HU229305B1 - Antiviral substituted azaindoleoxoacetic piperazine dervatives and compositions thereof - Google Patents

Antiviral substituted azaindoleoxoacetic piperazine dervatives and compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
HU229305B1
HU229305B1 HU0304062A HUP0304062A HU229305B1 HU 229305 B1 HU229305 B1 HU 229305B1 HU 0304062 A HU0304062 A HU 0304062A HU P0304062 A HUP0304062 A HU P0304062A HU 229305 B1 HU229305 B1 HU 229305B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
group
aryl
heteroalicyclic
Prior art date
Application number
HU0304062A
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Wang
Zhongxing Zhang
Nicholas A Meanwell
John F Kadow
Zhiwei Yin
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUP0304062A2 publication Critical patent/HUP0304062A2/hu
Publication of HUP0304062A3 publication Critical patent/HUP0304062A3/hu
Publication of HU229305B1 publication Critical patent/HU229305B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Description

A találmány tárgyát gyógy- és biohatású vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények: és alkalmazásuk képezi. Konkrétan a találmány tárgyát aza-índol-piperazin-diamid-származékok képezik, amelyek egyedülálló vírusellenes hatást mutatnak. Konkrétabban a találmány tárgyát HÍV és AIDS kezelésére szolgáló vegyületek képezik.
A HIV-1 (humán immunhiány vírus-1) fertőzés továbbra is komoly probléma, a fertőzöttek száma a világon 33,6 millió fő. A HÍV es AIDS (szerzett iiftmUnhiány szindróma) betegek száma gyorsan emelkedik. 1399-ben 5,6 millió új fertőzésről számoltak be,
2,6 millió ember halt meg AIDS-ben. A HÍV kezelésére rendelkezésre álló gyógyszerek között hat nukleozid reverz transzkriptáz (RT) inhibitor (zídovudine, didánosiné, stavudine, lamivudíne, zalcitabíne és abacavír) van, bárom nem nukleozid reverz transzkriptát inhibitor ínevirapíne, delavírdine és efavírenz), valamint hat peptidomimetifcüs (peptidutánzo) proteáz inhibitor ísaquinavír, indx.nav.ir, ritonavir, nelfínavír, amprenavir és lopinavir). E gyógyszerek mindegyike magában alkalmazva csak átmenetileg korlátozza a vírusreplikáciot. Kombinációban alkalmazva azonban komoly hatásuk van a virémiára és a betegség előrehaladására. Jelentős mértékben csökkent az elhalálozások száma az
AIDS betegek között a kombinációs terápia széles körű alkalmazásának eredményeképpen. A látványos eredmények mellett azonban a kombinációs terápia ellenére a betegek 30-50%-a végül meghal az adott betegségben. Nem elegendő gyógyszerhatás, a gyógyszerre való reagálás hiánya# korlátozott behatolás a szövetbe és gyógyszerspecifikus· korlátok egyes sejttípusokon belől (például a legtöbb nukieozíd analóg nem fosztorilezhető alvó sejtekben) ezek számlájára irható az érzékeny vírusok tökéletlen szupreszszlőja. Emellett a nagy replikációs sebesség és a HIV---1 gyors képződése a mutációk gyakori beépülésével kombinálva, gyógyszerrezisztens változatok megjelenéséhez vezet, és a kezelés eredménytelen lesz, ha az optimálisnál kisebb gyógyszer-koncentráció van jelen [Larder és Kemp; Süliek; Kurítzfces; Morris-Jones et
Vacca és Condra; Flexner? Serkhout és Ben tehát űj HIV-elienes szerekre van szükség, amelyek határozott rezisztencát mutatnak, kedvező farmakokinetikai és biztonsági viselkedés teszi csak lehetővé a kezelési lehetőségek bővítését.
A jelenleg forgalomban levő HIV-1 gyógyszerek vagy nukieozíd: reverz transzfcríptáz inhibitorok, vagy peptídomimetikus proteáz
1. ; {6-14. hivatkozás)]
inhibíto. rok. A nem nukieozíd reverz transzk .. r. i. ϊλ .r
(HNRTI-k ) a ξ ; utóbbi időben fontos szs ir epet já tszanak «
tőzések gyó gyifásában (redersen & 3 ledet sen, 15. hí
Legalább 30 különböző db AT I osztályt ismertet a szakít!
Clereg. 1€. hivatkozás), és néhány bdRTl-t klinikai
vetett e k alá. A dipírido-diazepinont (nevírap *1 νΎ ;-> ΐ U..vw í g t-**
pont (efavirenz) és a bísz(heteroaril)-piperazin-származékofcat (delavírdine) elfogadták klinikai alkalmazásra. Azonban az
MNRTI-k fejlesztésének és alkalmazásának legnagyobb akadálya a gyógyszerrezisztens fajok gyors megjelenésére való hajlam, mind 77.227/δΒ való ο
•a sejttenyészetben, mind a kezelt betegekben, különösen monoterápia esetén, Ennnek következményeképpen igen. fontos a rezisztenciára kevésbé hajlamos WRTI-k azonosítása [Pedersen & Pedersen;- 15. hivatkozás].
Néhány indoiszármazék, köztük az indol-3-szulfonok, píperazino-indolok, pirazino-in.doi.ck és 5H-~indol [3,2-b] íl,5]benzotiazepin-származékok .HIV-1 révért transzkríptáz inhibitorok [Greenlee et al.; 1. hivatkozás; Williams et al.; 2, hivatkozás; Romero et al.; 3. hivatkozás; Font et ai. ; 17. hivatkozás; Romero et al.;
18, hivatkozás; Yonng et al.; 19, hivatkozás; Genin et al.; 20. hivatkozás; Silvestri et al,; 21« hivatkozás]. Az indol-2-karboxamidok szintén gátolják a sejtadhéziót és a HÍV fertőzést [Boschelii et al. ; 5, 424,329 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4.. hivatkozás}. Végül a 3-szübsztituált indol természetes anyagok (semicocfeliodinol A és B, didezmetiiasterrikinon és az izocochliodinol) HIV-1 proteáz inhibitorok [Frede.nh.agen et al.; 22. hivatkozás}.. További vírusellenes hatást mutató, HÍV kezelésre alkalmazható indolszármazékokat ismertet a [WO 00/76521 számon közzétett nemzetközi PCT szabadalmi bejelentés; 93, hivatkozás]. Szintén indolszármazékokat ismertet a [WO 00/71535 számon közzétett nemzetközi PCT szabadalmi beje1éntés; 9 4, hi vat kο zás].
A szerkezetileg rokon aza-inöol-amid-származékokat korábban ismertették [Kató et al.; 23. hivatkozás; Levacher et al,; 24.
hivatkozás; Dompe Spa; W0 09504742 számon közzétett szabadalmi leírás; 5 (a) hivatkozás; Smith-Kline Beeeham WO 09611929 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés; 5(b) hivatkozás;
77,227/SE
Γ
Schering Corp., 05023265 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 5(c) hivatkozás]. Azonban esek a szerkezetek különböznek a leírásban szereplő- vegyüietektől abban, hogy aza-índol-monoamidok, és nem aszimmetrikus aza-indol-pi.perazin-diamid-származékók, és a dokumentumok nem említik a vegyületek alkalmazását vírusfertőzések, .konrétan HÍV kezelésében. További az-a-in-dolokat .ismertet a [Wang et ai.; 95. hivatkozás] munka..
Ezekben a hivatkozásokban nem szerepel olyan tény, amely a találmány szerinti vegyületekre vagy HÍV fertőzés gátlására való .alkalmazásukra utalna.
£ iratoí:
1. Sreenlee, W. <J, ? SrinivaSan, P. C. : Indol.© rever se transcriptase inhibi.tors-? 5,124,327 számú -amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás,
2. Williams, T, M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S,;
Greenlee, W. J,; Balani, S. K.; Goldman,- Μ. E.; Theo-hrides, A. D.Indoles- as inhibitors -of HÍV reverse transcriptase? 530207 számú európai szabadalmi leírás.
3. Rornero, D. L.; 1’homa.s, R. C. : Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceutioals; WO 23/01131 számon közzétett nemzetközi PCT szabadalmi bejelentés.
4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; U'nangst, P. C. : Indo.le-2c-arb-oxamides as inhibitora of cell adhesion; 5,424,3.29 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
(aj Ma.ntovanini, M.; Meüllo, iffonchio,
Tropyi 7 aza-índ.ol-3-ylcarboxam.i.des as antítuss-ive agents; WO 95/04742 '?2 27 /SE r
számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés.
(b) Cassidy# F<; Hughes, I,; Rateaan# S.; Hunter# D. J.: Bisheteroaryi-carbonyl and caxboxamide dérivatives wíth. 5HT 2C/2B anfcagonists activity; WO 96/11929 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés.
te} Scheriock, M. 8.; Tóm# W. C, : Substituted IHpyrrolopyridine-3~carboxamides; 5#023#265 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés.
További szabirodalmi.
6. Larder# B. A.; Kemp# S. D..: Multiple mutations ín the HXV-1 reverse transeriptase confer feígh-level resistance to zidovudine (AZT); Science, 245, 1155-1158 (1989).
Guiick, R. M. : Current antiretroviral therapy: An overváew; Qualíty of Life Research, €, 471-474 (1997) .
8. Kűritzkés, D. R.: HÍV resistance to current therapies;
Antiviral Therapy, 2, (3. különszám) 61-67 (1997).
9. Morris-Jones, S.; Movle,
Easterbrook.
Antiretroviral therapies ín HIV---1 Ínfection; Export Opinion on InvesfcigationaX D-rugs, 6# 8# 104 9-1061 (1997) .
10. Schinazí## R. F. # Lat dér# B. A..; Mellors# Oh W.; Mutations in retroviral genes associated wíth drug resistance; International Antiviral News, 5# 12:9-142 (1997).
11. Vacca, J. P.; C-cndra# Oh H. : Clinically effective HXV-1 protease inhibitorsv Drug Discovery Today, 2, 261-2.72 (1997) .
12. Flexne-r# D. : HIV-protease inhibitors; Drug Therapy, 338, 1281-1291 (1998).
13. Serkhout, B. : HIV-1 evolution under pressure of protease
77„227/BE inhibítors: Climfeing the stairs of viral fitness; Journal of Biomedical Science, 6, 298-305 {1999}.
11. Ren, S.; Lien, E. Cl; Development of HÍV protease inhibitora: A survey; Progresszión in Drog Research, 51, 1-31 {1998) .
15. Pedersen, G. S.; Pedersen, £1 B. : Non-nucleosid-e reverse transcriptase inkíbitors: the NNRTI boom; Antíviral Chemical Chemotherapy, lö, 285-314 {1999}.
1-S. .(a) De Ciercq, E. : The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitoré {NNEUs} in therapy of HIV-1 infection; Aatíviral Research, 38, 153-179 {1398}.
(b) De Ciercq, E.: Perspectives of non-nucleosi-de reverse transcriptase inhibitoré {RhRIIs} in the therapy of HÍV infection; II Farmaco, 54, 26-45 {1999}.
17. Font, M.; Hongé, A,; Cuartero, A.; Elorriaga, A,; MartinezIruio, Jl J.; Aiberdi, E.; Santiago, E.; Príeto, Ti; Lasarte, J. J.; Saro.be, P.; Borras, Fi: Indoles and pyrasi.no [ 4,5-b] indoies as nonnucieoside analóg inhibitoré of HIV-1 reverse transcriptase; Suropean Journal of Medical Ghemistry, 30, 963-971 {1995}.
18. Rosier, D. L« ; Morge, R. A.; Genin, M. J. ? Biies, C.; Susso,
M.; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. Tarplev, W. G. : Bis(heteroaryl}piperazíne (BHAP) reverse transcriptase inhíbitors: stractuxe-activity relat .ionships of nevei substituted indole analogues and the Identification of 1- ({S-methanesuIfonamido-lH-indoi-z-yl} -esrbonyl. j -4- [3- {1-m.ethylethyl}amino]-pyridiniljpiperaaine monomethansnlfonaté {0-901523}, a seco-nd generation clinical candidate; Journal, of Medical Chemistry, 36, 1505-1508 {1993}.
77.227/3E
19. Youug, S. D.; Ambla.r-d, M, C,;
Tran, L. 0.; Lvrra, W. Huff,
Britcher, S. F. ; Grey, V.
ül R, ; Schleif, W. A, ; Emíni,
F.; Ö'Brien, J. A.; Fetfiborte, D. >j . : 2-Hererocyclic índoleHÍV-reve rse tr ans érintésé;
Oj
3-sulfones as inhíbitors
Bíoorganic Medical Chemistry Letters, 5, 491-496 (1995) ,
20. Genln, M. J..; Foel, T. J.; Yagi, Y«; Biles, Cl; Aithaus, I.; Keiser, B, J,; Kopt a, L. A.; Friis, J, M.; Reusser, F. ; Adams, W. ü. ; Gimsted, R. A:; Voorman, R. L, ; Thomas, R. C. ; Romero,
D. L..: Synthesis and bioaetivity of nevel bis (heteroaryl)piperazine (BHAF) reverse traneríptase inhíbitors: structureactivity relationships and increased metaboiic stabílity of növel s-ubstítuted pyr.idi.ne anaiogs; Journal of Medical Chemistry, 3S, 5267-5275 (1996).
21. -Silvestri, R, ; Artico, M.; Brúnó, B.; Kassa, S.; dovellino,
E. ; Greco, G.; Marongiu, Μ, £„; Páni, A.; De Montis, A.; La Collá, P.: Synthesis and bíological evaluafion of SH-índoloí3,2-bl (1, 5] benzothiazepine dér ivat íves., designed as conforaatíonallv constrained analogues of the. humán immunodéiicíency vírus type 1 reverse transcripta.se inhibitor L—737,126; Antíviral Chemical Chemotherapy, 9, 139-148 (1998) ..
22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H.; Húg, Bt J. : Somicochliodínol A and B: Inhíbitors of HXV--1 protea.se and SFG-R protein Tyrosine Ki na se related to Asterriquinones produoed by the fungus: Chrysosporium nerdaríum; Antíbiotics, SO, 325-401 (199?).
23. Kató, M„; Ito, K.; Uishino, S.; Yamannki, Ή.; Takasugi, H.:
New 5~BT, (Serotonín~35 receptor antagonísts. IV. Svnthesis and
77,227/BS structure-activity reiationships of azabicycioalkaneacetaniíde derívatíves? Chemical Pharmaeeutical Bulletiné, 43, 13S1-1357 (1995).
24. Lévac.her, V. ; Benőit, R.; Duflos,. J.; Dupas, G.; Bonrguighon, J.; Queguíner, G. : Broadeníng the scope of ΜΑΒΗ modeis by nsing chiral and non chíral pyrroio(2, 3-fo]pyridine:
déri va t i v e s; Tetrahedron,
429-440 (1991)
25. Shadrina, L.P..? Dormidontov, ¥u., P.; Ponomarev, V, G. ;
Lapkin, I. It: R ;eactions of organom agnesium derivatives of 7-
-aza- and benzol .ndoies wíth diethyl oxalate and the re act i v i t y o f
ethoxalyiindoles ; Khimija Geterotsík 1. Soed., 1206-121 )9 (198?).
26. Syicheva, T. VI; Rnbtsov, N. M. ? Sheinke r, Yu,, Η.;
Yakhontov, L. N.: Somé reaotion a of 5- -cyano-6- • eh 1 or-o - 7 - a z.a -
-indoles and lactam-lactim tantomerlsm in 5~cyano-€-hydroxy~7~ aza-indolinesKhim. Geterotsikl. Soedin.., 1ÖÖ-1Ö6 (1937) .
27. (a) Dacai, M. ; Watthey, J. Μ. Ή.; Luckerman, M.; A oonvenient preparation of í-aroy.lpiperazines? Organic Prepárations and Proeedures International, 8, 85-86 (1976).
(b) Adamezyk, M.; Fino, Oh R..: Synthesis of procsinamíde raetaboiites. N-acetyl desethylprocaínamide and desethylprocainamidé, Organic Preparations Procedúráé International, 28, 470474 (1996).
(c) Rossen, El; Weiasman, 3. A:; Sager, J.; Reamer, R. A.; Ask.in, D.; Volánt®, R. P<? Re ide r, P. J. : Asymmetric Hydrogenatíon of tetrahydropyrazines; Synthesis of (S)-piperaríne 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of
ÍV protease inhibitor Indinavir; Tetrahedron Letters
36, me h
77.227/2
7661-7662 (1999),
6413- 64 22 {r y 3 u i .
(d) Wang, T. ; •y Ή .η ,··ν Z.; Meanwel
Diani Olts: Preparati on. of mono-Bensoyi
Diami nss, Journal of Organ; Le Chemistry,
28. 1 i, H.; jrang, X.; Ye , Y. -R. ; Fan.
Μ.; 3- (Díetho'xyphosphoryloxy) -1, 2,3-ben.sotríaszIn-4 (3H) -one (DEE3?) ; & new eoupling reagent with remarkable resistance to racemizátlón; Organic Letters, 1, 31-93 (1993).
29. Rarada, b.; Fawaguchi, It; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.;
Hashiyama, T.; Tsnjihara, K, : Synthsis and antitumor actívity of quaternary salts of 2(2Z-oxoalkoxy)-9-hydroxyelliptíeinesg
Chemical Pharmaceutica1 Bulletin, 45, 134-137 (1937).
30. Schneller, S, W;;
-K. : Svnthesí;
-arnino-IH
Chemistry,
31. Shíofcani, pyrroio[2, 3-b]pyridine(1,7-Dídeazaadenine) and IH-pyrrolo(2,3b]pyridin~4-ol(1,7-Dideazahypoxanthine) and IR-pyrrolo(2,3b]pyridin-4-ol (1,7~Dideazahypoxanfchine); Journal of Organic
4045-4043 (1980).
S.; Tanigochi, K. ; Puropyridines. XXII(11.
Elaboraticn of the C-substltvents alpha to the heteronitrogen atom of fűre(2,3-b]-, - (3,2-0)-, ~[2,3-e]~ and - [3,2-c]pyridine; Journal of Heterocyciic Chemistry, 3901-907 Í1397) oseiect:
32. Minakata, 3.; Komatsu, M. ; Qhshíro, Y, : functionalization of lH-pyrro.lo [2,3~b} pyridine via íts d-oxide? Synthesis, 661-663 (1992).
33. Klemm, L.H.; üartling, R. : Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transfcrmations of thieno;2,.3-b]pyridine-7-oxide (1) ;
Journal of Heterocyciic Chemistry, 13, 1197-1200 (1376).
77,227/BS
34. Antóniái, I.; Claudí, F.;
Crífantini, M,; Martelli, S.: Syhnxhesis o ríbofuranosyl-IH-pyrrolo(2,3-b]pyrxdíne ( potentisl antitumor agent; Journal of 1258-1262 (1982:)..
35, (a) Regncuf De Vains, J. B.; Papét, symmetrio and unsyrametric poiyfunctíonalized 2,2f-bípyridínes Journal of Heterocycli
Synthesis of 2, ristalli, G.; Fr&nchetti, P, ;
4-amino-l-D-D1-Deazatubercidin) as a Medica.1 Chemistry,
Mars ura,. A.: Név fnsed quinolines from rést; Heterocycl.es, 88, ~xa>
othylpyridins; J. Prakt. Chem,,
.stry, 31, Ί A £ 0 ~ .1 v \.· A‘
M 13 η ΤΓ7 ix *
i*J V f itt > id
ibst.it uted q.uiü
'1016 (1993 \ ? *
Über 4 -rae.
:.hem ,, 283,
ainoline 1-oxides. II
36, Nesi, R, ; Giomi, D. ; Turchi, S.; Tedeschi, P.; Ponti cell: F. : A new one step syntbetic ap-proach to the isoxazo-lo [4,5-fejpyridine sysfcem; Syntbetic Comriunications, (1992).
37, (a) Waiser, A.; Zenchoff, G,; Fryer, R. I.:
£349-23!
1,4-benzodiazepines.
Quínarolínes a' 7 - Hydr ox.y aminoben zod i a z ep i. ne s a:
2378-1381 (1976)
1. rész. 6-Amin· derivatíves; Journal of Medical Cbemistry,- 19, (b) Bárkor, G.; Bilis, G. P..: Benzopyrone.
and 6~hydroxy-2“Subst.ituted chromones; Journal of the Chemb Soeiety, 2230-2233 (1970).
38, Ayyangar, N synthesis of ?reparations Proeedures International, 23, tobxdent heterooyc
Prepa
39. Mahadevan, 77.227/BS
J.; Dániel, T. : An altern;
3,4-diaminobenzophenone and mebendazole; Orcái
27-631 (1991).
Lc.no i. r / R.
Rasrsussen, M,
1.1 re-activity: The alkylation of pyrrolopyridines (aza-indoies, diazaindenes); Tetrahedron, 48, 7337-7352 (1953) .
40. Chen, Β. K.; Saksela, Ki; Andino, R,; Baltimore, D.: Distinet modes of humánimmunodéiíoienty type 1 proviral laténcy revealed by superinfection of nonprod.ucti.vely infected cell lines with recombínant luciferase-encoding víruses; Journal of Vírology, 68, 654-660· (1994) .
41, Bod.ans.zky, M.; Bodanszky, A.: The Practice of peptide Synthesis, 2, kiadás, Springer-Verlag; Berlin üeidelfoerg, Német42, Albericio, F. et al,; Journal of Organic Chemistry, 83, 9678 (1998).
. Knorr, R. et al. ; Tetrahedron Letters, 30, 1927 (1989:) .
44» (a) Jaszay, 2. M. et al.; Synt..hetic Cowauncations, 28, 2761 (1:998) és az ott megadott hivatkozások, (b) Bernasconi, Si et al.; Synthesis, 385 (1980).
45. (a) Jaszay, 2.M. et al.; Synthesis, 745 (198) és az ott megadott hivatkozások.
(b) Nicolaou, K. C, et al.; Angewandte Chemie International Edition, 38, 1669 (1999).
46. Goi, T. et al.; Synlett, 729 (1999).
471 Ford, R. E„ et ai.; Journal of Medi-cal Chemistry, 28, 538 (1986) .
48. (a) Yeung, K. ~S, et al,; Bristol-Myers Squibb önpuhlished.
Results„ (b) Wang, W. et al.; Tetrahedron Letters, 40, 2501 (1999)
49. Brook, M. et al.; Synthesis, 201 (1983).
77,227/SS » *·>
F fc V « X * * * > * ·*♦'♦· fc *> ♦*<
* fcfc* 9 * fc ·* * fc fc 9 &* *« β*' *·*
50. Yaraazaki, N. et al.; Tetrahedron Letters, 5047 (1972).
51. Sarry, A. Bunin: The Combinatorial. Index, Academic Press, San Diego/Londen, 78-82, 1938,
52. Richard C. Lsrock: Ccmprehensíve Organic Transfor.mati.ons, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York, 1999.
53. M. D: Muliicsn et ai.; Journal of Medicai Chemistry , 34,
2186-2194 (1991),
54. Proteotlve groups in organic synthesis, 3. kiadás, Theodora W. Greene; Peter G. M. Wuts, New York, Wiley, 1999.
55. Katritzky, Alán R, Lagowsky, Jeanne M.: The principles of heterocyclic chemistry, New York, Academic Press, 1968.
56. Raguétte, Leó A.: Principles of modern. heterocyclic chemistry, New York, Benjámin.
57. Kat.ritzky, Alán R.; Rees, Charles W. : Comprehensive heterocyclic chemistry: the structare, reaetions, synthesis, and uses of heterocyclic compoands, 1, kiadás, Oxford (ö-xfordshire) , New York, Pergamen Press, 8, k. 1984, . Katritzky, Alán R.: Handbook cf heterocyclic, 1. kiadás Oxford (Oxfordshiref , New York, Pergamen Press, 1985,
59. Davies, Dávid I.: Aromátic heterocyclic, Oxford, New York, Oxford Uníversity Press, 1991.
60. Ellis, G. P.i Synthesis of fősed, Chichester (Susssx), New York, Wiley, cl987~cl992. Chemistry of heterocyciic compounds, 47. k.
61. Joule, J. A.; Mills, K.; Smith, G. F. : Heterocyclic Chemistry, 3, kiadás, London, New York, Chapman & Hall, 1995,
62. Katritzky, Alán R. ; Rees, Charles W. ; Seriven, Eric F. V,:
Comprehensive heterocyclic chemistry II. A review the
77.227/3E *'fc fcfc fc-Λ fc fcfc * * * * fcfc-X **a fcfcfc fc fcfcfcfc
X fcfcfc fcsfc «& Sfc literature 1982-1995.
63-. The structure, reactiohs, synhtesis and uses of heterocyclí compounds, 1. kiadás, Oxford, New York, Pergamen, 15)96, 11, 12.
64. Sicher, Thsophíl, Haoptmann, Síeg.fried: The chemistry o heterocycles: structure, reactions, synthesís and applicafcions .Stuttgart, New York, G. Thieme, 1995.
65. Grímmett, M. R. ; Imidazole and benzímidacole .Synthssis, Len dón, San Die go, .Academic Press, 1997.
66. Advances in heterocyclic chemistry, New York, Academi Press, 1963 óta folyamatosan.
67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) .: Heterocyclic chemistry
3. kiadás, Harlow, Essex, Longman, 414 (1997), ili.; 24 cm.
68. Farina, Vittorio; Roth, Gre-gory P. : Recent advances in th
Stíllé reaction, Advances in Ketalloorganic Chemistry, 5, 1-5 (1966).
69. Farina, Vittorio; Krishnamurfchy, Venkat; Scott, William J. The Etillé reaction, Organic Feacfcions, (N. Y.) 50, 1-652 (1997).
78. Stíllé J. K. : Angewandts Chemie International Edition i English, 25, 508-524 (1986).
71. Norio Miyaura;· Akire Suzuki; Chemical Revisws, 95, 2457 (1995)
72. Home, D. A.·: Heterocycles, 39, 139 (1994).
73. Kamitori, Y, et al.; Heterocycles, 37, 1, 153 (1994).
74.. Shawali, Oh: Heterocyclic Chemistry, 13, 989 (1976).
75. (a) Kende, A. S: et al.: Organic Fhotoehemical Synthesís, 1, 9 (b) Hankes 1. V. Siochemical Preparations, XX, 63 (1966) (ej Synth.et.ic. Methods, 22, 837.
(1972)
Φ φ* $$ φ φ -> -X * $ φ * * « .. * ♦#<*** ♦ *$ λ * ν * *
Φφφ * «“'Φ Φ- &Φ «-]»>*
Huiton. et al. ; Synthetic Conanunications·, 9, 78$ (197$·
7 > Pattanayak, Β. K. at al .: Indián Journal of Chemistry,
1038 (1978) .
78. Chemische Be rtente, 35, 1545 (1902).
79. Chemische Be richte, 44, 4 93 (1911) .
80. Moubarak, 1. ; Vessiere, R. : Synthesis, 1, 52-53 (1980.) .
81. Indián Journ al of Chemis trv, 11, 1260 (1973).
82. Roomi et a ΐ » / Canadian Jou írnál of Chemistry, 48, 1689 (1970)
83. Serrel, 7. N. : ·. ouum of Organic Chemistry, 59, 1589 (1994)
84. Nítz,. T. J< et al.; Jóm sál of Organic Chemistry, 59, 5828-
(1994 ) ,
85. Bowden, K. et al.; Journal of the Chemical Society, 953 (194
86. Nitz,. T. >7. et al.; Journal of Organic Chemistry, 59, 5828-5832 (1994 ) .
87. Scholkopf et al.: Angewandte Chemie International Edition in English, 10, 5 333 (1971).
88. (a) Behun, J. D.; Lavina, R. :, Journal of Organic Chemistry, 26, 337$ (1961).
(b) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A:; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider P. J. : Asymmetric
Hydrogenation of tetrahydropyrazínes: Synthesis of (S)-piperazine-2-tert~butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of HÍV protease inhibitor Indinavir; Tetrahedron Letters, 36, 6419-6422 (1995).
fc) Jenneskens, L. W.; Mahy, J. ? den Berg, Ε. Μ.. M. de B.-v; Van dér Boef, I.; Lugtenburg, J. : Recueil 'Travaux Chimigues des Pays-Bas, 114., 97 (1995) .
77.227/BE
9- Wang, T.? Zhang, 2,; Meanwell, Ν» A.: Benzoylation of Dianíons: Preparabion of mono-Benzoylateö Symmetric Secondary Diaxzin.es; Journal of Organic Chemistry, 84, 7081-7082 (1998) .
90. (a) Adaiaczyk, M,; Fino, J. R. : Syntnesis of proeainamiáe metabolites. N-acetyi desetbylproeainamíde and desethyIprocainamidé, Organíc Preparations and Procedures International, 38,
470-474 (1990).
(b) Wang, ’f.; Zhang, Z.; Meanwell, N. Regioseiectíve monoBenzoylation of ünsymmefrácai Piperazínes; Journal of Orgonáé Chemistry, sajtó alatt,
91. Masuzawa, K.; Klfagawa, M. ; Üchida, H. : Bulletin of the Chemical Soeiety of Japan, 40, 244-245 (1967).
92. Furber, áh; Cooper, Μ. E:; Donald, D. K.; Tetrahedron
Letters, 34, 1211-1354 (19939,
93. Blair, W. S, et al, ; :W0 00/76521 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi leírás.
94. Mavunkel S. a. ot ai, ; WO 00/71535 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi leírás.
95. hang, '7, et al,; WC 01/82255 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi leírás,
96. Waliace et ai,, PCT WO02/Ö444Q pnfolíshed nanoary 17, 2002.
A találmány tárgyát az (X) általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, amelyek hatékony víruséilenes szerek, elsősorban mint HÍV inhibitorok.
A találmány tárgyát az I általános képletü vegyületek, beleértve azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, képezik
Φ»*« » φ φχ X * Ο ♦ ♦ * φ ·* «Φ·« Φ « Φ X *
Λ>\ ρ ahol a keoietnen
Q: jelentése vagy
Τ2 'V J 3 ZR1 ?syML fu *s vagy és akkor
R4· jelentését az alábbi, csoportból logénstom és metoxxcsoport; és
Rs jelentése hidrogénatom?
vagy
Q jelentése választjuk: hidrogénes
R-:
FÓ
B
Ss, Pb >* 2 V V-Ri a/' ?u :?U jelentése halogén- vagy hidrogénatom és jelentése hidrogénatom?
jelentése 3?
jelentését az alábbi csoportból választjuk: szubsztltuált fenil-# heteroaril-# és CfO)R! csoport# ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben szubsztltuált és a fenil csoport szubsztltuált 1-3' azonos vagy különböző halogénatoínmai vagy 1-2 azonos vaov különböző szubszti tnenssel # » * « amelyet az f csoportból választunk;
jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk; íCi-g) aikil-, CC>.S; eikloalkil-, aril-, heteroaril-, heteroalíciklusos, cianocsoport,
- ÍQ-Ú aikil-, hidroxi-, iCrm) alkoxi-, (Ci..#)· tío-alko-xí-, haiogénatom, karbon.il- , benzii-, ~NR42C'(C>)'-NRí2C(O) - (Cw; eikloalkil-., -NP5c(Q;) -aril-,
-NR’^CUO) -heteroaril-, -RR^KC} -heteroaliciklusos, ciklusos N-a.rn.ido-, ~NR';zS(0h·-- C€3...6) alktl -NR'5ZS (öfo- CC3_s) eikloalkil-, -NR'5ZS (0; 2-arii- , -NR’2S (O) 2--bereroaril-, ~bRzzS (0) 2~hete~ roaiiciklusos, -S C;; NR42R43, -RR-2R·3, - (Ci^halki 1-C íCRNR^R23, -CiOlNR^R43, -NhC {0; NR42R43, -GC í 0; NR42R42, -NRC(O)OR54, - (Ci_d aikÍÍRR's2R43, -COOR3', és - (Ci-e) alki.lCOÖP54 csoport , ahol a nevezett {C?..g) aikil-, (Ct-d eikloalkil-, aril-, heteroaril, heteroaliciklusos, (Ci-d alkoxiesoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénétómmal vagy
1-2 azonos vagy különböző a G csoportból választott s z ub s z t i t u en s s e1 s z ub s z t i t u á 11 a k;
jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: (Gi-fo aikil-, (C3..l eikloalkil-, aril-, heteroaril-, heteroaliciklusos, hidroxi-, (Chfo alkoxi-, (Cjg} tio-alkoxi-, tio-aril-oxí-, cianocsoport, haiogénatom, nitro-, karbonil-, tiokarfooníl-, benzii-, -KR48 ·□) - foh-fo aikil, -RR-SC(O}- iC3-s) eikloalkil, -RR4SC (0) -aril, ™NR<eC (0) -heteroaril, -MP?ÖC (0; -heteroalicíklssos, ciklusos R-amido-, ~RR‘;SS (0) 2- iCr-s) aikil-, ~NR48S(O.)z~ Cd-e) eikloalkil, -RR43S (0)2~aril, ~NR4áS (0) ^-heteroaril, -NR^'S (0) j-heteroaiíeiklusos, szulfonil, -SíObdR^ib3, -1ÍP48P4S, - (C,..«'í alkil-C (0) RR48?.48,
VUZZ7/3Z , ,»♦, »„»» » · «··« · »♦ * - »; : » ,, : » ,χ ~C{Ö)NR-8R-\ -NHC ίΟ)ΝΡ4δϊΓθ, -GC (OVNR^R43, -NHC (COGR54, - (Cw) alkil-NP4SRM, -COORS\ és - ÍC,^) alkii-COOP5’ csoport ;
1 jelentése hidrogénatom;
értéke 2;
5 jelentése hidrogénatom;
' jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk; aril-, heteroarii-, és heteroaliciklusos csoport, ahol a nevezett aril-, hetsroaril·--, ás heteroaliciklusos csoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztítuenssel szuhsztituáltak;
jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: fenil- és heteroarilcsoport; ahol a heteroarilcsoport piridil”, furánál- vagy tlenilesöpört; és a nevezett fenilvagy nevezett heteroarilcsoport adott esetben szubsztítuáit
1-2' azonos vagy különböző szubsztítuenssel az árdno-, üx-fi&l ki .1-., hidroxiesoport, vagy a halogéné tortok közül;
ü- jelentése az alábbi képletű csoport /y R1:'ü Rn, Rl'y ?t'', és PC'5 mindegyikének jelentése hidrogénatom; és t és ΡΙυ mindegyikének jelentése egymástői függetlenül hidrogénatom vagy Betűcsoport., azzal a megkötéssel, hogy csak az egyik jelentése Betűcsoport?
Ríz és R*·5 jelentését egymástól függetlenül az alábbiakból éllé csoportból választjuk: hidrogénatom, (Cj_e.)alkil~, íCí-ö) alkoxi-, (C3-7)cíkloalkil-, aríl-·, heteroarll és heteroa.liciklusos csoport? vagy
R4z és R*3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak heteroarll gyűrűt vagy heteroaliciklusos gyűrűt alkot, amely maximum 2 további, a N, 0, SCOfo atomok közül választott heteroatomot tartalmazhat, ahol mf értéke 0, 1, vagy
2; és ahol a nevezett (th-b) alkii·-, (C.?...5) alkoxi-, (C3-7) cíkloalkil-, aril-, heteroarll--, és heteroaliciklusos:
csoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a G csoportból választott szubsztituenssel szobsztituáitak?
R40' és R49 jelentését egymástői függetlenül az alábbiakból álló csoportból választjuk: hidrogénatom, (Cj-í) alkil-, (Ch-g) alkoxi-, {C3-7) cíkloalkil-, aliií™, aril-, heteroarll , heteroalicíklüsos csoport, vagy
R4* és R4* a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak heteroarll gyűrűt vagy heteroaliciklusos gyűrűt alkot, amely maximum 2 további, a N, 0, SCO)»' atomok közül választott heteroatomot tartalmazhat, ahol ml értéke 0, 1, vagy
2;
R54 jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: hidrogénatom, (Ci..§) alkil-, (C3-?) cikloelkil-, aril-, heteroarll-, és heteroaliciklusos csoport, ahol a nevezett (C1...5) alkil-, (C2-7) cíkloalkil-, aril-, heteroarll-, és
77.327/SS heteroalicikiusos csoportok adott -esetben 1-3 azonos vagy különböző halcgénatomal. vagy 1-2 azonos vagy különböző a következők közül választott csoporttal szubsztitnáltak-; amino-, -ΟΉ, és; -NR^R5*;
R?“ jelentését, az alábbiakból álló csoportból választjuk; (Ci-gi alkil-, (C.-yjcikloaikil-, aril-, heteroaril-, és heteroalicikiusos csoport, ahol a nevezett (Ci_gi alki 1-, (Cg.?)· cikloalkil-, aril™, heteroaril-, és heteroaiiciklusos
csoportok adott esetben 1-3. azonos vagy különböző hal egén-
atommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a következők közül
választott csoporttal szubsztítaáitak: amino-, -OH , és
-NR55R5<Í;
P?’ és R5* jelentését egymástól függetlenül az alábbiakból álló
csoportból választjuk; hidrogénatom, íCj-g:} alkil-. vagy
(C3..7Í cikloaikilesöpört.
Az (I) általános képlefei· 1 vegyületek, beleértve azok g yógy-
szerészetileg elfogadható sóit, előnyös csoportját képezik azok
a vegyületek, ahol a képletben: Q jelentése
P? jelentése S;
A jelentése fenil- vagy 2-piridílcsoport;
B jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogéné tornai vagy 1~2 azonos vagy különböző az F -csoportból
O · :*** * A - * K V
... c ». . « » Λ '♦ ** ·♦> *♦» * * * választott szubsztituenssel szubsztituált.
Ebből a csoportból legelőnyösebbek ások a vegyületek, amelyek képletében 62 jelentése B;
A jelentése fenil- vagy 2-piridilcsoport;
B jelentése hetero-arilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénétómmal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel s zufesztit u a11;
Azok a vegyületek, ahol B jelentése heteroarllcsoport, ahol a nevezett heteroarllcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző haiogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubsztituált;
Előnyös 8 csoportok, ha B jelentése heteroarllcsoport, a tíazol-, pirídazin-, prrazin-, pi rázol-, izoxazol··, izotíazol-, imidazol-, furil-, tienil-, oxazoi-, oxadiazoi-, tiadiazol-, pirimídin-, pirazol-, trizin-, triazol-, tetrazoi-, piridilcsoport, ahol a heteroarilosoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom, vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztítuens az E csoportból asubsztituálja;
Ha 8 jelentése heteroarllcsoport, legelőnyösebb, ha a beteroarilcsoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom, vagy agy szubsztituens szubsztituálja a kővetkező csoportból: <1-6 szénatomos alkil)-, amino-, -hHC(0)-(1-6 szénatomos alkil), -MHS(0)z-(1-6 szénatomos alkil), metoxi-,
-C{O)-NH2, ~C(0)HHMe~, -CÍOjHMe?, trifluor-metil-, -NHCíl-6 szénatomos alkil), -N(l-6 szénatomos alkil)2, heteroaril-, ciklikus
77.2Z7/BS ♦ Μ *»»
Ν-amido—csoport?
a legelőnyösebb 8 csoport a tienllcsoport, és ha jelentése tienllcsoport, a legelőnyösebb, ha a tieníiesoportot adott esetben 1-3' azonos vagy eltérő haiogénatom, vagy egy szubsztitnens szubszti tuál ja a következő csoportból: (1-6 szénatomos alkil)--, amino-, -WC (0)- (1-6 szénatomos alkil) , -NHS (ö) -(1-6 szénatomos alkil), metoxi™, ™CÍO>-NH'2, ~C(0)WMe,
-CÍOhMe?, trifluor-metil-, -NHC(l-6 szénatomos alkil), ~N(1~6 szénatomos alkil)?™, heteroaríl-, ciklikus Wamído-csoport;
még előnyösebb, ha a tieníiesoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom szubsztituálja, vagy a szubsztitnens a következők valamelyike: (1-6 szénatomos alkil)-, amino, -NHC(O)-{1-6 szénatomos alkil), -NHS (O) ?-(1-6 szénatomos alkil), metoxi-,
-C(Ö)~NH2, -C(0)Wbe, ~C(0)NWe, trifluor-metil-, -WC (1-6 szénatomos alkil), -H(I~6 szénatomos alkil):?, heteroaríl··, ciklikus
N-amÍGO-csoport.
Az (X) általános képletű vegyületek további előnyös csoportjába olyan vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik tartoznak, amelyek képletében
Q jelentése
általános képletű csoport;
R jelentése hidrogén-, haiogénatom és metoxicsoport;
R4 jelentése B csoport;
77.2S7/SB
S, φ
β ***
Β jelentése heteroarilcsoport, ahol a heteroarilcsoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom., vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztituens az F csoportból szubsztituálja;
A legelőnyösebb vegyület képletében
A jelentése, fenil- vagy 2-piridil-csoport;
A legelőnyösebb B azonos a fent megadottakkal.
Előnyös S csoportok, ha B jelentése heteroarilcsoport, a következők: tiazcl-, piridazin-, pirazin-, pirazol-, izoxazoi-, izotiazol-, imídazol.-, fur.il-, tien.il-, oxazol-, oxadiazol-, tia.diazo.l~, pirimidin-, pirazol-, triazin-, tr iazoi-, tet rázol-, piridilcsoport, ahol a heteroarilcsopörtot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom., vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztituens az F csoportból szubsztíteálja;
Ka B jelentése heteroarilcsoport, legelőnyösebb, ha a heteroarilesöpörtök adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénét om szubsztituaija, vagy a szubsztituens· a következők valamelyike: (1-6 szénatomos alkil}-, ami.no-, -NEC (0)-(1-6 szénatomos alkil), -KHB (0) 2“ (I-δ szénatomos alkil ), metoxi-, -C(O)-díp, ~C(O)N.HMe, -C'öjbde^, trif luor-met.il.-, -KHC~(1~6 szénatomos alkil), -Níl-ö szénatomos alkil}2, heteroaril-, ciklikus N-amidoa legelőnyösebb B csoportok a. tienil-, pirazol- vagy a hat tagú heteroarilvegyület, amely két györűnítrogént tartalmaz;
és ha B jelentése azonos ezeknek a legelőnyösebb csoportok7?. w
Ό· .·?
nak valamelyikével, .adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halógénatom, vagy szubsztituáija:
egy szabsztituens a következe csoportból {1-6 szénatomos alkil)-, amino, -NHÜ(0)-(1-6 szénatomos alkil), -IkBS (0) 2- (Ί-6 szénatomos alkil), metoxi-, -C(O)-bH5, -C(O;NBMe, -C(O)NHez·, trifluor-metil-, -NHC(l-6 szénatomos alkil), -b(l~6 szénatomos alkil)?, heteroaril-, ciklikus N~
-amido---csoport;
még előnyösebb, ha a heteroariicsoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom szubsztituáija, vagy egy szuhsztituens a következő csoportból; (1-6 szénatomos alkil)-, amino, -NHC (Oj--{1-6 szénatomos aikii) , -düS (0)( (1-6 szénatomos aikii), metoxi-, -C (0)-hRj, -C(O)NHMe, -C(O)NMe?, trifluor-metil-,
-NHC(1~6 szénatomos alkil), -N{l-6 szénatomos alkil)?, heteroaril-, ciklikus N-amído-csoport.
A találmány előnyös változatának további megvalósításai az olyan Cl) általános képlett vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
A jelentése fenti- zagy heteroarilcsoport, ahol a heteroarilesoport az alábbiak közül választott piridinil-, .furánál-, tien.ilcsoport, és a fenil- vagy heteroariicsoportot adott esetben 1-2 azonos vagy eltérő amino-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy haiogénatem szubsztituáija;
R3:, Ρ?υ, Rt~, R12, Ri? és R14 jelentése hidrogénatom; és
Rl8 és R;i'° jelentése minden, esetben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a feltétellel, hogy csak az
77.227/BS •egyikük jelentése metllcsoport jelentése vagy φ « y * y ♦ « Φ ν # *♦*» ♦ *
általános képletű csoport;
és R jelentése hidrogénatom# halogénatom és metoxicsoport; R3 jelentése hidrogénatom; vagy Q jelentése t-. Jé
W i X-* általános képleté csoport;
és Rz jelentése halogén- vagy hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom;
R' jelentése B csoport; és
F jelentése l-S szénatomos alkil-, hidroxi-, heteroaril-, heteroaliciklíkus, metoxi-, metil-tlo-alknxi-csoport# halogénatom, karbonil-, -C(O}NR?'áR*5', -ΝΡΛ'Ό ·0) - (1-6 szénatomos alkil}# -'NR42C (Ό) - (3-6 szénatomos cikloalkil;, -NR^C (0)-árit, -NR4i’C (0}-heteroaril, -NR4iC (G) -heteroaliciklikus, ciklikus N-amido~# -NR42S (0) 7-(1-6 szénatomos alkil), -HR423 (0) ?~ -(3-6 szénatomos cikloalkil), --RR^'S (0) 2-ari.l, ~HR’2S (O) ?-heteroaril, -NR42S (0} s-beteroalíciklikus, -HR^Tol, -COOH csoport;
G jelentése 1-6' szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, ?'?.227/SS aril-# heteroaril”# heteroaiieiklikus#· hidroxi···, 1-6 szénatomos· alkoxi-# 1-6 szénatomos tio-al.k.oxi-, tio-aríi-oxi# cianocsoport, halogénatom, nitro-# karbonil-., tio-karbonil-., benzil·, ~NR'5*C (0) - ( 1-6 széna tompa aikil), ~PR:;SC (Ο) - <3-e szénatomos eikloalkil), -üR'BC (0)-aril-, -üRi;sC (0) -heteroaril, -í)R*feC £0}-heteroaiieiklikus, ciklikus ^-amido-, ~NR4sS ÍO) ?-(1-6 szénatomos alkll), ~üE’*S (0) 2~ (3-6 szénatomos cikloalkll), ~NR485 (0)2-aril, -NR43S (0}2 “heteroaril, ~NR4”S (0h~ -heteroaiieiklikus, szulfon.il-, -S (0) íNR'^R·3' # -NR'^R'·53,
-(1-6 szénatomos aikil) C (0) NR;5SR4S, -C(O)NR^R4%
-NHC{O)NR48R*\ -OC (0}NR*8R*% ~MHCÍ0)0Rs-', -(1-6 szénatomos alki 1 (NE^íd'1’, -COOR* és (1-6 szénatomos aikil) COOR54’ csapó r fc;
R; jelentése aril-, heteroaril-, heteroaiieiklikus csoport, ahol az aril-, heteroaril.-, heteroaiieiklikus csoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom, vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztltuens az F csoportból szubsztituáija;
R4z és R'? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alko-xi-, 3-7' szénatomos eikloalkil-, aril-, heteroaril-, heteroaiieiklikus csoport, vagy R42 és R% együtt a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal heteroaril- vagy heteroaiieiklikus gyűrűt képeznek, amely legfeljebb két további heteroatomot tartalmazhat a N, 0, 0(0)::,, atomok közül, ahol ni értéke ö, 1 vagy 2, és ahol az 1-6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatcmos eikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenll-# 3-7 szénatomos . 227/2:5 cikloalkenil-. 2-6 szénatomos alkinii-, aril-, hetero-aril-, heteroalicikiikus -csoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom, vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztituens a G csoportból. szubsztituélja;
Rífi és P?* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l-β szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkii-, aril-, heteroar.il-, heteroalicikiikus csoport, vagy Hw és R° együtt; a hozzájuk kapcsolódó nitrogénafommal heteroaril- vgy het-ero-alicíklikus gyűrűt képeznek, amely legfeljebb további két heteroatomot tartalmazhat a N, <5, S(0)?»·' atomok közül, ahol ml értéke ö, 1 vagy 2;
Rfe4 jelentése hidrogénatom, .1-6 szénatomos alkil-, 3-7 -szénatora os- cikloalk.il-, a-ril-, heteroaril-, heteroalicikiikus csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkii-, aril-, heteroaril-, heteroalicikiikus csoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom, vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztituens az amino-, -OH és -NR50?5'5 csoportok közül szubsztituélja;
R’*' jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkii-, aril-, heteroaril-, heteroalicikiikus csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkii, aril, heteroaril-, heteroalicikiikus csoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom, vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztituens a következők közül; amino-, -GH vagy -NR^lV5 csoport s z ab s z t i t υ á1j a;
R53' és R5” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szén-atomos- alkil- vagy 3-7 szénatomos eikloalkil-esoport, ο $ *
?οvábbi előnyös csoportot képező vegyü1tek képletében r2
általános képletü csoport;
Pb jelentése hidrogénatom vegy metoxicsoport;
Pz jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése B csoport;
B jelentése heteroarílesöpört, ahol a heterosriiesoportot adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő halogénatom, vagy 1-2 azonos vagy eltérő szubsztituens az F szubsztituáljm.
A találmány utolsó előnyös változatát a biológiai rés:
vagy 4. táblázatában szereplő anyagok képezik.
találmány további megvalósítása egy vegyület varossal ferem! ősök kezelésére szedőére eljárásban történő alkalma· zásra, ahol a vlros a HÍV, az eljárás során az emlősnek vírus ellen hatékony mennyiségé CX) általános képletü vegyületet adnak.
A találmány további megvalósítása egy vegyület vírussal, köztük HÍV vírussal, fertőzött emlősök kezelésére szolgáló eljárásban történő alkalmazásra, az eljárás során az emlősnek vírus * X •·\ ζ
ellen hatékony mennyiségű (X.) általános képletű vegyüíetet adnak AIDS kezelésére szolgáló szer vírus ellen hatékony mennyiségével kombinálva, utóbbi szer lehet: (a) AIDS vírus elleni szer; (b) fertőzés elleni szer; (c) immunmodulátor; és (D) HÍV bejutást gátló szer.
A találmány szerinti vegyületeknek lehet aszimmetrikus központjuk, ezért előfordulhatnak díasztereomerek és enantiomerek keverékeként, így a találmány oltalmi körébe tartoznak az. ÍI) általános képletö vegyületek egyedi diasztereomerei és enantiomer formái, valamint azok keverékei.
Meghabározások
Az ,,1-6 szénatomos alkii jelentése a leírásban és az igénypontokban (hacsak nincs másképp megadva) egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, köztük metil·-, etil-, propil-, izopropil-, bút 11-, ízobutíl-, terc-butil-, arnil-, hexii- stb, csoport.
A „halogén jelentése klór-, bró.m-, jód- és fluor a tóm.
Az „aril csoport teljesen szénből álló monociklíkus vagy kondenzált gyűrűs políciklikus csoport (vagyis a gyűrűk megosztva használják a szomszédos szénatomparokat} , amely teljesen konjugált π-elektron rendszerrel rendelkezik. Árucsoportra példaként említhetők, nem kizárólagosan a fenil-, naftalenil- és antracenil-csoportok. Az árucsoport lehet szubsztítuált vagy szubsztituálatlan. Ha szubsztítuált, a szubsztituens csoport előnyösen egy vagy több alkii···, cikloalkil-, aril-, beteroarii-,
4 heteroaiicikiíkus, hidroxi-, alkoxi-, arii-oxi-, heteroaril-oxi-, .heteroalicikloxi.-, tio-hidro.xi-, tio-aril-oxi-·, tio-heteroariloxi-, tío-heteroaiicíkioxi-, eianocsoport, halogénétóm, nitro-, karbonii-, O-karbairúl-, N-karhamil-, €-amído, N-aroido,
C—karboxi-, Ο-karboxi-, szulfinil-, szulfonil-,· szült onamido-, tríhalogén-metíl-, ureido-, amino- és csoport, ahol Rx és RY egymástól függetlenül lehet hidrogénatom., aikil-, eikloalkil-, arii-, karbonii-, C-karboxi-, szulfonil-, trihalo~roet.il-, és kombinálva, ót- vagy hat tagú heteroci'klikus: gyűrű.
A leírásban a „heteroarií csoport olyan roonocikükus vagy kondenzált gyűrű {vagyis, a gyűrűk megosztva használják a szomszédos atompárt), amely gyűrű egy vagy több atomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül, emellett teljesen konjugáit π-elektron rendszere van. Meg jegyzendő·, hogy a heteroarií kifejezés magába foglalja .az anyavegyülef R-cxidját is, ha ez az N-oxid kémiailag létrehozható a. szakirodalom szerint. Példaként említhető heteroaril-csoportok, nem kizárólagosan a furái-, tienil-., benrotien.il-, tíazolü-, ímidazoiil-, oxazoiil-, oxadiazoiil-, fciadiazolii-, benzotiazolii-, triazolii-, tetrazolil-, .izoxazolil-, izotiazolil.-, pirroiil-, piran.ll-, tetrahidropiranil-, pirazolli-, piridil-, pirimidinil-, kinolinii-, izokinolinil-, puriníl-, karbazolíl-, benzoxazoiíi-, benzimidazolil-, indolil-, izoindolíl-, pirazinil-, diazin.il-, pira.zin-, triazinil-, ti.raz.in-, tetraziníl- és tetrazolilcsoport. .Ha szufosztituáitek, a szubsztítuens a következő csoportok közűi egy vagy több lehet; aikil-, eikloalkil-, aril-, heteroarií-, heteroaiici.kli.kus, hidroxi-, alkoxi-, aril-oxí-.
fc v X fc
SX.fc fcfcfc fc-y hezeroaril~oxi~, heteroalicikloxi tio-hidroxi-, tio~arii~oxi~, t io-heteroaril-oxi-, tío-heteroalieikloxi-, cianocsoport, haiogénatom, nitro-, karbonii-, O-karbamil-, N-karbamii-, C-amído-., h-amido-, C'~karboxi~, G~karboxl-, szülőinél-, S2ulfoníl-, szulfonamido-, trihalo-metii-, ureido-, amino- es -NRÖv csoport, ahol Rx és Ry jelentése azonos a fent megadottakkal.
A leírásban a „heteroaliciklíkus csoport mono-ciklikus vegyületet vagy kondenzált gyűrűt jelent, a gyűrűben egy vagy több atom van a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül. A gyűrűkben lehet egy vagy több kettős kötés. A gyűrűkben nincs teljesen konjugált π-elektron rendszer. Heteroaliciklíkus csoportra példaként említhető, nem kizárólagosan az azetidínil.-, piperidii-, piperazinii-, imidazolin.iltiazolidinil-, 3-pirroIídin~i~il~, morfolin'il-, tio-morfo.'linii- és tetrahidropíranil-csopcrt. Ha szubsztitaáltak, a szubsztituens előnyösen egy vagy több alkil-, cikloalkil-, aril-, heteroaril-, heteroaliciklíkus, hídroxi-, alkoxi-, aril-oxi-, heteroaríΙ-oxi-, heteroalicikloxi-, tiohidroxi-, t.io-alkoxi-, t io-aril-oxi-, tio-heteroaril-oxitioheteroalicikloxi-, cianocsoport, halogénatom, nitro-, karbon.il-, t iokarbonil™, ö-karbamil-, N-karbam.il-, 0-tio~karbam.il-, N-tíokarbamii-, C-amido, C-tio-amido-, b-amido, C-karboxi~, •Ο-karboxi-, szulfiníl-, szulfonii-, szaifonamido-, trihalogén-metársznifonamido-, trinaiogén-metánszolfeni1-, szüli-, guanil-, gua.nl dino-, ureido-, foszfc-níl-, amino- és -b'RxRy csoport, ahol Rx és Ry jelentése azonos a fent megadóttakAz „alkil 'ÍOZZ7/8S csoport telített alifás szénhidrogén-csoportot φφ Φ χ.
jelent, köztük egyenes és elágazó láncú csoportokat. Az aikllcsoport előnyösen 1-20 szénatomos (a számsor szerint, vagyis az 1-20 szénatomos a leírásban azt jelenti, hogy a csoport, adott esetben az. al kilosoport tartalmazhat egy szénatomot, két szénatomot, három szénatomot stb. egészen húsz szénatomig). 'Előnyösebb a közepes mérető aikllcsoport, amely 1-10 szénatomos.. Legelőnyösebb a kis szénatomszámű, .1-4 szénatomos· alkilcsoport. Ar alkilcsoport lehet szubsztituáit vagy szubsztituálatlan. Ha szubsztitalt, a szubsztituens előnyösen egy vagy több egyedi csoport a következők közül: trihalo~a.lki.I~, cikloa.lk.il-, aril.-, heteroaril-., heteroaliciklikus, hidroxi-, alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-., heteroaiicikloxi-, tio-hidroxi-, tio-alkoxí-, tio-aril-oxi-, tio-hete.roaliciklox.i-, cianocsoport, halogénatom, nit.ro-, karbonil-, tio-karbonil.~, O-karmabamil~, N-karbamil-·, •Ö-t.io-karbamii-:, Ν-tio-karbamii-, C-amido-, C-tio-amido-, t3-amido-,
C-karboxl-, 0~ karboxi-, szulfinii-, szuifonil-, szült dnamido-, tríhaio-metán-szulf onáaidc—, tríhalo-metán-szulfonil-csoport és kombinálva öt vagy hat tagú heteroaliciklikus gyűrű.
A „cikloalkil csoport teljesen szénből álló- monocíkl.ikus vagy kondenzált gyűrű (vagyis a gyűrűk megosztva használják a szomszédos szénatomokat)ahol egy vagy több gyűrűnek nincs teljesen konjugált x-eiektron rendszere. Cikloalkil-esoportra példaként említhető, nem kizárólagosan a ciklopropán, cikishután, ciklopentán, ciklopentén, ciklohexán, cikiohexadián, ciklo·heptán, cikloheptatrién és adamantán. A cí kloalki.i~csopo.rt lehet szubsztituáit vagy szubsttituálatlan. Ha szubsztituáit, a szubsztituens előnyösen egy vagy több egyedileg kiválasztott . 27 7/-55:
* <<· Φ s'
Φφί* «ί * * * X X Φ
-M* \'í« .<·««,· <.* csoport a következők közül: alkil-, aríi~, heteroaril, heteroaiiolklíkos, hidroxi-, alkoxi-, aril-oxi-,· héteroaril-oxi-, heteroalicikloxi-,· tío~hidrox.i~, tio-aikoxi-, tio-arii-oxí-, tio-heteroari.l-ox.i-, tio-heteroalicik.lox.i-, ciano-csoport, halógénatom, nítro-, karbon.il-, tio-karbon.il-, O-karbamil-, R-karbamil-, 0-tio-karbam.il-, N-t.io-karbami.l-, C-amido-, C-tío-amido~, Ν-amido-, C-karboxi-, O-karboxi-, szu.lfin.il-, szulfonil-, szuifonamido-, trihalogén-met.ánszulf. onamído-, trihalogén-metánazulfonil-, szilil-, guanil-,. guanidino-, ureídc—, föszfonil-, .amino- és -~NRxRy csoport, ahol Rx és R? jelentése azonos a fent megadottakkal.
Az „alkenil csoport alkilcsoport, a leírásban megadottak szerint, amely legalább két szénatomot és legalább egy szén szén kettős kötést tartalmaz.
Az „alkinil csoport alkilcsoport, a leírásban megadottak szerint, amely legalább két szénatomot és legalább egy szén szén hármas kötést tartalmaz.
A hidroxi csoport -OH csoportot jelent.
Az „alkoxi csoport -O-alkil és -O-cikloaikil csoportot jelent a leírásban, megadottak szerint.
Az „árii-oxl csoport -O-aril és -O-heteroaril-csoport, a leírásban megadottak szerint.
A „heteroaril-oxi csoport heteroaril-ü-esoport, amelyben a heteroaril- a leírásban megadottak szerint értendő.
A „heteroaiiclkloxi csoport heteroaliciklíkus-O-cscport, a heteroalieíkies a lerásban megadottak szerint értendő.
A ,,t lo-hldroxi csoport -SH csoportot jelent, r? r · v
Φ ·Φ Φ Φ
4 > φφ Φ* φ φ * φφ S φ φ Φ * X Φ * Φ
ΦΦν ΦΦΦ ΦΦΦ φφ & „tio-aikoxi csoport S-alkii és -S-cikloalkil csoportot jelent, a leírásban megadottak szerint.
A „t io-aril-oxi csoport-S-arii és -S-heteroarí 1-csoportot jelent, a leírásban megadottak szerint.
A „tio-heteroarri-oxí csoport heteroaríl-S-csoportot jelent, a heteroaril- a leírásban megadottak szerint értendő.
A. „tio-heteroaiicikloxí csoport heteroalieiklzkus-Scsoportot jelent, a heteroalíciklus a leírásban megadottak szerint értendő.
A ,,karbon!l#í csoport ~Cí~O)~R csoportot jelent, ahol az R csoport lehet hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinii-, eikloaikil-, aril-, heteroaril- (gyűrű-szénatomon keresztül kötődik) és heterocikiikas csoport (utóbbi gyűrű-szénatomon át kapcsolódik), a leírásban megadottak szerint.
Az aldehid csoport karbonzlcsoport, amelyben R jelentése hídrogénakom.
A „tío-karbonii csoport -CC-Sj-E csoport, az S jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
A „keto csoport -CC(-O)C csoportot jelent, ahol a szénatom a C-Q egyik vagy mindkét oldalán lehet alkil-, eikloaikil-, aril- vagy egy hsteroarii-, illetve heteroaliciklikus csoport szénatomja,
A „tríhaio-metán-ksrfeoníl csoport 2-300(-0}-csoportot jelent, a 2 jelentése halogénatom.
A .„C-karboxí csoport -C(~O:)Q~R csoportot jelent, ahol R jelentése azonos- a leírásban megadottakkal.
Az „G-karboxi csoport jelentése RC(-GlO-osoport, ahol E x .cm
-· «-· ΦΦ¥φ « Φ ;·,<
* ΦΦ ΦΦ Φ χ *5$ Φ φ Φ« φ * Φ Φ .«
ΦνΦ ΦΦΦ φφφ φ*, jelentése azonos a .leírásban megadottakkal.
A „karbonsav csoport C~karboxi -csoportot jelent, ahol R jelentése hidrogénatom.
.A „tríhaio-metii csoport -CZ^-csoportot jelent, ahol 2 jelentése haiogéncsoport a leírásban megadottak szerint..
A „tríhalo-metánszuifoní1 csoport Z3CS(01^—csoportot jelent, amelyben a 2 jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
A „tríhaio-metánszulfonamído csoport I3CS{-0}jhFd-csoportot jelent, amelyben a 2 és Rs jelentése azonos a leírásban megadottakkal .
A „ssulfiníi csoport ~S{-Gj~R csoportot jelent, amelyben
R jelentése azonos a leírásban megadottakkal, emellett lehet csak kötés, vagyis -S(Ok-csoport,
A „szulfonil csoport -S(«O)sR csoportot, jelent, amelyben R. jelentése azonos a leírásban megadottakkal, emellett lehet csak kötés, vagyis ~S (0) ^-csoport.
Az „S-szuifonamído csoport ~S(~0; nhEGb csoportot jelent, ahol Rs és Ry jelentése azonos a leírásban megadottakkal,
Az „b-szaironamido csoport RS: (~0) PkR* csoportot jelent, ahol Rx jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
Az „O-karbamii csoport -GC(-G;NRxRy csoportot jelent a leírásban megadottak szerint.
Az karbaísil csoport RXOCb-O) NRy csoportot jelent, ahol Rx és Ry jelentése - azonos a leírásban megadottakkal.
Az „O-tio-karbamil csoport -GC (--S)RRxRy csoportot jelent, az Rx és Ry jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
Az. „b~t io-karbamil csoport RxöC h-S) RRy csoportot jelent, r?. nc/ss:
Sf ❖ ·*· > X* 5 ί :>· <· ·> <5 XS * * « s $$·$ SX# .«,<· ahol Fő és Ry jelentése azonos a fent megadottakkal·.
Az „amino csoport jelentése -NH? csoport.
A. „C-amido csoport jelentése -C (==0}N.R*Ry csoport, ahol R>: és Ry jelentése azonos a leírásban magadottakkal.
A „C-tic-aido csoport -C (~S.) NRxRy -csoportot jelent, ahol Rx és Ry jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
Az „N-amido csoport RXC (-O)bRy csoportot jelent, ahol Rx és Ry jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
Ar „oreído csoport -NRXC {-0; ül csoportot jelent , ahol Rx és Ry jelentése azonos a leírásban megadottakkal, és Ryx azonos Rx és Ryjelentésével.
A „guanidino csoport ~RxbC (»-N)NRyRy2 csoportot jelent, ahol Rx, Ry ss FÜ jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
A „ guan.il csoport RbvkC (~b)-csoportot jelent, ahol Rx és Ry jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
A „ciano csoport CN-csoportot jelent.
A „szüli csoport -Sl (Rl'j ^-csoportot jelent, ahol R jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
A „foszfornál csoport R{=0} (OR;d ^-csoportot jelent, ahol Rx jelentése azonos a leírásban megadottakkal,
A „hidrazino csoport -NRxNRyRyz csoportot jelent, ahol Rx, ??' és Ryz jelentése azonos a leírásban megadottakkal.
Bármely két szomszédos R-csoport kombinálható további aril-, oikloa.lki.l-, heteroaríl- vagy heteroeiklíkos gyűrűvé, amely az R~ csoportot kezdetben tartalmazó gyűrűvel kondenzált gyűrűt képez.
A szakirodalomból Ismeretes, hogy a hsteroarü-rendszerben levő nitrogénatomok m .22'CSE „részt vehetnek a heieroarü-gyürű kettős kötésében, és ez a tautomer szerkezetekben kettős kötés képződésére vonatkozik, amely rendszerben öt tagú gyűrűs beteroariicsoportok vannak. Ettől függ, hogy a nitrogénatomok szúbszti™ tuálhafcők-e, amint azt a szakember jól ismeri. A -szabadalmi leírás és az igénypontok a kémiai kötésekkel kapcsolatos általános elveken alapulnak·. Tudnivaló, hogy az igénypontok nem vonatkoznak a szakirodalom, szerint labilis vagy létezésre nem képes szerkezetekre.
A leírásban szereplő fiziológiailag elfogadható sók és előgyógyszerek a találmány oltalmi körébe tartoznak. A „gyógyszereszetiieg elfogadható só kifejezés a leírásban és az igénypontokban nem mérgező bázikus additív sókat jelent, Megfelelő sók képezhetők szerves vagy szervetlen savakkal, például, nem kizárólagosan hidrcgén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, metanszulfonsavval, eeetsavval, borkösavval, tejsavval, szuif in.s avval, citroms avval, maleínsavvai, fúrná r savval, szorbinsavval, akonítsavval, szalicilsavval, ftálsavval stb. A „gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés a leírásban magában foglalja a savas csoportokkal képzett sókat, például a karboxi iát ok eiienionokkai, például amnőníum-ionnal képzett sóit, alkáli, fémsökat, konkrétan a nátrium- és káliumsőkat, alkálitöidfemsókat, konkrétan a kalcium- és magnéziumsókat, valamint a megfeieiö szerves bázisok sóit, például a kis szénatomszámű alkil-amlnokat .(metíl-amin, etil-amin, ciklohexii-amin stb.), vagy a szubsztituált kis szénatomszámű síkii-aminokát (például hiöroxil-szubsztituált aikí1-aminok, köztük diet.an.ol~
-azu.ru trietanoi-amin, vagy trisz(hidroxi-metil)-amino-metán), m ,.2Z7/s·;
fcfcfc vagy bázisok, például a piperidin és morfolin sóit.
A találmány szerinti eljárásban a „vírus ellen 'hatékony mennyiség az összes hatóanyag eljárás szerinti teljes mennyiségét jelenti, amely elegendő- jelentős mértékű javulás kiváltásához a betegnél, vagyis a HÍV fertőzés gátlásával az akut állapot gyógyítására. Magában alkalmazott egyedi hatóanyagra vonatkoztatva a kifejezés az adott alkotóelemre érvényes. Ha kombinációra alkalmazzák, a kifejezés a hatóanyagok kombinált mennyiségére vonatkozik, amely a terápiás hatást kiváltja, akár kombinációban, egymást követően vagy párhuzamosan adagolják a készítményt. A „kezel, kezelni, kezelés kifejezések a leírásban és az igénypontokban a HÍV fertőzéssel kapcsolatos betegség megelőzését vagy enyhítését jelentik.
A találmány tárgya a vegyületek kombinálása is egy vagy több szerrel, amelyek alkalmazhatók az AIDS kezelésére- Például a találmány szerinti vegyületek hatékonyan adagolhatok a kitétel előtt és/vagy után, AIDS vírus elleni szerrel, immunmoduláto-rokkal, fertőzés elleni szerekkel vagy vakcinákkal kombinálva, ilyenek láthatok a következő táblázatban.
VÍRUS ELLENI SZEREK
Gyógyszer neve Gyártó Javallat
ÖS7 H'oe-chst /Bayer HÍV fertőzés, AIDS, ARG (nem nukieosid révért transzkrip- táz (RT) inhibitor).
Amprenivir 141 N94 GN 141 Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor}
Abacavrr Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC (RT
‘0.207.-ez
:1532389) GW 1592 inhibitor)
Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC
Acyclovir ;Burroughs Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC, A2T™vei kombinálva
: AD-439 Tanox Biosystems HÍV fertőzés, AIDS, ARC
AD-513 ;Tanox Biosystems HÍV fertőzés, AIDS·, ARC
Aáefovír dipivoxii ;AL-721 Gilead Sciences E th i ge n (L o s An g e - les, CA) Hív fertőzés, ARC, FGL, HÍV pozitív, AIDS
Alpha interfe- : roh Glaxo Wellcome- Kapós! szarkóma, HÍV w/Rstrcvir-rei kombihálva
Ansárnyéi n LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Státtörd, CT) ARC
PH--semleges 1 tő antitest Labi~ lis alfa-; aberráns Interferon Advanced Siotherapy Concopts (Rcokviile, MED AIDS, ARC
ÁRU? Aronex Pha-.rsn HÍV fertőzés, AIDS, ARC
)Beta~fluorc- dcA National Caneer Jns~ titute Aids-szel társult betegségek.;
3MS---232 623 (CGF-7354 7; Bristol-Myers Squibb/Novartis HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor)
3MS-234475 (CGP~617S5) Bristol-Myers Squibb/Nővértis HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor)
Cl-1012 Warner-Lambert HIV-1 fertőzés
Cídofovir Giiead Science CMV retinitis, herpesz, papi!lomavirus
Curdlan sulfate AJI Fharma USA HÍV fertőzés
'Citomegaloví- ros lmon a g lob in Gad1ne CMV retinitis
Cytovene Syntez Látás fenyegetettsége
δε ,ν c· tj: V
Φ V y ς > «« > Λ φ *SS Φ φ Φφ
ΦΦΦ ΦΦΛ φ.φ. χ φ,/
jGanciclovir 1 CHV, perifériái!s |retinitis CMV,
loelaviridtoe |ph a rjas c í a-Upj ohn j
{ |HIV fertőzés., AIDS, ARC Ϊ i Π v C· j i O i (RT
( Dezít ran— j ϋ'~ηο Pi Ch£??n« XncR (•AIDS, ARC, HÍV pozitív tő-
| szulfát |Ltd·. (Ossfca, Japán) |neimántes
1DdC Diőeoxy- jHofíman-La Roche HÍV fertőzés, AIDS, ARC
j cytidine 5
1 Γ Έ Τ Γ· ·» H .- v ’. χ - 1 b.· -λ> 1 .x v.4 VJ λ y pristoi-Myers- Squibb 1 HÍV fertőzés# AIDS, ARC,*
ι ΙΠ03ΐΏν£ |AZT./d4T-vel kombinálva
|DKP-450 : &Χ*Τ:Γγ <’ j’ fő TV n.v.tv \ ·ζφ·Λ:·0φ-< ‘C- i i χ iS χ-· i. HÍV fertőzés, AIDS, ARC
(proteáz inhibitor)
í ρ* d* v? Ί 'ΉΟ TR p? j nuFent. derek HÍV fertőzés, AIDS, ARC (nett:
|(DM? 26 b) |nukleozid RT inhibitor)
| (~)6-kior~4~ 5 i 1
(4 (S) -trífluo-r- l-metii-T#4~ 1 ~dihidroxi-2H~ | - 3,l-benzoxaΊ zin~2~on, ·;> ive,'·'>··''Γ3 τν:**<· (C‘ Λ- V-' X\4. i\ Ο.Φ i : ]
Ellő Elán Corp., RLC (Gainesville# CA) HrV fertőzés
Fameiclovir Smiih Rline H e r pe s z z. o s tar Herpesz szimplex
FTC Emory Universíty HÍV fertőzés, AIDS, ARC
(reverz trsnszkriptaz ínhr-
bátor)
OS 8 40 Gilead HÍV fertőzés, AIDS, ARC
(reverz trsnszkriptáz inhi-
bitor)
EBY097 Hoschst (karion HÍV fertőzés, AID, ARC (nem
Rous.se! nukleozid reverz transzkríp-
táz inhibitor)
Hyperioin VIMRx Pharm. Hív fertőzés, AIDS, ARC
AIDS, Kapóst szar kóma, ARC |Alfa~n3 intet- Interferon Sciences (ARC, AIDS
Λ Λ ·> V <· <· Ο <' Λ
C7——;—
I κ-οιηρχnana (humán bétainterfercn j (Aimeda, CA) i r*i:-.··* Ύ Π V7 ·{ y ? . V . ?. A·». A -· a \ V- . 5 -4(HÍV fertőzés, AIDS, ARC, tu~ (netmentes HÍV pozitív, (A 2 T / dd I Z d dC - ve 1 k omb i n.á i v a *r c τ c ·*: rs ··*> ·?
Á O Ο Z I-· Á. A.
'SIS Pharmaceutical-s ICMV retinitis :i
ÍKNI.-272 {National Cancer Ins- HIV-vel. társult betegségek ! , i itrtnte ΐ
Λίνααιπδ, fCiaxo weircome
U'L.‘)O at 5Γ |Bristol-Myers Squibb CMV fertőzés
HÍV fertőzés, AIDS, ARC (reverz transzkriptáz inhibitor); AZT-vei is
Neifinavir agouron
HÍV fertőzés, AIDS, ARC ?
I(proteáz inhibitor)
Nevxrapim
Sovaoren
Soehrinqer Ingeihelm (HÍV fertőzés, AIDS, ARC (RT (inhibitor)
Novaierőn Labs, Inc.(HiV inhibitor I(Akton, OH) Ι
Lentibe T
Penin.suia. Labs
(Octapeptide jSequenee 1(Beimont, CA)
phosphono- formate Astra Rharm. Products, Inc. CMV retinitis# HÍV fertőzés, egyéb CMV fertőzések
RW-14069Q Pbarma c ia Dpi ohn HÍV fertőzés, AID, ARC (proteáz inhibitor)
Rrobucol Vyrex HÍV fertöés, AIDS
RBC-CDi Sheffield Med. Tech (Houston# IX) HÍV fertőzés, AIDS, ARC
Ritonavir Abbott HÍV fertőzés, AID, ARC (proteáz inhibitor)
Saguinavir Hoífmann-LaRoche HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor)
7,227/SS χ-χ
V < ί» 9
|S'tavudine; d4T | Didehidrodeoxitimidin pristol-Myers Squibb HÍV fertőzés, AIDS, ARC
'Valaciclovir Glaxo Wellcome Nemi szervek HSV & CMV fertőzései
vibrazole Ríbavírín AhLratsk/lCN (Costa Masa, CA> Tünetmentes HÍV pozitív, LAS, ARC
VX-478 Vertex HÍV fertőzés, AIDS, ARC
2aicitabine Η o ffmaηn~LaRoche HÍV fertőzés, AIDS, ARC, AFT-vsl
Fidovudine, hl! Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC, Kapós! szar kóma., egyéb terápiával. kombinálva
Σ'MMÜNMODÜLÁTQROK
Gyógysser neve | Gyártó Javallat
AS-101 Wy e t b ~ Ay e r s t AIDS
Bropiri.mine Pharmacia Upjohn. Előrehaladott AIDS
Ácemanna n Carríngton Labs, Inc, (Irving, TX; AIDS, ARC
CL246,738 American Cyanamid Ledsrle Labs AIDS, kapóéi szarkóma
: SL1Ö E-1 ars Corp, RLC (Gainesvilié, GA) HÍV fertőzés
(FF-.21399 Fuki Immuno Pharm. 31okkolja a HÍV fúzióját CD4~tejtökkel
Gamma ”· interferon Gsnenteoh ARC, x/THF~£ai (tumor nekrözis faktor) kombinálva
Granulocyte Makrofág ko .1 ön i a s t imu ~ léid faktor Genetícs Xnstitató Ssndoz AIDS
Granulocyte makróiág kolóniáétizoláló faktor Hoechst-Roussel Immunex AIDS
«·«·· * <· *
X'fcfc V fc fcfc.
X X X' V fc fcfc* fcfc* fcfc.X fc*
JSranuloeyte i ............. |Schering-Plough ----- ------ jAiDS, w/ALT-vei kombinálva
: k ο i ő n i a s t i mu ~ Háló faktor j i
|ülV Coro Í Partiele j xrnniUiiOS Γ- a.Jij i lant 1 Rozer Szeropozitív HÍV j
| Inter.leukin-2 Cet us AIDS, w/AZT-vel kombinálva
j XL„2 111-2 tíof £mánn-La Roc h e Immunén AIDS, ARC, HÍV, WAZT-vei kombinálva
(£aIde»lukin5 Chírón AIDS, növekedés a CDi sejtek számában
fImmunglobulin, :j intravénásán 1 £humán) Cutter Bioiogicai (Berkeley, CA) Gyeraekgyógyászatban AIDS ellen, w/A2T~veI kombinálva
rEG Jmreg (New ürle&ns,. rA) AIDS, Kapós i szar kóma,· ARC, PGL
j IRPEG-2 Imreg (New Orleans, LA) AIDS, Kapusi szarkóma, ARC, PGL
íDiethyi Díthio |Carbamate Merieux Institute AIDS, ARC
5 faron Schering Plough Kaposi szarkóma W/AZT, AIDS
j Ha trónΐn ~ ILI Pharmsceuticsl (Chicago, IL) jA i lóxH ; AbíC
tripeptid Ciha-Geigy Corp. Kaposi szarkóma
;£ranulooyte kolóniastimuláló faktor | Afgán AIDS, w/AZT-val kombinálva
Ό . S '?7BS ί· > «φ φ ->« φ..' φ φ
Χ'ΧΦ Φ < ΦΦ ν Φ Φ φ *
iRemune τ (Immuné Sesponse iImmunteráoia
) { n.·: -.-1-, »: 's*· 1 S·1 * 1
i RCD4 IRekombináns í Gθπβ nfc&eh } : nme 1
1 oldható humán Ϊ CD4 <
jRCDi-TgG hib~ ! JaIoS, arc
Rekombináns oldható humán CD4 8ionén AIDS, ARC
Interferon alfa 2a Hofrman-LaRothe Kapós! szarköma, AIDS, ARC, w/AZT-vei kombinálva
SK&E10652S oldható T4 Smith Kiine HÍV fertőzés
ThyMopentin Immunod lefogy Research Inétítüze (Annandaie, J«T) HÍV fertőzés
Tumor nekrózis faktor Génénteoh ARC, w Agámmá interferonnal kombinálva
FERTŐZÉS ELLENI SZEREK
Gyógyszer neve Gyártó Javallat
Ciindsmyoin Eharmaci a Dpi ohn PCR
Rrimaquiné-na1
Eiuconazole Pfizer Cryptoooccai
menlnqitls, oendiasls
Pastille Squibb Corp.. Orális oandlasls meg-
Nystatin pestille előzése
Crnidy1 Mórról Dow ECR
Ef1ornithl ne
/,/ Ι>&·
5
Φ Χ ΦΦ
Φ χ· β « φ
Φφ X
XX-
Fentamidéne Isethionate (IM&IV) LyphoMed (Rosemont# IL) PCP kezelése
Trimethoprim Baktérium ellen
Trlmethoprim/suifa Baktérium ellen
Pititrexim Burroughs Wellcome PCP kezelése
i Pentamidine ΐ I. S-θ Ü h -1 Ο Γ: 3 c θ á- ii h.3 3? “ Pisons Corporation PCP megelőzés 1 $ f ί ί
|Spiramycln £5¼ An.c;-.-. th--^; ? * ' a\>XVaÍ\Í V, diarrhea ν' Λ?}’'* <Τ >·*\·.'^ 7·- ? /”· τ Λ t W Λ» Υ >-Ζ α- is-· '~S -X- -Α- X-χ -X-
I. n fc r a c ο n a ζ ο 1 e - F 51211. Ja n s s en - R ha rm. Η1stοpia smoszs; criptococcal meningítis
Tríaetrexate Warner-Lambert PC P
Dauno.rublein NeXsfcar, Sequus Kapos.1 szar kóma
Rekombináns humán jc-rtho Pbarm, Corp. : . , . . . ΐ Ierytnropozetzn ( ) Súlyos anémia AZT te-i ! rúpiával |
).Rekombináns humán .nő-; vekedésí hormon Serono : AIDS-szel kapcsolatosi sonzadás, cachsxia
Megestrol acetát Bristol-Myers Squibb Anorexia v/AIDS kezeléssel
Testosterone Liza, Smith Kiíne AIDS-szel kapcsolatos- sorvadás
Teljesen emésztócsa-Jwcrwich Haton tornai táplálkozás |Pharmaceuticals 1 Ϊ Hasmenés ás rossz felszívódás AIDS követ kertében
‘ί ο
V φφφ
Φ' >' Φ V -S «ί φ
Φ φ ΦΧ
Φ Φ φφφ
ΦΦΦ ΦΦΦ ««« χ·φ·
A találmány szerinti vegyületek emellett alkalmazhatok AIDS kezelésére szolgáló más vegyüietcsoporttal kombinálva# amelyeket HÍV bejutást gátló szereknek neveznek. Ilyen Hív bejutást gátló szerek példáinak ismertetése megtalálható a (brugs of the
Fűtőre, 24, 12 1355-1362 (1992);; a [Ceil, 9, 243-246 (1992.
akt. 29.) 1 és a (Drug Discovery Today, 5, 5, 183-194 (2000.
máj.)] munkákban.
A találmány szerinti vegyületek kombinálása AIDS vírus elleni szerekkel, iwunmodulátorokkai, fertőzés elleni szerekkel,
HÍV bejutást gátló szerekkel vagy vakcinákkal természetesen, nem szorítkozik ,a fent megadott táblázatban felsorolt anyagokra, hanem elvileg -magába foglalja az AIDS kezelésére szolgáló bármely gyógyszerkészítmény bármely kombinációját,
Az előnyös kombinációk a párhuzamos vagy váltott kezelések a találmány szerinti vegyülettel és egy HÍV proteáz és/vagy egy HÍV reverz transzkriptáz nem nukleozíd inhibitorral. Egy adott esetben alkalmazott negyedik alkotóelem a kombinációban egy HÍV reverz transzkriptáz nukleozíd inhibitor, például A2T, 3TC# ddC vagy ddi. Előnyös HÍV proteáz inhibitor az indinavir, amely az b-(2(R)-hidroxi-!-(S)-indánál]-2(H)-fenii-matil-i-(S)-hidroxl-5-{1-[4-(3-piridil-metil)-2 (S)-It -(tero-butii-karboxamldo)-piperazinil])~ -pentén-amrd-eteholát szuifátsója, amelyet az 5,413,999 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint szintetizálnak. Az indinavirt általában 800 mg adagban adják be, napi háromszor. További előnyős proteáz inhibitorok a neifinavír és a ritonavir. További előnyös HÍV proteáz inhibitor a saquinavir, amelyet 600 vagy 1200 mg fid (a latin tsr ín die kifejezés jelentése nap! háromszor) adagban adnak be. Előnyös nem nukleozíd HÍV reverz
v.Zí/ís
7 transzkriptát inhibitor az efavírenz. A ddC, ddl és AZT előállítása megtalálható sz EDO 0,484,071 számú -európai szabadalmi leírásban. Ezek a- kombinációk meglepő hatékonyságot mutathatnak a HÍV fertőzés terjedésének és fokának korlátozásában. Előnyös kombinációk lehetnek az U) inínayir és efavirenz, és adott esetben AZT és/vagy 3TC és/vagy ddl és/vagy ddC; (2) indinavir és az AZT és/vagy ddl és/vagy ddC és/vagy 3TC bármely kombinációja, konkrétan az índina.vir és AZT és 3TC; (3) stavndíne és 3TC és/vagy zidovudine; ;4) zidovudine és .tárni vudine és 141W94 és 1592US9; (5) zidovudine és iamívudine.
Ezekben a kombinációkban a találmány szerinti vegyületek és más hatóanyagok beadhatók külön vagy együtt. Emellett egy alkotóelem beadható- előbb-, párhuzamosan vagy másik, elemiek) beadását követően.
Az (l) általános képletű üj eza-indol-piperazin-diartid analógok előállítási műveletei és HIV-ellenes aktivitása az itt következő 1—64. reakcidvázlatokban láthatók.
Rövidítések
Az itt következő hagyományos rövidítéseket, amelyek jól ismertek a szakemberek számára, a leírásban és a példákban végig alkalmazzuk. Ezek közül a fontosabbak;
TFA trifluor-ecetsav
DÜE 1,2-diklőr-etán
CH2CI2 metilén-diklorid
T FA A tét rsp rop iI-ammoη í cm-perr ut enát.
THF tetrahidrofuráo
DEFBT 3- (dietoxi-foszfor! 1-oxi) -1,2,3-benz.ctriaz.in-4 (- 3H) -on
DMA F 4 - ά i me f i I - a m i π ο -- p i r i d i n m ”/ss *·
r.uuis
P-ZDC
SDC
DhsF
Köriig bázis mCFSA aza-índol
4- aza-indol
5- az.a.-indo.l
6- aza~indoi
7- aza-irnáol
PMö
DDQ öli
NdM
PlP-CCíPh
MaHMDS
EDAC
TMS
DCd
MeöH
EtOAo
HA
TMP-Li
DME
DI3A.LH
KOST
CB2
PCC
1- '(3~dímetil-amino-propiX) ~3~stil~karfcodiimid polimer hordozón
1-(3-dimetil-amino-propil.)~3-etί1-karbodi imád M, N-dimetíi-formaniíd h #N~dii zopropi1-eti1~amin méta-k1őr-berbe η zoesav
IH-pirrol-pír idin IH-pirrol(3#2-b]piridin IH-pirrol(3,2-c]piridin IH-pirrol 12, 3~c]i piridin IH-pirrol [2# 3-foIpiridin 4~xnetoxi~fosnzil
2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzoklnon t r 1 £ 1 u o r - me t á n ~ s z u 1 f ο η ο x i
4-met i1-mor fο1i n
X-benzol1-piparazin ná trium ~ hexame t i 1 ~ d í s z i 1 a z i d
1— (3-dímetil-affiíno-propíl) -3-etíl-ka.rbodiiraid trimeti1-szilíl metilén-diklórid metanol etil-acetát
11t í urn-di í zoprop 11 -amid 2:, 2, 6-6-tatramntíi-píperidinii-iltium dimetoxi-etán d i i z ob u t i 1. - a 1 und. r 1 um - b i d r i d l-hidroxi-benzotriazol benn11-oxi-karbonil piriáininm-kdér-kromát
Kemxar e©sí£
A t aIáimén y tárgyé t az (X) álta lános kép. letű vegyületek, az
ere; > etí tartalmazó gyógys zerkészítmér iyek és ,? sl ka Ima zásuk képezi
HÍV fe rtő'Zésben· szenvedő vagy arra } z .a i 1 amos ΐ retegeK rezeiesére>
Az (I) általános képletü vegyületek lehetnek gyógyszérészetileg
elfogadható sóik fór má z á.oan «.
Φ A következő reá &.C. ióvszis
letű szufosztituá It o y y^ 'Ti.í'i .'QO'i
0 t t O Z .fl ct S Ζ Π <2. Ϊ. cl <- 0 S y r,t:§ ΐ -jtí^ xáierek
R2 R2
·»' XX ΦΦ ·φ < Φ Φ Φ χ χ φ
Φ Φ Φ X
ΦΦΦ φφχ Χ·ΧΦ χν vinii-magnézium-bromid reagál aril- vagy heteroaril- vegyüiet nítrccsoportjával, például az 1 vegyületben levővel, igy, amint látható, 5 tagú nitrogéntartalmú gyűrű képződik. Az adott átalakítással kapcsolatos néhány hivatkozás:
[Bárhol!, et al.; Tetrahedron Lettet, 30, 2129 (1989) 1
(J. Chem. Soc. Perkin Trans., X, 2575 (1991))
(J. Chere. Soc. Per kín Transz , XT (1991 5 ]
[Synthesis 1594 (1999)).
Az e lőnyös eljárásban vini1-ma gnézium-b romid
furános oldatát (rendszerint 1,0 M, de lehet 0,25-3,0 M) csepegtetve hozzáadnak nitro-piridin tetrahidrofuránnai készített oldatához -78 ®C-on, nitrogén- vagy argonatmoszfárában. Az adagolás befejeződése után a reakciőhőmérsékletet -20 ’C-ra hagyják felmelegedni, majd körülbelül 12 órán át keverik az elegyet, ezután 20%-os ammöníum-kloríd-o.ldattai megszakítják a reakciót. A reakcióelegyet etíl-acetátal extrahálják, majd a szokásos módon feldolgozzák szárítószeren, például magnézium-szüliáton vagy nátrium-szulfáton. A termékeket rendszerint szilikagéies kromatográfiásai tisztítják, legjobb eredményt általában frissen készített magnézium-bromiddai lehet elérni. Néhány esetben viníi-magnézium-klorid helyettesítheti a vini 1-magnézium-brom.idot.
A szubsztituáit aza-indoiok eiöállithaték a szakiroda lomban megadott módokon, vagy beszerezhetők a kereskedelmi forgalomban. Számos eljárás létezik az A lépes megvalósítására a szakirodalomban, már a konkrét példák felsorolása is tál hosszú lenne< Aza-indolok alternatív szintézisének és az A lépés általános kivitelezésének leírása megtalálható, nem kizárólagosan a követke?v. c ?e.
« φ φφ φφφ χχ Φ zo hivatkozásokban;
[Prokopov, A.; Yakhtonov, LA.; Khim. -Farm. 2h., 28, 7, 30-51 (1994) 3 íLablaohe-Combier, A.; Heteroaromatics, Photoíndueed Electron
Transier Pt. C. 134-312 (1988)] [Saify, Sáfár Sala; Pák. 3, Fharmacoi„, 2, 2 43-6 (1386)} (Sisagni, £, ; Jerusalem Symp, Quantum. Chem. Piochem.; 4, 439-45 (1972)} (Yakh-ontov, L. N.; üsp., Khim.? 37, 7, 1258-87 (1968)} (Wíliette, R. S.; Adván. Hetero-cycl. Chem. , 9, 27-105 (1968)} (Rahadsvan, 1'.; Ras.mussen, M.; Tetrahedron, 49, 33, 73.37-52 (1393)j [Mahadevan, 1.; Rasmussen, R.; J, Heterocycl. Chem. ; 29, 2, 35967 (1992)1 (Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. Eh; Adams, H.; J. Org. Chem., 64, 26, 9430-9443: (1999)) (Spivey, A. C:? Fekner, T.? Adams, H.? Tetrahedron Laté., 39, 48, 8919-8922 (1998)} [Advanoes in Heterocyűiic Chemistry, Acadendc Press, 52, 235-236 (1991)1 és a bánunk levő hivatkozásokban.
S lépér
A 3 intermedier előállítható' aza-lndol ás 2 intermedier reakciójával, ClCOCOORe feleslegével Alól; jelenlétében [Sycheva, et ai.; 26. hivatkozás, Sycheva, T, V. ? Rubtsov, K. R.; Sheinker, Yn., d.; Yakhontov, L. di; Somé reacfions of 5-eyano-6~chioro~7-aza-indoles and iactam-lactim tautomerism In S-oyano-fthydroxy-7~aza-indoiines, Khim. Geterotsíki. Soedín., 100-106 (1987)}. Általában inért oldószert, például met il.én-dikloridot alkalmaznak, de más oldószerek, például THF, EtyO, ÖCS, dioxán, benzol vagy toluol is szóbajöhetnek magukban vagy keverékben.
UZUíSS οζ •í s· XX
Sí φ»
Más oxalát-észterek, például az oxálsav etil- vagy benzli-monoészzerei szintén megfelelnek a fent említett bármelyik eljáráshoz . A nagyobb mértékben lipofii észterek megkönnyítik az izolálást a vizes sxtrakció során. Fenolos vagy -szubsztituált fenolos (például pentafluor-fenol) észterek alkalmasak a HW(C-O)A csoport közvetlen kapcsolására, például a piperazín, a D lépésben aktiválás nélkül. Lewis sav katalizátor, például óntstraklorid, titán(IV)klorid és alumínium-klorid alkalmazható a B lépésben, az alumínium-klorid a legelőnyösebb. Másik változatként az aza-indcit Grignard reagenssel, például MeMgl-da.l (metil-magnézium-jodxddal), metil.-magnézíum-bromíddal vagy etil-ma.gnézium~br óraiddal, valamint cink-haioge.niddei, például .ZnClidal (cink-klorid) vagy clnk-bromiddai reagáltatják, majd oxalii-klorid-monoésztert, például CiCOCOOMe-'t (metil-kiör-oxo-aeetát) vagy más fent megadott észtert adnak hozzá, igy aza-indol-glioxii-észtert kapnak (Shadrina, et al.; 25. hivatkozás). 0-xá.lsav-ssztersk, például metil-oxalát, etil-oxalát vagy a fent megadottak alkalmazhatók. Aprotikus oldószerek, például metiléndiklorid, St?O, benzol, toluol, BCE stb. alkalmazhatók ehhez a reakcióhoz magukban vagy kombinációban. Az oxalil-monoészterek mellett maga az oxaiíi-kiorid is reagáltatható aza-indoilal, majd tovább reagáltazhatö a megfelelő aminnal, például píperarin-származékkai (lásd az 52. reakcióvázlatot például).
C lépés:
A metli-észter hidrolízise (3 intermedier, 1. reakcíővázlat;
a 4 intermedier káliumsöjává alakul, amelyet monobenzoilezett piperazinszármazékkal kapcsolnak az 1. reakcíővázlat D lépése szerint. Előnyös tipikus reakcióiéi tételek a metanoios vagy etanolos nátrium-hidroxid alkalmazása, majd óvatos savanyítás különböző moiaritásd, előnyösen 1 M sósavoldattal. A savanyítást számos esetben sem alkalmazzák a fent megadott előnyös feltételek esetén. Lítium-hidroxid vagy kálium-hidroxid szintén alkalmazható, és változó mennyiségű viz adható az alkoholokhoz.
Propanolok vagy bntanolok szintén alkalmazhatók oldószerként.
Akár az oldószerek forráspontjáig emelt hőmérséklet is alkalmazható, ha a szobahőmérséklet nem elegendő. Másik megoldásként a hidrolízis véghezvihető nem poláros oldószerben, például metiién-dikloridban vagy T.RF-báh, Triton B jelenlétében. -78 ’C-os és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet alkalmazható, de a -10 cC az előnyős. Az észterhiőroiizis további feltételei a 41. hivatkozásban láthatók, mind az adott hivatkozás, mind az észtarhidrolizis számos feltétele jói ismertek a gyakorlott szakember számára.
A S C lépési alternatív műveletei lám. da moll um-klőx-alnmíná t
A feltalálók azt tapasztalták, hogy ionos folyékony 1-aikil~3-sikii~imű.öszolium-kiőr~aiaminái általában megfelel a Friedel™ Crafts típusú indoi- vagy sza-indoi-aikilezéshez. Az ionos folyadékot 1 ~ a 1 k i i ~ 3 -- a i k i i ~ í mi d a ζ. ο I i um - k I o r í d és a 1 um i n i um - k I o r i d elegyítésével állítják elő szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben. Az l~aikíi~3-aikil-ir?ű.áaxolium~kioriő és aluminium-kloriá .1:2 vagy 1:3 mölsránya az előnyös. Egy különösen jól megfelelő ímidazoiiam-klőr-aiuminát az azu-fndol acilezéséhez metil- vagy e t i i - k i ő r - o xc a o e tátrai az 1 ~ e t i 1 - 3 -me t i 1 ·· i. mibe ζ o 1 i um - k 1 ö r - a 1 ura inát.
7?. η?/;»
A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végzik, az aza-indol-glioxíl-észter izolálható. Kényelmesebb# ha a glioxíi~észfcer in aitu hldrolízárható szobahőmérsékleten hosszú reakcióidő alatt (rendszerint egy éjszakán át), így a megfelelő glioxilsavat kapják amídképzéshez (1. reakcióvázlat).
A tipikus gyakorlati megvalósítás a következő: 2 ekvivalens 1-etíi-3~metli-imíöazolíum-klorídot (a· TCz cégtől; nitrogénáram alatt bemérve) kemencében szárított gömbromfcíkban szobahőmérsékleten kevernek nitrogénatmoszférában, majd ú ekvivalens (vízmentes por, argonatmoszférában ampullákba csomagolva; előnyösen az
Aidrich cégtől; nitrogénatmoszférában bemérve) alumíniumkloridot adnak hozzá. Az eiegyet erőteljesen keverik, igy folyadék képződik, amelyhez 1 ekvivalens aza-índoít adnak, és homogén keverék képződéséig kevernek. A reákelőéiegyhez csepegtetve 2 ekvivalens etilvagy metil-klőr-.....oxo-acetátot órán át keverik. Ezután az eiegyet jeges-vizes adnak, majd. 16 fürdőn hütik, majd a reakciót vizfelesleg hozzáadásával megszakítják. A csapadékot szúrók, vízzel mossák, nagyvákuumben szárítják, igy azaíndoi-giioxilsavat kapnak. Egyes példákban 3 ekvivalens l-etil~
3-metil-imidazoIíum-kioridra és kiör-oxo-aoetátra van szükség.
Hívatkozások:
(keltőn, T,; Chem. Rév,, 99, 2071 (1999)1
V ·< ·* **·*· <·« [Sütette, J. K. D:; Gresn, L, ; Singer, R. D.; Chem. Cowra.,
2753 {1996;] [Sálén, R. ϊ.; WC 0015594 számon közzétett szabadalmi bejelentés].
Xí lépést
Az 1. reakcióvázlat C lépésében kapott 4 savintermediert A(C~O)WH aminnai kapcsolják, előnyösen DSRBT (u-dietoxí-foszforil-ősei )-1,2, 3-benzotriazin-4 (3H):-on) és K,h-diizoprcspíi-etii-amín (Hunig bázis) jelenlétében., igy aza-índol-píperazín-diamidot kapnak. A D£F3T~t a 28. hivatkozás szerint [Li,· H.; oiang, X.; Ye, Y.-K.; Fan, C.; Romoff, T.; Gooctean, M.; Organíc Lett., 1, 31-93 [1999)) állítják elő. Rendszerint inért oldószert, például DMF-ot vagy THF~t alkalmaznak, de más aprotikus oldószer is megfelel. A W jelentése előnyösen »11 >12
Ν N \____/ | ür13 Rts R14
Az amidkötés felépítésére szolgáló reakció véghezvihető a fent megadott előnyös feltételek között, az EDO a lentebb megadott feltételek mellett, a további kapcsolási feltételek leírása megtalálható a leírásban vagy az R'-R* szubsztituensek bevitelével kialakított amidkötés létrehozására szolgáló kapcsoló ágensre a későbbiekben megadott feltételek szerint. Néhány specifikus, nem korlátozó jellegű példa megtalálható a leírásban.
A monoszubsztituált piperazinszármazékok előállíthatok a [ 0e.se i, et ai.; 27 (a) hivatkozás, Adamczyk, et al.; 27 (b) hivatkozás, Rossen st al.; 27 (c) hivatkozás és Wang, et al.; 27 (d) hivatkozás) szerint.
η v u jó 7 / r vj
fc <·
A szintézishez, modifskáláéhoz és a ~(C~G)(0)-A kapcsolódó csoportokhoz szükséges további eljárásokat ismertet a kG
00/71535 számon közzétett FCT nemzetközi szabadalmi leírás.
OH
DMF
-N,
A 2. reakciővázlat az 1 reakcióvázlatban. megadott átalakítások konkrétabb példáit matatja be, A δ~1Ö intermediereket az 1, reákeid·vázlatban szereplő X-Sa intermedierekre leirt eljárások szerint állítják elő. A 2A reakciővázlat az 1. és 2. reakcióváz latokban megadott átalakítások másik megvalósítása, A fenol átalakítása kloriddá (2A reakciővázlat, S lépés) véghezvihető a [Reimann, E.; kiehmann, P.; Koefner, , G. ,· Sci. Pharm,, 64,
3, 637-646- (1996)} és [hatritzky, A: E.; Rachwai, S. ; Smith, T.
Steel, J. ; J. heterooycl, Chem. 32, 3, 979-984(1993;) r; .orosz munkákban megadott eljárásokkal. A 1A reakciövázlst T lépése az
1. reakcióvázlat A lépése szerint valósítható meg.. A brőmos intermedier átalakítható alkoxi-, klór- vagy fluor-intermedierekké, amint a 2A reakcióvázlat υ lépésében látható. A 2A reakcióvázlat előnyös eljárást ismertet a 6-aza-indol-rendszerben
4-metoxi-csoportot tartalmazó 6« intermedier vagy más rokon vegyületek előállítására. Ha a foromidot U lépés szerint alakítják át aikoxi-származékká# az átalakítás a bremid reakciójával mehet végbe nátrium-metoxid felesleggel metanolban, rézsőkkal, például ráz (I) jódáddal ás réz(1)oianiddai. A hőmérséklet .szobahőmérséklet ss 175 °C között lehet, előnyösen körülbelül 115-100 VC. A reakció autoklávfoan vagy Ieforrasztott csőben végezhető. így megakadályozható az illékony anyagok, köztük a metanol elpárolgása. Az előnyős .feltételek szerint 3 ekvivalens nátríum-metoxidot alkalmaznak metanolban, a katalizátor 0,2-3 ekvivalens, előnyösen I ekvivalens vagy kevesebb CuBr, a reakció hőmérséklete 115 *C. A reakciót ieforrasztott csőben vagy zárt reakcióedényben valósítják meg.. A bromid átalakulása alkoxi-származékká megvalósítható a {Palacki, H. ; delié, J. P.; Suchwald, S. 1.; Ot Ám. Chem. Soc., 119, 14, 3395-3390 <2.997; j, a íYamato, T. ;
Komine, Mi; hagano, Y.; Org. Prsp. Proc. Int., 9, 3, 300-303 <1997)] , a fRychnovsky, S; Ώ:; hwan.g, K.; J. Org. Chem., 59, 18, 5414-5418{1994)j munkák szerint. A bromid átalakítása fluorszármazékká (2A reakcióvázlat, 0 lépés) megvalósítható az {Antiéin, I. S.; Vigslok, A. 1.; Kenővel ον, A. 1.; áh. Org. Khlm.; 27, 7, 1577-1577 (1991)) és az {Uchícori, ¥.; ümeno, M.; Sete, H.; Qulan, 2.; Yoshioka, H.; Synlefet, 4S, 345-346 (1992)1 munka szerint. A bromid átalakítása klór származékká (2A reakció77.23773E vázlat, Π lépés) megvalósítható a [Gílbert, D. L>; -J, Am> Chem, So-c., __
Trecourt, , 23, 5500-5501 (1996)], a [Mongin,
J.; Burrows
t.; Godard, A.; Qaegurner, G.; .ett., 37, 3? 6695-6693 (1336)] és az (ö'Connor, X.
Cd Cd; 01 Org. Chem., 56, 3, 1344-1346 (1991)] munkák szerint. A V, W és X lépések a 2.A reakcióvázlatban sorrendben az d reakció-vázlat B, C és D lépésekben korábban meoadott eljárások dóvázlatokban megadott sorrendtől eltérő módon ís elvégezhetők.
A. reakcióváriad
Br !
PÖCI3
M-, ./
ÓH
S lépés
T lépés
Br
Q 0
U lépés
AICI3, ClCOCOOMe CH2CI2
M,
N
H
X =* OR, F, Cl ,0
V\ />'
MeMgBr. ZnCl2 ICOCOOMe V lépés
CIO
Cl
X kos Hb-Jb ~x
Ji
Cl //
Ö
DE8PT, (Ι-ΡφΜΕί DMF
X
Τ lé
W lépés
KOK hk
Cl
U-r Κ\ t
Cl ./
IN
H
X = OR, F, α ,0 'N
H
AICI3, QCOCOOMe CH2CI2 vagy
MeMgBr, ZnCl2 CICOCOOMe
V
OH X lépés
HN-vR / Ά
DE8PT, (i-PgaNEf DívF
2C. reakciövá^lat
Br ;}
NO2 S lépés
X u x-XX \\ j X)
Nk X'XX X- N
H .// /¼
ICI3, CICOCOOMe
CH2CI2
X == OR, F. Cl \\
Ή
H
XX
Cl
V // /—V
XXX
Cl
X
Ο ,0
Ο;
1) Ü lépés
-A
OH \\ /
Ν'
...R !V
ΧΟΗ Γ Η ά
X - OR, F/CI
-Ν
VA
W <;
ο
DEBRT, (i-Pr)2NEt
V „,nl
R>
ν>
RA .ζΑΑχ
NQ;
/\ ~Ά\ 1
A lépés
Br
THF
R2
R3 •χ z·*·.
\\ > vagy 'Ν Η .// // \\ „Α\, r3 '· x ''
R2
Β lépés AICI3
ClCOCOOMe
ChgCIa
Κ
V-'V ν Α'Α.
! / vagy r3x γ
OMe .0 r~~X v V>
x<V H
R4
OH ν>
Ν' r2
Αχ */ —x.
Q .0 // ,-A.
. A zA z H
R2
RA όγ- vagy
V Am
N' V-'-'X h . >
Αχ Αχ/ vagy
C lépés <3d)
R'2
Q ,0
A ./
R4
A 3. reakeióvázlat bemutatja az Xfo-Sb 4-a.2a-in.dolszármazékok, lc-S« o-aza-indci-származékok és ld~5d 7~sza~indoi~ származékok szintézisét. Az ib~.5b, 1c-5« és ld~5d szintetizálására szolgáló eljárások azonosak az ia-5a szintézisére az I. reakeióvázlatban megadottakkal. Tudnivaló, hogy a 3. reakcióvázlatban az Ife vegyüietet alkalmazzák a 2fe-5b szintéziséhez, az le vegyüietet a 2c~5c szintéziséhez és az ld vegyüietet a 2d~5d előállÍrásához.
Azok a vegyületek, amelyekben az aza-indoi és W csoport között egy karbon!lesöpört van, előállíthatók a {Kelarev, v. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Rolivin, Yu. h.; Kuatbekova,
K. R.; Pa ni na,· Μ. E.; eh. Org. Khim., 28, 12, 2501-2563 (1592?} munka szerint. Ebben az eljárásban az aza-indoiokat tríkiőr-acetil-kloriddal reagáitatják piríd.inben, majd ezt követően kálium~hidrox.ldd.al metanolban, ágy 3-karbcmetoxi-aza-indoiokat kapnak a. 4, reakcióvázlatban,· amelyek hidrclizálhatók savvá, majd kapcsolhatók H'WiC-O;A vegyülettel, így (X) általános képiéΌ ,ΪΖΟΟ·;
<·*«> φ * X Χ· S V ·>:«' Φ ¢.
«· Φ Φ
Λ .>\· ΦΦΦ XX φ tű vegyületek keletkeznek, amelyekben egy kazboniicsoport köti össze az aza--indolt és a W csoportot.
Az 5, reakcióvázlat B-D lépéseiben bemutatott .reakciósor megvalósításának alternatív módja a szakirodalomban megadott módon kapott vagy a kereskedelemből beszerzett XX asa-indol reakciójából áll MeMgl-dal és indj-dal, ezt követően C1COCOC1 (oxalil-klorid) hzozzáadásából 'THF-ban vagy dietíi-éterben, igy 12a. glioxil-kiorid-aza-indolt és 12b sav-klorid-aza-índoit kapnak. A kapott glíoxi I-kiorid-aza-indol - sav-klorld-aza-indol elegyet azután monobenzcilezett piperazlnszármazékokkal kapcsolják, bázikus körülmények között,· igy a 0 lépés termékeit kapják 13a és 13b vegyületek keveréke formájában, ahol egy vagy két karbon11csoport köti össze az aza-indolt és a W csoportot. A szakirodalomból jói ismert kromatográfiás szétválasztással tiszta X3& és 13b keletkezik. A reakciösorozatót az itt következő 5.
reakciéváziat mutatja be.
na
1) MeMgX n<
2) ZnCfe
3) CICOCOOC1 z\
X..X Ac·
K.#
R2
Ά/Ά q .ο a
\\ \\ /
//
RS. A. / \Y·····'· ί k* ,ΖΑν ., /
Q .0 z<
—Cl z
VK ?
OH
A, .s w
'0©u
R3 'GtBu
DEBPT, (í-Pr&NB
A -í RA >hT
A 6. reakcióvázlat általános eljárást ismertet az szubsztituens módosítására> A H-W-C(0)O-terc-Su kapcsolása a csoportra az 1. reakcióvázlat D lépésében korábban megadott fel tételek mellett 15 SOC~védett intermediert ad, A 15 intermedier rői azután eltávolitiák a védöcsoportot savas reakcióval, példa fcfc* ul TFA~vai, hidrogén-kloriddal vagy hangyasavvai, valamely szokásos oldószerben vagy társoldószar, például metilén-diklorid, dioxán vagy aniz.pl alkalmazásával, -78 - 100 “C-on. Más savak, például vizes hidrogén-klorld vagy perfciórsav szintén alkalmazható a védőcsoport eltávolításakor. Másik változat szerint a W csoport nitrogénjének védelmére más védöosoport, köztük CB1 vagy TROC szintén alkalmazható, és eltávolítható hidrogénezéssel vagy cinkkel való reakcióval. Stabil szílii-vedöösoport, példán! feníi-dimetil-sziiil szintén alkalmazható a W nitrogén jenek védöcsoportjaként, és el távolítható fluoridforrássai, köztük tstrabutil-ammőníum-fiuoriődal. Végül a szabad amin kapcsolható A~C-(0)0H savval szabványos amlnosav-kapcsolási feltételek mellett, amilyenek például a W csoport kötésére alkalmasak, vagy .amilyen a későbbiekben látható az araidfcépződésre az üü-tg helyzetben a 16 vegyüiet előállításánál.
Szemléltetés- céljából a következő részben egyes konkrét példák láthatok a funkcionális csoportot tartalmazó aza-índoiok előállítására vagy az aza-indolok funkcionális csoportjainak egymás közötti, átalakítására szolgáid általános eljárásokra, amelyek megfelelnek a találmány szerinti vegyületek előállítására. Tudnivaló, hogy a találmány oltalmi köre felöleli a szubsztítuált 4-, 5-, 6- és l-aza-indoiofcat, és az itt következő eljárások alkalmazhatók a fenti reakciók mindegyikében, miközben más eljárások egy vagy több reakcióra specifikusak. A szakember különbséget tud tenni, makor melyikről van sző. Számos eljárás alkalmas az összes reakcióhoz, különösen a funkcionális csoportok bevitelére vagy átalakítására, léidéül a találmány szerinti •S
további funkcionális csoportok bevitelére általános stratégia egy haiogénatozg például bróm-# klór--· vagy jédatom, illetve aldehid, cianoosoport vagy karboxi-csoport bevitele az ataindolba, majd átalakítása- a kívánt vegyület funkcionális csoportjává. Konkrétan a -szubsztituált heteroaril·-, aril- és amidcsoportok átalakítása a gyűrűn különösen fontos.
Az aza-indol-gyűrübe funkcionális csoportok bevitelének általános útjai lathatók a 7,, 9. és 9. reakcióvázlatokban. Amint a 7. teakeiöváziatban látható, a 1? aza-indoi oxidálható a megfelelő 18 b-oxid-származékká, mCFBA-vei (meta-kiór-perbenzoesav) acebonban vagy dimeti1-formamídban (1. egyenlet, Karada et al. ,
29, hivatkozás és Antonini, et al.; 34. hivatkozás), A IS K—oxid átalakítható számos s.zubsztituált aza-indoi-származékká jól ismert reagensekkel, például foszfor-oxi-kloriddal ÍPOCI5} (2. egyenlet, Schneller, et al.·.; 30. hivatkozás), tetrametll-ammónlum-fluotiddal (Me^NF) (3. egyenlet), RMgX (R ~ alkil vagy aril, X Cl, Sr vagy I) Grignard reagensekkel, (4, egyenlet,
Shlotani, et al.; 31, hivatkozás), trimefeíl-szíiii-cianidddai (TMSCN) (5- egyenlet, Minakata, et al.; 32,. hivatkozás) vagy Achű-val (6. egyenlet, Klemm, et al,; 33. hivatkozás). Ilyen feltételek mellett a klór- fa IS vegyületben), a fluoratom (a 20 vegyületben}, a nitril- (a 22 vegyületben), az alkil- (a 21 vegyüietben), az aromás fa 21 vegyületben; vagy a hidroxi1-csoport (a 24 vegyületben) bevihető a piridingyűrobe, Az aza-indoi-N-oxidok nitrálásávai bevihető a nitrocsoport az aza-indol-gyürübe, amint a S. reekciőváziatban látható Π. egyenlet, Antonini, et al.; 34. hivatkozás). A nitrocsoport ezt követően helyetteό, Uí/m
Χφφφ φφ síthetö egy sor nukleofil szerrel·, köztük -OR, -Nihfh vagy -SR csoporttal, a jól ismert kémiai mődon (8. egyenlet, űegnouf De Vains, et al.; 35(a) hivatkozás, Miura et al.; 35 (b) hivatkozás, Profft et al; 35 (c) hivatkozás)., A kapott 28 N~oxidok könnyen redukálhatok a megfelelő 27 aza-indollá, foszfor-trikioriddal (PCI?) (3. egyenlet, Antonini, et al.; 34. hivatkozás és Nesz, et al.; 36. hivatkozás). Hasonló módon a 25 nitroszubsztítuált N-oxid redukálható 28 aza-indollá, foszfor~tríkloriddal (10. egyenlet) . A 28 vegyület nitroesoportja redukálható hídroxíi-sminná (NHOR), amint a 28 vegyületben látható (11. egyenlet, Walser, et ai.: 37(a) hivatkozás és Sarker, et al.; 37 (b) hivatkozás), ragy aminoosoporttá (hóé), amint a 30 vegyületben látható (12. egyenlet, hesi et al.; 36, hivatkozás és Ayyanger st al,; 38. hivatkozás) , az egyes reakciókörülmények gondos megválasztásával.
7. reakcióvárl&t
egyenlet)
fc fc o h
- k\v
RMg) 'hf 'Rí
U NÍ l i ^Ak kk , xr< N Rí ö H
PM.
' „Vüü π g
PhCOQ
fZ sl AcO ~4( n n
Ü-A
AA:— ,A. .0 zp
ί \ k il HRO3
kv'-uAX zz. R' ür1 A —
Ó H IFA
(18)
QZR—H N )} _ κ-. Α.- X- _X.
O •-Z (k <—ΆΆ.
gR / i > :,A:
/ W(4. egyenlőt) iküY R.....H HZ
H
Ά\ ,Ά H
G
AA x ' Ak (S. egyenlőt)
,.r\ -o·' ~<x v'·'' Ά''Άί p íwwA } is \
V <s.
Ac (23)
..........A4
HG—({ /A rk kf X H
W-A
R1
.. , .o '· c 7.
W XR1 R kk/ ^XH ..rZü_ íf ·’ \ vagy ρχϋ/ N
A ...............► n'
Ή1
RXRa X = Ο, R, S
G .· ;R
Rí ,G yw:A' \ <8. egy«nlet)
A
V..
(26)
PCÍ3
EtOAc RX—h !« íj η
VAA btf »« Λ φ
RX~ x’P—'S. >fc· . /s i? k(é?r......—if '
K njl ii n \ bfoO^Rl A
Ö2N~
OgNév ,„Q
0'
N zW'V' <2S>
•'Η N Ü J 'Rí Ö:: :<>' X' -Κ N )
GgN— a 1 fci 1
J.- -A*
V rJLc KO f/OA—
4-i Nj ’ ' Wn * .O X í \ EtOAc
02N-H· N
Ο X>
-.*S........
R1 vx.x0 n \ íio.
A ,0 n^W H2-/Pd-C fA^-~ >' s.
\ ..........** HOHN—h N ;
A 'Έ^...··'.-·^ ν·χ
X....··' xR-' -.R1 H (28) \ N32S 02Ν·-|{ n ;i yeGH'HgO ,0 nVyA {11. A
.....Jw^/3 ” \ {12 . fö^yealst.)
A
Y Έ1
H
As aza-indol~szsrmazékofc 1-es helyzetében, levő nitrogén esése megoldható NaH bázis, DMF oldószer és alkilgenid vagy szulfonát alkilezőszer alkalmazásával, a szaklomban ismertetett eljárással (Mahadevan, et a.l.; 39. hl03S.) λ
I, DMF •?fx 1 ‘Ν' ''ΊRX xg;
hí Ή' R (31) ,0
A »··$«·
Az aza-índol-gyürü fent megadott szubsztituálásának általános útja során az összes eljárást többszörösen lehet alkalmazni, ás az eljárások kombinálása megengedett, igy több szubsztituenset tartalmazd aza-indolokat lehet elöállítánai, Az eljárások alkalmazásával további (X) általános képletű vegyülőtékát lehet előállítani.
NMe?
NÜ2
Ha, Pd/C vagy
Hó/
A 4-, 5- és/vagy ?-szubsztítuált aza-indolok megfelelő eiővegyületsínek, a 4-am.ino-azs-indoloknak a szintézise a fent megadott 10. reakeióváziaíhan látható.
A 32 3,5~dirütro~4-metíi~pirídin szintézise az [Achremowícz. ; Lucjan; Pr. Nauk. Inst > Chem. Org. Fiz. Politech. Wrociaw, 23,
3-128 (1982) ] és [Aohremoxlcz; Lucjan; Synthesis, 10, 653-4 (1975) ] hivatkozásokban, látható. A 33 vegyöletet dímetll-formamid·--dimetii-acetállai, inért oldószerben vagy oldószer nélkül Batoho-Lsimgrnber elővegyületek előállítására alkalmas feltételek között a 1G. reakoidváziat első lépésében megadottak szerint állítják elő, amint látható. Habár a lépés a feltételezések szerint a bemutatottak szerint megy, a piridin oxidálható d-oxiddá a reakció előtt is, persav, például MCPBA vagy potensebb oxidálószer, például meta-trifluor-metil~ vagy meta-nitro-peroxi-benzoesav alkalmazásával. A 10. reakcióvázlat második lépésében a nitrocsoport redukciója például Pd/C katalizátor segítségével végzett hidrogénezéssei oldószerben, például MeoH-ban, .StO«-han ven /sz
X Φ φ. Λ > Φ Φ X .·<χ, 'ί-ί.φφ ΦΦφ φφ vagy EtAc-ban a 34 cíklizált termék előállításához vezet. Hasik változat szerint a redukció véghezvihető ő.n-di kloriddal és HC1dal, hidrogénezéssel P.aney nikkel vagy más katalizátor alkalmazásával, vagy a nitxcredukcióra alkalmas más módszerrel# amelynek ismertetése a leírásban megtalálható.
A 34 amino-índol átalakítható (X) általános képletü vegyüietekké például az aminocsoport diazotitálasával, majd a diaróni nmső átalakításával fiuoriddá, kloriddá vagy alkoxi-csoporttá.
Az átalakítások tárgyalását .lásd. a 17. és 18. reakció-vázlatok leírásában. Az aminovegyület átalakítása a kívánt funkcionális csoporttá a szokványos eljárással a fent megadottak szerint, oxo-aceto-piperazín kialakításával megy végbe. Az aza-índol Svagy 7-szubsztitűoiöja létrejöhet az H-oxid-képződés során a 6-heiyzetben, majd az azt követő átalakítással klórrá POCI/ jelenlétében kloroformban, scetsavanhidrid, majd ?OCl->; alkalmazásával DMF-ban, vagy másik változat szerint TsCl alkalmazásával DMFban. A reá..kciófaltételekre vonatkozó irodalmi hivatkozások a leírás későbbi reakcióvázlataiban láthatok. A 4-bróm-7-hiároxivagy védett hidroxi-i-aza-indol szintézise a későbbiekben következik, ezek előnyös elővegyűletak a 4- és/vagy 7-szubsztituál.fc ő-aza-indolok száméra.
Az 5-brőm~2-hidroxi~4~metil-3-nitro-piridin szintézise megvalósítható a [Setsgeri# R.; -Beaulieu, P.L.; lünas-Srunet, M.; Ferland, J. H,; Cardozo, H.? Moss, N.; Fatel, Froudfoot, Jő
R. ; 993-1066 -számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi leírás
-(139-9-Π hivatkozás -szerint. A 36 intermedier előállítható a 35 vegyűletbőí a 10. reakcióvázlat 1. lépesében megadottak szerint. Adott esetben választható védőcsoport a PG, például a trlaliíl27.227/ss .«c·*·
Λ'« *** * ί. SK <· * $ ¢. S s-ί* ·ίνν χχ
-szili}, stb. A 37 intermedier előállítható .a 38 vegyületböí a nitrccsoport szelektív redukciójával bromid jelenlétében, majd ciki!rációval, amint a iü, reakciováziat második lépésében látható. Fe(0.R)2 DMF-ban katalitikus mennyiségű tét rabot ii-ammónium-bromid jelenlétében szintén alkalmazható a nitrocsoport redukálására. A bromidot azután át lehet alakítani fluoriddá fluoridnionra való cserével, vagy helyettesíthető más szubsztituensekei . A vegyületeket azután a fent megadottak szerint (X) általános képletű vegyületté lehet alakítani.
X1. reakcióvázla fc
Br
ΒΓ
Η z ,C-N
Br
NO?
THF N·..
NO?
H2, Pd/C
Másik eljárás látható szubsztituált 6-azindolok előállítására az itt következő 12. és 13. reakeíővázlatokban. Tudnivaló, hogy az eljárás útvonalának kis mértékű változtatása lehetséges. Például az acilezési reakció a jövendőbeli ö tagú aza-indolgyűrü
3-as helyzetében az aza-índol aromatízáiása előtt megvalósítható a nagyobb hozam elérése érdekében. A para-metoxl-benzil-osopori (PMB) mellett a cenzilesoport is bevihető, majd eltávolítható- az aza-indolképzés során TsOH, p-kioranil alkalmazásával benzolban mint oxídálószerben, ha a DDQ nem optimális megoldás. A 38 benzii-intermedier leírása a [2légié et el.? J. Am. Chem. Foe., SS, 22, 7458 (1973)] munkában található. A 38 átalakítása 40 vegyületté analóg a [Haterocycles, 22, 2313 (1984)] munkában megadottal .
m. orvsa
X*
UCÍCH2C{O)H vizes NaOH
1) NBg, EíQH
PMB '* V $··<
XX X « > X X X X «ί· * X * χ * X S Xr »r» xsv
2} H2SO4
PM8'
JM.
15Ö°C
A 13. reakcióvázlat a 40 intermedier különböző .átalakításait ismerteti, amelyek végül az (X) általános képletü vegyületekhez vezetnek. A fenolcsoport átalakítása, más funkcionális csoporttá a 4-es helyzetben (R? helyzet a 13. reakciővázlatban) véghezvihető a következő módszerekkel: 1) a fenol átalakítása metoxicsoporttá ezüst-oxid és Hel vagy diazo-metán alkalmazásával; 2) a fenoios hidroxi-csoport átalakítása klórrá katalitikus mennyiségű 2nCÍ2~dai és N,N-dimetil-aníLinnéi metiién-dikloridban vagy együtt alkalmazott PCl2-ban és POülv-foan; 3) a fenoios hidroxicsoport átalakítása fluorrá dietil-amin-SFs alkalmazásával az (Org. Prep. Proc. int., 24, I, 55-57 (19321j munkában megadottak szerint. Az [EP 427603 európai szabadalmi leírás (1931)] szerint kloroformét és HF alkalmazása megfelel. Más átalakítások is lehetségesek. Például a fenol átalakítható triflátté szokásos módszerekkel, és felhasználható kapcsolásra, amint a továbbiakban látható lesz.
— (40) H
v
ÍX>
*·*** ' s- vs' * S* S ❖ **·>/ sS« χ-U
1) Ketonalkilezés R“ bevitelére
2} DDQ oxidáció aza-zndoi előállítására
3) A fenol átalakítása (R* - OH) metil-éterré vagy fluorrá·, klórrá
4) C-7 irányító csoport alkalmazása funkcionális csoport kialakítására az P4 csoportnál, vagy N-oxid és POCl.$ előállítása R* ~ klóratóm kialakítására
5) Átalakítás ÍI) általános képletű vegyületekké a fentiekben megadottak szerint
K lépés
A 14. reakcióváz lat ismerteti a 41 aza—indol Hátrálását ÍR'·
- hidrogénatom). Az aza-indol nitrálás számos feltétel mellett hatékonyan végezhető, és a szakirodalom ezeket ismerteti. R20<s nitro-metánfoan, majd vizes nátríum-hídrogen-szulfit alkalmazható a [Sakké, d. M.; Ranes, £.; Synthesis, 3, 281-183 (1997)] munka szerint. Salétromsav ecetsavban szintén alkalmazható a [Kimura,
HL; Yotsua, S. ; luki, 3.; Sugi, HL; Shígehara, 1.; Haga, T.; Chem. Pharm. Suli,, 43, lü, 1396-1700 (1995)] munka szerint.
Kénsav, majd salétromsav alkalmazható a (Ruefenacht, K.; Kristinsson, H. ; Mattért, G.; Belv. Chdrs. Acta, 59, 1593 (1976) ] munka szerint . A (Coombes, R. G. ; Russeli, L. M.; J. Chem. Soc, sarkin Trans., 1, 17$1 (1974)] munka ismertet egy titanalapú reagensrendszsrt Hátrálásra. Az aza-indol-nitrálás egyéb feltételei megtalálhat ók a (Lever, 0. PA dl; Msrblood, Β., M, ; Russeíi,
R. K.; Synth. Comm., 23, 9, 1315-1320 (1993)], [Mezőlak, M.; Van
Dér Pias, H. J. Heterooyol. Chem., 15, 731 (1973)] hivatkozásokban .
φ φ
R3,
Ο ,€ \\ // ο,____¢/ # jA
J ,-Ά.. ·'' %k'' Ν
R3.
Q \\
Ζ ί
ΖΖ
ΖΖ
..„.Χ'
X ζ/
IS. reakcióvázlat
R2
Ζ/ ζζ \
LG \\
R5
1>-~ί ο
--Α
LG = Cl, Br, Ι,: QTf, OP0(Oafkil)2
F lépés
Amint a 15. reakcióvázlat F lépésében látható, a kloridot, bromidot, jodrdot, tríflátot vagy foszfátot tartalmazó szabszituáit aza-indoiok kapcsolási reakción mennek keresztül boronáftal {Suzuki típusú reakciók) vagy őn-hidriddel, így szabsztituált aza-indoiok képződnek. Az ón-hidrídek és boronátok szokványos, a. szakirodalomban megadott módszerekkel előállíthatok, vagy a leírás kísérleti részében megadottak szerint nyerhetők. A szubsztituélt indulok fém jelenlétében kapcsolhatók (X) általános képletű vegyületekké, ahol R* jelentése aril-, heteroaril- vagy heteroaliciklikus csoport például. A bróm-aza-ndoi intermedierek (vagy aza-indol-trlfIátok, jodidok) .Stíllé típusú kapcsolásban vehetnek részt heteroaríi-ön~hidridekkei, amint a 15. reafcciáváz!atban látható. E reakció feltételei jól ismertek a szakirodalomból, itt következik három példaként emüthető hivatkozás
[Farina, V. ; Roth, G. P.; Recent advances in the Stílle
reaction; Ad v. Met.-Org. Chem., 5, 1-53 (1996)1
[Farina, V. ; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. ; The Stíllé
reaction, Org. Reaot., (N.Y.), 50, 1-652 (1927)} és
I Stíllé, J. K<; Angew. Chem . Int. Ed. Engl., 25, 505-524
(198 6)1. Az általános kapcsolási reakcióra vonatkozó további hl-
vétkezés például a [Richard, C. La r o c k: C omp r e h en s-.i ve Örganic
Transf ormations 2. kiadás·, J-ohn Wíley and Sons, New York.
(1999)1 -munka. A fenti hivatkozások sokféle reakciói altételt ismertetnek a gyakorlott szakember számára a. 15. reakcíóvázlath-an. megadott konkrét példák és a konkrét megvalósítások mellett. Tudnivaló, hogy az indol-őn-hidríd kapcsolható heteroe í ki i kus· vagy aril-halogeníd vagy trillát csoporthoz is az. (X) általános képletű vegyűiet előállítása céljából. A Suz.ki kapcsolás [Norío Míyaura; Akire Suzuki; Chem. Rév. , 95, 2457 (1995) j trillát···, bróm- vagy klor-aza-índo-1 intermedier és mégfelelő boronát között szinzén alkalmazható, a leírás ismertet néhány konkrét példát erre. őn-hidridek és boronátok palládiummal katalizált kapcsolásai klór-aza-lndol intermedierekkel szintén megvalósíthatók, és a találmány céljára kiterjedten alkamazták ezeket. Az előnyös eljárások kiőr-aza-indol és őn-hidrid kapcsolására dio-xánt, sztőchiometriai mennyiségű vagy feleslegben levő ónreagenst (legfeljebb 5 ekvivalens), 0,1-1 ekvivalens palládium(0 ) tetrakisz-trifenil-fosztin dioxánnal készített oldatát alkalmazzák, az elegyet 5-15 órán át .melegítik 110-120 ’C~cn, Más oldószerek, például DMF, THF, toiuol vagy benzol szintén alkai•u. zz n ss ! <:<
* > X ¢.
<· •X Λ X mazhat-ő. A Suzuki kapcsolás előnyös· eljárásai klór-aza-indol és boronát kapcsolása esetén 1:1 DMF/víz oldószert, 2 ekvivalens kálium-karbonát bázist, sztöchiometríkas mennyiségű vagy feleslegben levő bórreagenset .{legfeljebb 5 ekvivalens), 0,1-1 ekvivalens palládiumé 0)tetrakisz-trifenil-fo-szfint alkalmasnak, az elegyet 5-15 órán át melegítik 110-120 cC~on. Ha a szokásos eljárás nem felel meg, új speciális katalizátort, és feltételeket alkalmaznak. Hivatkozások, (a bennük levő hivatkozásokkal együtt; az aril- és heteroaril-kloridok kapcsolásához megfelelő katalizátorokkal kapcsolatban-:
(Littke, A. Fű; Dai, C,; Fu, G, C.; 01 Am. Chem,. Soc,, 122, 17,
4020-4023 (2000)] (Vax-ma, R. S,; N-aicker, K. F.; Tetrahedron Letters, 40, 3, 4.39442 (1339)3 [Wallow, T. X.; Novak, S. M.; J. Org. Chem., 59, 17, 5034-7 (1394);
[Buchwald, S,; Old, D. W..; Woif.e, 1. F.; Falucki, M.; Kamxkawa, K.;
Cnieffi, A.; Sadi-ghi, 01 B.; Singer, B. A.; Ahm-an, 01; WO 0001387
számon közzétett : PCT nemzetközi szabadalmi leírás (2000)]
[Wolfe, J, Fu; Buchwald, S. L,; Angew, Chem. Int, Ed. , 38, 23,
3415 (1939 H
(Woife, 01 P.; S inger, R, A.; Yang, S. Hl; Buchwald, 3. I<„; iá
Áru Chem. Soc. , 12, 11, 9550-9563. (1993)] i
( Beáié, 01 F. ; Buchwald, S. L.; Angew. Chem. Int. Ed. / 3 S >' i. ó f
2113-2416 (1999 3 3
[Bracher, F. ; Hildebrand, Cl ; Liebigs Ann. Chem., , 12, 1315-1319 (1992)] és
(Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem., 8, 837-839 (1993)]
Másik változat szerint a boronát ss ón-hidrid felvihető az V.CVíS aza-indolra a szakirodalomból ismert módszerekkel, és a kapcsolás fordítva is megvalósítható· aril- és heteroarii-csoporttaj halogén és triflát alapon.
Ismert boronát vagy ón-hidrid. reagensek beszerezhetők a kea megadott dokumentumok aian-
réskedelomban, vac ív előállíthat:!
ján. További péld) ik önreagensek
tására a kísérleti részben talál
Új ón-hidrid reagens előáll
Λ’γ Χ kodΤ'θ ί ·<.
Ón-Öl re&kcíóváslat bázis Aromás gyűru-K----**
R3SnCI oldószer bázis « IDA, TMP-U n~BuU, i-BuU oldószer ~ THF, dietO-éter,
R -Me, Bu
Ón-02 reakcióvá®lat bázis
Aromás gyürü-Br, I-----a*
Aromás gyűrű-SnBus györű-SnSu3 bázis - n-BuLíS-Suíi, t-Buü oldószer - THF, dietli-éter, D.ME
R Mé. Bu
Őn-03 reakcióvá®lat
R^SnG
Aromás gyurö~F, Cl, Br, I >· Aromás gyGrű-SnSog oldószer oldószer ~ THF, dleílFéter, DME
R - Me, Bu gy0rö~SnSu3
Φ-s- Φ
Ón-04 reakeíóváslat
Aromás györö-Ct Sr, X, OTT
Pd (0) oldószer - díoxán, tohjol ofcjőszsr
R = Me, Be os
bázis ddszer etekiraíü r-sgem^
E ~ elsktrofil, « R''-halogenid, RfCOCi, ROCOCl,
R'RWCOCl, RSO2C1, R’RCO, R'RSO, RWCER
Oldószer =~ metilén-diklorid, tetrahídrofurán, dímetil-formamíd R - de, Su
Bázis - EsH, Buti, EDA, K?Cö3, Et>R, 03U, DERE, NaHEDS
Boronátreagenseket a 71. hivatkozás szerint állítanak elő.
lítium vagy Grígnard reagens trialkil-bcrátokkal boronátokat ad. Másik változat szerint aikoxl-dibór- vagy alkíi-díbor reagens palládium által katalizált kapcsolása aril- vagy heteroaril~ha~ ogenldekkel a Suzuki típusú kapcsolásokhoz megfelelő bórrea-enst ad. Példaként említhető körülmények halogenid. kapcsolására (EeOjB3(OMe)s-vel PdCl?, (dppf; KOAc, DMSO alkalmazása 8ü ^C-on,· amíg a reakció a TLC vagy HPLC elemzés szerint teljes nem tesz.
Hasonló példák láthatók a következő kísérleti részben. Ariivagy heteroaríl-tartalmú organometallikus reagensek közvetlen addiciójára alfa-klór-nitrogéntartalmű heterccikiíkus vegyüle~ kekkel vagy nitrogéntartalmú heterocíklus N-cxidokkal isimertek a módszerek, és alkalmazhatók az sza-inöoiokhoz. Néhány példa: [Shictani, et al.; Keterocyc.líc Chem. ; 34, 3, 501-907 (1997) ] [Ecurmigue et el.;
u. Crg. Chem., SS, 16, 1853-4804 (1991;).
fc-'fc ί
Χδ. raakcióvázlat
vagy
\
1) DISALH, hexán n;
// sí_ζ/ f/ \
Ά V Ά b—R1^'A r8
A 43 kulcs intermedier előállítása a [Gílmore, et al,; Synlett (1992) 7 9-80] munka szerinti eljárással történik, amint a fenti 16. reakcióvázlatban látható. Az aldehid szubsztituenset csak az R$ helyzetben ábrázoljuk az érthetőség kedvéért, de ez nem korlátozza az eljárást. A Oromid vagy jodid intermediert 43 aldehid intermedierré alakítják fém - halogén cserével, majd dimetii-íormamrddal való reakcióval megfelelő aprotikus oldószerben. Tipikus bázisok, nem kizárólagosan az aikii-iítium bázisok, köztük a n-butii-litlem, sec-butii-litíum vagy fém., például iítiumfém. Előnyős aprotíkus oldószer a THE, A transzmetállozás rendszerint -78 C-on kezdődik. A reakcióélegyet hagyhatják felmelegedni a reakció beteljesedése céljából, a bromid intermedier reakcióképességétől függően. Azután a reakciőelegyet -78 /--ra hütik, és hagyják dimetii-formamíddai reagálni (a reakeióelegy felmelegedésére szükség lehet a reakció befejeződése érdekében), igy aldehidet kapnak, amelyet (t) álfalános képletü vegyüietté dolgoznak fel, A 43 intermedier előállítására szolgáló további eljárások között szerepel az aldehidcscport bevezetésére a megfelelő brőm-# trifiuor~metán~ szu.ifon.il- vagy sztannii-aza-indolok átmenetifém által katalizált karbon!lezési reakciója,
Másik aldehid-előállítási eljárás az indolíi-anícnok vagy indolil reakciója Srignard reagensekkel .formaldehiddel# majd MnOs-dal# TFAF/híHO-val vagy más megfelelő oxidálőszerrel való oxidáiása a 43 intermedier előállítására,
A módszert a [T, Fukuda et al.? Tatrahedron, SS# 9151 •1939)j és az (b. Ivao et al,; Heterocycles# 34, 5, 1031 (1992)) munkák ismertetik, eljárást mutatnak be a 7-es helyzetben szubsztifcnenst tartalmazó indol.ok. előállítására, A Fukuda hivatkozás eljárást mutat he funkcionális csoport bevitelére az indol C-7-es helyzetébe# az indol-nitrögén védelmével 2#2-dietil-propancÍI“•csoporttal# majd a 7-es helyzet daprofconáiásával sec-BuLi-mal THEQAbán# anion előállítására, Ez az anion kvencseihetö DbF-dal# formaldehiddel vagy szén-dioxidőal# igy megfelelően aldehidet, benzilalkoholt vagy karbonsavat kapnak# ezután a védőcsoportot eltávolítják vizes terc-foutoxí-vegyülettel. Hasonló átalakítások elérhetők indokok indolínná alakításával# lltiamozássai a C-7-.es helyzetben# majd újraoxidációval indolIá, a fent megadott Ivao hivatkozás szerint. Az adott termékek bármilyen oxidációs szintje beállítható a szakirodalomból jói ismert módszerekkel, mert az alkohol# aldehid és savas csoportok egymás közötti átalakítása jel ismert. Ismeretes# hogy a cianocsoport könnyen átalakítható aldehiddé·.. Redukálcszerrol# például a OXSAL'H-val hexánban·# a (beyerstahi# Eh? Schlicht, V,;
Liebígs £U
Ann/Kecl., X, 175-177 (1997}] munka szerint, vagy másik módon katekoialannal TKF-ban, amint a [Cha, J, S;; Chang, S. W,; Kwon, O.
0.; Kim, J. ,M.; Synlett, 2, 165-166 (1956}} munkában látható, könnyen megvalósítható ez az átalakítás, így intermedierek, köztük. 44 képződik (16, reakcíóváziat}·. A nitrilek szintetizálás! módszerei a leírásban később következnek. Tudnivaló, hogy a védett alkohol, aldehid vagy sav csoport jelen lehet a kiindulási aza-inoclban, és a szintetikus lépésekben védett formában levő (X) áitaiános képletü. vegyületté alakíthatók, majd a kívánt R‘ szubsztítuens kialakítható R* csőporton keresztül. Például, a benzil-alkohol védhető benzii-éter vagy szílii-éter alakban vagy más alkohol-védőcsoport segítségével, az aldehid átalakítható acetáíiá, a sav védhető észter vagy orto-eszter formájában, amíg a védőcsoport eltávolítása szükség esetén megtörténik a szakirodalomban megadott módszerekkel.
(47>
ί\ hz
A 17., reakcióvázlat 1. lépése bemutatja a 45 vegyület. nitrocsoportjának redukcióját a 46 vegyület aminocsoportiává. Bár az aza-indoi 4-es helyzetében ábrázoljuk, az eljárás más nítroizomerekre is alkalmazható. Az eljárás a [Ciuria, H.; Pnszko, A<; Khím Ceterotsiki. Soedin., 10, 1366-1371 {19961] munka szerint hidrazin.t és Raney nikkelt alkalmaz a nitrocsoport redukciójára aminná, A {Robinson, R. Donahue, Ο. Κ. 'M.; Són,
P, S.; Kegy, S. D. ; J. Heterooycl. Chem., 33, 2, 287-293 (1996)} munka ismerteti a hidrogénezés és Raney nikkel alkalmazását nitrocsoport redukciójára aminná, Hasonló feltételeket ír le a [bicoiai, S,; Claude, 5.? Teuton, J. M.; J. Hezerocycl, Chem.,
31, I, 73-75 (1994)] munka hasonló átalakításhoz. A következő két hivatkozás bizonyos trimetil-sziiií-kén vagy -kiorid bázisú reagenseket ismertet, amelyek alkalmazhatok a nitrocsoport redukciójára aminná;
(Hwu, J. R„; bong, F, F.; Shiao, b. J.; J. Org. Chem., 57, 19,
5254-5255 (1992)] (Shíao, b. ük; Lai, L. L.; Ku, W, S<; Lin, Ρ, Y.; Hwu, J. R.; J, Org. Chem., SS, 17, 4742-4744 (1993)].
A 17. reakcióvázlat 2. lépése általános eljárást ismertet aza-índolokon levő aminocsoportok átalakítására más funkcionális csoporttá. A 18. reakcióvázlat szintén az amino-aza-indol átalakítását írja le különböző intermedierekké és (X) általános képietü vegyületté.
Az aza-índol bármely helyzetében levő aminocsoport, például a <6 vegyületben levő (17, reakcióvázlat) átalakítható hidroxiη,ηνη csoporttá nátrium-nitrit, kánsav és víz alkalmazásával a (Klemm,
L. H.; Teli, R.; J. Heterocycl. Chem., 5, 773 (1968)1 munka szerint. A [Bradsher, C. K.; Brown, F. €.; Porter, R. K.; J. ám. Chem. Soc., 7 8, 2357 (1954)1 munka leírja, hogyan alkilezhető a hidroxicsoport szokványos vagy Mitsonobu feltételek mellett, éterek kialakítására. Az aminocsoport diazotizálással (nátrium-nítrit és sav) közvetlenül átalakítható metoxlesöpörttá, majd leválasztható· metanollal.
Az aza-índol aminocsoportja, például a 46 vegyületben, átalakítható fluorrá Sanchez módszerrel, HPFg, NaNO? és víz alkalmazásával a [Sanchez, J. F,; Gogüotti, R, D:; J. Hetrooyoi.
Chem., 30, 4, 855-859 (1993)] munka szerint. Egyéb eljárások az aminocsoport átalakítására fluorrá a [Rocoa, P.; Marsaís, F.; Godard, A.; Queguíner, G.; Tetrahedron Lett., 34, 13, 2937-2940 (1993)1 és a (Sanchez, J, P,; Rogowski, o. 7?.; J. Heterocycl
Chem., 24, 216 (19S7)1 munkában láthatók.
A 46 aza-índol aminocsoportja átalakítható kloriddá. di-azotizálás és kloridosere útján a [Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim. Geterots-iki. S-oedin.., 13, 1366-1371 (1996)1, a [Raveglia, L. F.; Gíardina, G. A.; G-rugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heteroeyc.l. Chem., 34, 2, 557-559 (1997)), a [Matsumoto, u« I<; Miyamoto, T. ; Mínamída, A.; Mishimura, Y,; Egawa, H,; Mishímura, H.; J. Hed. Chem., 27, 3, 292 (1934)] vagy a [Lee, i. C.;
Salemnick, G.; J. Org. Chem., 24, 3638 (1975)] munkák szerint.
A 46 aza-índol aminocsoportja átalakítható foromiddá is diazot1záiás és foromiddá! való csere utján a (Raveglia, L. F.;
Giardína, G. A,; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; u.
; 7 ,uw
Beterocycl. Chem., 34, 2, 527-550 (1997)|# a (Telik, T.; Telik,
2.; Ban-Ogaoowska# H.; Synthesis, 293 (1974)1 és az
FAbramovitch, R. A.; Saha, M.; Canadian Journal of Chemistry, 44, 1765 (1366)3 munka szerint.
.0 .,hk R-v \\ i w
1) Amínöcsöport átalakítása halogénné, hldroxh vagy védett hldroxl-csopordá
-χ .0 x\ k
/ w//
T
NH2 χ; Kapcsolás áru ~ vágj H -csoportokhoz haíoga.níden vagy
átalakítás dano-csoporttá (nitrtí) vagy savvá, majd (X) általános képletű vegyületté
3) oxo-píperazín-ecetsav kialakítása a leírtak szerint
2) és 3) lépések lesere
A 4~amdno-i~aza~inbnl és 7-metii-4-aza-indoi előállítása a [Mahadevan, I.; Raamussen, h.; J. Heterocycl. Chem., 29, 2, 3596? (1992)3 munkában látható. A á-amino-i-aza-indoi aminoosoportja átalakítható halogénekké, hidroxi-, védett hidroxi-, trizlát-eaoporttá, amint fentebb a i~amino~vegyn!eteknél a 17. és 18. reakcíovázlatckban látható, vagy más a szakirodalomból ismert módszerrel. A ?~metii~4-aza~ináol indoi-nitrogénjének védelme acetiiezéssel· vagy más stratégiával, majd a 7-metil-csoport oxidálása káiium-parmanganáttal vagy krömsavval 7-sav/i-Noxid képződéséhez vezet. Az N-oxid redukciója a későbbiekben megadottak szerint intermediert ad, amelynek Rí helyzetébe különböző szubsztituensek vihetők be. Másik változat szerint az anyavegyület 4-aza-ináciből, amelyet [Mahadevan, I.; Rasmnssen, ib;
murvás
Journal of heterocyclic üheroistry, 23, 2, 359---67 {1952}] szerint állítanak elő, a nitrogénatomnál 1-(2,2-díeti.l-butanoíl) -azaíndoi származékot lehet nyerni, amelyet iitiumozni lehet TMEDAval/(sec-Suli-mai a (T. Fukuda, ez al.; Tetrahedron, 55, 91519162 (1992)] szerint, ezután a litiumvegyöietet 7-karbonsav vagy 7-halogéned vegyületté lehet alakítani a zent megadottak szerint. Az N-amid hidrolízise vizes tero-foutoxid alkalmazásával
THF-ban visszaállítja a szabad NH-.indoit, amely {1} általános képletü vegyületté alakítható. A funkcionális csoport bevitele a
7-es helyzetbe alkalmazható az 5- és 6-indolokra ís.
A 19. reá k.c lóvá zlat bemutatja az 50 7-klór-4~aza-indoI előállítását, amely átalakítható (I) általános képletü vegyületekké a korábban megadottak szerint, elsősorban a .fent megadott, palládiummal katalizált ón- és béralapé kapcsolással. A. 49 klórnltro-indol a kereskedelemben beszerezhető, vagy a 48 vegyületbői eiáiiítható a [Oeiarge, J.; Lap! ere, C. L.; Pharm. Acta
Helv., Sö, 6, 188-91 {1975}.] munka szerint.
C X) általános képletü vegyületek
19. reakció váz; lat
or· reakcíóváziat másik szintézisutat ismertet szubsztituált 4-aza-índo.lok előállítására. Az 51 3-amino-pirrolból 52 pirrol-pirídinont nyernek, amelyet redukálnak, így 53 hidroxi-aza-indoi képződik. A plrrolo[2,3-b]pirídíneket a [Brittan, A. 2.; Griffiths, G. W. G.; Chern. Ind., (London) 8,
7 7ES
Vb
273 {1973)1 munka szerint állítják elő. Az 53 hidroxi-aza-indol átalakítható triflátté, majd tovább reagáltathatő (X) általános képleté vegyéletekké.
A következő hivatkozások ismertetik ez 5-aza-indolín t-
-halogén-, 7~karbonsav~ vagy 7-amido-származekaít, amelyek meg -
felelnek az < (X) általános képié cd vegyületek előállítására;
[Sychikhins, N. 2. ? Azimev, V, A.; Yakhontov, L. 2. ; K'h lm.
Geterotsikl. Soad1η., X, 59-62 (1983)]
(Sychikhins, N. 2.; Azimov, v. A.; Yakhontov, L. 2. ; Eh im.
Geterotsikl. Soedin., 3, 356-6Ö (1982)1
(Arimov, 7. A.; Bychikhina, 2. 2.; Yakhontov, L. 2i; Ehim.
Geterotsikl. Soedin., 12, 1648- 53 (1381)]
[Spivey, A. Cl; Fekner, ϊ.; Spey, S.E.; Adams, H. ; J. Org,
Chem., €4, 26, 9430-3443 (1999;] (Spiv-ay·# Α. Fekner# 7«; Adems# Η.; Tetrahedron letters, 3§,
48, 3915-8922 (1358)}.
A Spivey féle eljárások (az előzd két hivatkozás) az 1~metil-7-brőm-4-aza.-índoIín előállítására alkalmazhatók az 54 1-benzíi-v-brőm-A-sza-indolin szintézisére is, amint a 21. reakciővázlatban látható. Sz alkalmazható a Stíllé vagy Suzuki kapcsoláshoz az 55 vegyület előállítására# amelyről eltávolítják a védőesoportot# majd dehidrogénezik, igy 56 vegyöletet nyernek. További megfelelő- az.a.~indo.l intermedierek# köztük az 57 és SS cíanoszármazékok# valamint az SS és SQ aldehidszármazékok a továbbiakban átalakíthatok (Ij általános képletü vegyületekké.
21. reakcióvázlat
Tin vagy aanalas as
hk
II 2.
Y
CN
/
IN
Bz
<58;
másik ekvivalens, ekv. áJkiMítíum,
1) hidrogénezés
2) Pd
CHO dehldregénezés qhc
N
H
Másik változat, szerint a 7-es helyzetben funkcionális csoportot tartalmazó 5-aze-índol-származékok előáilithatők funkcionális csoport bevitelével a 4- vagy 6-aza-indo'lokra fent megé-s « $ φ ·>>><. s
V» χ $· X
Φ φ >-* φ· φ φφ * * φ χφ φφ adott [Fnku-dá, et ai.; Tetrahedron, 55, 9151 (1993)] és az ÍN.
Iwao et. al.; Het.ero-cyc.les, 34, 5,- 1031 (1992) ] munkák szerint.
Az 5-aza-índol.ok 4- vagy 6-helyze-teibe- ana-indoi-H-oxíd alkalmazásával funkcionális csoportok vihetők be.
Az indolok ind-olinokká alakítása jól ismert a szakirodalomból, és megvalósítható a [Soméi, M.; Saida, ϊ.; Funamcfo,
Ohta, T.; Chem. Pharm. Buli., 35, 8, 3146-54 (3.937) J# az ÍM.
Iwao et al.; Hét e-rocycles, 34, 5# 1031 (1392) j és az [Agaki, M. ; Ozaki, K,-; Het-erocycXes, 26, X, 61-4 (1987)1 munkák alapján.
Az ana-indol-oxo-acstil- vagy oxo-piperidin-e-k előállítása karbonsavakkal végezhető sorrendben nitrilből, aldehidből vagy anionos elövegyületekböi hidrolízissel, oxidációval vagy CCn-os leválasztással. Amint a 22. reakció-vázlat 1. lépese vagy a következő rea-kcióvázíat alá lépése mutatja, a 62 nítril intermedier előállítására szolgáló egyik eljárás a cianid, helyettesítése halogeniddel az asa-indol-gyűrüben. A cianid reagens lehet nátS9 zium-cianid, vagy előnyösebben réz- vagy cink-cianid. A reakciók többféle oldószerben végbemenne-k, esek a szakiroda lomból jói ismertek. Például DMF-ot alkalmaznak réz-cíanid esetében. További eljárások a 24. reakoiévázlat 1. lépésének megvalósítására a [Yama-guchi, S.; Yoshida, kb ; Mlyajima, 1.; Araki, 7,; Hiraí, Y.;
J. Heterocyel. Chem., 32, 5, 1517-1519 (1995)] munkában láthatók
a. réz-cíanid esetére, a (Yufcilov, Y. M.; Svertiiova, I. A.; Khím. Geterotsikl- Soedin., 8, 1071-1975 {1994)l munkában a ká~ líum-cianídra, a (Prager, Ρ» H«; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. ül Chem.., 44, 2, 277-28-5 ! 1991) j munkában pedig r'éz-oianidot alkalmaznak MeOS{O)-F jelenlétében - Az aza-indolon levő kiorid, vagy előnyösebben -bromid lecserélhető nátrium-eiamiddai dioxánban a [Syniett, 3, 243-244 (1998)} munka szerint. Másik változatként nikkel—dibr.omid, cink és trifenii-f oszf in alkalmazhatók az aromás és heteroaril-kloridok aktiválására és helyettesitésre kálium—cianldon át THF-ban vagy más megfeleld oldószerben a 831083 számú európai szabadalmi bejelentés (1988} szerint.
A 62 ciano-intermedier átalakítása 83 karbonsav intermedierré a 22. reakció-vázlat 2. lépésében és a 23. reakcióvázlat «12 lépésében látható. A nitrílek savvá alakítására számos eljárás ismert, a szakirodalomból, mindezek alkalmazhatók. A 22. reakcióvázlat 2- lépéséhez vagy a 65 intermedier átalakítására 66 intermedierré a megfelélő feltételek az itt következők szerint kálium-hidroxid, viz és vizes alkohol, köztük etanol alkalmazása.
A reakcióelegyet rendszerint vísszafoiyató hűtő alatt forralják i-lOö órán át. Más eljárások a hidrolízisre a következő hivatkozásokban talál ,h a t ó k:
\· fc fcfcfc < «.<
(Shiotani, S.? Taníguohi, K.; J, Heterocyel. Chem., 34, 2, 493-499 (1397)1 (.Boogaard, A. T.; Páriáit, ö. K.; Koomen, G. ~0.; letrahedron, 50, 3, 2551-2560 (1994)] (Révaiié, C,; Sisagni, E.? Heterocycles, 38, 2, 391-337 (1934) ] (Macor, J. E.; Fost, R.; Evem, Ki; J. Heterocyol. Chem., 29, 6, 1165-1467 (1932)].
A 66 sav intermedier (23. reakelövázlat) észtereehető a szakirodalomból jól ismert módszerekkel - Például a sav reakciója diazo-metánnal inért oldószerekben, köztük dietíi-ééerben, diozánfcan vagy tetrahidröfuránban metil-észter képződéséhez vezet. A 67 intermedier átalakítható 88 intermedierré a 2. reakcióvázlatban megadott eljárással. A 68 intermedier' azután hidrolízálhaéő 69 intermedier előállítása céljából.
23, reakelövázlat all lépés r
N.x a 12 lépés .'m.
/' Ν'' XR1
CM R6
·»:> X
Araint a 24. reakcióvázlat ai3 lépésében látható, a 69 indol--oxo-acet íi-piperazin~7-karbonsavak másik -előállítási módja a megfelelő 70 kar'boxaldehid oxidációja. Számos oxidáiőszer megfelel az aldehid savvá alakításához, szék nagy része megtalálható a szokásos szerves kémiai könyvekben, köttök például a (laroek, RIchard S,; Comprehensive organic transformátions: a guide to functíonal group preparations, 2. kiadás, Hév York, Wííey-VCH, (1999.) j munkában. Az egyik előnyös- eljárás ezüst-nitrátot vagy ezüst-oxídot alkalmaz oldószerben, például vizes vagy vízmentes metanolban körülbelül 25 aC-on, vagy visszafolyató hűtő alatt való forralás mellett. A reakció rendszerint 1-48 óra alatt végbemegy, és általában TLC vagy LC/MS segítségével követik a kiindulási anyag eltűntét a kívánt termékké való teljes átalakulásig. Másik eljárás szerint KMnO.-ot vagy CrOa/H^SCy-at lehet alkalmazni.
A 25. reakció-vázlat a 7öa aldehid intermedier oxidációját mutatja be, amelynek során -S-Sa karbonsav intermedier képződik.
MeOH, H2O szofeahöot - 1Ö0*€
HCF Ό
Másik megoldás szerint a 69 intermediert nitriles eljárással szintetizálják, más sorrend szerint., amint a 26, reakcióvázlatbán látható. A nitrilhidrolizis lépés késleltethető, és a nitrii végigvezethető- a szintézisen, a 69 szabad savvá való hidrolízisig a fent megadottak szerint.
27, reakcióvázlat
A 72 ni tril.sk közvetlen átalakítása 73 ami dokká a 27, reak.~ cróvázlat H lépésében látható, a megvalósítás a [Shiotani, S.; Taniguchi, k..; J. Heterocycl. Chem., 33, 4, 1051-1056 (1996)} munka szerint (vizes .kénsav alkalmazása(, a [Mamclr, Ki A:;
r;. zz 7/es
Tetrahedron Lett., 37, 21, 3617-361» (1996)], W& aramark, K.; Moberg, £.; 13 Org. Chem., (1994)] és az (Ei Hadri, A.; Leelere, G.; J. 30, 3, 631-635 (1993); munkák szerint történik az [Adolfsson, H.;
55, 3, 2004-2Ö09
Heterocycl. Chere.,
X (amin előállítására) (Shiotani, S.; Tanignchí, 63; J. Heterocycl. Chem., 34, 2, 4 93499 (1997)] (Boogard, A. Bandit, ü. K.; Koomen, G, -33; Tetrahedron, 50,
6, 2551-2560 (1994)) (Rivális, Cl; Bisagni, E.; Reterocycles, 38, 2, 391-397 (1994)] [Macor, 1. E.; Fost, H.; Ryan, K.; J. Heterocycl.. Chem. , 29, 6.
1465-1467 :1992)] σ
Ο Λ
-v· \ p
íi l í
Λ/
V hv--h p
?/ ö
W'
ΑΝ a1Ű(epés r
,^íkv CT OH h
Nx / '-'R í
A következő (23Ά) -reakcióvázlat példát mutat be 4-.fluor-7-szubsztítuáit-aza-índolok előállítására ismert kindulási anyagokból. Erre az eljárásra a korábban megadott Bartoli féle indoiszintézis: hivatkozás érvényes. A nitriiekké, savakká, aldehidekké, heterooikinsckké és amidokká való átalakítást szintén az a szabadalríh. bejelentés ismerteti.
1) vínil-magnézium^brontíd (Bartoli) /Αχ}, \>
Cl előállítás: US 5,811,432 szedni
ŐS
1) nítro redukció, s SnG2< HC1 vagy hasonlók)
1) vínit-magnézium-kloríd / 2 Ί toluol, 11ÖeC előállítás: US 5,311,432 szerint [Teírahedfön Letters 27, 83? <7 986)]
1) metli-oxalíl-klond, Aid3
X'·^'<5 ekv- -j3)_________3 / 2) KOH hidrolízis ö 3) Píperazín vagy metlhplpéfazin hí.
xs.
Cl kapcsolás, mint fentebb '^X
Ci
VA 0 /
Z-------\
-N
Bőr- vagy ón-közvetített kapcsolások^ (Suzuki, stíllé x ciano - helyettesítés (CuCN vagy KCN vagy NaCN
Αν
F % / , Ζ-ηρΝ
N
// fi hidrolízis >
C-7 amidok -C-7 sav
CN
I DIBAL \ [ (redukció \
... C-? beterocik tusok
C-? aldehjd
C-? hetsrociktusok
9'5
V fcfc Λ fc fc .fcfcfc fcfc ' fc fcfc fc fc * fc'
A 16., al? és 18. lépések az l'Z 2V és 3° amidkötés 'képződését és reakciói altételeit mutatják be, amint a 28. és 23. reakc lóvá ti a t okban, látható, ezekkel előállítható a 73 általános képletű vegyület.
A t amidkötéa képzésének körülményei szerint bármely olyan reagens szőbajöhet, amellyel reákeiéképes intermedier állítható elő karbonsavból amidkötéshez, például, nem kizárólagosan savkiorid, karbodiimid, acil-imínium-só, szimmetrikus anhidridek, vegyes anhidridek (köztük foszfon/foszfin vegyes anhidridek), aktív észterek (köztük sziiil-észter, metil-észter és tío-észter), szil·'-karbonát, aeii-arid, aoii-szuifonát és aeii-ozí-N-foszfóniumsó. Az indol-karbonsavak reakciója aminokkal amidoképzés céljából megvalósítható a szokványos smidkötés-képzési feltételek mellett, a szakirodalomban megadottak szerint. Amidkötés-képzésΌ. no o;:
X' ο re példákat sorolnak fel a 41-5.3. hivatkozások, de a lista nem kizárólagos. Egyes aminkapcsolási karbonsav reagensek, amelyek alkalmazhatók például, az. SDC, diizopropil-karbodiimid vagy más karbodiimidek, PySo-p (benzotriazolil-oxi-trisz(dlmetil-amino)-foszfónim-hexarluoro-foszfát), 2- (IH-benzotriazoI-l-il ) -1,1, 3, 3-tetrametíl-urónium~he.x.afluoro-foszfát (HSTV) - Különösen előnyös eljárás aza-indoI-V-karbonsav amidreakólójához a karbont 1-imidazolial való reakció, a kapcsoló ágens ismertetése az 53. hivatkozásban szerepei. A reakció hőmérséklete alacsonyabb lehet, mint az említett hivatkozásban, 80 °C~tól {vagy esetleg alacsonyabb értéktől) 150 °C~íg (vagy magasabb értékig) terjedhet. Konkrétabb alkalmazást ismertet a 30. reakcióvázlat.
A következő általános módszerek részletesebben ismertetik az inból.-karboxamidok előállítását, ezeket a módszereket alkalmazták az (X) általános képletű vegyületek szintézisére.
X. módszer.,· ekvivalens -(0.,48 mmol) sav intermedier, például 6-9, 4 ekvivalens megfelelő amin ás 58 mg (Q,47 mmol) DMAP 1 mi metilén-dikloriddal készített elegyéhez 9ö mg (0,47 mmol) EDC-t adnak. A kapott elegyet szobahőmérsékleten' rázatják 12 órán. át, majd vákuumban bepárolják. A maradékot metanolban oldják, majd preparatí'v reverz HPLC tisztításnak vetik alá.
.-,-). 7 .££ •ί χΧ * < S' ί· íl ekvivalens megfelelő amin és 16 mg (0,12 mmol) HOBT 0,5 ml tetrahídrofuránnal készített elegyéhez sav intermediert, például 25 mg (0,06 mmol) S3 vegyületet és 50 μί (0,45 mmol) ObM-t, majd 23 mg (0,12 mmol) EDC~t adnak. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten rázatják, Az illékony alkotóelemeket vákuumban, leporolják; a maradékot metanolban oldják, majd preparativ revert HPLC tisztításnak vetik alá.
Sav intermedier, például 0,047 mmol 63, 4 ekvivalens amin és mg (6,071 mmol; a [Li, H.; Jíang, X,; re, Y.; Fan, Todd,
R,; Goodman, M.; Organic Letters, 1, 91, (1999)] munka szerint előállítva) DERET 0,5 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez
0,03 ml (0,22 mmol) TEA-t adnak. A kapott elegyet szobahőmérsékleten rázatják 12 órán át, majd 2 ml metanollal hígítják, és preparativ reverz HPLC tisztításnak vetik alá.
4, módszer·
Sav intermedier, például 0,047 mmol 69 és 3,5 mg (0,052 mmol· 1,1-fcarbonil-diimidazol 2 mi vízmentes tetrahídrofuránnal készített elegyéf nitrogénáramban, visszafolyató hűtő alatt forraljak, 2,5 óra múlva 0,052 mmol amint adnak hozzá, és folytatják a melegítést. További 3-20 órán át visszafolyafő hűtő alatt, forralják, majd a reakcíóelegyet hütik, vákuumban bepárolják, A maradékot szilikagéles kromatográfiávai tisztítják, így (X) általános képietü vegyületet kapnak.
Emellett a karbonsav átalakítható sav-kloriddá például tíonil-kiorlddal (magában vagy ínért oldószerben), vagy oxalil'í.;Z7/sa ^>5 fc fcX fcfc * fc \ V Λ 'fc fc 5 fc fc fc fc fcfcfc' fc fc fc fc X * fc fc kloríddal oldószerben# köztük benzolban# toluolban# tetrahidrofuratban vagy metilén-dikloridban. Az amidók másik változat szerint előállíthatok sav-kiorid és feleslegben levő ammónia,· primer vagy szekunder amin reakciójával ínért oldószerben# például benzolban, toluolban# tetrahídroíuránban vagy metiién-dikloridban# vagy sztöchiometríkus mennyiségű andnból tercier aminok# köztük trietil-amin, vagy bázisok# köztük piridin vagy 2,6-lutidín jelenlétében.. Másik változat szerint a sav-klorid^ reágázba tható· aminnal bázikus feltételek mellett (rendszerint nátrium- vagy káiium-hidroxid jelenlétében)# oidószerelegyekben, amelyek vizet és esetleg azzal elegyedő társoldószert, például díoxánt vay tettahidróluránt tartalmaznak, A 25B. reakclóvázlat sav-klorid tipikus előállítását, majd (I) általános képletü amiddé alakítását ismerteti. Emellett a karbonsav átalakítható észterré# előnyösen metil- vagy etil-észterré, majd reagáitathatő aminnal. Az észter előállítható diazo-metános vagy másik megoldás szerint trimetil-szilil-díazo-metános reakcióval a szokásos feltételek mellett# amelyek jói ismertek a szakirodalomból, Az észterképzés ezen és további műveletei és dokumentumai az 5254. hivatkozásokban találhatók.
További hivatkozások amidók savból való előllításával kapcsolatban:
(Norman# Μ, H.; havas# F, III.; Thompson J. B.; Rlgdon# G. C. ; o, bed. Chem., 39, 24# -4 692-4703· (1996)] (Hong# F.; pang# ¥. -P,; Cussck, 3.; Richelson, S, ; G. Chem.
Soo.# Perkín Trans., 1, 14, 20S3-2088 (1997)] (Langry# K, C.; Org. Prep. Proc, Int.# 26, 4, 429-433 (1994)] φ Φ X*
Φ φ ΦΧ
[Eomero, 0. L,; Morcé, R. A:? Biles,. C>; Serrios-Pena, N.; May, P. D. ; Faimer, a, R.; Johnson, P. D.; Srnich, H. 5s\; Busso, M.;
Tan, C. ~R.; Voorman, R, L.; Reusser., F.; Althaus, I. W.; Downey, R. M. et al.; J, Mad, Chem., 37, 7, 399-1014 (1394)} íBhattacharjee, A.? Mukhopadhyay, R,; Bhattacharjya, A.; Indián J, Chem., 3 rést, 3, 7, 679-682 (1994)]
R3 \/R:
O.
O
N“ ;Α·'··Μ Rí CN R5 ~N
V p
Ö
I 'V
RS OR. F, Cl 8r
A 31. reakcióvázlat klőr-nitro~aza-in.do.i szintetikus átalakítását ábrázolja, A 31. reakcióvázlat F-I lépése elvégezhető a következő munkák szerint:
(Yamaguchi, S>? roshlda, M. ; Nivaj ima, I,.; Araki, T«; Hlrai, J. Heterocycl. Chem,, 32, 5, 1517-1519 (1995)]
Φ φ V V .s Φ
1? .ΦΦ ΦΦ Λ· s' «'·#♦ ·χ * φ·χΦ ,χ Φ φ S·
ΦΦΧ Ο'ίϊ Α-.ΦΦ ΦΦ [Yutilov, Υ, Μ.; Svertilova, ϊ. A:; Khim. Geterotsikl. Soedin.,
8, 1071-1075 (1994)] (Prager, R. R,; Tsopelas, C,; «elsiet, Aust. J. Chem, 44, 2,
277-285 (1991)j
A 31. raakciövázlat F-2 lépése megvalósítható a következő munkák szerint:
[Ciuría, H. ; Fuszko, A.; Khim. Geterotsíkl. Soedin., 10, 13661371 (1966);
(Robinson, R, Donahue, Κ. M. ; Són, R. S.; Wagy, 8. D. ? J.
Hete.rocycl. o, 33, f 287-293 (1966)]
[Ricolai, ) £..; Claude, S.; Teaion, a. Mi; J. Reterocyci. Chem.,
31, 1, 73-7 75 (1994)]
(Hvu, o. R . ; Wong, F. F.; Shiao, 2b -8b; · 3. Orv. Chem., 37, 19,
5254-5255 (1992)1 (Shiao, M, -ül; Lai, L. -L.; Ku, W. -S.; Fin, F. ~Y.; Kwa, J.
R.; ü. Orv. Chem., SS, 17, 4742-4744 (1993;j
Alkoxi- vagy arll-oxi-csoport bevitele az azs-inúolba (31.
reakclőváziat G lépés·, R4 jelentése alkoxi- vagy aril-oxícsoport) megvalósítható a l'Klemm, L. R.; leli, R.; J. H'eterocycl.. Chem., 5, 773 (1963)1, a (Bradsher, G. K.; Srovn, F,
G:; Portat, Η. K.; J. Am. Chem. Soc., 78, 2357 (1354) ] és a (Hodgson, H. R., Főszer, C. K.; 3, Chem. Sec.., 581 (1942)] munkák szerint.
Fluo.rszubsztituens bevitele az aza-índoiba (31. reakciővázlat, G lépés) megvalósítható a (Sancher, J. P.; Gogliotti, R.
D:; J. Rézércével, Chem., 30, 4, 855-859 (1993)], a (Rocca, P.;
Marsaié, F.; Godard, A, ; Qusguiner '.Ζ'Ό
G.; Tetrahedron Lett., 34 » <· >· Jí * <. * %' * <· <· > X < V V < <<v
13, 2937-2941 (1933)3 és a (Sanchez, J. P<,· Rogowski, J. W-.; J Heterocycl. Chem., 24, 215 (1387); munkák szerint·.
Klór bevitele az aza-indoiba (31. reakcióvázlat G lépés] megvalósítható- a {Ciuria, -H., Puszko, A.; Khim, Geterotsiki.
So-edin., 10, 13.6-6-1.371 (1966) J, a (Raveglia, L. F.; Gíardinal,
G. A: M.; Grugni, M. ; Rigolío, R.; Farina, C.; ».T. Heterocycí,
Chem., 34, 2, 557-553 (1997)1, a (.Matsumoto, J. 1.; Hiyamo-to,
T.; Minamída, A.? Míshimura, Y.; Egawa, H.; Míshimura, H.; J. Med. Chem., 27, 3, 292 (1984)), és a (Lee, Τ» -C.; Siamenick, G. ; J. Org. Chem., 24, 3608 (1975)3 munkák szerint,
Brómszubsztituns bevitele az aza-in-doiba (31. reakcióvázlat
G lépés) megvalósítható a [Raveglia, L. F:; Giardina, G. A. Ph ; Grugni, M.Rigolío, R.; Farina, C,; -J. Heterocycí. Chem.., 34,
2, 557-559 (1997)), a (Tralik, T.; Lalik, 2.; Ban-Organo-wska, ,H.; Synthesis, 293 (1974)3 és az (Abramovitch, R. A.; Saha, M.;
Can. -J. Chem., 44, 1765 (1966)3 munkák szerint.
A szakirodalomból jói ismert, hogy a heterocíkiikus vegyületek előllithatók aldehidből, karbonsavból,· karbonsav-észterből, karbonsav-amidből, karbonsav-halogenidböi vagy cianovegyület.bő-1, vagy hozzákapcsolhatók hromiddai vagy más ishasadö csoporttal, például trif láttál, mezílátt ai, kloríddal, Icáiddal vagy io-sz fonattal szubsztituált szénhez. Ilyen intermedierek előállításának módszere a fent megadott 69 karbonsav intermedierből, 75 h-rőm intermedierből vagy 70 aldehid intermedierből jöl. ismert a gyakorlott .szakember számára. Az eljárásokat és ez előállítható heterocikius-tipnsokat ismerteti a kémiai szakirodalom. Egyes szemléltető példák ilyen heterooikíusokra és előállÍrásukra az vnozvs?:
X φ
55-67. hivatkozásokban láthatók, de ezek nem korlátozd jellegűek. A hivatkozások vizsgálata azonban azt mutatja, hogy számos rugalmas eljárás áll rendelkezésre különböző módon szubsztituált heterocikiusofc szintézisére, és a gyakorlott szakember számára nyilvánvaló, hogy ezek alkalmasak az (X) általános képletű vegyuletek előállítására. A szakirodalomban jártas vegyészek könynyen, gyorsan és rutinosan kiválasztanak számos reakciót a heterociklusok, amidok, oximok vagy más szubsztituensek előállítására a fent említett kiindulási anyagokból, hagyományos elektronikai adatbázisok, például a Scifinder (AmerIcai Chemical Soolety), a Crossfire (Seíistein}, a Theilheimer vagy Reaccs (MDS) segítségével végzett reakció- vagy vegyületkereséssel. A kereséssel meghatározott reakclöfeltételeket azután alkalmazna! lehet a leírásban megadott anyagokra a találmány szerinti összes vegyület esetében. Amidok esetében a kereskedelemben beszerezhető aminok alkalmazhatók a szintézisre. Másik megoldásként a fen megadott keresőprogramok alkalmazhatók ismert aminek vagy új aminok előállítására szolgáló eljárások megtalálására a szakirodalomban. Ezeket a műveleteket a gyakorlott szakember véghez tudja vinni, és igy (X) általános képletű vegyületeket tud előáll 1 tani vírusellenes szerek előállítására.
Amint a 32. reakcióvá ziat al.3 lépésében lentebb látható, megfelelő szubsztituált aza-indoiok, például a 76 bróm-aza-índoi intermedier fém jelenlétében, árucsoportokkal, heterooikiusokkal vagy viníl-őn-hidríddel végzett kapcsolással (X> általános képletű vegyül eteket ad, ahol Rö jelentés·© például arái-, heteroaríl- vagy heteroaiieikllkus csoport. A 76 brőm-aaa-indol
77.227/SS
intermedierek (vagy aza-indoi-triflátok vagy -jodídok) Stille kapcsoláson mehetnek át beteroazii-ön-hidriddel, amint a 32. reakciővázlat «13 lépésében látható. A reakciófeltételek jól ismertek a szakirodalomból, a 63-70. és az 52. hivatkozás számos reakciókörülményt ismertet a 14. reakcióvázlatban megadott példákon és a konkrét megvalósításokon kívül. Jól látható., hogy az indol-órx-hidrid szintén kapcsolható heterociklikus vagy aril~hal.ogeni.dhez, illetve trífláthoz (trifluor-metánszulfonátho-z)· az (X) általános képletü vegyületek előállítására. A Suzuki kapcsolás (71, hivatkozás) a ?S bróm intermedier és megfelelő boronát között szintén alkalmazható, a leírás bemutat pár ilyen konkrét példát.
32. reakcióvárlafc
33. reakcióvázlat
Amint a 34, reakcióvázlat ali lépésében látható, a 70 aldehid intermediereket alkalmazni lehet több (X) általános képletü vegyület szintézisére. Az aldehidcsoport elocsoportként szolgálrn sz?/ss •Ί Λ hat valamennyi Pö-P? szubsztituens számára, de az P? csoportot választjuk az egyszerűség kedvéért. A 10 aldehid intermedier gyűrűbe vihető, amint az
igénypontokban látható, vagy átalakítható aeiklikus csoporttá. A 70 aldehid reagáitatható Tosmíc bázisú .reagenssel oxazolok előállítására (például 42. és 43. hivatkozás). A 70 aldehid reagáitatható Tosmíc reagenssel, majd amínnal, igy ímidazolok képződnek, amint a 72. hívat hozásban látható, vagy a 70 aldehid intermedier reagáitatható hidroxi,1-aminnal oximmá, amely (X) általános képletű vegyület a lentiekben megadottak szerint. Az oxim. oxidációja HBS-val, terc-buti 1-hiooki.oritta.l vagy más ismert reagenssel N—oxídot ad, amely alkímiai vagy 3-alkoxi-vinil-észterskkei különböző szufos2tituensekkel ellátott, izoxazolok képződéséhez vezet. A 70 aldehid intermedier az ismert 77 reagenssel (70, hivatkozás) a későbbiekben látható módon bázlkus körülmények között 4-amíno-tritil-oxazolokat ad.
(77)
A tritilcsoport eltávolításával i-amlno-oxazoiok nyerhetők, amelyeket aciiezéssel, reduktív alkiiezéssei, alkiiezéssel vagy heterociklust képző reakciókkal lehet scubsztituálni. A tritilcsoport szükség esetén változó védöosoporttal helyettesíthető, például monométoxí~tritíi~, CS2-, benzil- vagy megfelelő szülicsoporttal. A 73.. hivatkozás bemutatja a trifluor-metü-osoportót tartalmazó oxazoiok előállítását, és az ott megadott korul” menyek szemléltetik a Ouorczott met ílescpc-tt okát tartalmazó oxazoiok szintézisét.
Az aldehid reagál tarható fémmel vagy Grignard (alkil-, aril·--, heteroaril-) reagenssel szekunder alkohol előállítására. Sz hatékony lehet, vagy oxidálható ketonná TPAP, MnCh vagy PCC alkalmazásával, így (X) általános képletű ketonok nyerhetők, .amelyek alkalmazhatok kezelésre, vagy reagáltathatők fémreagensekkel, tercier alkoholok előállítására, vagy másik megoldásként oximokká alakíthatók hidroxil-amin-híárokiorldos reakcióval etanoi.os oldószerben. Másik változat szerint az aldehid átalakítható bsozü-aminokká reduktív amínálással. Az oxazolkepzés példája Tosmic reagens alkalmazásával a. 35. reakcióvázlatban látható. Uovanez a reakció elvégezhető az aldehidekkel más helyzetben, valamint az 5- és b-sza-rnőoi sorozattal i;
35. r® ekei óvá üst
2,.. ...H r3' V
R2 s Cl fg/ V M tt rí
_.>Ά rearoiovazzat alt leoeseoen ütne tő
X X X intermedier közvetlenül átalakítható (I) általános, képletű vegyületté 'heterociklus képződésével, vagy organometallikus vegyülettel való reakcióval.
R3.
r5 Rd
A 37.. reakcióvázlat eljárást mutat 65 ciano-indol intermedier acilezésére oxalil-kloriddai# így 79 sav-klorid képződik# amely megfelelő aminnal bázis jelenlétében kapcsolható, amikor is 80 vegyület képződik.
A 80 nitril-intermedier átalakítható 81 tetrazollá, amelyet azután trimetil-~szii.il-diazo-metánnal alkiieznek, igy 82 általános képleté vegyüíetet kapnak Í33. reakcióvázlat}.
Ϊ7 ...227/se
R'2 3X,-'·^.
ο y
V. .«X..
Ν ÓN R» •χ'^ *Χ-χ ' r Ν : I ,·Ήχ >
ί
R „ Η\ γ V; \é r2 *ΧΧ^ (80)
NH4CI,. NáNs, DMF 'ρ J ~~~ΜΜΜΙΑΑΑ~»». 5*\. -.' >'· y
Á n; γ N-NH
Ο íi I A .¾ 0 I K O R
Rt >Ay
J X'.
HZ utána HOAc
TMS-CHNs R3,
x^' x>
O
Π p N < Y
...ΠΚ ..J
Az aza-índol acilezése előtt tetrazol alkllezés megy végbe alkíl-halogenídekkel, amint a 39. reakcióvázlatban látható.. A 05 tetrazollá, amely &Ikilezéssel 84 intermedier azután acilezhető és intermedier átalakítható
vegyületté ala kit ható. A 84 int-
h idroí íz-álható 85 vegyületté, ame
.i g y 8 β v e g y u x e t.et kapnak. A tett:
iönböző lehet. p. ct eléggé reakcióké.
39. reakcióvá sí lat r3
R2
R2
CN í H V-Rl
Nx:> ,--<·..../
RO
R-X, K2CO3
CHN-NH
X^'
Ν·χχ<ίΗΧ ...
V Μ ί ϊ 0 i
zxV
N
N.....N
Rá
RJ
R
A 40. reakoiováziafc bemutatja, hogy a 88 oxadiazoi előállítható hídroxil-amin sddlciöjávai a 80 nitriihez, ezt a 87 intermedier gyűrüzáráse. követi foszgénnel. A 88 oxadiazoi alkilezése trimeti1-sziliT~diazömétánnai 89 vegyület képződéséhez vezet.
A 80 7-ciano-lndol hatékonyan átalakiiható imidát-észterré a szokásos Fínner feltételek mellett# 1,4-dloxán oldószer alkalmazásával. Az imádát-esrter reagál nitrogén-, oxigén— és kéntartalmú nukieofilékké 1, így ü7-szubsztituáit índolok képződnek, például; imidazolinok, benzimidazolok, aza-henzimidazolok.
7.00
L0 9 φφ oxazolinok# o-xadi»z.o-lok# tiazolínok, tria-zolok, pirimídinek és amídinek stb. Az imidát például reagáltathatö acetil-hidraziddal. melegítés közben# részt nem vevő oldószerekben# köztük dioxánbán# tetrahidrofuránban vagy például benzolban (vizes bázis vagy alkoholos o'ldő-szerben levő vizes bázis hozzáadására szükség lehet egyes esetekben a végső dehídratáló eiklízáiáshoz), így matil-triazin képződik. Más hidraztnok is alkalmazhatók. A tríazinok bevihetők sztannil-triazínok kapcsolásával 4,5.,6- vagy -brórn- vagy -klőr-aza-indolokkal. A példák közt látható számos ilyen heterocíklus előállítására szolgáló illusztráció.
Hivatkozások:
1. Das# 3. P.; Boykin, D. W J. Med. Chem. , 20, 531 (1977)„
2, Czarny, A..; tilson, W. D .; Soykin# ,D. W. ; J. Réterocyel.
Chem., 33, 1323 (199-6).
3. Franeeseoni# 1.; tilson. W< D:; Tanious, F. A.; Hall# J. S.;
Sender, 3. C;; Tid-well, R. R.; McCurdy, D. . ; Boykin# D. W. ; 3.
Heh. Chem.# 42# 2260 (1999).
A 41. rsakciővázlat hidro-xíl-amin vagy hidroxil-amin-ecetsav addicióját mutatja be 90 aldehid intermedierhez# amelynek során 91 oximok képződnek.
41. reakcióváxla t
R2
Ré
CHO Ró
<SÖ)
A. ,· j ¥
-$·· • fc χ
Az RX~R? szuhsztituensek bevitelére egy sav szolgálhat elővegyületként, ha sz foglalja el a megfelelő· helyzetet, például az R·' he.Ivét, amint a 42,. reakcíóvázlatban látható·.
A
R ;V YíR3. Rí—k N 8
N / ΐ
r8 fc fc XX
R
42. reakciővázlat
A S9 sav intermedier sokoldalú elővegyületkérrt alkalmazható· számos szubsztituált vegyület előállításakor. A sav átalakítható hidrazonii-bromíddá, majd pirazoilá a 74. hivatkozás szerint. A heterociklusos vegyületek előálIrtásának általános módszere a sav átalakítása alfa-brőm-ketonná (75. hivatkozás) sav-kloriddá alakítással a .szokásos, módon, reakció -díazo-metánnal, s végül reakció .hxdrogén-hrcmiddal. Az alfa-bröm-ketonból számos (X) általános képletö vegyület nyerhető, mivel többféle heterociklussá vagy más (Σ) általános képletü vegyületté alakítható- át.
Az aifa-amíno-ketonok a bromid aminokra veié lecserélésével nyerhetők. kiesik váltósét
V?. 2ZZ/SS szeriét az el .fa-bróm-ketonből előálΦΦΛ· lithatók heteroeiklusok, amelyek az aldehidből vagy savból közvetlenül nem szintetizálhatok.. Például a 76·. hivatkozásban megadott Múlton feltételek mellett az alfá-brőm-ketonból oxazolok nyerhetők. Az aifa-brőm-ketcn reakciója karbam.iddal a 77. hivatkozásban megadott módszerrel 2-amino~oxazolok képződéséhez vezet. Az alfa-bróm-ketonból furánok is kaphatók, béta-keto-észterekkel <78-80. hivatkozások) vagy más módszerrel pirrolok (béta-dikarbonilekbőí a 81. hivatkozás szerint), vagy Hantsch módszerrel tiazolok, izoxazolo'k és imidazclok nyerhetők <82. hivatkozás) a szakirodalomban megadott eljárások alkalmazásával. A fent említett sav-kloríd h-metil-ö-metil-hidroxíl-aminnal Weínreb amidot ad, amelyet alkíl-litiummal vagy Grignard-reagenssei reagál tat va ketonok képződnek. A Weinreb anion reakciója hidroxil-amin dianíonna'l izoxazolokat ad (84. hivatkozás) . Acetilénlítiummal vagy más karbanionnal való reakcióval alkínil-índolketonok. képződnek. Ez az alkinil intermedier diazo-metánnal vagy más diazo-vegyülettel pira.zo.lo.kat ad .(85. hivatkozás). Ariddal vagy hidroxil-aminnal a víz eltávolítása után heteroeiklusok képződnek. A nitrí1-oxidok az alkinil-ketonnai izoxazolokat adnak <88. hivatkozás.) . A kiindulási sav sav-kloriddá alakítása például oxalíi-kloriddal, tlonil-kloriddai vagy trifenil-foszfIn/szén-tetraklcriddai igen előnyös intermediert ad, amint fent láthattuk. Sav-kloríd reakciója alfa-észterrel szubsztitutált izocianiddal és bázissal P-szubsztituált oxazolok k.époződésé'hez vezet (87. hivatkozás). Ezek amínökké, alkoholokká vagy haloge-nídakké alakíthatók az ismert Horfman/Curtis típusú átrendeződésekkel.
A 43. reakciővázlat az oxo-aeetíi-piperazin vegyüiet aza-indol
3-as helyzetébe való bevitelének más megoldását mutatja be, A , 22 7/57:
3. reakcióvázlat A lépésében· látható a reakció formaldehiddel és dimetíl-aminn.al a (Frydmart, 8.; Despuy, M. £:; Rapoport, H., ;
J. Am. Chem. Soc., 87, 3530 (1965) j munka szerint, az eredmény dime t i1~ami no ~ vegyület lesz..
A Ed'' lépés kálium-cianidos átrendeződést ábrázol# amelynek során -ci.anoszárma.zék képződik a [Miyashita, K.; Kondoh, K.;
Tsuchiya, K.; Kíyaoe, H.; Imanishí, T.; Chem.. Pharm. Suli., 45, 5, 932-535 (1397) j vagy a [Kawase, H.; Sínhababu, A. K.;
Sorchardfc, R. 7,; Chem. Pharm. Bull., 38, 11, 2939-2945 (2990)] munka, szerint. Ugyanez az átalakítás kivitelezhető TM.S-CN és cetrabutil-ammónium-fiuorid alkalmazásával, amint az {Iwao, M.;
Motor, O.; Tetrahedron Lett.., 36, 33, 5929-5932 (1995) j munkában látható. Nátrium-cianid szintén alkalmazható-.
43. reakcióvázlat
HO
C
R2
%···-Rí / \
RS
RS...
r2
X
A
OH
Rí
XX »·* χ·χχ χ χχ
X χχ χ·-«· X X
X. XX
X X y
XXX XX
A 43. reakcióvázlat C * Lépése a nitril hidrolízisét mutatja be nátriam-hidroxiodal és metanollal, amelynek során sav képződik (Iwao, HL; botol, 0.; Tetrahedron Lett., 36, 33, 59295932 (1935)1 módszere szerint. Másik bázisos h-idrolí zí-stípus nátríum-hídroxidot vagy kálium-hidroHidot alkalmat a (Thesing,
7. et a..l.; Chem. Ser., 88, 1295 (1955; 1 és (Geíssman, T. A:;
Araién, A.; J. Am. Chem. Soc., 74, 39.16 (1352)] munka szerint. A nitriláz enzim alkalmazása ugyanilyen átalakítási reakcióban, a [Kiempier, EL? de Raadt A.; Griengi, R.; Heinisch, G<; 7. Heterocycl. Chem.., 29, 33 (1392)] munkák szerint szintén alkalmazhat ő .
A 43. reakcióvázlat D' '! lépése al.ía-hidroxiiezést mutat be, amely a [Hanessian, S.j Wang, W.; Gál, kb? Tetrahedron Lett.,
37, 12, 7477-7180 (1396)], a (Robinson, R. A.? Clark, J. S. ;
Holmes, A. 3.; 7. Am. Chem.. Soc., 1X5, 22, 10400-10401 (1393)] munkák szerint (KN(LMS)2.·~t, maid kamfor-szulfonii-oxazirídint és másik oxaziridint alkalmaz? lásd még a [Davis, F. Au; Reddy, R. Ti; Reddy, R. E.; 7. Org. Chem. , 57, 24, 6387-6389 (1992)) munkát.
A 43·. reakcióvázlat Ef f f lépese eljárást ismertet alfa-hidroxi-észter oxidációjára ketonná, amely a (Mohand, S. A:; Lavina, A.; bezárt, 7.? Synth. Comm., 25, 14, 2051-2053 (1995)J munka szerint valósítható meg. Előnyös eljárás az Ef ff lépeshez az [ba, 2.,; Bobbit, 7. HL; 7. Org, Chem., 36, 21, 6110-6114 (1931)] munka szerinti, amely 4-(HH-Ac)-TEMPÓ-t alkalmaz oldószerben, például metiién-dikloridban, p-toluoi-szulfonsav jelenlétében. A ÍCorson, 3.5.; Dodge, R. A.; Harris, S. A,; Házén, R, . ZZ'í /SS
K.; Org. Fynth,, X, 24.1 (1941) } módszer az aifa-hidroxi-észter oxidációjára ketonná KMn04~ot alkalmaz oxidáiószerként. További eljárások alfa-hiároxi-észter ketonná oxidálásához a (Hunaess, ' 2Incke; Bér. Dtsoh, Chem. Ges,, XÖ, 1489 (1877)1, az ÍAcree; Am.
Chem., SO, 391 (1913)1 és a [Ciaísen, ,- Bér. Dtsoh. Chem. Ges.,
10, 846 (1887)] munkákban láthatók.
- A 43. reakcióvárlat F'f' lépése kapcsolási reakciót mutat be, amely a korábban megadottak alapján a {Li, H.; Jiang, X.;
Ye, Y. -H,r Tan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.; Organic Lett., 1,
91-93 (1999)) munka szerint megy végbe, és 3-ídietoxi-foszforii-oxi)-Ι,2,3-benzotriazín~4(3tí)-ont (DEBST) alkalmaz, ez egy új kapcsoló ágens jelentés ellenállással a raeemizáeioval szemben.
44. reakcíóvaslafe
A 44, reakció-vázlat az (X) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti HFCíOiA vegyület savhoz való kapcsolásával a 43, reakoióvázlat F' lépése szerint, ezt a 43, reakciöváziat D?f r hidroxiiezési lépese követi, majd a 43, reakciováziat S? oxidációs lépése jön.
? csesz
S ’í
S ’í .X
45. reakcióvázlat;
\
45. reakcióvázlat az általános képietü amidévegyületek előállítására is alkalmas eljárást ismertet. A ük .lépés észterhidrclizis, ezt amidképzés követi ;Hf lépes a 43. reakoióváziat Ff #f lépésével analóg modor) . A 45 . reakcióvázlat 1' lépésében d-oxidot állítanak elő {Suzuki, H.; kvóta.
Χ'*' * -:.·*· V Φ ·> > « ·.' Φ »:« ·* φ V φ •Χ·'!'» ·>«·}> Χ<\ V*
Sakurai, Κ.; Tökamoto, KI; Takahashi., Η>; -Kanada, Μ.; Yokoyama, Υ.; Mur karai, ϊ.·; Tetrahedron, 53, 5, 1533-1606 (1997) ] , (Suzuki,
H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Mer a karai, ¥.; Chem. Pharra. Ball., 39, 8, 2170-2172 (1991)] és [Ohmaho, T<; Kőiké, K.; Sakamoto,
YY; Chem. Pharra. Bull,, 29, 390, (.1.381) ) munkák szerint. Az M~
-oxid ciánozása a 45. reskeiövázlat J' lépése szerint megy végbe a (Suzuki, H.; Xwata, C,; Sa kúrái, K. ; Tokumoto, K.; Takshashi, H,; Kanada, M.; Yckoyama, Y,; Murakamí, Y.; Tetrahedron, 53, 5, 1533-1606 (1397)) és a (Suzuki, H.; Yokoyaraa, ¥<; Miyagi, Cl;
Mü.takarni, Y.; Chem. Fharm. Bull., 39, 8, 2170-2172 (1991)] munkák szerint. A nitril hidrolízise savvá a 95, reakciövázlat Kf lépésében a (Shiotani, S.; Tanigucchi, J. ; J, Heterocycl. Chest. , 33, 4, 1051-1056 (1396)), a (M-emoli, K. A:; Tetrahedron Lett.,
37, 21, 3617-3613 (1996)), az [Adolfsson, H.; Wasrnmark, K. ;
Moherg, C.; 3. Org, Chem», 59, 8, 2004-2009 (1993)] és az (El
Badri, A.; Lseiére, G.; 01 Heterocycl, Chem., 30, 3, 631-635 (1993)] munkák szerint valósítható meg. A 95. reakciövázlat 1/ lépése eljárást ismertet, amellyel előállíthatók az (X) általános képletű amidovegyűletek ciánoszármazékbói, ez a (Shiotani,
S.; Taniguchi, Κ,, 01 Heterocycl, Chem., 34, 2, 493-499 (1997)), a (Soogard., A. Bandit, ο. K.; Ko-omen, G. -o.; Tetrahedron,
50, 8, 2551-2560 (1394)], [Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycies, 38, 2, (1994) ) és (Macor, J. E:; Fost, R.; Ryan, H,; J. Heterocycl. Chem., 29, 6, 1465-1467 (1992)] munkák szerint történhet, A 45. reakciövázlat EY lépése (2) általános képié tű amidovegyületek eiciiitására ís alkalmas eljárást ismertet savszármazékból, a {Norman, óh H.; havas, F, 111; Thompson, 01 rn zr'vsa
Ο Μ «* * ·« SS' > «· ·> > > < «· s ·> ·>
< ·ί X χ' '·'«* ?«.·,« »»
δ.; Rigdon, G, C:; J. Med. Chem,, 39, 24, 4 632-470 3 (1996)], [Kong, F< ; Pang, Y, -P.; Cusack, 3.; Richslson, S.; 0. Chem. Soc., Perkin Franc., 1, 14, 2083-2088 (1994)j, ÍLangrv, K, C. ; Grg. Prep, Proced, Ind., 26, 4, 429-433 (1924)], [Rornero, D. L.;
Merne, R. A:; Biles, C.; Berrios-Pena, Mi; May, P. D: ; Falmer, J, R. ; Johnson, ?. D, ? Smith, H. W.; Bnsso, M.; Tan, C. -R,; Voorman, R. L. ; Reusssr, F.; Aithaus, 1. W:; öowney? K. M. ed al.; Cl Med. Chem., 37, 7, 999-1014 (1994)] és (Bbattarcharjee,
A.; Mnkhopedhyay, R.; Bhattacharjva, A.; Indián, C. Chem., 8 rész, 33? 7, 679-682 (2994)] munkák szerina.
6, reakcióvázlat
R2 R2 5
A ROCyO R3\'-A Η 1 A lépés 1). Buti
X'NH n'X^n8OC 2). ClCOOOOKte
R4 RS R4 r5 3). R+
V'
R2 o :i h
Z\
ÖMe γν|° r4 r5 H epes
2n
R2
-N
A 46, reakcióvázlat -alárást matat be aza-indol-ecetsavszármazék szintézisére.. Az aminocsoport védelme dl-terc-butil-dikarbcnáttai való reakciónál terc-butcxi-karbonii (BOCI csoport bevitelével történhet. Az oxalátveqyület bevitele a 46, reakcióvázlat A lépésében látható, a [Hewawasam, P.; Heanwe.ll, N. A:; Tatrahedrcn, Lett., 35, 40, 7303-7306 (1994)] munka szerint, (t-SuLi vagy s-BuLi, THF alkalmazásával) vagy ÍStanetty, ?7.ZZ;7SZ * « S > <· <>1»?
Roller, R<; Mihovilovic, -M.; J. Org. Chem., 57, 25, 6333-6837 (1992) ] munka szerint történik (fc-SuLi alkalmazáséval) . A kapott intermediert. ciklizálják aza-indollá, amint a 46. reakcióvázlat β lépésében látható, a [Fuerstner, A..; Srnst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron, 52, 21, 7329-7344 (1996)] munka szerint (TiCi?~ot, Zn-t DM'E-t alkalmazva), vagy (Fu.erstner, A.; fíuppezts, A.; J. Am. Chem. Soc., 117, 16, 4468-4475 (1995)j munka szerint <2n~et, feleslegben levő Tme-CX-ot, TÍCI3 katalizátort és MeCN-ot alkalmazva),
A 47. reakeíóvázlat .másik szintezi sutát ismertet aza-indol-ecetsav-származékok előállítására. A 47. reakcióváz.lat C lépése megvalósítható a (Harden, K< A:; Quinn, R. J.; Scammels, P. J.;
J. Med. Chem., 34, 9, 2892-2898 -(.1991)] munka szerint, (1. KaNCA, konc. HC1 2. SnCI?, konc. Kü (kát.) alkalmazásával} . Rendszerint 10 ekvivalens NadO? és 1,0 ekvivalens vegyüiet reagál 0 '!C-on.
0,25-1 órán ét, a reakcióslsgyhez 3,5 ekvivalens SnCü-ot adnak.
? 'í ,SS?/3£
Másik változat a [De Roos, , K. 3.; Sál amink, C, A;; Red. Trsv. Chim. Pays-Bas, 90, 1181 (1971}) munkában látható (HsNO?, AcOH,
Hs-O alkalmazásával? , A kapott intermediert aza-indol-ecetsav-sxármazékká reagálhatják és cikiizáiiák, amint a 47. reakcióvázlat C lépésében látható, az. [.At kin són, C. M. ? Mattooks, A, R.; J. Chem. Soc.,. 3722 (1957) } , az [Ain, Khan, M.; Ferrei-ra, Da Rocha, J. ; Heterocycles, 9, 1617 (1978)), a (Fusco, R,? Sannnicolo, Fi; Tetrahedron, 36, 161 (1980}} (konc. Hül alkalmazásával), és az [Abramovitch, R. A:; Spenser, I. 2:; Adv. Heterocyd. Chem., 3, 79 (1964)1 {SnCla, p-cimén alkalmazásával), és a [Clemo, G, 2»; Holt, 8. 0, VA; J. Chem. Soc., 1313 (1953)) munkák szerint {ónCI?, EtGB, lezárt cső alkalmazásával).
48. reakcióvázlat ti
x. x χχ Oí
E lépés
NaH 'X/
R2°^0R 1 '
X = CL Br
Rí
F lépés 'N
R<
A 48, reakciövá.zlat. további lehetőséget mutat be aza-indoi-ecetsatf-származékok előállítására, A 4S. reakcióvázlat E lépése a [Yurovskaya, M. A:; Khamlova, I. G,; Hesterov, 7. H.;
Shishkin, 0. V.; Struchkov, 7,; Khzzn Gefcerotsikl. Soedin.; 1.1, 1543-1550 (1995)), (Gregozek, 7,; Főzniük, X; Baranski, A.; Van , m/sz
űer Plas, h z z . €.; d. fíeterocyei. Cheri., ·> X <· ·> X X· «» -5· 28, 1, 1075-1077 .· < íí 0 X Λ V <· X > S X i·*» < <· <· <·<. (1391)}
(NaOH, DMSO alkalmazásával) , (Lawrenoe, N. d.; Liddle, d. χ V 'bi. t-· ÍS. “
són, D. A:, Tetrahedron, Lett., 38, 46, 3477-8400 (1.935)) ÍN&öH,
DMSO alkalmazásával), HiaagTund, 0.; Kilsson, M.; Synthesis# 3, 242-244 {199-4) ] (2,5 ekvivalens CuCI, 3,5 ekvivalens t-BuOK,
DMF, Pv alkalmazásával), {Makosza, M.; Sienkíewícz, K.; Wöjciechowski, K.; Synthesis,- 9, 650-852 (1390) ) (KO-tSu# DHF alkalmazásával) , (Mákossá, M. ; Fízamov, S.; Org. Frep. Proced. Int., 29, 6, 707-710 (1997) ) (tBu~OK, THE alkalmazásával) munkák alapján valósítható meg. A 48. reakciévázlat F lépése olyan ciklízáiást iratai be, amely alkalmas aza-indol-ecetsav-származékök előállítására. Ez a reakció megvalósítható a ÍFrydman, fí.; Baldain, G. ; Köpette, J. €:,· J. Org, Chem., 38, 1824 (1973)) munka szerint (Hj, Pd-C, EtOH alkalmazásával), (Bístryskeva, 1. D;; Smirnova, H. M. ; Safonova, T. S:; Kaim, Geterotsifcl. Sóéban. , jS, 000--803 (1393)} (K?, Pb-C (kát.), MeOH alkalmazásával) és (Taga,
Pb; Ohts-uka# H. ? In-ou-e# 1.; Kawaguchi, 7b; Gomura, S.; Yamaha, 8b; Dere, T. ; Kiramatsu, hb ; Satö# Y. ; heterocyci.es, 42, 1, 251 263 (1330)1 (SnCi^, HCi, Efc2O alkalmazásával), (Arcari, M.; Aveta,
R.; Brandt, A.; Ceccheteiii, L.; Torsi, G. B.; Dírelia# M,; Gazt. Chim. Ital.., 121, 11, 499-504 (1991)) (höcSyh, THF/EtGh7H2O (2:2:1) alkalmazásával), (Moody, C, dl; Rahimtoola, K. F,; u. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 673 (1990)}, (TiCis, KíhOAc, aceton, H^O alkalmazásával) munkák szerint.
A 49, reakczóváziat másik utat mutat he aza-indoi intermedierek előállítására, amelyektől (Σ) általános képletű vegyületek nyerhetek, például ahogy az amídovegyniereknél zártuk. A 4 9. rem.eztms χ« akcióvázlat Gf f és ti* * lépései a (Takahashl, K.; Shibasski, K. Ogura, K. ; láda, H.; Chem. Lett.,, 859 (1893)] és az íltoh, N. Chem. Pharm. Bull., 10, 55 (1962)] munkák szerint vihetők végbe Az intermedrerbői az (X) általános képletű amidovegyüietet a 45 reakcióvázlat I'~Mf lépésében megadottak szerint állítjuk elő, i, reakcióvázlat
R2
G
V—R1 “38»* mCPBA vagy -$
CuBrg
Az 50, reakcióvázlat «za-indoi-oxálsav-származékok előállítását illusztrálja. Az 50. reakciővázlatban a kiindulási anyagokat a [Tetrahedron Lett., 36, 2339-2192 (1995)( munka szerint állíthatjuk eiő. Az 5Ö. reakcióvázlat AJ, 3' , Cf és D-' lépesei a [Jones R. A;; Pastor, J,; Si.ro, J. ; Verő, 7. h,; Tetrahedron, S3, 2, 479-986 (1997)1, a [Shing, S, K.; Oekhane, M,; Le Hyaríe, M„; Potier, Ft; Dobd, R. H.; Heteracvcies, 44, 1, 379-391 (1397)] munka szerint mennek végbe. Az 50, reakcióvázlat E' lépése a [Suzuki, (·(,; Ivata, C,; Pakura!, K. ; Tckumoto, K, ; Takahashl, K.; Kanada, M,; Yokoyama, Murakami,
V?. ;C 7 ,'Οϊ fc fc fcfc
Tetrahedron, 53, 5# 1.593-1606 (1997) ] , a (Suzuki., H,; Yokoyama,
YL; Miyagí, C.; Hurskami, Y.; Chem, Pharm. Bull., 39, 8, 21702172 (1991) J, a [Hagsn, T. J.; Narayanan, K.; Names, Oh; Cook,
Oh M,; J. Org. Chem., 54, 2170 (1989)), a (Murakarei# Y.;
Yokoyama, Watanabe, T.; Aoki, C. et al.; Heterocycles, 26, (1937) j és a [Hagen, T. 0L ; Cook, J, M, ;
20, 2421 (1938·] munkák szerint történik. Az 50.
Ff lépése a fenol fluor-, klór- vagy br ereszérreazékká ábrázolja. A fenol flucrszármszékká alakítása a
Pavlath, A, E.; h. Org. Chem., 30, 3170
Y.; Aoyarea, Y.; Nakanishi, S.; Chem.
}, a (Ühriste, Κ. O, ; Pavlath, A. e„; eh Org.
(Chríste, Κ. O. Pavlath, A. B.; u.
munkák szerint történik. A fenol (Wríght, S. W: ? Org. Prep. Proc.
a [Hartmann, H. ; Schalze, M. ;
113-136 (1991)], a (Bay, S.;
J.. Org. Chem.
375
28, lat hasát
K. 0. ;
[Murakami, (1976)1, <
4104 (1965)] és a
31, 359 (1966)1 klórszármazékká a
123-131 (1991)],
Dyes Pígm,, 16, 2,
Tireony, Ρ, E,; Leone-Bay, A.
(Hoffmann. H. eh al.; Chere.
Tetrahedron Lett., reakcióvázalaki(Christe, (1965)1, a
Lett., 8 5-7
Chem., 30,
Org. Chem., átalakítása
Int., 23, 1,
Guenther, S>;
Sa k, D. A: ;
, 55, 0415 (1990)1, 4
Ser.·, 95, 523 (1962)) és (Vanallan,
A.; áh Org. Chem
J. A;; Reynolds,
szerint történik, A
(hetritzky. A. R.: ; Li
Prep. Proc, Int,, 25,
Ke ípert, S: 0. ; < Iram,
1333-1325 ( )1993)), ül
Chem., 32, 1607 ( 1967)
Re in, Ρ. M, ; Chunq , S.
fenol átalakítása
J.; Stevens, C: V.;
4, 439-444 (1994)1,
0·. -J.; J. Chem. Sec.
1022 (1963)1 mun ká k bremszármazékká a
Ager, D. Oh, Org.
a fJudíce, J. K.;
Chem. Commun. , 17, fSchaef far, J. P. ; Higgins, CL; J. Org.
1, a {Oiley, G. A;; nershkowltr, R. L. ;
C:; J, Am, Chem, Sec,, 86, 964 (1.964)] és / dúl φ φ φφ Φ'»Χ ΧΦΦ ΦΦ [Tayaka, Κ., Akutagava, S„; Noyori, R.; Org, (1988)} munkák szerint történik.
,0 // /1 VN
O R3
-R1
-OR r3 fG
NHCs Sépés
E lépés /
R3.
'-yb*<s ,.· \··F‘ lépés sP r3
v. ,,·[, x' ·
G %
-Rí
Az 51. reakciőváziat eljárást ismertet aza~inöol~eoetsav~ -származékok előállítására a fent megadott 50. reakcióvázlatban az aza~indoi-oráisav-származékokra látható módszerrel. Az. 51.
reakcíóvázlatban alkalmazott kiindulási anyag előállítható· a ÍJ. Org. Chert., 64, 77'8S~78öl Z92Z } munka szerint. Az 51. rez; ..zzrmz akólóvázlat A, S' ', Cf f , Df s és Ef ' lépései ugyanúgy végesbe tők el, mint az 50. reakciővázlat S', -C',· Df és £' lépései.
51. reakalóvaalat
0.
Γ lépés j
RCU c
'?
/ R4 lépés;
>/
R1
Rö
X
-R3 \\
../GR lépés .v
Ύ r4
C lépés ~R1
OR
> t _/ \\
Λ \\ . / N
} RS
OH V-OMe
R1 ' Vz’ //Λ
T
R4
E” lépés f ” lépés} i
A z* /
b.
A bátrartarsát reakcióvá?:latok további hátteret, példákat és feltételeket biztosítanak a találmányhoz. Konkrét példákat matatnak be a W előállítására és az A módit1 kásására. Amint az 32.
reakciévázlatban látható-, az aza-índolokat oxaiil-kieriddal lehet raagáitatni tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, igy a kívánt giioxii-kloridok képződnek a (Lingensy F,; Lángé, J, ;
? -. zzv/es
Justus Liebigs Ann. Chem., 733, 46-53 {1970/1 munka szerint. A glíoxil-klorid intermedier kapcsolható benzoli-piperazinokkal a (Desai, b.; Watthey, J. W.; Org. Prep. Proc. Int,, 8, 85-86 (1976); munka szerint bázikus feltételek mellett, így közvetlenül előáliíthatók az (I) általános képietü vegyületek.
52, reakcióvázlat
RS..
X:
x1 4· . xT-CX. x^%.
V N XR γυ ö
4* / x /7 n—y
RS.
r2 ól.
r4 rS
R<
sP 'G %
γ^ιΌ ''Rí ,N
A-COOH R3.
R2
ΫTFA
M. xó^X. xn , x' R' R·· !
P-EDC ’S^Oc'Síi0 r4 R5
Másik változatként az 52. reakoiövázlatban aza~índoi™3~
-glioxil-klóridőt terc-butil-I-píperazin-karboxiláttái reagáltatnak, igy piperazinnai kapcsolt vegyületet kapnak. A gyakorlott szakember számára nyilvánvaló, hogy valamely alternatív BOC™védett piperszin, amelynek előállítása a későbbiekben látható, b általános képleté csoportokkal ellátott (X) általános képietü vegyűleteket ad. Amint korábban tárgyaltuk, más amino-védő77.ΟΖ7/:5Κ csoportok, amelyeknél nincs szükség a védő-csoport savas eltávolítására, szükség esetén szintén alkalmazhatók. A BOC csoport eltávolítását 20% TFA/metílén~dikierid segítségével lehet megvalósítani, így szabad piperazin. képződik. A terméket azután karbonsavval kapcsolják polimer hordozóra felvitt 1-(3—dimetil-amíno-propíl)-3-etil-karfoodíImiddel (P-EDC), így (X) általános képleté vegyületeket kapnak. Ez a reakciósor általános módszert szemléltet az A változat szintetizálására az íXj általános keblet! vegvületeken belül.
53. r®akc±Qvá.zX&t
R2
R3
X. ,X XX zN\/
RS.
¥ T
N‘ ΊΑ r5 xx
X '¥/
H—NHBoc
T r4 r5 ,z*<
... \ „ N Ή1
CHsOa
R2
XXX ή
J.
XX
X Χχ . x>* x/x n—NHg fc·
X 'X { í r4 Ro a csoport ea.n ':;tcy a jüoiöK.u.ia más reszeoe
Φ ΛΑ szubsztituenssel rendelkező (X) általános képletű vegyületek előállítására mutat be példát az 53. reakcióvázlaf, a szubsztituensek zavarhatják a szokásos .reakcióvázlatokban látott reakciókat. A pipérazinszármazékot (53. .reakcióvázlat)' BOCvédett amino-benzoesavval reagáltatják EDC jelenlétében, így piper-azín-diamid képződik. A kapott termék egy részét elválasztják, és TFA-val reagáltatják a BOC csoport eltávolítására, igy aminoszármazék képződik.
Ugyanígy a reakcióképes· alkoholcsoportot tartalmazószubsztituensek bevihetők a vegyületbe, amint látható-. A pipera.zinszármazékot (54. reakcíóvázlat; acetoxi-benzpesavval reagáltatják SDC jelenlétében, Így piperazin-diamid-származék képződik. A kapott termék egy részét elválasztják, é-s Li-OH-os hidrolízisnek vetik alá ar ace-t át csoport eltávolítására, igy hidroxlszármatókok képződnek.
Szubsztituált piperazinok. előállítása as 55-58. reakció-vázlatokban ismertetett eljárásokkal történhet.
·' ' .a.l ··/<$&
A szubsztíteáit
ΦΧΦΦ piperazinok beszerezhetők a kereskedelemben az Aldrich Co. cégtől, vagy előáilithatők a szakirodalomban- leírt eljárásokkal, például a [Sehun et al.; SS (a) hivatkozás, Sl. reakcióvázlat, 01 egyenlet] munka szerint. As alkil-pirazinok. nidrogénezése 275345 kPa (40-50 psi) nyomáson etanolban szubsztituált piperazínc-kat ad. Ha a szubsztituens észter vagy amid, a plrazin-rendszereket részlegesen redukálni lehet tetrahidropirazinná [Rossen et al.; 88 (b) hivatkozás, 55. reakcióvázlat, 02 egyenlet]. A karbonillal szubsztitaált piperazinok ugyanígy előáilithatők a kereskedelemből beszerzett dib-enzil-piperazinokból (55. reakcióvázlat, 03 egyenlet).
(40-50 psi)
Ho Pd-C
H .-Nv
276-345 kPa hi
H
X = OR,
Sn i
A :2-trifluor-met.il-piperazint [Jen.ne-s.kens et al.; 88c hivatkozás) négy lépésben állítják elő (56. reakcióvázlat). Lewis sav, TrCi/ alkalmazása .mellett az
A bd -dlbenz 11 ™-sx. iér--c ;.a;slst “se?/-»:
trifluor-piruvárokkai reagáltátják, igy hemiacetál képződik, ezt szobahőmérsékleten redukálják EtaSiB-dei TFA-ban, ekkor laktam keletkezik. LiAlK^-es reakcióval a laktámot redukálják 1,4-díbenzil~2~(trifiuor-metii)-piperazinná. Végül a dibenzil-2.·· (trif luor-metil) -piperazin hldrogénezése HCAe-ban a kívánt 2- ft.ri.fluor-m.etil) -piperazin képződéséhez vezet.
56. reakcióváalat
f3c
0=<
OR
R = Me, Et
IC kp EÍ3N szobahőm.
Ό-
Ί\Γ
Ύ·
A
..OH χ EfaSiH
'CFS CF3CÖOH
szobahöm.
A szimmetrikusan szubsztituált piperszinok monobenζοϊlezése a. következő reakció-vázlatok egyikével történhet (57. reakcióvázlat; : a) piperazin ecetsavas oldatának reakciójával a kívánt mcnobenzc-ilezett piperazin képződik a [Desai et. al.; 27. hivatkozás,. 57. reakoióváziat, 04 egyenlet); b) szimmetrikus piperezinokat 2 ekvivalens n-bútil-lítiummal reagáltatok, majd óénzoii-klóridős addiciő következik szobahőmérsékleten Lkíaag et
V? . 2 VVSS al.; 89, hivatkozás, 57. reakciováziat, 05 egyenlet}.
(04. egyenlet)
X <·
A B ~ aiksl szübsztiiusnsek
A
..A
,NH vagy
MN
8'
1) 8uL< (2 sév.)
...................S92) . SzO, THF
HM
8' ,NSz
MN
vagy
,N8z (OS. egyenlet)
A, 8 = slkiS szubsztituensek
Aszimmetrikus piperazinok monobenzoilezése megvalósítható a következő eljárások egyikével (57. reakciöváziat), az összes eljárásban példaként monoalkil-szubsztítoált piperazinok szerepelnek; a) aszimmetrikus píperazín-okat 2 ekvivalens n-butil-lítiummal reagáltatok, foanzoíi-kioriddai addicionálistjak szobahőmérsékleten., igy két regioizomer keverékét kapják, amelyeket kromatográfiásan szét lehet választani (Hang et al,; 89. és 9ö(b) hivatkozás, 58. reakciöváziat, 06 egyenlet); b) benzoesavat pentafluor-feníi-éazterévé alakítanak, majd 2-aikii-píperazinnai reagáltatnak, így monobenzoil-piperazinok képződnek benzoil“csoporttal a legkevésbé akadályozott nitrogénnél (Adamczyk et al. ? 90 (a) hivatkozás, 58. reakciöváziat, 07 egyenlet); c) piperazin és metíl-berzoái keverékét (dialkii-ammóninm;-kloriddal reagáltátják etilén-diklorídban .2-4 napon át, igy monobenzoil-piperazin képződik, a benzollesöpört a legkevésbé akadályozón nitrogénnél lesz (58. reakciöváziat, 08 egyenlet); d) aszimmetrikus piperezinokat 2 ekvivalens n-batil-iítiummal reagáltatnak, majd t rieti 1--S2Í ü 1-kloriddal és Penzo i i-kioridda 1 addici.onáitaznsk φφ φ φ •X Φφ
5ι ψ« Φ φ tet rabi drót ura noan s2oban£aerseuscen, xgy monooenzoxx-'pxpera'· tinók képződnek, a benzollesöpört a legkevésbé akadályoztatott nitrogénnél lesz (Wang et al.; 90 tb) hivatkozás, 58. reá kólóvás9 egyenlet). Ha a szubsztituensa a neivzetoen észté.
vagy amid, a piperazin monobenzcilezéss benzoil-kioriddal a iegk
-smn na;
vésbé akadályoztatott nitrogénjénél megy végbe, trietl jelenlétében tetrahidrofuránban (58. reákőióvázlat, 10 egyenlet)
58, reakcióvárlat
HN „NH
1} Buli (2 ekv.) 2) BzCk THF
HN
NSz
R
A
SzA x φ
V, V •NH <S, A
A' ΌΗ
EDAC, DMF F „NBz
A /k ,·· F
HN' „NH ,ΑΆΑ A <&* „A.
HN A
R2AÍG
HN
HN o
K
A.
„NH CH2CI2
1} BuU (2 ekv j feN' „N82
Ax XNH 21TESCI. 3} 8zA
COX
HN y\
B2O
CH2Q2, Et'A
HN ’ A „NBz
X™OR, NRiRy
Tet.rahídropíra.zino-k esetében (59. reakeíóvázlat, íi egyenlet) s monoben-zoilezé-s a leginkább akadályoztatott nitrogénnél megy végbe az 58. reakcióvázlat 10 egyenletében bemutatottakkal azonos feltételek .mellett, amint az várható volt (Rossen et al.; 88 (b·)).
HN cox
BzCI
0¾¾ B3N
X = OR, NRtRo
Az észtercsoportot szelektíven redukálni lehet NaBH4-del benzamid jelenlétében (Masuzawa et al.; 91. hivatkozás], ez a €ö. reakcíóvázlatban látható.
(12. egyenlet)
A piperazinkapcsolókon vagy az aza-índol magon levő észtercsoportok hldroiizálhatők a megfelelő·: savvá, bázikus feltételek mellett, például KzCO^-tal (61. reakció-vázlat, 13. egyenlet) vagy bnOike-tai (6í. reakoiőváziet, li. egyenlet), metanolban és vízben φ φ· φφ
Φ φτ Φ
Φφ ΦΦΧ -χχ
(13. egyeslet.) (14. egyenlet)
Aza-indei-gli-oxil-kiorid reakciója szubsztituáit benzoil-piperazínokkal vagy tetrabidropirazinokkal metiién—dikiorídban, I-Pr2Net bázis alkalmazásával kapcsolt termék képződéséhez vezet, amint, a 62. reakcióváz latban látható.
A .3-(hidroxi-metil)-.benzoil-píperazinhál végzett kapcsolási reakciókban a hidroxilesepertet ideiglenesen TMS éter formájában védik reg, 8STFA alkalmazásával (Μ,Ο-bisz(trimetil-sziiil)-trifluor-acotozdd) íForber ot sl.;
27.OC:
92. hivatkozás; . A nem védett nitroS '’ϊ génatóm reagál glíoxíl-kXo-rido.kkal, igy a kívánt di-araidok képződnek. A termékfeldolgozás során a TMS védőcsoportot eltávolítják, így szabad hidro-xi l~me tii-piperazin-diamidok képződnek a 63·. reakeióvázlat szerint.
A píperazin intermediereket a 64. reakcióvázlatban látható szokásos eljárásokkal állítják elei.
HN
N8oc -t HOgC—y
1} EDAC/DMAP/DCM -——Hi
2} TFA/DCM f
H.\k y
X.
HÖpCX/ 'Á
1} öentafluorEDAC, DM?
2} (R^meíH-pfperazIn
SS. reakcióvásiet
A SS. reakcővázlat specifikusabb módszert ismertet az 5-azaíndolok előállítására a találmány szerinti vegyületek kinyerése céljából. A reduktív ciklizálás feltételei-: Fe ecetsavban, ón(IX) klorid vizes hldr-ogén-kloridban vagy cink-por ecetsavban. A vnnnnnΧΧ·.Φ ν Φ Φφ.
<<Φ ΦΦΦ >Φν χφ hidrogénszés vagy a ieimGruber-Satch indolszintézis. egyéb fel tételei -szintén alkalmazhatók.
S-Aza-indolok speciális előállítási adódja;
x.
X'A
K Á.
Ν' A
O.
O
Á
MéOH forralás 15 perc mi
PÖ3
CHoCLv beszerezhető
X = Sr, Cl x-v, ö
N t .A
Xjik X vinö-MgSr
Λ
Nx X
MOg (Bartoli) χ // Γ
X jelentése klór- vagy szubszt! tuenssé·, és brómatom, vagy így megy végig a átalakítható valamely reakciósorozaton.
A heterociklust tartalmazó nit rogénta.utoraerek a találmány •oltalmi körébe tartoznak. Például a hidroki-pirazín szintén a megfelelő 'lantomért szemlélteti, ami jói látható a 66, reakcióvá tiatban.
ért fe jelenti)
fcfc fcfcfc > fc.· fcfc fc fc fc fc fc fcfcfc fcfcfc fcfcfc fcfc
A βϊ~?4, r-eakcióvázlatokban nem korlátozó jellegű példák láthatók szubsztituált pirszihok előállítására, amelyek bellisnek a-z
1. igénypont szerinti szubsztituensek sorába, konkrétan az R4 részeként. Tudnivaló, hogy az. adott reákoiévázlatok nómenklatúrája nem: esik egybe az igénypontokéval, inkább példákkal illusztrálja az eljárásokat, amelyek alkalmazhatók az igénypontokban szereplő vegyületek előállítására. Tehát az R1 és Rt ezekben, a reakeiővázíatokban nea azonos az igénypontokban szereplő R és R4 jelentésével, de például megfelel a kémiailag kompatibilis példáknak, amelyeket a gyakorlott .szakember figyelembe vehet, és amelyeket az igénypontok szerinti vegyületek előállítására alkalmazhat.
67. reakeióv&sXat
Bu3Sn-SnBu3^ pVi Stílte kapcsolás (i^N
OH '•'iK'X
OMe
N
Pd(ppH3)4
c/xÖMe
η γ
Rí és/vagy R2 R
N^yJ xlK
CT OMe >NRlR2 n
\ rheterüdkíus· n / OH J COOH
<XxOR
X'
Br X'N xS·
NH2
Ctú dsazotáíás mint alább fc-nél
Nv ..-X
A
a>n j '· Λ Π Ί
A s « ,X X·- t
} x\
Ο OH
CT t-Bu-ONG
CuBr • W. Λ· . „ Μ -$&»· vagy
'•-'v A X-*V ^~k ,-~γ “V
X SÍ N :< N P l A Π \4
N. yX V 1 N\ /X - “ V — „ ^gjq, A-rea kelő- Mx χΧ T
Br CN vázlat xX\ , Q' NRl
8r < Br I SnSug
R7R2NH Χ'Ά 8ü3Sn-SnBu3 xX., i i N
{ ......3®°“ j > j: ... ι........-~3tfh- b i
xyó-' ™FaH8SDMF NX' Pd(PPh3)4 Χ.<Χ XA
Br vagy anélkül CN NR1R2
H3UHBr NaNQg CuBr
Br
THF vagy NaH-del hk .5
Z\ rí XN P i RCOCI íj A .,< X> ., .0 N
V vagy X <x y,--' X ,<x
RSÖgCS X'
NHg NHCOR NHSOgR
X
X χ· S X V
.Ν.
^Ν η \ ίί../
Ν
DMR
Βγ—7' \
Brx .,Μ
r π *$* j
ί -.ν ' ! Κ
Ζ
Ν'Ν szoba hőm .
<S
-Ν
Ν·=
ΒΓχ. ...Μ
SL../ 'Ν >U
S- , ) Ν
Η
V ^ίν\.
k k THF ''γί>· b
Μ ^zk./X Ν Ν > 1 V
Η felesleg k ,-ΝΗ \χ'·
% § W § & .?? n
ΛΟ UH w A s m W ss>ϊ 7 A ,| TA^ AT & í t.íSiS Ϊ CbásíPít >470. rea.kcióvázla.'t
Tlajíol á; <
S«k' ? íS.. & &&· iuaSn^^s il /; j—COMa -S
Y-COMo 2°±3™.feaW6 ς
,-~Λ\ „.ς Sás -y V \
J/ továbbá suaSíx
PC és/vagy R2 .χ
Ό
X~v ;'3on />—COH x-v c
k-x.
(223418-70-0)
-··'· ..r^ N 2 .R
-ví?
P>f n
> ,,R ‘-'y' / heterocskius n
Rl R-ű, r6 hasonló, mint Rí és R2 ie ás „S
-COH
AgoO vs //-«ΜΗ........
—X.-x.\
,..~S ft />
'N , Stíllé kapcsolás
0—COOMe -------------------OH' “X X lí Λ—COOMe----------X. . / ,,,,-S.
>·.....COOH—
N ·£»«*
N />........c
X 4 .1.
71. reakcióváslat
Ay-S
HBf „A-.
/)—NHg ^ítf t-BuONÖ, CuSr ,-s />—COOH
X X
r-A BHOg. HBr -Χχ γ§, Y7 \ HNRW
:/>....... ;: /,/ NHg í ! ' / —Sr ....................** Il
'N <BMS~53?SSG>
vagy f-BuÖNÖ, CuSr
N DM F vagy THF
HaH-üsi vagy anélkül
-S
.)>·'·- NR '/
IL *
-Br r'\ //'
DMF vagy THF N NaH-del vagy anélkül
Bu3$nCí
-NR1R
G.
Br/>/
HRRW
X?—HR1R2
OMF vagy THF N NaH-bal vagy anélkül
Pd(0)
Bu3Sn-SnBu3
BusSík o x,,-—o
N
Br
II Br
HNRW ,·>.......NRW
OMF vagy THF _ Z X NaH-del b? vagy anélkül
Bu3Sn-SnBu3
BuiSn ,·>......NR1R2 / N
Ββο:
RCOCI vagy
RSÖgCI bázis
X\ ^-S
N
NKSOgR
X \·
73. reakcíóvázlat:
-Br
i.R
Br
Br, szobahőm.
-Br
Br ''χ^Ά // szobahőm.
\ //
Ö * SM
A s
/
ÍM
-Br *
NaH
-χ.
N
Bn πό.
Α4*
Etyhf
Ir
N
Br^ o X.
'N fcr + : <
Nz—Br *· I 'N
X,
N
H felesleg
DMF, szobahőm.
Sr,
-S
-N
-NEt?
szobahőm.
NaH
Br,
ΊΝ
DMF, szobahőm.
TUC § ΠΓ szohahőm.
·¥ 'N /A
N
-N
-N 'N alacsony kitermelés
NH •Br szobahőm.
szobahőm.
A
II A
..--3 fi >
Br szobahőm.
-R
Ί iR ~S
R
BaR ii A “N vSá.
sxobahöm.
DMF,
O<)U.Ww ~s»“ ő
R ··>—R )—RSn
,.--3
A-6 ’O n \
II /7
-N /^N
\.-pJ alacsony kitermelés .-S
L>
hu //
szobahőm.
A kémiai részben a szakirodalomból jói ismert; kémiai átal.a ki tások szerepeinek.. áz átlagos gyakorlott szakember ismeri eze két az átalakításokat, az alkalmazható reakciótaltételek össze foglaló listája csaknem az összes reakcióra megtalálható a szer vés vegyészek számára, ez a lista az 5z. harcok fáié hivatkozás vörös
Λ όϊ ben megtalálható, és teljességében szerepel az (I; általános képletű vegyületek szintézisében.
A kiindulási anyagok és intermedierek további előállítási lehetőségei a [Wang et ai.; WO 01/62255 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi leírás]-bán találhatók, ez itt hivatkozásként vas feltüntetve.
Az összes fölyadékkroma to-gráf lai (LC). adatot Shi.mad.su LC10AS folyadékkromatográfon vették fel, 3RD-10AV üv~vis detektorral., a tömegspektrográflai (MS) adatokat Micromass Platform LC készüléken, elsktrospray módszerrel készítették.
LC/MS módszer (vagyis a vegyületek azonosítása)
A oszlop; YMC ÖDS-A S% 3,0 x 50 « oszlop
B oszlop: PHX-L0NA Cl5 4,6 x ; 10 mm oszlop
C oszlop: XTERRA ms Cl3 4,6 x 30 mm oszlop
0- oszlop; YMC ODS-A Cl3 4,6 x 30 mm oszlop
E oszlop: YMC ODS-A CIO 4,6 x 33 mm oszlop
F őszlop; CMC C18 05 4,6 x 50 mm oszlop
A osz1op: XTERRA. Cl8 S? 1,0 X 50 mm oszlop
Gradiens; 100% A oidőszer/0% B oldószer
szer/100% B oldószer
A oldószer - 10% metanol - 90% viz - 0,1% TFA; 3 oldószer - Fül metanol - 10% víz - 0,1% TFA; és Rt percekben
-Gradiens idd; 2 perc
Állásidő: .'· perc
Z27/SZ > Χ· \- \· <· <·
Áramlási sebesség: '5 ml /perc
Detektor hullámhossz: 220 ®
A oldószer: 10% metanol/90% vi.z/0,1% trif luor-e-cetsav
B oldószer: 10% viz/9O% metanol/0,1% trifiuor-ecetsav
A HPLC-vel tisztított vegyületeket 1,2 ml metanollal hígítják, majd a következő módszerekkel tisztítják Shimadzu L2-10A automatikus preparatív HPLC rendszer vagy Shímadzu LC-8A automatikus preparatív HPLC rendszer segítségével, a fentiek szerinti detektor (SPB-löAV OV-VIS) hullámhosszon és oldőszerrendszerben (A és S).
Preparatív HPLC módszex (vagyis terméktisztítás)
A tisztítási eljárás: kiindulási gradiens (40% S, 60% A), 20 perc alatt eljut a végső gradiensig (100% B, 0% A) , állásidő 3 percig (100% 8, 0%A;,
100% metanol/.90% víz/0,1%· trlfluor-ecetsav
10% viz/§0% meéanol/0,1% trifiuor-ecetsav
YMC Cl8 55 20 x 100 mm oszlop
220 n
A oldószer:
B oldószer:
Oszlop:
Detekto-r hulámhossz:
X φ φ
29,54 g 4 -metoxi-fenil -bórsavat, 26,24 g 4~klőr~.3-nitro-piridin-hidrokioridot, 4 g Pd(Ph3.P)<-t és Ili g kálium-karbonátot 500 ml. DME-ben elegyítenek. A reakcióelegyet vísszafoiyató hütő alatt forralják 10 órán át. Az elegyet s zobahőmérséklet re hűtése után 500 ml telitett vizes NHáOAc—oldatba öntik. A vitás fázist 3 x 200 ml etii-acetáttal extrahálják. At egyesitett extraktumokat bepárolják, a maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítják (102 -e 30% etil-acetát/bS) , igy 10,6 g l,3-nítro~4~ -í9~metoxi~feníl>-piridin intermediert kapnak.
MS rn/zn (Ek-a) r elemzés eredményei C^HüISbCg összegképletre; számított érték; 231,08; talált érték; 231,02
HPLC retenciós idő; 1,07 perc (B oszlop).
la, intermedier
Misi A előállítási út sz S-axa-índoloA&ox;
HNO3 ->
H2SO4 beszerezhető (Ásd heh)
A 2-metoxi-5-bróm-píridínt az Aidríoh vagy más cégtől vásárolják, Illetve előállítják. 1,1 ekvivalens dCPBA-vai oxidálják 77 ηζϊ/ζκ η / ,· metilén-dikloridban (.20 mi/10, 6 mmol bromid) vízmentes megnézi um-szulfát jelenlétében (0,4 g/mi metiién-diklorids, keverés közben, Q*C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten körülbelül 14 órán át, így a termékfeldolgozás és fiash-kromatográfiás, szili kagéies tisztítás után (5·% etii-acetát/hexán gradiens az etil-aoetát növelésével) N-oxídot kapnak. A.z 1,6 g N-oxid 10 ml 98% kénsavval készített oldatát 0 °C-ra hűtik. 10 ml 69%~ss salétromsavat adnak hozzá, hagyják felmelegedni szobahőmérsékletre keverés közben.. A reakcióelegyet melegítik és keverik 80 ec~on 14 órán át, majd jégre öntik, metilén-dikloriddal extraháltak, vízzel mossák, koncentrálják, igy sárga szilárd anyagot kapnak, amelyet f Iash-kromatográf iá-san tisztítanak szilikagélen, 1:1 etil-acetát/bexán eiuálószerrel, (gradiens), igy sárga kristályos szilárd anyagot kapnak.
rH NMR (CDClt ö 8,50 (s, 1K) ; 7,59 ís, ÍH; ; 4,12 ;5H, s;.
Az LC MS a kívánt M+H értéket mutatja. Az N-oxidot a kiindulási. anyag metilén-díkloridos oldatában redukálják( 0,147 M vagyaiét;, 0 '’C-ra kötik. 1,2 ekvivalens /0,44 M) PCI* metilén-dikloridos oldatát adják hozzá, és a reakció hőmérsékletét 0 ':C~on tartják. Hagyják felmelegedni szobahőmérsékletre, keverik 72 órán át. Vizes feldolgozás és bepárlás után sárga szilárd terméket kapnak, amelyet vagy így, vagy kromatográfiás tisztítás után használnak fői a következő reakciókhoz. Megjegyzés: hasonló r e a ke i ő s o ro z az elvégezhető 2-mat ozí- 5-k1cr-p i r id in k i1ndu1á s i anyaggal..
Tipikus eljárás aza-índol előállítására nífcro-píridínhől; A
7~klór-6~aza-índol 2a intermedier előállítása, az 1. reakciővázlat. A lépésében szereplő példa.
5,0 g: {31,5 mmol) 2~kiőr~3-nitro~piridím 200 mi vízmentes tetrshídrofuránnal készített oldatát -78 *C-ra hűtik, 100 ml 1,0 b vinii-magnázium-bromid tetrahidrofurános oldatát adagolják hozzá csepegtetve. A reakció hőmérsékletét 1 órán. át -78 ’C-on tartják, majd -20 °C-on további 12 órán át, ezután a reakciót megszakítják 150 mi vizes 20% NH<Ci-oldat hozzáadásával. A vizes fázist 3 x 150 ml etil-acetáttal extrahálták. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szolt áron szárítják, .szűrik, a szőrieket vákuumban bepároiják, a kapott maradékot szilikagéi őszlopkromatográfiésan tisztítják (etíl-acetát/hexán, 1/10), így
1,5 g (31%) 7-fclór~6~aza~indol.t kapnak, ez a 2a intermedier.
;'H ÓMR (500 MHz, C030D) δ 7,84 tp, IH, J - 10,7 Hz); 7,55 {dd,
IH, J - 10,9; 5,45 Hz); 6,62 (d, IH, J - 5,54 Hz); 4,89 {s, lm).
RS m/z: (Hb-H)'r elemzés eredményei C7HgCib? összegképletre; számított értek; 153,02; talált érték; 152,93
HPLC retenciős idő - 0,43 perc (A oszlop).
4V X 4 4 4 s 4 v <4
S-0.0 444 44X X-S
A 7-(4-metoxi-fenil;-4-aza-indol 2b intermediert ugyanúgy .állítják elő, mint a 2a intermediert, 3-nítro-4-(4~metcod~fen.il} -piridin 1 intermedierből kiindulva.
MS m/z: (M+H; * elemzés eredményei Cl4Hi3N2O összegképletre: számított érték; 225,10; talált érték: 225,02 HPLC retenciös idő: 1,39 perc (S oszlop).
N..
./
N
A 4~b'róm~7-kiór~6~aza~indoX 2c intermediert a 2a intermedierhez hasonlóan állítják elő, 2-kiór-3-nitro~5-brőm“piridinböi kiindulva (utóbbi az Aidrish Co. cégtől bszere-zhető) .
MS m/z: (M+-H? + elemzés eredményei CvhsBrCiíA összegképletre:.' számított érték: 230,93; talált érték: 231,15
HPLC retenciös idők 1,62 perc (B oszlop).
fc X fcfc fc fcfc
2d intermedier
Cl
A 4-fiuor-7-k.iör~6™a:23“-ínáoi 2'd intermediert, a következő re akciővázlat szerint állítják elő;
A) füstölgő salétromsav, kénsav?
3} FOeiá/BMF, 110 *C;
C> vinil-magnézíum-bromid, THF, -73 °C és -20 ’C között;
Megjegyzendő, hegy a 2~klőr-o~flaor~3-nitro~piridin sex 3* előállítható· az 53 példa szerint a [Karfát, A.; Robinson, R. P.; Azaoxindole derívatíves, 5,311,432 számú amerikai egyesült államokbeli szabbadaiml leírás (1998}} alapján. Az itt következő leírás .bemutat néhány részletet, amelyek növelik az eljárás hozamát.
Az A lépésben 1,2 g <8,01 mól) ssl' vegyület 2,7 ml kénsavval szobahőmérsékleten készített oldatához előre összekevert 1 mi füstölgő salétromsav és kénsav elegyét adják csepegtetve, 510 :>C~on- A reakciőelegyet 85 °'C-on melegítik 1 órán át, majd szobahőmérsékletre hütik, 20 g régre öntik. A sárga csapadékot szűrik, mossák vízzel, majd levegőn szárítják, Így í,01 g sz2? vegyületet kapnak.
n. cm ! y
XX X
A S .lépésben 50ö rag <3,16 mmol? »«2* vegyület 1,7 ml. (18,9 mól) foszfo-r-oxi—kloriddal és dimetori-etánnal szobahőmérsékleten készített oldatát 110 °C-on melegítik 5 órán. át. A íoszfcroxi-kioríd felesleget « reakeióelegy vákuumhepárzásával távolit ják el. A maradékot sziiikagélen kromstografálják, kloroformmal (1001) eluálják, igy 176 mg terméket kapnak.
A C lépésben a .140· mg (0,70 mmol) ««3·' vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 C-rs hátik nitrogénétmoszférában. Az oldathoz csepegtetve 1,2 ml <1,2 mmol? 1,0 M dietil-éterbenj', viní1-magnézíum-bromidot adnak. A reakcióé legyet .15 órán át -20 c'C-on tartják. A reakciót telített ammőniuaklorid-oidatta1 megszakítják, etil-acetáttal extrahálnak. Az egyesített szerves rétegeket konyhasóoidattai mossák, magnézium··· szulfáton szárítják, szűrik, a szürletet vákuumban bepótolják. A maradékot sziiikagélen kromatografálják, igy 130 g 2i intermediert. kapnak.
5;H RRR (500 MHz, CD.OD) 8 7,73 (s, ÍR); 7,60 (d, IH, J - 3,0 Hz); 6,71 (d, IR, ü ~ 3,05 Hz)
MS m/z: (MaH) r elemzés eredményei C?H5C1FR összegképletre: számított érték: 171,10; talált érték: 171,0,
H7LC retenciős idő: 1,22 perc (A oszlop).
A 4-finor-7-kiör~S-aza~indol 2d intermediert ugyanúgy állítják ele, mint a 2a intermediert, z-klór-o-nitrc-S-rluor-piridinböl kiindulva, amelyet a fent megadottak szerint állítanak elő.
A kísérleti adatok a (Wang et al.; WO 01/62255 számon közzétett
PCT nemzetközi szadadaimi leírás?-ben láthatók, 1R MMR (5 00 MR z,CD?OD) 8 7 , 7 8 6, 71 (d, ÍR, J = 3, 05 Hz) .
?. 'm os is, ÍR); 7,-60 (d, IH, 7
3,0 Hz);
-ί $ <· 'ke·
VC- > V V <· ί -ί
Μ* X .< «·$
X X χ- X *Χ< <·>« «•«Χ *χ
MS- m/z: (Μ+Η) * elemzés eredményei C7H5..CIFN2 összegképletre: számított érték; 171,10; talált érték: 171,00.
HPLC retenciós idő; 1,22 perc (A oszlop).
2e intsEffisáier
OMs
N H
Cl
A 2® intermediert az itt következő A vagy B eljárással nyerik: A eJtjáx-ás.· 1 g 4“bróm~7-klór-6-aza~l.ndoi, 0,65 g Cu.I és 4 ml (25% metanolban) NaOde 16 ml metanollal készített oldatát 110.120 “C-on melegítik 16 órán át, leforrasztott csőben. Szobahőmérsékletre hűtés után a reakcióelegyet 1 M sősavoldattai semlegesítik pH ~ 7 értékig. A vizes oldatot 3 x 30 mi . etíl-acetáttai extránáljak, Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szurletet vákuumban bepároljak, a maradékot szllikagéles kromatográfíával tisztítják, így 0,3 g
4-metoxí~7-klör~6-aza-ináol 2e intermediert kapnak.
MS m/z: (M+H) * elemzés eredményei CgHgCl.NyO összegképletre: számított érték 183,03; talált érték: 183,09
B.FLC retenciós idő: 1,02 perc <S oszlop), eljárás; 6 g é-brőM~7~kiőr~-6~aza~indoi, 3,7 g CuBr és 30 ml <5% metanolban) MaOMe keverékét 110 wC~on melegítik 24 órán át lezárt csőben, Szobahőmérsékletre hűtés után a reakcióelegyet telített vizes ammónlum-klorid-oldafchoz adják, A kapott vizes oldatot 3 x 30 ml etll-acetáttal extrahálják. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szürletet vákuumban betárolják, a maradékot szillkagéles kromatográ fiával tisztítják, igy 1/8 g 4-meto-xi~7~klór-6~aza~
-indol 2e intermediert kaptak.
intermedier
A 7~bröm~ő~aza~indol 2« intermediert ugyanúgy állítják elő mint a 2a intermediert, 2-forcm~3~nitro-piridínbői kiindulva (be szerezhető- az Aidrieh Co, cégtói') .
MS m/z: (M+H) elemzés «reményei C~H&3rŐ2 összegképletre:
számított érték: 197,97; talált érték: 197,01
HPLC retencibs idő: 0,50 perc (A oszlop}.
2g intermedier
N
H
Cl
A 7~klőr-4~a.za~in,dal 2g intermediert ugyanúgy állítják eio, mint a 2a intermediert, 4~klcr-o-nitro~piridínből kiindulva (HCi sö, az Austin Chemical Company, Inc. cégtől beszerezhető),
HS m/z: (M+H)+ elemzés eredményei C-jHgCWj összegképletre: számított érték: 153,02; talált érték: 152/50,
HPLC retenciós idő: 0,45 perc (A oszlop),
Az 5-klór·--7-met í.1-4-aza-indol 2h intermediert ugyanúgy ál
Irtják elő, mint a 2a intermediert.# 2-klör-4-met.í i-ö-ni tro-piri «'M'wweeeeoeoe* ί Ρ ''fcfc fcfcfc fc· />
.r / N H dinből kiindulva (beszerezhető az Aldrieh Co. cégtől).
MS m/z: (M.dH>'* elemzés eredményei C^MgClNj- összegképletre: számi tett érték: 167,04; talált érték; 166,99 HPLC retenciós ide; 1,22 pere (B oszlop;.
intermedier
F
A 4-fiuot-C-Pröm-B-aza-indoI 2j intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 2e intermediert, POCI3 helyett POBr3 vegyüietet alkalmazva a 8 lépésben.
MS m/z: (fHH) elemzés eredményei CLRsBrFib összegképletre; számított érték; 214,96; talált érték: 214,9-7 HPLC retenciós idő: '1,28 pere (G oszlop) .
n .nn.m z
Λ V « V* <· < s Χ\ >: * ν'
Λ”>*' Λ· ν' -Λ» <. X <· V <
g {42 mmol) 5-fo-r0m-2-k.10r~3-nitro~pirid.in 100 ml 1,4-díoxánnal készített oldatához 5,3 g (85 mmol; pirazolt adnak. A kapott keveréket 120 cC-on keverik. 26,5 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtés után bepárolják. A nyers anyagot flash-kromatcgráfiásan tisztítják (0 -> 5% etil-aoetát/hexán), így a kívánt 5~bróm“3-nitro-2-pirazoi-l~i.l-piridint kapják, *K NMR (CDüOD) S S, 77 (s, ÍR) ; 3,56 (s, ÍR); 8,45 ís, IH); 7,73 (s, IH) ; 6,57 ís, IH)
LC/MS; (SS') m/z (Μ4ΚΓ - 269, 271
HRLC R~ === 2,223.
.250 mi-es gömbiombikfca 1,02 g (3,-8 mmol) 5-bróm-3-nitro-2-pirarol-l-il-piridin 30 ml tetra.h.idro-íur-ánnal készített oldatát mérik he. Az eiegyet -78 °C-ra hütik, majd 23 ml -(18,4 s®ei; 0,8 M) vinil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készített oldatát adják hozzá. Három perc múlva a reakelóelegyet -45 °ü-ra melegítik, és 1 órán át keverik, A reakciót ammónium-kloriddal megszakítják., a kapott eiegyet etil-aeetáttal extrahslják, Az egyesített extraktumokaí- vákuumban bepárolják, a maradékot flásh-krómetegráfiásan tisztítják (5% etil-acetát/hexán), igy 2 vegyületet kapnak (amely a HRLC kromatográfis szerint körülbelül 50% mellékterméket tartalmaz, feltételezhetően ez 1 vegyület 3-vínü-emlno-sszármazékát) .
'6 NMR; ítrCi-g Ó 10,75 (b s, ÍR); 8,73 ís, ÍR); 8,10 (s, ÍR);
7,82 (s, ÍR); 7,52 (s, ÍR); 5,67 íS, IH) ? 6,5.3 (s, ÍR).
LC/MS; ÍSS'Ű mzz (RHH) - 262, 264.
HRLC Rv. - 1,670.
156
Cl
Χχ, 'Χίγ-' \ »ί» ί * .20 g (84 mmol; két lépésben készül 2~amino~5~fclőr~piridlnbÖi a WO 96/22990 számon közzétett szabadalmi leírás alapján} 2-bróm-5~fciór-3-'-nitro-pirídin 300 mi tezrahídrofuránnal készített oldatához -73 eC~oa 280 ml. (252 mmol; 0,9 M) vinil-magnézíum-bromid tetrahidrofurános oldatát adják. A kapott elegyet -78 'C-on keverik agy órán át, a reakciót 500 mi telített ammóníum-fclórid-oldattal megszakítják, 5 x 500 mi etil-aoetáttal extrahái.ják. Az egyesített szerves eztrakttanokat 2 x 500 ml telített vizes ammnónlum-kiorid-oldattai és 3 x 500 mi vízzel mossák, magnézium-szulfáton szárítják, bepótolják, igy barnás maradékot kapnak. A nyers anyagot metilén-diklorlddai eldörzsölik, a szilárd anyagot szűrik, Így 8,0 g (41%} 8 vegyöletet kapnak sárga szilárd anyag f ormá j ába n.
XH RMR. (DbSO-dd 12,20 ;b s, IH) ; 7,93 (s, l.Hh; 7,80 (d, J - 3,0, IH) ; 6,71 (d, J ~ 3,0, IH)
LC/H3: (22') m/z (Μ·;·Ηχ - 231, 233, 235 HPLC Rt - 1,833.
2aiB teraeáia r
Ö' H
500 mg (1,74 mmol) 4-fluor~7-brőm“6~aza~.Índol 5 mi tatrahidrofuránnal készített oldatát -78 C-ra hütik és 2,1 ml <2,5 M) n-Buli-ot adnak hozzá csepegtetve.. A reakcióelegyet -78 *C~on keverik 15 percig, majd 0 °'C-on 30 percig. A reakcióelegyet ismét -78 “C-rs hátik, majd 0,7 ml (8,7 mmol) DMF-ot adnak hozzá. 30 perces keverés után a reakciót vízzel megszakítják. A reakcicelegyet etí l-acetáttal extrahálják.. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, bepárolj áh, kromatografálják, igy 208 mg 2m intermediert kapnak.
LC/HS: ÍES'j c/z (H+H) * = 164,98
Rt - 0,4 4 perc.
mg (0,30 mmol) 2m intermedier, 42 mg (0,38 mmol) kálium-karbonát és 60 mg (0,30 mmol) tozii-metii-izccianid 3 ml metanollal készített oldatát körülbelül 2 órán át visszafolyaté hűtő •alatt forralják, át oldószert vákuumban lepároiják, a maradékot jeges vízzel kezelik, majd dietil-éterrel extraháiják. A. szerves réteget 2% vizes sősavoldattai és vízzel mossák, magnézium-szulfáton szárítják, Szűrés és az oldószer lepárlása után a tarajékor szilikagéi kromatográfiásan tisztítják, igy 60 :tq kívánt vegyületet kapnak.
Λ *
LC/MS (ES; m/z (M4Hp
Rt ~ 0,77 perc.
2o intermedier :04.
kp.
^R
A /
'R
H
510 mg (2,39 mmol) 4~fIuor-7~fcrőm~6~aza~indol 5 ml vízmentes DMF-dal készített oldatát 430 mg (4,8 mmol) réz-cianiddal reágáltatják 150 °C-on, lezárt csőben, 1 órán át. 10 ml vizes ammónium-klorid-oldatot adnak hozzá, a reakeióelegyet 2 x 50 ml dietil-éterrel és 2 x 50 mi etii-acetáttai extrahálják. A szerves fázisokat egyesítik, nátrium-szulfáton szárítják, szűrik, vákuumban bepótolják, szilikagéien kromatográfálják (gradiens elnálás AeOEt/hexán 0 301), Így 255 mg (66%) barnás szilárd terméket kapnak,
LC/MS (ES'd m/z (M+H)+ - 162.
F
OH mg (0,51 mmol; 2o intermedier 5 mi (200% előírás szerinti) vízmentes etanoilal készített oldatát 53 mg (0,76 mmol) hidtozti-amin-hidrokloridda1 és 140 el (1,0 mmol) trietii-amlnna1
7 v.
·> ν <·<· reagáltatják, a reakcióelegyet 80 X-on melegítik lezárt csőben, 2 órán át. Az oldószert vákuumban lepárolják, a halványsárga szilárd maradékot vízzel mossák, igy a kívánt vegyülsthez jutnak.
LC/MS (ES*) m/z (X-Hp - 195, A vegyületet a következő lépéshez tisztítás nélkül alkalmazzák.
F
A 2p intermedier 1 ml trimetil-kloroíormáttál készített oldatát 85 X~on melegítik, lezárt csőben 1 órán át., majd szobahőmérsékletre hütík, az oldószert vákuumban lepárolják, a maradékot szilikagélen kromato>graf.ái ják (AcOSt/hexán, gradiens eluálás
10-60%;, így 54 mg kívánt vegyületet kapnak.
LC/MS (ES'*} m/z (MtH)* - 205·,
2r intermedier
100 mg (0,62 zzzci; nyers) 2g Intermedier 5 ei etanollal készíteti.. oldatát 2 ml (50%-os) vizes nátrium-hidrexid-oldattai reagál tatják, a reakcióelegyet 110 'C-on mlegltik egy éjszakán át, lezárt csőben, A pH-t 2-re állítják be 6 M sósavoldattal, a .ez?/az φ ·>
I ’ barna csapadékot, szűrik. Az oldatot szárazra párolják# így a ki| , vént vegyületet kapják .halványsárga szilárd anyag formájában, | LC/MS (ES') m/2 (M+H)* ~ 181. A vegyületet további tisztítás nélkül használják fel.
2s Intermedier
F
0,62 mmol 2r intermedier 1 ml DMF-dal készített oldatát. 58,3 mg (0,62 mmol) 3-'amino-pitidlnn.el# 18 5 mg (0,62 mmol) DE3T-val és 216 μΐ (1,26 mmol) Honig bázissal reagálhatják# a reakoióelegyst szobahőmérsékleten keverik 18 őrén át. Vizet adnak hozzá# és a reakcióelegyet 2 x 25 ml AcOEt-tai és 2 x 25 ml kloroformmal extrahálják, nátrium-szulfáton szárítják, bepárolják# szilikagélen kromatografál ják (AcOSt/'hexán gradiens elválás 0-50%)# így a kívánt vegyületet kapják barnás szilárd anyag formájában,
LC/Mt (ESt m/z (Μ.+ΗΓ - 25.
£s intermedier
Br
A 4-metox2.~'Z-brőm-5~aza-i.ndol 2h intermediert ugyanúgy ál-·· t;5 intermediert,
-Τ’·}Ή <*>. V4 — 'χ rs. ~ ·· us a íi S<;s>
f * i : í / Λ O.V > χ > fc. fc
..Λ. Ο r
-piridinből kiindulva (la intermedier).
NMR (CDCis; 0 8,52 (s, IH; ; 7,34 (s, lö) ; 7,12 (t
Az LC MS a kívánt MtH értéket adja.
N.
A
A Ah • ™7 mg ( t , át mmol; 2» aldehid, intermedier, 44 mg mmol) nátrium-ci&nid és 17? mg (0,31 mmol7 tozii-metii~izo mi etanolla (0,021 cianid percig, szúrta
A/S Z A<* ^AX O /QS ’C. ti *' 3 t Oli3A örC·θΛΓ S /A,r>·*' ν’· o X'frzuτ } £ r ;
és a kristályokat 1:1 éter:hexán eleggyel mossák, szárítják. A kapott kristályokat és telített arsmoníaol 8 mi vízmentes metanolban 100-110 öC~on melegítik, 16 őrá Az elegyet bepárolják, kromatografálják, így 20 mg 2fc intői ért kapnak, latot <> χ £ ζ'ί-,-Λ->··.··>· y V d \-'C· 3a intermedier
Cl .0
4· X 4 4
Tipikus eijárás axa~indol auilesésére:
A metil- (?~.k.lőr-6~aza~índol-3-il) -oxo-acetát 3a intermedier előállítása példa az 1. reakciőváziat B lépésében.
0,5 g (3,3· mmol) 7-klór~6-aza.-indol 2a intermediert hozzáadnak 2,2 g (16,3 mci) AiCij 100 ml metilén-dikloríddal készített szuszpenziójóhoz. A keverést szobahőmérsékleten lö percig végzik, majd 2,0 g (.16,3 mmol} metll-klór-oxo-acetátot adnak hozzá csepegtetve, A reakcióelegyet 8 órán át keverik. A reakciót megszakítják 200 ml (10%) jeges vizes ammőnium-acetát—oidattal< A vizes fázist .3- x 100 mi met iién-di'klor Idd-al extrahálják.. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szűrletet vákuumban bepárolják, a kapott metil-(7-k.lór~6~ ~aza-indoi-3~il)-oxo-acetát 2 intermedier maradékot további tisztítás nélkül viszik a következő lépésbe.
MS m/z (M+H) ' elemzés eredményei Cxc-HsCl^sOs összegképletre: számított értek: 239,02; talált érték: 238,9?.
HPLC retenciös idő; 1,07 perc (A oszlop),
3b intermedier
A metil-(S~aza-indoi~3~íí)-oxo-eoetát 3b intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 3 a intermediert, 6-aza-indolbői kiindulva.
MS m/z (M+H)’' elemzés eredményei CSfiHHACu összegképletre: számított érték; 205,06; talált érték: 205.,14.
HPLC retenciös idő; C, 4 9 perc (A oszlop).
r'.zru'm:
b j fcfcfc .fc c intermedier \ χχ χχ ί H AA />
intermediert ugyanúgy állítják elő·, mint a 3a intermediert, 7~ (4~metoxí-fe.ni.1) ~4~aza~indoiből (2b intermedier) kiind
Va W X. a» t-\ ;
MS m/z (:MeH)+ elemzés eredményei CA25N2O4 összegképletre: számi tett érték: 311,10? talált, értek: 311,04.
HPLC retenclós idő: 1,15 perc (A oszlop:)..
termediert ugyanúgy állítják elő, mint a 3a intermediert, 4
·* ! ,ey\ í
Λ' φ
A metil- (7~klőr-4~fluor-ú-aza-indol-3--11)--oxo-acetát 3© intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 3a. intermediert, 4~fluor-T-klór-S-aza-indol 2d intermedierből kiindulva.
XR HMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, IH) ; 8,00 (s, IH) ? 3,95 (5, 3H; . MS m/z (M+H;'' elemzés eredményei Οι/ΑΟΙΡΚΗΟ;· összegképletre: számított érték: 257,01; talált érték; 257,00.
HPLC retenciós idő: 1,26 perc '(A oszlop).
3f Intermedier
A metil-(7-“kiör-4-aza-índoI~3-íi) -oxo-acetát 3£ intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 3a intermediert, 7-klőr~4-a.za-intői 2g intermedierből kiindulva.
MS m/z (M+H)~ elemzés eredményei CíoHsCXNjOj összegképletre; számított érték; 239,02; talált érték; 233,92.
HPLC retenciós idő: 0,60 pert (A. oszlop; ,
A metil-(S-kÍGr~7~rmetil~4~azS'--indoÍ~3~il]--oxo-acetát 3g intermediert ugyanúgy álltják elő, mint a 3 a intermediert, 5-klőr-7~metil-4-.aza~indoi 2h intermedierből kiindulva,
MS m/z elemzés, eredményei CuHioClKbCb összegképletre: számított érték: 253,04; talált érték: 252,97.
HPLC retenciós idő: 1,48 pert (3 oszlop)',
4& intermedier
TxpáJnas eljárás ásrter Mdrolialséra: A kálium-.(7-k.lőr-6~
-aza-indol-3-.11] -oxo-acetát 4a intermedier előállítása az 1. reakciőváziat C lépésben szereplő példa.
A nyers metil- (7~kiőr-6--aza~indol-3'-11) -oxo-acetát 3a intermediert és fölöslegben leve 2 g kálium-karbonátot 20 ml metanolban és 20 ni vízben oldjak. 8 óra múlva ez oldatot betárolják, a maradékot szilíkagéies osziopkromatográfiávai tisztítják, Így 200 mg kálium-(7-kiőr—6-aza-indol-.3-i.l)-ozo-acetátot kapnak.
A megfeleld sav 20 m/z íMeHb' értékét mérték, v?. zznmv számított érték CgHgCINsOn összegképletre: 225,02; talárt érték.:
225,05.
HPLC retenelós ide: 0,33 perc ÍA oszlop).
4b Intermedier
kálium- (6-aza~indoi~3~ii) -oxo-aoetát 4b intermediert.
ugyanúgy állítják elő, mint a intermediert., a kiindulási anyag mstii-(ö~aza-índoi~3~i.l)-oxo-acetát 3b intermedier, MS m/z (Rt'H)* elemzési adatok C9H7N2P3 összegképletre:
számított érték: 191,05; talált érték: 190,99.
HFLC retenciős idő; 0,12 perc (A oszlop).
4c intermedier
OMe
A kálium-(1-metoxi-fsnii)-4~aza-indoi~3~zl1-oxo~acetét 4c intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 4a intermediert, a kiindulási anyag me t i 1 - [ ? - í 4 -me t ο x 1 - 5 e ni 1; -4-a 2 a-1ndo I - 3 - .·. 1 ]· -oxo-aeetát intermedier 3c.
π.ηηη fcfcfc
M-S m/z (M+H) * elemzési adatok összegképletre: számított érték: 297,07; talált érték: 227,04.
HPLC retenciós idő: I,0G perc (A oszlop).
intermedier
A kálim»-Í7~k'iór-4~meto-3íí~6--aza-índoi-3:~il) -oxo-ec-etát 4d intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 4a intermediert, a kiindulási anyag mst.il- í7~kiör~4~metoxi~6-sza~índoi~3-il)-oxo-acetat 34 intermedier.
MS m/z {&+·&’?* elemzési adatok CssHgCXHaO^ összegképletté: számított érték: 255,02; talált érték: 255,07.
HPLC retenciós idő: 0,74 perc (A oszlop).
a intermedier
A kálium- (7-kl.őr-4~eza—indol-3-ί 1.) -oxo-acetát 4a intermediert ugyanúgy állítják, elő, mint a 4a intermediert, a kiindulási anyag metil-(7~klőr~i~aza-inöoi-3~il}-cxo-acetát 3f intermedier. MS m/z (iáH)* elemzési eredmények a <a veqyüietnek megfelelő sav (M-KsH)” 'Cö-Hí.ClH;>CH összegképi et re :
számított érték; 225,01; talált érték; 225,2'?.
HPLC retencíős Idő: 0,33 perc (A oszlop).
A kálium-f5~kl6r~7-meti.i-4-aza~indol^3-il)-oxo-acetát 4f intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 4a intermediert, a kiindulási anyag metil-(5-klőr~7~meti.l-4-aza-indo.l-3~i.l) -oxo-acetát 3g intermedier.
MS m/z elemzési eredmények a 4£ vegyületnek megfelelő sav összegképletre:
számított érték; 239,02; talált érték; 238,94.
HPLC retencíős idő; 1,24 perc (B oszlop).
já.f'V yt .¾ 'Sí?vS?Jw
Br
A kálium-<7-brőm-'6-aza-indol-3-iX) -oxo-acetát 4g intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 4 a intermediert, a kiindulási anyag metil-p-fcrém-ő-ara-índcd-S-il;~oxo~acetát (amelyet a 3a intermedierre megadott módon, l-brom-ö-aza-índol 2f intermedierből nyernek).
f z= ' •XX
Μί 777 (SÖO ΜΗ,
Hz); 8,08 (d, IH, UC NMR (125 MHz# 125#3; 115,5; 113
DMSO-de) S 8,53 (s, IH) ; 3,16 (d, IH, J =
J - 5, 45 Hz) .
CMSO-á.7 8 180,5; 164,0; 141,6; 140,4; 13 n
i?
4h iKtsaaedxer
A kálium- (7“brőzi~4~fiaor~6-a2a~índol~3~íl) -oxo-acetát 4h intermediert ugyanúgy állítják elő, mint a 4a intermediert, ©etili 7~h.rőm~4 ~f luor-é-aza-indol-S-il) -oxo-acetát] -bél kiindulva (előállítása a 3a intermedierre megadott módon# 7~bróm—4-fluor-6-aza--indol 2i intermedierből történik)'..
MS m/z (Ms-HC elemzési adatok a 4g vagyö lednek megfelelő' sav (M-K+H)* CjHsBrFlHös Összegképletre;
számított érték: 28.6#95; talált érték; 28-6,94.
HPLC retencíős idő: 0,94 perc (A oszlop).
intermedier
'io ·>··.··? /;<:;·
0, 17 2 (1,1 VaZol)
- et i 1 ~ 3 -me t i. 1 - imi da z ο 1 i um - klór í do t hozί» ν χχ > «χ > * ·5·χ.'Ψ > <
ί. X s' X ν·.
.·. > y ίί» Λ >Χ VX ráadnak Gf568 g (4,2 mitől) aluminium-kiorídboz, és erőteljesen keverik. A folyadék képződése után 2j intermediert adnak hozzá, majd 0,12 mi <1,1 mmol) etii~klőr~oxo~acetátoi. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverik, majd további 0,12 ml. <1,1 mmol) klór-oxo-acetátot adnak hozzá. Az adagolás urán a reakcióelegyet további 2:4 órán át szobahőmérsékleten keverik. A lombikot 0 “C-ra hűtik, vizet adnak hozzá, csapadék képződik. A szilárd anyagot szűrik, vízzel és metanollal mossák, nagyvákuumban szárítják, igy 3 vegyületet kapnak.
IX/MS 11: m/z ÍM+H) - 33 4, 336.
HPLC Rt - 1,330.
j intermedier
2,54 g (17,3: mmol) I-etíl-3~metiI-zmi.dazolium~kloridhoz 6,91 g <51,3 mmol) aluminium-kioridot adnak. Az elegyet erőteljesen keverik lö percig szobahőmérsékleten. A kapott sárga folyadékhoz 2,0 g (8,64 mmol) 2k intermediert és 2,0 mi (17,3 mmol) etil-kiőr-ozo-aeetátot adnak, szobahőmérsékleten keverik 16 órán át. A reakcióelegyet 380' mi jég/viz eiegyhez adják, igy csapadék képződik, amelyet szűrnek, vízzel mosnak, igy 1,98 g kívánt vegye letet kapnak sárga szilárd anyag formájában. .···. vizes oldatot 3 x 300 ml etii-acetátzai extraháiják, az extraktumokat vákuumban betárolják, igy második adagot kapnak a 8 vegyűlstbői, sárga szilárd anyag formájában (439 g; teljes hozam 32%), r? cznsE
Bemérnek. 82 mg (0,56 mmol) l-et.i.l.-S-met.il-imi.dazŐiium-klori· dót egy lombikba, amely 56 mq (0,26 mmol; 2n intermediert tarλ!
‘C-ra hütik. 2Jfc mg (-2,52 mrsoi) aiuminíumkloridot adnak hozzá egv adagban# majd 58 μΐ (0,56 omol) cicacoost~t, reakeióelegyet szobahőmérsékletem keverik napig. Jeges vízzel megszakítják a reakciót. A reakoiőaiegye
oSSX., a8 von mg kívánt vegyületet kapnak.
/MS
JÍ' mz:
A, i, öo pere.
f;
ri.
Nz ^'N
i.....Ő
V
X < ❖ ί γ: ν s' <· > ·> <>
>·}·❖ * sf mg (0,52 mmol) l~etil-3~metil-ímid»zo'líum~'kloriáot éa 133 mg (1,56 mmol) alamínium-kloridot együtt kevernek nitrogénatmoszférában 1 órán át. Az oldathoz 54 mg (0,26 mmol) 2g intermediert és 58 μΐ (0,52 mmol} etil-oxal.il-kioridot adnak, a reakcióeiegyef szobahőmérsékleten keverik 18 érán át. A reakciót vízzel megszakítják, és az elegyet 15 percig keverik. A szilárd anyagot szűrik, vízzel -és dietil-éterrei mossák.
LC/MS (SS) m/z (/ÓH)' - 276.
A vegyületet további tisztítás nélkül használják fel.
mg (0,18 mmol) l-etil-3-metí.l-ímidazolíum-kiorídot mérnek be egy olyan lombikba, amely IS mg (0,09 mmol) 2t intermediert tartalmaz, az elegyet 0 X-ra kötik, 92 mg (0,54 mmol) alumínium- kioridot adnak hozzá egy adagban, majd 20 μΐ (0,18 mrnol) ClCOCOOEt-t, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverik 2 napig. A reakciót jeges vízzel megszakítják. A reakcióelegyet szűrik. A szilárd anayot viszel és dietil-éterrei mossák, levegőn szárítják, Így 18 mg D vegyöietet kopnak.
LC/MS (ESC m/z ·Χ·2 ’ - 275
Rí; ~ 0,43 perc.
·: ν'-¥
5a intsnaedier
Tipikus· eljárás piperaziaszármazek ás ara-indolsav á^esolására.;
Az l~benzoii~3~ > R) -met11-4-( (7-k.lór~6-aza~in.dc-i-3-il) -oxo-acetil].~p.iperaz.in 5 intermedier előállítása az 1. reakeí óváz lat ö lépésében szereplő példa.
100 mg (0,44 mmol; kál.ium~7~kl.őr~6~aza~indoi~3~gii.ox.i.lát 4a intermediert, 107 mg (0,44 mmol! 3-(E!-metii-l-henzoit---piperazlnt, 101 mg (0,44 mmol! 3~(dietoxi-foszforil-oxi)-1,2,3-henzotriazin-4(3Eí-ont (DEFST) és 0,5: ml Hónig bázist (diizopropii-etil-amin! 5 ml DMF-fcan elegyítenek. Az elegyet 8 órán át keverik. A OMF-ot csökkentett nyomáson lepárolgák, a maradékot Ohimadzn automatikus preparativ HPLC rendszerrel tisztítják, így 70 mg (33%) 1- (benzol 1) ~3~(E) -metil-4-[ (.7-kl0r~6-a2a-indol~3~.il) -oxo-acetilI-piparázint kapnak.
M3 m/z (MtH)’ elemzési eredmények C2iH2oClM4Oj összegképletre; számított értek:: 411,12; talált érték: 411,06.
HPLC reteneiós idő:: 1,32 perc (A oszlop) .
Sb intermedier
O
Cl •ί ΐ»* φ
Α ζ 1 -b e η ζ ο i 1 ~ 4 - ( C7 - k I ő r - 4 -me t ο x i - 6 - a ζ a - 1 η d ο 1 ~ 3 - ί 1)· - ο χ ο -aeetíl]-píperazin 5b intermediert ugyanúgy állítják elő# mint a: Sa intermediert# kálium- <7~klór-4-metoxi-ő-aza-índöi-3~il)f -oxo· -acetát 4d intermedierből és l~benzoii~piperazínb61 kiindulva.
MS m/z elemzési eredmények C^BjoClRUCb összegképletre: szá.mított érték: 427,12; talált érték: 427,12.
HPLC retenciós idő: .1,23
Se intermedier ?·ϊ?9 :χ'{··' f' & Dd?] Cj rD '
1.- J.· k-« » .Cj. \..k s,.‘. £.· i
Az 1 -henzoil~3~' R). -metil-4- í {7-klór-4-metoxi-ó-aza~indol-3~il; -oxo-acet.il] -piperszin 5c intermediert ugyanúgy állítják elő# mint az Sa intermediert, kálium-{7-klór~4-metoxi~6~a2a~
-indol-3-11)-oxo-acetát 4d intermedierből és 1-benzol. 1-plperazinból kiindulva.
•μ \ímp ϊ-.Π- MU->· ^Γ'ΓΑ?« X $ Ift ;*> 1m', * ? ~\·' ím > 7 Λ Λ / o il \ w v/ V í *: i íU f \.- x/ -.J .M j ! Ό <' f < x> f .i. A X J ί Z f t \ ·.? f .J. : 1 ; e .· f ’-’Z b‘ \ ?
5H) ; 3,39 (s, 3H? ; 3,71-3,40 SH; .
(M+H)* elemzési adatok ΑζΑΧΙΡηΟ* összegképletre: számiX X < 7 Λ 7 7 -m v +. 7 x. r e a a 7 7 *7 • ItZv, Tt -d X ? lef t7 X 77 K <. t ii ? XZ »
ÍPLC retenciós idő: 1,33 nerc {A oszlop? .
‘Att bt T φ φ
5d intermedier
Ci
Az l-benzoil~3-· <E) -m.etil-4 - [ {7-klőr-4:~aza~índol·-- 3-11) -oxo-acetíiϊ-piperazin Sd intermediert ugyanúgy állítják elő, mintáz 5a intermediert, kálium- <7-klér-4-aza-inöol-3-11)-oxo-acetát 4e intermedierből és l-benzoí'l-S- (R) -metii-piperazínbői. kiindulva..
MS m/2 (M+fí) elemzési eredmények -CjxHsgClN^ Összegképletre: számított érték: 411,12? talált érték: 4.11,04.
HPLC r-etenoiős idő: 1,10 perc (A oszlop) .
Se» intermedier .0
O
Az 1-benzol 1-3- (R) -met 11-4- ((S-kiőr~7-metíl---4---aza-indol-3~il) -oxo-acetil) -piperazin Se intermediert ugyanúgy állítják, elő, mint az 5 a intő rmeóiért, kálium-(5-k1ő r-7~meti1-4 -az a-i ndοI-3-11ΐ~
-oxo-acetát intermedierből é.s l-ben2.oii~3-(?)-metil-p.ipe.ra~ z Inból...
RS m/z (Rak)' elemzési eredmények C2.dk:ClLoCn összegképletre: számított érték: 425,24; talált érték: 425,04.
HPLC retencíós idő: 1,72 perc (3 oszlop).
'7 /SS .1. ! b > s' fc
Sf istecBeáxer
Az l-ben2oil- i 3~R) -metil-4- ( (V-hróm-'é'-aza-indol-S-ii) -oxo-acetíij-piperazin. 5f intermediert ugyanúgy állítják elő, mint az 5 a intermediert, CZ-bróm-S-aze-indol-S-íl) -oxo-ecetsav-kálíumsó 4e intermedierből, és 1-benzoi 1-3- (R) -metil-píperazin-ból.
MS m/z (M-tH)+ elemzési eredmények C^Hs-oBrNXb összegképletre; számított érték; 455/07; talált érték; 455,14.
HPLC retencíós idő: 1,45 perc (3 oszlop) .
9 Intermedier
Az 1-benzol1-4-((7-brőm-6~aza-indoi~3-il)-oxo-acetílj-piperazin Sg intermediert ugyanúgy állítják elő, mint sz Sa intermediert., (7~brőm-'6-asa-indol~3-i.l>-oxo-'-ecetsav-káliumsó 4g .intermedierből és 1-benzoil-piperazinből kiindulva.
MS m/z {'M-tHJ* elemzési eredmények CüúsbrHiC/ összegképletre: számított érték: 441,06; talált érték: 44.1,07.
HPLC retercrős idő: 1,43 pete {B oszlop;.
<·«·
Sh intermedier
Az 1-benzol1-3-(R)-meti1-4-[>6~sza---indol-3~il)-oxo-acefcill -piperazin 5b intermediert ugyanúgy állítják elő, mint az .5« in termediert, kálium-(ó-aza-índoi-O-ü)-oxo-acetát 4b intermedier bel és l-benzoil-0-(R)-metil-piperazlnből.
MS m/z elemzési eredmények C7i.Ha1N.jO3 összegképlet re; számi tott érték: 177,16; talált érték: 377,10,
HPLC retenciós idő: 0,88 perc (A oszlop).
Si intermedier
O
Cl
A 2d intermediert hozzáadják alumínium-tr ikior id menüén-dikloriddal készített oldatához, szobahőmérsékleten keverik, 30 perc múlva klör-metii- vagy kiör-etü-oxalátot adnak hozzá (a 3a intermedierre megadott eljárás szerint), igy sorrendben metilvagy etil-észtert kapnak, kálium-hidroxidos hidrolízis (a 4a intermedierre megadott hagyományos hidrolízis· eljárás szerint) kálium- {7-klőr-4-f ioor~6-aza-indoi-3-ü ) -oxo-acetát képződéséhez ve?7 ..717 /·?.·:.
· 7 3 fc Xfcfc fc V X' fc Λ χ· >
fcfcfc Λ fc fcfc fc fc fc X fc. .X fc fc fcfc fcfc fc fc fc zet. Azután a kálium-•(7“k.lőr-4--fluor~6-aza-í.n.á.O'i-3-il)-oxO'~acetá~ tót l-foenzoii-plperazinnal reagáltatják DEFBT jelenlétében, a szokásos feltételek mellett (az 5a intermedierre megadott eljárás szerint), Így l-benzoii-4-f(4-fiuor~7~fclár~6~az£~ináol~3~il)-oxo-aeetilj-pipsr.sz.in 5x intermedier képződik.
A NMR (500 MHz, CD.OD) δ 8,40 (s, IH) ; 3,04 is, IH; ; 7,46 (fos, 5H;; 3,80-3,50 (m, SH> .
LC/MS (SS’) m/z (M.+H)r 415; retenclós Idő 1,247 perc.
LC'/MS eljárás: YMC ODS-A S7 3,0 x 50 mm oszlop; kiindulási S% 0, végső 3% - 100, gradiens idd 2 perc, áramlási sebesség - 5 ml/perc, detektor hullámhossz ~ 220 nm.
Az 1-benzoí1-3-(R)-metil-<-f(4-fluor-?-klór-6~aza~indol~ 3-1.1}-oxo-aoetii]-piperazint kálium-(R-kiór-i-fiuor-O-aze-lndol-o-il)-oxo-acetáttel való kapcsolással állítják elő, az 5x intermedierre fentebb megadottak szerint, I-foenzoíi-3-(R)-metil-piperazinnal, DEPST jelenlétében, a szokásos feltételek mellett (az 5a intermedierre megadott eljárás szerint}, igy l~henzöil-3--(R}~ -me 111-4 -í (4 - f 1 uo r --7 - k .1 ő r - 6 - a z a - i nd ο I - 3 -11) - ο χ o - a ce 111 ] - p 1 pe r a z i n Sj intermedier képződik.
9 'H NMR (500 MHz, CÉLOD) 5 3,92; 8,37
7,71-7,95 (m, 5ü) ; 4,72-8,05 (m, 7H); 1, 4 5-1, 28 (m, 3H) LC/MS (SS*) m/z (.M-tH)* 429; retenciős idő 1,297 perc, LC/MS eljárás: YMC ÖDS-A S7 3,0 z ;
H) ; 8,03 (s, IH);
λο*? j * íz *< S ••x íí sctt x< >t ( ',ιαΙ i X.· vő .'v. 1. XŐ XZ £ ' ·. ... ... λ « \A \A ő* <·< ö o, végső s% - 100, gradiens idd 2 perc, áramlási sebesség ~ 3
7P6ÍC, C ietektcr hullámhossz ~ 220
NCl f
ff ö
razín 5k intermediert ugyanúgy állítják elő, mint az 5a intermediert, (7-k.l.őr-6-aza-indol-3-il) -oxo-ecetsav-káiiumső <a .intermedierből és l-benzoi.l-piperazinbői kiindulva.
MS m/z (MtHp elemzési eredmények íLyK:gCIN^Öa. összegképletre: szá397,1.1; talált érték: 396,97.
Bi L U Y3 X. Λ.
HPLC . rét /' perc (F oszrop, gradiens ide 3 perc, aram.rásr secesség 4 ml/nerc) ; f Ar4 ί y
MR- N ) H
NN
-ecetrl j “'yJul/C ere sín 51 interm edíert ucv •ίΐΐΓύ',α Q 'y ! áiiitj ák elő, mrnt
az Se *) T? *^- 07 rmediert. káli urs -(4-metoxi - -7-klór- -6-aza X ki O.:. .ί. ?
-cxo-ac etát 4d Intérméd i ércéi es prko.it.r > .*·> k 1 y\ ·; v tx.·1 j. Λ. pl) •ΧΛ r- ‘.y *< V ’ii X. <A is .J. nfcól.
(500 y xm vOxC· \«· X δ ö: +* ’O -? .·: k? <* / 'C’-3 sl X'·? ··' H) ; 3 f .>'·>>: \ C< f dili /
3,82-2,50 ím, 8H).
MS m/z (M+H) elemzési eredmények 03,25jCltköi összegképletre: mztott érték: 428,11; talált érték: 428,11<
HPLC retenciós ide: 1,09 perc (A o;
5n intermedier·
O sra-
N-X
Az ÍR) -i-plkoiinoii-r-metil-é-{ (7~bróm~:6~aza~indol-3~il) -oxo-acetil]-piperazir 5a intermediert ugyanúgy állítják elő, mint az 5a intermediert, kiindulási anyagként kálium-Í7~bröm~6~ -aze-indoi~3-ii)-ozo-aeetát 4g intermediert és (R)-3-metii-l·MS m/z (M+H) elemzési eredmények C^pxBrNrCn összegképletre: számított érték: 456,07; talárt érték: 456,11.
HPLC: retenciós idő; 1,12 perc (A. oszlop).
Sn intermedier ö, il x χχ-~-\\
V\ / 5
HM χΧ \ „--Au ΖΓ % ö
X X* ν ¢. χ χν
X X X' V yv < < C· κ' x'x'X Λ < * -'«V -'V
Az (S; -I-pikoiinoii-i-mecii-é-(<7“'hróm~6~sza-indoi~3~il >-oxo-a.catilj -piperazin 5» intermediert ugyanúgy állítják elő, mint az 5a intermediert, kiindulási anyagként kálium-·(7-for6m~6-ezs-indol-3-iI5-oxo-aeetát 4g intermedier é.s (S)-3-metil-l-p.ikolinoil~pi.peraz.in szolgál♦ iü 022 (500 MHz, CDCly; S 3,03-7,36 (m, ?H; ; 5,02-3,06 (m, OH);
1,42-1,26 (m, 3H?,
Az (Η; -1 -p.ikoiino.il-3-meti1-4- f (?~brőm~4~fiuor~6~az&indol-3~ -il/-ozo-ecetil)-piperezin 5© intermediert ugyanúgy állítják elő, mint az 5á intermediert, kálium-p-brőm-l-fluor-6-azandol-3-ilj -oxo-aeetát 4b intermedierből, és (Rj-l-metíl-l-pikolinői1-piperecinből.
222 (500 MHz, CDClb δ 8,68-7,52 (m, 6H7 ; 4,94-2,69 (m, 7H; ;
1,43-1,24 (m, 3H) .
MS m/z (MéH'p elemzési eredmények C2f,Hi3BrFN5O2 összegképletre: számított érték: 474,06; téléit érték: 4'?4, 23.
HPLC retenciős idő: 1,20 perc (A oszlop).
Spintermedier
Cl φ
As X-benzoii-4- ί í7-klár~4~aza~indöl~3~il)- -oxo-a-cetil j -plperazin Sp intermediert ugyanúgy állítják elő, mint az 5a intermediert, kálium-(7“klör~4-iluor-i~aza~indol~3-il}-oxo-acetát 4a intermedierből és 2-benzoil-piperazinból.
•H NMR (500 MHz, CD-OD) δ 8,83 (s, 1K> ; 8,63 (d, 1K, u - 5,35 Hz); 7,91 íd, 1H, J - 5,75 Hz); 7,47 (m, 5H) ; 3, 80-3, 30 {ffl, 3H) . MS ra/z (M+H)* elemzési eredmények C^Hj.íjCiOdCR összegképletre-: számított érték: 337,11; talált érték: 337,02.
HPLC retenciós idő: 1,20 porc (A oszlop).
5q intermedier
X-(4~toanzoxXj-pipere®Xn-X-XX)-2-<7-bróm-4~kXőr-XH-pirroXo™ [2,3-c}pirídí»-3”íl>-efeán-X,2-dion 5q infcarjsedier eXőáXXifcása
2,4 g ( í , 9 πΐΐϊΐο 1) <3 sav intermedier 40 ml DMF-dal készített oldatához 5,96 g (1.3,9 mmol; DEPBT) 3-(distoxi-foszforil-oxi)-1, 2,3-benzotríazin-4 (3H) -ont, 2,71 g (1.1,9 mmol) benzoil-piperazin-hidroklorldot és 14 ml (80,4 mmol) N,!9~di izopropil-éti 1-amint adnak. Az elegyet szobahőmérsékleten keverik 16 órán át. A reakcióelegyhez 400 mi. vizet adnak, 4 x 300 ml etii-acetáttal extrabálják. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepároliák, igy barnás maradékot kapnak, amelyet metanollal eidárzsölnek, igy 2,8 g (745) tehér szilárd anyagot kapnak, amely a kívánt anyag, ;ίΗ HHH (SHSO-db S 13,41 ka, 1H) ; 8,48 (a, ÍH) ; 8,19 (s, ÍH);
7: .;z7n;z <· ·> χ
7,45 íb s, 5Η) ; 3,80-3, 35 (b m, SH; .
LC/MS (ESP m/z Ck-ΗΓ - 475, 477, 479. HPLC retenciés idő: 1,553 perc.
5s intermedier
Az Sr intermediert az 5q intermedierre megadottak szerint, mono-H-30C-piperasióból nyerik.
Ή ORR ÍCDC.13; δ 8,26 {s, Ifí; ; 8,19 is, IH) ; 3,71 íb a, 28} ; 3,53 (b m, 6H); 1,48 (s, 9H),
LC/KS (ESp m/z ÍHP-Hp - 471, 473, 175.
H7LC Rt - 1,543.
β intermedier
O
Tipikus ele árás K-oacid előállítására:
-Bemcoil ~J - $3/ -metil-9-p fő-öxid-^-asa-indal-J-il/ -oxo-acetii/-pipersrir ő intermedier előállítása mg /0,053 mmol) l-heezoi 1--3-(E;-metz 1-4~ íí 6-aza~l ndoi ~3~ — ilí--oxo-ac-et.il}-píperazin 5h intermedier 2 ml metíien~dikloridfcfc fcfcX dal készített oldatához IS mg (0,11 mmol? mCPBA~t adnak, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverik. A metilén-dikloridot vákuumban 1epároljék, a maradékot Shimadzu automatizált preparativ KBLC rendszerrel tisztítják, így 5,4 mg (261? kívánt vegyületet kapnak.
MS m/z (M+H)T elemzési eredmények összegképletre:: számított érték: 393,16; talált érték: 393,11.
HPLC retenciós idő: 0,90 perc (A oszlop?.
7. intermedier
l-Benroíl-3- (K) -metál~4~ ( <ő~i»efcíl“7~&za~indol-3-il) -oxo-acefeli] -píperasin vagy l~benzoil-3~ (R) -metí 1-4- [ C4~ssefcil~7-aaa-índöl-3-ii}-exo-acetil]-páperaxín előállítása.
0,21 ml .(0-,63 mmol; 3 M THF-tean) Me'Mgl feleslegét 25 mg (ö,064 mmol? l-benzoil-3-(R?-metíi~4~ í(6-oxid-6-eza-indol~3~il>-cxo-acetii j -pip-erazin € intermedier oldatához adják. A reakció elegyet szobahőmérsékleten ?-:sverrk, majd a reakciót metanollal megszakítják. Az oldószereket vákuumban lepárolják, a. maradékot metanollal hígítják, és Shimadzu automatikus preparativ HPLC rendszerrel tisztítják,, igy 6,7 g (27%? kívánt vegyöletet kapnak, amely egyedi izomer, de a regiokémiáját nem állapították meg.
ur /sr
Χ .4 4 4 4 4 .ν
χ. X 4 4 4
044 44» »·»·;.❖ \··Χ
MS m/z (M+H)? elemzési eredmények Crúpstgíh összegképletre: számított érték: 391,18; talált érték: 391,17,
HPLC retenciös idő; 1,35 perc (3 oszlop).
intermedier
Az 1-ben·ζοϊ;1-3- (R) -metí 1-4- f (6-f eníl-?~aza-indol~3-ii) -oxo-acetil-j-piperazint vagy az l-benzoii-3-<R)-metil-4~((4-fenll-7-aza~indol-3-íl):-oxo~acetilj -piperazint (a r.egiokémiáját nem állapították meg) a 7. példában megadottak szerint állítják elő, l-benzoil-3” (R) -m.etil-4- [ {ő~oxid.-ő~aza~indol~3-'ii} --cxo-aceti 1] -píperazin 6 intermedierből és feníi-magnézium-bromidből (feníl-Grignard reagens) kiindulva.
MS m/z (M+H) ' elemzési eredmények <?·?Η^Νχ;Ο3 összegképletre: számított érték: 453,19? talált érték: 454,20.
HPLC retenciös idő: 1,46 perc (8 oszlop),
es ·>
100 mg (10% szénen) Fd, 3. ml trííiuor-eeetsav és 1,5 g 1-fe e η s o i. 1 - 3 - (R.) - me t i 1 - 4 - (.{S - k 1 ö r -· ? -me t 1 1 - 4 - a z a -1 ndo 1-3-11.}-- οχ o -acetílj-piperazin Se intermedier 50 ml metanollal és 50 mi etilaeetáttal készített oldatát Farr reaktorban hídrogénabioszférában rázzák 310 E Fa nyomáson .{45· psl) 4-3 órán át. A szilárd anyagok szűrése után a szürletet vákuumban bepárolják, igy 1 g 9 intermediert kapnak, amelyet további tisztítás nélkül használnak fel.
MS m/z (MtH) * elemzési eredmények C21H2.2.N4O3 összegképletre: számított érték; 391,18; talált érték; 391,15.
HFLC retenciós idő: 1,15 perc (A oszlop).
és 11 intermedier
As l-benzoii-3- (R) -metál-4~{ (S-klór-l-karbonii-á-aza-indcl-3~iD-uxo-a.ceti.lj -piperazin 18 intermedier és az l-ben.zoil-3- (R) -metíl-4- ((5—kiór“7-bidrox.i-karfopn.íl~4-aza-indol-3-íl} -oxo-acatálj -piperazin il xnfcexj&edxer előállítása.
1,78 g 1-foenzoí 1-3-ÍR)-TRetii-4-{ ;S~ki6r~7-metíl-4-aza-ináol~ -3-il)~oxo~acatii}-piperazin és 4,7 g Sóin elegyét 10 árán át non.®
Φ ΦΦ Χφ Φ >
χ <· φφ
X X Φ ίί <· φφφ φφφ ΦΦΧ XX vísszafoiyató hűtő alatt forralják dioxán/viz (100:1) elegyben. Szobahőmérsékletre hűtés után «2 elegyet vákuumban bepárolják, a maradékot szilikagéies kromatográfiával tisztítják etii-acetát és metanol eiuálószerrel, igy 350 mg 10 és 410 mg 11 intermediert kapnak.
-bensői 1-3-(R) -metíl-4-[ (5-k'iőr~7-karbonil-4-a.za~indol-.3-ii) -O'XO-acetiij -piperazin lö intermedier:
MS m/z (M+tí)* elemzési eredmények C^zHíoCÍN^O^ összegképletre: számított érték: 439,12; talált érték; 439,01.
HPLC retencíős idő; 1,37 perc (A oszlop);
l-benzoi.l~3- < R) -metil-4- [ •(5-k.iőr“7-hÍdroxi-k.arboniI-4-aza~indO'l-3-il5 -O'XO-acetilJ -piperazin 11 intermedier;
MS m/z (MrH)+ elemzési eredmények C^HzoCltbCL összegképletre: .számított érték; 453,11; talált érték: 455,10.
HPLC retencíős idő; 1,44 perc (A oszlop).
és 13 intermedier
Az ~benzo.il-3- (R) -metü-4-f (7-karboni 1-4-aza-iondol-3-11) -oxo-acetiI] -piparazin X2 intermedier és az I~benzoil-3~(R)razin 13 intermedier előállítása ugyanúgy történik, mint a 10 és X3 intermediereké, kiindulási anyagként 9 intermediert alkalmaznak..
-pípera.zin X2 intermedier:
MS m/z (M.-+-H)* elemzési eredmények C22H2-ÍN4C4. összegképletre: számított érték: 40.5,16; talált érték: 405,14.
HPLC retencíős idő: 0,91 perc (A oszlop);
-cxo-acet.il j-piperazin 13 intermedier:
MS m./s íi/aH) elemzési eredmények C22H21N4Ö5 összegképletre: .számított érték; 421,15; talált érték: 421,09.
HPLC retencíős idő:
.,02 pere (A oszlop)
14a~l - 14a-21
A következő ón- és bőrreagensek kereskedelmi, forrásokból be szerezhetők (Id. 2. táblázat)-, és további kezelés nélkül fel
189 táblázat
•X - 14“65 intermedierek
é következő ón- és bőrregsnsek (id. 3. táblázat.) a hívatk jött eljárásokkal előáll!thatők módosítás nélkül.
192
Tetrahedron Li il I
SfiSu^
Tö ”^«^yeííl)UW»*«*l(***«W«9l«W^>^W/We«eiWN>Wee«*W«e«WN«W»
KdődoTYTetai^ i Tetrahedron Lett 19S93Ö, 4249
SsíS«8
x.
I Tetrahedron Lett. I9S9,3Ö, 4249
B0OC
SnBu®
A
U/
US<,054,435
ΤΒΎΤΚΤΠΓ
US<Ö54,435
0ηΒ«3
W0-ÖI23383
SnBug t:
WÖ-OÍ233B3
T4W
SnBög
A
M S^s
TaSSöshSnTXTeTaP I Tetrahedron 1994, 50, 275
S«S«3 san3ösRShLTTeTar
43, 5S4.
TTT
ITI'T //
I Wö-9967252
KCTSfir
I SshS»'
H zT-OSt .0 'z
TNicoiaouTKTCLTet aT í WO-9967252 i
193 nwöisöaKTUXeta )
WÖ-9967252 nx
XT“ j8ö3S»i
SssgSn ! ,7-—'Sála
X/Z
SnSvs
MHCCMMSa
ΊΓ ^-~8<©í%
Γί^κ» gnágssa
SrSus ,N
SeS«3 c?á
IX ; SOsSfe
SnBuj
X \U'I
CtSWHtSö
XBös^dTTTTeTal | Tetrahedron Lett. 1999,
40,5701.
TöSSOTHW”^”
Tetrahedron Lett, j 40, <9,
TTusslIOXTetar
DE495Ö217S
1999,
Έΰβη^ΒΓΚΤΚΗ^ΓΨϋΤ
JntApptWO 0034745 Al (2000); and Sandoshrnn, X et Ál Tetrahedron (1994), 50(1), 275X4.
TföSTFTddőTXBIömXTr” pynmidme.
Fluoropyrimidmes are ofetahsed by fíuosdnation of shlowpyráoidlnes with CsF in N~methyl~2~ pyn-oliáínone or BMP
2.5X3hat 80-150 ŰC.
The iodo is then converted to the lithiösn re&gest with (Bull and trappod with Bo^SnCt See Sandosham ahová.
An^weTTTBehheche, Tg’
Undheho, Κ. X Chem, Soc., Perkin Trans. 1 (19S9), (2), 255-9.
I ΤτΰίξΤίΓδΐδΙ.
I Heterocycles (1999), í 51(lö), 2349X365,
.94
Sn&«3 j Λ ί ?í %
I ^-xÁ ( CH3COCH3 | ZxesepÚjét; | Bw, Λ (7 4132-4139, örgwomet Cfesm. (1991), 412(3), 30140. MetaÓatiöH of 2,6áicloropyrazme ássd qaepcb witfe BUjSnCl üen5rK7fSasaS7Ag~ &wws K.; Okabe, T; Kiíazawp N.; Takahashi,
K.; Yamatnoto, N,; Suzuki, Yg M&íswsaga, M,; Subotá, A. PCT fal. Appl WO 39130?? Al
Tmsöme/AT®n^lT
Lg Ullneh, J.W.; Baudet, ÍtH„W.; Zhang, P.; Wfcd, XS.; ZM t.; Jones? T.K.; Maocbke,
K.B.; Tegley, CM PCT hstÁpptWÖ 0Ö66S50
33aw/OlTfMü3dletüü7
B.S. Jpu. KöfcuTökkyo KoboJP 2000016984 A2 (2000),
PbaOTTBüH™ I
8)s 46(3), 400-412, )
Pí, K.„; íOto/T.;
X;
; Yamakawa, Tg Kuroda, s EL· Kawafubhí H PCT j M Appt WÓ’ 9951 SOS I A i ~í
SnSua “1 ί RTL· Wythes, M,X PCT iTaí. AwíWÖ 93211 78 i Al (1993).
'COOH
195 «“❖fc
O.íWyte/MJ. FCT M Appl. WÓ 9321178
Ami. WO 0032240 A2 iWíS7KCTW^San7~
SK FCT Int. Appl. WO 9408993 Al (1994). f
AcBsCTTWSCW
Peder, F. Tetehedros Lett (1993), 34(13), í 212700.
KlS^aFeTITrTöi^ga-wa,
M«; Natsume, M...
Chem. Fbarm. Bull, i (1998), 46(3), 400-412.
I Dehmlow, E,V.;Sleegmy I A. Uefeigs Ann. Chem. 2), (9), 953-9,
FBxSeSCTKTHSgiave,
K.; Kap&dte S. PCT te. Appl WO 9907379 Al Π 999); and Chem. Phaxm.
Μ, (1 ......
412.
Cfusföe, Al,
BröwVAZrn^TlaüsonT”
R. P.; Wythes,M.J. FCT Int Appl WO 9321178 Al (1993),
S, N. FCT Int. Appl WO 9408993 Al (1994).
Zohewicz, J.A.; Abhoud,
KA. ). Org. Chem.
(1995), 60(231 749T5.
197 >?*·?>
πυττ
SnSua
^uSSgeTMÍB/'SíawX“'“
G.R;Ráwsos,DJ,; Weed, Án Matfeias, X P,; Street, S.D.A PCT M Appi. WO 0024745 Ál (20Ö0),
ΓΗ^ΒΕΓΧ7ΓΟδ7ΤΤ™~~ ί Mitsuyama, X; Yamaknwa, X; Knroáa, B; K&wafőcfel, H. PCT IstAppI.WO 9951SSS A l (1979) ; and Smsoms, MS.; Johnson,
C.R. Tetrahedron Lett (1998), 39(15), 2059TOT
TcSnBEr^TST^STMT
Sasit, XX PCT Int Appi. WO 9965901 Ál (1999).
OPr aratóét
ITT
SrB«3
M
ΝΗ88»
TJ^7sBCKTKiíő^“TÍ7~~“
Mitsnyama, X; Yamakawa, Tn Kuroda, H.; Kaws&cH B. PCT int Appt WO 9951588 Ál (1999),
TT35
SnBaj
THe^^^RTBreíSel^rT
S.; Chilin, P-P/. Ősimmé, ΤΛ; Hhkey, BX; Kinane, T.M.; Móriak, , MK; Moss, M; Pntel,' | U.R.; Proudfoot, ÍJL;
Regan, XR.; Skarms, R.; Sun, 3;: Swínamer,AD.; Takahashi,H,PCTlnt Appt WO 0055139 A2
SnBws ) Üeno, K<; Sásaki, Á.;
! ; Kawsne, R,; ökabe, Tn
| Ritazawa. M; Tafc&bashi.
H i ώ ...<x 1 Yaxnaraoto, M;
i Suzöki, ¥.; Matsnpaga,
,¾ M.; Kebele, A PCT Int
r Ί 1 Appi. WO 991807? Ál
KA 0 i (1999).
1(37
--Ál
HROÖChBa | '’CaI3mvoo37DTΥΑοΤζ t L.D.; MazáívasaLH.;
j Hirst Oh Dens, R.B. PCT
0017202
198 * *
Α >' * * *
IWI ]W~'
α
Iö
SrsMeg
NHAc ™T7Sy3SS7Kú^I?o7Tr~™
MMssyams, X;
Yamakawa, T.; Kuwda, j K; Owafuchi» H. PCT )M Apph WO 9951588
ΑΧ (X §99).
~” '3^VHTWBaSaBe7AYT”m”
Magata, ¥.; Ohmoso, Kiyono, ¥.; Ysmada, ¥.;
| Hda, Y.; Yonekum, Ö.;
| Konislii, 1; Yökoyama, A. I Chem. Pharm. δώ. j (1997), 45(2), 284-290.
|~Χ^3§Β17Κ5ΓΚ1δΓΥ4~™~”
Mitsuyama, J.;
I Yasnahawa, T<; Kwods,
HL; Kawa&chi, H. PCT isi. Appl WO 9951588
I Al (Í999); Reuma», M.;
D»w»} SJ.; Smgh, B.; Wesíissá, M.P.; Férni, R.B.; Pmxöck, P.; Cmahateas, P.M.; Groett, M.Ö.; Saindaae, M.T.; et al. X Med. Chem. (1995), 38(141 2531-49.
' JS»JYYFÍgiB7KÖ ”
IKedaim, A.; Helanaka, T.;
Takefeana, K.; Kebay ashl T.; Rosisfei, A,;
Yamamots, T. PCT lat. Appk WO 0X02359 Al (2001). |
I
Kodak®, A.; Hataaaka, T.; f Takefeaaa, K.; Kobayashi, T.; Komsíu, A.;
Yamamoto, T. PCT int í AppI WO 0102359 Al f (2001). | ~Τδ?^ο(Α.ξΤϊ^€χ^ΗΓΒ7~1 i X Org. Chem. (1996), I
51(251 8940-8948. '
AKCYTFSptaTX?™ j Kodsixa, A.; Hatasafca, 7.;
í Takebasa, K.; Kobayashs, j í T.; Kösishí, Á<; ;
I Yamamoío, T. PCT Int. I í Aspl WO 0102359 Al
1Í2Ö0U • \ ·'
199
Φ »*
14-65 intermedier
C
TMP-Li
BusSnCI
2,3~Diklór-S~Ctri-n-bnfciX-s^tanníl} -píx&zia előállítása (Az Ön~Ql általános előállítási eljárás példája,· lentebb)
A TMF-Li-t (2,2,6, S-trimetil-piperidinil-litiumot) 6,25 ml (1.,6 M) n~butll~l.ltium 1,4 g 2,2,4,4-tetrametí1-píridin vízmentes ISO ml tetrabidrofuránnal készített oldatához adásával állítják elő -78 *€-on. Az oidatot hagyják 0 ’C-ra felmelegedni, 0 ’C-on keverik 15 percig, majd -7S ’C-ra hűtik.. Az oldathoz 1,35 .g 2,3—dikiór-pírazint, majd 3,25 g tri-n-butil~ón-kloridot adnak további két óra alatt. A reakciót vizes ammÓRium-klo-rid-oldattal megszakítják. A szerves réteget elválasztják, a vizes réteget 3 x löö ml etil-acetáttai extraháltak. Az egyesített szerves extraktumokafc magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szűrl.etet vákuumban bepárol, ják. A maradékot szilikagél kromatográfíával tisztitják, igy 1 g 2,3-dik.Lór~5-(tri-n-butil-sztannii)-pirazint kapnak.
14~S7 intermedier
SnSuR * φ φ Φ
ΦΑ ΦΦ V * X X»
ΦΦΦ Φ V
BinSnU
ΧρΑ'·'
2-(Tri-n-bufciX-szfc&msil)-piriaxdxa előállítása (az Ón-03 általános előállítási eljárás példája)
A tri-n-butii-sztannil-litiumot 0 ’C-on 20 mi vízmentes tetrahidrofuránban készítik 2,.2 ml tribdtíl—ónból és 4,09 ml (2MJ LDA-ből (lítium-díizopropll-amid). . A tri-n-bufc.il-sztann.ii-litiura-oldatot -78 °€-ra bűtik, hozzáadnak x g 2-bróm-pirimidint.
Az elegyes hagyják felmelegedni szobahőmérsékletre, 8 órán át. A reakciót megszakítják vizes aíwónium-klorid-oidattal. A szerves réteget el választják, a vizes réteget 3 x 20 mi etil-acetáttai extrahálják. Az egyesitett szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szűrletet vákuumban bepároiják. A maradékot szilikagéi kromatográfíával tisztítják, igy 190 mg 2-(fcri-n-buti.l~ -sztannil)-pírimidlnt kapnak.
14-€8 intermedier
Cl
8u3Sn~SnBu3
SnBus
L /x
ΊΜ χχ χ (PPh3)<
ΉΗ2 ss
2-Amino-S-<tri-n-betiX-sztanníl)-pirarin (az -Ön-04 általános: eljárás példája)
Zárt esőben 1 g 2-amieo-ű-kiőr-pirezint, 3,22 mi hiszti ríhat ii-ön) -t és 10Ü mg tetrakiaz-trifenil-fcszíín-palládiumot (Pd (i?h3P) ..p 10 mi gicxánhan rsagáitatnak. A reakcióelegyet 110s' ·>
~X20 ’C-on melegítik '10 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtik, 20 ml vízbe öntik. As oldatot 4 x 20 mi etil-acetáttal extrahálják. Az egyesített extraktumokat vákuumban 'bepárolják., a kapott máradékot szilikagél kromatográfiával tisztítják, így 0,5 g 2~aminO“S~<írí-n-butí1-sztanrül)-pirazint kapnak.
S-ífefcxl-sxulfonil-asaino-S- <fexx-n-butil-sztanai!} -pirazin •előállítása, (az ön~Q5 általános eljárás példája) mg (60%) nátrium-hidridet hozzáadnak 0,2 g 2-am.íno-S- {tri-n-but.il-s2ta.nnii}-pirazin 30 ml tetrahidrofuránnai készített oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 porcig szobahőmérsékleten keverik, majd 03 mg metil-szulfoní1-kloridot adnak hozzá. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverik. A reakciót vizes ammőníum-kiorid-oldatta.1 megszakítják. A szerves réteget elválasztják, a vizes réteget 3 χ 100 ml etil-acetáttal extrahálják. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szűrietet vákuumban betárolják. A maradékot szilikagél kromatográfiásan tisztítják, így 20 mg 2-raetiiszulfonil-amino-S-(tri-n-butíi-sztannil)-pirazint kapnak.
14-70 -14-129 intermedierek
A 14-7Ö - 14—129 intermediereket a következő όη-0'l - Őn-05 általános eljárások szerint állítják elő.
ess
X «* A ön-öl általános eljárás
HeieroariFH vagy Aril-H bázis
R3S
Bázis ~ LOA, TMP-LÍ, n-SuLi, s~3uLi vagy t-BuLi Oldószer - THF, dietil-étsr vagy DMS R ~ metil- vagy butilcsoporf
1,1 ekvivalens bázis Hítium-diizopropil-amid, 2,2,6,6-tet™ rametí 1-píperídinii-Iit i.um, n-butil-lítium, sec-foutil-lítium vagy terc-butil-Iítiurs) tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel vagy dimetoxi-etánnal készített oldatához (a koncentráció körülbelül 0,05 mmol bázis/ml oldószer) -78 ®c~on 1,0 ekvivalens megfeleld arilvagy heteroaríl-származékot adnak, majd 1,1 ekvivalens tri-n~
-botil-ön-kloridot vagy trimetii-őn-klorídot további két óra alatt. A reakciót vizes ammónium-kiorid-oldattsi megszakítják. A szerves réteget elválasztják, a vizes réteget etíl-acetáttál extránálják. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáton szárítják, szűrik, a szürletet vákuumban bepárolják. A maradékot szilíkagél kromatográfiásan tisztítják, így a kívánt őn-hidrídet kapják.
Ón-Ö2 általános előállítás
LG - Br vagy I? Bázis - n-BuLi, sec-Buid. vagy terc-Baid.;
Oldószer ~ THF vagy DMS;
B ~ metil- vagy but i lesöpört
I, I ekvivalens bázis (n-batii-iltiam, sec-bntii-litium vagy tere-butil-iítium) tetrahldrofuránnal, dietil-éterrel vagy dimetoxí-etánnal készített oldatához (a koncentráció körülbelül 0,05 mmol bázis/ml oldószer) -78'eC-on 1,0 ekvivalens megfelelő aril vagy heteroaril-bromidot, illetve aril- vagy heteroarií-jodidot adnak. A reakeiőelegyet -78 '°C-on keverik egy ideig, amely alatt fém - halogén, csere útján anion képződik, majd ehhez 1,1 ekvivalens t r i-n-butil-őn-kloridot vagy frimetil-őn-kio.ridöt adnak, A reakciót vizes ammőni um-k.iorid~oida.ttal megszakítják., A szervesréteget elválasztják, a vizes réteget etil-aeetáttal extrahálják. Az egyesített szerves extrakturnokat magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szűrletet vákuumban bepárolják, A maradékot sziiikagél kromatografiával tisztítják, így a kívánt őn~hidridet kapják.
Ón-03 általános előállítási eljárás R3SnU
HeteroahALö vagy Arü-LG Heíeroanf«SnR3 vagy Anl-S nR3 oklőszer
LG - F, Cl, Sr, I; Oldószer - THF, dieti'l-éter: vagy DME; R ~ metil- vagy butilesöpört
1,3 ekvivalens· tri-h-butil-sztannii-Iítiumot vagy trlmetil-sztannil-lítiumot állítanak elő 20 ml. vízmentes tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel vagy dimeto-xi-etánnal készített oldatban ü Ό-οη, 1,3: ekvivalens litium-diízopropil-amidbói (LDA) körülbelül 0,4 mmol alkil-sztannil-litium/ml oldószer koncentráció mellett. A tri-n-butil-sztanníl-lítium vagy trimetil-sztannil-lítium ’ oldatot -78 ':'C-ra 'hütik, ás ehhez l,ö ekvivalens megfelelő haloaríl- vagy nalogén-heteroaril-szubsztrátot adnak. A reakciőeiegyet. hagyják felmelegedni szobahőmérsékletre, 8 órán át.
A reakciót vizes ammónium-klo.rid-~o.idattál megszakítják. A szer> fc fc fcfcfc fc λ fcfc fc fc X X fc fcfcfc fcfcfc fcfcfc fcfc' vés réteget elválasztják, a vizes réteget 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljak. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítják, szűrik, a szürletet vákuumban bepereljék. A. maradékot szilikagél kromatográfíával tisztítják, így a kívánt ón-hidridet kapják.
RsSn-SnRg
HeleröanJ-LG vagy Anl~LG —--------> Heteroani-SnRg vagy Aríí-SnRs oldószer Pd (öl
Le ~ Cl, Br, I vagy Ott; Oldószer ~ dioxán vagy toluol; R - metál - vagy Ou t élcsoport
1,0 ekvivalens megfelelő aril- vagy heteroaril-vegyületet, 1,0 ekvivalens hexamatil-dióst és 1,0 moll tetrakisz-trifen.il-fosztin-palládiumot (Pd(Ph3P.} 4-et} reagálhatnak 10 ml dioxánban vagy toluolban. A reakcióelegyet 110-1.20 C-on melegítik 10 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hülés-e után vízbe öntik. Az oldatot etil-acetáttal extrahálják, az egyesített extraktumokat vákuumban bepereljék., a maradékot szilikagél kromatográf iával tisztítják, igy a kívánt ón-hidridet kapják.
Ón-05 általános sxintéxís
A következő általános reakclóvázlat bemutatja az őn-hidrid intermedierékből származékok előállítását, ahol az ön-hiéridnek ven agy reakciőképes gyurű-NH csoportja vagy reakciőképes exo~ ciklikus amino-, hidroxi- vagy ttol-csoportja. A kiindulási ón-hibridet bázissal raagáitatják megfelelő oldószerben, majd megfelelő elektród! lekkel, például alkll-halogenídőai, sav-kioriddal, szoltonii-klorícdai, izocianátokkai seb , reagál tatják.
'ruuzzum fc fc- fc fc
« fc
Eiektrofil - El-halogenid, R'CÍOiC.l, R'00(0)01, R'R'WOCl, R'SCACI, R'NCO, R'NS-O, R'NCRR' £ - R'~, R'C (0j~, R* 00(0)-, R' RNC (O> -, R'SÜh-, R'dCÍO}-,
RfhS;O)-, R'NCNR
Oldószer metilén-diklorid, tetrahidrofurán, dietil-éter, •óimétíI-formamid
R - metil” vagy butilesöpört; X = NH, 0 vagy S Bázis « XaR, BuLi, LDA, K;CO·, Etád, DBU, DMAB, NaHMDS
1,0 ekvivalens megfelelő bázist (nátrium-hibrid, bútiI-litium, iitium-diizopropii-amió, kálium-karbonát, trietil-amin, DBG, DMA? vagy rátrium-hexametii-diszilazid} adnak 1,0 ekvivalens- megfelelő őn-hídrid-számazék megfelelő oldószerrel (metilén-diklorid, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy N/N-dimetíl-formamid) készített oldatához -78 nC-cn, és szobahőmérsékleten. Az elegyet keverik, amig végbemegy a deprot-onálée, rendszerint 5-30 percig, majd megfelelő eiektrofil vegyületet (alkü-halogenid, -savklorid, sznlfonil-vegyület) adnak hozzá. A reákcióelegyet keverik, rendszerint szobahőmérsékleten 2-8 órán át. A reakciót megszakítják vizes emmőninm-kleríd-oldattai. A szerves réteget elválasztják, a vizes réteget 3 x löö ml etil-acetáttal extrahálják. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítják, szarik, a szárietet vákuumban bepárolják. A maradékot szilikagél kromatográfiával tiszitják, igy a kívánt őn-hidrid Intermedier keletkezik.
zress:
X <
ön-OS általános színtézis ?n
ir-Ct Brs X
Hg, Pd vagy Pt
Arí1-halogonid~6n-hídridei megfelelő alkoholban, metanolban vagy ©hanoiban oldanak. Az. oldószerhez katalizátort adnak (Pt vagy Pd), a reakciöelegyet hidrogénatmoszferában tartják normál vagy emelt nyomáson, A reakció befejeződése után a katalizátort szűrik, az anyaoldatot .bepárolják, így a kapott maradék további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciókhoz.
hntermedíerj
Száma
Szerkezeti anyag
Alkalmazott
Imódszed
Azonosítás
14-70
A A
A A A A (Cohmm A)
Ή NMR (500 MHz, CDCÍ3)
S4.ÖG(s,5H), LÓ3 - 05 (m,
27H)
14-71 \, e A
-OSI
ÍZŰT?
S«Sv3
L.
(Cotuma A) 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.02 (s, IH), 4.44(q,2H,J«
7,02 Hz), 1.530.85 (m, 30H) W.........
4
W-Í.5 *u,í<í
T z\ x A oÁ
SnSu;
nm-05
ZSOS I (Cohmm B)
Ή NMR (508 MHz, COCI3) δ 9.48 (s, IH),
8.45 (s, IH)..
I 2.03 - 0.88 (m, rom ί (Cöfean A)
I ?K NMR (588
i 1 ,. t 1 · H 1 í i δ 7.53 Cm, ÍH\. ;
{ 1 5,29 (m, IHt í
!. I í h-94 <$. 3HK (
i h-56-ö,87(m, 1
1 ί 27H) i
<η·. τ X ' ί /
(Coliam Λ)
1.61-0.85(¾ 27Η) , TUmST (Column Α» Bw raíe » 4 ml/min) í 7.26 (s, IH),
I £58-0.87¼ : 27.H)
K^lTSTnw (Cefcsns A) | (Coiwm Β)
ΉΝΜΚ <500
MHz, CDC13 ) δ OS C^IB,/ «2.52 Hz), 8.13 (d, 1¾ J«X52 Hz)s 1,83 <m,27H>
(Coíwm A, llow mte « 4 ffij/mis) SH NMR (360 MHz, CDC13) δ 8.63 (ss, ÍH)S
1.61- 0.85 (w, 27H) (Coliam As sr&te =« 4 ml/min) fH NMR <300
MHz, CDC13)
S §.24 (s, 1HX
1.61- 0.85(20,
27H) | —j (Column B) i' } Ή NMR (500
fc* *'*.·χ * x
<❖❖.*· X ν
X <· -X -ί « « Λ ❖ > XX
·»<*
«S <· < *
Ο6·Χ XXX· X <
I 7 G7 fc IFI
·. ? & »v“ ν» \v$«$ i 4.49 (s„ IH), j nt ;« di-n I
(Cotan A) (Colursn A) mm
I (Colama A)
KFXWS (Cdtam A) SH NMR (500
MfcCDCB) § 7,85 (s, IW» 451 (s, 2B)„ 2.15-9.870¾ 27B)
ΚΡΤΜχΕ” (Co&ma A)
WW (Colwm A)
ΓΒ^·''Γ<Γ^'Σ2(Γ5ΰΗ“ j (Colasm Á)
: < λ • / : í
f 0·“~~\ i
j \ S:
OS
I (Cötemn A) (Colwm A) SH NMR (500 MH^CDCIS) La 9.07 (3,1¾ (187(3,1¾
1,59 — 0.85 (¾ 27H) 'ΒΓ^ΤΤΤηϊδ^ (Colwxs A)
8,11 (4 1¾ J ~ 52 M 7.41 (4IH, 52 Hz), 6.94 (s, 10),1.62-0.0 033,27¾
WKW
MHz, CDCÍ3)
8,12(4 IH,J - 52Hz), 7.78 (s, 10),7.40 (4 1HU-52W, 6.84 (a, 1¾ L9S-0.85 ím, 27H)
OKmST | (Coltsm A)
A következő atíslyaket a te»·ü kalffiökeőö
3, táblázat új örmhidtid-vegyületeket vetet be megadottak- aasmínt állítanak elő, és aveiys d; ádaalánoa képleté vegyületek edoat11tasata.
215
3. táblásat
«λ<. <. >χ «> fr S'
218
S < χ
X XX· * ·>« X
I 1 Snhteg
A T?
) , S«&fe3 í
S5-
Η
S«8sí3
Ά?
χ, a.; eCITLa©.,
X Örganomet Chem, 10, 4143}s 301
í $ α 1 dicloropyrasim and quench with BtCSnCl
1 SnSe3 X Xaalogdas'to^' Lehn, L. M., et al.
Om, Bor. X 2000, 4133.
B
SnBug
ÍÍSfiteg )5
SzsSps
X
SnSög
A : < %
I H ι ίΆ ti. . j
X '<·· y » φ .219
sV
ΧΦΦΦ Φ χ * \ φ φφί
ΦΦ Φ S
Φ S Φ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ
φ <· φ φ >
ΦΦΦ ·«>«· *:««
m Ti
I F í :
. w
SnSo3 .............
Kemeth Lg Cöhen,
Louis A. Láb. Chem,>
Natí. Xmt Arífenth
Diabetes Díg. Kid&sy
Dís., Seíhesdi/
Compd. Raásopbann.
222 m íHr at
I tviftTFAoraq azaímfele emu “WlanShönöTT
SnSuj methyM-iodo imidazoie (prep&red ín Takafeashí, Kaznyidd; Kiric, Kenneth V; Cohes, Lonfe A. Leb. Chem., Naíi. Inst Arthritis Diahete Dig. KidnevDís.. Bethesda, W5 VSA J. Labéíled Compd. Eadiophann. (1936), 23(1), 1-S)using íSriLí in ΤΠΡ at ~7S and qaenchbg wiih Bu»SnCl El Borai, M.; Monstafa,. A. H.;
Anwar, M.; Afedeí Hay, P. L The homo derivarive is descrifced in PoL X Chem.
(19S1), 55(7-3), 165$65 and ean be used te genemte the rin reagent via íraasmetahation.
*r hh
SnBas
S«ge3 < / V*'****»' / ~~Λ r^SdiSSKoSS^^Ie' | prepsred as in | Dolensky, i Bobümil;etai, VSA.
I X Fluorise Chem.
Ϊ (2001), 107(1), 147SnBpj
We i Bohamfljetal,
IJ. Fborine i (2001). 107(1), 147” I 143.
Általános eljárások S^Ar reakción át áss kilnda^-Br-óm-S-rrcósrfelfeuéXfe párasán,, ő-bxőm-l-rrc&arfeiteáit tiasol, á-szr&safelfcuáXfe tiaraol, 4-klór-ó-rrubsrfeiteáit plráaddin és
S-hróm-á-ssn&as ti fenéi fe pirinüdxr
Bn. JMAg
-S
NuH vagy NuHa THF vagy DMF vagy ROM
NuH vagy NuNa
Nu ~N cs i
,/'V
HF vagy DMF vagy ROH
Nu er
Br
NuH vagy NuNa ^r\
THF vagy DMF vagy ROH
NuH vagy NuNa -----THF vagy DMF vagy ROH
NuH vagy NuNa h V g /)—IMu 'N er
THF vagy Df
Na'
ik ,<,N xt α
Nü
1,0 ekvivalens megfelelő pirazint# pirimídint vagy tisztit és nukleofi.lt # például amint# alkoholt vagy tio-származékot egy ekvivalens mennyiségben vagy fölöslegben reagáltatnak lombikban, tetrahidrofurán# DHE vagy alkohol oldószer alkalmazásával# NaH hozzáadásával vagy anélkül. A reakcő-slegyet szobahőmérsékleten vagy melegít és közben keverik 1.-3 napig. Az összes oldószer eltávolítása után a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztják. A vizes réteget- atil-acetáttai extrahálják, az egyesített eztrakt rmokat vákuumban bepárolják, a maradékot szilΙκανοί kromatográf iával tisztítják.,. így a kívánt terméket kapják.
r.nw
2 5
Αφφ ΛΧϊ φφφ φφ.
226
7 y*w^,yi>ys'“ yjy»
} r%
Ηγ®
Sr
S«3 |N·» beczylpíper színe (37 mg), BM j 5 ml) rX
ΈΜΤΤΡψΙ>
mg), N&H | (eolumn E) (25 mg), no-ethsnoí (0.05 ml), BMF 5 mi) rX
WJW(cpluísm E)
-X--O
er m | SMM54 | I (05M b ! MeOH, j 13.52 ml), | r.t
1 α cT^TSMT^ “ 1 i
( C^bX
‘ A X A J MéNH,
' cr f« 7 [<2Mm
S S8-04 j i THF, }
Οδ— (colimin |e),
Sr
ΪΪ
Ci
MOS ,-C\
Γ ii < Π fi xfi
T □fiié
I TÖÖmI),rX po— |
j-MsONa ) (0 JM Ín I MeOH,
ΉΓ5Π~
) ί
í dsy. rX ϊ :
r ί i
228
J-Bxójs-5, é-dinnubnnfeí fcnált pár-a^iu lí
ci
RWNH
K.
HuH vagy NuNa q THF vagy HgO vagy MaOH THF vagy OMF vagy ROH
1. lépés | 8r2, CH2CI2 2. lépés L lépés
Sr N Cl
Sr''
Nu
ΒΓ2, CHgCIg
L lépés ,¾ l< öt
NRip.2
TN' >ki hívó lapén l,ö ekvivalens megfelelő pirázint és egy feleslegben levő nuk.le.ofi.lt, például amint vagy nátr iam~ai koxídot reagálhatnak lombikban, oldószer, például víz vagy tetrabidrofurán alkalmazáséval, vagy oldószer nőikül. A reskcióadegyei szobabömérsákieion vagy melegítés közben 1-3 napig keverik. Az összes oldószer eltévedi zása után a rmomon szarik, és a további lépésekhez tisztázás nélkül has ználIák lei.
φ *
229
Φ
S· X Φ φφφ
Második lépés
X,ö ekvivalens, e első lépésben kapott nyers ptratinszármanétűt és egy nakleofilt, példáéi feleslegben levő amint nagy nátziem-aikoxiaot lombikban reagáltatnak eldőaaar, például víz vagy tatrahidrofurán a 1kaimazásáva1f vagy oladstar nélkül. A. reako ide lan vet slebabemérséklet an vagy melegítés keiben keverik 1-1 7 7, ΐ ;t-as
0 \ ς ·> <· napig. Az összes oldószer eltávolítása után a maradékot szűrik, é a többi lépéshez további tisztítás nélkül használják fel.
1,0 ekvivalens, származékot lombikban ben levő brömot adnak hőmérsékleten. 10 órán sa után a ma r adó kot a vánt terméket kapják.
a második laposban kapott nyers pírazinmetilén-öikioridban oldanak, kis teieaiaqa kevert oldathoz. A reakeióelegyet szobaár keverik. Az összes oldószer' el távoli lázárok, szilikagéien tisztítják, iqy > ki231
Általános eljárás 2-alkál~S~brem·
dioxán
Zárt csőben 0,1 ekvivalens 5—btőm-2-jód-pirinddint, 1,5 ek aiens f. nieikii-eievlniemct ás 1,0 moll tstrakisz-nriíení1 eszi ín-palládiumot: /bdddkkp reagálhatnék IC; ml diósadén, íkciőei eqveé 110-120 ‘C-on melegítik 10 órán án. ás elegye ifeenőMensékietoe hátik, vízbe öntik, en olőehot etil-ecenauiv; '•aMPlk, en egnesltetn ext no kiesne ken vhkeeepex bepereliák.
ΦΦΦ maradékot szili .Ragéi kromatográixávai tisztítják, így 2-alkii-5-br6m~pírímidin terméket kapják.
Kivan:
Trlasln~ón~hidxid előállítása Stilie kapcsoláshoz, ax X. igény» pont szerinti 'a kén -eltávolítható
Raney nikkellel, igy további kéntelenített triazinok képződnek) h
y
CJSnSu3
N<s
SCHr j> ;í fp L { j · y áj? πνπο I * y /' 6 , 6 £ í'í L i £<? t' X J. w O pp- ? * ί Tj H fí jTi 1 fetrahidrofuránna.1 készített oldatát -78 *C-ra. hátik, -majd 4,7
rotációs Lepárlón eltávolít jak, a maradék oldószert etil acetáttal extrahálják. A szerves réteset maanéziu:m-s-zuifátos száritjak, qrafáiják, képződiκ.
XH NMR (300 Hz, CHCI3) LC/MS (ESŐ m/z (M+H) intermedier szűrik, a szürletet Lapátolják. A maradékot kromatölgy 35 mg 3metil-tio--6-tributíl-őn-Í, 2,4-t.riazi:
Ci i
O, .0
Μ-N
80803
X * X
z., 62 !·$< o.H; ; ώ,0'4“ν 2,23 perc:,
O
O, // α V-A / r>
Sr
M
H 'ΆV u.
N H (15) intermedier (103 unod.) 5q és 25 mg
X ml 1,4-dioxánt és 50 mg (153 umol} vinil-tribut.il-ón-hídridet adnak, A reakcióelegyet tárt csőben
145 oC~on male:
,ík 0 órán át. Szobahőmérsékletre hütik, majd a reakelóeíegyhez 4 mi metanolt adnak, szűrik. A szürletet preparativ reverz fázisú HPLCvei tisztítják, igy a 13 intermedier TFA-sóját kapják: kiindulá bee sec ™ 25 ml/nerc. Oszlón: YM-C evez'
92-8,58 ne;
pyp (Ο030ΌΗ d 8,
1.00, , Ί w 'i * & ., 7 7 > <t 7 í-< Y * 7 <3 7 f X ~ +s U i *- 7 <
X ·.· ... Ai7 t v f O . \ <5 í -C. i i { ? ;' f 5 .·- \ >v f y / í $ x.· x.
/ ->5 .·.- .1. 1 / -7 j d. i 1 : f C ? 7 v ί ίχ: t 7 ™ 1. 7 Ίί 3 / .ϊ. 11 ) ? s y 7 >
us
ο
(63 μηοί) Sq intermedier és 20 mg 1 mi 1,4 dloxánt és 40 mg (122 (17 pmoi) PdíPFhah μχποί) Tiributíi3 0 mg keverékéhez
- s z t a η η ί Τ ρ r ο ρ ί n t adnak. A reakcióelegyet cárt csőben melegítik
115 °C-on 2 órán át. Szobahőmérsékletre hütik, 4 mi metanolt adnak hozzá, szűrik, A szűrhetek preparatlv reverz fázisú MPbC-vel tisztítják, igy a 14 intermedier TFA-séját kapják /1-(i-benzoii-piperazin-l-il} ~2~ (é-klór-v-prop-l-ínii-ÍH-pirrolo Γ2,3-cjpl.rid.in~3-ii;-etán-í,2-dion/; kiindulási 8% ~ 20, végső S% ~ 80, gradiens idő - 20 perc, áramlási sebesség - 25 ml/perc, oszlop: YMC CI8 5um 20 x 100 mm, frakciőgyűjtés: 8,74-9,00 perc.
dl NMR (CDzODi δ 3,47 (s, IH) ; 8,27 (s, IH) ; 7,46 (b s, SH} ;
3,32-3,34 (b m, 8H) ; 2,26 (s, 3H) .
I.C/MS (ES+> m/z (MrHp - 435, 43’..
HFLC Rt « 2,123.
IS intexaedleag
DMF-dai készített
A reakcióelegyet mg (0,11 mmol; Sq intermedier 1 ml darához 30 mg (0,335 mmol) CuCN-ot adnak. Tm. melegítik 30 percig.
oiSzobahőmérsékiatre hüCík,· majd az ©legyet 15 ml metanollal hígítják, szűrik (a nehézségi erő ki használásával?, a szürletet vákuumban bepárolják, Így barnás ma radékot kapnak. A maradék 3 ml etsnollal készített oldatán szobahőmérsékleten lö percen át hidrogén-kíorld gázt buborékolhatnak át, Így sárga oldatot kapnak, amelyet preparativ revert fázisú HPLC-vei tisztítanak: kiindulási B% ~= 15, végső 8% ~ 85, gradiens idő - 15 perc, áramlási sebesség - 40 perc/mi, oszlop: XTEP.RA 08 5um 30 χ 100 ram, frakciógyűjtés; 10,40-13,85 perc.
:'H OH (CDOD? 8,35 ís, IH? ; 3,33 ís, lk? ; 7,42 (fc s, OH? ; 3,353,41 (b m, 8H?
LC/MS: íES'd m/z (OH? ' - 440, 442
HPŰC Rt - 1,3-20.
IS intermedier
.0
A 16 intermedier előállítása;
mg (13 μηοΐ ? 15 intermedier 0,5 mi AcOH-vai és 1,0 mi Ac-O-val készített szuszpenzíőiához 0 sC-on 17 mg (246 omol? nátríum-nitritet adnak. A reakcióelegyet. 0 *C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órát keverik. 4 mi metanol hozzáadása után a reakciőelegyet preparativ reverz fázisú BPLC-vei tisztítják, így a kívánt vegyület T2A-szoivátját kapják; kiindulási S% - 15, végső 86 80, gradiens ide 15 perc, áramlási sebesség - 25 mi/pere, os;
~ YMC 253 0 um 20 x .100 mm, frakoiógyüjtés - 0,48-10,53 perc.
di HHR (öRSO-dp δ 12,76 (s, IH) ; 3,4 8 ís, IH) n S,32 (d, J
3,0, IH); '7,4 4 íb s, 5H); 3, 97-3,47 íb m, átfedés a víz csúcs csal, 8Ή) .
LC/RS: ESP m/z (MeH)4' - 441, 44 3.
HPLC « 1,533.
Hivatkozás: Amid-hidrolízis: [Evans, D: A.:; Carter, P. d. Dinamore, C. J, ; Sarrow, 7. C.; Katz, 7, L„; Kong, D. W.;
Tetrahedron Lett., 38, 4535 (1977)] és sz abban levő hivatkozá sok.
X.
Tipikus eljárás asa-iccéi és arcuaás bcrrssp'ens kapcsolására (A 2-14. példák általános eljárásának példája):
Az 1-ben2011-3- (P) -met 11-4-( [7- (4-fluor-fenii) -6-aza-índol··· -3-11j-oxo-acetil}-piperazin előállítása példaként szolgál a 10. teakőiévézlat E lépésére.
mg (0,049 mól) i-benzoil-3^ÍR) -nevmP-4 ·· ; í 7-kiör-fanii) •-O-aza-indoi-O-il] -oxo-acetü-piperazin Sa intermediert, 8,2 mg ÍO,05 9 mmol) 4-ilror~feni1-bórsav 14a intermediert, 5 mg • > s ?
\'s'
V
FdCPhsPjí-t és 20 mg (0,14 mmol) kálium-karbonátot reagál tatunk
1,5 mi dimetil-formám.!dban és 1,5 ml vízben.. A reakcióelegyet lö órán át 110-120 'C-on melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, 20 mi vízbe öntjük. Az oldatot 4 x 20 mi etil-aeetáttal etraháljük. Az egyesitett extrakturnokat bepároljuk, a maradékot Shímadzu. automatizált preparatív HPLC rendszerrel. tisztítjuk, Így 1,8 mg (7,9%) l~benzoii-3~(R)~metil~l~{[1- (4-fluor-fenil) ~6~sza~indol~3~í 1 ] -oxo-acetiij -piperazint kapunk..
MS m/z: (Mt-Hp elemzés eredményei C27H2Í.FN4O3: összegképletre; számított: 471,18; talált érték; 471,08.
HPLC retenciös ide; 1,12 perc (A oszlop).
A 2-14. példák vegyüieteit a kővetkező általános eljárással, az 1. példában szereplő módszerrel analóg módon állítjuk elő.
Tipikus sijásás asa-indol és arosás bécx-eag-ens .kapcsoláséra ;
Lezárt csőbe 0,049 mmol megfeleld szubsztituált aza-indoi intermediert, 0,059 mmol megfelelő bórsav-származékot, 5 mg PdíFppp-t és 20 mg (0,14 mmol) kálium-karbonátot mérünk be, 1,5 ml DMF-ban és 1,5 ml ví zben reagál tatjuk. A reakeiőelegyet 10 órán át 110-120 'C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hntjük, majd 2 0 ml vízbe öntjük. Az oldatot 4 x 20 ml. etil-ácsháttal extránálluk. Az egyesített extrakturnokat vákuumban bepároljuk, a maradékot Shímadzu automatikus preparatív H2LC rendszerben tisztitjük, így a kívánt vegyüietet kapjuk.
fcfcfc
A 2» példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással nyerjük, 5g intermedierből és á-kiór-feni1~bórsav X4a-10 intermedierből kiindulva, így l~ben2o.ii-4~ { [7- f4-fclőr-£ eni 1;-δα za -í ndο1-3 -i1]-οχo-a cet iI}-pi pera z1n t kapunk.
MS m/z: íMéüp elemzés eredményei ümHsAibQí összegképletrei számított. érték: 473/14; talált érték; 473,13.
HPLC retencíós idő: 1.,4 3 perc íS oszlopé.
A 3. példa szerinti vegyületet a fent megadott mődon, 5a intermedierből és 3-amino-4~metil-feniI“bórsav X4&-XX intermedierből kiindulva állítják elő, igy i-beneoil-u-'/Ry-metil-l-ífl-íu~amino~4-meti.l-.fen.il 5 -- 6~azs-indol~3~il] -oxo-aoeti 1.} -piperazint kapunk.
r ·. íói. ·’ ·' Í‘-tl
MS m/z: (HM-H) ' elemzés eredményei CzdbíCDAOs összegképletre: ezé mított érték: 482,22; talált érték: 482,25,
HFLC retenciós idő: 1,35 perc (3 oszlop).
A 4. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános el járással 5g intermedierből és 4-hidroxi-karbonil~tenil-borsa 14&-12. intermedierből kiindulva állítjuk elő, igy I~benzöii-4-{(? - í 4~karfoo-xi~fen.il)~6-aza~indoi~3~-il}~oxo~scetil} -piperazínt kapunk. MS m/z: (Med)' elemzés eredményei C27H24CIN4O3 összegképletre: számított érték:: 483,17; talált érték: 483,10,
HPLC retenciós idő: 1,00 perc (A oszlop),
As 5. példa szerinti vegyüíetet a fent megadott általános
eljárással, 1-benzoil -3-meti.l-4~[ (7-kló: r-6-aza-indoi-3—i 1) -oso-
-acetilj-piper azinfoöl és 3,4-metílén-dic 3.x.1 - f en í 1 -bőr s a v 1 4a~13
intermedierből nyerjük. igy 1-benzol!-3-s >.etil-'4'-{ í7- (3,4-n :e t ilén*
dioxi-fenil)-6- -aza-indol ,.-3-iIj -oxo~acetil }- piperazint kapunk
MS m/z: !kl* elemzés eredményei CjsKzsWIí : összegképletre: saru-
tott érték; 49 ·*? 7 & * i- — 7 1 f / I.Aa J. ált érték: 49 *,ur.
HPLC retencíős idő: 1,4 1 perc (3 oszlop).
A 6. példa szerinti vegvületet a fent megadott általános elmei 5a intermedierből, és fura.n~2'-il~börsavfoől állítjuk, elő.
—oxo-acetíl1-piperazint nyerünk.
MS m/z: (Μ+8Γ elemzés eredményei C2SH23K4.O4 összegképletre: számított érték: 44.3,17? talált érték: 443,12.
HRnC retenerős s οο: 1,zV perc > A osz1ορ ΐ .
7.
S.-X
N' a
/ /
'N
H x>' \ V o ít t í
Ó
V-.
A ?. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5g intermedierből és íuran-2~ii~bársavbó,'l állítjuk elő·, igy 1 -benzol 1-4~{ {7 -{furan-l-il.) -δ-ara-indol-3-ii| -oxo-acetil}-piperazlnt nyerünk.
MS m/z: (M+H)'1 elemzés· eredményei C^fig-AÖ* összegképletre: számított érték: 429,16; talált érték: 423,98.
HPLC retencíős idő: 1,36 perc (A oszlop).
A 3. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános· eljárással Sg .intermedierből és bsntoforan-2-ii-bérsavból -állítjuk elő, igy 1-benzol1-4-{(7-{benzofuran-2-ií)-6~aza-lndol-3~íi]-oxo-acetil}-piperarÍnt nyerünk.
MS m/z: elemzés eredményei OsstbíbCL összegképletre: számított érték; 473,17; talált érték: 479,65.
HPLC retencíős idő: 1,67 perc (S oszlop).
A 9, példa szerinti vegyüietet a fent megadott általános -eljárással 5& intermedierből és tíen-2-ii~börsavból állítjuk elő, így l-benzoil-3-(P)-metil-4-([7-(tien~2~il;-6-aza-indol~3-í1]-oxo-aeetil|-pipe-razint nyerünk,
HS m/z: (Mt.Hj * elemzés eredményei C75H20ISAO3S összegképletre: számított érték; 459,15; talált érték: 459,10.
HPLC retenciós ídö: 1,20 perc (A oszlop).
A 10, példa szerinti vegyüietet a fent .megadott általános- eljárással. Sg intermedierből és pirídin--4-í 1-bőrsavból állítjuk elő, így l-foenzoil-4- ( (7-(piridin~4-ii)-6-aza-ind'ol-3-il] -oxo-aceti1}-píperazint nyerünk.
HS m/z: (M+H)r elemzés eredményei C?/é/Hyld összegképletre: számított érték; 440,17; talált érték: 440,10.
HPLC retenciós idő: 0,97 perc (A oszlop).
li, példa:
-'X'fcfc.
fc fc fcfc
X'fcfc **fc
A 11. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5g intermedierből -és kinolin-e-il-bőrsev X4a-X< intermedierből állítjuk elő, így l-benzoil-é-fp~(kínolin-O-ii}-d-aza-indoi-r-ii] -oxo-aoetii/-piperazint nyerünk,
MS m/z: elemzés eredményei Cjd-b^NoCü -Összegképletre:
Számított értek; 490, 19? talált érték.: 490,09,
HPLC retenclós idő: 1,34 perc (3 oszlop}.
12. példa:
A 12, példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással Sa intermedierből és 2, i-dirmstoxi-pirimidin---5-il~ -bórsav 14a-4 intermedierből állítjuk elő, így l-benzoii~3~(R)-meti.l-4-{ (7- (2, i-dímatoxi-pirimídin-S-ii) -6~uza-indoi~3-il] -oxo-acetiX}-piperazint nyerünk.
HS m/z; (M+H) * elemzés eredményei összegképletre:: számított érték: 512,20; talált érték: 515,28.
HPLC retenclós idő: .1,17 perc (3 oszlop).
A 13. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános el járással 5b intermedierből és 2,4~dimetozi~pírimidin~5-ii~ -bórsav 14a~4 intermedierből állítjuk elő, igy i-berizoil-4·-1(4-metoxi-7- :2,i-dímetoxi-pirimidin-S-ii)-6-aza-indol-3-ii]-oxo~a.cet.il} -piperazint nyerünk.
:Η. NMR í50ö MHz, CD?OD) δ 8,71 .is, 1H> ; 8,61 is, IH) ? 8,21 (s, ÍR); 7,48 is, 5H) ; 4,15 is, 3H) ; 4,13 (s, 3Há ; 3,84 (s, 3H) ;
3,64-3,34 lm, 8H) .
MS m/z: (M+H)’' elemzés eredményei összegképletre: számított érték: 531,20; talált érték: 531,26.
HPLC retenciős idő: 1,09 perc ·Α oszlop).
Α 14, példa szerinti vegyületet a fent megadott általános:
eljárással 5h intermedierből és- pirídin~4~ii~bőrsavbói állítjuk elő, így l-benzoil-4-{ [4-metoxi~?~ ípíridin-4-il)-6-a.za~indol-3~
-ii]-oxo-acetil1-piperazint nyerünk,
MS m/z: ÍM+H}'1, elemzés eredményei Összegképletre: számított érték: 470,18; talált érték; 470,32.
HPLC retenciós ide: 1,02 perc .(A o-szlop) .
15. példa:
φφ φ
Tipikus eljárás aze-índol és aromás ónreepene kapcaolárára (a 16-S3. példában megadott általános eljárás példája): A 15. példa szerinti 1-benzol 1-4- [ ( 4-me-toxí-7- (2- (1, l-dimetil-etil-amino-karbenii) -pirazin-5-i.il -6-aza-indo:l-3-ii}-oxo-acetil] -piperazin- előállítása. példaként szolgál a 15. reakciövázlat E lépése .szerinti vegyűiet előállítására,
Sárt csőben 20· mg i-bsnzoil-4“[(7-kló.r-4-m.etoxi-6~aza-indol-3-ii)-oxo-acetil]-piperazin 5b intermediert, 27 mg (1,2 ekvivalens) 2- ( I, l-dimetil-eti.I-amino-karbon.il) -S~tributil~szt3nn.il-pirazint és 1 mg PdíPh-jPju-t reagál tatunk 1,5 mi díoxanban, A reakciós legyet 110-120 °C-on melegít j'ök 10 órán át, At elegyet hagyjak szobahőmérséklet re hülni, majd 5 ml vízbe öntjük, át cl2' 4 6 da bot 4 χ 5 ml éti1-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extráktumokat vákuumban bepároljuk, a maradékot Shimadzu automatikus preparatív HPLC rendszerrel tisztítjuk, így l-benzoii-4-(H~ -metoxi-7- (2- Π, 1-dimetil-etii-am.íno-karbonil) -pirazín-5-iI] -€-aza-índol-3-il}-oxo-acetii}-piperazint kapunk.
MS m/z: (M+H)'* elemzés eredményei C^HeTCk összegképletre: számított érték: 570,25; talált érték: 570,43.
HPLC retencíós iáé; 1,83 perc (B oszlop).
A 16-54. példák szerinti vegyületeket a 15. példában megadott eljárással, analóg módon állítjuk elő.
Τϊ,ρχίπχ» eljárás aza-iaabl. és sxossás énreagwos kapcsolására; Párt csőben. 0,049 mmol megfeleld aza-índoit, 0,057 mmol megfeleld őn-h.idrídet és 1 mg PdfPtpPK-t reagál tatunk 1,5 ml dioxánban. A reá k.cóel egyet 110-120 öC~on tartjuk 10 órán át. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 5 mi vízbe öntjük. Az oldatot 4x5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk, Shimadzu automatikus preparatív HPLC rendszerrel tisztítjuk, így a kívánt terméket kapjak.
16. példa.:
szerinti vegyüíetet
A 16, példa fent megadott általános eljárással Sa intermedierből és plrimidin-ö-i1-trllatzl-őn 14-9 intermedierből állítjuk elő# így l-he.nzoii-3-(ni -met í 1.-4-{(7~
- (pirimidin-S-il) -S-azs-índol-z-ii}-oxo-acetil}-piperecint nyerünk.
MS m/z: (MeH)a' elemzés eredményei CosHseNéOs összegképletre: számított érték: 455,13; talált érték: 455,17.
HPLC reteneiós idő: 1,33 perc (δ oszlop).
Λ ‘Ό dl ήί ·'
Ngv. XN ,*··**^ a x /♦ pexo eljárással 5g intermedierből és pirimidin-S-il-ttibetii-őn X4~! intermedierből állítjuk elő, így i-benzoii-4-{[7-t pirimidin-ő· za-indoi-l-il ) -oxo-acetílj-piperazint nyerünk.
ii ; *** V Ci «i elemzés eredményei Coé-í2íMftQ:5 összegképletre: számi tett érték: 441,17; talált érték: 441,07.
HPLC reteneiós idő: .1,30 pere (B oszlop).
Ox /'sX .'Ók fi \\ ί k\ 'ν—'N ók·' ;by .,,N
V
eljárással 5a intermedierből és piridin~3~ii-trifoutíl-őn 14a~2 intermedierből állítjuk elő, így l~benzoii~3~(Aj~metii~4~{[7- (piridin-3-ii? -6~aza~indoi~3~il] -o-xo-aeetil} -píperazint nyerünk.
MS m/z: (Μ+Ηί·* elemzés eredményei C^db^/MCt összegképletre: számított érték: 454,19; talált érték; 454,17,
HPLC retenciós ídö; 1,11 pere (A oszlop).
A 19. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással· 5g intermedierből· és piridin-l-il-tributíl-őn 14a-19 intermedierből állítjuk elő, így l~benzcii~i~U7~(piriáin~2~il:~ -β-aza-indoi-3-111-oxo-aeeti1}-piperezínt nyerünk,
MS m/z: (Mtn) * elemzés eredményei C^Hsdsbüü összegképletre: számított értek; 445,17; talált érték: 440,07.
HPLC retenciós idő; 1,40 perc ÍS oszlop).
Ν'
MS
HP1
A 2ön példa szerinti vegyületet a fent megadott általános járással 5a intermedierből és tiasoi~2~íi~tributil~6~ 14a~21
i.ermedierbö.1 állítjuk elő, igy l~benzoll-3~-ÍR) -metil~4-{ (7~ m/z: f'M-t-H)·* elemzés eredményei C24H22N5Ö3S összegképletre: szárit érték: 460,19; talált érték: 460,15.
:C retenclős idő: 1,46 perc (B- oszlop) .
21. példa.:
.0
M /
A \\
hí'
A 21. példa szerinti vegyöletet a fent megadott általános eljárással 5g intermedierből és tiaz.o.l~2-il~tributi.l-ón 14&.-2X
-S~azs.~~indoI'-3-ii.] -osíö-acetil} -piperazínt nyerünk.
MS m/z: (MtH}+ elemzés· eredményei C^rbijWCbS összegképletre: számított érték: 446, 13; talált értek: 446,03.
HPLC retenciős idő:
O l't
OMe ΆΑ .A
Ν’
A 22. példa szerinti vegyületet a fent megadott általán eljárással Sb intermedierből és l-metii-pirazol-S-f
-ónból állítjuk elő, isv i-benzoíi~d-{[4~metoxi~7~(l~metil
-01’ '«A <.» U- .1.
•3-ii]-6~aza~índol~3-il}-oxo-acetil 1-piperazint nyerünk.
MS m/z.: (MtH)’’ elemzés eredményei üsiüüü összegképletre számi tott érték: 473,13; talált érték: 473,28.
HPLC retenciős idő: 1,IS perc CS oszlop),
O.
OMe /
.0 ü1/
Ü .,-N
Ν' mecaoott áioaianos a au. peiaa szerinti vegytuetet eljárással Sb intermedierből és 14-S elő, igy l-benzoii-4-( [4~metoxi~7~ ípirláazin~4~il):-6-aze-indol -3-í.l] Όχο-acetil) -piperazint nyerünk.
MS m/z: ΗϋΚ)~ elemzés eredményei üsünüCb összegképletre: számi tott érték: 471,13; talált érték; 471,26.
intermedierből elüti uk bPuC retenciős i
CV ü r. . I C ; L· v1*? d .1. c'p ,.· >
(X
H. „<x v
ü--
i ) J- R^\
b / K.-4 s üb ; ·';
n V- í ií < v ' í W '' A
í?
ö ü p
N,^ „-N y isid*·-.
A 24, példa szerinti vegyületet a fent megadott által eljárással 5b Intermedierből és l-amino-pirimidín-Ő-il-tríbüti3 -ónból állít juk elő# igy l-benzoíi“4~U4-metoxí-7~ (2-a;:dno~pirimidi· -5-11i-6~aza~indol~3~li]-oxo-acetil}~piperazint nyerünk.
MS m/z: (MeH)* elemzés eredményei C2sH24N?O4 Összegképletre: szám; tott érték: 486,19.: talált érték: 486,24.
s idő: 1,19 pere (A oszlop).
iHOS
25. példa:
O. g OMe V-A í / áj'
M~A
N.
vov'· \-X á
A 25. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből és pírídln-3-ii- -tríbutil-ón X4&-2 intermedierből állítjuk elő, igy I-benzoiI-4-{{4-~metoxi-“~
MS m/z: (M+H) * elemzés eredményei CrsH^Ns-Q^ összegképletre: számított érték: 470,12; talált érték: 470,19.
HPLC retenciós idő: 1,04 perc (A oszlop).
S. öój
ö. á
OMe V--\
NH?
>V
Ζ ·3χ
Α 26. példa, szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből, és 2“sminö-pirazin~'5-i.l-t£ime:til~ón
K-.28 intermedierből állítjuk elő, így l-foenzoil-4-i [4-metoxi~7- (2~amino“.pirazin~5-il) -ő-aza-indol-S-ilj ~oxo~acet.il} -p.iperazint nyerünk.
MS m/z: (Mtü)’’ elemzés eredményei C2SH24N?O4 Összegképletre: számított érték: 486,19; talált érték: 470,19.
HPLC retenciós idő: 1,13 pere (3 oszlop) .
27, példa:
A 27. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből és i-metil-imidázol-S-íl-triraetii-őn. 14-5 intermedierből állítjuk elő, igy I~benzoíl~4~{ (4-meto-xí-7~ (1 -sís tii -- imi da z ο1-2-i1)- 6- a z a - í ndo 1 - 3 - 11L · ο χ o - a c e t i 1J - p i ρ e r a z 1 n t nyerőnk,
MS m/z: (3H-H)r elemzés eredményei C25B25N5CL összegképletre: számított érték: 473, 16; talált érték: 473,27.
HPLC retenciós Idő: 1,07 perc (B- oszlop) ,
A 23. példa szerinti vegyüietet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből, és l-metii-pirrol~2~il~fríbutíl~őn 14&-Í5 intermedierből állítjuk, elő, igy l-beríZoil-4-{ í 4-metoxi~7~ (l-metíi-pirrol-2-íl) -6 -aza-indol-3-iI 3 -ox-o-acetil} -píperazint nyerünk,
HS m/z; (ÜH-Hp elemzés eredményei tb/b/s/öi összegképletre: számitott érték: 472,20; talált érték: 470,26.
HPLC retenciós ídö; 1,11 perc (A oszlop).
29. példa:
A 29. példa, szerinti vegyüietet a fent megadott általános eljárással 5i intermedierből és I~??ietil~pirazol~3-ii~tributii~ -ónból áilitjuk elő? így l-benzoii-4--í í/-f luor-7-Π-r-etii-plrázol-3~il) -é-aza-indol-3-í11 -oxo-acet.ili-piperezint nyerünk.
HS m/z: ” elemzés eredményei összegképletre: zzáΌ.2A/SE .tett rrt!
τβ .do:
OÖ (A θ'» !
A 30, példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással Si intermedierből és piridasín-á-íl-tributil-ón 14·-8 intermedierből állítjuk elő, Így l~benzoil~4~(í4-fluor-7-(plridatin-4-i 1) ~6-sza~iü'döl-3-íl] -oxo-scetil í -piperazint nyerünk.
XH NMR Í500 MHz, CD3-OD) Ő 9,72 (s, IH) ; 9,39 <s, IH) ; 8,42 ?.m,
2H-; 3,22 (s, lü) ; 7,47 (s, 5H J ; 3,33--3,33 is, 8H) .
MS m/z: ÍM-s-Hb elemzés eredményei. 0?0ϊ?φ1Ν60.ϊ összegképletre: számított érték: 459,16; talált érték: 459,25.
HPLC rateneiős idő: 1,26 pere (A -oszlop) .
32. példa:
O
0, // OMe \v--a i -/ d
Íí i \\ n : 1>
ί H
XX it í . § N<x JJ
-ί eljárással 5b intermedierből és pírazin-S-il-trifoutíl-ón Wa-Í intermedierből állítjuk elő, igy I~benzoil~4-{M-metoxi-7-(pirszin-2—ii?-6-aza~indöl~3-ilj-oxo-acetii)-piperazint nyerünk.
MS m/z; (MtR)* elemzés eredményei -összegképletre: számított érték: 471,18; talált érték; 471,17HPLC retenciős idő: 1,3-5 perc (A oszlop).
33. példa:
A 33. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5a intermedierből és pirazín-2-il-tributíi-ón Í4&-1 intermedierből állítjuk elő, így l-benz.oii-3-(R):~meti.I~4^{(7^.(pirazin--2- i 1) - 6 - a z a -in dő l - 3 - ί 1 ] ~ o.xo -a cet i 1) - p i pe r a z int nyerünk.
MS m/z: elemzés eredményei C^rM/djCn összegképletre: számított. érték: 455,18; talált érték: 455,26.
HPLC retenciős idő; 1,46 perc (A oszlop).
34. példa:
A 34. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5g intermedierből és pírazin-2-il-tríbutíI-ón X4&-1 intermedierből állítjuk elő, így l-benzoil-4-((7-(pirazin-2-115— S-aza-indol-3-i1j-oxo-aceti11--piperazint nyerünk.
MS m/z: (M+H) * elemzés eredményei C^ibilhOj Összegképletre; számított érték: 441,17; talált érték: 441,22.
HPLC retenclós idő: 1,22 perc (A- oszlop).
35. példa;
h Ti H
N^S
TA 35. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből és tiazol-2-i..l-tributil-őn 14a~'21 intermedierből állít juk elő, így l-benzoil~4-( (4-metoxi-7-(tiaz.ol-2—il)-6-aza— indo1-3-il)-oxo-aceti1}-piperazint nyerünk,
MS m/z; -ΜΤ-Π * elemzés eredményei összegképletre: számított érték: 473,14; talált érték; 473,20.
HPLC retenclós idő; 1,25 perc (3 oszlop).
3S. példa;
O,
N' ~N
H f í > > ff
T;
X «t 0
A '36. példa szerinti vegyüietet s fent megadott általános eljárással 5b intermedierből és piridin~2~íi~tributil-őn Ka-tS intermedierből állítjuk elő, így 1-benzoil~4~{ [4~metoxi~7~ (piridin-2~ii)~6~aza-indoi~3~íi)-oxo-acetíl}-piperazint nyerünk.
MS m/z; (M+H)’ elemzés eredményei CősPitUCn összegképletre: számított érték: 470,18? teleit érték: 470,17.
HPLC retenciös idd; 1,04 perc (A oszlop).
A 37. példa szerinti vegyüietet a fent megadott általános eljárással Sj intermedierből és tiazoi~2~il-tributil-őn 14&-2X intermedierből állítjuk elő, igy l-benzoíi-3-(R)-metí1-4-{[4~fluor~7~ -(tiazoi-z-ii)-6~aza~indoi-3~il]-oxo~aeetílp-píperazint nyerünk.
MS m/z; (M+H)elemzés eredményei összegképletre; számított érték: 473,13; talált érték: 473,13. HPLC retenciös idő: 1,34 perc (A oszlop).
O
S' Λ-fc fcfcfc fc fc fcfc fcfc fc fc fc «fcfc· fc*X fcfcfc Xfc
A 33. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5x intermedierből és pirazöl-3~ii-tríbutil-őnbél állítjuk elő, igy l-benzoil-4-ΐ[4-fluor-?-ípírazoI-3-li?~6~aza-indoi-3~íi]-oxo-acetil?-piperasint nyerünk.
MS m/z; r elemzés eredményei C?.-ífí^oFNgO's összegképletre: számított érték; 4i'?f15; talált érték: 447,15.
HPLC retenciós idd; 1,26 perc (A oszlop?.
39. példa:
NH™·'
A 33. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből és pirazoi-d-il-tributil-őnból állítjuk elő, igy 1-benzol 1-4-{ (é-metoxi-7-(pirazoI-3-i1) ~6-aza~ -indol-3-il]-oxo-acetí1}-viperazint nyerünk.
MS m/z: {M+Hf elemzés eredményei CFHrnbyCy Összegképletre: számított érték: 459,18; talált érték; 459,21,
HPLC retenciós Idd: 1,11 perc (A oszlop? .
40. példa:
A 40. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános el járással Sb intermedierből és pirimídin-5-il-tributii-ón ·14~δ in termedíerből állítjuk elő, így l~benzoii~4~{(4-metoxi-7~(pirimidin
-5-il; -6-a-za~ind.ol-3-il ] -oxo~acet.il l-piperazint nyerünk .
MS m/z:. (M-Hip elemzés eredményei CWbjNgCA összegképletre: számí·> <· tott érték: 471,18·;· HPLC retenciós idő:
talárt érték: 471,20. 1,61. perc (A oszlop).
A 41. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással $3 .intermedierből és pirimidín-5-il.-trifcutíl-ón 14-9 intermedierből állítjuk elő, igy l-benzoil-3- (R) -metil-4-{ [4-fluor-7- Cpirimídin-5-í 1) -6-aza~indol-3-il]-oxo-acetii}-piperazint nyerünk. ,;H NMR (500 23 z, CDyODj δ 0,26 (c, 3H) ; 8,39 (rr, 2H) ; 7,56 (m,
5H); 4,72-3,1.2 (rt, 7H) ? 1,40-0,91 Cm, 36} .
MS m/z: ÍM-Hid elemzés eredményei CssHa-sFNgCb összegképletre: számított érték: 473,17; talált érték: 473,17.
HPLC retenciós ídö: 1,34 perc (A oszlop).
~r. 2 0? ess
260
Φ X Φ φ.$φ ΦΦΦ Φ Φ
rá. s s a 1 51 i v\ j·* .<* y
V'vp {íh /S j CtJ V· H··'^ '?
t* e U· Λ. M Ld d.
— e 6~aza— ΐ ΓαΟ Ο
V A Ά-' XT / * φ -i e j.
•j* X V. e r x e κ' 459
példa szerinti vegyületet a fent megadott általános elíntermediérből és pir£midin-5-l.l”tr.ibutil~ón 14-9 in· s~ilj -oxo-acetil}~pí.pera2int nyerünk., zés eredményei CíPPoFRaCo összegképletre: száS; talált érték: 459,14.
retenciős idő; 1,2.3 perc (A oszlop? .
ZZ / hr\ \\ // ί 'ίχΧ.
V' í
ÖMe
A 43. példa szerinti vegyület (R)-1-(benzol!)- ~3-metí£-4· — Ό10 ex 3 Z1Π a
C?
261
C ν ❖ < * <· X * * ί X X >
χ X' <· ❖·,·· * *
Α 44, példa szerinti vegyüíetet a fent megadott általános eljárással 5a intermedierből és 2,3-dikIőr~pírazin-5-íi-tributíl~ón 14-65 intermedierből áiiitjuk elő, igy l-bensoil-3- í'R) -metíi-4-{ í?~(2, 3-diklőr~pírazin-5-il}-€-aza-ind.ol~3-ili~oxo~acefilj-piperazint nyerünk.
MS m/z: elemzés eredményei CxsHso-ClsNaN^Cg összegképletre:
számított érték: 545,09; talált, érték: 545,29,
HkLC retenciós idő: 1,87 pere (B oszlop),
4S. példa:
A 45, példa szerinti vegyüíetet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből és 2-etoxi-tiazol-5”il~tribufíl-őn 14-71 intermedierből állítjuk elő, így l-benzoiI~4-{(4~metoxi“7~
- (2~etöxi-tía2ol~5-il.) -6-aza-indoi-3-íl] -ozo-scetil) -piperazint nyerünk,
MS m/z; tM+Mp elemzés eredményei CrdAJllbő összegképletre: számított érték: 520,17; talált érték: 520,24.
HPLC retencíős idő: 1,12 perc (A oszlop).
<· S $ V <· s s <
.* •.''ί. ί· <· <· * «·
0.
0Me V
Ν-\ i
/ .
hk // ο
χΟΑ 46. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5b Intermedierből és 2-arríno-pirazin~6~il-őn~bidrid 14-68 intermedierből állítjuk elő, így i~benzoil-4-iL4~metoxi-7-(2~a.mino-pirszin-6-il)~ő~aza-inőol~3~ii)-oxo-eceti1}-piperesínt nyerünk.
MS m/z: iíltH; elemzés eredményei ίΑίρή,ΡΑΟ,ί összegképletre: számított érték: 486,19; talált érték: 486,31.
HPLC retenciós idő: 1,22 perc <B oszlop).
NH
A 471 példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással 5b intermedierből és 2-mef ii-szulfonii-amíno-S·-- -<tri~
-n-foetil-őn-hídríd}-pirazin 14-68 Intermedierből állatjuk elő, így 1-benzol1-4-< (7 -(2-metí1-szül£onil-amino-pirázin-5-i1)-6-azacc ;uo/íu:
φφ
> φ φφ-χ φφ χχ
Φ X
-indol-3-i!3-oxo-acetil>-píperazint nyerünk.
MS m/z: (M+H}~ elemzés eredményei C2gH2eN?OgS összegképletre: s: mitett érték: 564,1?; talált értek: 564,21.
etenca perc (A eszi
OMe
I 7 V ij Γ ΐ
H
-N /
Ν'-'' N 'NT OMe
A 43. példa szerinti vegyületet a zent megadott általános ért arassa.
rntermearereö és 2, 4-dimetexi-l, 3, 5-triaz;ín-6~il-tributíi-ön 14-70 intermedierből állítjuk elő, igy l-benzoíl-4-pipe.raz.int nyerünk.
MS m/z: (MtH)' elemzés eredményei összegképletre: számított érték: 532,19; talált érték: 532,12.
HPLC retenciós idd: 1,28 perc ÍA oszlop).
49. példa:
O // ox
OMe
Z\ .-A
Όγ \\ ' w
k.
'N
H
Ν''- N k>.
A 21. példa szerinti veayületet a fent mecsőott általános eljárással 5b intermedierből és pi.rimidin-2-ii-tributil-ón 14-57 intermedierből állítjuk elő, így 1-benzc.il;-4-H4:-metoxi~7-(pirimidin-2-íi) -6~«za~.indol~3-ii.] -oxo-acetii)-piperazint nyerünk.
MS m/z: ÍM-í-hK elemzés eredményei összegképletre: számított érték: 471,18; talált érték: 471,29.
HPLC retencíós idő: 1,21 perc (A oszlop).
50. példa:
Az 50. példa szerinti vegyüíetet a fent megadott általános· eljárással 1— (prridin-2-il) -4-[ :(4-metoxi-7-klór-6-aza-índol-3-i.i) -oxoacet.il j -piperezinból és tiazoI-2-ii-tríbutil-ón 14&-21 intermedierből állítjuk elő·, így 1-(píridin-2-ii? -4~{ {4-metoxi-7- (tiazol-2-ii)-6-aza-indoi-3-il]-oxo-acetii}-piperazint nyerünk.
MS .m/z: íMrHp elemzés eredményei C^KKéCiS összegképletre: számított érték: 477,13; talált érték: 477,22.
HPLC retencíós idő: ö , 98 perc (A oszlop)·.
Az 51. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános- eljárással 5d intermedierből és pirimidín-5-il-tríbutil~őn. 14-9 in· termed térből állítjuk elő, Így l~benzoil~3~ (R) -metil-4~i (?· - {.pirímidin-5-il) ~4~azs-ináöl-3~ilj -oxo-aeetil)-piperazínt nyerünk. MS m/z: elemzés eredményei összegképletre; számított érték: 455,18; talált érték: 455,16.
HPLC retencios idő: 0,38 perc (A oszlop).
xN
XyA x> /
N
-N j •/x.
XN
A,
AZ a arassál célon szerint vegyöletet -a fent megadott általános e( és oirimidin~2~il-trifoutil---őn 14a~l ír termedíerből állítjuk elő, igy 1-foenzoi1-3-{R)-metil-4-{f/-(pirazi:
z-íí ; -y-aza-tn ;1] -oxo-aceti.1 k-píperazint. nyerünk.
MS m/z; elemzés eredményei CCsHídlsCg összegképletre: szám;
t ort. erter: 15::, .i.b ? tarart értét-;; éso,
HPLC retenclős idő: 1,03 perc (A oszlop).
O, ,-ÍM.
YW
X .-Ί^—
NZ>>XS
X—Αζ 53. példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással Sd intermedierből és tiazoi~2~í I~tributil-~őn 14a-21 intermedierből állítjuk elő# igy i-benzoii~3~ (3) ~metil.~4~í [7-(tiazoi-z-ii)“á-aza-indol-J-ill-oxo-acetil}-piperazint nyerünk. MS m/z; (Me-Hp elemzés eredményei Cxpi^NjCnS összegképletre: számított érték: 460,14; talált érték: 460,26,
HPLC retenciós idő: 1,02 pere (A oszlop).
54, példa:
Az 54> példa szerinti vegyületet a fent megadott általános eljárással Sd intermedierből és z-etoxi-tiazol-S-ii-tributil-őn 14-71 intermedierből állítjuk elő, igy l-benzoil-3-(3)-metii-4~ f i'7- (z-eioxi-tiazol-ő-il) -i~aza---irdoi~3-í i] -oxo-aoetil j-piperazint nyerünk,
MS m./z: (M+H)* elemzés eredményei Csb-hdpibS összegképletre: számított érték: 504,17; talált érték: 504,18.
HPLC retenciós idő: 1,26 perc (A oszlop).
mg 15.. példa szerinti i-fcenzoil-i-í( [4-metoxi-7~ [2- (tere- b -u t i 1 ~ ami no- karbonii)- -p 1 r a z i n - 5 - i 1 j - 6 - a z a - i n do i ~ 3 ~ i 1} - οχ o - a c e t i 1 ] -pip-erazint 1 csepp koncentrált kénsavban feloldunk. 30 perc múlva az elegyek 2 ml metanollal hígítjuk. A kapott oldatot Shimadzu automatikus preparativ HPLC rendszerbe injektáljuk, és a tisztítással 1 mg S5.. példa szerinti l-benzoil-4-{) 4-.metoxÍ-7- (2-amine— karbonil~pirazin-5-il) -6-aza~i.ndoi-3~ll ] -oro-acetili -piperazinfc nyerünk,
MS m/z: (M+H)* elemzés eredményei összeg-képletre: számított érték: 514,78; talált értek: 514,22.
HPLC retenciós idő: 1,44 porc (B oszlop).
mg ammőniua-i-klorídot (felesleg) hozzáadunk 20 mg l-benzoil-l- (R) -metil~4~ É. C6-ciano-7-aza-indol-3-il). -oxo-acetil'|~piperazin ás 16 mg bakó DMF-dal készített oldatához. A reakoi-óeiegyet 12 órán át visszafoiyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot Shimadzu automatikus preparativ HPLC rendszerrel, tisztítjuk, igy l-benzoil-3-(R) -meti 1-4-( (6-(tetrazol-l-iXl-7-aza-índol-3-íi]-oxo-acet.íl.}-piperazint nyerünk.
MS m/z; (MeH)r elemzés eredményei összegképletre: számított érték: 445,17; talált érték: 445,16.
HPLC retenciős idő: 1,42 perc í'S- oszlop) , B oszlop: PHX-LUMA €18
4,6 x 3 0 m.
57. példa:
l-Beuzoil-3- (R> -metil-4- [([ {7~mfcöxí-®etíX-amá»o) -karbonil] -á-aza-indol-S-il} -oxo-aoetll 1 -pipaxazín előállítása:
267 mg 13 intermedier, 246 mg Η,Ο-dimefcíl-bídroxil-amin— -hidrokiorid, 84 4 mg ssén-feetrabromid, 202: mg piridín és 663 mg trifenil-foszfin 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. At oldószer vákuumlepárlésa után a maradékot szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk, igy 56 mg 1-(bensői1}-3-(R)-metii-4-ί([Π-(sstoxr-ret ri-aoieo;-karbonilj-4-aza-indol-3-í1J-oxo-acetii]-piperazint kapunk.
r
MS m./
MS m./'z: (MtH)+ elemzés eredményei Cz«K?dLCt összegképletre; számított érték: 464,19; talált érték: 464,2.5.
HPLC retenciós iáó: 1,02 perc .(A oszlop).
Az 58. példa szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 57. példa szerintit, de kiindulási anyagként 11 intermediert alkalmazunk 13 intermedier helyett. Az eljárással í~foenzoii~3~(R)-metii-4~ ({ 5-kiór-·(?-· (metoxi-metil-amino) -karbonilj -4~aza~.indoI-“3~il)-oxo-acetil) -plperazint kapunk.
MS m/z: (M+H)+ elemzés eredményei CuHzsCiNsOs összegképletre; .számított érték: 498,15; talált érték: 498,12.
HPLC retenciós idő:: 1,39 perc (A oszlop).
Általános A eljárás “CO-HÁTd előállítására -COOH-ből;
X~BenxaXX~3~ (B) -matiX-á- (< [S-klór-7- (metXX-amino) -karfeoniXj4“&za~indöX~3~iX > ~oxo~ae®tiX]-píperazin előállításai:
mg 11 intermedier, 0,08 mi (2 M tetrahldrofuránban) ®etil-amin, 26 mg SDC, 11,2 mg HŐST és 43 mg diizopropil-eti1-amin 5 ml tetrahidroíuránnal készített oldatát 10 órán- át -szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer vákuumlepárlése után -a maradékot sziiikagél. kromatográfiásan, tisztítjuk, így 13,6 mg 1-benzol 1.-3- (E) -metil-4- [< p-klór-7- (metíl-amino} - karboni.il -4-axa-indoi-3-il}-oxo-acetíl}-piperazint kapunk.
MS m/z: (M+H)·' elemzés eredményei Cj^H^ClNsO^ összegképletre: .számított érték: 468,14; talált érték; 468,03.
HPLC retenciös idd: 1,33 perc (A oszlop).
Ezt .az A általános eljárást alkalmazzuk a 94. és 135. 'példa .szerinti vegyületek előállítására.
A 94. példa szerinti vegyület az l-benzoil-4-{ [4-metozi-7'-(l-metíí-amino-karbonil-foran-S-íl)~S~aza~inboi-3~i.l)-oxo-acetíl)-píperazin.
Mi EME (503 MHz, CDjOD) 8 8,37 ís, IH); 3,06 ís, 7h) ; 7,43-7,26 ím, 7H); 4,08 ís, 3H) ; 3,33-3,44 ím, 8H) ; 2,06 (s, 3H).
/7 . 227/+-5
-'z; (M-í-R)* elemzés eredményei C^sHa^NsO^ összegke ették: őlfe,i9; talelt. ettek; ci6,ii» retstciős idő: 1,35 perc (A oszlop), pl et re;
135
L // V\ xy > ) il
CT NH
J! ,.j
S .x
A 135. példa szerinti vegyület az (R)-l-benzoil~3-metii-4 [ 7 ·~ {4 -1 r i f. Inc r ~ me t i 1 - ba n z i 1 - amino) ~ ka r bon i X ~ 4 - a za ·-1 ndo 1 - ~ 3 -Τ. 1J -MS m/z; íMtH)·' elemzés eredményei Cjö-HstFíNsO^ összeg képlet re; szá .mitótt érték: 578,20; talált érték: 578,39.
KFLC retenciős idő: 1,47' perc (G oszlop.).
.0 <\ >7
V~A ί H <Z OH aras slöáXXibasára -CGöH-boX .0 yy
Ν'
χ.
-M
OMF
0' '0 // // X·'’
Ö e A e ! ''X,íA\r,-····'··
Α 136. példa tiazol-2-iX)“amino·** ·>
szerinti (R> ~X~foenzöiX~3-~meé.iX~4~{ [7~ <4-metál~ •4-a2afc-isdöX“3-iX3 Ox.o~aeefciX} 146 mg (Rí:-l-benzoil-3-metil~4~( [7-h.íá:rox.il-karbo.nil-4~aza-indol-3-ί 1} -o.xo-acetil} -píperazin 5 ml dímetil-formamiddal 'készített oldatához szobahőmérsékleten 70,3 mg pentafíuo.r-fenolt , majd 73,23 mg SDC-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 8 órán át. A nyers terméket metilén-díklorlddal hígítjuk, vízzel, 0,1 M aósavoldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároijuk, A pentafluor-fenil-észtert további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz,
39,6 mg 4-metií-2~amino~tiaZ'Ol és 49,4 mg Hunig bázis 5 mi diínetll-formamlódal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk az. előző lépésben kapott pentafluor-fenil-észter egyharmadának 2 mi dimetil-formamíddal készített oldatát. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. A nyers terméket metí lén-dikloriddai hígítjuk, telitett nátri. um-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk,, szűrjük, bepároijuk. A maradékot Shimadzu automatikus preparativ HPLC rendszerrel tisztítjuk, így
7UU7/ÖS
~ksrfoonzl~4 ~aza~ináol~3-íl] -oxo~ac-et.il}~pipera.2lnt kapunk. MS m/z; HH+K? ' elemzés eredményei C26“25^SC'4S összegképletre számított érték: 517,7; talált érték: 517,41.
HPLC reteaciés idő: 1,25 perc (A oszlop}.
Ezt az általáno:
:rt arasí ka Ima zzu-k a 137. példa vegvület előállítására.
137 , péJ
-Fa.
V i
/7
Ν'
-N.
CT NH
N<x 'S
X
Ά 137. példa szerinti vegyület az (R) ~Í™censoii--3-metil~4· “p.tperazin.
MS m/z: íM-k számított érték: 50
HPLC retenciós ide:
ís ereomenye:
15; talált érték; zcr,zz .,33 perc (A oszlop) V- 'ÖV'- \\
N // ν'
HNZ'<XN l~Benssoil-3~ <R> -xaefci.l--4~ { (S-klór-7-(ísüdasoi-S-iX) ~4~&κ&~ ~indcX~3~il] -oxo-acetil)· -piperasíla előállítása:
mg lö intermedier, 0,2 ml (40% vízben; giioxál és 133 mg ammőnium-acetát metanollal készített oldatát 10 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. Hűtés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljak, a maradékot Shimadzu automatikus preparativ HPLC rendszerrel tisztítjuk, igy l-benzoii~3-(R)-metIl-4~{í5~kiór~7~ ί im Ida zol-2~.il > -4 -aza-indol-3-11 I -oxo-acet ii > -píperazint nyerünk.
MS m/z: elemzés eredményei C^zHjyülHgög összegképletre:
számított érték: 477,14; talált érték: 477,13.
HPLC retenciós idő: 1,17 perc (A oszlop).
SÍ, példa:
A 61, példa szerinti vegyüietet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 60. példa szerintit, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként güoxái helyett netri-glioxáit alkalmazunk, igy l-benzoii-3- (R; - me t i 1 - 4 - ( [ 5 - k i ó r - 7 - (4 - m e t í- i m i d a ζ o 1 - 2 - i 1) - 4 - a z a -1 r: d ο 1 j - ο χ o -acetátI-píperazint kapunk,
HS m/z: (Ha;·;)' elemzés eredményei ügH^ClHgOy összegképlet re: számi rozs érték: 4 21,10; talált érték: 421,13,
HPLC recencrös idő: 1,26 perc (A oszlop).
'7.ŰZZ/SS ·* ·>
A 62. példa szerinti vegyüíetet ugyanúgy állítjuk eiö, mint a 60. példa szerintit, azzal a kivételiéi, hogy kiindulási anyagként glloxái helyett dimetii-glioxáit alkalmazunk, igy 1-bsnzoí 1-3- (Rá -metil-4-{ iS-kiór-7- (4, ő-áimetil-imidazol-l-ii) -4-aza-indol] -oxo-acetát}-piperazint kapunk.
MS m/z: (RdH) ' elemzés eredményei Cg^HggClMgGg összegképletre:
számított érték: SOS,IS? talált érték; 505,10
HPLC retenciós idő; 1,24 perc (A oszlop).
63. példa;
l-SenaoiX-3- (R) ~m@tíX~4~{ [5-klór-?- (oxazol-5-iX> -4~ara-índol-3™il|-oxo-acetiX}-piperazin előállítása:
27,6 mg 10 intermedier, 12,3 mg tozil-metil-ízocianid és 8,7 mg kálium-karbonát metanollal készített oldatát 10 órán át visszafolyatö hűtő alatt forraljuk. Hűtés után as elegyet vákuumban bepároljuk# a maradékot Shimadzu automatikus preparatív
HPLC rendszerrel tisztítjuk# igy 17,7 mg I-bensői1-3-(Bj-metil-4- { |.5-klór~7 - · oxazol-S-íl) -i-aza-Índol-3-11} -oxo-acetil} -plperszint kapunk.
MS m/z: {Me.H; elemzés eredményei C24K2i*~^5'°:4 összegképletre: számított érték: 47«,13; talált érték: 478#ö3.
HPLC retenciós idő: 1Z«S perc (A oszlop).
64. példa:
His© lépés:
l-Ben^oil-3-(R) -cefciX~4~{(7-(2-propxnil)-karbonil-é-aza-iadol-3-xl} -oxo-acetil}-piperazia X-84 előállítása:
mg propiníi-lítiumot adunk 41 mg 52, példa szerinti vegyüiet 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 eC-on. A .reakciót metanol! a.1 -25 ’C-on két órán belül megszakít juk. Az oldószerek, vákuumlepárlása után a maradékot további tisztítás nélkül visszük tovább.
Í-BenzoiÍ-3- (A; -meti.1-4--( [7~ (2-propinil? -karbont!-4-aza~
-Índol-3-ii]-oxo-acetil}-píperazin X~€4;
MS m/z: (M-i-H; elemzés eredményér 021-22^^^4^4 összegképletre:
77. a27/SS «
fc számított érték: 477,13; talált érték: 477,17.
HPLC retenclós- Idő: 1,45 perc (A oszlop).
64. példa szerinti ,0
Ck
VA
H /
p\
A 64. példa szerinti l-bensoil-3-(R)-metil-4-{fS-klbr-?-(3-metxl-pirazoi-S-xX} -4-aza-indol-3-il3 -oxo-acetil} -piperazin előállítása
AZ első lépésben kapott nyers 1-64 és 0,22 ml hidrazin 2 ml etil-acetáttal és 2 ml vízzel készített oldatát 24 őrá·· -át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket vákuumban .lepároljuk, a maradékot Shimsdzu automatikus prepsratív HPLC rendszerrel tisztítjuk, így l-benzoii-S-tR) ~metíl-4~{ f 5-~klór~7~ (3-metíI-pirazoÍ-5-il) -4~aza-indol.-3-il] -oxo-aceti 1} -piperazint kapunk.
No m/z; íkH'Hj ' elemzés eredményei. C'^sHs^ClNgO^ összeg képlet re: számított érték; 491,16; talált érték: 491,19.
HPLC retenclós idő; 1,42 perc (A oszlop;.
A 63-67. példák szerinti vegyületeket ugyanúgy állítjuk elő, mint a korábban megadott 5a intermediert: 147 mg kálium-?-;4~ -metozi-teuíi) -4-ara-i ndc I -?·· gl io xa iá t 4o intermediert, 0,044 * X mmol megfelelés l-benzoii-piperazin-származékot, 101 mg (0,4 4 mmol)
3— (dietoxi-fo.szforii-oxi) -1,2, 3-bensotriazin-4 (3H) -ont (DSPBT; és 0,5 ml Hünig bázist 5 ml dimetil-formamídban reagáltatunk. Az elegyet 3 órán á.t keverjük szobahőmérsékleten. A DMF-ot vákuumban lepároljuk, a maradékot Shimadzu automatizált preparatív HPLC rendszerrel tisztítjuk, Így a megfelelő l-benzoií~4-íP-{4-m.etoxi~fen.il) -4~áza~indol~3-ili ~oxo~acet.il I-pipera zin-s zárma rákot kapjuk..
A 19. példa szerinti 1-(benzoil.-)~4-{ (7-(4-metoxi) -4-aza-indol-3-iI] -oxi-aoetil >-piperazint kálium-?- (4-meto.xi-fenil) -4-aza-indol-3-giioxaIátból és 1-(benzoil)-piperazinból állítjuk elő a fent megadott általános -eljárás szerint.
·}»
MS m/z: ÍM-KH) elemzés eredményei €27625.¾¾ ö-sszegképletre; számított érték: 469,19; talált érték: 469, 16.
HPLC retenciós idd: 1,26 perc (A oszlop).
A 66. példa szerinti l-beü2oll™3-'(S-) ~metll~4~ { [7-~ (4-metoxí ) — 4-aza-rndol-3-i 1J - oxo-a cetli s -piperazint káli um- 7- (4-met o-xi-fenil)-4-aza-indoi-S-glíoxalátbód és a megfelelő 1-(benzoil)-3??.. 2>/as «
·\
Q
-met il-pipe ráz ínból állítjuk elő a fent megadott általános· eljárással.
M.S m/z: {M*H} elemzés eredményei CbgH^vNyCy összegképletre:
számított érték: 483,20; talált érték: 483,17.
HPLC retenciós idő: 1,30 perc (A oszlop}.
A 67. példa szerinti l~hencoil~3~ (8) -metil-4-<· [7-(4-metoxi -feníl; -4-aza-indol-3“il}-oxo-aoetii}-piperazínt káiíum-7-(á-metoxi-fen.il)-4-aza-indol-3-glíoxalátfoól és a megfelelő 1-bensoi 1-3-metil-píperazinból álltjuk elő a fent megadott általános eljárással.
4MS m/z: (MnH) elemzés eredményei CigH^zN^O^ összegképletre: számított érték: 483,20; talált érték: 483,16.
HPLC retenciós idő: 1,28 perc {A oszlop·) .
68-79. és 81,
A 68-79. és 81. példák szerinti vegyületeket a '16-54. példákban korábban megadott eljárás szerint állítjuk elő.
;'8£
A 68. példa szerinti vegyületet Sb intermedierből és 2,4 -dimetoxi-piridimidin-6-ii-ón-hidrídfcőÍ állítjuk elő, igy 1 -benzoíi~4~{ (4-metoxi-?- Í2 6-dimetoxi~pírimidin~4~il) ~§-δΖ3-indol~3-i1]-oxo-acetil}-piperazint kapunk.
, ^H N'MR (500 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, IHj; 8,13 (s, IHj ; 7.,5-2 ís ÍR) ; 7,42 5R) ; 4,11 ís, 3H) ; 4,06 Cs, 3H) ? 4,50-3,40 (m, 3H)
MS m/z: elemzés eredményei CsvHsyNgO-g összegképletre:
számitott érték: 531,20; talált érték: 531,24.
HPLC retenciős idő: 1,54 perc (A oszlop).
A 69. példa -szerinti vegyületet 5b intermedierből és €~metöxi~ -piridin-3~il~őn-h.id.ri>dfcői állítjuk elő-, igy l-benz.oi.'l-4-((4-metoxi-7- (6~met.oxi~pirídin-3~.i.l) -6~aza- indol-3-iI] -oxo-acetil) -piperazint kapunk.
:'H NMR (500 MHz, CtgöO) δ 8,63 (s, IH); 8,63 (s, IH) ; 8,11 ;m, 23); 7,4 0 Ma, 5H) ; 7,10 (d, IH, J - 3,55 Hz; ; 4,16 ís, OH); 4,06 ís, OH); 4,00-3,40 ím, 8H).
MS m/z: (M+H; : elemzés eredményei CgyKaüröz -összegképletre: számított érték: 500,09; talált érték: 500,20.
HPLC retenciős idő: '1,11 perc (A oszlop) .
Φ Χ-Χ- Φ φ V Φ χ V* φ φ * <φ φ χχφ φφφ φ φ
S
Α 70. példa szerinti vegyüietet 5b intermedierből és 2-díetil-amino-tla.zol~4“ön---h.idridből állítjuk elő, igy 1-benzoi.l—4—í (4-metoxi-7- (2“-dietil“amino-ti.azoi~4~ii} -6~aza~indol~3~il} ~oxo~acet.il} -pl perez int kapunk.
tH HMR (500 MHz, CD30u) δ 3,47 ;s, 1H); 7,97 im, 2H) ; 7,4 9 ín;
5H) ; 4,08 (s, 3K) ; 3,S4 (m, I2H) ; 1,35 ím, OH).
MS m/z: (M+H} * elemzés eredményei CjgHgíNsO^S összegképletre: számított érték: 547,21; talált érték: 547,22.
HPLC retenciós idő: 1,3.5 perc (A oszlop) ,
71. példa:
A 71. példa szerinti vegyüietet 5b intermedierből és elázol-“5-i2-én~bidridbcl állítjuk elő, igy l-benzoll-i-í íi-matoxi-?~ (tiazol-.5-1.1) -6-azs-indoi'--3---Í.1) -oxo-acetil} -piperecint kapunk, ru im/m:
sx C? \ A 4 Λ Λ ! '«: .^ —Ά Σ y Ő2 y V V ( :Ϊ5 ι )4 $ · ο Κ Κ /Τ' .·:Π / Α X / — χ.·' \ ixv# ~Β MMR (500 ΜΗζ, DMSO-d g) § 9,19
IH) ; 0,11 is, IH) ; 7;4i
4» , „
MS $./2; íM'^-HJ elernzés összegképletre számított érték: 476,14; talált érték: 476,17.
HPLC retendős idő: 1,13 perc (A oszlop).
vegyüietec
A 72. példa szerint :ermeoie.rool
2~dxmet.i.Í.· ne.], m dimer 1 l-ami.n.o... γ..
-ox<
-piperazint Kapunk.
MS m/z: (M+H)' elemzés eredményei C^-H^gNsO^ őeszegképletr* számított érték: 514,22; talált érték:
HPLC retencíós idő: 1,27 perc (A oszlop) '/Γ
O. //
TM ,dk
TM
H \
Xf ti &
SS
283
A '73. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és túrán ~2~il~őn~hidridhÖI állítjuk elő, igy 1-íbensoil)-4-( [4-metoxi~7-(furan-2-ii)-6-aza-ínaoi-3~ il]~oxo~acetilf-piperazint kapunk.
MS m./z; (M-tü) r elemzés eredményei C25R23M.4O5 összegképletre: számított érték: 4 59, 17; téléit érték: 459,25.
HPLC retenciós idő: 1,15 perc (A oszlop;.
74. példa:
A 74. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és oxazol -2-i.1-őn-hldrléből állítjuk elő# így l-benzoí1-4-{í4-metnzi-7- (o.xazol-~£-il) -6-aza~indoi-3~iIj -oxo-acetii} -piperazint kapunk.
ΧΗ HMR (590 MHz, DMSO-rp) δ 9,19 (s, IH ) ; 8,64 (s, IH) ; 8,34 ís, IH) ; 8,11 ís, 1H<; 7,46 (m, 5H); 4,00 (s, 3H); 3,55 ín, SH) .
MS m/z: (MéH)+ elemzés eredményei €-2 4&22'^5θ5 összegképletre: számított értek: 460,18; talált érték: 460,23,
HPLC retenciós idő: 1,22 pere (A őszien;.
<· X <· «
A 75. példa szerinti vegyületet Sb intermedierből és 6 -amínc~pridin-z-iTdn-hidrídbői állítjuk elő'·, így l~fcenzoil~4 -{H~metöxi~7-{z-amino-piridin-ő-il·)-6-aza~índoi-3-í1]-oxo-acetíi>-piperecint kapunk, «*·
MS ra/z: (M+H) elemzés eredményei CygKysKgOg összegképletre: számított érték: 485/19; talált érték: 485,24.
HFLC retenciós idd; 1,15 perc (A oszlop).
O
A 76. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 6 -meti1-piridín-x-il-őn-híőridbői állítjuk elő, így l-foenzoii-4 í4-metoxi~7-(z-metii-piridin-6-ii)-ő-aza-indol-3-il)-oxo-aeetil}-piperezint kapunk.
MS m/z: (M+H) elemzés eredményei Cj-yHygdgüM összegképletre: számított érték: 434,20; talált érték: 484,22.
HPLC retenciós idő; 1,24 perc (A oszlop).
ό & a <· X ❖<·
A 77, példa szerinti vegyüíetet. 5b intermedierből és 6 metoxi~píridin~2-íi~6n-hídridbői állítjuk elő, így l-benzoi.1-4
- { [4-metoxi-7- C2-metoxi-piri.dín-6-iI.) -6~aza-Índol-.3-il 1 -oxo-acetíl}-piperazint kapunk,
MS m/z: (MtR)+ elemzés eredményei CytlbsbgCX összegképletre: számított érték; 500,19; talált érték: 500,23.
HPLC retenciós idő; 1,26 pere (A oszlop).
/ ö~—
A 78, példa szerinti vegvületet 5b intermedierből és 2-acetil-amino-tíazoi-S-il-én-hidridböl állítjuk elő, így l~benzoil-4-{[4-aetoxi-·?- {2~acstii^amino-ííazci~5~ii} -6-aza~.indol-3~.ilj -oxo-acet.il} -piperazint kapunk.
MS m/z; (M+Hk elemzés eredményei Cyípí/gHísCmS összegképletre:
számított érték; 533, 16; talált érték: 533,18,
HPLC retencíős idő; 1,21 pert CA oszlop).
?S7
-píperasínt kapunk.
RS m/z: (M+H) elemzés eredményei összegképlet számított érték: 504,17? talált érték:
HPLC retencíós ide: 1,50 perc (A oszlop).
£ ·' A *> Λ
AMWtMlMWieOmodS»*
N' t
\
Ή.
ii o
A 89. példa szerinti vegyölett 5k intermedierből ás 2-izobutí -ti.azeÍ-5-ii-őn~hitíridböÍ állítjuk elő, így I.-benzoii~4~{ [7--{2-ízoöufci
MS m/z: ÍR-tH) elemzés eredményei CzvAsAAS összegképletre: számított érték: 502,19; táléit érték: 50-2,26.
HPLC retencíós idő; 1,56 perc (A oszlop).
hr'
A ./
A A S ~N
H
V y R
A yö. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből es z
-izobntil-tiazoi-S-li-ón-hídridfoől állítjuk elő, így i-benzo.il
-4~([4-metexi-7-{2~ izofoutii-tíazoi~5~ii}-6-aza-índol-3-il3-oxo-dcstii í —ριρeratmt KspuRK,.
MS m/z; (M.+H) * elemzés eredményei Cy g Hifiig Cd S összegképletre:
zame { t' & rt < v .··' /
HiO Γ t γ*λ ·?’ .<t íp .••χ g Ι’·, η: γ ,-í,···, * 1 s*7 -r\)Ui yp ! 2 .-f *y · .·*> m \ χ ·., s* -v χ * \>· ·Χ -Ά **% w v * ·*. y ·* φ»· \?i «*» Sa- \ /P- s·* χχ χ·* \*· S·* 7 >’
Q..
OMe } t
A
O // hb
\.,0· <z s
A 91. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből ás 2-(2-acetil]-piperazlnt nyerünk.
MS m/z: (M-tH) ‘ elemzés eredményei CzgHgpbyOzS összegképletre: számított érték: 532,20; talált érték; 532,27.
OSZIOp/· ál·
O. /!
OMe
ΝΓ%
Μ,
Μ
Η
/8 3
A 92. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 2~
- (t iazoi~2“il)-tiuzoi-'S-ii-ón-bidrídfoöI állítjuk elő, igy 1-benzoil-é- ( f4 -m.atoxi-7- í 2- j-tiazoI-2-il) -tiazol~5-ii) -6-aza-indol-3~.ilj -exo-acezil) -piperaxint kapunk,
MS m/z: (ΗΗ-Η; elemzés eredményei 127-^23¾¾¾ összegképletre:.
számított érték: 559,12; talált érték: 559, 13. HPLC retenciós idő; 1,55 perc (E oszlop).
séJ
O
0. //
Ökfe 'jf.—\ i / h r Fy' \\ i
Η í \\
Nv z^x // »x xx V
F/Xs
N-~~\
A 93, példa szerinti vegyüietet 5b intermedierből és 2~ -meéil-tio-tiazol-S-il-ón-hidridbdl állítjuk elő, tgy 1-benzol.! ~ -4-{[4-metoxi-7-(2-mstil-tio-tiazoI-5-il)-S-aza-indoi-3-11]-oxo-aoet11}-piperaxint kapunk.
4·
MS m/z: íM-tH) elemzés eredményei C23H24N5.O4.S2 összegképletre: számított érték: 522,13; talált érték: 522,17.
HPLC retenciós idő: 1,45 perc (E oszlop).
f.
N.
fi'fx példa szerinti vegyületet 5i intermedierből és pirazin-2-il-őn-hidrídbői állítjuk elő, így X-benzoíl-4-{. (4~£luor-7~ (pi.rat.in~2“Ili -6-aza-índol-3-il]-oxo-acetii 1 -piperazint kapunk.
2Ή NHH (500, MHz, CDC13) § 9,89 is, IH) ; 8,70-8,84 ím, 4H); 7,46 (m, 5H) ; 3,80-3,50 (m, 8H)
MS m./z; (HH-H) ’ elemzés eredményei CgáHjoFMgOy összegképletre; számított érték; 459,16; talált érték; 459,33.
HPLC retenciős idő; 1,46 perc (G oszlop).
A 95.
O.Me
A 100, példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 2-metil-amino-3-metoxi-pirazin~5~il-6n~hídridből állítjuk elő, igy X~benzoi.l~ --4-( (4-m.etoxí-7- {2~metiI~amino~3-metO'Xi~pirszín~5-il) -6-aza-indoi-3—i11-oxo-acetii)-piperazint kapunk.
7; 3M9 (500 MHz, ClyOD) δ 3,65 (s, IH) ; 8,43 is, IH) ; 7,95 is,
1.H) ; 7,45 ím, SH) ; 4,21 (s, 33); 4,12 is, 53); 3,89-3,32 ím,
6H) ; 3,06 is, 3H} ,
MS m/z: (HAH) elemzés eredményei CyeHn^H-Gs összeg képietre: számított érték: 330,22; talált érték; 5.30,1-9.
HPLC retenni ás ide: 1,31 perc (A őszien;.
·>
A ΙΟΙ, péida szerint vegyü letet Sb intermedierből és. 2-amint·-3· -metoxi-pirazin-S-il-őn-hidridből állítjuk elő, így l-benzoil-4-{(4 -metoxi-?- |2-am.ino-3-metoxi-pirazÍH~5-il} -ő-aza^· indol-3-iI ] -oxo-acetii} -piperazin keletkezik,
Y; NMR (500 MHz, CO3OŐ} 8 3,67 (s, IH; ; 8,34 (s, IH) ; 7,96 (s Ili) ; 7,48 (m, 5-H) ; 4,22 (s, 32) ; 4,12 (3, 3H) ; 3,92-3,32 {m, 82) MS m/z: elemzés eredményei CggHzgiHCu összegképletre:
számított érték: 516,20; talált érték: 516,23.
HPLC retenciős idő; 1,27 pere (A os; 102. péida:
O
ÖNfe x u
XX —-A
MA
A
ΊΜ
A 102. példa szerinti vegyületet 51 intermedierből és piratin~2~il-őn-hidridbői állítjuk elő, igy I~pikolineii~4-x M-íuatoni--·!- (pirazin-2-íl)-6-aza~indoi-3 ~II}--oxo-atetil}~piperazínt kapunk.
lH NMR (500 MHz, CiyOD) δ 9,59 ;s.
8, 7 9-7,51. (m.
3H;; 4,13 rúzs
£s, 3Η) ; 3,95-3,34 ím, SH) .
MS m/z: {M+H}* elemzés eredményei összegképletre:
számított érték: 472,17; talált érték: 472,25.
HPLC retenciös idő: 1,15 perc (A oszlop).
A 103. példa szerinti vegyüietet 51 intermedierből és 2~dimetíi~aminö-~pi.rá2Ín-S-íl-ón-hídr'idből állítjuk elő, Így 1-pikoiíncil-4 - { : 4-metoxi-7- (2~dimetil-amino~piraz.in~5~.il} -6-aza-indol~3-il]-oxo-aceti.1)-piperazint kapunk.
MS m/z: (M+H) elemzés eredményei GjyHyyügOzi összegképletre: számított érték; 515,22; talált értek: 515,16.
HPLC retenciös idő: 1,29 perc (A oszlop).
Φ ν χ'Φ φ ν χ ς
Φ ΦΦ φφ Φ Φ φφφ χ φ ΦΦ
Λ X Φ Χ· Λ
Φ X X ΦΦΦ ΦΦΧ XX
A 104, példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 6~sza~ -benzo£ursn-2~iL~őn~hidridböl állítjuk elő, így i-benzoil-4- (<4-metoxi-7- {6-aza—benzofu.ran-2-ii) ~6-aza~indoi-3-ii] -oxo-acetil} -piperazínt kapunk.
λΗ MMR (500 MHz, CDClj) δ 8,48 (d, IH, J - 8,5 Hz) ; 8,36 ís, 1H$ ; 5,30 is, IH; ; 3,02 ís, IH) ; 7,64 íd, IH, J *= 8,55 Hz); 7,41 (m,
4H) ; 6,92 (s, 1K) ; 4,1.2 (s, 3H) ; 3,87-3,38 ím, 3H) .
MS m/z: ?MzH) elemzés eredményei C28H24N5G5 összegképletre:
számított érték.; 510,13; talált érték; 510,33.
HPLC retenciós idő; 1,33 perc ÍA oszlop).
105. példa:
A 105. példa szerinti vegyületet 5st intermedierből és 2-dimetil-aminc—pirazin-S-íl-ön-bídridbői állítjuk elő, igy (R) -1 - p .·. k ο 1 i η o i 1 - 3 - me t i 1 - 4 - { [ 7 - í '2 - d í me t i 1 ~ am ino ~pirazin~5-~il}~6-aza ~indcl~3-.il 1 -oxo-acetii | -piperazínt kapunk.
MS m/z; ÍM+H) eremzes ereoményer CgÉHg-yNgOg összegképletre:
számított érték: 499,22; talált érték; 499,27.
HPLC retencíős idő; 1,17 perc ÍA oszlop).
fcfcfcfc fc ϊ. 9 V * V
•.fcfc « X fcfc fc fc X fc fcfc-fc fcfcfc fcfcfc fcfc
A löő. példa szerinti vegyületet 5a intermedierből és 2“dimetil-amlno-pirazin-S-il-őn-hidridből állítjuk elő, így (51-l-pikolonoil-3-metil-4- f- £?~ (2: ~dimet.il-amino-pirazin-S-il) -6~ -aza-indoi- 3--ii] -oxo-aceti i ί -piperazint kapunk.
S-l NMR (500 KHz, 77707 § 9,08-7,49 (m, ?H; ; 5,00-3,15 (rn, 13H;
1,44-1,27 (m, 37.
MS m/ζτ (RR-H;+ elemzés eredményei dzgbryÜQOg összegképletre: számított érték: 490,22; talált érték: «99,27.
HPLC retencíós idő; 1,19 perc (A oszlop).
109, példa:
A 109. példa szerinti vegyületet 5m intermedierből é tiezoi-5-il-én-hldriöcől állítjuk elő, így (9)-i-pikoiincii-S-metií-í ~ { (7- (tiszti--5-:7) -δ-aza-indel -7-.71 -oxo-aceti 1} -pipere cint kapunk, v;. mwz • a 7, p NMR (500 MHz, CÖ3OD) δ 9,42-7,49 9H) .; 4,93-3,14 (m.
(m, (M-tHp elemzés eredményei €23^x^5033 összegképletre:: .számított érték: 46.1,14; talált érték: 461,23,
O,
Ν'
P W ,X
N z<
A. 110. péld tiazol-S-ll-én-hídrídből állítjuk ‘H NMR (Söö MHz, CDyöD) § 9,44-7,48 (m, 9H) ; 4,98 -3,15
1,43-1,26 <m, 3H>.
MS m/z: (MH1)' * elemzés eredményei CysKpjNgCyS összegképis érték: 4 61,27·.
HPLC reteneiós idő; 1,13. nerc {A oszlop) .
intermedierből és
d. ΛΛ..· .x X.i Jt*' •3-m.et
111. példa:
AZ~W*M*VAM»»jJ®a»»íe«W>VmW>W>
/X M
Pl
ZX.. s' ' ~W
Fp -pl·'//
I '?
N:J-P nh2
X fc fcfcfc.» fc χ fcfc fcfc
Xfcfc ·» fc fc\ fc fc fc fc Λ fcfcfc fcfcfc fc'fcX Xfc
A ül. példa szerinti vegyületet Sf Intermedierből és 2-amino-plrazin~6-il~őn-hídridbői állítjuk elő-, igy (R)-l-benzol1-3-metil-4~( (7-íz-smino-pirszín-S-í1)-6-aza-índol~3~ii]-oxo-acetil}-piperesint kapunk.
T NME (508 MHz, CD.3OÖ) Ő 8,68-7,45 (m, 18H)· ,* 4,39-3,13 ím, 7H) ; 1,39-0,99 (>, 3H) .
MS m/s: ÍM+H)' elemzés eredményei C25H24N7O3 összegképletre: számított érték: 470,19; talált érték: 470,31.
HPLC retenclós idő; 1,30 perc (A oszlop).
A 112. példa szerinti vegyületet 5f intermedierből és 2-amino-píridin-O-ii-ón-hidridből állítjuk elő, így (Rj~l~ -bensői!-3-meti1-4-íí7-{2-amino-píridin-6-il)-C-asa-índoI-O-il)-oxo-acetil)-piperazint kapunk.
Η NME UC Mas, ClbOD) δ 8,63-6,89 Cm, UH); 4,90-3,12 Or, 7H) ;
1,39-0,99 (m, 3H) .
MS m/z: (M+H) elemzés eredményei CygHgUzCO összegképletre;
számított érték: 469,20; talált érték.: 469,32.
HPLC retenclós idő: 1,26 perc 01 oszlop).
s::
7
Kapunk.
Ήϊ NMR (500 MHz,
1,38-1,25 (m, 3H; .
HS m/z: CM-t-H) elemzés eredményei összegképp sláit érték: 461,3«.
<*'· -χ Γ\ > C? ~7 ·Χ ( ϊ ·’ *γ·;
...-1,' ? V Ο ί Ο ί ; .. : , Λ. S ( m Ρ ? .χ .;. ..· y t®, ZB τ η ΤΛ·>
>tt ertex: sós, ze;
r> c ősre (A őszien;
114 .
W\ hr'~'\ \\
N.
\..··· /Αχ.
\X 'S/'v y' G··'N ü
fi
Ö
5f ints WM y\£; ...
•Φ ' ΧΦ » X Φ .φφφ χ Φ Φ Φ
ΦΧ ΥΦ φ Φ
Φ φ X χ * Φ Φ V
Υ«£ ΦΧΦ ΦΦ
-iridin~2-il-ón~hidridbő.l állítjuk elő# így (B):-l-be.n.zoil-3-met il-4 -í?~ ί S-amino-píridin-z'-il) ~6~aza-indol-3-ÍlJ -oxo-acetil }-piperazint. kapunk.
£H NME (500 MHz, CD3ODi δ 3,67-7,20 (m, UH); 4,88-3,13 (;;y ?K) 1,39-1.# 25 (m, 3H) .
MS m/z; (EB-B) elemzés eredményei C2sR2SNe°3 összegképletre: számított érték: 469,20; talált érték: 4*59, 33.
HPLC retenciós idő: 1,22 perc (A oszlop).
115. példa:
A 115. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 2-metí1-a.minc—pirazin-S-il-ón-hidridbői állítjuk elő# igy 1-benzcil-4-{(4-metoxi~7~(2-meti1-amino-piráz .in-5-11)-e-aze-indol-3-ii]-oxo-acetil)-piperazint kapunk.
Bl NME (500 MHz, CIPŐD) S 8,90 ís, IH) ; 8,61 (s, IH) ; 0,18 ís,
IH); 7,92 ís, IH) ; 7,46 (r, 5H) ; 4,12 ;s, 39); 3,35-2,40 (m,
8H) .: 3,02 (s, 3H) .
MS m/z: (Mré) elemzés eredményei összegképletre:
számított érték: 500,20; talált érték: 500,23.
HPLC retenciós idő: 1,24 perc (A. oszlop).
77,Z27/SZ
116. példa:
OMe ίί —-η >\ ι
Μ.
Α
X > X χχ ·$ X X X * X
ΧΧΧ ·>·»·*
X .
XX χ X » >ζχ
X X
XX X XX
Η
Α 116. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 2-(2---pirrolídinön-l-il) -tiszcl-ő-il-ón-hidridböl állítjuk, elő, igy
l.-benzoil~4- { {4-®etoxi-7~ ( (2-pi trolid inon-l-.il) -tia2O-.l-5-.il) -6- a za ~ i ndo 1 - 3 - i 1. J - ex o - a ce t i 1} - ρ i p e r a z i n-1 kapunk.
MS m/z: (M+H) elemzés eredményei CtgHyjNgOgSj összegképletre: számított érték: 559,18; talált érték: 559,11.
HPL-C retenciós idő; 1,33 perc (E oszlop) ,
117. példa:
A 117. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 2~ -metoxi-pirímidin-5-íi-on-nrdrrdcdl állatjuk elő, igy l-benzoll-4 - { ( 4 -ssstoxi-?- (2-metcxl-pí rimldin-5-ί 1) -6-eza-indol-3-iI) -cx-acet11)-plpereziot rázunk.
oor/s
M+H) elemzés eredményei összegképi βΓ Γ6 :
+ 7* .··>+ .f*' érték: 501,19; talált érték: 501,12.
ζ ΐ v\£s ν'·** í Tő’ ,·'>::' ·>· ! \ f λ Χ->χ.. i. ·<.· t J~* xZ *.> Λχ <ζ. x»· jx.· ,? x i ‘‘v -X. O 18 .i. xi v.·’ « weífa
0. //
OMe \?r
J
Λ.
/7 .JJ
A 113. példa szerinti vegyüietet 5 - (pirroi-l-íi) -pirimidín-S-íl-őn-hidr iőfoő.1 állítjuk elő, így 1-indul-3-11)-oxo-acetilj-píperazint kapunk.
MS m/z: {M+H}' elemzés eredményei CőqHpsISHCm összegképletre;
számított érték: 530,20; talárt érték: 536, •'7 tv ii Ω C· 1. öS írsJoC Ι.# +* t <.. OSZ-iOpJ
113.
Q,
ÍVÍtS
-N ( /7 m·..
Ö 'N < j \·
A 119. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és pirimidín~4~ii~őn~hidridböl áültjük elő, igy l-benzoil~4-{ [4-metoxi~?~ -pirimidin-S-ÍI) ~6--sza~indol~3-il] ~oxo~acet.il) -piperazint kapunk.
XH NMR (500 MHz, CDyOD) δ 9,29 (s, IH) ; 8,88 id, iii, J - 5,4 Hz); 3,48 id, IH, J - 5,25 Hz); 3,28 (s, 1H) ; 3,18 (s, IH) ; 7,43 ím, 5H) ; 4,1.3 is, 3Ή); 3,35-3,47 ím, 8H) .
MS m/s: (M+H) elemzés eredményei C25.H23Ng.O4 összegképletre: számított érték: 471,18; talált érték: 471,32,
HPLC retenciós idő: 1,35 perc (G oszlop).
120.
N
A 119, (valószínűleg 120, a ford. megjegyzése) példa szerinti vecyüietet Sfe intermedierből és piridazin~3--ii~őn~hidridbői állítjuk elő, igy l~benzoii~4-í(4-metoxi-7-ípiridazin~3~ií)~6-aza~indöi-3~ -i)-oxo-acetii;-piperazint kapunk.
'Hl NMR (500 MHz, 0D3OD) δ 9,16 (s, ÍR); 3,77 id, ÍH, J - 3,5 Hz); 8,28 d, IH, ő' ~ 3,05 Hz); 8,18 is, IH) ; 7,68 ím, ÍH) ; 7,43 (m,
5H); 4,13 is, 3H) ; 3,85-3,47 im., SH) .
MS m/z: ÍMtH) elemzés eredményei CjsHjgNpOz összegképletre; számitott érték; 471,18; talált érték; 471,16.
HPLC retenciós ide; 1,35 perc (G oszlop).
φ φ
12S. példa:
fi // f VA
MO \\ /
-e / N
A 125. példa szerinti vegyületet Si intermedierből és pirímidin-4-ii-én-hidridből állítjuk elő, igy l-benroll-4-{(4~fluor~ —'(pirimídin-5-il]-6-aza-índoi~3“i}/ -oxo-acstilj-piperazint kapunk.
Xd NMR (500 MHz, CDyCD) δ 9,36 (s, Id); 8,36 (d, IH, J - 5,35 Hz) ; 3,58 id, IH, J - 5,10 Hz); 8,43 (s, XH); 8,38 (a, IH; ; 7,43 (m, 5H) ; 3,85-3, 47 ízá, SH) ,
MS m/z: ÍM^H)^ elemzés eredményei COAvcAgA összegképletre: számított érték: 459,15; talált érték: 459,15.
HPLC retencíós Idő: 1,48 perc (A oszlop).
O
A 126. példa szerinti vegyületet Si intermedierből és oxazol-2· ii-dn-hidridből állítjuk elő, így (R)~l~foenzoil-3-metí 1.-7-) (7-o:<azoi~2”íl) -/-aza-m.ndoi-l-ii j-oxo-scetil}-piperazint kapunk.
MS m/z: {M+H}* elemzés eredményei C24H22N5Ö4 összegképletre: számított érték: 444,1'/; talált érték: 444,25,
HPLC retenciós idő: 1,13 perc (A oszlop).
131, példa:
A 131, példa szerinti vogyülett 5p intermedierből és tiazol~2~íi-őn-hidridhél áiiit juk elő, igy l-benz'oll-4-fj?~(tiázol.-2~ii)-4-aza~indol~3-ii]-oxo-aoetil}-piperazint kapunk.
4.
MS m/z: (M+H) ' elemzés eredményei C'2 3^20-^5.035 összegképletre; számított érték: 446,13; talált érték: 446,04.
HPLC rét énei é-s idő; 1,12 perc (A oszlop).
80.
példa szerinti l-benzoil-é” ([á-metoxi-?-(2-~ard.no-tiarol-S-íl) -δ-ara-Indol-3-111 -oxo-aeetil > -piperazin előállítása mg 73. példa szerinti vegyület, 3 mi TFA és 1 ml viz elegyet SO C-on 10 őrár; át keverjük, Az oldószer vákonmiepáriása 'SS után a maradékot sziiikagél kromatográfiával tisztítjuk., így
-ben zoil~4-( [4 -me t -ox 1-7--(2 - ami no -1 i oa zol- 5-11} - 6 - a z a - indoi - 3 - i I}
-oxo-a-cetil}-piperazint kapunk.+'
MS m/z: (HH-H) elemzés eredményez C24H23NSÖ5S összegképletre: számított érték: 49.1,15; talált érték: 491,.21.
HPLC retenciós. idő: 1,28 perc (A oszlop) ,
A 31. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és furán -3-1l-én-hidridből állítjuk elő, így í-benzoil-i-([4-metox.i-7- (fu.ran~-3-.il) ~6~sza--indoi-3-~il 1 -oxo-a-cetil)-piperazint kapunk.
4MS m/z: (M+H) elemzés eredményei C25H23.N4O5 összegképletre: számított érték: 459,17; talált érték; 4 59,24.
HPLC retenciós idő: 1,13 perc (A oszlop).
A 150. példa szerinti vegyületet Sf intermedierből és 5~amino~pirazin~2~il~on~híáridből állítjuk elő, így CR}~1—
-benzol 1 - 3 -se t í 1 - 4 - ; [ 7 - ; 5 - ami no~pi ra z in- 2-11) - 6 - a z a ~ i.ndb 1 - 3 -1 i ] ·oxo-acetii}-piperazint kapunk.
MS m./z: (K+H)·' elemzés eredményei CpalbgthCd összegképletre:
számított érték.: 470, 13; talált érték: 470,13.
HPLC retenciős idő; 1,14 perc (G oszlop).
153. példa:
O
O. //
N·'
N.
-N
V~-4
Ν<χ. „..N V
NH?
A 153. példa szerinti vegyületek Sf intermedierből és 2-amino~p.irimidin-5~.il-ón-hidridből állítjuk old, így (8)-1-be η z o i 1 - 3 -mo 111 - 4 - < [ 7 - (2 - ami. η ο - ρ í r iz;.í d 1 n - 5 - í 1) - 6 - a z a -ndo I - 3 -11 j-ozo-acotí1)-piperazint kapunk.
MS m/z; (MzH) elemzés eredményei C25.H24N7O3 összegképletre:
számított érték; 470,10; talált érték: 470,22.
HPLC retenciős idő: 1,07 perc i'G oszlop).
0' '0-0 0.
147. példa:
HN Ό
15,5 mg (0, 0 5 romol) Sí intermedier
zltett oldatát 15 mg (0,05 mrool) N
kloríddal íOEBET-vel} és 34 μΐ (0,2 mmol) Hunig bázissal reagáitat juk szobahőmérsékleten. 13 órán keresztül. Az oldószert, vaku ómban lepároljuk, a maradékot reverz fázisú preparatív HPLCvel tisztítják, összegyűjtjük a megfelelő LC/.MS(ES‘) m/z (M+HH ~ 501 értéket mutató frakciókat, bepároljuk, és ismét preparatív TLC~v-el (5% .MeOH/metilén-diklorid) tisztítjuk, igy a kívánt vegyüietet kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
bi NME (500 MHz, CDCl?) δ 11,2 (s, IH) ; 10,0 ;s, In); 9,21 (s, 19; ; 8,51 (s, 19) ; 3,41 is, IH) ; 8,40 (m, 19); 8,32 ís, 19); 7,62 ím, IH) ; 7,45 -m, 59); 3,30-7,50 (b m, 89).
lí
A 156. példa szerinti vegyüíetet Sb intermedierből és 4,4~bimetil~öxazolin-2~il~ón~hidridbői állítjuk el, igy l-bsnzoíl-4~< (7~<4,4-dimetxl-oxazoli.n-.2~il) ~6-azs~indoi~3~il}-oxo-acetii}-piperazint kapunk.
MS m/z; <M+H)' elemzés eredményei CgrHgg^sős összegképletre; számított érték: 490,21; talált érték: 490,22.
HPLC retencids idő: 1,20 perc (C oszlop).
.0 .· ( t t ti
-N
H // ./ í
NH
V.„ /' \\ // w
A 169« példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 2-(4-piridín-karboxamido) -tiazol-5-il-őn-hidridbőI állítjuk elő-, igy l-benzoii-4- < (7- [2- (4-piridín-karbo:<amido) -tiazoi-5-xlJ -6~aza-índoi-3-í1)-oxo-acetii}-piperazint kapónk.
MS m/z; (M+H)’ elemzés eredményei CgQHygM-jOgS összegképletre: számított érték: 596,17; talált érték; 5.96,14..
HPLC ratenciés idd: 1,32 pert (C oszlop).
? 7 rroí példák szerinti vegyületeket a korábban a 2~14. példákban ismer tetett általános eljárással állítjuk elő.
OMe '!x
Ck
t t tt ö
// u
A 82. példa szerinti vegyületet az Sto intermedierből é tien-2~il~bérssvbel állítjuk elő, így l-benzoil-4-{ [4-metozi~7~ ~ (tio-fen-2~ill-6“aza-.indol'~3-'il3~öxo-acetíl.}-piperazint kapunk.
4MS m/z; (M+H) elemzés eredményei ·£254™’23^4θ:4^ összegképletre: számított érték: 475, 14; talált érték: 475,3!..
HPLC retenoiős idő: .1,14 perc (A oszlop!.
83. példa:
A 83. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és tien-2-íi-bórsavból állítjuk elő, igy l-benzoil-i-t H~metüxi-7“ ítíofen~3-~il3~6~azaindol™3~il] -oxo~acetli)-piperazint kapunk.
-iMS m/z: (M-í-H? elemzés eredményei C25H23H4O4S összegképletre: számított érték: 475,14; talált érték: 475,33.
HPLC rateneiős idő: 1,18 perc (A oszlop).
’r
309
A 84λ példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és S-karboniI -tien-2-il~bórsavból állítjuk elő, igy l-benzoil~4~{ {4-vetoxi-7·--· 5 ~karbonil~tlofen~2~il)· -β-azaindo1-3-11}-oxo-acetii)-piperazint kapunk.
. -4»
MS m/z: (M+H) elemzés: eredményei CbyBy3N4O5S összegképletre:
.számított érték: 503,14; talált érték: 503,23.
HPLC retenciős ídő: 1,31 perc (A oszlop).
A 85. példa szerinti vegyületet 5b intermedierből és 5-karbonil-furan-2-il-bőrsevbőI állítjuk elő, igy l-benzoiI-4~ U 4 -tv t. ο κ i - 7 - i 5 - ka r b c n 1 1 - £ u r .·.; u - 2 - i 1) - 0 - aa - i n d c 1 - 3 -· i i ] - ο x o -acéléi)“prperazist kapunk.
M'S m/z: {HH-B;* elemzés -eredményei C2-6.H23N4O5 összegképletre: számított érték: 437, 16; talált érték: 437,28,
HPLC retenciós idő: 1,44 perc (A oszlop).
A 36. példa szerinti vegyüietet 5d intermedierből és 4-metil ~tíen~2~ii~pőrsavböi állítjuk elő, így l~benzoli~3~ (R; -metÍi~4-{ [7~H -metál-tíofen-2-íl)-m-azs-indol-r-ilj-oxo-acetíl}-píperazint kapunk.
4.
HS m/z: (HeH) elemzés eredményei C26H25N4O3S összegképletre: számított érték; 473,16; talált érték: 473,26,
HPLC retenciós idő: 1,28 perc (A oszlop).
A 98. példa szerinti vegyuletet Sd intermedierből és 2 -beezcfuranll-bőrsavpő1 állítjuk alő, Így l-oozzoii-7-(R)-metíi'? ///£'' / ·$ $~4~ { [?~ {foe.n20furan~2.-i 1) ~6~aza~index~3~ill ~oxo~aeetíl) -piperaxint kapunk.
fc fcfc
ím, 10H) ; 4,03 ís, 3Ή) ; 3,97-3,43 ím, SH) .
MS m/z; ÍMtH) ' elemzés eredményei 5^4^5 összegképletre:
számított érték: 309,IS: talált érték; 539,18,
HPLC retenciós Idő: 1,50 perc (A oszlop).
167, példa:
A 107, példa szerinti vegyületet 3» intermedierből és 2-benzofuranxi-börsavbői állítjuk elő, Így ÍR)-I-píkollnoil-3~
-metil-4 - { {7- (foenzofuran-2-i 1) ~6~aze-indoi~3-il) ~oxo~aeet.il ) -piperaxint kapunk.
1,44-1,27 ím, 3H).
MS m/z; (M+H.I * elemzés eredményei összegképletre:
számított érték: 494,18; talált érték: 434,24, HPLC retenciós idő; 1,35 pere (A oszlop).
A X \ $
-í
V \ v
A lö'S. példa szerinti vegyületet 5n Intermedierből ás 2-benzo· furanil-bórs-avbói állítjuk elő, így (S/~l-pikolinoíl-3-metíl~4~(f7· - í;benzo.furan-2-il) -6~aza-indoi-3-iX: -oxo-acetil | -piperazint kapunk,
MS m/z: (M+.H) ' elemzés eredményei €2362465.04 összegképletre:
számított érték: 494,18? talált érték: 494,231HFLC retenciós idő: 2,3? perc (A oszlop).
127. példa:
11} ~4 -aza· indol -!-·.;.} f -~oxo~scet 11) ··
A 121, példa szerinti vegyületet Si intermedierből és benzotioier.-2-ii-bórsavból -állítjuk elő, Így (R) -1 -benzoil -1-meti.l--·/-) [?- (bensőtlőrén “piperazint kopunk,
v. zr-vrs
Α·
MS m/z: (Μ+Η) elemzés eredményei Qgö/sPpS összegképletre:· számított érték; '509,.16? talált érték·; 509,21.
HPLC reteneiós ídö: 1,42 perc (A -oszlop).
A 128. példa szerinti vegyületet 5i intermedierből és tiof-en -2-ii-bórsavból állítjuk elő, így (Rí -l-benzoil-3-raetil-4-f (7- ítiofen -2—il) -4-3:za-indbl“3~iÍJ -oxo-acetil} -píperazint kapunk.
MS m./z: (M+H.) -elemzés eredményei C25H23B4Ö3S összegképletre;
számított érték: 459,15; talált érték: 459,27.
HPLC reteneiós· idő: 1,22 perc (A oszlop).
129. példa:
A 129. példa szerinti vegyüietet 5x intermedierből és t.íofen-3 -ii~bórsavfc;óí állítjuk elő, így (Rí ~.l~benzoii“3“mstil~4---{ /7-- (tiofen ~3-i 1 í -4-a.za-indol-3-i.lJ-oxo-acetill-piperazínt kapunk,
MS m./z: (MHíí ' elemzés eredményei C2SH23N4O3S összegképletre:
77.22 7 /e·:
számított érték: 459,15; talált érték: 459,84.
HPLC retenciós idő: 1, 31 perc (A oszlop).
A 130. példa szerinti vegyületet 5x intermedierből és 2,5-dímetil-ízoxazol-á-il-fcörsavfcől állítjuk elő, így (R)-l~ -benzol1-3-meti1-4 -{[7-(2,5~dimetil“izoxazol-4~il)-4-aza-indol-3-iij-oxo-acetíl)-piperazínt kapunk.
.i*
MS m/z: :M+H) elemzés eredményei Összegképletre::
számított érték: 472,20; talált érték: 472,28.
HPLC retencíős idő: 1,14 perc ÍA oszlop).
132. példa:
A 132. példa szerinti vegyületet Sp intermedierből és 2-metii~karbcnii~tiofen~5~ii-b6rsavbói állítjuk elő, igy 1-ben zo i 1- 4 ~ [ 7 ~ < 2 -met il ~ karbon i I - tiof en ~5~ i .1) ~4 -a zs - indol-3~ i 1) ?7,ZZ7/fös + + + \\ +'<· + <· ·> .X
-oxo-aceti1}-piperazint kapunk.
Á
MS m/z: (M-i-Ή) elemzés eredményei C26H23N4O4S összegképletre; számított érték; 487, 14; talált érték: 437,20-.
HPLC retenciós idő; 1,14 perc (A oszlop).
A 133. példa szerinti vegyüíetet Sp intermedierből és 2“karbonii-tíofen-S-il-bőraavbói állítjuk elő', így í-benzcil-4-( R- (2-karbon!1-t io.fen-5-ί 1) ~4-aza-índol-3-11.}-oxo-acetii) -piperazint kapunk.
M-S m/z: (.M+H) ' elemzés eredményei C25H22N4Ö4S összegképletre: .számított érték: 473, 13; talált érték: 473,11.
HPLC retenciós idő; 1,14 perc (A oszlop).
134, példa:
A 134. példa szerinti vegyüíetet Sp intermedierből és 4-metil 7?. rn /bz ** S- <.
•V S X ί» >í ¢.
-tiofen-2-ii-bórsavból állítjuk, elő, igy l~benzoíl~4-{[7-(4-metíl -tiofen-2-íl)-4~eza-indoi-3-iIl-oxo-acetiiHpiperazxnt kapunk.
MS m/z: IM+H)’ elemzés eredményei C25H23N4O3S összegképletre: számított érték: 459,15; talált érték.: 459,03.
HPLC retenciős idő: 1,26· perc ÍG oszlop).
& 152„ példa szerinti vegyület előállítása mg (68 pmol) 16 sav intermedier, 26 mg (0,27 nznoi) S-amino-piridín és 50 mg (0,41 mmol) DMA? 2 ml tetrabidrofuránnal készített oldatához 60 mg (0,31 mmol; EDC-t adunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten keverjük .16 órán át. Az LC/MS elemzés szerint a. tő termék aktivált észter. A reakeióelegyet. 4ÖÖ mg (4,25 mmol) 3-amino-piridin 2 mi dimetil-formamíddai készített oldatához adjuk, és szobahőmérsékleten keverjék 16 órán. át. 4 mi metanol hozzáadása után a reakciós legyet preparativ reverz fázisú HPLCvel tisztítjuk, igy 3 kívánt vegyület IFA sóját kapjuk: kiindulási Si 30, végső B% - 75, gradiens idő = 2 5 perc, áramlási sebesség ······ 25 ml/perc, oszlop: YMC CIO 3um 20 x 100 ::c, frakcióO.2S7Z8S .s *
Φ ΐ φ > ·χ ·>·χν <,<, tes ~ 10,41-11,03 perc.
NMR (DMSO-dgj: δ 13,04 (s, ΧΗ) ; 11,17 (s, 1H) ; 3,17 ís, lib;
8,53 (s, IH); 3,35 (m, 3H); 7,44 (fc s, 6H); 3,75-3,37 (hm, 8nj . LC/MS: (PS'J m/z « 517, 513.
HPLC Rr 1,653.
A 143. példa szerinti vegyűiet előállítása mg (65 μτηοΐ) Sg intermedier és 20 mg (17 μκοί) vdíPPng;^ keverékéhez 1 ml 1,4 dioxánt és 30 mg í?s pmoí) 11 vegyületet adunk. A reakcióelegyet zárt csőben 145 öc~on melegítjük 4 órán át. Szobahőmérsékletre hűtés után a reakcióelegyhez 4 ml metanolt adunk, szűrjük. A szürietet preparativ reverz fázisú HPLCvei tisztítjuk, igy a kívánt vegyűiet TFA~s6ját kapjuk;
klndnlási S% - 25, vége B% ~ 90, gradiens ide ~ 20 perc, áremiá-
si sebesség ~ 25 ml/perc, oszlop: IRC Cl3 5 um 20 x 100 mm, frak-
clögyüjtés ·~ 11,14-15,02 pe re.
Lh HMR (LmSO-dö; 8 12,71 ís, IHí ; 9,01 (s, 1H5 ; 8,36 (s. 1H) ;
3,27 (s, 15b; 3, OS (s. Ilb ; 7,44 (fc s, 5ö) ; 7,4 4 (fc s, 2H) ;
3,75-3,3? (fc m, SHj .
LC/hS: (FS’'j m/z IM+üb - 490, 492.
HPLC Rí; - 2,250.
SSs
A 149. példa szerinti vegyület előállítása mg (24 úrnői} 143. példa szerinti vegyület 2 ml 5% kénsavadunk 0 4C-on. A reakcióelegyet ö ^C-on keverjük 30 percig., majd szobahőmérsékleten 1 órát. 4 ml metanol hozzáadása után a reakclóeiegyet preparatív reverz fázisú HPLC-vel. tisztítjuk, így a kívánt vegyület T.FA-szolfvátját kapjuk; kiindulási 3% vn vá·,-·ma/per utf graa.rens idő ~ 15 perc, áramlási sebessé
2:
5pro 20 χ .100 mm, franciőgvűj tés ii,rb perc.
aH NMR: í DMSO-ds.) δ 12,62 ís, 19); 8,45 (s,· IH) ; 8,35 (s, ÍH) ; 8,29 is, ÍH) ; 8,18 is, IH); 7,44 íb a, 5H) ; 3, 80-3, 30 (ö m, öH) /
Λ
V o
8/
Ci ii
-M
N~
SnSus t
i <<> χγ.
h
N<x , N \\ w
ΜΗ (5q) (iii) zb\
G T \\ /Tó ! H
A
Av j.uu g
,AX' intermedier és 50 mg (43 μχηοΐ) PAPPhg) keverékéhez 1 mi 1,4-dícxánt és 77 mg (210 pmoi) adunk, A reakcióelegyet zárt csőben melegítjük 14;
veayuzete c-on .·.& óra adunk, szűrjük. Ά szűrletet reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, íg a kívánt vegyület TFA-sőját kapjuk; kiindulási 83 - 15, végső B.% 100, gradiens· idő ~ 20 perc, áramlási sebesség lop: YMC Cl 8 5 um 20 z 100 mm, frakció-gyűjtés H NMR (CDyüD) δ 9, 32 Os, IH) ? 8,25 (s, 2H) ; 3, 5ü (s, IH; ; 3,4 > / rg£>, Ζ*·/···* <1'F
Ajf i-S.vi» t S·· \x X.· \»> / M, <*·
11,03-12,31 perc.
(s, lő); 7,47 (c LC/MS: (ESŐ m/z HPLC A - 1,8 331 . η λ ~ g 44 ; η γ». a«· : f A f χ “S V az \.í ί í (AA
87. példa:
\
COOH * fc· fcfc fc
Xfc fc fc fcfcfc.
fcfc fc fc' fcfcfc
A §?. példa szerinti l~benzoil~4~{ {4-®®töxá-7- ({g-karboxi-furan-5-íl) “6-aza-í«dol~3~ii3 -oxo-acetil)-piperazin előállítássá mg 85. példa szerinti vegyület és 9,2 mg HaClOg 3 ml CHgH-ási es 0,5 ml vízzel készített oldatát .szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A reakciót 1 M MaöK-oldattal megszakítjuk, az elegyet 3 x 10 ml dietii-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 M sósavoldattal savanyítjuk, igy 5 mg kívánt sárga szilárd anyagot kapunk.
MS m/z;: (M-tH) ' elemzés eredményei CzsHzgNgO? összegképlet re; számított érték: 503, 16; talált érték: 503,19.
HPLC retenclós idő: 1,37 perc (A oszlop)«
Általános eljárás OT^-csoport átalakítására -NHCOK csoporttá ysí sr’s rí í s mg 1 —ffoenzoil)-4-f(4-metoxi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-aza-indol-3-i.l.) -oxo-acetil/--piperazint és 20 mg ecetsavanhídrídet feloldunk 0,5 ml piridinben. A reákcióelegyet három órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakciót megszakítjuk 1 ml metanollal, az oldószereket lepároljuk, a maradékot Shímadzu automatizált preparafív HPLC rendszerrel tisztítjuk, így 3,0 mg kívánt 1- ;benzol 1) -4-( (4-metoxi-7- (2-eceti 1-amino-pirazin~5-.il) -S~aza~ -Índöi-3-il]-oxo-acetil(-piperazint kapunk.
T NME {500 MHz, CD3ODs § 0,53 ís, XT; 0,25 (s, IH) ; 8,45 ís, IH); 8,10 :s, IH) ; 7,49 ím, ST ; 4,12 ís, OH); 3,44-3,35 ím, 3H); 2,27 (a, 3H) ,
MS m/z; (MaH) ' elemzés eredményei TTTT összegképlet re; számított érték: 523,20; talált érték; 523, 22 .
HPLC retenciés idő; 1,33 perc (A oszlop).
tor
Általános eljárás csoport átalakítására -ÖH csoporttá
A 37. példa szerinti 1~ (beazoll)-4”{ (4~jsetoxi~7~ (2~hldxoxi~
-pí xasin.-5-il) -S~aaa~lndol~3~il] -cao-acatil} -piperasin előállítása .j.r o; x <Lenzo— í* — $ (-¾ <..oxx .·- — íz ama;to —orinm-3— ζ z ? — ;5 — ~aza~irídol~3~il ]-oxo-aoetíl) -píperazint és 10 mg nátrium-nitrátét hozzáadunk 0,1 ml koncentrált kénsav és 3,3 ml víz elegyéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. Azután az eiegyet 10 ml telített nátrium-karbonát-oldattai semlegesítjük. Az oldatot beoároijuk, a maradékot Shimadzu automatikus· preparativ HPLC rendszerrel tisztítjuk,
-acetil}-píperazint kapunk.
igy y, z mg r~ (cenzora,!
' H Í4 MR •íww 3 3 í~ s«; - ο z / /«· ‘ Λ..· / V í S S \ X? γ y ••s' f 3 U Λ ;a, ís, IH); 7,49 (m, 5H3 ? 4,12 Ís, 3H); 3,84-3,04 ím, 8H) •4MS m/z; {M+H}' elemzés eredményei ¢25^23^605 összegképletre: számított érték: 437,17; talált érték; 48.7,22.
HPLC retenciós ídö: 1,13 perc ÍA oszlop)'.
OMe
0X
N ti 1 7>
H ο-' m
-R rW
LVA η í b ] H
N '/r'Vh
N..
T
NH?
az általános eljárást alkalmazzuk a 121.,
OH
A 121. példa szerinti vegyület az (R)-1-(benzoíl)-4-1H -metoxi-? - (2-h.idroxil~pirazi.n-6~i.í > -6~aza-indol~3-.i 1 j -oxo-acetil )-piperazin.
MS m/z: {M+Hp elemzés eredményei C^sRssNgCg összegképletre: számított érték: 471,18'; talált érték: 471,17.
A .121-2 példa szerinti vegyületet, az (R->-1-(foenzoll)-3-metíi-4-{[4-metoxi-?-(2-hidroxii-4-oxo-pirazin-n™iI)-o-aza-indcl-R-iij-oxo-acetili-piperazint a 121, példa szerinti vegyület előállítása során izoláljuk.
*ΐ*
MS m/z: íM+H) elemzés eredményei CzsAgNnüs összegképletre:
számított érték: 487,17; talált érték: 487,17,
HPLC retencíós ide: 1,08 perc ÍG oszlop),
77.02 7/SE
ÓH
A 122. példa szerinti vegyület az (R)-1-(benzoíl)-3-metil~4-< [4-metoxi·-?- (2-hidroxii-piridin-5-.il} ~S~aza-indol~3~iI] -oxo-aeetíl}-piparazin.
4HS m/z: (EB-H) elemzés eredményei C2.6^24^5^4 összegképletre:
számított érték: 470,18; talált érték: 470,17.
MPLC retenciós idő: 1,03 perc (G- oszlop).
123. példa.:
A 123. példa szerinti vegyület az (R)-1-(bentori;-3-metil-4~{(4-iretoxz-7- (2“hidroxil-píridin~6~ii} -6-az.a~indol-3~il| -oxo-acetil)· -píperazin. MS m/z: (M-H) ’ elemzés eredményei 026^24^5/34 összegképletre::
számított érték: 470,18; talált érték: 478,14.
HSLC retenciós idó: 1,28 perc (G oszlop).
\'ν. ο χ V ·>»χ
ΟΗ ~ (benzol 1} ~3~met £1— (áí
A zti. példa szerinti vegyület az
... < ; z —metoxi—7— í 5—hidroxi i-ni tid 1 n~2~.il j
MS m/z: (M+H)' elemzés eredményez C26H24M5O4 összegképletre:
számított érték: 470,18; talált érték: <70,13.
iPLC mci-ós idő: 1,21 tere zlspl .
OMe ff n
x\
V-N
OMe íVi
H
-N.
NH?
Ac
NH
V
XX Φ
X < ?
-px.raaia-2~oa-'5-xl> ~ő~aza-índol~3-íl] -oxo-acetxl|~pi.pera«-xn előállítása mg 1- (benzol!j -4-1 |4-mstox.i~?- (2~h.idrox.il-pírazin-5-il) -6-aza-indol-3-il] -ozo-aceti!|--píperazint, 5 mg Mel-ot és 4 mg káliumkarbonátot 5 mi acetónban oldunk. A reakeióelegyet 4 órán át szóbahőmérsékleten keverjük, A szilárd anyag szűrése után ez anyalúgot bepároljuk, a maradékot Shimadzu automatikus preparativ HPLC rendszerrel tisztítjuk, igy 3,0 mg 1-(benzol!;--4-(i4-metoxí-?~(i-metíl~pirazin~2~on~S~il;~6~aza-indoi~3~ilj-cxo-ecetil}-píperazint kapunk. MS m/z: fM+H)' elemzés eredményei CqgHgsNgOg Összegképletre:
számított érték: 501,19; talált érték; 501,14.
HPLC reterrcíős idő: 1,08 perc (G oszlop).
m. :r ,· ss:
A 4i intermedier 2 mi dimetil-formamiddal készített oldatához
0,092 g (0,45 mmol) N-fcenscil- <R) -metil~piperazín-hid.rokloridos és
0,180 g (0,60 mmol) 3- (dietoxi-foszfc-rii-oxi)-1, 2,S-benzotrlazín-M (3H) -ont tDRBFT) , majd 0,15 ml iö, 87 mmol) N,N-diizopropll-etil-amint adunk. A reakcíóelegyet 2 érán át. szobahőmérsékleten keverjük, az illékony alkotókat vákuumban leporoljuk. Az elegyhez vizet adunk, így csapadék válik ki, a szilárd anyagot szűrjük, vákuumban szárítjuk. A nyers szilárd anyagot preparativ vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (5i metanol/metiién-kiorid), dietii-éterrel, mossuk, igy a kívánt vegyületet kapjuk, XH NMR (CDCiy) δ 3,78 is, 15; ; 3,32 is, ÍR); 3,23 (s, IH) ; 7,84 is, In); 7,44 ib s, SH) ; 6,56 is, In); 5,00-3,00 (b m, 7K) ;
1,45-1,20 ib s, 3H).
LC/MS; (ES*) m/z .7-1/ = 521, 523.
HRLC Rt. =
1,677.
>· <· «<
ο
Η .χ.. Α Μ;\
Τ η
Α %
Ιί Ύ\\ 0
Ν zk. /
I Η
Μ^Ο %-U
A kívánt vegyüíetet a korábban megadott általános Sn-kap·
H NMR 8,41 (is, IH) ; 8,33 (m, l.H); 8,16 (m, ÍR); 7,53 (m, ÍR);
.ól 7 ( >'> «?: L\ ’’-’í \ V '.· O'7«. ‘k R /; (τη '£· i~i ) . χ £ / \ aO Λ> f ^a/ f ·..·,· ..·' ! y a_.· *·; ‘.Jxt/ ν/ΛΑ,ί ..
IC/MS; (SS) m./Z (MOH) ' ~ 448»
HPLC Rt ~ 1/28 perc.
141. példa:
} sy /X '0 .<* x'W«v»_ Z '··>-' m
N.<
HM •:
A Kivárd koraboan megártott általános Sn íi itniv <í ..-·, ' Λ
H 0
8,80-6,79 Cm, IH); 8,66-8,42 <m, 2HJ·.
A 144. példa szériati vegyület előállítása:
mg (105 pmoi) 5q intermedier és 30 mg (43 úrnői; PdíPPhy)^ keverékéhez 1 ml 1,4-dioxánt és 77 mg (210 pmoi) iii vegyületet adunk. A reakeiöeiegyet zárt csőben 145 ’C-οπ melegítjük 16 órán át. Szobahőmérsékletre hütjük, majd 4 ml metanolt adunk hozzá, szűrjük. A szürletet reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, igy a kívánt vegyület TFA-söjár kapjuk: kiindulási Li - 15, végső 31 = 100, gradiens idő - 20 perc, áramlási sebesség - 25 ml/perc, oszlop - YMC C18 őum. 20-100 mm, f rakó légy új tes = 11,80-12,31 perc.
ü HMR: vCD3öD) § 0,32 is, IH) ; 9,25 (s, 23); 3,50 (s, ÍR); 8,44 (s, IH) ; 7,47 :(b s, 53); 4,00-3,44 (ö η, OH),
LC/MS: (SS*) v/z (MéH)* - 4 73, 477/
HPLC Pt - 1,333 perc.
fcfc fcfc fc fc fcfc fc fcfc fcfc fc fc fcfcfc > fc .fcfc fc fc fc fc fc fcfcfc' fcfcfc fcfcfc fcfc
A kívánt vegyületet a 146. példában és· a 4k intermedierre korábban megadott eljárással állítjuk elő.
ΛΗ NMR: 8, 35-8, 33 (m, 2H) ; 8,11 Ís, IK) ; 7,39 ís, IH) ; 7,43 íb s, SH) ; 3,89—4,49 ím, 8H).
LC/MS; (ES*) m/z h/~3)' - 4 48.
HPLC Rt ·« 1,18 perc.
F 9 N Λ
T ő> 0 χ·
^'N \r=-Q
0,26 mmol 4m. Intermedier 1 mi dimetil-formamiddal készített oldatához 59 mg (0,26 mmol) N-benzoii-piperazin-hidrckioridot, 79 mg Í0,26 mmol) DEBPT~t és 90 μ.1. (0,52 mmol) Hunig bázist adunk. A reakoióeiegyat szobahőmérsékleten keverjük 13 érán át, Az. oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, A megfelelő LC/MS:. (ESŐ m/z (Mrii) ~ « 449 értéket mutató frakciókat összegyűjtjük, betároljuk, ismét preparativ TLC-vei tisztítjuk <51 metanol/metilén-diklcrid), igy
a kívánt vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag forrnáj ában.
:lH OCR:: (500 MHz, 03 OCiu δ 10,7 Ú, IH) ; 9,90 (s, IH) ; 8
IH); 8,29 :s, IH); 7 ,45 (m, 53) ; 3,9-3,5 íb m, 8H) .
u .oruss
A kívánt vegyüíetet 4» intermedierből az utóbbi példában és az 5x intermedierre megadottak szerint állítjuk elő.
^KMR: 8,82 (®, IH) ; 8,48-8,45 (m, IH); 8,37-8,33 (m, IH); 8,268,23 :m, ÍH); 7,47 ifo s, 5fí); 3,97-3,54 <®, 8H) . l.C/MS: 377 m/z (2ΗΗ) + - 44Ή
HPLC « 0,94 perc.
ISI. példa:
A 151. példa szerinti vegyüíetet SX intermedierből és tiazoi-S-íi-őn-hidríőfoői állltjuk ele, így l~pikolinoll~4~d(4-metoxi~7-tiiatol-~5~.il)-S~aza~indci“3-ill-oxo-ecetll)-piperazint kapunk.
’b
M.S m/z: ))4--7) elemzés eredményei CzsHgiHnOáS összegképletre: számított érték: 477,13; táléit érték; 477,13.
HPLC retencrős idő: 0,94 perc (G oszlop), rn mr/ss \ a ;
fc N.fcfc <· d
fc fc fc fc fcfc fc Λ > vx fc fc V fc’fcfc fcfc
A kívánt vegyületet az Sn-kapcsolásra korábban megadott eljárással állítjuk elő.
J'H NME: 9,23-9,22. ím, IH) ; 8,83-8,81 ím, í®, ÍR); 7,75-7,73 (®,
LC/MS: (ES + ) m/t (M-H)
HPLC Rt - 1,39 perc.
155. példa:
; 8,4 3 (v, IH); 8,38 ; 7,44 fb -s, 5H); 3,35-3,4.9 .{®, 8HA
45S.
.0
N /
/
\.~·Ά'
A.
ít í O
H-e.
A 155. példa szerinti vegyület az 1- (benzol!) ~4~{· í4-metoxi-7- -í2:-hidroxiÍ-pirazin-5-i.l)-6-aza-indol-3'~il} -oxo-aceti 1)-piperezín< .MS m/z: ÍEH-H; elemzés eredményei CssHjsNgQs összegképletre: számított érték: 487,17; talált érték: 487,14.
HPLC retenciős idd: 1,30 perc (G oszlop),
v. íZ'vas φφφ
OH ·4>
MS m/z: (Μ+Η) elemzés eredményei ojsHggKgCy összegképletre: számított érték: 471,18; talált érték: 471,16.
HPLC retenciós időz 1,09 perc (G oszlop;.
161.
0. ZZ / *
X>‘
VzrO /
Ph
PH .N-N •T·. ,.X . .. ki ,.. ,··\
-'i ö 3iXi */'·*'3
Pontos tömeg: 5
Molaknletömeg:
Áss A eloállxfcásáxa szokásos el járás
«.·· ·> ¢- ¢.
Hz, IH) ; 7,68 (dd, J = 3,2; 7,4 Hz, 2H) ; 7,60 itt, ,7 - 7,4; 1,
Hz, 2H); 7,43 ibr s, SH); 4,04-3,46 (m, SH), ···
MS m/z: 6M-+H) elemzés eredményei C.28H24N7Ö3 összegképletre: számított érték: 506,13; talált érték: 506,15.
HPLC retenciós idő: 1,21 perc (XTSPRA C13 S7 3,0 x 50 « oszlop). 162. példa:
A 162. példa szerinti vegyület az (R)-1-(benzol!)-3~met11-4 -{(4-metoxi-7-(2~hídroxil-pirímidin-5~il)~6~aza-ináoi~3-il1-oxo- a c e 111 j—ρ 1 pe r a z i n MS m/z: (M+H) elemzés eredményei ¢26^23¾¾ összegképletre: számított érték: 471,IS; talált érték: 471,13,
HPLC retenciós idő: 0,95 perc (G oszlop).
163. példa:
mg (0,11. mmol) Sq intermedier 1 ml dimetlI-formamiddal készített oldatához 3Ö mg (0,335 mmol) CuCN-ot adunk. A reakcióelegyet 17Q öC~on melegítjük 30 percig. Szobahőmérsékletre hütjük, 15 ml mezanoilal. hígítjuk, szűrjük (a nehézségi erő kihaszzn/az/sa
X' 0
V .0 0 0
Hálásával), a szurletet vákuumban bepároljnk, így barnás maradékot kapunk, amely cianoíntermedíer. A maradék 1 ml dim.etíl-£ormamíddal készített oldatához 61 mg (0,95 mmol) nátrium~a.zidot és 50 mg (0,95 mmol) ammőni.uro-kloridot adunk. Az elegyet .90 ®C-on melegítjük egy órán át. A reakcióelegyet 4 ml metanollal hígítjuk, szűrjük, a szőrieket preparatív reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk: kiindulási Bt - 20, végső 35 - SO, gradiens idd - 15 perc, áramlási sebesség - 40 ml/perc, oszlop: XTERRA C13 5 um 30 x 100 mm, £rakciógyűjtés « 11,26-11,71 perc. Az anyag a ~H NMR és HPLC elemzés· alapján homogén, bár tömeg spektruma extra csúcsot mutat (M'+H)* ~ 131 értéknél.
0·; NMR: ÍCC3OD; 8,41. (s, 1H) ; 8,12 (s, IH) ; 7,47 (b s, 53) ; 3,973,4 7 (b ro, OH) .
LC/MS: (ESC m/z 0Η-Η; - 465, 467.
HPLC R, ~ 1,837 perc.
A 164. példa szerinti vegyüietet 5a intermedierből ás 4-hidroxi-•karboníl-fenil-bórsavbőí állítjuk ele, igy l-benzc-íi-4-í [7- (4-h.idroxí-karbenil-ienii)•-4-aza-indol-3~.il]-oxo-acetíl)-piperazint kapunk,
OS m/z: (M+H)’ e(e:rzés eredményei 0;y33z(b0z összegképletre; számított érték: 497,18; talált érték: 497,22.
HPLC retenciös idő: 1,20 perc (C oszlop).
·? “ . 22 7 /SS φφ
-»►
Οχ // j / Ί / vi í
-Ó
N<x X
V'
A 165. példa szerinti vegyületet a 143. példában megadottakhoz hasonlóan állítjuk elő, Sr intermedierből kiindulva, de 125 °C-on 22 őrá alatt, és a tisztítást preparativ vékonyréteg-kromatográfiásan végezzük (4% metanol/metílén-diklorid) .
Xí NMR (CDCIM 5 11,85 ís, líh ; 8,91 íd, J - 1,6 Hz, IH) ; 8,70 d, J 2,6 Hz, IH · ; 8,65 idd, n - 1,6; 2,6 Hz, IH) ; 8,52 {s, IH) ;
8,55 íd, J ~ 3,1 Hz, 1B5 ; 3,73 (b m, 2Hí ; 3,56 (b m, 4H) ; 3,53 íb m, 2H); 1,48 (s, 9H).
LC/MS: {ES’> m/z (M+H) ™ 471, 473..
HPLC R+- ™ 1,690 nerc.
A ,.Br \\ /
,.M
O
NZ X X \\ /
Ö
Ο ΪΓΓΠ λΓΠ ί GO 3 i X ó S Z. .1U mo
OX Cl Z ί ί
-hidrckloriádal, 68 mg (0,13 mmol.) DEBRT-vel és 70 pl (0, IS mmol)
Hunig bázissal reagáltatjuk, a reakciöelegyet 18 őrén át szobahőmérsékleten keverjük. Az -oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot reverz fázisú preparativ HPLC-vel tisztítjuk. A megfelelő LC/MS: (£S’fj m/z Oki' - 518, 528 értéket mutató frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és preparativ TLC-vei tisztítjuk (51 metanol/metilén-diklorid), igy a kívánt vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag .formájában.
~H ORR Í50Ü MHz, CDCiY δ 10/7 ís, IH) ; 9,00 ís, IH) ; 3,54 (s,
IH) ; 3,40 ís, IK) ; 7,06 (d, a -3,4 Hz, IH) ; 6,46 íd, u === 3,4 Hz, ÍR); 3,90-3,66 (b m, 89), p
%-Λ /
Nk ,χΙΑλ...
‘V
A 163. példa szerinti l-benzoíi-3-(R)-metil-4-:{ (7-(.2-tienii- k a r b ο n i 1) - 4 - a z a ~ ί nd ο I -- 3 - i 1 ] - c χ o - a c e t i 1} - p 1 p e r a z i n t 1 - fo e.n z o 11 - 3 ~
- (Ri -meti 1-4-( [7- (metoxi-metil-amíno) -karbonéi j “4-aza~indel~3-11} -oxo-acetii 1-piperazinoöl és 2-t ieníi-iit iumbői állít juk elő, az I-foenzoil-3- (R) -metil~4-{. · 7- (2-propiníl) -karbon!1-4-aza-indol.-3-ί I. j -oxo-acetii} -piperazin 1-64 vegyület eiöálii fásához alkalmazott eljárással.
4·
MS m/z: (R-H) elemzés eredményei CygHjgM^CrS: összegképletre:
számított érték: 487,14? talált érték: 487,11.
HPLC retenciős ide: 1,31 perc (A oszlop).
i 57
Az közölt, eredmények eléréséhez Igénybevett anyagok és kísérleti eljárások «ζ 1-5. táblázatokban láthatók.
Sej tek:
• VímeeldálXxbáa - Dulbecco módosított Eagie táptalajon tenyésztett (Lite Technologies, Gaithersburg, MD), 10% magzati marhaszérumot tartalmazó humán embrió 293 vesesejtvonal (ESS, Sigma, St. Louis, MO).
« Vírusfertőzés - CD4 és CCR5 HIV-1 receptort kifejező humán hámsejtvonalat, HeTa~t, 10% magzati marhaszérumot (FB3, Sigma, St. Louis, MO) tartalmazó Dulbecco módosított Sagle táptalajon tenyésztenek (Lite Technologies, Gaithersburg, MD) , amelyet 0,2 mg/ml Geneticínnei (Life Technologies, Gaitbersburd, MD) és 0,4 mg/ml ieooinnal (Invítrogen, Carlsbad, CA) egészítenek ki.
Vírus - Sgyfutamú fertőző riporter vírust állítanak elő kotranszfektáio humán embrió 293 vesesejtekkel és HIV-1 boríték Dh3~t kifejezd vektorral, valamint provirális cDNS-sei, utóbbi boríték törlési mutációt és lucíferáz riporter gént tartalmaz, ez a
HIV-I nef szekvenciáiba van beültetve (Chen et al.; 41. hivatkozás) . A transzlekciót lipoísctAMlNE PLUS reagenssel végzik, a gyártó útmutatása szerint (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
KísérXiStí rész;
1. A vegyületet HeLa CD4 CCRS sejteket tartalmazó 9S vájatu le— mezre helyezték 5 z 10' sejt/vájat sűrűség mellett, 100 pl,
10% magzati marhaszérumot tartalmazó Dulbecco módosított
Eagie táptalajba, < 20 uh koncentráció mellett.
2. Dulbecco módosított Eagie táptalajon levő 100 ni egyfutamú •7' < Ρ φ «.«
ΧΦΦ Φ
X Φ
ΦΦΦ νφφ
Φ φ. ssφφ φ «ί φ
Φ φ χ. φ Φ X
X Φ Φ Φ fertőző riportervírust hozzáadnak a lemezen levő sejtekhez körülbelül 0,01 fertőzési multiplicitás (MOl) érték mellett, a végső térfogét 200 ui/vajat, és a végső vegyéletkoncentráció < 10 μΜ.
3. A mintákét 72 órával a fertőzés után szüretelik,
4. A vírusfertőzést a luciferáz kifejeződés alapján figyelik meg a város DNS-bői a fertőzött sejtekben, luciferáz riporter gén vizsgálati készlet (Rcche Molecuiar Biocherrácals, Indiai-iapclis, IN] alkalmazásával., A fertőzött sejtek feiüiúszőját eltávolítják, és 50 μί Dulbecco módosított Ságié táptalajt (tenoivörös nélkül), valamint a gyártó útmutatása szerint (Roche Molecuiar Bicchemicais, Indlanapolls, IN} előállított 50 pl luciferáz vizsgálati reagenst adagolnak be vágatonként. A iumineszcenciamérés alapján mennyiségileg meghatározzák a luciferáz aktivitást, Nailac mikrobéta szcinxillációs számláló segítségével.
5. Az egyes vegyületek százalékos inhíbiálását a luciferáz egyes vegyületek jelenlétében fertőződött sejtekben veié expressziós szintje alapján állapítják meg, a vegyület hiánya esetén fertőződött sejtek százalékában, és ezt az értéket lOO-bői levonják,
6. Az SC50. módszer alkalmas a találmány szerinti vegyálefk vírusellenes potenciáljának összehasonlítására. Az öOt-os gátláshoz tartózó ÍSCgQi tényleges koncentrációt Microsoft Excel
Xlfit görbéiÜesztési szoftverrel számítják ki. Az egyes vegyületekre a görbéket lö különböze koncentrációra kiszámított százalékos gátlás alapján építik fel, négyparaméteres + Ji + + +* ·* * SS + «- JÍ <s X «♦« ++S SS* VA' logisztikai modell (205 modell) segítségével. A. vegyületek
EC50 adatai az 5-6. táblázatokban láthatók. Az 5-6. táblára+ tok adataihoz a kulcs az 4. táblázatban található.
ai kulcs az EC50 adatokhoz
> 5 -μΜ SCS0s értékű vegyületek* > 1 μΜ, de < 5 μΜ SCSgz értékű vegyületek > 5Ό nM ECtq: értékű vegyületek# amelyeket még nem. teszteltek nagyobb koncentráció mellett < 1 μΜ EC’so értékű vegyületek
C csoport S csoport #V csoport á\ csoport
* Egye s vegyületeket esetenként kisebb koncentráció- mellett vizsgáltak,, mint EC’sq értékük# de inhiblálási képességet mutattak, igy a pontos EC50 érték meghatározásához nagyobb koncentráció mellett kell értékelni ezeket.
Az 5-9. táblázatokban az Χ^, X4 stb. a csatlakozási pontot jelöli.
340
2
Φ χ« Φ
345 |C>.|JVC·
348
5ϋ χ *
351
(166.
ΤΗ ϊ !
I r
Hí
Π 67. példa)
V /?
Έ (162 . példa)
‘γ1 s
hrr $ { vn ττ~η~ττη x£ ί i )(164. példa) (169. példa)
6, táblásat
Ά-Ά
R4
Η Vc.
·,._ ,-·' G>,. Y.
•(56. példa) >· A A •x-y \>
ί
Λ > Φ
X ΦΦ ,- **',n* tf““
Tahi. sorsz. (példa szátns)·
J >2I „3 (56. pőís) rí
SS
A
3·5 5
56
A. 8. táblázatban látható 5~sza~inhibrtorot eioalxxtnatosc lí diétákból> illetve a megfelelő 7-tóráé-?-klóramelyeket a leírás szerinti eljárásokkal analeírás szerinti eljárásokkal állítanak elő.
vagy 2s rnterm·
-intermediere kbő1, lóg módon vagy ®«s
0.
Á
V rt«-
! ·* > \\ ’· q ζ·>
Rü' N í w
S-&za~inhIbitorok
?\ 9 .táblázatban levő vegyületek számos további inhífa 1 tort
remiéi .tétnek, amelyeket a leírás szerinti eljácsokkal lehet
lőá ii í tani, ^agy amelyek ás 5«táblázatban levő vegyületek elő-
állításának példáiként szolgálnak.
°x
X).—A
R2
o.
N~
R*
Vt
ÍM
R további inhibitorok
-----
• t
358 s «ΦΦ
< * X
359
.5 Ο
>
í xz ι V
ΜΙ ö
-CFs
i i
362
3
ΚΛ
TJ^ISTH r~~Xg ' fX
364
>*· φφ
χ«
J Ο ö
Ζ'Λ ί
369
Φ φ χ χ· χ ΦΦ ΦΦ!» Φ *
X· φ * ·ν φφφ Χ'φφ ΦΦΧ χ*
fcfc
2
fcfc
XX fc
egyéb inhibx torok
5
Α 11, táblázatban levő vegyületek igen hatékonyak a fent megadott vizsgálat szerint a gátlás! % mint kritérium alapján, A II, táblázatban az X?, X4 stb, a kapcsolódási pontokat jelentik. A vegyületek legnagyobb része 98%-náI nagyobb gátlást mutatott le μΜ koncentráció esetén, A lö μΜ koncentráoo mellett felvett adatokat a kővetkező módon számítják ki:
BXjáxás a %-os gátlás extrapolálására 10 μΜ mellett
A 11. táblázatban látható adatokat a fent megadott általános módszerekkel és a következőkkel határozzák meg, bem szerepelnek adatok minden vegyülette, hiszen az alternatív eljárásokkal kapott adatok az összes vegyülette az 5. táblázatban láthatók, Az egyes vegyületek %-os gátlását a iuciferáznak az adott vegyület jelenlétében mért fertőzési szintje alapján, a vegyület távollétében tapasztalt fertőződött sejtek százalékában, és a meghatározott érték löö-ból kivonásával adják meg. A 10 μΜ-nái kisebb koncentráció mellett vizsgált vegyületekre a 10 uM melletti %-os gátlást a Microsoft Excel szoftver táblázat szerinti XL illesztési görbe alapján, extrapolálással határozzák meg, A görbéket 10 adatpontból ía %-os gátlást a vegyület tízféle koncentrációja mellért) négyparaméteres logisztikai modellel határozzák meg íXlflt modell 215; y ~ A t i {3-a) / (le ; ;C6x) h ) ) , ahol A - minimális y, 3 - maximális y, C - logEüzp, D - meredekség! faktor, x és y ismert értékek. Az extrapolálást nyitott A és B paraméterekkel végzi k.
Tehát a találmány .szerinti vegyületek mind potens vírusellenes inhibitorok a vizsgálat alapján.
d
1.1. táblázat
Vegyület száma Átlagos %-os gátlás i lö fiM mellett {
8 intermedier S5% 1
1. példa .............. .................. · ........................i 56% |
A találmány szerinti vegyületek beadagolhatok orálisan, parenterálisan (köztük szubkután, intravénás, intramuszknlárís, intrasternálls injekcióval vagy infúziós technikával; , spray inhalálásával, rektélisan, dózis-egység adagolássalamely dc-zí alegység hagyományos nem toxikus gyógystérészetileg elfogadható hordozót, segédanyagot és vivőanyagot tartalmaz.
Tehát a találmány tárgyát kezelési eljárás és gyógyszerkészítmény képezi vírusfertőzés, például HÍV és AIDS kezelésére. A kezelés során a betegnek szükség eseten gyógyszerkészítményt adnak be, amely gyógyszerészeti hordozót és terápiásán hatékony mennyiéségü találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A gyógyszerkészítmény lehet orálisan beadagolható szuszpen™ /’< . 2 ,ó’( /SS φ φ φ φ
Φ « S- ν ziΟ vagy tabletta formában; orrspray, steril injektálható készítmény, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenzió, illetve kúp formában.
Ha a készítmény orális adagolásra szánt szuszpenzio, a készítményeket a győgyszerformulázási szakirodalomból jól ismert eljárásokkal állítják elő, és azok tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt a terjedelem növelésére, alginsavat vagy nátrium-alginátot szuszpendálő szerként, metii-cellulózt viszkozitásnöveidként, és a szakirodalomból ismert édesitő/iilatositő szereket. Ha azonnal felszabaduló tablettákról, van sző, azok tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt, difcaleíam-fosztátot, kemény időt,· magnézíum-sztearátot , laktózt és/vagy masszát, kötőanyagot, töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, hígítót és a szakirodalomból ismert kenőanyagot.
A beinjektálheto oldatok, vagy szuszpenziok a szakirodalom szerint elkészíthetők, megfelelő nem mérgező, parenteráiisan elfogadható hígítókkal vagy oldószerekkel, például mann.it, 1,3-bután-diol, víz, Ringer oldat vagy izotoniás nátrium-kloríd-oidat alkalmazásával, vagy megfelelő dis.zpergáiő, nedvesítő vagy szuszpendálő szerekkel, például steril, nem fertőzött, rögzített olaj, köztük szintetikus mono- vagy diglieeridek, zsírsavak, köztük oleinsav alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületek beadagolhatok orálisan embernek 1-lüö mg/fcg testtömeg mennyiségben, osztott adagokban. Előnyős adagolási tartomány az 1-10 mg/kg testtömeg orálisan, osztott adagokban. Másik előnyős adagolási tartomány az 1-20 mg/kg testtömeg orálisan, osztott adagokban. Tudnivaló, hogy a ?'? .Ot 'J/SiS <> >
konkrét adagolás és adagolási gyakoriság adott beteg esetében változhat, és számos tényezőtől függ, például a konkrét vegyület aktivitásától, a vegyület matabolikus stabilitásától és hatóidéjétöl, kortól, testtömegtől, általános egészségi állapottól., nemtől, étrendtől, beadagolás! módtól es időtől, kiválasztási sebességtől, gyögyszerkombínációtől, as adott állapot súlyosságától, és a végbemenő gazda terápiától,
A 41. reakcióváziat eljárást ismertet karbonsav átalakítására alkínil-ketonná. Az aikinil-keton intermedierek pirazolokká vagy izoxazolokká alakíthatók sorrendben hitíraziaokkal ás hidroxii-amínokkal való reakcióval.

Claims (7)

  1. X. Az X általános képletű vegyületek, beleértve azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    Q jele nté se vagy
    Ra
    YM >-Ri logenatom jelentése és akkor
    R2 jelentését az alábbi csoportból választjuk: hidrogén-, .haé s «toxi csoport; és hidrogénatom;
    R3 vagy
    Q lg
    Rá jelentése j elentése jelentése halogén- vagy hidrogénatom és hidrogénatom;
    B;
    B jelentését az alábbi csoportból választjuk: szubsztituáit feni.!-; heteroaril-, és CíOj'R'' csoport, ahol a nevezett beteroariicsoport adott esetben szubsztituáit és a fenilcsoport szubsztituáit 1-3 azonos vagy különböző halogén'? . 22· /Ba/GK/SíUZZ3 íO9i 3 * fcfcfcfc fcfcfcfc fc* fc * fcfc. fc ** * « A » fc fc fc fc fc ♦ * fc ♦ · fcfcfc « · fc fcfc fcfc fc fc X « X fc fcfcfcrx atommal vagy 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel, amelyet az F csoportból választunk;
    jelentését az alábbiakból állő csoportból választjuk: (Cj-s) alkil-, ÍC3~s) cikloalkii.-, aril-, heteroaril™, heteroaliciklusos, hidroxi-, alkoxi-, ·Χχ-«)· tio-alkóxi-, cianocsoport., halogénatom, karbonil-, foe.nzi.l~, -NRsiC{0}- ;C:alkil·-, -NTT ÍÖ) - íC>b cikloalkii-, TTC (0) -aril-, ™NÖŐZC íöi -heteroaril-, ~hR4iG ÍCŐ -heteroalíoiklusos, ciklusos N-amido-, -NiTs {0} 2~ <Ci-6}alkil-, -NR'12S (G) 2- íC3..d cikloalkii-,
    -NPTS <O( 2-a.ríI-, -NRszS (O) 2-h.eter0ari.l-, roaiioiklusos, ~S (0bMR42R42, -NE^R'U
    -c = 0) nr42r43, -föc {0{ kr42r4\
    -NHC {OtOR :Cí-Sí alti 1-NR^k’
    -CÖÖR54 , ~NRwS(Oh~hete~
    -{<0-<ö alkil-0C (ÖjNR4:2R4\ és -(Ci-íősikii(Cy-s) alkil-.
    -COOR* csoport, ahol a nevezett (Cs-g) cikloalkii-, aril-, heteroaril,· heteroalicikiusos, (Ci-s) a.lkoxícsoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a G csoportból választott szubsztituenssel szuhsztítuáltak; jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: (Cj-g.j alkil-, cikloalkíi-, ar.il-, heteroaril-, .heteroaliciklusos, hidroxi-, <Ci~s) alkoxi-, (Ch-Ö} t io-alkoxí-, tio-aril-oxi-, cianocsoport, halogénatom, nitro-, karbonil-,· ti.okarb.onil-, benzil-, -NR<S (0)- {Cí-6i alkil-, -NR^CíGj - íC3...ü cikloalkii-, -OR^C {0)-aril-, -NR4SC (0) -heteroaril-, ~öRsí5C{0) -heteroalicikiusos·, ciklusos N-amido-, —NR4fcS(O)
    - {Ci-s) alkil-, -NR53S (05 2- ÍC;..y cikloalkii-, ~RR-sS {0} 2-aríI-, -NR4ö:S {0} 2-heteroaril-, -NRv0S (0) r-heteroalíciklusos, szulfonil-, -S í0}2NR4:SR4\ ~KR4SRw, - {Ci...e)alkíl-C(O)NR48R49, ’C (0)«
    -NHC
    RR4*R'5sf ~OÜ{O)NR48R4b
    -MRC{05 OR
    P-í m
    Iö.
    - ÍCü-baikil-NR^R33, -COOR54, és - (C-..t alkil-CGOR34 csoport; jelentése hidrogénatom; értéke 2;
    jelentése hidrogénatom;
    7 ? . 2 X? / 3S ,'GK/SS 1.3 S 3 ϋ 38 3/ 3 * fc
    W «X fcfc fcfcfc» * fc fcfc * fcfc * fc * * 9 9» fcfcX « X fc * fcfcfc** fc fc fc * 9944 fcfcX XX fcfc X» fc« fcfc X
    R' jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: aril.-, heteroaril-, és heteroaliciklusos csoport, ahol a nevezett ar.il-, heteroaril-, és heteroaliciklusos csoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző- halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubszt.it váltak;
    A jelentését az alábbiakból siló csoportból választjuk: fenil- és heteroarilcsoport; ahol a heteroarilcsoport piridil-, furanil- vagy tienilcsoport; és a nevezett fen.ilvagy nevezett heteroarilcsoport adott esetben, szubsztituált 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel az amino-, Cí-öalkil···, hidroxiosoport, vagy a halogénatomok közül;
    ~W“ jelentése az alábbi képletü csoport ms rw
    E'i EiV, R~i, R12, R:% és Rt mindegyikének jelentése hidrogénét om; és
    Rl és E1’' .mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy betűcsoport, azzal a megkötéssel, hogy csak az egyik jelentése metilosoport;
    R*2 és Ru jelentését egymástól függetlenül az alábbiakból álló csoportból választjuk.: hidrogénatom, <Χχ_6) a.lki.1-, íCi-s). alko-xi-, {03,.7) cikloalkil-, aril-, heteroaril és.
    heteroaliciklusos csoport; vagy
    R*A és R*s a nitrogénatómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak heteroaril gyűrűt vagy heteroaliciklusos gyűrűt alkot, amely legfeljebb 2 további, a N, 0, atomok közül választott heteroatomot tartalmazhat, ahol m’ értéke Ö, 1, vagy 2; és. ahol a nevezett (Cj-s) alkil-, {Cw}alkoxi-, (Ch-·?}cikloalkil-, aril-, heteroaril-, és heteroaliciklusos: csoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböze halogén'7 ? . 22 ί 8£ /az /S Ρ13 v 7 7 Ώ δ δ 9 ί 3 » ♦·« β* φ * * φ φ « φ * X Φ Φ «. β Φ * * Φ φ XXΦΦ atommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a 2 csoportból választott szubsztituenssel szubsztituáltak?
    R4* és R4·’ jelentését egymástól függetlenül az alábbiakból álló csoportból választjuk: hidrogénét om, alkil-, (Οι·..?,) alkoxi-, (¢3..7} cíkloalkil-, aliii-, aril-, heteroarll-, heteroaliciklusos csoport, vagy
    R4* és R49 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak heteroarll gyűrűt vagy heteroaliciklusos gyűrűt alkot, amely legfeljebb 2 további, a N, O, ShOja.<· atomok közül választott heteroatomot tartalmazhat, ahol ml érteke ü, 1, vagy 2;
    R?4 jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: hidrogénatom, bh-b alkil-, (C:.-j_7í cikloaikil·-, aril-, heteroarll-, és heteroaliciklusos csoport, ahol a nevezett (Ci-6) alkil-, {C3-7} cikloalk.il-, aril-, heteroarll-,· és heteroaliciklusos csoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a következők közül választott csoporttal szubsztituáltak: amino-, -OH, és ™hRa5R3':';
    R*’ jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: (Ci-,;; alkil-, {€3-7} cíkloalkil-, aril-, heteroarll-, és heteroaliciklusos csoport, ahol a nevezett (Ci...S! alkil-, (€3-7) cíkloalkil-, aril-, heteroarll-, és heteroaliciklusos csoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a kővetkezők közül választott csoporttal szubsztituáltak: amino-, -OH, és -NR55R56;
    R3* és R3* jelentését egymástól függetlenül az alábbiakból álló csoportból választjuk: hidrogénatom, (Cx-s) alk.il-, vagy {C3-7; cikioaikiicsoport.
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    R* jelentését a 8-t felépítő· csoportból választjuk;
    V,22?/SE.m?VSm3S37S52O7 3 ♦49» jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk: szubsztítuált fenil-, vagy heteroaril-csoport, ahol a nevezett fenilcsoport szubsztítuált és a nevetett hefceroarilcsopo-rt adott esetben szubsztítuált 1-3 azonos vagy különböző halogénatonsnal vagy 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel, amelyet az F csoportból választunk; jelentését -az alábbiakból álló csoportból választjuk;
    {Cí-o) alkii-, (Cj-s) cikloalkil-, aril-, heteroaríi-, hete.roaliciklusos, cianoosoport, hidroxi-, (C’.-e) alkoxi-, CCj..«) tio-alkoxi-, haiogénatom, karbon.il-, benzii-, ~ΝΗϊ2€(Ο}~
    - tCi-d alkii-, -kR^C(O) - (Ch-m) cikloalkil-, ~NR42C (0) -aril, ~N?tzC (Oi.....beteroarii-, -NR'^C (0) -hetercaiiciklusos, ciklusos
    Ν-amiőo-, -NP^S (0}2-(Cn-d alkii-, -NRí2Eí:y ~C:(O)NR43R43, -CQOFd4, és ahol a nevezett (Ch-íö alki.1 (C-j-s) cikloalkil-, aril-, beteroarii-, heteroaiicíklusos, (Ci-H alkoxlcsoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző balogónatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a G csoportból választott szubsztítuenssel szubsztItuáltak;
    G jelentését az alábbiakból álló csoportból választjuk;
    (Cl,.δ) alkii-, hidroxi-, (C,..e)-alkoxiceo.po.rt, .halogénatom, ~NR*8C (0)-ÍCs-s)alkii-, -NR^C (0) - (C3) cikloalkil, ciklusos K~ -amido-, -RR4SS (Cj ?-·ϋ3,.<0 alkll, -llliR - (C-...?) alki 1~C(O;HR-sR-y -C(ö)hR^R<!\ - (C-...3) aikil~NR4SRíS csoport;
    Pí; és R*J jelentését egymástól függetlenül az alábbiakból álló csoportból választjuk: hidrogénatom, (C-i-g) alkll-, (Ci~balkoxi--·, (Cd-?) cikloalkil-, aril-, heteroaríi-, beteroalic.iklu.soa csoport, vagy
    R*<: és R*'s a nltrcgénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak heteroariigyürűt vagy hetazoalíciklusos gyűrűt alkot, amely legfeljebb 2: további, a N, C, 3(0)-,- atomok közül választott heteroatomot tartalmazhat, ahol m' érteke 0, 1, vagy
    2; és ahol a nevezett í-Ci-s)'alkii-, (G,_p alkoxi-, (Ch~ ·;) cikloalkil-, aril-, heteroaríi-, és heteroalícikluscs
    77. 227/SZ/GSZZ?J.ZS.í 7ÖSK7/S
    384
    X 4 4 fc ♦ « fcfc fc fcfc fcfc csoportok adott esetben 1-3 azonos vagy különböző .halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző a G csoportból választott szubsztitaenssel szubsztítaáltak;
    R*b és R?* jelentését egymástői függetlenül az alábbiakból állócsoportból választjuk: hidrogénatom, íCi-s) alkilcsoport, vagy
    R'ii5 and R45 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak heteroarilgyürüt vagy heteroalíciklusos gyűrűt alkot, amely legfeljebb 2 további a N vagy 0 közül választott hetemet oaot tartalmazhat.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok gyógyszerészet Heg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    Q jelentése
    R4 jelentése: B;
    A jelentése fenil- vagy 2-pi.ridi.lcsoport;
    B jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett hétére— arilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halógénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssei szubsztltuált.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok
    Győgyszerészetileg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    Q jelentése
    R4 jelentése B;
    A jelentése fenil- vagy 2-piridilcsoport;
    B jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző haló7 7.2 2 ? /.BE / ον E P13-6 3 7 <5-S»S / 3 * φφ«-.« »**Φ φφ φ,χ * «X * * X * X φ Φ « φ ♦ X ΦΦΧ- «ΧΚ Φ X φ • * » X * * * X * 9 *444 φφφ Φφ ΦΧ φφ .,φ φφ * génatomma.1 vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubsztituált.
    S. A 3. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok győgyszerészetiieg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    B jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubsztituált.
    δ. A 4. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok győgyszerészetiieg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    B jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubsztituált..
    7. Az X. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok győgyszerészetiieg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    Q jelentése
    R2 jelentését az alábbi csoportból választjuk: hidrogén-, hsiogénatom, és metoxiesoport;
    T jelentése 8;
    8 jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubsztituált,
    8. A 2. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok győgyszerészetiieg elfogadható sóit, ahol a. képletben:
    Q jelentése
    77.Ζ27/:5.ε/ΰΜ/£:Ρ13>53735Β3/3
    38 6
    FF jelentését az alábbi csoportból választjuk: hidrogén-, halogéné tóm, és metoxícsoport;
    E7 jelentése 3;
    3 jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztítuenssel szubsztituált.
    9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti vegyületek., beleértve azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    A jelentése fenil- vagy 2~pirid.ilcsoport.
    10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    S jelentése heteroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztítuenssel szubsztítuáit.
    11. Az 1, vagy 2, igénypont szerinti vegyületek, amelyekR4 jelentése 3; és
    F jelentését az alábbi csoportból választjuk: (Cw) alkil-, hidroxi-, heteroaril-, heteroaliciklusos, metoxi-, metil~tio-alkoxi-csoport, halogénatom, karbonii-, ~C (O) ülő227'', -FR';:?C (05 - (C.-i-g) alkii-, -FR$2C (0) - (C3-δ) eikloaikil-, ~NR42C í0} -arái-, -RR'^C ÍO) -heteroaril-, -BR^C (0) -heteroaliciklusos, ciklusos h-amíoo-, -FR42S (0) 2- alkíl-, -NR*2S (0):i~
    - (C?.-e) eikloaikil-, -NR42S (Ch 2~arii~, -FR4';S (0) 3-heteroarii-, -NF7XS (0) 2~heteroaiieiklusos, -RR^K, -COOH csoport.
    12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    A jelentése fenil- vagy 2-piridilcsoport.
    13, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, beleértve azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol a képletben:
    Q jelentése
    v. or / / ? .m:v r; <e; c se / a
    Rh jelentését az alábbi csoportból választjuk; hidrogénatom vagy metoxicsoport;
    R? jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése B;
    S jelentése hetsroarilcsoport, ahol a nevezett heteroarilcsoport .adott esetben 1-3 azonos vagy különböze halogénatommal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubsztituált.
    14. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése fluoratom.
    '15. A Su igénypont szerinti vegyület, ahol Rn jelentése metoxicsoport.
    16. A 3., 4., 7., 8,, ’S., vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben
    B jelentését az alábbi csoportból választjuk; tiazol, píridazin, pirazin, pirazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furii, tienil, oxazol, oxaöiazol, tiadiazol, pirimidin, triazin, triazoie, tetrazol, piridil, ahol a nevezett heteroaril-csoport adott esetben 1~3 azonos vagy különböző haiogénatoromal vagy 1-2 azonos vagy különböző az F csoportból választott szubsztituenssel szubsztituált.
    17. A 6. vagy 10, igénypont szerinti vegyület, ahol
    B jelentése heteroarilesöpört, ahol a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző halogenatommal vagy az alábbi csoportból választott szubsztituenssel; (Ci~Ce aikil!-, uvu.no-, -RRCuO; - (2:~iu aikil)-, -NHS (ö) 2-(C;-Cg aikil)-, metoxi-, -CíOí-Níbf ~C(ö)bHMe, -CíCÜNMe?, trióluor-metii-, -NHC{Ci~C$ aikil)-, -N(Ci~Cs alkiiH, -heteroarií-, ciklusos N-amído-csoport, szubsztituált,
    18. A 16, igénypont szerinti vegyület, ahol * ***φ ♦·*·»« #* χφ φ4 g
    ΦΦ Φ φ Φ ♦ Φ Φ 4 Φ g
    Φ φ X X φ Φφφ # φ φ
    X X ΦΦΦ» φ Φ Φ * ΦΦΦΦ
    Φφ» *# *Φ χχ gg φφ ψ a nevezett heteroarilcsoport adott esetben 1-3 azonos vagy különböző haiogénatommal vagy az alábbi csoportból választott szubszt.ituens.sel: (Cj-O« alkii)-., amino-, -BBC (0) ~ (Ch ~CS aikil)-, -NHS (-0) 2“ (Ch—Ch aikil)-, metoxi-, -C(O}~NE2f -ChOiNHMe, -C(O)NHe2, trifluor-metíl-, -NHCiQ-Ci aikil)-, -KÍOx-Cg aikil·., -heteroarí1-, ciklusos N-amido-csoport, szubsztituált.
    19» A 4. vagy 10. igénypont szerinti vegyület, ahol B jelentése tieni-l csoport.
    20. A 16, igénypont szerinti vegyület, ahol B jelentése tienil csoport, amely adott esetben 1.-3 azonos vagy különböző halogénatommai vagy az alábbi csoportból választott szubsztituenssel: (Ch-Cb alkii)-, amino-, -büC(0) - CCb-Cg aikil)-, -NHS (0) 2-(Ch-m aikil)-, metoxi-, -C(ö)-NH2, -CjOjNHMe, -C(G)NMes, trifluor-metil-, ~NHC(Cx~Cg alkii;-, -N(Cx~Cs aikil) s, -heteroaril-, ciklusos N-amido-csoport, szubsztituált.
    21. A 16. igénypont szerinti vegyület, ahol B jelentését az alábbi csoportból választjuk: tiazoi, piridazin, pírazín, pirazol, izoxa.zol, izotiazoi, imídazol, furil, tienil, oxazol, o-xadiazol, tiadiazoi, pirímidin, triazin, triazol, tetrazoT, pirídil., ahol a nevezett heteroarilosopo-rt adott esetben 1-3 azonos vagy különböző haiogénatommal vagy az alábbi csoportból választott szubsztituenssel - (Cx-Og alkii)-, amino-, -MHC(O)- iCi-Ce alkii)-, -NKS (0) 2-ÍCj-Cg alkii}-, metoxi-, -CÍOj-NH?, -CíO/NKMe, -C;0)NMe;:, trifluor-metil-, -HHCíCb-Q aikil)-, -N (Οχ-Cg alkil)2, -heteroaril-, ciklusos· N-amido-csoport — szubsztituált.
    22. Az 1. igénypont szerinti, az alábbi 5,, 6., “. és 8, táblázatokban meghatározott vegyületek.
    7?.227/3£/GM/S?X3g3?g5BS73
    389 * -'λ· «Φ *« * +
  5. 5, táblázat
    77,;27/öS/GS/S?Í3:€3“05s3/j ε /
  6. 6 s sa í. £9 ε ι «η/κοζ ss / ί. ζ ε' ζ. ε
    X ΦΦΦΦ ΧΦΦφ φ χ ΧΦ «
    ΦΦ X Φ » X φ » φ Φ» * « φ ♦ * ΦΦΦ φφφ * Φ Φ X φ*φ χ > « ΦΦφφ
    ΦΦ* Φφ XX ΦΦ φ* χβ Φ
    R Rj Ρλ OMe Η «8 Η X > Me |s rv η.
    Ά? it
    X Χ444 4444 44 «4
    4 4 * 4 '4 * χ 4:
    4 4 4 4 4 44Χ » 4 4 4 4 * 9 *
    44 X ·4 4 44 4 4 Χ4
    3 93:
    ♦♦ ♦ ♦ ♦ * « 9 Χ444
    4 4 χ '
    5η3+ζ?Μί5»/ ζ
    3 94
    4 4 *Φ* ΦΦΧΦ * * φ« φ φ φ X φ
    ΦΦΧ ΦΧΦ
    Μ φ « XX Φ φ
    X* Φφ Φ
    ♦ «ΧΦφ « φ φ χ χ χ
    Φ* * Φ * « ♦ X β * * ♦ <6 * ·* tt- yi χ
    Φ φ χ Χ·Φ φφ χ χ ♦ * »ψ φ ♦ χ φ Φ *94 * * *
    Φ Φ χ ΦΧΧΦ
    ΦΦ Φφ *
    US/GK/S!
    X Φφφφ ««φφ φ« *♦ X φ * ·Χ » X φφφ
    9 Φ φ X « φ φ
    ΦΦΧ Χφ βχ φφ
    X * X φ ♦ ♦ χ « 4 φ φ φ φ « «
    Φ Φ φ φ. φ φ 9
    ΦΧ ΧΦ φ * 4X49 φφφ)?
    »« Φ Φ
    Λ Φ Φ Φ ♦
    Φ χ φ « φφφ: χ φ χ
    Φ « 8 Φ Φ * Φ
    XX ΦΦ Φ
    3.98
    X Φ φ φ φ φ » φ φ
    ΦΦΦ φ X Φ *« « χ « ♦ φ
    XX Φ φ X
  7. 7 ? Α <2 1 / GM/& ? ,1.3637:GΛ £G7 3
    4 ΦΦΦ φφ ** φ φ <9 9
    Φ X φ φ φ 4 φφ
    X Φ «φ φ Φ Φ X Φ 4
    ΦΦΦ » Φ φφ 4 Φ Φφφχ φχ φ φ ♦
    Φφ «« Φχ V
    Φ X- * Φ X φ *· » » * φ φ φ
    Φ χ· φ « »«♦»
    Φ» ΦΦ Φφ χ φ ΦΦΧΧ *Χ»Φ ** φ * ♦ X *n\22 7/SS/G^/E?i:^:í*?0'SW3 ·*·κ· * ίφφ* φ» φφ
    Φ Φ Φ φ X 4 φ χ ♦ * Φ * ♦ *♦·:
    X X * X φ φ χ φ
    ΦΦΧ Χ-Χ φ« φ-> φφ
    ρς ί· Ϊ?Λ R<' 7\ ·,γ C.I Η Xs ρΚ ! 8 ei *-0 ίΓ Η Η
    X sr\ η ί *™Ο /=\
    ,.ά
    V 4?
    /=\ Χ$—λ
    V ' :3£ / GM/s:ρ 3. SS3 70sas / 3 . 4
    4β 4 X » 4X4« 44 * * 4 * 4 44 Λ 4*4
    4 4 * 4 4 * 4 4 4 9 99 9·* *4 4 4-4 4 4 X* *4 44 X
    ΦφΦΦ φφ φφ «ί φ φ*
    Φ X ΦΦ#φ * * φ φ
    9 Φ «8 φ φ
    ΦΦ* ** XX
    7 7 . Ζ2 7 ,·’ δ£:7 GÍÍ .7 Κ ? .17 «7 7 Ώ 7 S 9 / 7
    4 ΰ
    X ΦΧΦΦ φφφφ φφ »Φ φφ φ *Φ Φ Φ X φ Φ * * Φ Φ * ♦ φ φ Φ φ φφ φ « χ ♦ * * * X φ Φ Φ φ φ ΦφΧφ φφχ »< Φν φφ φφ φφ φ
    '.acJ/Bs/GK/s?:
    φ*
    X «
    X*
    Β* φφ
    Λ- *$a /'í;Vi3S3·· ?7,2 27 /SS /Ga/ Cí? 133 370SK3 7 3 ’i7. 2 2 7 / SE GM / EJ? 3.3 5.3 70553/ 3:
    «*** Λ* :,?>$/3 «
    #
    Φφ*
    Φ * XX > φ «9 «
    Φ « Φ
    Χα «X
    X Φ
    Φ *
    Φ Φ
    ΦΦ .· X * .* #*φ χ φ*
    Φχ X * » « φφφ λ φ φφφφ
    ΧΦ 4 * »*♦« β ** ft
    -ahol a képletben R§ jelentése hidrogénatom vagy mehílesöpörtvagy ezek gyógyszerészetlleg eitogadhatő sói.
    24. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti I képletü vegyületek, és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói, antívirálisan hatásos mennyiségét és egy győgyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
    SS. A 24. igénypont szerinti HÍV fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely továbbá egy AIDS kezelésére szolgáló - az alábbi csoportból választott::
    (a) AIDS antivirális hatóanyag;
    (b) antiinfektiv hatóanyag;
    (c) immunmodulátor; es (d) HÍV belépésgáfló hatóanyag antívirálisan hatásos mennyiségét tartalmazza.
    26. Az 1-2.3. igénypontok, bármelyike szerinti I képletű vegyületek, és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói vírus fertőzött emlősök kezelésére szolgáló eljárásban történő alkalmazásra.
    27. A 2'6. igénypont szerinti I képletű vegyületek egy AIDS kezelésére szolgáló - az alábbi csoportból választott; AIDS antivirális hatóanyag; antíinfektiv hatóanyag; immunmodulátor; és HÍV belépésgátló - hatóanyag antívirálisan
    77. 227/SS/GM/SP33é3705S9/3 f
    hatásos· mennyiségével kombináltan a 26. kezelési eljárásban történő alkalmazásra.
    28, A 2€. vagy 27. igénypont szerinti vegyületek a 26. igénypont szerinti kezelési eljárásban történő alkalmazásra., ahol a vírus a HÍV.
HU0304062A 2001-02-02 2002-01-02 Antiviral substituted azaindoleoxoacetic piperazine dervatives and compositions thereof HU229305B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26618301P 2001-02-02 2001-02-02
US31440601P 2001-08-23 2001-08-23
PCT/US2002/000455 WO2002062423A1 (en) 2001-02-02 2002-01-02 Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0304062A2 HUP0304062A2 (hu) 2004-04-28
HUP0304062A3 HUP0304062A3 (en) 2010-06-28
HU229305B1 true HU229305B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=26951680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0304062A HU229305B1 (en) 2001-02-02 2002-01-02 Antiviral substituted azaindoleoxoacetic piperazine dervatives and compositions thereof

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20030069266A1 (hu)
EP (1) EP1363705B9 (hu)
JP (1) JP4328527B2 (hu)
KR (1) KR20030079979A (hu)
CN (1) CN100384423C (hu)
AR (1) AR034292A1 (hu)
BG (1) BG66359B1 (hu)
BR (1) BRPI0206636B8 (hu)
CA (1) CA2437524C (hu)
CY (1) CY1113194T1 (hu)
CZ (1) CZ303750B6 (hu)
DK (1) DK1363705T3 (hu)
EE (1) EE05424B1 (hu)
ES (1) ES2387981T3 (hu)
HK (1) HK1056698A1 (hu)
HR (1) HRP20030694A2 (hu)
HU (1) HU229305B1 (hu)
IL (2) IL157029A0 (hu)
IS (1) IS2912B (hu)
MX (1) MXPA03006939A (hu)
MY (1) MY137480A (hu)
NO (1) NO326510B1 (hu)
NZ (1) NZ527193A (hu)
PE (1) PE20020855A1 (hu)
PL (1) PL364279A1 (hu)
PT (1) PT1363705E (hu)
RS (1) RS52489B (hu)
RU (1) RU2303038C2 (hu)
SK (1) SK287900B6 (hu)
TW (1) TWI318978B (hu)
WO (1) WO2002062423A1 (hu)
ZA (1) ZA200305885B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US20030207910A1 (en) * 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
EP1476163A4 (en) * 2002-02-23 2009-05-27 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR TREATING HIV INFECTION BY PREVENTING INTERACTION OF CD4 AND GP120
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
NZ540148A (en) 2002-12-20 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20050124623A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
UA88297C2 (ru) * 2004-03-15 2009-10-12 Бристол-Майэрс Сквибб Компани Пиперазиновые пролекарства и замещенные пиперидиновые антивирусные средства
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
DE602005010698D1 (de) 2004-06-09 2008-12-11 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridinderivate
CA2579127C (en) 2004-09-03 2011-08-02 Yuhan Corporation Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) * 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7601715B2 (en) 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
EP2046753A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-15 Brystol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EP2066664A1 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Novartis AG Heterocyclic organic compounds
ES2462403T3 (es) 2008-06-25 2014-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH
WO2009158396A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketopiperidine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2012019003A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
US8685982B2 (en) 2011-04-12 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
EP2751119B1 (en) 2011-08-29 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2644747T3 (es) 2012-02-08 2017-11-30 Viiv Healthcare Uk (No. 4) Limited Procedimientos de preparación de un compuesto de profármaco de piperazina inhibidor de la fijación del VIH
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2914587A1 (de) 2012-10-31 2015-09-09 Bayer CropScience AG Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2016004272A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US11862306B1 (en) 2020-02-07 2024-01-02 Cvs Pharmacy, Inc. Customer health activity based system for secure communication and presentation of health information

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563142A (en) * 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
GB9420521D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW406075B (en) * 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
BR0011274A (pt) * 1999-05-21 2002-02-26 Scios Inc Derivados tipo indol como inibidores de p38 quinase
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
JP4829449B2 (ja) * 1999-07-28 2011-12-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換オキソアザヘテロシクリル化合物
CA2699568C (en) * 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
US20020061892A1 (en) * 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
DK1299382T3 (da) * 2000-07-10 2006-01-16 Bristol Myers Squibb Co Præparat og antiviral virkning af substituerede indoloxoeddikesyrepiperazinderivater
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG66359B1 (bg) 2013-09-30
MY137480A (en) 2009-01-30
CZ20032316A3 (cs) 2004-01-14
EP1363705B9 (en) 2012-11-07
IS6899A (is) 2003-07-30
JP4328527B2 (ja) 2009-09-09
BRPI0206636B8 (pt) 2021-05-25
NO326510B1 (no) 2008-12-22
AR034292A1 (es) 2004-02-18
SK9592003A3 (en) 2004-08-03
CN1612763A (zh) 2005-05-04
IL157029A0 (en) 2004-02-08
BG108021A (bg) 2004-04-30
HK1056698A1 (en) 2004-02-27
PE20020855A1 (es) 2002-09-27
EP1363705B1 (en) 2012-06-13
IS2912B (is) 2014-11-15
BRPI0206636B1 (pt) 2018-05-02
HUP0304062A3 (en) 2010-06-28
TWI318978B (en) 2010-01-01
NO20033436D0 (no) 2003-08-01
ZA200305885B (en) 2005-01-26
CZ303750B6 (cs) 2013-04-17
RU2003127077A (ru) 2005-03-20
US20030069266A1 (en) 2003-04-10
ES2387981T3 (es) 2012-10-05
JP2004522755A (ja) 2004-07-29
NZ527193A (en) 2004-05-28
CA2437524A1 (en) 2002-08-15
MXPA03006939A (es) 2003-11-18
RS52489B (en) 2013-02-28
RU2303038C2 (ru) 2007-07-20
KR20030079979A (ko) 2003-10-10
NO20033436L (no) 2003-10-01
YU60903A (sh) 2006-05-25
EP1363705A1 (en) 2003-11-26
CA2437524C (en) 2010-04-27
HUP0304062A2 (hu) 2004-04-28
IL157029A (en) 2015-11-30
DK1363705T3 (da) 2012-09-24
CY1113194T1 (el) 2016-04-13
HRP20030694A2 (en) 2005-04-30
PT1363705E (pt) 2012-08-17
BR0206636A (pt) 2004-02-25
EE05424B1 (et) 2011-06-15
SK287900B6 (sk) 2012-03-02
WO2002062423A1 (en) 2002-08-15
EP1363705A4 (en) 2009-08-12
CN100384423C (zh) 2008-04-30
PL364279A1 (en) 2004-12-13
EE200300359A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229305B1 (en) Antiviral substituted azaindoleoxoacetic piperazine dervatives and compositions thereof
US7501420B2 (en) Composition and antiviral of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
CN100379421C (zh) 取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性
TWI310381B (en) Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US7348337B2 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
US20050124623A1 (en) Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
JP4430539B6 (ja) 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO.4) LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US