NO326510B1 - Azaindolpiperazindiamidderivater samt anvendelse derav og farmasøytisk formulering - Google Patents
Azaindolpiperazindiamidderivater samt anvendelse derav og farmasøytisk formulering Download PDFInfo
- Publication number
- NO326510B1 NO326510B1 NO20033436A NO20033436A NO326510B1 NO 326510 B1 NO326510 B1 NO 326510B1 NO 20033436 A NO20033436 A NO 20033436A NO 20033436 A NO20033436 A NO 20033436A NO 326510 B1 NO326510 B1 NO 326510B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- heteroaryl
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 Azaindole piperazine diamide derivatives Chemical class 0.000 title claims description 138
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 178
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 93
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 425
- 238000000034 method Methods 0.000 description 270
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 218
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 198
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 198
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 128
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 70
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 39
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 36
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 30
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 24
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 244000309464 bull Species 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 11
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 9
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 8
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 8
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCN1C=C[N+](C)=C1 BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 7
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 6
- BCXBBYDLRSJZTE-SNVBAGLBSA-N [(3r)-3-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 BCXBBYDLRSJZTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,3-thiazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CS1 WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical class C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241001143131 Ononis natrix Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YUPONDPLFFZUCL-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1Br YUPONDPLFFZUCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WTHPPDHMSZQUEP-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[7-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound [K+].C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC2=C1NC=C2C(=O)C([O-])=O WTHPPDHMSZQUEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005404 thioheteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005190 thiohydroxy group Chemical group 0.000 description 5
- QRDQHTJNKPXXRQ-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyrimidin-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CN=C1 QRDQHTJNKPXXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- OOSUHZNYIYQHIR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylstannane Chemical compound [SnH3]C1=CN=CS1 OOSUHZNYIYQHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVGDLZSRDDSKAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(6-oxo-1h-pyrazin-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CNC(=O)C=N1 DVGDLZSRDDSKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(B(O)O)=CC2=C1 PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDXWLGHHUDAXOP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound FC1=CN=C(Br)C2=C1C=CN2 SDXWLGHHUDAXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNUJKXVFWVLFQI-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1cnc([SnH3])cn1 Chemical compound CN(C)c1cnc([SnH3])cn1 QNUJKXVFWVLFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKVWBMJEETWJTF-UHFFFAOYSA-N lithium;tributyltin Chemical compound CCCC[Sn]([Li])(CCCC)CCCC CKVWBMJEETWJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- TYFMNZFCSFEXQC-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1Cl TYFMNZFCSFEXQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZYBWEGUDUITDQA-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].COC1=CN=C(Cl)C2=C1C(C(=O)C([O-])=O)=CN2 ZYBWEGUDUITDQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- XNQAJERZSLDENY-UHFFFAOYSA-N semicochliodinol A Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)C(O)=C(C(C=3O)=O)C3=CNC4=CC=C(C=C43)CC=C(C)C)=CNC2=C1 XNQAJERZSLDENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTFFOOAJSDVASL-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyrimidin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CC=N1 WTFFOOAJSDVASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- SAOLXPBOQHFQOO-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(5-chloro-7-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=NC(Cl)=CC(C)=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 SAOLXPBOQHFQOO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIXLSAWNYQEIJG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C2=C1NC=C2 PIXLSAWNYQEIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOHKYYCVFMEBGG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1NC=C2 HOHKYYCVFMEBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBEYLQBHTDNDDR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1NC=C2 ZBEYLQBHTDNDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCTSNWJDFWULAX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C2=C1C=CN2 LCTSNWJDFWULAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDGRTUWDSZHBCJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C2=C1C=CN2 DDGRTUWDSZHBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 3
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 3
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 3
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical class Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N butane;pyrazine;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CC=N1 OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 3
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- DKELCCIMBUCXIY-UHFFFAOYSA-N n-(5-tributylstannylpyrazin-2-yl)methanesulfonamide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=C(NS(C)(=O)=O)C=N1 DKELCCIMBUCXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- KSVFXAZDBKITEF-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 KSVFXAZDBKITEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHDJQAMEITZCHW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].N1=CC(F)=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1Cl AHDJQAMEITZCHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- PPJFSRBPGMKFLO-UHFFFAOYSA-N tributyl-(5,6-dichloropyrazin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=C(Cl)C(Cl)=N1 PPJFSRBPGMKFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKGKUACPLXCVOF-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C(OC)=N1 LKGKUACPLXCVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCXBBYDLRSJZTE-UHFFFAOYSA-N (3-methylpiperazin-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 BCXBBYDLRSJZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- DFUMIZDUIJNUJU-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CSC(B(O)O)=C1 DFUMIZDUIJNUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroindazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NNC2=C1 SWEICGMKXPNXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPXISXYSEBFEAF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzyl-2-(trifluoromethyl)piperazine Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(F)(F)F)CN1CC1=CC=CC=C1 HPXISXYSEBFEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXDXIFDYHVSKDP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyrimidin-5-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=CN=C1 IXDXIFDYHVSKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDGBVJZIBUOBAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN(C)C(=O)C=N1 GDGBVJZIBUOBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXYMVJZFEUONDV-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 SXYMVJZFEUONDV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- WNOMLNLLAYZAHL-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-but-3-ynoyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=NC=CC(=C3NC=2)C(=O)CC#C)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 WNOMLNLLAYZAHL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- DTGBWBVBJATRCM-GFCCVEGCSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=C(F)C=NC(Cl)=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 DTGBWBVBJATRCM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GQEICOWRBMPOAI-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[5-chloro-7-(1,3-oxazol-5-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC(Cl)=C2)=CNC1=C2C1=CN=CO1 GQEICOWRBMPOAI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- NAGLQVPUDYIOPK-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[5-chloro-7-(1h-imidazol-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC(Cl)=C2)=CNC1=C2C1=NC=CN1 NAGLQVPUDYIOPK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- KDXIBCGYLUKXHY-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C1=NC=CC2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1[C@H](C)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 KDXIBCGYLUKXHY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZJCMITYMWSVXFX-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(5-aminopyrazin-2-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(N)C=N1 ZJCMITYMWSVXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCWISWVYKNLXHC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC2=C1C=CN2 RCWISWVYKNLXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMPXDLRQZYXVHL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3,6-bis[6-(3-methylbut-2-enyl)-1h-indol-3-yl]cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC(C)=CCC1=CC=C2C(C=3C(=O)C(O)=C(C(C=3O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)CC=C(C)C)=CNC2=C1 DMPXDLRQZYXVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNEJOOCZWXGXDU-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1CNCCN1 YNEJOOCZWXGXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVVZGNAZMPSGMU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl SVVZGNAZMPSGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXKHKLIMBBEESP-MRXNPFEDSA-N 3-[2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-oxoacetyl]-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-7-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC=C2)=CNC1=C2C(=O)NC1=NC(C)=CS1 PXKHKLIMBBEESP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- QPHAGNNWDZSKJH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)NN=C21 QPHAGNNWDZSKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJFIBAKUXWMYHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-3-nitropyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O RJFIBAKUXWMYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWKZHZTDPTPOV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(ethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound CCNCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 WFWKZHZTDPTPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- WCFXJEXTBILNOY-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-n-tert-butylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=N1 WCFXJEXTBILNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCPFCBVFDMEAHH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-nitro-2-pyrazol-1-ylpyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CN=C1N1N=CC=C1 KCPFCBVFDMEAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHZBSORNJHMVPY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC2=C1NC=C2 FHZBSORNJHMVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLGMYKPLPYSPKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C(Cl)=NC2=C1C=CN2 LLGMYKPLPYSPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHVRKRDEYKTBKI-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1,2,3,7-tetrahydropyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C(O)=NC2=C1CCN2 CHVRKRDEYKTBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDEXYBRNJLTXRG-UHFFFAOYSA-N 6-tributylstannylpyrazin-2-amine Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CC(N)=N1 CDEXYBRNJLTXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCLHRZMXZHLNDE-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC2=C1NC=C2 DCLHRZMXZHLNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTQAZKOPQOXNHI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound BrC1=NC=CC2=C1NC=C2 HTQAZKOPQOXNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXZIJABHDJYQQ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=NC2=C1NC=C2 HMXZIJABHDJYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006159 Bartoli reaction Methods 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- JPAJKAAHUPOSHE-UHFFFAOYSA-N CC(C)Cc1ncc([SnH3])s1 Chemical compound CC(C)Cc1ncc([SnH3])s1 JPAJKAAHUPOSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- SKSZZSWFOYLVEG-UHFFFAOYSA-N Nc1cccc([SnH3])n1 Chemical compound Nc1cccc([SnH3])n1 SKSZZSWFOYLVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUTUGFUIPRCHLW-UHFFFAOYSA-N Nc1cncc([SnH3])n1 Chemical compound Nc1cncc([SnH3])n1 XUTUGFUIPRCHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- SHOWLSOHJHYTPF-SECBINFHSA-N [(3r)-3-methylpiperazin-1-yl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(=O)C1=CC=CC=N1 SHOWLSOHJHYTPF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- PZKGYXJDODURFQ-UHFFFAOYSA-N [SnH3]c1ccncn1 Chemical compound [SnH3]c1ccncn1 PZKGYXJDODURFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVFZDLXFVNABCK-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethyltin Chemical compound [Li][Sn](C)(C)C JVFZDLXFVNABCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAVDXNNKXTXTQY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-chloro-7-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1C NAVDXNNKXTXTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNGDLRGOXYKAR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1Cl MCNGDLRGOXYKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJWWBIMWGTUNBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1Cl XJWWBIMWGTUNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMMZVMJLTOXMHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound N1=CC(OC)=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1Cl IMMZVMJLTOXMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEENCOLKGVDPAR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[7-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1 CEENCOLKGVDPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCJJWOALTIARTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)acetate Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1 VCJJWOALTIARTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- DFBFHNFHUNRFOT-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(5-chloro-7-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].CC1=CC(Cl)=NC2=C1NC=C2C(=O)C([O-])=O DFBFHNFHUNRFOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEJCNKBMXXFVOP-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].N1=CC(F)=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1Br PEJCNKBMXXFVOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UPAZZXWDTJLFHX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].C1=CN=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1Cl UPAZZXWDTJLFHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZNHOJWUTEIDTPC-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-2-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)acetate Chemical compound [K+].N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)[O-])=CNC2=C1 ZNHOJWUTEIDTPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical class CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- HXHWHCYZRGWGSN-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylstannane Chemical compound [SnH3]C1=CN=CC=N1 HXHWHCYZRGWGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUWRQHJAZGNEHF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyridin-4-amine Chemical compound NN1C=CC=C2N=CC=C12 AUWRQHJAZGNEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- JWHQWQQROAZMII-UHFFFAOYSA-N semicochliodinol B Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)C(O)=C(C(C=3O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)CC=C(C)C)=CNC2=C1 JWHQWQQROAZMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZULXRENFZHLYBM-UHFFFAOYSA-N tributyl-(1-methylpyrazol-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=1C=CN(C)N=1 ZULXRENFZHLYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKTFMFBUSSUPGJ-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2-ethoxy-1,3-thiazol-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=C(OCC)S1 HKTFMFBUSSUPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- PSHXCPBVPDELNT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CN1CC(B(O)O)=C(C)O1 PSHXCPBVPDELNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHBICVVUKBGOF-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanyl-1,3-thiazol-5-yl)stannane Chemical compound CSc1ncc([SnH3])s1 FYHBICVVUKBGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVMSXZZJQURBD-UHFFFAOYSA-N (2-pyrrol-1-ylpyrimidin-5-yl)stannane Chemical compound [SnH3]c1cnc(nc1)-n1cccc1 JEVMSXZZJQURBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSYNCVSXUEZDG-DNRKLUKYSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N)=CC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ICSYNCVSXUEZDG-DNRKLUKYSA-N 0.000 description 1
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTGUDDQNWJILD-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1N PLTGUDDQNWJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSYNCVSXUEZDG-HAFPMESGSA-N (3r,4s,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N)=CC=NC=2N1C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ICSYNCVSXUEZDG-HAFPMESGSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- DCNMATSPQKWETQ-UHFFFAOYSA-N (5-acetylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)S1 DCNMATSPQKWETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CO1 ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIANGQCWOLCDB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-ylstannane Chemical compound [SnH3]C1=NC=CO1 GDIANGQCWOLCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXWFZLSDGBWCMN-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-amine Chemical class NC1=COC=N1 NXWFZLSDGBWCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMPPGHDHYRZLT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl)-2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1CN(C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC(Cl)=C3NC=2)C(C)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 HDMPPGHDHYRZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUKCSZEFKRVEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-chloro-7-prop-1-ynyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C=1NC=2C(C#CC)=NC=C(Cl)C=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 IQUKCSZEFKRVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNHUJOFWQCEBS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-fluoro-7-pyrazin-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(F)=CN=C1C1=CN=CC=N1 NZNHUJOFWQCEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYSOFQIUAMBDI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-fluoro-7-pyrimidin-5-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(F)=CN=C1C1=CN=CN=C1 NPYSOFQIUAMBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJIXLIBQGNJECR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyrazin-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=CC=N1 RJIXLIBQGNJECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNGDTVKVNBHXGC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyridazin-4-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=NN=C1 GNGDTVKVNBHXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSDOMEVHZNZVHN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyridin-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CC=N1 PSDOMEVHZNZVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJIGJNKYRVESQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyridin-3-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CN=C1 QVJIGJNKYRVESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONHANXJFCESKG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyridin-4-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=NC=C1 OONHANXJFCESKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPEPVPWUSNUFSC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyrimidin-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=NC=CC=N1 KPEPVPWUSNUFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIVVXCQCAUAJE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CS1 IHIVVXCQCAUAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWSESQHIXEKNW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-thiophen-3-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=CSC=1 AIWSESQHIXEKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSVLYNAEJYVZGG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-bromo-4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(Cl)=CN=C(Br)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 PSVLYNAEJYVZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQHWFANZVVFDO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C=1NC=2C(Cl)=CC=NC=2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 NQQHWFANZVVFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBYYDBPAYOAPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(F)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 PNBYYDBPAYOAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJJWISPVZSFGN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 VQJJWISPVZSFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWLVMPHLIMGDP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-furo[2,3-c]pyridin-2-yl-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(C=3OC4=CN=CC=C4C=3)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YWWLVMPHLIMGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSKXWOWHNLPES-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(7-pyridin-4-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C=1NC2=C(C=3C=CN=CC=3)N=CC=C2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ULSKXWOWHNLPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOQMBNHLJSFSC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-fluoro-7-(1h-pyrazol-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(F)=CN=C1C=1C=CNN=1 CYOQMBNHLJSFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWMFCCMGDBQTF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(1,3-oxazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=NC=CO1 DEWMFCCMGDBQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLBAPOHKHCKNT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=NC=CS1 BRLBAPOHKHCKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSGGXUDWXQCFE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(1-methylimidazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=NC=CN1C OSSGGXUDWXQCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBFLOMFKZWHKW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(1-methylpyrazol-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=CN(C)N=1 REBFLOMFKZWHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZQXEHBZLIFQA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(1-methylpyrrol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CN1C CEZQXEHBZLIFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTBOVGEWICLCI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 XFTBOVGEWICLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVPTXUMFKYJGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(2-methylsulfanyl-1,3-thiazol-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(SC)S1 PBVPTXUMFKYJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXIULSLIRWADG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(2-pyrrol-1-ylpyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C(C=N1)=CN=C1N1C=CC=C1 XBXIULSLIRWADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGFORLTJSPEAU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(6-methoxypyridin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(OC)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 FVGFORLTJSPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAELEPITYBQINV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 QAELEPITYBQINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQDLKINWMNKQH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(6-methylpyridin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CC(C)=N1 GUQDLKINWMNKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPXNFRDBOSLNU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-[2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazol-5-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C(S1)=CN=C1C1=NC=CS1 OOPXNFRDBOSLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOBOQJNRUOPEI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-[2-(2-methylpropyl)-1,3-thiazol-5-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(CC(C)C)S1 IPOBOQJNRUOPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNGXMWLVUZLGL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C(S1)=CN=C1N1CCCC1=O IYNGXMWLVUZLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWTWQCADQIUJF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-[5-(methylamino)pyrazin-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=NC(NC)=CN=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JZWTWQCADQIUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADGURJFSLMPHM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-[5-(oxomethylidene)-2h-furan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1OC(=C=O)C=C1 CADGURJFSLMPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBWKVBRHLXGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-[5-(oxomethylidene)-2h-thiophen-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1SC(=C=O)C=C1 KLBWKVBRHLXGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFHQFORVEFRXBU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-[6-methoxy-5-(methylamino)pyrazin-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound N1=C(OC)C(NC)=NC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 RFHQFORVEFRXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVHTINBLGMWQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 FXVHTINBLGMWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMBULQCVXFJSKN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(C=2C=3NC=C(C=3C(OC)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 AMBULQCVXFJSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMLPZSWCSOYCT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(2-butan-2-yl-1,3-thiazol-5-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound S1C(C(C)CC)=NC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 WGMLPZSWCSOYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDMMIYVDVOTSE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(2-ethoxy-1,3-thiazol-5-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound S1C(OCC)=NC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 ZYDMMIYVDVOTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARGDGCJZKWEOC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(2-ethyl-1,3-thiazol-5-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound S1C(CC)=NC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 UARGDGCJZKWEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVOFPFUYUQJCY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=3NC=C(C=3C=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 JKVOFPFUYUQJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEKNUHCTEJHBOE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=NC(OC)=NC(C=2C=3NC=C(C=3C=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 PEKNUHCTEJHBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCANIBSFMVPZQA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 PCANIBSFMVPZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRAWNBGGUNAIG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(furan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C=1NC2=C(C=3OC=CC=3)N=CC=C2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZCRAWNBGGUNAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBHLLZUUZEOBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(furan-2-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CO1 VKBHLLZUUZEOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNNIRSNCOTQON-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-(furan-3-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C=1C=COC=1 NTNNIRSNCOTQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIVGSPXYCMWKE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-[2-(diethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound S1C(N(CC)CC)=NC(C=2C=3NC=C(C=3C(OC)=CN=2)C(=O)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ORIVGSPXYCMWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZJJDSINDKVDLP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-[5-(dimethylamino)pyrazin-2-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(N(C)C)C=N1 HZJJDSINDKVDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOXUHGRAHHRFH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[7-[5-(ethylamino)pyrazin-2-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=NC(NCC)=CN=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 PMOXUHGRAHHRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRIYUGVCXCEDW-GFCCVEGCSA-N 1-(7-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-[(2r)-2-methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC(Br)=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=N1 PYRIYUGVCXCEDW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OUIOCZKTIHCDTE-LLVKDONJSA-N 1-(7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-[(2r)-2-methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=C(F)C=NC(Br)=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=N1 OUIOCZKTIHCDTE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FQMAFAANAJQYTN-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 FQMAFAANAJQYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHSSMAJKCQOPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-[4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=N1 KVHSSMAJKCQOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNFLIGXLNVINK-MRXNPFEDSA-N 1-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(5-hydroxypyridin-2-yl)-4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=C(O)C=N1 PUNFLIGXLNVINK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- LOWJMTBVOUIZEM-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-fluoro-7-pyrimidin-5-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=C(F)C=N2)=CNC1=C2C1=CN=CN=C1 LOWJMTBVOUIZEM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UFAAHTQABLANFS-GOSISDBHSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C=12)=CNC2=NC=CC=1C1=CC=CC=C1 UFAAHTQABLANFS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NCWZFOAVOITRAC-GOSISDBHSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(6-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=2)=CNC1=NC=2C1=CC=CC=C1 NCWZFOAVOITRAC-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HDMPPGHDHYRZLT-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC(Cl)=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 HDMPPGHDHYRZLT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BCTJECWBYXXPLB-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=NC=CC(Cl)=C3NC=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 BCTJECWBYXXPLB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DCYUXVCLDGBVKM-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-chloro-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(Cl)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DCYUXVCLDGBVKM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RCWWVHAFEFBXBB-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-pyrazin-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=CC=N1 RCWWVHAFEFBXBB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MGCYFRDQPODKOT-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-pyrazin-2-yl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC=C2)=CNC1=C2C1=CN=CC=N1 MGCYFRDQPODKOT-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NAMGOGJQHCBMJK-QGZVFWFLSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-pyridin-3-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CC=CN=C1 NAMGOGJQHCBMJK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZCBZCFQDRLIDGS-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-pyrimidin-5-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=CN=C1 ZCBZCFQDRLIDGS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FVUIQVPDBGFGLM-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(7-pyrimidin-5-yl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC=C2)=CNC1=C2C1=CN=CN=C1 FVUIQVPDBGFGLM-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HGIMYMXUKXEZMD-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[4-fluoro-7-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=C(F)C=N2)=CNC1=C2C1=NC=CS1 HGIMYMXUKXEZMD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- CKJFACKPBRHXNM-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[4-methoxy-7-(2-oxo-1h-pyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(O)N=C1 CKJFACKPBRHXNM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QFWZAXOZLUUCGZ-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[4-methoxy-7-(6-oxo-1h-pyrazin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=CC(O)=N1 QFWZAXOZLUUCGZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BTLYZWRIIREVAF-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[4-methoxy-7-(6-oxo-1h-pyrazin-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(O)C=N1 BTLYZWRIIREVAF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AACXCBMLRXOOLE-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[4-methoxy-7-(6-oxo-1h-pyridin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CC(O)=N1 AACXCBMLRXOOLE-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WIDWLMSEYBHFQU-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[4-methoxy-7-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=C(O)N=C1 WIDWLMSEYBHFQU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UZSXBTVZOXLKQV-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[5-chloro-7-(4,5-dimethyl-1h-imidazol-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC(Cl)=C2)=CNC1=C2C1=NC(C)=C(C)N1 UZSXBTVZOXLKQV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WCSPTZRAFROBMI-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[5-chloro-7-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC(Cl)=C2)=CNC1=C2C1=NC(C)=CN1 WCSPTZRAFROBMI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XHKYZCUAFNWNJB-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[5-chloro-7-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC(Cl)=C2)=CNC1=C2C1=CC(C)=NN1 XHKYZCUAFNWNJB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NRTGHPDQBBJQNB-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[6-(tetrazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=2)=CNC1=NC=2N1C=NN=N1 NRTGHPDQBBJQNB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- CRZADXWNYVHZHT-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=NC=CS1 CRZADXWNYVHZHT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BQLATTLKVFNXGN-OAHLLOKOSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC=C2)=CNC1=C2C1=NC=CS1 BQLATTLKVFNXGN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QYVAHHGUNCSDQL-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(2-ethoxy-1,3-thiazol-5-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound S1C(OCC)=NC=C1C1=CC=NC2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1[C@H](C)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 QYVAHHGUNCSDQL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RCUKMYKOXTZRCL-QGZVFWFLSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(4-fluorophenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CC=C(F)C=C1 RCUKMYKOXTZRCL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- IOPJXAZBGZTRBA-GOSISDBHSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1[C@H](C)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 IOPJXAZBGZTRBA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZKLIRKJBEDYMQJ-QGZVFWFLSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(4-methylthiophen-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC=C2)=CNC1=C2C1=CC(C)=CS1 ZKLIRKJBEDYMQJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AUBLWQALECGHMK-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(5,6-dichloropyrazin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=C(Cl)C(Cl)=N1 AUBLWQALECGHMK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NZCHCNGZNVMKRO-MRXNPFEDSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-[7-(thiophene-2-carbonyl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC=C2)=CNC1=C2C(=O)C1=CC=CS1 NZCHCNGZNVMKRO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YNCCGXNZXDMBHI-AWEZNQCLSA-N 1-[(2s)-2-methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-2-[7-(1,3-thiazol-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@@H]1C)N(C(=O)C=2N=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=CS1 YNCCGXNZXDMBHI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HGHKFLCFWICECI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methoxy-7-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C=3N=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=NC=CS1 HGHKFLCFWICECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAYDEYIMIZABA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methoxy-7-(1,3-thiazol-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3N=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=CS1 IMAYDEYIMIZABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUSKJZRASROKEY-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1CN(C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC(=C3NC=2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 KUSKJZRASROKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPKQIPDSUGNIM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(1-benzofuran-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C=1NC2=C(C=3OC4=CC=CC=C4C=3)N=CC=C2C=1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 PRPKQIPDSUGNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSLMXXEMLZBLU-QGZVFWFLSA-N 1-[7-(1-benzofuran-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-2-methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC(=C3NC=2)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=N1 MNSLMXXEMLZBLU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MNSLMXXEMLZBLU-KRWDZBQOSA-N 1-[7-(1-benzofuran-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2s)-2-methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=CC=NC(=C3NC=2)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=N1 MNSLMXXEMLZBLU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WNAMYBSASUTDCI-GOSISDBHSA-N 1-[7-(1-benzofuran-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=NC=CC(=C3NC=2)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 WNAMYBSASUTDCI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZXWCHJQMYAQAGX-OAHLLOKOSA-N 1-[7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=C(N)N=C1 ZXWCHJQMYAQAGX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- VUVUHDLFLTURQP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(N)N=C1 VUVUHDLFLTURQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPQJNLGKIPYSL-GOSISDBHSA-N 1-[7-(3-amino-4-methylphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CC=C(C)C(N)=C1 IZPQJNLGKIPYSL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NVGMWTPYPRAGAE-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(5-amino-6-methoxypyrazin-2-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(N)C(OC)=N1 NVGMWTPYPRAGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLYFSORJKGZKX-OAHLLOKOSA-N 1-[7-(5-aminopyrazin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=C(N)C=N1 QXLYFSORJKGZKX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- WNOSTJCJACLFMR-MRXNPFEDSA-N 1-[7-(5-aminopyridin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CC=C(N)C=N1 WNOSTJCJACLFMR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IJKJPFOMTAMTLY-OAHLLOKOSA-N 1-[7-(6-aminopyrazin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=CC(N)=N1 IJKJPFOMTAMTLY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- MNDTURDHZJGEEG-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(6-aminopyrazin-2-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=CC(N)=N1 MNDTURDHZJGEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXUCWJWFUBQZFY-MRXNPFEDSA-N 1-[7-(6-aminopyridin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CC=CC(N)=N1 UXUCWJWFUBQZFY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UFJZFRZBLXMPSG-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(6-aminopyridin-2-yl)-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=CC(N)=N1 UFJZFRZBLXMPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJGDCFOQPDIGV-MRXNPFEDSA-N 1-[7-(6-aminopyridin-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CC=C(N)N=C1 VZJGDCFOQPDIGV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RFVHZZGHRSNMHA-MRXNPFEDSA-N 1-[7-[5-(dimethylamino)pyrazin-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2r)-2-methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2N=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=C(N(C)C)C=N1 RFVHZZGHRSNMHA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RFVHZZGHRSNMHA-INIZCTEOSA-N 1-[7-[5-(dimethylamino)pyrazin-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[(2s)-2-methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C([C@@H]1C)N(C(=O)C=2N=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=CC=N2)=CNC1=C2C1=CN=C(N(C)C)C=N1 RFVHZZGHRSNMHA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GHQUPNJQVCLASN-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[5-(dimethylamino)pyrazin-2-yl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-2-[4-(pyridine-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3N=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(N(C)C)C=N1 GHQUPNJQVCLASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRCMMZKPHNGCAC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-bromo-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=2C(Br)=CC=NC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 JRCMMZKPHNGCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylimidazolium Chemical group CCN1C=C[N+](C)=C1 NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRZCLCPWOVCEN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=CC2=C1 CLRZCLCPWOVCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTCVAHCQGKXAZ-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)OC)=NNC2=C1 KWTCVAHCQGKXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNOMYANTMSCGT-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[NH2+]C([O-])=CC2=N1 MFNOMYANTMSCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDELYEBAXHZXLZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-4-amine Chemical class NC1=CC=CC2=C1C=NN2 MDELYEBAXHZXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C#N)=CC2=C1 CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUHBYLZRBVHRS-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1NC=C2 NTUHBYLZRBVHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-3-amine Chemical compound NC=1C=CNC=1 WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXHZDXXIBGFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNC(C)(C)C1 RAXHZDXXIBGFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICGVRYQECACAQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-1-indazol-1-ylbutan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C(CC)(CC)CC)N=CC2=C1 UICGVRYQECACAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical class OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGJGZFTQRJUIF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-3,6-bis(1h-indol-3-yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(O)C(=O)C(C=4C5=CC=CC=C5NC=4)=C(C3=O)O)=CNC2=C1 HNGJGZFTQRJUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBILGRSRGDCJFD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)OCCCl OBILGRSRGDCJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREXYARAYMSLEV-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)O)=CNC2=C1Cl VREXYARAYMSLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyrazine Chemical compound NC1=CN=CC(Cl)=N1 JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCUFLITCDHRMG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Br ZCCUFLITCDHRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMIDVIAQMFGGP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CN=C1Br VFMIDVIAQMFGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C(F)(F)F GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHJNUJLYIHQWQI-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-5-chloro-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHJNUJLYIHQWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIYVHPPEMZDGG-CQSZACIVSA-N 3-[2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-oxoacetyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=CC=C(N=C3NC=2)C#N)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 GQIYVHPPEMZDGG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ITEKXAGVMFSWCT-CYBMUJFWSA-N 3-[2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-oxoacetyl]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)C(=O)C=2C3=NC=CC(=C3NC=2)C(O)=O)C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 ITEKXAGVMFSWCT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GVEKBSHYXXHTKH-OAHLLOKOSA-N 3-[2-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-oxoacetyl]-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-7-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C)N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(=O)C(C1=NC=C2)=CNC1=C2C(=O)NC1=NC=CS1 GVEKBSHYXXHTKH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIVLCREJCWWFR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C([N+](=O)[O-])NC2=C1 WFIVLCREJCWWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHGWQLAJYTULJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1,2,4-triazine Chemical compound CSC1=NC=CN=N1 NFHGWQLAJYTULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAGWCNXFMYGLY-UHFFFAOYSA-N 4-[1,3-oxazol-2-yl(diphenyl)methyl]aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NC=CO1 JZAGWCNXFMYGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZILOTSMHOQMBI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC=CC2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JZILOTSMHOQMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZCRVMNBJYORJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-1h-indazole Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C([N+](=O)[O-])=NNC2=C1 YJZCRVMNBJYORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPDMOPPRVGKEW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl YTPDMOPPRVGKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWSPEQRWUUBWAJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,5-dinitropyridine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=NC=C1[N+]([O-])=O TWSPEQRWUUBWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKQPQOOZSXQAG-UHFFFAOYSA-N 4-methyltriazine Chemical compound CC1=CC=NN=N1 FXKQPQOOZSXQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVDWCAIHUFHPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-n-methylfuran-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NC=C(OC)C2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JQVDWCAIHUFHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVYZBVEMXQYLE-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 SZVYZBVEMXQYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYOZGQJJHYTIK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(C(N)=O)C=N1 ZNYOZGQJJHYTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(I)N=C1 ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJHNBGBOJWXMAG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-nitropyridine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(Br)C=N1 YJHNBGBOJWXMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=N1 NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMIMIHDDMOQMX-UHFFFAOYSA-N 5-stannylpyrimidin-2-amine Chemical compound Nc1ncc([SnH3])cn1 VJMIMIHDDMOQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYODUMTOXOCIE-UHFFFAOYSA-N 5-tributylstannylpyrazin-2-amine Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=C(N)C=N1 RQYODUMTOXOCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQKQXQZQGBMJP-UHFFFAOYSA-N 5-tributylstannylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=C(N)N=C1 SSQKQXQZQGBMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFLQMINHCPBOG-UHFFFAOYSA-N 5-trimethylstannylpyrazin-2-amine Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CN=C(N)C=N1 ZDFLQMINHCPBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHZLSHOGJONCU-UHFFFAOYSA-N 5h-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2SC2=C1NC1=CC=CC=C21 RWHZLSHOGJONCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEDIHYXRLLSEY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-methyl-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=C2N(C)CCC2=N1 SPEDIHYXRLLSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQNUCQNVVRWNR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C2=C1C=CN2 UHQNUCQNVVRWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKEBGAUJUHZNNU-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,3-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 QKEBGAUJUHZNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQIUCRNFBWSKBC-UHFFFAOYSA-N Asterriquinone Natural products CC(C)(C=C)n1cc(C2=C(O)C(=O)C(=C(O)C2=O)c3cc4ccccc4n3C(C)(C)C=C)c5ccccc15 CQIUCRNFBWSKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005679 Batcho-Leimgruber synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMNJJQLXCWRSOL-UHFFFAOYSA-N CC(=O)Nc1ncc([SnH3])s1 Chemical compound CC(=O)Nc1ncc([SnH3])s1 ZMNJJQLXCWRSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTCCBGCDKICBI-UHFFFAOYSA-N CCC(C)c1ncc([SnH3])s1 Chemical compound CCC(C)c1ncc([SnH3])s1 ZJTCCBGCDKICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELLTKNPRYGAFW-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)c1nc([SnH3])cs1 Chemical compound CCN(CC)c1nc([SnH3])cs1 OELLTKNPRYGAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGIZRZZRXBQCGX-UHFFFAOYSA-N CCNc1cnc([SnH3])cn1 Chemical compound CCNc1cnc([SnH3])cn1 JGIZRZZRXBQCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZUKVZYKWVJWGZ-UHFFFAOYSA-N CCc1ncc([SnH3])s1 Chemical compound CCc1ncc([SnH3])s1 TZUKVZYKWVJWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKUOFXGTDSZKS-UHFFFAOYSA-N CNc1cnc([SnH3])cn1 Chemical compound CNc1cnc([SnH3])cn1 MKKUOFXGTDSZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSAONRWTGVFMT-UHFFFAOYSA-N CNc1ncc([SnH3])nc1OC Chemical compound CNc1ncc([SnH3])nc1OC KHSAONRWTGVFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDJESQDHBUPHF-UHFFFAOYSA-N COc1cc([SnH3])nc(OC)n1 Chemical compound COc1cc([SnH3])nc(OC)n1 JHDJESQDHBUPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKFLGDGWYGMFI-UHFFFAOYSA-N COc1ccc([SnH3])cn1 Chemical compound COc1ccc([SnH3])cn1 IFKFLGDGWYGMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBVROLTVMELFG-UHFFFAOYSA-N COc1cccc([SnH3])n1 Chemical compound COc1cccc([SnH3])n1 UOBVROLTVMELFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYRDLNNZZWGMH-UHFFFAOYSA-N COc1nc([SnH3])cnc1N Chemical compound COc1nc([SnH3])cnc1N WYYRDLNNZZWGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHUNBJNRFUHGJ-UHFFFAOYSA-N COc1ncc([SnH3])cn1 Chemical compound COc1ncc([SnH3])cn1 DIHUNBJNRFUHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJAEHWIKHNTSX-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)[S] Chemical compound C[Si](C)(C)[S] QVJAEHWIKHNTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFWQQDCYFESJH-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc([SnH3])n1 Chemical compound Cc1cccc([SnH3])n1 GKFWQQDCYFESJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 241000123346 Chrysosporium Species 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229930183217 Genin Natural products 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108700020134 Human immunodeficiency virus 1 nef Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNWDZJLADJYDNK-UHFFFAOYSA-N N1=CC2=NC=CC=C2C2=NC(=O)C=CC2=N1 Chemical compound N1=CC2=NC=CC=C2C2=NC(=O)C=CC2=N1 ZNWDZJLADJYDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIHWBUDBAQRAL-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc([SnH3])cn1 Chemical compound Nc1ccc([SnH3])cn1 HVIHWBUDBAQRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQALCSXIIYKFAO-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc([SnH3])nc1 Chemical compound Nc1ccc([SnH3])nc1 WQALCSXIIYKFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZBTKPSEAUWRU-UHFFFAOYSA-N Nc1cnc([SnH3])cn1 Chemical compound Nc1cnc([SnH3])cn1 MMZBTKPSEAUWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010033272 Nitrilase Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019201 POBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100037483 POU domain, class 6, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710196406 POU domain, class 6, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- SJUOPNHQBRIITA-HNCPQSOCSA-N [(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CNCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 SJUOPNHQBRIITA-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- SHOWLSOHJHYTPF-VIFPVBQESA-N [(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1C(=O)C1=CC=CC=N1 SHOWLSOHJHYTPF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ANWDEKOFILGGRA-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound OCC1=CC=CC(C(=O)N2CCNCC2)=C1 ANWDEKOFILGGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGMZFFCMUXIRD-UHFFFAOYSA-N [5-(oxomethylidene)-2h-furan-2-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1OC(=C=O)C=C1 HYGMZFFCMUXIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCVGTHHQEMRJLG-UHFFFAOYSA-N [5-(oxomethylidene)-2h-thiophen-2-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1SC(=C=O)C=C1 LCVGTHHQEMRJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRAIWGPLIJQTN-UHFFFAOYSA-N [SnH3]C1=NNC2=CC=CC=C12 Chemical class [SnH3]C1=NNC2=CC=CC=C12 JCRAIWGPLIJQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFCMWGOVKRAHT-UHFFFAOYSA-N [SnH3]c1cc2ccncc2o1 Chemical compound [SnH3]c1cc2ccncc2o1 LOFCMWGOVKRAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWKTWYSNYESLS-UHFFFAOYSA-N [SnH3]c1cnc(NC(=O)c2ccncc2)s1 Chemical compound [SnH3]c1cnc(NC(=O)c2ccncc2)s1 ZFWKTWYSNYESLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNWYSIMYRABDX-UHFFFAOYSA-N [SnH3]c1cnc(s1)-c1nccs1 Chemical compound [SnH3]c1cnc(s1)-c1nccs1 DZNWYSIMYRABDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMCCOUAGBMFUTJ-UHFFFAOYSA-N [SnH3]c1cnc(s1)N1CCCC1=O Chemical compound [SnH3]c1cnc(s1)N1CCCC1=O GMCCOUAGBMFUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroxylamine Chemical compound ON.CC(O)=O HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSPPDMIMNFYKRI-UHFFFAOYSA-N boron tin Chemical compound [B].[Sn] GSPPDMIMNFYKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPUGLZQRXQQCSX-UHFFFAOYSA-N dibenzylpiperazine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 YPUGLZQRXQQCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical class [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)ethynyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C#CC1(O)C(CC2)CCN2C1 YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- IMNRDFJFPVVMSY-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylstannane Chemical compound [SnH3]C1=CC=CO1 IMNRDFJFPVVMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJXPFNHDBVBSR-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylstannane Chemical compound [SnH3]C=1C=COC=1 CDJXPFNHDBVBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WLCLBOVXRZPLIW-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indazole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=NNC2=C1 WLCLBOVXRZPLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021506 iron(II) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKCLEUSJFRRKA-UHFFFAOYSA-N lithium;prop-1-yne Chemical compound [Li+].CC#[C-] ATKCLEUSJFRRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQHIOXEOJVQQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1Br SPQHIOXEOJVQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTAQTQVPMVSLP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-bromo-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound N1=CC(F)=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1Br OBTAQTQVPMVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVJLPZMLVHWPX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-4-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound N1=CC(F)=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1Cl SJVJLPZMLVHWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYGNNRWBBHJVNM-UHFFFAOYSA-N n-(1h-1,2-benzodiazepin-7-yl)hydroxylamine Chemical class N1N=CC=CC2=CC(NO)=CC=C21 GYGNNRWBBHJVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHSMXEWZEXLIRU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)NC(S1)=NC=C1C(C=1NC=2)=NC=CC=1C=2C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 BHSMXEWZEXLIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGCNIQBLBTTAY-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]pyrazin-2-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=NC(NS(=O)(=O)C)=CN=C1C1=NC=CC2=C1NC=C2C(=O)C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 XWGCNIQBLBTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPWULCECKXBMJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(NC(C)=O)S1 HUPWULCECKXBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMMWPVCXBYHKC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=C(NC(C)=O)C=N1 OHMMWPVCXBYHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKESXIRINSAZJB-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylhydroxylamine Chemical compound CON(C)O SKESXIRINSAZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKLHXKFSIJFZSS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-5-tributylstannylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=N1 JKLHXKFSIJFZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N1CCNCC1 IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRMNEFTZEKEZHE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(7-chloro-4-fluoropyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound [K+].C1=CN(F)C2=C(C(=O)C(=O)[O-])C=NC2=C1Cl DRMNEFTZEKEZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LEVHVSKATVECTH-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylstannane Chemical compound [SnH3]C1=CC=CN=N1 LEVHVSKATVECTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITSAQJPBJYMFL-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ol Chemical compound O=C1C=[C]NC=C1 NITSAQJPBJYMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- ORKUYZDMEWAUEZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound N1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 ORKUYZDMEWAUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylboronic acid Chemical compound C1=CN=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N resmethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- DDDYWHPOPFVEHN-UHFFFAOYSA-N triazin-4-ylstannane Chemical class [SnH3]C1=NN=NC=C1 DDDYWHPOPFVEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- DJPWGOLOEFKKFC-UHFFFAOYSA-N tributyl(1h-pyrazol-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NN1 DJPWGOLOEFKKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-ynyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#CC KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLLSOQWYYRFPP-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridazin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NN=C1 UDLLSOQWYYRFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DINAKCGOEKXDTP-UHFFFAOYSA-N tributyl-(1-methylpyrrol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN1C DINAKCGOEKXDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQXIHWMSSWMZTM-UHFFFAOYSA-N tributyl-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC(OC)=NC(OC)=N1 VQXIHWMSSWMZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIQMEENHEITNKH-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-methylimidazol-2-yl)stannane Chemical compound CN1C=CN=C1[Sn](C)(C)C PIQMEENHEITNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UKHQRARQNZOXRL-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[SnH](C)C UKHQRARQNZOXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører azaindolpiperazindiamidderivater samt anvendelse derav og farmasøytisk formulering.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som har medikament- og bio-påvirkende egenskaper, samt anvendelse derav og farmasøytisk preparat. Spesielt angår oppfinnelsen azaindolpiperazindiamidderivater som har unik antiviral aktivitet. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser nyttige for behandling av HIV og AIDS.
Bakqrunnsteknikk
HIV-1 (humant immunsvikt virus-1) infeksjon er fortsatt et vesentlig medisinsk problem, med estimert 33,6 millioner mennesker infisert verden over. Antall tilfeller av HIV og AIDS (ervervet immunsvikt syndrom) har steget raskt. I 1999 ble 5,6 millioner nye infeksjoner rapportert og 2,6 millioner mennesker døde av AIDS. Aktuelle tilgjengelige medikamenter for behandling av HIV omfatter seks nukleosid revers-transkriptase- (RT) inhibitorer (zidovudin, dida-nosin, stavudin, lamivudin, zalcitabin og abacavir), tre ikke-nukleoside revers-transkriptase-inhibitorer (nevirapin, delavirdin og efavirenz) og seks peptidomimetiske protease-inhibitorer (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, ampre-navir og lopinavir). Hvert av disse medikamenter kan bare forbigående holde tilbake viral replikasjon hvis anvendt alene. Imidlertid, når anvendt i kombinasjon, har disse medikamenter en dyptgående effekt på viremi og sykdoms-utvikling. Betydelige reduksjoner i dødsrater blant AIDS-pasienter har faktisk nylig blitt dokumentert som en konsekvens av utbredt anvendelse av kombinasjonsterapi. Til tross for disse imponerende resultater mislykkes imidlertid 30 til 50% av pasientene til slutt med kombinasjons-medikament-terapi. Utilstrekkelig medikamentstyrke, ikke-tålbarhet, begrenset vevpene-trering og medikament-spesifikke begrensninger ved visse celletyper (f.eks. kan de fleste nukleosid-analoger ikke fosforyleres i hvilende celler) kan være grunn for ufullstendig undertrykkelse av sensitive virus. Videre fører høy repli-kasjonsgrad og rask sirkulasjon av HIV-1, kombinert med hyppig innføring av mutasjoner, til fremkomst av medikament-resistente varianter og behandlings-svikt når suboptimale medikament-konsentrasjoner er tilstede (Larder og Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca og Condra; Flexner, Berkhout og Ren et al; (Ref. 6-14). Nye anti-HIV-midler som oppviser distinkte resistensmønstere og fordelaktig farmakokinetikk så som sikkerhets-profiler, er nødvendige for å tilveiebringe ytterligere behandlings-alternativer.
Nåværende markedsførte HIV-1 medikamenter er dominert ved enten nukleoside revers transkriptase-inhibitorer eller peptidomimetiske protease-inhibitorer. Ikke-nukleoside revers transkriptase-inhibitorer (NNRTI) har i det senere fått en økende betydningsfull rolle ved terapi av HIV-infeksjoner (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). Minst 30 forskjellige klasser av NNRTI er beskrevet i litteraturen (De Clercq, Ref. 16) og mange NRTI har vært evaluert i kliniske forsøk. Dipyridodiazepinon (nevirapin), benzoksazinon (efavirenz) og bis(heteroaryl)piperazin-derivater (delavirdin) er godkjent for klinisk anvendelse. Imidlertid er den vesentligste ulempe for utvikling og anvendelse av NNRTI tilbøyeligheten til rask fremkomst av medikament-resistente stammer, både i vevkultur og hos behandlede pasienter, spesielt de som er underkastet monoterapi. Som en konsekvens er det betraktelig interesse for identifikasjon av NNRTI som er mindre tilbøyelige til å utvikle resistens (Pedersen & Pedersen, Ref. 15).
Mange indol-derivater, innbefattende indol-3-sulfoner, piperazino-indoler, pyrazino-indoler og 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepin-derivater er rapportert som HIV-1 revers transkriptase-inhibitorer (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3; Font et al, Ref. 17, Romero et al, Ref. 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri et al, Ref. 21). lndol-2-karboksamider er også beskrevet som inhibitorer for celleadhesjon og HIV-infeksjon (Boschelli et al, US 5,424,329, Ref. 4). Endelig er 3-substituert indol naturlige produkter (Semicochliodinol A og B, didemetylasterrikinon og isocochliodinol) beskrevet som inhibitorer av HIV-1 protease (Fredenhagen et al, Ref. 22). Andre indol-derivater som oppviser antiviral aktivitet nyttig for behandling av HIV er beskrevet i PCT WO 00/76521 (Ref. 93). Indol-derivater er også beskrevet i PCT WO 00/71535 (Ref. 94).
Strukturelt beslektede aza-indol-amid-derivater er tidligere beskrevet (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al, Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref.
5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Imidlertid avviker disse strukturer fra de krevet her ved at de er aza-indol-monoamid istedenfor usymmetriske aza-indol-piperazin-diamid-derivater og det nevnes intet om anvendelse av disse forbindelser for behandling av virale infeksjoner, spesielt HIV. Andre azaindoler er også beskrevet av Wang et al, Ref. 95. Ingenting i disse referanser kan sies å beskrive eller foreslå de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres anvendelse for å hemme HIV-infeksjon.
SITERTE REFERANSER
Patentdokumenter
1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors, US-patent 5.124.327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W.S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Europeisk patent 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO93/01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. lndole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. US-patent 5,424,329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G; Daffonchio, I: Tropyl-7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO95/04742 (Dompe Spa), (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D.J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT W096/11929. (c) Scherlock, M.H.; Tom, W.C. Substituted 1 H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. US-patent 5,023,265.
Andre publikasjoner
6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246,1155-1158. 7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2, (Supplement 3), 61-67. 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5,129-142. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272. 12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338,1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sei., 1999, 6, 298-305. 14. Ren, S.; Lien, E.J. Development of HIV protease inhibitors: A Survey. Prog. Drug Res., 1998, 51,1-31. 15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314. 16. (a) De Clercq, E. The røle of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-lrujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, R.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-t»]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem, 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C; Busso, M.; Resnick, L; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C. and Tarpley, W.G. (Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1 -[(5-methanesulfonamido-1 H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1 - methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36,1505-1508. 19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, LO.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; 0'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Hetrocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1955, 5,491-496. 20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C; Althaus, I.; Keiser, B,J.; Kopta, LA.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman,
R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis(hetroaryl)piperazine(BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A. and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5/-/-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9,139-148. 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H. and Hug, P.J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401. 23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357. 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J.; Dupas, G.; Bourguignon, J; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440. 25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V.G.; Lapkin, 1.1. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209. 26. Sycheva, T.V.; Rubistov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, LN. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroksy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987,100-106. 27. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28. 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, G.; Volante, R.P.; Reider, PJ. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1955, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianiones: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 28 Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. 29 Harada, N.; Kawaguchi, Y.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm Bull., 1997, 45,134-137. 30. Schneller, S.W.; Luo, J.-K. Synthesis of 4-amino-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine(1,7-Dideazaadenine) and 1 H-pyrro/o/2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048. 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the O substitutents alpha to the hetronitrogen atom of furo[2,3-/?]-, -[3,2-/?]-, -[2,3-c]-and -[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907. 32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 33. Klemm, L.H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-/?]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200. 34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-1 - -D-ribofuranosyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1 - Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261. 35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmertic polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31,1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36,1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283(11), 22-34. 36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P.; Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-6]pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355. 37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.l. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19,1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-substituted chromones. J. Chem. Soc, 1970, 2230-2233. 38. Ayyangar, N.R.; Lahoto, R.J.; Daniel, Y. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631. 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident hetrocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352. 40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding vimses. J. Virol., 1994, 68, 654-660. 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. " The Practice ofPeptide Synthesis" 2. Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Tyskland, 1994.
42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.
43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.
44. (a) Jaszay, Z.M. et al. Synth. Commun., 1998, 28, 2761 og referanser angitt der; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385. 45. (a) Jaszay, Z.M. et al. Synthesis, 1989, 745 og referanser angitt der; (b) Nicolaou, K.C. etalAngew. Chem. Int. Ed., 1999, 38,1669.
46 Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729.
47. Ford, R.E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538.
48. (a) Yeung, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb Unpublished Results. (b) Wang, W. et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.
49. Brook, M.A. et al. Synthesis, 1983,201.
50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047.
51. Barry, A. Bunin "The combinatorial Index" 1998 Academic Press, San Diego / London s. 78-82. 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transormations 2. Ed. 1999, John Wiley and Sons New York.
53. M.D. Mullican et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.
54. Protective groups in organic synthesis 3. ed. / Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York: Wiley, 1999. 55. Katrizky, Alan R. Langowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry New York: Academic Press, 1968. 56. Paquette, Leo A. Principlels of modem heterocyclic chemistry New York: Benjamin. 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, relations, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1. ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v. 58. Katritzky, Alan R. Handbook of heterocyclic 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I. Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991. 60. Ellis, G.P. Synthesis of f used Chichester [Sussex]; New York: Wiley, c1987-c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47. 61 Joule, J.A., Mills, K., Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3. ed. London; New York Chapman & Hall, 1995. 62. Katrizky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F.V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995. 63. The structure, relations, synthesis, and uses of heterocyclic compounds
1. ed. Oxford ; New York: Pergamon, 1996,11 v. in 12 : ill.; 28 cm.
64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: Structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995. 65 Grimmett, M.R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London ; San Diego : Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocyclic chemistry. Publisert i New York av Academic Press, startet i 1963 - nå. 67. Gilchrist, T.L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3. ed. Harlow, Essex : Longman, 1997. 414 p.: ill.; 24 cm. 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met- Org. Chem. 1996, 5,1-53. 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React. (N.Y.) (1997), 50, 1-652.
70. Stillle, J.K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.
72. Home, D.A. Heterocycles 1994, 39,139.
73. Kamitori, Y. et.al. Heterocycles, 1994, 37( 1), 153.
74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.
75. a) Kende, A.S. et al. Org. Photochem. Synth. 1972, 7, 92. b) Hankes, L.V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. c) Synth. Meth. 22, 837.
76 Hulton et al. Synth. Comm. 1979, 9, 789.
77. Pattanayak, B.K. et al. Indian J. Chem. 1978, 16,1030.
78. Chemische Berichte 1902, 35,1545.
79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.
80. Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53.
81. Ind J. Chem. 1973, 11,1260.
82. Roomi et.al. Can. J. Chem. 1970, 48,1689.
83. Sorrel, T.N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.
84. Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
85. Bowden, K. et.al. J. Chem. Soc. 1946, 953.
86. Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
87. Scholkopf et. al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10( 5), 333.
88. (a) Behun, J.D.; Levine, R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L.W.; Mahy, J.; den Berg, E.M.M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Reel Trav. Chim. Pays- Bas 1995, 114, 97. 89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamid. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28,470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., in press. 91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245. 92. Furber, K.; Cooper, M.E.; Donald, D.K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354.
93. Blair, W.S. et al, PCT WO 00/76521 publisert 21. december 2000.
94. Mavunkel, B.J. et al, PCT WO 00/71535 publissert 30. november 2000. 95. Wang, T et al, PCT WO 01/62255 publisert 30. august 2001.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med Formel I eller farma-søytisk akseptable salter derav som er effektive antivirale midler, spesielt som inhibitorer for HIV.
En første utførelsesform av et første aspekt av oppfinnelsen er forbindelser med Formel I, innbefattende famasøytisk akseptable salter derav kjenntegnet ved at Q er valgt fra gruppen bestående av:R<1>, R<2>, R3 og R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C(0)NR55R<56>, B og D med det forbehold at minst én av R1-R4 er valgt fraB;
hvor - - representerer en karbon-karbonbinding eller eksisterer ikke;
m er 1 eller 2;
R<5> er hydrogen;
R<6> eksisterer ikke;
A er valgt fra gruppen bestående av d-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl og furanyl; og nevnte aryl eller heteroaryl er valgfritt substituert med én eller to av de samme eller forskjellige medlemmer valgt fra gruppen halogen;
-W- er
B er valgt fra gruppen bestående av-C(=NR46)(R47), CfOJNR^R41, aryl, heteroaryl, C(0)R<7>; hvor nevnte aryl og heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til tre av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor aryl er substituert fenyl; hvor heteroaryl er valgt blant furyl, tienyl, pyridyl, kinolyl, pyrimidinyl, piperazinyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, oksazolyl, oksazolinyl.azabenzofuranyl, benzofuryl, benzotienyl, oksadiazolyl eller triazolyl; D er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl og C(0)-C3-8-alkynyl; hvor nevnte (Cre)alkyl valgfritt er substituert med én til tre hydroksy; F er valgt fra gruppen bestående av (Cr6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, (Cr6)alkoksy, karboksy, Ci.3-alkylendioksy, halogen, okso, -C(0)R<57>, -NR<42>C(0)-(Ci.6)alkyl, -NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR42S(0)2-(Ci-6)alkyl, NR^R43, C(0)NR42R<43>; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er valgt blant tetrazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrrolyl eller pyrrolidinyl eventuelt substituert med okso; R<7> er tienyl; R<9>, R10, R11, R1<2>, R1<3>, R<14>, R<15>, R<16> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl; R40 og R<41> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen; (b) (Cv e)alkyl substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; og (c) heteroaryl valgt blant tiozolyl, imidazolyl eller pyridyl;
R42 og R43 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-e)alkyl,
R55 og R56 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl
eller Ci.6-alkoksy; og
R<57> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci.6)alkyl.
En andre gruppe foretrukne forbindelser med Formel I, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav, kjennetegnet ved at R<1> er hydrogen;
Q er enten:
hvor R2 er valgt fra gruppen bestående hydrogen, halogen, hydroksy, -CKd-eJalkyl;
hvor R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy,
-0(Ci-6)alkyl; fenyl valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller én av metoksy eller hydroksy; furyl, oksazolyl eller pyrazololyl, uavhengig og valgfritt substituert med halogen, metoksy, (Ci-3)alkyl eller XR<57>; eller
(b) Q er:
hvor R2 og R<3> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -C(0)NR<55>R<56>; fenyl valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller én av metoksy, hydroksy eller XR<57>; furyl, oksalzolyl eller pyrazolyl, uavhengig valgfritt substituert med (Ci-3)alkyl, halogen, metoksy eller XR<57>;
og for både (a) og (b):
m er 2; R<5> er hydrogen; R<6> eksisterer ikke; A er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl; heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl og furanyl; og nevnte aryl eller heteroaryl er valgfritt substituert med én til to av de samme eller ulike medlemmer valgt fra gruppen halogen; - - representerer en karbon-karbonbinding;
R<57> er H eller (Ci-3)alkyl; og
R<55> og R<56> er uavhengig H eller (d-ejalkyl.
En tredje gruppe foretrukne forbindelser med Formel I er, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav, kjennetegnet ved at B er valgt fra gruppen bestående av -C(O)NR40R<41>, substituert fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl er substituert og heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;
F er valgt fra gruppen bestående av (Cr6)alkyl, (C3.6)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, halogen, -C(0)R<57>, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, - NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR<42>S(0)2-(Ci-6)alkyl, NR^R43 og CfC-JNR^R43;
R<40> er hydrogen; og
R<41> er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte (Ci.6)alkyl, fenyl eller heteroaryl er substituert med én til tre av de samme halogener eller én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av metyl, (Ci-3)alkoksy, heteroaryl og aryl.
En annen utførelsesform av et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen er forbindelser ifølge krav 3, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav, kjennetegnet ved at
Qer
A er fenyl, 2-pyridyl eller 3-pyridyl;
B er valgt fra gruppen bestående av -CCCONR^R41 eller heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F.
En fjerde gruppe foretrukne forbindelser ifølge krav 4, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
kjennetegnet ved at:
B er eller heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F. En andre utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelse hvor Q er
R<2> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og metoksy;
R4 er B;
B er valgt fra gruppen bestående av-C(O)NR<40>R<41> eller heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk formulering som omfatter en antiviral effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel I, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav, som krevet i et hvilket som helst av kravene 1 -60, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge formel I, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -35 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av pattedyr infisert med et virus.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Ettersom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentere og derfor kan forekomme som blandinger av diastereomerer og enantiomerer, omfatter foreliggende oppfinnelse de individuelle diastereoisomere og enantiomere former av forbindelsene med Formel I i tillegg til blandinger derav.
DEFINISJONER
Betegnelsen "Ci-6 alkyl" som anvendt her og i kravene (hvis ikke på annen måte spesifisert) betyr lineære eller forgrenede alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, bu ty I, isobutyl, t-butyl, amyl, heksyl og lignende.
"Halogen" refererer til klor, brom, jod eller fluor.
En "aryl" gruppe refererer til en totalt karbon monocyklisk eller kondensert-ring polycyklisk (dvs. ringer som deler nabostilte par av karbonatomer) gruppe som har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, på arylgrupper er fenyl, naftalenyl og antracenyl. Aryl-gruppen kan være substituert eller usubstituert. Når substituert er substituent-gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetyl, ureido, amino og -NR<x>R<y>, hvor Rx og Ry uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, karbonyl, C-karboksy, sulfonyl, trihalogenmetyl og kombinert, en fem- eller seks-leddet heteroalicyklisk ring.
Som anvendt her refererer en "heteroaryl" gruppe til en monocyklisk eller kondensert ring (dvs. ringer som deler et tilstøtende par av atomer) som i ringen(e) har ett eller flere atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel og, i tillegg, har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Det skal bemerkes at betegnelsen heteroaryl skal omfatte et N-oksyd av moder-heteroaryl-gruppen hvis et slikt N-oksyd er kjemisk mulig som kjent på området. Eksempler, uten begrensning, på heteroarylgrupper er furyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, imidazolyl oksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolinyl, Isokinolinyl, purinyl, karbazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, diazinyl, pyrazin, triazinyltriazin, tetrazinyl og tetrazolyl. Når substituert er den (de) substituerte gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetyl, ureido, amino og -NR<x>R<y>, hvor Rx og Ry er som definert ovenfor.
Som anvendt her refererer en "heteroalicyklyl" gruppe til en monocyklisk eller kondensert ring som i ringen(e) har ett eller flere atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. Ringene kan også ha én eller flere dobbeltbindinger. Imidlertid har ringene ikke et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, på heteroalicykliske grupper er azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, tiazolidinyl, 3-pyrrolidin-1-yl, moriolinyl, tiomorfolinyl og tetrahydropyranyl. Når substituert er den (de) substituerte gruppen(e) fortrinnsvis én eller flere valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino og -NR<x>R<y>, hvor Rx og Ry er som definert ovenfor.
En "alkyl" gruppe refererer til et mettet, alifatisk hydrokarbon, omfattende lineære og forgrenede grupper. Alkylgruppen kan være substituert eller usubstituert. Når substituert er substituentgruppen(e) fortrinnsvis én eller flere individuelt valgt fra trihalogenalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl og kombinert, en fem- eller seks-leddet heteroalicyklisk ring.
En "cykloalkyl" gruppe refererer til en totalt karbon monocyklisk eller kondensert ring (dvs. ringer som deler et tilstøtende par av karbonatomer) hvor én eller flere ringer ikke har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, på cykloalkylgrupper er cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan, cykloheksadien, cykloheptan, cyklo-heptatrien og adamantan. En cykloalkylgruppe kan være substituert eller usubstituert. Når substituert er substituentgruppen(e) fortrinnsvis én eller flere individuelt valgt fra alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, trihalogen-metansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino og -NR<x>R<y> hvor Rx og Ry er som definert ovenfor.
Hvilke som helst to nabostilte R-grupper kan kombineres for å danne en ytterligere aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller heterocyklisk ring kondensert til ringen som initielt bærer de R-grupper.
Det er kjent på området at nitrogenatomer i heteroarylsystemer kan "delta i en heteroarylring-dobbeltbinding" og dette refererer til dannelse av dobbeltbindinger i de to tautomere strukturer som omfatter femleddede ring-heteroaryl-grupper. Dette dikterer hvorvidt nitrogenene kan være substituert som vil være velkjent for kjemikere på området. Beskrivelsen og kravene ved foreliggende oppfinnelse er basert på kjente generelle prinsipper for kjemisk binding. Det skal forstås at kravene ikke omfatter strukturer kjent for å være ustabile eller ikke i stand til å eksistere basert på litteraturen.
Fysiologisk akseptable salter av forbindelser beskrevet her er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her og i kravene er ment å omfatte ikke-toksiske base-addisjonssalter. Egnede salter omfatter de avledet fra organiske og uorganiske syrer så som, uten begrensning, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, sulfinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, sorbinsyre, aconitinsyre, salicylsyre, ftalsyre og lignende. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her er også ment å omfatte salter av sure grupper, så som karboksylat, med slike motioner som ammonium-, alkalimetallsalter, spesielt natrium- eller kalium, jordalkali-salter, spesielt kalsium eller magnesium, og salter med egnede organiske baser så som lavere alkylaminer (metylamin, etylamin, cykloheksyl-amin og lignende) eller med substituerte lavere alkylaminer (f.eks. hydroksyl-substituerte alkylaminer så som dietanolamin, trietanolamin eller tris(hydroksy-metyl)-aminometan) eller med baser så som piperidin eller morfolin.
Ifølge foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsen "antiviral effektiv mengde" den totale mengde av hver aktive komponent ved metoden som er tilstrekkelig til å oppvise en meningsfull pasientfordel, dvs. heling av akutte lidelser karakterisert ved hemning av HIV-infeksjonen. Når anvendt for en individuell aktiv bestanddel administrert alene, refererer betegnelsen til den bestanddel alene. Når anvendt for en kombinasjon, refererer betegnelsen til kombinerte mengder av de aktive bestanddeler som resulterer i en terapeutisk effekt, enten administrert i kombinasjon, serielt eller samtidig. Betegnelsene "behandle, behandler, behandling" som anvendt her og i kravene betyr fore-bygging eller forbedring av sykdommer assosiert med HIV-infeksjon.
Forbindelsene kan videre kombineres med ett eller flere midler nyttige for behandling av AIDS. For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt administreres, enten i perioder med pre-eksponering og/eller post-eksponering, i kombinasjon med effektive mengder av AIDS-antivirale midler, immunomodulatorer, anti-infektive midler eller vaksiner, så som de i den følgende tabell.
ANTIVIRALE MIDLER
IMMUNOMODULATORER
ANTI- INFEKTIVE MIDLER
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med en annen klasse midler for behandling av AIDS betegnet HIV-inntrengnings-inhibitorer. Eksempler på slike HIV-inntrengings-inhibitorer er beskrevet i DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), s. 1355-1362; CELL, vol. 9, s. 243-246, 29. okt. 1999; og DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 5, nr. 5, mai 2000, s. 183-194.
Det vil forstås at omfanget av kombinasjonene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med AIDS antivirale midler, immunomodulatorer, anti-infektive midler, HIV-inntrengings-inhibitorer eller vaksiner ikke er begrenset til listen i tabellen ovenfor, men omfatter i prinsippet hvilken som helst kombinasjon med hvilket som helst farmasøytisk preparat nyttig for behandling av
AIDS.
Foretrukne kombinasjoner er samtidige eller alternerende behandlinger med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en inhibitor for HIV protease og/eller en ikke-nukleosid inhibitor av HIV revers transkriptase. En eventuell fjerde komponent i kombinasjonen er en nukleosid-inhibitor av HIV revers transkriptase, så som AZT, 3TC, ddC eller ddl. En foretrukket inhibitor for HIV protease er indinavir, som er sulfatsaltet av N-(2(R)-hydroksy-1-(S)-indanyl)-2-fenylmetyl-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pyridyl-metyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboksamido)-piperazinyl)-pentanamid-etanolat og fremstilles i henhold til US 5,413,999. Indinavir blir generelt administrert i en dose på 800 mg tre ganger pr. dag. Andre foretrukne protease-inhibitorer er nelfinavir og ritonavir. En annen foretrukket inhibitor av HIV-protease er saquinavir som administreres i en dose på 600 eller 1200 mg tid. Foretrukne ikke-nukleoside inhibitorer av HIV revers transkriptase omfatter efavirenz. Fremstilling av ddC, ddl og AZT er også beskrevet i EPO 0,484,071. Disse kombinasjoner kan ha uventede effekter på begrensning av spredning og grad av infeksjon av HIV. Foretrukne kombinasjoner omfatter de med de følgende: (1) indinavir med efavirenz og eventuelt AZT og/eller 3TC og/eller ddl og/eller ddC; (2) indinavir og hvilken som helst av AZT og/eller ddl og/eller ddC og/eller 3TC, spesielt indinavir og AZT og 3TC; (3) stavudine og 3TC og/eller zidovudine; (4) zidovudine og lamivudine og 141W94 og 1592U89; (5) zidovudine og lamivudine.
I slike kombinasjoner kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og andre aktive midler administreres separat eller sammen. I tillegg kan administrering av ett element være før, samtidig med eller etter administrering av andre midler.
De preparative prosedyrer og anti-HIV-1 aktivitet av de nye azaindol-piperazindiamid-analoger med Formel I er oppsummert nedenfor i Skjemaer 1-64.
Forkortelser
h = time(r)
rt = romtemperatur
mol = mol
mmol = millimol
g = gram
mg = milligram
ml = milliliter
TFA = trifluoreddiksyre
DCE = 1,2-dikloretan
CH2CI2 = diklormetan
TPAP = tetrapropylammonium-perrutenat
THF = tetrahydrofuran
DEPBT = 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on DMAP = 4-dimetylaminopyridin
P-EDC = polymer-båret 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid EDC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
DMF = N,N-dimetylformamid
Hunigsbase = N,N-diisopropyletylamin
mCPBA = meta-klorperbenzoesyre
azaindol = 1 H-pyrrolo-pyridin
4- azaindol = 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
5- azaindol = 1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
6- azaindol = 1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
7- azaindol = 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
PMB = 4-metoksybenzyl
DDQ = 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon
OTf = trifluormetansulfonoksy
NMM = 4-metylmorfolin
PIP-COPh = 1-benzoylpiperazin
NaHMDS = natrium-heksametyldisilazid
EDAC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
TMS = trimetylsilyl
DCM = diklormetan
DCE = dikloretan
MeOH = metanol
THF = tetrahydrofuran
EtOAc = etylacetat
LDA = litiumdiisopropylamid
TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-litium
DME = dimetoksyetan
DIBALH = diisobutylaluminiumhydrid
HOBT = 1-hydroksybenzotriazol
CBZ = benzyloksykarbonyl
PCC = pyridinium-klorkromat
Kiemi
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med Formel I, farma-søytiske formuleringer derav og deres anvendelse for pasienter som er infisert med virus for eksempel lider av eller er mottagelige for HIV-infeksjon. Forbindelsene med Formel I omfatter farmasøytisk akseptable salter derav.
Generelle prosedyrer for å konstruere substituerte azaindolpiperazin-diamider med Formel I og mellomprodukter anvendelige for syntese derav er beskrevet i de følgende Skjemaer.
Trinn A i Skjema 1 viser syntese av et azaindol-mellomprodukt, 2, via den velkjente Bartoli-reaksjon hvor vinylmagnesiumbromid reagerer med en aryl- eller heteroaryl-nitrogruppe, så som i 1, for å danne en fem-leddet nitrogeninnholdende ring som vist. Noen referanser for omdannelsen ovenfor omfatter: Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11991,2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. //1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. Ved den foretrukne prosedyre blir en løsning av vinylmagnesiumbromid i THF (typisk 1,0M, men fra 0,25 til 3,0) satt dråpevis til en løsning av nitropyridinet i THF ved -78°C under en inert atmosfære av enten nitrogen eller argon. Etter at tilsetningen er fullført får reaksjonstemperaturen stige til -20° og blandingen blir om rørt i ca. 12 timer før behandling med 20% vandig ammoniumklorid-løsning. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med etylacetat og deretter opparbeidet på typisk måte ved anvendelse av et tørke-middel så som vannfritt magnesiumsulfat eller natriumsulfat. Produktene blir generelt renset ved anvendelse av kromatografi over silikagel. Beste resultater blir generelt oppnådd ved anvendelse av nyfremstilt vinylmagnesiumbromid. I noen tilfeller kan vinylmagnesiumklorid anvendes istedenfor vinylmagnesiumbromid.
Substituerte azaindoler kan fremstilles ved metoder beskrevet i litteraturen eller kan være tilgjengelige fra kommersielle kilder. Det er således mange metoder for utførelse av trinn A i litteraturen, og spesifikke eksempler er altfor tallrike til å listes opp. Alternative synteser av azaindoler og generelle metoder for utførelse av trinn A omfatter, men er ikke begrenset til, de beskrevet i de følgende referanser (a-k nedenfor): a) Prokopov, A.A.; Yakhontov, LN. Khim- Farm. Zh. 1994, 28( 7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2( 2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e)Yakhontov, LN. Usp. Khim. 1968, 37( 7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9,27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49( 33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992. 29( 2), 359-67; i) Spivey, A. C; Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64( 26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39( 48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) 1991, Vol. 52, s. 235-236 og referanser der.
Trinn B. Mellomprodukt 3 kan fremstilles ved omsetning av azaindol, mellomprodukt 2, med et overskudd av CICOCOOMe i nærvær av AICI3 (aluminiumklorid (Sycheva et al, ref. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, LN. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987,100-106). Typisk blir et inert løsningsmiddel så som CH2CI2 anvendt, men andre så som THF, Et20, DCE, dioksan, benzen eller toluen kan anvendes enten alene eller i blandinger. Andre oksalatestere så som etyl- eller benzyl-monoestere av oksalsyre kan også passe for hver av metodene vist ovenfor. Mer lipofile estere letter isolering under vandige ekstraksjoner. Fenoliske eller substituerte fenoliske (så som pentafluorfenol) estere tillater direkte kobling av HW(C=0)A-gruppen, så som et piperazin, i Trinn D uten aktivering. Lewis syre katalysatorer så som tinn-tetraklorid, titan(IV)klorid og aluminiumklorid anvendes i Trinn B idet aluminiumklorid er mest foretrukket. Alternativt blir azaindolet behandlet med et Grignard-reagens så som MeMgl (metylmagnesiumjodid), metylmagnesiumbromid eller etylmagnesiumbromid og et sinkhalogenid, så som ZnCI2 (sinkklorid) eller sinkbromid, fulgt av tilsetning av en oksalylklorid-monoester, så som CICOCOOMe (metylkloroksoacetat) eller en annen ester som ovenfor, for å gi azaindol-glyoksylester (Shadrina et al, Ref. 25). Oksalsyreestere så som metyloksalat, etyloksalat eller som ovenfor blir anvendt. Aprotiske løsningsmidler så som CH2CI2, Et20, benzen, toluen, DCE eller lignende kan anvendes alene eller i kombinasjon for denne sekvens. I tillegg til oksalylklorid-monoestere kan oksalylklorid selv omsettes med azaindolen og deretter videre omsettes med et passende amin, så som et piperazin-derivat (Se for eksempel Skjema 52).
Trinn C. Hydrolyse av metylesteren (mellomprodukt 3, Skjema 1) gir et kalium-salt av mellomprodukt 4, som blir koblet med mono-benzoylerte piperazinderivater som vist i Trinn D i Skjema 1. Noen typiske betingelser anvender metanolisk eller etanolisk natriumhydroksyd fulgt av forsiktig surgjøring med vandig saltsyre med varierende molaritet, men 1M HCI er foretrukket. Sur-gjøring blir ikke anvendt i mange tilfeller, som beskrevet ovenfor for foretrukne betingelser. Litium hyd roksyd eller kaliumhydroksyd kan også anvendes og varierende mengder vann kan tilsettes til alkoholene. Propanoler eller buta-noler kan også anvendes som løsningsmidler. Forhøyede temperaturer opp til kokepunktene for løsningsmidlene kan anvendes hvis omgivelsestemperaturer ikke er tilstrekkelig. Alternativt kan hydrolyse utføres i et ikke-polart løsnings-middel så som CH2CI2 eller THF i nærvær av Triton B. Temperaturer på -78°C til kokepunktet til løsningsmidlet kan anvendes, men -10°C er foretrukket. Andre betingelser for esterhydrolyse er listet opp i referanse 41, og både denne referanse og mange av betingelsene for esterhydrolyse er velkjent for kjemikere på området.
Alternative prosedyrer for trinn B og C:
Imidazolium-kloraluminat:
Vi har funnet at ionisk flytende 1-alkyl-3-alkylimidazolium-kloraluminat er generelt nyttig for å fremme Friedel-Crafts type acylering av indoler og azaindoler. Den ioniske væsken blir dannet ved blanding av 1 -alkyl-3-alkyl-imidazoliumklorid med aluminiumklorid ved romtemperatur med kraftig omrøring. 1:2 eller 1:3 molforhold av 1-alkyl-3-alkylimidazoliumklorid til aluminiumklorid er foretrukket. Et spesielt anvendelig imidazolium-kloraluminat for acylering av azaindol med metyl- eller etyl-kloroksoacetat er 1 -etyl-3-metylimidazolium-kloraluminat. Reaksjonen blir typisk utført ved omgivelsestemperatur og azaindolglyoksylesteren kan isoleres. Mer hensiktsmessig har vi funnet at glyoksylesteren kan hydrolyseres in situ ved omgivelsestemperatur ved forlenget reaksjonstid (typisk natten over) for å gi den tilsvarende glyoksyl-syre for amid-dannelse (Skjema 1)
En representativ eksperimentell prosedyre er som følger: 1 -etyl-3-metylimidazoliumklorid (2 ekv., anskaffet fra TCI; veiet under en strøm av nitrogen) ble omrørt i en ovnstørret, rundbunnet kolbe ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære og tilsatt aluminiumklorid (6 ekv., vannfritt pulver pakket under argon i ampuller anskaffet fra Aldrich er foretrukket; veiet under en strøm av nitrogen). Blandingen ble kraftig omrørt forå danne en væske, som deretter ble tilsatt azaindol (1 ekv.) og omrørt inntil en homogen blanding resulterte. Reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis etyl- eller metyl-kloroksoacetat (2 ekv.) og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter denne tid ble blandingen avkjølt i et is-vann-bad og reaksjonen stanset ved forsiktig tilsetning av overskudd av vann. Presipitatene ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum for å gi azaindolglyoksylsyre. For noen eksempler kan 3 ekvivalenter av 1-etyl-3-metylimidazoliumklorid og kloroksoacetat være nødvendig.
Relaterte referanser: (1) Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L; Singer, R.D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.
Trinn D. Syremellomproduktet 4 fra trinn C i Skjema 1 blir koblet med et amin A(C=0)WH, fortrinnsvis i nærvær av DEPBT (3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on) og N,N-diisopropyletylamin, vanlig kjent som Hunigs base for å gi azaindol-piperazindiamider. DEPBT ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Typisk blir et inert løsningsmiddel så som DMF eller THF anvendt, men andre aprotiske løsningsmidler kan anvendes. Gruppen W refererert til her er
Amid-binding konstruksjonsreaksjonen kan utføres ved anvendelse av de foretrukne betingelser beskrevet ovenfor, EDC-betingelsene beskrevet nedenfor, andre koblingsbetingelser beskrevet i denne søknaden, eller alternativt ved anvendelse av betingelser eller koblingsreagenser for amidbinding-konstruksjon beskrevet senere i denne søknaden for konstruksjon av substituentene RrR4. Noen spesifikke, ikke-begrensende eksempler er gitt i denne søknaden.
De monosubstituerte piperazinderivater kan fremstilles i henhold til vel-etablerte prosedyrer så som de beskrevet av Desai et al, Ref. 27(a), Adamczyk et al, Ref. 27(b), Rossen et al, Ref. 27(c) og Wang et al, 27(d).
Ytterligere prosedyrer for syntetisering, modifisering og binding av grupper: (C=0)m-WC(0)-A er inneholdt i PCT WO 00/71535.
Skjema 2 gir et mer spesifikt eksempel på omdannelsene tidligere beskrevet i Skjema 1. Mellomprodukter 6-10 blir fremstilt ved metodene beskrevet for mellomprodukter 1a-5a i Skjema 1. Skjema 2A er en annen utførelsesform av omdannelsene beskrevet i Skjema 1 og 2. Omdannelse av fenolen til kloridet (Trinn S, Skjema 2A) kan oppnås i henhold til prosedyrene beskrevet i Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sei. Pharm. 1996, 64( 3), 637-646; og Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32( 3), 979-984. Trinn T i Skjema 2A kan utføres som beskrevet for Trinn A i Skjema 1. Brom-mellomproduktet kan deretter omdannes til alkoksy-, klor- eller fluor-mellomprodukter som vist i Trinn U av Skjema 2A. Skjema 2A beskriver den foretrukne metode for fremstilling av mellomprodukt 6c eller andre nært beslektede forbindelser inneholdende en 4-metoksygruppe i 6-azaindol-systemet. Når trinn U er omdannelsen av bromidet til alkoksy-derivater kan omdannelsen utføres ved omsetning av bromidet med et overskudd av natriummetoksyd i metanol med kobber(l)salter, så som kobber(l)bromid, kobber(l)jodid og kobber(l)cyanid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og 175°, men vil mest sann-synlig være omkring 115°C eller 100°C. Reaksjonen kan utføres i et trykk-kar eller forseglet rør for å hindre utslipp av flyktige stoffer så som metanol. De foretrukne betingelser anvender 3 ekv. natriummetoksyd i metanol, CuBr som reaksjonskatalysator (0,2 til 3 ekvivalenter, idet 1 ekv. eller mindre er foretrukket) og en reaksjonstemperatur på 115°C. Reaksjonen blir utført i et lukket rør eller lukket reaksjonskar. Omdannelsen av bromidet til alkoksy-derivater kan også utføres i henhold til prosedyrer beskrevet i Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119( 14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proe. Int. 1997, 29( 3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59( 18), 5414-5418. Omdannelse av bromidet til fluorderivatet (Trinn U, Skjema 2A) kan utføres i henhold til Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27( 7), 1577-1577; og Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. Omdannelse av bromidet til klorderivatet (Trinn U, Skjema 2A) kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118( 23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37( 37), 6695-6698; og 0'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56( 3), 1344-1346. Trinn V, W og X i Skjema 2A blir utført i henhold til prosedyrene tidligere beskrevet for henholdsvis Trinn B, C og D i Skjema 1. Trinnene i Skjema 2A kan utføres i en annen rekkefølge, som vist i Skjema 2B og Skjema 2C.
Skjema 3 viser syntese av 4-azaindol-derivatene 1 b-5b, 5-azaindol-derivatene 1c-5c og 7-azaindol-derivatene 1d-5d. Metodene anvendt for å syntetisere 1 b-5b, 1c-5c og 1d-5d er samme metoder som beskrevet for syntese av 1 a-5a som beskrevet i Skjema 1. Det vil forstås for Skjema 3, at 1 b er anvendt for å syntetisere 2b-5b, 1c gir 2c-5c og 1d gir 2d-5d.
Forbindelsene hvor det er en enkel karbonylgruppe mellom azaindolen og gruppen W kan fremstilles ved metoden ifølge Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K.P.; Panina, M. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28( 12), 2561-2568. Ved denne metoden blir azaindoler omsatt med trikloracetylklorid i pyridin og deretter med KOH i metanol for å gi 3-karbometoksy-azaindolene vist i Skjema 4 som deretter kan hydrolyseres til syren og føres gjennom koblingssekvensen med HW(C=0)A for å gi forbindelsene med Formel I hvor en enkel karbonylgruppe binder sammen azaindol-enheten og gruppen W.
En alternativ metode for å utføre sekvensen angitt i trinnene B-D (vist i Skjema 5) involverer behandling av et azaindol, så som 11, oppnådd ved prosedyrene beskrevet i litteraturen eller fra kommersielle kilder, med MeMgl og ZnCI2, fulgt av tilsetning av CICOCOCI (oksalylklorid) i enten THF eller Et20 for å gi en blanding av en glyoksylklorid-azaindol, 12a, og en acylklorid-azaindol, 12b. Den resulterende blandingen av glyoksylklorid-azaindol og acylklorid-azaindol blir deretter koblet med monobenzoylerte piperazinderivater under basiske betingelser for å gi produktene fra trinn D som en blanding av forbindelser, 13a og 13b, hvor enten én eller to karbonylgrupper binder sammen azaindolen og gruppen W. Separering ved kromatografiske metoder som er velkjent på området gir ren 13a og 13b. Denne sekvensen er oppsummert i Skjema 5 nedenfor.
Skjema 6 viser en generell metode for modifikasjon av substituent A. Kobling av H-W-C(0)OtBu ved anvendelse av betingelsene beskrevet tidligere for W i Skjema 1, Trinn D gir Boc-beskyttet mellomprodukt, 15. Mellomprodukt 15 blir deretter avbeskyttet ved behandling med en syre så som TFA, saltsyre eller maursyre ved anvendelse av standard løsningsmidler eller additiver så som CH2CI2, dioksan eller anisol og temperaturer mellom -78°C og 100°C. Andre syrer så som vandig saltsyre eller perklorsyre kan også anvendes for avbeskyttelse. Alternativt kan andre nitrogenbeskyttelsesgrupper på W så som Cbz eller TROC anvendes og kan fjernes ved henholdsvis hydrogenering eller behandling med sink. En stabil silyl-beskyttelsesgruppe så som fenyldimetylsilyl kan også anvendes som en nitrogen-beskyttelsesgruppe på W og kan fjernes med fluorid-kilder så som tetrabutylammoniumfluorid. Endelig blir det frie aminet koblet til syren A-C(0)OH ved anvendelse av standard amin-syre koblingsbetingelser så som de anvendt for å binde gruppe W eller som vist nedenfor for amid-dannelse i stillingene R1-R4 for å gi forbindelse 16.
Noen spesifikke eksempler på generelle metoder for fremstilling av funksjonaliserte azaindoler eller for interomdannelse av funksjonalitet på azaindoler som vil være nyttige for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i de følgende avsnitt for illustrasjonsformål. Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse dekker substituerte 4-, 5-, 6- og 7-azaindoler og at metodene vist nedenfor kan anvendes for alle de ovenstående serier, mens andre vist nedenfor vil være spesifikke for én eller flere. En typisk fagmann på området kan gjøre denne distinksjon når ikke spesielt angitt. Mange metoder er ment å være anvendbare for alle serier, spesielle funksjonell gruppe innføringer eller interomdannelser. En generell strategi for å tilveiebringe ytterligere funksjonalitet ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel å posisjonere eller innføre et halogenid så som brom, klor eller jod, aldehyd, cyano eller en karboksygruppe på azaindolen og deretter omdanne denne funksjonalitet til de ønskede forbindelser. Spesielt er omdannelse til substituerte heteroaryl-, aryl- og amid-grupper på ringen av spesiell interesse.
Generelle metoder for funksjonalisering av azaindolringer er vist i Skjemaer 7, 8 og 9. Som vist i Skjema 7 kan azaindolen 17 oksyderes til det tilsvarende N-oksyd-derivat 18, ved anvendelse av mCPBA (meta-klorper-benzosyre) i aceton eller DMF (ekv. 1, Harada et al, Ref. 29 og Antonini et al, Ref. 34). N-oksydet 18 kan omdannes til en rekke substituerte azaindol-derivater ved anvendelse av veldokumenterte reagenser så som fosforoksyklorid (POCI3) (ekv. 2, Schneller et al, Ref. 30), tetrametylammoniumfluorid (Me4NF) (ekv. 3), Grignard-reagenser RMgX (R = alkyl eller aryl, X = Cl, Br eller I) (ekv. 4, Shiotani et al, Ref. 31), trimetylsilylcyanid (TMSCN) (ekv. 5, Minakata et al, Ref. 32) eller Ac20 (ekv. 6, Klemm et al, Ref. 33). Under slike betingelser kan et klor (i 19), fluor (i 20), nitril (i 22), alkyl (i 21), aromatisk gruppe (i 21) eller hydroksylgruppe (i 24) innføres i pyridinringen. Nitrering av azaindol-N-oksyder resulterer i innføring av en nitrogruppe i azaindolringen, som vist i Skjema 8 (ekv. 7, Antonini et al, Ref. 34). Nitrogruppen kan deretter fortrenges med en rekke nukleofile midler, så som OR, NR1 R2 eller SR, på veletablert kjemisk måte (ekv. 8, Regnouf De Vains et al, Ref. 35(a), Miura et al, Ref. 35(b), Profft et al, Ref. 35(c)). De resulterende N-oksyder 26 blir lett redusert til det tilsvarende azaindol 27 ved anvendelse av fosfortriklorid (PCI3)
(ekv. 9, Antonini et al, Ref. 34 og Nesi et al, Ref. 36). Tilsvarende kan nitrosubstituert N-oksyd 25 reduseres til azaindolen 28 ved anvendelse av fosfortriklorid (ekv. 10). Nitrogruppen i forbindelse 28 kan reduseres til enten et hydroksylamin (NHOH) som i 29 (ekv. 11, Walser et al, Ref. 37(a) og Barker et al, Ref. 37(b)) eller en amino- (NH2) gruppe, som i 30 (ekv. 12, Nesi et al, Ref.
36 og Ayyangar et al, Ref. 38) ved nøye å velge forskjellige reduksjonsbetingelser.
Alkyleringen av nitrogenatomet i stilling 1 i azaindol-derivatene kan oppnås ved anvendelse av NaH som basen, DMF som løsningsmidlet og et alkylhalogenid eller -sulfat som alkyleringsmiddel, i henhold til en prosedyre beskrevet i litteraturen (Mahadevan et al, Ref. 39 (Skjema 9)
Ved de generelle metoder for substituering av azaindolringen beskrevet ovenfor, kan hver prosess anvendes gjentatte ganger og kombinasjoner av disse prosesser er tillatt for å oppnå azaindoler med multiple substituenter. Anvendelse av slike prosesser gir ytterligere forbindelser med formel I.
Syntese av 4-aminoazaindoler som er anvendelige forløpere for 4-, 5-og/eller 7-substituerte azaindoler er vist i Skjema 10 ovenfor. Syntese av 3,5-dinitro-4-metylpyridin 32 er beskrevet i de følgende to referanser av Achremowicz et al.: Achremowicz, Lucjan, Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Hz. Politech. Wroclaw. 1982,23,3-128; Achremowicz, Lucjan, Synthesis 1975, 10, 653-4. I det første trinn i Skjema 10 gir omsetning med dimetylformamid-dimetylacetal i et inert løsningsmiddel eller rent under betingelser for dannelse av Batcho-Leimgruber-forløpere, cykliseringsforløperen 33 som vist. Selv om trinnet er forventet å virke som vist, kan pyridinet oksyderes til N-oksydet før omsetningen ved anvendelse av en persyre så som MCPBA eller et kraftigere oksydasjonsmiddel så som meta-trifluormetyl eller meta-nitroperoksybenzo-syrer. I det andre trinn av Skjema 10 gir reduksjon av nitrogruppen ved anvendelse av for eksempel hydrogenering over Pd/C-katalysator i et løsnings-middel så som MeOH, EtOH eller EtOA det cykliserte produkt 34. Alternativt kan reduksjonen utføres ved anvendelse av tinndiklorid og HCI, hydrogenering over Raney-nikkel eller andre katalysatorer eller ved anvendelse av andre metoder for nitroreduksjon så som beskrevet annet sted i denne søknaden.
Amino-indolen 34 kan nå omdannes til forbindelser med Formel I ved for eksempel diazotering av aminogruppen og deretter omdannelse av diazonium-saltet til fluoridet, kloridet eller alkoksygruppen. Se beskrivelsen av slike omdannelser i beskrivelsene for Skjema 17 og 18. Omdannelsen av aminogruppen til den ønskede funksjonalitet kan deretter følges ved innføring av oksoacetopiperazin-gruppen ved standard-metodologien beskrevet ovenfor.
5- eller 7-substitusjon av azaindol kan oppstå fra N-oksyd-dannelse i stilling 6 og påfølgende omdannelse til klor ved betingelser så som POCI3 i kloroform, eddiksyreanhydrid fulgt av POCI3 i DMF eller altnerativt, TsCI i DMF. Litteratur-referanser for disse og andre betingelser er gitt i noen av de senere Skjemaer i denne søknaden. Syntese av 4-brom-7-hydroksy eller beskyttet hydroksy-4-azaindol er beskrevet nedenfor ettersom denne er en anvendelig forløper for 4-og/eller 7-substituerte 6-azaindoler
Syntese av 5-brom-2-hydroksy-4-metyl-3-nitro-pyridin 35 kan utføres som beskrevet i den følgende referanse: Betageri, R.; Beaulieu, P.L; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.. R., PCT internasjonal søknad WO 9931066,1999. Mellomprodukt 36 blir fremstilt fra 35 i henhold til metoden beskrevet for Trinn 1 i Skjema 10. PG er en eventuell hydroksy-beskyttende gruppe så som triallylsilyl eller lignende. Mellomprodukt 37 blir deretter fremstilt fra 36 ved selektiv reduksjon av nitrogruppen i nærvær av bromid og påfølgende cyklisering som beskrevet i det andre trinn av Skjema 10. Fe(OH)2 i DMF med katalytisk tetrabutylammoniumbromid kan også anvendes for reduksjon av nitrogruppen. Bromidet kan deretter omdannes til fluoridet ved fortrengning med fluorid-anioner eller til andre substituenter. Forbindelsene blir deretter omdannet til forbindelser med Formel I som ovenfor.
En alternativ metode for fremstilling av substituerte 6-azaindoler er vist nedenfor i Skjema 12 og 13. Det skal forstås at mindre modifikasjoner av ruten vist nedenfor er mulig. For eksempel kan acyleringsreaksjoner i 3-stilling av det som vil bli den femleddede azaindolring, før aromatisering av azaindolen, utføres for å oppnå høyere utbytter. I tillegg til en para-metoksybenzylgruppe (PMB) kan en benzylgruppe føres gjennom sekvensen og fjernes under azaindol-dannelsen ved anvendelse av TsOH, p-Chloranil i benzen som oksydasjonsmiddel hvis DDQ ikke er optimal. Benzylmellomproduktet 38 er beskrevet av Ziegler et al i J. Am. Chem. Soc. 1973, 95( 22), 7458. Omdannelsen av 38 til 40 er analog med omdannelsen beskrevet i Heterocycles 1984, 22, 2313.
Skjema 13 beskriver forskjellige omdannelser av mellomprodukt 40 som til slutt gir forbindelser med Formel I. Omdannelsene av fenol-gruppen til annen funksjonalitet i stilling 4 (R2 stilling i Skjema 13) kan utføres ved de følgende metoder: 1) omdannelse av fenol til en metoksygruppe med sølv-oksyd og Mel eller diazometan; 2) omdannelse av en fenolisk hydroksygruppe til klor ved anvendelse av kat. ZnCI2 og N,N-dimetylanilin i CH2CI2 eller PCI5 og POCI3 sammen; 3) omdannelse av en fenolisk hydroksygruppe til fluor ved anvendelse av dietylamin-SF3, som i Org. Prep. Proe. Int. 1992, 24( 1), 55-57. Metoden beskrevet i EP 427603,1991, ved anvendelse av klorformiat og HF vil også være nyttig. Andre omdannelser er mulig. For eksempel kan fenolen omdannes til triflat ved standard metoder og anvendes i koblingskjemier beskrevet senere i denne søknaden.
1) Ketonalkylering for å innføre R3
2) DDQ-oksydasjon for å danne azaindol
3) Omdannelse av fenol (R2 = OH) til metyleter, eller fluor, klor etc.
4) Anvendelse av C-7 dirigerende gruppe for å funksjonalisere ved R4 eller dannelse av N-oksyd og POCI3 for å danne R4 = klor
5) Omdannelse til forbindelser med Formel I som ovenfor.
Trinn E Skjema 14 viser nitrering av et azaindol 41 (R2 = H). En rekke betingelser for nitrering av azaindolen kan være effektive og er beskrevet i litteraturen. N205 i nitrometan fulgt av vandig natriumbisulfitt i henhold til metoden ifølge Bakke, J.M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3,281-283 kan anvendes. Salpetersyre i eddiksyre kan også anvendes som beskrevet i Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(70;, 1696-1700. Svovelsyre fulgt av salpetersyre kan anvendes som i Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Heiv Chim Acta 1976, 59,1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 11974,1751 beskriver anvendelse av et titanbasert reagenssystem for nitrering. Andre betingelser for nitrering av azaindolen kan finnes i de følgende referanser: Lever, O. W. J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm.
1993, 23( 9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Pias, H. C; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.
Trinn F
Som vist i Skjema 15, Trinn F ovenfor, gjennomgår substituerte azaindoler inneholdende klorid, bromid, jodid, triflat eller fosfonat koblingsreaksjoner med et boronat (Suzuki-type reaksjoner) eller stannan for å gi substituerte azaindoler. Stannaner og boronater blir fremstilt ved standard litteraturprosedyrer eller som beskrevet i den eksperimentelle del av foreliggende søknad. De substituerte indoler kan gjennomgå metall-mediert kobling for å tilveiebringe forbindelser med Formel I hvor R4 er for eksempel aryl, heteroaryl eller heteroalicyklyl. Bromazaindol-mellomproduktene (eller azaindol-triflater eller -jodider) kan gjennomgå Stille-type kobling med heteroarylstannaner som vist i Skjema 15. Betingelsene for denne reaksjonen er velkjente på området, og de følgende er tre eksempelreferanser: a) Farina, V.; Roth, G. P.Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.- Org. Chem. 1996, 5,1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org. React. (N.Y.) 1997, 50,1-652 og c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Andre referanser for generelle koblingsbetingelser er også i referansen Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2. Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. Alle disse referanser stiller en rekke betingelser til rådighet for fagfolk på området i tillegg til de spesifikke eksempler gitt i Skjema 15 og i de spesifikke utførelsesformene. Det vil klart forstås at et indol-stannan også kan koble til et heterocyklyl- eller arylhalogenid eller -triflat for å konstruere forbindelser med Formel I. Suzuku-kobling (Norio Miyaura og Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457) mellom et triflat-, brom- eller klor-azaindol-mellomprodukt og et egnet boronat kan også anvendes og noen spesifikke eksempler er gitt i denne søknaden. Palladium-katalyserte koblinger av stannaner og boronater mellom klorazaindol-mellomprodukter er også mulige og er i stor grad anvendt for denne oppfinnelsen. Foretrukne prosedyrer for kobling av en klorazaindol og et stannan anvender dioksan, støkiometrisk eller overskudd av tinnreagenset (opptil 5 ekvivalenter), 0,1 til 1 ekv. av palladium(o)tetrakis-trifenylfosfin i dioksan oppvarmet 5 til 15 timer ved 110 til 120°. Andre løsningsmidler så som DMF, THF, toluen eller benzen kan anvendes. Foretrukne prosedyrer for Suzuki-kobling av en klorazaindol og et boronat anvender 1:1 DMF vann som løsningsmiddel, 2 ekvivalenter av kaliumkarbonat som base støkiometrisk eller overskudd av bor-reagenset (opptil 5 ekvivalenter), 0,1 til 1 ekv. av palladium(0)tetrakis-trifenylfosfin oppvarmet i 5 til 15 timer ved 110 til 120°. Hvis standard betingelser mislykkes kan nye spesialiserte katalysatorer og betingelser anvendes. Noen referanser (og referansene deri) som beskriver katalysatorer som er nyttige for kobling med aryl- og heteroaryl-klorider er: Littke, A. F.; Dai, C; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122( 17), 4020-4028; Varma , R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40( 3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59( 17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J.P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer R. A.; Ahman, J. PCT Int. søknad WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38( 23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121( 41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38( 16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; LieblgsAnn. Chem. 1992, 12,1315-1319; og Bracher, F.; Hildebrand, D.; LiebigsAnn. Chem. 1993, 8, 837-839.
Alternativt kan boronatet eller stannanet dannes på azaindolen ved metoder kjent på området og koblingen utføres på revers måte med aryl- eller heteroaryl-baserte halogener eller triflater.
Kjente boronat- eller stannan-midler kan enten kjøpes fra kommersielle ressurser eller fremstilles ved å følge beskrevne dokumenter. Ytterligere eksempler på fremstilling av tinn-reagenser eller boronat-reagenser finnes i den eksperimentelle del.
Nye stannan-midler kan fremstilles ved en av de følgende ruter:
Boronat-reagenser blir fremstilt som beskrevet i referanse 71. Omsetning av litium eller Grignard-reagenser med trialkylborater danner
boronater. Alternativt kan palladium-katalyserte koblinger av alkoksydibor- eller alkyldibor-reagenser med aryl- eller heteroaryl-halogenider gi bor-reagenser for anvendelse i Suzuki-type koblinger. Noen eksempelvise betingelser for kobling av et halogenid med (MeO)BB(OMe)2 anvender PdCI2 (dppf), KOAc, DMSO
ved 80°C inntil reaksjonen er fullstendig når fulgt ved TLC eller HPLC-analyse.
Beslektede eksempler tilveiebringes i den følgende eksperimentelle del.
Metoder for direkte addisjon av aryl- eller heteroaryl-organometalliske reagenser til alfa-klornitrogen-inneholdende heterocykliske grupper eller N-oksyder av nitrogen-inneholdende heterocykliske grupper er kjent og kan anvendes for azaindolene. Noen eksempler er Shiotani et al, J. Heterocyclic Chem. 1997, 34( 3), 901-907; Fourmigue et al. J. Org. Chem. 1991, 56( 16), 4858-4864.
Fremstilling av et nøkkel-aldehydmellomprodukt 43, ved anvendelse av en prosedyre tilpasset fra metoden ifølge Gilmore et al, Synlett 1992, 79-80 er vist i Skjema 16 ovenfor. Aldehyd-substituenten er vist bare i R4-posisjon for klarhets skyld og skal ikke betraktes som en begrensning av metoden. Bromid-eller jod-mellomproduktet blir omdannet til et aldehyd-mellomprodukt 43 ved metall-halogen utveksling og påfølgende reaksjon med dimetylformamid i et egnet aprotisk løsningsmiddel. Typiske baser anvendt omfatter, men er ikke begrenset til, alkyllitium-baser så som n-butyl-litium, sek-butyl-litium eller tert-butyl-litium eller et metall så som litium-metall. Et foretrukket aprotisk løsnings-middel er THF. Typisk blir transmetallering initiert ved -78°C. Reaksjonsblandingen kan oppvarmes for å tillate at transmetalleringen blir fullført av-hengig av reaktiviteten av bromid-mellomproduktet. Reaksjonsblandingen blir deretter igjen avkjølt til -78°C og får reagere med dimetylformamid (å tillate at reaksjonsblandingen oppvarmes kan være nødvendig for å oppnå fullstendig reaksjon) for å gi et aldehyd som blir opparbeidet til forbindelser med Formel I. Andre metoder for innføring av en aldehydgruppe for å danne mellomprodukter med formel 43 omfatter overgangsmetall-katalyserte karbonyleringsreaksjoner av egnede brom-, trifluormetansulfonyl- eller stannyl-azaindoler. Alternativt kan aldehydene innføres ved omsetning av indolyl-anioner eller indolyl Grignard-reagenser med formaldehyd og deretter oksydasjon med Mn02 eller TPAP/NMO eller andre egnede oksydasjonsmidler for å oppnå mellomprodukt 43.
Metodene beskrevet i T. Fukuda et al, Tetrahedron 1999, 55, 9151 og M. Iwao et al. Heterocycles 1992, 34( 5), 1031 tilveiebringer metoder for fremstilling av indoler med substituenter i 7-stilling. Fukuda-referansene gir metoder for funksjonalisering av C-7-stillingen i indoler ved enten å beskytte indol-nitrogenet med en 2,2-dietyl-propanoyl-gruppe og deretter deprotonere 7-stillingen med sek/BuLi i TMEDA for å oppnå et anion. Dette anion kan behandles med DMF, formaldehyd eller karbondioksyd for å gi henholdsvis aldehydet, benzyl-alkoholen eller karboksylsyren og den beskyttende gruppen fjernes med vandig t-butoksyd. Tilsvarende omdannelser kan oppnås ved omdannelse av indoler til indolin, litiering ved C-7 og deretter reoksydasjon til indolen slik som beskrevet i Iwao-referansen ovenfor. Oksydasjonsnivået av hvilke som helst av disse produkter kan reguleres ved metoder velkjent på området, ettersom interomdannelse av alkohol-, aldehyd- og syregrupper er godt undersøkt. Det er også godt forstått at en cyanogruppe lett kan omdannes til et aldehyd. Et reduksjonsmiddel så som DIBALH i heksan så som anvendt i Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/ Reel. 1997, 1,175-177 eller alternativt katecholalan i THF så som anvendt i Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O.O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2,165-166 vil lett oppnå denne omdannelsen for å gi mellomprodukter så som 44 (Skjema 16). Metoder for syntetisering av nitrilene er vist senere i denne søknaden. Det er også velkjent at en beskyttet alkohol-, aldehyd- eller syre-gruppe kan være til stede i utgangsazaindolen og føres gjennom syntesetrinnene til en forbindelse med Formel I i en beskyttet form inntil de kan omdannes til den ønskede substituent ved Ri til R4- For eksempel kan en benzylalkohol beskyttes som en benzyleter eller silyleter eller annen alkohol-beskyttelsesgruppe; et aldehyd kan bæres som et acetal og en syre kan beskyttes som en ester eller orto-ester inntil avbeskyttelse er ønsket, som kan utføres ved litteraturmetoder.
Trinn G Trinn 1 i Skjema 17 viser reduksjon av en nitrogruppe på 45 til aminogruppen på 46. Selv om vist i stilling 4 av azaindolen, kan kjemien anvendes for andre nitroisomerer. Prosedyren beskrevet i Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soed/n 1996, 10,1366-13671 anvender hydrazin-Raney-nikkel for reduksjon av nitrogruppen til aminet. Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33( 2), 287-293 beskriver anvendelse av hydrogenering og Raney-nikkel for reduksjon av nitrogruppen til aminet. Tilsvarende betingelser er beskrevet av Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31( 1), 73-75 for samme omdannelsen. De følgende to referanser beskriver noen trimetylsilyl-svovel eller kloridbaserte reagenser som kan anvendes for reduksjon av en nitrogruppe til et amin. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J. Org. Chem. 1992, 57( 19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L; Ku, W. S.; Lin, P.Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58( 17), 4742-4744.
Trinn 2 i Skjema 17 beskriver generelle metoder for omdannelse av aminogrupper på azaindoler til annen funksjonalitet. Skjema 18 viser også omdannelser av en amino-azaindol til forskjellige mellomprodukter og forbindelser med Formel I.
Aminogruppen i hvilken som helst posisjon av azaindolen, så som 46 (Skjema 17) kan omdannes til en hydroksygruppe ved anvendelse av natriumnitritt, svovelsyre og vann ved metoden ifølge Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357 beskriver hvordan hydroksygruppen kan alkyleres under standard eller Mitsonobu betingelser for å danne etere. Aminogruppen kan omdannes direkte til metoksygruppen ved diazotering (natriumnitritt og syre) og oppfanging med metanol.
Aminogruppen i en azaindol, så som 46, kan omdannes til fluor ved metoden ifølge Sanchez ved anvendelse av HPF6, NaN02 og vann ved metoden beskrevet i Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30( 4), 855-859. Andre metoder anvendelige for omdannelse av aminogruppen til fluor er beskrevet i Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34( 18), 2937-2940 og Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.
Aminogruppen i azaindolen 46 kan også omdannes til et klorid ved diazotering og klorid-fotrrengning som beskrevet i Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soed/n 1996, 10,1366-1371 eller ved metodene ifølge Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2), 557-559 eller metodene ifølge Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27( 3), 292 eller som i Lee, T. C; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
Aminogruppen i azaindolen 46 kan også omdannes til et bromid ved diazotering og fortrengning med bromid som beskrevet i Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M; Rigolio, R; Farina, C; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2), 557-559; Talik, T.: Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; og Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44,1765.
Fremstilling av 4-amino-4-azaindol og 7-metyl-4-azaindol er beskrevet av Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29( 2), 359-67. Aminogruppen i 4-amino-4-azaindol kan omdannes til halogen, hydroksy, beskyttet hydroksy, triflat som beskrevet ovenfor i Skjemaer 17-18 for 4-amino-forbindelsene eller ved andre metoder kjent på området. Beskyttelse av indol-nitrogenet i 7-metyl-4-azaindol ved acetylering eller annen strategi fulgt av oksydasjon av 7-metylgruppen med kaliumpermanganat eller kromsyre gir 7-syre/4-N-oksyd. Reduksjon av N-oksydet, som beskrevet nedenfor gir et mellomprodukt fra hvilket forskjellige substituenter i posisjon R4 kan innføres. Alternativt kan stam-4-azaindolen som ble fremstilt som beskrevet i Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29( 2), 359-67 derivatiseres ved nitrogenet for å gi 1-(2,2-dietylbutanoyl)azaindol som deretter kan litieres ved anvendelse av TMEDA/sek.BuLi som beskrevet i T. Fukuda et al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 -9162; fulgt av omdannelse av litioforbindelsen til 7-karboksylsyre eller 7-halogen som beskrevet. Hydrolyse av N-amidet ved anvendelse av vandig tert-butoksyd i THF regenererer den frie NH-indol som så kan omdannes til forbindelsene med Formel I. Kjemien anvendt for å funksjonalisere stilling 7 kan også anvendes for 5- og 6-indol-forbindelsene.
Skjema 19 viser fremstilling av 7-klor-4-azaindol 50 som kan omdannes til forbindelser med Formel I ved kjemien beskrevet tidligere, spesielt den palladium-katalyserte tinn- og bor-baserte koblingsmetodologi beskrevet ovenfor. Klornitroindol 49 er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles fra 48 i henhold til metoden til Delarge, J.; Lapiere, CL. Pharm. Acta. Heiv. 1975, 50( 6), 188-91
Skjema 20 nedenfor viser en annen syntesevei til substituerte 4-azaindoler. 3-aminopyrrol 51 ble omsatt for å gi pyrrolopyridinon 52 som deretter ble redusert for å gi hydroksyazaindol 53. De beskrevne pyrrolo[2,3-b]pyridiner ble fremstilt i henhold til metoden til Britten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. Hydroksyazaindolen 53 kan deretter omdannes til triflatet og deretter omsettes videre for å gi forbindelser med Formel I.
De følgende referanser beskriver syntesen av 7-halogen eller 7-karboksylsyre, eller 7-amido-derivater av 5-azaindol som kan anvendes for å fremstille forbindelser med Formel I. Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 7, 58-62, Bychikhina, N, N; Azimov, V.A.; Yakhontov, LN. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981,12,1648-53; Spivey, A. C; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H.; J. Org. Chem. 1999, 64( 26), 9430-9443; Spivey, A. C; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39( 48), 8919-8922. Metodene beskrevet i Spivey et al (foregående to referanser) for fremstilling av 1-metyl-7-brom-4-azaindolin kan anvendes for å fremstille 1 -benzyl-7-brom-4-azaindolin 54 vist nedenfor i Skjema 21. Dette kan anvendes i Stille- eller Suzuki-koblinger for å gi 55, som blir avbeskyttet og dehydrogenert for å gi 56. Andre anvendelige azaindol-mellomprodukter, så som cyanoderivatene 57 og 58 og aldehyd-derivatene 59 og 60 kan deretter opparbeides videre til forbindelser med Formel I.
Alternativt kan de 7-funksjonaliserte 5-azaindol-derivater oppnås ved funksjonalisering ved anvendelse av metodene i T. Fukuda et al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 og M. Iwao et al. Heterocycles 1992, 34( 5), 1031 beskrevet ovenfor for 4- eller 6-azaindoler. 4- eller 6-stillingene i 5-azaindolene kan funksjonaliseres ved anvendelse av azaindol-N-oksyd.
Omdannelse av indoler til indoliner er velkjent på området og kan utføres som vist eller ved metodene beskrevet i Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35( 8), 3146-54; M. Iwao et al. Heterocycles 1992, 34( 5), 1031 og Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26( 1), 61-4.
Fremstilling av azaindol-oksoacetyl eller okso-piperidiner med karboksylsyrer kan utføres fra nitril-, aldehyd- eller anion-forløpere ved henholdsvis hydrolyse, oksydasjon eller utskilling med C02. Som vist i Skjema 22, Trinn 1 eller skjemaet nedenfor trinn a12 er én metode for dannelse av nitrilmellomproduktet 62, ved cyanid-fortrengning av et halogenid i azaindol-ringen. Det anvendte cyanidreagens kan være natriumcyanid eller mer foretrukket kobber- eller sink-cyanid. Reaksjonene kan utføres i en rekke løsningsmidler som er velkjent på området. For eksempel blir DMF anvendt i tilfellet med kobbercyanid. Ytterligere prosedyrer anvendelige for utførelse av trinn 1 i Skjema 24 er Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32( 5), 1517-1519 som beskriver metoder for kobbercyanid; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8,1071-1075 som anvender kaliumcyanid; og Prager, R. H.; Tsopelas, C; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44( 2), 277-285 som anvender kobbercyanid i nærvær av MeOS(0)2F. Kloridet eller mer foretrukket et bromid på azaindolen kan fortrenges med natriumcyanid i dioksan ved metoden beskrevet i Synlett. 1998, 3, 243-244. Alternativt kan nikkeldibromid, sink og trifenylfosfin anvendes for å aktivere aromatiske og heteroaryl-klorider til fortrengning med kaliumcyanid i THF eller et annet egnet løsningsmiddel ved metodene beskrevet i europeisk patentsøknad 831083,1998.
Omdannelsen av cyano-mellomproduktet 62 til karboksylsyre-mellomproduktet 63 er vist i trinn 2, Skjema 22 eller i trinn a12, Skjema 23. Mange metoder for omdannelse av nitriler til syrer er velkjent på området og kan anvendes. Egnede betingelser for trinn 2 i Skjema 22 eller omdannelse av mellomprodukt 65 til mellomprodukt 66 nedenfor anvender kaliumhydroksyd, vann og en vandig alkohol så som etanol. Typisk må reaksjonen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 1 til 100 timer. Andre prosedyrer for hydrolyse omfatter de beskrevet i: Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50( 8), 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38( 2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29( 6), 1465-1467.
Syre-mellomproduktet 66 (Skjema 23) kan deretter forestres ved anvendelse av betingelser velkjent på området. For eksempel vil omsetning av syren med diazometan i et inert løsningsmiddel så som eter, dioksan eller THF gi metylesteren. Mellomprodukt 67 kan deretter omdannes til mellomprodukt 68 i henhold til prosedyren beskrevet i Skjema 2. Mellomprodukt 68 kan deretter hydrolyseres for å gi mellomprodukt 69.
Som vist i Skjema 24, trinn a13 blir en annen fremstilling av indolokso-acetylpiperazin-7-karboksylsyrene 69 utført ved oksydasjon av det tilsvarende 7-karboksaldehyd 70. En rekke oksydasjonsmidler er egnet for omdannelsen av aldehyd til syre, og mange av disse er beskrevet i standard organisk kjemi-litteratur så som: Larock, Richard C, Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations, 2. ed. New York: Wiley-VCH, 1999. Én foretrukket metode er anvendelse av sølvnitrat eller sølvoksyd i et løsnings-middel så som vandig eller vannfri metanol ved en temperatur på ~25°C eller så høyt som tilbakeløp. Reaksjonen blir typisk utført i 1 til 48 timer og blir typisk overvåket ved TLC eller LC/MS inntil fullstendig omdannelse av produkt til utgangsmateriale har skjedd. Alternativt kan Kmn04 eller C1O3/H2SO4 anvendes.
Skjema 25 gir et spesifikt eksempel på oksydasjon av et aldehyd-mellomprodukt, 70a, hvilket gir karboksylsyre-mellomproduktet 69a.
Alternativt kan mellomprodukt 69 fremstilles ved nitril-syntesemetoden utført i en alternativ rekkefølge som vist i Skjema 26. Nitril-hydrolysetrinnet kan utsettes og nitrilet føres gjennom syntesen for å gi et nitril som kan hydrolyseres for å gi den frie syre 69, som ovenfor.
Trinn H Direkte omdannelse av nitriler, så som 72, til amider, så som 73, vist i Skjema 27, trinn H kan utføres ved anvendelse av betingelsene beskrevet i Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33( 4), 1051-1056 (beskriver anvendelse av vandig svovelsyre); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37( 21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C; J. Org. Chem. 1994, 59( 8), 2004-2009 og El Hadri, A.; Ledere, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 637-635.
Trinn I For NH2
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50( 8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38( 2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29( 6), 1465-1467.
Trinn J
Det følgende skjema (28A) viser et eksempel på fremstilling av 4-fluor-7-substituerte azaindoler fra kjente utgangsmaterialer. Referanser for Bartoli-indolsyntese er angitt tidligere. Betingelsene for omdannelse til nitriler, syrer, aldehyder, heterocykler og amider er også beskrevet i denne søknaden.
Trinn a16, a17 og a18 omfatter reaksjoner og betingelser for 1°, 2° og 3° amidbinding-dannelse som vist i Skjema 28 og 29, hvilket gir forbindelser så som de med Formel 73.
Reaksjonsbetingelsene for dannelse av amidbindinger omfatter hvilke som helst reagenser som danner et reaktivt mellomprodukt for aktivering av karboksylsyren til amid-dannelse, for eksempel (men ikke begrenset til) acyl-halogenid, fra karbodiimid, acyliminiumsalt, symmetriske anhydrider, blandede anhydrider (innbefattet fosfonsyre/fosfinsyre blandede anhydrider), aktive estere (innbefattet silylester, metylester og tioester), acylkarbonat, acylazid, acylsulfonat og acyloksy-N-fosfoniumsalt. Omsetningen av indolkarboksylsyrer med aminer for å danne amider kan medieres ved standard betingelser for amidbinding-dannelse beskrevet på området. Noen eksempler på amid-binding-dannelse er listet opp i referanser 41 -53, men denne listen er ikke begrensende. Noen karboksylsyre til amin koblingsreagenser som kan anvendes er EDC, diisopropylkarbodiimid eller andre karbodiimider, PyBop (benzotriazolyloksytris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat), 2-(1H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat (HBTU). En spesielt nyttig metode for azaindol-7-karboksylsyre til amid reaksjoner er anvendelse av karbonyl-imidazol som koblingsreagens som beskrevet i referanse 53. Temperaturen ved denne reaksjon kan være lavere enn i den angitte referanse, fra 80°C (eller muligens lavere) til 150°C eller høyere. En mer spesifikk anvendelse er vist i Skjema 30.
De følgende fire generelle metoder gir en mer detaljert beskrivelse for fremstilling av indolkarboamidene og disse metodene ble anvendt for syntese av forbindelsene med Formel I.
Metode 1:
Til en blanding av et syre-mellomprodukt, så som 69 (1 ekv., 0,48 mmol), et passende amin (4 ekv.) og DMAP (58 mg, 0,47 mmol) oppløst i CH2CI2 (1 ml) ble satt EDC (90 mg, 0,47 mmol). Den resulterende blandingen ble ristet ved romtemperatur i 12 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH og underkastet preparativ revers fase HPLC-rensing.
Metode 2:
Til en blanding av et passende amin (4 ekv.) og HOBT (16 mg, 0,12 mmol) i THF (0,5 ml) ble satt et syre-mellomprodukt, så som 69 (25 mg, 0,06 mmol) og NMM (50 0,45 mmol), fulgt av EDC (23 mg, 0,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 12 timer. De flyktige stoffene ble avdampet i vakuum og residuet oppløst i MeOH og underkastet preparativ revers fase HPLC-rensing.
Metode 3:
Til en blanding av et syre-mellomprodukt så som 69 (0,047 mmol), amin (4 ekv.) og DEPBT (fremstilt i henhold til Li, H.; Jiang, X, Ye, Y.; Fan, C; Todd, R.; Goodman, M. Organ/c Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) i DMF (0,5 ml) ble satt TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). Den resulterende blandingen ble ristet ved romtemperatur i 12 timer og deretter fortynnet med MeOH (2 ml) og renset ved preparativ revers fase HPLC.
Metode 4:
En blanding av et syre-mellomprodukt så som 69 (0,047 mmol) og 8,5 mg (0,052 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol i vannfri THF (2 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen. Etter 2,5 timer ble 0,052 mmol amin tilsatt og oppvarmning fortsatt. Etter en ytterligere periode på 3-20 timer ved tilbakeløp ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, hvilket ga en forbindelse med Formel I.
I tillegg kan karboksylsyren omdannes til et syreklorid ved anvendelse av reagenser så som tionylklorid (ren eller i et inert løsningsmiddel) eller oksalylklorid i et løsningsmiddel så som benzen, toluen, THF eller CH2CI2. Amidene kan alternativt dannes ved omsetning av syrekloridet med et overskudd av ammoniakk, primært eller sekundært amin i et inert løsningsmiddel så som benzen, toluen, THF eller CH2CI2 eller med støkiometriske mengder av aminer i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin eller en base så som pyridin eller 2,6-lutidin. Alternativt kan syrekloridet omsettes med et amin under basiske betingelser ((vanligvis natrium- eller kaliumhydroksyd) i løsningsmiddel-blandinger inneholdende vann og eventuelt et blandbart medoppløsnings-middel så som dioksan eller THF. Skjema 25 viser et typisk preparat av et syreklorid og derivatisering til et amid med Formel I. I tillegg kan karboksylsyren omdannes til en ester, fortrinnsvis en metyl- eller etyl-ester og deretter omsettes med et amin. Esteren kan dannes ved omsetning med diazometan eller alternativt trimetylsilyl-diazometan under anvendelse av standard betingelser som er velkjent på området. Referanser og prosedyrer for anvendelse av disse eller andre ester-dannende reaksjoner kan finnes i referanse 52 eller 54.
Ytterligere referanser for dannelse av amider fra syrer er: Norman, M. H.; Navas, F. Ill; Thompson, J. B., Rigdon, G. C; J. Med. Chem. 1996, 39( 24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc, Perkin Trans 11997, 14, 2083-2088; Langry, K. C; Org. Prep. Proe. Int. 1994, 26( 4), 429-438; Romero, D. L; Morge, R. A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C-K.; Voorman, R. L; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37( 7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem. SectB, 1994, 33( 7), 679- 682).
Skjema 31 viser synetiske omdannelser av en klornitro-azaindol. Trinn F-1 i Skjema 31 kan utføres i henhold til følgende prosedyrer: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32( 5), 1517-1519;
Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8,1071-1075; og Prager, R. H.; Tsopelas, C; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44( 2), 277-285. Trinn F-2 i Skjema 31 kan utføres i henhold til prosedyrene angitt i: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10,1366-1371; Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33( 2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31( 1), 73-75; Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M.-J.; J. Og. Chemk. 1992, 57( 19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L-L; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58( 17), 4742- 4744.
Innføring av en alkoksy- eller aryloksy-substituent i azaindolen (Trinn G, Skjema 31, R2 er alkoksy eller aryloksy) kan utføres ved fremgangsmåtene beskrevet i Klemm, L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, R. C; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357 og Hodgson, H. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.
Innføring av en fluorsubstituent i azaindolen (Trinn G, Skjema 31) kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30( 4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34( 18), 2937-2940; og Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.
Innføring av en klorsubstituent i azaindolen (Trinn G, Skjema 31) kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10,1366-1371; Raveglia, L. F.; Giardinal, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2), 557-559; Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27( 3), 292; Lee, T.-C; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
Innføring av en bromsubstituent i azaindolen (Trinn G, Skjema 31) kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44,1765.
Det er velkjent på området at de heterocykliske gruppene kan fremstilles fra et aldehyd, en karboksylsyre, karboksylsyreester, karboksylsyreamid, karboksylsyrehalogenid eller cyanogruppe eller bindes til et annet karbon substituert med et bromid eller en annen utgående gruppe så som triflat, mesylat, klorid, jodid eller fosfonat. Metodene for fremstilling av slike mellomprodukter fra mellomprodukter representert ved karboksylsyre-mellomprodukt 69, brom-mellomprodukt 76 eller aldehyd-mellomprodukt 70 beskrevet ovenfor er kjent for en fagmann innen kjemi. Metodene eller typene av heterocykliske grupper som kan konstrueres er beskrevet i den kjemiske litteratur. Noen representative referanser for å finne slike heterocykliske grupper og deres fremstilling er inkludert i reféranser 55 til 67, men skal ikke betraktes som begrensende. Imidlertid viser undersøkelse av disse referanser at mange allsidige metoder er tilgjengelige for syntetisering av diverst substituerte heterocykliske grupper, og det er kjent for fagfolk på området at disse kan anvendes for å fremstille forbindelser med Formel I. Kjemikere dyktige på området kan nå lett, raskt og rutinemessig finne en rekke reaksjoner for fremstilling av heterocykliske grupper, amider, oksimer eller andre substituenter fra ovennevnte utgangsmaterialer ved søk etter reaksjoner eller preparater ved anvendelse av en konvensjonell elektronisk database så som Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer eller Reaccs (MDS). Reaksjonsbetingelsene identifisert ved et slikt søk kan deretter brukes ved anvendelse av substratene beskrevet i foreliggende søknad for å produ-sere alle forbindelsene forutsatt og dekket av foreliggende oppfinnelse. I tilfellet av amider kan kommersielt tilgjengelige aminer anvendes ved syntesen. Alternativt kan ovennevnte søkeprogrammer anvendes for å finne litteratur-fremstillinger av kjente aminer eller prosedyrer for å syntetisere nye aminer. Disse prosedyrer blir deretter utført av en fagmann på området for å tilveiebringe forbindelser med Formel I for anvendelse som antivirale midler.
Som vist nedenfor i Skjema 32, trinn a13, kan egnede substituerte azaindoler, så som bromazaindol-mellomprodukt 76 gjennomgå metallmedierte koblinger med arylgrupper, heterocykliske grupper eller vinylstannaner for å tilveiebringe forbindelser med Formel I hvor R5 er for eksempel aryl, heteroaryl eller heteroalicyklyl. Bromazaindol-mellomprodukter 76 (eller azaindol-triflater eller jodider) kan gjennomgå Stille-type kobling med heteroarylstannaner som vist i Skjema 32, trinn a13. Betingelser for denne reaksjonen er velkjent på området og referanser 68-70 så vel som referanse 52 gir tallrike betingelser i tillegg til de spesifikke eksempler gitt i Skjema 14 og i de spesifikke utførelses-formene. Det vil være velkjent at et indolstannan også kan koble til en heterocyklisk gruppe eller arylhalogenid eller triflat for å fremstille forbindelser med Formel I. Suzuki-kobling (referanse 71) mellom brom-mellomproduktet 76 og et egnet boronat kan også anvendes, og noen spesifikke eksempler er inkludert i denne søknaden.
Som vist i Skjema 34, trinn a14, kan aldehyd-mellomprodukter 70 anvendes for å danne en rekke forbindelser med Formel I. Aldehydgruppen kan være en forløper for hvilken som helst av substituentene Ri til R5, men omdannelsen for R5 er vist ovenfor av enkelhets grunner. Aldehyd-mellomproduktet 70 kan omsettes for å innføres i en ring som beskrevet i kravene eller omdannes til en acyklisk gruppe. Aldehydet 70 kan omsettes med et Tosmic-basert reagens for å danne oksazoler (for eksempel referanser 42 og 43). Aldehydet 70 kan omsettes med et Tosmic-reagens og deretter et amin for å gi imidazolene i referanse 72 eller aldehyd-mellomproduktet 70 kan omsettes med hydroksylamin for å gi et oksim som er en forbindelse med Formel I som beskrevet nedenfor. Oksydasjon av oksimet med NBS, t-butyl-hypokloritt eller andre kjente reagenser vil gi N-oksydet som reagerer med alkyner eller 3-alkoksy-vinylestere for å gi isoksazoler med varierende substitusjon. Omsetning av aldehyd-mellomproduktet 70 med det kjente reagens 77 (referanse 70) vist nedenfor under basiske betingelser vil gi 4-aminotrityl-oksazoler.
Fjerning av tritylgruppen vil gi 4-amino-oksazoler som kan substitueres ved acylering, reduktiv alkylering eller alkyleringsreaksjoner eller heterocyklyl-dannende reaksjoner. Trityl kan være erstattet med en alternativ beskyttende gruppe så som monometoksytrityl, CBZ, benzyl eller en passende silylgruppe om ønsket. Referanse 73 demonstrerer fremstilling av oksazoler inneholdende en trifluormetylgruppe og betingelsene beskrevet der demonstrerer syntese av oksazoler med fluorerte metylgrupper bundet til dem.
Aldehydet kan også omsettes md et metall eller Grignard (alkyl, aryl eller heteroaryl) for å danne sekundære alkoholer. Disse ville være effektive eller kunne oksyderes til ketonet med TPAP eller Mn02 eller PCC, for eksempel for å gi ketoner med Formel I som kan anvendes for behandling eller omsettes med metallreagenser for å gi tertiære alkoholer eller alternativt omdannes til oksimer ved omsetning med hydroksylaminhydroklorider i etanoliske løsnings-midler. Alternativt kan aldehydet omdannes til benzylaminer ved reduktiv ami-nering. Et eksempel på oksazol-dannelse via et Tosmic-reagens er vist nedenfor i Skjema 35. Den samme reaksjonen ville virke med aldehyder i andre posisjoner og også for 5- og 6-azaindol-seriene.
Skjema 36 viser i trinn a15 et cyano-mellomprodukt, så som 62 som direkte kan omdannes til forbindelser med Formel I via dannelse av en heterocyklisk gruppe eller reaksjon med organometalliske reagenser.
Skjema 37 viser en metode for acylering av et cyanoindol-mellomprodukt med formel 65 med oksalylklorid, hvilket vil gi syrekloridet 79 som deretter kan kobles med det passende amin i nærvær av base for å gi 80.
Nitrilmellomproduktet 80 kan omdannes til tetrazolen med formel 81, som deretter kan alkyleres med trimetylsilyldiazometan for å gi forbindelsen med formel 82 (Skjema 38).
Tetrazolalkylering med alkylhalogenider kan utføres før azaindol-acylering som vist i Skjema 39. Mellomprodukt 65 kan omdannes til tetrazolen 83 som kan alkyleres for å gi 84. Mellomprodukt 84 kan deretter acyleres og hydrolyseres for å gi 85 som kan underkastes betingelser for amid-dannelse for å gi 86. Gruppen bundet til tetrazolen kan være ganske mangfoldig og allikevel oppvise imponerende styrke.
Skjema 40 viser at en oksadiazol så som 88, kan fremstilles ved tilsetning av hydroksylamin til nitrilet 80, fulgt av ringlukning av mellomprodukt 87 med fosgen. Alkylering av oksadiazol 88 med trimetylsilyldiazometan vil gi forbindelsen med formel 89.
En 7-cyanoindol, så som 80, kan effektivt omdannes til imidatesteren under konvensjonelle Pinner-betingelser ved anvendelse av 1,4-dioksan som løsningsmiddel. Imidatesteren kan omsettes med nitrogen-, oksygen- og svovel-nukleofiler for å gi C7-substituerte indoler, for eksempel: imidazoliner, benzimidazoler, azabenzimidazoler, oksazoliner, oksadiazoler, tiazoliner, triazoler, pyrimidiner og amidiner etc. For eksempel kan imidatet omsettes med acetylhydrazid med oppvarmning i et ikke-deltagende oppløsningsmiddel så som for eksempel dioksan, THF eller benzen (vandig base eller vandig base i alkoholisk løsningsmiddel kan være nødvendig å bli tilsatt for å bevirke endelig dehydrativ cyklisering i noen tilfeller) for å danne et metyltriazin. Andre hydraziner kan anvendes. Triaziner kan også innføres ved kobling av stannyl-triaziner med 4-, 5-, 6- eller 7-brom- eller klor-azaindoler. Eksemplene gir et eksempel på dannelse av mange av disse heterocykliske grupper.
Referanser:
(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1393. (3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C;
Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
Skjema 41 viser at tilsetning av enten hydroksylamin eller hydroksylamin-eddiksyre til aldehydmellomproduktet 90 kan gi oksimer med Formel 91.
En syre kan være en forløper for substituentene Ri til R5 når den okkuperer den tilsvarende stilling så som R5 som vist i Skjema 42.
Et syre-mellomprodukt, så som 69, kan anvendes som en allsidig for-løper for å danne en rekke substituerte forbindelser. Syren kan omdannes til hydrazonylbromid og deretter pyrazol via referanse 74. Én metode for generell syntese av heterocykliske grupper vil være å omdanne syren til et alfa-bromketon (ref. 75) ved omdannelse til syrekloridet ved standard metoder, omsetning med diazometan og endelig omsetning med HBr. Alfa-bromketonet kan anvendes for å fremstille mange forskjellige forbindelser med Formel I ettersom det kan omdannes til mange heterocykliske eller andre forbindelser med Formel I. Alfa-aminoketoner kan fremstilles ved fortrengning av bromidet med aminer. Alternativt kan alf a-brom keton anvendes for å fremstille heterocykliske forbindelser som ikke er direkte tilgjengelige fra aldehydet eller syren. For eksempel ville anvendelse av betingelsene ifølge Hulton i referanse 76 for reaksjon med alf a-brom ketonet gi oksazoler. Omsetning av alf a-brom keton med urinstoff via metodene ifølge referanse 77 ville gi 2-amino-oksazoler. Alfa-bromketonet kan også anvendes for å danne furaner ved anvendelseav beta-ketoestere (ref. 78-80) eller andre metoder, pyrroler (fra beta-dikarbonyl som i ref. 81 eller ved Hantsch-metoder (ref. 82), tiazoler, isoksazoler og imidazoler (ref. 83) for eksempel ved anvendelse av litteratur-prosedyrer. Kobling av ovennevnte syreklorid med N-metyl-O-metyl-hydroksyjamin vil gi et "Weinreb-amid" som kan anvendes for å reagere med alkyllitium- eller Grignard-reagenser for å danne ketoner. Omsetning av Weinreb-anion med et dianion av et hydroksylamin vil danne isoksazoler (ref. 84). Reaksjon med acetylenisk litium eller annet karbanion vil danne alkynylindolketoner. Omsetning av dette alkynyl-mellomprodukt med diazometan eller andre diazo-forbindelser vil gi pyrazoler (ref. 85). Reaksjon med azid eller hydroksylamin vil gi heterocykliske forbindelser etter eliminering av vann. Nitriloksyder vil reagere med alkynylketon for å gi isoksazoler (ref. 86). Reaksjon av den opprinnelige syre for å gi et syreklorid ved anvendelse av for eksempel oksalylklorid eller tionylklorid eller trifenylfosfin/karbontetraklorid gir et anvendelig mellomprodukt som angitt ovenfor. Omsetning av syrekloridet med et alfaester-substituert isocyanid og base gir 2-substituerte oksazoler (ref. 87). Disse kan omdannes til aminer, alkoholer eller halogenider ved anvendelse av standard reduksjoner eller Hoffman/Curtius-type omleiringer.
Skjema 43 beskriver alternativ kjemi for innføring av oksoacetyl-piperazingruppen i 3-stilling av azaindolene. Trinn A<1>" i Skjema 43 viser omsetning med formaldehyd og dimetylamin ved anvendelse av betingelsene i Frydman, B.; Despuy, M. E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530 vil gi den viste dimetylamino-forbindelsen.
Trinn B"' viser fortrengning med kaliumcyanid som vil gi cyanoderivatet ifølge metoden beskrevet i Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45( 5), 932-935 eller i Kawase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38( 11), 2939-2946. Samme omdannelser kan også utføres ved anvendelse åv TMSCN og en tetrabutylammoniumfluoridkilde som i Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36( 33), 5929-5932. Natriumcyanid kan også anvendes.
Trinn C" i Skjema 43 viser at hydrolyse av nitrilet med natriumhydroksyd og metanol vil gi syren ved metodene beskrevet i for eksempel Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36( 33), 5929-5932. Andre basiske hydrolyse-betingelser anvender enten NaOH eller KOH som beskrevet i Thesing, J. et al; Chem. Ber. 1955, 88,1295 og Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Anvendelse av et nitrilase-enzym for å oppnå samme omdannelse er beskrevet av Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 93 og kan være anvendbar.
Trinn D'" i Skjema 43 viser en alfa-hydroksylering som kan utføres ved metodene beskrevet i Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37( 42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115( 22), 10400-10401 (KN(TMS)2 og deretter kamfer-sulfonyloksaziridin eller et annet oksaziridin; og Davis, F.A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E. J. Org. Chem. 1992, 57( 24), 6387-6389.
Trinn E'" i Skjema 43 viser metoder for oksydering av alfa-hydroksyesteren til ketonet som kan utføres i henhold til metodene beskrevet i Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059. En foretrukket metode for trinn E<1>" er den til Ma, Z.; Bobbitt, J. M.; J. Org. Chem. 1991, 56( 2i), 6110-6114 som anvender 4-(NH-Ac)-TEMPO i et løsningsmiddel så som CH2CI2 i nærvær av para-toluensulfonsyre. Metoden beskrevet i Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.; Org. Synth. 1941, /, 241 for oksydasjon av alfa-hydroksyesteren til ketonet anvender Kmn04 som oksydasjonsmiddel. Andre metoder for oksydasjon av alfa-hydroksyesteren til ketonet omfatter de beskrevet i Hunaeus, Zincke.; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10,1489; Acree; Am. Chem. 1913, 50, 391; og Claisen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 70,846.
Trinn F<1>" i Skjema 43 viser koblingsreaksjoner som kan utføres som beskrevet tidligere i søknaden og ved en foretrukket metode som er beskrevet i Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 7, 91-93 og anvender 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT); et nytt koblingsmiddel med bemerkelsesverdig motstand mot racemisering.
Skjema 44 viser fremstilling av forbindelser med Formel I ved kobling av HWC(0)A til syren som beskrevet i Trinn F<1>" i Skjema 43, fulgt av hydroksylering som i Trinn C" i Skjema 43 og oksydasjon som beskrevet i Trinn E'" i Skjema 43.
Skjema 45 viser en metode for fremstilling som kan anvendes for å oppnå amido-forbindelser med Formel I. Trinn G<1> representerer esterhydrolyse fulgt av amiddannelse (Trinn H' som beskrevet i Trinn F" i Skjema 43). Trinn r i Skjema 45 viser fremstilling av N-oksydet som kan oppnås i henhold til prosedyrene ifølge Suzuki, H.; Iwata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53( 5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39( 8), 2170-2172; og Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Cyanering av N-oksydet er vist i Trinn J' i Skjema
45 som kan utføres i henhold til Suzuki, H.; Iwata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron, 1997, 53( 5), 1593-1606 og Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39( 8), 2170-2172. Hydrolyse av nitrilet til syren er vist i Trinn K<1> i Skjema 45 i henhold til prosedyrer så som Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33( 4), 1051-1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37( 21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C; J. Org. Chem. 1994, 59( 8), 2004-2009; og El Hadri, A.; Ledere, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30( 3), 631-635. Trinn L' i Skjema 45 viser en metode som kan anvendes for fremstilling av amido-forbindelser med Formel I fra cyanoderivatet som kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34( 2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50( 8), 2551-2560; Fsivalle, C; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38( 2), 391-397; og Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29( 6), 1465-1467. Trinn M' i Skjema 45 viser en metode som kan anvendes for fremstilling av amido-forbindelsene med Formel I fra syrederivatet som kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Norman, M. H.; Navas, F. Ill; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C; J. Med. Chem. 1996, 39( 24), 4692-4703; Hong, R.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc, Perkin Trans 11997, 14, 2083-2088; Langry, K. C; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26( 4), 429-438; Romero, D. L; Morge, R. A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C-K.; Voorman, R. L; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M. et al; J. Med. Chem. 1994, 37( 7), 999-1014 og Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33( 7), 679-682.
Skjema 46 viser en metode som kan anvendes for syntese av et azaindol-eddiksyre-derivat. Beskyttelse av amingruppen kan utføres ved behandling med di-tert-butyl-dikarbonat for å innføre t-butoksykarbonyl- (BOC) gruppen. Innføring av oksalat-gruppen kan deretter utføres som vist i Trinn A av Skjema 46 i henhold til prosedyrene beskrevet i Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35( 40), 7303-7306 (ved anvendelse avt-Buli eller s-Buli, THF) eller Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57( 25), 6833-6837 (ved anvendelseav t-Buli). Det således dannede mellomproduktet kan deretter cykliseres for å danne azaindolen som vist i Trinn B i Skjema 46 i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52( 21), 7329-7344 (ved anvendelse avTiCI3, Zn, DME); eller Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117( 16), 4468-4475 (ved anvendelse av Zn, overskudd av Tms-CI, TiCI3 (kat.) MeCN).
Skjema 47 beskriver en alternativ syntese som kan anvendes for å fremstille azaindol-eddiksyre-derivater. Trinn C i Skjema 47 kan utføres ved anvendelse av prosedyrene beskrevet i Harden, F. A.; Quinn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34( 9), 2892-2898 [anvendelse av 1. NaN02, kons. HCI, 2. SnCI2, kons. HCI (kat.)]. Typisk ble 10 ekvivalenter av NaN02 og 1,0 ekvivalenter av substrat omsatt ved 0°C i 0,25 til 1 time og til denne reaksjonsblandingen ble satt 3,5 ekvivalenter av SnCI2. Alternativt kan fremgangsmåten beskrevet i De Roos, K. B.; Salemink, C. A.; Reel. Trav. Chim. Pays- Bas19T\, 90,1181 (anvendelse av NaN02, AcOH, H20) anvendes. Det således dannede mellomprodukt kan reageres videre og cykliseres for å gi azaindol-eddiksyre-derivater som som vist i Trinn D av Skjema 47 og i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, R; Tetrahedron 1980, 36,161 [anvendelse av HCI (kons.)]; Abramovitch, R.A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (anvendelse av ZnCI2, p-cymen); og Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953,1313 (anvendelse avZnCI2, EtOH, lukket rør).
Skjema 48 viser en annen mulig rute til azaindol-eddiksyre-derivater. Trinn E i Skjema 48 kan utføres som vist eller i henhold til prosedyrer så som de beskrevet i Yurovskaya, M. A.; Khamlova, I. G.; Nesterov, V. N.; Shishkin, O. V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11,1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Pias, H. C; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28( 4), 1075-1077 (anvendelse av NaOH, DMSO); Lawrence, N. J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36( 46), 8477-8480 (anvendelse av NaH, DMSO; Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244 (anvendelse av 2,5 ekv. CuCI, 3,5 ekv. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852 (anvendelse av KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29( 6), 707-710 (anvendelse av tBu-OH, THF). Trinn F i Skjema 48 viser cykliserings-reaksjonen som kan gi azaindol-eddiksyre-derivatene. Denne reaksjonen kan utføres i henhold til prosedyrer så som de beskrevet i Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C; J. Org. Chem. 1973,38,1824, (anvendelse av H2, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T.S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (anvendelse av H2, Pd-C (kat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42( 1), 251-263 (anvendelse av SnCI2, HCI, Et20); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G. B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121( 11), 499-504 [anvendelse av Na2S206l THF/EtOH/H20 (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc, Perkin Trans 11990, 673 (anvendelseav TiCI3, NH4OAc, aceton, H20).
Skjema 49 viser en annen rute til azaindol-mellomprodukter som deretter kan opparbeides videre for å gi forbindelser med Formel I så som amido-derivatene vist. Trinn G" og H" i Skjema 49 kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; lida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; og Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Opparbeidelse av mellomproduktet til amido-forbindelsen med Formel I kan utføres som tidligere beskrevet for Trinn r - M' i Skjema 45.
Skjema 50 viser fremstilling av azaindol-oksalsyre-derivater. Utgangs-materialene i Skjema 50 kan fremstilles i henhold til Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Trinn A<1>, B<1>, C og D' i Skjema 50 kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Jones, R. A.; Pastor, J.; Sira, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53( 2), 479-486; og Singh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1997, 44( 1), 379-391. Trinn E i Skjema 50 kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Suzuki, H.; Iwata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53( 5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39( 8), 2170-2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K; Names, J.; Cook, J. M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C. et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; og Hagen, T. J.; Cook, J. M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29( 20), 2421. Trinn F i Skjema 50 viser omdannelse av fenolen til et fluor-, klor- eller brom-derivat. Omdannelse av fenolen til fluor-derivatet kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Christe, K. 0.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104 og Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Omdannelse av fenolen til klorderivatet kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Wright, S. W.; Org. Prep. Proe. Int. 1997,29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16( 2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H. et al; Chem. Ber. 1962, 95, 523; og Vanallan, J. A.; Reynolds, G. A.; J. Org. Chem. 1963. 28,1022: Omdannelse av fenolen til brom-derivatet kan utføres i henhold til prosedyrene beskrevet i Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.; Org. Prep. Proe. Int. 1994, 26( 4), 439-444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J.; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 17,1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32,1607; Wiley, G. A.; Hershkowitz, R. L; Rein, R. M.; Chung, B. C; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; og Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.
Skjema 51 beskriver metoder for fremstilling av azaindol-eddiksyre-derivater ved samme metoder som anvendt for fremstilling av azaindol-oksalsyre-derivatene som vist i Skjema 50 ovenfor. Utgangsmaterialet anvendt i Skjema 51 kan fremstilles i henhold til J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801. Trinn A", B", C", D" og E" i Skjema 51 kan utføres på samme måte som beskrevet for Trinn A', B<1>, C, D<1> og E' i Skjema 50.
De resterende skjemaer gir ytterligere bakgrunn, eksempler og betingelser for utførelse av foreliggende oppfinnelse. Spesifikke metoder for fremstilling av W og modifisering av A er presentert. Som vist i Skjema 52 kan azaindolene behandles med oksalylklorid i enten THF eller eter for å gi de ønskede glyoksylklorider i henhold til litteratur-prosedyrer (Lingens, F.; Lange, J. Justus LiebigsAnn. Chem. 1970, 738, 46-53). Mellomprodukt-glyoksyl-kloridene kan kobles med benzoylpiperaziner (Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proe. Int. 1976, 8, 85-86) under basiske betingelser for å gi forbindelser med Formel I direkte.
Alternativt gir Skjema 52 behandling av azaindol-3-glyoksylklorid (Skjema 52) med tert-butyl-1-piperazinkarboksylat, det piperazin-koblede produkt. Det vil være klart for fagfolk på området at anvendelse av et annet Boobeskyttet piperazin som er syntetisert som vist nedenfor vil gi forbindelser med Formel I med andre grupper med formel W. Som angitt tidligere kan andre amin-beskyttende grupper som ikke krever sure avbeskyttelses-betingelser anvendes om ønsket. Avbeskyttelse av Boc-gruppen blir utført med 20% TFA/CH2CI2 for å gi det frie piperazin. Dette produktet blir deretter koblet med karboksylsyre i nærvær av polymer-båret 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (P-EDC) for å gi produkter med Formel I. Denne sekvens gir en generell metode for syntetisering av forbindelser med variert A i Formel I.
Et eksempel på fremstilling av forbindelser med Formel I som har substituenter i A (eller andre deler av molekylet) som kan innvirke på standard reaksjons-skjema-reaksjoner er vist i Skjema 53. Piperazin-derivatet (Skjema 53) ble behandlet med Boc-beskyttet aminobenzosyre i nærvær av EDC for å gi piperazin-diamidet. En del av det resulterende produkt ble separert og underkastet TFA for å fjerne Boc-gruppen, og ga således amino-derivater.
Tilsvarende kan substituenter som har en reaktiv alkohol innføres som nedenfor. Piperazin-derivatet (Skjema 54) ble behandlet med acetoksy-benzosyre i nærvær av EDC for å gi piperazin-diamid-derivatet. En porsjon av det resulterende produkt ble separert og underkastet LiOH-hydrolyse for å fjerne acetatgruppen og således gi hydroksy-derivater.
Eksempler inneholdende substituerte piperaziner blir fremstilt ved anvendelse av de generelle prosedyrer vist i Skjemaer 55-38. Substituerte piperaziner er enten kommersielt tilgjengelige fra Aldrich Co. eller fremstilt i henhold til litteraturprosedyrer (Behun et al, Ref. 88(a), Skjema 31, ekv. 0,1). Hydrogenering av alkyl-substituerte pyraziner under 2,8 til 3,5 kg/cm<2> trykk i EtOH ga substituerte piperaziner. Når substituenten var en ester eller et amid kunne pyrazin-systemene bli delvis redusert til tetrahydropyrazinet (Rossen et al, Ref. 88(b), Skjema 55, ekv. 02). De karbonyl-substituerte piperaziner kan oppnås under samme betingelser som beskrevet ovenfor ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige dibenzyl-piperaziner (Skjema 55, ekv. 03)
2-trifluormetylpiperazin (Jenneskens et al, Ref. 88c) ble fremstilt ved en fire trinns rute (Skjema 56). Ved anvendelse av Lewis syre TiCU ble N,N'-dibenzyletylendiamin omsatt med trifluorpyruvater for å gi hemiacetalet, som
ble redusert ved romtemperatur med Et3SiH i TFA for å gi laktamet. UAIH4-behandling reduserte deretter laktamet til 1,4-dibenzyl-2-trifluormetylpiperazin. Endelig ga hydrogenering av dibenzyl-2-trifluormetylpiperazinet i HOAc det ønskede produkt, 2-trifluormetylpiperazin.
Mono-benzoylering av symmetrisk substituerte piperaziner kan oppnås ved anvendelse av én av de følgende prosedyrer (Skjema 57). (a) Behandling av en løsning av piperazin i eddiksyre med acetylklorid ga det ønskede mono-benzoylerte piperazin (Desai et al. Ref. 27, Skjema 57, ekv. 04). (b) Symmetriske piperaziner ble behandlet med 2 ekvivalenter n-butyllitium, fulgt av tilsetning av benzoylklorid ved romtemperatur (Wang et al, Ref. 89, Skjema 57, ekv. 05).
Mono-benzoylering av usymmetrisk substituerte piperaziner kan oppnås ved anvendelse av én av de følgende prosedyrer (Skjema 57) hvor alle metodene er eksemplifisert ved mono-alkylsubstituerte piperaziner. (a) Usymmetriske piperaziner ble behandlet med 2 ekvivalenter av n-butyllitium, fulgt av tilsetning av benzoylklorid ved romtemperatur for å gi en blanding av to regioisomerer, som kunne separeres ved kromatografi (Wang et al, Ref. 89 og 90(b), Skjema 58 ekv. 06); (b) Benzosyre ble omdannet til dens pentafluor-fenylester og deretter videre omsatt med 2-alkylpiperazin for å gi mono-benzoylpiperazinene med benzoylgruppen ved det mindre hindrede nitrogen (Adamczyk et al, Ref. 90(a), Skjema 58, ekv. 07); (c) En blanding av piperazin og metylbenzoat ble behandlet med dialkylaluminiumklorid i metylenklorid i 2-4 dager for å gi mono-benzoylpiperazinet med benzoylgruppen ved det minst hindrede nitrogen (Skjema 58, ekv. 08); (d) Usymmetriske piperaziner ble behandlet med 2 ekvivalenter av n-butyllitium, fulgt av påfølgende tilsetning av trietylsilylklorid og benzoylklorid i THF ved romtemperatur for å gi mono-benzoylpiperaziner med benzoylgruppen ved det mer hindrede nitrogen (Wang et al, Ref. 90(b), Skjema 58, ekv. 09). Når substituenten i stilling 2 var en ester eller et amid forekom mono-benzoylering med benzoylklorid ved det mindre hindrede nitrogen i piperazinet med trietylamin som base i THF (Skjema 58, ekv. 10).
I tilfellet av tetrahydropyraziner (Skjema 59, ekv. 11) forekom mono-benzoylering ved det mer hindrede nitrogen under samme betingelser som de i ekvasjon 10 i Skjema 58, på velkjent måte (Rossen et al, Ref. 88(b)).
Videre kan estergruppen reduseres selektivt med NaBH4 i nærvær av benzamid (Masuzawa et al, Ref. 91) hvilket er vist i Skjema 60.
Estergruppen på en av piperazin-linkerne eller på azaindol-kjernen kan hydrolyseres til den tilsvarende syre under basiske betingelser så som K2C03 (Skjema 61, ekv. 13) eller NaOMe (Skjema 61, ekv. 14) som baser i MeOH og vann.
Omsetning av azaindol-glyoksylklorid med substituerte benzoylpiperaziner eller tetrahydropyraziner i CH2CI2 ved anvendelse av l-Pr2Net som base ga de koblede produkter, som vist i Skjema 62.
I tilfellet av koblingsreaksjoner ved anvendelse av 3-hydroksylmetyl-benzoylpiperazin, ble hydroksylgruppen midlertidig beskyttet som dens TMS-eter med BSTFA (N,0-bistrimetylsilyl)trifluoracetamid (Furber et al, Ref. 92.) Det ubeskyttede nitrogenatom kan deretter omsettes med glyoksylklorider for å danne de ønskede diamider. Ved opparbeidelse ble den TMS-maskerende gruppen fjernet for å gi frie hydroksylmetylpiperazin-diamider som vist i Skjema 63.
Piperazin-mellomproduktene ble fremstilt ved anvendelse av standard kjemi som vist i Skjema 64.
Skjema 65
Skjema 65 viser en mer spesifikk metodologi for fremstilling av 5-azaindoler for anvendelse ved fremstilling av de krevede forbindelser. Noen reduktive cykliseringsbetingelser omfatter Fe i eddiksyre, tinn(ll)klorid i vandig HCI eller sinkpulver i eddiksyre. Hydrogeneringsbetingelser eller andre betingelser anvendt i LeimGruber-Batch indol-syntesesekvenser kan også anvendes.
X = klor eller brom eller kan omdannes til en substituent og deretter føres gjennom sekvensen
Tautomerer av nitrogen-inneholdende heterocykliske forbindelser er dekket av denne patentsøknaden. For eksempel er et hydroksypyrazin også kjent å representere dets tilsvarende tautomer som vist i Skjema 66.
Skjemaer 67-74 tilveiebringer noen ikke-begrensende metoder for fremstilling av substituerte pyraziner som kan innføres i substituentene av forbindelsene ifølge krav 1, spesielt som del av R<4>. Det skal bemerkes at nomenklaturen i disse skjemaer ikke faller sammen med den i kravene, men viser heller eksempler på metoder som kan anvendes for å fremstille deler som utgjør forbindelsene ifølge kravene. Således refererer Ri og R2 i disse skjemaer ikke til R1 og R2 i kravene, men refererer for eksempel til kjemisk kompatible gruppe som kan tenkes av kjemikere på området og som kan anvendes for å
fremstille forbindelsene ifølge kravene.
Skjema 68
I hele kjemibeskrivelsen er kjemiske omdannelser som er velkjent på området beskrevet. Fagfolk på området kjenner disse omdannelser godt og en omfattende liste av anvendelige betingelser for nesten alle omdannelser er tilgjengelig for organiske kjemikere og denne listen er inneholdt i referanse 52, av Larock og er inntatt her i sin helhet for syntese av forbindelser med Formel I.
Kiemi
Generelt:
Ytterligere fremstillinger av utgangsmaterialer og mellomprodukter er inneholdt i Wang et al. PCT WO 01/62255 som inntas her ved referanse.
Kiemi
Alle væskekromatografi- (LC) data ble registrert på en Shimadzu LC-10AS væskekromatograf ved anvendelse av en SPD-10AV UV-Vis detektor med massespektrometri- (MS) data bestemt ved anvendelse av en Micromass Platform for LC i elektrospray modus.
LC/ MS metode ( dvs, forbindelse- identifikasion)
Kolonne A: YMC ODS-A S7 3,0 x 50 mm kolonne
Kolonne B: PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm kolonne
Kolonne C: XTERRA ms C18 4,6 x 30 mm kolonne
Kolonne D: YMC ODS-A C18 4,6 x 30 mm kolonne
Kolonne E: YMC ODS-A C18 4,6 x 33 mm kolonne
Kolonne F: YMC C18 S5 4,6 x 50 mm kolonne
Kolonne G: XTERRA C18 S7 3,0 x 50 mm kolonne
Gradient: 100% av løsningsmiddel A / 0% av løsningsmiddel B til 0% av
løsningsmiddel A /100% av løsningsmiddel B
Løsningsmiddel A = 10% MeOH - 90% H20 - 0,1% TFA, Løsningsmiddel B =
90% MeOH -10% H20 - 0,1% TFA; og Rt i min.
Gradienttid: 2 minutter.
Retensjonstid 1 minutt.
Strømningshastighet: 5 ml/min.
Detektor-bølgelengde: 220 nm
Løsningsmiddel A. 10% MeOH / 90% H20 / 0,1 % trifluoreddiksyre Løsningsmiddel B: 10% H20 / 90% MeOH / 0,1 % trifluoreddiksyre
Forbindelser renset ved preparativ HPLC ble fortynnet i MeOH (1,2 ml) og renset ved anvendelse av de følgende metoder på et Shimadzu LC-10A automatisert preparativ HPLC-system eller på et Shimadzu LC-8A automatisert preparativ HPLC-system med detektor- (SPD-10AV UV-VIS) bølgelengde og løsningsmiddelsystemer (A og B) samme som ovenfor.
Preparativ HPLC- metode ( dvs, forbindelse- rensina
Rensingsmetode: Initiell gradient (40% B, 60% A) stigning til endelig gradient (100% B, 0% A) over 20 minutter, holdt i 3 minutter (100% B, 0% A). Løsningsmiddel A: 10% MeOH / 90% H20 / 0,1 % trifluoreddiksyre Løsningsmiddel B: 10% H20 / 90% MeOH / 0,1 % trifluoreddiksyre
Kolonne: YMC C18 S5 20 x 100 mm kolonne
Detektorbølgelengde: 220 nm.
Typiske prosedyrer og karakterisering av valgte eksempler:
Fremstilling av mellomprodukter:
4-metoksyfenylboronsyre (24,54 g), 4-klor-3-nitropyridin-hydroklorid (26,24 g), Pd(Ph3P)4 (4 g) og K2C03 (111 g) ble blandet i DME (500 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer. Etter at blandingen var akjølt ned til romtemperatur ble den hellet i mettet vandig NH4OAc (500 ml) løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). Den samlede ekstrakt ble konsentrert for å gi residuet, som ble renset ved silikagel-kromatografi (10% til 30% EtOAc / PE) hvilket ga 10,6 g av Mellomprodukt 1, 3-nitro-4-(4-metoksyfenyl)pyridin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for Ci2HnN203: 231,08; funnet 231,02. HPLC retensjonstid: 1,07 minutter (kolonne B).
2-metoksy-5-brom-pyridin kan anskaffes fra Aldrich (eller andre) eller fremstilles. Oksydasjon med 1,1 ekv. av MCPBA i diklormetan (20 ml pr. 10,6 mmol bromid) i nærvær av vannfritt MgS04 (0,4 g pr. ml diklormetan) med omrøring fra 0° til omgivelsestemperatur i ca. 14 timer ga N-oksydet etter opparbeidelse og "flash" kromatografisk rensing over silikagel ved anvendelse av 5% EtOAc/heksan gradient med økende EtOAc. N-oksydet (1,6 g) ble oppløst i 10 ml 98% svovelsyre og avkjølt til 0°. 10 ml 69% salpetersyre ble tilsatt og fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur med omrøring. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet og omrørt ved 80°C i 14 timer og deretter hellet over is, ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff som ble renset ved "flash" kromatografi over silikagel under anvendelse av 1:1 EtOAc/heksan og deretter en gradient for å gi et gult, krystallinsk, fast stoff: <1>H NMR (CDCI3) 8 8,50 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,12 (3H, s). LC MS viste ønsket M+H. N-oksydet ble redusert ved oppløsning av utgangsmaterialet i diklormetan (0,147 M substrat) og avkjøling til 0°. En løsning av 1,2 ekv. PCI3 (0,44 M) i diklormetan ble tilsatt langsomt for å holde reaksjonen ved 0°. Oppvarming til omgivelsestemperatur og omrøring i 72 timer. Vandig opparbeidelse og konsentrasjon ga et gult, fast stoff som kunne anvendes i påfølgende reaksjoner eller renses ved kromatografi. Bemerk: en
lignende sekvens kan anvendes med 2-metoksy-5-klor-pyridin som utgangsmateriale.
Typisk prosedyre for fremstilling av azaindol fra nitropyridin: Fremstilling av 7-klor-6-azaindol, Mellomprodukt 2a, er et eksempel på Trinn A i Skjema 1. 2-klor-3-nitropyridin (5,0 g, 31,5 mmol) ble oppløst i tørr THF (200 ml). Etter at løsningen var avkjølt til -78°C ble vinylmagnesiumbromid (1,0 M i THF, 100 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved -78°C i 1 time og deretter ved -20°C i ytterligere 12 timer før den ble behandlet ved tilsetning av 20% NH4CI vandig løsning (150 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 150 ml). Det samlede organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga et residuum som ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (EtOAc / heksan, 1/10), for å gi 1,5 g (31%) av 7-klor-6-azaindol, Mellomprodukt 2a. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,84 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,54 Hz), 4,89 (s, 1H). MS m/z:(M+H)<+> beregnet for C7H6CIN2:153,03; funnet 152,93. HPLC-retensjonstid: 0,43 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 2b, 7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2a ved å starte fra 3-nitro-4-(4-metoksy-fenyl)pyridin, Mellomprodukt 1. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C14H13N2O: 225,10; funnet 225,02. HPLC retensjonstid: 1,39 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 2c, 4-brom-7-klor-6-azaindol, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2a, ved å starte fra 2-klor-3-nitro-5-brom-pyridin (tilgjengelig fra Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C7H5BrCIN2: 230,93; funnet 231,15. HPLC-retensjonstid: 1,62 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 2d, 4-fluor-7-klor-6-azaindol (ovenfor) ble fremstilt i henhold til det følgende skjema:
Det skal bemerkes at 2-klor-5-fluor-3-nitro-pyridin, zz3', kan fremstilles ved metoden i Eksempel 5B i referansen Marfat, A.; og Robinson, R. P.; "Azaoxindole Derivatives", US-patent 5.811,432,1998. Fremstillingen nedenfor gir noen detaljer som forbedrer utbyttet av denne ruten.
I trinn A ble forbindelse zzl1 (1,2 g, 0,01 mol) oppløst i svovelsyre (2,7 ml) ved romtemperatur. Forhåndsblandet rykende salpetersyre (1 ml) og svovelsyre ble satt dråpevis ved 5-10°C til løsningen av forbindelsen zz1'. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 85°C i 1 time og ble deretter avkjølt til romtemperatur og hellet i is 20 g). Det gule, faste presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket for å gi 1,01 g av forbindelse zz2'.
I trinn B ble forbindelse zz2' (500 mg, 3,16 mmol) oppløst i fosforoksyklorid (1,7 ml, 18,9 mmol) og dimetoksyetan ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110°C i 5 timer. Overskudd av fosforoksyklorid ble deretter fjernet ved konsentrering av reaksjonsblandingen i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel, og eluert med kloroform (100%), hvilket ga 176 mg av produkt zz3'.
I trinn C ble forbindelse zz3' (140 mg, 0,79 mmol) oppløst i THF (5 ml) og avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. Til denne løsningen ble dråpevis satt en løsning av vinylmagnesiumbromid (1,2 mmol, 1,0 M i dietyleter, 1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt ved -20°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silika, hvilket ga 130 mg av Mellomprodukt 2i. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C7H5CIFN2:171,10; funnet 171,00. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 2d, 4-fluor-7-klor-6-azaindol, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2a, ved å starte fra 2-klor-3-nitro-5-fluor-pyridin som ble fremstilt i henhold til prosedyren ovenfor. Eksperimentelle detaljer for denne fremstilling finnes i Wang et al. PCT WO 01/62255. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)+ beregnet for C7H5CIFN2:171,10; funnet 171,00. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 2e ble fremstilt ved enten Metode A eller Metode B nedenfor: Metode A: En blanding av 4-brom-7-klor-6-azaindol (1 g), Cul (0,65 g) og NaOMe (4 ml, 25% i metanol) i MeOH (16 ml) ble oppvarmet ved 110-120°C i 16 timer i et lukket rør. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 1N HCI til pH 7. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). Deretter ble de samlede organiske lag tørket over MgS04, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga et residuum, som ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga 0,3 g av 4-metoksy-7-klor-6-azaindol, Mellomprodukt 2e. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for CbH8CINzO: 183,03; funnet 183,09. HPLC retensjonstid: 1,02 minutter (kolonne B).
Metode B: En blanding av 4-brom-7-klor-6-azaindol (6 g), CuBr (3,7 g) og NaOMe (30 ml, 5% i MeOH) ble oppvarmet ved 110°C i 24 timer i et lukket rør. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen satt til mettet, vandig NH4CI. Den resulterende vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De samlede organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved anvendelse av silikagelkromatografi, for å gi 1,8 g av 4-metoksy-7-klor-6-azaindol, Mellomprodukt 2e.
Mellomprodukt 2f, 7-brom-6-azaindol, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2a, ved å starte fra 2-brom-3-nitro-pyridin (tilgjengelig fra
Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C7H6BrN2: 197,97; funnet 197,01. HPLC retensjonstid: 0,50 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 2g, 7-klor-4-azaindol ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2a, ved å starte fra 4-klor-3-nitro-pyridin (HCI-salt, tilgjengelig fra Austin Chemical Company, Inc.). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C7H6CIN2: 153,02; funnet 152,90. HPLC retensjonstid: 0,45 minutter (kolonne
A).
Mellomprodukt 2h, 5-klor-7-metyl-4-azaindol, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2a, ved å starte fra 2-klor-4-metyl-5-nitro-pyridin (tilgjengelig fra Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C8HBCIN2: 167,04; funnet 166,99. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 2j, 4-fluor-7-brom-6-azaindol, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2e ved anvendelse av POBr3 i trinn B istedenfor
POCI3. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C7H5BrFN2: 214,96; funnet 214,97. HPLC retensjonstid: 1,28 minutter (kolonne G).
Til en blanding av 5-brom-2-klor-3-nitropyridin (10 g, 42 mmol) i 1,4-dioksan (100 ml) ble satt pyrazol (5,8 g, 85 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 120°C i 26,5 timer og deretter inndampet etter av-kjøling til romtemperatur. Råmaterialet ble renset ved "flash" kromatografi (0 til 5% EtOAc/heksaner), hvilket ga det ønskede produkt 5-brom-3-nitro-2-pyrazol-1-yl-pyridin. <1>H NMR: (CD3OD) 8 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+> = 269,271, HPLC Rt = 1,223.
Til en 250 ml rundbunnet kolbe ble satt 5-brom-3-nitro-2-pyrazol-1-yl-pyridin (1,02 g, 3,8 mmol) og THF (30 ml). Blandingen ble deretter avkjølt til
-78°C og tilsatt en THF-løsning av vinylmagnesiumbromid (23 ml, 18,4 mmol, 0,8 M). Etter tre minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til -45°C og holdt under omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med ammoniumklorid og den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc. De samlede ekstrakter ble inndampet i vakuum og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (5% EtOAc/heksaner) for å gi forbindelse 2 (som ved HPLC inneholdt ca. 50% av et biprodukt, antagelig 3-vinylamino av forbindelse 1); <1>H NMR (CDCI3) 8 10,75, (b s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,53 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262,264; HPLC Rt = 1,670.
Til en løsning av 2-brom-5-klor-3-nitropyridin 5 (20 g, 84 mmol, fremstilt i 2 trinn fra 2-amino-5-klorpyridin som beskrevet i WO 9622990) i THF (300 ml) ved -78°C ble satt en THF-løsning av vinylmagnesiumbromid (280 ml, 252 mmol, 0,9 M). Den resulerende blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, fulgt av behandling med vandig ammoniumklorid (500 ml, mettet) og ekstrahert med EtOAc (5 x 500 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vandig ammoniumklorid (2 x 500 ml, mettet) og vann (3 x 500 ml), tørket (MgS04) og inndampet for å gi et barnaktig residuum. Råmaterialet ble utgnidd med CH2CI2 og det dannede faste stoffet ble filtrert for å gi forbindelse 6 som et gult, fast stoff (8,0 g, 41%); <1>H NMR: (DMSO-d6) 12,30 (b s, 1H) 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,0, 1H), 6,71 (d, J = 3,0, 1H), LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+> = 231, 233, 235; HPLC Rt = 1,833.
4-fluor-7-brom-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og avkjølt til -78°C og n-BuLi (2,5 M, 2,1 ml) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 15 min. og deretter omrørt ved 0°C i 30 min. Reaksjonen ble avkjølt til -78°C igjen og DMF (0,7 ml) ble tilsatt. Etter om-røring i 30 min. ble vann tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over MgS04,
filtrert, konsentrert og kromatografert for å gi 208 mg av mellomprodukt 2m. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 164,98. Rt = 0,44 min.
En blanding av mellomprodukt 2m (50 mg, 0,30 mmol), kaliumkarbonat (42 mg, 0,30 mmol) og tosylmetyl-isocyanid (60 mg, 0,30 mmol) i MeOH (3 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i ca. 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble behandlet med isvann og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med en vandig løsning av HCI (2%), vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndampning av løsningsmidlet ble residuet renset på silika, hvilket ga tittelforbindelsen (60 mg). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 204. Rt = 0,77 min.
4-fluor-7-brom-6-azaindol (510 mg, 2,39 mmol) i vannfri DMF (5 ml) ble behandlet med kobbercyanid (430 mg, 4,8 mmol) ved 150°C i et lukket rør i 1 time. En vandig løsning av NH4OH (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml) og etylacetat (2 x 50 ml). De organiske faser ble samlet og tørket over natriumsulfat, filtrert, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (gradient-eluering AcOEt/heksaner 0-30%), hvilket ga tittelforbindelsen som et brunaktig, fast stoff (255 mg, 66%). LC/MS:
(ES<+>)m/z(M+H)<+>=162.
Mellomprodukt 2o (82 mg, 0,51 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (200% proof, 5 ml) og behandlet med hydroksylamin-hydroklorid (53 mg, 0,76 mmol) og trietylamin (140 (il, 1,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i et lukket rør i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det blekgule, faste residuet ble vasket med vann for å gi tittelforbindelsen. LC/MS:
(ES<+>) m/z (M+H)<+> = 195. Denne forbindelsen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Mellomprodukt 2p ble oppløst i trimetylortoformiat (1 ml) og oppvarmet ved 85°C i et lukket rør i 1 time og ble deretter avkjølt til romtemperatur, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (AcOEt/heksaner, gradienteluering 10-60%), hvilket ga tittelforbindelsen (54 mg, LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+ =205).
Mellomprodukt 2q (100 mg, 0,62 mmol, rått) i etanol (5 ml) ble behandlet med en vandig løsning av natriumhydroksyd (50%, 2 ml) og reaksjons- . blandingen ble oppvarmet ved 110°C natten over i et lukket rør. pH ble regulert til 2 med HCI (6N) og et brunt presipitat ble filtrert fra. Løsningen ble konsentrert til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 181. Denne forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing.
Mellomprodukt 2r (0,62 mmol) ble oppløst i DMF (1 ml) og behandlet med 3-aminopyridin (58,3 mg, 0,62 mmol), DEBT (185 mg, 0,62) og Hunigs base (216 pJ, 1,26 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med AcOEt (2 x 25 ml) og CHCI3 (2 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, konsentrert og kromatografert på silikagel (AcOEt/heksaner gradienteluering 0-50%), hvilket ga tittelforbindelsen som et brunaktig, fast stoff. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 257.
Mellomprodukt 2h, 4-metoksy-7-brom-5-azaindol ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 2a, ved å starte fra 2-metoksy-5-brom-4-nitro-pyridin (mellomprodukt 1a). <1>H NMR (CDCI3) 5 8,25 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,99 (s, 3H). LC MS viste ønsket M+H.
En blanding av aldehydmellomproduktet 2m (150 mg, 0,91 mmol), natriumcyanid (44 mg, 0,091 mmol) og tosylmetylisocyanid (177 mg, 0,91 mmol) i EtOH (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., deretter filtrert, og krystallene ble vasket med eter-heksan (1:1) og tørket. De oppnådde krystaller og en mettet løsning av ammoniakk i tørr metanol (8 ml) ble oppvarmet mellom 100-110°C i 16 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert, hvilket ga 20 mg av mellomprodukt 2. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 203. Rt = 0,64 min.
Typisk prosedyre for acylering av azaindol Fremstilling av metyl-(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 3a er et eksempel på Trinn B i
Skjema 1. 7-klor-6-azaindol, Mellomprodukt 2a (0,5 g, 3,3 mmol) ble satt til en suspensjon av AICI3 (2,2 g, 16,3 mmol) i CH2CI2 (100 ml). Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 10 minutter før metylkloroksoacetat (2,0 g, 16,3 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 timer. Reaksjonen ble stanset med iset vandig NH4OAc-løsning (10%, 200 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 ml). De samlede organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. Mellomprodukt 2, metyl-
(7-klor-6-azaindol-3-yl)oksoacetat: MS m/z: (M+H)<+> beregnet for Ci0H8CIN2O3: 239,02; funnet 238,97. HPLC retensjonstid: 1,07 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 3b, metyl-(6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 3a, ved å starte fra 6-azaindol. MS /m/z: (M+H)<+> beregnet for C10H9N2O3: 205,06, funnet 205,14. HPLC retensjonstid: 0,49 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 3c, metyl-(7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 3a, ved å starte fra 7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol (Mellomprodukt 2b). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C17H15N2O4: 311,10, funnet 311,04. HPLC retensjonstid: 1,15 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 3d, metyl-(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 3a, ved å starte fra Mellomprodukt 2e, 4-metoksy-7-klor-6-azaindol. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C12H12CIN2O4: 283,05; funnet 283,22. HPLC retensjonstid: 1,37 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 3e, metyl-(7-klor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 3a, ved å starte fra Mellomprodukt 2d, 4-fluor-7-klor-6-azaindol. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,63 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for Ci0H7CIFN2O3: 257,01, funnet 257,00. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 3f, metyl-(7-klor-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 3a, ved å starte fra Mellomprodukt 2g, 7-klor-4-azaindol. MS m/z (M+H)<+> beregnet for Ci0H8CIN2O3: 239,02, funnet 238,97. HPLC retensjonstid: 0,60 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 3g, metyl-(5-klor-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 3a, ved å starte fra Mellomprodukt 2h, 5-klor-7-metyl-4-azaindol. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C11H10CIN2O3: 253,04, funnet 252,97. HPLC retensjonstid: 1,48 minutter (kolonne B).
Typisk prosedyre for hydrolyse av ester. Fremstilling av kalium-(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 4a, er et eksempel på Trinn C i Skjema 1. Rått metyl-(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 3a og et overskudd av K2C03 (2 g) ble oppløst i MeOH (20 ml) og H20 (20 ml). Etter 8 timer ble løsningen konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 200 mg kalium-(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat. MS m/z (M+H)<+> av den tilsvarende syre ble observert. Beregnet for C9H6CIN2O3: 225,01, funnet 225,05. HPLC retensjonstid: 0,83 minutter (kolonne A).
Kalium-(6-azaindol-3-yl)oksoacetat, Mellomprodukt 4b, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 4a, ved å starte fra metyl-(6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 3b. MS m/z: (M+H)<+> av den tilsvarende syre ble observert. Beregnet for C9H7N2O3: 191,05, funnet 190,99. HPLC retensjonstid: 0,12 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 4c, kalium-(7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat, ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 4a, ved å starte fra metyl-(7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 3c. MS m/z: (M-K+H)<+> beregnet for C16Hi3N204: 297,07, funnet 297,04. HPLC retensjonstid: 1,00 minutt (kolonne A).
Mellomprodukt 4d, kalium-(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 4a ved å starte fra metyl-(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 3d. MS m/z (M+H)<+> for den tilsvarende syre av forbindelse 4d (M-K+H)<+> beregnet for C10H8CIN2O4: 255,02; funnet 255,07. HPLC retensjonstid: 0,74 minutt (kolonne
A).
Mellomprodukt 4e, kalium-(7-klor-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 4a ved å starte fra metyl-(7-klor-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 3f. MS m/z: (M+H)<+> for den tilsvarende syre av forbindelse 4e (M-K+H)<+> beregnet for C9H6CIN2O3: 225,01, funnet 225,27. HPLC retensjonstid: 0,33 minutt (kolonne A).
Mellomprodukt 4f, kalium-(5-klor-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 4a, ved å starte fra metyl-(5-klor-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 3g. MS m/z: (M+H)<+ >for den tilsvarende syre av forbindelse 4f (M-K+H)<+> beregnet for CioH8CIN203: 239,02, funnet 238,94. HPLC retensjonstid: 1,24 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 4g, kalium-(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 4a, ved å starte fra metyl-(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat (fremstilt i henhold til metoden for Mellomprodukt 3a fra 7-brom-6-azaindol, Mellomprodukt 2f). <1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 5,45 Hz); <13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 8 180,5, 164,0, 141,6, 140,4, 132,4, 125,3, 115,5, 113,0.
Mellomprodukt 4h, kalium-(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 4a, ved å starte fra metyl-(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat (fremstilt i henhold til metoden for Mellomprodukt 3a fra 7-brom-4-fluor-6-azaindol, Mellomprodukt 2i). MS m/z: (M+H)<+> for den tilsvarende syre av forbindelse 4g (M-K+H)<+> beregnet for C9H5BrFN203: 286,95, funnet 286,94. HPLC retensjonstid: 0,94 minutt
(kolonne A)
1 -etyl-3-metylimidazoliumklorid (0,172 g, 1,1 mmol) ble satt til aluminiumklorid (0,560 g, 4,2 mmol) og blandingen ble kraftig omrørt. Etter dannelse av en væske ble mellomprodukt 2j tilsatt, fulgt av etylkloroksoacetat (0,12 ml, 1,1 mmol). Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter ytterligere kloroksoacetat ble tilsatt (0,12 ml, 1,1 mmol). Etter denne tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 24 timer. Kolben ble avkjølt til 0°C og vann tilsatt, hvoretter bunnfall ble dannet. Det faste materialet ble filtrert, vasket med vann og metanol og tørket under høyvakuum, hvilket ga forbindelse 3;
LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 334, 336; HPLC R, = 1,390.
Til 1-etyl-3-metylimidazoliumklorid (2,54 g, 17,3 mmol) ble satt aluminiumklorid (6,91 g, 51,8 mmol). Blandingen ble omrørt kraftig ved omgivelsestemperatur i ti minutter. Til den resulterende gule væske ble satt mellomprodukt 2k (2,0 g, 8,64 mmol) og etylkloroksoacetat (2,0 ml, 17,3 mmol) og den ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt is/vann (300 ml) for å gi presipitater, som ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (1,98 g). Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 300 ml) og ekstraktene ble inndampet i vakuum for å gi en andre porsjon av forbindelse 8 som et gult, fast stoff (439 mg, totalt utbytte 92%). <1>H NMR (DMSO-d6) 14,25 (b s, 1H), 13,37 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (s, 1H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 303, 305, 307; HPLC R, = 1,360. 1-etyl-3-metylimidazoliumklorid (82 mg, 0,56 mmol) ble satt til en kolbe som inneholdt mellomprodukt 2n (56 mg, 0,28 mmol) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Aluminiumklorid (336 mg, 2,52 mmol) ble tilsatt i én porsjon fulgt av CICOCOOEt (58 uJ, 0,56 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Isvann ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann og dietyleter og tørket i luft for å gi tittelforbindelsen (58 mg). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 276. Rt = 0,85 min.
1-etyl-3-metylimidazoliumklorid (73 mg, 0,52 mmol) og aluminiumklorid (198 mg, 1,56 mmol) ble omrørt sammen under nitrogen i 1 time. Til denne løsningen ble satt mellomprodukt 2q (54 mg, 0,26 mmol) og etyloksalylklorid (58 0,52 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og blandingen ble omrørt i 15 min. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og dietyleter.
LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 276. Denne forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing. 1-etyl-3-metylimidazoliumklorid (26 mg, 0,18 mmol) ble satt til en kolbe som inneholdt mellomprodukt 2t (18 mg, 0,09 mmol) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Aluminiumklorid (92 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt i én porsjon, fulgt av CICOCOOEt (20 ul, 0,18 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Isvann ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann og dietyleter og tørket i luft, hvilket ga forbindelse D (18 mg). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 275. Rt = 0,49 min.
Typisk prosedyre for kobling av piperazinderivat og azaindol- syre: Fremstilling av 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyljpiperazin, Mellomprodukt 5, er et eksempel på Trinn D i Skjema 1. Kalium-7-klor-6-azaindol-3-glyoksylat, Mellomprodukt 4a (100 mg, 0,44 mmol), 3-(R)-metyl-1-benzoylpiperazin (107 mg, 0,44 mmol), 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) og Hunigs base (diisopropyletylamin, 0,5 ml) ble blandet i 5 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. DMF ble fjernet ved avdampning ved redusert trykk og residuet ble renset ved anvendelse av Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 1-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (70 mg, 39%). MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for C21H20CIN4O3: 411,12, funnet 411,06. HPLC retensjonstid: 1,32 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 5b, 1 -benzoyl-4-[(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyljpiperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 4d, og 1-benzoylpiperazin. MS m/z (M+H)<+> beregnet for C21H20CIN4O4: 427,12, funnet 427,12. HPLC retensjonstid: 1,28 minutter
(kolonne A)
Mellomprodukt 5c, 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a ved å starte fra kalium-(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 4d, og 1-benzoylpiperazin. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,10 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C^jjCI^O^ 441,13, funnet 441,17. HPLC retensjonstid: 1,33 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 5d, 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-klor-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(7-klor-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 4e, og 1-benzoyl-3-(R)-metyl-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C21H20CIN4O3 411,12, funnet 411,04. HPLC retensjonstid: 1,10 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 5e, 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(5-klor-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 4f, og 1-benzoyl-3-(R)-metylpiperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C22H22CIN4O3 425,24, funnet 425,04. HPLC retensjonstid: 1,72 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 5f, 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyljpiperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra (7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoeddiksyre-kaliumsalt, Mellomprodukt 4g, og 1-benzoyl-3-(R)-metylpiperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C2iH2oBrN403: 455,07, funnet 455,14. HPLC retensjonstid: 1,45 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 5g, 1 -benzoyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyljpiperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra (7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoeddiksyre-kaliumsalt, Mellomprodukt 4g, og 1 -benzoylpiperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C2oHi8BrN403: 441,06, funnet 441,07. HPLC retensjonstid: 1,43 minutter (kolonne B).
Mellomprodukt 5h, 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(6-azaindol-3-yl)oksoacetat, Mellomprodukt 4b, og 1 - benzoyl-3-(R)-metylpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>) Beregnet for C21H21N4O3: 377,16, funnet 377,10. HPLC retensjonstid: 0,88 minutt (kolonne A).
Tilsetning av Mellomprodukt 2d til en løsning av aluminium-triklorid i diklormetan under omrøring ved omgivelsestemperatur fulgt 30 minutter senere av klormetyl eller kloretyloksalat (i henhold til metoden beskrevet for Mellomprodukt 3a) gir henholdsvis enten metyl- eller etyl-esteren. Hydrolyse med KOH (som i standard hydrolyse-prosedyren beskrevet for Mellomprodukt 4a) ga kalium-(7-klor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oksoacetat. Kalium-(7-klor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oksoacetat ble deretter omsatt med 1 -benzoylpiperazin i nærvær av DEPBT under standard betingelser (som beskrevet for Mellomprodukt 5a), hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-fluor-7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin, Mellomprodukt 5i. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (bs, 5H), 3,80 - 3,50 (m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> 415 observert; retensjonstid 1,247 minutter; LC/MS metode: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm kolonne; Start %B = 0, endelig %B = 100, gradienttid = 2 minutter, strømnings-hastighet = 5 ml/min., detektor-bølgelengde = 220 nm. 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fluor-7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble fremstilt ved kobling av kalium-(7-klor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oksoacetat, fremstilt som beskrevet ovenfor for Mellomprodukt 5i, med 1-benzoyl-3-(R)-metylpiperazin i nærvær av DEPBT under standard betingelser (som beskrevet for Mellomprodukt 5a), hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fluor-7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin, Mellomprodukt 5j. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,42, 8,37 (s, s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 5H), 4,72 - 3,05 (m, 7H), 1,45 -1,28 (m, 3H), LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> 429 observert; retensjonstid 1,297 minutter; LC/MS metode: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm kolonne; Start %B = 0, endelig %B = 100, gradienttid = 2 minutter, strømningshastighet = 5 ml/min, detektorbølgelengde = 220 nm.
Mellomprodukt 5k, 1-benzoyl-4-[(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyljpiperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra (7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoeddiksyre-kaliumsalt, Mellomprodukt 4a, og 1-benzoylpiperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C20H18CIN4O3: 397,11, funnet 396,97. HPLC retensjonstid: 2,37 minutter (kolonne F, gradienttid = 3 min, strømningshastighet = 4 ml/min).
Mellomprodukt 51,1 -pikolinoyl-4-[(4-metoksy-7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(4-metoksy-7-klor-6-azaindol-3-yl)oksoacetat, Mellomprodukt 4d, og pikolinoyl-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,63 - 7,45 (m, 7H), 3,94 (s, 3H), 3,82 - 2,50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for C20H19CIN5O4: 428,11, funnet 428,11. HPLC retensjonstid: 1,09 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 5m, (R)-1 -pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(7-brom-6-azaindol-3-yl)oksoacetat, Mellomprodukt 4g, og (R)-3-metyl-1-pikolinoyl-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for C2oHi9BrN503: 456,07, funnet 456,11. HPLC retensjonstid: 1,12 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 5n, (S)-1 -pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oksoacetat, Mellomprodukt 4g, og (S)-3-metyl-1-pikolinoyl-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 8,63 - 7,36 (m, 7H), 5,02 - 3,06 (m, 7H), 1,42 -1,26 (m, 3H).
Mellomprodukt 5o, (R)-1-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oksoacetat, Mellomprodukt 4h, og (R)-3-metyl-1-pikolinoyl-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,68 - 7,52 (m, 6H), 4,94 - 2,69 (m, 7H), 1,48 -1,24 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for CaoH^BrFNgOs: 474,06, funnet 474,23. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 5p, 1 -benzoyl-4-[(7-klor-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin ble fremstilt ved samme metode som Mellomprodukt 5a, ved å starte fra kalium-(7-klor-4-fluor-4-azaindol-3-yl)oksoacetat, Mellomprodukt 4e, og 1-benzoylpiperazin. <1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8,83 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 5,75 Hz), 7,47 (m, 5H), 3,80 - 3,30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for C20H18CIN4O3: 397,11, funnet 397,02. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (kolonne A). Mellomprodukt 5q, 1 -(4-benzoyl-piperazin-1 -yl)-2-(7-brom-4-klor-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-etan-1,2-dion. Til en løsning av syre-mellomprodukt 4j (2,4 g, 7,9 mmol) i DMF (40 ml) ble satt 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT, 5,96 g, 19,9 mmol), benzoylpiperazin-hydroklorid (2,71 g, 11,9 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (14 ml, 80,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann (400 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x 300 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet i vakuum for å gi et brunaktig residuum, som ble utgnidd med MeOH, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,8 g, 74%). <1>H NMR: (DMSO-d6) 13,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,45 (b s, 5H), 3,80 - 3,35 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 475, 477,479; HPLC Rt = 1,953
Mellomprodukt 5r ble fremstilt ved fremgangsmåten anvendt for 5q ved anvendelse av mono-N-Boc-piperazin. <1>H NMR (CDCI3) 5 8,26 (s, 1H), 8,19
(s, 1H), 3,71 (b s, 2H), 3,53 (b m, 6H), 1,48 (s, 9H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 471, 473, 475; HPLC Rt = 1,543.
Typisk prosedyre for N- oksyd- dannelse: Fremstilling av 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-oksyd-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin, Mellomprodukt 6. 20 mg av 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin, Mellomprodukt 5h, (0,053 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (2 ml). 18 mg av mCPBA (0,11 mmol) ble deretter satt til løsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. CH2CI2 ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og residuet ble renset ved anvendelse av et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga forbindelsen angitt ovenfor (5,4 mg, 26%). MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for C21H21N4O4: 393,16, funnet 393,11. HPLC retensjonstid: 0,90 minutt (kolonne A).
Fremstilling av 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-metyl-7-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin eller 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-metyl-7-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. Overskudd av MeMgl (3M i THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) ble satt til en løsning av 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-oksyd-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyljpiperazin, Mellomprodukt 6 (25 mg, 0,064 mmol) Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og deretter behandlet med MeOH. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og residuet ble fortynnet med MeOH og renset ved anvendelse av et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga en forbindelse vist ovenfor som var en enkel isomer, men regiokjemi ble ikke definitivt bestemt (6,7 mg, 27%). MS m/z: (M+H)<+ >Beregnet for C22H23N4O3: 391,18, funnet 391,17. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (kolonne B). 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-fenyl-7-azaindol-3-yl)oksoacetyl]piperazin eller 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fenyl-7-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin (regiokjemi ble ikke definitivt bestemt) ble fremstilt ved metoden beskrevet for Eksempel 7, ved å starte med 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-oksyd-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin, Mellomprodukt 6, og fenylmagnesiumbromid (fenyl-Grignard-reagens). MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for C27H25N4O3: 453,19, funnet 454,20. HPLC retensjonstid: 1,46 minutter (kolonne B).
En blanding av Pd (10% på karbon, 100 mg), trifluoreddiksyre (1 ml) og 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin, Mellomprodukt 5e (1,5 g) i MeOH (50 ml) og EtOAc (50 ml) ble ristet i en Parr-reaktor under en hydrogenatmosfære (3,15 kg/cm<2>) i 48 timer. Etter at de faste stoffene var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert i vakuum, hvilket ga Mellomprodukt 9 (1 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C21H21N4O3 391,18, funnet 391,15. HPLC retensjonstid: 1,15 minutter (kolonne A).
Fremstilling av Mellomprodukt 10,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin og Mellomprodukt 11,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-hydroksykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (1,78 g) og Se02 (4,7 g) i dioksan/vann (100:1) ble tilbakeløpsbehandlet i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert i vakuum for å gi et residuum. Residuet ble renset ved anvendelse av silikagelkromatografi med EtOAc og MeOH som eluerings-løsningsmidler for å gi mellomprodukt 10 (350 mg) og mellomprodukt 11 (410 mg).
Mellomprodukt 10,1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C22H20CIN4O4: 439,12, funnet 439,01. HPLC retensjonstid: 1,37 minutter (kolonne A); Mellomprodukt 11,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-hydroksykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin: MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C22H20CIN4O5: 455,11, funnet 455,10. HPLC retensjonstid: 1,44 minutter (kolonne A).
Mellomprodukt 12,1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin og Mellomprodukt 13,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-hydroksykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som for fremstilling av Mellomprodukter 10 og 11, ved anvendelse av Mellomprodukt 9 som utgangsmateriale. Mellomprodukt 12,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C22H21N4O4: 405,16, funnet 405,14. HPLC retensjonstid: 0,91 minutt (kolonne A): Mellomprodukt 13,1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-hydroksykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: MS m/z (M+H)<+> beregnet for C22H21N4O5: 421,15, funnet 421,09. HPLC retensjonstid: 1,02 minutter (kolonne A).
Mellomprodukter 14a-1 - 14a-21
De følgende tinn-agenser og bor-agenser kan anskaffes fra kommersielle kilder og anvendes uten ytterligere behandling (Tabell 2).
Fremstilling av tinn- agenser:
Mellomprodukter 14-1 -14-65
De følgende kjente tinn-agenser og bor-agenser kan fremstilles i henhold til dokumenterte prosedyrer angitt uten modifikasjon (Tabell 3):
Fremstilling av 2,3-diklor-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazin (Et eksempel på generell prosedyre Tinn-01 nedenfor): TMP-Li (2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-litium) ble fremstilt ved tilsetning av n-butyllitium (1,6 M, 6,25 ml) til en løsning av 2,2,4,4-tetrametylpiperidin (1,4 g) i tørr THF (180 ml) ved -78°C. Løsningen fikk deretter oppvarmes til 0°C, ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og ble deretter avkjølt til -78°C. Til løsningen ble satt 2,3-diklorpyrazin (1,35 g) fulgt av tilsetning av tri-n-butyltinn-klorid (3,25 g) i ytterligere 2 timer. Reaksjonen ble stanset med vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi, hvilket ga 2,3-diklor-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazin (1 g).
Fremstilling av 2-(tri-n-butylstannyl)-pyrimidin: (Eksempel på generell prosedyre Tinn-03 nedenfor). Tri-n-butylstannyl-litium ble fremstilt ved 0°C i tørr THF (20 ml) fra tri-buty Iti n n hyd rid (2,2 ml) og LDA (litiumdiisopropylamid, 2M, 4,09 ml). Tri-n-butylstannyl-litium-løsningen ble deretter avkjølt til -78°C og til den ble satt 2-brompyrimidin (1 g). Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur over 8 timer. Reaksjonen ble deretter stanset med vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi, hvilket ga 2-(tri-n-butylstannyl)-pyrimidin (190 mg).
Fremstilling av 2-amino-6-(tri-n-butylstannyl)pyrazin (Eksempel på den generelle prosedyre Tinn-04 nedenfor): Til et lukket rør ble satt 2-amino-6-klor-pyrazin (1 g), bis(tributyltinn) (3,92 ml) og tetrakis-trifenylfosfin-palladium, Pd(Ph3P)4 (100 mg) i dioksan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120°C i 10 timer. Etter at blandingen var kjølt til romtemperatur ble den hellet i 20 ml vann. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 20 ml). Den samlede ekstrakt ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga 2-amino-6-(tri-n-butylstannyl)pyrazin (0,5 g).
Fremstilling av2-metylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazin (Eksempel på den generelle prosedyre Tinn-05 nedenfor): NaH (60%, 20 mg) ble satt til en løsning av 2-amino-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazin (0,2 g) i THF (30 ml) ved romtemperatur. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter ble den tilsatt metylsulfonylklorid (63 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonen ble stanset med vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den samlede organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga 2-metylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazin (20 mg).
Mellomprodukter 14-70 -14-129
Mellomproduktene 14-70 -14-129 ble fremstilt i henhold til de følgende generelle prosedyrer betegnet Tinn-01 til Tinn-05
Generell prosedyre Tinn- 01:
Base = LDA, TMP-Li, n-BuLi, s-BuLi eller t-BuLi;
Løsningsmiddel = THF, dietyleter eller DME;
R = metyl eller butyl
Til en løsning av en base (1,1 ekvivalenter) valgt fra litiumdiisopropylamid, 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-litium, n-butyl-litium, sek-butyl-litium eller tert-butyl-litium i et løsningsmiddel valgt fra tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetoksyetan (konsentrasjon på ca. 0,05 mmol base/ml løsningsmiddel) ved -78°C ble satt et passende aryl- eller heteroaryl-substrat (1,0 ekvivalent) fulgt av tilsetning av tri-n-butyltinnklorid eller trimetyltinnklorid (1,1 ekvivalenter) i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Den samlede organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi for å gi det ønskede stannan.
Generell prosedyre tinn- 02:
LG = Br eller I; Base = n-BuLi, S-BuLi eller t-BuLi;
Løsningsmiddel = THF, eter eller DME;
R = metyl eller butyl
Til en løsning av en base (1,1 ekvivalenter) valgt fra n-butyllitium, sek-butyllitium eller tert-butyllitium i et løsningsmiddel valgt fra tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetoksyetan (konsentrasjon på ca. 0,05 mmol base/ml løsningsmiddel) ved -78°C ble satt et passende aryl- eller heteroarylbromid-eller aryl- eller heteroaryl-jodid-substrat (1,0 ekvivalent). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i en periode egnet til å danne anionet ved metall-halogen-utveksling og ble deretter tilsatt tri-n-butyltinnklorid eller trimetyltinnklorid (1,1 ekvivalenter). Reaksjonen ble stanset med vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Den samlede organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi for å gi det ønskede stannan.
Generell prosedyre Tinn- 03:
LG = F, Cl, Br, I; Løsningsmiddel = THF, dietyleter eller DME;
R = metyl eller butyl
Tri-n-butylstannyllitium eller trimetylstannyllitium (1,3 ekvivalenter) ble fremstilt ved 0°C i et tørt løsningsmiddel valgt fra THF, dietyleter eller dimetoksyetan (20 ml) fra henholdsvis tri-n-butyltinnhydrid eller trimetyltinn-hydrid (1,3 ekvivalenter) og LDA (litiumdiisopropylamid, 1,3 ekvivalenter) i en konsentrasjon på ca. 0,4 mmol alkylstannyllitium/ml løsningsmiddel Tri-n-butylstannyllitium- eller trimetylstannyllitium-løsningen ble deretter avkjølt til - 78°C og til den ble satt et passende halogenaryl- eller halogenheteroaryl-substrat (1,0 ekvivalent). Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur over 8 timer. Reaksjonen ble deretter stanset med vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble fraskilt og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Det samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga det ønskede stannan-mellomprodukt.
Generell prosedyre Tinn- 04
Til et lukket rør ble satt et passende aryl- eller heteroaryl-substrat (1,0 ekvivalent), bis(tri-butyltinn) eller heksametylditinn (1,0 ekvivalent) og tetrakis-trifenylfosfin-palladium, Pd(Ph3P)4 (1,0 mol%) i dioksan eller toluen (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120°C i 10 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den hellet i vann. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat og de samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga det ønskede stannanprodukt.
Generell prosedyre Tinn- 05
Det følgende generelle reaksjonsskjema viser derivatisering av stannan-mellomprodukter hvor stannanet har en reaktiv NH-gruppe i ringen eller en reaktiv exocyklisk amino-, hydroksy- eller tiolgruppe. Utgangsstannanet blir behandlet med base i et passende løsningsmiddel og blir deretter reagert med egnede elektrofile grupper så som alkylhalogenider, syreklorider, sulfonylklorider, isocyanater og lignende.
E = R<1->, R'C(0)-, ROC(O)-, R'R"NC(OK R'S02-, R'NC(0)-, R'NS(0), R'NCNR" Løsningsmiddel = CH2CI2, THF, dietyleter, DMF
R = metyl eller butyl; X = NH, O eller S
Base = NaH, BuLi, LDA, K2C03, EfcN, DBU, DMAP, NaHMDS
En passende base valgt fra natriumhydrid, n-butyllitium, litiumdiisopropylamid, kaliumkarbonat, trietylamin, DBU, DMAP eller natriumheksa-metyldisilazid (1,0 ekvivalent) ble satt til en løsning av et passende stannan-substrat (som vist ovenfor, 1,0 ekvivalent) i et passende løsningsmiddel valgt fra diklormetan, THF, dietyleter eller N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom -78°C og romtemperatur. Etter at blandingen var omrørt i en periode tilstrekkelig til deprotonering, typisk 5 til 30 minutter, ble den deretter tilsatt en passende elektrofil gruppe så som et alkylhalogenid, syreklorid, sulfonyl (1,0 ekvivalent). Reaksjonsblandingen ble omrørt, typisk ved romtemperatur, over en periode på 2 til 8 timer. Reaksjonen ble stanset med vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den samlede organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi for å gi det ønskede stannan-mellomprodukt.
Generell prosedyre Tinn- 06
Et arylhalogenid-stannan-agens ble oppløst i en passende alkohol, enten metanol eller etanol. Etter at katalysator (Pt eller Pd) var satt til løsningsmidlet ble reaksjonsblandingen plassert i en omgivelse av hydrogen under normalt eller øket trykk. Etter at reaksjonen er ferdig, blir katalysatoren filtrert og og konsentrasjon av moder-løsningen gir et residuum som blir anvendt i de videre reaksjoner uten noen rensing.
Rf = retensjonstid
Den følgende tabell inneholder nye stannan-reagenser som kan fremstilles ved metodene beskrevet ovenfor og kan deretter anvendes for å fremstille forbindelser med formel I
Tabell 3
Valg av generelle prosedyrer, via SNAr-reaksjoner, for fremstilling av utgangsmaterialer for tinn-agenser a. Fremstilling av 2-brom-5-substituert pyrazin, 5-brom-2-substituert tiazol, 2-substituert tiazol, 4-klor-6-substituert pyrimidin og 5-brom-2-substituert pyrimid
Til en kolbe ble satt et pasende pyrazin, pyrimidin eller tiazol (1,0 ekvivalent) og en nukleofil, så som amin-, alkohol- eller tio-derivater som en ekvivalent eller overskudds-mengde i et løsningsmiddel så som THF, DMF eller alkohol, med eller uten tilsetning av NaH. Reaksjonsblandingen ble enten omrørt ved romtemperatur eller under oppvarming i én til tre dager. Etter at alle løsningsmidler var fjernet ble residuet fordelt mellom mettet NaHC03 og EtOAc. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga det ønskede produkt.
b. Fremstilling av 2-brom-5,6-disubstituert pyrazin
Trinn 1
Til en kolbe ble satt et passende pyrazin (1,0 ekvivalent) og en nukleofil, så som amin eller natriumokoksyd i en overskuddsmengde i et løsningsmiddel så som vann eller THF eller uten løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur eller under oppvarming i én til tre dager. Etter at alle løsningsmidler var fjernet ble et residuum oppsamlet og anvendt i de videre trinn uten noen rensing.
Trinn 2
Til en kolbe ble satt det rå pyrazin-derivat oppnådd i trinn 1 (1,0 ekvivalent) og en nukleofil, så som amin eller natriumalkoksyd i en overskuddsmengde i et løsningsmiddel så som vann eller THF eller uten løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble enten omrørt ved romtemperatur eller under oppvarmning i én til tre dager. Etter at alle løsningsmidler var fjernet ble et residuum oppsamlet og anvendt i de videre trinn uten rensing.
Trinn 3
I en kolbe ble det rå pyrazin-derivat oppnådd fra trinn 2 (1,0 ekvivalent) oppløst i metylenklorid. Et lite overskudd av brom ble deretter satt til den blandede løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Etter at alle løsningsmidler var fjernet ble residuet oppsamlet og renset ved silikgelkromatografi, hvilket ga det ønskede produkt.
Generell prosedyre for fremstilling av 2-alkyl-5-brom-pyrimid:
Til et lukket rør ble satt 5-brom-2-jodpyrimidin (1,0 ekvivalent), trialkylaluminium (1,5 ekvivalent) og tetrakis-trifenylfosfin-palladium, Pd(Ph3P)4 (1,0 mol%) i dioksan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120°C i 10 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den hellet i vann. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat og de samlede ekstrakter ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved silikagelkromatografi, hvilket ga det ønskede 2-alkyl-5-brompyrimidin-produkt.
Fremstilling av triazin-stannan for Stille-kobling for å fremstille eksempler ifølge krav 1 (svovelen kan deretter fjernes med Raney-nikkel for å gi ytterligere avsvovlede triaziner) 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (2,0 ml, 11,81 mmol) i 30 ml THF ble avkjølt til -78°C og behandlet med n-butyllitium (4,7 ml, 11,81 mmol, 2,5M i heksan). Etter omrøring i 30 min. ved 0°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C igjen og 3-metyltio-1,2,4-triazin (1,0 g, 7,87 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min. før tributyltinnklorid (2,1 ml, 7,87 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -78°C i 1 time og deretter behandlet med vann. THF-løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsinndamper og den gjenværende løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble kromatografert for å gi 96 mg av 3-metyltio-6-tributyltinn-1,2,4-triazin.
<1>H NMR (300 Hz, CHCI3): 8,83 (s, 1H), 2,62 (s, 3H; 2,04 - 0,79 (m, 27H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 418, Rt = 2,29 min.
Mellomprodukt 15
Til en blanding av 5q (50 mg, 105 umol) og Pd(PPh3)4 (25 mg, 21 umol) ble satt 1,4-dioksan (1 ml) og vinyltributylstannen (50 mg, 158 umol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et lukket rør ved 145°C i 3 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt MeOH (4 ml) og deretter filtrert. Filtratet ble renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga TFA-saltet av Mellomprodukt 13 ved anvendelse av metoden: Start %B = 30, Slutt %B = 75, gradienttid = 20 min, strømningshastighet = 25 ml/min, kolonne: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, Fraksjons-oppsamling: 7,92 - 8,58 min. <1>H NMR: (CD3OD) 5 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,31 (dd, J = 17,3, 11,3, 1H), 6,50 (d, J = 17,3, 1H), 5,97 (d, J = 11,3, 1H), 3,97 - 3,38 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 423, 425; HPLC Rt = 1,887.
Mellomprodukt 14
Til en blanding av Mellomprodukt 5q (30 mg, 63 umol) og Pd(PPH3)4 (20 mg, 17 umol) ble satt 1,4-dioksan (1 ml) og 1 -tributylstannylpropyn (40 mg, 122 umol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et lukket rør ved 145°C i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt MeOH (4 ml) og deretter filtrert. Filtratet ble renset ved preparativ revers fase HPLC for å oppnå TFA-saltet av Mellomprodukt 14 (1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-klor-7-prop-1-ynyl-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-etan-1,2-dion) ved anvendelse av metoden: Start %B = 20, Slutt %B 80, gradienttid = 20 min., strømnings-hastighet = 25 ml/min., kolonne: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, fraksjons-oppsamling: 8,74 - 9,00 min. <1>H NMR: (CD3OD) 8 8,47 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,46 (b s, 5H), 3,82 - 3,34 (b m, 8H), 2,26 (s, 3H) LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 435, 437; HPLC Rt = 2,123.
Til en løsning av Mellomprodukt 5q (50 mg, 0,11 mmol) i DMF (1 ml) ble satt CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 170°C i 30 min. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med MeOH (15 ml), filtrert under tyngdekraft og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga et brunaktig residuum. Til residuet i EtOH (3 ml) ved omgivelsestemperatur ble boblet hydroklorid-gass i 10 minutter, hvilket ga en gul løsning som ble renset ved preparativ revers fase HPLC ved anvendelse av metoden: Start %B = 15, Slutt %B = 85, Gradienttid = 15 min., strømningshastighet = 40 ml/min., kolonne: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, fraksjonsoppsamling: 10,40 -10,85 min.; <1>H NMR: (CD3OD) 8,35 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,42 (b s, 5H), 3,95 - 3,41 (b m, 8H), LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 440, 442; HPLC Rt= 1,820.
Fremstilling av Mellomprodukt 16:
Til en suspensjon av Mellomprodukt 15 (6 mg, 13 umol) i en blanding av AcOH (0,5 ml) og Ac20 (1,0 ml) ved 0°C ble satt natriumnitritt (17 mg, 246 umol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min. og deretter ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter tilsetning av MeOH (4 ml) ble reaksjonsblandingen renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga TFA-solvatet av tittelforbindelsen ved anvendelse av metoden: Start %B = 15, slutt %B = 80, gradienttid = 15 min., strømningshastighet = 25 ml/min, kolonne: YMC C18 5um 20 x 100 mm, fraksjonsoppsamling: 9,48 -10,03 min. <1>H NMR: (DMSO-d6) 5 12,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 3,0, 1H), 7,44 (b s, 5H), 3,97 - 3,47 (b m, overlappende med vanntopp, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 441, 443; HPLC Rt= 1,530.
Ref: Amide hydrolysis: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C; Katz, J. L; Kung, D. W. Tetrahedron lett. 1997, 38, 4535 og referanser angitt der.
Fremstilling av forbindelser med Formel I
EKSEMPEL 1
Typisk prosedyre for kobling av azaindol med aromatisk bor- reagens ( Et eksempel på den generelle prosedyre beskrevet nedenfor for eksempler 2- 14) : Fremstilling av 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-fluorfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin er et eksempel på trinn E som beskrevet i Skjema 15. Til et lukket rør ble satt 1-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin, Mellomprodukt 5a (20 mg, 0,049 mmol), 4-fluorfenyl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-9 (8,2 mg, 0,059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) og K2C03 (20 mg, 0,14 mmol) i 1,5 ml DMF og 1,5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120°C i 10 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den hellet i 20 ml vann. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 20 ml). Den samlede ekstrakt ble konsentrert for å gi et residuum som ble renset ved anvendelse av et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga forbindelsen 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-fluorfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (1,8 mg, 7,9%). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H24FN4O3: 471,18, funnet 471,08. HPLC retensjonstid: 1,12 minutter
(Kolonne A)
EKSEMPLER 2-14
Eksempler 2-14 ble fremstilt i henhold til den følgende generelle metode på en måte analog med fremstilling av Eksempel 1.
Typisk prosedyre for kobling av azaindol med aromatisk bor- reagens: Til et lukket rør ble satt et passende substituert azaindol-mellomprodukt (0,049 mmol), et passende boronsyre-derivat (0,059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) og K2C03 (20 mg, 0,14 mmol) i 1,5 ml DMF og 1,5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120°C i 10 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den hellet i 20 ml vann. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 20 ml). Den samlede ekstrakt ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved anvendelse av et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga den ønskede forbindelsen.
EKSEMPEL 2
Eksempel 2 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og 4-klorfenyl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-10, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(4-klorfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C27H24FN4O3: 473,14, funnet 473,13. HPLC retensjonstid: 1,43 minutter (kolonne B).
EKSEMPEL 3
Eksempel 3 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og 3-amino-4-metylfenyl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-11, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(3-amino-4-metylfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H24CIN4O3: 482,22, funnet 482,25. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 4
Eksempel 4 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og 4-hydroksykarbonylfenyl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-12, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(4-karboksyfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H24CIN4O3: 483,17, funnet 483,10. HPLC retensjonstid: 1,00 minutt (Kolonne A).
EKSEMPEL 5
Eksempel 5 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, fra 1 -benzoyl-3-metyl-4-[(7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin og 3,4-metylendioksyfenyl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-13, hvilket ga 1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(3,4-metylendioksyfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H25N4O5: 497,18, funnet 497,03. HPLC retensjonstid: 1,41 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 6
Eksempel 6 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og furan-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O4: 443,17, funnet 443,12. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (Kolonne A)
EKSEMPEL 7
Eksempel 7 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og furan-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(7-(furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H21N4O4: 429,16, funnet 428,98. HPLC retensjonstid: 1,36 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 8
Eksempel 8 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og benzofuran-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H23N4O4: 479,17, funnet 479,09. HPLC retensjonstid: 1,67 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 9
Eksempel 9 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og tien-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1-(benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(tien-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C25H23N4O3S: 459,15, funnet 459,10. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 10
Eksempel 10 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og pyridin-4-yl-boronsyre, hvilket ga 1 -(benzoyl)-4-[(7-(pyridin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)+ beregnet for C25H22N5O3: 440,17, funnet 440,10. HPLC retensjonstid: 0,97 minutt (Kolonne A). EKSEMPEL 11
Eksempel 11 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og kinolin-8-yl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-14, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(kinolin-8-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C25H22N5O3: 490,19, funnet 490,09. HPLC retensjonstid: 1,34 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 12
Eksempel 12 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og 2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-4, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H27N6O5: 515,20, funnet 515,28. HPLC retensjonstid: 1,17 minutter (Kolonne B). Eksempel 13
Eksempel 13 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl-boronsyre, Mellomprodukt 14a-4, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,48 (s, 5H), 4,15 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,64 - 3,34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C29H35N6O6: 531,20, funnet 531,26. HPLC retensjonstid: 1,09 minutter (Kolonne A).
Eksempel 14
Eksempel 14 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og pyridin-4-yl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyridin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H24N5O4:470,18, funnet 470,32. HPLC retensjonstid: 1,02 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 15
Typisk prosedyre for kobling av azaindol med aromatisk tinn- reagens ( Et eksempel på den generelle prosdedyre beskrevet nedenfor for eksempler 16-53: Fremstilling av Eksempel 15,1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-(1,1-dimetyl-etylaminokarbonyl)-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin er et eksempel på Trinn E som beskrevet i Skjema 15. Til et lukket rør ble satt 1-benzoyl-4-[(7-klor-4-metoksy-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin, Mellomprodukt 5b, (20 mg), 2-(1,1-dimetyletylaminokarbonyl)-5-tributylstannyl-pyrazin (1,2 ekvivalenter, 27 mg) og Pd(Ph3P)4 (1 mg) i 1,5 ml dioksan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120°C i 10 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den hellet i 5 ml vann. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4x5 ml). Den samlede ekstrakt ble konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble renset ved anvendelse av et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga forbindelsen 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-(1,1-dimetyletylaminokarbonyl)-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (1 mg); MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C30H32N7O5: 570,25; funnet 570,43. HPLC retensjonstid: 1,83 minutter (Kolonne B).
EKSEMPLER 16-54
Eksempler 16-54 ble fremstilt i henhold til den følgende generelle prosedyre ved en metode analog med metoden beskrevet for fremstilling av Eksempel 15.
Typisk prosedyre for kobling av azaindol med aromatisk tinn- reagens: Til et lukket rør ble satt en passende azaindol (0,049 mmol), et passende stannan (0,059 mmol) og Pd(Ph3P)4 (1 mg) i 1,5 ml dioksan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120°C i 10 timer. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble den hellet i 5 ml vann. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4x5 ml). Den samlede ekstrakt ble konsentrert for å gi et residuum som ble renset ved anvendelse av et Shimadzu atomatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga den ønskede forbindelsen.
EKESMPEL16
Eksempel 16 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og pyrimidin-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-9, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O3: 455,18, funnet 455,17. HPLC retensjonstid: 1,33 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 17
Eksempel 17 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og pyrimidin-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-9, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O3:441,17, funnet 441,07. HPLC retensjonstid: 1,30 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 18
Eksempel 18 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og py rid i n-3-y l-tributy Iti n n, Mellomprodukt 14a-2, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyridin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C26H24N5O3: 454,19, funnet 454,17. HPLC retensjonstid: 1,11 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 19
Eksempel 19 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og pyridin-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-19, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H22N5O3: 440,17, funnet 440,07. HPLC retensjonstid: 1,40 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 20
Eksempel 20 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og tiazol-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-21, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H22N5O3S: 460,14, funnet 460,15. HPLC retensjonstid: 1,48 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 21
Eksempel 21 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og tiazol-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-21, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C23H20N5O3S: 446,13, funnet 446,03. HPLC retensjonstid: 1,44 minutter (Kolonne b).
EKSEMPEL 22
Eksempel 22 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 1-metylpyrazol-3-yl-tributyltinn, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(1 -metyl-pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H25N6O4: 473,19, funnet 473,28. HPLC retensjonstid: 1,18 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 23
Eksempel 23 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og Mellomprodukt 14-9, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyridazin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,26. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 24
Eksempel 24 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 2-aminopyrimidin-5-yl-tributyl-tinn, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-amino-pyrimidin-5-yl))-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24N7O4: 486,19, funnet 486,24. HPLC retensjonstid: 1,19 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 25
Eksempel 25 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og py rid i n-3-y l-tri buty Itin n, Mellomprodukt 14a-2, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyridin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H24N5O4: 470,18, funnet 470,19. HPLC retensjonstid: 1,04 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 26
Eksempel 26 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 2-aminopyrazin-5-yl-trimetyltinn, Mellomprodukt 14-28, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(metoksy-7-(2-amino-pyrazin-5-yl))-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24N7O4: 486,19, funnet 470,19. HPLC retensjonstid: 1,13 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 27
Eksempel 27 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 1-metylimidazol-2-yl-trimetyltinn, Mellomprodukt 14-5, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(1-metyl-imidazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H25N6O4: 473,18, funnet 473,27. HPLC retensjonstid: 1,07 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 28
Eksempel 28 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og og 1-metylpyrrol-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-15, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(1-metylpyrrol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H26N5O4: 472,20, funnet 470,26. HPLC retensjonstid: 1,11 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 29
Eksempel 29 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5i og l-metylpyrazol-3-yl-tributyltinn, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-fluor-7-(1 -metyl-pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H22FN6O3: 461,17, funnet 461,24. HPLC retensjonstid: 1,36 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 30
Eksempel 30 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5i og pyridazin-4-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-8, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(pyridazin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,72 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,47 (s, 5H), 3,84 - 3,38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H20FN6O3: 459,16, funnet 459,25. HPLC retensjonstid: 1,26 (Kolonne A).
EKSEMPEL 32
Eksempel 32 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og pyrazin-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-1, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O3: 471,18, funnet 471,17. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 33
Eksempel 33 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og pyrazin-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-1, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O3: 455,18, funnet 455,26. HPLC retensjonstid: 1,46 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 34
Eksempel 34 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5g og pyrazin-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-1, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H2iN603: 441,17, funnet 441,22. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 35
Eksempel 35 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og tiazol-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-21, hvilket ga 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H22N5O3S: 476,14, funnet 476,20. HPLC retensjonstid: 1,25 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 36
Eksempel 36 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og pyridin-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-19, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H24N5O4: 470,18, funnet 470,17. HPLC retensjonstid: 1,04 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 37
Eksempel 37 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5j og tiazol-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-21, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fluor-7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H21FN5O3S: 478,13, funnet 478,13. HPLC retensjonstid: 1,34 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 38
Eksempel 38 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5i og pyrazol-3-yl-tributyltinn, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C23H20FN6O3: 447,16, funnet 447,15. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 39
Eksempel 39 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og pyrazol-3-yl-tributyItinn, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-mtoksy-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H23Ne04: 459,18, funnet 459,21. HPLC retensjonstid: 1,11 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 40
Eksempel 40 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og pyrimidin-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-9, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,20. HPLC retensjonstid: 1,61 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 41
Eksempel 41 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5j og pyrimidin-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-9, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fluor-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 5 9,26 (m, 3H), 8,39 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 4,72 - 3,12 (m, 7H), 1,40 - 0,91 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H22FN6O3: 473,17, funnet 473,17. HPLC retensjonstid: 1,34 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 42
Eksempel 42 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5i og pyrimidin-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-9, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-fluor-7-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H20FN6O3: 459,16, funnet 459,14. HPLC retensjonstid: 1,28 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 43
Eksempel 43, (R)-1 -(benzoyl)-3-metyl-4-[(7-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H27N6O5: 515,20; funnet 515,28. HPLC retensjonstid: 1,17 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 44
Eksempel 44 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5a og 2,3-diklorpyrazin-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-66, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2,3-diklorpyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+Na)<+> beregnet for C25H2oCl2NaN603: 545,09, funnet 545,29. HPLC retensjonstid: 1,87 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 45
Eksempel 45 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 2-etoksytiazol-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-71, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-etoksy-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H26N5O5S: 520,17, funnet 520,24. HPLC retensjonstid: 1,32 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 46
Eksempel 46 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 2-amino-pyrazin-6-yl-stannan, Mellomprodukt 14-68, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-amino-pyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24N7O4: 486,19, funnet 486,31. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 47
Eksempel 47 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 2-metylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstannyl)-pyrazin, Mellomprodukt 14-69, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(2-metylsulfonylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin, MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H26N7O6S: 564,17, funnet 564,21. HPLC retensjonstid: 1,24 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 48
Eksempel 48 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og 2,4-dimetoksy-1,3,5-triazin-6-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-70, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(2,4-dimetoksy-1,3,5-triazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C26H26N706: 532,19, funnet 532,12. HPLC retensjonstid: 1,28 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 49
Eksempel 49 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5b og pyrimidin-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-67, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyrimidin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,29. HPLC retensjonstid: 1,21 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 50
Eksempel 50 ble fremstilt fra 1-(pyridin-2-yl)-4-[(4-metoksy-7-klor-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin og tiazol-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-21, i henhold til den generelle metoden ovenfor, hvilket ga 1-(pyridin-2-yl)-4-[(4-metoksy-7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H25N6O4S: 477,13, funnet 477,22. HPLC retensjonstid: 0,98 minutter (Kolonne A). EKSEMPEL 51
Eksempel 51 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5d og pyrimidin-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-9, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyrimidin-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O3: 455,18, funnet 455,16. HPLC retensjonstid: 0,98 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 52
Eksempel 52 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5d og pyrimidin-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-1, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyrazin-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O3: 455,18, funnet 455,16. HPLC retensjonstid: 1,09 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 53
Eksempel 53 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5d og tiazol-2-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14a-21, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H22N5O3S: 460,14, funnet 460,26. HPLC retensjonstid: 1,02 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 54
Eksempel 54 ble fremstilt i henhold til den generelle metoden beskrevet ovenfor, ved å starte fra Mellomprodukt 5d og 2-etoksytiazol-5-yl-tributyltinn, Mellomprodukt 14-71, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-etoksy-tiazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H26N5O4S: 504,17, funnet 4504,18. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 55
Forbindelsen i Eksempel 15,1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-(1,1-dimetyletylaminokarbonyl)-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin (20 mg) ble oppløst i 1 dråpe konsentrert svovelsyre. Etter 30 minutter ble blandingen fortynnet med 2 ml metanol. Den resulterende løsningen ble injisert i et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system og HPLC-rensingen ga forbindelsen i Eksempel 55,1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-aminokarbonyl-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (1 mg); MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C26H24N7O5: 514,78, funnet 514,22. HPLC retensjonstid: 1,44 minutter (Kolonne B).
EKSEMPEL 56
Overskudd av NH4CI (27 mg) ble satt til en løsning av 1-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(6-cyano-7-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (20 mg) og NaN3 (16
mg) i DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved anvendelse av Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-(tetrazol-1-yl)-7-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (6,3 mg). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C22H21N8O3: 445,17, funnet
3445,16. HPLC retensjonstid: 1,42 minutter (Kolonne B); Kolonne B: PHX-LUNAC18 4,6x30 mm.
EKSEMPEL 57
Fremstilling av 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(metoksymetylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av Mellomprodukt 13 (267 mg), N,0-dimetylhydroksylamin-hydrogen-klorid (248 mg), karbontetrabromid (844 mg), pyridin (202 mg) og trifenylfosfin (668 mg) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet under vakuum ble residuet renset ved anvendelse av silikagelkromatografi, hvilket ga 1-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(7-(metoksy-metylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (56 mg); MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H26N5O5: 464,19, funnet 464,25. HPLC retensjonstid: 1,02 minutter (Kolonne A)
EKSEMPEL 58
Eksempel 58 ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som anvendt for fremstilling av Eksempel 57 bortsett fra anvendelse av Mellomprodukt 11 som utgangsmateriale istedenfor Mellomprodukt 13. Prosedyren ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-(7-(metoksymetylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C24H25CIN5O5: 498,15; funnet 498,12. HPLC retensjonstid: 1,39 minutter (Kolonne A).
Generell prosedyre A for å fremstille CO NR1 R2 fra COOH
EKSEMPEL 59
Fremstilling av 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(metylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av Mellomprodukt 11 (25 mg), metylamin (2M i THF, 0,08 ml), EDC (26 mg), HOBT (11,2 mg) og diisopropyletylamin (43 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet under vakuum ble residuet renset ved anvendelse av silikagelkromatografi, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(metylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (13,6 mg); MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C23H23CIN5O4: 468,14, funnet 468,03. HPLC retensjonstid: 1,33 minutter (Kolonne A).
Denne generelle prosedyre A blir anvendt for å fremstille eksempler 94 og 135:
EKSEMPEL 94
Eksempel 94,1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-metylaminokarbonyl-furan-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48 - 7,26 (m, 7H), 4,08 (s, 3H), 3,83 - 3,44 (m, 8H), 2,96 (s, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for CzgHzeNsOe: 516,19, funnet 516,14. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 135
Eksempel 135, (R)-1 -benzoyl-3-metyl-4-[(7-(4-trifluormetylbenzylamino)-karbonyl-4-azajndol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C30H27F3N5O4: 578,20, funnet 578,39. HPLC retensjonstid: 1,47 minutter (Kolonne G).
Generell prosedyre B for å fremstille CO-NR<1>R<2> fra COOH
Fremstilling av Eksempel 136, (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(4-metyltiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: Til en løsning av (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-hydroksylkarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (146 mg) i DMF (5 ml) ved romtemperatur ble satt pentafluorfenyl (70,3 mg) fulgt av EDC (73,23 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Råproduktet ble fortynnet med metylenklorid og ble vasket med vann, 0,1 N HCI og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Pentafluorfenyl-esteren ble anvendt i den følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Til en omrørt løsning av 4-metyl-2-amino-tiazol (39,6 mg) og Hunigs base (49,4 mg) i DMF (5 ml) ved romtemperatur ble satt en løsning av penta-fluorfenylester (1/3 av produktet oppnådd i forrige trinn beskrevet ovenfor) i DMF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Råproduktet ble fortynnet med metylenklorid og ble vasket med Na2C03 (mettet) og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved anvendelse av Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(4-metyltiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (3,6 mg). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N604S: 517,17, funnet 517,41. HPLC retensjonstid: 1,25 minutter ((Kolonne A).
Denne generelle prosedyre B blir anvendt for å fremstille eksempel 137:
EKSEMPEL 137
Eksempel 137, (R)-1 -benzoyl-3-metyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for
C25H23N6O4S: 503,15, funnet 503,29. HPLC retensjonstid: 1,33 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 60
Fremstilling av 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av Mellomprodukt 10 (34 mg), glyoksal (40% i vann, 0,2 ml) og ammoniumacetat (139 mg) i metanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (1,8 mg); MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C24H22CIN6O3: 477,14, funnet 477,13. HPLC retensjonstid: 1,17 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 61
Eksempel 61 ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som anvendt for fremstilling av Eksempel 60, bortsett fra anvendelse av metyl-glyoksal som utgangsmateriale istedet for glyoksal, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(4-metyl-imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24CIN6O3: 491,16, funnet 491,13. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 62
Eksempel 62 ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som anvendt for fremstilling av Eksempel 60, bortsett fra anvendelseav dimetyl-glyoksal som utgangsmateriale i stedet for glyoksal, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(4,5-dimetyl-imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin; MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H26CIN603: 505,18, funnet 505,10. HPLC retensjonstid: 1,24 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 63
Fremstilling av 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(oksazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av Mellomprodukt 10 (27,6 mg), tosylmetyl-isocyanid (12,3 mg) og K2C03 (8,7 mg) i MeOH ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved anvendelse av Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 1-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(oksazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (17,7 mg); MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H2iCIN504: 478,13, funnet 478,03. HPLC retensjonstid: 1,48 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 64
Trinn 1: Fremstilling av I-64,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-propynyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: Propynyllitium (21 mg) ble satt til en løsning av Eksempel 52 (41 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ved -78°C. Reaksjonen ble stanset med metanol ved -25°C i 2 timer. Etter at løsningsmidlene var fjernet under vakuum ble residuet anvendt for videre reaksjoner uten noen rensing. I-64,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-propynyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H22CIN4O4: 477,13, funnet 477,17. HPLC retensjonstid: 1,46 minutter (Kolonne A).
Trinn 2: Fremstilling av Eksempel 64:
Fremstilling av Eksempel 64,1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(3-metyl-pyrazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av I-64
(råprodukt fra Trinn 1) og hydrazin (0,22 ml) i EtOAc (2 ml) og vann (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved anvendelse av Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-klor-7-(3-metyl-pyrazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]piperazin (9 mg); MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C25H24CIN6O3: 491,16, funnet 491,19. HPLC retensjonstid: 1,42 minutter (Kolonne A).
EKSEMPLER 65-67
Fremgangsmåten for fremstilling av Eksempler 65-67 er den samme som beskrevet tidligere for fremstilling av Mellomprodukt 5a og er som følger: Kalium-7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-glyoksylat, Mellomprodukt 4c (147 mg, 0,44 mmol), et passende 1-benzoylpiperazin-derivat (0,44 mmol), 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) dg Hunigs base (0,5 ml) ble blandet i 5 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. DMF ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og residuet ble renset ved anvendelse av et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga det tilsvarende 1-benzoyl-4-[(7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin-derivat.
EKSEMPEL 65
Eksempel 19,1 -(benzoyl)-4-[(7-(4-metoksy)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble fremstilt fra kalium-7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-glyoksylat og 1-(benzoyl)piperazin i henhold til den generelle metoden ovenfor. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H25N404: 469,19, funnet 469,16. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (Kolonne A). EKSEMPEL 66
Eksempel 66,1 -benzoyl-3-(S)-metyl-4-[(7-(4-metoksy)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble fremstilt fra kalium-7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-glyoksylat og det tilsvarende 1 -(benzoyl)-3-metylpiperazin i henhold til ovenstående generelle fremgangsmåte. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H27N4O4: 483,20, funnet 483,17. HPLC retensjonstid: 1,30 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 67
Eksempel 67,1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble fremstilt fra kalium-7-(4-metoksyfenyl)-4-azaindol-3-glyoksylat og det tilsvarende 1 -benzoyl-3-metylpiperazin i henhold til ovenstående generelle prosedyre. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H27N4O4: 483,20, funnet 483,16. HPLC retensjonstid: 1,28 minutter (Kolonne A).
EKSEMPLER 68-79 og 81
Eksempler 68-79 og 81 ble fremstilt i henhold til samme generelle metode som tidligere beskrevet for Eksempler 16-54.
EKSEMPEL 68
Eksempel 68 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2,4-dimetoksypyrimidin-6-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, CDCIa) 8 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 - 3,40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H27N6O6: 531,20, funnet 531,24. HPLC retensjonstid: 1,54 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 69
Eksempel 69 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 6-metoksypyridin-3-yl-stannan for å gi 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 4,16 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 - 3,40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H26N5O5: 500,09, funnet 500,20. HPLC retensjonstid: 1,11 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 70
Eksempel 70 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-dietylamino-tiazol-4-yl-stannan for å gi 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-dietylamino-tiazol-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin.
<1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 3,64 (m, 12H), 1,35 (m, 6H), MS m/z: (M+H)<+> Beregnet for CasHaiNeCuS: 547,21, funnet 547,22. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (kolonne A).
EKSEMPEL 71
Eksempel 71 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(tioazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin.
<1>H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H22N5O4S: 476,14, funnet 476,17. HPLC retensjonstid: 1,13 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 72
Eksempel 72 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-dimetylamino-pyrazin-5-yl-stannan for å gi 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-dimetylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H28N7O4: 514,22, funnet 514,29. HPLC retensjonstid: 1,27 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 73
Eksempel 73 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og furan-2-yl-stannan , hvilket ga 1 -(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O5: 459,17, funnet 459,25. HPLC retensjonstid: 1,15 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 74
Eksempel 74 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og oksazol-2-yl-stannan, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(oksazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C24H22N5O5: 460,16, funnet 460,23. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 75
Eksempel 75 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 6-aminopyridin-2-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-aminopyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N6O4: 485,19, funnet 485,24. HPLC retensjonstid: 1,15 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 76
Eksempel 76 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 6-metylpyridin-2-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-metyl-pyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H26N5O4: 484,20, funnet 484,22. HPLC retensjonstid: 1,24 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 77
Eksempel 77 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 6-metoksypyridin-2-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-metoksy-pyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H26N5O5: 500,19, funnet 500,23. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 78
Eksempel 78 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-acetylaminotiazol-5- yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-acetylamino-tiazol-5-yl)-6- azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N6O5S: 533,16, funnet 533,18. HPLC retensjonstid: 1,21 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 79
Eksempel 79 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-etylamino-pyrazin-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-etylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H28N7O4: 514,22, funnet 514,18. HPLC retensjonstid: 1,31 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 88
Eksempel 88 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-etyl-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-etyl-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C26H26N5O4S: 504,17, funnet 514,32. HPLC retensjonstid: 1,50 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 89
Eksempel 89 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5k og 2-isobutyl-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(2-isobutyl-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C27H2eN503S: 502,19, funnet 502,26. HPLC retensjonstid: 1,56 minutter (kolonne E).
EKSEMPEL 90
Eksempel 90 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-isobutyl-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-isobutyl-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H30N5O4S: 532,20, funnet 532,27. HPLC retensjonstid: 1,57 minutter (kolonne E).
EKSEMPEL 91
Eksempel 91 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-(2-butyl)-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-(2-butyl)-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H30N5O4S: 532,20, funnet 532,27. HPLC retensjonstid: 1,57 minutter (kolonne E).
EKSEMPEL 92
Eksempel 92 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-(tiazol-2-yl)-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-(tiazol-2-yl)-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H23N6O4S2: 559,12, funnet 559,18. HPLC retensjonstid: 1,55 minutter (kolonne E).
EKSEMPEL 93
Eksempel 93 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-metyltio-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-metyltio-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24N5O4S2: 522,13, funnet 522,17. HPLC retensjonstid: 1,45 minutter (kolonne E).
EKSEMPEL 95
Eksempel 95 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5i og pyrazin-2-yl-stannan, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-fluor-7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 9,89 (s, 1H), 8,70 ■ 8,34 (m, 4H), 7,46 (m, 5H), 3,80 - 3,50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H20FN6O3: 459,16, funnet 459,33. HPLC retensjonstid: 1,46 minutter (kolonne G).
EKSEMPEL 100
Eksempel 100 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-metylamino-3-metoksy-pyrazin-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-metylamino-3-metoksy-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,65 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 4,21 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,89 - 3,32 (m, 8H), 3,06 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ beregnet for C27H28N7O5: 530,22, funnet 530,19. HPLC retensjonstid: 1,31 minutter (Kolonne A). EKSEMPEL 101
Eksempel 101 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-amino-3-metoksy-pyrazin-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-amino-3-metoksy-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CDgOD) 8 8,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 4,22 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,92 - 3,32 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H26N7O5: 516,20, funnet 516,23. HPLC retensjonstid: 1,27 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 102
Eksempel 102 ble fremstilt fra Mellomprodukt 51 og pyrazin-2-yl-stannan, hvilket ga 1 -pikolinoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,59 (s, 1H), 8,79 - 7,51 (m, 8H), 4,13 (s, 3H), 3,95 - 3,34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H22N7O4: 472,17, funnet 472,25. HPLC retensjonstid: 1,15 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 103
Eksempel 103 ble fremstilt fra Mellomprodukt 51 og 2-dimetylamino-pyrazin-5-yl-stannan, hvilket ga 1-pikolinoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-dimetylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C2eH27N804: 515,22, funnet 515,16. HPLC retensjonstid: 1,29 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 104
Eksempel 104 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 6-aza-benzofuran-2-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(6-aza-benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,41 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,87 - 3,38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C28C24N5O5: 510,18, funnet 510,33. HPLC retensjonstid: 1,33 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 105
Eksempel 105 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5m og 2-dimetylamino-pyrazin-5-yl-stannan, hvilket ga (R)-1-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(2-dimetylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H27N803: 499,22, funnet 499,27. HPLC retensjonstid: 1,17 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 106
Eksempel 106 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5n og 2-dimetylamino-pyrazin-5-yl-stannan, hvilket ga (S)-1-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(2-dimetylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,08 - 7,49 (m, 9H, 5,00 - 3,15 (m, 13H), 1,44 -1,27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H27N803: 499,22, funnet 499,27. HPLC retensjonstid: 1,19 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 109
Eksempel 109 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5m og tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga (R)-1 -pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,42 - 7,49 (m, 9H), 4,98 - 3,14 (m, 7H), 1,43 -1,26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C23H21N6O3S: 461,14, funnet 461,28. HPLC retensjonstid: 1,11 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 110
Eksempel 110 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5n og tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga (S)-1 -pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,44 - 7,48 (m, 9H), 4,98 - 3,15 (m, 7H), 1,43 -1,26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C23H21N6O3S: 461,14, funnet 461,27. HPLC retensjonstid: 1,13 minutter (Kolonne A). EKSEMPEL 111
Eksempel 111 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5f og 2-amino-pyrazin-6-yl-stannan, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(2-amino-pyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 5 8,68 - 7,45 (m, 10H), 4,89 - 3,13 (m, 7H), 1,39 - 0,99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24N7O3: 470,19, funnet 470,31. HPLC retensjonstid: 1,30 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 112
Eksempel 112 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5f og 2-amino-pyridin-6-yl-stannan, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(2-amino-pyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 5 8,65 - 6,89 (m, 11H), 4,90 - 3,12 (m, 7H), 1,39 - 0,99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N6O3: 469,20, funnet 469,32. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 113
Eksempel 113 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5f og 2-amino-pyridin-5-yl-stannan, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(2-amino-pyridin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 58,75 - 7,19 (m, 11H), 4,91 - 3,12 (m, 7H), 1,38 -1,25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N6O3: 469,20, funnet 469,34. HPLC retensjonstid: 1,05 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 114
Eksempel 114 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5f og 5-amino-pyridin-2-yl-stannan, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(5-amino-pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,67 - 7,20 (m, 11H), 4,88 - 3,13 (m, 7H), 1,39 -1,25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N6O3: 469,20, funnet 469,33. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 115
Eksempel 115 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-metylamino-pyrazin-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-metylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,90 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,85 - 3,40 (m, 8H), 3,02 (s, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H26N7O4: 500,20, funnet 500,23. HPLC retensjonstid: 1,24 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 116
Eksempel 116 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-(2-pyrrolidinon-1-yl)-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-((2-pyrrolidinon-1-yl)-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H27N6O5S2: 559,18, funnet 559,11. HPLC retensjonstid: 1,39 minutter (kolonne E).
EKSEMPEL 117
Eksempel 117 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-metoksy-pyrimidin-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C26H25N6O5: 501,19, funnet 501,12. HPLC retensjonstid: 1,21 minutter (kolonne E).
EKSEMPEL 118
Eksempel 118 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-(pyrrol-1-yl)-pyrimidin-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-(pyrrol-1-yl)-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C29H26N7O4: 536,20, funnet 536,33. HPLC retensjonstid: 1,44 minutter (Kolonne C).
EKSEMPEL 119
Eksempel 119 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og pyrimidin-4-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,29 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,25 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85 - 3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,32. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 120
Eksempel 119 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og pyridazin-3-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(pyridazin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,16 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85 - 3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,16. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (kolonne G).
EKSEMPEL 125
Eksempel 125 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5i og pyrimidin-4-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 9,36 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 5,10 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 3,85 - 3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H2oFN602: 459,16, funnet 459,15. HPLC retensjonstid: 1,48 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 126
Eksempel 126 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5i og oksazol-2-yl-stannan, hvilket ga (R)-1 -benzoyl-3-metyl-4-[7-(oksazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. MS m/z: (M+H)<+>beregnet for C24H22N504: 444,17, funnet 444,25. HPLC retensjonstid: 1,13 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 131
Eksempel 131 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5p og tiazol-2-yl-stannan, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[7-(tiazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C23H20N5O3S: 446,13, funnet 446,04. HPLC retensjonstid: 1,12 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 80
Fremstilling av Eksempel 80,1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-amino-tioazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av Eksempel 78 (9 mg), TFA (3 ml) og vann (1 ml) ble omrørt ved 80°C i 10 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet under vakuum ble residuet renset ved anvendelse av silikagelkromatografi, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-amino-tioazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (3 mg); MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C24H23N6O5S: 491,15, funnet 491,21. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (Kolonne A). EKSEMPEL 81
Eksempel 81 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og furan-3-yl-stannan, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(furan-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O5: 459,17, funnet 459,24. HPLC retensjonstid: 1,13 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 150
Eksempel 150 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5f og 5-amino-pyrazin-2-yl-stannan, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(5-amino-pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24N7O3: 470,19, funnet 470,19. HPLC retensjonstid: 1,14 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 153
Eksempel 153 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5f og 2-amino-pyrimidin-5-yl-stannan, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(2-amino-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H24N7O3: 470,19, funnet 470,22. HPLC retensjonstid: 1,07 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 147
Mellomprodukt 5i (16,5 mg, 0,05 mmol) i DMF (1 ml) ble behandlet med N-benzoylpiperazin-hydroklorid, DEBPT (15 mg, 0,05 mmol) og Hunigs base (34 0,2 mmol) ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved revers fase preparativ HPLC. Fraksjonene som viser riktig LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 501 ble oppsamlet, konsentrert og renset igjen ved anvendelse av preparativ TLC (5% MeOH/CH2CI2), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 11,2 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 3,90-3,50 (b m, 8H). EKSEMPEL 156
Eksempel 156 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 4,4-dimetyloksazolin-2-yl-stannen, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(7-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C27H28N5O5: 490,21, funnet 490,22. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (Kolonne C).
EKSEMPEL 169
Eksempel 169 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 2-(4-pyridinkarboksamido)-tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(7-(2-(4-pyridinkarboksamido)-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C30H26N7O5S: 596,17, funnet 596,14. HPLC retensjonstid: 1,32 minutter (Kolonne C).
EKSEMPLER 82-86, 98,107,108,129,130,132,133,134
Eksempler 82-86, 98,107,108,127,128,129,130,132,133 og 134 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre tidligere beskrevet for Eksempler 2-14.
EKSEMPEL 82
Eksempel 82 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og tien-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(tiofen-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O4S: 475,14, funnet 475,31. HPLC retensjonstid: 1,14 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 83
Eksempel 83 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og tien-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(tiofen-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O4S: 475,14, funnet 475,33. HPLC retensjonstid: 1,16 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 84
Eksempel 84 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 5-karbonyltien-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(5-karbonyl-tiofen-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H23N4O5S: 503,14, funnet 503,23. HPLC retensjonstid: 1,31 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 85
Eksempel 76 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5b og 5-karbonylfuran-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1 -(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(5-karbonyl-furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H23N406: 487,16, funnet 487,28. HPLC retensjonstid: 1,44 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 86
Eksempel 86 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5d og 4-metyltien-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-metyl-tiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N4O3S: 473,16, funnet 473,26. HPLC retensjonstid: 1,28 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 98
Eksempel 98 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5d og 2-benzofuranyl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 - 7,26 (m, 10H), 4,03 (s, 3H), 3,97 - 3,49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C29H25N4O5: 509,18, funnet 509,18. HPLC retensjonstid: 1,50 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 107
Eksempel 107 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5m og 2-benzofuranyl-boronsyre, hvilket ga (R)-1-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 58,77 - 7,38 (m, 12H), 4,99 - 3,16 (m, 7H), 1,44 -1,27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H24N5O4: 494,18, funnet 494,24. HPLC retensjonstid: 1,35 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 108
Eksempel 108 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5n og 2-benzofuranyl-boronsyre, hvilket ga (S)-1-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H24N504: 494,18, funnet 494,23. HPLC retensjonstid: 1,37 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 127
Eksempel 127 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5i og benzotiofen-2-yl-boronsyre, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[7-(benzotiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C29H25N4O3S: 509,16, funnet 509,21. HPLC retensjonstid: 1,42 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 128
Eksempel 128 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5i og tiofen-2-yl-boronsyre, hvilket ga (R)-1 -benzoyl-3-metyl-4-[7-(tiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O3S: 459,15, funnet 459,27. HPLC retensjonstid: 1,22 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 129
Eksempel 129 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5i og tiofen-3-yl-boronsyre, hvilket ga (R)-1 -benzoyl-3-metyl-4-[7-(tiofen-3-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O3S: 459,15, funnet 459,34. HPLC retensjonstid: 1,31 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 130
Eksempel 130 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5i og 2,5-dimetyl-isoksazol-4-yl-boronsyre, hvilket ga (R)-1-benzoyl-3-metyl-4-[7-(2,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C26H26N5O4: 472,20, funnet 472,28. HPLC retensjonstid: 1,14 minutter (Kolonne A).
Eksempel 132
Eksempel 132 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5p og 2-metylkarbonyl-tiofen-5-yl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-4-[7-(2-metylkarbonyl-tiofen-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H23N4O4S: 487,14, funnet 487,20. HPLC retensjonstid: 1,14 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 133
Eksempel 133 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5p og 2-karbonyl-tiofen-5-yl-boronsyre, hvilket ga 1 -benzoyl-4-[7-(2-karbonyl-tiofen-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H21N4O4S: 473,13, funnet 473,11. HPLC retensjonstid: 1,14 minutter (Kolonne A).
EKSEMPEL 134
Eksempel 134 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5p og 4-metyl-tiofen-2-yl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-4-[7-(4-metyl-tiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N4O3S: 459,15, funnet 459,08. HPLC retensjonstid: 1,26 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 152
Fremstilling av Eksempel 152:
Til en blanding av syre-mellomprodukt 16 (30 mg, 68 umol), 3-aminopyridin (26 mg, 0,27 mmol) og DMAP (50 mg, 0,41 mmol) ble satt THF (2 ml) og deretter EDC (60 mg, 0,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. LC/MS-analyse indikerte at hovedproduktet var den aktiverte ester. Reaksjonsblandingen ble deretter satt til en DMF- (2 ml) løsning av 3-aminopyridin (400 mg, 4,25 mmol) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Etter tilsetning av MeOH (4 ml) ble reaksjonsblandingen renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga TFA-saltet av tittelforbindelsen ved anvendelse av metoden: Start %B = 30, Slutt %B = 75, gradienttid = 25 min., strømningshastighet = 25 ml/min., kolonne: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, fraksjonsoppsamling: 10,41 -11,08. <1>H NMR: (DMSO-d6)813,04 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (m, 3H), 7,44 (b s, 6H), 3,75 - 3,37 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 517, 519; HPLC Rt = 1,653.
EKSEMPEL 143
Eksempel 143 Fremstilling av Eksempel 143: Til en blanding av Mellomprodukt 5q (31 mg, 65 umol) og Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 umol) ble satt 1,4-dioksan (1 ml) og ii (30 mg, 78 umol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et lukket rør ved 145°C i 4 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt MeOH (4 ml) og deretter filtrert. Filtratet ble renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga TFA-saltet av tittelforbindelsen ved anvendelse av metoden: Start %B = 25, Slutt %B = 90, gradienttid = 20 min., strømningshastighet = 25 ml/min., kolonne: YMC C18 5um 20 x 100 mm, fraksjonsoppsamling: 11,14 -11,92 min. <1>H NMR: (DMSO-de) 8 12,71 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,44 (b s, 2H), 3,75 - 3,37 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 490, 492; HPLC R, = 2,250.
EKSEMPEL 149
Fremstilling av Eksempel 149:
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 143 (12 mg, 24 umol) i svovelsyre (5%, 2ml) ble satt natriumnitritt (22 mg, 0,32 mol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter tilsetning av MeOH (4 ml) ble reaksjonsblandingen renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga et TFA-solvat av tittelforbindelsen ved anvendelse av metoden: Start %B = 20, Slutt %B = 85, gradienttid = 15 min., strømningshastighet = 25 ml/min., kolonne: YMC C18 5um 20 x 100 mm, fraksjonsoppsamling: 10,67 -11,36 min. <1>H NMR: (DMSO-de) 5 12,62(s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 3,80 - 3,30 (b m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 491,493; HPLC Rt = 2,193.
EKSEMPEL 144
Fremstilling av Eksempel 144:
Til en blanding av Mellomprodukt 5q (50 mg, 105 umol) og Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 umol) ble satt 1,4-dioksan (1 ml) og iii (77 mg, 210 umol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et lukket rør ved 145°C i 16 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt MeOH (4 ml) og deretter filtrert. Filtratet ble renset ved revers fase HPLC, hvilket ga TFA-saltet av tittelforbindelsen ved anvendelse av metoden: Start %B = 15, Slutt %B = 100, gradienttid = 20 min., strømningshastighet = 25 ml/min., kolonne: YMC C18 5um 20 x 100 mm, fraksjonsoppsamling: 11,80 -12,31 min. <1>H NMR:
(CD3OD) 8 9,32 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 4,00 - 3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 475, 477; HPLC Rt = 1,833.
EKSEMPEL 87
Fremstilling av Eksempel 87,1 -benzoyl-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksykarbonyl-furan-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: En blanding av forbindelsen fra Eksempel 85 (19 mg), NaCI02 (9,2 mg) i en blandet løsning av CH3CN (3 ml) og vann (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonen var stanset med 1N NaOH-løsning (1 ml) ble blandingen ekstrahert med dietyleter (3x10 ml). Den vandige fasen ble surgjort med 1N HCI, hvilket ga et gult, fast presipitat (5 mg) som var det viste produktet. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H23N6O7: 503,16, funnet 503,19. HPLC retensjonstid: 1,37 minutter (Kolonne A).
Generell prosedyre for omdannelse av -NH2-gruppe til -NHCOR-gruppe
Fremstilling av Eksempel 99,1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-acetylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-amino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (4 mg) og eddiksyreanhydrid (20 mg) ble oppløst i pyridin (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var stanset med MeOH (1 ml) ble løsningsmidlene konsentrert for å gi et residuum som ble renset ved anvendelse av et Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 3,0 mg av den ønskede forbindelse, 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-acetylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetylj-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 5 9,58 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84 - 3,35 (m, 8H), 2,27 (s, 3H). MS: m/z (M+H)<+> beregnet for C27H26N7O5: 528,20, funnet 528,22. HPLC retensjonstid: 1,33 minutter (kolonne A).
Generell prosedyre for omdannelse av -NH2-gruppe til -OH-gruppe
Fremstilling av Eksempel 97,1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-amino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (15 mg) og NaN02 (10 mg) ble satt til en H2S04-løsning (0,1 ml konsentrert H2S04 fortynnet med 0,3 ml vann). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en mettet Na2C03-løsning (10 ml). Løsningsmidlene ble konsentrert for å gi et residuum som ble renset ved Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 4,2 mg av den ønskede forbindelsen, 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. <1>H NMR: (500 MHz, CD3OD) 8 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84 - 3,64 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N605: 487,17, funnet 487,22. HPLC retensjonstid: 1,13 minutter (Kolonne A).
Denne generelle fremgangsmåte blir anvendt for å fremstille eksempler 121,122, 123, 124, 155, 157 og 162.
EKSEMPEL 121
Eksempel 121, (R)-1-(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,17. HPLC retensjonstid: 1,39 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 121-2
Eksempel 121 -2, (R)-1 -(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-4-okso-pyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble isolert under fremstilling av Eksempel 121. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O5: 487,17, funnet 487,17. HPLC retensjonstid: 1,08 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 122
Eksempel 122, (R)-1 -(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyridin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H24N5O4: 470,18, funnet 470,17. HPLC retensjonstid: 1,03 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 123
Eksempel 123, (R)-1 -(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H24N5O4: 470,18, funnet 470,14. HPLC retensjonstid: 1,28 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 124
Eksempel 124, (R)-1 -(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoksy-7-(5-hydroksyl-pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H24N5O4: 470,18, funnet 470,13. HPLC retensjonstid: 1,21 minutter (Kolonne G).
FREMSTILLING AV EKSEMPEL 138
Fremstilling av Eksempel 138,1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(1-metylpyrazin-2-on-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin: 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin (6 mg), Mel (5 mg) og K2C03 (4 mg) ble oppløst i aceton (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etter at det faste stoffet var filtrert fra ble moderluten konsentrert for å gi et residuum som ble renset ved anvendelse av Shimadzu automatisert preparativ HPLC-system, hvilket ga 3,0 mg av den ønskede forbindelsen, 1-(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(1-metylpyrazin-2-on-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H25N605: 501,19, funnet 501,14. HPLC retensjonstid: 1,08 minutter (Kolonne G).
EKSEMPEL 139
Mellomprodukt 4i ble oppløst i DMF (2 ml) til hvilket ble satt N-benzoyl-(R)-metylpiperazin-hydroklorid (0,092 g, 0,45 mmol) og 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol), fulgt av N,N-diisopropyletylamin (0,15 ml, 0,87 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter ble det flyktige stoffet avdampet under høyvakuum. Vann ble satt til blandingen for å fremkalle utfelling og de faste stoffene ble filtrert og tørket i vakuum. Rensing av det rå, faste stoff ved preparativ tynnskiktkromatografi (5% MeOH/CH2CI2), og påfølgende vasking med eter ga tittelforbindelsen; <1>H NMR (CDCb) 5 8,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 7,84 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,00 - 3,00 (b m, 7H), 1,45 -1,20 (b s, 3H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 521, 523; HPLC Rt= 1,677.
EKSEMPEL 140
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet tidligere (Sn-kobling). <1>H NMR: 8,41 (m, 1H); 8,33 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,47 (b s, 5H); 3,97 - 3,54 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 448, Rt = 1,28 min.
EKSEMPEL 141
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet tidligere (Sn-kobling). <1>H NMR: 9,71 - 9,70 (m, 1H); 8,80 - 8,79 (m, 1H); 8,66 - 8,42 (m, 2H); 8,41 - 8,35 (m, 2H); 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 1H); 7,48 - 7,44 (m, 1H); 5,05 - 3,15 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 474. Rt= 1,26 min. EKSEMPEL 144
Fremstilling av Eksempel 144:
Til en blanding av Mellomprodukt 5q (50 mg, 105 umol) og Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 umol) ble satt 1,4-dioksan (1 ml) og iii (77 mg, 210 umol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et lukket rør ved 145°C i 16 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt MeOH (4 ml) og deretter filtrert. Filtratet ble renset ved revers fase HPLC, hvilket ga TFA-saltet av tittel-forbindelsen ved anvendelse av metoden: Start %B = 15, Slutt %B = 100, gradienttid = 20 min., strømningshastighet = 25 ml/min., kolonne: YMC C18 5um 20 x 100 mm, fraksjonsoppsamling: 11,80 -12,31 min. <1>H NMR:
(CD3OD) 5 9,32 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 4,00 - 3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 475, 477; HPLC Rt = 1,833.
EKSEMPEL 145
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet tidligere for Eksempel 146 og Mellomprodukt 4k. <1>H NMR: 8,35 - 8,33 (m, 2H); 8,11 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,43 (b s, 5H), 3,89 - 3,49 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+ >= 448. Rt = 1,18 min.
EKSEMPEL 146
Mellomprodukt 4m (0,26 mmol) ble oppløst i DMF (1 ml) og behandlet med N-benzoylpiperazin-hydroklorid (59 mg, 0,26 mmol), DEBPT (79 mg, 0,26 mmol) og Hunigs base (90 uJ, 0,52 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved revers fase preparativ HPLC. Fraksjoner som viste riktig LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 449 ble oppsamlet, konsentrert og renset igjen ved anvendelse av preparativ TLC (5% MeOH/CH2CI2), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 10,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 3,9 - 3,5 (b m, 8H).
EKSEMPEL 148
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra Mellomprodukt 4n ved anvendelse av samme koblingsbetingelser som beskrevet for siste trinn av fremstilling av Mellomprodukt 5i. <1>H NMR: 8,82 (m, 1H); 8,48 - 8,45 (m, 1H); 8,37 - 8,33 (m, 1H); 8,26 - 8,23 (m, 1H); 7,47 (b s, 5H); 3,97 - 3,54 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 447, Rt = 0,94 min.
EKSEMPEL 151
Eksempel 151 ble fremstilt fra Mellomprodukt 51 og tiazol-5-yl-stannan, hvilket ga 1 -pikolinoyl-4-[(4-metoksy-7-(tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C23H2iNe04S: 477,13, funnet 477,13. HPLC retensjonstid: 0,94 minutter (kolonne G).
EKSEMPEL 154
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet tidligere (Sn-kobling). <1>H NMR: 9,23 - 9,22 (m, 1H); 8,83 - 8,81 (m, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,36 (m, 1H); 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,44 (b s, 5H); 3,85 - 3,49 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 459. Rt= 1,39 min.
EKSEMPEL 155
Eksempel 155,1 -(benzoyl)-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O5: 487,17, funnet 487,14. HPLC retensjonstid: 1,30 minutter (kolonne G).
EKSEMPEL 157
Eksempel 157, (R)-1 -(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoksy-7-(5-hydroksyl-pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,16. HPLC retensjonstid: 1,09 minutter (kolonne G).
EKSEMPEL 161
Vanlig prosedyre for å gi A: <1>H NMR (500 MHz, DMSO) 5 9,67 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 2H), 7,60 (tt, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H), 7,48 (br s, 5H), 4,04 - 3,46 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C28H24N7O3: 506,19, funnet 506,15. HPLC retensjonstid: 1,21 minutter (XTERRA C18 S7 3,0 x 50 mm)).
EKSEMPEL 162
Eksempel 162, (R)-1 -(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoksy-7-(2-hydroksyl-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C25H23N6O4: 471,18, funnet 471,13. HPLC retensjonstid: 0,95 minutt (kolonne G).
EKSEMPEL 163
Til en løsning av Mellomprodukt 5q (50 mg, 0,11 mmol) i DMF (1 ml) ble satt CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 170°C i 30 min. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med MeOH (15 ml), filtrert under tyngdekraft og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga et brunaktig residuum som er et cyano-mellomprodukt. Til residuet i DMF (1 ml) ble satt natriumazid (61 mg, 0,95 mmol) og ammoniumklorid (50 mg, 0,95 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med MeOH (4 ml), filtrert og filtratet ble renset ved preparativ revers fase HPLC ved anvendelse av metoden: Start %B = 20, Slutt %B = 80, gradienttid = 15 min., strømnings-hastighet = 40 ml/min., kolonne: XTERRA C18 5um 30 x 100 mm, fraksjons-oppsamling: 11,26 -11,71 min. Materialet var homogent ved <1>H NMR: og HPLC, selv om massespekteret indikerte en ekstra topp ved (M+H)<+> = 431; <1>H NMR: (CD3OD) 8,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 3,97 - 3,47 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> =465, 467; HPLC Rt = 1,937. EKSEMPEL 164
Eksempel 164 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5a og 4-hydroksykarbonylfenyl-boronsyre, hvilket ga 1-benzoyl-4-[7-(4-hydroksykarbonylfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+ >beregnet for C28H25N4O5: 497,18, funnet 497,22. HPLC retensjonstid: 1,20 minutter (Kolonne C).
EKSEMPEL 165
Forbindelsen i Eksempel 165 ble fremstilt på lignende måte som forbindelsen i Eksempel 143 ved å starte med Mellomprodukt 5r, men ved 125°C i 22 timer og rensing ved preparativ tynnskiktkromatografi (4% MeOH/CH2CI2). <1>H NMR (CDCI3) 6 11,85 (s, 1H), 9,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,6, 2,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,73 (b m, 2H), 3,56 (b m, 4H), 3,53 (b m, 2H), 1,48 (s, 9H); LC/MS:
(ES<+>) m/z (M+H)<+> = 471, 473; HPLC Rt = 1,690.
EKSEMPEL 167
Mellomprodukt 4m (0,098 mmol) ble oppløst i DMF (1 ml) og behandlet med N-[5-(2-bromfuroyl)]piperazin-hydroklorid (30 mg, 0,098 mmol), DEBPT (60 mg, 0,19 mmol) og Hunigs base (70 uJ, 0,19 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved revers fase preparativ HPLC. Fraksjonene som viste riktig LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+> = 518, 520 ble oppsamlet, konsentrert og renset igjen ved anvendelse av preparativ TLC (5% MeOH/CH2CI2) hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 810,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,46 06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,90 - 3,66 (b m, 8H).
EKSEMPEL 168
Eksempel 168,1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-tienylkarbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin ble fremstilt fra reaksjonen 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(metoksymetylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin og 2-tienyllitium ved anvendelse av samme prosedyre som for fremstilling av I-64,1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-propynyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oksoacetyl]-piperazin. MS m/z: (M+H)<+> beregnet for C26H23N404S: 487,14, funnet 487,11. HPLC Rt = 1,31 (Kolonne A).
6 og heretter gjelder det følgende.
Biologi
"u.M" betyr mikromolar;
"ml" betyr milliliter;
"(il" betyr mikroliter;
"mg" betyr milligram.
Materialene og de eksperimentelle prosedyrer anvendt for å oppnå resultatene angitt i Tabeller 1-5 er beskrevet nedenfor.
Celler:
Virus- produksion Human embryonisk nyrecellelinje, 293, propagert i Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg,
MD) inneholdende 10% føtalt bovint serum (FBS, Sigma, St. Louis, MO). Virus- infeksion Human epitel-cellelinje, HeLa som uttrykker HIV-1 -
reseptorer CD4 og CCR5 ble propagert i Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Techologies, Gaithersburg, MD) inneholdende 10% føtalt bovint serum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) og supplert med 0,2 mg/ml Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) og 0,4 mg/ml Zeocin
(Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus
Enkelrunde infeksiøst rapportør-virus ble produsert ved kotransfektering av humane embryoniske nyre 293 celler med HIV-1 kappe DNA ekspresjonsvektor og proviral cDNA inneholdende en kappe-delesjonsmutasjon og luciferase-rapportørgen innsatt istedenfor HIV-1 nef-sekvenser (Chen et al, Ref. 41). Transfeksjoner ble utført ved anvendelse av lipfectAMINE PLUS reagens som beskrevet av produsenten (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Eksperiment
1. Forbindelse ble satt til HeLA CD4 CCR5 celler platet ut i 96 brønn plater med en celletetthet på 5 x 104 celler pr. brønn i 100 uJ Dulbecco's Modified Eagle Medium inneholdende 10% føtalt bovint serum i en konsentrasjon på < 20 uM. 2. 100 jil av enkel-runde infeksiøse rapportør-virus i Dulbecco's Modified Eagle Medium ble deretter satt til de utplatede celler og forbindelse med en omtrentlig infeksjonsmultiplisitet (MOI) på 0,01, hvilket resulterte i et endelig volum på 200 uJ pr. brønn og en endelig
forbindelseskonsentrasjon på < 10 u.M.
3. Prøver ble høstet 72 timer etter infeksjon.
4. Viral infeksjon ble overvåket ved å måle luciferase-ekspresjon fra viral DNA i de infiserte celler ved anvendelse av et luciferase-rapportørgen-sett (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Infiserte celle-supernatanter ble fjernet og 50 (il av Dulbecco's Modified Eagle Medium (uten renol-rød) og 50 |xl av luciferase-forsøksreagens rekonstituert som beskrevet av produsenten (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) ble tilsatt pr. brønn. Luciferase-aktivitet ble deretter kvantifisert ved måling av luminescens ved anvendelse av en Wallac mikrobeta scintillasjonsteller. 5. Prosent hemning for hver forbindelse ble beregnet ved kvantifisering av nivået av luciferase-ekspresjon i celler infisert i nærvær av hver forbindelse som en prosentdel av den observert for celler infisert i fravær av forbindelse og substraksjon av en slik bestemt verdi fra 100. 6. EC5o gir en metode for sammenligning av antiviral styrke av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Den effektive konsentrasjon for 50% hemning (EC50) ble beregnet med Microsoft Excel Xlfit kurvetilpasnings-programvare. For hver forbindelse ble kurver dannet fra prosent hemning beregnet med 10 forskjellige konsentrasjoner ved anvendelse av en fire-parameter logistisk modell (model 205). EC50 data for forbindelsene er vist i Tabeller 2-4. Tabell 1 er nøkkelen for dataene i Tabeller 2-4.
Resultater
* Noen av disse forbindelsene kan ha vært testet i en konsentrasjon lavere enn deres EC50, men viste noe evne til å forårsake hemning og bør således evalueres ved en høyere konsentrasjon for å bestemme nøyaktig EC5o-
I Tabeller 2-5 angir X2, X4 etc. bindingspunktet.
5-aza-inhibitorene vist i Tabell 5 kan fremstilles fra Mellomprodukter 1 a eller 2s eller de tilsvarende 7-desbrom-7-klor-mellomprodukter som blir fremstilt analogt og metodene her eller ved anvendelse av andre metoder beskrevet her.
Forbindelsene i Tabell 2a eksemplifiserer noen av de mange ytterligere inhibitorer som kan fremstilles ved anvendelse av metodene angitt her eller eksemplifisert ved fremstilling av forbindelsene i Tabell 2.
Inhibitorene i Tabell 4a kan fremstilles ved anvendelse av analoge prosedyrer som ble demonstrert for fremstilling av eksemplene i Tabell 4.
Forbindelsene i Tabell 6 nedenfor ble alle funnet å være meget kraftige i forsøket beskrevet ovenfor ved anvendelse av % hemning som kriterier. I Tabell 6 angir X2, X4 etc. bindingspunktet. Den store hovedvekt av forbindelsene oppviste mer enn 98% hemning i en konsentrasjon på 10 u.M. Data ved 10 uM ble beregnet som følger:
Metode for ekstrapolerina av % hemning ved 10 uM
Forbindelsene i Tabell 6 nedenfor ble alle funnet å være meget kraftige i forsøket beskrevet ovenfor ved anvendelse av % hemning som kriterium. I Tabell 5 angir X2) X4 etc. bindingspunktet. Den store hovedvekt av forbindelsene oppviste mer enn 98% hemning ved en konsentrasjon på 10 u.M. Data for 10 u.M ble beregnet som følger:
Metode for ekstrapolerina av % hemning ved 10 uM
Dataene i Tabell 6 ble oppnådd ved anvendelse av de generelle prosedyrer ovenfor og ved de følgende metoder. Data er ikke angitt for alle forbindelsene ettersom data for alle forbindelsene er angitt ved den alternative metode i Tabell 2. Prosent hemning for hver forbindelse ble beregnet ved kvantifisering av nivået av luciferase-ekspresjon i celler infisert i nærvær av forbindelse som en prosentdel av den observert for celler i fravær av forbindelse og subtraksjon av en slik bestemt verdi fra 100. For forbindelser testet ved konsentrasjoner mindre enn 10 u.M ble prosent hemning ved 10 u.M bestemt ved ekstrapolering ved anvendelse av XLfit kurvetilpasnings-karakteristikk med Microsoft Excel regneark-programvare. Kurver ble oppnådd fra 10 datapunkter (% hemning bestemt for 10 konsentrasjoner av forbindelse) ved anvendelse av en fire-parameter logistisk modell (XLfit model 205: y = A +
((B-A)/(1 + ((C/x)<D>))), hvor A = minimum y, B = maksimum y, C = logEC5o, D = skråningsfaktor og x og y er kjente dataverdier. Ekstrapoleringer ble utført med A- og B-parameter ulåst.
Således er alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kraftige antivirale inhibitorer basert på dette forsøket.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt (omfattende subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjons-teknikker), ved inhaleringsspray eller rektalt, i doseenhetspreparater inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvantia og konstituenter.
Det farmasøytiske preparatet kan være i form av oralt administrerbare suspensjoner eller tabletter, nesesprayer, sterile, injiserbare preparater, f .eks. som sterile injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner eller suppositorier.
Når administrert oralt som en suspensjon blir disse preparater fremstilt i henhold til teknikker velkjent på området farmasøytisk formulering og kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å gi volum, alginsyre eller natriumalginat som et suspenderingsmiddel, metylcellulose som en viskositetsforbedrer og søtningsmidler/smaksmidler kjent på området. Som tabletter med umiddelbar frigjøring kan disse preparater inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsium-fosfat, stivelse, magnesiumstearat og laktose og/eller andre tilsetningsmidler, bindemidler, ekstruderingsmidler, desintegreringsmidler, fortynningsmidler og smøremidler kjent på området.
De injiserbare løsninger eller suspensjoner kan formuleres i henhold til kjent teknikk, ved anvendelse av egnede, ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, så som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning eller isotonisk natriumklorid-løsning, eller egnede disper-gerings- eller fukte- og suspenderingsmidler, så som sterile, blandede, fikserte oljer, innbefattet syntetiske mono- eller diglycerider og fettsyrer, innbefattet oleinsyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt til mennesker i et doseområdet på 1 til 100 mg/kg kroppsvekt i oppdelte doser. Et foretrukket doseområde er 1 til 10 mg/kg kroppsvekt oralt i oppdelte doser. Et annet foretrukket doseområde er 1 til 20 mg/kg kroppsvekt oralt i oppdelte doser. Det vil imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå og hyppighet av dosering for en spesiell pasient kan varieres og vil avhenge av en rekke fak-torer, innbefattet aktiviteten av den spesifikke forbindelsen som anvendes, den metabolske stabiliteten og varigheten av virkningen av den forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, modus og tid for administrering, ut-skillelseshastighet, medikament-kombinasjon, alvorlighetsgraden av den spesielle tilstanden, og pasienten som gjennomgår terapi.
Skjema 41 a viser metode for omdannelse av en karboksylsyre til et alkynyl-keton. Alkynyl-keton-mellomprodukter kan deretter omdannes til pyrazoler eller isoksazoler ved omsetning med henholdsvis hydraziner eller hydroksylaminer.
Claims (37)
1. Forbindelse med formel I omfattende farmasøytisk akseptable salter derav
I
karakterisert ved at Q er valgt fra gruppen bestående av:
R<1>, R2, R3 og R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C(0)NR55R<56>, B og D med det forbehold at minst én av R<1->R<4> er valgt fraB;
hvor - - representerer en karbon-karbonbinding eller eksisterer ikke;
m er 1 eller 2;
R<5> er hydrogen;
R<6> eksisterer ikke;
A er valgt fra gruppen bestående av Cr6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl og furanyl; og nevnte aryl eller heteroaryl er valgfritt substituert med én eller to av de samme eller forskjellige medlemmer valgt fra gruppen halogen; -W- er
B er valgt fra gruppen bestående av-C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<4>0R41, aryl, heteroaryl, C(0)R<7>; hvor nevnte aryl og heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til tre av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor aryl er substituert fenyl; hvor heteroaryl er valgt blant furyl, tienyl, pyridyl, kinolyl, pyrimidinyl, piperazinyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, oksazolyl, oksazolinyl.azabenzofuranyl, benzofuryl, benzotienyl, oksadiazolyl eller triazolyl;
D er valgt fra gruppen bestående av (Cr6)alkyl og C(0)-C3-8-alkynyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl valgfritt er substituert med én til tre hydroksy;
F er valgt fra gruppen bestående av (Cr6)alkyl, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, karboksy, Ci-3-alkylendioksy, halogen, okso, -C(0)R<57>, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR<42>S(0)2-(Ci-6)alkyl, NR^R43, C(0)NR42R<43>; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er valgt blant tetrazolyl, tiazolyl,
pyridyl, pyrrolyl eller pyrrolidinyl eventuelt substituert med okso;
R<7> er tienyl;
R<9>, R10, R11, R1<2>, R1<3>, R<14>, R<15>, R<16> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl;
R<40> og R<41> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen; (b) (Ci-6)alkyl substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; og (c) heteroaryl valgt blant tiozolyl, imidazolyl eller pyridyl;
R<42> og R<43> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-ejalkyl,
R<55> og R<56> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci.6)alkyl eller C-i-6-alkoksy; og
R<57> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-6)alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at:R<1> er hydrogen; Q er enten:
hvor R<2> er valgt fra gruppen bestående hydrogen, halogen, hydroksy, -0(Ci.6)alkyl;
hvor R<3> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, -0(Ci-6)alkyl; fenyl valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller én av metoksy eller hydroksy; fu ry I, oksazolyl eller pyrazololyl, uavhengig og valgfritt substituert med halogen, metoksy, (d-3)alkyl eller XR<57>; eller (b) Q er:
hvor R2 og R<3> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -C(0)NR55R5<6>; fenyl valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller én av metoksy, hydroksy eller XR<57>; fu ryi, oksalzolyl eller pyrazolyl, uavhengig valgfritt substituert med (Ci-3)alkyl, halogen, metoksy eller XR<57>;
og for både (a) og (b): m er 2;R<5> er hydrogen; R6 eksisterer ikke; A er valgt fra gruppen bestående av Cr6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl; heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl og furanyl; og nevnte aryl eller heteroaryl er valgfritt substituert med én til to av de samme eller ulike medlemmer valgt fra gruppen halogen; - - representerer en karbon-karbonbinding; R<57> er H eller (Ci-3)alkyl; og R<55> og R<56> er uavhengig H eller (Ci-6)alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: B er valgt fra gruppen bestående av -C(O)NR40R<41>, substituert fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl er substituert og heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; F er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-6)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, halogen, -C(0)R<57>, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, - NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR42S(0)2-(Ci-6)alkyl, NR^R43 og C(0)NR<4>2R43;R<40> er hydrogen; og R<41> er valgt fra gruppen bestående av (Ci.6)alkyl, fenyl og heteroaryl; hvor nevnte (Ci.6)alkyl, fenyl eller heteroaryl er substituert med én til tre av de samme halogener eller én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av metyl, (C1-3)alkoksy, heteroaryl og aryl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: Qer A er fenyl, 2-pyridyl eller 3-pyridyl; B er valgt fra gruppen bestående av -C(O)NR<40>R<41> eller heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F.
5. Forbindelse ifølge krav 4, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: B er eller heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F.
6. Forbindelse ifølge krav 3, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: Qer R<2> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og metoksy; R<4> er B; B er valgt fra gruppen bestående av -C^CONR^R41 eller heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F.
7. Forbindelse ifølge krav 6, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: A er fenyl, 2-pyridyl eller 3-pyridyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: Ber-C(O)NR40R41.
9. Forbindelse ifølge krav 7, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: B er eller heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F.
10. Forbindelse 3,
karakterisert ved at: A er fenyl, 2-yridyl eller 3-pyridyl.
11. Forbindelse ifølge krav 3, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: Qer R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metoksy; R<3> er hydrogen; og B er valgt fra gruppen bestående av -C(O)NR40R<41> og heteroaryl; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F.
12. Forbindelse ifølge krav 7,
karakterisert ved at R2 er fluor.
13. Forbindelse ifølge krav 7,
karakterisert ved at R2 er metoksy.
14. Forbindelse ifølge krav 6,
karakterisert ved at: B er-C(0)NH-heteroaryl hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller en substituent valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6alkyl), amino, -NHC(0)-(Ci-C6alkyl), -metoksy, - NH(Ci-C6alkyl) og -N(CrC6alkyl)2.
15. Forbindelse ifølge krav 9,
karakterisert ved at: B er heteroaryl valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller en substituent valgt fra gruppen bestående av (CrC6alkyl), amino, -NHC(0)-( Ci-C6alkyl), -NHS(0)2-( Ci-C6alkyl), metoksy, -C(0)-NH2, - C(0)NHMe, C(0)NMe2> trifluormetyl, -NH(Ci-C6alkyl), -N(Ci-C6alkyl)2 og - heteroaryl.
16. Forbindelse ifølge krav 8,
karakterisert ved at: B er -C(0)NH-heteroaryl hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller en substituent valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6alkyl), amino, -NHC(0)-(Ci-C6alkyl), -metoksy, - NH(Ci-C6alkyl) og -N(Ci-Cealkyl)2.
17. Forbindelse ifølge krav 11,
karakterisert ved at: B er -C(0)NH-heteroaryl hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller en substituent valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6alkyl), amino, -NHC(0)-(Ci-C6alkyl), -metoksy, - NH(Ci-C6alkyl) og -N(Ci-C6alkyl)2.
18. Forbindelse ifølge krav 4,
karakterisert ved at: B er tienyl.
19. Forbindelse ifølge krav 9,
karakterisert ved at: B er tienyl.
20. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at: A er valgt fra gruppen bestående av fenyl og heteroaryl; hvor heteroaryl er pyridyl eller furanyl; hvor nevnte fenyl eller heteroaryl er uavhengig valgfritt substituert med én til to av de samme eller forskjellige valgt blant halogen; - - representerer en karbon-karbonbinding;R<9>, R10, R1<1>, R12, R13, R14, R1<5> og R<16> er hver uavhengig hydrogen eller metyl, med det unntak at kun ingen, én eller to er metyl; Q er enten:
R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og metoksy; og R3 er hydrogen; eller (b) Q er:
R2 og R<3> er hydrogen;
og for både (a) og (b): R4 er valgt fra gruppen bestående av B; B er heteroaryl valgt fra gruppen bestående av triazol, pyrazol, oksazol, pyrazin, pyrimidin og oksadiazol; hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med fra én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; F er valgt fra gruppen bestående av (Ci-e)alkyl, heteroaryl, -NR<42>C(0)-(Ci-e)alkyl. -NR^R43 og CfCONR^R43;R<5> er hydrogen; R<6> eksisterer ikke; og R42 og R43 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-e)alkyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20,
karakterisert ved at: R<2> er H, Cl, F eller metoksy; og R<4> er valgt fra gruppen bestående av
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at: R<2> er metoksy eller fluor; og én av R<9>, R<10>, R<1>1, R<1>2, R<1>3, R14, R15 og R1<6> er metyl og de andre er hydrogen.
23. Forbindelse ifølge krav 21,
karakterisert ved at:R<2> er metoksy; ogR<9>, R10, R11, R12, R13, R14, R1<5> og R<16> er hver hydrogen.
24. Forbindelse ifølge krav 22,
karakterisert ved at: én av R<9>, R<10>, R<1>1, R<12>, R13, R14, R15 eller R16 er (R)-metyl og de andre er hydrogen.
25. Forbindelse ifølge krav 22,
karakterisert ved at: én av R<9>, R<10>, R<1>1, R<12>, R13, R14, R<15> eller R<16> er (S)-metyl og de andre er hydrogen.
26. Forbindelse ifølge krav 20,
karakterisert ved at: R<2> er metoksy, hydrogen, klor eller fluor; og R<4> er oksadiazol.
27. Forbindelse ifølge krav 26,
karakterisert ved at: R<2> er metoksy, hydrogen, klor eller fluor; og R<4> er oksadiazol substituert med en enkelt fluor, klor, amino eller metylgruppe.
28. Forbindelse ifølge krav 2, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: B er valgt fra gruppen bestående av -CfOJNR^R41, substituert fenyl og heteroaryl; hvor nevnte fenyl er substituert og heteroaryl er valgfritt substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller fra én til to av de samme eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; F er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-6)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, halogen, -C(0)R<57>, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR<42>S(0)2-(Ci-6)alkyl, -NR^R43 og CfC-JNR^R43;R<40> er hydrogen; og R<41> er (Ci-e)alkyl, fenyl eller heteroaryl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, fenyl eller heteroaryl er substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogener eller én til to av de samme eller forskjellige metyl, (C1.3)alkoksy eller heteroaryl.
29. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at R9, R<10>, R15 og R<16> hver er hydrogen; og R<11>, R12, R13 og R<14> er hver uavhengig hydrogen eller metyl med det unntak at opp til én kan være metyl.
30. Forbindelse ifølge krav 29, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: én av R11, R<12>, R13 og R<14> er metyl.
31. Forbindelse ifølge krav 30,
karakterisert ved at karbonatomet av piperazinringen til hvilken metylgruppen av R11, R12, R13 og R<14> er bundet, har en (R)-konfigurasjon.
32. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at R11, R1<2>, R13 og R<14> hver er hydrogen; og R<9>, R<10>, R<15> og R<16> er hver uavhengig hydrogen eller metyl med det unntak at opp til én kan være metyl.
33. Forbindelse ifølge krav 32,
karakterisert ved at én av R9, R10, R15 og R16 er metyl.
34. Forbindelse ifølge krav 33,
karakterisert ved at karbonatomet av piperazinringen til hvilken metylgruppen av R<9>, R<10>, R<15> og R<16> er bundet, har (R)-konfigurasjon.
35. Forbindelse ifølge krav 1, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at: R<1> er hydrogen; m er 2;R<5> er hydrogen; R<6> eksisterer ikke; A er valgt fra gruppen bestående av d-ealkoksy, aryl og heteroaryl; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl og furanyl; og nevnte aryl eller heteroaryl er valgfritt substituert med én eller to av de samme eller forskjellige av gruppen halogen; og - - representerer en karbon-karbonbinding.
36. Farmasøytisk formulering som omfatter en antiviral effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel I, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav, som krevet i et hvilket som helst av kravene 1 -60, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel I, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -35 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av pattedyr infisert med et virus.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26618301P | 2001-02-02 | 2001-02-02 | |
US31440601P | 2001-08-23 | 2001-08-23 | |
PCT/US2002/000455 WO2002062423A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-01-02 | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20033436D0 NO20033436D0 (no) | 2003-08-01 |
NO20033436L NO20033436L (no) | 2003-10-01 |
NO326510B1 true NO326510B1 (no) | 2008-12-22 |
Family
ID=26951680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20033436A NO326510B1 (no) | 2001-02-02 | 2003-08-01 | Azaindolpiperazindiamidderivater samt anvendelse derav og farmasøytisk formulering |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030069266A1 (no) |
EP (1) | EP1363705B9 (no) |
JP (1) | JP4328527B2 (no) |
KR (1) | KR20030079979A (no) |
CN (1) | CN100384423C (no) |
AR (1) | AR034292A1 (no) |
BG (1) | BG66359B1 (no) |
BR (1) | BRPI0206636B8 (no) |
CA (1) | CA2437524C (no) |
CY (1) | CY1113194T1 (no) |
CZ (1) | CZ303750B6 (no) |
DK (1) | DK1363705T3 (no) |
EE (1) | EE05424B1 (no) |
ES (1) | ES2387981T3 (no) |
HK (1) | HK1056698A1 (no) |
HR (1) | HRP20030694A2 (no) |
HU (1) | HU229305B1 (no) |
IL (2) | IL157029A0 (no) |
IS (1) | IS2912B (no) |
MX (1) | MXPA03006939A (no) |
MY (1) | MY137480A (no) |
NO (1) | NO326510B1 (no) |
NZ (1) | NZ527193A (no) |
PE (1) | PE20020855A1 (no) |
PL (1) | PL364279A1 (no) |
PT (1) | PT1363705E (no) |
RS (1) | RS52489B (no) |
RU (1) | RU2303038C2 (no) |
SK (1) | SK287900B6 (no) |
TW (1) | TWI318978B (no) |
WO (1) | WO2002062423A1 (no) |
ZA (1) | ZA200305885B (no) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6476034B2 (en) * | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
US20030207910A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-11-06 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
WO2003072028A2 (en) * | 2002-02-23 | 2003-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv infection by preventing interaction of cd4 and gp120 |
US7348337B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
US6900206B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives |
ES2401216T3 (es) | 2002-12-20 | 2013-04-17 | Glaxo Group Limited | Nuevos derivados de benzazepina |
US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
US20050124623A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
US7745625B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
UA88297C2 (ru) * | 2004-03-15 | 2009-10-12 | Бристол-Майэрс Сквибб Компани | Пиперазиновые пролекарства и замещенные пиперидиновые антивирусные средства |
US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
BRPI0511874A (pt) | 2004-06-09 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | derivados da pirrolopiridina |
CN101010321B (zh) * | 2004-09-03 | 2011-10-26 | 株式会社柳韩洋行 | 吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物及其制备方法 |
US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US7183284B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents |
US7601715B2 (en) | 2005-06-22 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein |
US7396830B2 (en) * | 2005-10-04 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazine amidines as antiviral agents |
US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
US7504399B2 (en) * | 2006-06-08 | 2009-03-17 | Bristol-Meyers Squibb Company | Piperazine enamines as antiviral agents |
EP2046753A2 (en) * | 2006-07-06 | 2009-04-15 | Brystol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
CA2662574A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novartis Ag | Heterocyclic organic compounds |
US8242124B2 (en) | 2008-06-25 | 2012-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketopiperidine derivatives as HIV attachment inhibitors |
ES2462403T3 (es) | 2008-06-25 | 2014-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH |
EP2601174B1 (en) | 2010-08-06 | 2014-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives |
US8912195B2 (en) | 2010-12-02 | 2014-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl amides as HIV attachment inhibitors |
ES2636312T3 (es) | 2011-04-12 | 2017-10-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH |
US8835454B2 (en) | 2011-08-29 | 2014-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors |
ES2609579T3 (es) | 2011-08-29 | 2017-04-21 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH |
ES2644747T3 (es) | 2012-02-08 | 2017-11-30 | Viiv Healthcare Uk (No. 4) Limited | Procedimientos de preparación de un compuesto de profármaco de piperazina inhibidor de la fijación del VIH |
WO2013138436A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2014060381A1 (de) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
CN104884449A (zh) | 2012-10-31 | 2015-09-02 | 拜尔农作物科学股份公司 | 作为害虫防治剂的新的杂环化合物 |
WO2016004272A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US11862306B1 (en) | 2020-02-07 | 2024-01-02 | Cvs Pharmacy, Inc. | Customer health activity based system for secure communication and presentation of health information |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
GB9420521D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
TW406075B (en) * | 1994-12-13 | 2000-09-21 | Upjohn Co | Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds |
ATE376547T1 (de) * | 1999-05-21 | 2007-11-15 | Scios Inc | Derivate des indol-typs als p38 kinase inhibitoren |
US6469006B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
PL354998A1 (en) * | 1999-07-28 | 2004-03-22 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Substituted oxoazaheterocyclyl compounds |
SK288019B6 (sk) * | 1999-12-24 | 2012-11-05 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles derivatives, their use and pharmaceutical composition containing thereof |
US20020061892A1 (en) * | 2000-02-22 | 2002-05-23 | Tao Wang | Antiviral azaindole derivatives |
ATE304853T1 (de) * | 2000-07-10 | 2005-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Zusammensetzung und antivirale wirkung von substituierten indol-oxo-aceto-piperidin- derivaten |
US6825201B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
-
2002
- 2002-01-02 PT PT02707413T patent/PT1363705E/pt unknown
- 2002-01-02 ES ES02707413T patent/ES2387981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 CA CA2437524A patent/CA2437524C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 EP EP02707413A patent/EP1363705B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 EE EEP200300359A patent/EE05424B1/xx unknown
- 2002-01-02 HU HU0304062A patent/HU229305B1/hu unknown
- 2002-01-02 DK DK02707413.7T patent/DK1363705T3/da active
- 2002-01-02 JP JP2002562428A patent/JP4328527B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 CN CNB028078268A patent/CN100384423C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-02 RU RU2003127077/04A patent/RU2303038C2/ru active
- 2002-01-02 SK SK959-2003A patent/SK287900B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 MX MXPA03006939A patent/MXPA03006939A/es active IP Right Grant
- 2002-01-02 KR KR10-2003-7010208A patent/KR20030079979A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-02 RS YU60903A patent/RS52489B/en unknown
- 2002-01-02 CZ CZ20032316A patent/CZ303750B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 WO PCT/US2002/000455 patent/WO2002062423A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-02 NZ NZ527193A patent/NZ527193A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 PL PL02364279A patent/PL364279A1/xx unknown
- 2002-01-02 US US10/038,306 patent/US20030069266A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-02 BR BRPI0206636-0 patent/BRPI0206636B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-02 IL IL15702902A patent/IL157029A0/xx unknown
- 2002-01-18 MY MYPI20020202A patent/MY137480A/en unknown
- 2002-01-23 TW TW091101013A patent/TWI318978B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-31 AR ARP020100336A patent/AR034292A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-01 PE PE2002000075A patent/PE20020855A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-21 IL IL157029A patent/IL157029A/en active IP Right Grant
- 2003-07-22 BG BG108021A patent/BG66359B1/bg unknown
- 2003-07-30 IS IS6899A patent/IS2912B/is unknown
- 2003-07-30 ZA ZA2003/05885A patent/ZA200305885B/en unknown
- 2003-08-01 NO NO20033436A patent/NO326510B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-01 HR HR20030694A patent/HRP20030694A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 HK HK03109083.6A patent/HK1056698A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-12 CY CY20121100828T patent/CY1113194T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4328527B2 (ja) | 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性 | |
US7501420B2 (en) | Composition and antiviral of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives | |
HRP20050123A2 (en) | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives | |
JP4430539B6 (ja) | 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性 | |
AU2002241824B2 (en) | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives | |
AU2002241824A1 (en) | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO. 5) LIMITED, GB |
|
MK1K | Patent expired |