeni fenil ili heteroaril po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena, C1-6 alkoksi, C1-6 alkila ili amino; Ra i Rb su svaki neovisno H, (C1-6)alkil ili fenil; R46 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, OR8 i NR40R41; R47 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, amino, halogena i (C1-6) alkila; R48 i R49 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C1-6) alkoksi, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika; ili R48 i R49 uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani tvore heteroarilni prsten ili heteroaliciklički prsten koji može sadržavati sve do 5 dodatnih heteroatoma, koji su odabrani od N, O, S(O)m’,pri čemu m' je 0, 1 ili 2; R50 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila i benzila; svaki od rečenih alkila, cikloalkila i benzila je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2; R51 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-6) cikloalkenila, (C2-6) alkinila i C(O)R53; pri čemu R53 je H, (C1-6) alkil ili (C3-6) cikloalkil, a svaki od rečenih (C1-6) alkila i (C3-6) cikloalkila je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2; Y je O, S ili NR50R51; R54 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani sa jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od amino, OH, CN i NO2; R54’ je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila, (C2-6) alkinila, arila, heteroarila i heteroaliciklika; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, (C2-6) alkenil, (C3-7) cikloalkenil, (C2-6) alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklik po izboru supstituirani s jednim do šest jednakih ili različitih halogena ili s jednim do pet jednakih ili različitih supstituenata koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od amino, OH, CN i NO2; R55 i R56 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila i (C2-6) alkinila; a R57 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-6) alkila, (C3-7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C3-7) cikloalkenila i (C2-6) alkinila; uz uvjet da u gornjim formulama atomi ugljika koji sadrže dvostruke veze ugljik-ugljik bilo kojeg alkenila ili trostruka veza ugljik-ugljik rečenog alkinila nisu točka vezanja za kisik, dušik ili sumpor na koje spojeve su isti atomi vezani.
36. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da je prikazan u Tablici 3.
37. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da je prikazan u Tablici 4.
38. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, da je prikazan u Tablici 5.
39. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da: A je odabran iz skupine koja se sastoji od fenila i heteroarila; pri čemu je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pri čemu je rečeni fenil ili heteroaril neovisno po izboru supstituiran s jednim do dva jednaka ili različita amino, C1-6 alkila ili halogena; - - predstavlja vezu ugljik-ugljik; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 i R16 su svaki neovisno vodik ili metil, uz uvjet da su jedino nula, jedan ili dva metil; Q je ili: [image] R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena i metoksi; i R3 je vodik; ili (b) Q je: [image] R2 i R3 su vodik; i za oba (a) i (b): R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od B; B je heteroaril koji je odabran iz skupine koja se sastoji od triazola, pirazola, oksazola, pirazina, pirimidina i oksadiazola; pri čemu je rečeni heteroaril po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili od jednog do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, heteroarila, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42R43 i C(O)NR42R43; R5 je vodik; R6 ne postoji; a R42 i R43 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od vodika i (C1-6) alkila; ili R42 i R43 uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani tvore heteroaliciklik koji je odabran iz skupine koja se sastoji od aziridina, azetidina, pirolidina, piperazina, tetrahidrofurana, tetrahidropirana, azepina i morfolina.
40. Spoj prema patentnom zahtjevu 39, naznačen time, da: R2 je H, Cl, F ili metoksi; a R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od [image]
41. Spoj prema patentnom zahtjevu 40, naznačen time, da: R2 je metoksi ili fluoro; a jedan od R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 ili R16 je metil, a drugi su vodik.
42. Spoj prema patentnom zahtjevu 40, naznačen time, da: R2 je metoksi; a R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 i R16 su svaki ponaosob vodik.
43. Spoj prema patentnom zahtjevu 41, naznačen time, da: jedan od R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 ili R16 je (R)-metil, a drugi su vodik.
44. Spoj prema patentnom zahtjevu 41, naznačen time, da: jedan od R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 ili R16 je (S)-metil, a drugi su vodik.
45. Spoj prema patentnom zahtjevu 39, naznačen time, da: R2 je metoksi, vodik, kloro ili fluoro; a R4 je oksadiazol.
46. Spoj prema patentnom zahtjevu 45, naznačen time, da: R2 je metoksi, vodik, kloro ili fluoro; a R4 je oksadiazol supstituiran s jednom fluoro, kloro, amino ili metilnom skupinom.
47. Spoj prema patentnom zahtjevu 2, uključujući farmaceutski prihvat- ljive soli istog, naznačen time, da: A je odabran iz skupine koja se sastoji od fenila i heteroarila; pri čemu je rečeni heteroaril piridinil, furanil ili tienil; a rečeni fenil ili rečeni heteroaril su po izboru supstituirani s jednim do dva jednaka ili različita amino, C1-6 alkila, hidroksi ili halogena; R9, R10, R11, R12, R15 i R16 su svaki ponaosob vodik; R13 i Rl4 su svaki neovisno vodik ili metil, uz uvjet da je samo jedan metil; Q je ili: [image] R je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena i metoksi; a R3 je vodik; ili (b) Q je: [image] a R2 je halogen ili vodik i R3 je vodik; a za oba (a) i (b): R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od B; a B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, supstituiranog fenila, heteroarila, oksazolina, pirazinona, metilen dioksi ili etilen dioksi stopljenog na benzen ili piridin; pri čemu su rečeni heteroaril ili fenil po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F.
48. Spoj prema patentnom zahtjevu 47, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, supstituiranog fenila i heteroarila; pri čemu je rečeni fenil supstituiran, a heteroaril je po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F; F je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, (C3-6) cikloalkila, arila, heteroarila, heteroaliciklika, hidroksi, (C1-6) alkoksi, (C1-6) tioalkoksi, cijano, halogena, -C(O)R57, benzila, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, -NR42C(O)-(C3-6)cikloalkila, -NR42C(O)-arila, -NR42C(O)-heteroarila, -NR42C(O)-heteroaliciklika, 4, 5, ili 6-eročlanog prstenastog cikličkog N-laktama, -NR42S(O)2-(C1-6)alkila, -NR42R43, C(O)NR42R43 i COOR54; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-6) cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklik, (C1-6) alkoksi po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine G; G je odabran iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, hidroksi, (C1-6) alkoksi, halogena, -NR48C(O)-(C1-6)alkila, -NR48C(O)-(C3)cikloalkila, 4, 5, ili 6-eročlanog prstenastog cikličkog N-laktama, -NR48S(O)2-(C1-6)alkila, NR48R49, (C1-6)alkilC(O)NR48R49, C(O)NR48R49 i (C1-6)alkilNR48R49; R40 je vodik; R41 je (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, fenil, ili heteroaril; pri čemu su rečeni (C1-6) alkil, (C3-7) cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita metila, (C1-3) alkoksi, heteroarila ili arila; pri čemu su rečeni aril ili heteroaril po izboru supstituirani s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od (C1-6) alkila, hidroksi, (C1-6) alkoksi, -NR42C(O)-(C1-6)alkila, NR42R43 i C(O)NR42R43.
49. Spoj prema patentnom zahtjevu 2, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: A je odabran iz skupine koja se sastoji od fenila i heteroarila; pri čemu heteroaril je piridinil, furanil ili tienil; a rečeni fenil ili rečeni heteroaril je po izboru supstituiran s jednim do dva jednaka ili različita amino, C1-6 alkila, hidroksi ili halogena; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 i R16 su svaki neovisno vodik ili metil: uz uvjet da je samo jedan metil; Q je ili: [image] pri čemu je R2 odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena i metoksi; a R3 je vodik; ili (b) Q je: [image] pri čemu R2 je halogen ili vodik; i R3 je vodik; a za oba (a) i (b): R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od B; B je odabran iz skupine koja se sastoji od -C(O)NR40R41, supstituiranog fenila, heteroarila, oksazolina, pirazinona, metilen dioksi ili etilen dioksi stopljenog na benzen ili piridin; pri čemu je rečeni heteroaril ili fenil po izboru supstituiran s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili s jednim do dva jednaka ili različita supstituenta koji su odabrani iz skupine F;
50. Spoj prema patentnom zahtjevu 49, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: B je odabran iz skupine koja se sastoji od pirazinona i metilen dioksi ili etilen dioksi koji su stopljeni na benzenski prsten; pri čemu je rečena skupina po izboru supstituirana s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine F koja se sastoji od (C1-C6 alkila), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NH(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroarila i 4, 5, ili 6-eročlanog cikličkog N-laktama.
51. Spoj prema patentnom zahtjevu 49, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da; B je odabran iz skupine koja se sastoji od oksadiazola, triazola, pirazola, pirazina i pirimidina; pri čemu je rečena skupina po izboru supstituirana s jednim do tri jednaka ili različita halogena ili supstituent koji je odabran iz skupine F koja se sastoji od (C1-C6 alkila), amino, -NHC(O)-(C1-C6 alkil), -NHS(O)2-(C1-C6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluorometila, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6 alkil)2, -heteroarila, 4, 5, ili 6-eročlanog cikličkog N-laktama i (C1-6) alkilNR48R49.
52. Spoj prema patentnom zahtjevu 49, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: heteroaril u B je odabran iz skupine koja se sastoji od pirazina i pirimidina.
53. Spoj prema patentnom zahtjevu 50, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: heteroaril u B je odabran iz skupine koja se sastoji od pirazina i pirimidina.
54. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da su R9, R10, R15 i R16 svaki ponaosob vodik; a R11, R12, R13 i R14 su svaki neovisno vodik ili metil, uz uvjet da najviše jedan može biti metil.
55. Spoj prema patentnom zahtjevu 54, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da je jedan od R11, R12, R13 i R14 metil.
56. Spoj prema patentnom zahtjevu 55 naznačen time, da atom ugljika piperazinikog prstena na koji je vezana metilna skupina iz R11, R12, R13 i R14 ima (R) konfiguraciju.
57. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da su R11, R12, R13 i R14 svaki ponaosob vodik; a R9, R10, R15 i R16 su svaki neovisno vodik ili metil uz uvjet da najviše jedan može biti metil.
58. Spoj prema patentnom zahtjevu 57, naznačen time, da je jedan od R9, R10, R15 i R16 metil.
59. Spoj prema patentnom zahtjevu 58, naznačen time, da atom ugljika piperazinskog prstena na koji je vezana metilna skupina iz R9, R10, R15 i R16 ima (R) konfiguraciju.
60. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, naznačen time, da: R1 je vodik; m je 2; R5 je vodik; R6 ne postoji; A je odabran iz skupine koja se sastoji od C1-6 alkoksi, arila i heteroarila; pri čemu aril je fenil; heteroaril je odabran iz skupine koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirolila, imidazolila, tiazolila, oksazolila i izoksazolila; a rečeni aril ili heteroaril je po izboru supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita amino, cijano, hidroksi C1-6alkoksi, C1-6 alkila, -NHC(O)CH3, halogena i trifluorometila; a - - predstavlja vezu ugljik-ugljik.
61. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži protuvirusno učinkovitu količinu spoja prema Formuli I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 - 60, te farmaceutski prihvatljiv nosač.
62. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 61, naznačen time, da je koristan u liječenju HIV zaraze, a dodatno uključuje protuvirusno učinkovitu količinu sredstava za liječenje od AIDS-a koje je odabrano iz skupine koja se sastoji od: (a) sredstvo protiv virusa AIDS-a; (b) sredstvo protiv zaraze; (c) imunomudulator, i (d) inhibitore ulaza HIV-a.
63. Postupak za liječenje sisavca koji su zaraženi virusom, naznačen time, da uključuje primjenu na rečenog sisavca protuvirusno učinkovite količine spoja prema Formuli I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli istog, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 - 60.
64. Postupak prema patentnom zahtjevu 63, naznačen time, da uključuje primjenu na rečenog sisavca protuvirusno učinkovite količine spoja prema Formuli I u kombinaciji s protuvirusno učinkovitom količinom sredstava za liječenje AIDS-a koje je odabrano iz skupine koja se sastoji od: sredstva protiv virusa AIDS-a; sredstva protiv zaraze; imunomodulatora, te inhibitora ulaza HIV-a.
65. Postupak prema patentnom zahtjevu 63, naznačen time, da je predmetni virus HIV.
66. Postupak prema patentnom zahtjevu 64, naznačen time, da je predmetni virus HIV.
HR20030694A 2001-02-02 2003-09-01 Composition and antiviral activity of substitutedazaindoleoxoacetic piperazine derivatives HRP20030694A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26618301P 2001-02-02 2001-02-02
US31440601P 2001-08-23 2001-08-23
PCT/US2002/000455 WO2002062423A1 (en) 2001-02-02 2002-01-02 Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030694A2 true HRP20030694A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=26951680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030694A HRP20030694A2 (en) 2001-02-02 2003-09-01 Composition and antiviral activity of substitutedazaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20030069266A1 (hr)
EP (1) EP1363705B9 (hr)
JP (1) JP4328527B2 (hr)
KR (1) KR20030079979A (hr)
CN (1) CN100384423C (hr)
AR (1) AR034292A1 (hr)
BG (1) BG66359B1 (hr)
BR (1) BRPI0206636B8 (hr)
CA (1) CA2437524C (hr)
CY (1) CY1113194T1 (hr)
CZ (1) CZ303750B6 (hr)
DK (1) DK1363705T3 (hr)
EE (1) EE05424B1 (hr)
ES (1) ES2387981T3 (hr)
HK (1) HK1056698A1 (hr)
HR (1) HRP20030694A2 (hr)
HU (1) HU229305B1 (hr)
IL (2) IL157029A0 (hr)
IS (1) IS2912B (hr)
MX (1) MXPA03006939A (hr)
MY (1) MY137480A (hr)
NO (1) NO326510B1 (hr)
NZ (1) NZ527193A (hr)
PE (1) PE20020855A1 (hr)
PL (1) PL364279A1 (hr)
PT (1) PT1363705E (hr)
RS (1) RS52489B (hr)
RU (1) RU2303038C2 (hr)
SK (1) SK287900B6 (hr)
TW (1) TWI318978B (hr)
WO (1) WO2002062423A1 (hr)
ZA (1) ZA200305885B (hr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
AU2003217604A1 (en) * 2002-02-23 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv infection by preventing interaction of cd4 and gp120
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
BR0317483A (pt) 2002-12-20 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzodiazepina para o tratamento de desordens neurológicas
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20050124623A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
CN1953985B (zh) * 2004-03-15 2010-06-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 哌嗪和取代的哌啶抗病毒药物的前药
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
WO2005121140A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Glaxo Group Limited Pyrrolopyridine derivatives
ES2426920T3 (es) 2004-09-03 2013-10-25 Yuhan Corporation Derivados de pirrolo[3,2-B]piridina y procesos para su preparación
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) * 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7601715B2 (en) 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
US8318941B2 (en) * 2006-07-06 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP5351025B2 (ja) * 2006-09-22 2013-11-27 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式有機化合物
EP2303876B1 (en) 2008-06-25 2014-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents
ES2389478T3 (es) 2008-06-25 2012-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
WO2012019003A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
ES2585396T3 (es) 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
ES2636312T3 (es) 2011-04-12 2017-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH
ES2616268T3 (es) 2011-08-29 2017-06-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados condensados de diamina bicíclica como inhibidores de la unión de VIH
EP2751118B1 (en) 2011-08-29 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
PT2812332T (pt) * 2012-02-08 2017-11-15 Viiv Healthcare Uk (No 4) Ltd Métodos para a preparação do composto profármaco piperazina inibidor da conjugação ao vih
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112015009751A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US11862306B1 (en) 2020-02-07 2024-01-02 Cvs Pharmacy, Inc. Customer health activity based system for secure communication and presentation of health information

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563142A (en) * 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
GB9420521D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW406075B (en) * 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
IL146309A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
AU773227B2 (en) * 1999-07-28 2004-05-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
IL150388A0 (en) * 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
US20020061892A1 (en) * 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
CA2413044A1 (en) * 2000-07-10 2002-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20030069266A1 (en) 2003-04-10
RU2003127077A (ru) 2005-03-20
BG108021A (bg) 2004-04-30
EE200300359A (et) 2003-12-15
BRPI0206636B1 (pt) 2018-05-02
YU60903A (sh) 2006-05-25
IS2912B (is) 2014-11-15
DK1363705T3 (da) 2012-09-24
AR034292A1 (es) 2004-02-18
NZ527193A (en) 2004-05-28
HUP0304062A2 (hu) 2004-04-28
ZA200305885B (en) 2005-01-26
EP1363705B9 (en) 2012-11-07
SK287900B6 (sk) 2012-03-02
JP4328527B2 (ja) 2009-09-09
CZ303750B6 (cs) 2013-04-17
PE20020855A1 (es) 2002-09-27
HU229305B1 (en) 2013-10-28
EP1363705A1 (en) 2003-11-26
RS52489B (en) 2013-02-28
CN100384423C (zh) 2008-04-30
EP1363705A4 (en) 2009-08-12
CA2437524C (en) 2010-04-27
MY137480A (en) 2009-01-30
TWI318978B (en) 2010-01-01
CZ20032316A3 (cs) 2004-01-14
MXPA03006939A (es) 2003-11-18
BR0206636A (pt) 2004-02-25
NO20033436D0 (no) 2003-08-01
HK1056698A1 (en) 2004-02-27
CN1612763A (zh) 2005-05-04
BRPI0206636B8 (pt) 2021-05-25
CA2437524A1 (en) 2002-08-15
ES2387981T3 (es) 2012-10-05
NO326510B1 (no) 2008-12-22
KR20030079979A (ko) 2003-10-10
SK9592003A3 (en) 2004-08-03
IL157029A0 (en) 2004-02-08
PL364279A1 (en) 2004-12-13
WO2002062423A1 (en) 2002-08-15
EE05424B1 (et) 2011-06-15
IS6899A (is) 2003-07-30
JP2004522755A (ja) 2004-07-29
NO20033436L (no) 2003-10-01
EP1363705B1 (en) 2012-06-13
HUP0304062A3 (en) 2010-06-28
RU2303038C2 (ru) 2007-07-20
PT1363705E (pt) 2012-08-17
IL157029A (en) 2015-11-30
BG66359B1 (bg) 2013-09-30
CY1113194T1 (el) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4328527B2 (ja) 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性
US7501420B2 (en) Composition and antiviral of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20030207910A1 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
AU2002241824B2 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
JP4430539B6 (ja) 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性
AU2002241824A1 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071231

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn