CZ303750B6 - Prostredky obsahující substituované deriváty azaindoloxoacetylpiperazinu a jejich antivirová aktivita - Google Patents

Abstract

Resení popisuje slouceniny mající vlastnosti léciv a vlastnosti ovlivnující biologická agens, farmaceutické prostredky obsahující takové slouceniny a zpusoby pouzití takových sloucenin. Konkrétne se resení týká derivátu azaindoloxoacetylpiperazinu. Tyto slouceniny mají jedinecnou antivirovou aktivitu, at jsou pouzity samostatne, nebo v kombinaci s jinými antivirovými lécivy, antiinfekcními lécivy, imunomodulátory nebo inhibitory vstupu HIV. Konkrétne se predkládané resení týká lécby HIV nebo AIDS.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny mající vlastnosti léčiv a vlastnosti ovlivňující biologická agens, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsoby jejich použití. Konkrétně se vynález týká diamidových derivátů azaindolpiperazinu, které mají jedinečnou antivirovou aktivitu. Přesněji se předkládaný vynález týká sloučenin použitelných pro léčbu HIV a AIDS.

Dosavadní stav techniky

Infekce HIV-1 (virem lidské imunodeficience-1) zůstává významným lékařským problémem a udává se 33,6 milionu infikovaných jedinců ve světě. Počet případů HIV a AIDS (syndromu získané imunodeficience) se rychle zvyšuje. V roce 1999 se udávalo 5,6 milionu nově infikovaných a 2,6 milionu lidí zemřelo na AIDS. Mezi v současnosti dostupné léky pro léčbu HIV patří šest nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (RT) (zidovudin, didanosin, stavudin, lamivudin, zalcitabin a abacavir), tři non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptasy (nevirapin, delaviridin a efavirenz), a šest peptidomimetických inhibitorů proteázy (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir a lopinavir). Každý z těchto léků, když je použit samostatně, zabraňuje replikaci viru pouze dočasně. Nicméně při použití v kombinaci mají tyto léky významný vliv na viremii a progresi onemocnění. Nedávno byla popsána významná redukce úmrtnosti u pacientů s AIDS v důsledku aplikace kombinovaná terapie. Nicméně i přes tyto velmi zajímavé výsledky u 30 až 50 % pacientů nakonec kombinovaná léčba selhává. Nedostatečná účinnost léku, „non-compliance“, omezená penetrace do tkání a omezení specifická pro lék v některých typech buněk (například většina nukleosidových analogů nemůže být fosforylována v klidových buňkách) jsou příčinou nekompletního potlačení sensitivního viru. Dále vysoká rychlost replikace a rychlý obrat HIV-1 v kombinaci s častým vznikem mutací vedou ke vzniku variant rezistentních na léky a k selhání léčby při použití sub-optimálních koncentrací léku (Larder a Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al.·, Schinazi et al.·, Vacca a Condra; Flexner; Berkhout a Ren et al.·, (odkazy 6 až 14)). Proto jsou pro zlepšení léčby nutná nová anti-HIV činidla vykazující jiný charakter rezistence a příznivý farmakokinetický profil, stejně jako profil bezpečnosti.

Mezi současnými prodávanými léky proti HIV-1 dominují nukleosidové inhibitory reverzní transkriptasy nebo peptidomimetické inhibitory proteázy. Non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptasy (NNRTI) nově nabývají na významu v terapii HIV infekce (Pedersen & Pedersen, odkaz 15). V literatuře bylo popsáno alespoň 30 různých tříd NNRTI (De Clercq, odkaz 16) a několik NNRTI bylo hodnoceno v klinických studiích. Dipyridodiazepinon (nevirapin), benzoxazinon (efavirenz) a bis(heteroaryl)piperazinové deriváty (delavirdin) byly schváleny pro klinické použití. Nicméně hlavní nevýhodou vývoje a použití NNRTI je pravděpodobnost rychlého vzniku rezistentních kmenů, jak ve tkáňové kultuře, tak u léčených jedinců, zejména při monoterapii. Proto je značný zájem o identifikaci NNRTI méně náchylných ke vzniku rezistence (Pedersen & Pedersen, odkaz 15).

Několik derivátů indolu, včetně indol-3-sulfonů, piperazino-indolů, pyrazino-indolů a 5Hindol[3,2_ů][l,5]benzothiazepinových derivátů, bylo popsáno jako inhibitory HIV-1 reverzní transkriptasy (Greenlee et al., odkaz 1; Williams et al., odkaz 2; Romero et al., odkaz 3; Font et al., odkaz 17; Romero et al., odkaz 18; Young et al., odkaz 19; Genin et al., odkaz 20; Silvestři et al., odkaz 21). Indol-2-karboxamidy byly také popsány jako inhibitory buněčné adhese a HIV infekce (Boschelli et al., US 5 424 329, odkaz 4). Konečně přirozené 3-substituované indoly (Semicochliodinol A a B, didemethylasterrichinon a isocochliodinol) byly popsány jako inhibitory HIV-1 proteázy (Fredenhagen et al., odkaz 22). Další indolové deriváty vykazující

- 1 CZ 303750 B6 antivirovou aktivitu použitelnou v léčbě HIV jsou popsány v PCT WO 00/76 521 (odkaz 93). Indolové deriváty jsou popsány též v PCT WO 00/71 535 (odkaz 94).

Strukturálně příbuzné azaindol-amidové deriváty byly popsány již dřív (Kato et al., odkaz 23; Levacher et al., odkaz 24; Dompe Spa, WO-95/04 742, odkaz 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-96/11 929, odkaz 5(b); Schering Corp., US 5 023 265, odkaz 5(c)). Nicméně tyto sloučeniny se liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu v tom, že se jedná o azaindol-monoamidy a nikoliv o nesymetrické deriváty azaindol-piperazin-diamidu, a není popisováno použití těchto sloučenin pro léčbu virové infekce, konkrétně HIV. Další azaindoly byly popsány ve Wang et al., odkaz 95. V žádném z těchto odkazů nejsou popisovány nebo naznačeny nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu ajejich použití pro inhibici HIV infekce.

Citované odkazy

Patentové dokumenty

1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C. Indole reverse transcriptase inhibitors. Patent US 5 124 327.

2. Williams, Τ. M.; Ciccarone, Τ. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, Μ. E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Evropský patent 530 907.

3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01 181.

4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C., Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Patent US 5 424 329.

5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl, 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04 742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivates with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11 929. (c) Scherlock, Μ. H.; Tom, W. C. Substituted 1/7-pyrrolopyridine3-carboxamides. Patent US 5 023 265.

Jiné publikace

6. Larder, B. A.; Kemp, S. D. Multiplet mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155 až 1158.

7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471 až 474.

8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61 až 67.

9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049 až 1061.

10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W., Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129 až 142.

11. Vacca, J. P.; Condra, J. H. Clinically effective HIV-1 proteáze inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261 až 272.

- ?.

12. Flexner, D., HlV-proteáze inhibitors, Drug Therapy, 1998, 338, 1281 až 1292.

13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of proteáze inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298 až 305.

14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV proteáze inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998,51, 1 až 31.

15. Pedersen, O. S.; Pedersen, E. B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285 až 314.

16. (a) De Clercq, E., The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153 až 179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. II Farmaco, 1999, 54, 26 až 45.

17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-lrujo, J. J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, P. a Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-Z>]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963 až 971.

18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C.; Busso, M.; Resnick, L.; Althaus,

I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. C. a Tarpley, W. G., Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the Identification of l-[(5-methanesulfonamido-l//-iindol-2-yl)carbonyl]-4-[3-[l-methylethyl)amino]pyridinyl]piperazine monomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505 až 1508.

19. Young, S. D.; Amblard, M. C.; Britcher, S. F.; Grey, V. E.; Irán, L. O.; Lumma, W. C.; Huff, J. R.; Schleif, W. A.; Emini, E. E.; O'Brien, J. A.; Pettibone, D. J., 2-Heterocyclic indole3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491 až 496.

20. Genin, M. J.; Poel, T. J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B. J.; Kopta, L. A.; Friis,

J. M.; Reusser, F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman, R. L.; Thomas, R. C. a Romero, D. L., Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased rnetabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267 až 5275.

21. Silverstri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, Μ. E.; Pani, A.; De Montis, A. a La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5//-indolo[3,2-/][l,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737, 126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139 až 148.

22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H. and Hug, P. J., Semicochliodinol A a B: Inhibitors of HIV-1 proteáze and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50,395 až 401.

23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacatamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351 až 1357.

- J CZ 303750 B6

24. Levacher, V.; Benoit, R.; Dufios, J.; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, J.; Broadening the scope of NADH models by using chiral and non-chiral pyrrolo[2,3-6]pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991,47, 429 až 440.

25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V. G.; Lapkin, 1.1., Reactions of organomagnesium derivatives of 7-azabenzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206 až 1209.

26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7_azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100 až 106.

27. (a) Desai, M.; Watthey, J. W. H.; Zucukerman, M. A. convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85 až 86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. Λ-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470 až 474. (c) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-/ez7-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV proteáze inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419 až 6422. (d) Wang, I.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A., Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661 až 7662.

28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, 1.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1.91 až 93.

29. Harada, N.; Kawaguchi, I.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara,

K. Synthesis and antitumor activity of quatemary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134 až 137.

30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis of 4-amino-17/-pyrrolo[2,3-6]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 17/-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45,4045 až 4048.

31. Shiotani, S.; Tanigochi, K., Furopyridines, XXII [1],

Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-6]-, -[3,2-6]-, -[2,3-c]- and-[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901 až 907.

32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y., Regioselective functionalization of l//-pyrrolo[2,3-6]pyridine via its A^f-oxide. Synthesis, 1992, 661 až 663.

33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-6]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197 až 1200.

34. Antoníni, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S., Synthesis of 4-amino-l-[3-D-ribofuranosyl-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potenial antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258 až 1261.

35. (a) Regnouf De Vains, J. B.; Papet, A. L.; Marsura, A., New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem. 1994, 1, 1069 až 1077; (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M., Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005 až 1016. (c) Profft, V. E.; Rolle, W. Uber, 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22 až 34.

-4CZ 303750 B6

36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Iedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-6]pyridine systém. Synth. Comm., 1992, 22, 2349 až 2355.

37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R. I., Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378 - 1381. (b) Barker, G.; Ellis, G. P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-substituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230 až 2233.

38. Ayyangar, N. R.; Lahoti, R. J.; Daniel, I., An altemate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627 až 631.

39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M., Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337 až 7352.

40. Chen, Β. K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D., Distinct modes of human immunodeficienty type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lineš with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654 až 660.

41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. „The Practice of Peptide Synthesis“ 2^nd Ed., SpringerVerlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.

42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.

43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.

44. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., 1998, 28, 2761 a citované odkazy; (b) Bernasconi,

S. et al. Synthesis, 1980, 385.

45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 a citované odkazy; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669.

46. Ooi, T. et al., Synlett 1999, 729.

47. Ford, R. E. et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 538,

48. (a) Yeung, K.-S. et al., Bristol-Myers Squibb - nepublikované výsledky, (b) Wang, W. et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.

49. Brook, M. A. etal., Synthesis, 1983, 201.

50. Yamazaki, N. et al., Tetrahedron Lett. 1972, 5047.

51. Barry A. Bunin, „The Combinatorial Index“ 1998 Academie Press, San Diego/London strany 78 až 82.

52. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2^nd Ed. 1999, John Wiley and Sons, New York.

53. M. D. Mullican et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2186 až 2194.

54. Protective groups in organic synthesis 3nd ed./Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts. New York: Wiley, 1999.

55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M., The principles of heterocyclic chemistry, New York: Academie Press, 1968

- 5 CZ 303750 B6

56. Paquette, Leo A., Principles of modern heterocyclic chemistry, New York: Benjamin.

57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles, W.; Comprehensive heterocyclic chemistry the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, l^st ed., Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v.

58. Katritzky, Alan R., Handbook of heterocyclic l^st ed., Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985.

59. Davies, David 1., Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991.

60. Ellis, G. P., Synthesis of fused, Chichester [Sussex]; Neww York: Wiley, cl987_c!992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47.

61. Joule, A., Mills, K., Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3^rd ed., London: New York Chapman & Halí, 1995.

62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V., Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literatuře 1982 až 1995.

63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, lst ed., Oxford; New York: Pergamon, 1996, 11 v. in 12: ill.; 28 cm.

64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications, Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995.

65. Grimmett, M. R., Imidazole and benzimidazole synthesis, London; San Diego Academie Press, 1997.

66. Advances in heterocyclic chemistry. Publikováno v New York, Academie Press, od roku 1963- doposud.

67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3^rd ed., Harlow, Essex: Longman, 1997. 414 p.:l 11.; 24 cm.

68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P., Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1 až 53.

69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J., The Stille reaction, Org. React. (N.Y.) (1997), 50, 1 až 652.

70. Stille, J. K„ Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.

71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457.

72. Home, D. A., Heterocycles 1994, 39, 139.

73. Kamitori, Y. et al., Heterocycles, 1994, 37(1), 153.

74. Shawali, J., Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.

75. a) Kende, A. S. et al., Org. Photochem. Synth. 1972, 1,92.

b) Hankes, L. V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63.

c) Synth. Meth. 22, 837.

-6CZ 303750 B6

76. Hulton et al., Synth. Comm. 1979, 9, 789.

77. Pattanayak, Β. K. et al., Indián J. Chem. 1978, 16, 1030.

78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545.

79. Chemische Berichte Ibid. 1911, 44, 493.

80. Moubarak, I., Vessiere, R., Synthesis 1980, Vol. 1, 52 až 53.

81. Ind. J. Chem. 1973, 11, 1260.

82. Roomi et al., Can. J. Chem. 1970,48, 1689.

83. Sorrel, Τ. N., J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.

84. Nitz, T. J., et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 5828 až 5832.

85. Bowden, K. et al., J. Chem. Soc. 1946, 953.

86. Nitz, T. J., et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 5828 až 5832.

87. Scholkopf et al., Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333.

88. (a) Behum, J. D.; Levine, R., J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K..; Weissman,

S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J., Asymmetric Hydrognation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (5)-piperazine 2-terř-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV proteáze inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419 až 6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, Ε. Μ. M. de B.-V.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97.

89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of monoBenzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661 až 7662.

90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J. R., Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470 až 474. (b) Wang,

T. ; Zhang, Z.; Meanwell, N. A., Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., v tisku.

91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244 až 245.

92. Furber, M.; Cooper, Μ. E.; Donald, D. K., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351 až 1354.

93. Blair, W. S. et al., PCT WO 00/76 521, publikovaná 21.12.2000.

94. Mavunket, B. J. et al., PCT WO 00/71 535 publikovaná 30.11.2000.

95. Wang, T. etal., PCT WO 01/62 255 publikovaná 30.8.2001.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinnými antivirovými činidly, konkrétně inhibitory HIV.

- 7 CZ 303750 B6

Předmětem tohoto vynálezu jsou substituované deriváty azaindoloxoacetylpiperazinu některého z dále uvedených obecných vzorců, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, io ve kterém

X₂ a X₄ označují místo navázání,

Me znamená methyl, a substituenty R₂, Rj, R₄, R₉ a A znamenají kombinaci významů, které jsou obsaženy vždy v jednom řádku tabulky bezprostředně zařazené za příslušným vzorcem:

O

H^a

r2		*4		-s-
H	H		CH,
H	H		CHj
H	H	xz —CO 2h	H

-8CZ 303750 B6

Η	Η		CH,
Η	Η	XV°\ ϊ>	CH,	LD
Η	Η	XV°x ο	Η	LD
Η	Η	Χ2\^Ο	Η
Η	Η	Χ!χ>	CH,	*LD
Η	Η	Λ	CH,	LD
Η	Η	ά	Η	LD
Η	Η	ό	CH,	LD
Η	Η	ό	Η
Η	Η	Ο-, 1	Η	LD
Η	Η	LY\ / Μ Gz	Η
Η	Η	Λ L ys	ch;	x,LD

-9CZ 303750 B6

Ή	Ή—	Cl·* OT	H	χ<~Ο
OMe	H	X N Me	TH-
OMe	H	ó N	H-	MD
OMe	H	A ΝψΝ ΝΚϊ	TH-	^~o
OMe	H	,?~Ο;	~H-	^~o
OMe	H	Λ nh2	tj-	x<dd
OMe	H	i* XYMe \=J	TJ-	*•-0
OMe	H		Hh-	x4-XD*
	H	A N Me	ΓΉ-
l·'	H	V	H	*MD

- 10CZ 303750 B6

OMe	TT~	*2 Λ, Y«. 1 CMe Cfe^N^Me H	ri
OMe	ri	Λ	Ή—	xÝZ)
H	H	r/N V	feíě-	^0)
H	ri	M	Ή—	*-0
OMe	H	fe-s fe8	“H—
OMe	H	*2 ó	TT“	^0)
t	H	ř Ν+\ fe	Me	*0)
l·	H	3	H
OMe	H	5	fl	x-0D
OMe	H	fe>	H-	x*-0
—l·	ri	Λ	Me	^-0 -

-11CZ 303750 B6

F	T3—	Λ NY/N	“H-
OMe	fl	Λ 0 >	ri
OMe	fl	La ^^nh2	~H-	*-Č>
OMe	fl	*2 Λ, V o2f NH Me	Ti“	-O
OMe	M	i	ΊΗ-	*AZ/
OMe	H	1 / o χ~~4_/λ·°\	~Ή-	ΎΖ)
oMé	B	Λ T ct nh2	Έ-	^-O
OMe	fl	£ N^S \=J	“H-	N=\ Χ4~Ό
OMe	H	X2 A A N	Ή-

- 12 CZ 303750 B6

OMe	TT~	A MeO N OMe	rH	Ά)
OMe	Ti	Φ OMe	TT	**-0
OMe	h	Λ vh N	H '	^AA
OMe	Ή	6 N»	TT	^aa
OMe	H	Λ Ιγί NMe2	H	x-AA
OMe	H	ά	ti--	^AA
OMe	H		TT-	^AA
OMe	h	δ	tt-
UMe	h	A CHO	TT	*·αα
OMe	H	4 CHO	TT
OMe	H	I	TT	^AA

- 13 CL 303750 B6

OMe	~H—		Έ-	χ*~Ό
OMe	H		Έ-	**0
OMe	H	ά	*H-	χ’-Ο
OMe	H	A N==Z 0 HN-	Έ-	χ<-Ο
OMe	H	A N=K NHZ	“H	χ^Ο
OMe	H	A ^NH	TT-	-O
OMe	H	0	TT-	x--O
OMe	H	A	TT-	χ*~Ο —--

- 14CZ 303750 B6

A

r2	R3	R4	r9	—£
H	H	H XH ·' n-N	ch3	bb

R<

R,	R3	R<	R,	A
H	H	xž—<ζ ^>— och3	H
H	H	X2__ochj	(S)-CHs
H	H	X2—<^~^H-°CH3	(R)-Me	x^D
H	H	obv°\ 1	(R)-Me	x-O
Cl	H	A j— nh	(R)-Me	*<“O
Cl	H	/ ó 0	(R) -Me

- 15 CZ 303750 B6

a	H	Λ rr nh W	(R) -Me	-O
Cl	H	tr nh r	(R)-Me
a	H	N^NH	(R)-Me	*AZ)
Cl	H	A N=y	(R)-Me	*<-0
Cl	H	X CT NH 1	(R) -Me	x-”O
H	H	A	CR) -Me
H	H	Λ Μ	(R)-Me
H	H	Λ nAs \=/	(R) -Me
H	H	A 0 )	(R) -Me
H	H		(R) -Me

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje antivirově účinné množství substituovaného derivátu azaindoloxoacetylpiperazinu včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, jak je definován výše, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Výhodné provedení farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že je použitelný pro léčbu infekce HIV, a že dále obsahuje antivirové účinné množství léčiva pro léčbu

AIDS vybraného ze souboru zahrnujícího:

- 16CZ 303750 B6 (a) antivirové léčivo proti AIDS;

(b) anti infekční léčivo;

(c) imunomodulátor; a (d) inhibitor vstupu HIV.

Předmětem tohoto vynálezu také je použití substituovaného derivátu azaindoloxoacetylpiperazinu včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, jak je definováno výše, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu savce infikovaného virem.

ío Výhodným provedením tohoto vynálezu je použití substituovaného derivátu azaindoloxoacetylpiperazinu včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, jak je definován výše, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu savce infikovaného virem, přičemž substituovaný derivát azaindoloxoacetylpiperazinu je v kombinaci s antivirově účinným množstvím léčiva pro léčbu AIDS, vybraného ze souboru zahrnujícího antivirové léčivo proti AIDS; antiinfekční léčivo;

imunomodulátor; a inhibitor vstupu HIV.

Obzvláště výhodné použití nachází tento vynález, pokud virem je vir HIV.

Dále se uvádějí podrobnější údaje k předmětnému vynálezu, jeho výhodným provedením a údaje dokreslující celou šíři nalezeného řešení.

V tomto vynálezu se v některých případech používají zkratky názvů chemických sloučenin a skupin. Tyto zkratky však mají běžný význam známý odborníkovi v oboru. Tak například Me znamená methyl, DMSO znamená dimethylsulfoxid atd. Vysvětlení významu všech použitých zkratek lze najít v základní chemické literatuře.

Prvním provedením prvního aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí

kde:

Q je vybrán ze skupiny zahrnující:

R¹, R²,R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyano, nitro, 35 COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D a E, s podmínkou, že alespoň jeden z R¹ až R⁴ je vybrán z B nebo E;

m je 1 nebo 2;

R⁵ je vodík nebo (CH₂)R⁴⁴, kde n je 0 až 6; R⁴ je O nebo neexistuje;

— může být vazba uhlík—uhlík;

- 17 CZ 303750 B6

A je vybrán ze skupiny zahrnující C|.._Ďalkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl nebo naftyb uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl a benzothiazolyl; a uvedený aryl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující amino, nitro, kyano, C, _ňalkoxy, -C(O)NH₂, C_{) 6}alkyl, -NHC(O)CH₃, halogen nebo trifluormethyl;

-W-je

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)q(OR⁸)2__q, P(S)(R⁸)q(OR⁸)2 q, C(O)R⁷, XR⁸, (C,_6)alkylNR⁴⁰R⁴¹, a (C16)alkylCOOR⁸, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

q je 0, 1 nebo 2;

D je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci_₆)alkyl, (C₃_7)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃_7)cykloalkenyl, (C₂_ó)alkynyl, kde uvedený (C^alkyl, (C₃„₇)cykloalkyl, (CÁ₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl a (C₂^)alkynyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci_é)alkyl, alkenyl, (C₂_₆)alkynyl, kde uvedený (Ci„₆)alkyl, alkenyl a (C₂_6)alkynyl jsou substituované B;

(C₃-₇)cykloalkyl, (C₂^)alkenyl, (C₃_₇)cyklo(C_{3 7})cykloalkyl, (C₂-6)alkenyl, (C₃_₇)cykloF je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci_₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C^₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (Cj_ó)thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, G-thiokarbamyl, A-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴²C(O)-(C|_6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3_6)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²S(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus, cyklický A-amid, -NR⁴²S(O)2-(C, Jalkyl, -NR⁴²S(O)2-(C3^)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2,42_C (C,_₆)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(CV6)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -N⁴²S(0)2-heteroaryl, -NR²S(O)2heteroalicyklus, č>-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, -S(O)₂NR⁴²R⁴³, fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (C16)alkylC(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, (Cl ň)alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ a (Ci_6)alkylCOOR³⁴, kde uvedený (Ci_₆)alkyl, (C_{3 7})cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C|__ň)alkoxy. aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (C| ₆)thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C]_₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Ci__Ď)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (C| ₆)thíoalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, A-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴²C(O)-(C|_₆)alkyl,

- 18 CZ 303750 B6 ,42 _c >42,

-NR⁴²C(O)-(C3_₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²S(O)-heteroaryl, -NR^4ZC(O)-hetero alicyklus, a cyklický TV-amid, -NR S(O)₂-(C fialky 1, -NR S(O)₂-(C3_6)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)2-heteroalicyklus, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, fosfonyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C,_6)alkylC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O),48t,49 >54'

48r>49 >54

NR⁴⁸R⁴⁹, 0C(0)NR⁴⁵R^4V, NHC(O)OR³⁴, (C,_₆)alkylNR^4iSR⁴\ COOR³⁴ a (C^)alkylCOOR >54.

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^jalkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci_6)alkyl, (C_w)cykloalkyl, (C₂_6)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C^jalkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík nebo (C₁₆)alkyl, kde každý uvedený (Ci_6)alkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny;

X je vybrán ze skupiny zahrnuj ící NR³, O a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a (Ci_6)alkyl nebo (C3_-)cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (C|6)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S(O)n, kde m je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík;

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Ci_ó)alkyl, (C,6)alkoxy, (C3_7)cykloalkyl, (C2_é)alkenyl, (C3_7)cykloaikenyl, (C2_é)alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m, kde m je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (C_{] ft})alkyl, (Ci_₆)alkoxy, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující;

(1) H, (Ci_₆)alkyl, (C_3ň)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C_{7 6})cykloalkenyl, (C₂_₆)alkynyl, halogen, CN, nitro, Ar, COOR⁵⁰, COOAr, -CONRaRb, TR⁵⁰, NRaR_b, -NNC(O)NR_aR_b, -OC(O)R⁵⁰, ~G[(Ra)2]⁼ N-T-Rb, YR⁵⁰, -C(O)R⁵⁰, -C(O)Ar, -S(O)Ra nebo -S(O)₂R_a, s podmínkou, že když R⁴⁴ je -S(O)R_a nebo -S(O)₂R_a, tak R_a není H; a (2) 4 až 7 členný heterocyklický kruh, volitelně substituovaný R⁵⁰, který může obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, S, SO, SO2, N a NR⁵², kde R³² je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, (C| 4)alkyl, (C₂_4)alkenyl a (C₂ Jalkynyl;

T je S nebo O;

- 19CZ 303750 B6

Ar je fenyl nebo heteroaryl; kde uvedený fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, C| _Ďalkoxy, C] ₆alkylem nebo amino skupinou; R_a a Rbjsou každý nezávisle H, (C|.₆)alkyl nebo fenyl;

R⁴⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující H, OR⁸ a NR⁴⁰R⁴¹;

R⁴⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující H, amino, halogen a (C| _₆)alkyl;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C|_6)alkyl, (C|_6)alkoxy, (C3_7)10 cykloalkyl, (C?.6)alkenyl, (C3_7)cykloalkenyl, (C? 6)alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m, kde m je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁰ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C>_₆)alkyl, (C₃₆)cykloalkyl a benzyl, kde každý uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO? skupinami;

R³' je vybrán ze skupiny zahrnující H, (Ci_6)alkyl, (C3_6)cykloalkyl, (C2_6)alkenyl, (C3_6)cyklo20 alkenyl, (C?_Ď)alkynyl nebo C(O)R³³, kde R⁵³ je H, (C^jalkyl, nebo (C3_6)cykloalkyl a každý uvedený (C|_₆)alkyl a (C₃_₆)cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO? skupinami;

Y je O, SneboNR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ci_₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C?.₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C_{2 6})alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (C^jalkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂-6)alkenyl, (C_{3 7})cykloalkenyl, (C₂_6)alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, CN a NO?;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (C, ₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C_{2 ň})alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C?_6)alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci_₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_é)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, CN a NO?;

R³⁵ a R⁵⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C|₆)alkyl, (C_{3 7})cykloalkyl, (C?-₆)alkenyf (C₃_₇)cykloalkenyl, (C?_6)alkynyl; a

R³⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ci ₆)alkyl, (C₃?)cykloalkyl, (C₂_6)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C_2ft)alkynyl, s podmínkou, že ve výše uvedených vzorcích atomy uhlíku obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu jakéhokoli alkenylu nebo alkynylu nejsou místem navázání kyslíku, dusíku nebo síry.

Výhodnějším provedením prvního aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí /O\ O (I),

-20CZ 303750 B6 kde:

R¹ je vodík;

R² a R³ jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny (a) až (k) zahrnující:

(a) vodík, (b) halogen, (c) kyano, (d) nitro, (e) amino, (f) C i^alky lamino, (g) di(C|_2alkyl)amino, (h) hydroxy, (i) C_{! 3}alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, C]_₂alkoxy, amino, Ci^alkylamino, di(C_{l 4}alky 1)amino, kyano;

(j) Cif.alkoxy, (k) heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzooxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, l/ř-imidazo[4,5-/>]pyridin-2-yl, \Himidazo[4,5-cjpyridin-2-yl, oxadiazoly, thiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazinyl a triazolyl, a uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný CX₆alkylem (l) fenyl, který je nezávisle substituovaný jednou až třemi stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, C|_₂alkoxy, amino, C i^alky lamino, di(CMalkyl)amino, kyano;

R⁴ j^e vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyano, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R^:’⁷, C(O)NR^>5R⁵⁶, B, D, a E, s podmínkou, že když alespoň jeden z R² nebo R³ není ani heteroaryl, ani substituovaný fenyl, tak je R⁴ vybraný ze skupiny zahrnující B nebo E;

m je 2;

R⁵ je vodík;

R⁶ neexistuje;

— znamená vazbu uhlík—uhlík nebo nic;

A je vybrán ze skupiny zahrnující C|_₆alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl nebo naftyl; uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl a benzothiazolyl; a uvedený aryl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými

-21 CZ 303750 B6 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující amino, kyano, Ci _Ďalkoxy, C|-₆alkyl, -NHC(O)CH₃, halogen nebo trifluormethyl;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)q(OR⁸)2 q, P(S)(R⁸)q(OR⁸)2__q, C(O)R⁷, XR⁸, (C,_₆)alkylNR⁴⁰R⁴¹, a (C, JalkylCOOR⁸, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

q je 0, 1 nebo 2;

D je vybrán ze skupiny zahrnující (C_{i Ď})alkyl. (C_{3 7})cykloalkyi, (Cý^jalkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂^₆)alkynyl, kde uvedený (Ci-éjalkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C^jalkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C_2rt)alkynyl jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci_₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkynyl, kde uvedený (C,_₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂^)alkenyl, (C₃_₇)cyklo~ alkenyl, (C₂_₆)alkynyl jsou substituované B;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci ₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|_₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (Ci_6)thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, jV-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴²C(O)-(Ci6)alkyl, -NR⁴²C(OHC36)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²S(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus, cyklický Á-amid, -NR⁴²S(O)2-{C1 Jalkyl, -NR⁴²S(O)2-(C₃^cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)2-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S(O)2NR⁴²R⁴³, fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (Cl 6)alkylC(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, (C,.6)alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ a (C,_6)alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený (C^jalkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C,_6)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (Ci_₆)thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C| _ň)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Ci ₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (C| ₆)thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, C-thiokarbamyl, jV-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴⁸C(OKC,-6)alkyl, -NR⁴⁸C(O>-(C3-6)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl, -NR⁴⁸S(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroalicyklus, cyklický ,V-amid, -NR⁴⁸S(O)2-(C₁^)alkyl, -NR⁴⁸S(OMC3_6)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)2-aryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroaryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (Č,_6)alkylC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (CMl)alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C, JalkylCOOR⁵⁴;

R' je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C_{] 6})alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂-6)alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (C^jalkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C_{3 7})cykloalkenyl, (C₂_₆)alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

- 22 CZ 303750 B6

R¹³, Rⁱ⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík nebo C,_₃alkyl, který může být volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru;

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ci_₆)~ alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂ Jalkynyl, kde každý uvedený (C|.₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (Cfealkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂-6)alkynyl, jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, kyano, amino a nitro;

X je vybrán ze skupiny zahrnující NR⁵, O a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; nebo (C|6)alkyl nebo (C3_7)cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (Cfealkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík;

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C! 6)alkyI, (C,_6)alkoxy, (C3_7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heterocyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (Cfealkyl, (Cfealkoxy, (C₃_₇)cykloalkyl, (Cfeialkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (Cfealkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

R_a a R_b jsou každý nezávisle H, (Cijalky 1 nebo fenyl;

R⁴⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující H, OR⁸ a NR⁴⁰R⁴¹;

R⁴⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující H, amino, halogen a (C|__Ď)alkyl;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Cfealkyl, (Cfealkoxy. (C3_-)cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O),n-, kde m' je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁰ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (Cfealkvl, (C₃_₆)cykloalkyl a benzyl, kde uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO₂ skupinami;

R⁵¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (Cfealkyl, (Cfecykloalkyl, (Cfealkenyl, (C3_6)cykloalkenyl, (C2_6)alkynyl nebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je H, (Cfealkyl, nebo (C3_₆)cykloalkyl a každý uvedený (C| ₆)alkyl a (C₃_₆)cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO₂ skupinami;

-23 CZ 303750 B6

Y je O, S nebo NR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ci_₆)alkyl, (C₃-₇)cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci_6)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, aNR³⁵R⁵⁶;

R³⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (C^jalkyI, (C₃_₇)cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^jalkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH a NR”R³⁶;

R” a R⁵⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Ci_₆)alkyl, allyl nebo (C₃„₇)cykloalkyl; a

R’⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ci_6)alkyl, (C_{3 7})cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (Cv₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkynyl.

Výhodnějším provedením prvního aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

A je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, furanyl a thienyl, a uvedený fenyl nebo uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až dvěma stejnými nebo různými amino, Ci_₆alkyl nebo halogenovými skupinami;

— znamená vazbu uhlík—uhlík;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou každý vodík; a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vodík nebo methyl, s podmínkou, že pouze jeden z nich je methyl. Q je buď

a potom je R² vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy; a R₃ je vodík;

neboje Q:

a R² je halogen nebo vodík a R³ je vodík;

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující B nebo E;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl, a C(O)R⁷, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný a fenyl je substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci)alkenyl nebo (C₂)alkynyl, kde (C₂-₆)alkenyl nebo (C₂)alkynyl jsou substituované B;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C| ₆)alkyl. (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Ci^jalkoxy, (Ci_6)thioalkoxy, kyano, halogen karbonyl, benzyl, -NR⁴²C(OHCi^alkyl, -NR⁴²C(OHC3-6)cykloalkyl, -NR⁴²C(O>-aryl, -NR⁴²S(O)-heteroaiyI, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus a cyklický jV-amid, -NR⁴²S(O)2-(Ci-6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C3^)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)2-heteroalicyklus, -S(O)₂ NR⁴²R⁴³,

NR⁴²R⁴³, (C,_6)alkylC(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, (C^6)alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený (C₁₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C|_₆)alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C,_6)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C, ₆)alkoxy, aryloxy, heteroary loxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (Ci_₆)thioalkoxy, thioaryloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, -NR⁴⁸C(O)-(Ci-ď)alkyl, -NR⁴⁸C(OHC3-ó)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl, -NR⁴⁸S(O)-heteroaryI, -NR⁴⁸C(O)-heteroalicyklus, cyklický V-amid, -NR⁴⁸S(O)2-<C₁_₆)alkyl, -NR⁴⁸S(O)2-(C3_6)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)2aryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroaryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroalicyklus, sulfonyl, -S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C,_6)alkylC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴', (C, _6)alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C,^)alkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-éjalkyl, (C₃_.₇)cykloalkyl, kde uvedený (C i₆)alkv 1 a (C_{3 7})cykloalkyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; nebo (Ct t>)alkyl nebo (C3 7)cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (Ci_6)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)mS kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík;

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C, 6)alkyl, (C^6)alkoxy, (C3_7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a FL⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heterocyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)llť, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (C|_₆)alkyl, (C|_₆)alkoxy, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂_í,)alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

-25 CZ 303750 B6

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Ci 6)alkyl, (CM,)alkoxy, (C3_7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroal i cyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ci -ó)alkyl, (C₃_6)cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^jalkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, aNR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci__ó)a!ky 1, (C₃_₇)cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci„₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH a NRⁱ⁵R⁵⁶;

R?⁵ a R?⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Cj ₆)alkyl nebo (C₃-₇)cykloalkyl.

Dalšími výhodnými sloučeninami prvního provedení prvního aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl, a C(O)R⁷, kde uvedený fenyl je substituovaný a heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C|_₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|_₆)alkoxy, (C_{i ň})thioalkoxy, kyano, halogen karbonyl, benzyl, -NR⁴²C(O)(Ci_6)alkyl, -NR⁴²C(OHC3 ň)cykloalkyf -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²S(Oý-heteroaiyl, -NR⁴²C(O>heteroalicyklus a cyklický .V-amid, -NR⁴²S(O)2-(C|_6)alkyl, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, kde uvedený (Cl ň)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C^jalkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C,_₆)alkyl, hydroxy, (Ci^)alkoxy, halogen, -NR⁴⁸C(O)(C^)alkyl, -NR⁴⁸C(O}-(C3)cykloalkyl, cyklický vV-amid, -NR⁴⁸S(OMCi Jalkyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C16)alkylC(O)NR⁴⁸R⁴⁹. C(O)NR⁴⁸R⁴⁹;

R⁴⁰ je vodík;

R⁴¹ je (Ci ₃)alkoxv, aryl nebo heteroaryl, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C, ójalkyl, (Ci_6)alkoxy, (C3_7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heterocyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (C| _ó)alkyl, (C|_₆)alkoxy, (C₃_-)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂_ň)alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými

-26CZ 303750 B6 nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C, ₆)alkyl, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N nebo O.

Druhou skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

Q je

R⁴ je B;

A je fenyl nebo 2-pyridyl;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

V této druhé skupině provedeni jsou nejvýhodnějšími sloučeninami ty sloučeniny, kde R⁴ je B:

A je fenyl nebo 2-pyridyl a B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

Sloučeniny, kde B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F,

Když je B heteroaryl, tak je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

Když je B heteroaryl, tak je nejvýhodnější uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C,-C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C_& alkyl), -NHS(O)₂-(Ci-C₆alkyl), methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHCH₂(Ci-C₆ alkyl), -N(Ci-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický Λ-amid; a nejlépe je B thienyl a když je B thienyl, tak je nejlépe volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Ci-C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C|-C₆ alkyl), -NHS(O)₂-fC|-C₆ alkyl), methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHCH₂(C,-C₆ alkyl), -N(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický TV-amid; a nejlépe je thienyl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C|—Có alkyl), amino, -NHC(Ó)-(C,-C₆ alkyl), -NHS(OMC,-C₆ alkyl), methoxy, -C(O>-NH₂, C(O)NHMe,

-27CZ 303750 B6

C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHCH₂(Ci-C₆ alkyl), -N(C]-C6 alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N— amid;

když je B vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ a B je výhodně -C(O)NH-heteroaryl, tak je uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Ci-C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(Ci-C6 alkyl), -methoxy, -NHCH₂(C|-Cé alkyl), nebo -N(C|-C₆alkyl)₂.

Třetí skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

Q je

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy;

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

Nej výhodnější jsou sloučeniny, kde A je fenyl nebo 2—pyridyl;

Nej výhodnější významy pro B jsou stejné, jak byly popsány výše.

Když je B heteroaryl, tak je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

Když je B heteroaryl, tak je nejvýhodnější uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C,-C₆ alkyl), amino, -NHC(OHCi-C₆ alkyl), -NHS(O)₂-(C₁-C₆alkyl), methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHCH₂(C,-C₆ alkyl), -N(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický yV-amid; a nejlépe je B thienyl, pyrazol nebo šestičlenný heteroaryl obsahující v kruhu dva atomy dusíku;

a když je B jednou z těchto nejvýhodnějších skupin, tak je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Ci-C₆ alkyl), amino, -NHQOj-TCA-Cft alkyl), -NHS(O)₂-(Ci-C6alkyl), methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHCH₂(C,-C₆ alkyl), -N(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický X-amid; a ještě výhodnější je uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C,-C₆ alkyl), amino, -NHQOHCi-Q, alkyl), -NHS(O)₂-(C,-C₆alkyl), methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHCH₂(C,-C₆ alkyl), -N(C,-C_Ďalkyl)₂, -heteroaryl, cyklický yV-amid.

-28CZ 303750 B6

Jiným provedením výhodného aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

A je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný ze skupiny zahrnující pyridiny 1, furanyl a thienyl, a uvedený fenyl nebo uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jednou až dvěma stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující amino, Ci^alkyl nebo halogen;

— znamená vazbu uhlík-uhlík;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou každý vodík; a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vodík nebo methyl, s podmínkou, že pouze jeden je methyl.

Q je buď

a potom je R² vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy; a R₃ je vodík;

neboje Q:

a R² je halogen nebo vodík a R³ je vodík; R⁴ je B; a

F je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci-é)alkyl, hydroxy, heteroaryl, heteroalicyklus, methoxy, methylthioalkoxy, halogen, karbonyl, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(O)-(Ci-<,)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3-6)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus a cyklický Λ'-amid, -NR⁴²S(O)2-(C,_6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C₃_₆)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2heteroaryl, -NR⁴²S(O)₂-heteroalicyklus, NR⁴²R⁴³, COOH;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C_{3 6})alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C_b6)alkoxy, (C₁₆)thioalkoxy, thioaryloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, -NR⁴⁸C(O)-(Cb6)alkyl, -NR⁴⁸C(O)-(C3-6)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl,

-NR⁴⁸S(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroalicyklus, cyklický Λ'-amid, -NR⁴⁸S(O)₂-(Ci_₆)alkyl, -NR⁴⁸S(O)2-(C3_6)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)2-aryl, -NR⁴⁸S(O)₂-heteroaryl, -NR⁴⁸Š(O)2-heteroalieyklus, sulfonyl, -S(O)2NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C,_6)alkylC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴', (C,„6)alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C,_6)alkylCOOR⁵⁴';

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující

F;

-29CZ 303750 B6

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C, ₆)aikyI, (C₃_₇)cykloalkyl, kde (Ci ₆)alkyl a (C₃_₇)cykloalkyl jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; nebo (Cwjalkyl nebo (C3.7)cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (Ci-6)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík.

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C]_6)alkyl, (Ci^jalkoxy, (C3 7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heterocyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (C^jalkyl, (C|_₆)alkoxy, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂_é)alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Ct 6)alkyl, (Ci ^jalkoxy, (C3 7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^jalkyl, (C₃_₆)cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci^)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci ₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C| ₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH aNR⁵⁵R⁵⁶;

R” a R⁵⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C, _f,)alkyl nebo (C₃_₇)cykloalkyl. Čtvrtou výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde:

Q je

-30CZ 303750 B6

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík nebo methoxy;

R³ je vodík;

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

Posledním výhodným aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené v tabulce 2 nebo 4 biologického oddílu.

Druhým provedením třetího aspektu předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu savců infikovaných virem, kde uvedeným virem je HIV, při kterém je uvedenému savci podáno množství sloučeniny obecného vzorce I účinné proti viru.

Třetím provedením třetího aspektu předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu savců infikovaných virem, kde uvedeným virem je HIV, při kterém je uvedenému savci podáno množství sloučeniny obecného vzorce I účinné proti viru v kombinaci s účinným množstvím antivirového činidla pro léčbu AIDS vybraného ze skupiny zahrnující: (a) antivirová činidla proti AIDS; (b) anti-infekění činidla; (c) imunomodulátory; a (d) inhibitory průniku HIV.

Podrobný popis předkládaného vynálezu

Protože sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra a proto se mohou vyskytovat jako směsi diastereomerů a enantiomerů, zahrnuje předkládaný vynález kromě směsí též jednotlivé diastereoizomerické a enantiomerické formy sloučeniny obecného vzorce I.

Definice

Termín „C|_₆alkyl“, jak je zde použit (pokud není uvedeno jinak), označuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, /-butyl, amyl, hexyl a podobně.

„Halogen“ označuje chlor, brom, jod nebo fluor.

Termín „arylová“ skupina označuje všechny uhlíkové monocyklické nebo fúzované polycyklické (tj. kruhy, které mají společně sousední páry atomů uhlíku) skupiny mající zcela konjugovaný systém pí-elektronů. Příklady arylových skupin jsou fenyl, naftyl a anthracenyl. Arylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Když je substituovaná, tak je substituovanou skupinou výhodně skupina vybraná ze skupiny zahrnující následující skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, A-karbamyl, C-amido, A-amido, C-karboxy, C-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalomethyl, ureido, amino a NR^xR^y, kde R^x a R^y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, karbonyl, C-karboxy, sulfonyl, trihalomethyl, av případě, že jsou kombinovány - pěti nebo šestičlenný heteroalicyklický kruh.

Jak je zde použit, označuje termín „heteroarylová“ skupina monocyklický nebo fúzovaný kruh (tj. kruhy, které sdílejí sousedící pár atomů), kde uvedený kruh obsahuje jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a dále obsahuje zcela konjugovaný pí—elektronový systém. Je třeba uvést, že termín heteroaryl zahrnuje A-oxid původního heteroarylu,

-31 CZ 303750 B6 pokud je takový A-oxid chemicky možný, jak je známo v oboru. Příklady heteroary lových skupin jsou furyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, karbazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, diazinyl, pyrazin, triazinyltriazín, tetrazinyl a tetrazolyl. Když je tato skupina substituovaná, tak je výhodně substituovaná skupinou vybranou z následující skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, thiohydroxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyano, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, Nkarbamyl, C-amido, A-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalomethyl, ureido, amino, aNR^xR^y, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

Jakje zde použit, označuje termín „heteroalicyklus“ monocyklický nebo fúzovaný kruh obsahující v kruhu jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru. Kruhy mohou také obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb. Nicméně tyto kruhy nemají kompletně konjugovaný systém pí-elektronů. Příklady heteroalicyklických skupin jsou azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, 3-pyrrolidin-1—yl, morfolinyl, thiomorfolinyl a tetrahydropyranyl. Když je substituovaná, tak je taková skupina substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicyklony, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, O-karbamyl, A-karbamyl, O-thiokarbamyl, A-thiokarbamyl, C-amido, C-thioamido, A-amido, C-karboxy, C-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmethansulfonamido, trihalogenmethansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino aNR^xY^y, kde R^x a R^y jsou stejné, jak bylo definovány výše.

Termín „alkylová“ skupina označuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Výhodně obsahuje alkylová skupina 1 až 20 atomů uhlíku (když je zde uveden numerický rozsah, například „1-20“, tak to znamená, že skupina, v tomto případě alkylová skupina, může obsahovat 1 atom uhlíku, 2 atomy uhlíku, 3 atomy uhlíku atd., až - včetně - 20 atomů uhlíku). Výhodně má alkyl střední velikost, tj. od 1 do 10 atomů uhlíku. Nejlépe se jedná o nižší alkyl mající 1 až 4 atomy. Alkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Když je substituovaná, tak je substituentem výhodně jedna nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující trihalogenalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicyklony, kyano, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, O-karbamyl, Nkarbamyl, O-thiokarbamyl, A-thiokarbamyl, C-amido, C-thioamid, A-amid, C-karboxy, Okarboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmethansulfonamido, trihalogenmethansulfonyl ajejich kombinace, a pěti nebo šestičlenný heteroalicyklický kruh.

„Cykloalkylová“ skupina označuje monocyklický nebo fúzovaný kruh (tj. kruhy, které mají společný pár atomů uhlíku) obsahující pouze atomy uhlíku, kde jeden nebo více kruhů nemá zcela konjugovaný systém pí-elektronů. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cyklohexan, cyklohexadien, cykloheptan, cykloheptatrien a adamantan. Cykloalkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Když je substituovaná, tak je substituentem výhodně jedna nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyano, halo, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, C-karbamyl, A-karbamyl, O-thiokarbamyl, A-thiokarbamyl, C-amido, C-thioamido, A-amido, C-karboxy, C-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmethansulfonamido, trihalogenmethansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino aNR^xY^y, kde R^x a R^y jsou stejné, jak bylo definovány výše.

„Alkenylová“ skupina je alkylová skupina, jak byla definována výše, obsahující alespoň dva atomy uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík—uhlík.

-32CZ 303750 B6 „Alkynylová“ skupina je alkylová skupina, jak byla definována výše, obsahující alespoň dva atomy uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uh 1 ík—uhlík.

„Hydroxy“ skupina označuje -OH skupinu.

„Alkoxy“ skupina označuje jak -O-alkylovou, tak -O-cykloalkylovou skupinu, jak byly definovány výše.

„Aryloxy“ skupina označuje -O-arylovou a -O-heteroarylovou skupinu, jak byly definovány výše.

„Heteroaryloxy“ skupina označuje heteroaryl-O- skupinu s heteroarylem, jak byl definován výše.

„Heteroalicykloxy“ skupina označuje heteroalicyklus-O- skupinu s heteroalicyklem, jak byl definován výše.

„Thiohydroxy“ skupina označuje -SH skupinu.

„Thioalkoxy“ skupina označuje jak S-alkylovou, tak -S-cykloaikylovou skupinu, jak byly definovány výše.

„Thioaryloxy“ skupina označuje jak -S-arylovou, tak -S-heteroarylovou skupinu, jak byly definovány výše.

„Thioheteroaryloxy“ skupina označuje heteroaryl-S- skupinu s heteroalicyklemarylem, jak byl definován výše.

„Thioheteroalicykloxy“ skupina označuje heteroalicyklus-S- skupinu s heteroalicyklem, jak byl definován výše.

„Karbonylová“ skupina označuje -C(=O)-R skupinu, kde R je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl (navázaný prostřednictvím uhlíku kruhu) a heteroalicyklus (navázaný prostřednictvím uhlíku kruhu), kde každý z nich je stejný, jak je definován výše.

„Aldehydová“ skupina označuje karbonylovou skupinu, kde Rje vodík.

„Thiokarbonylová“ skupina označuje -C(=S)-R skupinu, kde R je stejný, jak byl definován výše.

„Keto“ skupina označuje -CC(=O)C- skupinu, kde uhlík na jedné nebo obou stranách CO může být alkyl, cykloalkyl, aryl, nebo uhlík heteroarylové nebo heteroalicyklické skupiny. „Trihalogenmethankarbonylová“ skupina je Z₃CC(=O)- skupina, kde uvedený Z je halogen. „C-karboxy“ skupina je -C(=O)O-R skupina, kde R je stejný, jak byl definován výše.

„C-karboxy“ skupina je RC(=O)O-skupina, kde R je stejný, jak byl definován výše. „Karboxylové kyselina“ je C-karboxy skupina, ve které je R vodík.

„Trihalogenmethylová“ skupina je -CZ₃ skupina, kde Zje halogenová skupina, jak byla definována výše.

- jj CZ 303750 B6 „Trihalogenmethansulfonylová“ skupina je Z₃CS(O)₂- skupina, kde Z je stejný, jak byl definován výše.

„Trihalogenmethansulfonamido“ skupina je Z₃CS(=O)₂NR^x-skupina, kde Za R^xjsou stejné, jak byly definovány výše.

„Sulfinylová“ skupina je -S(O)-R skupina, kde R je stejný, jak byl definován výše, a kromě toho může být pouze vazba; tj. -S(O)-.

„Sulfonylová“ skupina je -S(=O)₂R skupina, kde R''je stejný, jak byl definován výše, a kromě toho může být pouze vazba; tj. -S(O)₂„S-sulfonamidová“ skupina je -S(=O)₂NR^xR^y, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

.^V-sulfonamidová“ skupina označuje RS(=O)₂NR_X- skupinu, kde R_x je stejný, jak byl definován výše.

„O-karbamylová“ skupina označuje -OC(=O)NR^xR^y skupinu, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

,,Ά-karbamylová“ skupina označuje R^xOC(=O)NR^y, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

„(9-thiokarbamylová“ skupina označuje -OC(=S)NR^xR^y skupinu, kde R* a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

...V-thiokarbamylová“ skupina označuje R^xOC(=S)NR^y- skupinu, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

„Amino“ skupina označuje -NH₂ skupinu.

„C-amido“ skupina označuje -C(=O)N^xR^y- skupinu, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

„C-thioamido“ skupina označuje -C(=S)N^xR^y- skupinu, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

..Λ-amido“ skupina označuje R^xC(=O)NR^y- skupinu, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

„Ureido“ skupina označuje -NR^xC(=O)NR^yR^y2- skupinu, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše, a R^y“ je definován stejně jako R^x a R^y.

„Guanidino“ skupina označuje -R^XNC(=N)N R^vR^y2 skupinu, kde R^x, R^y a R^y2 jsou stejné, jak byly definovány výše.

„Guanylová“ skupina označuje R^xR^yNC(=N)- skupinu, kde R^x, R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

„Kyano“ skupina označuje-CN skupinu.

„Silylová“ skupina označuje -Si(R'')₃, kde R” je stejný, jak byl definován výše.

„Fosfonylová“ skupina označuje P(=O)(OR^X)₂, kde R^x je stejný, jak byl definován výše.

- 34 CZ 303750 B6 „Hydrazino“ skupina označuje -NR^xNR^yR^y2, kde R^x, R^y íi R^y2 jsou stejné, jak byly definovány výše.

Jakékoliv dvě sousední R skupiny se mohou kombinovat za vzniku dalšího arylového, cykloalkylového, heteroarylového nebo heterocyklického kruhu fúzovaného na kruh původně nesoucí tyto R skupiny.

V oboru je známo, že dusíkové atomy v heteroarylových systémech se mohou „podílet na dvojné vazbě heteroarylového kruhu“, a to znamená dvojné vazby ve dvou tautomemích strukturách, které obsahují pětičlenné heteroarylové kruhové skupiny. Toto určuje, zda mohou být atomy dusíku substituovány, jak je dobře známo v oboru. Popis a objevy předkládaného vynálezu jsou založeny na obecných principech chemické vazby. Je jasné, že patentové nároky nezahrnují sloučeniny, o kterých je známo, že jsou nestabilní nebo že nemohou existovat.

Fyziologicky přijatelné soli a proléčiva popsaných sloučenin spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“, jak je zde použit, zahrnuje netoxické adiční soli s bázemi. Mezi vhodné soli patří soli odvozené od organických a anorganických kyselin, jako je, například, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina sulfinová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina ftalová a podobně. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“, jak je zde použit, také zahrnuje soli acidických skupin, jako je karboxylová skupina, s protiionty, jako je amonium, soli alkalických kovů, zejména draslíku nebo sodíku, soli kovů alkalických zemin, zejména vápníku nebo hořčíku, a soli s vhodnými organickými bázemi, jako jsou nižší alkylaminy (methylamin, ethylamin, cyklohexylamin a podobně) nebo se substituovanými nižšími alkylaminy (např. hydroxyl-substituovanými alkylaminy, jako je diethanolamin, triethanolamin nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan), nebo s bázemi, jako je piperidin nebo morfolin.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu termín „antivirově účinné množství“ označuje celkové množství každé aktivní složky, které je dostatečné pro dosažení příznivého účinku pro pacienta, tj. dosažení zlepšení akutního stavu, jehož příčinou je HIV infekce. Při použití pro jednotlivé aktivní složky se tento termín vztahuje k jednotlivé aktivní složce. Při použití pro kombinaci se tento termín vztahuje ke kombinovanému množství aktivních složek, které mají terapeutický efekt, ať jsou podány v kombinaci sériově nebo simultánně. Termíny „léčba, léčení“ označují prevenci nebo zmírnění onemocnění asociovaných s HIV infekcí.

Předkládaný vynález se také týká kombinací sloučenin sjedním nebo více činidly použitelnými v léčbě AIDS. Například, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány - před nebo po - v kombinaci s účinnými množstvími antivirotik proti AIDS, imunomodulátorů, antiinfekčních léků nebo vakcín, jak jsou uvedeny v následující tabulce.

ANTIVIROTIKA

Název léku

097

Výrobce

Hoechst/Bayer

Indikace

HIV infekce,

AIDS, ARC (non-nukleosidový inhibitor reverzní transkriptasy (RT))

Amprenavir 141 W94 GW 141

Abacavir (1592U89) GW 1592

Acemannan

Acyklovir

AD-439

AD-519

Adefovir dipivoxil AL-721

Alpha Interferon

Ansamycin LM 427

Protilátka, která neutralizuje pH—labilní alfa aberantní interferon

AR.177

Beta—fluoro—ddA

BMS-232623 (CGP-73547)

BMS-234475 (CGP-61755)

CI-1012

Cidofovir

Glaxo Wellcome

Glaxo Wellcome

Carrington Labs (Irving, TX) Burroughs Wellcome

Tanox Biosystems

Tanox Biosystems

Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA)

Glaxo Wellcome

Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT)

Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)

Aronex Pharm

Naťl Cancer Institute

Bristol-Myers Squibb/ Novartis

Bristol-Myers Squibb/ Novartis

Warner-Lambert

Gilead Science

HIV infekce AIDS, ARC (inhibitor proteázy)

HIV infekce AIDS, ARC (RT inhibitor)

ARC

HIV infekce, AIDS, ARC, v kombinaci s AZT

HIV infekce, AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC

HIV infekce, ARC, PGL, HIV pozitivní, AIDS

Kaposiho sarkom, HIV v kombinaci s w/Retrovir

ARC

AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC onemocnění asociovaná s AIDS

HIV infekce, AIDS,

ARC (inhibitor proteázy)

HIV infekce, AIDS,

ARC (inhibitor proteázy) infekce HIV-1

CMV retinitis, herpes, papillomavirus

- 36 CZ 303750 B6

Curdlan-sulfát

Cytomegalovirový

Imunoglobulin

Cytovene

Ganciclovir

Delaviridin

Dextran-sulfát ddC

Dideoxycytidin ddl

Dideoxyinosin

DMP-450

Efavirenz (DMP 266) (-)-6-chlor-4-(5)cyklopropylethynyl-4(5)-trifl uormethy 11,4-d ihydro-2//-3,1 benzoxazin-2-on, STOČ ŘINE

EL10

Famciclovir

FTC

GS 840

HBY097

AJI Pharma USA

Medlmmune

Syntex

Pharmacia-Upjohn

Ueno Fine Chem.

Ind. Ltd. (Osaka, Japan)

Hoffman-La Roche

Bristol-Myers Squibb

AVID (Camden, NJ)

DuPont Merck

Elán Corp, PLC (Gainesville, GA)

Smith Kline

Emory University

Gilead

Hoechst Marion Roussel

VIMRx Pharm.

HIV infekce

CMV retinitis poruchy visu

CMV periferní CMV retinitis

HIV infekce, AIDS,

ARC, (RT inhibitor)

AIDS, ARC, HIV pozitivní, asympt.

HIV infekce, AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC kombinace s AZT/d4T

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteázy)

HIV infekce, AIDS, ARC (non-nukleosidový RT inhibitor)

HIV infekce herpes zoster, herpes simplex

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor reverzní transkriptasy)

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor reverzní transkriptasy)

HIV infekce, AIDS, ARC (non-nukleosidový inhibitor reverzní transkriptasy)

HIV infekce, AIDS, ARC

Hypericin

-37CZ 303750 B6

Rekombinantní lidský Interferon Beta

Interferon alfa-n3

Indinavir

ISIS2922

KNI-272

Lamivudin, 3TC

Lobucavir

Nelfinavir

Nevirapin

Novapren

Peptid T—

Oktapeptidová sekvence fosfonoformiát trisodný

PNU-140690

Probucol

RBC-CD4

Ritonavir

Saquinavir

Triton Biosciences (Almeda, CA)

Interferon Sciences

Merck

ISIS Pharmaceuticals

Naťl Cancer Institute

Glaxo Wellcome

Bristol-Myers Squibb

Agouron Pharmaceuticals

Boehringer Ingleheim

Novaferon Labs, lne. (Akron, OH)

Penisu la Labs (Belmont, CA)

Astra Pharm.

Products, lne.

Pharmacia Upjohn

Vyrex

Sheffield Med. Tech (Houston, TX)

Abbott

HoffmannLaRoche

AIDS, Kaposiho sarkom, ARC

AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS ARC, asymptomatičtí HIV positivní, též v komb. s AZT/ddl/ddC

CMV retinitis oněm. asoc. s HIV

HIV infekce, AIDS,

ARC, inhibitor reverzní transkriptasy); též s AZT

CMV infekce

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitory proteázy)

HIV infekce, AIDS, ARC (RT inhibitor)

HIV inhibitor

AIDS

CMV retinitis, HIV Infekce, jiné CMV infekce

HIV infekce, AIDS,

ARC (inhibitor proteázy)

HIV infekce, AIDS,

HIV infekce, AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteázy)

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteázy)

-38CZ 303750 B6

Stavudin; d4T

Didehydrodeoxythymidin

Valaciclovir

Virazol

Ribavirin

VX—487

Zalcitabin

Zidovudine; AZT

IMUNOMODULÁTORY

Název léku

AS-101

Bropirimine

Acemannan

CL246,738

EL10

FP-21399

Gamma Interferon

Faktor stimulující kolonie granulocytůmakrofágů

Faktor stimulující kolonie granulocytůmakrofágů

Faktor stimulující kolonie granulocytůmakrofágů

Bristol-Myers Squibb

Glaxo Wellcome

Viratek/ICN (Costa Mesa, CA)

Vertex

Hoffmann-LaRoche

Glaxo Wellcome

HIV infekce, AIDS, ARC

Genitáiní HSV & CMV infekce symptomatiční HIV požit. LAS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC S AZT

HIV infekce, AIDS, ARC Kaposiho sarkom, v kombinaci s další terapií

Výrobce

Wyeth-Ayerst

Pharmacia Upjohn

Carrington Labs, lne. (Irving, TX)

American Cyanamid Lederie Labs

Elen Corp, PLC (Gainesville, GA)

Fuki ImmunoPharm

Genetech

Genetics Institute Sandoz

Indikace

AIDS pokročilý AIDS

AIDS, ARC

AIDS, Kaposiho sarkom

HIV infekce

Blokuje fúzi HIV s CD4+ buňkami

ARC, v kombinaci s w/TNF (faktorem nádorové nekrózy)

AIDS

Hoechst-Rousel

Immunex

Schering-Plough

AIDS

AIDS, komb. s w/AZT

-39CZ 303750 B6

HÍV Core Particie Imunostimulant	Rorer	seropozit. HIV
IL-2 Interleukin-2	Cetus	AIDS, komb. s w/AZT
IL-2 Interleukin-2	Hoffman-LaRoche Immunex	AIDS, ARC, HIV, v komb. s w/AZT
IL-2 Interleukin-2 (aldeslukin)	Chiron	AIDS, zvyšuje počet CD4+ buněk
Imunoglobulin Intravenosní (lidský)	Cutter Biological (Berkeley, CA)	pediatrický AIDS v komb. s w/AZT
IMREG-1 (New Orleans, LA)	Imreg	AIDS, kaposiho sarkom, ARC, PGL
IMREG-2 (New Orleans, LA)	Imreg	AIDS, kaposiho sarkom, ARC, PGL
Imuthiol Diethyldithiokarbamát	Merieux Institute	AIDS, ARC
Alfa-2 interferon	Schering Plough	Kaposiho sarkom W/AZT, AIDS
Methionin Enkefalin	TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)	AIDS, ARC
MTP-PE Muramyl-Tripeptid	Ciba-Geigy Corp.	Kaposiho sarkom
faktor stimulující granulocyty	Amgen	AIDS, v komb. Colony s w/AZT
Remune	Immune Response Corp.	imunoterapeutikum
rCD4 rekombinantní rozpustný lidský CD4	Genetech	AIDS, ARC
rCD4-ígG hybridy		AIDS, ARC
rekombinantní rozpustný lidský CD4	Biogen	AIDS, ARC
Interferon Alfa 2a	Hoffman-La Roche	Kaposiho sarkom AIDS, ARC, v komb. s w/AZT

-40CZ 303750 Β6

SK&F106528 rozpustný T4 Thymopentin

Faktor nádorové nekrózy TNF

ANTI-INFEKČNÍ LÉKY

Název léku

Clindamycin s Primaquinem

Fluconazol

Pastille

Nystatin Pastille

Omidyl

Eflomithin

Pentamidin

Isethionát (IM & IV)

Trimethoprim

Trimethoprim/sulfa

Piritrexim

Pentamidin

Isethionát pro inhalaci

Spiramycin

IntraconazolR51211

Trimetrexát

Daunorubicin

Smith-Kline

Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ)

Genentech

Výrobce

Pharmacia Upjohn

Pfizer

Squibb Corp.

Merrell Dow

LyphoMed (Rosemont, IL)

Burroughs Wellcome Fisons Corporation

Rhone-Poulenc

Janssen-Pharm.

Warner-Lambert

NeXstar, Sequus

HIV infekce

HIV infekce

ARC, v kombinaci s w/gamma interferonem

Indikace

PCP

Cryptokoková meningitis, kandidosa

Prevence orální kandidosy

PCP léčba PCP

Antibakteriální

Antibakteriální léčba PCP profylaxe PCP

Kryptosoridinový průjem

Histoplasmosa

Kryptokoková meningitis

PCP

Kaposiho sarkom

-41 CZ 303750 B6

rekombinantní lidský Erythropoietin	Ortho Pharm, Corp.	Těžká anemie spojená s terapií AZT
rekombinantní lidský růstový hormon	Serono	Chátrání spojené s AIDS, kachexie
Megestrol Acetát	Bristol-Myers Squibb	Léčba anorexie spojené s AIDS
Testosteron	Alza, Smith Kline	kachexie při AIDS
Totální enterální výživa	Norwich Eaton Pharmaceuticals	Průjem a malabsorpce související s AIDS

Dále sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s jinou třídou sloučenin pro léčbu AIDS, kteréjsou označovány jako inhibitory vstupu HIV. Příklady takových inhibitorů vstupu HIV jsou popsány v DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), str. 1355 až 1362; CELL, Vol. 9, str. 243 až 246, 28. říjen 1999; a DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, květen 2000, str. 183 až 194.

Je třeba si uvědomit, že rozsah kombinací sloučenin podle předkládaného vynálezu s AIDS antivirotiky, imunomodulátory, anti-infekčními činidly, inhibitory vstupu HIV nebo vakcínami není omezen na seznam uvedený ve výše uvedené tabulce, ale že mezi tyto kombinace patří v podstatě jakákoliv kombinace s jakoukoliv farmaceutickou kompozicí použitelnou pro léčbu AIDS.

Výhodné kombinace jsou simultánní nebo alternující léčby za použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu a inhibitoru HIV proteázy a/nebo non-nukleosidového inhibitoru HIV reverzní transkriptasy. Volitelnou čtvrtou složkou v kombinaci je nukleosidový inhibitor HIV reverzní transkriptasy, jako je AZT, 3TC, ddC nebo ddl. Výhodným inhibitorem HIV proteázy je indinavir, který je sulfátovou solí V-(2(/?)-hydroxy-l-(N)-indanyl)-2(/?)-fenylmethyl-4-(N)hydroxy-5_( l-(4—(3-pyridylmethyl)-2(5)-/V'-(terc-butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid-ethanolátu, a je syntetizován podle US 5 413 999. Indinavir je obvykle podáván vdávce 800 mg třikrát denně. Dalšími výhodnými inhibitory proteázy jsou nelfinavir a ritonavir. Jiným výhodným inhibitorem HIV proteázy je saquinavir, který je podáván v dávce 600 nebo 1200 mg třikrát denně. Výhodným non-nukleosidovým inhibitorem HIV reverzní transkriptasy je efavirenz. Příprava ddC, ddl a AZT je také popsána v EPO 0 484 071. Tyto kombinace mohou mít neočekávané účinky v omezení šíření a velikosti infekce HIV. Výhodnými kombinacemi jsou následující kombinace: (1) indinavir s efavirenzem, a, případně, AZT a/nebo 3TC a/nebo ddl a/nebo ddC; (2) inhibitor, a jeden z AZT a/nebo ddl a/nebo ddC a/nebo 3TC, výhodně indinavir a AZT a 3TC; (3) stavudin a 3TC a/nebo zidovudin; (4) zidovudin a lamivudin a 141W94 a 1592U89; (5) zidovudin a lamivudin.

V takových kombinacích mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu a další aktivní činidla podány samostatně nebo společně. Dále, podání jakékoliv složky může být provedeno před, současně s nebo po podání jiné složky.

Příprava a anti-HIV aktivita nových azaindolpiperazindiamidových analogů obecného vzorce lje shrnuta v následujících schématech 1 až 64.

-42 CZ 303750 Β6

Zkratky

Následující zkratky, které jsou většinou běžnými zkratkami známými v oboru, jsou použity v popisu a příkladech předkládaného vynálezu. Některé použité zkratky mají následující významy:

h = hodina

t.m. = teplota místnosti mol = mol mmol = milimol g = gram mg = miligram ml = mililitr

TFA = kyselina trifluoroctová

DCA = 1,2-dichlorethan

CH₂C1₂ = dichlormethan

TPAP = tetrapropylammonium-perruthenát

THF = tetrahydrofuran

DEPBT = 3Adiethoxyťosforyloxy)-l,2.3-benzotriazin-4(3A)-on

DMAP = 4-dimethylaminopyridin

P-EDC = polymer nesoucí l-{3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid

EDC = l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid

DMF = A,A-dimethylformamid

Hunigova báze = M,A-diisopropylethylamin

MCPBA = kyselina we/a-chlorperbenzoová

Azaindol = 1 //-pyrrolopyridin

4- azaindol = l//-pyrrolo[3,2-Z>]pyridin

5- azaindol = l//-pyrrolo[3,2-c]pyridin

6- azaindol = l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin

7- azaindol = l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin

PMB = 4-methoxybenzyl

DDQ = 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon

Otf = trifluormethansulfonoxy

NMM = 4-methylmorfolin

PIP-COPh = 1-benzoy Ipiperazín

NaHMDS = hexamethyldisilazid sodný

EDAC = l-{3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid

TMS = trimethy lsily I

DCM = dichlormethan

DCE = dichlorethan

MeOH = methanol

THF = tetrahydrofuran

EtOAc = ethylacetát

LDA = diisopropylamid lithný

TMP-Li = 2,2,6,6-tetramethyIpiperidinyl-lithium

DME = dimethoxyethan

DIBALH = diisobutylaluminiumhydrid

-43 CZ 303750 B6

HOBT - 1-hydroxybenzotriazol

CBZ = benzyloxykarbonyl

PCC = pyridinium-chlorchromát

Chemické reakce

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické prostředky ajejich použití u pacientů s HIV infekcí nebo rizikových z hlediska HIV infekce. Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Obecné postupy pro přípravu substituovaných azaindolpiperazindiamidů obecného vzorce I a meziproduktů vhodných pro jejich syntézu jsou popsány v následujících schématech.

is Schéma 1 r₃

NO₂

THF

Stupeň A •Č^MgBr

Stupeň B aici₃

CICOCOOMe

CH2CI2

R, (la)

Stupeň D ^h'w^Xa

DEPBT, (i-P^r)2^NEt DMF

Stupeň A ve schématu 1 znázorňuje syntézu azaindolového meziproduktu 2, pomocí dobře známé Bartoliho reakce, ve které vinylmagnesiumbromid reaguje s nitro skupinou arylu nebo heteroarylu, jako je ve sloučenině 1, za zisku pětičlenného kruhu obsahujícího dusík, který je uveden. Některé odkazy na výše uvedenou transformaci jsou: Bartoli C. et al. a) Tetrahedron lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. Ve výhodném postupu se roztok vinylmagnesiumbromidu v THF (obvykle l,0M, ale od 0,25 do 3,0M) přidá po kapkách do roztoku nitro-pyridinu v THF při teplotě -78 °C a v inertní atmosféře dusíku nebo argonu. Po dokončení adice se reakční teplo25 ta zvýší na -20 °C a směs se potom mísí po dobu přibližně 12 hodin a potom se reakce utlumí

20% vodným roztokem chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a potom se zpracuje typickým způsobem za použití sušicího činidla, jako je bezvodý síran hořečnatý nebo síran sodný. Produkty se obvykle přečistí za použití chromatografíe přes silikagel. Nejlepší

-44CZ 303750 B6 výsledky jsou obvykle dosaženy za použití čerstvě připraveného vinylmagnesiumbromidu. V některých případech může být vinylmagnesiumbromid použit místo vinylmagnesiumbromidu.

Substituované azaindoly mohou být připraveny způsoby popsanými v literatuře nebo mohou být získány z komerčních zdrojů. V literatuře existuje mnoho metod pro provádění stupně A a konkrétních příkladů je příliš mnoho na to, aby mohly být uvedeny. Mezi alternativní způsoby syntézy azaindolů podle stupně A patří, například, způsoby popsané v následujících odkazech (a až k, dále): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30 až 51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134 až 312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43 až 6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439 až 45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258 až 87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27 až 105; h) Mahadevan. I.; Rasmussen M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359 až 67; i) Spivey, A. C.; Fekner, 1.; Spey,

S. E.; Adams, H., J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430 až 9443; j) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919 až 8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academie press) 1991, Vol. 52, str. 235 až 236 a odkazy v nich citované.

Stupeň B. Meziprodukt 3 může být připraven reakcí azaindolů, meziproduktu 2, s nadbytkem CICOCOOMe, za přítomnosti AlCfi (chloridu hlinitého) (Sycheva et al., odkaz 26, Sycheva, Τ. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100 až 106). Typicky se použije inertní rozpouštědlo, jako je CH₂C1₂, ale lze použít i rozpouštědel, jako je THF, Et?O, DCE, dioxan, benzen nebo toluen, samostatně nebo v kombinaci. Další oxalátové estery, jako je ethyl nebo benzyl monoester kyseliny šťavelové, mohou být také dostatečné pro způsoby uvedené výše. Více lipofilní estery usnadňují izolaci během vodné extrakce. Fenolové nebo substituované fenolové (jako je pentafluorfenolový) estery umožňují přímou kondenzaci na HW(C=O)A skupinu, jako je piperazin, ve stupni D, bez aktivace. Lewisovy kyseliny jako katalyzátory, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý, se použijí ve stupni B, a nejvýhodněji se použije chlorid hlinitý. Alternativně azaindol reaguje s Grignardovým činidlem, jako je MeMgl (methylmagnesiumjodid), methyImagnesiumbromid nebo ethylmagnesiumbromid, a halogenidem zinku, jako je ZnCI₂ (chlorid zinečnatý) nebo bromid zinečnatý, a potom následuje přidání monoesteru oxalylchloridu, jako je CICOCOOMe (methylchloroxoacetát) nebo jiného esteru uvedeného výše, za zisku glyoxylového esteru azaindolů (Shadrina et al., odkaz 25). Estery kyseliny šťavelové, jako je methyloxalát, ethyloxalát nebo jiné, mohou být také použity. Aprotické rozpouštědlo, jako je CH₂C1₂, Et₂O, benzen, toluen, DCE, a podobně, může být použito pro tuto sekvenci reakcí samostatně nebo v kombinaci. Kromě monoesterů oxalylchloridu může oxalylchlorid sám reagovat s azaindolem a potom může dále reagovat s vhodným aminem, jako je derivát piperazinu (viz například schéma 52).

Stupeň C. Hydrolýza methylesteru (meziprodukt 3, Schéma 1) vede k zisku draselné soli meziproduktu 4, který reaguje s monobenzoylovanými piperazinovými deriváty, jak je uvedeno ve stupni D schématu 1. Některé typické podmínky využívají methanolický nebo ethanolický hydroxid sodný a potom opatrného okyselení vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové s různou molaritou, ale 1M HCI je výhodná. Okyselení se v mnoha případech nevyužívá, jak je popsáno výše pro výhodné podmínky. Také může být použit hydroxid lithný nebo hydroxid draselný a různá množství vody mohou být přidána do alkoholu. Propanoly nebo butanoly mohou být také použity jako rozpouštědla. Pokud není teplota místnosti dostatečná, tak se může použít zvýšené teploty až teploty varu. Alternativně může být hydrolýza provedena v nepolárním rozpouštědle, jako je CH₂C1₂ nebo THF, za přítomnosti Tritonu B. Mohou být použity teploty od -78 °C do teploty varu, ale výhodná je teplota -10 °C. Další podmínky pro hydrolýzu esterů jsou uvedeny v odkazu 41 a různé podmínky pro hydrolýzu esterů jsou dobře známé odborníkům v oboru.

-45 CZ 303750 B6

Alternativní postupy pro stupně B a C:

Imidazoliumchloraluminat:

Autoři vynálezu zjistili, že l-alkyl-3-alkylimidazoliumchloraluminát, v iontové tekuté formě, je obecně použitelný pro navození acylace indolů a azaindolů Friedel-Craftsova typu. lonická kapalina se připraví smísením l-alkyl-3-alkylimidazolium-chIoridu s chloridem hlinitým při teplotě místnosti za důkladného míšení. Molámí poměr 1:2 nebo 1:3 l-alkyl-3-alkylimidazoliumchloridu ku chloridu hlinitému je výhodný. Jedním zvláště výhodným imidazolium-chloraluminátem pro acylaci azaindolů s methyl- nebo ethylchloroxoacetátem je l-ethyl-3-methylimidazolium-chloraluminát. Reakce se obvykle provede při teplotě místnosti a může se izolovat azaindolglyoxylový ester. Výhodnější je hydrolyzování glyoxylesteru in šitu při teplotě místnosti při delší reakční době (obvykle přes noc) za zisku příslušné glyoxylové kyseliny pro přípravu amidu (schéma 1).

Schéma 1

Příkladem experimentálního postupu je následující postup: l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (2 ekv.; zakoupený od TC1; zvážený v atmosféře dusíku) se mísí v baňce s kulatým dnem vysušené v pícce při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, a přidá se chlorid hlinitý (6 ekv.; bezvodý prášek balený v atmosféře argonu v ampulích zakoupený od Aldrich je preferován; je zvážený v atmosféře dusíku). Směs se důkladně promísí za zisku kapaliny, do které se potom přidá azaindol (1 ekv.) a směs se mísí do zisku homogenní směsi. Reakční směs se přidá po kapkách do ethyl nebo methylchloroxoacetátu (2 ekv.) a směs se potom mísí při teplotě místnosti po dobu 16 h. Po této době se směs ochladí v lázni led-voda a reakce se utlumí opatrným přidáním nadbytku vody. Sraženina se přefiltruje, promyje se vodou a suší se ve vysokém vakuu za zisku azaindolglyoxylové kyseliny. Pro některé příklady může být nutné použít 3 ekvivalentů 1-ethyl3-methylimidazoliumchloridu a chloroxoacetátu.

Odkazy: (1) Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 00/15 594.

Stupeň D. Kyselý meziprodukt 4 ze stupně C schématu 1 se naváže na amin A(C=O)WH, výhodně za přítomnosti DEPBT (3-(diethoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-onu) a .V,A-diisopropylethylaminu, běžně označovaného jako Hunigova báze, za zisku azaindolpiperazindiamidů. DEPBT se připraví způsobem podle odkazu 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1,91 až 93. Obvykle se použije inertní rozpouštědlo, jako je DMF nebo THE, ale mohou být použita i jiná aprotická rozpouštědla. Skupina W je

-46CZ 303750 B6

Reakce pro vytvoření amidové vazby může být provedena za použití výhodných podmínek popsaných výše, EDC podmínek popsaných dále, nebo jiných kondenzačních podmínek popsaných v předkládaném vynálezu, nebo alternativně za použití podmínek nebo kondenzačních činidel pro vytvoření amidové vazby popsaných dále v předkládaném vynálezu pro přípravu sub5 stituentů Ri až R4. Některé specifické příklady jsou uvedeny v předkládaném vynálezu.

Monosubstituované piperazinové deriváty mohou být připraveny za použití dobře známých technik, jako jsou postupy popsané v Desai et al., odkaz 27(a), Adamczyk et al., odkaz 27(b), Rossen et al., odkaz 27(c), a Wang et al., 27(d).

Další postupy pro syntézu, modifikování a navázání skupin (C=O)_m-WC(O)-A jsou uvedeny v PCT WO 00/71 535.

Schéma 2

Cl (6)

Stupeň A no, ^^w.e^r

THF

Stupeň q

AICI3

CICQCOOMe

CH₂CI₂

DEPBT, (ř-Pr)₂NEt DMF

Schéma 2 poskytuje přesnější příklad transformace popsané ve schématu 1. Meziprodukty 6 až 10 se připraví způsoby popsanými výše pro meziprodukty 1 a až 5a ve schématu 1. Schéma 2A je jiným provedením transformací popsaných ve schématech 1 a 2. Konverze fenolu na chlorid (stupeň S, Schéma 2A) může být provedena způsobem popsaným v Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 63ý až 646; a Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, Τ. P.; Steel, P. J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979 až 984. Stupeň T schématu 2A může být proveden způsobem popsaným pro stupeň A ve schématu 1. Bromový meziprodukt může být přeměněn na alkoxy- chlor- nebo fluor- meziprodukty způsobem uvedeným ve stupni U schématu

2A. Schéma 2A popisuje výhodný způsob pro přípravu meziproduktu 6C nebo jiných blízce příbuzných sloučenin obsahujících 4-methoxy skupinu v 6-azaindolovém systému. Když je stupněm U konverze bromidu na alkoxy deriváty, tak může být konverze provedena reakcí bromidu s nadbytkem methoxidu sodného v methanolu se solí mědi, jako je bromid měďný, jodid

-47 CZ 303750 B6 měďný a kyanid měďný. Reakce může být provedena při teplotě od teploty místnosti do 175 °C, ale nejlépe je provedena při teplotě od 115 do 100 °C. Reakce může být provedena v tlakové nádobě nebo uzavřené baňce pro zabránění úniku těkavých složek, jako je methanol. Výhodně se použije 3 ekv. methoxidu sodného v methanolu, CuBr jako katalyzátoru reakce (0,2 až

3 ekvivalenty, nejlépe 1 ekv. nebo méně), a reakční teploty 115 °C. Reakce se provede v uzavřené zkumavce nebo uzavřené reakční baňce. Konverze bromidu na alkoxy deriváty může být také provedena způsobem popsaným v Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395 až 3396; Yamato, T.; Komíne, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proč. Int. 1997, 29(3), 300 až 303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414 až 5418. io Konverze bromidu na fluoro- deriváty (stupeň U, schéma 2A) může být provedena způsobem podle Antipin. I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. 1.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577 až 1577; a Uchibori, Y.; Uměno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345 až 346. Konverze bromidu na chlor- deriváty (Stupeň U, Schéma 2A) může být provedena způsobem podle Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500 až 5501; i? Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695 až 6698; a O'Connor, K. J.; Burrows, C. J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344 až 1346. Stupně V, W a X schématu 2A se provedou způsoby popsanými výše pro stupně B, C a D schématu 1, v příslušném pořadí. Stupně schématu 2A mohou být provedeny i jinými způsoby, než jsou způsoby uvedené ve schématu 2B a schématu 2C.

Schéma 2A

Stupeň VV

KOH

DEPBT, (t-Pr)₂NEt DMF

-48CZ 303750 B6

Schéma 2B

Br

OH

X = OR, F, Cl

AICI3, CICOCOOMe CH₂CI₂ nebo

MeMgBr, ZnC|_;; CICOCOOMe

Stupeň V

Stupeň W

KOH

DEPBT, (i-Pr)₂NEt DMF

-49CZ 303750 B6

Schéma 2C

Y^MgBr

Stupeň T

X = OR, F, Cl

DEPBT, (i-Pr)₂NEt DMF

-50CZ 303750 B6

Schéma 3

N^NO₂ THF (ld)

Stupeň A <^MgBr

Schéma 3 ukazuje syntézu 4-azaindolových derivátů lb až 5b, 5-azaindolových derivátů lc až 5c a 7-azaindolových derivátů ld až 5d. Způsoby použité pro syntézu sloučenin lb až 5b, lc až

5c a ld až 5d jsou stejné jako způsoby použité pro syntézu sloučenin la až 5a, kteréjsou popsány ve schématu 1. Pro schéma 3 je třeba si uvědomit, že lb se použije pro syntézu 2b až 5b, lc pro syntézu 2c až 5c a ld pro syntézu 2d až 5d.

Sloučeniny, které obsahují jeden karbonyl mezi azaindolem a skupinou W, mohou být připraveny io způsobem podle Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sb.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, Μ. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561 až 2568. V tomto způsobu azaindoly reagují s trichloracetylchloridem v pyridinu a potom s KOH v methanolu za zisku 3-karbomethoxyazaindolů uvedených ve schématu 4, které mohou být potom hydrolyzovány na kyselinu a použity v kondenzační sekvenci s HW(C=O)A za zisku sloučeniny obecného vzorce 1, ve které jediná karbonylová skupina spojuje azaindolovou skupinu a skupinu W.

Schéma 4

Alternativním způsobem pro provedení sekvence uvedené ve stupních B až D (uvedeným ve schématu 5) je reakce azaindolu, jako je sloučenina 11, získaného způsobem popsaným v literatuře nebo z komerčních zdrojů, s MeMgl a ZnCl₂, po které následuje přidání C1COCOC1 (oxalylchloridu) v THF nebo Et₂O, za zisku glyoxylchloridu azaindolu 12a, a acylchloridu azaindolu 12b. Získaná směs glyoxylchloridu azaindolu a acylchloridu azaindolu potom kondenzuje s monobenzoylovanými deriváty piperazinu za alkalických podmínek za zisku produktů stupně D jako směsi sloučenin 13a a 13b, ve kterých jedna nebo dvě karbonylové skupiny spojují io azaindol a skupinu W. Separace pomocí chromatografických metod, které jsou dobře známé v oboru, vede k zisku čistých sloučenin 13a a 13b. Tato sekvence je shrnuta v následujícím schématu 5.

- 52 CZ 303750 B6

Schéma 5

'W

pyridin

Schéma 5

Schéma 6 znázorňuje obecný způsob pro modifikaci substituentu A. Kondenzace H-W-C(O)OtBu za použití podmínek popsaných výše pro W ve schématu 1, poskytuje stupeň D

Boc-chráněný meziprodukt 15. Meziprodukt 15 se potom zbaví chránících skupin reakcí s kyselinou, jako je TFA, kyselina chlorovodíková nebo kyselina mravenčí, za použití standardních rozpouštědel nebo pomocných činidel, jako je CH₂C1₂, dioxan nebo anisol, a teploty mezi -78 a 100 °C. Jiné kyseliny, jako je vodný roztok kyseliny chlorovodíkové nebo chloristé, mohou být také použity pro odstranění chránících skupin. Alternativně mohou být použité jiné chránící skupiny pro dusík na W, jako je Cbz nebo TROC, a tyto skupiny mohou být odstraněny hydrogenací nebo reakcí se zinkem. Stabilní silylová chránící skupina, jako je fenyldimethylsilyl, může být také použita jako chránící skupina pro dusík na W a může být odstraněna za použití zdroje fluoridu, jako je tetrabutylammonium-fluorid. Nakonec se volný amin naváže na kyselinu

A-C(O)OH za použití standardních podmínek pro kondenzaci amin-kyselina, jako jsou pod-53 CZ 303750 B6 minky použité pro navázání skupiny W nebo podmínky uvedené dále pro tvorbu amidu na pozicích Ri až R₄, za zisku sloučeniny 16.

Některé specifické příklady obecných metod pro přípravu funkcionalizovaných azaindolů nebo pro interkonvertování funkce na azaindoly, které jsou použitelné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou uvedeny pro ilustraci v následujících oddílech. Je třeba si uvědomit, že předkládaný vynález zahrnuje substituované 4, 5, 6, a 7-azaindoly a že uvedené způsoby mohou být použitelné na všechny výše uvedené série, zatímco jiné jsou specifické pro jednu nebo více sérií. Odborník v oboru může toto odlišit, pokud to není specificky uvedeno. Mnoho metod je určeno pro všechny série, zejména metody týkající se instalace funkčních skupin nebo interkonverzí. Například, obecnou strategií pro dodání další funkce podle předkládaného vynálezu je umístění nebo instalace halogenidu, jako je brom, chlor nebo jod, aldehydu, kyano nebo karboxy skupiny na azaindol a potom přeměnění této funkce na požadovanou sloučeninu. Zejména důležitá je konverze na substituované heteroarylové, arylové a amidové skupiny na kruhu.

Obecné postupy pro funkcionalizování azaindolových kruhů jsou uvedeny ve schématech 7, 8 a 9. Jak je uvedeno ve schématu 7, může být azaindol 17 oxidován na příslušný A-oxidový derivát 18, za použití mCPBA (kyseliny wetó-chlorperbenzoové) v acetonu nebo DMF (1 ekv., Harada et al., odkaz 29 a Antoníni et al., odkaz 34). A-oxid 18 může být přeměněn na různé substituované azaindolové deriváty za použití dobře známých reakčních činidel, jako je oxidchlorid fosforečný (POCI3) (2 ekv., Schneller et al., odkaz 30), tetramethylammonium-fluorid (Me₄NF) (3 ekv.), Grignardova reakční činidla RMgX (R = alkyl nebo aryl, X = Cl, Br nebo 1) (4 ekv., Shiotani et al., odkaz 31), trimethylsilylkyanid (TMSCN) (5 ekv., Minakata et al., odkaz 32) nebo Ac₂O (6 ekv., Klemm et al., odkaz 33). Za takových podmínek může být chlor (v 19), fluor (ve 20), nitril (ve 22), alkyl (ve 21), aromatická skupina (ve 21) nebo hydroxylová skupina (ve 24) vložena do pyridinového kruhu. Nitrace azaindol-A-oxidů vede k vložení nitro skupiny do azaindolového kruhu, jak je uvedeno ve schématu 8 (7 ekv., Antoníni et al., odkaz 34). Nitro skupina může být potom odstraněna za použití dobře známých nukleofilních činidel, jako je OR, NR^² nebo SR, za použití dobře známých způsobů (8 ekv., Regnouf De Vains et al., odkaz 35(a), Miura et al., odkaz 35(b), Proffi et al., odkaz 35(c)). Výsledné A-oxidy 26 se snadno redukují na příslušný azaindol 27, za použití chloridu fosforitého (PCI3) (9 ekv., Antoníni et al., odkaz 34 a Nesi et al., odkaz 36). Podobně mohou být nitro-substituované A-oxidy 25 redukovány na azaindol 28, za použití chloridu fosforitého (10 ekv.). Nitro skupina sloučeniny 28 může být redukována buď na hydroxylamin (NHOH), jako je sloučenina 29 (11 ekv., Walster et al., odkaz 37(a) a Barker et al., odkaz 37(b)), nebo na amino (NH₂) skupinu, jak je tomu ve sloučenině 30 (12 ekv., Nesi et al., odkaz 36 a Ayyangar et al., odkaz 38), pečlivým výběrem různých redukčních podmínek.

-54CZ 303750 B6

Schéma 7

i rov. 1 rov. 2

rov. 3 rov. 4

- 55 CZ 303750 B6

Schéma 8

rov. 8

EtOAc A

X = O.H,S S_OT*.

rov. 9

rov. 10

Alkylace atomů dusíku v pozici 1 azaindolového derivátu může být provedena za použití NaH jako báze, DMF jako rozpouštědla a alkylhalogenidu nebo sulfonátu jako alkylačního činidla, podle postupů uvedených v literatuře (Mahadevan et al., odkaz 39) (Schéma 9).

Schéma 9

- 56 CZ 303750 B6

V obecných způsobech pro substituování azaindolového kruhu popsaných výše může být každý proces opakován a je možná kombinace těchto procesů, vedoucí k získání azaindolů obsahujících více substituentů. Použití těchto postupů vede k zisku dalších sloučenin obecného vzorce I.

Schéma 10

Syntéza 4-aminoazaindolů, které jsou použitelnými prekursory pro 4, 5 a/nebo 7-substituované azaindoly, je uvedena ve výše uvedeném schématu 10. Syntéza 3,5-dinitro-A-methylpyridinu 32 je popsána v následujících dvou odkazech Achremowiczem et al.: Achremowicz, Lucjan, Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw, 1982, 23, 3 až 128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 6534. V prvním stupni schématu 10 vede reakce s dimethylformamid—dimethylacetalem v inertním rozpouštědle nebo za podmínek vhodných pro tvorbu Batcho-Leimgruberových prekursorů k zisku cyklizačního prekursoru 33. Ačkoliv se předpokládá, že tento stupeň proběhne tak, jak je uvedeno, může být pyridin oxidován na A-oxid před reakcí za použití perkyseliny, jako je MCPBA, nebo silnějšího oxidačního činidla, jako je kyselina meta-trifluormethyl- nebo kyselina weto-nitroperoxobenzoová. Ve druhém stupni schématu 10 vede redukce nitro skupiny za použití, například, hydrogenace přes Pd/C katalyzátor, v rozpouštědle, jako je MeOH, EtOH nebo EtOAc, k zisku cyklizovaného produktu 34. Alternativně může být redukce provedena za použití chloridu cínatého a HCl, hydrogenací přes Raneyho nikl nebo jiný katalyzátor, nebo za použití jiných metod pro redukci nitro skupiny, jak jsou uvedeny v tomto popisu.

Amino-indol 34 může být nyní přeměněn na sloučeniny obecného vzorce I například pomocí diazotizace amino skupiny a potom konverze diazoniové soli na fluorid, chlorid nebo alkoxy skupinu. Viz popis takových konverzí, jak je uveden v popisu schémat 17 a 18. Konverzi amino skupiny na požadovanou skupinu může potom následovat instalace oxoacetopiperazinové skupiny, za použití standardních způsobů popsaných výše. 5- nebo 7-substituce azaindolu mohou vznikat v důsledku tvorby A-oxidu v pozici 6 a následné konverze na chlor za podmínek, jako je POC1₃ v chloroformu, anhydridu kyseliny octové následovaného POCI3 v DMF, nebo alternativně TsCl v DMF. Literární odkazy na tyto a jiné podmínky jsou uvedeny v některých následujících schématech v předkládaném vynálezu. Syntéza 4-brom-7-hydroxy- nebo chráněných hydroxy-4-azaindolů je popsána dále a tyto jsou vhodnými prekursory pro 4 a/nebo 7 substituované 6-azaindoly.

Syntéza 5-brom-2-hydroxy-4-methyl-3-nitropyridinu 35 může být provedena způsobem popsaným v následujících odkazech: Betageri, R.; Beaulieu, P. L.; Llinas-Brunet, M.; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R. PCT mezinárodní přihláška WO 99/31 066, 1999. Meziprodukt 36 se připraví ze sloučeniny 35 způsobem popsaným ve stupni 1 schématu 10. PG je volitelná skupina chránící hydroxy skupinu, jako je triallyIsilyl a podobně. Meziprodukt 37 se potom připraví ze sloučeniny 36 selektivní redukcí nitro skupiny za přítomnosti bromidu a následnou cyklizaci, jak je popsána ve druhém stupni schématu 10. Fe(OH)₂ v DMF s katalytickým tetrabutylammoniumbromidem může být také použit pro redukci nitro skupiny. Bromid může být potom konvertován na fluorid pomocí nahrazení fluoridovými anionty nebo jinými substituenty. Sloučeniny se potom přemění na sloučeniny obecného vzorce I způsobem popsaným výše.

-57CZ 303750 B6

Schéma 11

/ΝΜβ₂ H2, Pd/C nebo

H2 /Raney Ni (35) (36)

Br

OPG (37)

Alternativním způsobem pro přípravu substituovaných 6-azaindolů je způsob uvedený dále ve schématech 12 a 13. Je třeba si uvědomit, že jsou možné mírné modifikace uvedeného způsobu.

Například acylační reakce v budoucí pozici 3 azaindolového pětičlenného kruhu mohou být provedeny před aromatizací azaindolu, což vede k vyššímu výtěžku. Dále, kromě /rara-methoxybenzylové skupiny (PMB) může být přenesena benzylová skupina a ta může být odstraněna během tvorby azaindolu za použití TsOH, /z-Chloranilu, v benzenu jako oxidačním činidle, pokud není DDQ optimální. Benzylový meziprodukt 38 byl popsán v Ziegler et al., J. Am. Chem.

ío Soc. 1973,95(22), 7458.

Transformace sloučeniny 38 na 40 je analogická ke transformaci popsané v Heterocycles 1984, 22, 2313.

Schéma 12

PMB

1)CICH₂C(O)H vod. NaOH O 2) H₂SO₄ /38)

PMB' .nČu (39)

Schéma 13 popisuje různé transformace meziproduktu 40, které nakonec vedou k zisku sloučenin obecného vzorce 1. Konverze fenolové skupiny na jinou skupinu v pozici 4 (R₂ pozice ve schématu 13) může být provedena následujícím způsobem; (i) konverzí fenolové skupiny na methoxy skupinu pomocí oxidu stříbrného, Mel nebo diazomethanu; 2) konverzí fenolové hydroxy skupiny na chlor za použití ZnCl₂ a Α,Α-dimethylanilinu v CH₂C1₂ nebo PCf a POC1₃ dohromady; 3) konverzí fenolové hydroxy skupiny na fluor za použití diethylaminu-SF₃, jak je popsáno v Org. Prep. Proč. Int. 1992, 24(1), 55 až 57. Způsob popsaný v EP 427 603, 1991, vy25 užívající chlorformiát a HF, může být také použit. Jsou možné i jiné transformace. Například může být fenol přeměněn na triflát za použití standardních metod a může být použit v kondenzačních chemických reakcích popsaných dále.

Schéma 13

58CZ 303750 B6

1) alkylace ketonu pro instalaci R₃

2) DDQ oxidace za zisku azaindolu

3) Transformace fenolu (R₂ = OH) na methylether, nebo fluor, chlor atd.

4) Použití C-7 řídicí skupiny pro funkcionalizování v R₄ nebo pro tvorbu A-oxidu a POC1₃ pro tvorbu R4 = chlor

5) Konverze na sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsáno výše.

Stupeň E Schématu 14 znázorňuje nitraci azaindolu 41 (R₂ = H). Pro nitraci azaindolu mohou být účinné různé podmínky, které byly popsány v literatuře. Může být použit N₂Os v nitromethanu následovaný vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného způsobem podle Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281 až 283. Také může být použita kyselina dusičná v kyselině octové, jak je popsáno v Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696 až 1700. Může být použito kyseliny sírové a potom kyseliny dusičné, jak je popsáno v Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattem, G.; Helv Chim. Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751, popisují použití reakčního systému na bázi titanu pro nitraci. Další podmínky pro nitraci azaindolu jsou uvedeny v následujících odkazech: Lever, O. W. J.; Werblood, Η. M.; Russell, R. K..; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315 až 1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

Schéma 14 r₃

Schéma 15

Stupeň F

Pd (0)

R₄B(OH)₂

r₃ lí

N

R4S11R3 nebo

Dl, Br, 1, OTf, OPO(Oalkyl),

LG =

Stupeň F

Stupeň F

Jak je uvedeno ve schématu 15, stupni F, reagují substituované azaindoly obsahující chlorid, bromid, jodid, triflát nebo fosfonát kondenzační reakcí s boronátem (Suzukiho reakce) nebo stannanem za zisku substituovaných azaindolů. Stannany a boronát se připraví standardními způsoby popsanými v literatuře nebo způsobem popsaným v příkladech provedení předkládaného vynálezu. Substituované indoly mohou reagovat kovy zprostředkovanou kondenzací za zisku

- 59CZ 303750 B6 sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ je například aryl, heteroaryl nebo heteroalicyklus. Bromazaindolové meziprodukty (nebo azaindolové trifláty nebo jodidy) mohou reagovat ve Stilleho reakci s heteroarylstannany, jak je uvedeno ve schématu 15. Podmínky pro tuto reakci jsou dobře známé v oboru a jsou uvedeny v následujících odkazech: a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1 až 53, b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1 až 652, a c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508 až 524. Dalším odkazem popisujícím obecné podmínky pro kondenzační reakce je Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2. vydání, 1999, John Wiley and Sons, New York. Všechny tyto publikace poskytují mnohé další podmínky k specifickým příkladům uvedeným ve schématu 15 a ve specifických provedeních. Je dobře známo, že indolstannan může kondenzovat také s heterocyklem nebo arylhalidem nebo triflátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Suzukiho kondenzace (Norio Miyaura Akiro Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457) mezi triflátem, bromo- nebo chlor-azaindolovým meziproduktem a vhodným borátem může být také použita a některé konkrétní příklady jsou uvedeny v předkládaném vynálezu. Palladiem katalyzované kondenzace stannanů a boronátů mezi chlorazaindolovými meziprodukty jsou také možné a jsou využívány v předkládaném vynálezu. Výhodné postupy pro kondenzaci chlor-azaindolu a stannanů využívají dioxanu, stechiometrického množství nebo nadbytku cínového činidla (až 5 ekvivalentů), 0,1 až 1 ekv. tetrakistrifenylfosfinpalladia(o) v dioxanu zahřívaném po dobu 5 až 15 hodin při 110 až 120 °C. Použita mohou být také jiná rozpouštědla, jako je DMF, THF, toluen nebo benzen. Výhodné postupy pro Suzukiho kondenzaci chlor-azaindolu a boronátů využívají směs 1:1 DMF-voda jako rozpouštědla, 2 ekvivalenty uhličitanu draselného jako báze, stechiometrického množství nebo nadbytku borového činidla (až 5 ekvivalentů), 0,1 až 1 ekv. tetrakistrifenylfosfinpalladia(o) zahřívaného po dobu 5 až 15 hodin při 110 až 120 °C. Některé odkazy (a odkazy v nich citované) popisující katalyzátory, které jsou použitelné pro kondenzaci s aryl a heteroarylchloridy, jsou: Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020 až 4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439 až 442; Wallow, Τ. 1.; Novák, Β. M. J., Org. Chem. 1994, 59(17), 5034 až 7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K..; Chieffl, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J., PCT mezinárodní přihláška WO 00/02 887, 2000; Wolfe, I. P.; Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, I. P.; Singer, R. A.; Yang, Β. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550 až 9561; Wolfe, J P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(16), 2413 až 2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315 až 1319; a Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993,8, 837 až 839.

Alternativně může být boronát nebo stannan připraven na azaindolu způsoby známými v oboru a kondenzace může být provedena reverzním způsobem s halogeny nebo trifláty na bázi arylu nebo heteroarylu.

Známá boronátová nebo stannanová činidla mohou být buď zakoupena od komerčních dodavatelů, nebo mohou být připravena podle popsaných dokumentů. Další příklady přípravy cínových činidel nebo boronátových činidel jsou popsány v příkladech provedení vynálezu.

Nová stannanová činidla mohou být připravena jedním z následujících způsobů.

Schéma Cín-01 báze R₃SnCl

Aromatický kruh-H -> ->

rozpouštědlo

Báze = LDA, TMP-Li, w-BuLi, 5-BuLi, /erc-BuLi Rozpouštědlo = THF, ether, DME R = Me. Bu

Aromatický kruh-SnBu₃

-60CZ 303750 B6

Schéma Cín-02 báze

Aromatický kruh-Br, I ->

rozpouštědlo

Báze = η-BuLi, s-BuLi, íerc-BuLi Rozpouštědlo = THF, ether, DME R = Me, Bu

RiSnCl

--> Aromatický kruh-SnBu₃

Schéma Cín-03

R₃SnLi

Aromatický kruh-F,Cl,Br,I -> Aromatický kruh-SnBu₃ rozpouštědlo

Rozpouštědlo = THF, ether, DME

R = Me, Bu

Schéma Cín-04

R₃Sn-SnR₃

Aromatický kruh-Cl,Br,I,OTf ->

rozpouštědlo

Pd(0)

Aromatický kruh-SnBu₃

Rozpouštědlo = dioxan, toluen R = Me, Bu

Schéma Cín-05

AromatickA kruh ,NH

RjSn

/ baze

Aromati rozpouštědlo elektrofilní činidlo j kruh

RjSn

N—E nebo

RgSn

Aromatický kruh

E = elektrofilní činidlo = R'halogenid, R'COC1, ROCOC1, R'RNCOC1, RSO₂C1, R'NCO, R'NSO, R'NCNR

Rozpouštědlo = CH₂C1₂, THF, ether, DMF R = Me, Bu

Báze = NaH, BuLi, LDA, K₂CO₃, Et₃N, DBU, DMAP, NaHMDS

Boronát reakční činidla se připraví způsobem popsaným v odkazu 71. Reakce lithia nebo Grignardova činidla s trialkylboritany vede ke vzniku boronátů. Alternativně palladiem katalyzovaná kondenzace alkoxy-diborových nebo alkyl-diborových reakčních činidel s aryl- nebo heteroarylhalogenidy vede k zisku borových reakčních činidel pro použití v Suzukiho reakci. Někdy se pro kondenzaci halogenidu s (MeO)BB(OMe)₂ využívá PdCl₂ (dppf), KOAc, DMSO, při 80 °C do dokončení reakce, a potom se provede TLC nebo HPLC analýza. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu.

-61 CZ 303750 B6

Způsoby pro přímou adici arylových nebo heteroarylových organokokových reakčních činidel k heterocyklům obsahujícím alfa chlorovaný dusík nebo A-oxidům heterocyklů obsahujících dusík jsou také známé a jsou použitelné na azaindoly. Některé příklady jsou Shiotani et al., J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 90 1 až 907; Fourmigue et al., J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858 až 4864.

Schéma 16

Příprava klíčového aldehydového meziproduktu 43, za použití způsobu podle Gilmore et al., Synlett 1992, 79 až 80, je uvedena ve schématu 16 výše. Aldehydový substituent je uveden pouze v pozici R4, pro zachování přehlednosti, a toto není míněno jako omezení metody. Bromidový nebo jodidový meziprodukt je přeměněn na aldehydový meziprodukt 43 výměnou kov-halogen a následnou reakcí s dimethylformamidem ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Mezi obvyklé použité báze patří, například, alkyl-lithiové báze, jako je «-butyllithium, sekundární butyilithium nebo terc-butyllithium, nebo kov, jako je lithium ve formě kovu. Vhodným aprotickým rozpouštědlem je THF. Obvykle je transmetalace iniciována při -78 °C. Reakční směs se může zahřívat pro dokončení transmetalace, v závislosti na reaktivitě bromidového meziproduktu. Reakční směs se potom znovu ochladí na -78 °C a reaguje s dimethylformamidem (zahřátí reakční směsi může být nutné pro dokončení reakce) za zisku aldehydu, který se potom zpracuje na sloučeniny obecného vzorce I. Mezi další způsoby pro vložení aldehydové skupiny za zisku meziproduktů vzorce 43 patří karbonylační reakce vhodných brom-, trifluormethansulfonyl nebo stannylazaindolů katalyzované přechodným kovem. Alternativně mohou být aldehydy vloženy reakcí indolylových aniontů nebo indolylových Grignardových reakčních činidel s formaldehydem a potom oxidací s MnO₂ nebo TPAP/NMO nebo jiným vhodným oxidačním činidlem za zisku meziproduktu 43.

Metodika popsaná v T. Fukuda et al., Tetrahedron 1999, 55, 9151, a M. Iwao et al., Heterocycles 1992, 34(5), 1031, poskytuje způsoby pro přípravu indolů se substituenty v pozici 7. Práce Fukudy poskytuje způsob pro funkcionalizaci C-7 pozice indolů buď odstraněním chránění indoiového dusíku pomocí 2,2-diethylpropanoylové skupiny a potom deprotonací 7-pozice pomocí sec-BuLi v TMEDA, za zisku aniontu. Tento aniont může být utlumen DMF, formaldehydem nebo oxidem uhličitým za zisku aldehydu, benzylalkoholu nebo karboxylové kyseliny, v příslušném pořadí, a chránící skupina může být odstraněna vodným roztokem terc-butoxidu. Podobné transformace mohou být provedeny konverzí indolů na indolin, lithiace na C-7 a potom reoxidací na indol, jak je popsáno v Iwaově odkazu, výše. Úroveň oxidace jakéhokoliv z těchto produktů může být upravena za použití způsobů dobře známých v oboru, protože interkonverze alkoholových, aldehydových a kyselých skupin je dobře prostudována. Také je dobře známo, že kyano- skupina může být snadno přeměněna na aldehyd. Redukční činidla, jako je DIBALH v hexanu, jak je užito v Weyestahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175 až 177, nebo alternativně katecholalan v THF, jak je užito v Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J.

-62CZ 303750 B6

M.; Synlett 1996, 2, 165 až 166, mohou být použita pro tuto konverzi za zisku meziproduktů, jako je sloučenina 44 (schéma 16). Způsoby pro syntetizování nitrilů jsou popsány dále. Je dobře známo, že chráněné alkoholové, aldehydové nebo kyselé skupiny mohou být přítomny ve výchozím azaindolu a při syntéze sloučeniny obecného vzorce 1 mohou zůstávat ve chráněné formě, dokud nejsou konvertovány na požadovaný substítuent v R| až R4. Například, benzylalkohol může být chráněný jako benzylether nebo silylether nebo jinou chránící skupinou pro alkohol; aldehyd může být chráněn jako acetal, a kyselina může být chráněná jako ester nebo orthoester, dokud není žádoucí odstranění chránících skupin, za použití metod známých z literatury.

Schéma 17

Stupeň 1 schématu 17 ukazuje redukcí nitro skupiny na sloučenině 45 na amino skupinu sloučeniny 46. Ačkoliv je znázorněna reakce na pozici 4 azaindolu, je tento postup použitelný též pro jiné nitro izomery. Postup popsaný v Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1996, 10, 1366 až 1371 využívá hydrazin-Raney nikl pro redukci nitro skupiny na amin. Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287 až 293 popisují použití hydrogenace na Raney niklu pro redukci nitro skupiny na amin. Podobné podmínky jsou popsány pro stejnou transformaci vNicolai, E.; Claude S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73 až 75. Následující dva odkazy popisují některá trimethylsiiylsírová nebo chloridová reakční činidla, která mohou být použita pro redukci nitro skupiny aminu. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254 až 5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742 až 4744.

Stupeň 2 schématu 17 popisuje obecné způsoby pro konverzi amino skupiny na azaindolech na jinou funkční skupinu. Schéma 18 také znázorňuje transformace amino-azaindolu na různé meziprodukty a sloučeniny obecného vzorce 1.

Amino skupina v jakékoliv pozici azaindolu, jako je u sloučeniny 46 (schéma 17), může být přeměněna na hydroxy skupinu za použití dusitanu sodného, kyseliny sírové a vody, způsobem podle Klemm, L. H.; Zeli, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5. 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357, popisují, jak může být hydroxy skupina alkylována za standardních nebo Mitsonobuových podmínek, za vzniku etherů. Amino skupina může být přeměněna přímo na methoxy skupinu diazotací (dusitan sodný a kyselina) a zachycením pomocí methanolu.

Amino skupina azaindolu, jako je 46, může být přeměněna na fluor způsobem podle Sancheze za použití HPF₆, NaNCb a vody, způsobem popsaným v Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855 až 859. Další metody použitelné pro konverzi amino skupin na

-63 CZ 303750 B6 fluor jsou popsané v Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937 až 2940, a Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Amino skupina azaindolu 46 může být také přeměněna na chlorid pomocí diazotace a odstranění chloridu, jak je popsáno v Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1996, 10, 1366 až 1371, nebo způsoby popsanými v Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557 až 559, nebo v Matsumoto, J. 1.; Miyamoto, I.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishlinura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; nebo v Lee, T. C.; Saleminick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Amino skupina azaindolu 46 může být také přeměněna na bromid pomocí diazotace a odstranění bromidu, jak je popsáno v Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557 až 559; Talik, I.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; a Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

Schéma 18

1) konverze amino skupiny na halogenid, hydroxy skupinu nebo chráněnou \X hydroxy skupinu

NH₂

2) kondenzace na aryly nebo heteroaryly přes halogenid nebo triflát (z hydroxy) nebo konverze na kyan (nitril) nebo kyselinu, potom na sloučeniny obecného vzorce I

3) instalace kyseliny oxopiperazinoctové, jak je popsána

Stupně 2 a 3 mohou být přehozeny, pokud je to vhodné

Příprava 4-amino-4-azaindolu a 7-methyl-4-azaindolu je popsána v Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359 až 67. Amino skupina 4-amino-4-azaindolu může být přeměněna na halogeny, hydroxy, chráněnou hydroxy skupinu, triflát, jak je popsáno výše ve schématech 17 až 18 pro 4-amino sloučeniny, nebo za použití jiných metod známých v oboru. Chránění indolového dusíku 7-methyW-azaindolu pomocí acetylace nebo jiné strategie, a potom oxidace 7-methyl skupiny manganistanem draselným nebo kyselinou chromovou vede k zisku 7-kyselina/4-A-oxidu. Redukce A-oxidu, jak je popsána dále, vede k zisku meziproduktu, ze kterého se instalují různé substituenty do pozice R4. Alternativně může být původní 4azaindol, připravený způsobem podle Mahadevan, 1.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359 až 67, derivatizován na dusíku za zisku l-(2,2-diethylbutanoyl)azaindolu, který může být potom iithiován za použití TMEDA/xec-BuLi, jak je popsáno v T. Fakuda et al., Tetrahedron 1999, 55, 9151 až 9162; a potom následuje konverze lithiové skupiny na 7-karboxylovou kyselinu nebo 7-halogen, jak je popsáno. Hydrolýza A-amidu za použití vodného roztoku tercbutoxidu v THF regeneruje volný NH indol, který může být potom přeměněn na sloučeninu obecného vzorce I. Chemické reakce použité pro funkcionalizaci pozice 7 mohou být také použity po série 5- a 6- indolů.

Schéma 19 ukazuje přípravu 7-chlor-4-azaindolu 50, který může být konvertován na sloučeniny obecného vzorce I chemickými reakcemi popsanými dříve, za použití kondenzačních reakcí s cínem a borem za katalytického působení palladia. Chlor-nitroindol 49 je komerčně dostupný nebo může být připraven ze sloučeniny 48 způsobem podle Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm.

Acta Helv. 1975, 50(6), 188 až 91.

-64CZ 303750 B6

Schéma 19 <^MgBr N

(48) OH (49) Cl (50) Cl

Sloučeniny obecného vzorce I

Schéma 20, uvedené dále, ukazuje jiným způsob pro syntézu substituovaných 4-azaindolů. 3-aminopyrrol 51 reaguje za zisku pyrrolopyridinonu 52, který se potom redukuje za zisku hydroxyazaindolu 53. Popsané pyrrolo[2,3-/?]pyridiny byly připraveny způsobem podle Britten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. Hydroxyazaindol 53 může být potom přeměněn na triťlát a potom může dále reagovat, za zisku sloučenin obecného vzorce I.

io Schéma 20

Následující odkazy popisují syntézu 7-halogenových nebo 7-karboxylová kyselina nebo 7-amido derivátů 5-azaindolinu, které mohou být použity pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N., Khim. Geterotsikl. Soedin, 1983,

1, 58 až 62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N., Khim. Geterotsikl, Soedin,

1982, 3, 356 až 60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N., Khim. Geterotsild, Soedin, 1981, 12, 1648 až 53; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H., J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430 až 9443; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919 až 8922. Způsoby popsané ve Spivey et al. (předchozí dva odkazy) pro přípravu l-methyl-7-brom-4-azaindolinu mohou být použity pro přípravu 1 -benzyl-7-brom-4-azaindolinu 54, jak je uvedeno dále ve schématu 21. Tohoto může být použito v Stilleho nebo Suzukiho kondenzacích pro získání sloučeniny 55, která se zbaví chránících skupin a dehydrogenuje, za zisku sloučeniny 56. Další vhodné azaindolové meziprodukty, jako jsou kyanové deriváty 57 a 58, a aldehydové deriváty 59 a 60, mohou být dále upraveny za zisku sloučeniny obecného vzorce I.

-65CZ 303750 B6

Schéma 21

Cín nebo Ό hydrogenace!

I ekv. alkyllíthia, potom buď další ekv.,

hydrogenace

2)Pd_ dehydrogenace

Alternativně mohou být 7-funkcionalizované 5-azaindolové deriváty získány funkcionalizací za použití způsobů podle T. Fukuda et al., Tetrahedron 1999, 55, 9151, a M. Iwao et al., Hetero5 cycles 1992, 34(5), 1031, kteréjsou popsány výše pro 4- nebo 6-azaindoly. 4 nebo 6 pozice

5-azaindolů mohou být funkcionalizovány za použití azaindol-Y-oxidu.

Konverze indolů na indoliny je dobře známá v oboru a může být provedena popsanými způsoby nebo způsoby popsanými v Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T., Chem. Pharm. Bull. io 1987, 35(8), 3146 až 54; M. Iwao et al., Heterocycles 1992, 34(5), 1031; a Akagi, M.; Ozaki, K.,

Heterocycles 1987, 26(1), 61 až 4.

Příprava azaindol-oxoacetylu nebo oxo-piperidinů s karboxylovými kyselinami může být provedena z nitrilových, aldehydových nebo aniontových prekursorů hydrolýzou, oxidací nebo záchytem s CO₂, v příslušném pořadí. Jak je uvedeno ve schématu 22, stupni 1, nebo v následujícím schématu, stupni al2, je jednou metodou pro tvorbu nitrilového meziproduktu 62 nahrazení halogenidu kyanidem v azaindolovém kruhu. Použitým kyanidovým činidlem může být kyanid sodný nebo lépe kyanid měďnatý nebo zinečnatý. Reakce může být provedena v mnoha rozpouštědlech, které jsou známé v oboru. Například, pokud se použije kyanid měďnatý, tak se použije

DMF. Další postupy pro provedení stupeň 1 schématu 24 jsou popsány v Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, 1.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517 až 1519, kde jsou popsány způsoby pro kyanid měďnatý; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1994, 8, 1071 až 1075, kde se používá kyanid draselný; a Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277 až 285, kde se používá kyanid měďnatý za přítomnosti MeOS(O)₂F. Chlorid, nebo lépe bromid na azaindolu může být nahrazen kyanidem sodným v dioxanu za použití způsobu popsaného v Synlett, 1998, 3, 243 až 244. Alternativně, bromid nikelnatý, zinek a trifenylfosfin mohou být použity pro aktivaci aromatických a heteroarylových chloridů k nahrazení kyanidem draselným v THF nebo jiném vhodném rozpouštědle, za použití způsobů popsaných v Evropské Pat. přihl. 831 083, 1998.

- 66 CZ 303750 B6

Konverze kyano-meziproduktu 62 na karboxylovou kyselinu 63 je uvedena ve stupni 2 schématu 22 nebo ve stupni al2 schématu 23. Mnoho metod pro konverzi nitrilu na kyseliny je známo v oboru a tyto mohou být použity. Vhodné podmínky pro stupeň 2 schématu 22 nebo pro konverzi meziproduktu 65 na meziprodukt 66 využívají hydroxid draselný, vodu a vodný roztok alkoholu, jako je ethanol. Obvykle musí být reakční směs zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 až 100 hodin. Další postupy pro hydrolýzu jsou postupy popsané v: Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493 až 499; Boogaard, A. T.; J. Heterocycl. Chem. io 1997, 34(2), 493 až 499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(7), 2551 až 2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1993, 38(2), 391 až 397; Macor, J. E.;

Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465 až 1467.

Kyselinový meziprodukt 66 (Schéma 23) může být potom esterifikován za použití podmínek dobře známých v oboru. Například, reakce kyseliny s diazomethanem v inertním rozpouštědle, jako je ether, dioxan nebo THF, vede k zisku methylesteru. Meziprodukt 67 může být potom přeměněn na meziprodukt 68 způsobem popsaným ve schématu 2. Meziprodukt 68 může být potom hydrolyzován za zisku meziproduktu 69.

Schéma 23

Ro

N R, i i ¹

Stupeň a11 ^1X3

R₂

Stupeň a 12

N 'Ri

CN Re

Stupeň, a4

w

A.

Jak je uvedeno ve schématu 24, stupni al3, je jiná příprava kyselin indoloxoacetylpiperazin-7karboxylových 69 povedena oxidací příslušného 7-karboxaldehydu 70. Mnoho oxidačních činidel je vhodných pro konverzi aldehydu na kyselinu a mnoho z nich je popsáno ve standardních učebnicích organické chemie, jako je: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations and guide to functional groups preparations, 2. vydání, New York: Wiley-VCH,

1999. Jedním výhodným způsobem je použití dusičnanu stříbrného nebo oxidu stříbrného v roz-67 CZ 303750 B6 pouštědle, jako je vodný nebo bezvodý methanol, při teplotě -25 °C nebo až při teplotě zpětného toku. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 až 48 hodin a obvykle se sleduje TLC nebo LC/MS, dokud není dokončena konverze produktu na výchozí materiál. Alternativně se může použít KMnO₄ nebo CrO₃/H₂SO₄.

Schéma 24

Schéma 25 uvádí specifický příklad oxidace aldehydového meziproduktu 70a za zisku mezilo produktu ve formě karboxylové kyseliny 69a.

Schéma 25 o o

Alternativně může být meziprodukt 69 připraven nitrilovou metodou syntézy provedenou alternativním způsobem ukázaným ve schématu 26. Stupeň hydrolýzy nitrilu může být odložen a nitril může být získán syntézou vedoucí k zisku nitrilu, který může být hydrolyzován za zisku volné kyseliny 69, jak je uvedena výše.

Schéma 26

68CZ 303750 B6

Schéma 27

Stupeň H Přímá konverze nitrílů, jako je 72, na amidy, jako je 73, uvedená ve schématu 27, stupni H, může být provedena za použití podmínek popsaných v Shiotani, S.; Taniguchi, K..;

J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051 až 1056 (popisuje použití vodného roztoku kyseliny sírové); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617 až 3618; Adolfsson, H.; Waernmarkt, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004 až 2009; a El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631 až 635.

io Stupeň I Pro NH₂

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493 až 499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551 až 2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391 až 397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem.

1992, 29(6), 1465 až 1467.

Schéma 28

2o Následující schéma (28A) ukazuje příklad postupu pro přípravu 4-fluor-7-substituovaných azaindolů ze známých výchozích materiálů. Odkazy pro Bartoliho syntézu indolu byly uvedeny výše. Podmínky pro transformaci nitrílů, kyselin, aldehydů, heterocyklů a amidů byly také popsány v předkládaném vynálezu.

-69CZ 303750 B6

Schéma 28Ά

Tetrahedron Letters 1986,27,837.

pnpraveno jako _v 5 811 432

1) methyloxalylchlorid, AlCI₃ (do 5 ekv.)

2) KOH hydrolýza’ piperazinová nebo methylpiperazinová kondenzace

popsaná výše bórem nebo cínem zprostředkované kondenzace (Suzuki, Stile), odstranění kyano skupiny (CuCN nebo KCN nebo NaCN)

R4

CN

C-7 ^amid>

^c X

C-7 heterocykly

C-7 heterocykly

-70CZ 303750 B6

Schéma 29

(74)

Stupně al6, al7 a al8 zahrnují reakce a podmínky pro tvorbu 1°, 2° a 3° amidové vazby, jak jsou uvedeny ve schématech 28 a 29, které vedou k zisku sloučenin, jako jsou sloučeniny vzorce 73.

Reakční podmínky pro tvorbu amidových vazeb zahrnují jakákoliv činidla, která vytvářejí reaktivní meziprodukt pro aktivaci karboxylové kyseliny ke tvorbě amidu, například acylhalogenid, z karbodiimidu, acyl-iminiové soli, symetrické anhydridy, směsné anhydridy (včetně směsných anhydridů kyseliny fosfonové/fosfinové), aktivní estery (včetně silyl esteru, methyl esteru a thioesteru), acyl-karbonát, acyl-azid, acyl-sulfonát a acyloxy-A-fosfoniové soli. Reakce indol-karboxylových kyselin s aminy za zisku amidů může být provedena za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby známých v oboru. Některé příklady podmínek pro tvorbu amidové vazby jsou uvedeny v odkazech 41 až 53, ale tento seznam není limitující. Některými kondenzačními činidly pro kondenzaci karboxylové kyseliny na amin jsou EDC, diisopropylkarbodiimid nebo jiné karbodiimidy, PyBop (benzothiazolyloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát), 2-(l//-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyiuronium-hexafluorfosfát (HBTU). Zejména výhodnou metodou pro reakce navazující kyselinu azaindol-7-karboxylovou na amid je použití karbonylimidazolu jako kondenzačního činidla, jak je popsáno v odkazu 53. Teplota reakce může být nižší než v uvedeném odkazu, od 80 °C (nebo ještě méně) do 150 °C nebo více. Podrobnější provedení je uvedeno ve schématu 30.

Schéma 30

Následující čtyři obecné metody podrobněji popisují přípravu indolkarboamidů a tyto způsoby jsou použity pro syntézu sloučeniny obecného vzorce I.

Způsob 1:

Do směsi kyselinového meziproduktu, jako je sloučenina 69, (1 ekv., 0,48 mmol), vhodného aminu (4 ekv.) a DMAP (58 mg, 0,47 mmol) v CHiCE (1 ml) se přidá EDC (90 mg, 0,47 mmol).

- 71 CZ 303750 B6

Získaná směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v MeOH a přečistí se HPLC s reverzní fází.

Způsob 2:

Do směsi vhodného aminu (4 ekv.) a HOBT (16 mg, 0,12 mmol), v THF (0,5 ml) se přidá kyselý meziprodukt, jako je sloučenina 69, (25 mg, 0,06 mmol) a NMM (50 μΐ, 0,45 mmol), a potom EDC (23 mg, 0,12 mmol). Reakční směs se třepe při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Těkavé složky se odstraní ve vakuu; a zbytek se rozpustí v MeOH a přečistí se preparativní HPLC s reverzní fází.

Způsob 3:

Do směsi kyselého meziproduktu, jako je sloučenina 69, (0,047 mmol), aminu (4 ekv.) a DEPBT (připraveného podle Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.; Fan, C.; Todd, T.; Goodman, M., Organic Letters, 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) v DMF (0,5 ml) se přidá TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). Získaná směs se třepe při teplotě místnosti po dobu 12 hodin; a potom se naředí MeOH (2 ml) a přečistí se preparativní HPLC s reverzní fází.

Způsob 4:

Do směsi kyselého meziproduktu, jako je sloučenina 69, (0,047 mmol) a 8,5 mg (0,052 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu v bezvodém THF (2 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Po 2,5 hodinách se přidá 0,052 mmol aminu a zahřívání pokračuje. Po dalších 3 až 20 hodinách při teplotě zpětného toku se reakční směs ochladí a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku sloučeniny obecného vzorce I.

Dále karboxylová kyselina může být přeměněna na chlorid kyseliny za použití reakčních činidel, jako je thionylchlorid (samotný nebo v inertním rozpouštědle) nebo oxalylchlorid v rozpouštědle, jako je benzen, toluen, THF nebo CH₂CI₂. Amidy mohou být - alternativně - připraveny reakcí chloridu kyseliny s nadbytkem amoniaku, primárního nebo sekundárního aminu v inertním rozpouštědle, jako je benzen, toluen, THF nebo CH₂C1₂, nebo se stechiometrickými množstvími aminů za přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin, nebo báze, jako je pyridin nebo 2,6—lutidin. Alternativně může chlorid kyseliny reagovat s aminem za bazických podmínek (obvykle s hydroxidem sodným nebo draselným) ve směsi rozpouštědel obsahující vodu a mísitelná korozpouštědla, jako je dioxan nebo THF. Schéma 25B znázorňuje typickou přípravu chloridu kyseliny a derivatizaci na amid obecného vzorce I. Dále, karboxylová kyselina může být přeměněna na ester, výhodně methyl nebo ethylester, a potom může reagovat s aminem. Ester může být tvořen reakcí s diazomethanem nebo alternativně trimethylsilyldiazomethanem, za použití standardních podmínek, které jsou dobře známé v oboru. Odkazy a postupy pro použití těchto a dalších reakcí vytvářejících estery jsou uvedeny v odkazech 52 nebo 54.

Další odkazy pro přípravu amidů z kyselin jsou: Norman, Μ. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692 až 4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 14, 2083 až 2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proč. Int. 1994, 26(4), 429 až 438; Romero, D. L.; Merge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K..; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.-, J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999 až 1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indián J. Chem., Séct B 1994, 33(7), 679 až 682.

-72CZ 303750 B6

Schéma 31

R₂=OR, F, Cl, Br

Schéma 31 ukazuje syntetické transformace na chlor-nitro-azaindolu. Stupeň F-l schématu 31 může být proveden následujícími způsoby podle; Yaniaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517 až 1519; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1994, 8, 1071 až 1075; a Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277 až 285. Stupeň F-2 schématu 31 může být proveden způsoby uvedenými v: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1996, 10, 1366 až 1371; Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagv, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287 až 293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73 až 75; Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19, 5254 až 5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742 až 4744.

Vložení alkoxy nebo aryloxy substituentu do azaindolu (stupeň G, Schéma 31, R? je alkoxy nebo aryloxy) může být provedeno způsobem podle Klemm, L. H.; Zeli, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; a Hodgson, Η. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.

Vložení fluorového substituentu do azaindolu (Stupeň G, Schéma 31) může být provedeno způsobem podle Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855 až 859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937 až 2940; a Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl, Chem. 1987, 24, 215.

Vložení chlorového substituentu do azaindolu (Stupeň G, Schéma 31) může být provedeno způsobem podle Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1996, 10, 1366 až 1371; Raveglia, L. F.; Giardinal, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557 až 559; Matsumoto, J. L; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1875,24,3608.

- 73 CZ 303750 B6

Vložení bromového substituentu do azaindolů (Stupeň G, Schéma 31) může být provedeno způsobem podle Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557 až 559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramnovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

V oboru je dobře známo, že heterocykly mohou být připraveny z aldehydů, karboxylových kyselin, esterů karboxylových kyselin, amidů karboxylových kyselin, halogenidu karboxylových kyselin nebo kyano skupin, nebo že mohou být navázány na jiný uhlíkový atom substituovaný bromidem nebo jinou odštěpitelnou skupinou, jako je triflát, mesylát, chlorid, jodid nebo fosfo10 nát. Způsoby pro přípravu takových meziproduktů z meziproduktů představovaných meziproduktem ve formě karboxylové kyseliny 69, bromo-meziproduktem 76, nebo aldehydovým meziproduktem 70, jsou dobře známé odborníkům v oboru. Způsoby nebo typy heterocyklů, které mohou být připraveny, jsou popsány v chemické literatuře. Některé reprezentativní odkazy na takové heterocykly ajejich přípravu jsou uvedeny v odkazech 55 až 67. Nicméně, tyto odkazy ukazují, že existuje mnoho metod pro syntézu různě substituovaných heterocyklů a odborníkům v oboru bude jasné, že tyto způsoby mohou být použity pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1. Odborníci v oboru budou nyní schopni rychle, snadno a rutinně zjistit různé reakce pro přípravu heterocyklů, amidů, oximů nebo jiných substituentů pro výše uvedené výchozí materiály, za použití vyhledávání reakcí nebo postupů v běžných elektronických databázích, jako je Scifmder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer nebo Reaccs (MDS). Reakční podmínky identifikované takovým prohledáváním mohou být potom použity za použití substrátů popsaných v této přihlášce za zisku všech sloučenin zahrnutých v předkládaném vynálezu.

V případě amidů mohou být v syntéze použity komerčně dostupné aminy. Alternativně mohou být výše uvedené vyhledávací programy použity pro lokalizaci literárních odkazů týkajících se přípravy známých aminů a postupů pro syntézu nových aminů. Tyto postupy mohou být použity odborníkem v oboru za zisku sloučenin obecného vzorce I, které jsou použitelné jako antivirová činidla.

Jakje uvedeno dále ve schématu 32, stupni al3, vhodné substituované azaindoly, jako je brom30 azaindolový meziprodukt 76, mohou reagovat v kondenzační reakci zprostředkované kovy s arylovými skupinami, heterocykly nebo vinylstannany, za zisku sloučenin obecného vzorce I, kde R₅ je aryl, heteroaryl nebo heteroalicyklus. Bromazaindolové meziprodukty 76 (nebo azaindoltrifláty nebo jodidy) mohou reagovat ve Stilleho kondenzační reakci s heteroarylstannany, jakje uvedeno ve schématu 32, stupeň al3. Podmínky pro tuto reakci jsou dobře známé v oboru a odkazy 68 až 70, stejně jako odkaz 52, uvádějí další podmínky, k podmínkám uvedeným ve schématu 14 a ve specifických provedeních. Je známo, že indolstannan může také kondenzovat na heterocyklus nebo arylhalogenid nebo triflát za zisku sloučeniny obecného vzorce I. Suzukiho kondenzace (odkaz 71) mezi bromovým meziproduktem 76 a vhodným boronátem může být také použita a některé specifické příklady jsou také popsány v předkládaném vynálezu.

Schéma 32

-74CZ 303750 B6

Schéma 33

X=F, OMe

Het-0(OH)j Pd(PPh)_4t K₂CO₃ DMF/ voda.

Het-SnBu₃ dioxan ,120‘C

Jak je uvedeno ve schématu 34, stupni a 14, mohou být aldehydové meziprodukty 70 použity pro přípravu různých sloučenin obecného vzorce I. Aldehydová skupina může být prekursorem pro jakýkoliv substítuent R| až R₅, ale pro zjednodušení je uvedena transformace pro R₅. Aldehydový meziprodukt 70 může reagovat tak, aby byl inkorporován do kruhu, jak je popsáno v patentových nárocích, nebo může být přeměněn na acyklickou skupinu.

Schéma 34

Aldehyd 70 může reagovat s Tosmicovým činidlem za zisku oxazolů (odkazy 42 a 43, například). Aldehyd 70 může reagovat s Tosmicovým činidlem a potom s aminem za zisku imidazolového, jak je uvedeno v odkazu 72, nebo aldehydového meziproduktu 70, který může potom reagovat s hydroxylaminem za zisku oximu, který je sloučeninou obecného vzorce I, jak je popsáno dále. Oxidace oximu sNBS, Z-butylchlomanem, nebo sjiným známým reakčním činidlem, vede k zisku A-oxidu, který reaguje s alkyny nebo 3-alkoxyvinylestery, za zisku isoxazolů s různými substitucemi. Reakce aldehydového meziproduktu 70 se známým činidlem 77 (odkaz 70) za bazických podmínek, jak je popsána dále, vede k zisku 4-aminotrityloxazolů.

Odstranění tritylové skupiny vede k zisku 4-aminooxazolů, které mohou být substituovány acylací, redukční alkylací nebo alkylací nebo reakcí vedoucí ke vzniku heterocyklu. Tritylová skupina může být nahrazena alternativní chránící skupinou, jako je monomethoxytrityl, CBZ, benzyl nebo vhodná silylová skupina. Odkaz 73 ukazuje přípravu oxazolů obsahujících trifluormethylovou skupinu a podmínky v něm popsané ukazují syntézu oxazolů s navázanou fluorovanou methylovou skupinou.

Aldehyd může také reagovat s kovem nebo Grignardovým činidlem (alkylem, arylem nebo heteroarylem) za zisku sekundárních alkoholů. Tyto mohou být účinné nebo mohou být oxidovány na keton pomocí například TPAP nebo MnO? nebo PCC, za zisku ketonů obecného vzorce I, které mohou být použity pro léčbu nebo mohou reagovat s kovovými činidly za zisku terciárních alkoholů, nebo mohou být alternativně přeměněny na oximy reakcí s hydroxylamin- 75 CZ 303750 B6 hydrochloridy v ethanolických rozpouštědlech. Alternativně může být aldehyd přeměněn na benzylaminy cestou redukční aminace. Příklady tvorby oxazolu pomocí Tosmicova činidla je uveden dále ve schématu 35. Stejná reakce může probíhat s aldehydy v jiných pozicích a také v sérii 5 a 6-azaindolů.

Schéma 35

Schéma 36 ukazuje ve stupni al5 kyanový meziprodukt, jako je sloučenina 62, který může být io přímo přeměněn na sloučeniny obecného vzorce I cestou tvorby heterocyklu nebo reakcí s organokovovými reakěními činidly.

Schéma 36

Schéma 37 ukazuje způsob pro acylaci kyanindolového meziproduktu vzorce 6 s oxalylchloridem, který vede k zisku chloridu kyseliny 79, který může být potom navázán na vhodný amin za přítomnosti báze, za zisku sloučeniny 80.

Schéma 37

Nitrilový meziprodukt 80 může být přeměněn na tetrazol vzorce 81, který může být potom alkylován s trimethylsilyldiazomethanem za zisku sloučeniny vzorce 82 (Schéma 38).

- 76 CZ 303750 B6

Schéma 38

Me

Alkylace tetrazolu s alkylhalogenidy může být provedena před acylací azaindolu, jak je uvedeno ve schématu 39. Meziprodukt 65 může být přeměněn na tetrazol 83, který může být alkylován za zisku sloučeniny 84. Meziprodukt 84 může být potom acylován a hydrolyzován za zisku sloučeniny 85, která může být za podmínek vhodných pro tvorbu amidu přeměněna na sloučeninu 86. Skupiny navázané na tetrazol mohou být dosti odlišné a přes to si mohou zachovávat zajímavou účinnost.

Schéma 39

Schéma 40 ukazuje, že oxadiazol, jako je sloučenina 88, může být připraven adicí hydroxylaminu k nitrilu 80, a potom uzavřením kruhu meziproduktu 87 pomocí fosgenu. Alkylace oxadiazolu 88 s trimethylsilyldiazomethanem vede k zisku sloučeniny vzorce 89.

-77CZ 303750 B6

Schéma 40

7-kyanindol, jako je sloučenina 80, může být účinně přeměněn na imidátový ester za běžných Pinnerových podmínek za použití 1,4-dioxanu jako rozpouštědla. Imidátový ester může reagovat s dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými nukleofilními činidly za zisku C7-substituovaných indolů, například: imidazolinů, benzimidazolů, azabenzimidazolů, oxazolinů, oxadiazolů, thiazolinů, triazolů, pyrimidinů a amidinů atd. Například může imidát reagovat s acetylhydrazidem za zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, THF nebo benzen (vodný roztok báze nebo vodný roztok báze v alkoholickém rozpouštědle může být v některých případech nutný pro dosažení konečné dehydratační cyklizace) za zisku methyltriazinu. Mohou být použity i jiné hydraziny. Triaziny mohou být instalovány pomocí kondenzace stannyltriazinů s 4, 5, 6 nebo 7-bromnebo chlorazaindoly. Příklady uvádějí příklady tvorby mnoha z těchto heterocyklů.

Odkazy:

(1) Das, Β. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20,531.

(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.

(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Halí, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.

Schéma 41 ukazuje adici buď hydroxylaminu, nebo hydroxylaminu-kyseliny octové, k aldehydovému meziproduktu 90, které může vést k zisku oximů vzorce 91.

Schéma 41

Kyselina může být prekursorem pro substituenty R| jakoje R₅ ve schématu 42.

až R₅, pokud obsahuje příslušnou pozici,

-78CZ 303750 B6

- 79CZ 303750 B6

Schéma 42

Kyselý meziprodukt, jako je sloučenina 69, může být použit jako víceúčelový prekursor pro přípravu mnoha substituovaných sloučenin. Kyselina může být přeměněna na hydrazonylbromid a potom na pyrazol za použití způsobu uvedeného v odkazu 74. Jedním způsobem pro obecnou syntézu heterocyklů je konverze kyseliny na alfa-bromketon (odkaz 75) konverzí chloridu kyseliny za použití standardních metod, reakcí s diazomethanem, a nakonec reakcí s HBr. Alfabromketon může být použit pro přípravu mnoha různých sloučenin obecného vzorce I, protože může být přeměněn na mnoho heterocyklů nebo jiných sloučenin obecného vzorce I. Alfaaminoketony mohou být připraveny při nahrazení bromidu aminy. Alternativně může být alfabromketon použit pro přípravu heterocyklů, které nelze získat přímo z aldehydu nebo kyseliny. Například při použití způsobu podle Hultona v odkazu 76 pro reakci s alfa-bromketonem se získají oxazoly. Reakce alfa-bromketonu s močovinou za použití způsobů podle odkazu 77 vede k zisku 2-aminoxazolů. Alfa-bromketon může být také použit pro přípravu furanů za použití beta-ketoesterů (odkazy 78 až 80) nebo pyrrolů (z beta-dikarbonylů, odkaz 81, nebo thiazolů Hantschovou metodou (odkaz 82), isoxazolů a imidazolů (odkaz 83). Kondenzace výše uvedených chloridů kyselin s A-methyl-O-methylhydroxylaminem vede k zisku „Weinreb Amidu“, který může být použit pro reakci s alkyllithiem nebo Grignardovým reakčním činidlem za zisku ketonů. Reakce Weinrebova aniontů s dianiontem hydroxylaminu vede ke vzniku isoxazolů (odkaz 84). Reakce s acetylenovým lithiem nebo jiným karbaniontem vede k zisku alkynylindolketonů. Reakce tohoto alkynylového meziproduktu s diazomethanem nebo jinou diazosloučeninou vede k zisku pyrazolů (odkaz 85). Reakce s azidem nebo hydroxylaminem vede k zisku heterocyklů, po eliminaci vody. Nitriloxidy mohou reagovat s alkynylketonem za zisku isoxazolů (odkaz 86). Reakce původní kyseliny vedoucí k zisku chloridu kyseliny, za použití například oxalylchloridu nebo thionylchloridu nebo trifenylfosfinu/tetrachlormethanu vede k zisku použitelných meziproduktů, jak je popsáno výše. Reakce chloridu kyseliny s alfa-esterem substituovaného isokyanidu a bází vede k zisku 2-substituovaných oxazolů (odkaz 87). Tyto sloučeniny mohou být přeměněny na aminy, alkoholy nebo halogenidy za použití standardních redukčních reakcí nebo reakcí Hoffman/Curtiusova typu.

Schéma 43 popisuje alternativní chemické reakce pro piperazinovou skupinu na 3 pozici azaindolů. Stupeň A' ve schématu 43 znázorňuje reakci s formaldehydem a dimethylaminem za použití podmínek popsaných v Frydman, B.; Despuy, Μ. E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. 1965, 87, 3530, která vede k zisku uvedené dimethyiaminosloučeniny.

Stupeň B' ukazuje nahrazení kyanidem draselným, které vede k zisku kyanoderivátu, jak je popsáno v Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932 až 935 nebo v Kawase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939 až 2946. Stejná transformace může být také provedena za použití TMSCN a zdroje tetrabutylammoniumfluoridu, jak je popsáno v Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995. 36(33), 5929 až 5932. Může být použit také kyanid sodný.

-80CZ 303750 B6

Schéma 43

Stupeň C' schématu 43 znázorňuje hydrolýzu nitrilu hydroxidem sodným a methanolem, která vede k zisku kyseliny, způsobem podle Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929 až 5932. Jiné podmínky pro bazickou hydrolýzu za použití bud’ NaOH, nebo KOH, jsou popsány v Thesing, J.; et al., Chem. Ber. 1955, 88, 1295, a Geissman, T. A.; Armén, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Použití enzymu nitrilasy pro provedení stejné transformace je popsáno v Klempier N., de Raadt A., Griengl H., Heinisch O., J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93, a může být také použito.

Stupeň D' schématu 43 znázorňuje alfa-hydroxylaci, která může být provedena způsobem popsaným v Hanessian, S.; Wang, W.; Gal, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477 až 7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400 až 10401 (KN(TMS)₂ a potom kafrsulfonyloxaziridin nebo jiný oxaziridin; a Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387 až 6389.

Stupeň E' schématu 43 ukazuje způsob pro oxidaci alfa-hydroxyesteru na keton, která může být provedena způsoby podle Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25(14), 2051 až 2059. Výhodným způsobem pro stupeň E' je způsob popsaný v Ma, Z. Bobbitt, J. M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110 až 6114, který využívá 4-{NH-Ac)-TEMPO v rozpouštědle, jako je CH₂C1₂, za přítomnosti kyseliny /jora-toluensulfonové. Způsob popsaný v Corson, Β. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Házen, R. K.; Org. Synth. 1941, I, 241, pro oxidaci alfa-hydroxyesteru na keton využívá KMnO4 jako oxidačního činila. Další metody pro oxidaci alfa-hydroxyesterů na keton jsou způsoby popsané v Hunaeus; Zincke: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acreee; Am. Chem. 1913, 50, 391; a Claisen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.

Stupeň F schématu 43 znázorňuje kondenzační reakce, které mohou být provedeny způsoby popsaným výše v této přihlášce a výhodným způsobem je způsob popsaný v Li, H.; Hang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.; Organic Lett., 1999, 1, 91-93 a tento způsob využívá 3-(diethoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazin-4(3T/)-onu (DEPBT); kondenzačního činidla se značnou rezistencí na racemizaci.

-81 CZ 303750 B6

Schéma 44

Schéma 44 znázorňuje přípravu sloučeniny obecného vzorce 1 kondenzací HWC(O)A a kyseliny, jak je popsáno ve stupni F' schématu 43, po kterém následuje hydroxylace popsaná ve stupni D' schématu 43 a oxidace popsaná ve stupni E”' schématu 43.

Schéma 45

CONF^Fty

-82CZ 303750 B6

Schéma 45 znázorňuje způsob přípravy, který může být použit pro získání amidosloučeniny obecného vzorce I. Stupeň G' představuje hydrolýzu esteru, po které následuje tvorba amidu (stupeň H', jak je popsán ve stupni F' schématu 43). Stupeň 1' schématu 45 znázorňuje přípravu Noxidu, která může být provedena postupem popsaným v Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokunioto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5) 1593 až 1606; Suzuki, H.; Yokoyania, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170 až 2172; a Ohinato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Kyanace A-oxidu je uvedena ve stupni J' schématu 45 a může být provedena způsobem podle Suzuki, H.; Iwata, C.; Salcurai, K.; Tokumoto, K.; Takahasbi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593 až 1606; a Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm.Bull. 1991, 39(8), 2170 až 2172. Hydrolýza nitrilu na kyselinu je uvedena ve stupni K' schématu 45 a postupuje se způsobem podle Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051 až 1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617 až 3617; Adolfsson, H.; Waemiark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004 až 2009; a El Hadri, A.; Leclerc, O.; J. Heterocycll. Chem. 1993, 30(3), 631 až 635. Stupeň L' schématu 45 znázorňuje způsob, který může být použit pro přípravu amidosloučeniny obecného vzorce 1 z kyanoderivátu, a který je uveden v Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493 až 499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551 až 2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heteocycles 1994, 38(2), 391 až 397; a Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465 až 1467. Stupeň M' schématu 45 ukazuje způsob, který může být použit pro přípravu amidosloučeniny obecného vzorce I z kyselého derivátu, který je uveden v Norman, Μ. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. G.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692 až 4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 14, 2083 až 2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4) , 429438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Plamer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C-Κ.; Voorman, R. L.; Reusser, F. Althaus, L. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999 až 1014 a Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indián J. Chem., Séct B 1994, 33(7), 679 až 682.

Schéma 46 «2

Rs boc₂o

NH

I

Rs

Stupeň A

1) . BuLl

2) . CICOCOOMe

3) H*

4) (R,CO)₂O

R4

Schéma 46 ukazuje způsob, který může být použit pro syntézu derivátu kyseliny azaindoloctové. Chránění aminové skupiny může být provedeno reakcí s di-Zerc-butyldikarbonátein pro vložení Zerc-butoxykarbonylové (BOC) skupiny. Vložení oxalátové skupiny může být potom provedeno způsobem uvedeným ve stupni A schématu 46, který využívá postupu uvedeného v Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Left. 1994, 35(40). 7303 až 7306 (s použitím /-BuLi, nebo .y-BuLi, THE); nebo Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833 až 6837 (za použití /erc-BuLi). Takto připravený meziprodukt může být potom cyklizován za zisku azaindolů, jak je uvedeno ve stupni B schématu 46, za použití postupů popsaných v Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329 až 7344 (za

-83 CZ 303750 B6 použití Tms-Cl, Zn, DME); nebo Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468 až 4475 (za použití Zn, nadbytku Tms-Cl, TiCI₃ (kat.), MeCN).

Schéma 47

Stupeň C

1) NaNOj, HCI (tone.)

->

2) SnCI₂

Schéma 47 popisuje alternativní syntézu, která může být použita pro přípravu derivátů kyseliny azaindoloctové. Stupeň C schématu 47 může být proveden za použití postupů popsaných v Harden, F. A.; Quinn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892 až 2898 (použití 1. io NaNO₂, konc. HCI 2. SnCl₂, konc. HCI (kat). Obvykle 10 ekv. NaNO₂ a 1,0 ekv. substrátu reaguje při 0 °C po dobu 0,25 až 1 hodiny a do této reakční směsi se přidá 3,5 ekv. SnCl₂. Alternativně může být použit postup popsaný v De Roos, K. B.; Salemink, C. A.; Rec. Trav. Chim.

Pays-Bas 1971, 90, 1181 (využívající NaNO₂, AcOH, H₂O). Takto získaný meziprodukt může dále reagovat a může být cyklizován za zisku derivátů kyseliny azaindoloctové, jak je uvedeno ve stupni D schématu 47 ajak je popsáno v Atkinson, C. M.; Mattocsk, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 [za použití HCI (konc.)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (použití ZnCl₂, ^-Cymenu); a Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (použití ZnCl₂, EtOH, uzavřená zkumavka).

Schéma 48

Schéma 48 znázorňuje jiný možný způsob přípravy derivátů kyseliny azaindoloctové. Stupeň E schématu 48 může být proveden uvedeným způsobem nebo způsobem podle Yurovskaya, M. A.;

Khamlova, I. G.; Nesterov, V. N.; Shisbkin, O. V.; Struchkov, T.; Khim. Geterotsikl. Soedin.

1995. 11, 1543 až 1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H. C.; J.

-84CZ 303750 B6

Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075 až 1077 (za použití NaOH, DMSO); Lawrence, N. J.; Liddle, J.; Jackson, D. A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477 až 8480 (za použití NaH, DMSO); Haglund, O; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242 až 244; (za použití 2,5 ekv. CuCl, 3,5 ekv. terc-BuOK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850 až 852; (za použití KO-/Bu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707 až 710; (za použití /Bu-OK, THE). Stupeň F schématu 48 ukazuje cyklizační reakce, které mohou vést k zisku derivátů kyseliny azaindoloctové. Tato reakce může být provedena způsoby uvedeným v Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (za použití H₂, Pd-C, EtOH); Bistryakova, 1. D.; Smimova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim. Geterotsikl. Soedin. 1993, 6, 800 až 803 (za použití H₂, Pd-C (kat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Dáte, T.; Hiramatsu, H.; Sáto, Y.; Heteocycles 1996, 42(1), 251 až 263 (za použití SnCl₂, HCl, Et₂O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cechetelli, L.; Corsi, G. B.; Dirella, M.; Gazz, Chim. Ital. 1991, 121(11), 499 až 504 [za použití Na₂S₂O₆, THF/EtOH/H₂O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 673 (za použití TiCE, NH₄OAc, acetonu, H₂O).

Schéma 49 poskytuje jiný způsob pro přípravu azaindotavých meziproduktů, které mohou být dále upraveny na sloučeniny obecného vzorce I, jako jsou uvedené amido deriváty. Stupně G” a H schématu 49 mohou být provedeny způsoby popsanými v Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; lida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; a Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Zpracování meziproduktu na amidosloučeninu obecného vzorce I může být provedeno způsobem popsaným výše pro stupně Γ až M' schématu 45.

Schéma 49

Schéma 50 ukazuje přípravu derivátů kyseliny azaindolšťavelové. Výchozí materiály ve schématu 50 mohou být připraveny způsobem uvedeným v Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389 až 2392. Stupně A', B', C' a D' schématu 50 mohou být provedeny způsobem popsaným v Jones, R. A.; Pastor, J.; Širo, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479 až 486; a Singh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379 až 391. Stupeň E' schématu 50 může být proveden způsobem popsaným v Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai,

K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakanii, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593 až 1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170 až 2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J. M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et al.·, Heterocycles 1987, 26, 875; a Hagen, T. J.; Cook, J. M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. Stupeň F' schématu 50 ukazuje konverzi fenolu na fluorový, chlorový nebo bromový derivát. Konverze fenolu na

-85CZ 303750 B6 fluorový derivát může být provedena způsobem uvedeným v Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; a Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Konverze fenolu na chlorový derivát může být provedena způsobem popsaným ve Wright, S, W.; Org. Prep. Proč. Int. 1997, 29(1), 128 až 131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm. 1991, 16(2), 119 až 136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et al.·, Chem. Ber. 1962, 95, 523; a Vanallan, J. A.; Reynolds, G. A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Konverze fenolu na bromový derivát může být provedena způsobem popsaným v Katritzky, A. R.; Li, Stevens, C. V.; io Ager, D. J.; Org. Prep. Proč. Int. 1994, 26(4), 439 až 444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1993, 17, 1323 až 1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G. A.; Hersbkowitz, R. L; Rein, R. M.; Chung, B. C.; J. Am.

Chem. Soc. 1964, 86, 964; a Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.

Schéma 50

Schéma 51 popisuje způsoby pro přípravu derivátů kyseliny azaindoloctové využívající stejných způsobů, jako jsou způsoby použité pro přípravu derivátů kyseliny azaindolšťavelové popsané výše ve schématu 50. Výchozí materiál použitý ve schématu 51 může být připraven způsobem podle J. Org. Chem. 1999, 64, 7788 až 7801, Stupně A, B, C, D a E schématu 51 mohou být provedeny stejně jako výše uvedené stupně A', B', C', D' a E' schématu 50.

-86CZ 303750 B6

Schéma 51

Zbývající schémata uvádějí další základní metody, příklady a podmínky pro provádění předkládaného vynálezu. Jsou uvedeny specifické metody pro přípravu W a modifikaci A. Jak je uvedeno ve schématu 52, mohou azaindoly reagovat s oxalylchloridem, buď v THF, nebo v etheru, za zisku požadovaných glyoxylchloridů, za použití postupů popsaných v literatuře (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46 až 53). Meziproduktové glyoxylchloridy mohou být kondenzovány s benzoylpiperaziny (Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proč. Int. 1976, 8, 85 až 86) za bazických podmínek, za zisku přímo sloučenin obecného vzorce I.

o

- 87CZ 303750 B6

Schéma 52

HN

N— i-PrjNEt

O I

Alternativně popisuje schéma 52 reakci azaindol-3-glyoxylchloridu (Schéma 52) s /ďrc-butyi1-piperazinkarboxylátem, za zisku produktu kondenzovaného s piperazinem. Je jasné, že odborník v oboru, který použije alternativní Boc chráněný piperazin, který syntetizuje způsobem uvedeným dále, získá sloučeniny obecného vzorce I s alternativními skupinami vzorce W. Jak bylo popsáno výše, pokud je to žádoucí, mohou být použity jiné chránící skupiny pro amin, které nevyžadují odstranění chránících skupin za kyselých podmínek. Odstranění Boc skupiny se provede za použití 20% TFA/CFFCF za zisku volného piperazinu. Tento produkt se potom konio denzuje s karboxylovou kyselinou za přítomnosti polymeru, který nese l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (PEDC), za zisku sloučenin obecného vzorce I. Tato sekvence je obecným způsobem pro syntézu sloučenin vzorce I s různým A.

Schéma 53

N

NHBoc

- 88 CZ 303750 B6

Příklad přípravy sloučenin obecného vzorce I, které mají substituenty na A (nebo na jiných částech molekuly), které mohou interferovat se standardními reakcemi, je uveden ve schématu 53. Piperazinový derivát (Schéma 53) reaguje s Boc-chráněnou kyselinou aminobenzoovou za přítomnosti EDC za zisku piperazindiamidu. Podíl získaného produktu se separuje a reaguje s TFA pro odstranění Boc skupiny, za zisku aminoderivátů.

Schéma 54

io Obdobně mohou být obsaženy substituenty obsahující reaktivní alkohol. Piperazinový derivát (Schéma 54) reaguje s kyselinou acetoxybenzoovou za přítomnosti EDC za zisku piperazindiamidového derivátu. Podíl vzniklého produktu se separuje a hydrolyzuje se LiOH pro odstranění acetátové skupiny, za zisku hydroxyderivátů.

Sloučeniny obsahující substituované piperaziny jsou připraveny obecným způsobem uvedeným ve schématech 55 až 38. Substituované piperaziny jsou buď komerčně dostupné od Aldrich, Co., nebojsou připraveny postupy známými z literatury (Behun et al., odkaz 88(a), Schéma 31, rov. 01). Hydrogenace alkylem substituovaných pyrazinů při tlaku 276 až 345 kPa v EtOH vede k zisku substituovaných piperazinů. Když je substituentem ester nebo amid, tak může být pyra20 zinový systém částečně redukovaný na tetrahydropyrazin (Rossen et al., odkaz 88(b), Schéma 55, rov. 02). Karbonylem substituované piperaziny mohou být získány za podmínek popsaných výše za použití komerčně dostupných dibenzylpiperazinů (Schéma 55, rov. 03).

Schéma 55

.N. N	H2, Pd-C	H A I N H
EtOH, 276-345 kPa	rov. 0*1
	Η y r ΝΥχ
(Y°x N	H2, Pd-C
EtOH, 276-345 kPa	u H	rov. ÚZ
Bn		X = OR,
Ν,ΧΟΧ I Bn	H2, Pd-C EtOH, 276-335 kPa	H N COX Sr 44	rov. 03

X = OR,NRiR₂

-89CZ 303750 B6

2-trifluormethylpiperazin (Jertneskens et al., odkaz 88c) se připraví čtyřstupňovým způsobem (Schéma 56). Za použití Lewisovy kyseliny TiCl₄ reaguje VíV'-dibenzylethylendiamin s trifluorpyruváty za zisku hemiacetalu, který se redukuje při teplotě místnosti Et₃SiH v TFA za zisku laktamu. Reakce s FiAlH, potom redukuje laktam na l,4-dibenzyl-2-trifluormethylpiperazin.

Nakonec vede hydrogenace dibenzyl-2-trifIuormethylpiperazinu v HOAc k zisku požadovaného produktu, 2-trifluormethylpiperazinu.

Schéma 56

^v) tlak 379 kPa

Mono-benzoylace symetrických substituovaných piperazinů může být provedena za použití jedné z následujících procedur (Schéma 57). (a) reakce roztoku piperazinu v kyselině octové s acetylchloridem vede k zisku požadovaného mono-benzoylovaného piperazinu. (Desai et al., odkaz 27, Schéma 57, rov. 04). (b) Symetrické piperaziny reagují s 2 ekvivalenty n-butyllithia a potom se provede adice benzoylchloridu při teplotě místnosti (Wang et al., odkaz 89, Schéma 57, rov. 05).

Schéma 57

A. B = alkylové substituenty

A, B = i alkylové substituenty

Mono-benzoylace nesymetrických substituovaných piperazinů může být provedena za použití jednoho z následujících postupů (Schéma 57), kde všechny tyto způsoby byly popsány na příkladu mono-alkylem substituovaných piperazinů. (a) nesymetrické piperaziny reagují s 2 ekvivalenty zí—buty (lithia, a potom se provede adice benzoylchloridu při teplotě místnosti, za zisku směsi dvou regioizomerů, které mohou být separovány chromatografií (Wang et al., odkaz a 90(b), Schéma 58, rev. 06); (b) kyselina benzoová může být přeměněna na její pentafluoro-90CZ 303750 B6 fenylester, a další reakce s 2-alkylpiperazinem vede k zisku monobenzoylpiperazinů s benzoylovou skupinou na méně stíněném dusíku (Adamczyk et al., odkaz 90(a), Schéma 58, rov. 07); (c) směs piperazinu a methylbenzoátu reaguje s dialkylaluminiumchloridem v methylenchloridu po dobu 2 až 4 dnů za zisku mono-benzoylpiperazinu s benzoylovou skupinou na méně stíněném dusíku (Schéma 58, rov. 08) (d) nesymetrické piperaziny reagují s 2 ekvivalenty n-butyllithia, potom se provede adice triethylsilylchloridu a benzoylchloridu v THF při teplotě místnosti, za zisku monobenzoylpiperazinů s benzoylovou skupinou na více stíněném dusíku (Wang et al.. odkaz 90(b), Schéma 58, rov. 09). Když je substituentem v pozici 2 ester nebo amid, tak proběhne mono-benzoylace s benzoylchloridem na méně stíněném dusíku piperazinu s triethylo aminem jako bázi v THF (Schéma 58, rov. 10).

Schéma 58

R

HN

0ΝΗ

1) BuLI (2 eq.)

2) TESCI, THF

3) BzCI

rov. Οθ

COX cox

X BzCI 1 . ΗΝ0

0ΝΗ CH₂CI„ EtjN 0NSz

X = OR, NR₃R₂ rov·

V případě tetrahydropyrazinů (Schéma 59, rov. II) dochází k mono-benzoylaci na méně stíněném dusíku za stejných podmínek, jako jsou podmínky uvedené pro rovnici 10 schématu 58 (Rossen et al., odkaz 88(b)).

o Schéma 59

COX hA

0nh

BzCI

CH₂CIj, Et₃N

COX

BzNfe

0ΝΗ rov. 11

X » OR, NFqRj

- 91 CZ 303750 B6

Dále esterová skupina může být selektivně redukována NaBH₄ za přítomnosti benzamidu (Masuzawa et al., odkaz 91), jak je uvedeno ve schématu 60.

Schéma 60

COOR

NaBH.

CHjOH

HN'

NBz

THF, Et₃N

HN' rov. 12

NBz

Esterové skupiny buď na piperazinových spojovacích skupinách, nebo na azaindolovém jádru mohou být hydrolyzovány na příslušnou kyselinu za bazických podmínek, jako je K₂CO₃ (Schéma 61, rov. 13) neboNaOMe (Schéma 61, rov. 14), jako báze v MeOH a vodě.

io

Schéma 61

Reakce azaindolglykoxylchloridu se substituovanými benzoylpiperaziny nebo tetrahydropyraziny 15 v CH₂Cl₂ za použití /-Pr₂NEt jako báze vede k zisku kondenzovaných produktů, jak je uvedeno ve schématu 62.

V případě kondenzačních reakcí za použití 3-hydroxymethylbenzoylpiperazinu se hydroxylová skupina dočasně chrání, například svým TMS etherem s BSTFA TV,(3-bistrimethylsilyl)trifluoracetamid) (Furber et al., odkaz 92). Nechráněný atom dusíku může potom reagovat s glyoxylchloridy za zisku požadovaných diamidů. Během reakce se TMS chránící skupina odstraní za zisku volných hydroxylmethylpiperazindiamidů, jak je uvedeno ve schématu 63.

- 92 CZ 303750 B6

Schéma 63

Piperazinové meziprodukty se připraví za použití standardních reakcí, jak je uvedeno ve schématu 64.

Schéma 64

1) Pentaťluoiíěnoi

EDAC, DMF

HO₂C· //

2) (R)- methylpiperazin

Schéma 6 znázorňuje některé přesnější způsoby pro přípravu 5-azaindolů pro přípravu sloučenin io podle předkládaného vynálezu. Mezi specifické podmínky redukční cyklizace patří Fe v kyselině octové, chlorid cínatý ve vodném roztoku HCI, nebo práškový zinek v kyselině octové. Také mohou být použity hydrogenační podmínky nebo podmínky použité v Leim-Gruber-Batch sekvenci pro syntézu indolů,

Více specifické způsoby pro 5-azaindoly:

Br

MeOH reflux

NaOMe N

CH₂CI₂

MCPBA ⁰

hno₃

-*h₂so<

X komerčnír

15min 'komerčně dostupný

X = Br.CI

vinyl MgBr

NO₂ “řiďF (Bartoli)

X - chlor nebo brom nebo může být přeměněn na substítuent a potom může vstoupit do sekvence.

-93 CZ 303750 B6

Tautomery heterocyklů obsahujících dusík spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Například, hydroxypyrazin je také známý jako odpovídající tautomer, jak je uvedeno ve schématu 66.

Schéma 66

Schémata 67 až 74 uvádějí další způsoby pro přípravu substituovaných pyrazinů, které mohou být inkorporovány do substituentů sloučenin podle vynálezu, zejména jako součást R⁴. Je třeba si uvědomit, že nomenklatura v těchto schématech neodpovídá nomenklatuře patentových nároků, o ale tato schémata uvádějí příklady metod, které mohou být použity pro přípravu skupin, ze kterých jsou připraveny sloučeniny podle vynálezu. Tak R, a R₂ v těchto schématech neodpovídají R| a R? v patentových nárocích, ale pouze označují chemicky kompatibilní skupiny, které mohou být použity odborníkem v oboru pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Schéma 67

Pyraziny

Br

A

NH2

H*

------M

MeOH

Br ifS

0*ΌΜβ

B.

O^NHj

C.

NHj

Br Br

I CuCN (1eq.)

N J DMF

Br CN

BujSn-SnBuj

.........---p.

Pd(PPh₃>₄

OR

NR,R₂

A

ÝK^R'°h AAnooh

O' OH heterocyklus

NaNO₂ —H**

N. A

- A.

O OH

Í-Bu-ONO

CuBr nebo

HBr, NaNOj CuBr

Br

CuCN

DMF

O^NRíRj

CN schéma A o nr,r₂

-94 CZ 303750 B6

Schéma 68

Br

NH₂ diazotizace

->jako v E

Br

Br

RiR₂NH

THF nebo DMF s nebo bez

NaH

Br

NR₁R₂

E.

ř-Bu-ONO

CuBr nebo

HBr, NaNO₂ CuBr

R-iRjNH

THF rebo DMF s nebo oezl

NaH

F.

BMS-515816

RCOCI nh₂ nebo rso₂ci

NHCOR nhso₂r napr. BMS-S40345 napr. BMS-526348

SnBu₃

Bu₃Sn-SnBu₃

Pd(PPh₃)?

nr,r₂

-95 CZ 303750 B6

Schéma 69

MeNH2(nadb)

t.m

MeNH2(nadb.) --»»t.m.

Bn

Br

HO +

Br

Br

Br

Br Et₂N

H

N Br

NaH

DMF, t.m.

N.

N Br

N

H nadbytek

NaH

-*Br

DMF, t.m.

-N \\

Γ~\

O NEt₂

NaH

THF

-*“Br

DMF, t.m.

-N

H

Br

N.

-96CZ 303750 B6

Schéma 70

A

Thiazol

Bu_aSn

Stilleho kondenzace

COMe ,^-S

H _z>-COIIte lodofomiová reakce

157025-38-0

Af^COOH

Amidová kondenzace <?

.0 // 'N NR,R₂

R, Anebo r₂ jsou,

Also,

BU₃Sn

223418-70-0 ,S £ COMe '^ly'^R \<Olheterocyklus

Y'O Y%OOH

R«

R₄, R5. Re mohou být definovány Ijako R1 ai R₂

8.

Bu₃Sn

S

COH

N

Stilleho kondenzace

Ag₂O nebo

Cu₂O

223418-70-0

tvorba amidu

S

Ý”CONR₃ r₂ N

C.

Bu₃Sn

S Stilleho kondenzace —COOMe ........~

N

OH'

173979-00-5

Tvorba amidu

S f— CONRiR₂ N

-97CZ 303750 B6

Schéma 71

BMS-537660

HNOj, HBr

---------nebo

Í-BuONO, CuBr

\ CuCN ý—^Br ·

N

DMF

/>CN

F.

G.

Br

H*

ý— NH₂

BMS-537660

UV*

Br

COOH tvorba amidu

HNOj, HBr nebo

Í-BuONO, CuBr hnr₄r₂

DMF nebo THF s nebo bez

NaH

Π ^>-conr^₂

—Br ti j—nr₄rj kl hnr₄r₂ ^bN_s ti /Xnr^j tl

DMF nebo THF s nebo bez¹

NaH f\__Bř ^HNR1^R2 <S

DMFneboTHF s nebo bez

NaH

Schéma 72

H.

ý—NH₂

BMS-537660

RCOCI nebo rso₂ci baze

hnr₄r₂ ^DMF nebo THF s nebo bez

NaH

BuLi

BuaSn

BUjSnCl

Pd(0)

/)—NRiR₂

Γ nr₄r₂

BujSn

V--^s

BujSn-SnBuj

Pd(0)

T />-NRiR₂

M

BujSn-SnBuj _Bus5i/-n ý— NHCOR N r^S fj ^-NR,R₂ ^r'^'íf /Ý~NHSO₂R

- 9K CZ 303750 B6

Schéma 73

Br.

//

N

Br

WleNHz

-N.R.

tm.

Bn

ÝVB, - 3

N _Et2N^

nízký výtěžek

Br

S

Br *

Γ z^nh₂-» *«

NaH

NR

DMF, t.m.

H ^BrV^S

X/>~8r * Γ Ί

THF Br.

tm.

/~\

N NH

H nadbytek

-99CZ 303750 B6

MeNH₂

-N. R.

t.m.

Schéma 74

Me₂NH

-->.

tmMeONa

->

t.m.

+ SM

1:1

H

Bn

NaH

DMF, t.m.

NR

V popisu chemických reakcí byly popsány chemické transformace, které jsou dobře známé v oboru. Průměrný pracovník v oboru zná tyto transformace a seznam podmínek použitelných pro téměř všechny tyto transformace je dostupný pro pracovníky v oboru organické chemie aje obsažen v odkazu 52, Larock, který je uveden ve své úplnosti jako odkaz pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.

Chemické reakce

Obecný popis:

Další způsoby přípravy výchozích materiálů a meziproduktů jsou obsaženy ve Wang et al. PCI WO Ol/62 255, která je zde uvedena jako odkaz.

- 100CZ 303750 B6

Chemické reakce

Všechna data pro kapalinovou chromatografií (LC) byla získána na Shimadzu LC 10AS kapalinovém chromatografu za použití SPD-10AV UV-Vis detektoru a data pro hmotnostní spektrometrii (MS) byla určena na Micromass Platform pro LC v elektrosprayovém modu.

LC/MS metoda (tj. identifikace sloučeniny)

Kolona A: YMC ODS-A S7 3,0x50 mm kolona

Kolona B: PHX-LUNA C18 4,6x30 mm kolona

Kolona C: XTERRA ms C18 4,6x30 mm kolona

Kolona D: ODS-A Cl8 4,6x30 mm kolona

Kolona E: ODS-A Cl8 4,6x33 mm kolona

Kolona F: YMC C18 S5 4,6x50 mm kolona

Kolona G: XTERRA Cl8 S7 3,0x50 mm kolona

Gradient: 100 % rozpouštědla A /0 % rozpouštědla B až 0 % rozpouštědla A/100 % rozpouštědla B

Rozpouštědlo A = 10% MeOH - 90% H₂O - 0,1% TFA, Rozpouštědlo B = 90% MeOH - 10% H₂O - 0,1% TFA; a R_t v min.

Doba gradientu: 2 minuty

Doba zdržení: 1 minuta

Průtok: 5 ml/min

Vlnová délka detektoru: 220 nm

Rozpouštědlo A: 10% MeOH/90% H₂O/0,l% kyselina trifluoroctová

Rozpouštědlo B: 10% H₂O/90% MeOH/0,1% kyselina trifluoroctová

Sloučeniny přečištěné preparativní HPLC se naředí v MeOH (1.2 ml) a přečistí se za použití následujících metod na Shimadzu LC-10A automatizovaném systému pro preparativní HPLC nebo na Shimadzu LC-8A automatizovaném systému pro preparativní HPLC s detektorem (SPD-10AV UV-VIS) s vlnovou délkou a se systémem rozpouštědel (A a B) stejnými, jak byly popsány výše.

Preparativní HPLC (tj. přečištění sloučeniny)

Způsob přečištění: počáteční gradient (40 % B, 60 % A) se změní na konečný gradient (100 % B, 0 % A) během 20 minut, a udržuje se po dobu 3 minut (100 % B, 0 % A).

Rozpouštědlo A: 10% MeOH/90% H₂O/0,l% kyselina trifluoroctová Rozpouštědlo B: 10% H₂O/90% MeOH/0,1% kyselina trifluoroctová

- 101 CZ 303750 B6

Kolona: YMC Cl8 S5 20x100 mm kolona

Vlnová délka detektoru: 220 nm

Typické postupy a charakterizace vybraných příkladů: Příprava meziproduktů:

Meziprodukt 1

OMe

Kyselina 4-methoxyfenylboronová (24,54 g), 4-chlor-3-nitropyridin, hydrochlorid (26,24 g), Pd(Ph₃P)₄ (4 g) a K₂CO₃ (Π 1 g) se smísí v DME (500 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs vnese do nasyceného vodného roztoku NH₄OAc (500 ml). Vodná fáze se extrahuje EtOAc (3 x 200 ml).

Kombinovaný extrakt se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití chromatografie na silikagelu (10 až 30% EtOAc/PE) za zisku 10,6 g meziproduktu l,3-nitro-4-(4-methoxyfenyl)pyridinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro Ci₂HnN₂O₃: 231,08; zjištěno 231,02. EIPLC retenční čas: 1,07 minut (kolona B).

Meziprodukt la

Alternativní způsob pro získáni 5-azaindolů:

Br		xo j		'O
ifS	NaOMe	n		MCPBA	hno3 -
Y	MeOH	Y		*	H2SO4
Br komerční ''O	reflux 15min	Br komerčně dostupný (Aldrich)	Br
Ί	PCI3		Λ
Y	'NOj CH2Cl2	Y	NO2
1 Br			8r

(la)

2-methoxy-5-bromopyridin může být zakoupen od Aldrich (nebo jiných dodavatelů) nebo může 25 být připraven. Oxidace s 1,1 ekv. MCPBA v dichlormethanu (20 ml na 10,6 mmol bromidu) za přítomnosti bezvodého MgSO₄ (0,4 g na ml dichlormethanu) za míšení při teplotě od 0 °C do teploty místnosti po dobu přibližně 14 h vede po zpracování a přečištění rychlou chromatografií přes silikagel za použití gradientu 5% EtOAc/Hexan se stoupající koncentrací EtOAc k zisku

A-oxidu. A-oxid (1,6 g) se rozpustí v 10 ml 98% kyseliny sírové a ochladí se na 0 °C. Přidá se

10 ml 69% kyseliny dusičné a směs se potom za míšení nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 80 °C a mísí se při této teplotě po dobu 14 hodin a potom se

- 102 CZ 303750 B6 naleje na led, extrahuje se dichlormethanem, promyje se vodou, a zahustí se za zisku žluté pevné látky, která se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi EtOAc/hexan a potom gradientu za zisku žluté krystalické látky: 'H NMR (CDCf) δ 8,50 (s, IH), 7,59 (s, 1H), 4,12 (3H, s). LC MS vykazuje požadované M+EI. A-oxid se redukuje rozpuštěním výchozího materiálu v dichlormethanu (0,147M substrátu) a ochlazením na 0 °C. Pomalu se přidá roztok 1,2 ekv. PC1₃ (0,44M) v dichlormethanu, za udržení reakční teploty 0 °C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 72 hodin. Po zpracování vodou a zahuštění se získá žlutá pevná látka, která se použije v následujících reakcích nebo se přečistí chromatografií. Poznámka: podobná sekvence může být použita s 2-methoxy-5-chlorpyridinem jako výchozím materiálem.

Meziprodukt 2a

Cl

Typický postup pro přípravu azaindolů z nitropyridinu: Příprava 7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2a, je příkladem stupně A schématu 1. 2-chlor-3-nitropyridin (5,0g, 31,5 mmol) se rozpustí v suchém THF (200 ml). Po ochlazení roztoku na -78 °C se po kapkách přidá vinylmagnesiumbromid (l,0M v THF, 100 ml). Reakční teplota se udržuje na -78 °C po dobu 1 hodiny a potom na -20 °C po dobu dalších 12 hodin před tím, než se reakce utlumí přidáním 20% vodného roztoku NH4CI (150 ml). Vodná fáze se extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovaná organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (EtOAc/hexan, 1/10) za zisku 1,5 g (31 %) 7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2a. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,84 (d, IH, J = 10,7 Hz), 7,55 (dd, IH, J= 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, IH, J = 5,54 Hz), 4,89 (s, IH). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₇H₆C1N₂: 153,02; zjištěno 152,93. HPLC retenční čas: 0,43 minuty (kolona A).

Meziprodukt 2b

OMe

Meziprodukt 2b, 7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a z 3-nitro-4-(4-methoxyfenyl)pyridinu, meziproduktu 1, MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₁₄Hi₃N₂O: 225,10; zjištěno 225,02. HPLC retenční čas: 1,39 minut (kolona B).

Meziprodukt 2c

Br

Cl

Meziprodukt 2c, 4-brom-7-chior-6-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt

2a, z 2-chlor-3-nitro-5-brompyridinu (od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro

C₇H₅BrClBrN2: 230,93; zjištěno 231,15. HPLC retenční čas: 1,62 minut (kolona B).

- 103 CZ 303750 B6

Meziprodukt 2d

CI

Meziprodukt 2d, 4-fluor-7-chlor-6-azaindol (výše), se připraví podle následujícího schématu:

F 1	F i	F I	F
í^l) stupeň A	Stupeň 3	Stupeň C	ίΑτΛ
T	γ no2	Y no2	I Η
O	OH	Cl	CI
(zz10	(zz2·)	(ZZ3·)	meziprodukt (2d)
A) dýmavá HNO3, H2SO4;
B) POCl3/DMF, H0°C;
C) vinylmagnesiumbromid, THF, -78 až -20 °C

Je třeba uvést, že 2-chlor-5-fluor-3-nitropyridin, zz3', může být připraven způsobem uvedeným v přikladu 5B podle Marfat, A.; a Robinson, R. P.; „Azaoxindole Derivatives“ patent US 5 811 432, 1998. Příprava uvedená dále poskytuje některé podrobnosti, které zvyšují výtěžek tohoto způsobu.

Ve stupni A, se sloučenina zzl' (1,2 g, 0,01 mol) rozpustí v kyselině sírové (2,7 ml) při teplotě místnosti. Předmísená směs dýmavé kyseliny dusičné (1 ml) a sírové se přidá po kapkách při 5 až 10 °C do roztoku sloučeniny zzl'. Reakční směs se potom zahřívá při 85 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na led (20 g). Žlutá pevná sraženina se odebere filtrací, promyje se vodou a suší se vzduchem za zisku 1,01 g sloučeniny zz2'.

Ve stupni B se sloučenině zz2' (500 mg, 3,16 mmol) rozpustí v oxidchloridu fosforečném (1,7 ml, 18,9 mmol) a dimethoxyethanu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá při 110 °C po dobu 5 hodin. Nadbytek oxidchloridu fosforečného se potom odstraní zahuštěním reakční směsi ve vakuu. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu, eluuje se z chloroformu (100%) za zisku 176 mg produktu zz3'.

Ve stupni C se sloučenina zz3' (140 mg, 0,79 mmol) rozpustí v THF (5 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C v atmosféře dusíku. Do tohoto roztoku se přidá po kapkách roztok vinylmagnesiumbromidu (1,2 mmol, l,0M v diethyletheru, 1,2 ml). Reakční směs se potom ponechá při teplotě 20 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, suší se přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za zisku 130 mg meziproduktu 2i. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7,78 (s, IH), 7,60 (d, IH, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, IH, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+Hj vypočteno pro C7H5CIFN2: 171,10; zajištěno 171,00. HPFC retenční čas: 1,22 minut (kolona A).

Meziprodukt 2d, 4-fluor-7-chlor-6-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z 2-chlor-3-nitro-5-fluorpyridinu, který se připraví způsobem uvedeným výše. Podrobnosti pro tento postup jsou uvedeny ve Wang et al. PCT WO 01/62 255. 'HNMR (500 MHz,

- 104CZ 303750 B6

CD₃OD) δ 7,78 (s, IH), 7,60 (d, IH, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, IH, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₇H₅C1FN₂: 171,10; zjištěno 171,00. HPLC retenční čas: 1,22 minut (kolona A). Meziprodukt 2e

OMe

Cf

Meziprodukt 2e se připraví způsobem A nebo způsobem B, jak jsou uvedeny dále.

Způsob A: Směs 4-brom-7-chlor-6-azaindolu (1 g), Cul (0,6 g) a NaOMe (4 ml, 25% v methanolu) v MeOH (16 ml) se zahřívá při 110 až 120 °C po dobu 16 hodin v uzavřené zkumavce. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs neutralizuje IN HCI na pH 7. Vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 30 ml). Potom se kombinovaná organická vrstva suší přes MgSO₄, filtruje se a fdtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku 0,3 g 4-methoxy-7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2e. MS m/z: (M+H)^r vypočteno pro C₈H₈C1N₂O: 183,03; zjištěno 183,09. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona B).

Způsob B: Směs 4-brom-7-chlor-6-azaindolu (6 g), CuBr (3,7 g) a NaOMe (30 ml, 5% v MeOH) se zahřívá při 110 °C po dobu 24 hodin v uzavřené zkumavce. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá do nasyceného roztoku NH₄C1. Vzniklý vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovaná organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku 1,8 g 4-methoxy-7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2e.

Meziprodukt 2f

Meziprodukt 2f, 7—brom—6—azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z 2—brom—3—nitropyridinu (dostupného od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₇H₆BrN₂: 197,97; zjištěno 197,01. HPLC retenční čas: 0,50 minuty (kolona A).

Meziprodukt 2g

Cl

Meziprodukt 2g, 7-chlor-A-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z 4-chlor-3-nitropyridinu (HCI soli, dostupné od Austin Chemical Company, Inc.). MS m/z: (M+H)^T vypočteno pro C₇H₆CÍN₂: 153,02; zjištěno 152,90. HPLC retenční čas: 0,45 minuty (kolona A).

- 105 CZ 303750 B6

Meziprodukt 2h

Cl

Meziprodukt 2h, 5-chlor-7-methyl-4-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z 2-chlor-M-methyl-5-nitropyridinu (dostupného od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₈H₈C1N₂: 167,04; zjištěno 166,99. HPLC retenční čas: 1,22 minut (kolona B).

Příklad 2i

F

Br

Meziprodukt 2i, 4-fluor-7-brom-6-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2e, za použití POBn místo POC1₃ ve stupni B. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro CyHsBrFN?: 214,96; zjištěno 214,97. HPLC retenční čas: 1,28 minut (kolona G).

Meziprodukt 2j

Do směsi 5-brom-2-chlor-3-nitropyridinu (10 g, 42 mmol) v 1,4-dioxanu (100 ml) se přidá pyrazol (5,8 g, 85 mmol). Vzniklá směs se mísí při 120 °C po dobu 26,5 hodin a potom se odpaří, po ochlazení na teplotu místnosti. Surový materiál se přečistí rychlou chromatografií (0 až 5% EtOAc/Hexany) za zisku požadovaného produktu 5-brom-3-nitro-2-pyrazol-l-ylpyridinu. 'H-NMR: (CD₃OD) δ 8,77 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,73 (s, IH), 6,57 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H/= 269,271, HPLC R_t= 1,223.

Do 250 ml baňky s kulatým dnem se naplní 5-brom-3-nitro-2-pyrazol-l-ylpyridin (1,02 g, 3,8 mmol) a THF (30 ml). Směs se potom ochladí na teplotu —78 °C a přidá se roztok vinylmagnesiumbromidu v THF (23 ml, 18,4 mmol, 0,8M). Po třech minutách se reakční směs zahřeje na -45 °C a mísí se po dobu 1 hodiny. Reakce se potom utlumí chloridem amonným a vzniklá směs se extrahuje EtOAc. Kombinované extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na koloně (5% EtOAc/hexany) za zisku sloučeniny 2 (která podle HPLC obsahuje přibližně 50 % vedlejších produktů, patrně 3-vinylaminosloučeniny 1); 'H-NMR: (CDClj) δ 10,75 (b s, IH), 8,73 (s, IH), 8,10 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,52 (s, IH), 6,67 (s, IH), 6,53 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC R, = 1,670.

- 106CZ 303750 B6

Meziprodukt 2k

Cl

Br (2k)

Do roztoku 2-brom-5-chlor-3-nitropyridinu 5 (20 g, 84 mmol), připravený 2 stupni z 2-amino5-chlorpyridinu, jak je popsáno ve WO 96/22 990) v THF (300 ml) při -78 °C se přidá roztok vinylmagnesiumbromidu v THF (280 ml, 252 mmol, 0,9M). Vzniklá směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny a potom se reakční směs utlumí vodným roztokem chloridu amonného (500 ml, nasycený) a extrahuje se EtOAc (5 x 500 ml). Kombinované organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu amonného (2 x 500 ml. nasycený) a vodou (3 x 500 ml), suší se (MgSO₄) a odpaří se za zisku a nahnědlého zbytku. Surový materiál se trituruje s CH₂C1₂ a vzniklá pevná látka se přefiltruje za zisku sloučeniny 6 ve formě žluté pevné látky (8,0 g, 41 %); 'H NMR: (DMSO-d₆) 12,30 (b s, IH), 7,99 (s, IH), 7,80 (d, J = 3,0 IH), 6,71 (d, J = 3,0, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 231,233, 235; HPLC R, = 1,833.

Meziprodukt 2m

F

4-fluor-7-brom-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) se rozpustí v THF (5 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá «-BuLi (2,5M, 2,1 ml). Reakční směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu 15 minut a potom se mísí při 0 °C po dobu 30 min. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu -78 °C a přidá se DMF (0,7 ml, 8,7 mmol). Po míšení po dobu 30 minut se pro utlumení reakce přidá voda. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se, zahustí se a zpracuje se chromatografií za zisku 208 mg meziproduktu 2m. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 164,98, R_t = 0,44 min.

Meziprodukt 2n

F

Směs meziproduktu 2m (50 mg, 0,30 mmol), uhličitanu draselného (42 mg, 0,30 mmol) a tosylmethylisokyanidu (60 mg, 0,30 mmol) v MeOH (3 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu přibližně 2 hodin. Rozpouštědlo se odebere ve vakuu a zbytek se reaguje s ledem/vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem HCl (2%), vodou a suší se přes síran hořečnatý. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek přečistí na oxidu křemičitém za zisku titulní sloučeniny (60 mg). LC/MS: (ES*) m/z (M+H)^T = 204. R, = 0,77 min.

- 107CZ 303750 B6

Meziprodukt 2o

4-fluor-7-brom-6-azaindol (510 mg, 2,39 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) reaguje s kyanidem měďnatým (430 mg, 4,8 mmol) při 150 °C v uzavřené zkumavce po dobu 1 hodiny. Přidá se vod5 ný roztok NH₄OH (10 ml) a reakční směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 mi) a ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické fáze se smísí a suší se přes síran sodný, filtrují se, zahustí se ve vakuu a zpracují se chromatografií na silikagelu (gradientová eluce AcOEt/Hexany 0 až 30%) za zisku titulní sloučeniny ve formě nahnědlé pevné látky (255 mg, 66 %) LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 162.

o

Meziprodukt 2p

Meziprodukt 2o (82 mg, 0,51 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (200% proof, 5 ml) a reaguje s hydroxylamin-hydrochloridem (53 mg, 0,76 mmol) a triethylaminem (140 μΐ, 1,0 mmol) is a reakční směs se zahřívá při 80 °C v uzavřené zkumavce po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a světle žlutý pevný zbytek se promyje vodou za zisku titulní sloučeniny.

LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 195. Tato sloučenina se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.

Meziprodukt 2q

F

Meziprodukt 2p se rozpustí v trimethylorthoformiátu (1 ml) a zahřívá se při 85 °C v uzavřené zkumavce po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu (AcOEt/hexany, gradient eluce 10 až

60 %) za zisku titulní sloučeniny (54 mg), LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) = 205.

- 108CZ 303750 B6

Meziprodukt 2r

Meziprodukt 2q (100 mg, 0,62 mmol, surový) v ethanolu (5 ml) reaguje svodným roztokem hydroxidu sodného (50%, 2 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě 110 °C přes noc v uzavřené zkumavce. pH se upraví na pH 2 HCl (6N) a hnědá sraženina se odfiltruje. Roztok se zahustí do sucha za zisku titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky LC/MS; (ES ) m/z (M+H) = 181. Tato sloučenina se použije bez dalšího přečištění.

Meziprodukt 2s

Meziprodukt 2r (0,62 mmol) se rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s 3-aminopyridinem (58,3 mg, 0,62 mmol), DEBT (185 mg, 0,62) a Hunigovou bází (216 μΐ, 1,26 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje AcOEt (2 x 25 ml) a CHCf (2 x 25 ml), suší se přes síran sodný, zahustí se a zpracuje se chromatografíi na silikagelu (AcOEt/hexany, gradient eluce 0 až 50%) za zisku titulní sloučeniny ve formě hnědavé pevné látky LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 257.

Meziprodukt 2s

Br

Meziprodukt 2h, 4-methoxy-7-brom-5-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z 2-methoxy-5-brom-4-nitropyridinu (meziproduktu la). 'H NMR. (CDCf) δ 8.52 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,12 (t, IH), 6,68 (d, IH), 3,99 (s, 3H). LC MS ukazuje požadované M+H.

- 109CZ 303750 B6

Meziprodukt 2t

F

Směs aldehydového meziproduktu 2m (150 mg, 0,91 mmol), kyanidu sodného (44 mg, 0,091 mmol) a tosylmethylisokyanidu (177 mg, 0,91 mmol) v EtOH (3 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom se přefiltruje a krystaly se promyjí směsí ether-hexan (1:1) a suší se. Získané krystaly a nasycený roztok amoniaku v suchém methanolu (8 ml) se zahřívají při teplotě mezi 100 až 110 °C po dobu 16 hodin. Směs se zahustí a zpracuje se chromatografii za zisku 20 mg meziproduktu 2. LC/MS: (ESQ m/z (M+H)⁺ = 203. R_f = 0,64 min.

io Meziprodukt 3a

Typický postup pro acylaci azaindolu: Příprava methyl-(7-chlor-6-azaÍndol-3-yl)oxoacetátu, meziprodukt 3a, je příkladem stupně B schématu l. 7-chlor-6-azaindol, meziprodukt 2a (0,5 g,

3.3 mmol), se přidá do suspenze A1C1₃ (2,2 g, 16,3 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml). Míšení pokračuje 15 při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá chloroxoacetát (2,0 g,

16.3 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 8 hodin. Reakce se utlumí ledově chladným vodným roztokem NH₄OAc (10%, 200 ml). Vodná fáze se extrahuje CH₂C1₂ (3 x 100 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes MgSO₄, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Meziprodukt 2, methyl-(7-chlor-6-aza20 indol-3-yl)oxoacetát: MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C,oH₈C1N₂03: 239,02; zjištěno 238,97. HPLC retenční čas: 1,07 minut (kolona A).

Meziprodukt 3b

Meziprodukt 3b, methyl-(6-azaindol-3_yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z 6-azaindolu. MS m/z: (M+H/ vypočteno pro C10H9N2O3: 205,06; zjištěno 205,14. HPLC retenční čas: 0,49 minut (kolona A)

-110CZ 303750 B6

Meziprodukt 3 c

OM·

Meziprodukt 3c, methyl-(7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z 7-(4_methoxyfenyl)-4-azaindolu (meziprodukt 2b). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C17H15N2O4: 311,10; zjištěno 311,04. HPLC retenční čas: 1,15 minut (kolona A).

Meziprodukt 3d

Meziprodukt 3d, methyl-(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2e, 4-methoxy-7-chlor-6-azaindolu. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C12H12CIN1O4: 283,05; zjištěno 283,22. HPLC retenční čas: 1,37 minut (kolona B).

Meziprodukt 3 e

Meziprodukt 3e, methyl-(7-chlor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2d, 4-fluor-7-chlor-6-azaindolu. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, IH), 8,00 (s, IH), 3,95 (s, 3H). MS m/z: (M+Hf vypočteno pro

C10H7CIFN2O3: 257,01; zjištěno 257,00. HPLC retenční čas: 1,26 minut (kolona A).

Meziprodukt 3f

Meziprodukt 3f, methyl-(7-chlor-4-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2g, 7-chlor-4-azaindolu. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro

CioHgClNiOj: 239,02; zjištěno 238,97. HPLC retenční čas: 0,60 minut (kolona A).

- 111 CZ 303750 B6

Meziprodukt 3g

Meziprodukt 3g, methyl-(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2h, 5-chlor-7-methyM-azaindolu. MS m/z:

(M+H)⁺ vypočteno pro ChHi₀C1N₂O₃: 253,04; zjištěno 252,97. HPLC retenční čas: 1,48 minut (kolona B).

Meziprodukt 4a

Typický způsob pro hydrolýzu esteru: Příprava (7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného, meziproduktu 4a, je příkladem stupně C schématu 1. Surový methyI-(7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetát, meziprodukt 3a, nadbytek K₂CO₃ (2 g) se rozpustí v MeOH (20 ml) a H₂O (20 ml). Po 8 hodinách se roztok zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za zisku 200 mg (7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného. MS m/z: Pozoruje se (M+H)' pří15 slušné kyseliny. Vypočteno pro CqH₆ClN₂O₃: 225,01; zjištěno 225,05. HPLC retenční čas: 0,83 minut (kolona A).

Meziprodukt 4b

(6-azaindol—3-yl)oxoacetát draselný, meziprodukt 4b, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl-(6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 3b. MS m/z: Pozoruje se (M+H)^r příslušné kyseliny. Vypočteno pro CqHvbTOy. 191,05; Zjištěno 190,99. HPLC retenční čas: 0,12 minut (kolona A).

Meziprodukt 4c

Meziprodukt 4c, (7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl-{7-{4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetátu. meziproduktu 3c. MS m/z: (M-K.+H)- vypočteno pro Ci₆H,₃N₂C)4: 297,07; zjištěno 297,04. HPLC retenční čas: 1,00 minut (kolona A).

Meziprodukt 4d

Meziprodukt 4d, (7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetát draselný, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl-(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, io meziproduktu 3d.. MS m/z: (M+H) příslušné kyseliny sloučeniny 4d (M-K.+H) vypočteno pro

C10H8CIN2O4: 255,02; zjištěno 255,07. HPLC retenční čas: 0,74 minut (kolona A).

Meziprodukt 4e

Meziprodukt 4e, (7-chlor—4_azaindol-3-yl)oxoacetát draselný, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl-(7-chíor-4-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 3f. MS m/z: (M+H)⁺ příslušné kyseliny sloučeniny 4e (M_K+H)⁺ vypočteno pro C^ClbLOy 225,01; zjištěno 225,27. HPLC retenční čas: 0,33 minut (kolona A).

Meziprodukt 4f

Meziprodukt 4f, (5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxcacetát draselný, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl-(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 3g. MS m/z: (M+H)⁺ příslušné kyseliny sloučeniny 4f (M-K+H)⁺ vypočteno pro

CioH₈C1N₂0₃: 239,02; zjištěno 238,94. HPLC retenční čas: 1,24 minut (kolona B).

Meziprodukt 4g

113CZ 303750 B6

Meziprodukt 4g, (7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetát draselný, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z. methyl-(7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu (připraveného způsobem uvedeným pro meziprodukt 3a z 7-brom-6-azaindolu, meziproduktu 21). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,59 (s, IH), 8,16 (d, IH, J= 5,3 Hz), 8,08 (d, IH, J = 5,45 Hz); ^l3C NMR (125 MHz, DMSO—dj Ó 180,5, 164,0, 141,6, 140,4, 132,4, 125,3, 115,5, 113,0.

Meziprodukt 4h

Meziprodukt 4h, (7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetát draselný, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl-(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yI)oxoacetátu (připraveného způsobem uvedeným pro meziprodukt 3a z 7-brom-4-fluor-6-azaindolu, meziproduktu 2i). MS m/z: (M+Hf příslušné kyseliny sloučeniny 4g (M-K+Hf vypočteno pro CyHsBrFNiO;: 286,95; zjištěno 286,94. HPLC retenční čas: 0,94 minut (kolona A).

Meziprodukt 41

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (0,172 g, 1,1 mmol) se přidá k chloridu hlinitému (0,560 g, 4,2 mmol) a směs se důkladně promísí. Po vzniku kapaliny se přidá meziprodukt 2j a potom ethy leh loroxoacetát (0,12 ml, 1,1 mmol). Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se přidá další chloroxoacetát (0,12 ml, 1,1 mmol). Po této adici se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu dalších 24 hodin. Baňka se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se voda, což způsobí vznik sraženiny. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a methanolem a suší se ve vysokém vakuu za zisku sloučeniny 3; LCIMS: (ES+) m/z (M+H) = 334,336; HPLC R, = 1,390.

Meziprodukt 4j

Cl

Do l-ethyl-3-methylimidazoliumchloridu (2,54 g, 17,3 mmol) se přidá chlorid hlinitý (6,91 g,

51,8 mmol). Směs se důkladně mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Do vzniklé žluté kapaliny se přidá meziprodukt 2k (2,0 g, 8,64 mmol) a ethylchloroxoacetát (2,0 ml, 17,3 mmol), a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom do ledu/vody (300 ml) za zisku sraženiny, která se přefiltruje a promyje se vodou za zisku titulní sloučeniny ve

-114CZ 303750 B6 formě žluté pevné látky (1,98 g). Vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 300 ml) a extrakty se odpaří ve vakuu za zisku druhé vsádky sloučeniny 8 ve formě žluté pevné látky (439 mg, celkový výtěžek 92 %); ‘H NMR: (DMSO-d₆) 14,25 (b s, 1H), 13,37 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,18 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 303, 305, 307; HPLC R, = 1,360.

Meziprodukt 4k

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (82 mg, 0,56 mmol) se přidá do zkumavky obsahující meziprodukt 2n (56 mg, 0,28 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Najednou se přidá chlorid io hlinitý (336 mg, 2,52 mmol) a potom CICOCOOEt (58 μΐ, 0,56 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Pro utlumení reakce se přidá směs led/voda. Reakční směs se přefiltruje. Pevné látky se promyjí vodou a diethyletherem a suší se na vzduchu zisku titulní sloučeniny (58 mg). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 276. Rt = 0,85 min.

Meziprodukt 4m

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (73 mg, 0,52 mmol) a chlorid hlinitý (198 mg, 1,56 mmol) se mísí v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Do tohoto roztoku se přidá meziprodukt 2q (54mg, 0,26 mmol) a ethyloxalylchlorid (58 μΐ, 0,52 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakce se utlumí vodou a směs se mísí po dobu 15 minut. Pevný materiál se odebere filtrací a promyje se vodou a diethyletherem. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+Hf = 276. Tato sloučenina se použije bez dalšího přečištění.

Meziprodukt 4n

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (26 mg, 0,18 mmol) se přidá do zkumavky obsahující meziprodukt 2t (18 mg, 0,09 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Chlorid hlinitý (92 mg,

0,54 mmol) se přidá v jednom podíle a potom se přidá CICOCOOEt (20 μΐ, 0,18 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Směs led/voda se přidá pro utlumení reakce.

-115CZ 303750 B6

Reakční směs se přefiltruje. Pevný materiál se promyje vodou a diethyletherem a suší se na vzduchu za zisku sloučeniny D (18 mg). LC/MS: (ES ) m/z (m+H)⁺ = 275. Rt = 0,49 min. Meziprodukt 5a

Typický postup pro kondenzaci piperazinového derivátu a azaindolové kyseliny:

Příprava io 1-benzoy 1-3-(7?)-methyl-4-[(7-chlor-6-azaindoi-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 5, je příkladem stupně D schématu 1. 7-ehlor-6-azaindol-3-glyoxylát draselný, meziprodukt 4a (100 mg, 0,44 mmol), 3-(/?)-methyl-l-benzoylpiperazin (107 mg, 0,44 mmol), 3-(diethoxyfosforyloxy)-l’2,3-benzotriazin^4(3//)—on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) a Hunigova báze (diisopropylethylamin, 0,5 ml) se míst v 5 ml DMF. Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu

8 hodin. DMF se odstraní odpařením při redukovaném tlaku a zbytek se přečistí za použití

Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4[(7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (70 mg, 39%). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C21H20CIN4O3: 411,12; Zjištěno 411,06. HPLC retenční čas: 1,32 minut (kolona A).

Meziprodukt 5b

Meziprodukt 5b, 1-benzoy l-4-[(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z (7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yI)oxoacetátu draselného, meziproduktu 4d, a 1-benzoylpiperazinu. MS m/z: (M+K) vypočteno pro

C21H20CIN4O4: 427,12; zjištěno 427,12. HPLC retenční čas: 1,28 minut (kolona A).

Meziprodukt 5c

Meziprodukt 5c, l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxo30 acetyljpiperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (7-chlor-4-methoxy-6azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného, meziproduktu 4d, a 1-benzoylpiperazinu. 'H NMR (500 MHz, CDCI,) δ 8,10 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,40 (s, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 8H).

-116CZ 303750 B6

MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C22H22CIN4O4: 441,13; zjištěno 441,17. HPLC retenční čas: 1,33 minut (kolona A).

Meziprodukt 5d

Meziprodukt 5d, l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(7-chlor-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (7-chlor-4-azaindol-3-y!)oxoacetátu draselného, meziprodukt 4e, a l-benzoyl-3-(Á)-methylptperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C21H20CIN4O3 411,12, zjištěno 411,04. HPLC retenční čas: 1,10 minuty (kolona A). Meziprodukt 5e

Meziprodukt 5e, l-benzoyl-3-(Á)-methyl-4-[(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (5-chIor-7-methyl-415 azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného, meziproduktu 4f, a l-benzoyl-3-(Á)-methylpiperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C22H22CIN4O3 425,24, zjištěno 425,04. HPLC retenční čas: 1,72 minuty (kolona B).

Meziprodukt 5f

Meziprodukt 5f, l-benzoyl-3-(/?}-methylY-[(7-brom_6-azaindol-3_yl)oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z draselné soli kyseliny (7-brom-6-azaindol3-yl)oxooctové, meziproduktu 4g, a l-benzoyl-3-{A)-methylpiperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₂H₂oBrN403 455,07, zjištěno 455,14. HPLC retenční čas: 1,45 minut (kolona B).

Meziprodukt 5g

O

117CZ 303750 B6

Meziprodukt 5g. l-benzoyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z draselné soli kyseliny (7-brom-6-azaindol-3-yi)oxooctové, meziproduktu 4g, a 1-benzoylpiperazinu. MS m/z: (M+H/ vypočteno pro C2oH|₈BrN₄03 441,06, zjištěno 441,07. HPLC retenční čas: 1,43 minut (kolona B).

Meziprodukt 5h

Meziprodukt 5b, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin 1 se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a z (6-azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného io meziproduktu 4b, a l-benzoyl-3-(^)-methylpiperazinu. MS m/z: (M+H/ vypočteno pro

C2iH₂iN₄O3 377,16, zjištěno 377,10. HPLC retenční čas: 0,88 minut (kolona A).

Meziprodukt 5 i

O

Cl

Přidání meziproduktu 2d do roztoku chloridu hlinitého v dichlormethanu za míšení při teplotě místnosti, po kterém následuje za 30 minut přidání chlormethyl- nebo chlorethyloxalátu (postupem uvedeným pro meziprodukt 3a) se získá buď methyl, nebo ethylester, v příslušném pořadí. Hydrolýza s KOH (jako ve standardní hydrolýze popsané pro meziprodukt 4a) se získá (7-chlor-4-fluoro-6-azaindol-3-yI)oxoacetát draselný. (7-chlor-4-fluoro-6-azaindol-3-yl)20 oxoacetát draselný potom reaguje s 1-benzoylpiperazinem za přítomnosti DEPBT za standardních podmínek (jak jsou popsány pro meziprodukt 5a) za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7-chlor6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 5i. ’H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, IH), 8,04 (s, IH), 7,46 (bs, 5H), 3,80 - 3,50 (m, 8H); LC/MS (ES*) m/z (M+H/ zjištěno 415; retenční čas = 1,247 minut; LC/MS metoda: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm kolona; Výchozí % B = 0, Konečné % B = 100, Doba gradientu = 2 minuty; Průtok = 5 ml/min; vlnová délka detektoru = 220 nm.

Meziprodukt 5j

-118CZ 303750 B6 l-benzoyl-3-(/?)-methyl—4-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin se připraví kondenzací (7-chlor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného, připraveného způsobem popsaným výše pro meziprodukt 5í, s l-benzoyI-3-(/?)-methylpiperazinem. za přítomnosti DEPBT, za standardních podmínek (jako jsou podmínky popsané pro meziprodukt 5a) za zisku l-benzoyl-3-(/?j-methyl-4-(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 5j. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,42, 8,37 (s, s, IH), 8,03 (s, IH), 7,71 - 7,45 (m, 5H), 4,72 - 3,05 (m, 7H), 1,45 - 1,28 (m, 3H); LC/MS (ES ) m/z (M+H)’ - zjištěno 429; retenční čas 1,297 minuty; LC/MS metoda: YMC ODS-A Cl8 S7 3,0 x 50 mm kolona; Výchozí % B = 0, Konečná % B = 100, doba gradientu = 2 minuty; průtok = 5 ml/min; vlnová délka detektoru io = 220 nm.

Meziprodukt 5k

Meziprodukt 5k l-benzoyl-4-((7-chlor-6-azaindoI-3-yl)oxoacetyI]piperazin, se připraví 15 stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z draselné soli kyseliny (7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxooctové, meziproduktu 4a, a 1-benzoy lpiperazinu. MS: m/z: (M+H)^T vypočteno pro

C20H18CIN4O3: 397,11; zjištěno 396,97. HPLC retenční čas: 2,37 minuty (kolona F, doba gradientu = 3 minuty, průtok = 4 ml/min).

Meziprodukt 51

Meziprodukt 51 1-pikolinoyl—4—[(4—methoxy—7—chlor-6—azaindol—3—yl)oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (4—methoxy—7-chlor-6—azaindol—3—yl)oxoacetátu, meziproduktu 4d, a pikolinoylpiperazinu. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ

8,63 - 7,45 (m, 7H), 3,94 (s, 3H), 3,82 - 2,50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro

C20H19CIN5O4: 428,11; Zjištěno 428,11. HPLC retenční čas: 1,09 minuty (kolona A).

Meziprodukt 5m

Meziprodukt 5n, (A)-l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného, meziproduktu 4g, (7?)-3-methyl-l-pikolinoylpiperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C2oH|9BrN₅0₃: 456,07; Zjištěno 456,11. HPLC retenční čas: 1,12 minuty (kolona A).

-119CZ 303750 B6

Meziprodukt 5n

O

Meziprodukt 5n, (.9)-1-pikolinoyl-3-methyl-4-|(7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, 5 se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného, meziproduktu 4g, a (S)-3-methyl-l-pikolinoylpiperazinu. 'H NMR (500 MHz,

CDC1_?) δ 8,63 - 7,36 (m, 7H), 5,02-3,06 (m, 7H), 1,42- 1,26 (m,3H).

Meziprodukt 5o

O

Meziprodukt 5o, (A)-l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu draselného, meziproduktu 5a, a (7?)-3-methyl-l-pikolinoylpiperazinu. 'HNMR (500 MHz, CD,OD) δ 8,68 - 7,52 (m, 6H), 4,94 - 2,69 (m, 7H), 1,48 - 1,24 (m, 3H).

MS m/z: (M+H)^T vypočteno pro C₂oHi₈BrFN₅03: 474,06; Zjištěno 474,23. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A).

Meziprodukt 5p

Ci o

Meziprodukt 5p, l-benzoyl-4-((7-chlor-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z (7-chlor-4-fluor-4-azaindol)oxoacetátu draselného, meziproduktu 4e, a 1-benzoylpiperazinu. *H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,83 (s, IH), 8,63 (d, IH, J = 5,35 Hz), 7,91 (d, IH, J = 5,75 Hz), 7,47 (m, 5H), 3,80-3,30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ Vypočteno pro C20H18CIN4O3: 397,11; Zjištěno 397,02. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolo25 na A).

-120CZ 303750 B6

Meziprodukt 5q

Meziprodukt 5q,m l-(4-benzoylpiperazin-l-yl)-2-(7-brom-4-chlor-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-y l)ethan-l ,2-dion.

Do roztoku kyselého meziproduktu 4j (2,4 g, 7,9 mmol) v DMF (40 ml) se přidá 3-(diethoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-on (DEPBT, 5,96 g, 19,9 mmol), benzoylpiperazin, hydrochlorid (2,71 g, 11,9 mmol), a AA-diisopropylethylamin (14 ml, 80,4 mmol). Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu ío 16 hodin. Reakční směs se potom přidá do vody (400 ml) a extrahuje se EtOAc (4 x 300 ml).

Kombinované extrakty se odpaří ve vakuu za zisku hnědavého zbytku, který se trituruje s MeOH za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (2,8 g, 74 %); 'HNMR: (DMSO-d₆) 13,41 (s, IH), 8,48 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,45 (b s, 5H), 3,80 - 3,35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)* = 475, 477, 479: HPLC R_t = 1,953.

Meziprodukt 5r se připraví postupem použitým pro 5q za použití mono-A-Boc piperazinu. 'HNMR: (CDCh) δ 8,26 (s, IH), 8,19 (s, IH), 3,71 (bs, 2H), 3,53 (b m, 6H), 1,48 (s, 9H); LC/MS: (ES⁺) m/z (M+Hf 471,473,475; HPLC R_t= 1,543.

Meziprodukt 6

Typický postup pro přípravu A-oxidu: Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 6. 20 mg l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[[6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 5h, (0,053 mmol), se rozpustí v CTTCL (2 ml).

18 mg mCPBA (0,11 mmol) se potom přidá do roztoku a reakční směs se mísí po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. CH2CI2 se odstraní odpařením při redukovaném tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny uvedené výše (5,4 mg, 26 %). MS m/z: (M+H)^T vypočteno pro C21H21N4O4: 393,16; zjištěno 393.11. HPLC retenční čas: 0,90 minut (kolona A).

- 121 CZ 303750 B6

Meziprodukt 7

Příprava

1-benzoy l-3-(7?)-methyl-4-[(6-methyI-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]píperazinu nebo

1-benzoy l-3-(/?)-methyl-4-[(4-methyl-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. Nadbytek MeMgl (3M v THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) se přidá do roztoku l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(6oxid-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 6 (25 mg, 0,064 mmol). Reakční io směs se mísí při teplotě místnosti a potom se utlumí MeOH. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbytek se naředí MeOH a přečistí se za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny uvedené výše, která je jediným izomerem, ale regiochemické uspořádání nebylo definitivně určeno (6,7 mg, 27 %). MS m/z: (M+H)' vypočteno pro

C22H23N4O3: 391,18; zjištěno 391,17. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona B).

Meziprodukt 8

l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(6-fenyl-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu nebo l-benzoyl-3-(/ř)-methyl-4-[(4-fenyl-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (regiochemické uspořádání nebylo definitivně určeno) se připraví způsobem popsaným pro příklad 7 z l-benzoyl-3-(A)-methyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 6, a fenylmagnesiumbromidu (fenyl-Grignardova činidla). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C27H25N4O3: 453,19; Zjištěno 454,20. HPLC retenční čas: 1,46 minuty (kolona B).

Meziprodukt 9

Směs Pd (10% na uhlíku, 100 mg), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a l-benzoyl-3-(/?}-methyl-4[(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyI]piperazinu, meziproduktu 5e (1,5 g) v MeOH (50 ml) a EtOAc (50 ml), se třepe v Parrově reakění nádobě v atmosféře vodíku (310 kPa) po dobu 48 hodin. Po odstranění pevných látek filtrací byl filtrát zahuštěn ve vakuu za vzniku meziproduktu 9 (I g), který byl použit bez dalšího čištění. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C₂iH₂₁N₄O₃ 391,18, zjištěno 394,15. HPLC retenční čas: 1,15 minuty (kolona A).

io Meziprodukty 10 a 11

Příprava meziproduktu 10, l-benzoyl-3-f/?)-methyl-4-[(5-chlor-7-karbonyl-4-azaindol-3yl)oxoacetyl]piperazinu a meziproduktu 11, 1 -benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(5-chlor-7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: směs l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(5-chlor15 7-methyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (1,78 g) a SeO₂ (4,7 g) ve směsi dioxan/voda (100:1) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zahustí ve vakuu za zisku zbytku. Zbytek se přečistí za použití chromatografie na silikagelu s EtOAc a MeOH jako eluěních rozpouštědel za zisku meziproduktu 10 (350 mg) a meziproduktu 11 (410 mg).

Meziprodukt 10, l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(5-chlor-7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazin: MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₂H_2(iClN4O₄: 439,12, zjištěno 439,01. HPLC retenční čas: 1,37 minuty (kolona A); meziprodukt 11, 1 -benzoy 1—3—(/?)—methyl—4—[(5—chlor— 7hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M+H)' vypočteno pro

C₂₂H₂₀ClN₄O₅: 455,1 1, zjištěno 455,11. HPLC retenční čas: 1,44 minuty (kolona A).

- 123 CZ 303750 B6

Meziprodukty 12 a 13

Meziprodukt 12, 1-benzoy l-3-(7?)-methyl-4-[(7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin a meziprodukt 13, l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(7-hydroxykarbonyM-azaindol-3-yl)5 oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukty 10 a 11, za použití meziproduktu 9 jako výchozího materiálu. Meziprodukt 12, 1-benzoy l-3-(7?)-methyl-4-[(7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M+H)' vypočteno pro C22H21N4O4: 405,16, zjištěno 405,14. HPLC retenční čas: 0,91 minuty (kolona A); meziprodukt 13, l-benzoyl-3-(7?)methyl-4-[(7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M+H)⁺ o vypočteno pro C12H21N4O5: 421,15, zjištěno 421,09. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A). Meziprodukty 14a—1 až 14a—21

Následující činidla obsahující cín a činidla obsahující bor mohou být zakoupena od komerčních dodavatelů a mohou být použita bez jakéhokoli dalšího zpracování (tabulka 2).

- 124CZ 303750 B6

Tabulka 2

Číslo meziproduktu	Vzorec	Výrobce
”l4a*I	SnBu3 X-	brontier Scientific^ ínč.
14a-2	SnBuj Ú	Maybndge ChembCo.
14a-3	SnBu3 ó N	brontier Scientific, lne.
T4a-4	B(OH)2 A“ ΝγΝ OMe	Matrix Scientific
		Matrix Scientific
l4a-6	Bu3Sn-<,O x>	Aldnch, Co.
l4a-7	Bu3Sn s O	Aldrich, Co.
	(HO)aB o Y	Aldrich, Có,
l4a-y	™τχ	Aldrich, Co.
14a-W	xxo	Aldnch, Co.
Í4a-ll	(H0)2bxX-.nh2 XX	Lancaster

- 125 CZ 303750 B6

	Al„„	Aldrich, Co.
14a-13	(HOhB^z^o w	Aldrich, Co.
l4a-14	B(OH)2 to	hrontier Scientiftc, lne.
l4a-15	Bu3Sn N Z u	Matrix Scientific
~Ϊ3£Ί5	ca' H	hrontier Scientitic, lne.
14a-l7	Cyfelohexyf3SnJJ Y?N Nto	Riedel-de Haen AC
to4a-l8	<H°)2Bx^S to	Lancaster
l4a-l9	SnBu3 6	Lancaster
14a-20	“to	Aldrich, Co.
~TTátoT~	BujSn N^S w	hrontier Scientific, lne.

- 126CZ 303750 B6

Příprava činidel obsahujících cín:

Meziprodukty 14-1 až 14-65

Následující známá činidla obsahující cín a činidla obsahující bor mohou být připravena podle známých postupů, které mohou být použity bez jakékoliv modifikace (tabulka 3).

Tabulka 3

Číslo meziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-1	JI ý—SnMe3 XN	Oondoni, A., et al. Synthesis, 1987,693
T4?2	11 —SnBuj X^N	Aldous, D. J.,eíaí. US 5 453 433
14-3	SnBu3 M	Sandoshatn, L, et al. Tetrahedron 1994, 50, 275.
14-4	SnBu3 Λ- nh2	Lehn, L. M., et al. Chem. Eur. J. 2000,6, 4133.
14-5	SnMe3 X y N	Jutzi, ť., eí al. J. Organometallic Chem. 1983, 246, 163.
	SnMe3 1	Jutzi, ť., eí al. J. Organometallic Chem. 1983,246, 163.
TT7	SnBu3 A.	(Traybill, '1. L., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995,5 (4), 387.
	SnBu3 ά N	Heldmann, O. K., et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38,5791.

- 127 CZ 303750 B6

14-9	SnBu3 Λ N^N	Kennedy, G., et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7611.
TRD	SnBu3 Λ >=N	Kondó, Y., et al. Tetrahedron Lett. 1989,30, 4249
ττπ	SnBu3 it EtOOC	Kondo, Ý., etal. Tetrahedron Lett 1989,30, 4249
Τ47Γ2	SnBus ά N=/	Or, Ϋ. S., etal. US 6 054 435
	Bu3Sn-^?xs	Or, Y. S.,etal. US 6 054435
	SnBu3 Či	Okada, 1'., et al. WO-Ol/23 383
ΤΠ5	SnBu3 ó N	Okadá, 1et al. WO-Ol/23 383
TPT6	SnBu3 Λ 'řAsMe	Sandosham, J., et aí. Tetrahedron 1994, 50,275
14-17	SnBu3 Λ ΝγΝ SMe	Sandosham, J., etal Acta Chem. Scand. 1989, 43, 684.
Ό	<S 0 >- OMe Bu3Sn N	Nicolaou K. C., et al. WO-99/67 252
ΤΡΪ9	<S B />-OEt Bu3Sn N	Nicolaou, K. O., et al. WO-99/67 252

-128CZ 303750 B6

PRD	<s řj 'ý—SMe Bu3Sn^N	Nicolaou, K. C.,eíaí. WO-99/67 252
T4RI-	Bu3Sn s T 2>— NHCO-O-fBu	tíenheda,R., etal. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701.
PR2	SnBu3 nA0 U/	Coiiins, 1., et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40,4069.
Tra	Et. s T />-B(OH)2 n'N	Puss, K. W., etal. DE-19502178
17F24	SnBu3 Λ ΝγΝ Cl	tíunnage, M.E.et aí. PCI' WO 00/24 745 Al (2000); a Sandosham, J. et al. Tetrahedron (1994), 50(1), 275-84.
ira——	SnBu3 Λ ΝγΝ F	Z 5-jod-2-chlor-1,3- -pyrintidinu. Fluorpyritnidiny se získají fluorinací chlorpyrimidinů s CsF vN- methyl-2-pyrrolidinonu nebo DMF 2,5 až 63 h pfj 80 až 150 °C Jod se potom přemění na litinové činidlo pomocí ferc-BuLi a zachytí se Bu.;SnCl. Viz Sandosham, výše
14-26	SnBu3 Ó ΝγΝ so2m©	“Arukwe, J.; Benneche, 'i'.;- Undheim, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1989), (2), 255-9.
Tra	SnBu3 Λ- ΝχΥ3 C(S)NHtBu	ťruit, C.; ei al. Heterocycles (1999), 51(10), 2349-2365.

- 129CZ 303750 B6

	SnMe3 íS nh2	Ziener, U.;etaí. Chem.— -Eur. J. (2000), 6(22), 4132-4139.
14=29	Sr)Bu3 V; NsX Cl	Turek, A.;etal. Lab.. J. Organomet Chem. (1991), 412(3), 301-10. Metalan 2,6-dichlorpyrazinu a zastavení reakce Bu3 SnCl.
14=30	SnBu3 A | Et	lieno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT WO 99/18 077 .41 (1999).
14=31	SnMe3 ά CN	Fensome, A.; Miller, L. L.; Ullrích, J. W.; Bender, R a W.; Zhang, P.; Wrobel, IE.; Zhi, L.; Jones, Τ. K.; Marschke, K. B. Tegley, C. M. PCT WO 00/66 556 Al (2000).
14=32	SnBu3 ά CN	Maw, G. Ň.; Middíeton, D. S. Jpn. Kokai Tokkyo KohoJP 2000016984 A2 (2000).
14=33	SnBuj	Chem. Pharm. Bulí. (1998), 46(3), 400-412.
14-34	SnBu3 ά ch2coch3	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT WO 99/51 588 Al (1999)
14=33	SnBu3 ά COOH	tírown,A. D; Dickmson, R. p.; Wythes, M. J. PCT WO 93/21 178 Al (1993).

- 130CZ 303750 B6

14-36	SnBu3 ώ conh2	Hrown, A. D.; Dickmson, 1 R. P.; Wythes, M. J. PCT WO 93/21 178 Al (1993).
1417	SnBui ά CONHMe	ZalutskyTM. R. PCT WO 00/32 240 A2 (2000).
1418	SnBu3 ů CONMej	tírown, A. D; UicRinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT WO 93/21 178 Al (1993).
1419-	SnMe3 11 0	North,p. C.; Wadman, S. N. PCT WO 94/08 993 Al (1994).
14=40-	SnMe3 ώ0,ο II 0	Nerth,P, C.; Wadman, S. N. PCT WO 94/08 993 Al (1994)
ím	SnMe3 γ Cl	Achab, b.; Ouyot, Nl.; Potier, P. Tetrahedron Lett. (1993), 34(13), 2127-30.
14=42	SnMe3 »e° Γ	Muratake, H.; i onegawa, M.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dehmlow,E. V.;Sleegers, A. Liebigs Ann. Chem. (1992), (9), 953-9.
14=43	SnBUn γ	Proudíbot, J. R.; Hargrave, K.; Kapadia, S. PCT WO 99/07 379 Al (1999); and Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400412.
14=44	SnBu3 γ	Cruskie,M. P. Jr.; Zoltewicz,J. A.; Abboud, K. A. J. Org. Chem. (1995), 60(23), 7491-5.

- 131 CZ 303750 B6

	SnMej ty Μ	Muratake, H.; et al. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
14-46	SnBia ty	Muratake, H.; Tonegawa, M.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dolle,R. E.; Graybill, T. L.; Osifo,I. K.;Harris, A. L.; Miller, M. S.; Gregpry, J. s.U.S. US 5 622 967
ΊΤ47	SnMe3 Ψ Br	Henze, 0.; Lehmann, U.; Schlueter, A. D. Synthesis (1999), (4), 683-687.
ΊΤ48	ch3	Hayashi, K.; Kito, i .; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT WO 99/51 588 Al (1999); Reuman, M.; Daum,S. J.; Singh, B.; Wentland,M. P.;Pemi, R. B.; Pennock, P.; Carabateas,P. M.; Gruett, M. D.; Saindane, Μ. T.; et al. I. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
ΊΏΡ	SnBu3 Φ Cl	Barros,M. T.; Maycock, C. D.; Ventura, M. R. Tetrahedron Lett (1999), 40(3), 557-560. Sirisoma,N. S.; Johnson, C. R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059-2062. Trošt,B. M.;Cook, G. R. Tetrahedron Lett. (1996), 37(42), 7485-7488.
~Τ£5ϋ	SnBu3 Y	Bunnage,M. E.; Maw, G. N.; Rawson, D. J.; Wood, A.; Mathias, J. P.; Street, S. D. Á. PCT WO 00/24 745 Al (2000).

- 132 CZ 303750 B6

ΓΊΤΤΊ-	SnBua ύ Et	tíunnage,M. E.;Maw, G. N.; Rawson, D. J.; Wood, A,; Mathias, J.P.; Street, S. D. A. PCT WO 00/24 745 Al (2000).
Tra	SnBu3 Φ OMe	Hayashi, K.; Kato, 1 Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT WO 99/51 588 Al (1999); a Sirisoma,N. S.; Johnson, C R Tetrahedron Letí. (1998), 39(15), 2059-2062.
Tra-	SnMe* OPra; /OEt	Schnatterer, S.; Kem, M.; Sanft. U. PCT WO 99/65 901 Al (1999).
14-54 ~	SnBua Φ NHMe	Hayashi, K.; Kato, Γ.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT WO 99/51 588 Al (1999).
Tra-	SnBuj 0	tíetageri, R.; tíreittélder, S. ; Cirillo,P. E; Gilmore, T. A; Hickey, E. R.; Kiirane,T. M.; Moríak, Μ. H.; Moss, N.; Patel, U. R.; Proudfoot, J. R.; Regan, J. R.; Sharma, R.: Sun, S.; Swinamer, A. D.; Takahashi, H. P£T WO 00/55 139 A2 (2000).
Ý4-56	SnBua 0	Leno, K.; Sasaki,’A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, Ní; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT WO 99/18 077 Al (1999).
Tra	SnBU3 Φ NHCOOtBu	Lalderwood, L).; Arnold, L. D.; Mazdiyasni, H.; Hirst, G.; Deng,B. B. PCT WO 00/17 202 Al (2000).

- Ijj

14-58	A NTO NHC(O)CH3	Hayasín, K.; Kato, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT WO 99/51 588 Al (1999).
TOP	SnBu3 rfto Me nJIÁ	Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmono, Y.; Kiyono, Y.; Yamada, Y.; Iida, Y.; Yonekura, H.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. (1997), 45(2), 284-290.
14-60 '	SnBug 6. Nx^^ch3	Hayashi, K.; Kito, i Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT WO 99/51 588 Al (1999); Reuman, M.; Daum,S. J.; Singh, B.; Wentland, Μ. P.; Pemi, R. B.;Pennock, P.; Carabateas,P. M.;Gruett, M. D.;Saindane, Μ. T.; eí al. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
14-61	SnBu3 ů.	lino, Y.;ťujita,K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT WO 01/02 359 Al (2001).
	SnBu3 Φ Cl	lino, Y.; bujit a, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT WO 01/02 359 Al (2001).
~TTO	SnMe3 ψ no2	Torrado, A.; lmperiali, tí. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 8940-8948.
~tot	SnMe3 Φ NHAc	lino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT WO 01/02 359 Al (2001).

- 134CZ 303750 B6

Tra-	SnBu3	GýóšTP.jTórt; T Synthesis (1999). (5),
	fl	754-756 a Gros, P.;
	11 i	Fort, Y.; Caubere, P. J.
		Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), (20), 3071-3080.

Meziprodukt 14 až 66

Příprava 2,3-dichlor5(tri-«-butylstannyl)pyrazinu (příklad obecného postupu cín-01, dále): 5 TMP-Li (2,2,6,6-tetramethylpiperidinyllithium) se připraví adicí «-butyllithia (1,6M, 6,25 ml) do roztoku 2,2,4,4-tetramethylpiperidinu (1,4 g) v suchém THF (180 ml) při teplotě -78 °C.

Roztok se potom nechá zahřát na teplotu 0 °C mísí se při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Do roztoku se přidá 2,3-dichlorpyrazin (1,35 g) a potom tri—/7— butylcínchlorid (3,25 g), během dalších 2 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu ío amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml).

Kombinovaný organický extrakt se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku 2,3-dichlor-5-{tri—«-butylstannyl)pyrazinu (1 g).

Meziprodukt 14 až 67

Bu₃SnLi

Příprava |2-(tri-«-butylstannyl)pyrimidinu: (příklad obecného postupu Cín-03, dále). Tri-wbutylstannyllithium se připraví při 0 °C v suchém THF (20 ml) z tri—butylcínhydridu (2,2 ml) a LDA diisopropylamidu lithného, 2M 4,09 ml). Roztok tri-n-butylstannyllithia se potom ochladí na teplotu -78 °C a přidá se do něj 2-brompyrimidin (1 g). Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti během 8 hodin. Reakce se potom utlumí vodným roztokem chloridu hlinitého. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku 2-(tri-«-butylstannyl)pyrimidinu (190 mg).

Meziprodukt 14 až 68

Bu₃$n-SnBu₃

->Pd(PPh₃)₄

Příprava 2-amino-6-(tri-«-butylstannyl)pyrazinu (příklad obecného postupu přípravy prostředků obsahujících cín 04, dále): Do uzavřené zkumavky se přidá 2-amino-6-chlorpyrazin (lg), bis(tributylcín) (3,92 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Pd(Ph₃P)₄ (100 mg) a smísí se

- 135 CZ 303750 B6 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 110 až 120°C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs nalije do 20 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku 2-amino-6-(tri-«-butylstannyl)pyrazinu (0,5 g).

Meziprodukt 14 až 69

NH₂

NaH

-—►

MeSO₂Cl

Příprava 2-methylsulfonylamino-5-(tri-«-butylstannyl)pyrazinu (příklad obecného postupu přípravy prostředků obsahujících cín 0,5 dále): NaH (60%, 20 mg) se přidá do roztoku 2-amino5-(tri-»-butylstannyl)pyrazinu (0,2 g) v THF (30 ml) při teplotě místnosti. Po míšení směsi při teplotě místnosti po dobu 30 minut se do směsi přidá methylsulfonylchlorid (63 mg). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Kombinovaný organický extrakt se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku 2-methylsulfonylamino-5-(tri-«butylstannyl)pyrazinu (20 mg).

Meziprodukty 14-70 až 14-129

Meziprodukty 14-70 až 14-129 se připraví následujícími obecnými postupy označenými jako Cín—01 ažCín-05.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-01:

baze R₃SnCl

I heteroaryl nebo aryl-H --* heteroaryl nebo aryl ~SnR₃ rozpouštědlo

Báze = LDA, TMP-Li, «-BuLi, s-BuLi nebo fórc-BuLi;

Rozpouštědlo = THF, diethylether nebo DME;

R = methyl nebo butyl

Do roztoku báze (1,1 ekvivalentu) vybrané ze skupiny zahrnující diisopropylamid lithný, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyllithium, n-butyl lithium, .seA-butyllithium nebo /erc-butyllithium, v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, diethylether nebo dimethoxyethan (koncentrace přibližně 0,05 mmol báze/ml rozpouštědla) při teplotě -78 °C se přidá vhodný arylový nebo heteroarylový substrát (1,0 ekvivalenty), a potom se provede přidání tri-«-butylcínchloridu nebo trimethylcínchloridu (1,1 ekvivalenty) během dalších 2 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Kombinovaný organický extrakt se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanu.

-136CZ 303750 B6

Obecný postup pro přípravu prostředku obsahujícího cín-02:

báze R₃SnCI heteroaryl nebo aryl _G -> heteroaryl nebo aryl -SnR₃ rozpouštědlo

LG = Br nebo I; Báze = «-BuLi, s-BuLi nebo řerc-BuLi;

Rozpouštědlo = THL, ether nebo DME;

R = methyl nebo butyl

Do roztoku báze (1,1 ekvivalenty) vybrané ze skupiny zahrnující «-butyllithium, sek-butyllithium nebo íerc-butyllithium, v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, diethylether nebo dimethoxyethan (koncentrace přibližně 0,05 mmol báze/ml rozpouštědla) při teplotě -78 °C se přidá vhodný aryl- nebo heteroarylbromidový nebo aryl- nebo heteroaryljodidový substrát (1,0 ekvivalenty). Reakční směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu vhodnou pro generování aniontů prostřednictvím výměny kov-halogen, potom se přidá tri-«-butylcínchlorid nebo trimethylcínchlorid (1,1 ekvivalenty). Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanu.

Obecný postup pro přípravu prostředku obsahujícího cín-03:

R₃SnLi heteroaryl nebo aryl—LG * heteroaryl nebo aryl ~SnR₃ rozpouštědlo

LG = F, Cl, Br nebo I; Rozpouštědlo = THF, diethylether nebo DME;

R = methyl nebo butyl

Tri-«-butylstannyllithium nebo trimethylstannyllithium (1,3 ekvivalenty) se připraví při 0 °C v suchém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující THE, diethylether nebo dimethoxyethan (20 ml) z tri-«-butylstanniumhydridu nebo trimethylstanniumhydridu, v příslušném pořadí (1,3 ekvivalenty) a LDA (diisopropylamid lithný, 1,3 ekvivalenty) v koncentraci přibližně 0,4 mmol alkylstannyllithia/ml rozpouštědla. Roztok tri-«-butylstannyllithia nebo trimethylstannyllithia se potom ochladí na teplotu -78 °C a přidá se do něj vhodný halogenarylový nebo halogenheteroarylový substrát (1,0 ekvivalent). Reakční směs se potom nechá zahřát během 8 hodin na teplotu místnosti. Reakce se potom utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanového meziproduktu. Obecný postup pro přípravu prostředku obsahujícího cín-04:

R₃Sn-SnR₃ heteroaryl nebo aryl-—LG -* heteroary i nebo aryl —Sr>R₃ rozpouštědlo

Pd (0)

LG = Cl, Br, I nebo OTf; rozpouštědlo = dioxan nebo toluen; R = methyl nebo butyl

Do uzavřené zkumavky se přidá vhodný arylový nebo heteroarylový substrát (1,0 ekvivalent), bis(tributylstannium) nebo hexamethyldistannium (1,0 ekvivalent) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium, Pd(Ph₃P)₄ (1,0 mol. %), a sloučeniny se smísí v dioxanu nebo toluenu (10 ml).

Reakční směs se zahřívá při teplotě 110 až 120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs nalije do vody. Roztok se extrahuje ethylacetátem a kombinované

- 137CZ 303750 B6 extrakty se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanového produktu.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-05:

Následující obecné reakční schéma znázorňuje derivatizaci stanovených meziproduktů, ve kterých obsahuje stannan reaktivní NH skupinu v kruhu nebo reaktivní exocyklickou amino, hydroxy nebo thiolovou skupinu. Výchozí stannan reaguje s bází ve vhodném rozpouštědle a potom reaguje s vhodnými elektrofilními činidly, jako jsou alkylhalogenidy, chloridy kyseliny, sulfonylchloridy, isokyanatany a podobně.

baze / rozpouštědlo:

elektrofilní činidlo

nebo baze

R₃Sn / ‘ rozpouštědlo ^R3®ⁿ elektrofilní činidlo

Aromatický kruh

Elektrofilní činidlo = R'-halid, R'C(O)C1, ROC(O)C1, R'RNCOC1, R'SO₂C1, R'NCO, R'NSO, R'NCNR

E = R'-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R'RNC(O>-, R'SO₂R'NC(O)-, R'NS(O)-, R'NCNR

Rozpouštědlo = CH₂CE, THF, diethylether, DMF

R = methyl nebo butyl; X = NH, O nebo S

Báze = NaH, BuLi, LDA, K₂CO₃, Et₃N, DBU, DMAP, NaHMDS

Vhodná báze vybraná ze skupiny zahrnující hydrid sodný, n-butyllithium, diisopropylamid lithný, uhličitan draselný, triethylamin, DBU, DMAP nebo hexamethyldisilazid sodný (1,0 ekvivalent) se přidá do roztoku vhodného stannanového substrátu (jakje uveden výše, 1,0 ekvivalent) ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující dichlormethan, THF, diethylether nebo Α,Α-dirnethylforrnamid, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Po míšení směsi po dobu dostatečnou pro deprotonaci, obvykle po dobu 5 až 30 minut, se do směsi přidá vhodné elektrofilní činidlo, jako je alkylhalogenid, chlorid kyseliny, sulfonyl (1,0 ekvivalent). Reakční směs se mísí. obvykle při teplotě místnosti, po dobu 2 až 8 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Kombinovaný organický extrakt se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanového meziproduktu.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-06

Bu₃Sn

H₂, Pd i«ebo Pt

Bu₃Sn

Ci, Br, I

O-H

Arylhalogenidstannanové činidlo se rozpustí ve vhodném alkoholu, bud’ methanolu, nebo ethanolu. Po přidání katalyzátoru (Pt nebo Pd) do rozpouštědla se reakční směs vnese do vodíkového prostředí s normálním nebo zvýšeným tlakem. Po dokončení reakce se katalyzátor odfiltruje

- 138CZ 303750 B6 a zahuštěním původního roztoku se získá zbytek, který se použije v dalších reakcích bez dalšího přečištění

Rt = retenční čas

Meziprodukt č.	Vzorec	Výchozí materiál	Použitá metoda	Identifikace
14-70	SnBu3 l N^N MeO^N^OMe	Cl Λ Λ MeO N OMc	Cín-04	Kx= 2,33 min (kolonát A) Ή NMR (500 MHz, CDCI,) δ 4,00 (s, 6H), 1,63-0,85 (m, 27H)
14-71	Bu3Sn s ¥ />-OB		Cín-01	1^=2,32 min ‘(kolona A) ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,02 (s, IH), 4,44 (q, 2H,J= 7,02 Hz), 1,63-0,85 (m, 30H)
14-72	SnBu3 H	Cy H	CínTJlH	Rf= 2j84 min (kolona. B) Ή NMR (500 MHz, CDCI,) δ 9.48 (s, IH), 8,45 (s, IH), 2,03 - 0,88 (m, 36H)
14-73	SnBu3 d- \	SnBu3 H	Cín-05	Kf = 2,27 min (kolona .A) Ή NMR (500 MHz, CDClj) δ 7,53 (m, IH), 6,29 (ra, IH), 3,94 (s,3H), 1,56-0,87 (m, 27H)

- 139CZ 303750 B6

14-74	SnBu3 ά NH MeOjS	SnBu3 My nh2	Cin-05'	Kf= 2,22 min (kolona- A)
14-75	SnBu3 My Cr^NHj	Py o^nh2	Οίη'θΐ	Rf = 2,44 min (kolona β) Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,89 (s, IH), 834 (s, IH), 1,61 -0,85 (m, 27H)
14-76	SnBua °yS	ci. Py	CirPH	Kf= 3Z41 min (kolona t A, průtok = 4 ml/mín) Ή NMR (300 MHz,CDC13) δ 8,58 (d, 1H,J = 2,52 Hz), 8,13 (d, IH, 7=2,52 Hz), 1,63-0,85 (m,27H)
14-77	SnBu3 °tS ΝγΜ Cl	Yy Cl	Cín-UI	Rf - 3,89 min (kolona průtok = 4 ml/min) Ή NMR (300 MHz, CDCIJ δ 8,63 (s, IH), 1,61 -0,85 (m, 27H)
14-78	SnBu* Λ Cl	Py N'/'CI Cl	Čín-Vl	Κ<=3,86 min (kolona a, průtok = 4 ml/min) Ή NMR (300 MHz, CDCIJ δ 8,24 (s, IH), 1,61 - 0,85 (m, 27H)
14-79	SnBu3 My	Cl My ΝχΡ^ΝΗ2	Pír-04	1^=2,10 min (kolona B) Ή NMR (500 MHz, CDCIJ δ 7,90 (s, IH), 7,26 (s,lH), 1.58-0,87 (m, 27H)
14-80	Elu3Sn / X/>	Brv\ I/> N	Cín-04	1,83 min (kolona A)

- 140CZ 303750 B6

14-81	/ X'> Bu,sXH	/ r-N C bAn		Rf= 1,84 min ^kolona A)
14-82	SnBu3 ¢: OMe	Cl χ OMe	Cín’04	Rf- 1,84 mm (kolona A)
14-83	SnBu3 X MeO^N^OMe	Cl (1 N MeoA^OMe	' Cín-W	Rf= 1,9U mm (kolona A)
14-84	SnBun ó COOH	Cf Νψ) COOH	Cín Ό1	Kf= 2,23 min (kolona A)
14-85	SnBu3 Q NEt2	Br (A c NEt2	Číni-04	kf= 1,92 min (kolona A)
14-86	SnBu3 iXn M	Br nXi M	Cín-03	Kf= 2,U1 min (kolona. A)
14-87	SnBu3 nA \=/	N^S w	Cín-01	Rf = 2,45 min (kolona A)
~W88	SnBu3 NyS řAs \=/	ř=\ NyS íAs w	Čín-Ul	Rj= 2,67 min (kolona C)
ΊΡΓ89	Bu3Sn s T X~SH	ÍXSH N	Cín-01	Rf=2,31 mm (kolona C)

- 141 CZ 303750 B6

ΤΓ90	SnBih Λ ΝγΝ ú	Br Λ ΝγΝ ó	TíCM“	Kf= 2,71 min (kolona. D)
	_^SnBu3 Νγδ HNyo V	/=\ Nys HN r Y	Čín-θΐ	Rf = 2,49 min (kolona C)
	SnBu3 A /fy αγ/Ν	00 /fy C|0feN	ΤίηΣζΠ	Kf= 2,42 min (kolona·. C)
	SnBuo 0 MyS /A N-N	Λ=\ Nys ;V% N-N	Cín.-Ul	Rf- 3,49mw (kolona C) průtok = 4 ml/min
	SnBin 0 Νγ5 čr	Nys N « cr	Cínl-θΐ	Kf- 2/46 mm (kolona C)
ΊΠΡ93	SnBu3 Á N0	SnBu3 fy nh2	Círf-05	Rí = 2,15 min (kolona A)

- 142CZ 303750 B6

TF95-	SnBu3 ί=( Νγδ Ο^ΝΗ ό Ν	Νγ5 o^nh ú N	Cín Ol	Kf= 2,28 min (kolona C)
“IT97-	Ζ_^SnBu3 NyS /S	NyS /S	Cín-01	Rf = 2,60 min (kolona. C)
	SnBu3 A Nys	f=\ γ	Cín.-U 1	Rf= 2,37 min (kolonát A)
™-	SnBu3 γ® Ύ	/=\ NyS 1	CírTUT-	Rf= 2,59 min (kolona A)
14-ΙϋΟ-	SnBu3 F=( A		CírrOl	Rf = 2,49 min (kolona C)
14-101-	Bu3Sn NyS	/ V)	Cín“04	Rf= 2,41 min (koIonaA)
1ΏΌ2-	SnSu3 ¢:	z-z O—y—O\	Cín 4)4	Rf= 1,88 min (kolona E)
~TTTU3-	SnBu3 Φ	Cl Ψ	Cín Ό4	R,= R92min (kolona E)

- 143 C7 303750 B6

14-104	SnBu3 A	Cl A	•CinqjT“	1^=2,01 min (kolona E)
	Λ	A
	U1	M
Τ4-ΙΌ5	SnBu3 Λ	Cl A	Cín-04	Rf= 2,15 min (kolona E)
	A	A
14-106	SnBus Λ	Cl An	^Cin^JT“	Rf= 1,91 min (kolona E)
	V	Y
	\ 1 A ΐ Vz 1	N^N N=< SH
14-107	SnBu3 A	Br A	Cín-04	Rí = 1,95 min (kolona A)
	v	v
	nh2	nh2
'14-108	SnBu3 Λ	Br A	Cín-04	Rí = 1,93 mm (kolona A)
	nh2	nh2
Τ 2-109	SrtBui A	Cl A	Cín-01	Rí - 1,95 min (kolona A)
	AA^oMe	kA0Me
14-110	SnBu3 c	Ci	Cín-01 ’	Rt - 1,83 nnn (kolona Ή NMR (500 MHz, CDCIj) δ 9,03 (d, IH, J = 5,15 Hz), 7,49 (d, 1H,J = 7,95 Hz), 7,26 (m, IH), 1,61-0,86 (m, 27H); 13C NMR (125 MHz, CDCIj)

- 144CZ 303750 B6

				δ 175,3,149,8, 133,2,123,7, 29,0,27,3,13,6, 10,1.
ΐ4=τπ—	SnBu3 A Ν	O N	Cín-01	Rí =2,18 min (kolona E) Ή NMR (500 MHz,CDCl3) δ 9,22 (s, IH), 8,46 (d, IH, J = 4,80 Hz), 7,42 (d, IH, J = 4,75 Hz), 1,56-0,86 (m, 27H); l3C NMR (125 MHz, CDC13) δ 185,4, 158,0, 153,2,130,6, 28,9,27,2,13,5, 9/9.
14=112	SnBu3	Cl	Cín 04	Ri= 1,96 min (kolonát A)
Τ4-ΊΤ3	SnBua A,	Cň	Cín-01	Rí = 2,61 mm (kolona A)
14-114	SnBu3 A Cl^N^CI	íPn Cl^N^CI	'Cín-01	Ri - 2,85 min (kolona A)
14-115	SnBui A ^NH	SnBin A nh2	Cín-05	Ri = 2,09 min (kolona. A) ‘HNMR (500 MHz,CDCl3) δ 8,12 (s, IH), 7.95 (s, IH), 4,11 (s, IH), 2.95 (s, 3H), 2,03 - 0,85 (m, 27H)
14=Γ16	SnBu3 ifS ^NH	SnBu3 A nh2	Cín4J5	Ri = 2,16 min (kolona A) !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (s, IH), 7,92 (s, IH), 4,49 (s, IH), 3,35 (m, 2H),

- 145 CZ 303750 B6

				1,63-17,85 Τηζ ' 30H)
14-117	SnBuj Λ γ ONIe ^ΝΗ	\ f=\ V—Z o s (D	Cín-04	Rí = 2,l9min (kolona A)
ΊΤΤΓδ	SnBu3 líS Νχγ^ΟΜβ νη2	Br Λν nh2	Cín-04	Rl = 2,18 min (kolona A)
14-119	SnBu3 Hc, νη2	Br ó Ha nh2	Cín-04	Kí= 2,47 min (kolona» A) ’H NMR (500 MHz, CDClj) δ 7Z85 (s, IH), 4,91 (s,2H), 2,16-0,87 (m, 27H)
14-120	SnBif3 A Νγν'οι ^.ΝΗ	Br ifS Ή· NH	Cín-04	Kl = 2,61 min (kolona A)
'Τ4-Γ21	SnBu3 Λ Νγ^οι ΝΗ	Br líS Ή' NH	Cín -04	Rí = 2,92 min (kolona A)
14-122	SnBu3 Λ MeHN Ν	Cl i! N MeHN^N^	,.vW	KI = 1,93 min (kolona A)
14-123	SnBu3 ^JS Ν=γ NH' 0=3^	O Ν=γ NH °Y	Cín “01	Rí= 2^0 mm (kolona A)

- 146CZ 303750 B6

ΤΠ24-	SnBu3 ó N=z	N=( TMS		Rř=2,50 min (kolona A) lH NMR (500 MHz,CDC13) δ 9,07 (s, IH), 7,87 (s, IH), 1,59-0,85 (m, 27H)
T2T25	SnBui Λ YjAnhm.	Br υΥνη	Čín-M β	Kí- 1/9 / min (kolona A)
' 14-126-	SnBu3 Λ	Cl	Cín-04“	Kí — 1,97 min (kolonát A)
ΤΠ27-	SnBu3 CVc* N	<O-ci N	Cín ’0l	Κϊ = 2,7ϋπηη (kolonát E) Ή NMR (500 MHz,CDC13) δ 8,11 (d, IH, J = 5,2 Hz), 7,41 (d,lH, J = 5,2 Hz), 6,94 (s, IH), 1,62-0,89 (m,27H)
-wrzs—	SnBu3 0	SnBu3 ^~N	^Cín-Ub	Ή NMR (500 MHz,CDC13) δ 8,12 (d, IH, J = 5,2 Hz), 7,78 (s, IH), 7,46(d, lH,J = 5,2Hz), 6,84 (s, IH), 1 98-0,85 (m, 27H)
Ί4-Τ29-	SnBu3 ά	Cl čk	Cínl-M	Kí = 1,86 mm (kolona A)

Následující tabulka ukazuje nová stannanová činidla, která mohou být připravena způsobem uvedeným výše a která mohou být potom použita pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1.

- 147 CZ 303750 B6

Ί Meziprodukt Č,“

Vzorec;

Odkaz

SnBu₃

Z 5-jod-2-chlor-[,3- pyrimidinů. Fluorpyrimidiny se získají fluorinací chlor- pyrimidinů s CsF v N-methyl2-pyrrolidinonu nebo DMF

2,5až 63 h při 80 až 150 °C. Jód se potom přemění na lithiové činidlo s terč SuLi a zachytí se na BujCnCl. Viz Sandosham, výše,

SnBu₃

SnBu₃

SnBu₃

A r

Cl

SnBu₃

MeHN

SnBu₃

SnBu₃

N Cl

- 148CZ 303750 B6

	SnBu3 Λ
	SnBiH
	SnBih Zx CH3(O)C n ch3
	SnBu3 X CHa^N^CHs
	SnBu3 'ty N^ty
	SnBus ifS
	SnBu3 ty F
	SnMe3 íS NHC(O)CH3
	SnMe3 ty Νγ^ NHC(O)(CH2)4CH3

- 149CZ 303750 B6

	Sn Bu3 íS C(O)NH2
	SnBu3 7 C(O)NHMe
	SnBu3 Λ NyJ C(O)NMe2
	SnBu3 Λ Λο
	SnBin C(O)NEt2
	SnMe3 6 F
	SnMe3 Λ OMe
	SnMe3 Λ OH

- 150CZ 303750 B6

	SnMej líS νΆ
	SnMe3 ifS CN
	SnBiH V; Cl	Turek, A.;ef aí. Lab.. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Metalace 2,6dichlorpyrazinu a utlumení Bu3CnCI
	ŠnBu3 líS NHMe	Analogicky s Lehn, L. M., et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 4133.
	SnBu3 A NMež
	SnBu3 A NEt2
	SnBue Φ Me
	SnBu3 Φ Cl

- 151 CZ 303750 B6

	SnBui Φ OH
	SnBu3 Φ Br
	SnBu3 Φ Ph
	SnBu3 ά.
	SnBu3 Ά
	SnBu3 Φ SMe
	SnBu3 Λ N. A NHC(O)CH3
	SnBu3 Cl
	SnBu3 Φ F

-152CZ 303750 B6

	SnBih Φ nh2
	SnBu3 Φ Me
	SnBuj A.
	SnBu3
	SnBu3 A,
	SnBu3 (S ^^ SO2Me
	SnBu3 6..
	SnBu3 A J H3C N
	SnBiK 1 N^N a/A,

- 153 CZ 303750 B6

	SnBu* 1 N^N N
	SnBu3 Λ ΝγΝ Cl
	SnBita Λ ΝγΝ OMe
	SnBui Λ ΝγΝ cf3
	SnBu3 Ct NyN ocf3
	SnBlfe Tr ΝγΝ F
	SnBu3 líS N^N
	F N^NTrityl (při SnBu3	Metalacc I-trityl— -4-jod-imidazolu ; taveného podle Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Nati. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Cotnpd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8)

-154CZ 303750 B6

		za použití terč BuLi v THF při -78 a utlumení Bu3CnCI. Detritylace s TFA nebo aq. HCI po kondenzací na azaindolové iádro.
	F Ν_/NMe SnBu3	Metalace l-methvi-4- -jodimidazolu (připraveného podle Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Nati. Inst. Arthritis Diabetes Dig. KidneyDis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8) za použití terč BuLi v THF při -78 a utlumení. Bromový derivát je popsán v Pol. J. -Chem. (1981), 55(7-8), 165965 a může být použit pro generování cínového činidla cestou transmetalace.
	F nAw
	SnBu3
	SnBu3 1 N^NH pZ F	4,5-0 itluorimidazol připravený podle Dolensky Bohumil; et al; USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148.
	SnBu3 N^NMe -a	Dolensky B ohumil: et al; USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148.
	SnBu3 1 N^NMe
	F nh2

- 155 CZ 303750 B6

Výběr obecných postupů, cestou S_NAr reakcí, pro přípravu výchozích materiálů pro prostředky obsahující cín.

a. Příprava 2-brom-5-substituovaného pyrazinu, 5-brom-2-substituovaného thiazolu, 5 2-substituovaného thiazolu, 4-chlor-6-substituovaného pyrimidinu a 5-brom-2-substituovaného pyrimidinu

BrNuH nebo NuNa

-►

Br THF nebo DMF nebo ROH

Br

N

Br.

Br

Cl

Nu

NuH neboNuNal

-►

THF nebo DMF nebo ROH

NuH nebo NuNa

THF nebo DMF nebo ROH

Cl

N

Br

I, Cl

NuH nebo NuNa

-->.

THF nebo DMF nebo ROH

NuH nebo NuNa

THF nebo DMF nebo ROH

Cl

Nu

Ve zkumavce se smísí vhodný pyrazin, pyrimidin nebo thiazol (1,0 ekvivalent) a nukleofilní činidlo, jako je amin, alkohol nebo thioderivát, v ekvivalentním množství nebo v nadbytku, o v rozpouštědle, jako je THF, DMF nebo alkohol, s nebo bez přidání NaH. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu jednoho až tří dnů. Po odstranění všech rozpouštědel se zbytek rozdělí mezi nasycený roztok NaHCO₃ a EtOAc. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a kombinované extrakty se zahusti ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného produktu.

-156CZ 303750 B6

Výchozí Materiál	Produkt	Reakční podmínky	-KF~ (minuty)	MS (M+H)+ vypočteno	MS (M+H)+ získáno
Br Y^N γ Br SM-01	Br íA Y ΰ N H	SM-01 (2g) Piperazin (io g), THF (50	(kolona i G)	243,02	243,03
Br Y^N Y Br SM-01	Br Y^N Y HN^	TM-01 (I g), MeNH2 (2M:v THF, 100 ml), t.m.	((kolona E)	T87^3	ΙΉ'7γ
Br Y^N Y Br SM-01	Br Y^N Y	SM-01 (Ig) Me2NH (2M v THF, 100 ml), t.m.	γΤ9 (kolona .6)	201,92	202,00
Br Y^N Y Br SM-01	Br Y^N Y	~SM-01'('I g), MeONa (0,5M v MeOH, 100 ml), t.m	~TjO3 ( (kolona E)	188,91	lS8p>7
Br Yn Y Br SM-01	Br Λ Y V H Vs	SM-01 (50 mg), NaH (17 mg), 2-amino- -1,3,4- - thiadiazol (25 mg), DMF (5 ml) t.m.	γπ (kolona E)	157,74	257,89

- 157CZ 303750 B6

Br An Ψ Br SM-01	Br An X Ú N d	SM7DI (50' mg), NaH (17 mg), N- -benzylpiperazin (25 mg), DMF 5 ml) t.m.	1,04 (kolona E)	333^7	332^99
Br	Br	SM-01 (50	3772 (kolona ι E)	274,06	373^97
X	A,1?	mg), NaH
Νγί	NyJI	(17 mg), N,N-
Br	.0
SM-01	f	-diethylami-
		noethanol
	k	(0,033 ml), DMF(5 ml) r.t.
Br	Br	SM332(2	“oysg (kolona E)	247,99	347]97
f ci	As	g)
Ny	NyS	Piperazin
Br SM-02	N^. 0 H	(10 g), THF (50 ml), t.m.
Br	Br	SM-05 (1	~ψ55	206,89	206,96
A	/	gXM^NH	(kolona· E)
	Ny	(2M v
Br	N^_ /	THF, 100
SM-02	ml), :t.m.
Br	Br	—	Ί733-	193JJ93	393754
A	A	g), MeONa	(kolona E)
Νγ/δ	Ny5	(0,5M v
Br	cx	MeOH,
SM-02		100 ml),
		t.m.

- 158CZ 303750 B6

Br Nfe/ Br SM-02	Br 0 Nfe^5 fe 0	SM-03 (5(T mg), NaH (16 mg), imidazol (77 mg), DMF(5 ml) fe·	7ξΒ9 (kolona £)	229,94	729^83
Br 4 Br SM-02	Br 0 Ν<γ5 0 d	^NPJ2W mg), NaH (16 mg), N- -benzylpiperazin (30 mg), DMF (5 ml) t.m.	Ί7Ε2 (kolona J?)	338,03	'337,9B
Br 0 Nfe^S Br SM-02	Br feís /0 N fy	SM-02 (50 mg), NaH (16 mg), N,N- -diethylami- noethanol (0,033 ml), DMF(5 ml) t.m.	0,83 (kolona . E)	779^)2	278,95
Br SM-03	0% Ν<γδ o	SM-03(50 mg), NaH (25 mg), imidazol (25 mg), DMF(5 ml) t.m.	7171 (kolona E)		152,03

- 159CZ 303750 B6

Niys Br SM-03	Ν<γ5 0 A	SMTJTísnmg),NaH (25 mg), N- -benzylpiper^· azin (37 mg), DMF (5 ml) t.m.	~ϋ^δ- (kolona E)	“260^17	ΤδϊξΠ-
A NiyS Br SM-03	-Q ' AA	SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), N,N- -diethylami- noethanol (0,05 ml), DMF(5 ml) t.m.	0,46 (kolona. E)	ΊΖΟψΙ-	ΊΖ0ΊΑ2
Cl A“ SM-04	Cl A MeO^N^	SM-04 (lg), MeONa (0,5M v MeOH, 13,52 ml), t.m.	“0^5 (kolona E)	Τ45,Ό2	144^9-
„A SM-04	..A 1	SM704 (ig), MeNH2 (2M_v. THF, 100 ml), t.m.	TfRj (kolona E)	144,03	T'4'3',95
Br Λ ΝγΝ Cl SM-05	Br Λ OMe	~5M=U5- (ig), MsONa (0,5M _v MeOH, lOOml), 1 den j t.m.	ΤξΤΙ- (kolona E)	188,97 ‘	TSBjPT

- 160CZ 303750 B6

Λ ΝγΝ Cl SM-05	Λ ΝγΝ NHMe	SMTÍ5 (lg), MeNH2 (2Mv THF, 100 ml), t m·	ΊΤμ (kolona. E)		T87j94
Br A ΝγΝ Cl SM-05	Br A NMe2	SM-05 (1 g), Me2NH (2M v THF, 100 ml), t.m.	(kolona E)	202,00	~2ϋΙ^8

b. Příprava 2-brom-5,6-disubstituovaného pyrazinů

r,r₂nh

->THF nebo H₂O nebo MeOH stupeň jedna

NR,R₂ NuH nebo NuNa -THF nebo DMF nebo ROH stupeň dvě

NR,R₂

Nu

Br_2>CH₂CI₂ stupeň tři·

Br_2i CH₂C1₂

,. stupeň tři

Br

NK|R₂

Cl

NR,R₂

Br N Nu

- 161 CZ 303750 B6

Stupeň 1

Ve zkumavce se smísí vhodný pyrazin (1,0 ekvivalent) a nukleofilní činidlo, jako je amin nebo alkoxid sodný, v nadbytku a v rozpouštědle, jako je voda nebo THF, nebo bez rozpouštědla.

Reakční směs se mísí při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu jednoho až tří dnů. Po odstranění rozpouštědel se zbytek odebere a použije se v dalších stupních bez jakéhokoliv přečištění.

1 Výchozí Materiál	Produkt	Reakční podmínky	-Rf- (minuty)	“MS (M+H)+ vypočteno	MS (M+H)+ získáno
X Cl Cl SM-06	n^n H / ΓΙ HN M	SM-06 <100 mg), propylamint (2 ml), .t.m.	ΊΓ78 (kolona C)	777,06 '	172^09
VA Cl c’ SM-06	TA Me2N Cl	'SM-067101T- mg), MeýNH (2Mv THF, 10 ml) nebo Me2NH(40% 10 ml),t.m.	T7I (kolona C)	158,05	158,07
X Cl Cl SM-06	Va Me2N NMe2	SM-O&TKKT- mg), Me2NH (40% ve vodě ’ 10 ml), 100 °C	75^49 (kolona C)	167,13	167,19
X, Cl Cl SM-06	X MeHN Cl	SM-067'H)(F~ mg), MeNH2 (2M v THF, 10 ml), tm·	7^72 (kolona C)	144,03	144,07
NX XjZ Cl c’ SM-06	h2n C1	SM-06 (ÍUO-'' mg),NH40H (10 ml), 100 °C	75^1 (kolona C)	162,04 (M+Me OH+Hf	162,06 (M+MeO H+Hf

- 162 CZ 303750 B6

Stupeň dvě

Ve zkumavce se smísí surový pyrazinový derivát získaný ve stupni jedna (1,0 ekvivalentu) a nadbytek nukleofilního činidla, jako je amin nebo alkoxid sodný, v rozpouštědle, jako je voda nebo THF, nebo bez rozpouštědla. Reakční směs se mísí buď při teplotě místnosti, nebo za zahřívání po dobu jednoho až tří dnů. Po odstranění veškerého rozpouštědla se odebere zbytek, který se použije v dalších stupních bez jakéhokoliv přečištění.

Výchozí Materiál	Produkt	Reakční podmínky	Rj-- (minuty)	MS- (M+H)+ vypočteno	-MS- (M+H)+ získáno
A MeHN G SM-07	Ν^Ν H HN 0Me Me	SM-07 (T- g), MeONa (12,5 hmotn. %, 100 ml, 100 °c	1ξ28 (column C)	140,08	140,14
Γ- Η ' ΓΊ h2n SM-08	A B h2n 0Me	SM-08 (2 g), MeONa (12,5 hmotn. %, 20 ml), 100 °c	(kolona C)	158,13	158,09
MeHN b SM-07	n^n H HN ,NH \ /	SM-07 (2 g), MeNH2 (40% ve vodě 100 ml), 110 CC	(kolona C)	139,10	139jI3

- 163 CZ 303750 B6

Stupeň tři

Ve zkumavce se surový pyrazinový derivát získaný ve stupni 2 (1,0 ekvivalent) a rozpustí v methylenchloridu. Potom se do roztoku přidá mírný nadbytek bromu. Reakční směs se mísí při ? teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Po odstranění všech rozpouštědel se odebere zbytek, který se přečistí chromatografíi na silikagelu za zisku požadovaného produktu.

Výchozí Materiál	Produkt	Reakční podmínky	RT- (minuty)	MS“— (M+H)+ vypočteno	MS- (M+H)+ získáno
	Br	SM-09 (5	Ij77	249,97	“25(1,02
M N H	X HN '	g), brom	(kolona. C)
' Cl HN Ví i	(1,34 ml), CH2C12 (100 ml)
>
SM-09	\
	Br	ΊδνΠΊφ	~TjT3	’217j'99	2T7,98
K| N H J	X K	g), brom	(kolona C)
HN °Me	(0,72 ml),
\	HN 0Me	CH2Cl2(20
SM-10	\	ml)
	Br	“5Μ7ΓΓ72		Π203^8	~20'3J99
X^N • H	g), brom	(kolona C)
h2n om	(0,72 ml),
SM-11	h2n 0Me	CH2C12(2O ml)

Obecný postup pro přípravu 2-alkyl-5-brompyrimidinu:

Br

I

R₃A1, Pd(PPh₃)₄

->dioxan

Br

R

N ίο V uzavřené zkumavce se smísí 5-brom-2-jodpyrimidin (1,0 ekvivalent), trialkylaluminium (1,5 ekvivalent) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium, Pd(Ph₃P)₄ (1,0 mol. %), v dioxanu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 110 až 120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs nalije do vody. Roztok se extrahuje ethylacetátem a kombinované extrakty se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného 2-alkyl-5-brompyrimidinového produktu.

- 164CZ 303750 B6

Výchozí Materiál	Produkt	-Κϊ- (minuty)	MS- (M+H)+ vypočteno	MS (M+H)+ získáno
Me3Al	Br Á ΝγΝ Me	Ίξ90 (kolona £)	172^4	172,97
(f-tíu)3Al	Br Λ Τ	V5 (kolona E)		114,99

Příprava triazin-stannanu pro Stillovu kondenzaci pro přípravu příkladu podle nároku 1 (síra může být potom odstraněna za použití Raneyho niklu za zisku dalších desulfurizovaných triazinů)

N

II

N

SCH₃

C!SnBu₃

-->.

SnBu₃

I ii I sch₃

2,2,6,6-tetramethylpiperidin (2,0 ml, 11,81 mmol) ve 30 ml THF se ochladí na teplotu -78 °C a reaguje s «-butyllithiem (4,7 ml, 11,81 mmol, 2,5M v hexanu). Po míšení po dobu 30 minut při 0 °C se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a znovu se přidá 3-methylthio-l,2,4-triazin (1,0 g, 7,87 mmol). Vzniklý roztok se mísí při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a potom se přidá tributylstanniumchlorid (2,1 ml, 7,87 mmol). Teplota reakční směsi se udržuje na-78 °C po dobu 1 hodiny a potom se reakce utlumí vodou. THF rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbývající roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se zpracuje chromatografíi za zisku 96 mg 3-methylthio-6-tributylstannium-l,2,4-triazinu. 'H NMR (300 Hz, CHCf): 8,83 (s, IH); 2,62 (s, 3H); 2,04-0,79 (m, 27H). LC/MS: (ES+) M/Z (M+H)⁺ = 418, R, = 2,29 min.

Meziprodukt 15

SnBuj c

Do směsi sloučeniny 5q (50 mg, 105 μπιοί) a Pd(PPh₃)₄ (25 mg, 21 μιηοΐ) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a vinyltributylstannan (50 mg, 158 μιηοΐ). Reakční směs se zahřívá v uzavřené zkumavce při 145 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá MeOH (4 ml) a směs se potom přefiltruje. Filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku

- 165 CZ 303750 B6

TFA soli meziproduktu 13 za použití metody: Počáteční % B = 30, konečné % B 75, doba gradientu = 20 mm, průtok = 25 ml/min, kolona YMC C18 5 pm 20 x 100 mm, odběr frakcí: 7,92 až 8,58 min. 'HNMR: (CD₃OD) δ 8,61 (s, IH), 8,37 (s, IH), 7,47 (b s, 5H), 7,31 (dd, J = 17,3, 11,3, IH), 6,50 (d, J = 17,3, IH), 5,97 (d, J = 11,3, IH), 3,97 - 3,38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 423, 425; HPLC R* = 1,887.

Meziprodukt 14

Do směsi meziproduktu 5q (30 mg, 63 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 pmol) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a 1-tributyIstannylpropyn (40 mg, 122 pmol). Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při teplotě 145 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá do MeOH (4 ml) a potom se přefiltruje. Filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli meziproduktu 14 (l-(4-benzoylpiperazin-l-yl)-2-(4-chlor-7-prop-l-ynyl-17/pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethan-l,2-dion) za použití metody: Výchozí %B = 20, Konečné %B 80, Doba gradientu = 20 min., Průtok = 25 ml/min., Kolona: YMC C18 5 pm 20 x 100 mm, Odběr frakce: 8,74 až 9,00 min. 'HNMR: (CD₃OD) δ 8,47 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,46 (b a, 5H), 3,82-3,34 (b m, 8H), 2,26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) in/z (M+H) 435, 437; HPLC R, = 2,123.

Meziprodukt 15

Do roztoku meziproduktu 5q (50 mg, 0,11 mmol) v DMF (1 ml) se přidá CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 170 °C po dobu 3 min.. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naředí MeOH (15 ml), filtruje se gravitační filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu za zisku hnědavého zbytku. Zbytkem v EtOH (3 ml) při teplotě místnosti se nechá probublávat chlorovodík po dobu 10 minut za zisku žlutého roztoku, který se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B = 85, Doba gradientu = 15 min., Průtok 40 ml/min., Kolona: XTERRA Cl8 5 pm 30 x 100 mm, Odběr frakce: 10,40 až 10,85 mm; 'HNMR: (CD₃OD) 8,35 (s, IH), 8,33 (s, IH), 7,42 (b s, 5H), 3,95-3,41 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 440, 442; HPLC R, = 1,820.

Meziprodukt 16

166 CZ 303750 Β6

Příprava meziproduktu 16:

Do suspenze meziproduktu 15 (6 mg, 13 pmol) ve směsi AcOH (0,5 ml) a Ac₂O (1,0 ml) při teplotě 0 °C se přidá dusitan sodný (17 mg, 246 pmol). Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po přidání MeOH (4 ml) se reakční směs se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA solvátu titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B = 80, Doba gradientu = 15 min., Průtok 25 ml/min., Kolona: YMC Cl8 5 pm 20 x 100 min., Odběr frakce: 9,48 až 10,03 min. 'H-NMR: (DMSO-d₆) δ 12,76 (s, IH), 8,48 (s, IH), 8,32 (d, J = 3,0, IH), 7,44 (bs, 5H), 3,97-3,47 (b m, překryto pikem vody, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 441, 443; HPLC R_t = 1,530. Odkaz: Amide hydrolysis: Evans, D. A.; Carter, Ρ. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 a odkazy citované tamtéž.

Příprava sloučenin obecného vzorce I

Příklad 1

Typický postup pro kondenzaci azaindolu s aromatickým činidlem obsahujícím bor (příklad obecného postupu uvedeného dále pro příklady 2 až 14): Příprava 1-benzoy 1-3-(7?)-methy 1-4— [(7-(4-fluorfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu je příkladem stupně E popsaného ve schématu 15. Do uzavřené zkumavky se přidá l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziprodukt 5a (20 mg, 0,049 mmol), kyselina 4-fluorfenylboronová, meziprodukt 14a-9, (8,2 mg, 0,059 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) a K?CO₃ (20 mg, 0,14 mmol) a tyto sloučeniny se smísí v 1,5 ml DMF a 1,5 ml vody. Reakční směs se zahřívá při teplotě 110 až 120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi se směs vnese do 20 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny l-benzoyl-3-(7ř)-methyl-4-[(7-(4-fluorfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (1,8 g, 7,9 %). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C27H74FN4O3: 471,18; zjištěno 471,08. HPLC retenční čas: 1,12 minuty (kolona A).

Příklady 2-14

Sloučeniny příkladů 2 až 14 se připraví následujícím obecným způsobem, analogicky s příkladem 1.

Typický postup pro kondenzaci azaindolu s aromatickým činidlem obsahujícím bor: V uzavřené baňce se smísí vhodný substituovaný azaindolový meziprodukt (0,049 mmol), vhodný derivát kyseliny boronové (0,059 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) a K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol), v 1,5 ml DMF a 1.5 ml vody. Reakční směs se zahřívá při teplotě 110 až 120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi se směs vnese do 20 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku požadované sloučeniny.

- 167CZ 303750 B6

Příklad 2

Sloučenina příkladu 2 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny 4-chlorfenylboronové, meziprodukt 14a—10, za zisku 1 -benzoyl-4-[(7-(4-chlorfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C27H24FN4O3: 473,14; zjištěno 473,13. HPLC retenční čas: 1,43 minuty (kolona B).

Příklad 3

Sloučenina příkladu 3, se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny 3-amino-4-methylfenylboronové, meziproduktu 14a—11, za zisku 1 -benzoy\-3-{R)~ 4-[(7-(3-amino-4-methylfenyi)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C27H24CIN4O3; 482,22; zjištěno 482,25. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona B).

Příklad 4

Sloučenina příkladu 4 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny 4-hydroxykarbonylfenylboronové, meziprodukt 14a—12, za zisku l-benzoyl-4-[(7- 168CZ 303750 B6 (4-karboxyfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C27H24CIN4O3: 483,17; zjištěno 483,10. HPLC retenční čas: 1,00 minuty (kolona A).

Příklad 5

Sloučenina příkladu 5 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z l-benzoyl-3methyl-4-[(7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu a kyseliny 3,4-methy lend ioxy feny 1boronové, meziproduktu 14a—13, za zisku l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(3,4-methylenedioxy10 fenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C28H25N4O5: 497,18; zjištěno 497,03. HPLC retenční čas: 1,41 minuty (kolona B).

Příklad 6

Sloučenina příkladu 6 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny furan-2-ylboronové za zisku l-benzoyl-3-(A)-methyl-4-[(7-(furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C25H23N4O4: 443,17; zjištěno 443,12. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A).

Příklad 7

Sloučenina příkladu 7 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny furan-2-ylboronové za zisku l-benzoyl^4-[(7-(furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)- 169CL 303750 B6 oxoacetyljpiperazinu; MS m/z: (M+H)' vypočteno pro C₂₄H2|N₄O₄: 429,16; zjištěno 428,98. HPLC retenční čas: 1,36 minuty (kolona A).

Příklad 8

Sloučenina příkladu 8 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny benzofuran-2-ylboronové za zisku l-benzoyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-6-azaindol3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_2gH23N₄O₄: 479,17; zjištěno 479,09.

to HPLC retenční čas: 1,67 minuty (kolona B).

Příklad 9

Sloučenina příkladu 9 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny thien-2-ylboronové za zisku l-(t>enzoyl)-3-C/?}--methyl-4-[(7-(thien-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H23N₄O₃S: 459,15; zjištěno 459,10. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A).

Příklad 10

Sloučenina příkladu 10 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny pyridin-4-yjboronové za zisku 1 —(benzoy 1)—4—[(7—(pyridin—4—y 1)—6—azaindol—3—yl)- 170 CZ 303750 B6 oxoacetyljpiperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C25H22N5O3: 440,17; zjištěno 440,10. HPLC retenční čas: 0,97 minuty (kolona A).

Příklad 11

Sloučenina příkladu 11 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny chinolin-8-ylboronové, meziproduktu 14a-14, za zisku l-benzoyl-4-[(7-(chinolin8-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C75H22N5O3:

490,19; zjištěno 490,09. HPLC retenční čas: 1,34 minuty (kolona B).

Příklad 12

OMe

Sloučenina příkladu 12 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny 2,4-dimethoxypyrimidin-5-ylboronové, meziproduktu 14a-14, za zisku 1-benzoyl3-(7?)-methyl-4-[(7-<2,4-dímethoxypyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C27H27N6O5: 515,20; zjištěno 515,28. HPLC retenční čas: 1,17 minuty (kolona B).

Příklad 13

OMe

171

Sloučenina příkladu 13 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a kyseliny 2,4-dimethoxypyrimidin-5-ylboronové, meziproduktu 14a-14, za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-{2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'HNMR (500 MHz, CD₃OD)8 8,71 (s, IH), 8,64 (s, IH), 8,21 (s, IH), 7,48 (s, 5H), 4,15 (s, 3H),

4,13 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,64 - 3,34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C29H₃₅N6O₆:

531,20; zjištěno 531,26. HPLC retenční čas: 1,09 minuty (kolona A).

Příklad 14

O

io

Sloučenina příkladu 14 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a kyseliny pyridin-A-ylboronové za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyridin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+HT vypočteno pro C26H24N5O4: 470,18; zjištěno 470,32. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A).

Příklad 15

O

Typický postup pro kondenzaci azaindolu s aromatickým činidlem obsahujícím cín (příklad obecného postupu popsaného dále pro příklady 16 až 53): Příprava sloučeniny příkladu 15, 1-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(U-dimethylethylaminokarbonyi)pyrazin-5-yl)-6-azaindol3-yl)oxoacetyl]piperazinu, je příkladem stupně E schématu 15. V uzavřené baňce se v 1,5 ml dioxanu smísí l-benzoyl-4-[(7-chlor-4-methoxy-6_azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, meziprodukt 5b (20 mg), 2-(Ll-dimethylethylaminokarbonyl)-5-tributylstannylpyrazinu (l,2ekvi25 valenty, 27 mg) a Pd(Ph₃P)₄ (1 mg). Reakční směs se zahřívá při teplotě 110 až 120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs vnese do 5 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4x5 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(U-dimethyIethylaminokarbonyl)pyrazin-5-yl)-6-azaindol30 3-yl)oxoacetyl]piperazinu (1 mg); MS m/z: (M+H)^T vypočteno pro C₃oH₃₂N70₅: 570,25; zjištěno

570,43. HPLC retenční čas: 1,83 minuty (kolona B).

- 172 CZ 303750 B6

Příklady 16 až 54

Příklady 16 až 54 se připraví následujícím obecným postupem, který je analogický postupu uvedenému v přikladu 15.

Typický postup pro kondenzaci azaindolu s aromatickým činidlem obsahujícím cín: V uzavřené baňce se smísí v l,5ml dioxanu vhodný azaindol (0,049 mmol), vhodný stannan (0,059 mmol) a Pd(Ph₃P)₄ (1 mg). Reakční směs se zahřívá při 110 až 120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs vnese do 5 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 5 ml). Kombinovaný extrakty se io zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku požadované sloučeniny.

Příklad 16

Sloučenina příkladu 16 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a pyrimidin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-3-(7?)-4-[(7-pyrimidin5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₃: 455,18; zjištěno 455,17. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona B).

Příklad 17

Sloučenina příkladu 17 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g 25 a pyrimidin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-4-[(7-pyrimidin-5-yl)6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₅H₂₃N₅O₃: 441,17; zjištěno 441,07. HPLC retenční čas: 1,30 minuty (kolona B).

Příklad 18

173 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 18 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a pyridin—3—yltributylcínu, meziproduktu I4a~2, za zisku l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(7pyridin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C₂₆H₂₄N₅O₃: 454,19; zjištěno 454,17. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 19

Sloučenina příkladu 19 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g io a pyridin-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—19, za zisku l-benzoyl-4-[(7-pyridin-5-yl)-6azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₅H₂₂N₅O₃: 440,17;

zjištěno 440,07. HPLC retenční čas: 1,40 minuty (kolona B).

Příklad 20

Sloučenina příkladu 20 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a thiazol-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—21, za zisku l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(7(thiazol-2-yl)~6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro

C₂4H₂₂N₅O₃S: 460,14; zjištěno 460,15. HPLC retenční čas: 1,48 minuty (kolona B).

Příklad 21

fC S w

Sloučenina příkladu 21 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a thiazol-2-yItributylcínu, meziproduktu 14a—21, za zisku l-benzoyl-4-[(7-(thÍazol-2-yl)-6azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₃H₂₀N_;O₃S: 446,13;

zjištěno 446,03. HPLC retenční Čas: 1,44 minuty (kolona B).

- 171 .

CZ 303750 Β6

Příklad 22

Sloučenina příkladu 22 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a l-methylpyrazol-3-yltributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(l-methylpyrazol3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C25H25N6O4: 473,19; zjištěno 473,28. HPLC retenční čas: 1,18 minuty (kolona B).

Příklad 23

Sloučenina příkladu 23 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a meziproduktu 14-9 za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyrazin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C2₅H₂₃N₆O4: 471,18; zjištěno 471,26. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona B).

Příklad 24

Sloučenina příkladu 24 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2-aminopyrimidin-5-yltributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-aminopyridin5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)' vypočteno pro C25H24N7O4:

486,19; zjištěno 486,24. HPLC retenční čas: 1,19 minuty (kolona A).

- 175 CZ 303750 B6

Příklad 25

Sloučenina příkladu 25 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b 5 a pyridin-3-yltributylcínu, meziproduktu 14a-2, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyridin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro C26H24N5O4:

470,18; zjištěno 470,19. HPLC retenční čas: 1,04 minuty (kolona A).

Příklad 26

Sloučenina příkladu 26 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2-aminopyrazin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-28, za zisku 1-benzoyl-4-[(4-methoxy7-(2-amino-pyrazin-5-yl)azaindoi-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro

C25H24N7O4: 486,19; zjištěno 470,19. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona B).

Příklad 27

Sloučenina příkladu 27 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a l-methylimidazol-2-yltrimethylcín, meziproduktu 14-5, za zisku 1-benzoyP4-[(4-methoxy7-(l-methylimidazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z; (M+H) vypočteno pro C₂₅H₂5N₆O₄: 473,18; zjištěno 473,27. HPLC retenční čas: 1,07 minuty (kolona B).

- 176 CZ 303750 B6

Příklad 28

Sloučenina příkladu 28 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a l-methylpyrrol-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—15, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy5 7-(l-methylpyrrol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)^r vypočteno pro C26H26N5O4: 472,20; zjištěno 470,26. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 29

/

Sloučenina příkladu 29 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i a l-methylpyrazol-3-yltributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(l-methylpyrazol-3yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C24H22FN₆O₃: 461,17; zjištěno 461,24. HPLC retenční čas: 1,36 minuty (kolona A).

Příklad 30

Sloučenina příkladu 30 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i 20 a pyridazinM-yltributylcínu, meziproduktu 14-8, za zisku l-benzoyl-4-((4-fluor-7-(pyridazin4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. ’H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,72 (s, IH), 9,39 (s, IH), 8,42 (m, 2H), 8,22 (s, IH), 7,47 (s, 5H), 3,84-3,38 (m, 3M). MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C24H20FN6O3: 459,16; zjištěno 459,25. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

- 177CZ 303750 B6

Příklad 32

Sloučenina příkladu 32 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b 5 a pyrazin-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—1, za zisku 1 -benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazÍnu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C25H23N6O3:

471,18; zjištěno 471,17. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona A).

Příklad 33

O

Sloučenina příkladu 33 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a pyrazin-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—1, za zisku l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(7(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro

C₂₅H23N₆O₃: 455,18; zjištěno 455,26. HPLC retenční čas: 1,46 minuty (kolona A).

Příklad 34

Sloučenina příkladu 34 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a pyrazin-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—1, za zisku 1-benzoyM-[(7-(pyrazin-2-yl)-6azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro C24H21N6O3: 441,17;

zjištěno 441,22. HPLC retenční čas: 1,22 minuty (kolona A).

- 178CZ 303750 B6

Příklad 35

Sloučenina příkladu 35 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a thiazol-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—21, za zisku l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-75 (thiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C24H22N5O3S: 476,14; zjištěno 476,20. HPLC retenční čas: 1,25 minuty (kolona B).

Příklad 36

Sloučenina příkladu 36 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyridin-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—19, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H/ vypočteno pro C26H24N5O4: 470,18; zjištěno 470,17. HPLC retenční čas: 1,04 minuty (kolona A).

Příklad 37

Sloučenina příkladu 37 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5j 20 a thiazol-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—21, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(4fluor-7-(thiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H/ vypočteno pro

C24H21FN5O3S: 478,13; zjištěno 478,13. HPLC retenční čas: 1,34 minuty (kolona A).

-179CZ 303750 B6

Příklad 38

Sloučenina příkladu 38 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i 5 a pyrazol-3-yltributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+Hfy vypočteno pro CisHjoFNéCf: 447,16; zjištěno 447,15.

HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

io Příklad 39

Sloučenina příkladu 39 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyrazol-3-yltributylcínu, za zisku l-benzoylfe-[(4-methoxy-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C24H23N6O4: 459,18; zjištěno 459,21.

HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 40

Sloučenina příkladu 40 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyrimidin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku 1 -benzoyl-4-[(4-methoxy-7(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H23N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,20. HPLC retenční čas: 1,61 minuty (kolona A).

- 180CZ 303750 B6

Příklad 41

Sloučenina příkladu 41 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5j 5 a pyrimidin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(4f!uor-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: *H NMR (500 MHz,

CD,OD) δ 9,26 (m, 3H), 8,39 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 4,72 - 3,12 (m, 7H), 1,40 - 0,91 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂4H2₂FN₆O₃: 473,17; zjištěno 473,17. HPLC retenční čas: 1,34 minuty (kolona A).

Příklad 42

Sloučenina příkladu 42 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i 15 a pyrimidin-5-yItributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂4H22FN₆O₃:

459,16; zjištěno 459,14. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona A).

Příklad 43

OMe

Sloučenina příkladu 43, (7?)-l-(benzoyl)-3-methyl^l-[(7-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-6azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C^Hi-NX)?: 515,20; zjištěno 515,28. HPLC retenční čas: 1,17 minuty (kolona B).

- 181 CZ 303750 B6

Příklad 44

Sloučenina příkladu 44 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a 2,3-dichlorpyrazin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-66, za zisku l-benzoyl-3-{Á)-methyl5 4-[(7-(2,3-dichlorpyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+Na) vypočteno pro CSjHjoCUNaNňCb: 545,09; zjištěno 545,29. HPLC retenční čas: 1,87 minuty (kolona B).

ío Příklad 45

Sloučenina příkladu 45 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2-ethoxythiazol-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-71, za zisku 1-benzoy M-[(4-methoxy7-(2-ethoxythiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C26H26N5O3S: 520,17; zjištěno 520,24. HPLC retenční čas: 1,32 minuty (kolona A).

Příklad 46

Sloučenina příkladu 46 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2-aminopyrazin-6-ylstannanu, meziproduktu 14-68, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(2- 182 CZ 303750 B6 aminopyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) vypočteno pro C25H24N7O4: 486,19; zjištěno 486,31. HPLC retenční čas: 1,22 minuty (kolona B).

Příklad 47

Sloučenina příkladu 47 se připraví obecným způsobem popsaným výše z meziproduktu 5b a 2-methylsulfonylamino-5-(tri-«-butylstannyl)pyrazinu, meziproduktu 14—69, za zisku l-benzoy04-[(7-(2-methylsulfbnylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu

MS m/z: (M+H) vypočteno pro &₆Η₂6Ν₇Ο₆8: 564,17; zjištěno 564,21. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 48

Sloučenina příkladu 48 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a2,4-dimethoxy-l,3,5-triazin_6-yltributylcínu, meziproduktu 14-70, za zisku l-benzoyl-4[(7-(2,4-dimethoxy-l,3,5-triazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro C26H26N7O6.' 531,19; zjištěno 532,12. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona A).

Příklad 49

- 183 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 49 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyrimidin-2-yltributylcínu, meziproduktu 14-67, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(pyrimidin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro CYYYO,: 471,18; zjištěno 471,29. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona A).

Příklad 50

Sloučenina příkladu 50 se připraví z l-(pyridin-2-yl)-4-[(4-methoxy-7-chlor-6-azaindol-3lo yl)oxoacetyl]piperazinu a thiazol-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—21, obecným způsobem uvedeným výše, za zisku l-(pyridin-2-yl)-4-[(4-methoxy-7-(thiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂4H₂₅N₆O4S: 477,13; zjištěno 477,22.

HPLC retenční čas: 0,98 minuty (kolona A).

Příklad 51

Sloučenina příkladu 51 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a pyrimidin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(720 (pyrimidin-5-yi)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C25H73N6O3: 455,18; zjištěno 455,16. HPLC retenční čas: 0,98 minuty (kolona A).

Příklad 52

Sloučenina příkladu 52 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a pyrimidin-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—1, za zisku l-benzoyl-3-(7?)—4-[(7-(pyrazin-184CZ 303750 B6

2-ylf4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C25H₂sN₆O₃: 455,18; zjištěno 455,16. HPLC retenční čas: 1,09 minuty (kolona A).

Příklad 53

Sloučenina příkladu 53 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a thiazol-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a—21, za zisku 1 -benzoyl—3—(Zř)—methyl—4—[(7— (thiazol-2-ylf4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro io C₂4H₂₂N₅O₃: 460,14; zjištěno 460,26. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A).

Příklad 54

Sloučenina příkladu 54 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a 2-ethoxythiazol-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-71, za zisku l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4[(7-(2-ethoxythiazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C₂₆H₂₆N₅O₄S: 504,17; zjištěno 504,18. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 55

CONH₂

185 CZ 303750 B6

Sloučenina příklad 15, I-benzoy l—4-[(4-methoxy—4-(2-(1,1 -dimethylethylaminokarbonyl)pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (20 mg), se rozpustí v jedné kapce koncentrované kyseliny sírové. Po 30 minutách se směs naředí 2 ml methanolu. Vzniklý roztok se injikuje do Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC a HPLC přečištěním se získá sloučenina příkladu 55, 1-benzoy l-4-[(4-methoxy-7-(2-aminokarbonylpyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (1 mg); MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C26H24N7O5: 514,78; zjištěno 514,22. HPLC retenční čas: 1,44 minuty (kolona B).

Příklad 56

Nadbytek NH₄C1 (27 mg) se přidá do roztoku 1-(benzoy lý-3-(./?)-methyl-4-[(6-kyano-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (20 mg) a NaN₃ (16 mg) v DMF. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za redukovaného tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku 1-benzoy l-3-(/? )-methyM—[(6-(tetrazol-l-yl)-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (6,3 mg). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₂H2iN₈O₃: 445,17; Zjištěno 3445,16. HPLC retenční čas: 1,42 minuty (kolona B); Kolona B: PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm.

Příklad 57

Příprava 1-(benzoyl)—3—(R)—methyl—4-[(7—(methoxymethylamino)karbonyl)-4—azaindol-3—yl)oxoacetyljpiperazinu. Směs meziproduktu 13 (267 mg), V,0-dimethylhydroxylamin-hydrogen25 chloridu (248 mg), tetrabrommethanu (844 mg), pyridinu (202 mg) a trifenylfosfinu (668 mg) v dichlormethanu (10 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistí za použití chromatografie na oxidu křemičitém za zisku 1(benzoy 1)-3-( /?)-methyl-4-[(7—(methoxymethylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (56 mg); MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C24H26N5O5: 464,19; zjištěno 464,25. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A).

-186CZ 303750 B6

Příklad 58

O

Sloučenina příkladu 58 se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 57, s výjimkou 5 použití meziproduktu 11 jako výchozího materiálu místo meziproduktu 13. Získá se 1-benzoyl3-ý/?}_methyl-4-[(5-chIor-(7-{methoxymethylammo)karbonyI}-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin; MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C24H75CIN5O5: 498,15; zjištěno 498,12. HPLC retenční čas: 1,39 minuty (kolona A).

Obecný postup A pro přípravu CO-NR,R₂ z COOH

Příklad 59 o

H

Příprava l-benzoyl-3-(7?)-rnethyl-4-[(5-chlor-{7-(iTiethylamino)karbonyl}-4-azaindoI-3-yl)15 oxoacetyljpiperazinu: Směs meziproduktu 11 (25 mg), methylaminu (2M v THE, 0,08 ml), EDC (26 mg), HOBT (11,2 mg) a diisopropylethylaminu (43 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku l-benzoyl-3-(/ýHnethyl-4-[(5-chIor-7-(methyIamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu (13,6 mg); MS m/z: (M+H) vypočte20 no pro C23H23CIN5O4: 468,14; zjištěno 468,03. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A).

Tento obecný postup A se použije pro přípravu sloučenin příkladů 94 a 135:

Příklad 94

Sloučenina příkladu 94, l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2--methylaminokarbonylfuran-5-yl)-6azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, IH), 8,06 (s, IH),

-187CZ 303750 B6

7,48-7,26 (m, 7H), 4,08 (s, 3H), 3,83-3,44 (m, 8H), 2,96 (s, 3H). MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C29H26N5O6: 516,19; zjištěno 516,14. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona A).

Příklad 135

O

Sloučenina příkladu 135, (7?)-l-benzoyl-3-methyl^f-[(7-(4-trifluormethylbenzylamino)karbonyl)-A-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C30H27F3N5O4: 578,20; zjištěno 578,39. HPLC retenční čas: 1,47 minuty (kolona G).

Obecný postup B pro přípravu CO-NRjíG z COOH

Příprava sloučeniny příkladu 136, (R)-l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu:

Do roztoku (R}-1-benzoyl-3-methyl—4-[(7-hydroxylkarbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (146 mg) v DMF (5 ml) při teplotě místnosti se přidá pentafluorfenyl (70,3 mg) a potom EDC (73,23 mg). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Surový produkt se naředí methylenchloridem a promyje se vodou, 0,lN HCl a solankou. Organická fáze se suší přes MgSO₄, filtruje se a zahustí se. Pentafluorfenylový ester se použije v následující reakci bez dalšího přečištění.

-188CZ 303750 B6

Do míšeného roztoku 4-methyl-2-aminothiazolu (39,6 mg) a Hunigovy báze (49,4 mg) v DMF (5 ml) při teplotě místnosti se přidá roztok pentafluorfenylového esteru (1/3 produktu získaného v předešlém stupni) v DMF (2 ml). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Surový produkt se naředí methylenchloridem a promyje se Na₂CO₃ (nasyceným roztokem) a solankou. Organická fáze se suší přes MgSO₄, filtruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku (7?)-l-benzoy 1-3methyl-4-[(7-(4-methylthiazol-2-yl)aminokarbonyM-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (3,6 ,g). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂5N₆O₄S: 517,17; zjištěno 517,41. HPLC retenční čas: 1,25 minut (kolona A).

Tento obecný postup B se použije pro přípravu sloučeniny příkladu 137:

Příklad 137

Sloučenina příkladu 137, (7?)-l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(thiazol-2-yl)aminokarbonyM-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C₂5H₂₃N₆O₄S: 503,15; zjištěno 503,29. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A).

Příklad 60

Příprava 1-benzoy l-3-(/?)-methy]—4-[(5-chlor-7_(imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: Směs meziproduktu 10 (34 mg), glyoxalu (40% ve vodě, 0,2 ml) a octanu amonného (139 mg) v methanolu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za redukovaného tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4_[(5-chlor-7-(imidazol-2yl)—4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (1,8 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₂C1N6O₃: 477,14; zjištěno 477,13. HPLC retenční čas: 1,17 minuty (kolona A).

-189CZ, 303750 B6

Příklad 61

Sloučenina příkladu 61 se připraví stejným způsobem jako sloučenina příkladu 60 s výjimkou použití methylglyoxalu jako výchozího materiálu místo glyoxalu, za zisku l-benzoyl-3-(/?)methyM-[(5-chlor_7-(4-methylimidazol-2-yl)-4-azaindol-3_yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C35H24CIN6O3: 491,16; zjištěno 491,13. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 62

Sloučenina příkladu 62 se připraví stejným způsobem jako sloučenina příkladu 60 s výjimkou použití dimethylglyoxalu jako výchozího materiálu místo glyoxalu, za zisku l-benzoyl-3-(7?)methyl-4-[(5-chlor-7-(4,5-dimethylimidazol-2-yl)-4-azaindoI-3-yl)oxoacetyl]piperazinu;

MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C26H26C1N₆O₃: 505,18; zjištěno 505,10. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 63

Příprava l-benzoyl-3-(/?)-methyM-[(5-chlor-7-(oxazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: Směs meziproduktu 10 (27,6 mg), tosylmethylisokyanidu (12,3 mg) a K.2CO3 (8,7 mg) v MeOH se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za redukovaného tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku l-(benzoyl)-3-(/?)-niethyM-[(5-chlor-7-(oxazol-5-yl)-4- 190CZ 303750 B6 azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (17,7 mg); MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C24H21CÍN5O4: 478,13; zjištěno 478,03. HPLC retenční čas: 1,48 minuty (kolona A).

Příklad 64 o

(1-64)

Stupeň 1: Příprava 1-64, 1-benzoy l-3-(Á)-methyl-4-[(7-(2-propynyl)karbonyM-azaindol-3yl)oxoacetyl]piperazinu: Propynyllithium (21 mg) se přidá do roztoku sloučeniny příkladu 52 (41 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě -78 °C. Reakce se potom utlumí methanolem při

-25 °C během 2 hodin. Po odstranění rozpouštědel ve vakuu se zbytek použije v dalších reakcích bez jakéhokoliv přečištění.

1-64, l-benzoyl-3-(Á)-methyl-4-[(7-(2-propynyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C22H22CIN4O4: 477,13; zjištěno 477,17. HPLC retenční čas: 1,46 minuty (kolona A).

Stupeň 2: Příprava sloučeniny příkladu 64:

Příklad 64

Příprava sloučeniny příkladu 64, 1-benzoy 1-3-(/?)-methyl-N-[(5-chlor-7-(3-methylpyrazol-5yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: Směs 1-64 (surového produktu ze stupně 1) a hydrazinu (0,22 ml) v EtOAc (2 ml) a vodě (2 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 24 ho25 din. Potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(5-chlor-7-{3methylpyrazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (9 mg); MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C25H₂4C1N₆O3: 491,16; zjištěno 491,19. HPLC retenční čas: 1,42 minuty (kolona A).

Příklady 65 až 67

Postup pro přípravu sloučenin příkladů 65 až 67 je stejný jako postup popsaný výše pro přípravu meziproduktu 5a a je následující: 7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-glyoxylát draselný, mezi- 191 CZ 303750 B6 produktu 4c (147 mg, 0,44 mmol), vhodný 1-benzoylpiperazinový derivát (0,44 mmol), 3-(diethoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazin-4(3//)-on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) a Hunigova báze (0,5 ml) se smísí v 5 ml DMF. Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 h. DMF se odstraní odpařením při redukovaném tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku příslušného 1 -benzoy 1-4-((7-(4-methoxyfenyl)—4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinového derivátu.

Příklad 65

io

Sloučenina příkladu 19, l-(benzoyl)-4-[(7-(4-methoxy)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyi]piperazin, se připraví z 7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-glyoxylátu draselného a l-(benzoyl)piperazinu obecným způsobem uvedeným výše. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C27H25N4O4: 469,19; zjištěno 469,16. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 66

Sloučenina příkladu 66, l-(benzoyl)-3-(₁S)-methyl-4-[(7-(4-methoxy)-4-azaindol-3-yl)oxo20 acetyljpiperazin, se připraví z 7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-glyoxylátu draselného a příslušného l-(benzoyl)-3-methylpiperazinu obecným způsobem uvedeným výše. MS m/z:

(M+H) vypočteno pro C28H27N4O4: 483,20; zjištěno 483,17. HPLC retenční čas: 1,30 minuty (kolona A).

Příklad 67

Sloučenina příkladu 67, l-benzoyl-3-(/?)-methyl^^:l-[(7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazin, se připraví z 7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-gIyoxylátu draselného a příslušného l-benzoyl-3-methylpiperazinu obecným způsobem uvedeným výše. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C28H27N4O4: 483,20; zjištěno 483,16. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona A).

- 192 CZ 303750 B6

Příklad 68 až 79 a 81

Sloučeniny příkladů 68 až 79 a 81 se připraví obecným způsobem popsaným výše pro příklady 16 až 54.

Příklad 68

Sloučenina příkladu 68 se připraví z meziproduktu 5b a 2,4-dimethoxypyrimidin-6-yl-stannanu ío za zisku l-benzoyl-4—[(4-methoxy-7-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. ‘H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 8,20 (s, IH), 8,13 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,42 (m, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 - 3,40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C27H27N6O6: 531,20; zjištěno 531,24. HPLC retenční čas: 1,54 minuty (kolona A).

Příklad 69

OMe

Sloučenina příkladu 69 se připraví z meziproduktu 5b a 6-methoxypyridin-3-ylstannanu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-6-azaindoI-3-yl)oxoacetyl]20 piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,69 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,11 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,10 (d, IH, J = 8,65 Hz), 4,16 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 - 3,40 (m, 8H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C77H26N5O5: 500,09; zjištěno 500,20. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 70

193 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 70 se připraví z meziproduktu 5b a 2-diethylaminothiazol-4-ylstannanu za zisku 1 -benzoy I—4-[(4-methoxy-7-(2-diethylaminothiazol^4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,47 (s, IH), 7,97 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 4,08 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 3,64 (m, I2H), 1,35 (m, 6H). MS m/z: (M+H)^r vypočteno pro C_2gH₃₁N₆O₄S:

547,21; zjištěno 547,22. HPLC retenční čas: 1,36 minuty (kolona A).

Příklad 71

io Sloučenina příkladu 71 se připraví z meziproduktu 5b a thiazol-5-ylstannanu za zisku 1 -benzoyM-[(4-methoxy-7-(thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,19 (s, IH), 8,64 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). MS m/z: (M+K)⁺ vypočteno pro C24H22N5O4S: 476,14; zjištěno 476,17. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 72

Sloučenina příkladu 72 se připraví z meziproduktu 5b a 2-dimethylaminopyrazin-5-ylstannanu 20 za zisku l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-dimethylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. MS m/z: (M+H)^T vypočteno pro C27H28N7O4: 514,22; zjištěno 514,29. HPLC retenční čas: 1,27 minuty (kolona A).

Příklad 73

194CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 73 se připraví z meziproduktu 5b a furan-2-ylstannanu za zisku 1(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C25H23N4O3: 459,17; zjištěno 459,25. HPLC retenční čas: 1.15 minuty (kolona A).

Příklad 74

Sloučenina příkladu 74 se připraví z meziproduktu 5b a oxazol-2-ylstannanu za zisku 1benzoylX-[(4-methoxy-7-(oxazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 9,19 (s, IH), 8,64 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C24H22N5O5: 460,16; zjištěno 460,23. HPLC retenční čas: 1,22 minuty (kolona A).

Příklad 75

Sloučenina příkladu 75 se připraví z meziproduktu 5b a 6-aminopyridin-2-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-aminopyridin-6-yl}-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu.

MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂6H₂₅N₆O₄: 485,19; zjištěno 485,24. HPLC retenční čas: 1,15 minuty (kolona A).

Příklad 76

- 195 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 76 se připraví z meziproduktu 5b a 6-methylpyridin-2-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-methylpyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yi)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C27H26N5O4: 484,20; zjištěno 484,22. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 77

Sloučenina příkladu 77 se připraví z meziproduktu 5b a 6-methoxypyridin-2-ylstannanu za 10 zisku l-benzoyl^l-[(4-methoxy-7-{2-methoxypyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C27H26N5O5: 500,19; zjištěno 500,23. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 78

Sloučenina příkladu 78 se připraví z meziproduktu 5b a 2-acetyiaminothiazol-5-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-acetylaminothiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C26H75N6O5S: 533,16; zjištěno 533,18. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona A).

Příklad 79

196 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 79 se připraví z meziproduktu 5b a 2-ethylaminopyrazin-5-ylstannanu za zisku 1 -benzoy M-[(4-methoxy-7-{2-ethylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C27H28N7O4: 514,22; zjištěno 514,18. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 88

Sloučenina příkladu 88 se připraví z meziproduktu 5b a 2-ethylthiazol-5-ylstannanu za zisku 10 l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-ethylthiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu.

MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C26H26N5O4S: 504,17; zjištěno 514,32. HPLC retenční čas: 1,50 minuty (kolona A).

Příklad 89

Sloučenina příkladu 89 se připraví z meziproduktu 5k a 2—isobutylthiazol—5—ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(7-(2-isobutylthiazol-5-yl)-6-azamdol-3-yÍ)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C27H28N5O3S: 502,19; zjištěno 502,26. HPLC retenční čas: 1,56 minuty (kolona E).

Příklad 90

197CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 90 se připraví z meziproduktu 5b a 2-isobutylthiazol-5-ylstannanu za zisku 1-benzoy l-4-[(4-methoxy-7~(2-isobutylthiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)' vypočteno pro C28H30N5O4S: 532,20; zjištěno 532,27. HPLC retenční čas: 1.57 minuty (kolona E).

Příklad 91

Sloučenina příkladu 91 se připraví z meziproduktu 5b a 2-(2-butyl)thiazol-5-ylstannanu za o zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(2-butyl)thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C28H30N5O4S: 532,20; zjištěno 532,27. HPLC retenční čas: 1,57 minuty (kolona E).

Příklad 92

Sloučenina příkladu 92 se připraví z meziproduktu 5b a 2-(thiazol-2-yl)thiazol-5-ylstannanu za zisku 1-benzoyM—[(4-methoxy-7-(2-(thiazol-2-yl)thiazol-5-yl)“6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂7H23N₆O₄S2: 559,12; zjištěno 559,18.

o HPLC retenční čas: 1,55 minuty (kolona E).

Příklad 93

- 198CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 93 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methylthiothiazol-5-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-methylthiothiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C25H24N5O4S7: 522,13; zjištěno 522,17. HPLC retenční čas: 1,45 minuty (kolona E).

Příklad 95

Sloučenina příkladu 95 se připraví z meziproduktu 5i a pyrazin-2-ylstannanu za zisku 110 benzoyl—4-[(4-fluor-7-(pyrazin_2-yl)-6-azaindoi-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CDCb) δ 9,89 (s, IH), 8,70 - 8,34 (m, 4H), 7,46 (m, 5H), 3,80-3,50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C24H20FN6O3: 459,16; zjištěno 459,33. HPLC retenční čas: 1,46 minuty (kolona G).

Příklad 100

Sloučenina příkladu 100 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methylamino-3-methoxypyrazin-5ylstannanu za zisku l-benzoyi-4-[(4-methoxy-7-(2-methylamino-3-methoxypyrazin-5-yl)-620 azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. ’H NMR (500 MHz, CDCb) δ 8,65 (s, IH), 8,43 (s, IH), 7,95 (s, IH), 7,45 (m, 5H), 4,21 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,89-3,32 (m, 8H), 3,06 (s, 3H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C27H18N7O5: 530,22; zjištěno 530,19. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 101

- 199CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 101 se připraví z meziproduktu 5b a 2-amino-3-methoxypyrazin-5-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-{2-amino-3-methoxypyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,67 (s, IH), 8,34 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,48 (m, 5H), 4,22 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,92-3,32 (m, 8H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C26H₂₆N7O₅: 516,20; zjištěno 516,23. HPLC retenční čas: 1,27 minuty (kolona A).

Příklad 102

io Sloučenina příkladu 102 se připraví z meziproduktu 51 a pyrazin-2-ylstannanu za zisku 1pikolinoyl-4-[(4-methoxy-7Tpyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CDjOD) δ 9,59 (s, IH), 8,79-7,51 (m, 8H), 4,13 (s, 3H), 3,95-3,34 (m, 8H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C74H22N7O4: 472,17; zjištěno 472,25. HPLC retenční čas: 1,15 minuty (kolona A).

Příklad 103

Sloučenina příkladu 103 se připraví z meziproduktu 51 a 2-dimethylaminopyrazin-5-ylstannanu 20 za zisku l-pikolinoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-dimethylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂6H2₇N₈O₄: 515,22; zjištěno 515,16.

HPLC retenční čas: 1,29 minuty (kolona A).

Příklad 104

200 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 104 se připraví z meziproduktu 5b a 6-azabenzofuran-2-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-716-azabenzofuran-2-yl)-6-azaÍndol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu.

¹H NMR (500 MHz, CD,OD) δ 8,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7.64 (d, IH, J = 8,55 Hz), 7,41 (m, 4H), 6,92 (s, IH), 4,12 (s, 3H), 3,87-3,38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C28H24N5O5: 510,18; zjištěno 510,33. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A).

Příklad 105

Sloučenina příkladu 105 se připraví z meziproduktu 5m a 2-dimethylaminopyrazin-5-ylstannanu za zisku (7?)-l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-{2-dimethylaminopyrazin-5_yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro Ο,όΗ,γΝχΟ,: 499,22; zjištěno 499,27. HPLC retenční čas: 1,17 minuty (kolona A).

Příklad 106

Sloučenina příkladu 106 se připraví z meziproduktu 5n a 2-dimethylaminopyrazin-5-ylstannanu 20 za zisku (S)-l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-(2-dimethylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,08-7,49 (m, 911), 5,00-3,15 (m, 13H),

1,44-1,27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)' vypočteno pro Ο,ήΗ,γΝ,Ο,: 499,22; zjištěno 499,27. HPLC retenční čas: 1,19 minuty (kolona A).

Příklad 109

-201 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 109 se připraví z meziproduktu 5m a thiazol-5-ylstannanu za zisku (7?)-lpikolinoyl-3-methyl-4-[(7-(thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,42-7,49 (m, 911), 4,98-3,14 (m, 7H), 1,43-1,26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C^HjiNéCTS: 461,14; zjištěno 461,28. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 110

Sloučenina příkladu 110 se připraví z meziproduktu 5n a thiazol-5-ylstannanu za zisku (5)-1pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-(thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,44-7,48 (m, 9H), 4,98-3,15 (m, 7H), 1,43-1,26 (m, 3H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C23H21N6O3S: 461,14; zjištěno 461,27. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 111

Sloučenina příkladu 111 se připraví z meziproduktu 5f a 2-aminopyrazin-6-ylstannanu za zisku 20 (R)-l-benzoyl-3-methyl—4-[(7-(2-aminopyrazin-6-yl)- 6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu.

'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,68-7,45 (m, 10H), 4,89-3,13 (m, 7H), 1,39-0,99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C25H24N7O3: 470,19; zjištěno 470,31. HPLC retenční čas: 1,39 minuty (kolona A).

Příklad 112

- 202 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 112 se připraví z meziproduktu 5f a 2-aminopyridin-6-ylstannanu za zisku (A)-l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(2-aminopyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65-6,89 (m, 11H), 4,90-3,12 (m, 7H), 1,39-0,99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₅N₆O₃: 469,20; zjištěno 469,32. HPLC retenční čas:

1,26 minuty (kolona A).

Příklad 113

io Sloučenina příkladu 113 se připraví z meziproduktu 5f a 2-aminopyridin-5-yIstannanu za zisku (7?)-l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(2-aminopyridin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,75-7,19 (m, 1 IH), 4,91-3,12 (m, 7H), 1,38-1,25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)^r vypočteno pro C₂6H₂5N₆O₃: 469,20; zjištěno 469,34. HPLC retenční čas: 1,05 minuty (kolona A).

Příklad 114

Sloučenina příkladu 114 se připraví z meziproduktu 5f a 5-aminopyridin-2-ylstannanu za zisku 20 (/?)-l-benzoyl-3-methyM-[(7-(5-aminopyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu.

'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,67-7,20 (m, 11H), 4,88-3,13 (m, 7H), 1,39-1,25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂6H₂5N₆O₃: 469,20; zjištěno 469,33. HPLC retenční čas: 1,22 minuty (kolona A).

Příklad 115

203 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 115 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methylaminopyrazin-5-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-methylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. 'Η NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,90 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,18 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,46 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,85-3,40 (m, 8H), 3,02 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C26H26N7O4: 500,20; zjištěno 500,23. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 116

Sloučenina příkladu 116 se připraví z meziproduktu 5b a 2—(2—pyrrolidinon—1—yljthiazol—5—ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-((2-pyrrolidinon-l-yl)thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C28H77N6O5S7: 559,18; zjištěno 559,11. HPLC retenční čas: 1,39 minuty (kolona E).

Příklad 117

OMe

Sloučenina příkladu 117 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methoxypyrimidin-5-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]20 piperazinu. MS m/z: (M+H)^T vypočteno pro C26H75N6O5: 501,19; zjištěno 501,12. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona E).

Příklad 118

204CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 118 se připraví z meziproduktu 5b a 2-(pyrrol-l-yl)pyrimidin-5-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(pyrrol-l-yl)pyrimidin~5-yl)_6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂9H₂₆N₇O₄: 536,20; zjištěno 536,33. HPLC retenční čas: 1,44 minuty (kolona C).

Příklad 119

Sloučenina příkladu 119 se připraví z meziproduktu 5b a pyrimidin-4-ylstannanu za zisku 1io benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,29 (s, IH), 8,88 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,48 (d, IH, J = 5,25 Hz), 8,26 (s, 1), 8,18 (s,lH), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85-3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,32. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona G).

Příklad 120

Sloučenina příkladu 120 se připraví z meziproduktu 5b a pyridazin—3—ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyridazin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,16 (s, IH), 8,77 (d, IH, J = 8,5 Hz), 8,26 (d, IH, J = 3,05 Hz), 8,18 (s, IH), 7,68 (m, IH), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85-3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,16. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona G).

Příklad 125

205 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 125 se připraví z meziproduktu 5i a pyrimidin-4-ylstannanu za zisku 1benzoyl~4-[(4-fluor-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) Ó 9,36 (s, IH), 8,96 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 8,58 (d, IH, J = 5,10 Hz), 8,43 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,43 (m, 5H), 3,85-3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)' vypočteno pro (feHioFNftCb: 459,16; zjištěno 459,15. HPLC retenční čas: 1,48 minuty (kolona A).

Příklad 126

io Sloučenina příkladu 126 se připraví z meziproduktu 5i a oxazol-2-ylstannanu za zisku (R)-l-benzoyl-3-methyl-4-[7-(oxazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C24H22N5O4: 444,17; zjištěno 444,25. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 131

Sloučenina příkladu 131 se připraví z meziproduktu 5p a thiazol-2-ylstannanu za zisku 1benzoyM-[7-(thiazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočte20 no pro C23H20N5O3S: 446,13; zjištěno 446,04. HPLC retenční čas: 1,12 minuty (kolona A).

Příklad 80

NH₂

Příprava sloučeniny příkladu 80, l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-aminothiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: Směs sloučeniny příkladu 78 (9 mg), TFA (3 ml) a vody (1 ml) se mísí při teplotě 80 °C po dobu 10 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-amino-206 CZ 303750 B6 thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu (3 mg); MS m/z: (M+H) vypočteno pro C24H23N6O5S: 491,15; zjištěno 491,21. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A).

Příklad 81

Sloučenina příkladu 81 se připraví z meziproduktu 5b a furan-3-ylstannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4—methoxy-7-(furan-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C75H23N4O5: 459,17; zjištěno 459,24. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 150

Sloučenina příkladu 150 se připraví z meziproduktu 5f a 5--aminopyrazin-2-ylstannanu za zisku (7?)-l-benzoyl-3-methyl^l-[(7-(5-aminopyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C25H74N7O3: 470,19; zjištěno 470,19. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona G).

Příklad 153

Sloučenina příkladu 153 se připraví z meziproduktu 5f a 2-aminopyrimidin-5-ylstannanu za zisku (7?)-l-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C: 470,19;

zjištěno 470,22. HPLC retenční čas: 1,07 minuty (kolona G).

- 207 CZ 303750 B6

Příklad 147 o

Meziprodukt 5i (16,5 mg, 0,05 mmol) v DMF (1 ml) reaguje s yV-benzoylpiperazin, hydrochloridem DEPBT (15 mg, 0,05 mmol) a Hunigovou bází (34 μ|, 0,2 mmol) při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází. Frakce se správným LC/MS(ES) m/z (M+H)⁺ = 501 se odeberou, zahustí se a znovu se přečistí za použití preparativní TLC (5% MeOH/CH₂Cb) za zisku titulní sloučeniny io ve formě bílé pevné látky. 'H-NMR (500 MHz, CDCb) δ 11,2 (s, IH), 10,0 (s, IH), 9,21 (s, IH), 8,51 (s, IH), 8,41 (s, IH), 8,40 (m, IH), 8,32 (s, IH), 7,62 (m, IH), 7,45 (m, 5H), 3,90 - 3,50 (bm, 8H).

is Příklad 156

Ό

Sloučenina příkladu 156 se připraví z meziproduktu 5b a 4,4-dimethyloxazolin-2-ylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(7-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C27H28N5O5: 490,21; zjištěno 490,22. HPLC retenční čas:

1,20 minuty (kolona C).

Příklad 169

- 208 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 169 se připraví z meziproduktu 5b a 2-(4-pyridinkarboxamido)thiazolylstannanu za zisku l-benzoyl-4-[(7-(2-(4-pyridinkarboxamido)thiazoi-5-ylf-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS /z: (M+Hf vypočteno pro CTANtOíS: 596,17; zjištěno 596,14. HPLC retenční čas: 1,32 minuty (kolona C).

Příklady 82 až 86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

Sloučeniny příkladů 82 až 86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 a 134 se připraví io obecným způsobem popsaným pro příklady 2 až 14.

Příklad 82

Sloučenina příkladu 82 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny thien-2-ylboronové za zisku l-benzoyl^t-[(4-methoxy-7-(thiofen-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C75H23N4O4S: 475,14; zjištěno 475,31. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A).

Příklad 83

Sloučenina příkladu 83 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny thien-2-ylboronové za zisku 1 -benzoyl—4-[(4-methoxy-7-(thiofen-3-ylý-6-azaindoI-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z:

(M+Hf vypočteno pro C75H73N4O4S: 475,14; zjištěno 475,33. HPLC retenční čas: 1,16 minuty (kolona A).

Příklad 84

209 CZ 303750 B6

Sloučenina příkladu 84 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny 5-karbonylthien-2-ylboronové za zisku l-azaindol-3-yl)oxoacetyl lpiperazinu. MS m/z: (M+H)^b vypočteno pro C26H13N4O5S: 503,14; zjištěno 503,23. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 85

Sloučenina příkladu 76 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny 5-karbonylfuran-2-ylboronové za zisku l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7_(5-karbonylfuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]10 piperazinu. MS m/z: (M+H)^Ť vypočteno pro C26H₂3N₄O6: 487,16; zjištěno 487,28. HPLC retenční čas; 1,44 minuty (kolona A).

Příklad 86

Sloučenina příkladu 86 se připraví z meziproduktu 5d a kyseliny 4-methylthien-2-ylboronové za zisku l-benzoyl-3-(/?)-methyl-4-[(7-(4-methylthiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C26H75N4O3S; 473,16; zjištěno 473,26. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona A).

Příklad 98

Sloučenina příkladu 98 se připraví z meziproduktu 5d a kyseliny 2-benzofuranylboronové za zisku 1-benzoy 1-3-(/?;-methy 1-4- [(7-(benzofuran-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CDCf) δ 8,24 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,70-7,26 (m, 10H), 4,03 (s, 3H),

-210 CZ 303750 B6

3,97-3,49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C29H25N4O5: 509,18; zjištěno 509,18. HPLC retenční čas: 1,50 minuty (kolona A).

Příklad 107

Sloučenina příkladu 107 se připraví z meziproduktu 5m a kyseliny 2-benzofuranylboronové za zisku (7?)-l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,77-7,38 (m, 12H), 4,99-3,16 (m, 7H), 1,44-1,27 (m, 3H).

MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C28H74N5O4: 494,18; zjištěno 494,24. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona A).

Příklad 108

Sloučenina příkladu 108 se připraví z meziproduktu 5n a kyseliny 2-benzofuranylboronové za zisku (S)— 1— pikolinoyl—3—methyl—4-[(7—(benzofuran—2—yl)—6—azaindol-3—yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C28H74N5O4: 494,18; zjištěno 494,23. HPLC retenční čas: 1,37 minuty (kolona A).

Příklad 127

Sloučenina příkladu 127 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny benzothiofen-2-ylboronové za zisku (/?>-!-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(benzothiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]pipera-211 CZ 303750 B6 zinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C29H25N4O3S: 509,16; zjištěno 509,21. HPLC retenční čas: 1,42 minuty (kolona A).

Příklad 128

Sloučenina příkladu 128 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny thiofen-2-ylboronové za zisku (/?>— 1 -benzoyl-3-methyl^l_[(7-(thiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C25H23N4O3S: 459,15; zjištěno 459,27. HPLC retenční čas: 1,22 minuty (kolona A).

Příklad 129

Sloučenina příkladu 129 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny thiofen-3-ylboronové za zisku (7?j-l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(thiofen-3-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C25H23N4O3S: 459,15; zjištěno 459,34. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 130

O-N

Sloučenina příkladu 130 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny 2,5-dimethylisoxazol-4-ylboronové za zisku (/?>- 1-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(2,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-azaindol-325 yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C26H26N5O4: 472,20; zjištěno 472,28. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A).

Příklad 132

Sloučenina příkladu 132 se připraví z meziproduktu 5p a kyseliny 2-methylkarbonylthiofen-55 ylboronové za zisku l-benzoyl-4-[7-(2-methylkarbonyl-4-thiofen-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C26H23N4O4S: 487,14; zjištěno 487,20.

HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A).

Příklad 133

Sloučenina příkladu 133 se připraví z meziproduktu 5p a kyseliny 2-karbonylthiofen-5-ylboronové za zisku 1-benzoy l-4-[7-(2-karbonylthiofen-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C25H21N4O4S: 473,13; zjištěno 473,11. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A).

Příklad 134

Sloučenina příkladu 134 se připraví z meziproduktu 5p a kyseliny 4-methylthiofen-2-ylboronové za zisku l-benzoyl-4-[7-(4-methylthiofen-2-yl)-4-azaindol-3-y])oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C25H23N4O3S: 459,15; zjištěno 459,08. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona G).

-213 CZ 303750 B6

Příklad 152

Příprava sloučeniny příkladu 152:

Do směsi kyselého meziproduktu 16 (30 mg, 68 pmol), 3-aminopyridinu (26 mg, 0,27 mmol) a DMAP (50 mg, 0,41 mmol) se přidá THF (2 ml), a potom EDC (60 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. LC/MS analýza ukáže, že hlavním produktem je aktivovaný ester. Reakční směs se potom přidá do DMF (2 ml) roztoku 3-aminopyridinu io (400 mg, 4,25 mmol) a mísí se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po přidání MeOH (4 ml) se reakční směs přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B 30, Konečné %B = 75, Doba gradientu = 25 min., Průtok ml/min, Kolona: YMC Cl8 5 pm 20 x 100 mm, Odběr frakce: 10,41 až 11,08 min. 'HNMR: (DMSO-d₆) δ 13,04 (s, IH), 11,17 (s, IH), 9,17 (s, IH), 8,53 (s, IH), 8,35 (m, 3H), 7,44 (b s,

6H), 3,75 -3,37(bm, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)^T = 517, 519; HPLC R, = 1,653.

Příklad 143

Příprava sloučeniny příkladu 143:

Do směsi meziproduktu 5q (31 mg, 65 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 pmol) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a ii (30 mg, 78 pmol). Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při teplotě 145 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá k MeOH (4 ml) přefiltruje se. Filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 25, Konečné %B = 90, Doba gradientu 20 min., Průtok = 25 ml/min., Kolona: YMC C18 5 pm 20 x 100 mm, Odběr frakce: 11,14 až 11,92 min. 'HNMR: (DMSO-d₆) δ 12,71 (s, IH), 9,01 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,08 (s, IH), 7,44 (b s, 5H), 7,44 (b s, 2H), 3,75 - 3,37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 490, 492; HPLC R, = 2,250.

-214CZ 303750 B6

Příklad 149

O

O

Příprava sloučeniny příkladu 49:

Do suspenze sloučeniny příkladu 143 (12 mg, 24 pmol) v kyselině sírové (5%, 2 ml) se přidá dusitan sodný (22 mg, 0,32 mol), při teplotě 0 °C. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Po přidání MeOH (4 ml) se reakční směs přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA solvátu titulní sloučeniny, za použití ío metody: Výchozí %B = 20, Konečné %B = 85, Doba gradientu = 15 min., Průtok 25 ml/min,

Kolona: YMC C18 5 pm 20 x 100 mm, Odběr frakce: 10,67 až 11,36 min. 'H NMR: (DMSO-d₆) δ 12,62 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,18 (s, IH), 7,44 (b s, 5H), 3,80-3,30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+Hf = 491, 493; HPLC R_t = 2,193.

Příklad 144

Příprava sloučeniny příkladu 144:

Do směsi meziproduktu 5q (50 mg, 105 pmol) a Pd(PPh,)4 (50 mg, 43 pmol) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a iii (77 mg, 210 pmol). Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při teplotě 145 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá k MeOH (4 ml) a směs se přefiltruje. Filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B 100, Doba gradientu 20 min.,

Průtok = 25 ml/min., Kolona: YMC Cl8 5 pm 20 x 100 mm. Odběr frakce: 11,80 až 13,31 min. 'HNMR: (CD₃OD) δ 9,32 (s, IH), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, IH), 8,44 (s, IH), 7,47 (b s, 5H), 4,00-3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+Hf - 475, 477; HPLC R, - 1,833.

-215 CZ 303750 Β6

Příklad 87

COOH

Příprava sloučeniny příkladu 87:

1-benzoyl—4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxykarbonylfuran-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: Směs sloučeniny příkladu 85 (19 mg), NaClO? (9,2 mg) ve směsi CH₃CN (3 ml) a vody (0,5 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se reakce utlumí IN roztokem NaOH (1 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3x10 ml). Vodná fáze se okyselí IN HCI za zisku žluté sraženiny (5 mg), která je uvedeným produktem. MS m/z: (M+H/ vypočteno pro C26H2₃N₆O₇: 503,16; zjištěno 503,19. HPLC retenční čas: 1,37 minuty (kolona A).

Obecný postup pro přeměnu -NH? skupiny na -NHCOR skupinu

Příprava sloučeniny příkladu 99, l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-{2-acetylaminopyrazin-5-yl)6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-aminopyrazin-5-yl)6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (4 mg) a anhydrid kyseliny octové (20 mg) se rozpustí v pyridinu (0,5 ml). Reakční směs se mísí po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Potom se reakce utlumí MeOH (1 ml), rozpouštědla se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku 3,0 mg požadované sloučeniny, l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-acetylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,58 (s, IH), 9,25 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,10 (s, IH), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84 - 3,35 (m, 8H), 2,27 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C27H_2ďN7O₅: 528,20; zjištěno 528,22. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A).

Obecný postup pro přeměnu -NH? skupiny na -OH skupinu

Příprava sloučeniny příkladu 97, l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxypyrazin-5-yl)-6azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu: l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-aminopyrazin-5-yl)-6azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (15 mg) a NaNO₂ (10 mg) se přidají do roztoku H₂SO₄ (0,1 ml koncentrované H?SO₄ v 0,3 ml vody). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs neutralizuje roztokem Na?CO₃ (10 ml). Rozpouštědla se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku 4,2 mg požadované sloučeniny, l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2hydroxypyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8/5 (s, IH), 8,44 (s, IH), 8,31 (s, IH), 8,01 (s, IH), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84-3,64 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C25H₂₃N₆O5: 487,17; zjištěno 487,22. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

-216CZ 303750 B6

Tento obecný postup se použije v příkladech 121, 122, 123, 124, 155, 157 a 162.

Příklad 121

Sloučenina příkladu 121, (R)-l-(benzoyl}-3-mohyl-4-[(4-mohyl-7-(2-hydroxypyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoio acetyljpiperazin. MS m/z {(M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂3N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,17. HPLC retenční čas: 1,39 minuty (kolona G).

Příklad 121-2

Sloučenina příkladu 121-2, (R)-l-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxyl^4-oxopyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin se izoluje během přípravy sloučeniny příkladu 121, MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂5H₂3N₆O₅: 487,17; zjištěno 487,17. HPLC retenční čas: 1,08 minuty (kolona G).

-217CZ 303750 B6

Příklad 122

Sloučenina příkladu 122, (R)-l-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxypyridin-5yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C26H24N5O4: 470,18; zjištěno 470,17. HPLC retenční čas: 1,03 minuty (kolona G).

Příklad 123

Sloučenina příkladu 123, (R)-l-(benzoyl)-3-methyM-[(4-methoxy-7-(2-hydroxypyridin-6yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C26H24N5O4: 470,18; zjištěno 470,14. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona G).

Příklad 124

Sloučenina příkladu 124, (R)-l-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4-methoxy-7-(5-hydroxypyridin-2yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C26H74N5O4: 470,18;

zjištěno 470,13. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona G).

-218CZ 303750 B6

Příprava sloučeniny příkladu 138

Met, K₂CO₃ aceton

Příprava sloučeniny příkladu 138, l-(benzoyl)-4-((4-methoxy-7-(l-methylpyrazin-2-on-5yI)-6-azaindol-3-yl) oxoacetyljpiperazinu: l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxypyrazin5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin (6 mg), Mel (5 mg) a K.2CO3 (4 mg) se rozpustí v acetonu (5 ml). Reakční směs se mísí po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování pevných látek se původní kapalina zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku 3,0 mg požadované sloučeniny, l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(l-methylpyrazin-2-on-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C26H24N6O4: 501,19; zjištěno 501,14. HPLC retenční čas: 1,08 minuty (kolona G).

Příklad 139

Meziprodukt 4i se rozpustí v DMF (2 ml) do roztoku se přidá /V-benzoyl-(/?)-methylpíperazin, hydrochlorid (0,092 g, 0,45 mmol) a 3-(diethoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazin-4-(3H)-on (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol), a potom A/jV-diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,87 mmol).

Reakční směs se mísí po dobu 2 h při teplotě místnosti a potom se těkavé složky odpaří ve vysokém vakuu. Do směsi se přidá voda pro indukci srážení a pevné látky se odfiltrují a suší se ve vakuu. Přečištění surové pevné látky preparativní chromatografií na tenké vrstvě (5% MeOH/CH₂Cl2) a následné promytí vede k zisku titulní sloučeniny; 'H NMR: (CDCL) δ 8,78 (s, IH), 8,32 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,44 (b s, 5H), 6.56 (s, IH), 5,00-3,00 (b m, 7H),

1,45-1,20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+Hf = 521, 523; HPLC R, = 1,677

-219CZ SQSIW B6

Příklad 140

Titulní sloučenina se připraví podle obecného způsobu uvedeného výše (Sn-kondenzace). 'HNMR: 8,41 (m, IH); 8,33 (m, IH); 8,16 (m, IH); 7,53 (m, IH), 7,47 (bs, 5H); 3,97-3,54 (m, 8H). LC/MS: (ES^r) m/z (m+Hf = 448, R, = 1,28 min.

io Příklad 141

Titulní sloučenina se připraví podle obecného způsobu uvedeného výše (Sn-kondenzace). 'HNMR: 9,71-9,70 (m, IH); 8,80-8,79 (m, IH); 8,66-8,42 (m, 2H); 8,41-8,35 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, IH); 7,69-7,53 (m, IH); 7,48-7,44 (m, IH); 5,05-3,15 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺ = 474, R, = 1,26 min.

Příklad 144

Příprava sloučeniny příkladu 144:

Do směsi meziproduktu 5q (50 mg, 150 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (50 mg, 43 pmol) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a iii (77 mg, 210 pmol). Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při teplotě 145 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá MeOH (4 ml) a směs se přefiltruje. Filtrát se přečistí HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B = 100, Doba gradientu = 20 min.; Průtok = 25 ml/min., Kolona: YMC Cl8 5 pm 20 x 100 min., Odběr frakce: 11,80 až 12,31 min.

- 220 CZ 303750 B6 'H-NMR: (CD₃OD) δ 9,32 (s, IH), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, IH), 8744 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 4,00-3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES’) n/z (M+H)’ = 475, 477; HPLC R_t = 1,833

Příklad 145

Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným výše pro příkladu 146 a meziprodukt 4k. 'HNMR: 8,35-8,33 (m, 2H); 8,11 (s, IH); 7,89 (s, IH); 7,43 (bs, 5H); 3,89-3,49 (m, 8H). LC/MS: (ES’) m/z (M+H)’ = 448, R_t 1,18 min.

Příklad 146

Meziprodukt 4m (0,26 mmol) se rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s N-benzoylpiperazinem, 15 hydrochloridem (59 mg, 0,26 mmol), DEPBT (79 mg, 0,26 mmol) a Hunigovou bází (90 μΐ,

0,52 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází. Frakce vykazující správnou hodnotu LC/MS: (ES’) m/z (M+H)⁺ = 449 se odeberou, zahustí se a znovu se přečistí za použití preparativní TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ‘H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 10,7 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,39 (s, IH), 7,45 (m, 5H), 3,9-3,5 (bm, 8H).

Příklad 148

Titulní sloučenina se připraví z meziproduktu 4n za použití stejných kondenzačních podmínek, jako jsou podmínky popsané pro poslední stupeň přípravy meziproduktu 5i. 'H NMR: 8,82 (m, . 991 .

IH); 8,48-8,5 (m, IH); 8,37-8,33 (m, IH); 8,26-8,23 (m, 1H); 7,47 (bs, 5H); 3,97-3,54 (m, 8H). LC/MS: (ES ) m/z (m+H)' =447, Rt = 0,94 min.

Příklad 151

Sloučenina příkladu 151 se připraví z meziproduktu 51 a thiazol-5-ylstannanu za zisku 1pikolinoyl-4-[(4-methoxy-7-(thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C₂H2iN₆O₄S: 477,13; zjištěno 477,13. HPLC retenční čas: 0,94 minuty ío (kolona G).

Příklad 154

O

is Titulní sloučenina se připraví podle obecného způsobu uvedeného výše (Sn-kondenzace). 'H-NMR: 9,23-9,22 (m, IH); 8,83-8,81 (m, IH); 8,43 (m, IH); 8,36 (m, 1H); 7,75-7,73 (m, 1H), 7,4 (bs, 5H); 3,85-3,49 (m, 8H). LC/MS: (ES) m/z (M+Hf = 459. Rt = 1,39 min.

Příklad 155

Sloučenina příkladu 155, l-(benzoylf4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxypyrazin-5-yl)-6-azaindol3-yl)oxoxacetyl]piperazin. MS m/z: (M+Hf vypočteno pro C25H23N6O5: 487,17; zjištěno 487,14. HPLC retenční čas: 1,30 minuty (kolona G).

- 222 CZ 303750 B6

Příklad 157

Sloučenina příkladu 157, (R)-l-{benzoyl}-3-methyl-4-[4-methoxy-7-(5-hydroxypyrazin-2yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C75H23N6O4: 471,18;

zjištěno 471,16. HPLC retenční čas: 1,09 minuty (kolona G).

Příklad 161

^2ίΗ₂₃Ν₇Ο₃ io exaktní hmotn. = 505,19

Molekulová hmotnost: 505,53

Obvyklý postup vede k zisku sloučeniny A, 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,67 (s, IH), 8,81 (s, IH), 8,72 (d, J=5,4 Hz, IH), 8,25 (d, J=6,l Hz, IH), 8,00 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, IH), 7,68 (dd, J=8,2, 7,4 Hz, 2H), 7,60 (tt, J=7,4, 1,8 Hz, 2H), 7,48 (br, s, 5H), 4,04-3,46 (m, 8H), MS m/z: (M+H) vypočteno pro C28H24N7O3: 506,19; zjištěno 506,15. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (XTERRA C18 S7 3,0 x 50 min.).

Příklad 162

OH

Sloučenina příkladu 162, (R)-l-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxypyrimidin5-yl)-6-axaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin. MS m/z (M+H)* vypočteno pro QsHiíN^: 471,18; zjištěno 471,13. HPLC retenční čas: 0,95 minuty (kolona G).

- 223 CZ 303750 B6

Příklad 163

Do roztoku meziproduktu 5q (50 mg, 0,11 mmol) v DMF (1 ml) se přidá CuCN (30 mg, 5 0,335 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 170 °C po dobu 30 min. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naředí MeOH (15 ml), přefiltruje se pomocí gravitace a filtrát se odpaří ve vakuu za zisku nahnědlého zbytku, kterým je kyano-meziprodukt. Do zbytku v DMF (1 ml) se přidá azid sodný (61 mg, 0,95 mmol) a chlorid amonný (50 mg, 0,95 mmol).

Směs se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom naředí MeOH io (4 ml), přefiltruje se a filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za použití metody:

Výchozí %B = 20, Konečné %B = 80, Doba gradientu = 15 min., Průtok = 40 ml/min., Kolona: XTERRA C18 5pm 30 x 100 mm, odběr frakce: 11,26 až 11,71 min. Materiál je homogenní podle 'H NMR a HPLC, ačkoliv hmotnostní spektrum vykazuje zvláštní pík při (M+H)⁺ = 431; 'H NMR: (CD,OD) 8,41 (s, IH), 8,12 (s, IH), 7,47 (b s, 5H), 3,97 - 3,47 (b m, 8H); LC/MS:

is (ES+) m/z (M+H)⁺ 465, 467; HPLC R, 1,937.

Příklad 164

COOH

Sloučenina příkladu 164 se připraví z meziproduktu 5a a kyseliny 4-hydroxykarbonylfenylboronové za zisku l-benzoyl-4-[7-(4-hydroxykarbonylfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyi]piperazinu. MS m/z: (M+HT vypočteno pro C28H75N4O5: 497,18; zjištěno 497,22. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona C).

Příklad 165

Sloučenina příkladu 165 se připraví podobným způsobem jako sloučenina příkladu 143 z meziproduktu 5r, ale při 125 °C po dobu 22 hodin a pomocí přečištění preparativní chromatografíi na

- 224 CZ 303750 B6 tenké vrstvě (4% MeOH/CH₂CI₂). 'HNMR: (CDC1₃) δ 11,85 (s, IH), 9,91 (d, J=l,6Hz, IH), 8,70 (d, J=2,6 Hz, IH), 8,65 (dd, J=l,6, 2,6 Hz, IH), 8,52 (s, IH). 8,35 (d, J=3,l Hz, IH), 3,73 (b m, 2H), 3,56 (b m, 4H), 3,53 (bm, 2H), 1,48 (s, 9H); LC/MS: (ES) m/z (M+H) 471, 473; HPLC R, 1,690.

Příklad 167

Meziprodukt 4m (0,098 mmol) se rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s A-[5-(2-bromfuroyl)]10 piperazinem, hydrochloridem (30 mg, 0,098 mmol), DEPBT (60 mg, 0,19 mmol) a Hunigovou bází (70 μΐ, 0,19 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází. Frakce vykazující správnou hodnotu LC/MS: (ES) m/z (M+H)⁺ = 518, 520 se odeberou, zahustí se a znovu se přečistí za použití preparativní TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. 'H-NMR (500 MHz, CDCI,) δ 10,7 (s, 1H) 9,00 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,40 (s, IH, 7,06 (d, J=3,4 Hz, IH), 6,46 06 (d, J = 3,4 Hz, IH), 3,90-3,66 (bm, 8H).

Příklad 168

Sloučenina příkladu 168 l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(7-(2-thienylkarbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, se připraví z reakce l-benzoyl-3-(7?)-methyl-4-[(7-(methoxymethylamino)karbonyl)-4-azaindol25 3-yl)oxoacetyl]piperazinu a 2—thienyllithia za použití stejného postupu, jako je postup použitý pro přípravu sloučeniny 1-64, 1 -benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-(2-propynyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₆H₂3N₄O₄S: 487,14; zjištěno 487,11. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Biologická část

..μΜ“ je mikromolámí;

- „ml“ je mililitr;

- ,,μΐ“ je mikrolitr;

- „mg“ je miligram;

- 225 CZ 303750 Β6

Materiály a experimentální postupy použité pro získání výsledků jsou popsány dále v tabulkách 1 až 5.

Buňky:

- Produkce viru - lidská embryonální ledvinná buněčná linie 293, propagovaná v Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu (Life Technologies, Gaithersburg, MD), obsahující 10% fetální hovězí sérum (EBS, Sigma, St. Louis, MO).

Infekce virem - lidská epitelová buněčná linie, HeLa, exprimující HIV-1 receptory CD4 a CCR5, se propagovala v Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) obsahujícím 10% fetální hovězí sérum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) obsahujícím 10% fetální hovězí sérum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) a doplněném 0,2 m/ml Geneticinu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) a 0,4 mg/ml Zeocinu (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Virus - jednokolová infekce reportérovým virem se provedla ko-transfekcí lidských embryonálních buněk ledviny 293 expresním vektorem s DNA HIV-1 obalového proteinu aprovirovou cDNA obsahující obalový protein s deleční mutací a luciferasový reporterový gen insertovaný místo HIV-1 nef sekvence (Chen et al; odkaz 41). Transfekce se provedly za použití lipofectAMINE PLUS reagens, podle návodu výrobce (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

Experiment

1. Sloučenina se přidá k HeLa CD4 CCR5 buňkám umístěným na 96-jamkové plotny v buněčné densitě 5x 10⁴ buněk na jamku v Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu obsahujícím 10% fetální hovězí sérum v koncentraci <20μΜ.

2. 100 μΙ reportérového viru pro jednorázovou infekci v Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu se potom přidá k buňkám v plotně, zároveň se sloučeninou, v přibližném násobku infekce (MOI) 0,01, za dosažení konečného objemu na jamku 200 μΐ a konečné koncentrace sloučeniny < 10μΜ.

3. Vzorky se odebírají za 72 hodin po infekci.

4. Virová infekce se sleduje měřením exprese luciferasy z virové DNA v infikovaných buňkách za použití testovacího kitu pro luciferasový reporterový gen (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supematanty infikovaných buněk se odeberou a 50 μΐ Dulbeccova Modifikovaného Eaglova Media (bez fenolové červeně) a 50 μΙ luciferasového testovacího činidla rekonstituovaného podle návodu výrobce (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) se přidá do každé jamky. Luciferasová aktivita se potom kvantifikuje měřením luminiscence za použití Wallac microbeta scintilačního čítače.

5. Procento inhibice pro každou sloučeninu se potom vypočte kvantifikováním úrovně luciferasové exprese v buňkách infikovaných za přítomnosti každé sloučeniny ve srovnání s procentem buněk infikovaných za nepřítomnosti sloučeniny a odečtením takové stanovené hodnoty od 100.

6. EC₅₀ poskytuje způsob pro srovnávání antivirové účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu. Koncentrace účinná pro 50% inhibici (EC₅o) se vypočte za použití microsoft Excel Xlfit softwaru. Pro každou sloučeninu se křivky vytvoří z procenta inhibice vypočtené při 10 různých koncentracích za použití čtyřparametrového logistického modelu (model 205). EC₅₀ data pro sloučeniny jsou uvedeny v tabulkách 2 až 4. Tabulka 1 je klíčem pro data v tabulkách 2 až 4.

-226 CZ 303750 B6

Výsledky

Tabulka 1. Klíč pro data pro EC₅₀

Sloučeniny s EC5O>5pM	Sloučeniny s EC5o>lpM, ale <5μΜ	Sloučeniny s EC50 > 50μΜ, ale ještě netestované při vyšších koncentracích	Slouč. s EC50 <1μΜ
10 Skupina C	Skupina B	Skupina A'	Skup. A

* Některé z těchto sloučenin byly testovány v koncentracích nižších než jejich EC50, ale měly určitou inhibiční schopnost a proto by měly být hodnoceny při vyšších koncentracích pro určení přesné hodnoty EC₅o·

V tabulkách 2 až 5 označují X₂, X4 atd. místa navázání.

Tabulka 2

Příklady

Příklad Č.		ba	i<4	b,	A	Skupina die z tabulky 1
i (příklad 1)	H	H	xjX“f	CH,		A
~Ί (přiklad 2)	H	H	X2AZy-cl	CH,		A
(příklad 4)	H	H	X2 —C°2H	H		A

- 227 CZ 303750 B6

5 (příklad 5)	H	H		ch3		A-
6 (příklad 6)	H	H	X2V°x	CHj	-o	A
7 (přiklad 7)	H	H	7	H	^Ό	A
8 (příklad 8)	H	H	A	H		A
y (příklad 9)	H	H	‘x>	CHj	-O	A
10 (příklad 16)	H	H	A	CH,		' '‘A
11 (příklad 17)	H	H	A	H	--O	A
T2 (příklad 18)	H	H	ó	CHj		Ά
13 (příklad 10)	H	H	6	H	MD	-A-
14 (příklad 19)	H	H	ó	H		A
T3 (příklad 11)	H	H	f2	H		A'
~T5 (příklad 20)	H	H	x2	TH]	x‘~O	A

- 228 CZ 303750 B6

T7- (příklad 21)	TH—	TFT“	Xz N^S U/s	H	**“O	A
T8- (příklad 22)	OMe		Λ Me	H		A
~T9- (příklad 23)	ΌΜΓ	TI—	*2 ó N	H		A
20- (příklad 24)	“UMě	TFT-	A ΝγΝ NHZ	H	Xí_O	A
21 (přík)ad 25)	“UMě	H-	ó	H		A
22- (přiklad 26)	~UMě	TFT“	Á 9 nh2	H		A
23- (příklad 27)	OMěT	FT-	N^N-Me \=s	H	X4_O	A
24- (příklad 28)	OMe		A	H		A
23 (příklad 29)	F	TH—	Á N Me	H		A
25- (příklad 30)	F	~H	ó N	H	x*XZ}	A

- 229 CZ 303750 B6

TI- (příklad· 15)	DMě	H	u i VMe cVAAe H	Η-	Ά)	-Α-
“2S (příklad 32)	OMe	H		Η	Ά)	Α
29 (přiklad 33)	H	Ή	Á M	TTě	Ά)	Α
30- (příklad 34)	H-	Ί3		Η	Α	Α
31 (příklad 35)	OMe	H	U/8	Η	Α	Α
32 (příklad 36)	OMe	H	ó	Η	Αΐ)	Α
33 (příklad 37)	F	H	X2 N^e A/	Me	Α)	Α
34“ (příklad 38)	F	H	Λ HN-	Η	Α	Α
35 (příklad 39)	OMe	H	&	Η	ΆΖ)	Α
30 (příklad· 40)	ΓΌΜβ			Η	Α)	Α
37 (příklad 41)	T-	TT~	Λ	Me		Α

- 230 CZ 303750 B6

33- (příklad 42)	F	TT~	fy, -g»------/	“H		-A
tt- (příklad 45)	OMe	H	2=N 0 )	H		A
T2- (příklad 46)	OMe	H	Uanh,	H		A
43- (příklad 47)	OMF	~H—	Á v „NH o2f Me	H		A
*43- (příklad 49)	OMe	H	Λ N^N V	H		A
45- (příklad 13)	OMF	H	A- ΝγΝ /°	H	x,YD	A
~47- (příklad ^5)	OMe	H	Λ r o^nh2	tt	x‘~O	A
TS- (příklad 50)	DMF	H—	Λ Λ \=J	H	N=\ x*AJ	A
T9-;- (příklad 14)	DMF	H	x2 ύ	H	ΎΥ	A

-231 CZ 303750 B6

30- (příklad 68)	“OMe“	TT~	A MeO N OMe	“H-	ΆΑ	-A
51 (přiklad 69)	OMe	H	Φ OMe	H		A
32 '.příklad 70)	OMe	H	Λ Vv	Ή	ΆΧ	A
33 (příklad 71)	OMe	H	/· N=y	H	AA	A”
54 (příklad 72)	OMe	H	X y NMe2	3Γ......	^XA	A'
55 (příklad 82)	OMe	U	£	H	ΆΑ	A
56 (příklad 73)	OMe	fl“	£	Ή '		A
37 (příklad 83)	OMe	“fT“	£	H	ΆΑ	A
58 (příklad 84)	OMé'		i	H	AA	A
59 (příklad 85)	OMř	ha--	CHO	~ή-		A
6(1 (příklad 74)	OMe	TT“	*2 A	H	^AA	A

- 232 CZ 303750 B6

”51 (příklad 75)	DMě*	H—	ά.	ΊΗ		T
“52- (příklad 76)	OMe	H	ά„.	H		A
53- (příklad 77)	W	H	λ	H		A
“54- (příklad 78)	W	“H	A N=< 0	H		A
“55- (příklad 80)		TT~	A n=7 nh2	H		A
66 (přiklad79)		TT-	ό ^NH	H		A
“57- (přiklad 87)		“H~	o X	H		A
“58- (příklad 81)	“OMe	H	A	H	X}	A
69 (příklad 88)	tiMe	H	A	H	-O	A

- 233 CZ 303750 B6

10- (příklad 89)	H-	H—	A A	Ή-	*αα	Α
Π (příklad 90)	OMe	H	A A	Η	-ο	Α
Γ2. (příklad 91)	“OMě	H	A N=\	Η	*ΆΑ	Α
72 (příklad 92)	OMe	H	A N=\ Vs\	Η	^ΑΑ	Α
13 (příklad 93)	OMe	H	A N=Y S—	Η	«-Ό	Α
14 (příklad 94)	OMe	H	X o x	Η ~	**ΑΑ	Α
13 (příklad ?5)	F	H	£ A	Η	ΑΑ	Α
15 (příklad 96)	Cl	(n	Λ iAAh \ t N-N	Η	*ΑΑ	Α
77 (příklad 97)	“ΟΜΓ	H	Λ NyU OH	Η	χ’ΑΑ	Α

- 234 CZ 303750 B6

~75- (příklad 98)	~OMě“	TT“	X2 A w	H	AI)	s
~79~~ (příklad 99)	OMe	H	,Ύν γ NH	h		A
~so- (příklad 100)	OMe	Ή—	N'VZ^OMe nh2	H	AD	A
81 (příklad 101)		TT-	A N^jx^OMe NH	H	AD	A
T2- (příklad 102)	OMe	TT-	Λ M	H	N=e\ AD	A
83- (příklad 103)	OMe“	H-	γ	H	N=\	A
84“ (příklad 104)	OMe	H	í2 Q	H	AD	A
85- (příklad 105)	“H-	ΊΗ—	A γ	(R)-Me	N=\ AD	A
“85- (přiklad 106)	H	“H—	γ		N=\ A?	A

- 235 CZ 303750 B6

~S7 (příklad 107)	H	Ή—	χ2	(β)-Με	-O	A
88 ..... (příklad 108)	hl	Ή—	ί2	(S)-Me		A
S9 (příklad 109)	n	Η	Α	(R)-Me	-o	A
90 - (příklad 110)	H	Η	Α Ν=/	(S)-Me		A
yi (příklad 111)	H	Η	νη2	(R)-Me	-O	A
92 (příklad 112)		Η		(K)-Me		A '
93 (příklad 113)		Η	ξ». νη2	(R)-Me		A
94 (příklad 114)	H	Η—	ψ νη2	(R)'Me		A
95 (příklad i 15)	ÚMe	Η	Ϋ „NH	H	x<~O	A
96 (příklad Ϊ16)	ΌΜΓ	~Η—	Α Α	H	*-0	Á —

- 236 CZ 303750 B6

y7 (příklad 117)	“OMe~	“H—	A ΝγΝ OMe	Ή	AZ)	A
TS (příklad 118)	OMe	TT“	A ť>	H '	AD	A
(příklad 119)	OMe	~Ή	A U JI N	H	AD
~τυσ- (příklad 120)	TJMěq	“H—	A M	H	*AD
~ππ- (příklad 121)	“H-		Λ OH	(R)-Me	AD
“TU2- (příklad 121-2)	~H-	Η Ί	AAoh	(R)-Me	AD
“103 (příklad 122)	H	H	Z OH	(R)-Me	AD
tm- (příklad 123)	TFI-	“H	A	(R)-Me	AD
TO5 (příklad 124)	~H-		z OH	(R)-Me	AD
106 (příklad 125)	-p-	TT~	An V		AD

- 237 CZ 303750 B6

307- (příklad ί 38)	3ΜΓ	3Γ	Λ A 0	33-	LD
3TO (příklad 139)	Br	ri	í* ťj™	\.Ř)-Me
309- (příklad 140)	F	3T~	Λ \=j	ri
rrro- (příklad 141)	3	33—	V	(Řf-Me	LD
lil
112 (příklad 143)	Cl	ri	G y nh2	ri
113 (příklad 144)	TI	31	Λ N^N	33—	LD
1Í4 (příklad 145)	F	Η	X	ri
Π5 (příklad 146)	F’	ri	ů	H	^LD
1Γ6 Ípříklad 147)	F	H	oX 3 N	ri
117 (příklad 148)	F	33—	Λ N=/	H
3T8--- (příklad 149)	TO—	33~	A y OH	3T—”	LD

- 238 CZ 303750 B6

ΤΓ9- (příklad 150)	H-	TT“	A> nh2	(R)-Me	x*~O
ΤΖΟ (příklad 151)	OMe	ff	A	ff	-O
T21 (příklad 152)	Cl	H	crtoH ó	H	-O
122- (příklad 153)	~H-	H	A ΝγΝ nh2	(R )-toe	toZ)
123- (příklad 154)	f-	Ί3—	Z·	H	tož)
124 (příklad 155)	~DMě~	ff	4 ff . OH	ff	x‘-D
125 (příklad 156)	OMe	Ί3	N^O to	H	x‘-D
T26 (příklad 157)	H	ff	X2 A OH	(R)-Me	tož}
Π27 (příklad 165)	Cl ”	ff	X2 A	H	o Χ4Ύ OřBu
128 (příklad 166)	T-	H	1 O^NH ó	H	Br

- 239 CZ 303750 B6

ΓΓΖ9- (příklad 167)	E	TT-	X2 ů	H	fy Br
BD- (příklad 162)	~FT~	tt-	Λ OH	K)-Me	x‘-O
ΒΉ- (příklad 163)	TT—	TT“	A hn-n	h	*•-0
~B2- (přiklad 164)	ΊΗ-	TT“	fy COOH	<R)
“B3- (příklad 169)	ΌΜΑ	Ή—	fy NH Y	H	MD

Tabulka 3

A

- 240CZ 303750 B6

Tabulka 4

*4

Příklad Č.	Rj		«4		A	Skupina dl< z tabulky I
1 (příklad 65)	H	H	X2 —0C H3	H	H?	A
2 (příklad 66)	H	H	X2—OCH3	(S)-CHa	*-0	A
3 (příklad 67)	H	H	X2—OCH3	(R)-Me		A
4 (příklad (57)	H	H	X2 Za f	(R)-Me	*-0	A
6 (příklad 64)	Cl	H	A y— nh	(R)-Me		A
7 (přiklad 58)	Cl	H	í2 0H°\ 1	(R)-Me	HD*	A

-241 CZ 303750 B6

8 (přiklad 60)	a	H	i N^NH \=J	(R)-Me		A
9 (příklad 61)	Cl	H	X Nx NH r	(R)-Me	*-O	A
10 (příklad 62)	Cl	H	A N^NH	(R)-Me		A
11 (příklad 63)	Cl	H	A	(R)-Me		A
12 (příklad 59)	Cl	H	1	(R)-Me		A
13 (příklad 51)	H	H	A	(R)-Me	-O	A
14 (příklad 52)	H	H	Á v	(R)-Me		A
15 (příklad 53)	H	H	Λ Nz S \=/	(R)-Me	x,AA)	A
16 (příklad 54)	H	H	A 2=N 0	(R)-Me	«-o	A
17 (příklad 86)	H	H		(R)-Me		A
18 (příklad 126)	H	H	Λ N^O \=/	(R)-Me		A

- 242 CZ 303750 B6

19 (příklad 127)	H	H	í2 w	(R)-Me	Yl)	A
20 (příklad 128)	H	H	e·	(R)-Me	Yž)	A
21 (příklad 129)	H	H	0	(ft)-Me		A
22 (přiklad 13°)	H	H	XX N-0	(K)-Me	YY	A
23 (příklad 131)	H	H	YY \=J	H	ΎΥ	A
24 (příklad 132)	H	H	i	H		A
25 (příklad 133)	H	H		H	YY	A
26 (příklad 134)	H	H	A	H		A
27 (příklad 135)	H	H	cYnh Y	(K)-Me		A
28 (příklad 136)	H	H	(YYh	(K)-Me	YY	A

- 243 CZ 303750 B6

29 (příklad 137)	H	H	X cAnh N^S	(R)-Me	x<-	0	A
30 (příklad 158)	H	H	6	H	X4-		A
31 (příklad 459)	H	H	6	H	*4-	o	A
32 (příklad 160)	H	H	^^OMe	H	X4—	0	A
33 (příklad 161)	H	H	Á N-n Ph	H	*4-	-0	A
37 (příklad 168)	H	H	X	H	x4-	-o	A

5-azainhibitory uvedené v tabulce 5 mohou být připraveny z meziproduktů la nebo 2s nebo z příslušných 7-desbrom-7-chlor meziproduktů, které jsou připraveny analogicky se způsoby popsanými v předkládaném vynálezu nebo za použití jiných způsobů.

Tabulka 5

5-azainhibitory

244

i Příklad Č.	-τς-		-k;-	“V“	-A-
1	MeO	H	IT WJ	JH	YY
2	MeO	H	N=\ X2~Á //	TH-	YY
3	MeO	H	s. X2~f J	ΓΗ-	YY
4	MeO	H	x2~a3	Ή

Sloučeniny v tabulce 2a jsou příklady některých dalších inhibitorů, které mohou být připraveny za použití uvedených způsob nebo za použití způsobů uvedených v přípravě sloučenin z tabulky 2.

Tabulka 2a

*4

Další inhibitory

	«1	A	«4		-X
	OMe	H	ό OH	H	Ύ
	F	H	c N NH	H	YY

-245 CZ 303750 B6

	Cl-	TT~“	Λ M	Ή-	CL *4-\j
	T-	H	*2 Λ ΝγΝ SMe	H	ΧΪ}
	OMe	H	£ rXs N==^ NH 0=^	H	XX
	OMé	H	Xn A	H	XD
	F	H	N=X.	H '	XX
		H	X Ό	H	’ΧΧ
	ť	H	)-x2 HN # NH L^i)	H	XX
	OMe	H	r^N X	H	mX
			oX NH λ Y~NH

- 246 CZ 303750 B6

	F	“FT“	1 N^NH N=^	H	mD
	Cl	H	t	H '	x<Aj!
	TI	H	h/h COOMe	(R)-Me	''-O
	~F	H	Λ ΝγΝ SMe	H
	OMe	H	I AAn O^NH nh2	H	x«-<3>
	UMe	H	Λ γ °γΝΗ ^NH	H	^-o
	OMe	H	An φ O^NH ΌΗ	H
	'OMe	H	°γΝΗ Ό 1	H

- 247 CZ 303750 B6

	OMe	~H—	Λ γ Ο.γ NH 1	H-	ΆΖΑ
	OMe	Έ	γΑ Y NH k	H	AD
	“ΟΜΓ	TT~	Y c N k	H	AD
	OMe	H	Λ Ϋ H	H	AD*
	OMe	TH—	γΑ “γ1 N. o N~J	H	x*AA
	OMe	Ή—	X2 C- k N. N n-N	H	AD

- 248 CZ 303750 B6

	BJMě	“FT~“	X MeO^N^	Η	MD
	OMe	H	Λ ΝγΝ	Η	MD
	OMe	H	Λ ΝγΝ Υ	Η
	H	H	fy, HOOC00	(β )-Me	MD
	OMe	U	Λ	Η .....	MD
	OMe	H	X br νη Ν=0	Η	Ά
	“OMe'	H	100 'Ά ΝΗ °Λ	Η	χ·Ά
	“OMe”	H	Jx Ν^0 0	Η	χΥχ
	“OMe“	H	fy χ... 0	4ι-	MD

-249CZ 303750 B6

	IjMe	FT~	A N —nh2 0	“H-	AD
	OMé	H	A N=< oA	H	AD
	OMe	H	Λ A a A’	H '
	OMe	H	Λ s~\ θΑ	H	AD
	OMe	H	YH NMe2 S=Z /—i />_NH 0	H	A
	OMe	Ή	A V	H	‘Ά
	OMe	H	A Ύ / A	H	«-Ό
	OMe	H	A n=A A	H	AD
	OMe	H	A ^-OH 0	H	AD

- 250 CZ 303750 B6

	OMe	H	A N \ x ηνΛ / \_N )	H	'MD
	OMe	H	F N~~\ \ /n^d )	H	MD
	OMe	“H	,NT	H	x-DD
	OMe	H	A D \=N	H	x<_0
	OMe	H	i MNH2 0	H	x‘-O
	F	H	F N^N	H	x«DD
	F	hl	Λ V	H	MD
	l·'		Λ N^N V	H	MJ
	OMe	Ή	A ΝγΝ NHj	H '	MJ

-251 CZ 303750 B6

	W	TT~~	Α Η	~Η-
	OMe*		0 U	Γ Η	--0
	□Mě-	Ή	Α Μ Λ	Η	-^ο
	DMe	*Ή—	Α Ν=?	Η	-Η
	OMe	Ή—	X νη2	Η	Ν=\ --0
	“UMF	*Ή—	Α Ν=< Ο \—ΝΗ	Η
	OMě	Ή—	X Q \	Η	-π
	OMe	~ηΗ	Α 0 Ν Η	Η	-0

- 252 CZ 303750 B6

	TW	H	Λ NyJ ú N f	*Ή-	LD
	OMe	ri	A OH	ri	LI)
	OMe-	ri	A nh2	H	^DD
		ri	XzV-0 v NH /	H	x*DD
	OMe	ri	X 0 ©	ri	LD
	“OMe“	H	Xzx_O +h N=Z	'ri	^fd)
	UMe	H	X NyJ HO x	ri	LD
	OMe	H	XZ\_.S í>-	ri	LD
	UMe	H	Χ2γ^δ J 3°h n'N	ri	LD
	OMe	ri	ΧζΎ-5 0 ywie nN	H	^DD
	UMe	ri	X2\ s n'N	ri	LD

- 253 CZ 303750 B6

	□Mě-	tt-	Χ2ν8' II ,Ν νη2	“Η-	XD
	OW	Ή	X2\^s V > ΟΗ	Η	AD
	OTJě	“H—	Χ2χ S ν> Ν^	Η	XD
	OMé'	“Ή—	Χ2\ S Υ>	Η
	OMě	Ή—	χγ. (1 ,Ν Ν^ ΝΗ2	Η	χΑ)
	OMě	Ή—	Χ2Υ°' 11 Ν ΟΗ	Η	AD
		Ή—	Χ2Υ°' II Ν Ν·^	Η	Ά
	OMe	Η—	Χ!ν° II ,Ν	Η	AD
		ΤΓ~	ΎΥμη, ΝΝ	Η	XD
	OMe	τγΗ	Χγοχ ΑΥ°Η	Η	AD
	“OMe	ΊΗ	XV°x nL YMe	Η	AD
	OMe	Η	X!V°\	Η'	XD
- ----- -----.-	Ί0ΜΓ	Η	ΑΧ ΝΝ	Η	MD

- 254 CZ 303750 B6

	“OMe	TFT	Χ2\Ά T />-°h	ΤΊ-
	OMe	H	y H X2\_N II Z>-Me nN	H	^xa
	OMe	“Ή	X2yJ ϊ·» M N	H	ΆΑ
	OMe	fl	X2x_S X^ nh2	H
	OMe	“Π—	X2v S Tj- OH	fl	ΆΑ
	OMe	Ή—	*2x c xť	H	ΆΑ
	OMě~	fl	X2vs· V	fl	-O
	OMe	fl	X2\X X^	H
	OMe“	TT“	X, H Λ2\,Ν w OH	fl	^XA
	OMe	~H—	y H Λ2χ_,Ν X^ nh2	H	ΆΑ
	OMe	H	X2\^N Y X-nh2 V	fl	ΆΑ
	OMe		X2\_~N Y X—OH N'O	H	*Ά)
	OMe	fl	X2\_-N Y >_Me NO	ri	^XA

- 255 CZ 303750 B6

	OMe		χ2χ-Ν T \> N.o/	H-	AD
	OMe	H	X2\^N Π \>-nh2 N^s	H	AD
	OMe	H	Χ2χ^Ν li D—oh N^s	H	^DD
	OMe“	H	X2\^-N lí )>—Me A	H	AD
	~OMě~	H	Χ2χ^Ν A Ns-g	H	AD
	OMe	H	X2\^N [Γ Y-nh2	H	-A
	“OMe -	H	X2\ N k>-OH s	H	-A
	“OMe	H	X2x_N X /1—Me	H	A
	“OMe“	H	Χ2χ^Ν o	H	AD
	OMe	H	Ά A	H	-A
	OMe	H	ΧΆ, NS	H	^AD
	OMe	H	X2Y>ch NA	H	A
	OMe	A	X2Yy«e N,/	H	AD
		H	X2\^-\ νχ A	H	AD

- 256 CZ 303750 B6

	w	TT“	X2iv-	TH-	toZ)
	OMe	ff	X!vy0„	~H	x<to4
	OMe	ff	X2v VVm,	H	x*to4
	OMe	H	Yto NO	H	xtoD
	OMe	H	A to	ff	^44
	'W	ff	A A	H	to!)
	OMe	H	A to	H	^44
	OMe	ff	*2 toto	H	Ύ)
	OMe	TH—	4 to	TH-	toto
	OMe	ff	4 V4	H	MZ)

- 257 CZ 303750 B6

	“OMe	u—	fí. A N^N	H '	YY
	OMe	Ή—	A Y	H
	OMe		A Yn A OH	H	YY
	UMěT	H	A	H	**-o
	OMé	“H	A Y	H
	OMe	TH	A NYvQH V	H	^YY
	OMe	TH—	A N_Y.COOH u	H	YY
	TJMě“	H	I o o A=z	H	YY

- 258 CZ 303750 B6

	OMe	H	A Y COOH	H	*YY
	OMé	H	Λ nY ΗΟΟοΎΥ	H	YY
	OMe	H	X, nh2	H	YY
	OMe	H	r ΝγΝ OH	H---------	YY
	OMe	Ή	X, ΝγΝ	H	**Υ)
	OMe	H	Xi N^N	H	YY
	OMe	H	ΝγΝ nh2	H	YY
	OMe		χ’γ^ ΝγΝ OH	H

-259 CZ 303750 B6

	“σπτ	TT“	N^N zA,	H
	ΤΜΓ	TT~	“V nh2	H
	OMe	TT—	Tf ^NH	H	X4^
	DMě“	H	'V /Nx,	H
	“CMě	H	‘V OH	Έ '	^“O
	OJVle	H	“V OMe	H	mZ)
	OMe“	Ή—	Φ nh2	H	χ*Ό
	TMe~		X2 ¢1 ^.NH	H	**-0
	TMT	Ή-	Φ /Nx	H	^“O
	OMe	H~~	Φ OH	H

-260CZ 303750 B6

	OMe	Fl	MeO	Λ N	H	-O
	OMe	H		A	H	'‘‘“CA
			HCr	N
	OMe	H		Á	H
			h2nx	N
	OMe	H		„A	H
			MeHl·	AA
	OMe	H	Me2N	A	H	BA)
	OMe	~H—	A	H	bX

Inhibitory v tabulce 4a mohou být připraveny analogicky s postupy popsanými pro přípravu sloučenin v tabulce 4

Tabulka 4a

Další inhibitory

-261 CZ 303750 B6

číslo	’r,' j	r3	r4	r9	A
1	H	H	0	Ha
2	H	H	A N=\ C(O)N(CH3)2	H	AD
3	H	H	Λ	H	AD
4	H	H	Λ sA nh2	H	AD
5	H	H	Λ SA N(CH3)2	H	AD
6	H	H	y A C(O)NH2	H	AD
7	H	H	A CH3HN-V 0	H
8	H	H	A· MeHN A 0	H	A
9	H	H	Ah A 0	H	‘DD

Bylo zjištěno, že sloučeniny uvedené v tabulce 6 jsou velmi účinné v testech popsaných výše, za použití % inhibice jako kriteria. V tabulce 6 X₂, X4 atd. označují místo navázání. Většina sloučenin vykazuje více než 98% inhibici v koncentracích ΙΟμΜ. data pro ΙΟμΜ byla vypočteno násle5 dujícím způsobem.

- 262 CZ 303750 B6

Způsob pro extrapolování % inhibice při ΙΟμΜ.

Bylo zjištěno, že všechny sloučeniny z tabulky 6 jsou velmi účinné v testech popsaných výše, za použití % inhibice jako kritéria. V tabulce 5 X₂, X₄ atd. označují místo navázání. Většina sloučenina vykazuje více než 98% inhibici v koncentracích ΙΟμΜ. Data pro ΙΟμΜ byla vypočtena následujícím způsobem.

Způsob pro extrapolování % inhibice při 1 ΟμΜ.

Data v tabulce 6 byla získána za použití obecných způsobů popsaných výše a následujícími způsoby. Data nejsou uvedena pro všechny sloučeniny, protože data pro všechny sloučeniny jsou uvedena v alternativní metodě v tabulce 2. Procento inhibice pro každou sloučeninu se vyhodnotilo za použití kvantifikace luciferasové exprese v buňkách infikovaných za přítomnosti sloučeniny. ve srovnání s expresí pozorovanou pro buňky infikované za nepřítomnosti sloučeniny a odečtením této určité hodnoty od 100. Pro sloučeniny testované v koncentraci nižší než ΙΟμΜ se procento inhibice při ΙΟμΜ určilo extrapolací za použití Xlfit softwaru z Microsoft Excel spreadsheet softwaru. Křivky se získaly pro 10 bodů (% inhibice určené při 10 koncentracích sloučeniny) za použití čtyřparametrového logistického modelu (XLfit model 205: y = A + ((7B-A)/( 1 +((C/x)^D))), kde A = minimum y, B = maximum y, C = logEC₅o, D = faktor sklonu a x a y jsou známá data. Extrapolace se provedly s parametry A a B „unlocked“.

Podle tohoto testu jsou všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinnými antivirovými inhibitory.

Tabulka 6 (H nebo Ph)

N

N

H

F

Meziprodukt 8

Příklad 1

Sloučenina č.

Průměrná inhibice při

ΙΟμΜ

Meziprodukt 8 Příklad 1

- 263 CZ 303750 Β6

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně, parenterálně (včetně podkožních injekcí, intravenosních, intramuskulárních, intrastemálních injekcí nebo infusí), v inhalačních sprejích, nebo rektálně, ve formě dávkových jednotek obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula.

Předkládaný vynález tedy dále zahrnuje způsob léčby a farmaceutické prostředky pro léčbu virových infekcí, jako je HIV infekce a AIDS. Při léčbě je pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, podán farmaceutický prostředek obsahující farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Farmaceutický prostředek může být ve formě orální suspenze nebo tablety; nasálního spreje; sterilních injekčních prostředků, například sterilních vodných nebo olejových suspenzí, nebo čípků.

Při orálním podání ve formě suspenzí se tyto prostředky připraví technikami dobře známými v oboru přípravy farmaceutických prostředků a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulózu pro zvýšení objemu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspendační činidlo, methylcelulózu jako činidlo zvyšující viskozitu, a sladidla /chuťová korigens známá v oboru. Tablety s okamžitým uvolňováním mohou obsahovat mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, škrob, stearát hořečnatý a laktózu a/nebo další přísady, pojivá, činidla zvětšující objem, činidlo podporující rozpadavost ředidel a kluzná činidla známá v oboru.

Injekční roztoky nebo suspenze mohou být připraveny za použití způsobů známých v oboru, za použití vhodných netoxických, parenterálně přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, jako je mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo izotonický roztok chloridu sodného, nebo vhodných disperzních nebo smáčivých a suspendačních činidel, jako jsou sterilní, chuťově inertní netěkavé oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně lidem v dávce 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělené ve více dávkách. Jedním výhodným rozmezím dávek je orální dávka 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělená do více dávek. Výhodná je orální dávka 1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělená do více dávek. Je třeba si však uvědomit, že specifická dávka a frekvence aplikací je pro různé pacienty různá a závisí na různých faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické stabilitě a délce aktivity sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, dietních zvyklostech, způsobu a době podání, rychlosti vylučování, kombinace léků, závažnosti onemocnění a současné terapie.

Schéma 41 znázorňuje způsob pro konverzi karboxylové kyseliny na alkynylketon. Alkynylketonové meziprodukty mohou být potom přeměněny na pyrazoly nebo isoxazoly reakcí s hydraziny nebo hydroxy lam iny, v příslušném pořadí.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituovaný derivát azaindoloxoacetylpiperazinu některého z dále uvedených obecných 5 vzorců, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, ve kterém io

   X₂ a X₄ označují místo navázání,

   Me znamená methyl, a substituenty R₂, R3, R4, R9 a A znamenají kombinaci významů, které jsou obsaženy vždy v jednom řádku tabulky bezprostředně zařazené za příslušným vzorcem: