KR20030079979A

KR20030079979A - 치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및항바이러스 활성

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Publication number: KR20030079979A
Application number: KR10-2003-7010208A
Authority: KR
Inventors: 타오 왕; 종싱 장; 니콜라스 에이. 민웰; 존 에프. 카도우; 지웨이 인
Original assignee: 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2003-10-10
Also published as: CN1612763A; EE200300359A; US20030069266A1; AR034292A1; NO326510B1; CY1113194T1; PL364279A1; ZA200305885B; IL157029A; IL157029A0; CN100384423C; SK287900B6; RS52489B; ES2387981T3; RU2303038C2; NO20033436L; JP2004522755A; EP1363705B1; PE20020855A1; CZ303750B6

Abstract

본 발명은 약물 및 생물-영향 특성을 갖는 화합물, 그의 제약 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 아자인돌옥소아세틸 피페라진 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 독특한 항바이러스 활성을 가지며, 단독으로 또는 다른 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제 또는 HIV 침입 억제제와 함께 사용된다. 특히, 본 발명은 HIV 및 AIDS의 치료에 관련된다.

Description

치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및 항바이러스 활성{COMPOSITION AND ANTIVIRAL ACTIVITY OF SUBSTITUTED AZAINDOLEOXOACETIC PIPERAZINE DERIVATIVES}

HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 세계적으로 3,360만명으로 추정되는 사람들이 감염된, 주요 의학적 문제이다. HIV 및 AIDS (후천성 면역 결핍증)의 사례 수가 급속히 증가하고 있다. 1999년에는 560만의 새로운 감염이 보고되었고, 260만명이 AIDS로 인해 사망하였다. 현재 HIV의 치료를 위해 사용할 수 있는 약물은 6 종의 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제 (지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 라미부딘, 잘시타빈 및 아바카비르), 3 종의 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈), 및 6 종의 펩티드유사 프로테아제 억제제 (사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르 및 로피나비르)를 포함한다. 이 약물 각각은 단독으로 사용된다면 바이러스 복제를 단지 일시적으로 억제할 수 있다. 그러나, 복합하여 사용되면, 이 약물들은 바이러스혈증 및 질병 진행에 큰 효과를 갖는다. 실제로, 복합 요법이 널리 적용된 결과, AIDS 환자 사망율의 현저한 감소가 최근 보고되었다. 그러나, 이러한 인상적인 결과에도 불구하고, 30 내지 50%의 환자가 결국 복합 약물 요법에 실패한다. 불충분한 약물 효력, 복약 비-순응, 제한된 조직 투과 및 특정 세포 유형에서의 약물-특이적 한계 (예를 들면, 대부분의 뉴클레오시드 유사체는 휴지기 세포에서는 인산화될 수 없다)가 감수성 바이러스의 불완전한 억제에 대한 설명이 될 수 있을 것이다. 또한, HIV-1의 높은 복제 속도 및 빠른 전환과 함께 빈번한 돌연변이의 혼입으로 인해 최적 농도 미만의 약물 농도가 존재할 때 약물 내성 변이체의 출현 및 치료 실패가 일어날 수 있다 (Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; Moriis-Jones et al; Schinazi et al; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al; (참고문헌 6-14)). 따라서, 더 많은 치료 선택권을 제공하기 위하여 뚜렷한 내성 패턴 및 양호한 약동학 및 안전성 프로파일을 나타내는 신규 항-HIV 약제가 필요하다.

현재 시판되는 HIV-1 약물은 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 또는 펩티드유사 프로테아제 억제제가 주를 이룬다. 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI)는 최근 HIV 감염의 치료에 있어서 점점 더 중요한 역할을 하고 있다 (Pedersen & Pedersen, Ref 15). 30 개 이상의 상이한 NNRTI의 종류가 문헌 [DeClercq, 참고문헌 16]에 기재되어 있고, 몇몇 NNRTI가 임상 시험에서 평가되었다. 디피리도디아제피논 (네비라핀), 벤즈옥사지논 (에파비렌즈) 및 비스(헤테로아릴)피페라진 유도체 (델라비르딘)이 임상 용도로 승인되었다. 그러나, NNRTI의 개발 및 적용에 있어서 주요 결점은 조직 세포 배양 및 치료되는 환자, 특히 단일요법을 받는 환자 모두에게서 약물 내성 균주가 빨리 출현하는 경향이 있는 것이다. 그 결과, 내성이 발현되는 경향이 적은 NNRTI의 확인에 상당한 관심이 있다 (Pedersen & Pedersen, 참고문헌 15).

인돌-3-설폰, 피페라지노 인돌, 피라지노 인돌, 및 5H-인돌[3,2-b][1,5]벤조티아제핀 유도체를 비롯한 몇몇 인돌 유도체가 HIV-1 역전사효소 억제제로서 보고되었다 (Greenlee et al, 참고문헌 1; Williams et al, 참고문헌 2; Romero et al, 참고문헌 3; Font et al, 참고문헌 17; Romero et al, 참고문헌 18; Young et al, 참고문헌 19; Genin et al, 참고문헌 20; Silvestri et al, 참고문헌 21). 인돌 2-카르복사미드는 세포 부착 및 HIV 감염의 억제제로서 기재되었다 (Boschelli et al, US 5,424,329, 참고문헌 4). 마지막으로, 3-치환된 인돌 천연물 (세미코클리오디놀 A 및 B, 디데메틸아스테리퀴논 및 이소코클리오디놀)이 HIV-1 프로테아제 억제제로서 개시되었다 (Fredenhagen et al, 참고문헌 22). HIV의 치료에 유용한 항바이러스 활성을 나타내는 다른 인돌 유도체는 PCT WO 00/76521 (참고문헌 93)에 개시되었다. 또한 인돌 유도체는 PCT WO 00/71535 (참고문헌 94)에 개시되어 있다.

구조적으로 연관된 아자-인돌 아미드 유도체는 전에 개시되었다 (Kato etal, 참고문헌 23; Levacher et al, 참고문헌 24; Dompe Spa, WO-09504742, 참고문헌 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, 참고문헌 5(b); Schering Corp., US-05023265, 참고문헌 5(c)). 그러나, 이 구조는 비대칭 아자-인돌 피페라진 디아미드 유도체라기 보다는 아자-인돌 모노-아미드라는 점에서 본원에 청구된 것과는 다르고, 이 화합물을 바이러스 감염, 특히 HIV를 치료하기 위한 이 화합물의 용도에 대해 아무런 언급이 없다. 다른 아자인돌도 문헌 [Wang et al, 참고문헌 95]에 개시되어 있다. 이 참고문헌 중 어느 것도 본 발명의 신규 화합물 및 HIV 감염을 억제하기 위한 그의 용도를 개시 또는 제시하고 있는 것으로 해석될 수 없다.

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95. Wang, T. et al, PCT WO 01/62255 published August 30,2001.

관련 출원의 인용

본 출원은 2001년 8월 23일 출원된 미국 가출원 제60/314,406호 및 2001년 2월 2일에 출원된 제60/266,183호에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명은 약물 및 생물-영향 특성을 갖는 화합물, 그의 제약 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 독특한 항바이러스 활성을 갖는 아자인돌 피페라진 디아미드 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.

본 발명은, 특히 HIV 억제제로서, 효과적인 항바이러스제인 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 첫번째 면의 제1실시태양은 화학식 I 의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

여기서,

Q 는

로 구성된 군으로부터 선택되고;

R¹, R², R³및 R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D, 및 E로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되되, R¹내지 R⁴중 하나 이상이 B 또는 E로부터 선택되고;

m은 1 또는 2이고;

R⁵는 수소 또는 (CH₂)_nR⁴⁴이고 (여기서, n은 0 내지 6임);

R⁶는 O 이거나 존재하지 않고;

--은 탄소-탄소 결합을 나타낼 수 있고;

A는 C_1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고; 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 같거나 다른 아미노, 니트로, 시아노, C_1-6알콕시, -C(O)NH₂, C_1-6알킬, -NHC(O)CH₃, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의적으로 치환되고;

- W-는이고;

B는 -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, S(O)_qR⁸, P(O)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, P(S)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, C(O)R⁷, XR⁸, (C_1-6)알킬NR⁴⁰R⁴¹, 및 (C_1-6)알킬COOR⁸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는, F군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

q는 0, 1 또는 2이고;

D는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알키닐은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는, F군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

E 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알케닐은 B로 치환되고;

F 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(O)₂-아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로알리시클릭, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, -S(0)₂NR⁴²R⁴³, 포스포닐, NR⁴²R⁴³, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, (C_1-6)알킬NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시는 1 내지 9개의 같거나 다른 할로겐 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸C(O)-아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로알리시클릭, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 포스포닐, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;

R⁸은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7) 시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶은 수소 또는 (C_1-6)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬 각각은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐으로 임의적으로 치환되고;

X 는 NR⁵, 0 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁰및 R⁴¹은

수소; 또는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 치환된 (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬; 또는 (C_1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁴⁰및 R⁴¹이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 5개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되되, R⁴⁰및 R⁴¹중 오직 하나만이 수소일 수 있고;

R⁴²및 R⁴³은 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m' (여기서, m'는 0, 1 또는 2임) 으로부터 선택된 5개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴고리를 형성하고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 9개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁴는

(1) H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-6)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 할로겐, CN, 니트로, Ar, COOR⁵⁰, COOAr, -CONR_aR_b, TR⁵⁰, NR_aR_b, -NC(O)NR^aR^b, -OC(O)R₅₀, -C[N(R_a)₂]=N-T-R_b, YR₅₀, -C(O)R₅₀, -C(O)Ar, -S(O)R_a또는 -S(O)₂R_a(단 R⁴⁴가 -S(O)R_a또는 -S(O)₂R_a이면, R_a는 H가 아님); 및

(2) O, S, SO, SO₂, N 및 NR⁵²로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, R⁵⁰으로 임의적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리 (여기서, R⁵²는 수소, (C_1-4)알킬, (C_2-4)알케닐 및 (C_2-4)알키닐로 구성된 군으로부터 선택됨)

로 구성된 군으로부터 선택되고;

T 는 S 또는 O이고;

Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고 (여기서, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, C_1-6알콕시, C_1-6알킬 또는 아미노로 임의적으로 치환됨);

R_a및 R_b는 각각 독립적으로 H, (C_1-6)알킬 또는 페닐이고;

R⁴⁶는 H, OR⁸및 NR⁴⁰R⁴¹로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷는 H, 아미노, 할로겐 및 (C^1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹은 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m' (여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 5개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴고리를 형성하고;

R⁵⁰은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 벤질은 각각 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 임의적으로 치환되고;

R⁵¹은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-6)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐 또는 C(O)R⁵³으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁵³은 H, (C_1-6)알킬 또는 (C_3-6)시클로알킬이고, 상기 (C_1-6)알킬 및 (C_3-6)시클로알킬은 각각 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 임의적으로 치환되고;

Y 는 O, S 또는 NR⁵⁰R⁵¹이고;

R⁵⁴는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐, 또는 1 내지 5개의 같거나 다른, 아미노, OH, CN 및 NO₂로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환되고;

R^54'는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐, 또는 1 내지 5개의 같거나 다른, 아미노, OH, CN 및 NO₂로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁵⁵및 R⁵⁶는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵⁷은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다.

다만, 상기 화학식에서 임의의 C_숫자-C_숫자알킬렌의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C_숫자-C_숫자알키닐의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 탄소원자들은, 그것에 부착되는 산소, 질소 또는 황에 대한 부착점이 아니다.

본 발명의 첫번째 면의 더욱 바람직한 실시태양은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

<화학식 I>

여기서,

R¹은 수소이고;

R²및 R³는 이하의 (a) 내지 (k)기으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고:

(a) 수소, (b) 할로겐, (c) 시아노, (d) 니트로, (e) 아미노, (f) C_1-4알킬아미노, (g) 디(C_1-2알킬)아미노, (h) 히드록시, (i) 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 히드록시, C_1-2알콕시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, 시아노로 임의적으로 치환된 C_1-3알킬, (j) C_1-6알콕시, (k) 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라지닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 C_1-6알킬기로 임의적으로 치환됨);

(l) 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 히드록시, C_1-2알콕시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, 시아노로 독립적으로 치환된 페닐,

R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D, 및 E로 구성된 군으로부터 선택되되, R²또는 R³가 헤테로아릴이나 치환된 페닐이 아닐 경우에는, R⁴가 B 또는 E로부터 선택됨);

m 은 2이고;

R⁵은 수소이고;

R⁶는 존재하지 않고;

-- 는 탄소-탄소 결합을 나타내거나 아무것도 아니고;

A 는 C_1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴이 페닐이거나, 또는 상기 헤테로아릴이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 밴조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 같거나 다른 아미노, 시아노, C_1-6알콕시, C_1-6알킬, -NHC(O)CH₃, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의적으로 치환되고;

B 는 -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, S(O)_qR⁸, P(O)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, P(S)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, C(O)R⁸, XR⁸, (C_1-6)알킬NR⁴⁰R⁴¹및 (C_1-6)알킬COOR⁸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

q 는 0, 1 또는 2이고;

D 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알키닐은 1 내지 9개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

E 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알키닐은 B로 치환되고;

F는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(0)₂-아릴, -NR⁴²S(0)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(0)₂-헤테로알리시클릭, 술피닐, 술포닐, -S(0)₂NR⁴²R⁴³, 포스포닐, NR⁴²R⁴³, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, 및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸C(O)-아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로알리시클릭, 술피닐, 술포닐, -S(0)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환기로 임의적으로 치환되고;

R⁸은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R²⁰은 1 내지 3개의 불소로 임의적으로 치환된 C_1-3알킬 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고;

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

X 는 NR⁵, 0 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁰및 R⁴¹은

수소; 또는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 치환된 (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬; 또는 (C_1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁰및 R⁴¹이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되도, R⁴⁰및 R⁴¹중 오직 하나만이 수소일 수 있고;

R⁴²및 R⁴³는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐; 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁴는 -H 로 구성된 군으로부터 선택되고;

R_a및 R_b는 각각 독립적으로 H, (C_1-6)알킬 또는 페닐이고;

R⁴⁷은 H, 아미노, 할로겐 및 (C_1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹는 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁵⁰은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 벤질 각각은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 임의적으로 치환되고;

R⁵¹은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-6)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐 또는 C(O)R⁵³로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁵³은 H, (C_1-6)알킬, 또는 (C_3-6)시클로알킬이고, 상기 (C_1-6)알킬 및 (C_3-6)시클로알킬 각각은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 치환되고;

Y 는 O, S 또는 NR⁵⁰R⁵¹이고;

R⁵⁴는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R^54'는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁵⁵및 R⁵⁶은 수소, (C_1-6)알킬, 알릴 또는 (C_3-7)시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵⁷은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 첫번째 면의 더더욱 바람직한 실시태양은 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화학식 I 의 화합물이다.

A 는 페닐 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 같거나 다른 아미노, C_1-6알킬 또는 할로겐으로 치환되고;

-- 는 탄소-탄소 결합을 나타내고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 수소이고,

R¹⁵및 R¹⁶는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. (단, 오직 하나만 메틸임)

Q 는

또는이거나,

(R²는 수소, 할로겐 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, R³은 수소임)

또는 Q 는

이고,

(R²는 할로겐 또는 수소이고, R³는 수소임);

R⁴는 B 또는 E로 구성된 군으로부터 선택되고:

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 C(0)R⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의적으로 치환되고, 페닐은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

E 는 (C₂)알케닐, 또는 (C₂)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 (C_2-6) 알케닐 또는 (C₂)알키닐은 B로 치환되고;

F 는 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 벤질, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(O)₂-아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로알리시클릭, -S(0)₂NR⁴²R⁴³, NR⁴²R⁴³, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 G군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸C(O)-아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로아릴, -NR⁴⁸C(O)헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴⁸S(O)²-헤테로알리시클릭, 술포닐, -S(0)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, 및 (C_1-6)알킬COOR^54'로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁸는 수소, (C_1-6)알킬 및 (C_3-7)시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 (C_1-6)알킬 및 (C_3-7)시클로알킬은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁰및 R⁴¹은 수소; 또는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 치환된 (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬; 또는 (C_1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁰및 R⁴¹이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임) 으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수있는 헤테로알리시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고; 단, R⁴⁰및 R⁴¹중 오직 하나만이 수소일 수 있고;

R⁴²및 R⁴³는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁴는 -H로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹는 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁵⁴는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R^54'는 (C1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

본 발명의 첫번째 면의 제1실시태양의 바람직한 화합물은 화학식 I 의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

R⁴은 B로 구성된 군으로부터 선택되고;

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 상기 헤테로아릴은 임의적으로 치환되고, 페닐은 치환되며;

F 는 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 벤질, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 할로겐, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C₃)시클로알킬, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R49, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁰는 수소이고;

R⁴¹는 (C_1-3)알콕시, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹는 수소, (C_1-6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹는 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

화학식 I 의 화합물의 제2군 중 바람직한 것은 이하의 것 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

Q 는

이고;

R⁴은 B이고;

A 는 페닐 또는 2-피리딜이고;

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;

바람직한 화합물의 제2군 중 가장 바람직한 것은

R⁴는 B이고;

A 는 페닐 또는 2-피리딜이고, B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 치환되고;

B 로 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른할로겐이나, 또는 청구된 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 치환된 화합물;

B가 헤테로아릴일 때, B의 바람직한 기는 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고;

B 가 헤테로아릴일 때, 가장 바람직한 것은 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N (C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환될 때이고; 그중 가장 바람직한 것은 B가 티에닐이고, B 가 티에닐일 때, 가장 바람직한 것은 티에닐이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환되 것이고; 더더욱 바람직한 것은 티에닐이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 (C₁-C₆알킬),아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 것이고;

B가 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹로 구성된 군으로부터 선택될 때, B가 -C(O)NH-헤테로아릴인 것이 바람직하고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -메톡시, -NHC(C₁-C₆알킬) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂의 군으로부터 선택된 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;

화학식 I 의 바람직한 화합물의 제3군은 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,

여기서,

Q 는

이고;

R²는 수소, 할로겐 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴는 B이고;

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

A 가 페닐 또는 2-피리딜인 화합물이 가장 바람직하고;

B 에 대해 가장 바람직한 것은 상기에서 기술된 것과 같다.

B 가 헤테로아릴일때, B로 바람직한 기는 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

B 가 헤테로아릴일 때, 가장 바람직한 것은 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환된 것이고; 가장 바람직한 것 중 B가 티에닐, 피라졸, 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 6원 헤테로아릴인 것이 바람직하다. 그리고, B가 이러한 가장 바람직한 기 중에 하나 일 때, 그것은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환되고; 더 더욱 바람직한 것은, 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환되는 것이며;

그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화학식 I의 본 발명의 바람직한 면의 다른 실시태양은

A 가 페닐 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 같거나 다른 1 내지 2개의 아미노, C_1-6알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고;

-- 는 탄소-탄소 결합을 나타내고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 수소이고;

R¹⁵및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이되, 단, 오직 하나만 메틸이다.

Q 는

또는이거나

(여기서, R²는 수소, 할로겐 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³은 수소임);

또는 Q 는

이고

(R²는 할로겐 또는 수소이고, R³는 수소임);

R⁴는 B이고;

F 는 (C_1-6)알킬, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 메톡시, 메틸티오알콕시, 할로겐, 카르보닐, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(O)₂-아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로알리시클릭, NR⁴²R⁴³, COOH로 구성된 군으로부터 선택되고;

G 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸C(O)-아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로아릴, -NR⁴⁸C(O)헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴⁸S(O)₂헤테로알리시클릭, 술포닐, -S(0)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR₄₈R₄₉, C(O)NR₄₈R₄₉, NHC(O)NR₄₈R₄₉, OC(O)NR₄₈R₄₉, NHC(O)OR_54', (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, 및 (C1-6)알킬COOR^54'로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁸은 수소, (C_1-6)알킬 및 (C_3-7)시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 (C_1-6)알킬 및 (C_3-7)시클로알킬은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁰및 R⁴¹은 수소; 또는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 치환된 (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬; 또는 (C_1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁰및 R⁴¹이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m' (여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되되, R⁴⁰및 R⁴¹중 오직 하나만이 수소일 수 있다.

R⁴²및 R⁴³는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁴는 -H로 구성된 군으로부터 선택되고;

R^54'는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁵⁵및 R⁵⁶은 수소, (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 화합물의 제4군은

Q 가

이고;

R²는 수소 또는 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³는 수소이고;

R⁴는 B이고;

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되는 것이다.

본 발명의 마지막으로 바람직한 면은 생물학 부분의 표 2 또는 표 4에 보여진 화합물이다.

본 발명의 세번째 면의 제2실시태양은 항바이러스 유효량의 화학식 I 의 화합물을 HIV 바이러스에 감염된 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류를치료하는 방법이다.

본 발명의 세번째 면의 제3실시태양은 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제(immunomodulator); 및 (d) HIV 침입 억제제(entry inhibitor)로 구성된 군으로부터 선택된 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제와 복합된, 항바이러스 유효량의 화학식 I 의 화합물을 HIV 바이러스에 감염된 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류를 치료하는 방법이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 가질 수 있고, 그래서 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물일 수 있기 때문에, 본 발명은 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태의 화학식 I의 화합물이외에 그의 혼합물도 포함한다.

정의

(달리 명시되지 않았다면) 청구항 및 본원에서 사용되는 "C_1-6알킬"는 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실등을 의미한다.

"할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 말한다.

"아릴"기는 완전히 공액된(conjugated) pi-전자계를 갖는, 전부 탄소로 된 모노시클릭 또는 융합고리 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소원자의 쌍을 공유하는 고리)을 말한다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈페닐 및 안트라세닐이다. 아릴기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NR^xR^y로부터 선택된 1개 이상일 수 있고, 여기서 R^x및 R^y는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, C-카르복시, 술포닐, 트리할로메틸 및 혼합된(combined) 5 또는 6원 헤테로알리시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된다.

본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기는 고리내에 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 원자를 갖고, 추가적으로 완전히 공액된 pi-전자계를 갖는 모노시클릭 또는 융합고리기 (즉, 인접한 원자의 쌍을 공유하는 고리)를 말한다. 그 헤테로아릴의 N-옥시드가 이 분야에서 알려진 것처럼 화학적으로 가능하다면, 헤테로아릴이란 용어가 그것의 N-옥시드를 포함하는 것을 의도하는 것을 주의해야 한다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 디아지닐, 피라진, 트리아지닐트리아진, 테트라지닐 및 테트라졸릴이다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NR^xR^y(R^x및 R^y는 상기에서 정의된 것과 같음)에서 선택된 1개 이상이다.

본원에서 사용된 "헤테로알리시클릭"기는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 원자를 고리중에 갖는 모노시클릭 또는 융합고리기를 말한다. 이 고리는 1 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 이 고리는 완전히 공액된 pi-전자계를 갖지 않는다. 헤테로알리시클릭기의 비제한적인 예는 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 3-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모루폴리닐 및 테트라히드로피라닐이다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NR^xR^y(R^x및 R^y는 상기에서 정의된 것과 같음)로부터 선택된 1 이상의 것이다.

"알킬"기는 직쇄 및 분지쇄기를 함유하는 포화지방족 탄화수소를 말한다. 바람직하게는, 알킬기가 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는다 (본원에서 숫자범위, 예를 들면 "1-20"이 언급될 때, 이것은 그 기, 이 경우 알킬기가 탄소원자 1개, 탄소원자 2개, 탄소원자 3개 등, 탄소원자 20개까지 (20개를 포함함) 함유할 수 있다는 것을 의미한다). 더욱 바람직하게는, 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 알킬이다. 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬기는 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게 트리할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐 및, 혼합된 5 또는 6원 헤테로알리시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 것이다.

"시클로알킬"기는 전부 탄소로 된 모노시클릭 또는 융합 고리기 (즉, 인접한 탄소원자의 쌍을 공유하는 고리)를 말하되, 여기서 1 이상의 고리가 완전히 공액된 pi-전자계를 갖지 않는다. 시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔 및 아다만탄이다. 시클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, 0-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로-메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 NR^xR^y(R^x및 R^y는 상기에서 정의된 것과 같음)로부터 개별적으로 선택된 1 이상의 것이다.

"알케닐"기는 2 이상의 탄소원자 및 1 이상의 탄소-탄소 이중결합으로 구성된, 본원에서 정의된 알킬기를 말한다.

"알키닐"기는 2 이상의 탄소원자 및 1 이상의 탄소-탄소 삼중결합으로 구성된, 본원에서 정의된 알킬기를 말한다.

"히드록시"기는 -OH 기를 말한다.

"알콕시"기는 본원에서 정의된 -O-알킬 및 -O-시클로알킬기 모두를 말한다.

"아릴록시"기는 본원에서 정의된 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기 모두를 말한다.

"헤테로아릴록시"기는 헤테로아릴-O-기를 말하며, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 것과 같다.

"헤테로알리시클록시"기는 헤테로알리시클릭-O-기를 말하며, 헤테로알리시클릭은 본원에서 정의된 것과 같다.

"티오히드록시"기는 -SH 기를 말한다.

"티오알콕시"기는 본원에서 정의된 S-알킬 및 -S-시클로알킬기 모두를 말한다.

"티오아릴록시"기는 본원에서 정의된 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴기 모두를 말한다.

"티오헤테로아릴록시"는 헤테로아릴-S-기를 말하며, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 것과 같다.

"티오헤테로알리시클록시"기는 헤테로알리시클릭-S-기를 말하며, 헤테로알리시클릭은 본원에서 정의된 것과 같다.

"카르보닐"기는 -C(=O)-R"기를 말하며, 여기서 R" 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)로 이뤄진 군으로부터 선택되고, 그 각각은 본원에서 정의된 것과 같다.

"알데히드"기는 R"가 수소인 카르보닐기를 말한다.

"티오카르보닐"기는 -C(=S)-R"기를 말하며, R"는 본원에서 정의된 것과 같다.

"케토"기는 -CC(=O)C- 기를 말하며, 여기서 C=0의 양쪽 또는 어느 한쪽의 탄소는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로알리아시클릭기의 탄소일 수 있다.

"트리할로메탄카르보닐"기는 Z₃CC(=O)-기를 말하여, 상기 Z 는 할로겐이다.

"C-카르복시"기는 -C(=O)O-R"기를 말하며, R"는 본원에서 정의된 것과 같다.

"O-카르복시"기는 R"C(-O)O-기를 말하며, R"는 본원에서 정의된 것과 같다.

"카르복실산"기는 R"가 수소인 C-카르복시기기를 말한다.

"트리할로메틸"기는 -CZ₃기를 말하여, 여기서 Z 는 본원에서 정의된 할로겐기이다.

"트리할로메탄술포닐"기는 Z₃CS(=O)₂-기를 말하며, Z는 상기에서 정의된 것과 같다.

"트리할로메탄술폰아미도"기는 Z3CS(=O)2NRx-기를 말하며, Z 및 R은 본원에서 정의된 것과 같다.

"술피닐"기는 -S(=O)-R"기를 말하며, R"는 본원에 정의된 것과 같고, 추가적으로 단순 결합, 즉, -S(O)-이다.

"술포닐"기는 -S(=O)₂기를 말하며, R"는 본원에서 정의된 것과 같고, 추가적으로 단순 결합, 즉, -S(O)₂-이다.

"S-술폰아미도"기는 -S(=O)₂NR^XR^Y를 말하며, R^X및 R^Y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"N-술폰아미도"기는 R"S(=O)₂NR_x-기를 말하며, R_x는 본원에서 정의된 것과 같다.

"O-카르바밀"기는 본원에서 정의된 -OC(=O)NR^xR^y를 말한다.

"N-카르바밀"기는 R^xOC(=O)NR^y기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"O-티오카르바밀"기는 -OC(=S)NR^xR^y기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"N-티오카르바밀"기는 R^xOC(=S)NR^y-기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"아미노"기는 -NH₂기를 말한다.

"C-아미도"기는 -C(=O)NR^xR^y기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"C-티오아미도"기는 -C(=S)NR^xR^y기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"N-아미도"기는 R^xC(=O)NR^y-기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"우레이도"기는 -NR^xC(=O)NR^yR^y2기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같고, R^y2는 R^x및 R^y와 같은 것으로 정의된다.

"구아니디노"기는 -R^xNC(=N)NR^yR^y2기를 말하며, R^x, R^y및 R^y2는 본원에서 정의된 것과 같다.

"구아닐"기는 R^xR^yNC(=N)-기를 말하며, R^x및 R^y는 본원에서 정의된 것과 같다.

"시아노"기는 -CN기를 말한다.

"실릴"기는 -Si(R")₃를 말하며, R"는 본원에서 정의된 것과 같다.

"포스포닐"기는 P(=O)(OR^x)₂를 말하며, R^x는 본원에서 정의된 것과 같다.

"히드라지노"기는 -NR^xNR^yR^y2기를 말하며, R^x, R^y및 R^y2는 본원에서 정의된 것과 같다.

임의의 인접한 두 R기가 합쳐져 추가적인 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하여 이러한 R기를 초기에 갖는 고리로 융합된다.

헤테로아릴계 중 질소원자가 "헤테로아릴 고리 이중 결합에 참여"할 수 있다는 것이 당 분야에 알려져 있고, 이것은 5원 고리 헤테로아릴기를 포함하는 두 호변구조 중 이중 결합을 형성하는 것을 말한다. 이것은 질소 역시 치환될 수 있다는 것을 이 분야의 화학자가 이해할 수 있다는 것을 말해준다. 본 발명의 개시 및 청구항은 알려진 화학적 결합의 일반적 원칙에 기초한다. 청구항이 문헌에 기초하여 불안정하거나 존재하지 않는 것으로 알려진 구조를 포함하지 않는다는 것이 이해된다.

본원에서 개시된 화합물의 전구약물 및 생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원 및 청구항에서 사용되는 "제약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 무독성 염기부가염을 포함하는 것을 의도한다. 적절한 염은 유기 및 무기산, 비제한적으로 예를 들면 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산등으로부터 유도되는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "제약학적으로 허용가능한 염"은 또한 암모늄, 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 특히 칼슘 또는 마그네슘같은 대이온이 있는 카르복실레이트 같은 산성기의 염; 및 저급 알킬아민 (메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실아민등) 또는 치환된 저급 알킬아민 (예를 들면, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄같은 히드록실 치환된 알킬아민) 또는 피페리딘 또는 모르폴린같은 적절한 유기 염기와의 염을 포함한다.

본 발명의 방법에서, "항바이러스 유효량"은 방법의 각 유효 성분의 양이 의미있는 환자 이익(patient benefit), 즉, HIV 감염을 억제하는 특징이 있는, 급성 상태의 치료를 나타내기에 충분하다는 것을 의미한다. 단독으로 투여된 개별적인 활성 성분에 사용될 때, 상기 용어는 성분 단독을 의미한다. 연이어 또는 동시에 복합으로 사용될 때는, 상기 용어는 치료 효과를 보이는 활성 성분의 복합량을 말한다. 본원 및 청구항에서 사용되는 "치료하다, 치료하는, 치료"는 HIV 감염과 연관된 질병을 개선시키거나 예방하는 것을 의미한다.

본 발명은 또한 AIDS의 치료에 유용한 1 이상의 물질(agent)과 본 화합물과의 복합에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 이하의 표의 포함된 것 같은, 유효량의 백신, 항감염제, 면역조절제 또는 AIDS 항바이러스제와 복합으로 노출전 및(또는) 노출후의 간격으로 효과적으로 투여될 수 있다.

항바이러스제

약명	제조자	징후
097	Hoechst/Bayer	HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 역전사효소(RT)억제제)
Amprenivir141 W94 GW141	Glaxo Wellcome	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
Abacavir (1592U89)GW 1592	Glaxo Wellcome	HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
Acemannan	Carrington Labs (Irving, TX)	ARC
Acyclovir	Burroughs Wellcome	HIV 감염, AIDS, ARC; AZT와 조합
AD-439	Tanox Biosystems	HIV 감염, AIDS, ARC
AD-519	Tanox Biosystems	HIV 감염, AIDS, ARC
Adefovir dipivoxilAL-721	Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA)	HIV 감염 ARC, PGL HIV 양성, AIDS
알파 인터페론	Glaxo Wellcome	카포시 육종, HIV ;Retrovir와 조합
Ansamycin LM 427	Adria Laboratories(Dublin, OH)Erbamont (Stamford, CT)	ARC
Antibody which Neutralizes pH Labile alpha aberrant Interferon	Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)	AIDS, ARC
AR177	Aronex Pharm	HIV 감염, AIDS, ARC
Beta-fluoro-ddA	Nat'l Cancer Institute	AIDS-관련 질환
BMS-232623 (CGP-73547)	Bristol-Myers Squibb/Novartis	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
BMS-234475 (CGP-61755)	Bristol-Myers Squibb/Novartis	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
CI-1012	Warner-Lambert	HIV-1 감염
Cidofovir	Gilead Science	CMV 망막염, 헤르프스, 파필로마바이러스
커르단 술페이트	AJI Pharma USA	HIV 감염
CytomegalovirusImmune globin	MedImmune	CMV 망막염
Cytovene	Syntex	시력 위협(sight threatening)
Ganciclovir		CMV말초 CMV망막염
Delaviridine	Pharmacia-Upjohn	HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
Dextran Sulfate	Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan)	AIDS, ARC, HIV 양)성 무증후성(asymptomatic)
ddCDideoxycytidine	Hoffman-La Roche	HIV 감염, AIDS, ARC
ddIDideoxyinosine	Bristol-Myers Squibb	HIV 감염, AIDS, ARC; AZT/d4T와 복합
DMP-450	AVID (Camden, NJ)	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)

Efavirenz (DMP 266)(-)6-클로로-4-(S)-시클로프로필에티닐-4(S)-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온, STOCRINE	DuPont Merck	HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 RT 억제제)
EL10	Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)	HIV 감염
Famciclovir	Smith Kline	대상포진(herpes zoster), 단순포진(herpes simplex)
FTC	Emory University	HIV 감염, AIDS, ARC (역전사 효소 억제제)
GS 840	Gilead	HIV 감염, AIDS, ARC (역전사 효소 억제제)
HBY097	Hoechst Marion Roussel	HIV 감염, AIDS, ARC (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제)
Hypericin	VIMRx Pharm.	HIV 감염, AIDS, ARC
재조합 인간 인터페론 베타	Triton Biosciences (Almeda, CA)	카포시 육종, ARC
인터페론 알파-n3	Interferon Sciences	ARC, AIDS
Indinavir	Merck	HIV 감염, AIDS, ARC, 무중후성 HIV 양성, 또한 AZT/ddI/ddC 과 복합
ISIS 2922	ISIS Pharmaceuticals	CMV 망막염
KNI-272	Nat'l Cancer Institute	HIV-관련 질환
Lamivudine, 3TC	Glaxo Wellcome	HIV 감염, AIDS, ARC (역전사 효소 억제제); 및 AZT와
Lobucavir	Bristol-Myers Squibb	CMV 감염과 함께
Nelfinavir	Agouron Pharmaceuticals	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
Nevirapine	Boeheringer Ingleheim	HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제)
Novapren	Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH)	HIV 억제제
Peptide T Octapeptide Sequence	Peninsula Labs (Belmont, CA)	AIDS
트리소듐 포스포노포르메이트	Astra Pharm. Products, Inc.	CMV 망막염, HIV 감염, 기타 CMV 감염
PNU-140690	Pharmacia Upjohn	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
Probucol	Vyrex	HIV 감염, AIDS
RBC-CD4	Sheffield Med. Tech (Houston, TX)	HIV 감염, AIDS, ARC
Ritonavir	Abbott	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
Saquinavir	Hoffmann-LaRoche	HIV 감염, AIDS, ARC (프로테아제 억제제)
Stavudine ; d4T디데히드로데옥시티미딘	Bristol-Myers Squibb	HIV 감염, AIDS, ARC
Valaciclovir	Glaxo Wellcome	성기(Genital) HSV & CMV 감염
Virazole Ribavirin	Viratek/ICN (Costa Mesa, CA)	무증후성 HIV 양성, LAS, ARC
VX-478	Vertex	HIV 감염, AIDS, ARC

Zalcitabine	Hoffmann-LaRoche	HIV 감염, AIDS, ARC; AZT과
Zidovudine; AZT	Glaxo Wellcome	HIV 감염, AIDS, ARC, 카포시 육종; 다른 처방과 복합

면역 조절제

약명	제조자	징후
AS-101	Wyeth-Ayerst	AIDS
Bropirimine	Pharmacia Upjohn	진행된 AIDS(Advanced AIDS)
Acemannan	Carrington Labs, Inc. (Irving, TX)	AIDS, ARC
CL246, 738	American Cyanamid Lederle Labs	AIDS, 카포시 육종
EL10	Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)	HIV 감염
FP-21399	Fuki ImmunoPharm	CD4+ 세포와 HIV융합 차단(block)
감마 인터페론	Genentech	TNF(종양괴사인자:tumor necrosis factor)와 복합된 ARC
Granulocyte Macrophage Stimulating Factor	Genetics Institute Sandoz	AIDS
Granulocyte Macrophage Stimulating Factor	Hoechst-Roussel Immunex	AIDS
Granulocyte Macrophage Stimulating Factor	Schering-Plough	AZT와 복합의 AIDS
HIV Core Particle Immunostimulant	Rorer	혈청양성(Seropositive) HIV
IL-2Interleukin-2	Cetus	AZT와 복합의 AIDS
IL-2Interleukin-2	Hoffman-LaRoche Immunex	AIDS, ARC, HIV: AZT와 복합됨
IL-2Interleukin-2 (aldeslukin)	Chiron	AIDS, CD4 세포 카운트 증가
Immune Globulin Intravenous (human)	Cutter Biological (Berkeley, CA)	소아(Pediatric) AIDS; AZT와 복합
IMREG-1	Imreg (New Orleans, LA)	AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
IMREG-2	Imreg (New Orleans, LA)	AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
Imuthiol Diethyl Dithio Carbamate	Merieux Institute	AIDS, ARC
알파-2 인터페론	Schering Plough	AZT와 카포시 육종, AIDS
Methionine-Enkephalin	TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)	AIDS, ARC
MTP-PEMuramyl-Tripeptide	Ciba-Geigy Corp.	카포시 육종
Granulocyte Colony Stimulating Factor	Amgen	AIDS; AZT와 복합
Remune	Immune Response Corp.	면역치료(Immunotherapeutic)
rCD4재조합 가용성 인간 CD4	Genentech	AIDS, ARC
rCD4-IgG히브리드		AIDS, ARC
재조합 가용성 인간 CD4	Biogen	AIDS, ARC
인터페론 Alfa 2a	Hoffman-La Roche	카포시 육종 AIDS, ARC; AZT과 복합
SK & F106528 가용성 T4	Smith Kline	HIV 감염
Thymopentin	Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ)	HIV 감염
종양 괴사 인자;TNF	Genentech	감마 인터페론과 복합된 ARC

항감염제

약명	제조자	징후
Clindamycin 과 Primaquine	Pharmacia Upjohn	PCP
Fluconazole	Pfizer	크립토코쿠스 뇌막염(Cryptococcal meningitis), 칸디다증(candidiasis)
PastilleNystatin Pastille	Squibb Corp.	경구 칸디다증의 방지
OrnidylEflornithine	Merrell Dow	PCP
PentamidineIsethionate (IM & IV)	LyphoMed (Rosemont, IL)	PCP 치료
Trimethoprim		항박테리아
Trimethoprim/sulfa		항박테리아
Piritrexim	Burroughs Wellcome	PCP 치료
흡입(inhalation)용 Pentamidine Isethionate	Fisons Corporation	PCP 예방
Spiramycin	Rhone-Poulencdiarrhea	크립토스포리디알(Cryptosporidial)
Intraconazole-R51211	Janssen-Pharm.	히스토플라즈마증 (Histoplasmosis); 크립토코쿠스 뇌막염(cryptococcal meningitis)
Trimetrexate	Warner-Lambert	PCP
Daunorubicin	NeXstar, Sequus	카포시 육종
재조합 인간이리토로포이에틴(Erythropoietin)	OrthoPharm. Corp.	AZT 처방과 관련된 심한 빈혈(anemia)
재조합 인간 성장 호르몬	Serono	AIDS-연관 소모질환(wasting), 건강불량(cachexia)
Megestrol Acetate	Bristol-Myers Squibb	AIDS와 연관된 식용부진(anorexia)의 치료
테스토스테론	Alza, Smith Kline	AIDS 연관 소모질환
Total Enteral Nutrition	Norwich Eaton Pharmaceuticals	AIDS와 연관된 설사 및 흡수 불량

추가적으로, 본원의 본 발명의 화합물은 HIV 침입 억제제로 불리우는 다른 종류의 AIDS 치료용 물질과 복합되어 사용될 수 있다. 그러한 HIV 침입 억제제의 예는 문헌[DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; 및 DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194]에서 논의되었다.

본 발명의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, HIV 침입 억제제 또는 백신과의 복합의 범위는 상기의 표에 열거된 것에 제한되지 않고, 원칙적으로 AIDS의 치료에 유용한 임의의 제약학적 조성물과 임의의 복합을 포함하는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물과 HIV 프로테아제의 억제제 및(또는) HIV 역전사 효소의 비-뉴클레오시드 억제제로 동시 또는 교대로 치료하는 것이 바람직한 복합이다. 복합에서 임의적인 제4성분은 ATZ, 3TZ, ddC 또는 ddI같은 HIV 역전사효소의 뉴클레오시드 억제제이다. HIV 프로테아제의 바람직한 억제제는 인디나비르, 즉 N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복사미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 황산염이고, U.S. 5,413,999에 따라 합성된다. 인디나비르는 일반적으로 1일 3회 800 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나비르 및 리토나비르이다. 다른 바람직한 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르로 600 또는 1200 mg tid 투여량으로 투여된다. 바람직한 HIV 역전사 비-논뉴클레오시드 억제제는 에파비렌즈를 포함한다. ddC, ddI 및 AZT의 제조 역시 EPO 0,484,071에 기재되어 있다. 이 복합은 HIV 감염 정도 및 확산을 제한하는 데 기대하지 않은 효과를 가질 수 있다.

바람직한 복합은 (1) 인디나비르 및 에파비렌즈, 및 임의적으로 ATZ 및(또는) 3TC 및(또는) ddI 및(또는) ddC; (2) 인디나비르와, AZT 및(또는) ddI 및(또는) ddC 및(또는) 3TC 중 임의의 것, 특히 인디나비르 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및(또는) 지도부딘; (4) 지도부딘 및 람미부딘 및 141W94 및 1592U89; (5) 지도부딘 및 람미부딘을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 다른 활성 물질의 그러한 복합은 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소를 다른 물질의 투여 이전에, 동시에, 또는 그 후에 투여할 수 있다.

화학식 I의 신규 아자인돌 피페라진 디아미드 유사물의 항 HIV-1 활성 및 제조 방법을 이하의 반응식 1 내지 64에 요약했다.

약칭

대부분이 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 양칭인, 이하의 약칭은 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에서 사용되었다. 사용된 약칭의 일부는 이하와 같다:

h = 시간

rt = 실온

mol = 몰

mmol = 밀리몰

g = 그램

mg = 밀리그램

mL = 밀리리터

TFA = 트리플루오로아세트산

DCE = 1,2-디클로로에탄

CH₂Cl₂= 디클로로메탄

TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트

THF = 테트라히드로푸란

DEPBT = 3-(디에톡시포스포릴록시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온

DMAP = 4-디메틸아미노피리딘

P-EDC = 중합체 지지된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

DMF = N,N-디메틸포름아미드

후니히 염기 (Hunig's Base) = N,N-디이소프로필에틸아민

mCPBA = 메타-클로로퍼벤조산

아자인돌 = 1H-피롤로-피리딘

4-아자인돌 = 1H-피롤로[3,2-b]피리딘

5-아자인돌 = 1H-피롤로[3,2-c]피리딘

6-아자인돌 = 1H-피롤로[2,3-c]피리딘

7-아자인돌 = 1H-피롤로[2,3-b]피리딘

PMB = 4-메톡시벤질

DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논

OTf = 트리플루오로메탄술포녹시

NMM = 4-메틸모르폴린

PIP-COPh = 1-벤조일피페라진

NaHMDS = 나트륨 헥사메틸디실라지드

EDAC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

TMS = 트리메틸실릴

DCM = 디클로로메탄

DCE = 디클로로에탄

MeOH = 메탄올

THF = 테트라히드로푸란

EtOAc = 에틸 아세테이트

LDA = 리튬 디이소프로필아미드

TMP-Li = 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬

DME = 디메톡시에탄

DIBALH = 디이소부틸알루미늄 히드리드

HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸

CBZ = 벤질록시카르보닐

PCC = 피리디늄 클로로크로메이트

화학

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적 조성물 및 HIV 감염되기 쉽거나, 또는 그것으로 고통받는 환자에 있어서의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

화학식 I 의 치환된 아자인돌 피페라진 디아미드 및 그의 합성에 유용한 중간체를 만드는 일반적인 방법을 이하의 반응식에서 기술한다.

반응식 1의 단계 A는 공지된 바톨리 반응을 이용한 아자 인돌 중간체 2의 합성을 나타내며, 여기서 1 처럼, 비닐 마그네슘 브로마이드를 아릴 또는 헤테로아릴 니트로기와 반응시켜 보여진 것처럼 5원 질소 함유 고리를 형성하는 것을 나타낸다. 상기 치환에 대한 일부 인용문헌은 바톨리(Bartoli)등의 문헌[a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 2757. c) J Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594]을 포함한다. 바람직한 방법에서, THF 중의 비닐 마그네슘 브로마이드의 용액(전형적으로 1.O M이지만, 0.25 내지 3.O M)을 THF 중 니트로 피리딘 용액에 질소 또는 아르곤의 불활성분위기, -78°에서 적가했다. 첨가가 끝난 후, 용액 온도를 -20°까지 덥힌 후, 약 12h 동안 교반하고, 20% 염화 암모늄 용액으로 퀀칭시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨같은 건조제를 사용하는 통상적인 방법으로 정리했다. 생성물을 일반적으로 실리카겔에서 크로마토그래피 하여 정제했다. 최상의 결과는 일반적으로 막 제조한 비닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 얻었다. 일부 경우에, 비닐 마그네슘 클로라이드로 비닐 마그네슘 브로마이드를 대체할 수 있었다.

치환된 아자인돌은 문헌에 기술된 방법에 의해 제조되거나, 상업적인 공급원으로부터 구입할 수 있었다. 따라서 문헌 중 단계 A를 실시하는 매우 많은 방법이 있고, 구체적인 예는 너무 많아 열거할 수 없다. 아자 인돌의 다른 합성법 및 단계 A를 실시하는 다른 방법은 이하의 문헌(이하의 a 내지 k)에 기재된 것을 포함하나 이에 한정되는 것이 아니다: a) Prokopov,A.A.; Yakhontov,L.N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51 ; b) Lablache-Combier,A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312;c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov,L.N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette,R.E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan,I.; Rasmussen,M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen,M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67 ; i) Spivey,A.C.; Fekner,T.; Spey,S.E.; Adams,H.J : Org Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j)Spivey,A.C.; Fekner,T. ; Adams,H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 및 그의 인용문헌.

단계 B.AlCl₃(염화 알루미늄) 존재하에서 아자-인돌 중간체 2와 과량의 ClCOCOOMe와 반응시켜 중간체 3을 제조할 수 있다. (Sycheva et al, Ref. 26, Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). 전형적으로 CH₂Cl₂같은 불활성 용매가 사용되지만, THF, Et₂O, DCE, 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔같은 다른 것도 단독 또는 혼합물로서 이용 가능성을 찾을 수 있다. 다른 옥살레이트 에스테르, 예를 들면 옥살산의 에틸 또는 벤질 모노에스테르 역시 상기에 보여진 방법을 만족시킬 수 있다. 더욱 친유성 에스테르는 수용 추출중 분리를 쉽게한다. 페놀성 또는 치환된 페놀성 (예를 들면 펜타플푸오로페놀) 에스테르는 예를 들면 활성화없이 단계 D에서 피페라진같은 HW(C=O)A 기의 직접 커플링을 가능하게 한다. 루이스산 촉매, 예를 들면 사염화주석, 티타늄 IV 클로라이드, 염화 알루미늄이 단계 B에서 사용되며, 염화 알루미늄을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 별법으로, 아자인돌을 그리냐드 시약, 예를 들면 MeMgI (메틸 마그네슘 요오다이드), 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 에틸 마그네슘 브로마이드와 징크 할리드, 예를 들면 ZnCl₂(염화 아연) 또는 브롬화 아연으로 처리하고, 이어서 옥살릴클로라이드 모노 에스테르, 예를 들면 ClCOCOOMe (메틸 클로로옥소아세테이트) 또는 상기의 다른 에스테르를 첨가하여 아자-인돌 글리옥실 에스테르를 얻는다. (Shadrina et al, Ref. 25). 옥살산 에스테르, 예를 들면 메틸 옥살레이트, 에틸 옥살레이트 또는 상기와 같은 것이 사용된다. 비양자성 용매, 예를 들면 CH₂Cl₂, Et₂O, 벤젠, 톨루엔, DCE 등을 이 순서에서 단독으로 또는 복합으로 사용할 수 있었다. 옥살실 클로라이드 모노 에스테르에 더하여, 옥살릴 클로라이드 자체를 아자인돌과 반응시키고, 이어서 적절한 아민, 예를 들면 피페라진 유도체와 더욱 반응시킬 수 있었다. (예를 들면 반응식 52 참고).

단계 C.메틸 에스테르(반응식 1, 중간체 3)를 가수분해하여 중간체 4의 칼륨염을 얻고, 이것을 모노-벤조일화된 피페라진 유도체와 반응식 단계 D에 보여진 것처럼 커플링시켰다. 일부 전형적인 조건은 메탄올성 또는 에탄올성 수산화 나트륨을 사용한 후, 다양한 몰농도의 염산 수용액(그러나 1M HCl이 바람직함)으로 조심스럽게 산성화시키는 것이다. 바람직한 조건에서는 상기에 설명된 것처럼 많은 경우에 산성화가 이용되지 않는다. 수산화 리튬 또는 수산화 칼륨 역시 사용될 수 있고, 다양한 양의 물이 알콜에 첨가될 수 있다. 프로판올 또는 부탄올 역시 용매로서 사용될 수 있다. 만약 주위 온도가 만족스럽지 않으면 용매의 끓는 점까지 승온시키는 것도 이용될 수 있다. 별법으로 가수분해가 트리톤 B 존재하에서 비극성 용매, 예를 들면 CH₂Cl₂또는 THF 중에서 실시될 수 있다. 에스테르 가수분해의 다른 조건은 인용문헌 41에 열거되었고, 이 문헌 및 에스테르 가수분해의 많은 조건 모두 이 분야의 평균 기술을 가진 화학자에게 공지된 것이다.

단계 B 및 C의 별법:

이미다졸륨 클로로알루미네이트:

본 발명자들은 이온성 액상 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로로알루미네이트가 일반적으로 인돌 및 아자인돌의 프리델-크라프트 유형의 아실화를 촉진하는 데 유용하다는 것을 발견했다. 그 이온성 액체는 실온에서 염화 알루미늄과 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로라이드를 일반적으로 심하게 교반시키면서 혼합하여 생성된다. 1:2 또는 1:3 몰비의 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로라이드 대 염화 알루미늄이 바람직하다. 메틸 또는 에틸 클로로옥소아세테이트와 아자인돌과의 아실화에 특히 유용한 이미다졸륨 클로로알루미네이트는 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로로알루미네이트이었다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 실시했고, 아자인돌글리옥실 에스테르가 분리될 수 있다. 더욱 간편하게, 본 발명자들은 연장된 반응시간(전형적으로 밤새)에 주위 온도에서 글리옥실 에스테르를 현장(in situ) 가수분해시켜 아미드 형성을 위한, 상응하는 글리옥실산을 얻을 수 있다는 것을 발견했다 (반응식 1)

대표적인 실험 방법은 이하와 같다: 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (2 당량; TCI로부터 구매하며 질소 흐름하에 칭량함) 를 질소 분위기, r.t에서 오븐건조된 둥근 바닥 플라스크내에서 교반시키고, 염화 알루미늄을 첨가했다. (6 당량; 알드리치에서 구매한 앰플 중 아르곤하에서 포장된 무수 분말이 바람직하며; 질소 흐름하에 칭량함). 혼합물을 심하게 교반하여 액체로 만들고, 이어서 아자인돌(1 당량)을 첨가하고, 균질한 혼합물을 얻을 때까지 교반했다. 반응 혼합물에 에틸 또는 메틸 클로로옥소아세테이트(2 당량)을 적가하고, 16h 동안 r.t.에서 교반했다. 그 후, 혼합물을 얼음물 수조에서 냉각시키고, 과량의 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공에서 건조하여 아자인돌글리옥실산을 얻었다. 일부 실시예에서, 3 당량의 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 및 클로로옥소아세테이드가 요구될 수 있다.

관련 문헌: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

단계 D.반응식 1의 단계 C로부터의 산 중간체 4를 바람직하게 DEPBT (3-(디에톡시포르포릴록시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (통상적으로 후니히 염기로 알려짐)의 존재하에서 아민 A(C=O)WH와 커플링시켜 아자인돌 피페라진 디아미드를 얻었다. DEPBT는 문헌[Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999,1, 91-93]의 방법에 따라 제조했다. 전형적으로 불활성 용매, 예를 들면 DMF 또는 THF가 사용되지만, 다른 비양자성 용매가 사용될 수 있다. 본원에서 말하는 W기는 이하의것이다.

아미드 결합 생성 반응은 상기에 기술된 바람직한 조건, 하기에 기술된 EDC 조건, 이 출원에 기술된 다른 커플링 조건을 사용하여 실시할 수 있고, 또는 별법으로 이 출원에서 치환체 R₁-R₄의 생성을 위해 이후에 기술되는 아미드 결합 생성용 커플링 시약 또는 조건을 응용하여 실시할 수 있다. 일부 구체적인 비한정적인 실시예는 이 출원에 포함되어 있다.

모노-치환된 피페라진 유도체를 문헌[Desai et al, Ref. 27 (a), Adamczyk et al, Ref. 27 (b), Rossen et al, Ref. 27 (c) 및 Wang et al, 27 (d)]에 기술된 것 같은 잘 확립된 방법에 따라 제조할 수 있다.

(C=O)_m-WC(O)-A 기를 합성, 개질 및 부착하는 추가적인 방법은 PCT WO 00/71535에 포함되어 있다.

반응식 2는 반응식 1에 이미 기술된 변형(transformation)의 구체적인 예를 제공한다. 중간체 6 내지 10은 반응식 1 의 중간체 1a 내지 5a에 대해 기술된 방법에 의해 제조된다. 반응식 2A 는 반응식 1 및 2에 기술된 변형의 다른 실시태양이다. 페놀에서 클로라이드로의 전환(단계 S, 반응식 2A)는 문헌[Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996,64 (3), 637-646; Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.; J Heterocycl. Chem. 1995,32 (3), 979-984]에 기술된 방법에 따라 실시될 수 있다. 반응식 2A의 단계 T는 반응식 1의 단계 A에 대해 기술된 것처럼 실시될 수 있다. 반응식 2A의 단계 U에 보여진 것처럼, 브로모 중간체는 이어서 알콕시, 클로로 또는 플루오로 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 2A는 중간체 6c 또는 6-아자인돌계의 4 메톡시기를 함유하는 다른 매우 밀접한 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 기술한다. 단계 U 가 브로모를 알콕시 유도체로 전환시키는 것일 때, 이 전환은 제1구리 염, 예를 들면 구리 I 브로마이드, 구리 I 요오다이드 및 구리 I 시아니드가 들어있는 메탄올 중 과량의 나트륨 메톡시드와 브로마이드를 반응시켜 실시될 수 있다. 온도는 주위 온도 내지 175°의 온도에서 실시될 수 있으나, 대부분 115℃ 또는 100℃ 근처이다. 반응은 가압 용기 또는 밀봉된 관에서 실시되어 메탄올 같은 휘발성 물질의 이탈을 막을 수 있다. 바람직한 조건은 메탄올 중 3 당량의 나트륨 메톡시드, 반응 촉매로서 CuBr(0.2 내지 3 당량이되, 바람직하게는 1 당량 이하) 및 115℃의 반응온도를 이용한다. 반응은 밀봉된 관 또는 빌봉된 반응기에서 실시한다. 브로마이드에서 알콕시 유도체로의 전환은 문헌[Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.; J Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418]에 기재된 방법에 따라 실시할 수도 있다. 브로마이드의 플루오로 유도체로의 전환은(반응식 2A, 단계 U) 문헌[Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I.; Zh. Org Khim. 1991, 27 (7), 1577-1577; Uchibori, Y.; Umeno,M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346]에 따라 실시할 수 있다. 브로마이드에서 클로로 유도체로의 전환은 (반응식 2A, 단계 U) 문헌[E. J.; Van Vranken, D. L.; J Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O. ; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; O'Connor, K. J.;Burrows, C. J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346]에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다. 반응식 2A의 단계 V, W 및 X는 각각 반응식 1의 단계 B, C 및 D에 대해 이전에 설명된 방법에 따라 실시될 수 있다. 반응식 2A의 단계는 반응식 2B 및 반응식 2C에 보여진 것과 다른 순서로 실시될 수 있다.

반응식 3 은 4-아자인돌 유도체 1b-5b, 5-아자인돌 유도체 1c-5c 및 7-아자인돌 유도체 1d-5d의 합성을 보여준다. 1b-5b, 1c-5c 및 1d-5d를 합성하기 위해 사용된 방법은 반응식 1에 기술된 1a-5a의 합성에 기술된 것과 동일한 것이다. 반응식 3을 위해 1b를 사용하여 2b-5b를 합성하고, 1c가 2c-5c 및 1d가 2d-5d를 제공하는 것이 이해될 것이다.

아자인돌과 W기 사이에 단일 카르보닐이 있는 화합물은 문헌[Kelarev, V. I. ; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, M. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568]의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 방법에서 아자인돌을 피리딘 중 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시키고, 이어서 메탄올 중 KOH와 반응시켜 반응식 4에서 보여진 3-카르보메톡시 아자인돌을 얻고, 이어서 산으로 가수분해시키고, HW(C=O)A와 커플링 과정을 통해 단일 카르보닐이 아자인돌잔기와 W기를 연결하는 화학식 I의 화합물을 얻는다.

단계 B-D에서 개설(槪說)된 과정을 실시하는 별법(반응식 5에서 보여짐)은 문헌에 기술된 방법에 따라 얻거나 상업적인 공급원으로부터 얻은 아자인돌, 예를 들면 11을 MeMgI 및 ZnCl₂로 처리하고, 이어서 THF 또는 Et₂O중에서 ClCOCOCl (옥살릴 클로라이드)를 첨가하여 글리옥실 클로라이드 아자인돌 12a 및 아실 클로라이드 아자인돌 12b의 혼합물을 얻는다. 얻은 글리옥실 클로라이드 아자인돌 및 아실 클로라이드 아자인돌의 혼합물을 이어서 모노벤조일화된 피페라진 유도체와 염기 조건하에서 커플링시켜 단계 D의 생성물을 화합물 13a 및 13b의 혼합물로 얻고, 여기서 1 또는 2개의 카르보닐기가 아자인돌과 W기를 연결한다. 이 분야에 공지된 크로마트그래피법으로 분리하여 순수한 13a 및 13b를 얻는다. 이 과정은 이하의 반응식 5에 요약되어 있다.

반응식 6은 치환체 A를 개질하는 일반적인 방법을 나타낸다. 반응식 1, 단계 D의 W에 대해 이미 기술된 조건을 사용한 H-W-C(O)OtBu 커플링으로 Boc 보호된중간체 15를 얻는다. 중간체 15를 이어서 CH₂Cl₂, 디옥산 또는 아니솔같은 표준 용매 또는 첨가제를 및 -78℃ 내지 100℃의 온도를 이용하고, TFA, 염산 또는 포름산같은 산으로 처리하여 탈보호시킨다. aq. 염산 또는 퍼클로로산 같은 다른 산 역시 탈보호에 이용될 수 있다. 별법으로 W에 대한 다른 질소 보호기, 예를 들면 Cbz 또는 TROC가 이용될 수 있고, 각각 수소화 또는 아연 처리를 통해 제거할 수 있다. 안정한 실릴 보호기, 예를 들면 페닐 디메틸실릴 역시 W의 질소 보호기로서 이용될 수 있고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 제거할 수 있다. 마지막으로, W기를 부착시키기 위해 사용되는 것과 같은, 또는 R₁-R₄아미드 생성을 위해 아래에서 보여지는 표준 아민-산 커플링 조건을 사용하여 유리 아민을 산-C(O)OH와 커플링시켜 화합물 16을 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용한 아자인돌의 관능성을 상호변환시키거나, 관능화된 아자인돌을 제공하는 일반적인 방법의 일부 구체적인 예가 예시를 목적으로 이하에서 보여진다. 이 발명이 치환된 4, 5, 6 및 7 아자인돌을 포함하고, 이하에 제시된 방법이 비록 이하에 제시된 다른 것이 하나 이상 구체적이지만, 상기의 시리즈 모두에 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이 분야의 전형적인 기술자는 구체적으로 설명되지 않을 때에도 이러한 구별을 할 수 있다. 많은 방법은 모든 시리즈, 특히 관능기 설치(installation) 또는 상호변환에 적용가능하도록 의도된다. 예를 들면, 본 발명의 추가적인 관능성을 제공하기 위한 일반적 전략은 할리드, 예를 들면 브로모, 클로로 또는 요오도, 알데히드, 시아노 또는 카르복시기를 아자인돌에 설치 또는 배치하고, 관능성을 원하는 화합물로 전환시키는 것을 제공하는 것이다. 특히, 고리상의 아미드기, 아릴기 및 치환된 헤테로아릴기로의 전환이 특히 관심 대상이다.

아자인돌 고리를 관능화시키는 일반적인 경로를 반응식 7, 8 및 9에 제시했다. 반응식 7에 보인 것처럼, 아자인돌 17은 아세톤 또는 DMF 중 mCPBA (메타-클로로퍼벤조산)을 사용하여 대응하는 N-옥시드 유도체(18)로 산화될 수 있다 (eq. 1, Harada et al, Ref. 29 및 Antonini et al, Ref. 34).

N-옥시드(18)은 잘 기록된 시약, 예를 들면 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl₃) (eq. 2, Schneller et al, Ref. 30), 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (Me₄NF) (eq. 3), 그리냐드 시약 RMgX (R = 알킬 또는 아릴, X = Cl, Br 또는 I) (eq. 4, Shiotani et al, Ref. 31), 트리메틸실릴 시아니드 (TMSCN) (eq. 5, Minakata et al, Ref. 32) 또는 Ac₂O (eq. 6, Klemm et al, Ref. 33)를 사용하여, 다양한 치환된 아자인돌로 전환될 수 있다. 그러한 조건하에서, 클로린 (19에서), 플루오린(20에서), 니트릴(22에서), 알킬 (21에서), 방향족 (21에서) 또는 히드록실기 (24에서)가 피리딘 고리에 도입될 수 있다. 아자인돌 N-옥시드의 질화로 반응식 8에 보여진 것처럼 아자인돌 고리에 니트로기를 도입시킨다. (eq. 7, Antonini et al, Ref. 34). 잘 확립된 화학적 방법(eq. 8, Regnouf De Vains et al, Ref. 35 (a), Miura et al, Ref. 35 (b), Profft et al, Ref. 35 (c))으로 니트로기는 이어서 다양한 친핵제, 예를 들면 OR, NR¹R²또는 SR로 치환될 수 있다.얻는 N-옥시드 26은 포스포러스 트리클로라이드 PCl₃를 사용하여 (eq. 9, Antonini et al, Ref. 34 및 Nesi et al, Ref. 36) 대응하는 아자인돌 27로 쉽게 환원된다. 비슷하게, 니트로-치환된 N-옥시드 25는 포스포러스 트리클로라이드(eq. 10)를 사용하여 아자인돌 28로 환원될 수 있다. 화합물 28의 니트로기는 다른 환원조건을 조심스럽게 선택하여 29에서처럼 히드록실아민(NHOH) (eq. 11, Walser et al, Ref. 37 (a) 및 Barker et al, Ref. 37 (b)) 또는 30에서처럼 아미노(NH₂)기 (eq. 12, Nesi et al, Ref. 36 및 Ayyangar et al, Ref. 38)로 환원될 수 있다.

문헌(Mahadevan et al, Ref. 39)에 기술된 방법에 따라 염기로서 NaH, 용매로서 DMF, 알킬화제로서 술포네이트 또는 알킬 할리드를 사용하여 아자인돌 유도체의 1 위치의 질소원자의 알킬화를 이룰 수 있다 (반응식 9).

상기에서 기술된 아자인돌을 치환하는 일반적인 경로에서, 각 공정은 반복적으로 사용될 수 있고, 아자인돌에 여러 치환체를 도입하기 위해 이러한 공정을 조합하는 것도 허용된다. 그러한 공정을 사용하여 화학식 I의 추가적인 화합물을 얻는다.

4, 5 및(또는) 7-치환된 아자인돌의 유용한 전구체인 4-아미노아자인돌의 합성이 상기 반응식 10 에 제시되어 있다. 3,5-디니트로-4-메틸피리딘(32)의 합성이 Achremowicz등의 이하 두 문헌에 기재되어 있다: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128 ; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4. 반응식의 제1단계에서, 바초-라임그루버(Batcho-Leimgruber) 전구체를 생성하는 조건하의 니트(neat)의 또는 불활성 용매 중의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 환화(cyclization) 전구체(33)을 보여진 것처럼 얻는다. 비록 단계가 보여진 것처럼 작동할 것으로 예상되지만, 피리딘은 MCPBA같은 과산(peracid) 또는 메타트리플루오로메틸 또는 메타 니트로 퍼옥시벤조산같은 더욱 잠재적인 산화제를 사용하는 반응보다 먼저 N-옥시드로 산화될 수 있다. 반응식 10의 제2단계에서, MeOH, EtOH 또는 EtOAc같은 용매 중 Pd/C 촉매를 이용한 수소화를 이용하여 니트로기를 환원시켜 환화된 생성물(34)를 얻는다. 별법으로 환원은 라니 니켈 또는 다른 촉매에서 이염화주석 및 HCl을 사용한 수소화를 이용하거나, 또는 이 출원의 다른 곳에 기재된 니트로 환원의 다른 방법을 사용하여 실시될 수 있다.

아미노 인돌(34)은 예를 들면, 아미노기의 디아조화 및 이어서 디아조늄 염의 플루오라이드, 클로라이드 또는 알콕시기로의 전환을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다(반응식 17 및 18의 기재 중 그러한 전환에 대한 논의 참조). 아미노 잔기를 원하는 관능성으로 전환시키고 이어서 상기에서 기술한 표준 방법에 의해 옥소아세토피페라진 잔기를 설치(installation)할 수 있다. 아자인돌의 5 또는 7-치환은 6 위치에서 N-옥시드를 생성시키고, 이어서 클로로포름 중 POCl₃, 아세트산 무수물에 이어 DMF 중 POCl₃또는 별법으로 DMF 중 TsCl 같은 조건을 통해 클로로로 전환시켜 얻는다. 이러한 및 다른 조건에 대한 문헌은 이 출원의 이후 반응식의 일부에서 제공된다. 4-브로모-7-히드록시 또는 보호된 히드록시-4-아자인돌의 합성은 이하에 기술되어 있고, 이것은 4 및(또는) 7 치환된 6-아자인돌의 유용한 전구체이다.

5-브로모-2-히드록시-4-메틸-3-니트로 피리딘 (35)의 합성은 이하의 문헌에 기술된 것처럼 실시될 수 있다: Betageri, R.; Beaulieu, P. L. ; Llinas-Brunet, M ; Ferland, J. M. ; Cardozo, M.; Moss, N. ; Patel, U. ; Proudfoot, J. R. PCT Int. Appl. WO 9931066, 1999. 중간체(36)은 반응식 10의 단계 1에 기술된 방법에 따라 35로부터 제조된다. PG 는 임의적 히드록시 보호기, 예를 들면 트리알릴실릴또는 유사물이다. 이어서 중간체(37)은 반응식 10의 제2단계에 기술된 것처럼 브로마이드 존재하에 니트로기의 선택적 환원 및 뒤이은 환화에 의해 36으로부터 제조된다. DMF 중 Fe(OH)₂와 촉매적 테트라부틸암모늄 브로마이드 역시 니트로기의 환원에 이용될 수 있다. 브로마이드는 이어서 플루오라이드 음이온으로 치환시켜 플루오라이드 또는 다른 치환체로 전환될 수 있다. 화합물은 이어서 상기의 화학식 I의 화합물로 전환된다.

치환된 6-아자인돌을 제조하는 별법은 이하의 반응식 12 및 13에서 보여진다. 이하에 보여진 경로에 약간의 변경이 있을 수 있다는 것을 인식해야만 한다. 예를 들면 더 높은 수율을 얻기 위해 아자인돌의 방향족화 이전에 아자인돌 5원 고리가 될 것의 3 위치의 아실화 반응이 실시될 수 있다. 파라메톡시벤질기 (PMB)에 더하여, 벤질기가 그 순서에 따라 실시될 수 있고, DDQ 가 최적이 아니면, 산화제로서 벤젠 중 p-클로라닐, TsOH를 사용하여 아자인돌을 형성시키는 도중에 제거될 수 있다. 벤질 중간체(38)은 문헌[Ziegler et al. in J : Am. C11em. Soc. 1973,95 (22), 7458] 기재되어 있다. 38 에서 40으로의 변환(transformation)은 문헌[Heterocycles 1984, 22, 2313]에 기재된 변환과 유사하다.

반응식 13은 궁극적으로 화학식 I의 화합물을 제공하는 중간체(40)의 다양한 변환을 기술한다. 4 위치에서의(반응식 13에서 R₂위치) 페놀 잔기의 다른 관능성으로의 전환은 이하의 방법에 의해 실시될 수 있다: 1) 산화은(silver oxide) 및 MeI 또는 디아조메탄으로 페놀을 메톡시기로 전환; 2) CH₂Cl₂또는 PCl 및 POCl₃를 함께 사용한 것 중의 N,N-디메틸아닐린 및 cat ZnCl₂를 사용하여 페놀성 히드록시기를 클로로로 전환; 3) 문헌[Org. Prep. Proc. Int. 1992,24 (1), 55-57]처럼 디에틸아민-SF₃를 사용하여 페놀성 히드록시를 플루오로로 전환. 이 방법은 EP 427603, 1991에 기재되어 있고, 클로로포름 및 HF를 사용하는 것 역시 유용할 것이다. 다른 변환이 가능하다. 예를 들면, 페놀은 표준 방법에 의해 트리플레이트로 전환될 수 있고, 이 출원 중 이후에 기술될 커플링 화학에 사용될 수 있다.

1) 케톤 알킬화하여 R₃을 설치

2) DDQ 산화하여 아자인돌 형성

3) 페놀(R₂=OH)를 메틸 에테르 또는 플루오로, 클로로 등으로 변형

4) C-7 직접기를 이용하여 R₄에서 관능화 또는 N-옥시드 및 POCl₃를 형성하여 R₄=클로로로 만듦

5) 상기 화학식 I의 화합물로 전환

단계 E 반응식 14는 아자인돌(41) (R₂= H) 의 질화를 나타낸다. 아자인돌의 질화에는 수많은 조건이 효과적이며, 문헌에 기재되어 있다. 문헌[Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283]의 방법에 따라 니트로메탄 중 N₂O₅에 중아황산 나트륨 수용액이 이어지는 것이 이용될 수 있다. 아세틱 중 질산 역시 문헌[Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I. ; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700]에 기재된 대로 이용될 수 있다. 문헌[Ruefenacht, K.; Kristinsson, H. ; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593]에서처럼 황산에 이어 질산이 이용될 수 있다. 문헌[Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751]은 질화를 위한 티타늄 기재의 시약 시스템의 이용을 기재하고 있다. 아자인돌의 질화의 다른 조건은 이하의 문헌에서 찾을 수 있다:

Lever, O. W. J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K. ; Synth. Comm. 1993, 23 (9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C. ; J. Heterocycl Chem.1978, 15, 731.

단계 F

반응식 15, 단계 F에서 보여진 것처럼, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트 또는 포스포네이트를 함유하는 치환된 아자인돌을 보레이트(스즈키 유형 반응) 또는 스탄난(stannane)과 커플링 반응시켜 치환된 아자인돌을 얻는다. 스탄난 및 보레이트는 표준 문헌 방법을 통해, 또는 이 출원의 실험 부분에 기술된 것처럼 제조된다. 치환된 인돌은 금속 매개 커플링을 통해 화학식 I의 화합물, (예를 들면 R₄는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭임)을 얻는다. 브로모아자인돌 중간체 (또는 아자인돌 트리플레이트 또는 요오다이드)는 반응식 15에 보여진 것처럼 헤테로아릴스탄난과 스틸(Stille) 유형 커플링을 한다. 이 반응의 조건은 이 분야에 공지되어 있고, 이하는 예시적 문헌들이다. a) Farina, V.;Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996,5,153. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997,50,1-652. 및 c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986,25, 508-524. 일반적 커플링 조건의 다른 문헌 역시 문헌[Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York]의 인용문헌에 있다. 이 모든 문헌은 반응식 15 및 구체적인 실시태양에서 제공되는 구체적인 예에 더하여 당업자가 이용가능한 수 많은 조건을 제공한다. 인돌 스탄단은 헤테로시클릭 또는 아릴 할리드 또는 트리플레이트에 커플링되어 화학식 (I)의 화합물을 만들 수 있다는 것을 잘 이해할 수 있다. 트리플레이트, 브로모 또는 클로로 아자인돌과 적절한 보로네이트간의 스즈키 커플링(Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995,95,2457.) 역시 사용될 수 있고, 일부 구체적인 예가 이 출원에 포함되어 있다. 클로로 아자인돌 중간체간의 스탄난 및 보로네이트의 팔라듐 촉매 커플링 역시 가능하고, 본 발명에서 많이 이용된다. 클로로 아자인돌 및 스탄탄의 커플링의 바람직한 방법은 디옥산, 화학식량이거나 과량의 주석 시약(최대 5당량), 디옥산 중 0.1 내지 1 eq의 팔라듐(0) 테트라키스 트리페닐 포스핀을 110 내지 120°에서 5 내지 15h 동안 가열하는 것이다. DMF, THF, 톨루엔 또는 벤젠 같은 다른 용매도 사용가능한다. 클로로 아자인돌과 보로네이트의 스즈키 커플링의 바람직한 방법은 용매로서 1:1 DMF:물, 염기로서 2 당량의 탄산 칼륨, 화학식량 또는 과량의 보론 시약 (최대 5 당량), 0.1 내지 1 eq 의 팔라듐(0) 테트라키스 트리페닐 포스핀을 110 내지 120°에서 5 내지15h 동안 가열하는 것이다. 만약 표준 조건으로 실패하면, 새로운 특화된 촉매 및 조건이 사용될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 클로라이드의 커플링에 유용한 촉매를 기술하고 있는 일부 문헌 (및 그의 인용문헌)은 이하와 같다:

Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J Am. Chem. Soc. 2000,122 (17), 4020-4028; Varma, R. S.; Nicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999,40 (3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J : Org Chem. 1994,59 (17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K. ; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999,38 (23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 (41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992,12,1315-1319; 및 Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993,8,837-839.

별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 기재의 할로겐 또는 트리플레이트와 역으로 실시된 커플링 및 이 분야에 공지된 방법을 통해 아자인돌에 보로네이트 또는 스탄난이 형성될 수 있다.

기지의 보로네이트 또는 스탄 물질은 상업적인 공급원으로부터 구매하거나 또는 공개된 문헌에 따라 제조될 수 있다. 주석 시약 또는 보로네이트 시약의 제조의 추가적인 예는 실험 부분에 포함되어 있다.

신규 스탄 물질은 이하의 경로 중 하나로부터 제조될 수 있다.

보로네이트 시약은 문헌 71에 기재된 대로 제조된다. 리튬 또는 그리냐드 시약을 트리알킬 보레이트와 반응시켜 보로네이트를 만든다. 별법으로 알콕시 디보론 또는 알킬 디보론 시약과 아릴 또는 헤테로아릴 할리드와의 팔라듐 촉매 커플링으로 스즈키 유형 커플링에 사용되는 보론 시약을 얻을 수 있다. 할리드와 (MeO)BB(OMe)₂의 커플링의 일부 예시적 조건은 반응 종결시까지 80℃에서 PdCl₂(dppf), KOAc, DMSO이고, 이어서 TLC 또는 HPLC 분석을 한다.

관련된 실시예가 이하의 실험 부분에서 제공된다.

헤테로시클을 함유하는 알파 클로로 질소 또는 헤테로시클을 함유하는 질소의 N-옥시드에 아릴 또는 헤테로아릴 유기금속 시약의 직접 첨가하는 방법은 알려져 있고, 아자인돌에 이용가능하다. 일부 예는 문헌[Shiotani et. Al. J : Heterocyclic Chem. 1997,34 (3), 901-907; Fourmigue et. al. J Org. Chem. 1991,56 (16), 4858-4864]이다.

문헌[Gilmore et. Al. Synlett 1992,79-80]의 방법으로부터 개조된(adapted) 방법을 사용하는 핵심 알데히드 중간제 43의 제조는 상기 반응식 16에 보여진다. 명확히 하기 위해 R₄위치에서만 알데히드 치환이 보여졌으며, 방법의 제한으로 여겨져서는 안된다. 브로마이드 또는 요오다이드 중간체는 금속-할로겐 교환 및 적절한 비양자성 용매중에서 디메틸포름아미드와 반응시켜 알데히드 중간체(43)으로 전환된다. 사용된 전형적인 염기는 알킬 리튬 염기, 예를 들면 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert 부틸 리튬 또는 금속 예를 들면 리튬 금속이나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 비양자성 용매는 THF이다. 전형적으로 금속교환은 -78℃에서 시작한다. 반응물을 금속교환이 일어나도록 방치하여 덥히고, 브로마이드 중간체의 반응성이 따라 종결이 되도록 할 수 있다. 이어서 반응물을 -78 ℃까지 냉각시키고, 디메틸포름아미드와 반응하도록 방치하여 (반응을 끝낼 수 있도록 반응물이 방치하여 덥혀지도록 하는 것이 요구될 수 있음) 화학식 I의 화합물로 만들어질 알데히드를 얻을 수 있다. 알데히드기를 도입하여 화학식 의 중간체(43)를 생성하는다른 방법은 적절한 브로모, 트리플루오로메탄 술포닐 또는 스타닐 아자인돌의 전이금속 촉매 카르보닐화를 포함한다. 다른 알데히드는 인돌릴 음이온 또는 인돌릴 그리냐드 시약과 포름알데히드와 반응시켜 도입될 수 있고, 이어서 MnO₂또는 TPAP/NMO 또는 다른 적절한 산화제로 산화시켜 중간체 (43)을 얻을 수 있다.

문헌[T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 및 M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992,34 (5), 1031]에 기재된 방법론은 7 위치에 치환체를 갖는 인돌을 제조하는 방법을 제공한다. 푸쿠다 문헌은 인돌 질소를 2,2-디에틸 프로파노일기로 보호시킨 후, TMEDA 중 sec/BuLi로 7 위치를 탈양성자화시켜 음이온을 얻어 인돌의 C-7 위치를 관능화시키는 방법을 제공한다. 이 음이온은 DMF, 포름알데히드 또는 이산화 탄소로 퀀칭되어 각각 알데히드, 벤질 알콜 또는 카르복실산을 얻고, 그 보호기가 t-부톡시드 수용액으로 제거될 수 있다. 유사한 변환이 인돌을 인돌린으로 전환시키고, C-7에서 리튬화(lithiation)시키고, 이어서 상기의 이와오(Iwao)문헌에 기술된 것처럼 재산화시켜 얻어질 수 있다. 임의의 이러한 생성물의 산화 정도는 알콜, 알데히드 및 산기의 상호전환이 잘 연구되어 있기 때문에, 이 분야에 공지된 방법에 따라 조절될 수 있다. 시아노기는 알데히드로 쉽게 전환될 수 있다는 것 역시 잘 이해될 것이다. 문헌[Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177]에서 사용된 것 같은 헥산 중 DIBALH같은 환원제, 또는 별법으로 문헌[Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O. ; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166]에서 사용된 것 같은 THF 중 카테콜랄란은 이 전환으로 44 (반응식 16) 같은 중간체를 쉽게 얻을 수 있게 해줄 것이다. 니트릴의 합성 방법은 이 출원에서 이후에 보여진다. 보호된 알콜, 알데히드 또는 산기가 출발 아자인돌에 존재할 수 있고, 합성 단계를 거쳐 그들이 R₄를 거쳐 R₁에서의 원하는 치환체로 전환될 수 있을 때까지 보호된 형태의 화학식 I의 화합물이 될 수 있다. 예를 들면, 벤질 알콜은 벤질 에테르 또는 실릴 에테르 또는 다른 알콜 보호기로 보호될 수 있고; 알데히드는 아세탈이 될 수 있고, 보호가 요구될 때까지 산은 에스테르 또는 오르토 에스테르로서 보호될 수 있고, 문헌의 방법에 따라 실시될 수 있다.

단계 G반응식 17의 단계 1 은 45의 니트로기의 46의 아미노기로의 환원을 보여준다. 비록 아자인돌의 4 위치에서 보여졌지만, 다른 니트로 이성질체에도 이 화학은 이용될 수 있다. 문헌[Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371]에 기재된 방법은 니트로기의 아민으로의 환원에 히드라진 라디 니켈을 사용한다. 문헌[Robinson, R. P.; DonahueO, K. M. ; Son, P. S.; Wagy,S. D. ; J. Heterocycl. Chem. 1996,33 (2), 287-293]은 니트로기의 아민으로의 환원에 수소화 및 라니니켈의 이용을 기술한다. 같은 변환을 위한 유사한 조건이 문헌[Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M. ; J Heterocycl. Chem. 1994,31 (1), 73-75]에 기술되어 있다. 이하의 두 문헌은 니트로기의 아민으로의 환원에 이용될 수 있는 일부 트리메틸실릴 황 또는 클로라이드 기재의 시약을 기술하고 있다. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J Org. Chem. 1992,57 (19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.; J Org. Chem. 1993,58 (17), 4742-4744.

반응식 17의 단계 2는 아자인돌의 아미노기를 다른 관능성으로 전환시키는 일반 방법을 기술하고 있다. 반응식 18은 또한 아미노 아자인돌의 다양한 중간체 및 화학식 I의 화합물로의 전환을 보여준다.

아자인돌, 예를 들면 46 (반응식 17)의 임의의 위치에서의 아미노기는 문헌[Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773]의 방법을 통해 소듐 니트리트, 황산 및 물을 사용하여 히드록시기로 전환될 수 있다. 문헌[Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357]은 표준 또는 미쵸노부(Mitosonobu) 조건에서 알킬화되어 에테르를 생성하는 방법을 기술한다. 아미노기는 디아조화(소듐 니트리트 및 산) 및 메탄올로 트랩팅시켜 메톡시기로 직접 전환될 수 있다.

아자인돌, 예를 들면 46,의 아미노기는 문헌[Sanchez, J. P.; Gogliotti, R.D. ; J : Heterocycl. Chem. 1993,30 (4), 855-859]에 기재된 방법에 의해 HPF₆, NaNO₂및 물을 사용하여 산체즈(Sanchez)의 방법을 통해 플루오로로 전환될 수 있다. 아미노기의 플루오로로의 전환에 유용한 다른 방법은 문헌[Rocca, P. ; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993,34 (18), 2937-2940; Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987,24,215]에 기재되 있다.

아자인돌 (46)의 아미노기는 또한 문헌[Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371]에 기재된 것처럼 또는 문헌[Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J ; Heterocycl. Chem. 1997,34 (2), 557-559 또는 Matsumoto, J. I. ; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984,27 (3), 292; 또는 Lee, T. C.; Salemnick, G.; J Org. Chem. 1975,24, 3608]의 방법처럼 디아조화 및 클로라이드 치환을 통해 클로라이드로 전환될 수 있다.

아자인돌(46)의 아미노기는 또한 문헌[Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T. ; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974,293; 및 Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765]에 기재된 것처럼 디아조화 및 브로마이드 치환을 통해 브로마이드로 전환될 수 있다.

1) 아미노 기를 할리드, 히드록시 또는 보호된 히드록시로의 전환

2) 아릴 또는 헤테로아릴과 할리드 또는 트리플레이트(히드록시로부터)을 거쳐 커플링

3) 상기 옥소피페라진 아세트산을 설치

단계 2 및 3은 적절하게 순서 변경할 수 있다.

4-아미노 4-아자인돌 및 7-메틸-4-아자인돌의 제조는 문헌[Mahadevan, I. ; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67]에 기재되어 있다. 4-아미노 4-아자인돌의 아미노기는 상기 4-아미노 화합물에 대한 반응식 17 내지 18에서 기재된 것처럼 또는 당 분야에 알려진 다른 방법에 의해 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 트리플레이트로 전환될 수 있다. 아세틸화 또는 포타슘 퍼망가네이트 또는 크롬산으로의 산화가 이어지는 다른 전략을 통해 7-메틸-4-아자인돌의 인돌 질소를 보호시켜 7-산/4-N-옥시드를 얻는다. 이하에 기재되는 것과 같은 N-옥시드의 환원으로 그것으로부터의 중간체에 R₄위치에서 다양한 치환체를 장착(install)할 수 있다. 별법으로 문헌[Mahadevan, I. ; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992,29 (2), 359-67] 에 기재된 것처럼 제조된 모(parent) 4-아자인돌은 질소에서 유도되어 1-(2,2-디에틸부타노일)아자인돌을 얻고, 이것은 이어서 문헌[T. Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999,55,9151-9162]에 기재된 것처럼 TMEDA/sec BuLi을 사용하여 리튬화될 수 있고; 리튬류(lithio species)는 기술된 것처럼 7-카르복실산 또는 7-할로겐으로 전환될 수 있다. THF 중 tert-부톡시드 수용액을 사용하여 N-아미드를 가수분해시켜 유리 NH 인돌을 재생시키고, 이것은 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 7위치를 관능화시키기 위해 사용된 화학은 5 및 6 인돌 시리즈에도 역시 이용될 수 있다.

반응식 19은 7-클로로-4-아자인돌(50)의 제조를 보여주며, 이것은 앞에서 기재된 화학, 특히 위에서 기재된 팔라듐 촉매의, 주석 및 보론 기재의 커플링 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 클로로 니트로 인돌(49)는 상업적으로 구입가능하거나 문헌[Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975,50 (6), 188-91]의 방법에 따라 48로부터 제조할 수 있다.

이하의 반응식 20는 치환된 4-아자 인돌의 다른 합성 경로를 보여준다. 3-아미노피롤(51)을 반응시켜 피롤피리디논(52)를 얻고, 이어서 환원시켜 히드록시 아자인돌(53)을 얻었다. 피롤[2,3-b]피리딘은 문헌[Britten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (London) 1973,6,278]의 방법에 따라 제조했다. 히드록시 아자인돌(53)을 이어서 트리플레이트로 전환시키고, 이어서 더 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 얻는다.

이하의 문헌은 5-아자인돌린의 7-아미도 유도체 또는 7-할로 또는 7 카르복실산의 합성을 기재하고 있으며, 그것들은 화학식 I의 화합물을 만드는 데 이용될 수 있다. Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983,1,58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982,3,356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981,12,1648-53; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J : Org Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998,39 (48), 8919-8922. 1-메틸-7-브로모-4-아자인돌린의 제조에 관한 스피비(Spivey)등의 문헌(앞의 두 문헌)에 기재된 방법을 사용하여 이하의 반응식 21에 보여진 1-벤질-7-브로모-4-아자인돌린(54)를 제조할 수 있다. 이것은 스틸또는 스즈키 커플링에서 이용되어 55를 제조할 수 있고, 이것은 탈보호 및 탈수소되어 56이 된다. 다른 유용한 아자인돌 중간체, 예를 들면 시아노 유도체 57 및 58 및 알데히드 유도체 59 및 60은 이어서 화학식 I의 화합물로 만들어질 수 있다.

별법으로 7-관능화된 5-아자인돌 유도체는 상기 4 또는 6 아자인돌에 대해 기술된 문헌[T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999,55, 9151 및 M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992,34 (5), 1031]의 방법을 사용한 관능화에 의해 얻어질 수 있다. 5 아자 인돌의 4 또는 6 위치는 아자인돌 N-옥시드를 사용하여 관능화될 수 있다.

인돌에서 인돌린으로의 전환은 당분야에 공지되어 있고, 문헌[Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987,35 (8), 3146-54; M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992,34 (5), 1031 ;Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987,26 (1), 61-4]에 기재된 방법에 의하거나 보여진 것처럼 실시될수 있다.

카르복실산으로 아자인돌 옥소아세틸 또는 옥소 피페리딘를 제조하는 것은 니트릴, 알데히드 또는 음이온 전구체로부터 각각 가수분해, 산화 또는 CO₂로의 트랩핑을 통해 실시할 수 있다. 반응식 22, 단계 1 또는 아래의 반응식 단계 a12에 보여진 것처럼, 니트릴 중간체(62)를 형성하는 한 방법은 아자-인돌 고리 중 할리드의 시아니드 치환에 의한 것이다. 사용된 시아니드 시약은 시안화 나트륨, 더욱 바람직하게는 시안화 구리 또는 아연이다. 반응은 당 분야에 공지된 수많은 용매중에서 실시될 수 있다. 예를 들면 시안화 구리의 경우 DMF가 사용된다. 반응식 24의 단계 1 을 실시하는 데 유용한 추가적인 과정은 시안화 구리의 방법을 기술한 문헌[Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I. ; Araki, T.; Hirai, Y.; R Heterocycl. Chem. 1995,32 (5), 1517-1519]; 시안화 칼륨을 이용한 문헌[Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A. ; Khim Geterotsikl Soedin 1994,8,1071-1075]; 및 MeOS(O)2F의 존재 중 시안화 구리를 이용한 문헌[Prager, R. H. ; Tsopelas, C.;Heisler, T. ; Aust. J Chem. 1991,44 (2), 277-285]이다. 아자인돌의 클로라이드 또는 바람직하게 브로마이드는 문헌[Synlett. 1998,3, 243-244]에 기술된 방법을 통해 디옥산 중 시안화 나트륨으로 치환될 수 있다. 별법으로, 문헌[Eur. Pat. Appl., 831083,1998]에 기술된 방법에 의해 니켈 브로마이드, 아연 및 트리페닐 포스핀은 방향족 또는 헤테로아릴 클로라이드를 활성화시키는 데 사용되어 THF 또는 다른 적절한 용매 중에서 시안화 칼륨을 통해 치환될 수 있다.

시아노 중간체(62)의 카르복실산 중간체(63)으로의 전환은 반응식 22의 단계 2 또는 반응식 23의 단계 a12에 나타냈다. 니트릴에서 산으로의 전환은 이 분야에 공지되어 있고 이용될 수 있다. 반응식 22의 단계 2 또는 이하의 중간체 65에서 중간체 66으로의 전환에 적절한 조건은 수산화 칼륨, 물 및 수용성 알콜, 예를 들면 에탄올을 사용한다. 전형적으로 반응은 1 내지 100hr 동안 환류온도에서 가열되어야 한다. 가수분해의 다른 방법은 문헌[Shiotani, S.; Taniguchi, K. ; J : Heterocycl. Chem. 1997,34 (2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994,50 (8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994,38 (2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K. ; J Heterocycl. Chem. 1992,29 (6), 1465-1467]에 기재된 것을 포함한다.

이어서 산 중간체 66 (반응식 23)은 당분야에 공지된 조건을 사용하여 에스테르화될 수 있다. 예를 들면 불활성 용매, 예를 들면 에테르, 디옥산 또는 THF 중에서 산을 디아조메탄과 반응시켜 메틸 에스테르를 얻는다. 이어서 중간체 67은 반응식 2에 기술된 방법에 따라 중간체 68로 전환될 수 있다. 이어서 중간체 68를가수분해하여 중간체 69를 얻을 수 있다.

반응식 24, 단계 a13에 보여진 것처럼, 인돌옥소아세틸피페라진 7-카르복실산(69)의 다른 제조는 대응하는 7-카르복살데히드(70)의 산화로 실시될 수 있다. 많은 산화제가 알데히드에서 산으로의 전환에 적절하고, 그 중 많은 것이 표준 유기 화학 교재, 예를 들면 문헌[Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2"d ed. New York: Wiley-VCH, 1999]에 기재되어 있다. 한 바람직한 방법은 ~25℃ 또는 환류만큼 높은 온도에서 무수 메탄올 또는 메탄올 수용액같은 용매 중에서 산화은 또는 실버 니트레이트를 사용하는 것이다. 반응은 전형적으로 1 내지 48h 동안 실시되고, 전형적으로 생성물이 출발물질로의 완전히 전환될 때까지 TLC 또는 LC/MS로 모니터링된다. 별법으로 KMn0₄또는 CrO₃/H₂SO₄이 이용될 수 있다.

반응식 25은 알데히드 중간체(70a)를 산화시켜 카르복실산 중간체(69a)를 얻는 구체적인 예를 보여준다.

별법으로, 중간체 69는 반응식 26에 보여진 것처럼 다른 순서로 실시된 니트릴 합성방법에 의해 제조될 수 있다. 니트릴 가수분해 단계는 연기될 수 있고, 합성을 통해 실시된 니트릴은 상기에서처럼 가수분해 되어 유리산(69)를 얻을 수 있다.

단계 H반응식 27, 단계 H에 보여진, 니트릴 (예를 들면 72)의 아미드(예를 들면 73)로의 직접 전환은 문헌[Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996,33 (4), 1051-1056 (황산 수용액의 이용을 기재함); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996,37 (21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994,59 (8), 2004-2009; 및 El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993,30 (3), 631-635]에 기재된 조건을 사용하여 실시될 수 있다.

단계 INH₂의 경우

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J : Heterocycl. Chem. 1997,34 (2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K. ; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994,50 (8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994,38 (2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992,29 (6), 1465-1467.

단계 J

이하의 반응식 (28A)은 기지의 출발 물질로부터 4-플루오로-7-치환 아자인돌을 제조하는 예를 보여준다. 바톨리 인돌 합성의 문헌은 이미 언급했다. 니트릴, 산, 알데히드, 헤테로시클로의 변환 조건 역시 본 출원에 기재되었다.

단계 a16, a17 및 a18은 반응식 28 및 29에 보여진 것처럼 1°, 2° 및 3° 아미드 결합 형성의 조건 및 반응을 포함하며, 화학식의 화합물(73)같은 화합물을 제공한다.

아미드 결합 형성의 반응 조건은 카르복실산의 아미드 형성을 위한 활성화를 위해 반응성 중간체를 생성하는 임의의 시약을 포함하며, 예를 들면 (이에 한정되는 것이 아님) 아실 할리드, 카르보디이미드로부터, 아실 이미늄 염, 대칭성 안히드리드, 혼합 안히드리드 (포스폰/포스핀 혼합 안히드리드를 포함함), 활성 에스테르 (실릴 에스테르, 메틸 에스테르, 티오에스테르를 포함함), 아실 카르보네이트, 아실 아지드, 아실 술포네이트 및 아실록시 N-포스포늄 염을 포함한다. 아미드를 형성하는 인돌 카르복실산과 아민의 반응은 당 분야에 기재된 표준 아미드 결합 형성 조건에 의해 매개될 수 있다. 아미드 결합 형성의 일부 예는 문헌 41 내지 53에 열거되어 있으나, 이 열거에 한정되는 것이 아니다. 이용가능한 아민 커플링제에 대한 일부 카르복실산은 EDC, 디이소프로필카르보디이미드 또는 다른 카르보디이미드, PyBop (벤조트리아졸릴록시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)이다. 아미드 반응에의 아자인돌 7-카르복실산에 특히 유용한 방법은 문헌 53에 기술된 것같은 커플링제로 카르보닐 이미다졸을 사용하는 것이다. 이 반응의 온도는 80℃ (또는 더 낮을 수 있음) 내지 150℃이상으로 인용 문헌의 것보다 낮을 수 있다. 더욱 구체적인 응용은 반응식 30에 나타냈다.

이하의 네가지 일반 방법은 인돌카르보아미드의 제조 및 화학식 I의 화합물의 합성에서 사용되는 방법에 관한 더욱 상세한 설명을 제공한다.

방법 1:

산 중간체 (1 equiv., 0.48 mmol) (예를 들면 69), 적절한 아민 (4 equiv.) 및 DMAP (58 mg, 0.47 mmol)가 녹아 있는 CH₂Cl₂(1 mL)의 혼합물에 EDC (90 mg, 0.47 mmol)을 첨가했다. 얻은 혼합물을 12h 동안 rt에서 진탕시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 제조(preparative) 역상 HPLC 정제를 했다.

방법 2:

THF (0.5 mL) 중 적절한 아민 (4 equiv.) 및 HOBT (16 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 산 중간체 (25 mg, 0.06 mmol) (예를 들면, 69) 및 NMM (50 ㎕, 0.45 mmol)를 첨가하고, 이어서 EDC (23 mg, 0.12 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 12h 동안 rt에서 진탕시켰다. 휘발물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 제조(preparative) 역상 HPLC 정제를 했다.

방법 3 :

DMF (0.5 mL) 중 산 중간체 (0.047 mmol) (예를 들면, 69), 아민 (4 equiv.) 및 DEPBT (문헌[Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91]에 따라 제조함 ; 21 mg, 0.071 mmol)의 혼합물에 TEA (0.03 mL, 0.22 mmol)를 첨가했다. 얻은 혼합물을 12h 동안 rt에서 진탕시키고, 이어서 MeOH (2 mL)로 희석시키고, 제조(preparative) 역상 HPLC 정제를 했다.

방법 4:

무수 THF (2 mL) 중의 1,1-카르보닐디이미다졸 8.5 mg (0.052mmol) 및 산 중간체(0.047mmol) (예를 들면, 69)의 혼합물을 질소하에 환류 가열시켰다. 2.5h후에, 0.052 mmol의 아민을 첨가하고, 가열을 계속했다. 추가적으로 3~20 h 환류시키고, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 화학식 I의 화합물을 얻었다.

또한, 카르복실산은 벤젠, 톨루엔, THF 또는 CH₂CH₂같은 용매중의 옥살릴 클로라이드 또는 티아닐 클로라이드(니트 또는 불활성 용매중)를 사용하여 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 별법으로 아미드는 불활성 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, THF 또는 CH₂Cl₂에서 산 클로라이드와 과량의 암모니아, 1급 또는 2급 아민을 반응시켜 또는 3급 아민, 예를 들면 트리에틸 아민 또는 염기 예를 들면 피리딘 또는 2,6-루티딘의 존재하의 화학식량의 아민과 반응시켜 형성될 수 있다. 별법으로, 산 클로라이드를 물을 함유하고 가능하게는 디옥산 또는 THF같은 공용매와 혼화성인 용매 혼합물 중의 염기 조건(보통 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)하의 아민과 반응시킬 수 있다. 반응식 25B는 산 클로라이드의 전형적인 제조 및 화학식 I의 아미드로의 유도를 보여준다. 추가적으로 카르복실산을 에스테르 바람직하게 메틸 또는 에틸 에스테르로 전환된 후, 아민과 반응시킬 수 있다. 당분야에 공지된 표준 조건을 사용하여 디아조메탄 또는 별법으로 트리메틸 실릴 디아조메탄과의 반응에 의해 상기 에스테르를 형성할 수 있다. 상기 또는 다른 에스테르 형성에 대한 방법 및 문헌은 문헌 52 또는 54에서 찾을 수 있다.

산으로부터 아미드를 형성하는 다른 문헌은 문헌[Norman, M. H.; Navas, F. III ; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C. ; J Med Chem. 1996,39 (24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997,14,2083-2088; Langry, K. C.; Org Prep. Proc. Int. 1994,26 (4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37 (7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya,A.; Indian J. Chem., Sect B 1994,33 (7), 679-682]이다.

반응식 31은 클로로 니트로 아자인돌의 합성 변환을 보여준다. 반응식 31의 단계 F-1은 이하의 방법에 따라 실시될 수 있다: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I. ; Araki, T.; Hirai, Y.; J Heterocycl. Chem. 1995,32 (5), 1517-1519;

Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994,8,1071-1075; 및 Prager, R. H. ; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J Chem. 1991,44 (2), 277-285.

반응식 31의 단계 F-2는 문헌[Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371; Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy,S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996,33 (2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J ; Heterocycl. Chem. 1994,31 (1), 73-75; Hwu, J. R.; Wong, F. F. ; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J. R.; J : Org Chem. 1993,58 (17), 4742-4744]에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다.

알콕시 또는 아릴옥시 치환체의 아자인돌로의 도입 (단계 G, 반응식 31, R₂는 알콕시 또는 아릴옥시)은 문헌 [Klemm, L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C.K.; Brown, F.C.; Porter, H.K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; 및 Hodgson, H.H.; Foster, C.K.; J. Chem. Soc. 1942, 581]에 기재된 f 방법에 의해 수행될 수 있다.

불소 치환체의 아자인돌로의 도입 (단계 G, 반응식 31)은 문헌 [Sanchez, J.P.; Gogliotti, R.D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; 및 Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

염소 치환체의 아자인돌로의 도입 (단계 G, 반응식 31)은 문헌 [Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L.F.; GiardinaI, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura,Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

브롬 치환체의 아자인돌로의 도입 (단계 G, 반응식 31)은 문헌 [Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

헤테로고리가 알데히드, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드, 카르복실산 할라이드, 또는 시아노 부분으로부터 제조되거나 브로마이드 또는 다른 이탈기, 예를 들면 트리플레이트, 메실레이트, 클로라이드, 요오다이드 또는 포스포네이트로 치환된 다른 탄소 원자 상에 부착될 수 있다는 것이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 상기한 카르복실산 중간체 69, 브로모 중간체 76, 또는 알데히드 중간체 70으로 대표되는 중간체로부터 이러한 중간체를 제조하는 방법은 통상의 화학 기술자에게 공지된 것이다. 그 방법 또는 제조될 수 있는 헤테로고리의 유형은 화학 문헌에 기재되어 있다. 이러한 헤테로고리 및 이들의 제조에 대해 찾아볼 수 있는 대표적 참고문헌은 참고문헌 55 내지 67에 포함되지만 제한적으로 해석되어서는 안된다. 그러나, 이 참고문헌을 검토하면 다양하게 치환된 헤테로고리를 합성하는데 다양한 방법을 사용할 수 있다는 것을 알 수 있으며 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이러한 방법이 적용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백하다.당해 기술분야에 숙련된 화학자는 사이파인더 (Scifinder) (American Chemical Society), 크로스파이어 (Crossfire) (Beilstein), 테일헤이머 (Theilheimer) 또는 리액스 (Reaccs) (MDS)와 같은 통상적 전자 데이타베이스를 사용하여 반응 또는 제조에 대해 조사함으로써 상기 언급된 출발 물질로부터 헤테로고리, 아미드, 옥심 또는 다른 치환체를 제조하기 위한 많은 방법을 쉽고 빠르고 일상적으로 찾을 수 있다. 그 후 이 출원에 기재된 기질을 사용하여 이러한 조사에 의해 확인된 반응 조건을 사용함으로써 본 발명에 의해 상정되고 포함되는 모든 화합물을 제조할 수 있다. 아미드의 경우, 시판되는 아민을 합성에 사용할 수 있다. 또한, 상기 언급한 조사 프로그램을 사용하여 공지의 아민의 문헌 제조 방법 또는 신규 아민을 합성하기 위한 방법을 찾을 수 있다. 당업자는 항바이러스제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 이러한 방법을 수행할 수 있다.

하기 반응식 32, 단계 a13에서 보는 바와 같이, 브로모아자인돌 중간체 76과 같은 적합한 치환된 아자인돌은 아릴기, 헤테로고리 또는 비닐 스타난과의 금속 매개 커플링 반응을 거쳐 예를 들면 R₅가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 브로모아자인돌 중간체 76 (또는 아자인돌 트리플레이트 또는 요오다이드)은 반응식 32, 단계 a13에서와 같이 헤테로아릴스타난과 스틸레(Stille)-타입 커플링 반응을 일으킬 수 있다. 이 반응을 위한 조건은 당업계에 공지되어 있고 참고문헌 68-70 및 참고문헌 52는 반응식 14 및 특정 실시태양에 제공되는 특정 예 뿐만 아니라 많은 조건을 제공한다. 인돌 스탄을 헤테로시클릭 또는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트에 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 브로모 중간체 76 및 적합한 보로네이트 사이의 스즈키 (Suzuki) 커플링 (참고문헌 71)을 사용할 수도 있고, 몇몇 특정 실시예가 이 적용에 포함된다.

반응식 34, 단계 a14에서 보는 바와 같이, 많은 화학식 I의 화합물을 생성시키기 위하여 알데히드 중간체 70을 사용할 수 있다. 알데히드기는 치환체 R₁내지 R₅에 대한 전구체가 될 수 있지만, 간단히 R₅에 대한 전환을 기술하였다. 알데히드 중간체 70을 반응시켜 청구항에 기재된 것처럼 고리 내로 도입시키거나 비시클릭기로 전환시킬 수 있다. 알데히드 70을 토스믹 (Tosmic) 기재 시약과 반응시켜 옥사졸을 생성시킬 수 있다 (예를 들면, 참고문헌 42 및 43). 참고문헌 72에서와 같이 알데히드 70을 토스믹 시약에 이어 아민과 반응시켜서 이미다졸을 얻거나, 알데히드 중간체 70을 히드록실아민과 반응시켜서 하기에서와 같이 화학식 I의 화합물인 옥심을 얻을 수 있다. NBS, t-부틸 하이포클로라이트, 또는 다른 공지의 시약으로 옥심을 산화시켜서 N-옥시드를 얻을 수 있고, 이를 알킨 또는 3 알콕시 비닐 에스테르와 반응시켜서 다양한 치환의 이속사졸을 얻을 수 있다. 염기성 조건 하에서 하기 공지의 시약 77 (참고문헌 70)과 알데히드 중간체 70의 반응에 의해 4-아미노트리틸 옥사졸을 얻을 수 있다.

<화학식 77>

트리틸기의 제거에 의해 4-아미노 옥사졸을 얻을 수 있고, 이는 아실화, 환원적 알킬화 또는 알킬화 반응 또는 헤테로고리 형성 반응에 의해 치환될 수 있다. 트리틸은 필요하다면 모노메톡시 트리틸, CBZ, 벤질 또는 적절한 실릴기와 같은 다른 보호기로 치환될 수 있다. 참고문헌 73은 트리플루오로메틸 부분을 갖는 옥사졸의 제조에 대해 나타내고, 거기에 기재된 조건은 불소화 메틸기가 부착된 옥사졸의 합성을 나타낸다.

알데히드를 금속 또는 그리냐르 (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)와 반응시켜서 2급 알콜을 생성시킬 수 있다. 이는 효과가 있거나 TPAP 또는 MnO₂또는 PCC를 사용하여 케톤으로 산화되어, 예를 들면 화학식 I의 케톤을 얻을 수 있고, 이 케톤은 금속 시약으로 처리하기 위하여 사용되거나 금속 시약과 반응하여 3급 알콜이 생성되거나 또는 에탄올성 용매 중의 히드록실아민 염산염과 반응하여 옥심으로 전환될 수 있다. 또한, 환원적 아민화를 통해 알데히드를 벤질 아민으로 전환시킬 수 있다. 토스믹 시약을 통한 옥사졸 형성의 예를 반응식 35에 기재한다. 다른 위치의 알데히드에서 또한 5 및 6 아자 인돌 계열에서 동일한 반응이 일어날 수도 있다.

반응식 36에서는 단계 a15에서 62와 같은 시아노 중간체가 헤테로고리 형성 또는 유기금속 시약과의 반응을 통해 화학식 I의 화합물로 직접 전환될 수 있음을 보여준다.

반응식 37에서는 화학식 65의 시아노인돌 중간체를 옥살릴 클로라이드로 아실화시켜서 산 염화물 79를 얻고, 이를 염기의 존재 하에서 적절한 아민과 커플링시켜서 80을 얻는 방법을 나타낸다.

니트릴 중간체, 80은 화학식 81의 테트라졸로 전환될 수 있고, 이를 트리메틸실릴디아조메탄으로 알킬화시켜서 화학식 82의 화합물을 얻을 수 있다 (반응식 38).

반응식 39에서 보는 바와 같이 아자인돌 아실화 전에 알킬 할라이드를 사용한 테트라졸 알킬화를 수행할 수 있다. 중간체 65를 테트라졸 83으로 전환시키고, 이를 알킬화시켜서 84를 얻을 수 있다. 그 후 중간체 84를 아실화시키고 가수분해하여 85를 얻고, 이를 아미드 형성 조건 하에 반응시켜서 86을 얻을 수 있다. 테트라졸에 부착된 기는 매우 다양할 수 있고 높은 효력을 나타낸다.

반응식 40은 니트릴 80에 히드록실아민을 첨가한 후, 중간체 87을 포스겐으로 폐환시켜서 88과 같은 옥사디아졸을 제조할 수 있음을 나타낸다. 트리메틸실릴디아조메탄으로 옥사디아졸 88을 알킬화시켜서 화학식 89의 화합물을 얻을 수 있다.

80과 같은 7-시아노인돌은 통상의 피너 (Pinner) 조건 하에서 1,4-디옥산을 용매로 사용하여 이미데이트 에스테르로 효율적으로 전환시킬 수 있다. 이미데이트 에스테르를 질소, 산소 및 황 친핵체와 반응시켜서 C7-치환된 인돌, 예를 들면 이미다졸린, 벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 옥사졸린, 옥사디아졸, 티아졸린, 트리아졸, 피리미딘 및 아미딘 등을 제공할 수 있다. 예를 들면, 반응에 참여하지 않는 용매, 예를 들면 디옥산, THF 또는 벤젠 중에서 가열하면서 이미데이트를 아세틸 히드라지드와 반응시켜서 (어떤 경우 최종 탈수 고리화를 일으키기 위하여 수성 염기 또는 알콜성 용매 중의 수성 염기를 첨가할 필요가 있을 수 있다), 메틸 트리아진을 형성시킬 수 있다. 다른 히드라진을 사용할 수도 있다. 트리아진은 스타닐 트리아진과 4,5,6, 또는 7-브로모 또는 클로로 아자인돌과의 커플링을 통해 제조될 수도 있다. 이 예는 다수의 이 헤테로고리의 형성의 예를 제공한다.

참고문헌

(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.

(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.

(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.

반응식 41은 알데히드 중간체 90에 히드록실아민 또는 히드록실아민 아세트산의 첨가하여 화학식 91의 옥심을 얻을 수 있음을 나타낸다.

도 42에서 보는 바와 같이 산이 R₅와 같은 해당 위치에 있을 때 산이 치환체 R₁내지 R₅에 대한 전구체일 수 있다.

69와 같은 산 중간체는 많은 치환된 화합물을 생성시키기 위한 다양한 전구체로 사용될 수 있다. 산은 참고문헌 74를 통해 히드라조닐 브로마이드에 이어 피라졸로 전환될 수 있다. 일반적 헤테로고리 합성의 하나의 방법은 표준 방법을 사용하여 산 염화물로 전환시키고, 디아조메탄과 반응시키고, 마지막으로 HBr과 반응시킴으로써 산을 알파 브로모 케톤 (참고문헌 75)으로 전환시키는 것이다. 알파 브로모 케톤은 화학식 I의 많은 헤테로고리 또는 다른 화합물로 전환될 수 있으므로 화학식 I의 많은 다른 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 알파 아미노 케톤은 브로마이드를 아민으로 바꿈으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 알파 브로모 케톤은 알데히드 또는 산으로부터 직접 얻을 수 없는 헤테로고리를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 참고문헌 76의 헐톤 (Hulton)의 조건을 사용하여 알파 브로모 케톤과 반응시켜서 옥사졸을 제공할 수 있다. 참고문헌 77의 방법을 통한 요소와 알파 브로모케톤의 반응으로 2-아미노 옥사졸을 제공할 수 있다. 알파 브로모케톤은 베타 케토 에스테르 (참고문헌 78-80) 또는 다른 방법을 사용하여 푸란, 예를 들면 문헌의 방법을 사용하여 피롤 (참고문헌 81에서와 같이 베타 디카르보닐로부터 또는 한취 (Hantsch) 방법 (참고문헌 82)에 의해) 티아졸, 이속사졸 및이미다졸 (참고문헌 83)을 생성시키는데 사용할 수도 있다. 상기 산 염화물과 N-메틸-O-메틸 히드록실 아민의 커플링은 "웨인레브 (Weinreb) 아미드"를 제공할 수 있고, 이를 알킬 리튬 또는 그리냐르 시약과 반응시켜 케톤을 생성하는데 사용할 수 있다. 히드록실 아민의 이가 음이온과 웨인레브 음이온의 반응은 이속사졸을 생성시킨다 (참고문헌 84). 아세틸레닉 리튬 또는 다른 카르보 음이온과의 반응은 알키닐 인돌 케톤을 생성시킨다. 이 알키닐 중간체와 디아조메탄 또는 다른 디아조 화합물의 반응에 의해 피라졸 (참고문헌 85)를 얻는다. 아지드 또는 히드록실 아민과의 반응에 의해 물의 제거 후 헤테로고리를 얻는다. 니트릴 옥시드를 알키닐 케톤과 반응하여 이속사졸 (참고문헌 86)을 얻는다. 예를 들면 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 또는 트리페닐 포스핀/사염화탄소를 사용하여 산 염화물을 제공하기 위한 초기 산의 반응에 의해 상기 유용한 중간체를 제공한다. 산 염화물과 알파 에스테르로 치환된 이소시아니드 및 염기의 반응에 의해 2-치환된 옥사졸을 얻는다 (참고문헌 87). 이는 표준 환원법 또는 호프만/커티어스 (Hoffman/Curtius) 타입 재배열을 사용하여 아민, 알콜 또는 할라이드로 전환시킬 수 있다.

반응식 43은 옥소아세틸 피페라진 부분을 아자인돌의 3번 위치에 위치시키기 위한 별법의 화학에 대해 기재한 것이다. 반응식 43에서 단계 A'''는 문헌 [Frydman, B.; Despuy, M.E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530]에 기재된 조건을 사용하는 포름알데히드와 디메틸아민의 반응을 나타내고, 이에 의해 하기 디메틸아미노 화합물을 얻을 것이다.

단계 B'''는 문헌 [Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935] 또는 [Kawase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946]에 기재된 방법에 따라 시안화칼륨으로 치환하여 시아노 유도체를 얻는 것을 나타낸다. 문헌 [Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932]에서와 같은 TMSCN 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 공급원을 사용하여 동일한 전환을 수행할 수 있다. 시안화나트륨을 사용할 수도 있다.

반응식 43의 단계 C'''는 수산화나트륨 및 메탄올로 니트릴을 가수분해 시키는 것을 나타내고, 이로써 예를 들면 문헌 [Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932]에 기재된 방법에 의해 산을 제공할 수 있다. NaOH 또는 KOH를 사용하는 다른 염기성 가수분해 조건은 문헌 [Thesing, J. etal.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295] 및 [Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916]에 기재된 바와 같다. 동일한 전환을 달성하기 위하여 니트릴라제 효소를 사용할 수 있고, 이는 문헌 [Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93]에 기재되어 있다.

반응식 43의 단계 D'''는 알파 히드록실화에 대한 것으로서, 문헌 [Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)₂and then camphorsulfonyloxaziridine or another oxaziridine); 및 Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389]에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.

반응식 43의 단계 E'''는 알파 히드록시 에스테르를 케톤으로 산화하는 방법을 나타내고, 이는 문헌 [Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25(14), 2051-2059]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 단계 E'''에 대한 더욱 바람직한 방법은 문헌 [Ma, Z., Bobbitt, J. M., J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114]에 기재된 방법이고, 이 방법은 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 CH₂Cl₂와 같은 용매 중의 4-(NH-Ac)-TEMPO를 사용한다. 알파 히드록시 에스테르를 케톤으로 산화시키기 위한 문헌 [Corson, B. B., Dodge, R. A.; Harris, S. A., Hazen, R. K., Org. Synth. 1941, I, 241]에 기재된 방법은 산화제로서 KMnO₄를 사용한다. 알파 히드록시 에스테르를 케톤으로 산화시키는 다른 방법은 문헌[Hunaeus, Zincke, Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree, Am. Chem. 1913, 50, 391; 및 Claisen, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846]에 기재된 방법을 포함한다.

반응식 43의 단계 F'''은 커플링 반응을 나타내고, 본원에서 전에 기재된 바와 같이 또한 문헌 [Li, H., Jiang, X., Ye, Y.-H., Fan, C., Romoff, T., Goodman, M., Organic Lett., 1999, 1, 91-93]에 기재되고 라세미화를 현저하게 방지하는 신규 커플링 시약인 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT)을 사용하는 바람직한 방법에 의해 수행될 수 있다.

반응식 44는 반응식 43의 단계 F'''에 기재된 산에 HWC(O)A를 커플링시킨 후 반응식 43의 단계 D'''에서와 같이 히드록실화하고 반응식 43의 단계 E'''에서와 같이 산화시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 나타낸다.

반응식 45는 화학식 I의 아미도 화합물을 얻기 위하여 사용될 수 있는 제조 방법을 나타낸다. 단계 G'는 에스테르 가수분해 후 아미드 형성을 나타낸다 (단계 H'는 반응식 43의 단계 F'''에 기재한 바와 같다). 반응식 45의 단계 I'은 N-옥시드의 제조를 나타내고, 이는 문헌 [Suzuki, H., Iwata, C., Sakurai, K., Tokumoto, K., Takahashi, H., Hanada, M., Yokoyama, Y., Murakami, Y., Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H., Yokoyama, Y., Miyagi, C., Murakami, Y., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; 및 Ohmato, T.,Koike, K., Sakamoto, Y., Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390]의 방법에 따라 수행될 수 있다. N-옥시드의 시안화는 반응식 45의 단계 J'로 나타내고, 이는 문헌 [Suzuki, H., Iwata, C., Sakurai, K., Tokumoto, K., Takahashi, H., Hanada, M., Yokoyama, Y., Murakami, Y., Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 및 Suzuki, H., Yokoyama, Y., Miyagi, C., Murakami, Y., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172]에 따라 수행될 수 있다. 니트릴의 산으로의 가수분해는 문헌 [Shiotani, S., Tanigucchi, K., J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A., Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H., Waernmark, K., Moberg, C., J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; 및 El Hadri, A., Leclerc, G., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635]과 같은 방법에 따르는 반응식 45의 단계 K'에 기재되어 있다. 반응식 45의 단계 L'는 시아노 유도체로부터 화학식 I의 아미도 화합물의 제조에 사용될 수 있는 방법을 나타내고, 문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; 및 Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 반응식 45의 단계 M'는 산 유도체로부터 화학식 I의 아미도 화합물의 제조에 사용될 수 있는 방법을 나타내고, 이는 문헌 [Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem.Soc., Perkin Trans 1 1997,14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 및 Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

반응식 46은 아자인돌 아세트산 유도체의 합성에 사용될 수 있는 방법을 나타낸다. 아민기의 보호는 디-tert-부틸디카르보네이트로 처리하여 t-부톡시카르보닐 (BOC) 기를 도입함으로써 이루어질 수 있다. 그 후 옥살레이트 부분의 도입은 문헌 [Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306] (t-Buli 또는 s-buli, THF를 사용) 또는 [Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837] (t-Buli 사용)에 기재된 방법에 따라 반응식 46의 단계 A에 나타난 바와 같이 수행될 수 있다. 이렇게형성된 중간체는 그 후 문헌 [Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344] (TiCl₃, Zn, DME를 사용); 또는 [Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475] (Zn, 과량의 Tms-Cl, TiCl₃(cat.), MeCN 사용)에 기재된 방법에 따라 반응식 46의 단계 B에서와 같이 고리화될 수 있다.

반응식 47은 아지인돌 아세트산 유도체를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 별도의 합성 방법을 나타낸다. 반응식 47의 단계 C는 문헌 [Harden, F. A.; Quinn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898] (1. NaN0₂, 진한 HCl 2. SnCl₂, 진한 HCl (cat.) 사용)에 기재된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 통상적으로, NaNO₂10 당량 및 기질 1.0 당량을 0℃에서 0.25 내지 1 시간 동안 반응시키고, 이 반응 혼합물에 SnCl₂3.5 당량을 첨가하였다. 별법으로,문헌 [De Roos, K. B.; Salemink, C. A.; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181] (NaNO₂, AcOH, H₂O 사용)에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 이렇게 형성된 중간체를 반응식 47의 단계 D에 기재된 바와 같이, 또한 문헌 [Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 (HCl (conc) 사용); Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (ZnCl₂, p-시멘 사용); 및 Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313 (ZnCl₂, EtOH, 밀봉 시험관 사용)]에 기재된 방법에 따라 더 반응시키고 고리화시켜서 아자인돌 아세트산 유도체를 얻었다.

반응식 48은 아자인돌 아세트산 유도체에 이르는 다른 가능한 경로를 나타낸다. 반응식 48의 단계 E는 나타낸 바와 같이, 또는 문헌 [Yurovskaya, M. A.; Khamlova, I. G.; Nesterov, V. N.; Shishkin, O. V.; Struchkov, T.; KhimGeterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (NaOH, DMSO 사용); Lawrence, N. J.; Liddle, J.; Jackson, D. A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (NaH, DMSO 사용); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244 (2.5 당량 CuCl, 3.5 당량 TBu-OK, DME, Py 사용); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852 (KO-tBu, DMF 사용); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710 (tBu-OK, THF 사용)]에 기재된 것과 같은 방법에 따라 수행할 수 있다. 반응식 48의 단계 F는 아자인돌 아세트산 유도체를 제공할 수 있는 고리화 반응을 나타낸다. 이 반응은 문헌 [Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (H₂, Pd-C, EtOH 사용); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (H₂, Pd-C (cat.), MeOH 사용); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (SnCl₂, HCl, Et₂0 사용); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G. B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 (Na₂S₂O₆, THF/EtOH/H₂O (2:2:1) 사용); Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (TiCl₃, NH₄OAc, 아세톤, H₂O 사용)]에 기재된 것과 같은 방법에 따라 수행될 수 있다.

반응식 49는 아자인돌 중간체에 이르는 다른 경로를 나타내고, 이 반응을 더 진행시켜서 하기 아미도 유도체와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 49의 단계 G'' 및 H''는 문헌 [Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; 및 Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 중간체를 화학식 I의 아미도 화합물로 더 진행시키는 것은 반응식 45의 단계 I'-M'에 대해 전에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.

반응식 50은 아자인돌 옥살산 유도체의 제조를 나타낸다. 반응식 50에서 출발물질은 문헌 [Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392]에 따라 제조할 수 있다. 반응식 50의 단계 A', B', C' 및 D'는 문헌 [Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; 및 Singh, S. K.; Dekhane, M.;Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 반응식 50의 단계 E'는 문헌 [Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J. M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; 및 Hagen, T. J.; Cook, J. M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 반응식 50의 단계 F'는 페놀이 플루오로, 클로로 또는 브로모 유도체로 전환되는 것을 나타낸다. 페놀을 플루오로 유도체로 전환시키는 것은 문헌 [Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; 및 Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 페놀을 클로로 유도체로 전환시키는 것은 문헌 [Wright, S. W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; 및 Vanallan, J. A.; Reynolds, G. A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 페놀을 브로모 유도체로 전환시키는 것은 문헌 [Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G. A.; Hershkowitz, R. L.; Rein, R. M.; Chung, B. C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; 및 Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.

반응식 51은 상기 반응식 50에 기재하고 나타낸 아자인돌 옥살산 유도체의 제조에 사용한 것과 동일한 방법에 의해 아자인돌 아세트산 유도체를 제조하는 방법을 기재한다. 반응식 51에 사용된 출발 물질은 문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801]에 따라 제조할 수 있다. 반응식 51의 단계 A", B", C", D", 및 E"는 반응식 50의 단계 A', B', C', D', 및 E'에 대해 앞에서 기재한 것과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.

나머지 반응식은 본 발명을 수행하기 위한 추가적 배경기술, 예 및 조건을 제공한다. W를 제조하고 A를 변형시키기 위한 특정 방법이 제시되어 있다. 반응식 52에서 보는 바와 같이, 문헌 [Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53]의 방법에 따라 아자인돌을 THF 또는 에테르 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 원하는 글리옥실 클로라이드를 얻을 수 있다. 중간체인글리옥실 클로라이드를 염기성 조건 하에서 벤조일 피페라진과 커플링시켜서 (Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86) 화학식 I의 화합물을 직접 얻을 수 있다.

별법으로, 아지인돌-3-글리옥실 클로라이드 (반응식 52)를 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트로 처리하여 피페라진 커플링된 생성물을 얻는다. 하기와 같이 합성되는 Boc로 보호된 다른 피페라진을 사용하여 화학식 I의 화합물에 화학식 W의 다른 기를 제공할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 앞에서 논의한 바와 같이, 필요하다면 산성 탈보호 조건을 필요로 하지 않는 다른 아민 보호기를 사용할 수 있다. Boc 기를 20% TFA/CH₂Cl₂로 탈보호시켜서 유리 피페라진을 얻는다. 이 생성물을 그 후 중합체로 지지된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (P-EDC)의 존재 하에서 카르복실산과 커플링시켜서 화학식 I의 생성물을 얻는다.이 순서는 화학식 I에서 변형된 A의 화합물을 합성하는 일반적 방법을 제공한다.

표준 반응식 반응에 관여할 수 있는 A (또는 분자의 다른 부분)에 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예를 반응식 53에 나타낸다. 피페라진 유도체 (반응식 53)을 EDC의 존재 하에 Boc-보호된 아미노벤조산으로 처리하여 피페라진 디아미드를 얻었다. 생성된 생성물의 일부를 분리하고 TFA를 가하여 Boc기를 제거하여 아미노 유도체를 얻었다.

유사하게, 반응성 알콜을 갖는 치환체를 하기와 같이 도입할 수 있다. 피페라진 유도체 (반응식 54)를 EDC의 존재 하에 아세톡시벤조산으로 처리하여 피페라진 디아미드 유도체를 얻었다. 생성된 생성물의 일부를 분리하고 LiOH로 가수분해시켜서 아세테이트기를 제거하여 히드록시 유도체를 얻었다.

반응식 55-38에 약술된 일반적 방법을 사용하여 치환된 피페라진을 갖는 예를 제조한다. 치환된 피페라진은 알드리치 (Aldrich, Co.)에서 시판되는 것이거나, 문헌의 방법 (Behun et al, 참고문헌 88(a), 반응식 31, 식. 01)에 따라 제조한다. EtOH 중에서, 40 또는 50 psi의 압력 하에서 알킬 치환된 피라진을 수소화함으로써 치환된 피페라진을 얻었다. 치환체가 에스테르 또는 아미드인 경우, 피라진 시스템을 부분적으로 테트라히드로피라진으로 환원시킬 수 있다 (Rossen et al, 참고문헌 88(b), 반응식 55, 식 02). 카르보닐로 치환된 피페라진은 상기와 동일한 조건 하에서 시판하는 디벤질 피페라진을 사용하여 얻을 수 있다 (반응식 55, 식 03).

2-트리플루오로메틸피페라진 (Jenneskens et al., 참고문헌 88c)은 4 단계 경로로 제조하였다 (반응식 56). 트리플루오로피루베이트와 반응시킨 루이스산 TiCl₄, N,N'-디벤질에틸렌디아민을 사용하여 헤미아세탈을 얻고, 이를 실온에서 TFA 중의 Et₃SiH에 의해 환원시켜서 락탐을 얻었다. LiAlH₄로 처리한 후 락탐을 1,4-디벤질-2-트리플루오로메틸피페라진으로 환원시켰다. 마지막으로, HOAc 중에서 디벤질-2-트리플루오로메틸피페라진을 수소화시켜서 목적 생성물인 2-트리플루오로메틸피페라진을 얻었다.

대칭 치환된 피페라진의 모노-벤조일화는 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행할 수 있다 (반응식 57). (a) 아세트산 중의 피페라진의 용액을 아세틸 클로라이드로 처리하여 목적하는 모노-벤조일화 피페라진을 얻었다 (Desai et al. 참고문헌 27, 반응식 57, 식 04). (b) 대칭 피페라진을 2 당량의 n-부틸리튬으로 처리한 후 실온에서 벤조일 클로라이드를 첨가하였다 (Wang et al, 참고문헌 89, 반응식 57, 식 05).

비대칭 치환된 피페라진의 모노-벤조일화는 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행할 수 있고 (반응식 57), 여기서 모든 방법은 모노-알킬 치환된 피페라진으로예시하였다. (a) 비대칭 피페라진을 2 당량의 n-부틸리튬으로 처리한 후 실온에서 벤조일 클로라이드를 첨가하여 2 개의 위치이성질체의 혼합물을 얻었고, 이는 크로마토그래피로 분리할 수 있었다 (Wang et al, 참고문헌 89 및 90(b), 반응식 58, 식 06); (b) 벤조산을 그의 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킨 후, 2-알킬피페라진과 더 반응시켜서 장해가 적은 (less hindered) 질소에 벤조일기를 갖는 모노-벤조일피페라진을 제공하였다 (Adamczyk et al, 참고문헌 90(a), 반응식 58, 식 07); (c) 피페라진 및 메틸 벤조에이트의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 디알킬알루미늄 클로라이드로 2-4 일 동안 처리하여 장해가 적은 질소에 벤조일기를 갖는 모노-벤조일피페라진을 얻었다 (반응식 58, 식 08); (d) 비대칭 피페라진을 2 당량의 n-부틸리튬으로 처리한 후, THF 중의 트리에틸실릴 클로라이드 및 벤조일 클로라이드를 실온에서 첨가하여 장해가 더 큰 질소에 벤조일기를 갖는 모노-벤조일피페라진을 얻었다 (Wang et al, 참고문헌 90(b), 반응식 58, 식 09). 2번 위치의 치환체가 에스테르 또는 아미드인 경우, THF 중에서 염기로서 트리아틸아민을 사용하여 피페라진의 장해가 적은 질소에서 벤조일 클로라이드로의 모노-벤조일화가 일어나게 하였다 (반응식 58, 식 10).

테트라히드로피라진의 경우 (반응식 59, 식 11), 모노-벤조일화는 잘 알려진 방식으로 반응식 58의 식 10에서와 동일한 조건 하에서 장해가 더 큰 질소에서 일어났다 (Rossen et al, 참고문헌 88(b)).

또한, 에스테르기는 벤즈아미드의 존재 하에서 NaBH₄로 선택적으로 환원될 수 있고 (Masuzawa et al, 참고문헌 91), 이는 반응식 60에 나타낸다.

피페라진 연결기 또는 아자인돌 핵 상의 에스테르기는 MeOH 및 물 중에서 K₂CO₃(반응식 61, 식 13)와 같은 염기성 조건 하에서 또는 염기로서 NaOMe (반응식 61, 식 14)를 사용하여 상응하는 산으로 가수분해시킬 수 있다.

I-Pr₂Net를 염기로 사용하여 아자인돌 글리옥실 클로라이드를 CH₂Cl₂중의 치환된 벤조일 피페라진 또는 테트라히드로피라진과 반응시켜서 반응식 62의 커플링된 생성물을 얻었다.

3-히드록시메틸-벤조일피페라진을 사용하는 커플링 반응의 경우, 히드록실기를 BSTFA (N,O-비스트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드)를 사용하여 TMS 에테르로서 일시적으로 보호시켰다 (Furber et al, 참고문헌 92). 그 후 비보호된 질소 원자를 글리옥실 클로라이드와 반응시켜서 목적하는 디아미드를 얻을 수 있다. 후처리 중, TMS 마스킹기를 제거하여 반응식 63에서 보는 바와 같이 유리 히드록실메틸피페라진 디아미드를 얻었다.

반응식 64에서와 같이 표준 화학 방법을 사용하여 피페라진 중간체를 제조하였다.

반응식 65는 청구된 화합물의 제조에 사용하기 위한 5-아자인돌을 제조하는 구체적 방법론을 몇 가지 더 기술한 것이다. 몇몇 환원적 고리화 조건은 아세트산 중의 Fe, 수성 HCl 중의 염화 주석 (II), 또는 아세트산 중의 아연 분말을 포함한다. 수소화 조건 또는 레임그루버-배치 (LeimGruber-Batch) 인돌 합성 순서에 사용된 다른 조건도 또한 사용될 수 있다.

5-아자인돌의 더 구체적인 경로:

X= 클로로 또는 브로모이거나, 치환체로 전환된 후, 순서를 통해 수행된다.

본 출원에는 헤테로고리를 갖는 질소의 토토머가 포함된다. 예를 들면, 히드록시 피라진은 또한 반응식 66에 나타낸 바와 같이 그의 상응하는 토토머를 나타내는 것으로도 알려졌다.

는 또한 다른 토토머 를 나타낸다.

반응식 67-74는 청구항 1의 화합물의 치환체 내로, 특히 R⁴부분으로서 도입될 수 있는 치환된 피라진의 제조에 대한 몇몇 비제한적 방법을 제공한다. 이 반응식에서 명명법은 청구항에서와 일치하지 않지만 청구항의 화합물을 이루는 부분을 제조하는데 사용될 수 있는 방법의 예를 나타낸다. 따라서, 이 반응식에서 R₁및 R₂는 청구항에서의 R1 및 R2를 말하는 것이 아니라, 예를 들면 청구항의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있고 당업자가 상정할 수 있는 화학적으로 양립가능한 기를 말한다.

화학적 논의에서, 당해 기술 분야에 공지인 화학적 변형을 논의하였다. 당업자는 이러한 변형을 잘 알고, 유기 화학자는 거의 모든 변형에 유용한 조건의 포괄적 목록을 입수할 수 있고, 이 목록은 라로크 (Larock)가 저술한 참고문헌 52에 기재되어 있고, 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 그 전체가 본원에 도입된다.

화학적 방법

일반론:

출발 물질 및 중간체의 추가적 제조 방법은 본원에 인용함으로써 도입되는 왕 (Wang) 등의 PCT WO 01/62255에 기재되어 있다.

화학적 방법

액체 크로마토그래피 (LC) 데이타는 모두 SPD-10AV UV-Vis 검출기를 사용하여 시마즈 (Shimadzu) LC-10AS 액체 크로마토그래피 상에서 기록하였고 질량 분광법 (MS) 데이타는 전자분사 모드에서 LC용 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform)을 사용하여 측정하였다.

LC/MS 방법 (즉, 화합물 동정)

컬럼 A: YMC ODS-A S7 3.0 x 50 mm 컬럼

컬럼 B: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm 컬럼

컬럼 C: XTERRA ms C18 4.6 x 30 mm 컬럼

컬럼 D: YMC ODS-A C18 4.6 x 30 mm 컬럼

컬럼 E: YMC ODS-A C18 4.6 x 33 mm 컬럼

컬럼 F: YMC C18 S5 4.6 x 50 mm 컬럼

컬럼 G: XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm 컬럼

구배: 100% 용매 A/0% 용매 B 내지 0% 용매 A/100% 용매 B

용매 A = 10% MeOH - 90% H₂O - 0.1 % TFA, 용매 B = 90% MeOH - 10% H₂O -0.1 % TFA; 및 R_t는 분으로 나타냄

구배 시간: 2 분

유지 시간: 1 분

유속: 5 mL/min

검출 파장: 220 nm

용매 A: 10% MeOH/90% H₂O/0.1 % 트리플루오로아세트산

용매 B: 10% H₂O/90% MeOH/0.1% 트리플루오로아세트산

제조용 HPLC로 정제된 화합물을 MeOH (1.2 mL)로 희석하고, 하기 방법을 사용하여 시마즈 LC-10A 자동화 제조용 HPLC 시스템 또는 시마즈 LC-8A 자동화 제조용 HPLC 시스템 상에서 정제하였고, 검출기 (SPD-10AV UV-VIS) 파장 및 용매 시스템 (A 및 B)은 상기와 같았다.

제조용 HPLC 방법 (즉, 화합물 정제)

정제 방법: 20 분에 걸쳐 초기 구배 (40% B, 60% A)로부터 최종 구배 (100% B, 0% A)까지 용매를 변화시켰고, 3 분 동안 유지하였다 (100% B, 0% A)

용매 A: 10% MeOH/90% H₂O/0.1 % 트리플루오로아세트산

용매 B: 10% H₂O/90% MeOH/0.1% 트리플루오로아세트산

컬럼: YMC C18 S5 20 x 100 mm 컬럼

검출기 파장: 220 nm

선택된 실시예의 통상적 방법 및 특성

중간체의 제조:

중간체 1

4-메톡시페닐보론산 (24.54 g), 4-클로로-3-니트로피리딘 염산염 (26.24 g), Pd(Ph₃P)₄(4 g) 및 K₂CO₃(111 g)을 DME (500 mL) 중에서 합하였다. 반응물을 10 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, NH₄OAc (500 mL) 포화 수용액에 부었다. 수상을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출액을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (10% 내지 30% EtOAc/PE)를 사용하여 정제하여 중간체인 1,3-니트로-4-(4-메톡시페닐)피리딘 10.6 g을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₁₂H₁₁N₂0₃에 대한 계산치 231.08; 실측치 231.02. HPLC 체류 시간: 1.07 분 (컬럼 B).

중간체 1a

2-메톡시-5-브로모피리딘을 알드리치 (또는 다른 회사)에서 구입하거나 제조하였다. 디클로로메탄 (10.6 mmol 브로마이드 당 20 ml) 중의 MCPBA 1.1 당량을 무수 MgS0₄(디클로로메탄 mL 당 0.4g)의 존재 하에 0° 내지 주위 온도에서 약 14 시간 동안 교반하여 산화시키고 후처리한 후 EtOAc를 증가시키는 5% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-옥시드를 얻었다. N-옥시드 (1.6 g)를 10 mL 98% 황산에 용해시키고 0°로 냉각하였다. 69% 질산 10 mL를 첨가한 후, 교반하면서 주위 온도로 가온하였다. 그 후 반응물을 가열하고 80℃에서 14 시간 동안 교반한 후 얼음 상에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고 농축하여 황색 고체를 얻고, 이를 1:1 EtOAc/헥산에 이어 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정성 고체를 얻었다.¹H NMR (CDCl₃) δ8.50 (s,1H), 7.59 (s,1H), 4.12 (3H, s). LC MS에서 원하는 M+H이 나타났다. 디클로로메탄 (0.147 M 기질)에 출발 물질을 용해시키고0°로 냉각하여 N-옥시드를 환원시켰다. 디클로로메탄 중의 1.2 당량의 PCl₃(0.44M)의 용액을 천천히 첨가하여 반응물을 0°로 유지하였다. 주위 온도로 가온하고 72 시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 및 농축하여 황색 고체를 얻었고, 이를 추후 반응에 사용하거나 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 주: 출발물질로서 2-메톡시-5-클로로-피리딘를 사용하는 유사한 순서를 사용할 수 있다.

중간체 2a

니트로피리딘으로부터 아자인돌을 제조하는 통상적 방법: 중간체 2a인 7-클로로-6-아자인돌의 제조는 반응식 1의 단계 A의 예이다. 2-클로로-3-니트로피리딘 (5.0g, 31.5 mmol)을 무수 THF (200 mL)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1.0 M, 100 mL)를 적가하였다. 반응 온도를 -78℃에서 1 시간 동안 유지하고 -20℃에서 12 시간 동안 더 유지한 후, 20% NH₄Cl 수용액 (150 mL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgS0₄상에서 건조하고 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/10)로 정제하여 1.5 g (31%)의 7-클로로-6-아자인돌, 중간체 2a를 얻었다.¹H NMR (500 MHz, CD₃0D) δ7.84 (d, 1H, J= 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J= 10.9, 5.45Hz), 6.62 (d, 1H, J= 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H). MS m/z: (M+H)⁺C₇H₆ClN₂에 대한 계산치 153.02; 실측치 152.93. HPLC 체류 시간: 0.43 분 (컬럼 A).

중간체 2b

중간체 2b, 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌을 중간체 1인 3-니트로-4-(4-메톡시페닐)피리딘으로부터 출발하여 중간체 2a와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₁₄H₁₃N₂0에 대한 계산치 225.10; 실측치 225.02. HPLC 체류 시간: 1.39 분 (컬럼 B).

중간체 2c

중간체 2c인 4-브로모-7-클로로-6-아자인돌을 2-클로로-3-니트로-5-브로모-피리딘 (알드리치에서 시판)에서 출발하여 중간체 2a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₇H₅BrClN₂에 대한 계산치 230.93; 실측치 231.15. HPLC 체류 시간: 1.62 분 (컬럼 B).

중간체 2d

중간체 2d인 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌 (상기)을 하기 반응식에 따라 제조하였다.

A) 발연 HNO₃, H₂SO₄;

B) POCl₃/DMF, 110℃;

C) 비닐마그네슘 브로마이드, THF, -78℃∼-20℃

2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘, zz3'은 특허 [Marfat, A.; and Robinson, R. P.; "Azaoxindole Derivatives" US. Patent 5,811,432 1998]의 실시예 5B의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 제조는 이 경로의 수율을 증가시키는 구체적 사항을 제공한다.

단계 A에서, 화합물 zz1' (1.2 g, 0.01 mol)을 실온에서 황산 (2.7 mL)에 용해시켰다. 미리 혼합한 발연 질산 (1 mL) 및 황산을 5-10℃에서 화합물 zz1'의 용액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 얼음 (20 g)에 부었다. 황색 고체 침전을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 공기 중에서 건조하여 1.01 g의 화합물 zz2'를 얻었다.

단계 B에서 화합물 zz2' (500 mg, 3.16 mmol)를 실온에서 옥시염화인 (1.7 mL, 18.9 mmol) 및 디메톡시에탄에 용해시켰다. 반응물을 110℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 과량의 옥시염화인을 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 (100%)로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 176 mg의 생성물 zz3'를 얻었다.

단계 C에서, 화합물 zz3' (140 mg. 0.79 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고 질소 대기 하에서 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (1.2 mmol, 디에틸 에테르 중의 1.0 M, 1.2 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 15 시간 동안 유지시켰다. 그 후 반응 혼합물에 포화 염화암모늄을 가하여 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 130 mg의 중간체 2i를 얻었다.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺C₇H₅ClFN₂에 대한 계산치 171.10; 실측치 171.00. HPLC 체류 시간: 1.22 분 (컬럼 A).

중간체 2d인 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌을 상기 방법에 따라 제조한 2-클로로-3-니트로-5-플루오로-피리딘에서 출발하여 중간체 2a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 이 제조에 대한 실험적 상세 사항은 특허 [Wang et. al. PCT WO 01/62255]에 기재되어 있다.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J= 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺C₇H₅ClFN₂에 대한 계산치 171.10; 실측치 171.00. HPLC 체류 시간: 1.22 분 (컬럼 A).

중간체 2e

중간체 2e는 하기 방법 A 또는 방법 B에 의해 제조하였다.

방법 A: MeOH (16 mL) 중의 4-브로모-7-클로로-6-아자인돌 (1 g), CuI (0.65 g) 및 NaOMe (4 mL, 메탄올 중의 25%)의 혼합물을 밀봉 시험관 중에서 110-120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 7로 중화시켰다. 수용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 그 후 합한 유기층을 MgS0₄상에서 건조하고 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 0.3 g의 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌, 중간체 2e를 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₈H₈ClN₂O에 대한 계산치 183.03; 실측치 183.09. HPLC 체류 시간: 1.02 분 (컬럼 B).

방법 B: 4-브로모-7-클로로-6-아자인돌 (6 g), CuBr (3.7 g) 및 NaOMe (30 mL, MeOH 중의 5%)의 혼합물을 110℃에서 24 시간 동안 밀봉 시험관에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl에 첨가하였다. 생성된 수용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgS0₄상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.8 g의 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌, 중간체 2e를 얻었다.

중간체 2f

중간체 2f, 7-브로모-6-아자인돌을 2-브로모-3-니트로-피리딘 (알드리치에서 시판)에서 출발하여 중간체 2a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₇H₆BrN₂에 대한 계산치 197.97; 실측치 197.01. HPLC 체류 시간: 0.50 분 (컬럼 A).

중간체 2g

중간체 2g, 7-클로로-4-아자인돌을 4-클로로-3-니트로-피리딘 (HCl 염, 오스틴 케미칼 컴퍼니 (Austin Chemical Company, Inc.)에서 시판)에서 출발하여 중간체 2a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₇H₆ClN₂에 대한 계산치: 153.02; 실측치 152.90. HPLC 체류 시간: 0.45 분 (컬럼 A).

중간체 2h

중간체 2h, 5-클로로-7-메틸-4-아자인돌을 2-클로로-4-메틸-5-니트로-피리딘 (알드리치에서 시판)에서 출발하여 중간체 2a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₈H₈ClN₂에 대한 계산치 167.04; 실측치 166.99. HPLC 체류 시간: 1.22 분 (컬럼 B).

실시예 2i

중간체 2j, 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌을 단계 B에서 POCl₃대신 POBr₃를 사용하여 중간체 2e에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₇H₅BrFN₂에 대한 계산치 214.96; 실측치 214.97. HPLC 체류 시간: 1.28 분 (컬럼 G).

중간체 2j

1,4-디옥산 (100 ml) 중의 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (10 g, 42 mmol)의 혼합물에 피라졸 (5.8 g, 85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 26.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (0 내지 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물 5-브로모-3-니트로-2-피라졸-1-일-피리딘을 얻었다.¹H NMR: (CD₃OD) δ8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 269, 271, HPLC R_t= 1.223.

250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-니트로-2-피라졸-1-일-피리딘 (1.02 g, 3.8 mmol) 및 THF (30 ml)를 넣었다. 그 후 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 비닐마그네슘 브로마이드 (23 mL, 18.4 mmol, 0.8 M)의 THF 용액을 첨가하였다. 3 분 후, 반응 혼합물을 -45℃로 가온하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 염화암모늄으로 반응을 중단시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출액을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2를 얻었다 (이는 HPLC 결과 화합물 1의 3-비닐아미노로 추정되는약 50%의 부산물을 함유하였다);¹H NMR: (CDCl₃) δ 10.75 (b s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC R_t= 1.670.

중간체 2k

-78℃의 THF (300 ml) 중의 2-브로모-5-클로로-3-니트로피리딘 5 (20 g, 84 mmol, W09622990에 기재된 대로 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 2 단계로 제조됨)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 (280 ml, 252 mmol, 0.9 M)의 THF 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄 (500 ml, 포화)으로 반응을 중단시키고 EtOAc (5 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 수성 염화암모늄 (2 x 500 ml, 포화) 및 물 (3 x 500 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 증발시켜서 갈색 잔류물을 얻었다. 조 물질을 CH₂Cl₂로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하여 화합물 6을 황색 고체로 얻었다 (8.0 g, 41%);¹H NMR: (DMSO-d₆) 12.30 (b s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J= 3.0, 1H), 6.71 (d, J= 3.0, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 231, 233, 235; HPLC R_t= 1.833.

중간체 2m

4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (500 mg, 1.74 mmol)을 THF (5ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시키고 n-BuLi (2.5 M, 2.1 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 후 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고, DMF (0.7 ml, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피하여 208 mg의 중간체 2m을 얻었다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 164.98. R_t= 0.44 분.

중간체 2n

MeOH (3 ml) 중의 중간체 2m (50 mg, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (42 mg, 0.30 mmol) 및 토실메틸 이소시아니드 (60 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 약 2 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 얼음물로 처리하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 HCl의 수용액 (2%), 물으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 (60mg)을 얻었다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 204. R_t= 0.77 분.

중간체 2o

무수 DMF (5 mL) 중의 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (510 mg, 2.39 mmol)을 밀봉된 시험관에서 150℃에서 1 시간 동안 시안화구리 (430 mg, 4.8 mmol)로 처리하였다. NH₄0H의 수용액 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 디에틸에테르 (2 x 50 mL) 및 에틸아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (AcOEt/헥산 0-30% 구배 용출) 표제 화합물을 갈색 고체 (255 mg, 66%)로 얻었다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 162.

중간체 2p

중간체 2o (82 mg, 0.51 mmol)을 무수 에탄올 (200% 표준강도, 5 mL)에 용해시키고, 히드록실아민 염산염 (53 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (140 μL, 1.0mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 밀봉 시험관에서 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 담황색 고체 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺= 195. 이 화합물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 2q

중간체 2p를 트리메틸오르토포르메이트 (1 mL)에 용해시키고 85℃, 밀봉 시험관에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 (AcOEt/헥산, 구배 용출 10-60%) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (54 mg, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 205)을 얻었다.

중간체 2r

에탄올 (5 mL) 중의 중간체 2q (100 mg, 0.62 mmol, 조물질)를 수산화나트륨 (50%, 2 mL) 수용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서, 110℃에서 밤새 가열하였다. HCl (6N)으로 pH를 2로 조정하고 갈색 침전을 여과해 냈다. 용액을농축하여 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 181. 이 화합물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.

중간체 2s

중간체 2r (0.62 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고 3-아미노피리딘 (58.3 mg, 0.62 mmol), DEBT (185 mg, 0.62) 및 후니그 염기 (216 μL, 1.26 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응물을 AcOEt (2 x 25 mL) 및 CHCl₃(2 x 25 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 구배 용출 0-50%)하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺= 257.

중간체 2s

중간체 2h, 4-메톡시-7-브로모-5-아자인돌을 2-메톡시-5-브로모-4-니트로-피리딘 (중간체 1a)에서 출발하여, 중간체 2a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹HNMR (CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). LC MS에서 목적 M+H가 나타났다.

중간체 2t

EtOH (3 ml) 중의 알데히드 중간체 2m (150 mg, 0.91 mmol), 시안화나트륨 (44 mg, 0.091 mmol) 및 토실메틸 이소시아니드 (177 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 여과하고, 결정을 에테르-헥산 (1:1)으로 세척하고 건조하였다. 얻은 결정 및 무수 메탄올 (8 ml) 중의 암모니아 포화 용액을 100-110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피하여 20 mg의 중간체 2를 얻었다. LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺= 203. R_t= 0.64 분.

중간체 3a

아자인돌의 아실화에 대한 통상적 방법: 메틸 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 3a의 제조는 반응식 1의 단계 B의 예이다. 7-클로로-6-아자인돌, 중간체 2a (0.5 g, 3.3 mmol)을 CH₂Cl₂(100 mL) 중의 AlCl₃(2.2 g, 16.3mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 계속 교반한 후 메틸 클로로옥소아세테이트 (2.0 g, 16.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 8 시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각시킨 NH₄0Ac 수용액 (10%, 200 mL)으로 반응을 중단시켰다. 수상을 CH₂Cl₂(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 더이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 중간체 2, 메틸 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트: MS m/z: (M+H)⁺C₁₀H₈ClN₂0₃에 대한 계산치 239.02; 실측치 238.97. HPLC 체류 시간: 1.07 분 (컬럼 A).

중간체 3b

중간체 3b, 메틸 (6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 6-아자인돌에서 출발하여 중간체 3a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₁₀H₉N₂O₃에 대한 계산치 205. 06; 실측치 205.14. HPLC 체류 시간: 0.49 분 (컬럼 A).

중간체 3c

중간체 3c, 메틸 (7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌 (중간체 2b)에서 출발하여 중간체 3a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₁₇H₁₅N₂0₄에 대한 계산치 311.10; 실측치 311.04. HPLC 체류 시간: 1.15 분 (컬럼 A).

중간체 3d

중간체 3d, 메틸 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 중간체 2e, 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌에서 출발하여 중간체 3a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₁₂H₁₂ClN₂0₄에 대한 계산치 283.05; 실측치 283.22. HPLC 체류 시간: 1.37 분 (컬럼 B).

중간체 3e

중간체 3e, 메틸 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 중간체 2d, 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌에서 출발하여 중간체 3a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺C₁₀H₇ClFN₂0₃에 대한 계산치 257.01; 실측치 257.00. HPLC 체류 시간: 1.26 분 (컬럼 A).

중간체 3f

중간체 3f, 메틸 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 중간체 2g, 7-클로로-4-아자인돌에서 출발하여, 중간체 3a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₁₀H₈ClN₂0₃에 대한 계산치 239.02; 실측치 238.97. HPLC 체류 시간: 0.60 분 (컬럼 A).

중간체 3g

중간체 3g, 메틸 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 중간체 2h, 5클로로-7-메틸-4-아자인돌에서 출발하여, 중간체 3a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₁₁H₁₀ClN₂O₃에 대한 계산치 253.04; 실측치 252.97. HPLC 체류 시간: 1.48 분 (컬럼 B).

중간체 4a

에스테르의 가수분해에 대한 통상적 방법: 포타슘 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 4a의 제조는 반응식 1의 단계 C의 예이다. 조 메틸 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 3a, 및 과량의 K₂CO₃(2 g)를 MeOH (20 mL) 및 H₂O (20 mL)에 용해시켰다. 8 시간 후, 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 포타슘 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트를 얻었다. MS m/z: 상응하는 산의 (M+H)⁺이 관찰되었다. C₉H₆ClN₂O₃에 대한 계산치 225.01; 실측치 225.05. HPLC 체류 시간: 0.83 분 (컬럼A).

중간체 4b

포타슘 (6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 중간체 4b를 메틸 (6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 중간체 3b에서 출발하여, 중간체 4a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: 상응하는 산의 (M+H)⁺이 관찰되었다. C₉H₇N₂0₃에 대한 계산치 191.05; 실측치 190.99. HPLC 체류 시간: 0.12 분 (컬럼 A).

중간체 4c

중간체 4c, 포타슘 (7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 메틸 (7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 3c에서 출발하여, 중간체 4a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M-K+H)⁺C₁₆H₁₃N₂O₄에 대한 계산치: 297.07; 실측치 297.04. HPLC 체류 시간: 1.00 분 (컬럼 A).

중간체 4d

중간체 4d, 포타슘 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 메틸 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 3d에서 출발하여, 중간체 4a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: 화합물 4d의 상응하는 산의 (M+H)⁺인 (M-K+H)⁺C₁₀H₈ClN₂0₄에 대한 계산치 255.02; 실측치 255.07. HPLC 체류 시간: 0.74 분 (컬럼 A).

중간체 4e

중간체 4e, 포타슘 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 메틸 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 3f에서 출발하여, 중간체 4a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: 화합물 4e의 상응하는 산의 (M+H)⁺인 (M-K+H)⁺C₉H₆ClN₂O₃에 대한 계산치 225.01; 실측치 225.27. HPLC 체류 시간: 0.33 분 (컬럼 A).

중간체 4f

중간체 4f, 포타슘 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 메틸 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 3g에서 출발하여, 중간체 4a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: 화합물 4f의 상응하는 산의 (M+H)⁺인 (M-K+H)⁺C₁₀H₈ClN₂O₃에 대한 계산치 239.02; 실측치 238.94. HPLC 체류 시간: 1.24 분 (컬럼 B).

중간체 4g

중간체 4g, 포타슘 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 메틸 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 (7-브로모-6-아자인돌, 중간체 2f에서 중간체 3a의 방법에 따라 제조함)에서 출발하여 중간체 4a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.45 Hz);¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 180.5, 164.0, 141.6,140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.

중간체 4h

중간체 4h, 포타슘 (7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 메틸 (7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 (7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌, 중간체 2i로부터 중간체 3a의 방법에 따라 제조함)에서 출발하여, 중간체 4a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: 화합물 4g의 상응하는 산의 (M+H)⁺인 (M-K+H)⁺C₉H₅BrFN₂0₃에 대한 계산치 286.95; 실측치 286.94. HPLC 체류 시간: 0.94 분 (컬럼 A).

중간체 4I

1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (0.172 g, 1.1 mmol)를 염화알루미늄 (0.560 g, 4.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 세게 교반하였다. 액체가 형성되었을 때, 중간체 2j를 첨가한 후, 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.12 ml, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 클로로옥소아세테이트(0.12 ml, 1.1 mmol)를 더 첨가하였다. 이 첨가 후, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 더 교반하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고 물을 첨가하였고, 이 때 침전이 형성되었다. 고체 물질을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 고 진공 하에서 건조하여 화합물 3을 얻었다; LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 334, 336; HPLC R_t= 1.390.

중간체 4j

1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (2.54 g, 17.3 mmol)에 염화알루미늄 (6.91 g, 51.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 세게 교반하였다. 생성된 황색 액체에 중간체 2k (2.0 g, 8.64 mmol) 및 에틸 클로로옥소아세테이트 (2.0 ml, 17.3 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 얼음/물 (300 ml)을 첨가하여 침전이 생성되었고, 이를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.98 g)로 얻었다. 수용액을 EtOAc (3 x 300 ml)로 추출하고, 추출물을 진공 하에서 증발시켜서 황색 고체로서 화합물 8의 두번째 배치를 얻었다 (439 mg, 총 수율 92%).¹H NMR: (DMSO-d₆) 14.25 (b s, 1H), 13.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); LC/MS : (ES+) m/z (M+H)⁺= 303, 305, 307; HPLC R_t= 1.360.

중간체 4k

1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (82mg, 0.56 mmol)를 중간체 2n (56 mg, 0.28 mmol)이 담긴 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 염화알루미늄 (336 mg, 2.52 mmol)을 한번에 첨가하고, ClCOCOOEt (58 μL, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 공기 중에서 건조하여 표제 화합물 (58mg)을 얻었다. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺= 276. R_t= 0.85 분.

중간체 4m

1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (73mg, 0.52 mmol) 및 염화알루미늄 (198 mg, 1.56 mmol)을 질소 하에서 1 시간 동안 함께 교반하였다. 이 용액에 중간체 2q (54 mg, 0.26 mmol) 및 에틸옥살릴클로라이드 (58 μL, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 중단시키고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 물 및 디에틸에테르로 세척하였다. LC/MS (ES+) m/z (M+H)⁺= 276. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

중간체 4n

1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (26mg, 0.18 mmol)를 중간체 2t (18 mg, 0.09 mmol)를 넣은 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 염화알루미늄 (92 mg, 0.54 mmol)을 한번에 첨가한 후 ClCOCOOEt (20 μL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 및 디에틸에테르로 세척하고 공기 중에서 건조하여 화합물 D (18mg)를 얻었다. LC/MS: (ES+) m/z (m+H)⁺= 275. R_t= 0.49 분.

중간체 5a

피페라진 유도체 및 아자인돌산을 커플링하기 위한 통상적 방법: 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 5의 제조는 반응식 1의 단계 D의 예이다. 포타슘 7-클로로-6-아자인돌-3-글리옥실레이트, 중간체 4a, (100 mg, 0.44 mmol), 3-(R)-메틸-1-벤조일피페라진 (107 mg, 0.44 mol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) 및 후니그 염기 (디이소프로필에틸아민, 0.5 mL)를 5 mL의 DMF 중에서 혼합하였다. 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 감압 하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 시마즈 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (70 mg, 39%)을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₁H₂₀ClN₄0₃에 대한 계산치 411.12; 실측치 411.06. HPLC 체류 시간: 1.32 분 (컬럼 A).

중간체 5b

중간체 5b, 1-벤조일-4-[(7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 4d, 및 1-벤조일피페라진에서 출발하여 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₁H₂₀ClN₄O₄에 대한 계산치: 427.12; 실측치 427.12. HPLC 체류 시간: 1.28 분 (컬럼 A).

중간체 5c

중간체 5c, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 4d, 및 1-벤조일피페라진에서 출발하여, 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺C₂₂H₂₂ClN₄0₄에 대한 계산치 441.13; 실측치 441.17. HPLC 체류 시간: 1.33 분 (컬럼 A).

중간체 5d

중간체 5d, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 4e, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸 피페라진에서 출발하여 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₁H₂₀ClN₄0₃에 대한 계산치 411.12, 실측치 411.04. HPLC 체류 시간: 1.10 분 (컬럼 A).

중간체 5e

중간체 5e, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 4f, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸 피페라진에서 출발하여, 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₂H₂₂ClN₄0₃에 대한 계산치 425.24, 실측치 425.04. HPLC 체류 시간: 1.72 분 (컬럼 B).

중간체 5f

중간체 5f, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세트산 칼륨 염, 중간체 4g, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸피페라진에서 출발하여, 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₁H₂₀BrN₄0₃에 대한 계산치 455.07; 실측치 455.14. HPLC 체류 시간: 1.45 분 (컬럼 B).

중간체 5g

중간체 5g, 1-벤조일-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세트산 칼륨 염, 중간체 4g, 및 1-벤조일피페라진에서 출발하여 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₀H₁₈BrN₄0₃에 대한 계산치 441.06; 실측치 441.07. HPLC 체류 시간: 1.43 분 (컬럼 B).

중간체 5h

중간체 5h, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 중간체 4b, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸피페라진에서 출발하여 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₁H₂₁N₄0₃에 대한 계산치: 377.16; 실측치 377.10. HPLC 체류 시간: 0.88 분 (컬럼 A).

중간체 5i

주위 온도에서 교반 중인 디클로로메탄 중의 삼염화알루미늄의 용액에 중간체 2d를 첨가하고 30 분 후 클로로메틸 또는 클로로에틸 옥살레이트 (중간체 3a에 대해 기재한 방법에 따라)를 첨가하여 메틸 또는 에틸 에스테르를 각각 얻었다. KOH로 가수분해하여 (중간체 4a에 대해 기재한 표준 가수분해 방법에서와 같이) 포타슘 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트를 얻었다. 그 후, 포타슘 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트를 표준 조건 하 (중간체 5a에 대해서 기재된 바와 같이), DEPBT의 존재 하에서 1-벤조일 피페라진과 반응시켜서 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 5i를 얻었다.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)⁺415가 관찰되었다; 체류 시간 1.247 분; LC/MS 방법: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm 컬럼; 출발 % B = 0, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 2 분; 유속 = 5 mL/분; 검출기 파장 = 220nm.

중간체 5j

중간체 5i에 대해 상기에 기재한 대로 제조된 포타슘 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트를 DEPBT의 존재 하, 표준 조건 하에서 (중간체 5a에 대해 기재한 바와 같음) 1-벤조일-3-(R)-메틸피페라진과 커플링시켜서 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진, 중간체 5j를 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.42, 8.37 (s, s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.45 (m, 5H), 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)⁺429가 관찰됨; 체류 시간 1.297 분; LC/MS 방법: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm 컬럼; 출발 % B = 0, 최종 % B = 100, 구배 시간 = 2 분; 유속 = 5 mL/분; 검출기 파장 = 220 nm.

중간체 5k

중간체 5k, 1-벤조일-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세트산 칼륨염, 중간체 4a, 및 1-벤조일피페라진에서 출발하여,중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₀H₁₈ClN₄0₃에 대한 계산치 397.11; 실측치 396.97. HPLC 체류 시간: 2.37 분 (컬럼 F, 구배 시간 = 3 분, 유속 = 4 ml/분).

중간체 5l

중간체 5l, 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 중간체 4d, 및 피콜리노일-피페라진에서 출발하여, 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.63-7.45 (m, 7H), 3.94 (s, 3H), 3.82-2.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺C₂₀H₁₉ClN₅O₄에 대한 계산치 428.11; 실측치 428.11. HPLC 체류 시간: 1.09 분 (컬럼 A).

중간체 5m

중간체 5m, (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 중간체 4g, 및 (R)-3-메틸-1-피콜리노일-피페라진에서 출발하여, 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₀H₁₉BrN₅O₃에 대한 계산치 456.07; 실측치 456.11. HPLC 체류 시간: 1.12 분 (컬럼 A).

중간체 5n

중간체 5n, (S)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 중간체 4g, 및 (S)-3-메틸-1-피콜리노일-피페라진으로부터 출발하여, 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.63-7.36 (m, 7H), 5.02-3.06 (m, 7H), 1.42-1.26 (m, 3H).

중간체 5o

중간체 5o, (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 중간체 4h, 및 (R)-3-메틸-1-피콜리노일-피페라진에서 출발하여, 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.68-7.52 (m, 6H), 4.94-2.69 (m, 7H), 1.48-1.24 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺C₂₀H₁₈BrFN₅0₃에 대한 계산치 474.06; 실측치 474.23. HPLC 체류 시간: 1.20 분 (컬럼 A).

중간체 5p

중간체 5p, 1-벤조일-4-[(7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 (7-클로로-4-플루오로-4-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 중간체 4e, 및 1-벤조일-피페라진에서 출발하여 중간체 5a에서와 동일한 방법으로 제조하였다.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80-3.30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺C₂₀H₁₈ClN₄O₃에 대한 계산치 397.11; 실측치 397.02. HPLC 체류 시간: 1.20 분 (컬럼 A).

중간체 5q

중간체 5q, 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(7-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온.

DMF (40 ml) 중의 산 중간체 4j (2.4 g, 7.9 mmol)의 용액에 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 5.96 g, 19.9 mmol), 벤조일피페라진 염산염 (2.71 g, 11.9 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14 ml, 80.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 물 (400 ml)을 첨가하고 EtOAc (4 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공 하에서 증발시켜서 갈색 잔류물을 얻고, 이를 MeOH로 분쇄하여 표제화합물을 백색 고체로 얻었다 (2.8 g, 74%);¹H NMR: (DMSO-d₆) 13.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (b s, 5H), 3.80-3.35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+)m/z (M+H)⁺= 475, 477, 479; HPLC R_t= 1.953.

중간체 5r은 모노 N-Boc-피페라진을 사용하여 5q에 대하여 사용된 방법에 의해 제조하였다.¹H NMR: (CDCl₃) δ8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 471, 473, 475; HPLC R_t= 1.543.

중간체 6

N-옥시드 형성에 대한 통상적 방법: 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-옥시드-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 6의 제조. 20 mg의 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 5h (0.053 mmol)을 CH₂Cl₂(2 mL)에 용해하였다. 그 후, 18 mg의 mCPBA (0.11 mmol)를 용액에 첨가하고 반응을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. CH₂Cl₂를 감압 하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 시마즈 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 상기 화합물을얻었다 (5.4 mg, 26%). MS m/z: (M+H)⁺C₂₁H₂₁N₄0₄에 대한 계산치 393.16; 실측치 393.11. HPLC 체류 시간: 0.90 분 (컬럼 A).

중간체 7

1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 또는 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진의 제조. 과량의 MeMgI (THF 중의 3M, 0.21 ml, 0.63 mmol)를 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-옥시드-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 6, (25 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후 MeOH로 반응을 중단시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH로 희석하고 시마즈 자동화 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여, 상기 화합물을 얻었고, 이는 단일 이성질체이나 입체화학은 정확히 지정되지 않았다. (6.7 mg, 27%). MS m/z: (M+H)⁺C₂₂H₂₃N₄O₃에 대한 계산치 391.18; 실측치 391.17. HPLC 체류 시간: 1.35 분 (컬럼 B).

중간체 8

1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-페닐-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 또는 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-페닐-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (입체화학은 정확히 지정되지 않았다)을 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-옥시드-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 6, 및 페닐 마그네슘 브로마이드 (페닐 그리냐르 시약)에서 출발하여, 실시예 7에 대해 기재한 방법에 의해 제조하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₇H₂₅N₄0₃에 대한 계산치 453.19; 실측치 454.20. HPLC 체류 시간: 1.46 분 (컬럼 B).

중간체 9

MeOH (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 중의 Pd (탄소상의 10%, 100 mg), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 5e (1.5 g)의 혼합물을 수소 대기 (45 psi) 하,파르 반응기 내에서 48 시간 동안 진탕하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 중간체 9 (1 g)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₁H₂₁N₄0₃에 대한 계산치 391.18, 실측치 391.15. HPLC 체류 시간: 1.15 분 (컬럼 A).

중간체 10 및 11

중간체 10, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 및 중간체 11, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-히드록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진의 제조: 디옥산/물 (100:1) 중의 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (1.78 g) 및 SeO₂(4.7 g)의 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc 및 MeOH를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 10 (350 mg) 및 중간체 11 (410mg)을 얻었다.

중간체 10, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)⁺C₂₂H₂₀ClN₄0₄에 대한 계산치 439.12, 실측치 439.01. HPLC 체류 시간: 1.37 분 (컬럼 A); 중간체 11, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-히드록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)⁺C₂₂H₂₀ClN₄O₅에 대한 계산치 455.11, 실측치 455.10. HPLC 체류 시간: 1.44 분 (컬럼 A).

중간체 12 및 13

중간체 12, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 및 중간체 13, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-히드록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진을 중간체 9를 출발 물질로 사용하여 중간체 10 및 11의 제조와 동일한 방법에 따라 제조하였다. 중간체 12,1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)⁺C₂₂H₂₁N₄0₄에 대한 계산치 405.16, 실측치 405.14. HPLC 체류 시간: 0.91 분 (컬럼 A); 중간체 13, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-히드록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: (M+H)⁺C₂₂H₂₁N₄0₅에 대한 계산치 421.15, 실측치 421.09. HPLC 체류 시간: 1.02 분 (컬럼 A).

중간체 14a-1 - 14a-21

하기 주석 시약 및 보론 시약은 시판되는 것을 구입하여, 더 이상의 처리 없이 사용할 수 있다 (표 2).

<표 2>

중간체 번호	구조	회사
14a-1		프론티어 사이언티픽.인크
14a-2		매이브릿지 켐.코
14a-3		프론티어 사이언티픽,인크
14a-4		매트릭스 사이언티픽
14a-5		매트릭스 사이언티픽
14a-6		알드리치,코
14a-7		알드리치,코
14a-8		알드리치,코
14a-9		알드리치,코
14a-10		알드리치,코
14a-11		알드리치,코

14a-12		알드리치,코
14a-13		알드리치,코
14a-14		프론티어 사이언티픽,인크
14a-15		매트릭스 사이언티픽
14a-16		프론티어 사이언티픽,인크
14a-17		리딜 드 하엔 아게
14a-18		랑케스터
14a-19		랑케스터
14a-20		알드리치,코
14a-21		프론티어 사이언티픽,인크

주석 시약의 제조

14-1 내지 14-65의 중간체

하기 공지된 주석 시약 및 보론 시약은 임의의 변형 없이 지시된 하기 과정(표 3)을 따라 제조될 수 있다:

<표 3>

중간체 14-66

2,3-디클로로-5-(트리-n-부틸스태닐)피라진(하기 일반적인 과정 Tin-01의 예)의 제조: TMP-Li(2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬)을 n-부틸 리튬(1.6M, 6.25ml)을 -78℃에서 무수 THF(180ml) 중에서 2,2,4,4-테트라메틸피페리딘(1.4g)의 용액으로 첨가시켜 제조하였다. 이어서, 용액을 0℃로 가온시키고, 15분 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서, -78℃로 냉각시켰다. 용액으로 2,3-디클로로피라진(1.35g)을 첨가시키고, 이어서, 추가 2시간 내에 트리-n-부틸틴 클로라이드(3.25g)을 첨가하였다. 반응을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x100ml)을 이용하여 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,3-디클로로-5-(트리-n-부틸스태닐)피라진(1g)을 얻었다.

중간체 14-67

2-(트리-n-부틸스태닐)-피리미딘의 제조:(하기 일반적인 과정 Tin-03의 실시예) 트리-n-부틸스태닐 리튬을 트리-부틸틴 히드리드(2.2ml) 및 LDA(리튬 디이소프로필아미드, 2M, 4.09ml)으로부터 0℃에서 무수 THF(20ml) 중에서 제조하였다. 이어서, 트리-n-부틸스태닐 리튬 용액을 -78℃로 냉각시키고, 2-브로모피리미딘(1g)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 이어서 8시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)을 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(트리-n-부틸스태닐)-피리미딘(190mg)을 얻었다.

중간체 14-68

2-아미노-6-(트리-n-부틸스태닐)피라진(하기 일반식 Tin-04의 실시예)의 제조: 밀폐된 튜브에, 2-아미노-6-클로로-피라진(1g), 비스(트리부틸틴)(3.92ml) 및 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐, Pd(Ph₃P)₄(100mg)을 디옥산(10ml)중에서 결합시켰다. 반응물을 10시간 동안 110-120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 그것을 물 20ml로 쏟아 부었다. 용액을 EtOAc(4x20ml)를 이용하여 추출하였다. 합친 추출물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-6-(트리-n-부틸스태닐)피라진(0.5g)을 얻었다.

중간체 14-69

2-메틸술포닐아미노-5-(트리-n-부틸스태닐)피라진의 제조(하기 일반적인 과정 Tin-05의 실시예): NaH(60%, 20mg)을 실온에서 THF(30ml) 중의 2-아미노-5-(트리-n-부틸스태닐)피라진(0.2g)의 용액으로 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 메틸술포닐 클로라이드(63mg)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3x100ml)을 이용하여 추출시켰다. 합친 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸술포닐아미노-5-(트리-n-부틸스태닐)피라진(20mg)을 얻었다.

중간체 14-79 내지 14-129

중간체 14-70 내지 중간체 14-129를 하기 일반적인 과정 Tin-01 내지 Tin-05를 따라 제조하였다.

일반적인 과정 주석-01:

테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄로부터 선택된 용매 중의 리튬 디이소프로필아미드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬으로부터 선택된 염기(1.1 당량)의 용액(용매 ml 당 대략 0.05 mmol의 염기의 농도)에 -78℃에서 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 기재(1.0 당량)을 첨가시키고, 이어서, 추가 2 시간 내에 트리-n-부틸틴 클로라이드 또는 트리메틸틴 클로라이드(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 스탠난을 얻었다.

일반적인 공정 주석-02:

테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄으로부터 선택된 용매 중에서 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬으로부터 선택된 염기(1.1 당량)의 용액(용매 ml 당 대략 염기 0.05 mmol의 농도)으로 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 또는 아릴 또는 헤테로아릴 요다이드 기재(1.0 당량)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 금속-할로겐 교환을 거쳐 음이온을 생성시키기에 적절한 기간 동안 교반시키고, 이에 트리-n-부틸틴 클로라이드 또는 트리메틸틴 클로라이드(1.1 당량)을 첨가시켰다. 반응물을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 스탠난을 얻었다.

일반적인 과정 주석-03

트리-n-부틸스태닐 리튬 또는 트리메틸스태닐 리튬(1.3 당량)을 0℃에서 THF, 디에틸 에테르 또는 디에톡시에탄(20ml)로부터 선택된 무수 용매 중에서 트리-n-부틸틴 히드리드 또는 트리메틸틴 히드리드(각각 1.3 당량) 및 LDA(리튬 디이소프로필아미드, 1.3 당량)으로부터 용매 ml 당 알킬스태닐 리튬 대략 0.4 mmol의 농도로 제조하였다. 이어서, 트리-n-부틸스태닐 리튬 또는 트리메틸스태닐 리튬 용액을 -78℃로 냉각시키고, 그것에 적절한 헤테로아릴 또는 할로헤테로아릴 기재(1.0 당량)를 첨가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 8시간에 걸쳐 가온시켰다. 이어서, 반응물을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)을 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 스탠난 중간체를 얻었다.

일반적인 과정 주석-04

밀폐된 튜브에, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 기재(1.0 당량), 비스(트리-부틸틴) 또는 헥사메틸디틴(1.0 당량) 및 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐, Pd(Ph₃P)₄(1.0 mol%)를 디옥사 또는 톨루엔(10ml)중에서 합쳤다. 반응물을 110-120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 그것을 물로 부었다. 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 합친 추출물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 스태난 생성물을 얻었다.

일반적인 과정 주석-05

하기 일반적인 반응식은 스탠난이 반응성 고리 NH 기 또는 반응성 엑소시클릭 아미노, 히드록시 또는 티올기를 갖는 스탠난 중간체의 유도화를 나타낸다. 출발하는 스탠난은 적절한 용매 중에 염기를 이용하여 처리하고, 이어서, 적절한 친전자체, 예를 들어, 알킬 할리드, 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트 등과 반응시킨다.

소듐 히드리드, n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, DBU, DMAP 또는 소듐 헥사메틸디실라지드(1.0 당량)로부터 선택된 적절한 염기를 -78℃ 내지 실온의 온도에서 디클로로메탄, THF, 디에틸 에테르 또는 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된 적절한 용매 중에서 적절한 스탠난 기재(1.0 당량)의 용액으로 첨가시켰다. 혼합물을 탈프로톤화시키기에 충분한 기간(통상적으로 5 내지 30분)동안 교반시킨 후, 이어서, 그것에 적절한 친전자체, 예를 들어, 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 술포닐(1.0 당량체)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 통상적으로 실온에서 2 내지 8시간에 걸쳐 교반시켰다. 반응물을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 이용하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x100ml)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 목적하는 스탠난 중간체를 얻었다.

일반적인 과정 주석-06

아릴 할라이드 스탠난 시약을 적절한 알콜, 메탄올 또는 에탄올 중에 용해시켰다. 촉매(pt 또는 pd)를 용매로 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 정상 또는 승압 하에서 수소 분위기 중에 놓았다. 반응이 끝난 후, 촉매를 여과시키고, 원액을 농축시켜 임의의 정제 없이 추가 반응 중에서 사용하는 잔류물을 얻었다.

Rf=보유 시간

하기 표는 상기 방법에 의해 제조될 수 있고, 이어서, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 신규 스탠난 시약을 포함한다.

표 3

		THF 중 tBuLi를 이용하여1-메틸-4-요오도 이미다졸의 금속화[Takahashi, Kazuyuki;Kirk,Kenneth L.;Cohen,Louis A. LAb. Chem., Natl. Inst. Arthritis Duabetes Dig Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J.Labelled Comp. Radiopharm.(1986), 23(1), 1-8]및Bu₃SnCl을 이용한 켄칭.아자인돌 코어로 커플링 후 TFA 또는 수성 HCl을 이용하여 데트리틸레이트
		THF 중의 tBuLi를 이용하여1-메틸-4-요오도 이미다졸의 금속화[Takahashi, Kazuyuki;Kirk,Kenneth L.;Cohen,Louis A. LAb. Chem., Natl. Inst. Arthritis Duabetes Dig Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J.Labelled Comp. Radiopharm.(1986), 23(1), 1-8]및Bu₃SnCl을 이용한 켄칭.브로모 유도체는 문헌[Pol. J. Chem.(1981),55(7-8), 1659-65]에 기술되었고, 전이금속화를 거쳐 주석 시약을 생성하는데 이용될 수 있다.

		문헌[Dolensky,Bohumil; 등, USA.J.Fluorine Chem.(2001),107(1),147-148]과 제조된4,5-디플루오이미다졸
		Dolensky,Bohumil; 등, USA.J.Fluorine Chem.(2001),107(1),147-148

주석 시약에 대한 출발 물질의 제조용 S_NAr 반응을 거친 일반적인 방법을 선택

a. 2-브로모-5-치환된 피라진, 5-브로모-2-치환된 티아졸, 2-치환된-티아졸, 4-클로로-6-치환된 피리미딘 및 5-브로모-2-치환된 피리미드의 제조

플라스크에 적절한 피라진, 피리미딘 또는 티아졸(1.0 당량) 및 친핵체, 예를 들어, 아민, 알콜 또는 티오-유도체 1당량 또는 과량을 NaH의 첨가하거나 첨가하지 않고 용매, 예를 들어, THF, DMF 또는 알콜 중에서 합쳤다. 반응물을 실온에서 또는 가열하에서 1 내지 3일 동안 교반시켰다. 모든 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO₃및 EtOAc 사이에 분획시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트를 추출시키고, 합친 추출물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 얻었다.

b. 2-브로모-5,6-이중치환된 피라진의 제조

단계 1

플라스크로, 적절한 피라진(1.0 당량) 및 친핵체, 예를 들어, 아민 또는 소듐 알콕시드를 과량으로 용매, 예를 들어, 물 또는 THF 중에서 또는 용매 없이 합쳤다. 반응물을 실온에서 또는 가열하면서 1 내지 3일 동안 교반시켰다. 모든 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 수거하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

출발 물질	생성물	반응 조건	Rf(분)	MS(M+H)+계산치	MS(M+H)+실측치
		SM-06(100mg)프로필아민(2ml), 실온	1.28(컬럼 C)	172.06	172.09
		SM-06(100mg),Me₂NH(THF 중의 2M, 10ml)또는 Me₂NH(수중 40%, 10ml), 실온	1.21(컬럼 C)	158.05	158.07
		SM-06(100mg),Me₂NH(수중 40%, 10ml),100℃	0.49(컬럼 C)	167.13	167.19
		SM-06(100mg),MeNH₂(THF 중의 2M, 10ml), 실온	0.72(컬럼 C)	144.03	144.07
		SM-06(100mg),NH₄OH(10ml),100℃	0.41(컬럼 C)	162.04(M+MeOH+H)+	162.06(M+MeOH+H)+

단계 2

플라스크로, 단계 1(1.0 당량)으로 얻어진 조 피라진 유도체 및 친핵체, 예를 들어, 아민 또는 소듐 알콕시드 과량으로 용매, 예를 들어, 물 또는 THF 중에서 또는 용매없이 합쳤다. 반응물을 실온 또는 가열하에서 1 내지 3일 동안 교반시켰다. 모든 용매를 제거한 후, 잔류물을 수거하고, 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용하였다.

출발물질	생성물	반응 조건	Rf(분)	MS(M+H)+계산치	MS(M+H)+관측치
		SM-07(2g), MeONa(12.5wt%, 100ml),100℃	0.28(컬럼 C)	140.08	140.14
		SM-08(2g), MeONa(12.5wt%, 20ml),100℃	0.28(컬럼 C)	158.13	158.09
		SM-07(2g), MeNH₂(수중 40%, 100ml),110℃	0.34(컬럼 C)	139.10	139.13

단계 3

플라스크로, 단계 2(1.0 당량)으로부터 얻어진 조 피라진 유도체를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 이어서, 약간 과량의 브로민을 혼합 용액으로 첨가시켰다. 반응물을 10시간동안 실온에서 교반시켰다. 모든 용매를 제거시킨후, 잔류물을 수거하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다.

출발물질	생성물	반응 조건	Rf(분)	MS(M+H)+계산치	MS(M+H)+관측치
		SM-09(5g), 브로민(1.34ml, CH₂Cl₂(100ml)	1.77(컬럼 C)	249.97	250.02
		SM-10(2g), 브로민(0.72ml),CH₂Cl₂(20ml)	1.13(컬럼 C)	217.99	217.98
		SM-11(2g), 브로민(0.72ml),CH₂Cl₂(20ml)	0.98(컬럼 C)	203.98	203.99

2-알킬-5-브로모-피리디드의 제조용 일반적인 과정:

밀폐된 튜브에 5-브로모-2-요오도피리미딘(1.0 당량), 트리알킬알루미늄(1.5 당량) 및 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐, Pd(Ph₃P)₄(1.0mol%)를 디옥산(10ml) 중에 합쳤다. 반응물을 10시간 동안 110-120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 부었다. 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 합친 추출물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 2-알킬-5-브로모피리미딘 생성물을 얻었다.

R3Al	생성물	Rf(분)	MS(M+H)+계산치	MS(M+H)+측정치
Me3Al		0.90(컬럼 E)	172.94	172.97
(i-Bu)₃Al		1.45(컬럼 E)	215.02	214.99

청구항 1의 예의 제조를 위해 스틸 커플링을 위한 트리아진 스탠난의 제조. (황은 라니 니켈을 이용하여 제거하여 추가의 탈황 트리아진을 얻을 수 있다.)

THF 30ml 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.0ml,11.81mmol)을 78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(4.7ml, 11.81mmol, 헥산 중의 2.5M)을 이용하여 처리하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, 반응물을 -78℃로 다시 가열시키고, 3-메틸티오-1,2,4-트리아진(1.0g, 7.87mmol)을 첨가시켰다. 생성된 용액을 30분 동안 78℃에서 교반시킨 후, 트리부틸틴 클로라이드(2.1ml, 7.87mmol)를 첨가시켰다. 반응물을 1시간동안 -78℃로 유지시키고, 이어서, 물을 이용하여 켄칭시켰다. THF 용매를 회전 증발기 상에서 제거시키고, 잔류 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 3-메틸티오-6-트리부틸틴-1,2,4-트리아진 96mg을 얻었다.

1H NMR(300MHz, CHCl3): 8.83(s,1H); 2.62(s,3H); 2.04-0.79(m,27H).

LC/MS: (ES+) M/Z(M+H)+=418, RT=2.29 분

중간체 15

5q(50mg, 105μ㏖) 및 Pd(PPh₃)₄(25mg, 21μ㏖)의 혼합물로 1,4-디옥산(1ml) 및 비닐 트리부틸스탠난(50mg, 158μ㏖)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 145℃에 밀폐된 튜브중에서 가열시켰다. 주변 온도에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH(4ml)를 첨가시키고, 이어서, 여과시켰다. 여액을 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하고, 하기 방법을 이용하여 중간체 13의 TFA 염을 얻었다: 출발 % B=30, 최종 %B= 75, 구배 시간=20 분, 유출 속도= 25ml/min, 컬럼: YMC C18 5um 20 x 100mm, 분별 선택: 7.92-8.58분.¹H NMR: (CD₃OD) δ8.61(s,1H), 8.37(s,1H), 7.47(bs, 5H), 7.31(dd, J=17.3, 11.3, 1H), 6.50(d, J=17.3, 1H), 5.97(d, J=11.3, 1H), 3.97-3.38(bm, 8H); LC/MS:(ES+)m/z(M+H)⁺=423, 425; HPLC R_t=1.887

중간체 14

중간체 5q(30mg, 63μ㏖) 및 Pd(PPh₃)₄(20mg, 17μ㏖)의 혼합물에 1,4-디옥산(1ml) 및 1-트리부틸스태닐 프로핀(40mg, 122μ㏖)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 145℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각 후, 반응 혼합물에 MeOH(4ml)을 첨가하고, 이어서, 여과시켰다. 여액을 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하고, 하기 방법을 이용하여 중간체 14 (1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(4-클로로-7-프로프-1-이닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온)의 TFA 염을 얻었다: 출발 % B=20, 최종 %B=80, 구배 시간=20분, 용출 시간=25ml/분, 컬럼: YMC C18 5um 20x100mm, 분별 수거:8.74-9.00분.¹H-NMR:(CD₃OD) δ8.47(s,1H), 8.27(s,1H), 7.46(bs,5H), 3.82-3.34(bm,8H), 2.26(s,3H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=435,437; HPLC R_t=2.123.

중간체 15

DMF(1ml) 중의 중간체 5q(50mg, 0.11mmol)의 용액에 CuCN(30mg, 0.335mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 MeOH(15ml)을 이용하여 희석시키고, 중력하에서 여과시켜 여액을 진공에서 증발시켜 갈색 잔류물을 얻었다. EtOH(3ml)의 잔류물에 상온에서 10분 동안 염화 수소 기체를 기포로 통과시켜 황색 용액을 얻었고, 이를 하기 방법을 이용하여 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하였다:출발 %B=15, 최종 %B=85, 구배 시간=15분, 용출 시간=40ml/분, 컬럼: XTERRA C18 5 um 30x100mm, 분별 수거:10.40-10.85분;¹H-NMR:(CD₃OD) δ8.35(s,1H), 8.33(s,1H), 7.42(bs,5H), 3.95-3.41(b m,8H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=440,442; HPLC R_t=1.820.

중간체 16

중간체 16의 제조:

0℃에서 AcOH(0.5ml) 및 Ac₂O(1.0ml)의 혼합물 중에 중간체 15(6mg, 13μ㏖)의 현탁액에 질산 나트륨(17mg, 246μ㏖)으로 채웠다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서, 1시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. MeOH(4ml)을 첨가 후, 반응 혼합물을 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 방법을 이용하여 표제 화합물 TFA 용매화물을 얻었다: 출발 %B=15, 최종 %B=80, 구배 시간=15분, 용출 시간=25ml/분, 컬럼: YMC C18 5um 20x100mm, 분별 수거: 9.48-10.03 분.¹H NMR:(DMSO-d6) 12.76(s,1H), 8.48(s,1H), 8.32(d,J=3.0,1H), 7.44(b s,5H), 3.97-3.47(b m, 물 피크와 겹쳐짐, 8H); LC/MS:(ES+)m/z (M+H)⁺=441,443; HPLC R_t=1.530.

참고 문헌:아미드 가수분해: 문헌[Evans, D. A.; Carter, P.H.; Dinsmore, C.J.; Barrow, J.C.; Karts, J.L.; Kung, D.W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535] 및 인용문헌

화학식 I의 화합물의 제조

실시예 1

방향족 보론 시약과 아자인돌의 커플링을 위한 통상적인 과정(하기 실시예 2-14를 위해 일반적인 과정의 일례): 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-플루오로페닐-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진은 반응식 15에 기술된 바와 같은 단계 E의 일례이다. 밀폐된 튜브에서, 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 5a,(20mg,0.049mmol), 4-플루오로페닐보론산, 중간체 14a-9(8.2mg,0.059mmol), Pd(Ph₃P)₄(5mg) 및 K₂CO₃(20mg, 0.14mmol)을 DMF 1.5ml 및 물 1.5ml중에 합쳤다. 반응물을 10시간 동안 110-120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 20ml로 부었다. 용액을 EtOAc(4x20ml)를 이용하여 추출하였다. 합친 추출물을 농축시키고, 시마주(shimadzu) 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 화합물 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(4-플루오로페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(1.8mg, 7.9%)을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₄FN₄O₃의 계산치:471.18; 실측치:471.08. HPLC 체류 시간:1.12 분(컬럼 A).

실시예 2-14

실시예 2-14는 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 하기 일반적인 방법을 따라 제조하였다.

방향족 보론 시약과 아자인돌의 커플링을 위한 통상적인 방법: 밀폐된 튜브에, 적절히 치환된 아자인돌 중간체(0.049mmol), 적절한 보론산 유도체(0.059mmol), Pd(Ph₃P)₄(5mg) 및 K₂CO₃(20mg, 0.14mmol)을 DMF 1.5ml 및 물 1.5ml중에서 합쳤다. 반응물을 10시간 동안 110-120℃에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 20ml로 부었다. 용액을 EtOAc(4 x 20ml)를 이용하여 추출시켰다. 합친 추출물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 2

실시예 2는 중간체 5g, 4-클로로페닐 보론산, 중간체 14a-10으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(4-클로로페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다: MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₄FN₄O₃의 계산치: 473.14; 실측치: 473.13. HPLC 보유 시간: 1.43분(컬럼 B).

실시예 3

실시예 3은 중간체 5a 및 3-아미노-4-메틸페닐 보론산, 중간체 14a-11으로부터 출발하여 상기 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-?-메틸-4-[(7-(3-아미노-4-메틸페닐)-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₇H₂₄ClN₄O₃의 계산치, 482.22; 실측치, 482.25. HPLC 체류 시간:1.35분(컬럼 B).

실시예 4

실시예 4는 중간체 5g, 4-히드록시카르보닐페닐 보론산, 중간체 14a-12로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-카르복시-페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₄ClN₄O₃의 계산치: 483.17; 실측치 483.10. HPLC 체류 시간: 1.00분(컬럼 A).

실시예 5

실시예 5는 1-벤조일-3-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 및 3,4-메틸렌디옥시페닐 보론산, 중간체 14a-13으로부터 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₂₅N₄O₅의 계산치: 497.18; 실측치 497.03. HPLC 체류 시간: 1.41분(컬럼 B).

실시예 6

실시예 6은 중간체 5a 및 푸란-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-?-메틸-4-[(7-(푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다: MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₄의 계산치: 443.17; 실측치 443.12. HPLC 체류 시간: 1.20분(컬럼 A).

실시예 7

실시예 7은 중간체 5g 및 푸란-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₄H₂₁N₄O₄의 계산치: 429.16; 실측치 428.98. HPLC 체류 시간: 1.36분(컬럼 A).

실시예 8

실시예 8은 중간체 5g 및 벤조푸란-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₈H₂₃N₄O₄의 계산치: 479.17; 실측치 479.09. HPLC 체류 시간: 1.67분(컬럼 B).

실시예 9

실시예 9는 중간체 5a 및 티엔-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-?-메틸-4-[(7-(티엔-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다: MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₃S의 계산치: 459.15; 실측치 459.10. HPLC 체류 시간: 1.20분(컬럼 A).

실시예 10

실시예 10은 중간체 5g 및 피리딘-4-일 보론산으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(피리딘-4-일)-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₂N₅O₃의 계산치: 440.17; 실측치 440.10. HPLC 체류 시간: 0.97분(컬럼 A).

실시예 11

실시예 11은 중간체 5g 및 퀴놀린-8-일 보론산, 중간체 14a-14로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4- [(7-(퀴놀린-8-일)-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₂N₅O₃의 계산치: 490.19; 실측치 490.09. HPLC 체류 시간: 1.34분(컬럼 B).

실시예 12

실시예 12은 중간체 5a 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-일 보론산, 중간체 14a-4로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-?-메틸-4-[(7-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다: MS m/z: (M+H)⁺C₂₇H₂₇N₆O₅의 계산치: 515.20; 실측치 515.28. HPLC 체류 시간: 1.17분(컬럼 B).

실시예 13

실시예 13은 중간체 5b 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-일 보론산, 중간체 14a-4로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다: 1H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.71(s,1H), 8.64(s,1H), 8.21(s,1H), 7.48(s,5H), 4.15(s,3H), 4.13(s,3H), 3.84(s,3H), 3.64-3.34(m,8H). MS m/z: (M+H)⁺C₂₉H₃₅N₆O₅의 계산치: 531.20; 실측치 531.26. HPLC 체류 시간: 1.09분(컬럼 A).

실시예 14

실시예 14는 중간체 5b 및 피리딘-4-일 보론산으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리딘-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₆H₂₄N₅O₄의 계산치: 470.18;실측치 470.32. HPLC 체류시간:1.02 분(컬럼 A).

실시예 15

방향족 주석 시약과 아자인돌을 커플링하기 위한 통상적인 과정(실시예 16-53을 위한 하기 일반적인 방법의 일례): 실시예 15, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(1,1-디메톡시에틸아미노카르보닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조는 반응식 15에 기술된 바와 같은 단계 E의 일례이다. 밀폐된 튜브로, 1-벤조일-4-[(7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 중간체 5b,(20mg), 2-(1,1-디메틸에틸아미노카르보닐)-5-트리부틸스태닐-피라진(1.2당량, 27mg) 및 Pd(Ph₃P)₄(1mg)을 디옥산 1.5ml 중에서 합쳤다. 반응물을 10시간 동안 110-120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 5ml로 부었다. 용액을 EtOAc(4x5ml)를 이용하여 추출하였다. 합친 추출물을 진공에서 농축시켜 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 화합물 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-1,1-디메틸에틸아미노카르보닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(1mg)을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₃₀H₃₂N₇O₅의 계산치:570.25; 실측치 570.43. HPLC 체류 시간: 1.83분(컬럼 B).

실시예 16-54

실시예 16-54는 실시예 15의 제조에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 하기 일반적인 방법을 따라 제조하였다.

아자인돌과 방향족 주석 시약의 커플링을 위한 통상적인 방법: 밀폐된 튜브에, 적절한 아자인돌(0.049mmol), 적절한 스탠난(0.059mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄(1mg)을 디옥산 1.5ml중에 결합시켰다. 반응물을 10 시간 동안 110-120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 5ml로 부었다. 용액을 EtOAc(4x5ml)를 이용하여 추출하였다. 합친 추출물을 농축시켜 잔류물을 얻었고 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 16

실시예 16은 중간체 5a 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-9로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₃의 계산치: 455.18; 실측치 455.17. HPLC 체류 시간:1.33 분(컬럼 B).

실시예 17

실시예 17은 중간체 5g 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-9로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다: MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₃의 계산치:441.17, 실측치 441.07. HPLC 체류 시간:1.30분(컬럼 B).

실시예 18

실시예 18은 중간체 5a 및 피리딘-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-2로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(피리딘-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₆H₂₄N₅O₃의 계산치: 454.19; 실측치 454.17. HPLC 체류 시간:1.11분(컬럼 A).

실시예 19

실시예 19는 중간체 5g 및 피리딘-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-19로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(피리딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₂N₅O₃의 계산치: 440.17; 실측치 440.07. HPLC 체류 시간:1.40분(컬럼 B).

실시예 20

실시예 20은 중간체 5a 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-21로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₄H₂₂N₅O₃S의 계산치: 460.14; 실측치 460.15. HPLC 체류 시간:1.48분(컬럼 B).

실시예 21

실시예 21은 중간체 5g 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-21로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₃H₂₀N₅O₃S의 계산치: 446.13; 실측치 446.03. HPLC 체류 시간:1.44분(컬럼 B).

실시예 22

실시예 22은 중간체 5b 및 1-메틸피라졸-3-일 트리부틸틴로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-에톡시-7-(1-메틸-피라졸-3-)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₅N₆O₄의 계산치: 473.19; 실측치 473.28. HPLC 체류 시간:1.18분(컬럼 B).

실시예 23

실시예 23은 중간체 5b 및 중간체 14-9로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리다진-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18. HPLC 체류 시간: 1.20분(컬럼 B).

실시예 24

실시예 24는 중간체 5b 및 2-아미노피리미딘-5-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₇O₄의 계산치:486.19: 실측치 486.24. HPLC 체류 시간:1.19 분(컬럼 A).

실시예 25

실시예 25는 중간체 5b 및 피리딘-3-일 트리부틸틴, 중간체 14a-2로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리딘-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₄N₅O₄의 계산치:470.18; 실측치 470.19. HPLC 체류 시간:1.04 분(컬럼 A).

실시예 26

실시예 26은 중간체 5b 및 2-아미노피라진-5-일 트리메틸틴, 중간체 14-28으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₇O₄의 계산치:486.19; 실측치 470.19. HPLC 체류 시간:1.13 분(컬럼 B).

실시예 27

실시예 27은 중간체 5b 및 1-메틸이미다졸-2-일 트리메틸틴, 중간체 14-5로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸-이미다졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)+ C₂₅H₂₅N₆O₄의 계산치:473.18; 실측치 473.27. HPLC 체류 시간:1.07 분(컬럼 B).

실시예 28

실시예 28은 중간체 5b 및 1-메틸피롤-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-15로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸-피롤-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₅O₄의 계산치:472.20; 실측치 470.26. HPLC 체류 시간:1.11 분(컬럼 A).

실시예 29

실시예 29는 중간체 5i 및 1-메틸피라졸-3-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(1-메틸-피라졸-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂FN₆O₃의 계산치:461.17; 실측치 461.24. HPLC 체류 시간:1.36 분(컬럼 A).

실시예 30

실시예 30은 중간체 5i 및 피리다진-4-일 트리부틸틴, 중간체 14-8으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피리다진-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다;¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.72(s,1H), 9.39(s,1H), 8.42(m,2H), 8.22(s,1H), 7.47(s,5H), 3.84-3.38(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂FN₆O₃의 계산치:459.16; 실측치 459.25. HPLC 체류시간:1.26 분(컬럼 A).

실시예 32

실시예 32는 중간체 5b 및 피라진-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-1으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₃의 계산치:471.18; 실측치 471.17. HPLC 체류 시간:1.35 분(컬럼 A).

실시예 33

실시예 33는 중간체 5a 및 피라진-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-1로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₃의 계산치:455.18; 실측치 455.26. HPLC 체류 시간:1.46 분(컬럼 A).

실시예 34

실시예 34는 중간체 5g 및 피라진-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-1으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₁N₆O₃의 계산치:441.17; 실측치 441.22. HPLC 체류 시간:1.22 분(컬럼 A).

실시예 35

실시예 35는 중간체 5b 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-21으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂N₅O₃S의 계산치:476.14; 실측치 476.20. HPLC 체류 시간:1.25 분(컬럼 B).

실시예 36

실시예 36는 중간체 5b 및 피리딘-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-19로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₄N₅O₄의 계산치:470.18; 실측치 470.17. HPLC 체류 시간:1.04 분(컬럼 A).

실시예 37

실시예 37은 중간체 5j 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-21로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-플루오로-7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₁FN₅O₃S의 계산치:478.13; 실측치 478.13. HPLC 체류 시간:1.34 분(컬럼 A).

실시예 38

실시예 38은 중간체 5i 및 피라졸-3-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피라졸-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₃H₂₀FN₆O₃의 계산치:447.16; 실측치 447.15. HPLC 체류 시간:1.26분(컬럼 A).

실시예 39

실시예 39은 중간체 5b 및 피라졸-3-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피라졸-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₃N₆O₄의 계산치:459.18; 실측치 459.21. HPLC 체류 시간:1.11분(컬럼 A).

실시예 40

실시예 40은 중간체 5b 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-9으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₃H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18; 실측치 471.20. HPLC 체류 시간:1.61분(컬럼 A).

실시예 41

실시예 41은 중간체 5j 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-9로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다;¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.26(m,3H), 8.39(m,2H), 7.56(m,5H), 4.72-3.12(m,7H), 1.40-0.91(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₂FN₆O₃의 계산치:473.17; 실측치 473.17. HPLC 체류 시간:1.34분(컬럼 A).

실시예 42

실시예 42은 중간체 5i 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-9으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₀FN₆O₃의 계산치:459.16; 실측치 459.14. HPLC 체류 시간:1.28분(컬럼 A).

실시예 43

실시예 43, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(7-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₇N₆O₅의 계산치: 515.20;실측치 515.28. HPLC 체류 시간:1.17 분(컬럼 B).

실시예 44

실시예 44는 중간체 5a 및 2,3-디클로로피라진-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-66으로부터 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2,3-디클로로-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₀Cl₂NaN₆O₃의 계산치: 545.09; 실측치 545.29. HPLC 체류 시간:1.87 분(컬럼 B).

실시예 45

실시예 45은 중간체 5b 및 2-에톡시티아졸-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-71으로부터 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-에톡시-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₅O₅S의 계산치: 520.17; 실측치 520.24. HPLC 체류 시간:1.32 분(컬럼 A).

실시예 46

실시예 46은 중간체 5b 및 2-아미노-피라진-6-일 스탠난, 중간체 14-68으로부터 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₇O₄의 계산치: 486.19; 실측치 486.31. HPLC 체류 시간:1.22 분(컬럼 B).

실시예 47

실시예 47은 중간체 5b 및 2-메틸술포닐아미노-5-(트리-n-부틸스태닐)피라진, 중간체 14-69로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 1-벤조일-4-[(7-(2-메틸술포닐아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₆N₇O₆S의 계산치: 564.17; 실측치 564.21. HPLC 체류 시간:1.24 분(컬럼 A).

실시예 48

실시예 48은 중간체 5b 및 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아진-6-일 트리부틸틴, 중간체 14-70으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(2,4-디메톡시-1,3,5-트리아진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₇O₆의 계산치: 532.19; 실측치 532.12. HPLC 체류 시간:1.28 분(컬럼 A).

실시예 49

실시예 49는 중간체 5b 및 피리미딘-2-일 트리부틸틴, 중간체 14-67으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리미딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+Z)+ C₂₅H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18; 실측치 471.29. HPLC 체류 시간:1.21 분(컬럼 A).

실시예 50

실시예 50은 1-(피리딘-2-일)-4-[(4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-21으로부터 상기 일반적인 방법을 따라 제조하였다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₅N₆O₄S의 계산치:477.13; 실측치:477.22. HPLC 체류 시간:0.98분(컬럼 A).

실시예 51

실시예 51은 중간체 5d 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-9으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(피리미딘-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₃의 계산치:455.18; 실측치:455.16. HPLC 체류 시간:0.98분(컬럼 A).

실시예 52

실시예 52는 중간체 5d 및 피리미딘-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-1으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-티아졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₃의 계산치:455.18; 실측치:455.16. HPLC 체류 시간:1.09분(컬럼 A).

실시예 53

실시예 53은 중간체 5d 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 중간체 14a-21으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-피라진-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂N₅O₃S의계산치:460.14; 실측치:460.26. HPLC 체류 시간:1.02분(컬럼 A).

실시예 54

실시예 54는 중간체 5d 및 2-에톡시티아졸-5-일 트리부틸틴, 중간체 14-71으로부터 출발하여 상기 일반적인 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-에톡시-티아졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₅O₄S의 계산치:504.17; 실측치:4504.18. HPLC 체류 시간:1.26분(컬럼 A).

실시예 55

실시예 15, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(1,1-디메틸에틸아미노카르보닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(20mg)의 화합물을 진한 황산 1방울 중에 용해시켰다. 30분 후, 혼합물을 메탄올 2ml를 이용하여 희석시켰다.생성된 용액을 시마주 자동화 제조용 HPLC 시스템으로 주입하고, HPLC 정제하여 실시예 55의 화합물, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노카르보닐-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(1mg)을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₄N₇O₅의 계산치:514.78; 실측치:514.22. HPLC 체류 시간:1.44분(컬럼 B).

실시예 56

과량의 NH₄Cl(27mg)을 DMF 중의 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(6-시아노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(20mg) 및 NaN₃(16mg)의 용액으로 첨가시켰다. 반응물을 12시간 동안 가열시키면서 환류시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-(테트라졸-1-일)-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(6.3mg)을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₂H₂₁N₈O₃의 계산치: 445.17; 실측치 3445.16. HPLC 체류 시간:1.42분(컬럼 B); 컬럼 B:PHX-LUNA C18 4.6x30mm.

실시예 57

1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 디클로로메탄(10ml) 중의 중간체 13(267mg), N,O-디메틸히드록실아민 히드로겐 클로라이드(248mg), 카본 테트라브로마이드(844mg), 피리딘(202mg) 및 트리페닐포스핀(668mg)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(56mg)을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₆N₅O₅의 계산치: 464.19; 실측치 464.25. HPLC 체류 시간:1.02분(컬럼 A).

실시예 58

실시예 58을 출발 물질로서 중간체 13 대신 중간체 11을 이용한 것 이외에는 실시예 57에서 이용된 동일한 방법을 따라 제조하였다. 이에 의해 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z: (M+H)⁺C₂₄H₂₅ClN₅O₅의 계산치:498.15; 실측치 498.12. HPLC 체류 시간:1.39 분(컬럼 A).

COOH로부터 CO-NR₁R₂를 제조하는 일반적인 과정 A

실시예 59

1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 테트라히드로푸란(5ml) 중의 중간체 11(25mg), 메틸아민(THF 중의 2M, 0.08ml), EDC(26mg), HOBT(11.2mg) 및 디이소프로필에틸아민(43mg)은 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(13.6mg)을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₃H₂₃ClN₅O₄의 계산치:468.14; 실측치 468.03, HPLC 체류 시간:1.33분(컬럼 A).

이 일반적인 과정 A는 실시예 94 및 135를 제조하는데 적용된다:

실시예 94

실시예 94, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸아미노카르보닐-푸란-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.37(s,1H), 8.06(s,1H), 7.48-7.26(m,7H), 4.08(s,3H), 3.83-3.44(m,8H), 2.96(s,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₉H₂₆N₅O₆의 계산치:516.19; 실측치 516.14, HPLC 체류 시간:1.35분(컬럼 A).

실시예 135

실시예 135, (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z:(M+H)⁺C₃₀H₂₇N₅O₄의 계산치:578.20; 실측치 578.39, HPLC 체류 시간:1.47분(컬럼 G).

COOH로부터 CO-NR₁R₂를 제조하는 일반적인 방법 B

실시예 136, (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(4-메틸티아졸-2-일)아미노카르보닐 -4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조:

DMF(5ml) 중의 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-히드록실카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(146mg)의 용액으로 실온에서 펜타플루오로페닐(70.3mg)을 첨가하고, 이어서, EDC(73.23mg)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드를 이용하여 희석하고, 물, 0.1N HCl 및 염수를 이용하여 세척하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 펜타플루오로페닐 에스테르를 추가 정제 없이 하기 반응으로 사용하였다.

DMF(5ml) 중의 4-메틸-2-아미노-티아졸(39.6mg) 및 후니그(Hunig) 염기의 교반 용액으로 DMF(2ml) 중에 펜타플루오로페닐 에스테르(상기 이전 단계에서 얻어진생성물의 1/3) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드를 이용하여 희석시키고, Na₂CO₃(포화) 및 염수를 이용하여 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(4-메틸티아졸-2-일)아미노카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(3.6mg)을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₄S의 계산치:517.17; 실측치 517.41. HPLC 체류 시간:1.25분(컬럼 A).

상기 일반적인 과정 B를 실시예 137을 제조하여 도포하였다.

실시예 137

실시예 137, (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(티아졸-2-일)아미노카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₄S의 계산치:503.15; 실측치 503.29. HPLC 체류 시간:1.33분(컬럼 A).

실시예 60

1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 메탄올 중의 중간체 10(34mg), 글리옥살(수중의 40%, 0.2ml) 및 암모니아 아세테이트(139mg)의 혼합물을 10시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(1.8mg)을 얻었다; MS m/z: C₂₄H₂₂ClN₆O₃의 계산치:477.14; 실측치 477.13. HPLC의 체류 시간:1.17 분(컬럼 A).

실시예 61

실시예 61은 출발 물질로서 글리옥살 대신에 메틸글리옥살을 이용한 것 이외에는 실시예 60에 이용된 것과 동일한 방법을 따라 제조하여, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(4-메틸-이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₄ClN₆O₃의 계산치:491.16; 실측치 491.13. HPLC의 체류 시간:1.26 분(컬럼 A).

실시예 62

실시예 62를 출발 물질로서 글리옥살 대신에 디메틸글리옥살을 이용한 것을 이외에는 실시예 60에 이용된 것과 동일한 방법을 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(4,5-디메틸-이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다; MS m/z: (M+H)⁺C₂₆H₂₆ClN₆O₃의 계산치:505.18; 실측치 505.10. HPLC의 체류 시간:1.24 분(컬럼 A).

실시예 63

1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(옥사졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: MeOH 중의 중간체 10(27.6mg), 토실메틸이소시아니드(12.3mg) 및 K₂CO₃(8.7mg)의 혼합물을 10시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(옥사졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(17.7mg)을 얻었다; MS m/z: (M+H)⁺C₂₄H₂₁ClN₅O₄의 계산치:478.13; 실측치 478.03. HPLC의 체류 시간:1.48 분(컬럼 A).

실시예 64

단계 1: I-64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-프로피닐)카르보닐-4-아자인돌 -3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 프로피닐리튬(21mg)은 -78℃에서 테트라히드로푸란(5ml) 중의 실시예 52(41mg)의 용액으로 첨가하였다. 반응물을 메탄올을 이용하여 -25℃에서 2시간 동안 켄칭하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔류물을 임의의 정제 없이 추가 반응에 이용하였다.

I-64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-프로피닐)카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₂ClN₄O₄의 계산치:477.13; 실측치 477.17. HPLC의 체류 시간:1.46 분(컬럼 A).

단계 2: 실시예 64의 제조:

실시예 64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(3-메틸-피라졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: EtOAc(2ml) 및 물(2ml) 중의 I-64(단계 I의 조 생성물) 및 히드라진(0.22ml)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔류물을 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(3-메틸-피라졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(9mg)을 얻었다; MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄ClN₆O₃의 계산치:491.16; 실측치 491.19. HPLC 체류 시간:1.42분(컬럼 A).

실시예 65-67

실시예 65-67의 제조 과정은 중간체 5a의 제조에 대해 상기한 바와 동일하고, 다음과 같다:

포타슘 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트, 중간체 4c(147mg, 0.44mmol), 적절한 1-벤조일피페라진 유도체(0.44mmol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT)(101mg, 0.44mmol) 및 후니그의 염기(0.5ml)을 DMF 5ml 중에 합쳤다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 실온에서 교반시켰다. DMF를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 시마주 자동제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 1-벤조일-4-[(7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 유도체를 얻었다.

실시예 65

실시예 19, 1-(벤조일)-4-[(7-(4-메톡시)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트 및 1-(벤조일)피페라진으로부터 일반적인 방법을 따라 제조하였다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₅N₄O₄의 계산치:469.19; 실측치 469.16. HPLC 체류 시간:1.26분(컬럼 A).

실시예 66

실시예 66, 1-벤조일-3-(S)-메틸-4-[(7-(4-메톡시)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 포타슘 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트 및 대응되는 1-(벤조일)-3-메틸피페라진으로부터 상기 일반적인 방법을 따라 제조하였다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₂₇N₄O₄의 계산치:483.20; 실측치 483.17. HPLC 체류 시간:1.30분(컬럼 A).

실시예 67

실시예 67, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 포타슘 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트 및 상응하는 1-벤조일-3-메틸피페라진으로부터 상기 일반적인 방법을 따라 제조하였다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₂₇N₄O₄의 계산치:483.20; 실측치 483.16. HPLC 체류 시간:1.28분(컬럼 A).

실시예 68-79 및 81

실시예 68-79 및 81은 실시예 16-54에 대해 상기 기재된 것과 동일한 일반적인 방법을 따라 제조하였다.

실시예 68

실시예 68은 중간체 5b 및 2,4-디메톡시피리미딘-6-일 스탠난으로부터 1-벤조일-4-[4-메톡시-7-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CDCl₃) δ8.20(s,1H), 8.13(s,1H), 7.52(s,1H), 7.42(m,5H), 4.11(s,3H), 4.06(s,3H), 4.00-3.40(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₇N₆O₆의 계산치:531.20; 실측치 531.24. HPLC 체류 시간:1.54분(컬럼 A).

실시예 69

실시예 69를 중간체 5b 및 6-메톡시피리딘-3-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.69(s,1H), 8.63(s,1H), 8.11(m,2H), 7.49(m,5H), 7.10(d,1H,J=8.65Hz), 4.16(s,3H), 4.06(s,3H), 4.00-3.40(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₆N₅O₅의 계산치:500.09; 실측치 500.20. HPLC 체류 시간:1.11분(컬럼 A).

실시예 70

실시예 70은 중간체 5b 및 2-디에틸아미노-티아졸-4-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-디에틸아미노-티아졸-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.47(s,1H), 7.97(m,2H), 7.49(m,5H), 4.08(s,3H), 3.64(m,12H), 1.35(m,6H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₃₁N₆O₄S의 계산치:547.21; 실측치 547.22. HPLC 체류 시간:1.35분(컬럼 A).

실시예 71

실시예 71은 중간체 5b 및 티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-(4-메톡시-7-(티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆) δ9.19(s,1H), 8.64(s,1H), 8.34(s,1H), 8.11(s,1H),7.46(m,5H), 4.00(s,3H), 3.55(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂N₅O₄S의 계산치:476.14; 실측치 476.17. HPLC 체류 시간:1.13분(컬럼 A).

실시예 72

실시예 72는 중간체 5b 및 2-디메틸아미노-피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-디메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₈N₇O₄의 계산치:514.22; 실측치 514.29. HPLC 체류 시간:1.27분(컬럼 A).

실시예 73

실시예 73은 중간체 5b 및 푸란-2-일 스탠난으로부터 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₅의 계산치:459.17; 실측치 459.25. HPLC 체류 시간:1.15분(컬럼 A).

실시예 74

실시예 74를 중간체 5b 및 옥사졸-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(옥사졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제공하였다.¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆) δ9.19(s,1H), 8.64(s,1H), 8.34(s,1H), 8.11(s,1H), 7.46(m,5H), 4.00(s,3H), 3.55(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂N₅O₅의 계산치:460.16; 실측치 460.23. HPLC 체류 시간:1.22분(컬럼 A).

실시예 75

실시예 75를 중간체 5b 및 6-아미노피리딘-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₄의 계산치:485.19; 실측치 485.24. HPLC 체류 시간:1.15분(컬럼 A).

실시예 76

실시예 76를 중간체 5b 및 6-메틸피리딘-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₆N₅O₄의 계산치:484.20; 실측치 484.22. HPLC 체류 시간:1.24분(컬럼 A).

실시예 77

실시예 77은 중간체 5b 및 6-메톡시피리딘-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메톡시-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₆N₅O₅의 계산치:500.19; 실측치 500.23. HPLC 체류 시간:1.26분(컬럼 A).

실시예 78

실시예 78은 중간체 5b 및 2-아세틸아미노-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₅S의 계산치:533.16; 실측치 533.18. HPLC 체류 시간:1.21분(컬럼 A).

실시예 79

실시예 79는 중간체 5b 및 2-에틸아미노-피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[4-메톡시-7-(2-에틸아미노-피라진-5-일)-6-아조인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₈N₇O₄의 계산치:514.22; 실측치 514.18. HPLC 체류 시간:1.31분(컬럼 A).

실시예 80

실시예 88은 중간체 5b 및 2-에틸-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-에틸-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₅O₄S의 계산치:504.17; 실측치 514.32. HPLC 체류 시간:1.50분(컬럼 A).

실시예 89

실시예 89는 중간체 5k 및 2-이소부틸-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(2-이소부틸-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진으로부터 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₈N₅O₃S의 계산치:502.19; 실측치 502.26. HPLC 체류 시간:1.56분(컬럼 E).

실시예 90

실시예 90은 중간체 5b 및 2-이소부틸-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-이소부틸-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₃₀N₅O₄S의 계산치:532.20; 실측치 532.27. HPLC 체류 시간:1.57분(컬럼 E).

실시예 91

실시예 91은 중간체 5b 및 2-(2-부틸)-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(2-부틸)-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₃₀N₅O₄S의 계산치:532.20; 실측치 532.27. HPLC 체류 시간:1.57분(컬럼 E).

실시예 92

실시예 92는 중간체 5b 및 2-(티아졸-2-일)-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(티아졸-2-일)-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일 )-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₃N₅O₄S₂의 계산치:559.12; 실측치 559.18. HPLC 체류 시간:1.55분(컬럼 E).

실시예 93

실시예 93은 중간체 5b 및 2-메틸티오-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸티오-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₅O₄S₂의 계산치:522.13; 실측치 522.17. HPLC 체류 시간:1.45분(컬럼 E).

실시예 95

실시예 95는 중간체 5i 및 피라진-2-일 스탠난으로부터 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CDCl₃) δ9.89(s,1H), 8.70-8.34(m,4H), 7.46(m,5H), 3.80-3.50(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₀FN₆O₃의 계산치:459.16; 실측치 459.33. HPLC 체류 시간:1.46분(컬럼 G).

실시예 100

실시예 100은 중간체 5b 및 2-메틸아미노-3-메톡시-피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸아미노-3-메톡시-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD)δ8.65(s,1H), 8.43(s,1H), 7.95(s,1H), 7.45(m,5H), 4.21(s,3H), 4.12(s,3H), 3.89-3.32(m,8H), 3.06(s,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₈N₇O₅의 계산치:530.22; 실측치 530.19. HPLC 체류 시간:1.31분(컬럼 A).

실시예 101

실시예 101은 중간체 5b 및 2-아미노-3-메톡시-피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-3-메톡시-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.67(s,1H), 8.34(s,1H), 7.96(s,1H), 7.48(m,5H), 4.22(s,3H), 4.12(s,3H), 3.92-3.32(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₇O₅의 계산치:516.20; 실측치 516.23. HPLC 체류 시간:1.27분(컬럼 A).

실시예 102

실시예 102은 중간체 5l 및 피라진-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.59(s,1H), 8.79-7.51(m,8H), 4.13(s,3H), 3.95-3.34(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂N₇O₄의 계산치:472.17; 실측치 472.25. HPLC 체류 시간:1.15분(컬럼 A).

실시예 103

실시예 103은 중간체 5ㅣ 및 2-디메틸아미노-피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-디메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₇N₈O₄의 계산치:515.22; 실측치 515.16. HPLC 체류 시간:1.29분(컬럼 A).

실시예 104

실시예 104는 중간체 5b 및 6-아자-벤조푸란-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(6-아자-벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CDCl₃) δ8.48(d,1H,J=8.5Hz), 8.36(s,1H), 8.30(s,1H), 8.02(s,1H), 7.64(d,1H,J=8.55Hz), 7.41(m,4H), 6.92(s,1H), 4.12(s,3H), 3.87-3.38(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₂₄N₅O₅의 계산치:510.18; 실측치 510.33. HPLC 체류 시간:1.33분(컬럼 A).

실시예 105

실시예 105는 중간체 5m 및 2-디메틸아미노피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(2-디메틸아미노피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₇N₈O₃의 계산치:499.22; 실측치 499.27. HPLC 체류 시간:1.17분(컬럼 A).

실시예 106

실시예 106을 중간체 5n 및 2-디메틸아미노-피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 (S)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(2-디메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진으로부터 제조하였다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.08-7.49(m,9H), 5.00-3.15(m,13H), 1.44-1.27(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₇N₈O₃의 계산치:499.22; 실측치 499.27. HPLC 체류 시간:1.19 분(컬럼 A).

실시예 109

실시예 109를 중간체 5m 및 티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.42-7.49(m,9H), 4.98-3.14(m,7H), 1.43-1.26(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₃H₂₁N₆O₃S의 계산치:461.14; 실측치 461.28. HPLC 체류 시간:1.11분(컬럼 A).

실시예 110

실시예 110은 중간체 5n 및 티아졸-5-일 스탠난으로부터 (S)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.44-7.48(m,9H), 4.98-3.15(m,7H), 1.43-1.26(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₃H₂₁N₆O₃S의 계산치:461.14; 실측치 461.27. HPLC 체류 시간:1.13분(컬럼 A).

실시예 111

실시예 111은 중간체 5f 및 2-아미노-피라진-6-스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.46-7.45(m,10H), 4.89-3.13(m,7H), 1.39-0.99(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₇O₃의 계산치:470.19; 실측치 470.31. HPLC 체류 시간:1.30분(컬럼 A).

실시예 112

실시예 112은 중간체 5f 및 2-아미노-피리딘-6-스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.65-6.89(m,11H), 4.90-3.12(m,7H),1.39-0.99(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₃의 계산치:469.20; 실측치 469.32. HPLC 체류 시간:1.26분(컬럼 A).

실시예 113

실시예 113은 중간체 5f 및 2-아미노-피리딘-5-일 스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피리딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.75-7.19(m,11H), 4.91-3.12(m,7H), 1.38-1.25(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₃의 계산치:469.20; 실측치 469.34. HPLC 체류 시간:1.05분(컬럼 A).

실시예 114

실시예 114는 중간체 5f 및 5-아미노-피리딘-2-일 스탠난으로부터 제조하여(R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(5-아미노-피리딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.67-7.20(m,11H), 4.88-3.13(m,7H), 1.39-1.25(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₃의 계산치:469.20; 실측치 469.33. HPLC 체류 시간:1.22분(컬럼 A).

실시예 115

실시예 115는 중간체 5b 및 2-메틸아미노-피라진-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[4-메톡시-7-(2-메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.90(s,1H), 8.61(s,1H), 8.18(s,1H), 7.92(s,1H), 7.46(m,5H), 4.12(s,3H), 3.85-3.40(m,8H), 3.02(s,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₇O₄의 계산치:500.20; 실측치 500.23. HPLC 체류 시간:1.24분(컬럼 A).

실시예 116

실시예 116은 중간체 5b 및 2-(2-피롤리디논-1-일)-티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-(4-메톡시-7-((2-피롤리디논-1-일)-티아졸-5-일-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)+ C₂₈H₂₇N₆O₅S₂의 계산치: 559.18; 실측치 559.11. HPLC 체류 시간:1.39 분(컬럼 E).

실시예 117

실시예 117은 중간체 5b 및 2-메톡시-피리미딘-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₅의 계산치: 501.19; 실측치 501.12. HPLC 체류 시간:1.21 분(컬럼 E).

실시예 118

실시예 118은 중간체 5b 및 2-(피롤-1-일)-피리미딘-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(피롤-1-일)-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₉H₂₆N₇O₄의 계산치: 536.20; 실측치 536.33. HPLC 체류 시간:1.44 분(컬럼 C).

실시예 119

실시예 119는 중간체 5b 및 피리미딘-4-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.29(s,1H), 8.88(d,1H,J=5.4Hz), 8.48(d,1H,J=5.25Hz), 8.26(s,1H), 8.18(s,1H), 7.43(m,5H), 4.13(s,3H), 3.85-3.47(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18; 실측치 471.32. HPLC 체류 시간:1.35분(컬럼 G).

실시예 120

실시예 120는 중간체 5b 및 피리다진-3-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리다진-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.16(s,1H), 8.77(d,1H,J=8.5Hz), 8.26(d,1H, J=3.05Hz), 8.18(s,1H), 7.68(m,1H), 7.43(m,5H), 4.13(s,3H), 3.85-3.47(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18; 실측치 471.16. HPLC 체류 시간:1.35분(컬럼 G).

실시예 125

실시예 125는 중간체 5i 및 피리미딘-4-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.36(s,1H), 8.96(d,1H,J=5.35Hz), 8.58(d,1H, J=5.10Hz), 8.43(s,1H), 8.38(s,1H), 7.43(m,5H), 3.85-3.47(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₀FN₆O₂의 계산치:459.16; 실측치 459.15. HPLC 체류 시간:1.48분(컬럼 A).

실시예 126

실시예 126은 중간체 5i 및 옥사졸-2-일 스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(옥사졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₂N₅O₄의 계산치:444.17; 실측치 444.25. HPLC 체류 시간:1.13분(컬럼 A).

실시예 131

실시예 131은 중간체 5p 및 티아졸-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(티아졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₃H₂₀N₅O₃S의 계산치:446.13; 실측치 446.04. HPLC 체류 시간:1.12분(컬럼 A).

실시예 80

실시예 80, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 실시예 78(9mg), TFA(3ml) 및 물(1ml)의 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(3mg)을 얻었다. MSm/z:(M+H)⁺C₂₄H₂₃N₆O₅S의 계산치:491.15; 실측치 491.21. HPLC 체류 시간:1.20분(컬럼 A).

실시예 81

실시예 81은 중간체 5b 및 푸란-3-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(푸란-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₅의 계산치:459.17; 실측치 459.24. HPLC 체류 시간:1.13분(컬럼 A).

실시예 150

실시예 150은 중간체 5f 및 5-아미노-피라진-2-일 스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-4-[(7-(5-아미노-피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₇O₃의 계산치:470.19; 실측치 470.19. HPLC 체류 시간:1.14분(컬럼 G).

실시예 153

실시예 153은 중간체 5f 및 2-아미노-피리미딘-5-일 스탠난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₄N₇O₃의 계산치:470.19; 실측치 470.22. HPLC 체류 시간:1.07분(컬럼 G).

실시예 147

DMF(1ml) 중의 중간체 5i(16.5mg, 0.05mmol)를 N-벤조일피페라진 히드로클로라이드, DEBPT(15mg, 0.05mmol) 및 후니그의 염기(34㎕, 0.2mmol)으로 18시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 진공에서 제거시키고, 잔류물을 역상 제조용 HPLC에의해 정제하였다. LC/MS(ES⁺) m/z (M+H)⁺=501를 나타내는 분획을 수거하고, 농축시키고, 제조용 TLC(5% MeOH/CH₂Cl₂)를 이용하여 재정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CDCl₃) δ11.2(s,1H), 10.0(s,1H), 9.21(s,1H), 8.51(s,1H), 8.41(m,1H), 8.40(m,1H), 8.32(s,1H), 7.62(m,1H), 7.45(m,5H), 3.90-3.50(bm,8H).

실시예 156

실시예 156은 중간체 5b 및 4,4-디메틸옥사졸린-2-일 스탠난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₈N₅O₅의 계산치:490.21; 실측치 490.22. HPLC 체류 시간:1.20분(컬럼 C).

실시예 169

실시예 169는 중간체 5b 및 2-(4-피리딘카르복스아미도)-티아졸-5-일으로부터 1-벤조일-4-[(7-(2-(4-피리딘카르복스아미도)-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₃₀H₂₆N₇O₅S의 계산치:596.17; 실측치 596.14. HPLC 체류 시간:1.32분(컬럼 C).

실시예 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

실시예 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 및 134는 실시예 2-14에 기술된 일반적인 방법을 따라 제조하였다.

실시예 82

실시예 82는 중간체 5b 및 티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(티오펜-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MSm/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₄S의 계산치:475.14; 실측치 475.31. HPLC 체류 시간:1.14분(컬럼 A).

실시예 83

실시예 83은 중간체 5b 및 티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(티오펜-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₄S의 계산치:475.14; 실측치 475.33 HPLC 체류 시간:1.16분(컬럼 A).

실시예 84

실시예 84는 중간체 5b 및 5-카르보닐티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(5-카르보닐-티오펜-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₃N₄O₅S의 계산치:503.14; 실측치 503.23. HPLC 체류 시간:1.31분(컬럼 A).

실시예 85

실시예 85는 중간체 5b 및 5-카르보닐푸란-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(5-카르보닐-푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₃N₄O₆의 계산치:487.16; 실측치 487.28. HPLC 체류 시간:1.44분(컬럼 A).

실시예 86

실시예 86은 중간체 5d 및 4-메틸티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(4-메틸-티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₄O₃S의 계산치:473.16; 실측치 473.26. HPLC 체류 시간:1.28분(컬럼 A).

실시예 98

실시예 98은 중간체 5d 및 2-벤조푸라닐 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CDCl₃) δ8.24(s,1H), 8.09(s,1H), 7.70-7.26(m,10H), 4.03(s,3H), 3.97-3.49(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₉H₂₅N₄O₅의 계산치: 509.18; 실측치 509.18. HPLC 체류 시간:1.50분(컬럼 A).

실시예 107

실시예 107은 중간체 5m 및 2-벤조푸라닐 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.77-7.38(m,12H), 4.99-3.16(m,7H), 1.44-1.27(m,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₂₄N₅O₄의 계산치: 494.18; 실측치 494.24. HPLC 체류 시간:1.35분(컬럼 A).

실시예 108

실시예 108은 중간체 5n 및 2-벤조푸라닐 보론산으로부터 제조하여 (S)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₂₄N₅O₄의 계산치:494.18; 실측치 494.23. HPLC 체류 시간:1.37분(컬럼 A)

실시예 127

실시예 127은 중간체 5i 및 벤조티오펜-2-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(벤조티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₉H₂₅N₄O₃S의 계산치:509.16; 실측치 509.21. HPLC 체류 시간:1.42분(컬럼 A).

실시예 128

실시예 128은 중간체 5i 및 티오펜-2-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₃S의 계산치:459.15 실측치 459.27. HPLC 체류 시간:1.22분(컬럼 A).

실시예 129

실시예 129는 중간체 5i 및 티오펜-3-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(티오펜-3-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다.MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₃S의 계산치:459.15; 실측치 459.34. HPLC 체류 시간:1.31분(컬럼 A).

실시예 130

실시예 130은 중간체 5i 및 2,5-디메틸-이소옥사졸-4-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(2,5-디메틸-이소옥사졸-4-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₆N₅O₄의 계산치:472.20; 실측치 472.28. HPLC 체류 시간:1.14분(컬럼 A).

실시예 132

실시예 132는 중간체 5p 및 2-메틸카보닐-티오펜-5-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(2-메톡시카르보닐-티오펜-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₃N₄O₄S의 계산치:487.14; 실측치 487.20. HPLC 체류 시간:1.14분(컬럼 A).

실시예 133

실시예 133은 중간체 5p 및 2-카르보닐-티오펜-5-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(2-카르보닐-티오펜-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₁N₄O₄S의 계산치:473.13; 실측치 473.11. HPLC 체류 시간:1.14분(컬럼 A).

실시예 134

실시예 134는 중간체 5p 및 4-메틸-티오펜-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(4-메틸-티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₄O₃S의 계산치:459.15; 실측치 459.08. HPLC 체류 시간:1.26분(컬럼 G).

실시예 152

실시예 152의 제조:

산 중간체 16(30mg, 68μmol), 3-아미노피리딘(26mg, 0.27mmol) 및 DMAP(50mg, 0.41mmol)의 혼합물로 THF(2ml)를 첨가시키고, 이어서, EDC(60mg, 0.31mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. LC/MS 분석은 주요 생성물이 활성화 에스테르임을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 3-아미노피리딘(400mg, 4.25mmol)의 DMF(2ml) 용액으로 첨가시키고, 16 시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. MeOH(4ml)의 첨가 후, 반응 혼합물을 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 방법을 이용하여 표제 화합물 TFA 염을 얻었다: 출발 %B=30, 최종 %B=75, 구배 시간=25분, 용출 속도=25ml/분, 컬럼:YMC C18 5um 20 x 100mm, 분별 선택:10.41-11.08 분.¹H NMR:(DMSO-d₆) δ13.04(s,1H),11.17(s,1H), 9.17(s,1H), 8.53(s,1H), 8.35(m,3H), 7.44(bs, 6H), 3.75-3.37(bm 8H): LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=517,519; HPLC R_t=1.653.

실시예 143

실시예 143의 제조:

중간체 5q(31mg, 65μmol) 및 Pd(PPh₃)₄(20mg, 17μmol)의 혼합물로 1,4-디옥산(1ml) 및 ii(30mg, 78μmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브중에서 145℃에서 4시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각 후, 반응 혼합물에 MeOH(4ml)를 첨가시키고, 이어서, 여과시켰다. 여액을 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 방법을 이용하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다: 출발 %B=25, 최종 %B=90, 구배 시간=20분, 용출 속도=25ml/분, 컬럼:YMC C18 5um 20x100mm, 분획 수거:11.14-11.92 분.¹H NMR:(DMSO-d₆) δ12.71(s,1H), 9.01(s,1H), 8.36(s,1H), 8.27(s,1H), 8.08(s,1H), 7.44(b s, 5H), 7.44(b s, 2H), 3.75-3.37(bm, 8H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=490,492; HPLC R_t=2.250.

실시예 149

실시예 49의 제조:

황산(5%,2ml) 중의 실시예 143(12mg, 24μmol)의 화합물의 현탁액으로 소듐 니트라이트(22mg, 0.32mmol)을 0℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 1시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. MeOH(4ml)를 첨가후, 반응 혼합물을 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 방법을 이용하여 표제 화합물의 TFA 용매화물을 얻었다: 출발 %B=20, 최종 %B=85, 구배 시간=15분, 용출 속도=25ml/분, 컬럼:YMC C18 5um 20x100mm, 분획 수거:10.67-11.36분.¹H NMR:(DMSO-d₆) δ12.62(s,1H), 8.45(s,1H), 8.35(s,1H), 8.29(s,1H), 8.18(s,1H), 7.44(b s, 5H), 3.80-3.30(b m, 8H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=491,493; HPLC R_t=2.193.

실시예 144

실시예 144의 제조:

중간체 5q(50mg, 105μmol) 및 Pd(PP₃)₄(50mg, 43μmol)의 혼합물로 1,4-디옥산(1ml) 및 iii(77mg, 210μmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 16시간 동안 145℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각 후, 반응 혼합물에 MeOH(4ml)을 첨가시키고, 이어서, 여과시켰다. 여액을 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 방법을 이용하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다: 출발 %B=15, 최종 %B=100, 구배 시간=20분, 용출 속도=25ml/분, 컬럼:YMC C18 5um 20x100mm, 분획 수거:11.80-12.31 분.¹H NMR:(CD₃OD) δ9.32(s,1H), 9.25(s,2H), 8.50(s,1H), 8.44(s,1H), 7.47(b s,5H), 4.00-3.44(b m, 8H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=475.477; HPLC R_t=1.833.

실시예 87

실시예 87, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록시카르보닐-푸란-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: CH₃CN(3ml) 및 물(0.5ml)의 혼합 용액 중의 실시예 85(19mg), NaClO₂(9.2mg)의 화합물의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N NaOH 용액(1ml)에 의해 켄칭시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르(3x10ml)을 이용하여 추출시켰다. 수성 상을 1N HCl을 이용하여 산성화시켜 황색 고체 침전물(5mg)을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₃N₆O₇의 계산치: 503.16; 실측치 503.19. HPLC 체류 시간:1.37분(컬럼 A).

-NH ₂ 기를 -NHCOR기으로 전환시키는 일반적인 과정

실시예 99, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아세틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(4mg) 및 아세틱 안히드리드(20mg)을 피리딘(0.5ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 MeOH(1ml)을 이용하여 켄칭시킨 후, 용매를 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 목적 화합물, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아세틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일 )-옥소아세틸]피페라진 3.0mg을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ9.58(s,1H), 9.25(s,1H), 8.45(s,1H), 8.10(s,1H), 7.49(m,5H), 4.12(s,3H), 3.84-3.35(m,8H), 2.27(s,3H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₇H₂₆N₇O₅의 계산치:528.20; 실측치 528.22. HPLC 체류 시간:1.33분(컬럼 A).

-NH ₂ 기를 -OH기으로 전환시키는 일반적인 과정

실시예 97, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(15mg) 및 NaNO₂(10mg)을 H₂SO₄용액(물 0.3ml을 이용하여 희석한 진한 H₂SO₄0.1ml)으로 첨가시켰다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 Na₂CO₃용액(10ml)을 이용하여 중화시켰다. 용매를 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 목적 화합물, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 4.2mg을 얻었다.¹H NMR(500MHz, CD₃OD) δ8.55(s,1H), 8.44(s,1H), 8.31(s,1H), 8.01(s,1H),7.49(m,5H), 4.12(s,3H), 3.84-3.64(m,8H). MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₅의 계산치:487.17; 실측치 487.22. HPLC 체류 시간:1.13분(컬럼 A).

상기 일반적인 방법은 실시예 121, 122, 123, 124, 155, 157 및 162를 제조하는데 적용하였다.

실시예 121

실시예 121, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18; 실측치 471.17. HPLC 체류 시간:1.39분(컬럼 G).

실시예 121-2

실시예 121-2, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-4-옥소-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 실시예 121의 제조 동안 분리시켰다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₅의 계산치:487.17; 실측치 487.17. HPLC 체류 시간:1.08 분(컬럼 G).

실시예 122

실시예 122, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피리딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z (M+H)⁺C₂₆H₂₄N₅O₄의 계산치:470.18; 실측치 470.17. HPLC 체류 시간: 1.03분(컬럼 G).

실시예 123

실시예 123, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z: (M+H)⁺C₂₆H₂₄N₅O₄의 계산치:470.18; 실측치 470.14. HPLC 체류 시간: 1.28분(컬럼 G).

실시예 124

실시예 124, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(5-히드록실-피리딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z: (M+H)⁺C₂₆H₂₄N₅O₄의계산치:470.18; 실측치 470.13. HPLC 체류 시간: 1.21분(컬럼 G).

실시예 138의 제조예

실시예 138, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸피라진-2-온-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진(6mg), MeI(5mg) 및 K₂CO₃(4mg)을 아세톤(5ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시킨 후, 원액을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 시마주 자동 제조용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하여 목적 화합물, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸피라진-2-온-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 3.0mg을 얻었다. MSm/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₅N₆O₅의 계산치:501.19; 실측치 501.14. HPLC 체류 시간:1.08분(컬럼 G).

실시예 139

중간체 4i를 DMF(2ml) 중에 용해시키고, N-벤조일-(R)-메틸피페라진 히드로클로라이드(0.092g, 0.45mmol) 및 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT, 0.180g, 0.60mmol)을 첨가시키고, 이어허, N,N-디이소프로필에틸아민(0.15ml, 0.87mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 휘발성 물질을 고 진공하에서 증발시켰다. 물을 혼합물로 첨가시켜 침전을 유도하고, 고체를 여과시키고 진공에서 건조시켰다. 조 고체를 제조용 박막 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)를 이용하여 정제하여, 이어서 에테르를 이용하여 세척하여 표제 화합물을 얻었다;¹H NMR:(CDCl₃) δ 8.78(s,1H), 8.32(s,1H), 8.28(s,1H), 7.84(s,1H), 7.44(b s, 5H), 6.56(s,1H), 5.00-3.00(b m, 7H), 1.45-1.20(b s, 3H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=521,523; HPLC R_t=1.677

실시예 140

표제 화합물을 상기 일반적인 방법(Sn-커플링)을 따라 제조하였다. H NMR: 8.41(m,1H); 8.33(m,1H); 8.16(m,1H); 7.53(m,1H); 7.47(bs.5H); 3.97-3.54(m,8H). LC/MS: (ES⁺) m/z(m+M)⁺=448, Rt=1.28분.

실시예 141

표제 화합물을 상기 일반적인 방법(Sn-커플링)을 따라 제조하였다.¹H NMR: 9.71-9.70(m,1H); 8.80-8.79(m,1H); 8.66-8.42(m,2H); 8.41-8.35(m,2H); 7.99-7.92(m,1H); 7.69-7.53(m,1H); 7.48-7.44(m,1H); 5.05-3.15(m,8H). LC/MS: (ES⁺) m/z(m+M)⁺=474, Rt=1.26분.

실시예 144

실시예 144의 제조:

중간체 5q(50mg, 105μmol) 및 Pd(PPh₃)₄(50mg, 43μmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(1ml) 및 iii(77mg, 210μmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브중에서 145℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 주변 온도에서 냉각 후, 반응 혼합물을 MeOH(4ml)을 첨가시키고, 이어서, 여과시켰다. 여액을 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기 방법을 이용하여 표제 화합물 TFA 염을 얻었다: 출발 %B=15, 최종 %B=100, 구배 시간=20분, 용출 속도=25ml/분, 컬럼:YMC C18 5um 20x100mm, 분획 수거:11.80-12.31분.¹H NMR:(CD₃OD) δ9.32(s,1H), 9.25(s,2H), 8.50(s,1H), 8.44(s,1H), 7.47(b s, 5H), 4.00-3.44(b m, 8H); LC/MS:(ES+) m/z (M+H)⁺=475,477; HPLC Rt=1.833.

실시예 145

표제 화합물을 실시예 146 및 중간체 4k에 대해 기술한 방법을 따라 제조하였다.¹H NMR δ8.35-8.33(m,2H); 8.11(s,1H); 7.89(s,1H); 7.43(bs, 5H); 3.89-3.49(m,8H). LC/MS:(ES⁺) m/z (M+H)⁺=448. Rt=1.18분.

실시예 146

중간체 4m(0.26mmol)을 DMF(1ml) 중에 용해시키고, N-벤조일피페라진 히드로클로라이드(59mg, 0.26mmol), DEBPT(79mg, 0.26mmol) 및 후니그의 염기(90㎕, 0.52mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고, 잔류물을 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. LC/MS:(ES⁺) m/z (M+H)⁺=499를 나타내는 분획을 수거하고, 농축시키고, 제조용 TLC(5% MeOH/CH₂Cl₂)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ10.7(s,1H), 9.00(s,1H), 8.54(s,1H), 8.39(s,1H), 7.45(m,5H), 3.9-3.5(bm,8H).

실시예 148

표제 화합물을 중간체 5i의 제조의 최종 단계에 대해 기술된 동일한 커플링 조건을 이용하여 중간체 4n으로부터 제조하였다.¹H-NMR δ8.82(m,1H); 8.48-8.45(m,1H); 8.37-8.45(m,1H); 8.37-8.33(m,1H); 8.26-8.23(m,1H); 7.47(bs,5H); 3.97-3.54(m,8H). LC/MS:(ES⁺) m/z(m+H)⁺=447 R_t=0.94분

실시예 151

실시예 151을 중간체 5l 및 티아졸-5-일 스탠난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₃H₂₁N₆O₃S의 계산치:477.13; 실측치 477.13. HPLC 체류 시간:0.94분(컬럼 G).

실시예 154

표제 화합물을 상기 일반적인 방법(Sn-커플링)을 따라 제조하였다.¹H-NMR: 9.23-9.22(m,1H); 8.83-8.81(m,1H); 8.43(m,1H); 8.36(m,1H); 7.75-7.73(m,1H), 7.44(bs,5H); 3.85-3.49(m,8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺=459. Rt=1.39분.

실시예 155

실시예 155, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z: (M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₅의 계산치: 487.17; 실측치 487.14. HPLC 체류 시간:1.30분(컬럼 G).

실시예 157

실시예 157, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(5-히드록실-피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18; 실측치 471.16. HPLC 체류 시간:1.09분(컬럼 G).

실시예 161

일반적인 방법으로 A를 얻었다:¹H NMR(500MHz, DMSO) δ9.67(s,1H), 8.81(s,1H), 8.72(d,J=5.4Hz,1H), 8.25(d,J=6.1Hz,1H), 8.00(dd, J=8.2, 1.8Hz,1H), 7.68(dd, J=8.2, 7.4Hz, 2H), 7.60(tt, J=7.4,1.8Hz,2H), 7.48(br s,5H), 4.04-3.46(m,8H). MS m/z: (M+H)⁺C₂₈H₂₄N₇O₃의 계산치: 506.19; 실측치506.15. HPLC 체류 시간:1.21 분(XTERRA C18 S7 3.0 x 50mm).

실시예 162

실시예 162, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진. MS m/z:(M+H)⁺C₂₅H₂₃N₆O₄의 계산치:471.18; 실측치 471.13. HPLC 체류 시간:0.95분(컬럼 G).

실시예 163

DMF(1ml) 중의 중간체 5q(50mg, 0.11mmol)의 용액에 CuCN(30mg, 0.335mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 170℃에서 가열하였다. 주변 온도에서 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH를 이용하여 희석시키고(15ml), 중력하에서 여과시켜 여액을 진공에서 증발시켜 갈색 잔류물인 시아노 중간체를 얻었다. DMF(1ml) 중의 잔류물로 소듐 아지드(61mg, 0.95mmol) 및 암모늄 클로라이드(50mg, 0.95mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서,반응 혼합물을 MeOH(4ml)를 이용하여 희석하고, 여과시키고, 여액을 하기 방법을 이용하여 제조용 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다: 출발 %B=20, 최종 %B=80, 구배 시간=15 분, 용출 속도=40ml/분, 컬럼:XTERRA C18 5um 30 x 100mm, 분획 수거:11.26-11.71 분. 물질은 질량 스펙트럼에서 다른 피크가 나타났지만,¹H NMR 및 HPLC에 따르면 균질하였다; (M+H)⁺=431;¹H NMR:(CD₃OD) 8.41(s,1H), 8.12(s,1H), 7.47(b s, 5H), 3.97-3.47(b m, 8H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=465,467; HPLC R_t=1.937

실시예 164

실시예 164는 중간체 5a 및 4-히드록시카르보닐페닐 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(4-히드록시카르보닐페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 얻었다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₈H₂₅N₄O₅의 계산치:497.18; 실측치 497.22. HPLC 체류 시간:1.20분(컬럼 C).

실시예 165

실시예 165의 화합물은 중간체 5r으로 출발하는 실시예 143의 화합물과 유사한 방식이지만 22시간 동안 125℃에서 제조하고, 제조용 박막 크로마토그래피(4% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하였다.¹H NMR:(CDCl₃) δ11.85(s,1H), 9.91(d,J=1.6Hz,1H), 8.70(d,J=2.6Hz,1H), 8.65(dd,J=1.6,2.6Hz,1H), 8.52(s,1H), 8.35(d, J=3.1Hz,1H), 3.73(b m, 2H), 3.56(b m, 4H), 3.53(b m, 2H), 1.48(s,9H); LC/MS:(ES+) m/z(M+H)⁺=471,473; HPLC R_t=1.690

실시예 167

중간체 4m(0.098mmol)을 DMF(1ml) 중에 용해시키고, N-[5-(2-브로모푸로일)피페라진 히드로클로라이드(30mg, 0.098mmol), DEBPT(60mg, 0.19mmol) 및 후니그의 염기(70㎕, 0.19mmol)을 이용하여 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고, 잔류물을 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. LC/MS:(ES⁺) m/z (M+H)⁺=518, 520을 나타내는 분획을 수거하고, 농축시키고, 다시 제조용 TLC(5% MeOH/CH₂Cl₂)를 이용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR:(500MHz, CDCl₃) δ10.7(s,1H), 9.00(s,1h), 8.54(s,1H), 8.40(s,1H), 7.06(d,J=3.4Hz,1H), 6.46 06(d,J=3.4Hz,1H), 3.90-3.66(b m, 8H).

실시예 168

실시예 168, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-티에틸카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 반응물, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 및 2-티에닐 리튬으로부터 I-64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-프로피닐)카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조에 대한 것과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. MS m/z:(M+H)⁺C₂₆H₂₃N₄O₄S의 계산치:487.14; 실측치 487.11. HPLC 체류 시간: 1.31 분(컬럼 A).

6 및 하기에서 하기 정의를 이용한다.

생물학

"μM"은 마이크로몰라를 의미한다;

"mL"는 밀리리터를 의미한다;

"㎕"는 마이크로리터를 의미한다;

"mg"은 밀리그램을 의미한다;

표 1-5에 나타낸 결과를 얻기 위해 사용된 물질 및 실험 과정을 하기 기술한다.

세포:

바이러스 생산- 인간 배아 신장 세포주, 293은 10% 태아 소혈청(미국 미주리 세인트 루이스 시그마 소재의 FBS의 제품)을 포함하는 둘베코(Dulbecco) 개질 이글 매질(미국 메릴랜드 주 개더스버그 소재의 라이프 테크놀로지의 제품) 중에서 증식시켰다.

바이러스 감염- HIV-1 수용체 CD4 및 CCR5를 발현시키는 인간 상피 세포주, HeLa을 10% 태아 소혈청(미국 미주리 세인트 루이스 시그마 소재의 FBS의 제품)을 포함하고 0.2mg/ml 제넨티신(미국 메릴랜드 주 개더스버그 소재의 라이프 테크놀로지의 제품) 및 0.4mg/ml 제오신(캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트론젠(Invitrogen)의 제품)으로 보충한 둘베코(Dulbecco) 개질 이글 매질(미국 메릴랜드 주 개더스버그 소재의 라이프 테크놀로지의 제품) 중에서 증식시켰다.

바이러스-싱글-원형 감염 보고 바이러스는 인간 배아 신장 293 세포를 HIV-1 엔벨로프 DNA 발현 벡터 및 엔벨로프 삭제 돌연변이 및 HIV-1 nef 서열(Chen 등,Ref. 41) 대신 삽입된 루시퍼라제 보고 유전자를 포함하는 프로바이랄 cDNA로 공-트랜스펙션시킴에 의해 제조시켰다. 트랜스펙션은 제조자에 의해 기술된 바와 같은 리포펙트아민 플러스 시약을 이용하여 형성시켰다(미국 메릴랜드 주 개더스버그 소재의 라이프 테크놀로지의 제품).

실험

1. 화합물을 10% 태아 소 혈청을 농도 < 20μM로 포함하는 100㎕ 둘베코 개질 이글 매질중에서 웰 당 5 X 10⁴세포의 세포 농도로 96 웰 플레이트 중에 평판 배양한 HeLa CD4 CCR5 세포로 첨가시켰다.

2. 이어서, 둘베코 개질 이글 매질 중에서 싱글-원형 감염 리포터 바이러스 100 ㎕을 평판 배양한 세포 및 대략 감염 배수(MOI) 0.01의 화합물로 첨가시키고, 웰 당 200㎕ 최종 부피 및 최종 화합물 농도 <10 μM을 얻었다.

3. 샘플을 감염 후 72시간 후 수확하였다.

4. 바이러스 감염은 루시퍼라제 보고 유전자 분석 키트(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)를 이용하여 감염된 세포에서 바이러스 DNA로부터 루시퍼라제 발현을 측정함에 의해 측정하였다. 감염된 세포 상청액을 제거시키고, 둘베코 개질 이글 매질(페놀 레드 없음) 50㎕ 및 제조자(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)에 의해 기술된 바에 따라 재구성된 루시퍼라제 분석 시약 50㎕를 웰 당 첨가시켰다. 이어서, 루시퍼라제 활성을 월락(Wallac) 마이크로베타 신틸레이션 계수기를 이용하여 발광을 측정하여 계수하였다.

5. 각 화합물에 대한 퍼센트 억제는 화합물 없이 감염된 세포에 대한 퍼센트로서 각 화합물 존재하에 감염된 세포에서 루시퍼라제 발현의 수준을 정량함과 100으로부터 측정된 값을 차감함에 의해 계수하였다.

6. EC₅₀은 본 발명의 화합물의 항바이러스 효력을 비교하는 방법을 제공한다. 50 퍼센트 억제(EC₅₀)에 대한 유효 농도를 마이크로 엑셀 Xlfit 커브 피팅 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 각 화합물에 대해, 커브를 10 개의 상이한 농도에서 계수한 퍼센트 억제로부터 만들었다(모델 205). 화합물에 대한 EC₅₀데이타를 표 2-4에서 나타냈다. 표 1은 표 2-4에서 데이타의 중요 인자이다.

결과

표 1. EC₅₀s에 대한 생물학적 데이타

EC₅₀s>5μM인화합물*	1μM<EC₅₀s<5μM인화합물	EC50>50nM이지만 더높은 농도에서는 아직 시험되지 않은 화합물	EC50<1μM인 화합물
그룹 C	그룹 B	그룹 A'	그룹 A

* 이들 화합물의 일부는 EC₅₀보다 낮은 농도에서 시험되었으나, 억제를 유발하는 일부 능력을 나타내고, 따라서 정확한 EC₅₀을 측정하기 위해서 고 농도에서 측정해야만 했다.

표 2-5에서 X₂, X₄등은 부착점을 나타냈다.

[표 2]

실시예

[표 3]

실시예 56

[표 4]

표 5에 나타낸 5-아자 억제제를 중간체 1a 또는 2s로부터 제조될 수 있거나, 또는 본원의 방법과 유사하게 제조된 대응 7-데스브로모-7-클로로 중간체로부터 제조할 수 있거나 또는 본원에 기술된 다른 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

표 5

5-아자-억제제

표 2a의 화합물은 다수 추가 억제제의 일부를 예시한 것이고, 이는 본원에 포함되거나 표 2의 화합물의 제조에서 예시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

표 2a

추가 억제제

표 4a의 억제제는 표 4의 예들을 제조하도록 나타낸 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있었다.

표 4a

다른 억제제

하기 표 6의 화합물은 모두 % 억제를 기준으로서 사용하는 상기 분석에서 매우 효력이 있는 것으로 나타났다. 표 6, X₂, X₄등은 부착점을 나타낸다. 화합물의 대다수는 10uM 농도에서 98% 이상의 억제를 나타냈다. 10μM에서 데이타를 하기 방법으로 계산하였다.

10 μM에서 % 억제의 외삽 방법

하기 표 6의 화합물 모두는 % 억제를 기준으로서 사용하는 상기 분석에서 매우 효력있음이 밝혀졌다. 표 5에서, X₂, X₄등은 부착점을 나타낸다. 화합물의 대다수는 10uM 농도에서 98% 이상의 억제를 나타냈다. 10μM에서 데이타를 하기 방법으로 계산하였다.

10 μM에서 % 억제의 외삽 방법

표 6에서 데이타는 상기 일반적인 방법 및 하기 방법을 이용하여 얻었다. 모든 화합물에 대한 데이타를 표 2에 별도의 방법에 의해 보고하였기 때문에 데이타는 모든 화합물에 대해 보고하지는 않는다. 각 화합물에 대한 퍼센트 억제는 화합물의 존재하에서 감염된 세포에서 루시퍼라제 발현의 수준을 화합물의 부재하에 감염된 세포에 대해 관측된 퍼센트로서 정량하고, 100에서 측정치를 차감함에 의해 계수하였다. 10μM 이하의 농도에서 시험한 화합물에 대해, 10μM에서 퍼센트 억제를 마이크로소프트웨어 엑셀 스프레드시트 소프트웨어의 특징을 피팅하는 XLfit 커브를 이용하여 외삽함에 의해 측정하였다. 커브는 10 데이타 점(화합물 10 농도에서 측정한 % 억제)로부터 4 파라미터 연산 모델(엑셀피트 모델 205: y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D)))(여기서, A=최소 y, B=최소 y, C=logEC₅₀, D=기울기 인자, x 및 y는 공지된 데이타 값임)을 이용함에 의해 얻어졌다. 외삽은 제한없는 A 및 B 파라미터를 이용하여 수행하였다.

따라서, 본 발명의 화합물은 본 분석에 기초한 모든 효력있는 항바이러스성 억제제이다.

표 6

중간체 8 실시예 1

화합물 #	10μM에서 평균 % 억제

중간체 8	85%
실시예 1	56%

본 발명의 화합물은 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함함), 흡입 스프레이로 또는 직장으로 통상적인 비독성 제약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 복용 단위 조성물로 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 따라 바이러스 감염, 예를 들어, HIV 감염 및 AIDS를 치료하기 위한 제약 조성물 및 치료 방법을 추가로 포함한다. 치료는 본 발명의 화합물의 치료 유효량 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

제약 조성물은 경구 투여가능 현탁액 또는 정제; 비내 스프레이, 무균 주사가능 제제, 예를 들어, 무균 주사가능 수성 또는 유질의 현탁액 또는 좌약의 형태일 수 있다.

현탁액으로 경구투여하는 경우, 이들 조성물은 제약 조성물의 공지 기술을 따라 제조하고, 벌크를 제공하는 미세경질 셀룰로오스, 현탁화제로서 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 강화제로서 메틸셀룰로오스 및 공지의 감미제/향미제를 포함할 수 있다. 즉시 방출제로서 이들 조성물은 미세경질 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 및(또는) 당업계에 공지된 다른 부형제, 결합제, 증진제, 붕해제, 희석제 및 광택제등을 포함할 수 있다.

주사가능 용액 또는 현탁액은 적절한 무독성, 비경구로 가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 마니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링게르 용액 또는 등장성 소듐 클로라이드 용액, 또는 적절한 분산 또는 습윤 및 현탁제, 예를 들어, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 무균이고 부드럽고 고정된 오일 및 올레산을 포함하는 지방산을 이용하여 공지 기술을 따라 제제화시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 분할 복용으로 1 내지 100 mg/kg(체중)의 복용량 범위로 인간에게 경구 투여할 수 있다. 한 바람직한 복용량 범위는 경구 분할 복용으로 1 내지 10 mg/kg 체중이다. 다른 바람직한 복용량 범위는 경구 분할 복용으로 복용량 범위는 1 내지 20 mg/kg 체중이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 복용 수준 및 빈도는 변화될 수 있고, 이용되는 특정 화합물의 활성, 신진대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방법 및 시간, 분비율, 약물 조합, 특정 질병의 정도 및 숙주 경험 치료를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것이 인식될 수 있다.

반응식 41a는 카르복시산을 알키닐 케톤으로 전환하는 방법을 나타낸다. 이어서, 알키닐 케톤 중간체는 각각 히드라진 또는 히드록실 아민과의 반응으로 피라졸 또는 이소옥사졸으로 전환시킬 수 있다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

<화학식 I>

여기서,

Q 는

로 구성된 군으로부터 선택되고;

R¹, R², R³및 R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D, 및 E로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 R¹내지 R⁴중 하나 이상이 B 또는 E로부터 선택되고;

--은 탄소-탄소 결합을 나타내거나 존재하지 않고;

m은 1 또는 2이고;

R⁵는 수소 또는 (CH₂)_nR⁴⁴이고 (여기서, n은 0 내지 6임);

R⁶는 O 이거나 존재하지 않고;

A는 C_1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고; 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 같거나 다른 아미노, 니트로, 시아노, C_1-6알콕시, -C(O)NH₂, C_1-6알킬, -NHC(O)CH₃, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의적으로 치환되고;

- W-는이고;

B는 -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, S(O)_qR⁸, P(O)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, P(S)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, C(O)R⁷, XR⁸, (C_1-6)알킬NR⁴⁰R⁴¹, 및 (C_1-6)알킬COOR⁸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는, F군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

q는 0, 1 또는 2이고;

D는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알키닐은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는, F군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

E 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알케닐은 B로 치환되고;

F 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(O)₂-아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로알리시클릭, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, -S(0)₂NR⁴²R⁴³, 포스포닐, NR⁴²R⁴³, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, (C_1-6)알킬NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시는 1 내지 9개의 같거나 다른 할로겐 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸C(O)-아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로알리시클릭, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 포스포닐, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;

R⁸은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7) 시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶은 수소 또는 (C_1-6)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬 각각은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐으로 임의적으로 치환되고;

X 는 NR⁵, 0 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁰및 R⁴¹은

(a) 수소; (b) 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 치환된 (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬; 및 (c) (C_1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁴⁰및 R⁴¹이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 5개 이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리를 형성하고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고, 다만, R⁴⁰및 R⁴¹중 오직 하나만이 수소일 수 있고;

R⁴²및 R⁴³은 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임) 으로부터 선택된 5개 이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴고리를 형성하고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 9개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁴는

(1) H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-6)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 할로겐, CN, 니트로, Ar, COOR⁵⁰, COOAr, -CONR_aR_b, TR⁵⁰, NR_aR_b, -NC(O)NR_aR_b, -OC(O)R⁵⁰, -C[N(R_a)₂]=N-T-R_b, YR⁵⁰, -C(O)R₅₀, -C(O)Ar, -S(O)R_a또는 -S(O)₂R_a(단 R⁴⁴가 -S(O)R_a또는 -S(O)₂R_a이면, R_a는 H가 아님); 및

(2) O, S, SO, SO₂, N 및 NR⁵²로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, R⁵⁰으로 임의적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭고리 (여기서, R⁵²는 수소, (C_1-4)알킬, (C_2-4)알케닐 및 (C_2-4)알키닐로 구성된 군으로부터 선택됨)

로 구성된 군으로부터 선택되고;

T 는 S 또는 O이고;

Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고 (여기서, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, C_1-6알콕시, C_1-6알킬 또는 아미노로 임의적으로 치환됨);

R_a및 R_b는 각각 독립적으로 H, (C_1-6)알킬 또는 페닐이고;

R⁴⁶는 H, OR⁸및 NR⁴⁰R⁴¹로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷는 H, 아미노, 할로겐 및 (C_1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹은 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 5개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴고리를 형성하고;

R⁵⁰은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 벤질은 각각 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 임의적으로 치환되고;

R⁵¹은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-6)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐 또는 C(O)R⁵³으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁵³은 H, (C_1-6)알킬 또는 (C_3-6)시클로알킬이고, 상기 (C_1-6)알킬 및 (C_3-6)시클로알킬은 각각 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 임의적으로 치환되고;

Y 는 O, S 또는 NR⁵⁰R⁵¹이고;

R⁵⁴는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐, 또는 1 내지 5개의 같거나 다른, 아미노, OH, CN 및 NO₂로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환되고;

R^54'는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐, 또는 1 내지 5개의 같거나 다른, 아미노, OH, CN 및 NO₂로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁵⁵및 R⁵⁶는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵⁷은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;

다만, 상기 화학식에서 임의의 알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 임의의 알키닐의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 탄소원자들은, 그것에 부착되는 산소, 질소 또는 황에 대한 부착점이 아니다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

<화학식 I>

여기서,

R¹은 수소이고;

R²및 R³는 이하의 (a) 내지 (k)기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고:

(a) 수소, (b) 할로겐, (c) 시아노, (d) 니트로, (e) 아미노, (f) C_1-4알킬아미노, (g) 디(C_1-2알킬)아미노, (h) 히드록시, (i) 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 히드록시, C_1-2알콕시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, 시아노로 임의적으로 치환된 C_1-3알킬, (j) C_1-6알콕시, (k) 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라지닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 C_1-6알킬기로 임의적으로 치환됨),

(l) 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 히드록시, C_1-2알콕시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, 시아노로 독립적으로 치환된 페닐,

R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D, 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고, 다만, R²또는 R³가 헤테로아릴이나 치환된 페닐이 아닐 경우에는, R⁴가 B 또는 E로부터 선택되고;

m 은 2이고;

R⁵은 수소이고;

R⁶는 존재하지 않고;

A 는 C_1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴이 페닐이거나, 또는 상기 헤테로아릴이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 밴조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 같거나 다른 아미노, 시아노, C_1-6알콕시, C_1-6알킬, -NHC(O)CH₃, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의적으로 치환되고;

B 는 -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, S(O)_qR⁸, P(O)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, P(S)(R⁸)_q(OR⁸)_2-q, C(O)R⁸, XR⁸, (C_1-6)알킬NR⁴⁰R⁴¹및 (C_1-6)알킬COOR⁸로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

q 는 0, 1 또는 2이고;

D 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알키닐은 1 내지 9개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 5개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

E 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐 및 (C_2-6)알키닐은 B로 치환되고;

F는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(0)₂-아릴, -NR⁴²S(0)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(0)₂-헤테로알리시클릭, 술피닐, 술포닐, -S(0)₂NR⁴²R⁴³, 포스포닐, NR⁴²R⁴³, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, 및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 티오헤테로아릴록시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-티오아미도, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸C(O)-아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로알리시클릭, 술피닐, 술포닐, -S(0)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환기로 임의적으로 치환되고;

R⁸은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R²⁰은 1 내지 3개의 불소로 임의적으로 치환된 C_1-3알킬 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고;

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐은 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

X 는 NR⁵, 0 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁰및 R⁴¹은

수소; 또는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 치환된 (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬; 또는 (C_1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁰및 R⁴¹이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고, 다만, R⁴⁰및 R⁴¹중 오직 하나만이 수소일 수 있고;

R⁴²및 R⁴³는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁴는 -H 로 구성된 군으로부터 선택되고;

R_a및 R_b는 각각 독립적으로 H, (C_1-6)알킬 또는 페닐이고;

R⁴⁶는 H, OR⁸및 NR⁴⁰R⁴¹로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷은 H, 아미노, 할로겐 및 (C_1-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹는 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁵⁰은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 벤질 각각은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 임의적으로 치환되고;

R⁵¹은 H, (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-6)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐 또는 C(O)R⁵³로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁵³은 H, (C_1-6)알킬, 또는 (C_3-6)시클로알킬이고, 상기 (C_1-6)알킬 및 (C_3-6)시클로알킬 각각은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO₂로 치환되고;

Y 는 O, S 또는 NR⁵⁰R⁵¹이고;

R⁵⁴는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R^54'는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁵⁵및 R⁵⁶은 수소, (C_1-6)알킬, 알릴 또는 (C_3-7)시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵⁷은 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제 2항에 있어서,

A 는 페닐 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 같거나 다른 아미노, C_1-6알킬 또는 할로겐으로 치환되고;

-- 는 탄소-탄소 결합을 나타내고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 수소이고,

R¹⁵및 R¹⁶는 독립적으로 수소 또는 메틸이고(단, 오직 하나만 메틸임),

Q 는

또는이거나,

(R²는 수소, 할로겐 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되고, R³은 수소임)

또는 Q 는

이고,

(R²는 할로겐 또는 수소이고, R³는 수소임);

R⁴는 B 또는 E로 구성된 군으로부터 선택되고:

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 C(O)R⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 임의적으로 치환되고, 페닐은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로임의적으로 치환되고;

E 는 (C₂)알케닐, 또는 (C₂)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 (C_2-6) 알케닐 또는 (C₂)알키닐은 B로 치환되고;

F 는 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 벤질, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(O)₂-아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로알리시클릭, -S(0)₂NR⁴²R⁴³, NR⁴²R⁴³, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴및 (C_1-6)알킬COOR⁵⁴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 G군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)티오알콕시, 티오아릴록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 벤질, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸C(O)-아릴, -NR⁴⁸C(O)-헤테로아릴, -NR⁴⁸C(O)헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸S(O)₂(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴⁸S(O)₂-아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴⁸S(O)₂-헤테로알리시클릭, 술포닐, -S(0)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR^54', (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, 및 (C_1-6)알킬COOR^54'로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁸는 수소, (C_1-6)알킬 및 (C_3-7)시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 (C_1-6)알킬 및 (C_3-7)시클로알킬은 1 내지 6개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁰및 R⁴¹은 수소; 또는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 치환된 (C_1-6)알킬 또는 (C_3-7)시클로알킬; 또는 (C_1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁰및 R⁴¹이 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임) 으로부터 선택된 2개이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고; 단, R⁴⁰및 R⁴¹중 오직 하나만이 수소일 수 있고;

R⁴²및 R⁴³는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁴는 -H로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹는 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁵⁴는 수소, (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노, OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R^54'는 (C1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 아미노,OH 및 NR⁵⁵R⁵⁶로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁵⁵및 R⁵⁶은 수소, (C_1-6)알킬, 알릴 또는 (C_3-7)시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 3항에 있어서,

R⁴은 B로 구성된 군으로부터 선택되고;

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 상기 헤테로아릴은 임의적으로 치환되고, 상기 페닐은 치환되며;

F 는 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, (C_1-6)알콕시, (C_1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 벤질, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²R⁴³,C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, (C_1-6)알콕시는 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

G 는 (C_1-6)알킬, 히드록시, (C_1-6)알콕시, 할로겐, -NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴⁸C(O)-(C₃)시클로알킬, 시클릭 N-아미도, -NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)알킬, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, (C_1-6)알킬NR⁴⁸R⁴⁹로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴⁰는 수소이고;

R⁴¹는 (C_1-3)알콕시, 헤테로아릴, 또는 아릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴²및 R⁴³는 수소, (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴²및 R⁴³은 그들이 부착된 질소와 함께 N, O, S(O)_m'(여기서, m'는 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 2개까지의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 (C_1-6)알킬, (C_1-6)알콕시, (C_3-7)시클로알킬, (C_2-6)알케닐, (C_3-7)시클로알케닐, (C_2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리시클릭은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 G군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환되고;

R⁴⁸및 R⁴⁹는 수소, (C_1-6)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁴⁸및 R⁴⁹는 그들이 부착된 질소와 함께 N 또는 O로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로알리시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 3항에 있어서,

Q 는이고;

R⁴은 B이고;

A 는 페닐 또는 2-피리딜이고;

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체에 의해 임의적으로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 4항에 있어서,

Q는이고;

R⁴는 B이고;

A 는 페닐 또는 2-피리딜이고,

B 는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의적으로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 5항에 있어서,

B 로 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐이나, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 6항에 있어서,

B 로 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른할로겐이나, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 3항에 있어서,

Q는이고;

R²는 수소, 할로겐 및 메톡시로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁴는 B이고;

B는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 4항에 있어서,

Q는이고;

R²는 수소, 할로겐 및 메톡시로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁴는 B이고;

B는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 9항에 있어서, A가 페닐 또는 2-피리딜인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 10항에 있어서, A가 페닐 또는 2-피리딜인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 11항에 있어서, B가 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 12항에 있어서, B가 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 11항에 있어서, B는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 12항에 있어서, B는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 3항에 있어서,

R⁴는 B이고;

F 는 (C_1-6)알킬, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 메톡시, 메틸티오알콕시, 할로겐, 카르보닐, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(O)₂-아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로알리시클릭, NR⁴²R⁴³, COOH로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 4항에 있어서,

R⁴는 B이고;

F 는 (C_1-6)알킬, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 메톡시, 메틸티오알콕시, 할로겐, 카르보닐, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)알킬, -NR⁴²C(O)-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²C(O)-아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로아릴, -NR⁴²C(O)-헤테로알리시클릭, 시클릭 N-아미도, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)알킬, -NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)시클로알킬, -NR⁴²S(O)₂-아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로아릴, -NR⁴²S(O)₂-헤테로알리시클릭, NR⁴²R⁴³, COOH로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 17항에 있어서,

A가 페닐 또는 2-피리딜인 화합물.
제 18항에 있어서,

A가 페닐 또는 2-피리딜인 화합물.
제 3항에 있어서,

Q는이고;

R²은 수소 또는 메톡시로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³은 수소이고;

R⁴는 B이고;

B는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 4항에 있어서,

Q는이고;

R²은 수소 또는 메톡시로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³은 수소이고;

R⁴는 B이고;

B는 -C(O)NR⁴⁰R⁴¹또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 같거나 다른 치환체로 임의로 치환된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제 11항에 있어서, R²가 플루오로인 화합물.
제 12항에 있어서, R²가 플루오로인 화합물.
제 11항에 있어서, R²가 메톡시인 화합물.
제 12항에 있어서, R²가 메톡시인 화합물.
제 11항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 12항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 5항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 6항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 21항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 22항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 9항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 10항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 F군으로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 8항에 있어서,

B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N (C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 8항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -메톡시, -NHC(C₁-C₆알킬) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂의 군으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물.
제 16항에 있어서,

B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N (C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 14항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -메톡시, -NHC(C₁-C₆알킬) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂의 군으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물.
제 28항에 있어서,

B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐,또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N (C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 27항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -메톡시, -NHC(C₁-C₆알킬) 또는 -N(C₁-C₆알킬)₂의 군으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물.
제 6항에 있어서, B가 티에닐인 화합물.
제 40항에 있어서,

B가 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의적으로 치환된 티에닐인 화합물.
제 16항에 있어서, B가 티에닐인 화합물.
제 42항에 있어서,

B가 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 티에닐인 화합물.
제 16항에 있어서, B가 티에닐인 화합물.
제 42항에 있어서,

B가 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 티에닐인 화합물.
제 28항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸,푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 30항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 32항에 있어서,

B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸,푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 같거나 다른 할로겐, 또는 (C₁-C₆알킬), 아미노, -NHC(O)-(C₁-C₆알킬), -NHS(O)₂-(C₁-C₆알킬), 메톡시, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, 트리플루오로메틸, -NHC(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -헤테로아릴, 시클릭 N-아미도의 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 화합물.
제 3항에 있어서, 표 2에 나타낸 화합물.
제 3항에 있어서, 표 3에 나타낸 화합물.
제 3항에 있어서, 표 4에 나타낸 화합물.
제 3항에 있어서, 표 5에 나타낸 화합물.
제 1항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 항바이러스성 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 제약 조성물.
제 51항에 있어서,

(a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제(immunomodulator); 및 (d) HIV 침입 억제제(entry inhibitor)로 구성된 군으로부터 선택된 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제를 추가로 포함하는 HIV에 의한 감염 치료용 제약조성물.
제 1항 내지 제 50 항 중 어느 한 항의 항바이러스 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 바이러스에 감염된 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류를 치료하는 방법.
제 53항에 있어서, 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물을 AIDS 항바이러스제; 항감염제; 면역조절제; 및 HIV 침입 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제과 함께 바이러스에 감염된 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 54항에 있어서, 바이러스가 HIV인 방법.
제 53항에 있어서, 바이러스가 HIV인 방법.