RU2303038C2

RU2303038C2 - Азаиндолоксоуксусные производные пиперазины и фармацевтическая композиция на их основе

Info

Publication number: RU2303038C2
Application number: RU2003127077/04A
Authority: RU
Inventors: Тао ВАНГ (US); Тао Ванг; Зхонгксинг ЗХАНГ (US); Зхонгксинг ЗХАНГ; Николас А. МИНВЕЛЛ (US); Николас А. Минвелл; Джон Ф. КЭДОУ (US); Джон Ф. Кэдоу; Зхивей ЙИН (US); Зхивей ЙИН
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2007-07-20
Also published as: BG66359B1; MY137480A; CZ20032316A3; EP1363705B9; IS6899A; JP4328527B2; BRPI0206636B8; NO326510B1; AR034292A1; SK9592003A3; CN1612763A; IL157029A0; BG108021A; HK1056698A1; PE20020855A1; EP1363705B1; IS2912B; BRPI0206636B1; HUP0304062A3; TWI318978B

Abstract

Настоящее изобретение относится к азаиндолоксоуксусным производным пиперазина общей формулы I

и в которой:

Q выбран из группы, состоящей из:

-W- представляет собой

Соединения обладают антивирусной активностью как при использовании отдельно, так и в комбинации с другими антивирусными, противоинфекционными агентами, иммуномодуляторами или ингибиторами входа ВИЧ. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 2 н. и 52 з.п. ф-лы, 9 табл.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим лекарственными и биологически активными свойствами, их фармацевтическим композициям и к способу их применения. В особенности настоящее изобретение касается производных азаиндолпиперазиндиамида, которые обладают уникальной противовирусной активностью. В частности, настоящее изобретение касается соединений, применимых для лечения ВИЧ инфекции и СПИДа.

Уровень техники

Заражение ВИЧ-I (вирус-1 иммунодефицита человека) остается главной медицинской проблемой с учетом имеющихся приблизительно 33.6 миллионов зараженных во всем мире людей. Количество случаев заражений ВИЧ инфекцией и СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита) за последнее время резко повысилось. В 1999 г. сообщалось о 5.6 миллионах новых инфицированных больных и 2.6 миллионов человек умерли от СПИДа. В настоящее время препараты, которые имеются для лечения ВИЧ инфекции, включают шесть нуклеозидных ингибиторов обратных транскриптаз (RT) (зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залцитабин и абакавир), три ненуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (невирапин, делавирдин и эфавиренц) и шесть пептидомиметических ингибиторов протеазы (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир и лопинавир). Каждый из этих препаратов может только скоротечно сдержать вирусное размножение при использовании отдельно. Однако, когда его используют в комбинации, эти препараты имеют пролонгированный эффект на вирусемию и развитие болезни. Фактически, значительные снижения в показателях смертности среди пациентов, зараженных СПИДом, которые были недавно зарегистрированы, являются следствием широко распространенного применения комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти значительные результаты, 30-50 % пациентам в конечном счете не помогают комбинированные лекарственные терапии. Недостаточная сила воздействия лекарственного средства, несогласованнось в действии, ограниченное проникновение в ткани и ограничения, специфичные для лекарственного препарата, внутри определенных типов клеток (например большинство нуклеозидных аналогов не могут фосфорилироваться в покоящихся клетках) могут приводить к не полному подавлению чувствительных вирусов. Кроме того, высокая степень размножения и быстрый оборот ВИЧ-I вместе с частым возникновением мутаций ведет к появлению устойчивых к лекарственным средствам вариантам, а также к неспособности лечения, когда присутствуют сверх оптимальные концентрации лекарственного средства (Larder и Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca и Condra; Flexner; Berkhout и Ren et al (Ссылки 6-14)). Таким образом, необходимы новые анти-ВИЧ агенты, демонстрирующие отчетливые устойчивые свойства и благоприятную фармакокинетику, так же как и обладающие безопасными профилями, чтобы обеспечить большее количество оптимальных вариантов лечения.

В настоящее время продаваемые ВИЧ-I препараты являются в основном либо нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или пептидомиметическими ингибиторами протеазы. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), полученные недавно, играют все более и более важную роль в терапии ВИЧ инфекций (Pedersen & Pedersen, Ссылка 15). По крайней мере 30 различных классов NNRTI были описаны в литературе (De Clercq, Ссылка 16), и несколько NNRTI прошли клинические испытания. Производные дипиридодиазепинона (невирапин), бензоксазинона (эфавиренц) и бис(гетероарил) пиперазина (делавирдин) были одобрены для клинического применения. Однако главный недостаток в разработке и применении NNRTIs заключается в их склонности к быстрому появлению штаммов, устойчивых к лекарственным средствам, как в клеточной культуре ткани, так и у лечащихся больных, особенно при проведении монотерапии. Как последствие, имеется значительный интерес в определении NNRTI, менее склонного к развитию устойчивости (Pedersen & Pedersen, Ссылка 15).

Несколько производных индола, включая производные индол-3-сульфонов, пиперазиноиндолов и 5Н-индол[3,2-b][1,5]бензотиазепина, были описаны как ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 (Greenlee et al, Ссылка 1; Williams et al, Ссылка 2; Romero et al. Ссылка 3; Font et al, Ссылка 17; Romero et al. Ссылка 18; Young et al, Ссылка 19; Genin et al. Ссылка 20; Silvestri et al, Ссылка 21). Индол 2-карбоксамиды также были описаны как ингибиторы клеточной адгезии и ВИЧ инфекции (Boschelli et al, US 5,424,329, Ссылка 4). Наконец, 3-замещенные индольные природные продукты (Семикохлиодинол А и В, дидеметиластеррихинон и изокохлиодинол) были выявлены как ингибиторы протеазы ВИЧ-1 (Fredenhagen et al. Ссылка 22). Другие производные индола, проявляющие противовирусную активность, пригодную для лечения ВИЧ, раскрыты в PCT WO 00/76521 (Ссылка 93). Также производные индола раскрыты в РСТ WO 00/71535 (Ссылка 94).

Структурно связанные азаиндольные амидные производные ранее были раскрыты (Kato et al, Ссылка 23; Levacher et al, Ссылка 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ссылка 5(а); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ссылка 5(b); Sobering Corp., US-05023265, Ссылка 5(с)). Однако эти структуры отличаются от заявленных в настоящем изобретении, поскольку они являются азаиндольным моноамидом, а не асимметричными диамидными азаиндолпиперазиновыми производными, и нет никакого упоминания о применении этих соединений для лечения вирусных инфекций, в частности ВИЧ инфекции. Другие азаиндолы были также раскрыты Wang et al. Ссылка 95. Однако ничто в этих библиографических ссылках, а также иных, представленных далее, не может быть рассмотрено как раскрытие или предложение новых соединений по настоящему изобретению и их применению для ингибирования ВИЧ инфекции.

ПРОЦИТИРОВАННАЯ БИБЛИОГРАФИЯ

Патентные документы:

1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.С. Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S. Patent 5,124,327.

2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W.S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907.

3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS Pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.

4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S. Patent 5,424,329.

5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa), (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. © Scheriock, M.H.; Tom, W.C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U.S. Patent 5,023,265.

Публикации:

6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Different mutations in the HTV-I reverse transcriptase confer high-level resistance до zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158.

7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.

8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67.

9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, PJ. Antiretroviral therapies in HTV-I infection. Expert Opinion on Investigation! Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061.

10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142.

11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-I protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997,2, 261-272.

12. Flexner, D. fflV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.

13. Berkhout, B. HIV-I evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sd, 1999, 6, 298-305.

14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 57, 1-31.

15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 70, 285-314.

16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-I infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45.

17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, L; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-6]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HTV-I reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971.

18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C.; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C and Tarpley, W.G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J: Med Chem., 1993, 36, 1505-1508.

19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Iran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, DJ. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HTV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496.

20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, L; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275.

21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, В.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-6][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737, 126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, P, 139-148.

22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H and Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401.

23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-НТ₃ (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357.

24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-6] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440.

25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V.G.; Lapkin, I.I. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209.

26. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl Soedin., 1987, 100-106.

27. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. © Rossen, К.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, PJ. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, Т.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, Т.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3/T)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 7, 91-93.

29. Harada, N.; Kawaguchi, Т.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, Т.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull, 1997, 45, 134-137.

30. SchneIIer, S.W.; Luo, J.-K. Synthesis of 4-amino-l/f-pyrrolo[2,3-6]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-6]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.

31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [I]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-o]-, -[3.2-6]-, -[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.

32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of 1H pyrrolo[2,3-o]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663.

33. Klemm, L.H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXTV. Two transformations of thieno[2,3-6]pyridine 7-oxide (1). J: Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200.

34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-l-D-D-riboruranosyl-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J: Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261.

35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A new symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Hetercycles, 1993, 36, 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34.

36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-6]pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355.

37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233.

38. Ayyangar, N.R.; Lahoti, R.J.; Daniel, T. Alternative synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631.

39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352.

40. Chen, B.K.; Saksela, К.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol, 1994, 68, 654-660.

41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. «The Practice of Peptide Synthesis» 2^nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.

42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.

43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30,1927.

44. (a) Jaszay Z.M. et al. Synth. Commun., 1998, 28, 2761 and references cited therein; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385.

45. (a) Jaszay Z.M. et al. Synthesis, 1989, 745 and references cited therein; (b) Nicolaou, К.С. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 35, 1669.

46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729.

47. Ford, R.E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538.

48. (a) Yeung, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb Unpublished Results, (b) Wang, W. et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.

49. Brook, M.A. et al. Synthesis, 1983, 201.

50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047.

51. Barry A. Bunin «The Combinatorial Index» 1998 Academic Press, San Diego / London pages 78-82.

52. Richard С. Larock Comprehensive Organic Transormations 2^nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York.

53. M.D.Mullican et.al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.

54. Protective groups in organic synthesis 3^rd ed. / Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York: Wiley, 1999.

55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry New York: Academic Press, 1968.

56. Paquette, Leo A. Principles of modem heterocyclic chemistry New York: Benjamin.

57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1^st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v.

58. Katritzky, Alan RHandbook of heterocyclic 1^st edOxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985.

59. Davies, David I Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991.

60. Ellis, G.P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, 1987-1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v.47.

61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3^rd ed London; New York Chapman & Hall, 1995.

62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F.V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995.

63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1^st ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. in 12: ill.; 28 cm.

64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995.

65. Grimmett, M.R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London; San Diego: Academic Press, 1997.

66. Advances in heterocyclic chemistry. Published in New York by Academic Press, starting in 1963 - present.

67. Gilchrist, T.L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3^rd ed. Harlow, Essex: Longman, 1997. 414 p.: ill.; 24 cm.

68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53.

69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React. (N.Y.) (1997), 50, 1-652.

70. Stille, J.К. Ange-w. Chem. Int. Ed Engl. 1986, 25, 508-524.

71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.

72. Home, D.A. Heterocycles 1994, 39, 139.

73. Kamitori, Y. et. al. Heterocycles, 1994, 37(7), 153.

74. Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.

75. a) Kende, A.S. et al. Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92. b) Hankes, L.V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63. с) Synth. Meth. 22, 837.

76. Hulton et. al. Synth. Comm. 1979, P, 789.

77. Pattanayak, B.K. et. al. Indian J. Chem. 1978, 16, 1030.

78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545.

79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.

80. Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Vol.1, 52-53.

81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260.

82. Roomi et. al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689.

83. Sorrel, T.N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589.

84. Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

85. Bowden, K. et. al. J. Chem. Soc. 1946, 953.

86. Nitz, T.J. et. al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

87. Scholkopf et. al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333.

88. (a) Behun, J.D.; Levine, R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (5)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HTV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. © Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97.

89. Wang, Т.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, Т.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., in press.

91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245.

92. Furber, M.; Cooper, M.E.; Donald, D.K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354.

Заявки:

93. Blair, W.S. et al, PCT WO 00/76521, published 21 December, 2000.

94. Mavunkel, B.J. et al, PCT WO 00/71535, published 30 November, 2000.

95. Wang, T. et al, PCT WO 01/62255, published 30 August, 2001.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются эффективными антивирусными агентами, особенно в качестве ингибиторов ВИЧ инфекции, и фармацевтические композиции на их основе. Объектом изобретения являются соединения формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли,

где:

Q выбран из группы, состоящей из:

R¹ представляет собой водород;

R² и R³ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, XR⁵⁷, где Х - кислород и R⁵⁷ - (C_1-6)алкил

R⁴ представляет собой группу C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶ или группу В,

- - представляет собой углерод-углеродную связь;

m имеет значение 1 или 2;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ отсутствует;

А выбран из группы, состоящей из C_1-6алкокси, арила и гетероарила; где указанный арил представляет собой фенил или нафтил; указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила и фуранила;

W представляет собой

В выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, гетероалициклического кольца, где указанный арил, гетероарил и гетероалициклическое кольцо являются необязательно замещенными от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F; где арил представляет собой замещенный фенил; где гетероарил представляет собой моно или бициклическую систему, которая включает 5-6 атомов в кольце для моноциклической системы и до 12 атомов в конденсированной бициклической системе, включая от 1 до 4 гетероатомов; где гетероциклическое кольцо представляет собой 5-6 членное моноциклическое кольцо, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов в основе кольца и которое может быть сконденсировано с бензольным или пиридиновым кольцом;

F выбран из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, гетероарила, гидрокси, (C_1-6)алкокси, галогена, C(O)R⁵⁷, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)алкила, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)алкила, NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, где гетероарил представляет собой моноциклическую систему, которая состоит из 5 атомов в кольце, включая 1 атом азота;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ каждый является независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и (C_1-6)алкила;

R⁴² и R⁴³ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода и (С_1-6)алкила;

R⁵⁵ и R⁵⁶ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода и (C_1-6)алкила; и

R⁵⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и (C_1-6)алкила.

Наиболее предпочтительными являются соединения, сведенные в Таблицу 2 или Таблицу 4 описания настоящего изобретения.

Так как соединения настоящего изобретения могут обладать центрами асимметрии и поэтому встречаются как смеси диастомеров и энантиомеры, настоящее изобретение включает индивидуальные диастомерические и энантиомерические формы соединений формулы I в дополнение к их смесям.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "C_1-6алкил", как используется в настоящем изобретении и в формуле изобретения (если не определено иначе), означает прямую или разветвленную цепь алкильных групп, таких как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и им подобные.

"Галоген" относится к хлору, брому, иоду или фтору.

"Арильная" группа относится ко всем углеродным моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим (то есть кольцам, которые обладают смежными парами атомов углерода) группам, имеющим полностью сопряженную электронную π-систему. Примерами, без ограничения, групп арила являются фенил, нафталинил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) предпочтительнее выбирается из одного или более алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, O-карбамоила, N-карбамоила, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -NR^xR^y, где R^x и R^yявляются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалогенметила и объединенные в пяти- или шестичленное гетероалициклическое кольцо.

Как используется в настоящем изобретении, "гетероарильная" группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (то есть кольца обладают совместной смежной парой атомов) группе, имеющей в кольце(ах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и дополнительно имеющей полностью сопряженную электронную π-систему. Должно быть отмечено, что термин гетероарил включает N-оксид исходного гетероарила, если такой N-оксид является химически пригодным, как известно из уровня техники в данной области. Примерами без ограничения, гетероарильной группы являются фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинилтриазин, тетразинил и тетразолил. В случае замещения замещающая группа(ы) предпочтительно выбирается из одного или более алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, O-карбамоила, N-карбамоила, O-амидо, N-амидо, С-карбокси, O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -NR^xR^y, в которой R^x и R^yопределены выше.

Как используется в настоящем изобретении, "гетероалициклическая" группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, имеющей в кольце(ах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца могут также иметь одну или более двойных связей. Тем не менее кольца не имеют полностью сопряженной электронной π-системы. Примерами без ограничения гетероалициклических групп являются азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил, тиазолидинил, 3-пирролидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещения замещающая группа(ы) предпочтительно выбрается из одного или более алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, O-карбамоила, N-карбамоила, O-тиокарбамоила, N-тиокарбамоила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NR^xR^y, в которой R^x и R^y определены выше.

Термин "Алкильная" группа относится к насыщенным алифатическим углеводородам, включая прямую и разветвленную цепь. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда указан числовой диапазон; например, "1-20", это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и так далее, включая 20 атомов углерода). Более предпочтителен средний размер алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтителен низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) предпочтительно представляет собой однин или более выбранных из тригалогеналкила циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, O-карбамоила, N-карбамоила, O-тиокарбамоила, N-тиокарбамоила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила или их комбинацию в пяти- или шестичленное гетероалициклическое кольцо.

"Циклоалкильная" группа относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой (то есть кольца имеют смежную пару атомов углерода) группе, в которой один или более колец не имеют полностью сопряженной электронной π-системы. Примерами без ограничения циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, циклогептан, циклогептатриен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) предпочтительно индивидуально выбирается из одного или более алкила, арила, гетероарила, гетероалициклического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, O-карбамоила, N-карбамоила, O-тиокарбамоила, N-тиокарбамоила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NR^xR^y, R^x и R^y определены выше.

Термин "Алкенил" означает алкильную группу, как определено в настоящем изобретении, состоящую из, по крайне мере, двух атомов углерода и, по крайне мере, одной углерод-углеродной двойной связи.

Термин "Алкинил" означает алкильную группу, как определено в настоящем изобретении, состоящую из, по крайне мере, двух атомов углерода и, по крайне мере, одной углерод-углерод тройной связи.

Термин "Гидрокси" группа относится к -ОН группе.

Термин "Алкокси" группа относится к обеим -O-алкильной и -O-циклоалкильной группе, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Арилокси" группа относится к обеим -O-арильной и -O-гетероарильной группе, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Гетероарилокси" группа относится к гетероарил-O- группе с гетероарилом, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Гетероалициклокси" группа относится к гетероалициклической-O- группе с гетероалициклическим кольцом, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Тиогидрокси" группа относится к -SH группе.

Термин "Тиоалкокси" группа относится к обеим S-алкильной и -S-циклоалкильной группе, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Тиоарилокси" группа относится к обеим -S-арильной и -S-гетероарильной группе, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Тиогетероарилокси" группа относится к гетероарил-S- группе с гетероарилом, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Тиогетероалициклокси" группа относится к гетероалициклической -S-группе с гетероалициклическим кольцом, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Карбонил" относится к группе -C(=O)-R", в которой R" выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанных через углерод кольца) и гетероалициклического кольца (связанных через углерод кольца), как каждый определен в настоящем изобретении.

Термин "Альдегид" относится к углеродной группе, в которой R" представляет собой водород.

Термин "Тиокарбонил" относится к -C(=S)-R" группе с R", как определено в настоящем изобретении.

Термин "Кето" группа относится к -СС(=O)С- группе, в которой углерод на любой или обеих позициях С=O может быть алкилом, циклоалкилом, арилом или углеродом гетероарильной или гетероалиациклической группы.

"Тригалогенметанкарбонил" группа относится к Z₃СС(=O)- группе с указанным Z, являющимся галогеном.

Термин "С-карбоксильная" группа относится к -C(=O)O-R" группе с R", как определено в настоящем изобретении.

Термин "O-карбокси" группа относится к R"C(-O)O-группе с R", как определено в настоящем изобретении.

"Карбокисльная" группа относится к С-карбоксильной группе, в которой R" представляет собой водород.

Термин "Тригалогенметил" группа относится к -CZ₃ группе, в которой Z представляет собой галогеновую группу, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Тригалогенметансульфонил" группа относится к Z₃CS(=O)₂- группам с Z, как определено выше.

Термин "Тригалогенметансульфонамидо" группа относится к Z₃CS(=O)₂NR^x-группе с Z и R^x, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Сульфинил" относится к -S(=O)-R" группе с R", как определено в настоящем изобретении и, в дополнение, только как связь; то есть -S(O)-.

Термин "Сульфонил" относится к -S(=O)₂R" группе с R", как определено в настоящем изобретении и, в дополнение, только как связь; то есть -S(O)₂-.

Термин "S-сульфонамидо" относится к -S(=O)₂NR^xR^y, с R^x и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "N-сульфонамидо" относится к R"S(=O)₂NR_x- группе с R_x, как определено в настоящем изобретении.

Термин "O-карбамоил" относится к -ОС(=O)NR^xR^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "N-карбамоил" относится к R^xOC(=O)NR^y группе с R^x и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "O-тиокарбамоил" относится к -OC(=S)NR^xR^y группе с R^x и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "N-тиокарбамоил" относится к R^xOC(=S)NR^y- группе с R^x и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Амино" относится к -NH₂ группе.

Термин "С-амидо" относится к -C(=O)NR^xR^y группе с R" и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "С-тиоамидо" относится к -C(=S)NR^xR^y группе с R" и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "N-амидо" относится к R^xC(=O)NR^y- группе с R" и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Уреидо" относится к -NR^xС(=О)NR^yR^y2 группе с R" и R^y, как определено в настоящем изобретении, и R^y2, определенный так же, как R^x и R^y.

Термин "Гуанидино" относится к -R^xNC(=N)NR^yR^y2 группе с R^x, R^y и R^y2, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Гуанил" относится к R^xR^yNCC(=N)- группе с R^x и R^y, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Циано" относится к -CN группе.

Термин "Силил" относится к -Si(R")₃ с R", как определено в настоящем изобретении.

Термин "Фосфонил" относится к P(=O)(OR^x)₂ с R^x, как определено в настоящем изобретении.

Термин "Гидразино" относится к -NR^xNR^yR^y2 группе с R^x, R^y и R^y2, как определено в настоящем изобретении.

Любые две смежных R группы могут объединяться, чтобы образовать дополнительное арильное, циклоалкильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, сконденсированное с кольцом, первоначально несущее указанные R группы.

Известно в данной области знаний, что атомы азота в гетероарильных системах могут быть "участвующими в гетероарильной кольцевой двойной связи" и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленное кольцо гетероарильных групп. Это определяет, могут ли атомы азота быть замещены, как хорошо понятно химикам в данной области знаний. Описание и формула изобретения настоящего изобретения основываются на известных общих принципах химического связывания. Понятно, что формула изобретения не охватывает структуры, известные, как нестабильные или не способные к существованию, как описано в литературе.

Физиологически приемлемые соли и пролекарства соединений, раскрытые в описании, находятся в рамках настоящего изобретения. Термин "фармацевтически приемлемая соль", как используется в настоящем изобретении и в формуле изобретения, предназначен, чтобы определить нетоксичные осново-аддитивные соли. Подходящие соли включают также производные органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфокислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и им подобные. Термин "фармацевтически приемлемая соль", как используется в настоящем изобретении, также предназначен, чтобы включать соли кислотных групп, таких как карбоксил, с такими противоионами, как аммоний, соли щелочного металла, особенно натрия или калия, соли щелочноземельного металла, особенно кальция или магния, и соли с соответствующими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и им подобные), или замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксилзамещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)-аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.

В описании к настоящему изобретению термин "эффективное противовирусное количество" означает общее количество каждого активного компонента способа, который представляет собой достаточное количество, чтобы обеспечить пациенту значительную пользу, то есть снятие острых состояний, характеризующихся ингибированием ВИЧ инфекции. Когда термин используют по отношению к индивидуальному активному ингредиенту, вводимому однократно, он относится к такому ингредиенту одному. Когда термин используют по отношению к комбинации, он относится к общему количеству активных ингредиентов, результат которых терапевтически эффективен, вводимому или в комбинации, последовательно или одновременно. Термины "лечить, очищение, лечение", как используется в настоящем изобретении и в формуле изобретения, означают предотвращение или прекращение болезни, связанной с ВИЧ инфекцией.

Настоящее изобретение также направлено на комбинации соединений с одним или более агентами, полезными при лечении СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению могут эффективно вводиться, либо предварительно и/или после, в комбинации с эффективными количествами противовирусных препаратов, иммуномодуляторов, антибактериальных препаратов или вакцин от СПИДА, таких как приведены в следующей Таблице.

Дополнительно, соединения по настоящему изобретению могут быть применены в комбинации с другим классом агентов лечения СПИДа, которые называют ингибиторами входа ВИЧ (входных ворот инфекции). Примеры таких ингибиторов входа ВИЧ рассмотрены в DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp.1355-1362; CELL, Vol.9, pp.243-246, Oct. 29, 1999; и DRUG DISCOVERY TODAY, Vol.5, No. 5, 2000, pp.183-194.

Будет понятно, что возможности комбинаций соединений по настоящему изобретению со СПИДовыми антивирусными препаратами, иммуномодуляторами, антибактериальными средствами, ингибиторами входа ВИЧ или вакцин не ограничиваются списком в приведенной выше Таблице, но включают в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения СПИДа.

Предпочтительные комбинации могут вводиться одновременно или чередоваться при лечении с соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательно четвертым компонентом в комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как AZT, 3ТС, ddC или ddl. Предпочтительно ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфат N-(2(R)-гидрокси-1-(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4-(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридил-метил)-2(S)-N'-(трет-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид етанолат, который синтезирован в соответствии с методикой, описанной в U.S. 5,413,999. Индинавир, как правило, вводят дозой в 800 мг три раза в день. Другими предпочтительными ингибиторами протеазы являются нелфинавир и ритонавир. Еще одним предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является саквинавир, который вводят дозой в 600 или 1200 мг три раза в день. Предпочтительно ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренц. Получение ddC, ddl и AZT также описаны в ЕРО 0,484,071. Эти комбинации могут иметь неожиданные результаты на ограничение распространения и уровень инфекции ВИЧ. Предпочтительно комбинации включают следующие: (1) индинавир с эфавирензом и, необязательно, AZT, и/или 3ТС, и/или ddl, и/или ddC; (2) индинавир и любой из AZT, и/или ddl, и/или ddC, и/или 3ТС, в особенности индинавир и AZT и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) зидовудин и ламивудин и 141W94 и 1592U89; (5) зидовудин и ламивудин.

В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты могут быть введены отдельно или совместно. В дополнение, введение отдельного агента может происходить раньше, одновременно или позже вводимого другого агента(ов).

Процессы получения и анти-ВИЧ-1 активность новых производных азаиндолпиперазиндиамида формулы I сведены в Схемах 1-64, приведенных ниже.

Сокращения

Следующие сокращения, которые наиболее часто являются обычными сокращениями, хорошо извесные в данной области знаний, применены повсюду в описании изобретения и примерах. Некоторые из сокращений применены следующим образом:

h = час(ы)

при комнатной температуре = комнатная температура

моль = моль(и)

ммоль = миллимоль(и)

u = грамм(ы)

мг = миллиграмм(ы)

мл = миллилитр(ы)

TFA = Трифторуксусная кислота

DCE = 1,2-Дихлорэтан

СН₂Cl₂ = Дихлорметан

ТРАР = перрутенат тетрапропиламмония

THF = Тетрагидрофуран

DEPBT = 3-(Диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он

DMAP = 4-диметиламинопиридин

P-EDC = 1-(3-диметиламинопропил)-3-

этилкарбодиимид на полимерной подложке

EDC = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

ДМФА = N,N-диметилформамид

Hunig's Base = N,N-Диизопропилэтиламин

mCPBA = мета-Хлорпербензойная кислота

азаиндол = 1H-пирролопиридин

4-азаиндол = 1H-пирроло[3,2-6]пиридин

5-азаиндол = 1H-пирроло[3,2-с]пиридин

6-азаиндол = 1H-пирроло[2,3-с]пиридин

7-азаиндол = 1H-пирроло[2,3-6]пиридин

РМВ = 4-Метоксибензил

DDQ = 2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

OTf = Трифторметансульфонокси

NMM = 4-Метилморфолин

PIP-COPh = 1 -Бензоилпиперазин

NaHMDS = Гексаметилдисилазид натрия

EDAC = 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

TMS = Триметилсилил

DCM = Дихлорметан

DCE = Дихлорэтан

МеОН = Метанол

THF = Тетрагидрофуран

EtOAc = Этилацетат

LDA = Диизопропиламид лития

TMP-Li = 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил лития

DME = Диметоксиэтан

DIBALH = Гидрид диизобутилалюминия

НОВТ = 1-гидроксибензотриазол

CBZ = Бензилоксикарбонил

РСС = Хлорхромат пиридиния

Химия

Настоящее изобретение содержит соединения формулы I, их фармацевтические композициии и их применение для лечения пациетов, страдающих от или предрасположенных к ВИЧ инфекции. Соединения формулы I включают их фармацевтически приемлемые соли.

Общие процессы формирования замещенных диамидов азаиндолпиперазина формулы I и промежуточные соединения, пригодные для их синтеза, описаны на следующих схемах.

Стадия А на схеме 1 отражает синтез промежуточного азаиндола, 2, через хорошо известную реакцию Бартоли, в которой винилмагний бромид реагирует с арильной или гетероарильной нитрогруппой, такой как в 1, чтобы образовать пятичленное кольцо, содержащее азот, как показано на схеме. Некоторые ссылки для указанной выше реакции включают: Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 2757. с) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. В предпочтительной методике раствор винилмагний бромида в ТГФ (обычно 1.0М, но от 0.25 до 3.0М) добавляют по каплям к раствору нитропиридина в ТГФ при температуре -78°С в инертной атмосфере или азота, или аргона. После завершения прибавления температуру реакционной смеси поднимают до -20°С и затем ее перемешивают в течение около 12 часов перед захолаживанием 20% водным раствором хлорида аммония. Реакционную массу экстрагируют этилацетатом и затем обрабатывают обычным способом, используя осушающий агент, такой как безводный сульфат магния или сульфат натрия. Продукты, как правило, очищают, используя хроматографию на силикагеле. Лучшие результаты, как правило, получают, используя свежеполученный винилмагний бромид. В некоторых случаях винилмагний хлорид может замещать винилмагний бромид.

Замещенные азаиндолы могут быть получены с помощью способов, описанных в уровне техники, или они могут быть доступны из коммерческих источников. Таким образом, существует множество способов, описывающих стадию А в уровне техники, при этом конкретные примеры столь многочисленны, что их даже трудно перечесть. Альтернативный синтез азаиндолов и общие способы выполнения стадии А включают, но не ограничены теми, которые описаны в следующих ссылках (a-k ниже): a) Prokopov, A.A.; Yakhontov, L.N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; с) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L.N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R.E. Advan. Hetrocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; u) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Hetrocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A.C.; Fekner, Т.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, Т.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances в Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol.52, pg 235-236 и дальнейшие ссылки.

Стадия В. Промежуточное соединение 3 может быть получено с помощью реакции азаиндола, промежуточного соединения 2, с избыточным количеством ClCOCOOMe в присутствии AlCl₃ (хлорида алюминия) (Sycheva et al, Ссылка. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Некоторые реакции 5-циано-6-хлор-7-азаиндолов и лактам-лактим таутомерия в 5-циано-6-гидрокси-7-азаиндолинах. Khim. Geterotsild. Soedin., 1987, 100-106). Обычно применяют инертный растворитель, такой как СН₂Cl₂, но другие, такие как ТГФ, Et₂O, DCE, диоксан, бензол или толуол, растворители могут найти применение или сами по себе или в смеси. Другие оксалатные эфиры, такие как этиловый или бензиловый моноэфир щавелевой кислоты, могут также удовлетворять любому способу, приведенному выше. Более липофильные эфиры облегчают выделение во время водных экстракций. Фенольные или замещенные фенольные (такие как пентафторфенольные) эфиры способны непосредственно связывать HW(C=O)A группу, такую как пиперазин, на стадии D без активации. Катализаторы, кислоты Льюиса, такие как тетрахлорид олова, хлорид титана IV и хлорид алюминия применяют на стадии В, при этом хлорид алюминия является более предпочтительным. Альтернативно, азаиндол обрабатывают реагентом Гриньяра, таким как MeMgI (метилмагний иодид), метилмагний бромидом или этилмагний бромидом и галоидом цинка, таким как ZnCl₂ (хлорид цинка) или бромидом цинка, с последующим добавлением моноэфира оксалилхлорида, такого как ClCOCOOMe (метилхлороксоацетат) или другим эфиром, как указано выше, чтобы получить глиоксиловый эфир азаиндола (Shadrina et al, Ссылка. 25). Используют эфиры щавелевой кислоты, такие как метилоксалат, этилоксалат или как указано выше. Апротонные растворители, такие как СН₂Cl₂, Et₂O, бензол, толуол, DCE или им подобные, могут быть применены или как сами по себе или в комбинации в указанной последовательности. В дополнение к моноэфирам оксалилхлорида, оксалилхлорид сам по себе может реагировать с азаиндолом, а затем, в дальнейшем, реагировать с подходящим амином, таким как производное пиперазина (смотри схему 52, например).

Стадия С. Гидролиз метилового эфира (промежуточное соединение 3, схема 1) дает калиевую соль промежуточного соединения 4, которая связывается с монобензоилированными производными пиперазина, как показано на стадии D схемы 1. Некоторые типичные условия включают метанольный или этанольный гидроксид натрия с последующим осторожным подкислением водным раствором соляной кислоты переменной молярности, но 1М HCl является предпочтительным. Во многих случаях подкисление не применяют, как описано выше для предпочтительных условий. Может также быть применен гидроксид лития или гидроксид калия, и различное количество воды может быть добавлено к спирту. Пропанолы или бутанолы могут также быть применены как растворители. Повышение температуры вплоть до точки кипения растворителей может быть применено, если температура окружающей среды не подходит. Альтернативно, гидролиз может быть осуществлен в не полярном растворителе, таком как СН₂Cl₂ или ТГФ в присутствии Тритона В. Может быть применена температура в диапазоне от -78°С до точки кипения растворителя, но температура -10°С является предпочтительной. Другие условия гидролиза эфира приведены в ссылке 41 и как условия из ссылки и многие другие условия гидролиза эфира хорошо известны химикам со средней квалификацией.

Альтернативные методики для стадии В и С

Хлоралюминат имидазолия

Было найдено, что ионный жидкий хлоралюминат 1-алкил-3-алкилимидазолия является, как правило, пригодным для промотирования процесса ацилирования индолов и азаиндолов по Фриделю-Крафтсу. Ионную жидкость получают с помощью смешивания хлорида 1-алкил-3-алкилимидазолия с хлоридом алюминия при комнатной температуре и энергичном перемешивании. Молярное отношение 1:2 или 1:3 хлорида 1-алкил-3-алкилимидазолия к хлориду алюминия является предпочтительным. Одним из особенно пригодных хлоралюминатов имидазолия для ацилирования азаиндола с помощью метилового или этилового хлороксоацетата является хлоралюминат 1-этил-3-метилимидазолия. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды и азаиндолглиоксиловый эфир может быть выделен. Было найдено, что более пригодно, когда глиоксиловый эфир может быть гидролизован in situ при температуре окружающей среды при продолжительном времени реакции (обычно в течение ночи), чтобы получить соответствующую глиоксиловую кислоту для образования амида (схема 1).

Представленный эксперимент заключается в следующем: 1-этил-3-метилимидазолий хлорид (2 эквив.; полученный из TCI; взвешенный в потоке азота) перемешивают в совершенно сухой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере азота и затем добавляют хлорид алюминия (6 эквив.; безводный порошок, упакованный в атмосфере аргона в ампулах, предпочтительно полученный от Aldrich; взвешенный в токе азота). Смесь энергично перемешивают с образованием жидкости, к которой затем добавляют азаиндол (1 эквив.) и перемешивают, пока не образуется гомогенная смесь. К реакционной смеси добавляют по каплям этил или метил хлороксоацетат (2 эквив.), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После указанного времени смесь охлаждают на бане с ледяной водой и реакционную смесь гасят с помощью осторожного добавления избытка воды. Осадок фильтруют, промывают водой и высушивают в высоком вакууме, чтобы получить азаиндолглиоксиловую кислоту. Для некоторых примеров могут требоваться 3 эквивалента 1-этил-3-метилимидазолий хлорида и хлороксоацетата.

Связанные ссылки: (1) Welton, Т. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. К. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

Стадия D. Кислотное промежуточное соединение 4 со стадии С схемы 1 связывают с амином A(C=O)WH, предпочтительно в присутствии DEPBT (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он) и N,N-диизопропилэтиламина, как правило, известного как основание Ханига, чтобы получить диамиды азаиндолпиперазина. DEPBT получают в соответствии с методикой ссылки 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, С.; Romoff, Т.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 7, 91-93. Обычно применяют инертный растворитель, такой как ДМФА или ТГФ, но могут быть применены другие апротонные растворители. Группа W, как она определяется, представляет собой

Реакция по построению амидной связи может быть осуществлена предпочтительно, используя условия, описанные выше, EDC условия, описанные ниже, другие условия взаимодействия, описанные для этого применения, или альтернативно с помощью применения условий или связующих реагентов для построения амидной связи, приведенных позже в описании при введении заместителей R₁-R₄. Некоторые конкретные неограничивающие примеры предоставлены в описании.

Производные однозамещенного пиперазина могут быть получены в соответствии с хорошо известными процессами, такими как те, что описаны у Desai et al, ссылка 27(а), Adamczyk et al, ссылка. 27(b), Rossen et al, ссылка. 27(с) и Wang et al, 27(d).

Дополнительные методики синтеза, модификации и присоединения групп (C=O)_m-WC(O)-A содержатся в РСТ WO 00/71535.

Схема 2 представляет более специфический пример преобразований, ранее описанных на схеме 1. Промежуточные соединения 6-10 получают с помощью методик, описанных для получения промежуточных соединений 1а-5а на схеме 1. Схема 2А представляет собой другое воплощение преобразований, представленных на схемах 1 и 2. Превращение фенола в хлорид (Стадия S, Схема 2А) может быть выполнено в соответствии с методиками, описанными в Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefher, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; и Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Hetrocycl Chem. 1995, 32(3), 979-984. Стадия Т схемы 2А может быть осуществлена, как описано для стадии А схемы 1. Бромзамещенное промежуточное соединение может затем быть превращено в алкокси, хлор или фторзамещенные промежуточные соединения, как показано на стадии U схемы 2А. Схема 2А описывает предпочтительный способ получения промежуточного соединения 6с или других родственных соединений, содержащих 4 метоксигруппу в 6-азаиндольной системе. Когда стадия U представляет собой превращение бромида в алкоксипроизводные, превращение может быть осуществлено с помощью реакции бромида с избыточным количеством метоксида натрия в метаноле в присутствии солей меди, таких как бромид меди I, иодид меди I и цианид меди I. Диапазон температур может находиться в пределах от температуры окружающей среды до 175°С, но наиболее подходящей может быть температура около 115°С или 100°С. Реакция может проходить в камере под давлением или в герметичной трубке, чтобы предотвратить утечку летучих веществ, таких как метанол. Предпочтительные условия включают 3 экв. метоксида натрия в метаноле, CuBr как катализатор (от 0.2 до 3 эквивалентов с предпочтительно имеющим место 1 экв. или меньше) и температуру реакции 115°С. Реакцию осуществляют в герметичной трубке или герметезированном реакционном сосуде. Превращение бромида в алкокси производные может также быть осуществлено в соответствии с методиками, описанными в Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, Т.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Превращение бромида во фторзамещенное производное (Стадия U, Схема 2А) может быть выполнено в соответствии с Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; и Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. Превращение бромида в производное хлора (Стадия U, Схема 2А) может быть выполнено в соответствии с методиками, описанными в Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; и O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. Стадии V, W и X схемы 2А осуществляют в соответствии с методиками, предварительно описанными для стадий В, С и D схемы 1 соответственно. Стадии схемы 2А могут быть осуществлены в различном порядке, как показано на схеме 2В и Схема 2С.

Схема 3 показывает синтез 4-азаиндолпроизводных 1b-5b, 5-азаиндол производных 1с-5с и 7-азаиндол производных 1d-5d. Способы, примененные для синтеза 1b-5b, 1с-5с и 1d-5d, являются аналогичными для способов, описанных для синтеза 1а-5а, как описано на схеме 1. Понятно, для выполнения схемы 3, в которой 1b применен для синтеза 2b-5b, 1с обеспечивает получение 2с-5с и 1d обеспечивает получение 2d-5d.

Соединения, которые имеют одну карбонильную группу между азаиндолом и группой W могут быть получены с помощью способа, описанного у Kelarev, V.L; Gasanov, S.Sh.; Karakhanov, R.A.; Polivin, Yu.N.; Kuatbekova, K.P.; Panina, M.E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568. В этом способе азаиндолы реагируют с трихлорацетилхлоридом в пиридине, а затем последовательно с КОН в метаноле, чтобы получить 3-карбометокси азаиндолы, показанные на схеме 4, которые могут затем быть гидролизованы до кислоты, которую пропускают через последовательность сочетания с HW(C=О)A, чтобы получить соединения формулы I, в котором один карбонил связывает часть азаиндола и группу W.

Альтернативный способ осуществления приведенной последовательности на стадиях B-D (показаны на схеме 5) включает обработку азаиндола, такого как 11, полученного с помощью методик, описанных в уровне техники или из коммерческих источников, с MeMgI и ZnCl₂, с последующим добавлением ClCOCOCl (оксалил хлорида) как в ТГФ, так и в Et₂O, чтобы получить смесь глиоксилхлорида азаиндола, 12а и ацилхлорида азаиндола, 12b. Полученную смесь глиоксилхлорида азаиндола и ацилхлорида азаиндола затем связывают с монобензоилированными производными пиперазина в основных условиях, чтобы получить продукты стадии D в виде смеси соединений, 13а и 13b, в которых либо одна, либо две карбонильные группы связывают азаиндол и группу W. Разделение с помощью хроматографических способов, которые хорошо известны специалистам в данной области, дает чистые 13а и 13b. Эта последовательность суммирована ниже на схеме 5.

Схема 6 иллюстрирует общий способ модификации заместителя А. Связывание Н-W-C(O)OtBu, используя условия, описанные ранее для W на схеме 1, стадия D, обеспечивает получение Boc защищенного промежуточного соединения 15. С промежуточного соединения 15 затем снимают защиту с помощью обработки кислотой, такой как TFA, соляной кислотой или муравьиной кислотой, используя стандартные растворители или добавки, такие как СН₂Cl₂, диоксан или анизол и температуру между -78°С и 100°С. Другие кислоты, такие как водный раствор соляной или перхлорной кислоты, могут также быть применены для снятия защиты. Альтернативно другие азотзащитные группы на W, такие как Cbz или TROC, могут быть применены и могут быть удалены с помощью гидрирования или обработкой цинком соответственно. Устойчивая силильная защитная группа, такая как фенилдиметилсилил может также быть применена как азотзащитная группа на W и может быть удалена источниками фтора, такими как тетрабутиламмоний фторид. Наконец, свободный амин присоединяют к кислоте А-С(O)ОН, используя стандартные условия сочетания амин-кислота, такие как те, которые применены для присоединения группы W или как показано ниже для образования амида на позициях R₁-R₄, чтобы получить соединение 16.

Некоторые специфические примеры общих способов получения функциональных азаиндолов или способов взаимозаменяемости функциональностей на азаиндолах, которые будут пригодными для получения соединения по настоящему изобретению, показаны в следующих иллюстрирующих сегментах схем. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает замещенные 4, 5, 6 и 7 азаиндолы и что методики, приведенные ниже, могут быть применены ко всем приведенным выше сериям, в то время как другие приведенные ниже, будут специфическими только для одной или более. Средний специалист в данной области техники может определить это различие, когда не проведено разграничение. Многие способы предназначены, чтобы быть примененными ко всем сериям, особенно к включению функциональных групп или к их взаимопреобразованию. Например, общая стратегия для осуществления в дальнейшем функциональных преобразований по настоящему изобретению состоит в том, чтобы поместить или включить галоид, такой как бром, хлор или иод, альдегидную, циан или карбоксильную группу на азаиндол, а затем преобразовать эту функциональную группу с получением желательного соединения. В частности, преобразование в замещенные гетероарильные, арильные и амидные группы на кольце представляет особый интерес.

Общие направления для функционализации азаиндольных колец показаны на схемах 7, 8 и 9. Как изображено на схеме 7, азаиндол, 17, может быть окислен до соответствующего N-оксидного производного, 18, при использовании mCPBA (мета-хлорпербензойной кислоты) в ацетоне или ДМФА (экв. 1, Harada et al, ссылка 29 и Antonini et al, ссылка 34). N-оксид, 18 может быть превращен в различные замещенные азаиндолпроизводные при использовании хорошо известных реагентов, таких как оксихлорид фосфора (POCl₃) (экв. 2, Schneller et al, ссылка 30), тетраметиламмоний фторид (Me₄NF) (экв. 3), реагенты Гриньяра RMgX (R = алкил или арил, Х = Cl, Br или I) (экв. 4, Shiotani et al, ссылка 31), триметилсилилцианид (TMSCN) (экв. 5, Minakata et al, ссылка 32) или Ас₂О (экв. 6, Klemm et al. Ссылка 33). В этих условиях могут быть помещены на пиридиновое кольцо хлор (в 19), фтор (в 20), нитрил (в 22), алкил (в 21), ароматическая (в 21) или гидроксильная группа (в 24). Нитрование N-оксидов азаиндолов происходит в результате введения нитрогруппы в азаиндольное кольцо, как показано на схеме 8 (экв. 7, Antonini et al, ссылка 34). Нитрогруппа может быть последовательно замещена с помощью различных нуклеофильных агентов, таких как OR, NR¹R² или SR, в хорошо известных химических методиках (экв. 8, Regnouf De Vains et al, ссылка 35(а), Miura et al, ссылка 35(b), Profit et al, ссылка 35(с)). Полученные N-оксиды, 26, быстро восстанавливают до соответствующего азаиндола, 27, используя трихлорид фосфора (PCl₃) (экв. 9, Antonini et al, Ссылка 34 и Nesi et al, ссылка 36). Подобным образом нитро-замещенный N-оксид, 25, может быть восстановлен до азаиндола, 28, используя трихлорид фосфора (экв. 10). Нитрогруппа соединенения 28 может быть восстановлена либо до гидроксиламина (NHOH), как в 29, (экв. 11, Walser et al, ссылка 37(а) и Barker et al, ссылка 37(b)) или до амино (NH₂) группы, как в 30, (экв. 12, Nesi et al, ссылка 36 и Ayyangar et al, ссылка 38) путем тщательного подбора условий восстановления.

Алкилирование атома азота в положении 1 производных азаиндола может быть осуществлено при использовании NaH в качестве основания, ДМФА в качестве растворителя и алкилгалоида или сульфоната в качестве агента алкилирования, в соответствии с методикой, описанной в уровне техники (Mahadevan et al, ссылка 39) (Схема 9).

Общие направления для замещения азаиндольного кольца описаны выше, каждый процесс может быть использован неоднократно, и комбинации этих процессов являются допустимыми в таком порядке, чтобы получить азаиндолы, содержащие различные заместители. Применение таких процессов позволяет получить дополнительные соединения формулы I.

Синтез 4-аминоазаиндолов, которые являются пригодными предшественниками для 4, 5 и/или 7-замещенных азаиндолов, показаны на схеме 10, париведенной выше.

Синтез 3,5-динитро-4-метилпиридина 32, описан в следующих двух ссылках у Achremowicz et.al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4. На первой стадии процесса по схеме 10, реакция с диметилформамид диметилацеталем в инертном растворителе или чистом виде в условиях получения предшественников по Батчо-Леймгруберу (Batcho-Leimgrub), обеспечивает, как показано, циклизацию предшественника, 33. Хотя стадия проходит, как показано, пиридин может быть окислен до N-оксида до начала реакции, используя перкислоту, такую как МСРВА или более мощный окислитель, типа мета-трифторметил или метанитропероксибензойной кислоты. На второй стадии процесса схемы 10 восстановление нитрогруппы, используя, например, гидрирование над Pd/C катализатором в растворителе, таком как МеОН, EtOH или EtOAc, обеспечивает циклизованный продукт, 34. Альтернативно, восстановление может быть осуществлено, используя дихлорид олова и HCl, гидрирование над никелем Ренея или другим катализатором или с помощью использования других способов для нитровосстановления, таких, как описано в других местах для этого применения.

Аминоиндол, 34, может теперь быть превращен в соединения формулы I с помощью, например, диазотирования аминогруппы, с последующим превращением соли диазония во фторид, хлорид или алкоксигруппу. Обсуждение таких превращений приведено в описаниях схем 17 и 18. Превращение аминогруппы в желательную функциональную группу может затем быть осуществлено с помощью введения оксоацетопиперазинового остатка с помощью стандартной методики, описанной выше. 5 или 7-замещение азаиндола может происходить через образование N-оксида в позиции 6 и последующее замещение на хлор в условиях, таких как POCl₃ в хлороформе, уксусный ангидрид, а затем POCl₃ в ДМФА или альтернативно TsCl в ДМФА. Литературные ссылки для этих и других условий представлены в некоторых более поздних схемах. Синтез 4-бром-7-гидрокси или защищенного гидрокси-4-азаиндола описан ниже, поскольку он является пригодным предшественником для 4 и/или 7 замещенных 6-азаиндолов.

Синтез 5-бром-2-гидрокси-4-метил-3-нитропиридина 35, может быть осуществлен, как описано в следующих ссылках: Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Bmnet, M; Ferland, J.M.; Cardozo. M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT Int. Appl. WO 9931066,1999. Промежуточное соединение 36 получают из 35 в соответствии со способом, описанным для стадии 1 схемы 10. PG является оптимальной гидрокси защитной группой, такой как триаллилсилил или им подобные. Промежуточное соединение 37 затем получают из 36 с помощью селективного восстановления нитрогруппы в присутствии бромида и последующей циклизации, как описано на второй стадии схемы 10. Fe(ОН)₂ в ДМФА с каталитическим количеством бромида тетрабутиламмония может также быть применен для восстановления нитрогруппы. Бромид может затем быть превращен во фторид путем замещения анионами фтора или другими заместителями. Соединения затем превращают в соединения формулы I, как указано выше.

Альтернативный способ получения замещенных 6-азаиндолов показан ниже на схемах 12 и 13. Необходимо различать, что возможны некоторые отклонения в модификациях, изображенных ниже. Например, реакции ацилирования по 3 положению остатка, который станет азаиндольным пятичленным кольцом до начала ароматизации азаиндола, может быть осуществлено в таком порядке, чтобы получить более высокие выходы. В дополнение к пара-метоксибензильной группе (РМВ) бензильная группа может быть сохранена через последовательность и быть удалена при образовании азаиндола с помощью использования TsOH, р-хлоранила в бензоле как оксислителя, если DDQ не является оптимальным. Бензильное промежуточное соединение, 38, было описано у Ziegler et al. в J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458. Превращение 38 до 40 является аналогичным превращению, описанному в Heterocycles 1984, 22, 2313.

Схема 13 описывает различные превращения промежуточного соединения 40, которые в конечном счете дают соединения формулы I. Превращение фенольного остатка в другую функциональную группу, в положении 4 (R₂ положение на схеме 13), может быть осуществлено с помощью следующих способов: 1) превращение фенола в метоксигруппу с оксидом серебра и MeI или диазометаном; 2) превращение фенольной гидроксигруппы в хлор, используя катализатор ZnCl₂ и N,N диметиланилин в CH₂Cl₂ или PCl₅ и POCl₃ вместе; 3) замещение фенольной гидроксигруппы на фтор, используя диэтиламин-SF₃, как в Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24(1), 55-57. Способ, описанный в ЕР 427603, 1991, использующий хлорформиат и HF, также будет пригодным. Другие превращения являются возможными. Например, фенол может быть превращен в трифлат с помощью стандартных способов и применен в связанных химических процессах, описанных позже для этого применения.

1) Алкилирование кетона для введения R₃.

2)DDQ окисление для образования азаиндола.

3) Превращение фенола (R₂=ОН) в метиловый эфир или замещение на фтор, хлор и так далее.

4) Применение С-7 направляющей группы для функционализации R₄или образование N-оксида и POCl₃, чтобы создать R₄ = хлор.

5) Превращение в соединения формулы I, как указано выше.

Стадия Е

Схема 14 иллюстрирует нитрование азаиндола, 41, (R₂=Н). Множество различных условий для нитрования азаиндола может быть эффективным, и они были описаны в уровне техники. Может быть применен N₂O₅ в нитрометане, а затем водный раствор бисульфита натрия в соответствии со способом Bakke, J.М.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283. Азотная кислота в уксусной может также быть применена, как описано в Kimura, Н.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, Т.; Chem. Pharm. Bull 1995, 43(10), 1696-1700. Серная кислота, следующая за азотной кислотой, может быть применена как в Ruefenacht, К.; Kristinsson, Н.; Mattem, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R.G.; Russell, L.W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751 описывают применение основанной на титане системы реагентов для нитрования. Другие условия для нитрования азаиндола могут быть найдены в следующих ссылках: Lever, O.W.J.; Werblood, H.M.; Russell, R.К.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H.C.; J. Hetrocycl Chem. 1978, 75, 731.

Стадия F

Как показано выше на схеме 15, стадия F, замещенные азаиндолы, содержащие хлор, бром, иод, трифлат или фосфонат, способны к реакциям конденсации с боронатом (реакция типа Сузуки) или станнаном, чтобы получить замещенные азаиндолы. Станнаны и боронаты получают с помощью стандартных методик, описанных в уровне техники, или как описано в экспериментальной части настоящего описания. Замещенные индолы могут вступать в реакции конденсации, инициируемые металлом, чтобы получить соединения формулы I, в которых R₄ представляет собой, например, арил, гетероарил или гетероалициклическое кольцо. Бромзамещенные азаиндольные промежуточные соединения (или азаиндолтрифлаты или иодиды) могут вступать в реакцию конденсации по Штилле (Stille) с гетероарилстаннанами, как показано на схеме 15. Условия этой реакции хорошо известны в данной области знаний, и имеются следующие три примера ссылок a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, I-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652, и с) Stille, J. К. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1986, 25, 508-524. Другие ссылки общих условий конденсации имеются также в публикации у Richard С. Larock Comprehensive Organic Transformaton 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. Все эти ссылки раскрывают множество условий, известных в данной области в дополнение к специфическим примерам, приведенным на схеме 15 и в специфических воплощениях изобретения. Должно быть признано, что станнан индола может также конденсироваться с гетероциклическими или арильными галоидами или трифлатами, при создании соединений формулы I. Конденсация по Сузуки (Norio Miyaura и Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457) между трифлатом, бром или хлоразаиндольным промежуточным соединением и подходящим боронатом может также быть осуществлена, и некоторые специфические примеры приведены для этого применении. Катализируемые палладием конденсации станнанов и боронатов между хлоразаиндольными промежуточными соединениями являются также реальными и применимы широко в настоящем изобретении. В предпочтительных методиках процесса конденсации хлоразаиндола и станнана применяют диоксан, стехиометрическое или избыточное количество реагента олова (до 5 эквивалентов), от 0.1 до 1 экв. палладия (О) тетракистрифенилфосфин в диоксане, нагретом в течение от 5 до 15 часов в диапазоне температур от 110 до 120°С. Могут быть применены другие растворители, такие как ДМФА, ТГФ, толуол или бензол. В предпочтительных методиках процесса конденсации по Сузуки хлоразаиндола и бороната применяют смесь 1:1 ДМФА/ воды в качестве растворителя, 2 эквивалента карбоната калия в качестве основания, стехиометрического или избыточного количества реагента бора (до 5 эквивалентов), от 0.1 до 1 экв. палладия (О) тетракистрифенил фосфин, нагретый в течение периода от 5 до 15 часов в диапазоне температур от 110 до 120°С. Если стандартных условий недостаточно, может быть применен новый специализированный катализатор и условия. Некоторые ссылки (и остальные ссылки), которые описывают катализатор, который пригоден для конденсации арил и гетероарилхлоридов, являются следующими:

Littke, A.F.; Dai, С.; Fu, G.С. J Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R.S.; Naicker, K.P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, Т.L; Novak, В.M. J. Org. Chem. 19: 4, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D.W.; Wolfe, J.P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J.P.; Singer, R.A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J.P.; Singer, R.A.; Yang, B.H.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; LiebigsAnn. Chem. 1992, 12, 1315-1319; и Bracher, F.; Hildebrand, D.; LiebigsAnn. Chem. 1993, 8, 837-839.

Альтернативно, боронат или станнан может быть образован на азаиндоле с помощью способов, известных в данной области знаний, и конденсацию осуществляют в обратном порядке с основанными на галогенах или трифлатах арилом или гетероарилом.

Известные агенты бороната или станнана могут быть получены в любом коммерческом источнике или получены в соответствии с процессами, раскрытыми в следующих документах. Дополнительные примеры получения реагентов олова или боронатных реагентов содержатся в экспериментальной части.

Новые станнановые агенты могут быть получены одним из следующих направлений.

Боронатные реагенты получают, как описано в ссылке 71. Реакция лития или реагентов Гриньяра с триалкилборатами приводит к боронатам. Альтернативно, катализируемая палладием конденсация алкоксидиборных или алкилдиборных реагентов с галоидами арила или гетероарила, приводит к реагентам бора для применения в конденсации по Сузуки. Некоторые примеры условий процесса конденсации галоида с (МеО)ВВ(ОМе)₂ включают использование PdCl₂ (dppf), KOAc, диметилсульфоксид, при температуре 80°С, пока реакция полностью не завершится, что определяется с помощью TLC или HPLC анализа.

Аналогичные примеры представлены в последующей экспериментальной части.

Способы непосредственного прибавления арильных и гетероарильных металлоорганических реагентов к азотсодержащим гетероциклам, имеющим хлор в альфа положении, или N-оксидам азотсдержащих гетероциклов, известны, и они применимы к азаиндолам. Некоторые примеры приведены у Shiotani et. Al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et. al. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

Получение ключевого промежуточного альдегида, 43, используя адаптированную методику способа, описанного у Gilmore et. Al. Synlett 1992, 79-80, приведено выше на схеме 16. Заместитель альдегида показан в R₄ положении только для ясности и не может быть рассмотрен как ограничение методики. Бром или иодсодержащее промежуточное соединение превращают в промежуточный альдегид, 43, с помощью металл-галогенного обмена и последующей реакции с диметилформамидом в подходящем апротонном растворителе. Типичные применяемые основания включают, но без ограничения, основания алкиллития, такие как н-бутиллития, втор.-бутиллития или трет-бутиллития, или металл, такой как литий. Предпочтительным апротонным растворителем является ТГФ. Обычно трансметаллирование начинают при температуре -78°С. Реакции могут позволить нагреться, чтобы обеспечить завершение трансметаллирования, зависящего от реационной способности бромсодержащего промежуточного соединения. Реакционную массу затем повторно охлаждают до температуры -78°С и дают ей возможность реагировать с диметилформамидом (нагрев реакции может быть необходимым, чтобы дать возможность ее полного завершения), чтобы получить альдегид, который превращают в соединения формулы I. Другие способы введения альдегидной группы для получения промежуточных соединений формулы 43 включают карбонилирование, катализируемое переходными металлами подходящих бром, трифторметансульфонил или станнил азаиндолов.

Альтернативно альдегиды могут быть получены путем взаимодействия индолильных анионов или индолильных реагентов Гриньяра с формальдегидом, с последующим окислением MnO₂ или TPAP/NMO или другими подходящими окислителями, чтобы получить промежуточное соединение 43.

Методика, описанная у Т.Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 and M.Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031, раскрывает способы получения индолов с заместителями в 7-положении. Ссылки Фукуда раскрывают способы введения функциональных групп по С-7 положению индолов при защите индольного азота с помощью 2,2-диэтилпропаноильной группы, а затем депротонирования 7-положения с помощью втор/Buli в TMEDA, чтобы получить анион. Этот анион может быть погашен с помощью ДМФА, формальдегида или двуокиси углерода, чтобы получить альдегид, бензиловый спирт или карбоновую кислоту соответственно, с последующим удалением защитной группы водным раствором трет-бутоксида. Подобные преобразования могут быть произведены путем превращения индолов в индолины, литиации по С-7, а затем обратного окисления в индол, так как описано в указанной выше ссылке Iwao. Уровень окисления любого из этих продуктов может быть подобран способами, хорошо известными в данной области знаний, поскольку взаимное превращение спиртовой, альдегидной и кислотной групп было хорошо изучено. Также хорошо понятно, что цианогруппа может быть быстро превращена в альдегидную группу. Агент восстановления, такой как DIBALH в гексане, такой как применяемый в Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Reel. 1997, 1, 175-177, или альтернативно катехолалан в ТГФ, такой как применяемый в Cha, J.S.; Chang, S.W.; Kwon, O.O.; Kim, J.M.; Synlett. 1996, 2, 165-166, будет быстро осуществлять указанное превращение, чтобы получить промежуточные соединения, такие как 44 (Схема 16). Способы синтеза нитрилов приведены ниже. Также хорошо понятно, что защищенная спиртовая, альдегидная и кислотная группа может присутствовать в исходном азаиндоле и быть пронесена через стадии синтеза соединенений формулы I в защищенном виде, пока они не будут превращены в желательный заместитель в положениях от R₁ до R₄. Например, бензиловый спирт может быть защищен как бензиловый эфир или силиловый эфир, или другой спиртовой защитной группой; альдегид может существовать как ацеталь, и кислота может быть защищенной в виде эфира или ортоэфира, пока снятие защиты не станет желательным и осуществимым с помощью способов, приведенных в уровне техники.

Стадия G

Стадия 1 схемы 17 раскрывает восстановление нитрогруппы соединения 45 до аминогруппы соединения 46. Хотя она приведена в положении 4 азаиндола, этот химизм справедлив и для других нитроизомеров. Методика, описанная в Ciurla, Н.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371, использует гидразин никель-Ренея для восстановления нитрогруппы до амина. Robinson, R.P.; DonahueO, K.М.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Hetrocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293 описывает применение процесса гидрирования на никеле-Ренея для восстановления нитрогруппы до амина. Подобные условия описаны у Nicolai, Е.; Claude, S.; Teulon, J.М.; J. Hetrocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75 для идентичной трансформации. Следующие две ссылки описывают некоторые триметилсилильные основанные на сере или хлоре реагенты, которые могут быть применены для восстановления нитрогруппы до амина. Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

Стадия 2 схемы 17 описывает общие способы превращения аминогруппы азаиндолов в другие функциональные группы. Схема 18 также иллюстрирует превращения аминоазаиндола в различные промежуточные соединения и соединения формулы I.

Аминогруппа на любом положении азаиндола, такого как 46 (Схема 17), может быть превращена в гидрокси группу, используя нитрит натрия, серную кислоту и воду с помощью способа, описанного у Klemm, L.H.; Zeil, R.; J. Hetrocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, С.К.; Brown, F.С.; Porter, H.K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357, описывающего, как гидроксигруппа может быть алкилирована в стандартных условиях или условиях по реакции Митсонобу, чтобы образовать эфиры. Аминогруппа может быть превращена непосредственно в метоксигруппу с помощью диазотирования (нитрит натрия и кислота) и улавливания метанолом.

Аминогруппа азаиндола, такого как 46, может быть превращена во фтор с помощью способа, описанного у Sanchez, используя HPF₆, NaNO₂ и воду, с помощью способа, описанного в Sanchez, J.P.; Gogliotti, R.D.; J. Hetrocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859. Другие способы, пригодные для превращения аминогруппы во фтор, описаны у Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 и Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Hetrocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Аминогруппа азаиндола, 46, может также быть превращена в хлор с помощью реакции диазотирования и замещения на хлор, как описано у Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371, или с помощью способов, описанных у Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Hetrocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559, или способов, описанных у Matsumoto, J.I.; Miyamoto, Т.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; или как в Lee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Аминогруппа азаиндола, 46, может также быть превращена в бром с помощью диазотирования и замещения на бром, как описано в Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Hetrocycl Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, Т.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; and Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

Получение 4-амино-4-азаиндола и 7-метил-4-азаиндола описано у Mahadevan, L; Rasmussen, M. J. Hetrocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. Аминогруппа 4-амино-4-азаиндола может быть превращена в галогены, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, трифлат, как описано выше на схемах 17-18 для 4-аминосоединения, или с помощью других способов, известных в данной области знаний. Защита индольного азота 7-метил-4-азаиндола с помощью ацетилирования или другого способа, с последующим окислением 7-метильной группы перманганатом калия или хромовой кислотой, дает 7-кислоту /4-N-оксид. Восстановление N-оксида, как описано ниже, дает промежуточное соединение, в которое вводят различные заместители в положение R₄. Альтернативно предшественник 4-азаиндола, который получают, как описано в Mahadevan, L; Rasmussen, M. J. Hetrocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67, может быть модифицирован по азоту, чтобы получить 1-(2,2-диэтилбутаноил)азаиндол, который может затем быть литирован, используя TMEDA /втор. BuLi, как описано в Т.Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; с последующим превращением литиевого остатка в 7-карбоновую кислоту или 7-галоген, как описано. Гидролиз N-амида, используя водный раствор трет-бутоксида в ТГФ, регенерирует свободную NH группу индола, которая может теперь быть превращена в соединения формулы I. Химия, примененная к введению функциональных групп по положению 7, может также быть использована по положениям 5 и 6 индола.

Схема 19 иллюстрирует получение 7-хлор-4-азаиндола, 50, который может быть превращен в соединения формулы I с помощью химических процессов, описанных ранее, в особенности катализируемого палладием, основанного на олове и боре процесса конденсации, описанного выше. Нитрохлориндол, 49, является коммерчески доступным или полученным из 48 в соответствии со способом Delarge, J.; Lapiere, С.L. Pharm. Acta HeIv. 1975, 50(0), 188-91.

Схема 20, представленная ниже, иллюстрирует еще один путь синтеза к замещенным 4-азаиндолам. 3-Аминопиррол, 51, вступает в реакцию, с образованием пирролопиридинона, 52, который затем восстанавливают, чтобы получить гидроксиазаиндол, 53. Описанные пирроло[2,3-b]пиридины получают в соответствии со способом, раскрытым у Britten, A.Z.; Griffiths, G.W.G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. Гидроксиазаиндол, 53, может затем быть превращен в трифлатное производное и затем, в дальнейшем, он вступает в реакцию, с образованием соединений формулы I.

В следующих ссылках описывают синтез 7-галоген или 7 карбоксил или 7-амидопроизводных 5-азаиндолина, которые могут быть применены, чтобы образовать соединения формулы I. Bychikhina, N.N.; Azimov, V.A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 7, 58-62; Bychikhina, N.N.; Azimov, V.A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V.A.; Bychikhina, N.N.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, Т.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, Т.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922. Способы, описанные в Spivey et al. (предшествующие две ссылки) для получения 1-метил-7-бром-4-азаиндолина, могут быть применены, чтобы получить 1-бензил-7-бром-4-азаиндолин, 54, показанный ниже на схеме 21. Он может быть применен в конденсациях по Штиллю или Сузуки, чтобы получить соединение 55, с которого снимают защиту и дегидрируют, чтобы получить соединение 56. Другие пригодные азаиндольные промежуточные соединения, такие как цианопроизводные, 57 и 58, и альдегидные производные, 59 и 60, могут быть в дальнейшем превращены в соединения формулы I.

Альтернативно 7-функциональные 5-азаиндольные производные могут быть получены с помощью функционализации, используя методики Т.Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 и М. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031, описанные выше для 4 или 6 азаиндолов. Положения 4 или 6 5-азаиндолов могут быть функционализированы путем использования N-оксида азаиндола.

Превращение индолов в индолины хорошо известно в данной области знаний и может быть осуществлено, как показано на схеме, или с помощью способов, описанных в Somei, М.; Saida, Y.; Funamoto, Т.; Ohta, Т. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; М.Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031; и Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4.

Получение азаиндолоксоацетил или оксопиперидинов с карбоновыми кислотами может быть осуществлено исходя из нитрила, альдегида или анионного предшественника с помощью гидролиза, окисления или улавливания CO₂ соответственно. Как показано на схеме 22, стадия 1, или схеме, приведенной ниже, стадия а 12, одним из способов образования нитрильного промежуточного соединения, 62, является замещение цианидом галогена в азаиндольном кольце. Применяемый цианидный реагент может быть цианидом натрия или более предпочтительно цианидом меди или цианидом цинка. Реакции могут быть осуществлены во множестве растворителей, которые являются хорошо известными в данной области знаний. Например ДМФА применяют в случае цианида меди. Дополнительные методики, пригодные для выполнения стадии 1 схемы 24 раскрыты у Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, L; Araki, Т.; Hirai, Y.; J. Hetrocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519, который применяет цианид меди; Yutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsiki Soedin 1994, 8, 1071-1075, который использует цианид калия; и Prager, R.H.; Tsopelas, С.; Heisler, Т.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285, который использует цианид меди в присутствии MeOS(O)₂F. Хлор или более предпочтительно бром на азаиндоле может быть замещен с помощью цианида натрия в диоксане с помощью способа, описанного в Synlett. 1998, 3, 243-244. Альтернативно, дибромид никеля, цинка и трифенилфосфин могут быть использованы, чтобы активизировать ароматические и гетероарильные хлориды к замещению с помощью цианида калия в ТГФ или другом подходящем растворителе с помощью способов, описанных в Eur. Pat. Appl., 831083, 1998.

Превращение цианового промежуточного соединения, 62, в промежуточную карбоновую кислоту, 63, изображено на стадии 2, схемы 22 или на стадии а12, схемы 23. Многие способы превращения нитрилов в кислоты хорошо известны в данной области знаний и могут быть применены. Применяют гидроксид калия, воду и водный раствор спирта, такого как этанол, рассмотренные ниже, в качестве подходящих условий для стадии 2 схемы 22 или превращения промежуточного соединения 65 в промежуточное соединение 66. Обычно реакция может проходить при нагревании до температуры кипения в течение периода от одного до 100 часов. Другие методики гидролиза включают те, которые описаны в:

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Hetrocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, А.Т.; Pandit, U.К.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, С.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Hetrocycl Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

Кислотное промежуточное соединение, 66 (схема 23), может затем быть подвергнуто этерификации, используя условия, хорошо известные в данной области знаний. Например, реакция кислоты с диазометаном в инертном растворителе, таком как эфир, диоксан или ТГФ, может дать метиловый эфир. Промежуточное соединение 67 может затем быть превращено в промежуточное соединение 68 в соответствии с методикой, описанной на схеме 2. Промежуточное соединение 68 может затем быть гидролизовано, чтобы получить промежуточное соединение 69.

Как показано на схеме 24, стадия а13, другой способ получения индолоксоацетилпиперазин-7-карбоновых кислот, 69, осуществляют с помощью окисления соответствующего 7-карбоксальдегида, 70. Множество оксислителей являются подходящими для превращения альдегидов в кислоту, и многие из них описаны в стандартных органических химических справочниках, таких как: Larock, Richard С. Полные органические превращения: руководство по введению функциональной группы 2^nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999. Один предпочтительный способ применения нитрата серебра или оксида серебра в растворителе, таком как водный или безводный метанол при температуре ~25°С или при столь высокой температуре, как кипение. Реакцию обычно осуществляют в течение от одного до 48 часов и обычно отслеживают с помощью TLC или LC/MS, пока не происходит полное превращение продукта из исходного материала. Альтернативно, KMnO₄ или CrO₃/Н₂SO₄ могут быть применены.

Схема 25 дает специфический пример окисления альдегидного промежуточного соединения, 70а, чтобы получить промежуточную карбоновую кислоту, 69а.

Альтернативно, промежуточное соединение 69 может быть получено с помощью нитрильного способа синтеза, осуществляемого в альтернативном порядке, как показано на схеме 26. Стадия гидролиза нитрила может быть смещена, и нитрил может быть пронесен через синтез, чтобы получить нитрил, который может быть гидролизован в конце, чтобы получить свободную кислоту, 69, как указано выше.

Стадия Н

Непосредственное превращение нитрилов, таких как 72, до амидов, таких как 73, приведенное на схеме 27, стадия Н, может быть осуществлено, используя условия описанные у Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Hetrocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (описывает применение водного раствора серной кислоты); Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waemmark, К.; Moberg, С.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; и El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Hetrocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.

Стадия I для NH₂

Стадия J

Следующая схема (28А) показывает пример получения 4-фтор-7 замещенных азаиндолов из известных исходных веществ. Ссылки на синтез индола по Бартоли приведены ранее. Условия для превращения в нитрилы, кислоты, альдегиды, гетероциклы и амиды также были описаны для этого применения.

Стадии а16, а17 и а18 охватывают реакции и условия образования 1°, 2° и 3° амидной связи, как показано на схемах 28 и 29, которые приводят к соединениям, таким как соединения формулы 73.

Условия реакции образования амидных связей, охватывают любые реагенты, которые образуют реакционоспособное промежуточное соединение для активации карбоновой кислоты с образованием амида, например (но не ограничивается этим), ацилгалоид, из карбодиимида, соль ацилиминия, симметричные ангидриды, смешанные ангидриды (включая фосфоновые/фосфиновые смешанные ангидриды), активные эфиры (включая силиловый эфир, метиловый эфир и тиоэфир), ацилкарбонат, ацилазид, ацилсульфонат и ацилокси TV-фосфониевая соль. Реакция индолкарбоновых кислот с аминами, чтобы образовать амиды, может инициироваться с помощью стандартных условий образования амидной связи, описанных в данной области знаний. Некоторые примеры образования амидной связи перечислены в ссылках 41-53, но этот перечень не является ограничивающим. Некоторые агенты конденсации карбоновой кислоты с амином, которые являются пригодными, представляют собой EDC, диизопропилкарбодиимид или другие карбодиимиды, РуВор (бензотразолилокситрис (диметиламино) фосфоний гексафторфосфат), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU). Особенно пригодным способом образования амида из азаиндол-7-карбоновой кислоты является применение карбонилимидазола как реагента конденсации, как описано в ссылке 53. Температура этой реакции может быть ниже, чем в приводимой ссылке от 80°С (или возможно ниже) до 150°С или выше. Более специфическое применение изображено на схеме 30.

Следующие четыре общие методики дают более детальное описание получения индолкарбоамидов и эти способы применяют для синтеза соединений формулы I.

Способ 1:

К смеси кислотного промежуточного соединения, такого как 69, (1 эквив., 0.48 ммоль), подходящего амина (4 эквив.) и DMAP (58 мг, 0.47 ммоль), растворенного в CH₂Cl₂ (1 мл), добавляют EDC (90 мг, 0.47 ммоль). Полученную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12 часов, а затем выпаривают в вакууме. Осадок растворяют в МеОН и подвергают очистке препаративной HPLC с обращенной фазой.

Способ 2:

К смеси подходящего амина (4 эквив.) и НОВТ (16 мг, 0.12 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют кислотное промежуточное соединение, такое как 69, (25 мг, 0.06 ммоль) и NMM (50 мкл, 0.45 ммоль), а затем EDC (23 мг, 0.12 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Летучие вещества выпаривают в вакууме; и осадок растворяют в МеОН и подвергают очистке с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой.

Способ 3:

К смеси кислотного промежуточного соединения, такого как 69, (0.047 ммоль), амина (4 эквив.) и DEPBT (полученного в соответствии с Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, С.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91; 21 мг, 0.071 ммоль) в ДМФА (0.5 мл), добавляют TEA (0.03 мл, 0.22 ммоль). Полученную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12 часов; а затем разбавляют МеОН (2 мл) и очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой.

Способ 4:

Смесь кислотного промежуточного соединения, такого как 69, (0.047 ммоль) и 8.5 мг (0.052 ммоль) 1,1-карбонилдиимидазола в безводном ТГФ (2 мл) нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 2.5 часа добавляют 0.052 ммоль амина и нагревание продолжают. Еще через период примерно 3-20 часов при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить соединение формулы I.

В дополнение, карбоновая кислота может быть превращена в хлорангидрид кислоты, используя реагенты, такие как тионилхлорид (сам по себе или в инертном растворителе) или оксалилхлорид в растворителе, таком как бензол, толуол, ТГФ или CH₂Cl₂. Амиды могут альтернативно быть получены с помощью реакции хлорангидрида кислоты с избыточным количеством аммиака, первичного или вторичного амина в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, ТГФ или СН₂Cl₂, или со стехиометрическим количеством аминов в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, или основания, такого как пиридин или 2,6-лутидин. Альтернативно, хлорангидрид кислоты может реагировать с аминами в щелочных условиях (обычно гидроксида натрия или калия) в смеси растворителей, содержащих воду и, возможно, смешаваемый сорастворитель, такой как диоксан или ТГФ. Схема 25В иллюстрирует типичные условия получения хлорангидрида кислоты и процесс модификации до амида формулы I. Кроме того, карбоновая кислота может быть превращена в эфир, предпочтительно метиловый или этиловый эфир, а затем реагировать с амином. Эфир может быть образован с помощью реакции с диазометаном или альтернативно с триметилсилилдиазометаном, используя стандартные условия, которые являются хорошо известными в данной области знаний. Описания и методики для использования этой или другой реакции получения эфира могут быть найдены в ссылках 52 или 54.

Дополнительные ссылки, описывающие процесс образования амидов из кислоты являются: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, В.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Транс 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.O.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Yoorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect В 1994, 33(7), 679-682.

Схема 31 показывает процесс замещения хлора у нитроазаиндола. Стадия F-I схемы 31 может быть осуществлена в соответствии с следующими методиками:

Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, Т.; Hirai, Y.; J. Hetrocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519;

Yutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsiki Soedin 1994, 8, 1071-1075; и Prager, R.H.; Tsopelas, С.; Heisler, Т.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285. Стадия F-2 Схемы 31 может быть выполнена в соответствии с методиками, изложенными в: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teuton, J.M.; J. Hetrocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 55(77), 4742-4744.

Введение алкокси или арилокси заместителя в азаиндол (стадия G, схема 31, R₂представляет собой алкокси или арилокси) может быть осуществлена с помощью f методик, описанных в Klemm, L.H.; ZeIl, R.; J. Hetrocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, С.K.; Brown, F.С.; Porter, H.K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; и Hodgson, H.H.; Foster, С.K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.

Введение заместителя фтора в азаиндол (стадия G, схема 31) может быть выполнено в соответствии с методиками, описанными в Sanchez, J.P.; Gogliotti, R.D.; J. Hetrocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; и Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Hetrocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Введение заместителя хлора в азаиндол (стадия G, схема 31) может быть выполнено в соответствии с методиками, описанными в Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L.F.; Giardinal, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Hetrocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, Т.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Введение заместителя брома в азаиндол (стадия G, схема 31) может быть выполнено в соответствии с методиками, описанными в Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2). 557-559; Talik, Т.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

Хорошо известно в данной области знаний, что гетероциклические кольца могут быть получены из альдегида, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, галогенангидрида карбоновой кислоты или цианового производного или путем присоединения к другому атому углерода, замещенному бромом или другой уходящей группой, такой как трифлат, мезилат, хлор, иод или фософонат. Способы получения таких промежуточных соединений из типичных промежуточных соединений, таких как карбоксильное промежуточное соединение, 69, бромзамещенное промежуточное соединение, 76, или альдегидное промежуточное соединение, 70, описаны выше и известны среднему специалисту. Способы или природа гетероциклов, которые могут быть введены, описаны в уровне техники. Наиболее характерны для нахождения таких гетероциклов и их введения являются ссылки с 55 по 67, но они не могут быть определены как ограничивающие. Тем не менее исследование таких ссылок показывает, что многие разнообразные способы доступны для синтеза различно замещенных гетероциклов, что несомненно известно специалистам в данной области знаний, и это может быть использовано для получения соединений формулы I. Специалист, имеющий опыт в данной области знаний, может в любой момент легко, быстро и как положено найти множество реакций для получения гетероциклов, амидов, оксимов или других заместителей из выше приведенных исходных веществ путем исследования реакций или методик, используя традиционную электронную базу данных, такую как Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer или Reaccs (MDS). Условия реакции, установленные с помощью такого поиска, могут затем быть применены, используя субстраты, описанные для этого применении, чтобы получить все представленные соединения, охватываемые с помощью настоящего изобретения. В случае амидов могут быть применены в синтезе коммерчески доступные амины. Альтернативно, приведенные выше программы поиска могут быть применены, чтобы систематизировать процессы получения на основании литературных данных известных аминов или методик синтеза новых аминов. Эти методики затем осуществляются специалистом со знаниями в данной области, чтобы получить соединения формулы I для применения в качестве антивирусных агентов.

Как показано ниже на схеме 32, стадия а13, подходящие замещенные азаиндолы, такие как промежуточный бромазаиндол, 76, могут подвергаться инициируемой металлом конденсации с арильной группой, гетероциклами или винилстаннанами, чтобы получить соединения формулы I, где R₅ представляет собой, например, арил, гетероарил или гетероалициклическое кольцо. Бромазаиндольные промежуточные соединения, 76 (или азаиндолтрифлаты или иодиды), могут подвергаться конденсации типа конденсации по Штилле с гетероарилстаннанами, как показано на схеме 32, стадия а13. Условия этой реакции хорошо известны в данной области знаний и ссылки 68-70 также хорошо, как ссылка 52, дают множество условий в дополнение к специфическим примерам, приведенньм на схеме 14 и в конкретных воплощениях. Должно быть признано, что индолстаннан может также присоединяться к гетероциклическому кольцу или арилгалоиду или трифлату, чтобы образовать соединения формулы I. Сочетание по Сузуки (ссылка 71) между бромзамещенным промежуточным соединением, 76, и подходящим боронатом может также быть применено, и некоторые специфические примеры имеются для этого применения.

Как показано на схеме 34, стадия а14, альдегидные промежуточные соединения, 70, могут быть применены, чтобы образовать множество соединений формулы I. Альдегидная группа может быть предшественником для любого из заместителей от R₁ по R₅, но преобразования для R₅ для простоты приведены выше. Альдегидное промежуточное соединение 70 может вступать в реакцию, чтобы привести к включению в кольцо, как описано

в формуле изобретения или быть превращено в ациклическую группу. Альдегид, 70, может вступать в реакцию с реагентом Тосмика (Tosmic), чтобы образовать оксазолы (например, ссылки 42 и 43). Альдегид, 70, может реагировать с реагентом Тосмика и затем амином, чтобы получить имидазолы, как в ссылке 72, или альдегидное промежуточное соединение, 70, может реагировать с гидроксиламином, чтобы получить оксим, который представляет собой соединение формулы I, как описано ниже. Окисление оксима с помощью NBS, трет-бутилгипохлорита или другими известными реагентами могут дать N-оксид, который реагирует с алкинами или 3 алкоксивиниловыми эфирами, чтобы получить изоксазолы с различным замещением. Взаимодействие промежуточного альдегида 70 с известным реагентом, 77 (ссылка 70), показана ниже, и в щелочных условиях дает 4-аминотритилоксазолы.

Удаление тритила дает 4-аминооксазолы, которые могут быть замещены с помощью реакций ацилирования, восстановительного алкилирования или алкилирования или реакций образования гетероцикла. Тритил может быть замещен альтернативной защитной группой, такой как монометокситритил, CBZ, бензил или подходящей силильной группой, в случае необходимости. Ссылка 73 раскрывает получение оксазолов, содержащих трифторметильную группу, и условия, демонстрирующие синтез оксазолов с фторированными метильными группами, присоединенными к ним.

Альдегид может также реагировать с металлом или реагентом Гриньяра (алкилом, арилом или гетероарилом), чтобы образовать вторичные спирты. Они являются более эффективными или могут быть окислены до кетона с помощью ТРАР, или MnO₂, или РСС, например, чтобы получить кетоны формулы I, которые могут быть применены для обработки или вступления в реакцию с реагентами металла, чтобы получить третичные спирты, или альтернативно превращены в оксимы с помощью реакции с гидрохлоридами гидроксиламина в этаноловых растворителях. Альтернативно альдегид может быть превращен в бензиламины с помощью восстановительного анимирования. Пример образования оксазола с помощью реагента Тосмика показан ниже на схеме 35. Такая же реакция может протекать с альдегидами по другим положениям и также в 5- и 6-азаиндольных производных.

Схема 36 показывает на стадии а15 циановое промежуточное соединение, такое как 62, которое может быть непосредственно превращено в соединения формулы I с помощью образования гетероцикла или реакцией с металлоорганическими реагентами.

Схема 37 иллюстрирует способ ацилирования цианоиндола, промежуточного соединения формулы 65, с оксалилхлоридом, который дает хлорангидрид кислоты, 79, который затем может быть сконденсирован с подходящим амином в присутствии основания, чтобы получить 80.

Нитрильное промежуточное соединение, 80, может быть превращено в тетразол формулы 81, который может затем быть алкилирован с помощью триметилсилилдиазометана, чтобы получить соединение формулы 82 (Схема 38).

Алкилирование тетразола алкилгалоидами может быть осуществлен перед ацилированием азаиндола, как показано на схеме 39. Промежуточное соединение 65 может быть превращено в тетразол, 83, который может быть алкилирован, чтобы получить соединение 84. Промежуточное соединение 84 затем может быть ацилировано и гидролизовано, чтобы получить соединение 85, которое может быть подвергнуто действиям в условиях образования амида, чтобы получить соединение 86. Группа, прикрепленная к тетразолу, может быть полностью отличной и тем не менее проявлять значительную потенцию.

Схема 40 иллюстртрует, что оксадиазол, такой как, 88, может быть получен с помощью добавления гидроксиламина к нитрилу, 80, с последующим замыканием кольца промежуточного соединения 87 с помощью фосгена. Алкилирование оксадиазола, 88, с помощью триметилсилилдиазометана приводит к соединению формулы 89.

7-Цианоиндол, такой как 80, может быть эффективно превращен в промежуточный эфир в обычных условиях реакции Пиннера (Pinner), используя 1,4-диоксан в качестве растворителя. Промежуточный эфир может реагировать с азот, кислород или серусодержащими нуклеофилами, чтобы получить С7-замещенные индолы, например имидазолины, бензимидазолы, азабензимидазолы, оксазолины, оксадиазолы, тиазолины, триазолы, пиримидины и амидины и так далее. Например, промежуточное соединение может реагировать с ацетилгидразидом с нагреванием в не участвующем в процессе растворителе, таком как, например, диоксан, ТГФ или бензол (водное основание или водное основание в спиртовом растворителе может понадобится в некоторых случаях, чтобы его добавить для эффективной конечной дегидрирующей циклизации), чтобы образовать метилтриазин. Могут быть применены другие гидразины. Триазины могут также быть введены путем конденсации станнилтриазинов с 4, 5, 6 или 7-бром или хлоразаиндолами. Ссылки, описывающие примеры образования многих из этих гетероциклов:

Ссылки:

(1) Das, В.Р.; Boykin, D.W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.

(2) Czarny, A.; Wilson, W.D.; Boykin, D.W. J. Hetrocyclic Chem. 1996, 33, 1393.

(3) Francesconi, I.; Wilson, W.D.; Tanious, F.A.; Hall, J.E.; Bender, B.C.; Tidwell, R.R.; McCurdy, D.; Boykin, D.W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.

Схема 41, иллюстрирующая добавление либо гидроксиламина или гидроксиламин уксусной кислоты к промежуточному альдегиду 90, может дать оксимы формулы 91.

Кислотный остаток может быть предшественником для заместителей от R₁ до R₅, когда он занимает соответствующую позицию, такую как R₅, как показано на схеме 42.

Кислота, как промежуточное соединение, такое как 69, может быть применена как переменный предшественник, чтобы образовать множество замещенных соединений. Кислота может быть превращена в гидразонилбромид, а затем в пиразол, как описано в ссылке 74. Одним из способов общего гетероциклического синтеза может быть превращение кислоты в альфа бромкетон (ссылка 75) путем образования хлорангидрида кислоты, используя стандартные способы, реакцию с диазометаном и, наконец, реакцию с НВr. Альфа бромзамещенный кетон может быть применен, чтобы получить много различных соединений формулы I, так как он может быть превращен во многие гетероциклы или другие соединения формулы I. Альфа аминокетоны могут быть получены с помощью замещения брома на аминогруппу. Альтернативно, альфа бромзамещенный кетон может быть применен, чтобы получить гетероциклы, не доступные непосредственно из альдегида или кислоты. Например, используя условия по Хилтону (Hulton), раскрытые в ссылке 76, реакция с альфа бромзамещенным кетоном будет приводить к оксазолам. Реакция альфа бромокетона с мочевиной с помощью способов, раскрытых в ссылке 77, будет давать 2-аминооксазолы. Альфа бромокетон может также быть применен, чтобы образовать фураны, используя бета кетоэфиры (ссылки 78-80) или другие способы, пирролы (из бета дикарбонилов, как в ссылке 81, или с помощью способов Хантича (Hantsch) (ссылка 82) тиазолы, изоксазолы и имидазолы (ссылка 83), пример использования литературных методик. Конденсация вышеупомянутого хлорангидрида кислоты с N-метил-О-метилгидроксиламином должна дать "Амид Вейнреба", который может быть использован в реакции с алкиллитием или реагентами Гриньяра, чтобы образовать кетоны. Реакция аниона Вейнреба с дианионом гидроксиламина дает изоксазолы (ссылка 84). Реакция с ацетиленовым литием или другим карбанионом будет приводить к алкинилиндолкетонам. Реакция этого алкинильного промежуточного соединения с диазометаном или другими диазо соединениями дают пиразолы (ссылка 85). Реакция с азидом или гидроксиламином дает гетероциклы после элиминирования молекулы воды. Нитрильные оксиды будут реагировать с алкинилкетоном, чтобы получить изоксазолы (ссылка 86). Реакция исходной кислоты для получения хлорангидрида кислоты при использовании, например, оксалилхлорида, или тионилхлорида, или трифенилфосфин/тетрахлорида углерода дает пригодное промежуточное соединение, как указано выше. Реакция хлорангидрида кислоты с альфа замещенным изоцианидом эфиром и основанием будет давать 2-замещенные оксазолы (ссылка 87). Они могут быть превращены в амины, спирты или галоиды, используя стандартные условия восстановления или перегруппировки по Хоффману/Куртису.

Схема 43 описывает альтернативный химический процесс введения остатка оксоацетилпиперазина в положение 3 азаиндолов. Стадия А''' на схеме 43 иллюстрирует реакцию с формальдегидом и диметиламином, используя условия, изложенные в Frydman, В.; Despuy, M.E.; Rapoport, Н.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530, которые приводят к получению диметиламиносоединения.

Стадия В''' иллюстрирует замещение цианидом калия, приводящее к цианопроизводному в соответствии со способом, описанным в Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, Т.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 или в Kawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull 1990, 38(11), 2939-2946. Идентичные превращения могут также быть осуществлены, используя TMSCN и источник фторида тетрабутиламмония, как в Iwao, M.; Motoi, О.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Цианид натрия может также быть использован.

Стадия С''' схемы 43 иллюстрирует гидролиз нитрила с помощью гидроксида натрия и метанола, который будет приводить к кислоте с помощью, например, методик, описанных в Iwao, M.; Motoi, О.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Другими основаниями, используемыми в гидролизе, являются либо NaOH или КОН, как описано в Thesing, J.; et al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295 and Geissman, T.A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Применение нитрилаз энзима для достижения идентичной трансформации, описано у Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Hetrocycl. Chem., 1992 29, 93 и может быть применено.

Стадия D''' схемы 43 иллюстрирует альфа гидроксилирование, которое может быть выполнено с помощью способов, как описано в Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R.A.; Clark, J.S.; Holmes, А.В.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)₂, а затем камфорсульфонилоксазиридин или другой оксазиридин; и Davis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.

Стадия Е''' схемы 43 иллюстрирует способы окисления альфа гидроксиэфира до кетона, которые могут быть выполнены в соответствии со способами, описанными в Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059. Предпочтительным способом для стадии Е''' является тот, который изложен у Ма, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114, который использует 4-(NH-Ac)-ТЕМРО в растворителе, таком как СН₂Cl₂ в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты. Способ, описанный в Corson, B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941, /, 241 для окисления альфа гидроксиэфира до кетона использует KMnO₄ как окислитель. Другой способ окисления альфа гидроксиэфира до кетона включает тот, который описан в Hunaeus; Zincke; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 70, 1489; Acree; Am. Chem. 1913, 50, 391; и Claisen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.

Стадия F''' схемы 43 иллюстрирует реакции конденсации, которые могут быть осуществлены, как описано предварительно в заявке, и с помощью предпочтительного способа, который описан в Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, С.; Romoff, Т.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93, и использует 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (DEPBT); новый реагент конденсации с поразительной устойчивостью к рацемизации.

Схема 44 иллюстрирует получение соединений формулы I с помощью реакции конденсации HWC(O)A с кислотой, как описано на стадии F''' схемы 43, с последующим гидроксилированием, как на стадии D''' Схемы 43, и окислением, как описано на стадии Е''' схемы 43.

Схема 45 иллюстрирует способ получения, который может быть применен, чтобы получить амидосоединения формулы I. Стадия G' представляет гидролиз эфира с последующим образованием амида (Стадия Н', как описано на стадии F''' схемы 43). Стадия I' схемы 45 иллюстрирует получение N-оксида, которое может быть выполнено в соответствии с методиками в Suzuki, Н.; Iwata, С.; Sakurai, К.; Tokumoto, К.; Takahashi, Н.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; and Ohmato, Т.; Koike, К.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Цианирование N-оксида показано на стадии J' схемы 45, которое может быть выполнено в соответствии с методиками по Suzuki, Н.; Iwata, С.; Sakurai, К.; Tokumoto, К.; Takahashi, Н.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 and Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. Гидролиз нитрила до кислоты изображен на стадии K' схемы 45 в соответствии с методиками, такими как Shiotani, S.; Tanigucchi, К.; J. Hetrocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(27; 3617-3618; Adolfsson, H.; Waemmark, К.; Moberg, С.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; и El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Hetrocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. Стадия L' схемы 45 иллюстрирует способ, который может быть применен для получения амидосоединения формулы I из цианопроизводного, который может быть выполнен в соответствии с методиками, описанными в Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Hetrocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, С.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; and Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Hetrocycl Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. Стадия М' схемы 45 иллюстрирует способ, который может быть применен для получения амидосоединения формулы I из производного кислоты, который может быть выполнен в соответствии с методиками, описанными в Norman, M.H.; Navas, F. Ill; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, В.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.С.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 и Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect В 1994, 33(7), 679-682.

Схема 46 иллюстрирует способ, который может быть применен для синтеза производного азаиндолуксусной кислоты. Защита аминогруппы может быть эфективной с помощью обработки ди-трет-бутилдикарбонатом, чтобы ввести трет-бутоксикарбонильную (ВОС) группу. Введение оксалатного остатка может затем быть выполнено, как показано на стадии А схемы 46 в соответствии с методиками, описанными в Hewawasam, P.; Meanwell, N.A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (используя трет-Buli или s-buli, THF); or Stanetty, P.; Roller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (используя трет-Buli). Промежуточное соединение, таким образом образованное, может затем быть подвергнуто циклизации, чтобы образовать азаиндол, как показано на стадии В схемы 46 в соответствии с методиками, описанными в Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (используя TiCl₃, Zn, DME); или Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (используя Zn, избыток Tms-Cl, TiCl₃ (катализатор), MeCN).

Схема 47 описывает альтернативный синтез, который может быть применен, чтобы получить производные азаиндолуксусной кислоты. Стадия С схемы 47 может быть выполнена с помощью использования методики, описанной в Harden, F.A.; Quinn, R.J.; Scammells, P.J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898 [применение 1. NaNO₂, конц. HCI 2. SnCl₂, конц. HCI (катализатор)]. Обычно 10 эквивалентов NaNO₂ и 1.0 эквивалент субстрата вступает в реакцию при температуре 0°С в течение периода от 0.25 часа до часа и к этой реакционной смеси добавляют 3.5 эквивалента SnCl₂. Альтернативно, может быть применена методика, описанная в De Roos, K.B.; Salemink, C.A.; Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (применение NaNO₂, AcOH, H₂O). Промежуточное соединение, таким образом образованное, может в дальнейшем вступить в реакцию и подвергнуто циклизации, чтобы получить производные азаиндолуксусной кислоты, как показано на стадии D схемы 47 и в соответствии с методиками, описанными в Atkinson, С. М.; Mattocks, A.R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 [применение HCl (конц.)]; Abramovitch, R.A.; Spenser, I.D.; Adv. Hetrocycl. Chem. 1964, 3, 79 (применение ZnCl₂, п-цимол); и Clemo, G.R.; Holt, R.J.W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313 (применение ZnCl₂, EtOH, герметичная трубка).

Схема 48 иллюстрирует другие возможные пути образования производных азаиндолуксусной кислоты. Стадия Е схемы 48 может быть осуществлена, как показано или в соответствии с методиками, такими как те, которые описаны в Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, Т.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Hetrocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (применение NaOH, ДМСО); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (применение NaH, ДМСО); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (применение 2.5 эквив. CuCl, 3.5 эквив. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (применение KO-tBu, ДМФА); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (применение tBu-OK, ТГФ). Стадия F Схемы 48 иллюстрирует реакцию циклизации, которая дает производные азаиндолуксусной кислоты. Это реакция может быть выполнена в соответствии с методиками, такими как те, которые описаны в Frydman, В.; Baldain, G.; Repetto, J.С.; J. Org. Chem. 1973, 35, 1824 (применение Н₂, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I.D.; Smirnova, N.M.; Safonova, T.S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (применение Н₂, Pd-C (катализатор), МеОН); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, Т.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, Т.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (применение SnCl₂, HC;, Et₂O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella. M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [применение NajSA, ТГФ/EtOH/Н₂О (2:2:1)]; Moody, С. J.; Rahimtoola, K.F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (применение TiCl₃, NH₄Oac, ацетона, Н₂O).

Схема 49 представляет другой путь до промежуточных соединений азаиндола, которые может затем быть проложен, чтобы получить соединения формулы I, такие как приведенные амидопроизводные. Стадии G" и H" схемы 49 могут быть осуществлены в соответствии с методиками, описанными в Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; lida, В.; Chem. Lett. 1983, 859; and Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Переработка промежуточного соединения в амидосоединения формулы I может быть выполнена, как ранее описано для стадий I'-M' схемы 45.

Схема 50 иллюстрирует получение производных азаиндолщавелевой кислоты. Исходные вещества на схеме 50 могут быть получены в соответствии с Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Стадии А', В', С' и D' Схемы 50 могут быть осуществлены в соответствии с методиками, описанными в Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; and Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Стадия Е' Схемы 50 может быть осуществлена в соответствии с методиками, описанными в Suzuki, H.; Iwata, С.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, Т.; Aoki, C.; et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; and Hagen, Т.J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. Стадия F' Схемы 50 иллюстрирует превращение фенола во фтор, хлор или бромзамещенное соединение. Превращение фенола во фторзамещенное соединение может быть осуществлено в соответствии с методиками, описанными в Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K.О.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; and Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Превращение фенола в хлорзамещенное соединение может быть осуществлено в соответствии с методиками, описанными в Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P.E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; and Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Превращение фенола в бромзамещенное соединение может быть осуществлено в соответствии с методиками, описанными в Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; and Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.

Схема 51 описывает способы получения производных азаиндолуксусной кислоты с помощью идентичных методик, применяемых для получения производных азаиндолщавелевой кислоты, как показано и описано на схеме 50 выше. Исходный продукт, применяемый на схеме 51, может быть получен в соответствии с J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801. Стадии А", В", С", D" и Е" схемы 51 могут быть осуществлены в аналогичной форме, как предварительно описано для стадий А', В', С', D' и Е' схемы 50.

Остальные схемы дают дополнительную ссылку, примеры и условия для выполнения настоящего изобретения. Представлены специфические способы получения W и модификации А. Как показано на схеме 52, азаиндолы могут быть обработаны оксалилхлоридом либо в ТГФ, либо в эфире, чтобы получить желательные глиоксилхлориды в соответствии с литературными методиками (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53). Промежуточные глиоксилхлориды можно конденсировать с бензоилпиперазинами (Desai, M.; Watthey, J.W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86) в щелочных условиях, чтобы получить непосредственно соединения формулы I.

Альтернативно, на схеме 52 обработка азаиндол-3-глиоксилхлорида, (Схема 52) трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилатом дает пиперазинсвязанный продукт. Является бесспорным в данной области знаний, что применение альтернативного Boc защищеного пиперазина, который синтезирован, как показано ниже, дает соединения формулы I с альтернативными группами формулы W. Как было рассмотрено ранее, другие аминозащитные группы, которые не нуждаются в кислотных условиях снятии защиты, могут быть применены, если желательно. Снятие защиты Boc группы является эфективной при обработке 20% TFA/CH₂Cl₂, что дает на выходе свободный пиперазин. Этот продукт затем конденсируется с карбоновой кислотой в присутствии полимера, на который нанесен, как на подложку, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (Р-EDC), чтобы получить продукты формулы I. Эта последовательность раскрывает общий способ получения соединений с различными значениями А в формуле I.

Пример получения соединений формулы I, которые имеют заместители в А (или других частях молекулы), которые могут быть получены в соответствии со стандартными реакционными схемами реакций, показан на схеме 53. Производное пиперазина (Схема 53) обрабатывают Вос-защищенной аминобензойной кислотой в присутствии EDC, чтобы получить пиперазиндиамид. Часть полученного продукта отделяют и подвергают обработке TFA, для того чтобы удалить Boc группу, таким образом, получая аминопроизводные.

Подобным образом заместители, которые обладают реакционоспособной спиртовой группой, могут быть введены, как указано ниже. Производное пиперазина (Схема 54) обрабатывают ацетоксибензойной кислотой в присутствии EDC, чтобы получить производное пиперазиндиамида. Часть полученного продукта отделяют и подвергают гидролизу с помощью LiOH, для того, чтобы удалить ацетатную группу, таким образом, получая гидроксипроизводные.

Примеры, содержащие замещенные пиперазины, осуществляют, используя общие методики, обозначенные на схемах 55-38. Замещенные пиперазины являются либо коммерчески доступными от Aldrich, Co., или их получают в соответствии с литературными методиками (Behun et al, Ссылка. 88(а), Схема 31, экв. 01). Гидрирование алкилзамещенных пиразинов при давлении от 40 до 50 psi в EtOH дает замещенные пиперазины. Когда заместителем является эфирная или амидная группа, пиразиновые системы можно частично восстанавливать до тетрагидропиразин (Rossen et al. Ссылка. 88(b), Схема 55, экв.02). Карбонилзамещенные пиперазины могут быть получены в идентичных условиях, описанных выше, с помощью использования коммерчески доступных дибензилпиперазинов, Схема 55, экв. 03).

2-Трифторметилпиперазин (Jenneskens et al., Ссылка. 88с) получают в четыре стадии (Схема 56). Используя кислоту Льюиса TiCl₄, N,N'-дибензилэтилендиамин реагирует с трифторпируватами, чтобы получить гемиацеталь, который восстанавливают при комнатной температуре с помощью Et₃SiH в TFA, чтобы получить лактам. Обработка LiAlH₄, затем восстанавление лактама до 1,4-дибензил-2-трифторметилпиперазина. Наконец, гидрирование дибензил-2-трифторметилпиперазина в НОАс дает желательный продукт, 2-трифторметилпиперазин.

Монобензоилирование симметрично замещенных пиперазинов может быть осуществлено с помощью использования одной из следующих методик (Схема 57). (а) Обработка раствора пиперазина в уксусной кислоте ацетилхлоридом дает желательный монобензоилированный пиперазин (Desai et al. Ссылка 27, Схема 57, экв. 04). (b) Симметричные пиперазины обрабатывают 2 эквивалентами н-бутиллития, затем добавляют бензоилхлорид при комнатной температуре (Wang et al. Ссылка 89, Схема 57, экв. 05).

Монобензоилирование несемметрично замещенных пиперазинов может быть осуществлено с помощью использования одной из следующих методик (Схема 57), в которой все способы продемонстрированы с помощью моноалкилзамещенных пиперазинов. (а) Несимметричные пиперазины обрабатывают 2 эквивалентами н-бутиллития, затем добавляют бензоилхлорид при комнатной температуре, чтобы получить смесь двух региоизомеров, которые могут быть разделены с помощью хроматографии (Wang et al. Ссылка 89 и 90(b), Схема 58 экв. 06); (b) Бензойную кислоту превращают в ее пентафторфениловый эфир, а затем дальнейшая реакция с 2-алкилпиперазином дает монобензоилпиперазины с бензоильной группой при менее пространственно затрудненном азоте (Adamczyk et al, Ссылка 90(а), Схема 58, экв. 07); (с) Смесь пиперазина и метилбензоата обрабатывают диалкилхлоридом алюминия в хлористом метилене в течение 2-4 дней, чтобы получить монобензоилпиперазин с бензоильной группой при менее пространственно затрудненном азоте (Схема 58 экв. 08); (d) Несимметричные пиперазины обрабатывают 2 эквивалентами н-бутиллития, с последующим добавлением триэтилсилилхлорида и бензоилхлорида в ТГФ при комнатной температуре, чтобы получить монобензоилпиперазины с бензоильной группой при более пространственно затрудненном азоте (Wang et al. Ссылка 90(b), Схема 58, экв. 09). Когда заместителем в позиции 2 является эфирная или амидная группа, монобензоилирование бензоилхлоридом происходит по менее пространственно затрудненному азоту пиперазина с помощью триэтиламина как основания в ТГФ (Схема 58, экв. 10).

В случае тетрагидропиразинов (Схема 59, экв. 11), монобензоилирование происходит по более пространственно затрудненному атому азота в аналогичных условиях, как это показано в уравнении 10 Схемы 58, по известной методике (Rossen et al, Ссылка 88(b)).

Кроме того, эфирная группа может быть селективно восстановлена с помощью NaBH₄ в присутствии бензамида (Masuzawa et al, Ссылка 91), как это показано на схеме 60.

Эфирные группы либо как связующие для пиперазинов или на азаиндольных ядрах могут быть гидролизованы до соответствующей кислоты в основных условиях, таких как K₂СО₃ (Схема 61, экв. 13) или NaOMe (Схема 61, экв. 14) в качестве основания в МеОН и воде.

Реакция азаиндолглиоксилхлорида с замещенными бензоилпиперазинами или тетрагидропиразинами в CH₂Cl₂, используя I-Pr₂Net в качестве основания, дает продукты конденсации, как показано на схеме 62.

В случае реакций конденсации, используя 3-гидроксилметилбензоилпиперазин, гидроксильная группа является временно защищенной, как ее TMS эфир с BSTFA (N,O-бистриметилсилил)трифторацетамид (Furber et al, Ссылка 92). Незащищенный атом азота может затем реагировать с глиоксилхлоридами, чтобы образовать желательные диамиды. В течение процесса TMS защитную группу удаляют, чтобы получить свободные гидроксилметилпиперазиндиамиды, как показано на схеме 63.

Пиперазиновые промежуточные соединения получают, используя стандартные химические процессы, как показано на схеме 64.

Схема 65

Схема 65 иллюстрирует некоторые более специфические методики получения 5-азиндолов для применения в получении заявленных соединений. Некоторые процессы восстановительной циклизации включают использование Fe в уксусной кислоте, хлорид олова II в водном растворе HCl или порошок цинка в уксусной кислоте. Могут также быть применены условия гидрирования или другие условия, используемые последовательности синтеза по индолу по ЛейГруберу-Батчу (LeimGruber-Batch). Более специфический путь получения 5-азаиндолов:

Х = хлор или бромзамещенное соединение, или оно может быть превращено в замещенное соединение, а затем проведено через последовательность.

Таутомеры азотсодержащих гетероциклов входят в объем данного изобретения. Например, гидроксипиразин также известен, как представляющий его соответствующий таутомер, как хорошо показано на схеме 66.

Схемы 67-74 представляют некоторые неограничивающие методики получения замещенных пиразинов, которые могут быть введены в заместители соединений по пункту 1 формулы изобретения, особенно как часть R⁴. Должно быть отмечено, что номенклатура в этих схемах не соответствует формуле изобретения, но точнее иллюстрирует примеры способов, которые могут быть применены, чтобы получить части, которые образуют соединения по формуле изобретения. Так, R₁ и R₂ в этих схемах не имеют отношение к R1 и R2 в формуле изобретения, но, например, относятся к химически совместимым группам, которые могут быть представлены специалистами-химиками в данной области и которые могут быть применены, чтобы получить соединения по формуле изобретения.

На всем протяжении химического обсуждения были рассмотрены химические превращения, которые являются хорошо известными в данной области знаний. Средний специалист в данной области знает хорошо эти трансформации, и полный перечень пригодных условий для почти всех превращений является доступным для органиков, и этот перечень содержится в ссылке 52, созданной с помощью Larock и объединенной в ее полноте для синтеза соединений формулы I.

Экспериментальная часть

Общее

Дополнительные описания процессов получения исходных веществ и промежуточных соединений содержатся в Wang et. al. PCT WO 01/62255, которое является ссылкой.

Химия

Все данные жидкостной хроматографии (LC) получены на Shimadzu LC-10AS жидкостном хроматографе, используя SPD-10AV UV-Vis детектор с данными по масс-спектрометрии (MS), полученными при использовании Микромассовой платформы для LC в способе с электрспреем.

LC/MS Способ (то есть, идентификация соединения)

Колонка A: YMC ODS-A S7 3.0×50 мм колонка

Колонка В: PHX-LUNA C18 4.6×30 мм колонка

Колонка С: XTERRA ms С 18 4.6×30 мм колонка

Колонка D: YMC ODS-A CIS 4.6×30 мм колонка

Колонка Е: YMC ODS-A C18 4.6×33 мм колонка

Колонка F: YMC C1 8 S5 4.6×50 мм колонка

Колонка G: XTERRA C18 S7 3.0×50 мм колонка

Градиент: 100% Растворитель А / 0% Растворитель В до 0% Растворитель А /100%

Растворитель В

Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н₂O - 0.1% TFA, Растворитель В = 90% МеОН -10% H₂O - 0.1% TFA; и R, в мин.

Градиент времени: 2 минуты

Время сохранения: 1 минута

Скорость потока: 5 мл/мин

Детектор длины волны: 220 нм

Растворитель А: 10% МеОН / 90% H₂O /0.1% трифторуксусной кислоты

Растворитель В: 10% Н₂O / 90% МеОН /0.1 % трифторуксусной кислоты

Соединения, очищенные с помощью препаративной HPLC, разбавляют в МеОН (1.2 мл) и очищают, используя следующие способы на Shimadzu LC-10A автоматической препаративной HPLC системе или на Shimadzu LC-8A автоматической препаративной HPLC системе с детектором (SPD-IOAV UV-VIS) длины волны и системой растворителей (А и В), идентичной приведенной выше.

Способ препаративной HPLC (то есть, очистка соединенеия)

Способ очистки: Исходный градиент (40% В, 60% А) изменяется до окончательного градиента (100% В, 0% А) в течение 20 минут, сохраняя значение в течение 3 минут (100% В, 0% А)

Растворитель А: 10% МеОН / 90% Н₂О /0.1 % трифторуксусной кислоты

Растворитель В: 10% Н₂О / 90% МеОН 70.1% трифторуксусной кислоты

Колонка: YMC С 18 S5 20×100 мм колонка

Детектор длины волны: 220 нм

Типичные методики и характеристики выбранных Примеров:

Получение Промежуточных соединений:

Промежуточное соединение 1

4-Метоксифенилбороновую кислоту (24.54 г), гидрохлорид 4-хлор-3-нитропиридина (26.24 г), Pd(Ph₃Р)₄ (4 г) и K₂СО₃ (111 г) объединяют в DME (500 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуре, ее выливают в насыщенный водный раствор NH₄OAc (500 мл ). Водную фазу экстрагируют EtOAc (3×200 мл). Объединенный экстракт концентрируют, чтобы получить осадок, который очищают, используя хроматографию на силикагеле (от 10% до 30% EtOAc / РЕ), чтобы получить 10.6 г промежуточного 1,3-Нитро-4-(4-метоксифенил)пиридина. MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₁₂H₁₁N₂O₃: 231.08; Найдено: 231.02. HPLC время сохранения: 1.07 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 1a

Альтернативный путь до 5-азаиндолов:

2-Метокси-5-бромпиридин может быть приобретен от Aldrich (или других) или получен. Окисление 1.1 экв. МСРВА в дихлорметане (20 мл в 10.6 ммоль бромида) в присутствии безводного MgSO₄ (0.4 г в мл дихлорметана) с перемешиванием в диапазоне температур от 0°С до температуры окружающей среды в течение около 14 часов дает N-оксид, после выполнения указанных действий и очистки с помощью флеш хроматографии на силикагеле, используя 5% в градиент смеси EtOAc/Гексан, с увеличением EtOAc. N-Оксид (1.6 г) растворяют в 10 мл 98% раствора серной кислоты и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 10 мл 69% азотной кислоты, а затем дают возможность смеси нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании. Реакционную смесь затем нагревают и перемешивают при температуре 80°С в течение 14 часов, а затем выливают на лед, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и концентрируют, чтобы получить твердое вещество желтого цвета, которое очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле, используя смесь 1:1 EtOAc/гексан и затем градиент, чтобы получить крсталлическое твердое вещество желтого цвета. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8.50 (с, 1Н), 7.59 (с, 1H), 4.12 (3Н, с). LC MS показывает желательный М+Н. N-оксид восстанавливают путем растворения исходного продукта в дихлорметане (0.147М подложка) и охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют раствор 1.2 экв. PCl₃(0.44М) в дихлорметан, чтобы поддержать температуру реакции 0°C. Затем его нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 72 часов. Обработка водой и концентрирование дает твердое вещество желтого цвета, которое может быть применено на последующей стадии или очищено с помощью хроматографии. Замечание: подобная последовательность может быть применена с 2-метокси-5-хлор-пиридином в качестве исходного продукта.

Промежуточное соединение 2а

Типичная методика получения азаиндола из нитропиридина: Получение 7-хлор-6-азаиндола, промежуточного соединения 2а, представляет стадию А на схеме 1. 2-Хлор-3-нитропиридин (5.0 г, 31.5 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (200 мл). После этого раствор охлаждают до температуры -78°С и добавляют по каплям винилмагний бромид (1.0М в ТГФ, 100 мл). Температуру реакции подерживают равной -78°С в течение часа, а затем равной -20°С в течение еще 12 часов, перед ее гашением с помощью добавления 20% водного раствора NH₄Cl (150 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (3×150 мл). Объединенный органический слой высушивают над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают с помощью хроматографической колонки на силикагеле (смесь EtOAc / Гексан, 1/10), чтобы получить 1.5 г (31%) 7-хлор-6-азаиндола, промежуточного соединения 2а. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.84 (д, 1Н, J=10.7 Гц), 7.55 (дд, 1Н, J=10.9, 5.45 Гц), 6.62 (д, 1Н, J=5.54 Гц), 4.89 (с, 1H). MS м/е: (M+H)⁺ вычислено для: С₇Н₆ClN₂: 153.02; Найдено: 152.93. HPLC время сохранения: 0.43 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 2b

Промежуточное соединение 2b, 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол, получают с помощью идентичного способа, как Промежуточное соединение 2а, начиная с 3-нитро-4-(4-метоксифенил)пиридина, промежуточного соединения 1. MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₁₄H₁₃N₂O: 225.10; Найдено: 225.02. HPLC время сохранения: 1.39 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 2с

Промежуточное соединение 2с, 4-бром-7-хлор-6-азаиндол, получают с помощью идентичного способа, как Промежуточное соединение 2а, начиная с 2-хлор-3-нитро-5-бромпиридина (доступны от Aldrich, Co.). MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: С₇Н₅BrClN₂: 230.93; Найдено: 231.15. HPLC время сохранения: 1.62 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 2d

Промежуточное соединение 2d, 4-фторзамещенное-7-хлор-6-азаиндол (см. выше), получают в соответствии со следующей схемой:

A) дымящая HNO₃, H₂SO₄,

B) POCl₃/ДМФА, 110°C,

C) винилмагний бромид, ТГФ, -78°С ~ -20°C.

Должно быть отмечено, что 2-хлор-5-фтор-3-нитропиридин, zz3', может быть получен с помощью способа примера 5В, ссылка Marfat, A; and Robinson, R.P.; "Azaoxindol Derivates" US. 5,811,432, 1998. Получение, представленное ниже, представляет некоторые детали, которые увеличивают выходы в соответствии с этим направлением.

На стадии А соединение zz1' (1.2 г, 0.01 моль) растворяют в серной кислоте (2.7 мл) при комнатной температуре. Предварительно перемешанную дымящую азотную кислоту (1 мл) и серную кислоту добавляют по каплям при температуре 5-10°С к раствору соединения zz1'. Затем реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение часа, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед (20 г). Осадок вещества желтого цвета собирают с помощью фильтрования, промывают водой и высушивают на воздухе, чтобы получить 1.01 г соединения zz2'.

На стадии В соединение zz2' (500 мг, 3.16 ммоль) растворяют в оксихлориде фосфора (1.7 мл, 18.9 ммоль) и диметоксиэтане при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до температуры 110°С в течение 5 часов. Избыток оксихлорида фосфора затем удаляют путем концентрирования реакционной смеси в вакууме. Осадок хроматографируют на силикагеле, элюируют хлороформом (100%), чтобы получить 176 мг продукта zz3'.

На стадии С соединение zz3' (140 мг, 0.79 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до температуры -78°С в атмосфере азота. К этому раствору добавляют по каплям раствор винилмагний бромид (1.2 ммоль, 1.0 М в диэтиловом эфире, 1.2 мл). Затем реакционную смесь оставляют при температуре -20°С в течение 15 часов. Затем реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок хроматографируют на силикагеле, чтобы получить 130 мг промежуточного соединения 2i. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.78 (с, 1Н), 7.60 (д, 1Н, J=3.0 Гц), 6.71 (д, 1Н, J=3.05 Гц). MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₇H₅ClFN₂: 171.10; Найдено: 171.00. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 2d, 4-фтор-7-хлор-6-азаиндол, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 2а, начиная с 2-хлор-3-нитро-5-фторпиридина, который получают в соответствии с методикой, указанной выше. Экспериментальные детали для этого процесса получения содержатся в Wang et. al. PCT WO 01/62255. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 7.78 (с, 1Н), 7.60 (д, 1H, J=3.0 Гц), 6.71 (д, 1H, J=3.05 Гц). MS м/е: (M+H)⁺ вычислено для: C₇H₅ClFN₂: 171.10; Найдено: 171.00. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 2е

Промежуточное соединение 2е получают с помощью любого из способов А или В, указанных ниже.

Способ А: Смесь 4-бром-7-хлор-6-азаиндола (1 г), Cul (0.65 г) и NaOMe (4 мл, 25% в метаноле) в МеОН (16 мл) нагревают при температуре 110-120°С в течение 16 часов в герметичной трубке. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют с помощью 1N HCl до рН 7. Водный раствор экстрагируют EtOAc (3×30 мл), затем объединенный органический слой высушивают над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить 0.3 г 4-метокси-7-хлор-6-азаиндола, промежуточного соединения 2е. MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₈H₈ClN₂O: 183.03; Найдено: 183.09. HPLC время сохранения: 1.02 минуты (колонка В).

Способ В: Смесь 4-бром-7-хлор-6-азаиндола (6 г), CuBr (3.7 г) и NaOMe (30 мл, 5% в МеОН) нагревают при температуре 110°С в течение 24 часов в герметичной трубке. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавляют к насыщенному водному раствору NH₄Cl. Полученный водный раствор экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой высушивают над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить 1.8 г 4-метокси-7-хлор-6-азаиндола, промежуточного соединения 2е.

Промежуточное соединение 2f

Промежуточное соединение 2f, 7-бром-6-азаиндол, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 2а, исходя из 2-бром-3-нитропиридина (доступны от Aldrich, Co.). MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₇H₆BrN₂: 197.97; Найдено: 197.01. HPLC время сохранения: 0.50 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 2g

Промежуточное соединение 2g, 7-хлор-4-азаиндол, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 2а, исходя из 4-хлор-3-нитро-пиридина (соль HCl, доступны от Austin Chemical Company, Inc.). MS м/е: (M+H)⁺вычислено для: С₇Н₆ClN₂: 153.02; Найдено: 152.90. HPLC время сохранения: 0.45 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 2h

Промежуточное соединение 2h, 5-хлор-7-метил-4-азаиндол, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 2а, исходя из 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (доступны от Aldrich, Co.). MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₈H₈ClN₂: 167.04; Найдено: 166.99. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка В).

Пример 2i

Промежуточное соединение 2j, 4-фтор-7-бром-6-азаиндол, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 2е, используя POBr₃ в стадии В вместо POCl₃. MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₇H₅BrFN₂: 214.96; Найдено: 214.97. HPLC время сохранения: 1.28 минуты (колонка G).

Промежуточное соединение 2j

К смеси 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (10 г, 42 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют пиразол (5.8 г, 85 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 26.5 часов, а затем выпаривают после охлаждения до комнатной температуры. Сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (от 0 до 5% смесь EtOAc/Гексаны), чтобы получить требуемый продукт 5-бром-3-нитро-2-пиразол-1-ил-пиридин. ¹H ЯМР: (CD₃OD) δ 8.77 (с, 1Н), 8.56 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 7.73 (с, 1Н), 6.57 (с, 1Н); LC/MS: (ES+) м/e; (M+H)⁺ = 269, 271, HPLC R_f=1.223.

Круглодонную колбу объемом 250 мл заполняют 5-бром-3-нитро-2-пиразол-1-ил-пиридином (1.02 г, 3.8 ммоль) и ТГФ (30 мл). Затем смесь охлаждают до температуры -78°С и добавляют раствор винилмагний бромида в ТГФ (23 мл, 18.4 ммоль, 0.8 М). Через три минуты реакционную смесь нагревают до температуры -45°С и оставляют перемешиваться в течение часа. Реакционную смесь затем гасят хлоридом аммония и полученную смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты выпаривают в вакууме и осадок очищают с помощью флеш хроматографической колонки (5% смесь EtAOc/Гексаны), чтобы получить соединение 2 (которое с помощью HPLC содержит около 50% побочного продукта, предположительно 3-виниламино соединения 1); ¹H ЯМР: (CDCl₃) δ 10.75 (b с,1Н), 8.73 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 7.82 (с, 1H), 7.52 (с, 1Н), 6.67 (с, 1Н), 6.53 (с, 1Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺ = 262, 264; HPLC R_f = 1.670.

Промежуточное соединение 2k

К раствору 2-бром-5-хлор-3-нитропиридина 5 (20 г, 84 ммоль, полученного в 2 стадии из 2-амино-5-хлорпиридина, как описано в WO 9622990) в ТГФ (300 мл) при температуре -78°С добавляют раствор винилмагний бромида в ТГФ (280 мл, 252 ммоль, 0.9 М). Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа, а затем проводят захолаживание водным раствором хлорида аммония (500 мл, насыщенный) и экстрагируют EtOAc (5×500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водным раствором хлорида аммония (2×500 мл, насыщенный) и водой (3×500 мл), высушивают (MgSO₄) и выпаривают, чтобы получить коричневатый осадок. Сырой продукт измельчают в порошок с CH₂Cl₂ и образованное твердое вещество фильтруют, чтобы получить соединение 6 в виде твердого вещества желтого цвета (8.0 г, 41%); ¹H ЯМР: (DMSO-d₆) 12.30 (уширенный с, 1Н), 7.99 (с, 1Н), 7.80 (д, J=3.0, 1Н), 6.71 (д, J=3.0, 1Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺ = 231, 233, 235; HPLC R_f = 1.833.

Промежуточное соединение 2m

4-Фтор-7-бром-6-азаиндол (500 мг, 1.74 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до температуры -78°С, а затем добавляют по каплям н-BuLi (2.5М, 2.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин, а потом ее перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждают до температуры -78°С и добавляют ДМФА (0.7 мл, 8.7 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляют воду, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и хроматографируют, чтобы получить 208 мг промежуточного соединения 2m. LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺ = 164.98. R_f=0.44 мин.

Промежуточное соединение 2n

Смесь промежуточного соединения 2m (50 мг, 0.30 ммоль), карбоната калия (42 мг, 0.30 ммоль) и тозилметил изоцианида (60 мг, 0.30 ммоль) в МеОН (3 мл) нагревают до температуры кипения в течение около 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме и осадок обрабатывают ледяной водой и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водным раствором HCl (2%), водой и высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания растворителя осадок очищают на силикагеле, чтобы получить названное соединение (60 мг). LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺ = 204. R_f = 0.77 мин.

Промежуточное соединение 2о

4-Фтор-7-бром-6-азаиндол (510 мг, 2.39 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) обрабатывают цианидом меди (430 мг, 4.8 ммоль) при температуре 150°С в герметичной трубке в течение часа. Затем добавляют водный раствор NH₄OH (10 мл) и реакционную массу экстрагируют диэтиловым эфиром (2×50 мл) и этилацетатом (2×50 мл). Органические фазы объединяют и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле (градиент элюирования смеси AcOEt/Гексаны 0-30%), чтобы получить названное соединение в виде коричневатого твердого вещества (255 мг, 66%) LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺ = 162.

Промежуточное соединение 2р

Промежуточное соединение 2о (82 мг, 0.51 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (200%, 5 мл) и обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (53 мг, 0.76 ммоль) и триэтиламином (140 мкл, 1.0 ммоль) и реакционную смесь нагревают до температуры 80°С в герметичной трубке в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме и твердый осадок бледно-желтого цвета промывают водой, чтобы получить названное соединение. LC/MS: (ES⁺) м/е (M+Н)⁺ = 195. Это соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 2q

Промежуточное соединение 2р растворяют в триметилортоформиате (1 мл) и нагревают при температуре 85°С в герметичной трубке в течение часа, а затем его охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют в вакууме и осадок хроматографируют на силикагеле (AcOEt/Гексаны, градиент элюирования 10-60%), чтобы получить названное соединение (54 мг, LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺ = 205).

Промежуточное соединение 2r

Промежуточное соединение 2q (100 мг, 0.62 ммоль, сырой продукт) в этаноле (5 мл) обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (50%, 2 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры 110°С в течение ночи в герметичной трубке. Значение рН доводят до 2 с помощью HCl (6N) и осадок коричневого цвета отфильтровывают. Раствор концентрируют досуха, чтобы получить названное соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺ = 181. Это соединение применяют в дальнейшем без очистки.

Промежуточное соединение 2s

Промежуточное соединение 2r (0.62 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и обрабатывают 3-аминопиридином (58.3 мг, 0.62 ммоль), DEBT (185 мг, 0.62) и основанием Ханига (216 мкл, 1.26 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляют воду и реакционную массу экстрагируют AcOEt (2×25 мл) и CHCl₃ (2×25 мл), высушивают над сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (AcOEt/Гексаны градиент элюирования 0-50%), чтобы получить названное соединение в виде твердого вещества коричневатого цвета LC/MS: (ES*) rn/z (М+Н)⁺ = 257.

Промежуточное соединение 2s

Промежуточное соединение 2h, 4-метокси-7-бром-5-азаиндол, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 2а, исходя из 2-метокси-5-бром-4-нитропиридина (промежуточное соединение 1a). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.52 (с, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.68 (д, 1Н), 3.99 (с, 3Н). LC MS показывает желательный М+Н.

Промежуточное соединение 2t

Смесь промежуточного альдегида 2m (150 мг, 0.91 ммоль), цианида натрия (44 мг, 0.091 ммоль) и тозилметил изоцианида (177 мг, 0.91 ммоль) в EtOH (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем фильтруют и кристаллы промывают смесью эфир-гексан (1:1) и высушивают. Полученные кристаллы и насыщенный раствор аммиака в сухом метаноле (8 мл) нагревают в интервале между 100-110°С в течение 16 часов. Смесь концентрируют и хроматографируют, чтобы получить 20 мг промежуточного соединения 2. LC/MS: (ES⁺) м/е (M+Н)⁺ = 203. R_f = 0.64 мин.

Промежуточное соединение 3а

Типичная методика для ацилирования азаиндола: Получение метил (7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата, промежуточного соединения 3а, которое представляет собой пример стадии В схемы 1. 7-Хлор-6-азаиндол, промежуточное соединение 2а, (0.5 г, 3.3 ммоль) добавляют к суспензиии AlCl₃ (2.2 г, 16.3 ммоль) в СН₂Cl₂ (100 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 минут перед добавлением по каплям метил хлороксоацетата (2.0 г, 16.3 ммоль). Реакционную массу перемешивают в течение 8 часов. Реакцию гасят ледяным водным раствором NH₄OAc (10%, 200 мл). Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×100 мл). Объединенный органический слой высушивают над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. Промежуточное соединение 2, метил (7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат: MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₁₀H₈ClN₂O₃: 239.02; Найдено: 238.97. HPLC время сохранения: 1.07 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 3b

Промежуточное соединение 3b, метил (6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3а, исходя из 6-азаиндола. MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: С₁₀Н₉N₂O₃: 205.06; Найдено: 205.14. HPLC время сохранения: 0.49 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 3с

Промежуточное соединение 3с, метил (7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3а, исходя из 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндола (промежуточное соединение 2b). MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₁₇H₁₅N₂C₄ 311.10; Найдено: 311.04. HPLC время сохранения: 1.15 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 3d

Промежуточное соединение 3d, метил (7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3а, исходя из промежуточного соединения 2е, 4-метокси-7-хлор-6-азаиндола. MS м/е: (М+H)⁺ вычислено для: С₁₂Н₁₂ClN₂O₄: 283.05; Найдено: 283.22. HPLC время сохранения: 1.37 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 3е

Промежуточное соединение 3е, метил (7-хлор-4-фтор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3а, исходя из промежуточного соединения 2d, 4-фторзамещенное-7-хлор-6-азаиндол. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.63 (с, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 3.95 (с, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ вычислено для: С₁₀Н₇ClFN₂О₃: 257.01; Найдено: 257.00. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 3f

Промежуточное соединение 3f, метил (7-хлор-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3а, исходя из промежуточного соединения 2g, 7-хлор-4-азаиндола. MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: C₁₀H₈ClN₂O₃: 239.02; Найдено: 238.97. HPLC время сохранения: 0.60 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 3g

Промежуточное соединение 3g, метил (5-хлор-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 3а, исходя из промежуточного соединения 2h, 5-хлор-7-метил-4-азаиндола. MS м/е: (М+Н)⁺ вычислено для: С₁₁H₁₀ClN₂О₃: 253.04; Найдено: 252.97. HPLC время сохранения: 1.48 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 4а

Типичная методика гидролиза эфира: Получение (7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата калия, промежуточного соединения 4а, который представляет собой пример стадии С схемы 1. Сырой продукт метил (7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, промежуточное соединение 3а, и избыточное количество K₂СО₃ (2 г) растворяют в МеОН (20 мл) и Н₂О (20 мл). Через 8 часов раствор концентрируют и осадок очищают с помощью хроматографической колонки на силикагеле, чтобы получить 200 мг (7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата калия. MS м/е: (M+Н)⁺ наблюдают соответствующую кислоту. Вычислено для С₉Н₆ClN₂O₃: 225.01; Найдено: 225.05. HPLC время сохранения: 0.83 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 4b

(6-Азаиндол-3-ил)оксоацетат калия, промежуточное соединение 4b, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 4а, исходя из метил (6-азаиндол-3-ил)оксоацетата, промежуточного соединения 3b. MS м/е: (М+Н)⁺ наблюдают соответствующюю кислоту. Вычислено для C₉H₇N₂O₃: 191.05; Найдено: 190.99. HPLC время сохранения: 0.12 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 4с

Промежуточное соединение 4с, (7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат калия, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 4а, исходя из метил (7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетата, промежуточного соединения 3с. MS м/е: (M-K+H)⁺ вычислено для: C₁₆H₁₃N₂O₄: 297.07; Найдено: 297.04. HPLC время сохранения: 1.00 минута (колонка А).

Промежуточное соединение 4d

Промежуточное соединение 4d, (7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат калия, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 4а, исходя из метил (7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата, промежуточного соединения 3d. MS м/е: (М+Н)⁺ соответствующей кислоты соединения 4d (М-K+Н)⁺ вычислено для: С₁₀H₈ClN₂O₄: 255.02; Найдено: 255.07. HPLC время сохранения: 0.74 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 4е

Промежуточное соединение 4е, (7-хлор-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат калия, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 4а, исходя из метил (7-хлор-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетата, промежуточного соединения 3f. MS м/е: (M+H)⁺ соответствующей кислоты соединения 4е (M-K+H)⁺ вычислено для: С₉Н₆ClN₂O₃: 225.01; Найдено: 225.27. HPLC время сохранения: 0.33 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 4f

Промежуточное соединение 4f, (5-хлор-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат калия, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 4а, исходя из метил (5-хлор-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетата, промежуточного соединения 3g. MS м/е: (М+Н)⁺ соответствующей кислоты соединения 4f (M-K+H)⁺вычислено для: С₁₀Н₈ClN₂О₃: 239.02; Найдено: 238.94. HPLC время сохранения: 1.24 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 4g

Промежуточное соединение 4g, (7-бром-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат калия, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 4а, исходя из метил (7-бром-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата (полученный в соответствии с способом для промежуточного соединения 3а из 7-бром-6-азаиндола, промежуточного соединения 2f). ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.59 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н, J=5.3 Гц), 8.08 (д, 1Н, J=5.45 Гц); ¹³С ЯМР (125 МГц, DMSO-d₆) δ 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.

Промежуточное соединение 4h

Промежуточное соединение 4h, (7-бром-4-фтор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат калия, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 4а, исходя из метил (7-бромзамещенное-4-фторзамещенное-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата (полученный в соответствии со способом для промежуточного соединения 3а из 7-бромзамещенного-4-фтор-6-азаиндола, промежуточного соединения 2i). MS м/е: (М+Н)⁺соответствующей кислоты соединения 4g (M-K+H)⁺ вычислено для: С₉Н₅BrFN₂O₃: 286.95; Найдено: 286.94. HPLC время сохранения: 0.94 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 4I

1-Этил-3-метилимидазолий хлорид (0.172 г, 1.1 ммоль) добавляют к хлориду алюминия (0.560 г, 4.2 ммоль) и смесь энергично перемешивают. После образования жидкости добавляют промежуточное соединение 2j, затем добавляют этилхлороксоацетат (0.12 мл, 1.1 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов, после которых дополнительно добавляют хлороксоацетат (0.12 мл, 1.1 ммоль). Затем реакционной массе дополнительно дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение еще 24 часов. Колбу охлаждают до температуры 0°С и затем добавляют воду, после чего образуется осадок. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и метанолом, а затем высушивают в высоком вакууме, чтобы получить соединение 3; LC/MS: (ES+) м/е (М+Н) = 334, 336; HPLC R_f = 1.390.

Промежуточное соединение 4j

К 1-этил-3-метилимидазолий хлориду (2.54 г, 17.3 ммоль) добавляют хлорид алюминия (6.91 г, 51.8 ммоль). Смесь энергично перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут. К полученной жидкости желтого цвета добавляют промежуточное соединение 2k (2.0 г, 8.64 ммоль) и этилхлороксоацетат (2.0 мл, 17.3 ммоль), а затем ее перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду со льдом (300 мл), чтобы получить осадок, который фильтруют и промывают водой, чтобы получить названное соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1.98 г). Водный раствор экстрагируют EtOAc (3×300 мл) и экстракты выпаривают в вакууме, чтобы получить вторую партию соединения 8 в виде твердого вещества желтого цвета (439 мг, общей выход 92%); ¹H ЯМР: (DMSO-d₆) 14.25 (уширенный с, 1Н), 13.37 (с, 1Н), 8.56 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+H)⁺ 303, 305, 307; HPLC R_f=1.360.

Промежуточное соединение 4k

1-Этил-3-метилимидазолий хлорид (82 мг, 0.56 ммоль) добавляют в колбу, которая содержит промежуточное соединение 2n (56 мг, 0.28 ммоль) и смесь охлаждают до температуры 0°С. Затем добавляют хлорид алюминия (336 мг, 2.52 ммоль) одной порцией, а затем ClCOCOOEt (58 мкл, 0.56 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют ледяную воду, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь фильтруют. Твердое вещество промывают водой и диэтиловым эфиром и высушивают на воздухе, чтобы получить названное соединение (58 мг). LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺ = 276. R_f=0.8 мин.

Промежуточное соединение 4m

1-Этил-3-метилимидазольний хлорид (73 мг, 0.52 ммоль) и хлорид алюминия (198 мг, 1.56 ммоль) перемешивают вместе в атмосфере азота в течение часа. К этому раствору добавляют промежуточное соединение 2q (54 мг, 0.26 ммоль) и этилоксалилхлорид (58 мкл, 0.52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакцию гасят водой и смесь перемешивают в течение 15 мин. Твердое вещество собирают с помощью фильтрования и промывают водой и диэтиловым эфиром. LC/MS (ES⁺) м/е (М+Н)⁺ = 276. Это соединение используют без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 4n

1-Этил-3-метилимидазолий хлорид (26 мг, 0.18 ммоль) добавляют в колбу, которая содержит промежуточное соединение 2t (18 мг, 0.09 ммоль) и смесь охлаждают до температуры 0°С. Затем добавляют хлорид алюминия (92 мг, 0.54 ммоль) одной порцией, а затем ClCOCOOEt (20 мкл, 0.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют ледяную воду, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь фильтруют. Твердое вещество промывают водой и диэтиловым эфиром и высушивают на воздухе, чтобы получить соединение D (18 мг). LC/MS: (ES⁺) м/е (m+H)⁺ = 275. R_f=0.49 мин.

Промежуточное соединение 5а

Типичная методика конденсации производного пиперазина и азаиндольной кислоты: Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина, промежуточного соединения 5, которое представляет собой пример стадии D схемы 1. 7-Хлор-6-азаиндол 3-глиоксилат калия, промежуточное соединение 4а, (100 мг, 0.44 ммоль), 3-(R)-метил-1-бензоилпиперазин (107 мг, 0.44 моль), 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (DEPBT) (101 мг, 0.44 моль) и основание Ханига (диизопропилэтиламин, 0.5 мл) объединяют в 5 мл ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. ДМФА удаляют путем упаривания при пониженном давлении и осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 1-(бензоил)-3-(R)-метил-4-[(7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин (70 мг, 39%). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₁H₂₀ClN₄O₃: 411.12; Найдено: 411.06. HPLC время сохранения: 1.32 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5b

Промежуточное соединение 5b, 1-бензоил-4-[(7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата калия, промежуточного соединения 4d, и 1-бензоилпиперазина. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₁H₂₀ClN₄O₄: 427.12; Найдено: 427.12. HPLC время сохранения: 1.28 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5с

Промежуточное соединение 5с, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетата калия, промежуточного соединения 4d, и 1-бензоилпиперазина. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.10 (с, 1Н), 7.72 (с, 1H), 7.40 (с, 5Н), 3.89 (с, 3Н), 3.71-3.40 (м, 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₂H₂₂ClN₄O₄: 441.13; Найдено: 441.17. HPLC время сохранения: 1.33 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5d

Промежуточное соединение 5d, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-хлор-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (7-хлор-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетата калия, промежуточного соединения 4е, и 1-бензоил-3-(R)-метилпиперазина. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₁H₂₀ClN₄O₃ 411.12; Найдено: 411.04. HPLC время сохранения: 1.10 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5е

Промежуточное соединение 5е, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (5-хлор-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетата калия, промежуточного соединения 4f, и 1-бензоил-3-(R)-метилпиперазина. MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для С₂₂Н₂₂ClN₄O₃ 425.24; Найдено: 425.04. HPLC время сохранения: 1.72 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 5f

Промежуточное соединение 5f, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-бром-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из калийной соли (7-бром-6-азаиндол-3-ил)-оксоуксусной кислоты, промежуточного соединения 4g, и 1-бензоил-3-(R)-метилпиперазина. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₁H₂₀BrN₄O₃: 455.07; Найдено: 455.14. HPLC время сохранения: 1.45 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 5g

Промежуточное соединение 5g, 1-бензоил-4-[(7-бром-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из калийной соли (7-бромзамещенное-6-азаиндол-3-ил)-оксоуксусной кислоты, промежуточного соединения 4g, и 1-бензоилпиперазина. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₀H₁₈BrN₄O₃: 441.06; Найдено: 441.07. HPLC время сохранения: 1.43 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 5h

Промежуточное соединение 5h, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (6-азаиндол-3-ил)оксоацетата калия, промежуточного соединения 4b, и 1-бензоил-3-(R)-метилпиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₁H₂₁N₄O₃: 377.16; Найдено: 377.10. HPLC время сохранения: 0.88 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5i

Добавленное к раствору треххлористого алюминия в дихлорметане промежуточное соединение 2d перемешивают при температуре окружающей среды, а затем 30 минутами позже перемешивают с хлорметилом или хлорэтилоксалатом (в соответствии со способом, описанным для промежуточного соединения 3а), получая или метил или этиловый эфир, соответственно. Гидролиз с помощью КОН (как в стандартной методике гидролиза, описанной для промежуточного соединения 4а) дает (7-хлор-4-фтор-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат калия. Затем (7-хлор-4-фторзамещенное-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат калия реагирует с 1-бензоилпиперазином в присутствии DEPBT в стандартных условиях (как описано для промежуточного соединения 5а), чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-фтор-7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил) пиперазин, промежуточное соединение 5i. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.40 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.46 (уширенный с, 5Н), 3.80-3.50 (м, 8Н); LC/MS (ES⁺) м/е (М+Н)⁺ 415 наблюдаемое значение; время сохранения 1.247 минуты; LC/MS способ: YMC ODS-A C18 S7 3.0×50 мм колонка; Начало %В=0, Окончание %В=100, Градиентное время = 2 минуты; Скорость потока = 5 мл/мин; детектор длины волны = 220 нм.

Промежуточное соединение 5i

1-Бензоил-3-(R)-метил-4-[(4-фтор-7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин получают с помощью реакции сочетания (7-хлор-4-фтор-6-азаиндол-3-ил)оксоацетата калия, полученного, как описано выше для промежуточного соединения 5i, с 1-бензоил-3-(R)-метилпиперазином, в присутствии DEPBT в стандартных условиях (как описано для промежуточного соединения 5а), чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(4-фторзамещенное-7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, промежуточное соединение 5j. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.42, 8.37 (с, с, 1Н), 8.03 (с, 1H), 7.71-7.45 (м. 5Н), 4.72-3.05 (м, 7Н), 1.45-1.28 (м, 3Н); LC/MS (ES⁺) м/е (М+H)⁺ 429 наблюдаемое значение; время сохранения 1.297 минуты; LC/MS способ: YMC ODS-A C18 S7 3.0×50 мм колонка; Начало %В=0, Окончание %В=100, Градиентное время = 2 минуты; Скорость потока = 5 мл/мин; детектор длины волны = 220 нм.

Промежуточное соединение 5k

Промежуточное соединение 5k, 1-бензоил-4-[(7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из калийной соли (7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоуксусной кислоты, промежуточного соединения 4а, и 1-бензоилпиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₀Н₁₈ClN₄О₃: 397.11; Найдено: 396.97. HPLC время сохранения: 2.37 минуты (колонка F, градиентное время = 3 мин, скорость потока = 4 мл/мин).

Промежуточное соединение 5l

Промежуточное соединение 5l, 1-пиколиноил-4-[(4-метокси-7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (4-метокси-7-хлор-6-азаиндол-3-ил)оксоацетата калия, промежуточного соединения 4d и пиколиноилпиперазина. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8.63-7.45 (м, 7 Н), 3.94 (с, 3Н), 3.82-2.50 (м, 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₀H₁₉ClN₅O₄: 428.11; Найдено: 428.11. HPLC время сохранения: 1.09 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5m

Промежуточное соединение 5m, (R)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-бром-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (7-бром-6-азаиндол-3-ил)оксоацетата калия, промежуточного соединения 4g, и (R)-3-метил-1-пиколиноилпиперазина. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₀H₁₉BrN₅O₃: 456.07; Найдено: 456.11. HPLC время сохранения: 1.12 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5n

Промежуточное соединение 5n, (S)-1-пиколиноил-3- метил-4-[(7-бром-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (7-бромзамещенное-6-азаиндол-3-ил)оксоацетата калия, промежуточного соединения 4g, и (S)-3-метил-1-пиколиноил-пиперазина. ¹HNMR (500 МГц, CDCl₃) δ 8.63-7.36 (м, 7Н), 5.02-3.06 (м, 7Н), 1.42-1.26 (м, 3Н).

Промежуточное соединение 5о

Промежуточное соединение 5о, (R)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-бром-4-фтор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (7-бром-4-фтор-6-азаиндол-3-ил)оксоацетата калия, промежуточного соединения 4h, и (R)-3-метил-1 пиколиноилпиперазина. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.68-7.52 (м, 6Н), 4.94-2.69 (м, 7Н), 1.48-1.24 (м, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₀H₁₈BrFN₅O₃: 474.06; Найдено: 474.23. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5р

Промежуточное соединение 5р, 1-бензоил-4-[(7-хлор-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по методике, аналогичной методике получения промежуточного соединения 5а, исходя из (7-хлор-4-фтор-4-азаиндол-3-ил)оксоацетата калия, промежуточного соединения 4е, и 1-бензоилпиперазина. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (с, 1Н), 8.63 (д, 1Н, J=5.35 Гц), 7.91 (д, 1Н, J=5.75 Гц), 7.47 (м, 5Н), 3.80-3.30 (м, 3Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₀H₁₈ClN₄O₃: 397.11; Найдено: 397.02. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 5q

Промежуточное соединение 5q, 1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-(7-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-этан-1,2-дион.

К раствору кислотного промежуточного соединения 4j (2.4 г, 7.9 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (DEPBT, 5.96 г, 19.9 ммоль), гидрохлорид бензоилпиперазина (2.71 г, 11.9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (14 мл, 80.4 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду (400 мл) и экстрагируют EtOAc (4×300 мл). Объединенные экстракты упаривают в вакууме, чтобы получить осадок коричневатого цвета, который измельчают в порошок с МеОН, чтобы получить названное соединение в виде твердого вещества белого цвета (2.8 г, 74%); ¹H ЯМР: (DMSO-d₆) 13.41 (с, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 7.45 (уширенный с, 5Н), 3.80-3.35 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺= 475, 477, 479; HPLC R_f=1.953.

Промежуточное соединение 5r получают с помощью методики, применяемой для 5q, используя моно N-Boc - пиперазин. ¹H ЯМР: (CDCl₃) δ 8.26 (с, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 3.71 (уширенный с, 2Н), 3.53 (уширенный м, 6Н), 1.48 (с, 9Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺=471, 473, 475; HPLC R_f=1.543.

Промежуточное соединение 6

Типичная методика получения N-Оксида: Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-оксид-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина, промежуточного соединения 6. 20 мг 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина, промежуточного соединения 5h, (0.053 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (2 мл). Затем в раствор добавляют 18 мг mCPBA (0.11 ммоль) и реакционную массу перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Удаляют CH₂Cl₂ путем упаривания при пониженном давлении и осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить соединение, показанное выше (5.4 мг, 26%). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₁H₂₁N₄O₄: 393.16; Найдено: 393.11. HPLC время сохранения: 0.90 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 7

Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-метил-7-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин или 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(4-метил-7-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин. Избыточное количество MeMgI (3М в ТГФ, 0.21 мл, 0.63 ммоль) добавляют к раствору 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-оксид-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина, промежуточного соединения 6, (25 мг, 0.064 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, а затем гасят с помощью МеОН. Растворители удаляют в вакууме, осадок разбавляют МеОН и очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить соединение, показанное выше, которое является одиним из изомеров, но его региохимия окончательно не определена, (6.7 мг, 27%). MS м/е: (М+H)⁺ Вычислено для С₂₂Н₂₃N₄O₃: 391.18; Найдено: 391.17. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 8

1-Бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-фенил-7-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин или 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(4-фенил-7-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (региохимия окончательно не определена) получают с помощью способа, описанного для Примера 7, исходя из 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-оксид-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина, промежуточного соединения 6 и фенилмагний бромида (фенильный реагент Гриньяра). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₇Н₂₅N₄О₃: 453.19; Найдено: 454.20. HPLC время сохранения: 1.46 минуты (колонка В).

Промежуточное соединение 9

Смесь Pd (10% на угле, 100 мг), трифторуксусной кислоты (1 мл) и 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина, промежуточного соединения 5е (1.5 г) в МеОН (50 мл) и EtOAc (50 мл) встряхивают в аппарате Парра в атмосфере водорода (45 psi) в течение 48 часов. Затем твердые вещества удаляют с помощью фильтрования, фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить промежуточное соединение 9 (1 г), которое используют без дальнейшей очистки. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₁H₂₁N₄O₃ 391.18, найдено 391.15. HPLC время сохранения: 1.15 минуты (колонка А).

Промежуточные соединения 10 и 11

Получение промежуточного соединения 10, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазина и промежуточного соединения 11, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-гидроксикарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазина: Смесь 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина (1.78 г) и SeO₂ (4.7 г) в диоксане/воде (100: 1) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле с EtOAc и МеОН как элюирующих растворителей, чтобы получить промежуточное соединение 10 (350 мг) и промежуточное соединение 11 (410 мг).

Промежуточное соединение 10, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин: MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₂H₂₀ClN₄O₄: 439.12, найдено: 439.01. HPLC время сохранения: 1.37 минуты (колонка А).

Промежуточное соединение 11, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-гидроксикарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин: MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₂H₂₀ClN₄O₅: 455.11, найдено: 455.10. HPLC время сохранения: 1.44 минуты (колонка А).

Промежуточные соединения 12 и 13

Промежуточное соединение 12, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин и промежуточное соединение 13, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-гидроксикарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин готовят в соответствии с аналогичной методикой получения промежуточных соединений 10 и 11, используя промежуточное соединение 9 как исходный продукт. Промежуточное соединение 12, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин: MS m/z: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₂H₂₁N₄O₄: 405.16, найдено: 405.14. HPLC время сохранения: 0.91 минуты (колонка А); Промежуточное соединение 13, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-гидроксикарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазин: MS m/z: (M+Н)⁺ Вычислено для C₂₂H₂₁N₄O₅: 421.15, найдено: 421.09. HPLC время сохранения: 1.02 минуты (колонка А).

Промежуточные соединения 14а-1-14а-21

Следующие агенты олова и агенты бора могут быть получены из коммерческих источников и применены без любой дальнейшей обработки (Таблица 1).

Таблица 1
Номер Промежуточного соединения	Структурная формула	Компания
14а-1		Frontier Scientific, Inc.
14а-2		Maybndge Chem. Co.
14а-3		Frontier Scientific, Inc.
14а-4		Matrix Scientific
14а-5		Matrix Scientific
14а-6		Aldrich, Co.
14а-7		Aldrich, Co.
14а-8		Aldrich, Co.
14а-9		Aldrich, Co.
14а-10		Aldrich, Co.
14а-11		Lancaster
14а-12		Aldrich, Co.
14а-13		Aldrich, Co.
14а-14		Frontier Scientific, Inc.
14а-15		Matrix Scientific
14а-16		Frontier Scientific, Inc.
14а-17		Kiedel-de Haen ACi
14а-18		Lancaster
14а-19		Lancaster
14а-20		Aldrich, Co.
14а-21		Frontier Scientific, Inc.

Получение Агентов Олова:

Промежуточные соединения 14-1-14-65

Следующие известные агенты олова и агенты бора могут быть получены в соответствии с описанными методиками без какой-либо модификации (Таблица 2):

Таблица 2
Номер Промежуточного соединения	Структурная формула	Ссылка
14-1		Dondom, A., et al Synthesis, 1987, 693
14-2		Aldous, D. J., etal US-5, 453, 433
14-3		Sandosham, J., et al Tetrahedron 1994, 50, 275.
14-4		Lehn, L. M., et al. Chem. Eur.J.2000, 6, 4133.
14-5		Jutzi, F., et al J. Organometallic Chem. 1983, 246, 163.
14-6		Jutzi, P., et al J. Organometallic Chem. 1983, 246, 163.
14-7		Graybill, I. L., et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5 (4), 387.
14-8		Heldmann, U. К., et al Tetrahedron Lett. 1997, 38,5791.
14-9		Kennedy, (j., et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7611.
14-10		Kondo, Y., et al Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4249
14-11		Kondo, Y., et al Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4249
14-12		Ur, Y. b., et al US-6, 054, 435
14-13		Ur, Y. S., et al US-6, 054, 435
14-14		Okada, Т., et al WO-0123383
14-15		Okada, Т., et al WO-0123383
14-15		Sandosham, J., et al Tetrahedron 1989, 50, 275
14-17		Sandosham, J., et al Acta Chem. Scand. 1989, 43, 684.
14-18		Nicolaou, К. С., et al WO-9967252
14-19		Nicolaou, К. С., et al WO-9967252
14-20		Nicolaou, K. (J., et al WO-9967252
14-21		Benheda, K.., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701.
14-22		Collins, I., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4069.
14-23		Fuss, К. W., et al DE-19502178
14-24		Bunnage, JVLb.et.al PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000); and Sandosham, J. et. al Tetrahedron (1989), 50(1), 275-84.
14-25		Из 5-иод 2-хлор-1,3 пиримидина. Фторпиримидины получают с помощью фторирования хлорпиримидинов с CsF в N-Метил-2-пирролидиноне или ДМФА в течение 2.5-63 часов в диапазоне температур 80-150°С. Затем иод превращают в реагент лития с tBuLi и удержанием Bu₃SnCl. Смотри выше Sandosham.
14-26		Arukwe, J.; Benneche, I.; Undheim, К. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1989), (2), 255-9.
14-27		Fruit, C.; et.al. Heterocycles (1999), 51(10), 2349-2365.
14-28		Ziener, U.; et.al. Chem. - Eur. J. (2000), 6(22), 4132-4139.
14-29		Turck, A.; et.al Lab. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Металлирование 2,6-дихлорпиразина и гашение Bu₃SnCl.
14-30		Ueno, К.; Sasaki, A.; Kawano, К.; Okabe, Т.; Kitazawa, N.; Takahashi, К.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. Appl. WO 991 8077 A1 (1999).
14-31		Fensome, A.; Miller, L.L.; Ullrich, J.W.; Bender, R.H.W.; Zhang, P.; Wrobel, J.E.; Zhi, L.; Jones, Т.К.; Marschke, K.B.; Tegley, C.M. PCT Int. Appl. WO 0066556 Al (2000).
14-32		Maw, Cf.N.; Middleton, D.S. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000016984 A2 (2000).
14-33		Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
14-34		Hayashi, K.; Kito, Т.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, Т.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 A1 (1999).
14-35		Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 A1 (1993).
14-36		Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, MJ. PCT Int.Appl.WO 9321178 A1 (1993).
14-37		Zalutsky, M.K. PCT Int. Appl. WO 0032240 A2 (2000).
14-38		Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M. J. PCT Int. Appl. WO 9321178 A1 (1993).
14-39		North, P.C.; Wadman. S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 А1 (1989).
14-40		North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 А1 (1989).
14-41		Achab, S.; Uuyot, M.; Potier, P. Tetrahedron Lett. (1993), 34(13), 2127-30.
14-42		Muratake, H.; Tonegawa, M.; Natsume, M.. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dehmlow, E.V.;Sleegers, A. Liebigs Ann. Chem. (1992), (9),953-9.
14-43		Proudtoot, J.K.; Hargrave, К.; Kapadia, S. PCT Int. Appl. WO 9907379 A1 (1999); and Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
14-44		Cruskie, M.P. Jr.; Zoltewicz, J.A.; Abboud, K.A. J. Org. Chem. (1995), 60(23), 7491-5.
14-45		Muratake, H.; et.al Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
14-46		Muratake, H.; lonegawa, M.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dolle, R.E.; Graybill, T.L.; Osifo, I.K.; Harris, A.L.; Miller, M.S.; Gregory, J.S. U.S. US 5622967(1997).
14-47		Henze, U.; Lehmann, U.; Schlueter, A.D.Synthesis (1999), (4), 683-687.
14-48		Hayashi, К.; Kite, Т.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, Т.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999); Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh, В.; Wentland, M.P.; Perni, R.B.; Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
14-49		Barros, M. Т.; Maycock, C.D.; Ventura, M.R. Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 557-560. Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059-2062. Trost, B.M.; Cook, G.R Tetrahedron Lett. (1996), 37(42), 7485-7488.
14-50		Bunnage, M.K; Maw, G.N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J.P.; Street, S.D.A. PCT Int. Appl. WO 0024745 A1 (2000).
14-51		Bunnage, M.E.; Maw, G.N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J. P.; Street, S.D.A. PCT Int. Appl. WO 0024745 A1 (2000).
14-52		Hayashi, K.; Kito, Т.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, Т.; Kuroda, H.; Kawaruchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 A1 (1999); and Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059-2062.
14-53		Schnatterer, S.; Kern, M.; Sanft, U. PCT Int. Appl. WO 9965901 A1 (1999).
14-54		Hayashi, K.; Kito, Т.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, Т.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 A1 (1999).
14-55		Betagen, R.; Breittelder, S.; Cirillo, P.P.; Gilmore, Т.А.; Hickey, E.R.; Kirrane, T.M.; Moriak, M.H.;Moss,N.;PaTl, U.R.; Proudfoot, J.R.; Regan, J.R.; Sharma, R.; Sun, S.; Swinamer, A.D.; Takahashi, H. PCT Int. Appl.WO 0055139 A2 (2000).
14-56		Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, Т.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. Appl. WO 9918077 A1 (1999).
14-57		Calderwood, U.; Arnold, L.D.; Mazdiyasni, H.; Hirst, G.; Deng, B.B. PCT Int. Appl. WO 0017202 A1 (2000).

14-58		Hayashi, K.; Kite, Т.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, Т.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 A1 (1999).
14-59		Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmono, Y.; Kiyono, Y.; Yamada, Y.; lida, Y.; Yonekura, H.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. (1997), 45(2), 284-290.
14-60		Hayashi, К.; Kito, Т.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, Т.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 A1 (1999); Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh, В.; Wentland, M.P.; Perni, R.B.; Pennock, P.; Carabatas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
14-61		Tino, Y.; Fujita,K.; Kodaira, A.; Hatanaka, Т.; Takehana, K.; Kobayashi, Т.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359 A1 (2001).
14-62		Tino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, Т.; Takehana, K.; Kobayashi, Т.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359 A1 (2001).
14-63		Torrado, A.; Imperial!, B. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 8940-8948.
14-64		Tino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, Т.; Takehana, K.; Kobayashi, Т.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 01023 59 A1 (2001).
14-65		Gros, P.; Fort, Y. Synthesis (1999), (5), 754-756 и Gros, P.; Fort, Y.; Caubere, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), (20), 3071-3080.

Промежуточное соединение 14-66

Получение 2,3-дихлор-5-(три-н-бутилстаннил)пиразина (Пример общей методики Олово-01 приведен ниже): TMP-Li (2,2,6,6-тетраметилпиперидинил лития) получают путем добавления н-бутиллития (1.6 М, 6.25 мл) к раствору 2,2,4,4-тетраметилпиперидина (1.4 г) в сухом ТГФ (180 мл) при температуре -78°С. Затем раствору дают возможность нагреться до температуры 0°С, после чего его перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут, а затем охлаждают до температуры -78°С. К раствору добавляют 2,3-дихлорпиразин (1.35 г) и затем добавляют три-н-бутил хлорид олова (3.25 г) в течение еще 2 часов. Реакцию гасят водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить 2,3-дихлоро-5-(три-н-бутилстаннил)пиразин (1 г).

Промежуточное соединение 14-67

Получение 2-(три-н-бутилстаннил)-пиримидина: (Пример общей методики Олово-03 приведен ниже) Три-н-бутилстаннил лития получают при температуре 0°С в сухом ТГФ (20 мл) из три-бутилхлорида олова (2.2 мл) и LDA (диизопропиламид лития, 2М, 4.09 мл). Затем раствор три-н-бутилстаннил лития охлаждают до температуры -78°С и к нему добавляют 2-бромпиримидин (1 г). Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 8 часов. После чего реакцию гасят с помощью водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить 2-(три-н-бутилстаннил)-пиримидин (190 мг).

Промежуточное соединение 14-68

Получение 2-амино-6-(три-н-бутилстаннил)пиразина (Пример общей методики Олово-04 приведен ниже): В герметичной трубке 2-амино-6-хлор-пиразин (1 г), бис(три-бутилолово) (3.92 мл) и тетракистрифенилфосфин палладия, Pd(Ph₃P)₄ (100 мг) объединяют с диоксаном (10 мл). Реакционную массу нагревают при температуре 110-120°С в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и затем ее выливают в 20 мл воды. Раствор экстрагируют EtOAc (4×20 мл). Объединенный экстракт концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить 2-амино-6-(три-н-бутилстаннил)пиразин (0.5 г)

Промежуточное соединение 14-69

Получение 2-метилсульфониламино-5-(три-н-бутилстаннил)пиразина (Пример общей методики Олово-05 приведен ниже): NaH (60%, 20 мг) добавляют к раствору 2-амино-5-(три-н-бутилстаннил)пиразина (0.2 г) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и к ней добавляют метилсульфонилхлорид (63 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение более 8 часов. Реакцию гасят водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить 2-метилсульфониламино-5-(три-н-бутилстаннил)пиразин (20 мг).

Промежуточные соединения 14-70 - 14-129

Промежуточные соединения 14-70 - 14-129 получают в соответствии со следующими общими методиками, обозначенными как Олово-01 - Олово-05.

Общая методика Олово-01:

К раствору основания (1.1 эквивалента), выбранного из диизопропиламида лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил лития, н-бутиллития, втор.-бутиллития или трет-бутиллития в растворителе, выбранного из тетрагидрофурана, диэтилового эфира или диметоксиэтана (концентрация около 0.05 ммоль основание/мл растворителя) при температуре -78°С добавляют подходящий субстрат арила или гетероарила (1.0 эквивалента), затем добавляют три-н-бутилхлорид олова или триметилхлорид олова (1.1 эквивалента) в течение еще 2 часов. Реакцию гасят водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательный станнан.

Общая методика Олово-02:

К раствору основания (1.1 эквивалента), выбранного из н-бутил лития, втор.-бутил лития или трет-бутил лития в растворителе, выбранного из тетрагидрофурана, диэтилового эфира или диметоксиэтана (концентрация около 0.05 ммоль основание/мл растворитель) при температуре -78°С добавляют подходящий арил или гетероарил бромид или субстрат арила или гетероарилиодида (1.0 эквивалента). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение периода, достаточного, чтобы образовать анион с помощью металл-галогенного обмена, затем к нему добавляют три-н-бутилхлорид олова или триметилхлорид олова (1.1 эквивалента). Реакцию гасят водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательный станнан.

Общая методика Олово-03:

Три-н-бутилстаннил лития или триметилстаннил лития (1.3 эквивалента) получают при температуре 0°С в сухом растворителе, выбранном из ТГФ, диэтилового эфира или диметоксиэтана (20 мл) из три-н-бутилхлорида олова или триметилгидрида олова, соответственно (1.3 эквивалента) и LDA (диизопропиламид лития, 1.3 эквивалента) при концентрации около 0.4 ммоль алкилстаннил лития/мл растворитель. Затем раствор три-н-бутилстаннил лития или триметилстаннил лития охлаждают до температуры -78°С и к нему добавляют подходящий субстрат галогенарила или галогенгетероарила (1.0 эквивалент). Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение более 8 часов. После этого реакционную смесь гасят водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательный станнан в качестве промежуточного соединения.

Общая Методика Олово-04:

В герметичной трубке пригодный субстрат арила или гетероарила (1.0 эквивалент), бис(три-бутил олово) или гексаметилдиолово (1.0 эквивалент) и тетракис-трифенилфосфин палладия, Pd(Ph₃P)₄ (1.0 моль%) объединяют с диоксаном или толуолом (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 110-120°С в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, ее выливают в воду. Раствор экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательный станнановый продукт.

Общая методика Олово-05:

Следующая общая схема реакции иллюстрирует процессы получения станнановых промежуточных соединений, в которых станнан имеет реакционоспособную NH группу в кольце или реакционоспособную экзоциклическую амино, гидрокси или тиольную группу. Исходный станнан обрабатывают основанием в подходящем растворителе, затем он реагирует с подходящими электрофилами, такими как алкилгалоиды, хлорангидрид кислоты, сульфонилхлориды, изоцианаты и им подобные.

Электрофил = R′-галоид, R′C(O)CI, R′OC(O)CI, R′R′′-NCOCI,

R′SO₂CI, R′NCO, R′NSO, R′NCNR′′

E=R¹-, R′C(O)-, R′OC(O)-, R′R′′NC(O)-, R′SO₂-,

R′NC(O)-, R′NS(O)-, R′NCNR′′

Растворитель = СН₂Cl₂, ТГФ, диэтиловый эфир, ДМФА

R = метил или бутил; Х=NH, О или S

Основание = NaH, BuLi, LDA, К₂СО₃, Et₃N, DBU,

DMAP, NaHMDS

Подходящее основание, выбранное из гидрида натрия, н-бутил лития, диизопропиламида лития, карбоната калия, триэтиламина, DBU, DMAP или гексаметилдисилазида натрия (1.0 эквивалент), добавляют к раствору подходящего станнанового субстрата (как изображено выше, 1.0 эквивалент), в подходящем растворителе, выбранного из дихлорметана, ТГФ, диэтилового эфира или N,N-диметилформамида, при температуре между -78°С и комнатной температурой. Затем смесь перемешивают в течение периода, достаточного, чтобы обеспечить снятие защиты, обычно в течение от 5 до 30 минут, затем к ней добавляют подходящий электрофил, такой как алкилгалоид, хлорангидрид кислоты, сульфонил (1.0 эквивалент). Реакционную смесь перемешивают, обычно при комнатной температуре, в течение периода от 2 до 8 часов. Реакцию гасят водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательное промежуточное соединение станнана.

Общая методика Олово-06

Арилгалоид станнановый агент растворяют в подходящем спирте, или метаноле, или этаноле. После того как в растворитель добавляют катализатор (платина или палладий), реакционную смесь оставляют в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении. После окончания реакции катализатор фильтруют и концентрируют маточную жидкость, получают осадок, который используют в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

R_f=время сохранения

Номер Промежуточного соединения	Структурная формула	Первоначальный продукт	Способ применения	Идентификация
14-70			Олово-04	R_f=2.33 мин (Колонка А) ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 4.00 (с, 6Н), 1.63-0.85 (м, 27Н)
14-71			Олово-01	R_f=2.52 мин (Колонка А) ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.02 (с, 1Н), 4.44 (q, 2H, J= 7.02 Гц), 1.63-0.85 (м, 30Н)
14-72			Олово-01	R_f=2.84 мин (Колонка В) ¹Н ЯМР(500 МГц, CDCl₃) δ 9.48 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 2.03-0.88 (м, 36Н)
14-73			Олово-05	R_f=2.27 мин (Колонка А) ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.53 (м, 1Н), 6.29 (м, 1Н), 3.94 (с,3Н), 1.56-0.87 (м, 27Н)
14-74			Олово-05	R_f=2.22 мин (Колонка А)
14-75			Олово-01	R_f= 2.44 мин (Колонка В) ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.89 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 1.61-0.85 (м, 27Н)
14-76			Олово-01	R_f=3.41 мин (Колонка А, скорость потока = 4 мл/мин) ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.58 (д, 1H, J=2.52 Гц), 8.13 (д, 1Н, J=2.52 Гц), 1.63-0.85 (м, 27Н)
14-77			Олово-01	R_f=3.89 мин (Колонка А, скорость потока = 4 мл/мин) ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.63 (с, 1Н), 1.61-0.85 (м, 27Н)
14-78			Олово-01	R_f=3.86 мин (Колонка А, скорость потока = 4 мл/мин) ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.24 (с, 1Н), 1.61-0.85 (м, 27Н)
14-79			Олово-04	R_f= 2.10 мин (Колонка В) ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7.90 (с, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 1.58-0.87 (м, 27Н)
14-80			Олово -04	R_f=1.83 мин (Колонка А)
14-81			Олово-04	R_f=1.84 мин (Колонка А)
14-82			Олово-04	R_f=1.84 мин (Колонка А)
14-83			Олово-04	R_f=1.9 мин (Колонка А)
14-84			Олово-01	R_f=2.23 мин (Колонка А)
14-85			Олово-04	R_f=1.92 мин (Колонка А)
14-86			Олово-03	R_f=2.01 мин (Колонка А)
14-87			Олово-01	R_f=2.45 мин (Колонка А)
14-88			Олово-01	R_f=2.67 мин (Колонка С)
14-89			Олово-01	R_f=2.31 мин (Колонка С)
14-90			Олово-04	R_f=2.71 мин (Колонка D)
14-91			Олово-01	Rf=2.49 мин (Колонка С)
14-92			Олово-01	R_f=2.42 мин (Колонка С)
14-93			Олово-01	R_f=3.49 мин (Колонка С) Скорость потока = 4 мл/мин
14-94			Олово-01	R_f=2.46 мин (Колонка С)
14-95			Олово-05	R_f=2.15 мин (Колонка А)
14-96			Олово-01	R_f=2.28 мин (Колонка С)
14-97			Олово-01	R_f= 2.60 мин (Колонка С)
14-98			Олово-01	R_f=2.37 мин (Колонка А)
14-99			Олово-01	R_f=2.5 мин (Колонка А)
14-100			Олово-01	R_f=2.4 мин (Колонка С)
14-101			Олово-04	R_f=2.41 мин (Колонка А)
14-102			Олово-04	R_f=1.88 мин (Колонка Е)
14-103			Олово-04	R_f=1.92 мин (Колонка Е)
14-104			Олово-04	R_f=2.01 мин (Колонка Е)
14-105			Олово-04	R_f=2.15 мин (Колонка Е)
14-106			Олово-04	R_f=1.91 мин (Колонка Е)
14-107			Олово-04	R_f=1.95 мин (Колонка А)
14-108			Олово-04	R_f=1.93 мин (Колонка А)
12-109			Олово-01	R_f=1.95 мм (Колонка А)
14-110			Олово-01	R=1.83 мин (Колонка А) ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9.03 (д, 1H, J=5. 15 Гц), 7.49 (д, 1Н, J=7.95 Гц), 7.26 (м,1Н), 1.61-0.86 (м, 27Н); ¹³С ЯМР(125 МГц, CDCl₃) δ 175.3, 149.8, 133.2, 123.7, 29.0, 27.3, 13.6, 10.1.
14-111			Олово-01	R_f=2.18 мин (Колонка Е) ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9.22 (с, 1H), 8.46 (д, 1H, J=4.80 Гц), 7.42 (д, 1Н, J=4.75 Гц), 1.56-0.86 (м, 27Н); ¹³С ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 185.4, 158.0, 153.2, 130.6, 28.9, 27.2, 13.5, 9.9.
14-112			Олово-04	R_f=1,96 мин (Колонка А)
14-113			Олово-01	R_f=2.61 мин (Колонка А)
14-114			1М-01	R_f=2.85 мин (Колонка А)
14-115			Олово-05	R_f=2.09 мин (Колонка А) ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.12(8, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 4.11 (с, 1Н), 2.95 (с. 3Н), 2.03-0.85 (м, 27Н)
14-116			Олово-05	R_f=2.16 мин (Колонка А) ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.08 (с, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 4.49 (с, 1Н), 3.35 (м, 2Н), 1.63-0.83 (м, 30Н)
14-117			Олово-04	R_f=2.19 мин (Колонка А)
14-118			Олово-04	R_f=2.18 мин (Колонка А)
14-119			Олово-04	R_f=2.47 мин (Колонка А) ¹Н ЯМР(500 МГц, CDCl₃) δ 7.85 (с, 1Н), 4.91 (с, 2Н), 2.16-0.87 (м, 27Н)
14-120			Олово-04	R_f=2.61 мин (Колонка А)
14-121			Олово-04	R_f= 2.92 мин (Колонка А)
14-122			Олово-04	R_f=1.93 мин (Колонка А)
14-123			Олово-01	R_f=2.20 мин (Колонка А)
14-124			Олово-01	R_f=2.50 мин (Колонка А) ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9.07 (с, 1Н), 7.87 (с, 1 Н), 1.59-0.85 (м, 27Н)
14-125			Олово-04	R_f=1.97мин (Колонка А)
14-126			Олово-04	R_f=1.97 мин (Колонка А)
14-127			Олово-01	R_f=2.70 мин (Колонка Е) ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.11 (д, 1H, J=5.2 Гц), 7.41 (д, 1Н, J=5.2 Гц), 6.94 (с, 1Н),1.62-0.89 (м, 27Н)
14-128			Олово-06	¹Н ЯМР(500 МГц, CDCl₃) δ 8.12 (д, 1Н, J=5.2 Гц), 7.78 (с, 1Н), 7.46 (д, 1Н, J=5.2 Гц), 6.84 (с, 1Н), 1.98-0.85 (м, 27Н)
14-129			Олово-01	R_f=1.86 мин (Колонка А)

Следующая Таблица включает новые станнановые реагенты, которые могут быть получены с помощью методики, описанной выше, а затем могут быть применены, чтобы получить соединения формулы I.

Таблица 3
Номер Промежуточного соединения	Структурная формула	Ссылка
		Из 5-иод 2-хлор-1,3 пиримидина. Фторпиримидины получают с помощью фторирования хлорпиримидинов с CsF в N-метил-2-пирролидиноне или ДМФА в течение 2.5-63 часов при температуре 80-150 . Иод затем превращают в реагент лития с tBuLi и удерживают с Bu₃SnCl. Смотри выше Sandosham.

























		Turck, A.; et.al Lab. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Металлирование 2,6-дихлорпиразина и гашение с Bu₃SnCl
		Аналогично по Lehn, L. М., et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 4133.





























		Металлирование 1-тритил-4-иодимидазола (полученного в Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8) используя tBuLi в ТГФ при температуре -78°С и гашением Bu₃SnCl. Детритилат с TFA или водным раствором HCl после связывания с основной частью азаиндола.
		Металлирование 1-метил-4-иодимидазола (полученного в Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Gompd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8), используя tBuLi в ТГФ при температуре -78 и гашением Bu₃SnCl. ElBorai,M.; Moustafa, A.H.; Anwar, М.; Abdel Hay, F.I. Бромзамещенное производное описано в Pol. J. Chem. (1981), 55(7-8), 1659-65 и может быть применено, чтобы образовать реагент олова с помощью трансметаллирования.

		4,5дифторимидазол, полученный как у Dolensky, Bohumil; et.al, USA. J. Ftor Chem. (2001), 107(1), 147-148.
		Dolensky, Bohumil; et.al, USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148.

Типичные общие методики, протекающие по механизму S_NAr получения исходных веществ для агентов олова

а. Получение 2-бром-5-замещенного-пиразина, 5-бром-2-замещенного-тиазола, 2-замещенного-тиазола, 4-хлор-6-замещенного-пиримидина и 5-бром-2-замещенного-пиримидина

В колбе с подходящим пиразином, пиримидином или тиазолом (1.0 эквивалент) и нуклеофилом, таким как амин, спирт или тиопроизводные в одном эквиваленте или избыточном количестве, смешивают растворитель, такой как ТГФ, ДМФА или спирт с или без добавления NaH. Реакционную массу перемешивают или при комнатной температуре, или при нагревании в течение периода от одного до трех дней. После этого все растворители удаляют, осадок разделяют между насыщенным NaHCO₃ и EtOAc. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательный продукт.

Исходный продукт	Продукт	Условия реакции	R_f (минуты)	MS (М+Н)⁺ Вычислено	MS (М+Н)⁺ Получено
		SM-01 (2г) Пиперазин (10г),ТГФ (50 мл), комнатная температура	0.56 (колонка G)	243.02	243.03
		SM-01 (1 г), MeNH₂ (2M вТГФ, 100 мл), комнатная температура	0.89 (колонка Е)	187.93	187.98
		SM-01 (1 г), MeNH₂ (2M вТГФ, 100 мл), комнатная температура	1.19 (колонка Е)	201.92	202.00
		SM-01 (1 г), MeONa (0.5 М в МеОН, 100 мл), комнатная температура	1.05 (колонка Е)	188.91	188.97
		SM-01 (50 Mr), NaH (17 мг), 2-амино-1,3,4-тиадиазол (25 мг), ДМФА (5 мл), комнатная температура	1.21 (колонка Е)	257.94	257.89
		SM-01 (50 мг), NaH (17 мг), N-бензилпиперазин (25 мг), ДМФА (5 мл), комнатная температура	1.04 (колонка Е)	333.07	332.уу
		SM-U1 (50 мг), NaH (17 мг), N,N-диэтиламино-этанол (0.033 мл), ДМФА (5 мл), комнатная температура	0.72 (колонка Е)	274.06	273.97
		SM-02 (2 г) Пиперазин (10г), ТГФ (50 мл), комнатная температура	0.89 (колонка Е)	247.99	247.97
		SM-05 (1 г), Me₂NH (2M в ТГФ, 100 мл), комнатная температура	0.65 (колонка Е)	206.89	206.96
		SM-02 (1 г), MeONa (0.5М в МеОН, 100 мл), комнатная температура	1.35 (колонка Е)	193.93	193.84
		SM-03 (50 мг), NaH (16 мг), имидазол (77 мг), ДМФА (5 мл), комнатная температура	0.89 (колонка Е)	229.94	229.83
		SM-02 (50 мг), NaH (16 мг), N-бензилпиперазин (30 мг), ДМФА (5 мл), комнатная температура	0.2 (колонка Е)	338.03	337.98
		SM-02 (50 мг), NaH (16 мг), N,N-диэтиламино-этанол (0.033 мл), ДМФА (5 мл), комнатная температура	0.83 (колонка Е)	279.02	278.95
		SM-03 (50 мг), NaH (25 мг), имидазол (25 мг), ДМФА (5 мл), комнатная температура	0.31 (колонка Е)	151.91	152.03
		SM-03 (50 мг), NaH (25 мг), N-бензилпиперазин (37 мг), ДМФА (5 мл), комнатная температура	0.66 (колонка Е)	260.07	260.12
		SM-03 (50 мг), NaH (25 мг), N,N-диэтиламино-этанол (0.05 мл), ДМФА (5 мл), комнатная температура	0.46 (колонка Е)	201.11	201.02
		SM-04 (1 г), MeONa (0.5М в МеОН, 13.52 мл), комнатная температура	0.86 (колонка Е)	145.02	144.99
		SM-04 (1 г), MeNH₂ (2М в ТГФ, 100мл), комнатная температура	0.46 (колонка Е)	144.03	143.96
		SM-05 (1 г), MeONa (0.5М в МеОН, 100 мл), 1 день, комнатная температура	0.91 (колонка Е)	188.97	188.91
		SM-05 (1г), MeNH₂(2M в ТГФ, 100мл), комнатная температура	0.84 (колонка Е)	187.99	187.94
		SM-05 (1г), Me₂NH (2M в ТГФ, 100мл), комнатная температура	1.24 (колонка Е)	202.00	201.98

b. Получение 2-бром-5,6-дизамещенный-пиразина.

Первая стадия

В колбе подходящий пиразин (1.0 эквивалент) и нуклеофил, такой как алкоксид амина или натрия, в избыточном количестве смешивают с растворителем, таким как вода или ТГФ, или процесс проводят без растворителя. Реакционную массу перемешивают или при комнатной температуре, или при нагревании в течение периода от одного до трех дней. После этого все растворители удаляют, осадок собирают и применяют в дальнейшем без какой-либо очистки.

Исходный продукт	Продукт	Условия реакции	R_f(минуты)	MS (М+Н)⁺ Вычислено	MS (M+H)⁺ Получено
		SM-06 (100 мг), пропиламин (2 мл), комнатная температура	1.28 (колонка С)	172.06	172.09
		SM-06 (1UU мг), Me₂NH (2М в ТГФ,10 мл) или Me₂NH (40% в воде, 10 мл), комнатная температура	1.21 (колонка С)	158.05	158.07
		SM-06 (100 мг), Me₂NH (40% в воде, 10 мл), 100°С	0.49 (колонка С)	167.13	167.19
		SM-06 (100 мг), MeNH₂(2М в ТГФ, 10 мл), комнатная температура	0.72 (колонка С)	144.03	144.07
		SM-06 (100 мг), NH₄OH (10 мл), 100°С	0.41 (колонка С)	162.04 (М+Ме OH+H)⁺	162.06 (М+МеО Н+Н)⁺

Вторая стадия

В колбе сырое производное пиразина, полученное на первой стадии (1.0 эквивалент) и нуклеофил, такой как алкоксид амина или натрия в избыточном количестве, смешивают с растворителем, таким как вода или ТГФ, или процесс проводят без растворителя. Реакционную массу перемешивают или при комнатной температуре, или при нагревании в течение от одного до трех дней. После этого все растворители удаляют, осадок собирают и применяют в дальнейшем без какой-либо очистки.

Исходный продукт	Продукт	Условия реакции	R_f (минуты)	MS (М+Н)⁺ Вычислено	MS (M+H)⁺ Получено
		SM-07 (2 г), MeONa (12.5% веса, 100 мл), 100°С	0.28 (колонка С)	140.08	140.14
		SM-08 (2 г), MeONa (12.5% веса, 20 мл), 100°С	0.28 (колонка С)	158.13	158.09
		SM-07 (2 г), MeNH₂(40% в воде, 100 мл), 110°С	0.34 (колонка С)	139.10	139.13

Третья стадия

В колбе сырое производное пиразина, полученное на второй стадии (1.0 эквивалент), растворяют в хлористом метилене. В полученный раствор добавляют небольшое количество избытка брома. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение десяти часов. После этого все растворители удаляют, осадок собирают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательный продукт.

Исходный Продукт	Продукт	Условия реакции	R_f(минуты)	MS (М+Н)⁺ Вычислено	MS (M+H)⁺ Получено
		SM-09 (5 г), бром (1.34 мл), СН₂Cl₂(100 мл)	1.77 (колонка С)	249.97	250.02
		SM-10 (2 г), бром (0.72 мл), CH₂Cl₂(20 мл)	1.13 (колонка С)	217.99	217.98
		SM-11 (2 г), бром (0.72 мл), СН₂Cl₂(20 мл)	0.98 (колонка С)	203.98	203.99

Общая методика получения 2-алкил-5-бромпиримидина:

В герметичной трубке 5-бром-2-иодпиримидин (1.0 эквивалент), триалкилалюминий (1.5 эквивалент) и тетракистрифенилфосфин палладий, Pd(Ph₃P)₄ (1.0 моль%) смешивают в диоксане (10 мл). Реакционную массу нагревают при температуре 110-120°С в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Раствор экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, чтобы получить желательный продукт 2-алкил-5-бромпиримидин.

R3A1	Продукт	R_f(минуты)	MS (М+Н)⁺ Вычислено	MIS (М+Н)⁺ Получено
Ме₃Al		0.90 (колонка Е)	172.94	172.97
(i-Bu)₃Al		1.45 (колонка Е)	215.02	214.99

Полученные триазинстаннана для конденсации по Штиллю, для получения примеров по пункту 1 формулы изобретения (сера может затем быть удалена с никелем Ренея, чтобы получить дополнительные десульфурированные триазины)

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (2.0 мл, 11.81 ммоль) в 30 мл ТГФ охлаждают до температуры -78°С и обрабатывают н-бутиллитием (4.7 мл, 11.81 ммоль, 2.5М в гексане). После перемешивания в течение 30 минут при температуре 0°С реакционную массу охлаждают снова до температуры -78°С и добавляют 3-метилтио-1,2,4-триазин (1.0 г, 7.87 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 минут перед добавлением хлорида трибутилолова (2.1 мл, 7.87 ммоль). Реакционную массу оставляют при температуре -78°С в течение часа, затем ее гасят водой. ТГФ растворитель удаляют на роторном испарителе и остальной раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Осадок хроматографируют, чтобы получить 96 мг 3-метилтио-6-трибутилолова-1,2,4-триазина.

¹Н ЯМР (300 Гц, CHCl₃): 8.83 (с, 1Н); 2.62 (с, 3Н); 2.04-0.79 (м, 27Н). LC/MS: (ES+) М/Е (М+Н)⁺=418, R_f=2.29 мин.

Промежуточное соединение 15

К смеси 5q (50 мг, 105 мкмоль) и Pd(PPh₃)₄ (25 мг, 21 мкмоль) добавляют 1,4-диоксан (1 мл) и винилтрибутилстаннан (50 мг, 158 мкмоль). Реакционную смесь нагревают в герметичной трубке при температуре 145°С в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляют МеОН (4 мл), а затем фильтруют. Фильтрат очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, чтобы получить трифторуксусную соль промежуточного соединения 13, используя способ: Начало %В=30, Окончание %В=75, Градиентное время = 20 мин. Скорость потока = 25 мл/мин. Колонка: YMC С 18 5 нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 7.92-8.58 мин. ¹Н ЯМР: (CD₃OD) δ 8.61 (с, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 7.47 (уширенный с, 5Н), 7.31 (дд, J=17.3, 11.3, 1H), 6.50 (д, J=17.3, 1Н), 5.97 (д, J=11.3, 1H), 3.97-3.38 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺=423, 425; HPLC R_f=1.887.

Промежуточное соединение 14

К смеси промежуточного соединения 5q (30 мг, 63 мкмоль) и Pd(PPh₃)4 (20 мг, 17 мкмоль) добавляют 1,4-диоксан (1 мл) и 1-трибутилстаннил пропин (40 мг, 122 мкмоль). Реакционную смесь нагревают в герметичной трубке при температуре 145°С в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь добавляют к МеОН (4 мл), а затем фильтруют. Фильтрат очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, чтобы получить соль трифторуксусной кислоты промежуточного соединения 14 (1-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-2-(4-хлор-7-проп-1-инил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)-этан-1,2-дион), используя способ: Начало %В=20, Окончание %В=80, Градиентное время = 20 мин. Скорость потока = 25 мл/мин, Колонка: YMC C18 5 нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 8.74-9.00 мин. ¹H ЯМР: (CD₃OD) δ 8.47 (с, 1H), 8.27 (с, 1Н), 7.46 (уширенный с, 5Н), 3.82-3.34 (уширенный м, 8Н), 2.26 (с, 3Н); LC/MS: (ES+) м/е (M+H)⁺=435,437; HPLC R_f=2.123.

Промежуточное соединение 15

К раствору промежуточного соединения 5q (50 мг, 0.11 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют CuCN (30 мг, 0.335 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 170°С в течение 30 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют МеОН (15 мл), фильтруют с подсосом и фильтрат выпаривают в вакууме, чтобы получить осадок коричневатого цвета. К осадку в EtOH (3 мл) при температуре окружающей среды пробулькивают газообразный хлористый водород в течение 10 минут, чтобы получить раствор желтого цвета, который очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя способ: Начало %В=15, Окончание %В=85, Градиентное время = 15 мин. Скорость потока = 40 мл/мин, Колонка: XTERRA C18 5 нм 30×100 мм, Время накопления фракций: 10.40-10.85 мин; ¹Н ЯМР: (CD₃OD) 8.35 (с, 1H), 8.33 (с, 1H), 7.42 (уширенный с, 5Н), 3.95-3.41 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (M+H)⁺=440,442; HPLC R_f=1.820.

Промежуточное соединение 16

Получение промежуточного соединения 16

К суспензиии промежуточного соединения 15 (6 мг, 13 мкмоль) в смеси АсОН (0.5 мл) и Ас₂О (1.0 мл) при температуре 0°С загружают нитрит натрия (17 мг, 246 мкмоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, а затем при температуре окружающей среды в течение часа. После добавления МеОН (4 мл) реакционную смесь очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, чтобы получить названное соединение в виде сольвата с трифторуксусной кислотой, используя способ: Начало %В=15, Окончание %В=80, Градиентное время = 15 мин, Скорость потока = 25 мл/мин. Колонка: YMC C18 5 нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 9.48-10.03 мин. ¹H ЯМР: (DMSO-d₆) δ 12.76 (с, 1H), 8.48 (с, 1H), 8.32 (д, J=3.0, 1Н), 7.44 (уширенный с, 5Н), 3.97-3.47 (уширенный м, перекрывая водяной пик, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺=441,443; HPLC R_f=1.530. Ссылка: Гидролиз амида: Evans, D.A.; Carter, P.H.; Dinsmore, С.J.; Barrow, J.С.; Katz, J.L.; Kung, D.W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 и остальные ссылки.

Получение соединений формулы I

ПРИМЕР 1

Типичные методики конденсации азаиндола с ароматическим реагентом бора (Пример общей методики описан ниже для примеров 2-14): Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(4-фторфенил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазина является примером стадии Е, как описано на схеме 15. В герметичной трубке 1-(бензоил)-3-(R)-метил-4-[(7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, промежуточное соединение 5а, (20 мг, 0.049 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту, промежуточное соединение 14а-9, (8.2 мг, 0.059 ммоль), Pd(Ph₃P)₄ (5 мг) и К₂СО₃ (20 мг, 0.14 ммоль) смешивают с 1.5 мл ДМФА и 1.5 мл воды. Реакционную массу нагревают при температуре 110-120°С в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в 20 мл воды. Раствор экстрагируют EtOAc (4×20 мл). Объединенный экстракт концентрируют, чтобы получить осадок, который очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить соединение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(4-фторфенил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (1.8 мг, 7.9%). MS м/е: (М+Н)⁺. Вычислено для С₂₇Н₂₄FN₄O₃: 471.18; Найдено: 471.08. HPLC время сохранения: 1.12 минуты (колонка А).

ПРИМЕРЫ 2-14

Соединения по примерам 2-14 получают в соответствии с следующим общим способом в соответствии с аналогичным способом осуществления примера 1.

Типичнаяе методика конденсации азаиндола с ароматическим реагентом бора: В герметичной трубке подходящий замещенный промежуточный азаиндол (0.049 ммоль), подходящее производное бороновой кислоты (0.059 ммоль), Pd(Ph₃Р)₄ (5 мг) и К₂СО₃ (20 мг, 0.14 ммоль) смешивают с 1.5 мл ДМФА и 1.5 мл воды. Реакционную смесь нагревают при температуре 110-120°С в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в 20 мл воды. Раствор экстрагируют EtOAc (4×20 мл). Объединенный экстракт концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить желательное соединение.

ПРИМЕР 2

Соединение по примеру 2, получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и 4-хлорфенилбороновой кислоты, промежуточного соединения 14а-10, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(4-хлорфенил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₄FN₄O₃: 473.14; Найдено: 473.13. HPLC время сохранения: 1.43 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 3

Соединение по примеру 3 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и 3-амино-4-метилфенилбороновой кислоты, промежуточного соединения 14а-11, чтобы получить 1-бензоил-3-®-метил-4-[(7-(3-амино-4-метилфенил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил] пиперазин. MS м/е: (М+H)⁺Вычислено для С₂₇Н₂₄ClN₄O₃: 482.22; Найдено: 482.25. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 4

Соединение по примеру 4 получают в соответствии с общим способом, описанным выше 5, исходя из промежуточного соединения 5g и 4-гидроксикарбонилфенилбороновой кислоты, промежуточного соединения 14а-12, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(4-карбокси-фенил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₇Н₂₄ClN₄O₃: 483.17; Найдено: 483.10. HPLC время сохранения: 1.00 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 5

Соединение по примеру 5 получают в соответствии с общим способом, описанным выше для 1-бензоил-3-метил-4-[(7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина и 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислоты, промежуточного соединения 14а-13, чтобы получить 1-бензоил-3-метил-4-[(7-(3,4-метилендиоксифенил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (M+Н)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₅N₄O₅: 497.18; Найдено: 497.03. HPLC время сохранения: 1.41 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 6

Соединение по примеру 6 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и фуран-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1 -бензоил-3-®-метил-4-[(7-(фуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₃N₄O₄: 443.17; Найдено: 443.12. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 7

Соединение по примеру 7 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и фуран-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(фуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил] пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₁N₄O₄: 429.16; Найдено: 428.98. HPLC время сохранения: 1.36 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 8

Соединение по примеру 8 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и бензофуран-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(бензофуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₃N₄O₄: 479.17; Найдено: 479.09. HPLC время сохранения: 1.67 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 9

Соединение по примеру 9 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и тиен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-(бензоил)-3-®-метил-4-[(7-(тиен-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS m/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₃N₄O₃S: 459.15; Найдено: 459.10. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 10

Соединение по примеру 10 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и пиридин-4-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-(бензоил)-4-[(7-(пиридин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₂N₅O₃: 440.17; Найдено: 440.10. HPLC время сохранения: 0.97 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 11

Соединение по примеру 11 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и хинолин-8-ил бороновой кислоты, промежуточного соединения 14а-14, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(хинолин-8-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил] пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₂N₅O₃: 490.19; Найдено: 490.09. HPLC время сохранения: 1.34 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 12

Соединение по примеру 12 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и 2,4-диметоксипиримидин-5-ил бороновой кислоты, промежуточного соединения 14а-4, чтобы получить 1-бензоил-3-®-метил-4-[(7-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₇N₆O₅: 515.20; Найдено: 515.28. HPLC время сохранения: 1.17 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 13

Соединение по примеру 13 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 2,4-диметоксипиримидин-5-ил бороновой кислоты, промежуточного соединения 14а-4, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.71 (с, 1Н), 8.64 (с, 1H), 8.21 (с, 1Н), 7.48 (с. 5Н), 4.15 (с, 3Н), 4.13 (с, 3Н), 3.84 (с, 3Н), 3.64-3.34 (м, 8Н). MS м/е: (М+H)⁺ Вычислено для C₂₉H₃₅N₆O₆: 531.20; Найдено: 531.26. HPLC время сохранения: 1.09 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 14

Соединение по примеру 14 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и пиридин-4-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиридин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; Найдено: 470.32. HPLC время сохранения: 1.02 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 15

Типичная методика конденсации азаиндола с ароматическим реагентом олова (Пример общей методики, описанной ниже для примеров 16-53): получение соединения по примеру 15, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(1,1-диметилэтиламинокарбонил)-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина представляет собой пример стадии Е, как описано на схеме 15. В герметичной трубке 1-бензоил-4-[(7-хлор-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, промежуточное соединение 5b, (20 мг), 2-(1,1-диметилэтиламинокарбонил)-5-трибутилстаннилпиразин (1.2 эквивалента, 27 мг) и Pd(Ph₃Р)₄ (1 мг) смешивают в 1.5 мл диоксана. Реакционную массу нагревают при температуре 110-120°С в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и затем ее выливают в 5 мл воды. Раствор экстрагируют EtOAc (4×5 мл). Объединенный экстракт концентрируют в вакууме, чтобы получить осадок, который очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить соединение 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(1,1-диметилэтиламинокарбонил)-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (1 мг); MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₃₀H₃₂N₇O₅: 570.25; Найдено: 570.43. HPLC время сохранения: 1.83 минуты (колонка В).

ПРИМЕРЫ 16-54

Соединения по примерам 16-54 получают в соответствии со следующей общей методикой в соответствии с аналогичным способом, описанным для получения соединения по примеру 15.

Типичная методика конденсации азаиндола с ароматическим реагентом олова: В герметичной трубке подходящий азаиндол (0.049 ммоль), подходящий станнан (0.059 ммоль) и Pd(Ph₃Р)₄ (1 мг) смешивают в 1.5 мл диоксана. Реакционную массу нагревают до температуры 110-120°С в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и затем ее выливают в 5 мл воды. Раствор экстрагируют EtOAc (4×5 мл). Объединенный экстракт концентрируют, чтобы получить осадок, который очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить желательный соединение.

ПРИМЕР 16

Соединение по примеру 16 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и пиримидин-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-9, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; Найдено: 455.17. HPLC время сохранения: 1.33 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 17

Соединение по примеру 17 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и пиримидин-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-9, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₃N₆О₃: 441.17; Найдено: 441.07. HPLC время сохранения: 1.30 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 18

Соединение по примеру 18 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и пиридин-3-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-2, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(пиридин-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин MS m/z: (M+H)⁺Вычислено для C₂₆H₂₄N₅O₃: 454.19; Найдено: 454.17. HPLC время сохранения: 1.11 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 19

Соединение по примеру 19 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и пиридин-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-19, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(пиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₂N₅O₃: 440.17; Найдено: 440.07. HPLC время сохранения: 1.40 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 20

Соединение по примеру 20 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и тиазол-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-21, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+H)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₂N₅O₃S: 460.14; Найдено: 460.15. HPLC время сохранения: 1.48 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 21

Соединение по примеру 21 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и тиазол-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-21, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₃Н₂₀N₅O₃S: 446.13; Найдено: 446.03. HPLC время сохранения: 1.44 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 22

Соединение по примеру 22 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 1-метилпиразол-3-ил трибутилолова, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(1 -метил-пиразол-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₅N₆O₄: 473.19; Найдено: 473.28. HPLC время сохранения: 1.18 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 23

Соединение по примеру 23 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и Промежуточного соединения 14-9, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиридазин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₄ 471.18; Найдено: 471.26. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 24

Соединение по примеру 24 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 2-аминопиримидин-5-ил трибутилолова, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-амино-пиримидин-5-ил))-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19: найдены 486.24. HPLC время сохранения: 1.19 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 25

Соединение по примеру 25 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и пиридин-3-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-2, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиридин-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₄N₅O₄:470.18; Найдено: 470.19. HPLC время сохранения: 1.04 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 26

Соединение по примеру 26 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 2-аминопиразин-5-ил триметилолова, промежуточного соединения 14-28, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-амино-пиразин-5-ил))-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; Найдено: 470.19. HPLC время сохранения: 1.13 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 27

Соединение по примеру 27 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 1-метилимидазо1-2-ил триметилолова, промежуточного соединения 14-5, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(1-метил-имидазо1-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₅N₆O₄ 473.18; Найдено: 473.27. HPLC время сохранения: 1.07 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 28

Соединение по примеру 28 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 1-метилпиррол-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-15, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(1-метил-пиррол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₆Н₂₆N₅O₄: 472.20; Найдено: 470.26. HPLC время сохранения: 1.11 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 29

Соединение по примеру 29 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5i и 1-метилпиразол-3-ил трибутилолова, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-фтор-7-(1-метил-пиразол-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₂FN₆О₃: 461.17; Найдено: 461.24. HPLC время сохранения: 1.36 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 30

Соединение по примеру 30 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5i и пиридазин-4-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-8, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-фтор-7-(пиридазин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.72 (с, 1Н), 9.39 (с, 1Н), 8.42 (м, 2Н), 8.22 (с, 1Н), 7.47 (с, 5Н), 3.84-3.38 (м, 8Н). MS м/е: (М+H)⁺Вычислено для С₂₄Н₂₀FN₆О₃: 459.16; Найдено: 459.25. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 32

Соединение по примеру 32 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и пиразин-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-1, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₃: 471.18; Найдено: 471.17. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 33

Соединение по примеру 33 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и пиразин-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-1, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; Найдено: 455.26. HPLC время сохранения: 1.46 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 34

Соединение по примеру 34 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5g и пиразин-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-1, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₁N₆О₃: 441.17; Найдено: 441.22. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 35

Соединение по примеру 35 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и тиазол-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-21, чтобы получить 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₂N₅O₃S: 476.14; Найдено: 476.20. HPLC время сохранения: 1.25 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 36

Соединение по примеру 36 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и пиридин-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-19, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; Найдено: 470.17. HPLC время сохранения: 1.04 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 37

Соединение по примеру 37 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5j и тиазол-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-21, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(4-фтор-7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₁FN₅O₃S: 478.13; Найдено: 478.13. HPLC время сохранения: 1.34 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 38

Соединение по примеру 38 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5i и пиразол-3-ил трибутилолова, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-фтор-7-(пиразол-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+H)⁺ Вычислено для С₂₃H₂₀FN₆О₃: 447.16; Найдено: 447.15. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 39

Соединение по примеру 39 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и пиразол-3-ил трибутилолова, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиразол-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₃N₆O₄: 459.18; Найдено: 459.21. HPLC время сохранения: 1.11 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 40

Соединение по примеру 40 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и пиримидин-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-9, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; Найдено: 471.20. HPLC время сохранения: 1.61 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 41

Соединение по примеру 41 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5j и пиримидин-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-9, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(4-фтор-7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.26 (м, 3Н), 8.39 (м, 2Н), 7.56 (м, 5Н), 4.72-3.12 (м, 7Н), 1.40-0.91 (м, 3Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₂FN₆O₃: 473.17; Найдено: 473.17. HPLC время сохранения: 1.34 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 42

Соединение по примеру 42 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5i и пиримидин-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-9, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-фтор-7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₀FN₆О₃: 459.16; Найдено: 459.14. HPLC время сохранения: 1.28 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 43

Соединение по примеру 43, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₇H₂₇N₆O₅: 515.20; Найдено: 515.28. HPLC время сохранения: 1.17 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 44

Соединение по примеру 44 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5а и 2,3-дихлорпиразин-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-66, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(2,3-дихлорпиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (M+Na)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₀Cl₂NaN₆O₃: 545.09; Найдено: 545.29, HPLC время сохранения: 1.87 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 45

Соединение по примеру 45 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 2-этокситиазол-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-71, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-этокси-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₆N₅O₅S: 520.17; Найдено: 520.24. HPLC время сохранения: 1.32 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 46

Соединение по примеру 46 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 2-амино-пиразин-6-ил станнан, промежуточного соединения 14-68, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-амино-пиразин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₄N₇O₄: 486.19; Найдено: 486.31. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 47

Соединение по примеру 47 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 2-метилсульфониламино-5-(три-н-бутилстаннил)пиразин, промежуточного соединения 14-69, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(2-метилсульфониламинопиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₆Н₂₆N₇O₆S: 564.17; Найдено: 564.21. HPLC время сохранения: 1.24 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 48

Соединение по примеру 48 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и 2,4-диметокси-1,3,5-триазин-6-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-70, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(2,4-диметокси-1,3,5-триазин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₆N₇O₆: 532.19; Найдено: 532.12. HPLC время сохранения: 1.28 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 49

Соединение по примеру 49 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5b и пиримидин-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-67, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиримидин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)+ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; Найдено: 471.29. HPLC время сохранения: 1.21 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 50

Соединение по примеру 50 получают из 1-(пиридин-2-ил)-4-[(4-метокси-7-хлор-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина и тиазол-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-21, в соответствии с общим способом, описанным выше, чтобы получить 1-(пиридин-2-ил)-4-[(4-метокси-7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₅N₆O₄S: 477.13; Найдено: 477.22. HPLC время сохранения: 0.98 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 51

Соединение по примеру 51 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5d и пиримидин-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-9, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(пиримидин-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; Найдено: 455.16. HPLC время сохранения: 0.98 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 52

Соединение по примеру 52 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5d и пиримидин-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-1, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(пиразин-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₃: 455.18; Найдено: 455.16. HPLC время сохранения: 1.09 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 53

Соединение по примеру 53 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5d и тиазол-2-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14а-21, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(триазол-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₂N₅O₃S: 460.14; Найдено: 460.26. HPLC время сохранения: 1.02 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 54

Соединение по примеру 54 получают в соответствии с общим способом, описанным выше, исходя из промежуточного соединения 5d и 2-этокситиазол-5-ил трибутилолова, промежуточного соединения 14-71, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(2-этокси-тиазол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)+ Вычислено для C₂₆H₂₆N₅O₄S: 504.17; Найдено: 4504.18. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 55

Соединение из Примера 15, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(1,1-диметилэтиламинокарбонил)-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, (20 мг) растворяют в 1 капле концентрированной серной кислоты. Через 30 минут смесь разбавляют 2 мл метанола. Полученный раствор вводят в автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, и HPLC очистка дает соединение по примеру 55, 1 -бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-аминокарбонил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (1 мг); MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₄N₇O₅: 514.78; Найдено: 514.22. HPLC время сохранения: 1.44 минуты (колонка В).

ПРИМЕР 56

Избыточное количество NH₄Cl (27 мг ) добавляют к раствору 1-(бензоил)-3-(R)-метил-4-[(6-циано-7-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина (20 мг) и NaN₃ (16 мг) в ДМФА. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 12 часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(6-(тетразол-1-ил)-7-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (6.3 мг ). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₂H₂₁N₈O₃: 445.17; Найдено: 3445.16. HPLC время сохранения: 1.42 минуты (колонка В); Колонка В: PHX-LUNA C18 4.6×30 мм.

ПРИМЕР 57

Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(метоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: Смесь промежуточного соединения 13 (267 мг), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (248 мг), четырехбромистого углерода (844 мг), пиридина (202 мг) и трифенилфосфина (668 мг) в дихлорметане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. После чего растворитель удаляют в вакууме, осадок очищают, используя хроматографию на силикагеле, чтобы получить 1-(бензоил)-3-(R)-метил-4-[(7-(метоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (56 мг); MS m/z: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₆N₅O₅: 464.19; Найдено: 464.25. HPLC время сохранения: 1.02 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 58

Соединение по примеру 58 получают в соответствии с аналогичной методикой, примененной в примере 57, за исключением использования промежуточного соединения 11 как исходного продукта вместо промежуточного соединения 13. Способ дает 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-(7-(метоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₅ClN₅O₅; Найдено: 498.12. HPLC время сохранения: 1.39 минуты (колонка А).

Общая методика А для получения CO-NR1R2 из СООН

ПРИМЕР 59

Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(метиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: Смесь промежуточного соединения 11 (25 мг), метиламина (2М в ТГФ, 0.08 мл), EDC (26 мг), НОВТ (11.2 мг) и диизопропилэтиламина (43 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. После чего растворитель удаляют в вакууме, осадок очищают, используя хроматографию на силикагеле, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(метиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (13.6 мг); MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₃H₂₃ClN₅O₄: 468.14; Найдено: 468.03. HPLC время сохранения: 1.33 минуты (колонка А).

Эту общую методику А используют для получения соединений по примерам 94 и 135:

Пример 94

Пример 94, 1-бензоил-[(4-метокси-7-(2-метиламинокарбонил-фуран-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) 58.37 (с, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 7.48-7.26 (м, 7Н), 4.08 (с, 3Н), 3.83-3.44 (м, 8Н), 2.96 (с, 3Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₉H₂₆N₅O₆: 516.19; Найдено: 516.14. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка А).

Пример 135

Пример 135, (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(4-трифторметилбензиламино) карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₃₀H₂₇F₃N₅O₄: 578.20; Найдено: 578.39. HPLC время сохранения: 1.47 минуты (колонка G).

Общая методика В для получения CO-NR1R2 из СООН

Получение по примеру 136, (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(4-метилтиазол-2-ил)аминокарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина

К раствору (R)-1-бензоил-3 -метил-4-[(7-гидроксилкарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина (146 мг ) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляют пентафторфенил (70.3 мг), затем EDC (73.23 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Сырой продукт разбавляют хлористым метиленом, промывают водой, 0.1N HCl и рассолом. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Пентафторфениловый эфир используют в следующих реакциях без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору 4-метил-2-аминотиазола (39.6 мг ) и основанию Ханига (49.4 мг ) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляют раствор пентафторфенилового эфира (1/3 продукта получают в предыдущей стадии, описанной выше) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Сырой продукт разбавляют хлористым метиленом и промывают Na₂CO₃ (насыщенный) и рассолом. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(4-метилтиазол-2-ил)аминокарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (3.6 мг ). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₆Н₂₅N₆O₄S: 517.17; Найдено: 517.41. HPLC время сохранения: 1.25 минуты (колонка А).

Это общая методика В использована для получения соединения по примеру 137

Пример 137

Пример 137, (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(тиазол-2-ил)аминокарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₄S: 503.15; Найдено: 503.29. HPLC время сохранения: 1.33 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 60

Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(имидазо1-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: Смесь промежуточного соединения 10 (34 мг), глиоксаля (40% в воде, 0.2 мл) и ацетата аммиака (139 мг) в метаноле нагревают до температуры кипения в течение 10 часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(имидазо1-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (1.8 мг); MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₂ClN₆О₃: 477.14; Найдено: 477.13. HPLC время сохранения: 1.17 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 61

Соединение по примеру 61 получают в соответствии с аналогичной методикой, применяемой для получения соединения по примеру 60, за исключением использования метилглиоксаля как исходного продукта вместо глиоксаля, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(4-метил-имидазо1-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₄ClN₆О₃: 491.16; Найдено: 491.13. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 62

Соединение по примеру 62 получают в соответствии с аналогичной методикой, применяемой для получения соединения по примеру 60, за исключением использования диметилглиоксаля как исходного продукта вместо глиоксаля, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(4,5-диметил-имидазо1-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин; MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₆Н₂₆ClN₆О₃: 505.18; Найдено: 505.10. HPLC время сохранения: 1.24 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 63

Получение 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(оксазол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: Смесь промежуточного соединения 10 (27.6 мг), тозилметилизоцианида (12.3 мг) и К₂СО₃ (8.7 мг) в МеОН нагревают до температуры кипения в течение 10 часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 1-(бензоил)-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(оксазол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (17.7 мг); MS m/z: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₁ClN₅O₄: 478.13; Найдено: 478.03. HPLC время сохранения: 1.48 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 64

Стадия 1: Получение 1-64, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(2-пропинил)карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: Пропиниллития (21 мг) добавляют к раствору Примера 52 (41 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре -78°С. Реакцию гасят метанолом при температуре -25°С в течение 2 часов. После этого растворители удаляют в вакууме, осадок переносят на следующей стадии без какой-либо очистки. 1-64, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(2-пропинил)карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₂ClN₄O₄: 477.13; Найдено: 477.17. HPLC время сохранения: 1.46 минуты (колонка А).

Стадия 2: Получение соединения по примеру 64:

Пример 64

Получение соединения по примеру 64, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(3-метил-пиразол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: Смесь 1-64 (сырой продукт из Стадия 1) и гидразина (0.22 мл) в EtOAc (2 мл) и воды (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем растворители удаляют в вакууме и осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(5-хлор-7-(3-метил-пиразол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (9 мг); MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₄ClN₆О₃: 491.16; Найдено: 491.19. HPLC время сохранения: 1.42 минуты (колонка А).

ПРИМЕРЫ 65-67

Методика для получения Примеров 65-67 является аналогичной той, которая описана предварительно для получения промежуточного соединения 5а и заключается в следующем: 7-(4-Метоксифенил)-4-азаиндол-3-глиоксилат калия, промежуточное соединение 4с (147 мг, 0.44 ммоль), подходящее производное соединения 1-бензоилпиперазина (0.44 ммоль), 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (DEPBT) (101 мг, 0.44 моль) и основание Ханига (0.5 мл) смешивают с 5 мл ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. ДМФА удаляют путем упаривания при пониженном давлении и осадок очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить соответствующее производное 1-бензоил-4-[(7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазина.

ПРИМЕР 65

Соединение по примеру 19, 1-(бензоил)-4-[(7-(4-метокси)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин получают из 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-глиоксилата и калия 1-(бензоил)пиперазина в соответствии с указанной выше общей методикой. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₅N₄O₄: 469.19; Найдено: 469.16. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 66

Соединение по примеру 66, 1-бензоил-3-(S)-метил-4-[(7-(4-метокси)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин получают из 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-глиоксилата калия и соответствующего 1-(бензоил)-3-метилпиперазина в соответствии с указанной выше общей методикой. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₇N₄O₄: 483.20; Найдено: 483.17. HPLC время сохранения: 1.30 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 67

Соединение по примеру 67, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин получают из 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-глиоксилата калия и соответствующего 1-бензоил-3-метилпиперазина в соответствии с указанной выше общей методикой. MS м/е: (M+Н)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₇N₄O₄: 483.20; Найдено: 483.16. HPLC время сохранения: 1.28 минуты (колонка А).

ПРИМЕРЫ 68-79 и 81

Соединения по примерам 68-79 и 81 получают в соответствии с аналогичной общей методикой, как ранее описано для примеров 16-54.

ПРИМЕР 68

Соединение по примеру 68 получают из промежуточного соединения 5b и 2,4-диметоксипиримидин-6-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2,6-диметокси-пиримидин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.20 (с, 1Н), 8.12 (с, 1H), 7.52 (с, 1H), 7.42 (м, 5Н), 4.11 (с, 3Н), 4.06 (с, 3Н), 4.00-3.40 (м, 8Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₇N₆O₆: 531.20; Найдено: 531.24. HPLC время сохранения: 1.54 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 69

Соединение по примеру 69 получают из промежуточного соединения 5b и 6-метоксипиридин-3-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(6-метокси-пиридин-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.69 (с, 1Н), 8.63 (с, 1H), 8.11 (м, 2Н), 7.49 (м, 5Н), 7.10 (д, 1Н, J=8.65 Гц), 4.16 (с, 3Н), 4.06 (с, 3Н), 4.00-3.40 (м, 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₆N₅O₅: 500.09; Найдено: 500.20. HPLC время сохранения: 1.11 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 70

Соединение по примеру 70 получают из промежуточного соединения 5b и 2-диэтиламино-тиазол-4-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-диэтиламино-тиазол-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.47 (с, 1H), 7.97 (м, 2Н), 7.49 (м, 5Н), 4.08 (с, 3Н), 3.64 (м, 12Н), 1.35 (м, 6Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для С₂₈Н₃₁N₆O₄S: 547.21; Найдено: 547.22. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 71

Соединение по примеру 71 получают из промежуточного соединения 5b и тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(тиоазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9.19 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 7.46 (м, 5Н), 4.00 (с, 3Н), 3.55 (м, 8Н). MS м/е: (М+H)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₂N₅O₄S: 476.14; Найдено: 476.17. HPLC время сохранения: 1.13 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 72

Соединение по примеру 72 получают из промежуточного соединения 5b и 2-диметиламино-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+H)⁺Вычислено для C₂₇H₂₈N₇O₄: 514.22; Найдено: 514.29. HPLC время сохранения: 1.27 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 73

Соединение по примеру 73 получают из промежуточного соединения 5b и фуран-2-ил станнана, чтобы получить 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(фуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₄O₅: 459.17; Найдено: 459.25. HPLC время сохранения: 1.15 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 74

Соединение по примеру 74 получают из промежуточного соединения 5b и оксазол-2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(оксазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9.19 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.11 (с. 1H), 7.46 (м, 5Н), 4.00 (с, 3Н), 3.55 (м, 8Н). MS m/z: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₂N₅O₅: 460.16; Найдено: 460.23. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 75

Соединение по примеру 75 получают из промежуточного соединения 5b и 6-аминопиридин-2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-аминопиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₅N₆O₄: 485.19; Найдено: 485.24. HPLC время сохранения: 1.15 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 76

Соединение по примеру 76 получают из промежуточного соединения 5b и 6-метилпиридин2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-метил-пиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₆N₅O₄: 484.20; Найдено: 484.22. HPLC время сохранения: 1.24 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 77

Соединение по примеру 77 получают из промежуточного соединения 5b и 6-метоксипиридин-2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-метокси-пиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₆N₅O₅: 500.19; Найдено: 500.23. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 78

Соединение по примеру 78 получают из промежуточного соединения 5b и 2-ацетиламино-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-ацетиламино-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₆H₂₅N₆O₅S: 533.16; Найдено: 533.18. HPLC время сохранения: 1.21 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 79

Соединение по примеру 79 получают из промежуточного соединения 5b и 2-этиламино-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-этиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₇H₂₈N₇O₄: 514.22; Найдено: 514.18. HPLC время сохранения: 1.31 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 88

Соединение по примеру 88 получают из промежуточного соединения 5b и 2-этил-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-этил-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₆N₅O₄S: 504.17; Найдено: 514.32. HPLC время сохранения: 1.50 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 89

Соединение по примеру 89 получают из промежуточного соединения 5k и 2-изобутил-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(2-изобутил-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₈N₅O₃S: 502.19; Найдено: 502.26. HPLC время сохранения: 1.56 минуты (колонка Е).

Пример 90

Соединение по примеру 90 получают из промежуточного соединения 5b и 2-изобутил-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-изобутил-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₈H₃₀N₅O₄S: 532.20; Найдено: 532.27. HPLC время сохранения: 1.57 минуты (колонка Е).

Пример 91

Соединение по примеру 91 получают из промежуточного соединения 5b и 2-(2-бутил)-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(2-бутил)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+H)⁺ Вычислено для C₂₈H₃₀N₅O₄S: 532.20; Найдено: 532.27. HPLC время сохранения: 1.57 минуты (колонка Е).

Пример 92

Соединение по примеру 92 получают из промежуточного соединения 5b и 2-(тиазол-2-ил)-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(тиазол-2-ил)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₇Н₂₃N₆O₄S₂: 559.12; Найдено: 559.18. HPLC время сохранения: 1.55 минуты (колонка Е).

Пример 93

Соединение по примеру 93 получают из промежуточного соединения 5b и 2-метилтио-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-метилтио-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₄N₅O₄S₂: 522.13; Найдено: 522.17. HPLC время сохранения: 1.45 минуты (колонка Е).

Пример 95

Соединение по примеру 95 получают из промежуточного соединения 5i и пиразин-2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-фторзамещенное-7-(пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 9.89 (с, 1Н), 8.70-8.34 (м, 4Н), 7.46 (м, 5Н), 3.80-3.50 (м, 8Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₀FN₆О₃: 459.16; Найдено: 459.33. HPLC время сохранения: 1.46 минуты (колонка G).

Пример 100

Соединение по примеру 100 получают из промежуточного соединения 5b и 2-метиламино-3-метокси-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-метиламино-3-метокси-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.65 (с, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 7.45 (м, 5Н), 4.21 (с, 3Н), 4.12 (с, 3Н), 3.89-3.32 (м, 8Н), 3.06 (с, 3Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₈N₇O₅: 530.22; Найдено: 530.19. HPLC время сохранения: 1.31 минуты (колонка А).

Пример 101

Соединение по примеру 101 получают из промежуточного соединения 5b и 2-амино-3-метокси-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-амино-3-метокси-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.67 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.48 (м, 5Н), 4.22 (с, 3Н), 4.12 (с, 3Н), 3.92-3.32 (м, 8Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для С₂₆Н₂₆N₇O₅: 516.20; Найдено: 516.23. HPLC время сохранения: 1.27 минуты (колонка А).

Пример 102

Соединение по примеру 102 получают из промежуточного соединения 51 и пиразин-2-ил станнана, чтобы получить 1-пиколиноил-4-[(4-метокси-7-(пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.59 (с, 1Н), 8.79-7.51 (м, 8Н), 4.13 (с, 3Н), 3.95-3.34 (м, 8Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₂N₇O₄: 472.17; Найдено: 472.25. HPLC время сохранения: 1.15 минуты (колонка А).

Пример 103

Соединение по примеру 103 получают из промежуточного соединения 51 и 2-диметиламино-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить 1-пиколиноил-4-[(4-метокси-7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (M+H)⁺Вычислено для C₂₆H₂₇N₈O₄: 515.22; Найдено: 515.16. HPLC время сохранения: 1.29 минуты (колонка А).

Пример 104

Соединение по примеру 104 получают из промежуточного соединения 5b и 6-аза-бензофуран-2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(6-аза-бензофуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.48 (д, 1Н, J=8.5 Гц), 8.36 (с, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 7.64 (д, 1Н, J=8.55 Гц), 7.41 (м, 4Н), 6.92 (с, 1Н), 4.12 (с, 3Н), 3.87-3.38 (м, 8Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₄N₅O₅: 510.18; Найдено: 510.33. HPLC время сохранения: 1.33 минуты (колонка А).

Пример 105

Соединение по примеру 105 получают из промежуточного соединения 5m и 2-диметиламино-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить (R)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₆H₂₇N₈O₃: 499.22; Найдено: 499.27. HPLC время сохранения: 1.17 минуты (колонка А).

Пример 106

Соединение по примеру 106 получают из промежуточного соединения 5n и 2-диметиламино-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить (S)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.08-7.49 (м, 9Н), 5.00-3.15 (м, 13Н), 1.44-1.27 (м, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₇N₈O₃: 499.22; Найдено: 499.27. HPLC время сохранения: 1.19 минуты (колонка А).

Пример 109

Соединение по примеру 109 получают из промежуточного соединения 5m и тиазол-5-ил станнана, чтобы получить (R)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.42-7.49 (м, 9Н), 4.98-3.14 (м, 7Н), 1.43-1.26 (м, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для С₂₃Н₂₁N₆О₃S: 461.14; Найдено: 461.28. HPLC время сохранения: 1.11 минуты (колонка А).

Пример 110

Соединение по примеру 110 получают из промежуточного соединения 5n и тиазол-5-ил станнана, чтобы получить (S)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.44-7.48 (м, 9Н), 4.98-3.15 (м, 7Н), 1.43-1.26 (м, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для С₂₃Н₂₁N₆О₃S: 461.14; Найдено: 461.27. HPLC время сохранения: 1.13 минуты (колонка А).

Пример 111

Соединение по примеру 111 получают из промежуточного соединения 5f и 2-амино-пиразин-6-ил станнана, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2-амино-пиразин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.68-7.45 (м, 10Н), 4.89-3.13 (м, 7Н), 1.39-0.99 (м, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₄N₇O₃: 470.19; Найдено: 470.31. HPLC время сохранения: 1.30 минуты (колонка А).

Пример 112

Соединение по примеру 112 получают из промежуточного соединения 5f и 2-амино-пиридин-6-ил станнана, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2-амино-пиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.65-6.89 (м, 11Н), 4.90-3.12 (м, 7Н), 1.39-0.99 (м, 3Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₆Н₂₅N₆О₃: 469.20; Найдено: 469.32. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка А).

Пример 113

Соединение по примеру 113 получают из промежуточного соединения 5f и 2-амино-пиридин-5-ил станнана, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2-амино-пиридин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.75-7.19 (м, 11Н), 4.91-3.12 (м, 7Н), 1.38-1.25 (м, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₅N₆O₃: 469.20; Найдено: 469.34. HPLC время сохранения: 1.05 минуты (колонка А).

Пример 114

Соединение по примеру 114 получают из промежуточного соединения 5f и 5-амино-пиридин-2-ил станнана, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(5-амино-пиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.67-7.20 (м, 1 1Н), 4.88-3.13 (м, 7Н), 1.39-1.25 (м, ЗН). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₅N₆O₃: 469.20; Найдено: 469.33. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка А).

Пример 115

Соединение по примеру 115 получают из промежуточного соединения 5b и 2-метиламино-пиразин-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-метиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.90 (с, 1Н), 8.61 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 7.46 (м, 5Н), 4.12 (с, 3Н), 3.85-3.40 (м, 8Н), 3.02 (с, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₆N₇O₄: 500.20; Найдено: 500.23. HPLC время сохранения: 1.24 минуты (колонка А).

Пример 116

Соединение по примеру 116 получают из промежуточного соединения 5b и 2-(2-пирролидинон-1-ил)-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-((2-пирролидинон-1 -ил)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₇N₆O₅S₂: 559.18; Найдено: 559.11. HPLC время сохранения: 1.39 минуты (колонка Е).

Пример 117

Соединение по примеру 117 получают из промежуточного соединения 5b и 2-метокси-пиримидин-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₆H₂₅N₆O₅: 501.19; Найдено: 501.12. HPLC время сохранения: 1.21 минуты (колонка Е).

Пример 118

Соединение по примеру 118 получают из промежуточного соединения 5b и 2-(пиррол-1-ил)-пиримидин-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(пиррол-1-ил)-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₉H₂₆N₇O₄: 536.20; Найдено: 536.33. HPLC время сохранения: 1.44 минуты (колонка С).

Пример 119

Соединение по примеру 119 получают из промежуточного соединения 5b и пиримидин-4-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.29 (с, 1Н), 8,88 (д, 1Н, J=5.4 Гц), 8.48 (д, 1Н, J=5.25 Гц), 8.26 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 7.43 (м, 5Н), 4.13 (с, 3Н), 3.85-3.47 (м, 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; Найдено: 471.32. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка G).

Пример 120

Соединение по примеру 119 получают из промежуточного соединения 5b и пиридазин-3-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиридазин-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.16 (с, 1Н), 8.77 (д, 1Н, J=8.5 Гц), 8.26 (д, 1H, J=3.05 Гц), 8.18 (с, 1H), 7.68 (м, 1Н), 7.43 (м, 5Н), 4.13 (с, 3Н), 3.85-3.47 (м. 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; Найдено: 471.16. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка G).

Пример 125

Соединение по примеру 125 получают из промежуточного соединения 5i и пиримидин-4-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-фторзамещенное-7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.36 (с, 1H), 8.96 (д,1Н, J=5.35 Гц), 8.58 (д, 1Н, J=5.10 Гц), 8.43 (с, 1H), 8.38 (с, 1H), 7.43 (м, 5Н), 3.85-3.47 (м, 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₀FN₆O₂: 459.16; Найдено: 459.15. HPLC время сохранения: 1.48 минуты (колонка А).

Пример 126

Соединение по примеру 126 получают из промежуточного соединения 5i и оксазол-2-ил станнана, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[7-(оксазол-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₄H₂₂N₅O₄: 444.17; Найдено: 444.25. HPLC время сохранения: 1.13 минуты (колонка А).

Пример 131

Соединение по примеру 131 получают из промежуточного соединения 5р и тиазол-2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[7-(тиазол-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₃H₂₀N₅O₃S: 446.13; Найдено: 446.04. HPLC время сохранения: 1.12 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 80

Получение соединения по Примеру 80, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-амино-тиоазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин: Смесь соединения из Примера 78 (9 мг), TFA (3 мл) и воды (1 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 10 часов. После чего растворитель удаляют в вакууме, осадок очищают, используя хроматографию на силикагеле, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-амино-тиоазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (3 мг); MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₄Н₂₃N₆O₅S: 491.15; Найдено: 491.21. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 81

Соединение по примеру 81 получают из промежуточного соединения 5b и фуран-3-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(фуран-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₄O₅: 459.17; Найдено: 459.24. HPLC время сохранения: 1.13 минуты (колонка А).

Пример 150

Соединение по примеру 150 получают из промежуточного соединения 5f и 5-амино-пиразин-2-ил станнана, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(5-амино-пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₄N₇O₃: 470.19; Найдено: 470.19. HPLC время сохранения: 1.14 минуты (колонка G).

Пример 153

Соединение по примеру 153 получают из промежуточного соединения 5f и 2-амино-пиримидин-5-ил станнана, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2-амино-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₄N₇O₃: 470.19; Найдено: 470.22. HPLC время сохранения: 1.07 минуты (колонка G).

Пример 147

Промежуточное соединение 5i (16.5 мг, 0.05 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывают гидрохлоридом N-бензоилпиперазина, DEBPT (15 мг, 0.05 ммоль) и основанием Ханига (34 мкл, 0.2 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме и осадок очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой. Фракции, проявляющие правильный LC/MS(ES⁺) м/е (М+Н)⁺=501 собирают, концентрируют и очищают снова, используя препаративную TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂), чтобы получить названное соединение в виде твердого вещества белого цвета. Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 11.2 (с, 1Н), 10.0 (с, 1Н), 9.21 (с, 1 Н), 8.51 (с, 1Н), 8.41 (с, 1Н), 8.40 (м, 1Н), 8.32 (с, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.45 (м, 5Н), 3.90-3.50 (уширенный м, 8Н).

Пример 156

Соединение по примеру 156 получают из промежуточного соединения 5b и 4,4-диметилоксазолин-2-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(4,4-диметилоксазолин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₈N₅O₅: 490.21; Найдено: 490.22. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка С).

Пример 169

Соединение по примеру 169 получают из промежуточного соединения 5b и 2-(4-пиридинкарбоксамидо)-тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-бензоил-4-[(7-(2-(4-пиридинкарбоксамидо)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₃₀H₂₆N₇O₅S: 596.17; Найдено: 596.14. HPLC время сохранения: 1.32 минуты (колонка С).

ПРИМЕРЫ 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

Примеры 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 и 134 получают в соответствии с общей методикой, предварительно описанной для примеров 2-14.

ПРИМЕР 82

Соединение по примеру 82 получают из промежуточного соединения 5b и тиен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(тиофен-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₄O₄S: 475.14; Найдено: 475.31. HPLC время сохранения: 1.14 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 83

Соединение по примеру 83 получают из промежуточного соединения 5b и тиен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(тиофен-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₃N₄O₄S: 475.14; Найдено: 475.33. HPLC время сохранения: 1.16 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 84

Соединение по примеру 84 получают из промежуточного соединения 5b и 5-карбонилтиен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(5-карбонил-тиофен-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₆H₂₃N₄O₅S: 503.14; Найдено: 503.23. HPLC время сохранения: 1.31 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 85

Соединение по примеру 76 получают из промежуточного соединения 5b и 5-карбонилфуран-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(5-карбонил-фуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для С₂₆Н₂₃N₄O₆: 487.16; Найдено: 487.28. HPLC время сохранения: 1.44 минуты (колонка А).

ПРИМЕР 86

Соединение по примеру 86 получают из промежуточного соединения 5d и 4-метилтиен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(4-метил-тиофен-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₆Н₂₅N₄O₃S: 473.16; Найдено: 473.26. HPLC время сохранения: 1.28 минуты (колонка А).

Пример 98

Соединение по примеру 98 получают из промежуточного соединения 5d и 2-бензофуранилбороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(бензофуран-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8.24 (с, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 7.70-7.26 (м, 10Н), 4.03 (с, 3Н), 3.97-3.49 (м, 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₉H₂₅N₄O₅: 509.18; Найдено: 509.18. HPLC время сохранения: 1.50 минуты (колонка А).

Пример 107

Соединение по примеру 107 получают из промежуточного соединения 5m и 2-бензофуранилбороновой кислоты, чтобы получить (R)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(бензофуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.77-7.38 (м, 12Н), 4.99-3.16 (м, 7Н), 1.44-1.27 (м, 3Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₄N₅O₄: 494.18; Найдено: 494.24. HPLC время сохранения: 1.35 минуты (колонка А).

Пример 108

Соединение по примеру 108 получают из промежуточного соединения 5n и 2-бензофуранилбороновой кислоты, чтобы получить (S)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(бензофуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₈H₂₄N₅O₄: 494.18; Найдено: 494.23. HPLC время сохранения: 1.37 минуты (колонка А).

Пример 127

Соединение по примеру 127 получают из промежуточного соединения 5i и бензотиофен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[7-(бензотиофен-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₉H₂₅N₄O₃S: 509.16; Найдено: 509.21. HPLC время сохранения: 1.42 минуты (колонка А).

Пример 128

Соединение по примеру 128 получают из промежуточного соединения 5i и тиофен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[7-(тиофен-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459.15; Найдено: 459.27. HPLC время сохранения: 1.22 минуты (колонка А).

Пример 129

Соединение по примеру 129 получают из промежуточного соединения 5i и тиофен-3-ил бороновой кислоты, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[7-(тиофен-3-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459.15; Найдено: 459.34. HPLC время сохранения: 1.31 минуты (колонка А).

Пример 130

Соединение по примеру 130 получают из промежуточного соединения 5i и 2,5-диметил-изоксазол-4-ил бороновой кислоты, чтобы получить (R)-1-бензоил-3-метил-4-[7-(2,5-диметил-изоксазол-4-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₆H₂₆N₅O₄: 472.20; Найдено: 472.28. HPLC время сохранения: 1.14 минуты (колонка А).

Пример 132

Соединение по примеру 132 получают из промежуточного соединения 5р и 2-метилкарбонил-тиофен-5-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[7-(2-метилкарбонил-тиофен-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₆H₂₃N₄O₄S: 487.14; Найдено: 487.20. HPLC время сохранения: 1.14 минуты (колонка А).

Пример 133

Соединение по примеру 133 получают из промежуточного соединения 5р и 2-карбонил-тиофен-5-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[7-(2-карбонил-тиофен-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₁N₄O₄S: 473.13; Найдено: 473.11. HPLC время сохранения: 1.14 минуты (колонка А).

Пример 134

Соединение по примеру 134 получают из промежуточного соединения 5р и 4-метилтиофен-2-ил бороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[7-(4-метил-тиофен-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459.15; Найдено: 459.08. HPLC время сохранения: 1.26 минуты (колонка G).

Пример 152

Получение соединения по примеру 152

К смеси кислотного промежуточного соединения 16 (30 мг, 68 мкмоль), 3-аминопиридина (26 мг, 0.27 ммоль) и DMAP (50 мг, 0.41 ммоль) добавляют ТГФ (2 мл), а затем EDC (60 мг, 0.31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. LC/MS анализ показывает, что главный продукт представляет собой активированный эфир. Затем в реакционную смесь добавляют ДМФА (2 мл), раствор 3-аминопиридина (400 мг, 4.25 ммоль) и ее перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. После добавления МеОН (4 мл) реакционную смесь очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, чтобы получить соль TFA названного соединения, используя способ: Начало %В=30, Окончание %В=75, Градиентное время = 25 мин. Скорость потока = 25 мл/мин, Колонка: YMC C18 5нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 10.41-11.08 мин. ¹Н ЯМР: (DMSO-d₆) δ 13.04 (с, 1Н), 11.17 (с, 1Н), 9.17 (с, 1Н), 8.53 (с, 1Н), 8.35 (м, 3Н), 7.44 (уширенный с, 6Н), 3.75-3.37 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+H)⁺=517, 519; HPLC R_f=1.653.

Пример 143

К смеси промежуточного соединения 5q (31 мг, 65 мкмоль) и Pd(PPh₃)₄ (20 мг, 17 мкмоль) добавляют 1,4-диоксан (1 мл) и ii (30 мг, 78 мкмоль). Реакционную смесь нагревают в герметичной трубке при температуре 145°С в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды в реакционную смесь добавляют МеОН (4 мл), а затем фильтруют. Фильтрат очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, чтобы получить соль TFA названного соединения, используя способ: Начало %В=25, Окончание %В=90, Градиентное время = 20 мин, Скорость потока = 25 мл/мин, Колонка: YMC С 18 5 нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 11.14-11.92 мин. ¹H ЯМР: (DMSO-d₆) δ 12.71 (с, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 8.27 (с, 1H), 8.08 (с, 1Н), 7.44 (уширенный с, 5Н), 7.44 (уширенный с, 2Н), 3.75-3.37 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺=490, 492; HPLC R_f=2.250.

Пример 149

Получение соединения по примеру 149

К суспензиии соединения примера 143 (12 мг, 24 мкмоль) в серной кислоте (5%, 2 мл) добавляют нитрит натрия (22 мг, 0.32 моль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, а затем при температуре окружающей среды в течение часа. После добавления МеОН (4 мл) реакционную смесь очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, чтобы получить соль TFA названного соединения, используя способ: Начало %В=20, Окончание %В=85, Градиентное время = 15 мин, Скорость потока = 25 мл/мин. Колонка: YMC С 18 5 нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 10.67-11.36 мин. ¹Н ЯМР: (DMSO-d₆) δ 12.62 (с, 1H), 8.45 (с, 1H), 8.35 (с, 1H), 8.29 (с, 1H), 8.18 (с, 1H). 7.44 (уширенный с, 5Н), 3.80-3.30 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+H)⁺=491, 493; HPLC R_f=2.193.

Пример 144

Получение соединения по примеру 144

К смеси промежуточного соединения 5q (50 мг, 105 мкмоль) и Pd(PPh₃)₄ (50 мг, 43 мкмоль) добавляют 1,4-диоксан (1 мл) и iii (77 мг, 210 мкмоль). Реакционную смесь нагревают в герметичной трубке при температуре 145°С в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды в реакционную смесь добавляют МеОН (4 мл), а затем фильтруют. Фильтрат очищают с помощью HPLC с обращенной фазой, чтобы получить соль TFA названного соединения, используя способ: Начало %В=15, Окончание %В=100, Градиентное время = 20 мин. Скорость потока = 25 мл/мин, Колонка: YMC C18 5 нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 11.80-12.31 мин. ¹H ЯМР: (CD₃OD) δ 9.32 (с, 1Н), 9.25 (с, 2Н), 8.50 (с, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 7.47 (уширенный с, 5Н), 4.00-3.44 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺ = 475,477; HPLC R_f= 1.833.

ПРИМЕР 87

Получение соединения по примеру 87, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксикарбонил-фуран-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: Смесь соединения примера 85 (19 мг), NaClO₂ (9.2 мг) в смешанном растворе CH₃CN (3 мл) и воды (0.5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого реакцию гасят с помощью 1N раствора NaOH (1 мл), а потом смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3×10 мл). Водную фазу подкисляют 1N HCl, чтобы получить твердый осадок (5 мг ) желтого цвета, который является названным продуктом. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₃N₆O₇: 503.16; Найдено: 503.19. HPLC время сохранения: 1.37 минуты (колонка А).

Общая методика превращения-NH₂ группы в -NHCOR группу

Получение соединения по примеру 99, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-ацетиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин: 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-аммо-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (4 мг) и уксусный ангидрид (20 мг ) растворяют в пиридине (0.5 мл). Реакционную массу перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. После этого реакцию гасят с помощью (1 мл) растворителей Моха (Meoh), концентрируют, чтобы получить осадок, который очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 3.0 мг желательного соединения, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-ацетиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 9.58 (с, 1Н), 9.25 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 8.10 (с, 1H), 7.49 (м, 5Н), 4.12 (с, 3Н), 3.84-3.35 (м, 8Н), 2.27 (с, 3Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₇H₂₆N₇O₅: 528.20; Найдено: 528.22. HPLC время сохранения: 1.33 минуты (колонка А).

Общая методика превращения-NH₂ группы в -ОН группу

Получение соединения по примеру 97, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-амино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (15 мг) и NaNO₂ (10 мг) добавляют в раствор H₂SO₄ (0.1 мл концентрированной H₂SO₄ разбавляют 0.3 мл воды). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором Na₂СО₃ (10 мл), растворители концентрируют, чтобы получить осадок, который очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 4.2 мг желательного соединения, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 8.55 (с, 1H), 8.44 (с, 1H), 8.31 (с, 1H), 8.01 (с, 1H), 7.49 (м, 5Н), 4.12 (с, 3Н), 3.84-3.64 (м, 8Н). MS м/е: (M+H)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₅: 487.17; Найдено: 487.22. HPLC время сохранения: 1.13 минуты (колонка А).

Эта общая методика использована, чтобы получить соединения по примерам 121, 122, 123, 124, 155, 157 и 162.

Пример 121

Соединение по примеру 121, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиразин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₃N₆O₄: 471.18; Найдено: 471.17. HPLC время сохранения: 1.39 минуты (колонка G).

Пример 121-2

Соединение по примеру 121-2, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-4-оксо-пиразин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин выделяют во время процесса получения соединения по примеру 121. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₅: 487.17; Найдено: 487.17. HPLC время сохранения: 1.08 минуты (колонка G).

Пример 122

Соединение по примеру 122, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиридин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; Найдено: 470.17. HPLC время сохранения: 1.03 минуты (колонка G).

Пример 123

Соединение по примеру 123, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; Найдено: 470.14. HPLC время сохранения: 1.28 минуты (колонка G).

Пример 124

Соединение по примеру 124, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(5-гидроксил-пиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₆H₂₄N₅O₄: 470.18; Найдено: 470.13. HPLC время сохранения: 1.21 минуты (колонка G).

Получение соединения по примеру 138

Получение соединения по примеру 138, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(1-метилпиразин-2-на-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина: 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (6 мг ), Mel (5 мг ) и К₂СО₃ (4 мг) растворяют в ацетоне (5 мл). Реакционную массу перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. Затем твердое вещество сразу фильтруют, начальную жидкость концентрируют, чтобы получить осадок, который очищают, используя автоматическую препаративную HPLC систему Shimadzu, чтобы получить 3.0 мг желательного соединения, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(1-метилпиразин-2-на-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₆H₂₅N₆O₅: 501.19; Найдено: 501.14. HPLC время сохранения: 1.08 минуты (колонка G).

Пример 139

Промежуточное соединение 4i растворяют в ДМФА (2 мл), к которому добавляют гидрохлорид N-бензоил-(R)-метилпиперазина (0.092 г, 0.45 ммоль) и 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (DEPBT, 0.180 г, 0.60 ммоль), а затем N,N-диизопропилэтиламин (0.15 мл, 0.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем летучие вещества выпаривают в высоком вакууме. К смеси добавляют воду, чтобы вызвать выпадение осадка и твердые вещества фильтруют и высушивают в вакууме. Очистка твердого сырого продукта с помощью препаративной токослойной хроматография (5% МеОН/ СН₂Cl₂ и последующее промывание эфиром дает названное соединение; ¹H ЯМР: (CDCl₃) δ 8.78 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н), 8.28 (с, 1Н) 7.84 (с, 1Н), 7.44 (уширенный с, 5Н), 6.56 (с, 1Н), 5.00-3.00 (уширенный м, 7Н), 1.45-1.20 (уширенный с, 3Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+H)⁺=521, 523; HPLC R_f=1.677

Пример 140

Названное соединение получают в соответствии с общими методиками, описанными перед этим (реакция по Sn - механизму присоединения). ¹Н ЯМР: 8.41 (м, 1Н); 8.33 (м, 1Н); 8.16 (м, 1Н); 7.53 (м, 1Н); 7.47(уширенный с, 5Н); 3.97-3.54 (м, 8Н). LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺=448, R_f=1.28 мин.

Пример 141

Названное соединение получают в соответствии с общими методиками, описанными перед этим (Sn-присоединение). ¹Н-ЯМР: 9.71-9.70 (м, 1Н); 8.80-8.79 (м, 1Н); 8.66-8.42 (м, 2Н); 8.41-8.35 (м, 2Н); 7.99-7.92 (м, 1Н), 7.69-7.53 (м, 1Н); 7.48-7.44 (м, 1Н); 5.05-3.15 (м, 8Н). LC/MS: (ES⁺) м/е (М+H)⁺=474. R_f=1.26 мин.

Пример 144

Получение соединения по примеру 144

К смеси промежуточного соединения 5q (50 мг, 105 мкмоль) и Pd(PPh₃)₄ (50 мг, 43 мкмоль) добавляют 1,4-диоксан (1 мл) и iii (77 мг, 210 мкмоль). Реакционную смесь нагревают в герметичной трубке при температуре 145°С в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды в реакционную смесь добавляют МеОН (4 мл), а затем фильтруют. Фильтрат очищают с помощью HPLC с обращенной фазой, чтобы получить соль TFA названного соединения, используя способ: Начало %В=15, Окончание %В=100, Градиентное время = 20 мин. Скорость потока = 25 мл/мин, Колонка: YMC C18 5 нм 20×100 мм, Время накопления фракций: 11.80-12.31 мин. ¹Н ЯМР: (CD₃OD) δ 9.32 (с, 1Н), 9.25 (с, 2Н), 8.50 (с, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 7.47 (уширенный с, 5Н), 4.00-3.44 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺=475,477; HPLC R_f=1.833.

Пример 145

Названное соединение получают с помощью следующей методики, описанной перед этим для примера 146, из промежуточного соединения 4k. ¹Н ЯМР: 8.35-8.33 (м, 2Н); 8.11 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 7.43 (уширенный с, 5Н); 3.89-3.49 (м, 8Н). LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺=448. R_f=1.18 мин.

Пример 146

Промежуточное соединение 4m (0.26 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и обрабатывают гидрохлоридом N-бензоилпиперазина (59 мг, 0.26 ммоль), DEBPT (79 мг, 0.26 ммоль) и основанием Ханига (90 мкл, 0.52 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме и осадок очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой. Фракции, являющиеся с правонаправленным LC/MS: (ES⁺) м/е (М+Н)⁺=449, собирают, концентрируют и очищают снова, используя препаративную TLC (5% МеОН/СН₂Cl₂), чтобы получить названное соединение в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10.7 (с, 1Н), 9.00 (с, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 7.45 (м, 5Н), 3.9-3.5 (уширенный м, 8Н).

Пример 148

Названное соединение получают из промежуточного соединения 4n, используя аналогичные условия присоединения, описанные для последней стадии получения промежуточного соединения 5i. ¹Н ЯМР: 8.82 (м, 1Н); 8.48-8.45 (м, 1Н); 8.37-8.33 (м, 1Н); 8.26-8.23 (м, 1Н); 7.47 (уширенный с, 5Н); 3.97-3.54 (м, 8Н). LC/MS: (ES⁺) м/е (М+H)⁺ = 447 R_f=0.94 мин.

Пример 151

Соединение по примеру 151 получают из промежуточного соединения 51 и тиазол-5-ил станнана, чтобы получить 1-пиколиноил-4-[(4-метокси-7-(тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₃H₂₁N₆O₄S: 477.13; Найдено: 477.13. HPLC время сохранения: 0.94 минуты (колонка G).

Пример 154

Названное соединение получают в соответствии с общими методиками, описанными перед этим (Sn-присоединение). ¹Н-ЯМР: 9.23-9.22 (м, 1Н); 8.83-8.81 (м, 1Н); 8.43 (м, 1Н); 8.36 (м, 1Н); 7.75-7.73 (м, 1Н), 7.44 (уширенный с, 5Н); 3.85-3.49 (м, 8Н). LC/MS: (ES⁺) м/е (M+H)⁺=459. R_f=1.39 мин.

Пример 155

Соединение по примеру 155, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+H)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₅: 487.17; Найдено: 487.14. HPLC время сохранения: 1.30 минуты (колонка G).

Пример 157

Соединение по примеру 157, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(5-гидроксил-пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для C₂₅H₂₃N₆O₄: 471.18; Найдено: 471.16. HPLC время сохранения: 1.09 минуты (колонка G).

Пример 161

Методика обычная для получения А: ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9.67 (с, 1Н), 8.81 (с, 1Н), 8.72 (д, J=5.4 Гц, 1Н), 8.25 (д, J=6.1 Гц, 1Н), 8.00 (дд, J=8.2,1.8 Гц, 1Н), 7.68 (дд, J=8.2,7.4 Гц, 2Н), 7.60 (тт, J=7.4,1.8 Гц, 2Н), 7.48 (уширенный с, 5Н), 4.04-3.46 (м, 8Н). MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₈H₂₄N₇О₃: 506.19; Найдено: 506.15. HPLC время сохранения: 1.21 минуты (XTERRA С 18 S7 3.0×50 мм).

Пример 162

Соединение по примеру 162, (R)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2-гидроксил-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺ Вычислено для С₂₅Н₂₃N₆O₄ 471.18; Найдено: 471.13. HPLC время сохранения: 0.95 минуты (колонка G).

Пример 163

К раствору промежуточного соединения 5q (50 мг, 0.11 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют CuCN (30 мг, 0.335 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 170°С в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют МеОН (15 мл), фильтруют с подсосом и фильтрат выпаривают в вакууме, чтобы получить коричневатый осадок, который является цианопромежуточным соединением. К осадку в ДМФА (1 мл) добавляют азид натрия (61 мг, 0.95 ммоль) и хлорид аммония (50 мг, 0.95 ммоль). Смесь нагревают при температуре 90°С в течение часа. Затем реакционную смесь разбавляют МеОН (4 мл), фильтруют, после чего фильтрат очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя способ: Начало %В=20, Окончание %В=80, Градиентное время = 15 мин, Скорость потока = 40 мл/мин, Колонка: XTERRA С18 5 нм 30×100 мм, Время накопления фракций: 11.26-11.71 мин. Продукт гомогенизирован с помощью ¹H ЯМР и HPLC, хотя масс-спектр показывает высший пик при (М+Н)⁺=431; ¹H ЯМР: (CD₃OD) 8.41 (с, 1Н), 8.12 (с, 1H), 7.47 (уширенный с, 5Н), 3.97-3.47 (уширенный м, 8Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺ 465,467; HPLC R_f=1.937

Пример 164

Соединение по примеру 164 получают из промежуточного соединения 5а и 4-гидроксикарбонилфенилбороновой кислоты, чтобы получить 1-бензоил-4-[7-(4-гидроксикарбонилфенил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для C₂₈H₂₅N₄O₅: 497.18; Найдено: 497.22. HPLC время сохранения: 1.20 минуты (колонка С).

Пример 165

Соединение Примера 165 получают аналогично получению соединения Примера 143, исходя из промежуточного соединения 5r, но при температуре 125°С в течение 22 часов и очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (4% МеОН/СН₂Cl₂. ¹H ЯМР: (CDCl₃) δ 11.85 (с, 1H), 9.91 (д, J=1.6 Гц, 1H), 8.70 (д, J=2.6 Гц, 1H), 8.65 (дд, J=1.6, 2.6 Гц, 1H), 8.52 (с, 1H), 8.35 (д, J=3.1 Гц, 1H), 3.73 (уширенный м, 2Н), 3.56 (уширенный м, 4Н), 3.53 (уширенный м, 2Н), 1.48 (с, 9Н); LC/MS: (ES+) м/е (М+Н)⁺=471,473; HPLC R_f=1.690.

Пример 167

Промежуточное соединение 4m (0.098 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и обрабатывают гидрохлоридом N-[5-(2-бромфуроил)]пиперазина (30 мг, 0.098 ммоль), DEBPT (60 мг, 0.19 ммоль ) и основанием Ханига (70 мкл, 0.19 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме и осадок очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой. Правопоказывающие фракции LC/MS:(ES⁺) м/е (М+Н)⁺=518,520 собирают, концентрируют и очищают снова, используя препаративную TLC (5% МеОН/СН₂Cl₂), чтобы получить названное соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 10.7 (с, 1Н), 9.00 (с, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 7.06 (д, J=3.4 Гц, 1Н), 6.46 06 (д, J=3.4 Гц, 1Н), 3.90-3.66 (уширенный м, 8Н).

Пример 168

Соединение по примеру 168, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(2-тиенилкарбонил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, получают по реакции 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(метоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазина и 2-тиенил лития с помощью аналогичной методики получения 1-64, 1-бензоил-3-(R)-метил-4-[(7-(2-пропинил)карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил] пиперазина. MS м/е: (М+Н)⁺Вычислено для С₂₆Н₂₃N₄O₄S: 487.14; Найдено: 487.11. HPLC время сохранения: 1.31 минуты (колонка А).

Здесь и далее применяют следующие определения.

Биология

- "μМ" означает микромоль;

- "mL" означает миллилитр;

- "μl" означает микролитр;

- "mg" означает миллиграмм;

Применяемые вещества и экспериментальные методики для получения результатов, внесенных в Таблицы 1-5, приведены ниже.

Клетки:

- Продуцируемый вирус - эмбриональная клеточная линия почки человека, 293, репродуцируемая в Модифицированной Питательной среде Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD), содержащей 10%-ную эмбриональную бычью сыворотку (FBS, Sigma, St. Louis, МО).

- Вирусная инфекция - эпителиальная клеточная линия, HeLa, экспрессирующая ВИЧ-1 рецепторы CD4 и CCR5, репродуцируемая в Модифицированной Питательной среде Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD), содержащей 10%-ную эмбриональную бычью сыворотку (FBS, Sigma, St. Louis, МО) и дополнительно 0.2 мг/мл генетизина (Life Technologies, Gaithersburg, MD) и 0.4 зеоцина (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Вирус - инфекционный репортерный вирус одного круга был получен с помощью сотранстрансфекции эмбриональных клеток почки человека 293 с ВИЧ-1 вектором экспрессии оболочечной ДНК и провирусной кДНК, содержащей мутации с делецией оболочки и репортерного гена люцифиразы, встраиваемого в место ВИЧ-1 неф последовательностей (Chen et al. Ссылка 41). Трансфекации осуществляют, используя реагент липофектатАМИН ПЛЮС, как описано изготовителем (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

Эксперимент

1. Соединение добавляют к HeLa CD4 CCR5 клеткам, помещенным в 96 луночный планшет при клеточной плотности 5×10⁴ клеток на лунку в 100 мкл Модифицированной Питательной среды Dulbecco, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки при концентрации <20 мкМ.

2. 100 мкл репортерного вируса инфекции одного круга в Модифицированной Питательной среде Dulbecco добавляют к клеткам в планшете и соединение при приблизительном количестве инфекции (MOI) 0.01, полученное при окончательном объеме 200 мкл в пробе и в концентрации окончательного соединения <10 мкМ.

3. Образцы собирают спустя 72 часа после заражения.

4. Вирусное заражение отслеживают с помощью измерения экспрессии люциферазы из вирусного ДНК в зараженных клетках, используя измерительный набор для репортерного гена люциферазы. (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Супернатант инфецированной клетки удаляют, а 50 мкл Модифицированной Питательной среды Dulbecco (без красного фенола) и 50 мкл анализируемого реагента люциферазы, воспроизводимого, как описано у производителя (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN), добавляют в лунку. Затем определяют активность люциферазы с помощью измерения люминесценции, используя микробета-сцинтилляционный счетчик Уолласа.

5. Процент ингибирования для каждого соединения рассчитывают с помощью определения количественного уровня экспрессии люциферазы в инфицированных клетках в присутствии каждого соединения как процент от наблюдаемой экспрессии для инфицированных клеток в отсутствие соединения и вычитание такого определенного значения из 100.

6. ЕС₅₀ обеспечивает способ для сравнения противовирусной активности соединений настоящего изобретения. Эффективная концентрация для 50%-ного ингибирования (ЕС₅₀) была рассчитана с помощь Microsoft Excel Xlfit программного обеспечения с помощью подбора кривой. Для каждого соединения кривые были построены по проценту ингибирования, расчитанному для 10 различных концентраций, используя четыре параметра логистической модели (модель 205). EC₅₀ данные для соединений представлены в Таблицах 5-7. Таблица 4 представляет собой ключ для данных в Таблицах 5-7.

Результаты

Таблица 4
Биологические ключевые данные для EC₅₀s
Соединения * с EC₅₀>5 мкМ	Соединеная с EC₅₀>1 мкМ, но <5 мкМ	Соединения с EC₅₀>50 мкМ, но еще проверенные при более высоких концентрациях	Соединения с EC₅₀<1 мкМ
Группа С	Группа В	Группа А′	Группа А

*Некоторые из этих соединений могут быть протестированы при концентрациях ниже, чем их ЕС₅₀, но показывают некоторую способность вызывать ингибирование и таким образом должны быть оценены при более высоких концентрациях чтобы определить точное значение ЕС₅₀.

В Таблицах 5-8, Х₂, Х₄ и так далее определяется точка присоединения.

Таблица 5

Примеры
Перечень Таблицы (Номер Примера)	R2		R3	R4			R9		А	ЕС₅₀Группа из Таблицы 1
¹(Example 1)	Н		Н				СН₃			А
²(Example 2)	Н		Н				СН₃			А
⁴(Example 4)	Н		Н				Н			А
⁵(Example 5)	Н		Н				СН₃			А
⁶(Example 6)	Н		Н				СН₃			А
⁷(Example 7)	Н		Н				Н			А
⁸(Example 8)	Н		Н				Н			А
⁹(Example 9)	Н		Н				CH₃			А
¹⁰(Example 16)	Н		Н				СН₃			А
¹¹(Example 17)	Н		Н				Н			А
¹²(Example 18)	Н		Н				СН₃			А
¹³(Example 10)	Н		Н				Н			А
¹⁴(Example 19)	Н		Н				Н			А
¹⁵(Example 11)	Н		Н				Н			А
¹⁶(Example 20)	Н		Н				СН₃			А
¹⁷(Example 21)	H		H				H			A
¹⁸(Example 22)	ОМе		Н				H			A
¹⁹(Example 23)	ОМе		Н				Н			A
²⁰(Example 24)	ОМе		Н				H			A
²¹(Example 25)	ОМе		Н				H			A
²²(Example 26)	OMe		Н				H			A
²³(Example 27)	ОМе		Н				H			A
²⁴(Example 28)	ОМе		Н				H			A
²⁵(Example 29)	F		Н				H			A
²⁶(Example 30)	F		H				H			A
²⁷(Example 15)	ОМе		Н				H			А
²⁸(Example 32)	OMe		Н				Н			А
²⁹(Example 33)	Н		H				Me			А
³⁰(Example 34)	H		H				Н			А
³¹(Example 35)	ОМе		H				Н			А
³²(Example 36)	ОМе		H				Н			А
³³(Example 37)	F		H				Me			А
³⁴(Example 38)	F		H				Н			А
³⁵(Example 39)	OMe		H				Н			А
³⁶(Example 40)	ОМе		H				Н			А
³⁷(Example 41)	F		H				Me			А
³⁸(Example 42)	F		Н				Н			А
⁴¹(Example 45)	ОМе		Н				Н			A
⁴²(Example 46)	ОМе		Н				Н			A
⁴³(Example 47)	OMe		Н				Н			A
⁴⁵(Example 49)	ОМе		Н				Н			А
⁴⁶(Example 13)	ОМе		Н				Н			А
⁴⁷(Example 55)	ОМе		Н				Н			A
⁴⁸(Example 50)	ОМе		Н				Н			A
⁴⁹(Example 14)	ОМе		H				H			A
⁵⁰(Example 68)	ОМе		H				H			А
⁵¹(Example 69)	OMe		H				H			А
⁵²(Example 70)	ОМе		H				H			А
⁵³(Example 71)	OMe		H				H			А
⁵⁴(Example 72)	OMe		H				H			А
⁵⁵(Example 82)	OMe		H				H			А
⁵⁶(Example 73)	OMe		H				H			А
⁵⁷(Example 83)	OMe		H				H			А
⁵⁸(Example 84)	OMe		H				H			А
⁵⁹(Example 85)	OMe		H				H			А
⁶⁰(Example 74)	OMe		H				H			А
⁶¹(Example 75)	OMe		H				H			А
⁶²(Example 76)	OMe		H				H			А
⁶³(Example 77)	ОМе		H				H			А
⁶⁴(Example 78)	ОМе		H				H			А
⁶⁵(Example 80)	ОМе		H				H			А
⁶⁶(Example 79)	ОМе		H				H			А
⁶⁷(Example 87)	ОМе		H				H			А
⁶⁸(Example 81)	ОМе		H				H			А
⁶⁹(Example 88)	ОМе		H				H			А
⁷⁰(Example 89)	H		H				H			A
⁷¹(Example 90)	ОМе		H				H			A
⁷²(Example 91)	ОМе		H				H			A
⁷²(Example 92)	ОМе		H				H			A
⁷³(Example 93)	OMe		H				H			A
⁷⁴(Example 94)	OMe		H				H			A
⁷⁵(Example 95)	F		H				H			A
⁷⁶(Example 96)	Cl		H				H			A
⁷⁷(Example 97)	OMe		H				H			A
⁷⁸(Example 98)	ОМе		Н				Н			А
⁷⁹(Example 99)	OMe		Н				Н			А
⁸⁰(Example 100)	ОМе		Н				Н			А
⁸¹(Example 101)	ОМе		Н				Н			А
⁸²(Example 102)	ОМе		Н				Н			А
⁸³(Example 103)	OMe		Н				Н			А
⁸⁴(Example 104)	OMe		Н				Н			А
⁸⁵(Example 105)	Н		Н				(R)-Me			А
⁸⁶(Example 106)	Н		Н				(S)-Me			А
⁸⁷(Example 107)	Н		H				(R)-Me			A
⁸⁸(Example 108)	Н		Н				(S)-Me			A
⁸⁹(Example 109)	Н		Н				(R)-Me			A
⁹⁰(Example 110)	Н		Н				(S)-Me			A
⁹¹(Example 111)	Н		Н				(R)-Me			A
⁹²(Example 112)	Н		Н				(R)-Me			A
⁹³(Example 113)	Н		Н				(R)-Me			A
⁹⁴(Example 114)	Н		Н				(R)-Me			A
⁹⁵(Example 115)	ОМе		Н				H			A
⁹⁶(Example 116)	ОМе		Н				H			A
⁹⁷(Example 117)	ОМе		H				H			A
⁹⁸(Example 118)	ОМе		H				H			A
⁹⁹(Example 119)	OMe		H				H
¹⁰⁰(Example 120)	OMe		H				H
¹⁰¹(Example 121)	H		H				(R)-Me
¹⁰²(Example 121-2)	H		H				(R)-Me
¹⁰³(Example 122)	H		H				(R)-Me
¹⁰⁴(Example 123)	H		H				(R)-Me
¹⁰⁵(Example 124)	H		H				(R)-Me
¹⁰⁶(Example 125)	F		H				H
¹⁰⁷(Example 138)	ОМе		H				H
¹⁰⁸(Example 139)	Br		H				(R)-Me
¹⁰⁹(Example 140)	F		H				H
¹¹⁰(Example 141)	F		H				(R)-Me
¹¹¹
¹¹²(Example 143)	Cl		H				H
¹¹³(Example 144)	Cl		H				H
¹¹⁴(Example 145)	F		H				H
¹¹⁵(Example 146)	F		H				H
¹¹⁶(Example 147)	F		H				H
¹¹⁷(Example 148)	F		H				H
¹¹⁸(Example 149)	Cl		H				H
¹¹⁹(Example 150)	H		Н				(R)-Me
¹²⁰(Example 151)	ОМе		Н				H
¹²¹(Example 152)	Cl		Н				H
¹²²(Example 153)	Н		Н				(R)-Me
¹²³(Example 154)	F		Н				H
¹²⁴(Example 155)	OMe		Н				H
¹²⁵(Example 156)	ОМе		Н				H
¹²⁶(Example 157)	Н		H				(R)-Me
¹²⁷(Example 165)	Cl		H				H
¹²⁸(Example 166)	F		H				Н
¹²⁹(Example 167)	F		Н				Н
¹³⁰(Example 162)	Н		Н				(R)-Me
¹³¹(Example 163)	Cl		Н				Н
¹³²(Example 164)	Н		Н				(R)Me
¹³³(Example 169)	ОМе		Н				Н
Таблица 6

Пример 56
Перечень Таблицы (Номер Примера)		R2			R3	R4		R9	А	Группа EC₅₀ из Таблицы 1
(Пример 56)		Н			Н			СН₃		В

Таблица 7

Перечень Таблицы (Номер Примера)	R2	R3	R4	R9	А	Группа ЕС₅₀ из Таблицы 1
¹(Example 65)	H	H		H		А
²(Example 66)	H	H		(S)-СН₃		А
³(Example 67)	H	H		(R)-Ме		А
⁴Example (57)	H	H		(R)-Me		А
⁶(Example 64)	Cl	H		(R)-Me		А
⁷(Example 58)	Cl	H		(R)-Me		А
⁸(Example 60)	Cl	H		(R)-Me		A
⁹(Example 61)	Cl	H		(R)-Me		A
¹⁰(Example 62)	Cl	H		(R)-Me		A
¹¹(Example 63)	Cl	H		(R)-Me		A
¹²(Example 59)	Cl	H		(R)-Me		A
¹³(Example 51)	H	H		(R)-Me		A
¹⁴(Example 52)	H	H		(R)-Me		A
¹⁵(Example 53)	H	H		(R)-Me		A
¹⁶(Example 54)	H	H		(R)-Me		A
¹⁷(Example 86)	H	H		(R)-Me		A
¹⁸(Example 126)	H	H		(R)-Me		A
¹⁹(Example 127)	Н	Н		(R)-Me		А
²⁰(Example 128)	Н	Н		(R)-Me		А
²¹(Example 129)	Н	Н		(R)-Me		А
²²(Example 130)	Н	Н		(R)-Me		А
²³(Example 131)	Н	Н		Н		А
²⁴(Example 132)	Н	Н		Н		А
²⁵(Example 133)	Н	Н		Н		А
²⁶(Example 134)	Н	Н		Н		А
²⁷(Example 135)	Н	Н		(R)-Me		А
²⁸(Example 136)	Н	Н		(R)-Me		А
²⁹(Example 137)	Н	Н		(R)-Me		A
³⁰(Example 158)	Н	Н		H		A
³¹(Example 159)	Н	Н		H		A
³²(Example 160)	Н	Н		H		A
³³(Example 161)	Н	Н		H		A
³⁷(Example 168)	Н	Н		H		A

5-Азаингибиторы, приведенные в Таблице 8, могут быть получены из промежуточных соединений 1а или 2s или соответствующего 7-десбромо-7-хлор промежуточного соединения, которые получают аналогично и с помощью способов, описанных в настоящем изобретении, или используя другие способы, описанные в настоящем изобретении.

Таблица 8

Перечень Таблицы (Номер Примера)	R2	R3	R4	R9	А	Группа EC₅₀ из Таблицы 1
1	МеО	Н		H
2	МеО	Н		Н
3	МеО	Н		Н
4	МеО	Н		Н

Соединения в Таблице 5а иллюстрируют некоторые из многих дополнительных ингибиторов, которые могут быть получены с помощью использования методологии, содержащейся в настоящем изобретении, или иллюстрируют получение соединений в Таблице 5.

Таблица 5а

Дополнительные ингибиторы
	R2	R3	R4	R9	А
	ОМе	Н		Н
	F	H		Н
	Cl	H		H
	F	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	H		H
	F	H		H
	F	H		H
	F	H		H
	OMe	H		H
	F	H		H
	Cl	H		H
	Cl	H		(R)-Me
	F	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	H	H		(R)-Me
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	Н		Н
	OMe	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	H		Н
	OMe	Н		Н
	OMe	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	F	H		H
	F	H		H
	F	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	Н		H
	OMe	Н		H
	ОМе	H		H
	ОМе	Н		H
	ОМе	H		H
	ОМе	H		H
	ОМе	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		H
	OMe	Н		H
	ОМе	Н		Н
	OMe	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		H
	OMe	Н		Н
	OMe	Н		Н
	ОМе	Н		H
	ОМе	Н		Н
	ОМе	Н		Н
	ОМе	H		H
	ОМе	Н		H
	OMe	H		H
	ОМе	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	Н		H
	ОМе	Н		H
	ОМе	Н		H
	ОМе	Н		H
	ОМе	H		H
	OMe	Н		H
	OMe	Н		H
	ОМе	Н		H
	ОМе	Н		H
	OMe	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	ОМе	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H
	OMe	H		H

Ингибиторы в Таблице 7а могут быть получены, используя аналогичные методики, которые были продемонстрированы для получения соединений по примерам в Таблице 7

Таблица 7а

Другие ингибиторы

Перечень Таблицы	R2	R3	R4	R9	А
1	Н	Н		Н₃
2	Н	Н		Н
3	Н	Н		Н
4	Н	Н		Н
5	Н	Н		Н
б	Н	Н		Н
7	Н	Н		Н
8	Н	Н		Н
9	Н	Н		Н

Все соединения из Таблицы 9, представленной ниже, определены как очень активные в опытах, описанных выше, использующих % ингибирования в качестве критерия. В Таблице 9 X₂, Х₄ и так далее показывают точку присоединения. Значительное большинство соединений показывают более чем 98% ингибирования при концентрации 10 мкМ. Данные для 10 мкМ расчитаны следующим образом:

Способ для экстраполирования % ингибирования при 10 мкМ

Соединения из Таблицы 9, представленной ниже, определены как очень активные в опытах, описанных выше, использующих % ингибирования в качестве критерия. В Таблице 8 X₂, X₄ и так далее показывают точку присоединения. Значительное большинство соединений показывают более чем 98% ингибирования при концентрации 10 мкМ. Данные для 10 мкМ расчитаны следующим образом:

Способ для экстраполирования% ингибирования при 10 мкМ

Данные Таблицы 9 получают, используя общие методики, представленные выше и с помощью следующих способов. Данные не представлены для всех соединений, поскольку данные для всех соединений представлены в альтернативном способе в Таблице 5. Процент ингибирования каждого соединения расчитывают с помощью определения уровня экспрессии люциферазы в инфицированных клетках в присутствии соединения как процент от наблюдаемого значения для инфицированных клеток в отсутствие соединения и вычитание таким образом определенных значений из 100. Для тестируемых соединений при концентрациях меньше чем 10 мкМ процент ингибирования при 10 мкМ определяют с помощью экстраполяции, используя XLfit характер подобранной кривой, рассчитанной с помощью программного обеспечения Microsoft Excel для крупноформатной таблицы. Кривые были получены на основе 10 точек (% ингибирования, определенный при 10 концентрациях соединения), используя четыре параметра логистической модели (XLfit модель 205: y=+((В-А)/(1+((С/х)^D))), где А = минимум y, В = максимум y, С=logEC₅₀, D = фактор наклона, и х и y - известные величины. Экстраполяцию осуществляют с А и В параметрами, которые известны.

Таким образом, основываясь на этом анализе, все соединения по настоящему изобретению представляют собой мощные противовирусные ингибиторы.

Таблица 9

Соединение #	Средний % ингибирования при 10 мкМ

Промежуточное соединение 8	85%
Пример 1	56%

Соединения настоящего изобретения могут вводится орально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, подгрудную инъекцию или вливание), с помощью ингаляционного спрея или ректально, в составах, содержащих унифицированную дозу обычных нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, стимуляторов и связующих.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, обеспечивается способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, при необходимости такого лечения, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический носитель и терапевтически-эффективное количество соединения настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция может быть в форме орально вводимых суспензий или таблеток; назальных спреев, стерильных впрыскиваемых препаратов, например стерильно впрыскиваемых водных или масляных суспензий или свечей.

В случае орального введения в виде суспензии эти соединения получают согласно способам, известным в данной области для составления фармацевтической композиции, которая может содержать микрокристаллическую целлюлозу для увеличения объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для увеличения вязкости и подсластители/отдушки, известные в данной области. В случае таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальций фосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие инертные наполнители, связующие компоненты, наполнители, дезинтеграторы, разбавители и смазки, известные в фармацевтике.

Растворы для инъекции или суспензии могут быть составлены согласно известной технологии, используя подходящие нетоксичные, парентерально-приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3 бутандиол, воду, раствор Рингера или изотонический раствор хлористого натрия, или подходящие рассеивающие или увлажняющие и суспендирующие агенты, такие как стерильные, мягкие, нелетучие масла, включая синтетический моно или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально человеку в интервале дозировки от 1 до 100 мг/кг веса тела отдельными дозами. Один предпочтительный интервал дозировки представляет собой от 1 до 10 мг/кг от веса тела перорально в отдельных дозах. Другой предпочтительный интервал дозировки составляет от 1 до 20 мг/кг от веса тела перорально в отдельных дозах. Однако понято, что конкретный уровень дозировки и ее частота для любого конкретного пациента может быть изменена, и будет зависеть от ряда факторов, включая активность определенного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия вводимого соединения, а также возраста, веса тела человека, общего здоровья, пола, диеты, способа и времени назначения, скорости выделения, комбинации лекарственных средств, серьезности специфического состояния и терапии, которой подвергается пациент.

Схема 41а изображает методику преобразования карбоновой кислоты в алкинилкетон. Алкинилкетоновые промежуточные соединения могут затем быть преобразованы в пиразолы или изооксазолы после реакции с гидразинами или гидроксиламинами соответственно.

Claims

1. Азаиндолоксоуксусные производные пиперазина формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли,

где Q выбран из группы, состоящей из

где R¹ представляет собой водород;

R² и R³ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, XR⁵⁷, где Х - кислород и R⁵⁷ - (C_1-6)алкил;

R⁴ представляет собой группу C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶ или группу В;

m имеет значение 1 или 2;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ отсутствует;

А выбран из группы, состоящей из (C_1-6)алкокси, арила и гетероарила, где указанный арил представляет собой фенил или нафтил, указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила и фуранила;

W представляет собой

В выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, гетероалициклического кольца, где указанный арил, гетероарил и гетероалициклическое кольцо являются необязательно замещенными от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, где арил представляет собой замещенный фенил, где гетероарил представляет собой моно- или бициклическую систему, которая включает 5-6 атомов в кольце для моноциклической системы и до 12 атомов в конденсированной бициклической системе, включая от 1 до 4 гетероатомов, где гетероциклическое кольцо представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов в основе кольца и которое может быть сконденсировано с бензольным или пиридиновым кольцом;

F выбран из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, гетероарила, гидрокси, (C_1-6)алкокси, галогена, C(O)R⁵⁷, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)алкила, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6) алкила, NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, где гетероарил представляет собой моноциклическую систему, которая состоит из 5 атомов в кольце, включая 1 атом азота;

R⁴² и R⁴³ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода и (C_1-6)алкила;

2. Соединение по п.1, включая его фармацевтически приемлемые соли где

R¹ представляет собой водород;

(a) Q является либо

где R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, XR⁵⁷;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, XR⁵⁷;

либо (b)

где R² и R³ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, XR⁵⁷;

и для обоих (a) и (b):

m имеет значение 2;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ отсутствует;

А выбран из группы, состоящей из C_1-6алкокси, арила и гетероарила, где указанный арил представляет собой фенил, гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фуранила;

- - представляет углерод-углеродную связь;

R⁵⁷ представляет собой Н или (C_1-3)алкил; и

R⁵⁵ и R⁵⁶ являются независимо выбранными из Н или (C_1-6)алкила.

3. Соединение по п.2, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо является водородом или метилом, при условии, что только один из них представляет собой метил;

(a) Q представляет собой

и тогда R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и метокси и

R₃ представляет собой водород или

(b) Q представляет собой

где R² представляет собой галоген или водород и R³ представляет собой водород;

и для обоих (a) и (b):

R⁴ выбран из В, где

В выбран из группы, состоящей из замещенного фенила, гетероарила, оксазолина, пиразинона и диоксиметилена или диоксиэтилена, сконденсированных с бензолом или пиридином, где указанный гетероарил или фенил является необязательно замещенными от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

4. Соединение по п.3, включая его фармацевтически приемлемые соли, где:

В выбран из группы, состоящей из замещенного фенила и гетероарила, где указанный фенил является замещенным и гетероарил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, где

F выбран из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, гетероарила, гидрокси, (C_1-6)алкокси, галогена, -C(O)R⁵⁷, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)алкила, 4, 5 или 6-членного кольца циклического N-лактама, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)алкила, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³ и COOR⁵⁴.

5. Соединение по п.4, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

Q представляет собой

А представляет собой фенил, 2-пиридил или 3-пиридил;

В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

6. Соединение по п.4, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

Q представляет собой

R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и метокси;

R⁴ представляет собой В;

где В является гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

7. Соединение по п.6, включая его фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой фенил, 2-пиридил или 3-пиридил.

8. Соединение по п.4, где F выбран из группы, состоящей из (C_1-6) алкила, (C_1-6)алкокси, гидрокси, гетероарила, метокси, галогена, -C(O)R⁵⁷, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)алкила, 4, 5 или 6-членного кольца циклического N-лактама, -NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)алкила, NR⁴²R⁴³ и COOR⁵⁴.

9. Соединение по п.8, где А представляет собой фенил, 2-пиридил или 3-пиридил.

10. Соединение по п.4, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

R² выбран из группы, состоящей из водорода и метокси;

R³ представляет собой водород; и

В представляет собой необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

11. Соединение по п.7, где R² представляет собой фтор.

12. Соединение по п.7, где R² представляет собой метокси.

13. Соединение по п.7, где

В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазола, пиридазина, пиразина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, фурила, тиенила, оксазола, оксадиазола, тиадиазола, пиримидина, пиразола, триазина, триазола, тетразола, пиридила, индола, азаиндола и диазаиндола, необязательно замещенных от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

14. Соединение по п.5, где

15. Соединение по п.10, где

16. Соединение по п.6, где

В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазола, пиридазина, пиразина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, фурила, тиенила, оксазола, оксадиазола, тиадиазола, пиримидина, пиразола, триазина, триазола, тетразола, пиридила, индола, азаиндола и диазаиндола, где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

17. Соединение по п.5, где

В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C(O)Н, -СООН, -COOC₁-C₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкил), -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, трифторметила, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵-(C_1-6алкил)-NR⁵⁵R⁵⁶, тиазола, пиррола, пиперазина, пирролидина и N-пирролидона.

18. Соединение по п.7, в котором

В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C₁-C₆алкил), амино, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкил), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -гетероарила и 4, 5 или 6-членного циклического N-лактама.

19. Соединение по п.7, где

В представляет собой -C(O)NH-гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C₁-C₆алкил), амино, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -метокси, -NHC(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)₂.

20. Соединение по п.13, где

В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, амино, -С(O)Н, -СООН, C₁-C₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкил), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵-(C₁-C₆алкил)-NR⁵⁵R⁵⁶, тиазола, пиррола, пиперазина, пирролидина и N-пирролидона.

21. Соединение по п.5, в котором В представляет собой тиенил.

22. Соединение по п.20, где

В представляет собой тиенил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, -С(O)Н, -СООН, -COOCRC₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкил), -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵-(C₁-C₆алкил)-NR⁵⁵R⁵⁶, гетероарила, пиперазина, пирролидина, N-пирролидона.

23. Соединение по п.7, где В представляет собой тиенил.

24. Соединение по п.22, где

В представляет собой тиенил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂ и -NR⁵⁵R⁵⁶.

25. Соединение по п.7, в котором

В представляет собой тиенил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, -С(O)Н, -СООН, -COOC₁-C₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкил), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵(C_1-6алкил)-NR⁵⁵R⁵⁶, гетероарила, пиперазина, пирролидина, N-пирролидона.

26. Соединение по п.14, где

В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазола, пиридазина, пиразина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, фурила, тиенила, оксазола, оксадиазола, тиадиазола, пиримидина, пиразола, триазина, триазола, тетразола и пиридила, необязательно замещенных от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы F, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, -С(O)Н, -СООН, -COOC₁-C₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкил), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵-(C₁-C₆алкил)-NR⁵⁵R⁵⁶, гетероарила, пиперазина, пирролидина, N-пирролидона.

27. Соединение по п.13, где

В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазола, пиридазина, пиразина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, фурила, тиенила, оксазола, оксадиазола, тиадиазола, пиримидина, пиразола, триазина, триазола, тетразола и пиридила, необязательно замещенных от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы F, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, CRC₆алкокси, -С(O)Н, -СООН, -COOC₁-C₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкил), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵(C₁-C₆алкил)-NR⁵⁵R^5б, гетероарила, пиперазина, пирролидина, N-пирролидона.

28. Соединение по п.15, где

В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазола, пиридазина, пиразина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, фурила, тиенила, оксазола, оксадиазола, тиадиазола, пиримидина, пиразола, триазина, триазола, тетразола и пиридила, необязательно замещенных от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы F, состоящей из гидрокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, -С(O)Н, -СООН, -COOC₁-C₆алкила, -NHC(O)-(C₁-C₆алкил), -NHS(O)₂-(С₁-C₆алкил), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NR⁵⁵R⁵⁶, NR⁵⁵-(C₁-C₆алкил)-NR⁵⁵R⁵⁶, гетероарила, пиперазина, пирролидина, N-пирролидона.

29. Соединение по п.3, представляющее собой

R2 R3 R4 R9 А Н Н

CH₃

H H

CH₃

H H

H

H H

CH₃

H H

CH₃

H H

H

H H

H

H H

CH₃

H H

CH₃

H H

H

H H

CH₃

H H

H

H H

H

H H

H

H H

CH₃

H H

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

F Н

H

F Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

Н Н

Me

H Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

F Н

Me

F Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

F Н

Me

F Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

Н Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

F Н

H

Cl Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

ОМе Н

H

Н Н

(R)-Me

H Н

(S)-Me

H Н

(R)-Me

H Н

(S)-Me

H Н

(R)-Me

H Н

(S)-Me

H Н

(R)-Me

H Н

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

ОМе H

H

ОМе Н

Н

ОМе Н

Н

ОМе Н

Н

ОМе Н

Н

ОМе Н

Н

Н Н

(R)-Me

Н Н

(R)-Me

Н Н

(R)-Me

Н Н

(R)-Me

Н Н

(R)-Me

F Н

H

ОМе H

H

Br H

(R)-Me

F H

H

F H

(R)-Me

Cl H

H

Cl H

H

F H

H

F H

H

F H

H

F H

H

Cl H

H

H H

(R)-Me

ОМе H

H

Cl H

H

Н H

(R)-Me

F H

H

ОМе H

H

ОМе H

H

Н H

(R)-Me

Cl H

H

F H

H

F H

H

H H

(R)-Me

Cl Н

H

H Н

(R)Me

OMe Н

Н

30. Соединение по п.3, представляющее собой

R2 R3 R4 R9 А Н Н

СН³

31. Соединение по п.3, представляющее собой

R2 R3 R4 R9 А

H H

H

H H

(S)-CH₃

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

Cl H

(R)-Me

Cl H

(R)-Me

Cl H

(R)-Me

Cl H

(R)-Me

Cl H

(R)-Me

Cl H

(R)-Me

Cl H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

H

H H

H

H H

H

H H

H

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

(R)-Me

H H

H

H H

H

H H

H

H H

H

H H

H

32. Соединение по п.3, представляющее собой

5-аза ингибиторы

R2 R3 R4 R9 А МеО Н

Н

МеО Н

H

МеО Н

H

МеО Н

H

33. Соединение по п.1, где

А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где гетероарил представляет собой пиридинил или фуранил;

- - представляет углерод - углеродную связь;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо является водородом или метилом, при условии, что только ноль, один или два указанных заместителя представляют собой метил;

Q представляет собой либо (а)

где R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и метокси; и

R₃ представляет собой водород; либо (b)

R² и R³ являются водородом;

и для обоих (а) и (b):

R⁴ представляет собой В;

где В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из триазола, пиразола, оксазола, пиразина, пиримидина и оксадиазола, где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F,

где F выбран из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, гетероарила, -NR⁴²C(O)-(C_1-6)алкила, -NR⁴²R⁴³;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ отсутствует; и

R⁴² и R⁴³ являются независимо выбранными из группы, состоящей из водорода и (C_1-6)алкила.

34. Соединение по п.33, где R² представляет собой Н, Cl, F или метокси; и R⁴ выбран из группы, состоящей из

35. Соединение по п.34, где

R² представляет собой метокси или фтор; и один из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶ представляет собой метил, а другие являются водородом.

36. Соединение по п.34, где

R² представляет собой метокси; и R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶каждый представляет собой водород.

37. Соединение по п.35, где

один из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶ представляет собой (R)-метил, а другие являются водородом.

38. Соединение по п.35, где

один из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶ представляет собой (S)-метил, а другие являются водородом.

39. Соединение по п.33, где

R² представляет собой метокси, водород, хлор или фтор; и

R⁴ представляет собой оксадиазол.

40. Соединение по п.39, где

R⁴ представляет собой оксадиазол, замещенный одним атомом фтора, хлора, одной амино или метильной группой.

41. Соединение по п.2, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный гетероарил представляет собой пиридинил или фуранил, и указанный фенил или указанный гетероарил являются необязательно замещенными от одного до двух одинаковыми или различными амино, C_1-6алкилом, гидрокси или галогеном;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵ и R¹⁶ каждый представляет собой водород;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо является водородом или метилом, при условии, что только один из них представляет собой метил;

Q представляет собой либо (а)

R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и метокси; и

R³ представляет собой водород; либо (b)

и R² представляет собой галоген или водород и

R³ представляет собой водород;

и для обоих (а) и (b)

R⁴ выбран из группы, состоящей из В;

где В выбран из группы, состоящей из замещенного фенила, гетероарила, оксазолина, пиразинона, диоксиметилена или диоксиэтилена, сконденсированных с бензолом или пиридином, где указанный гетероарил или фенил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

42. Соединение по п.41, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

43. Соединение по п.2, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

Q представляет собой либо (а)

R₃ представляет собой водород; либо (b)

где R² представляет собой галоген или водород; и

R³ представляет собой водород; и для обоих (а) и (b)

R⁴ выбран из группы, состоящей из В; где

В выбран из группы, состоящей из замещенного фенила, гетероарила, оксазолина, пиразинона, диоксиметилена или диоксиэтилена, сконденсированных с бензолом или пиридином, где указанный гетероарил или фенил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.

44 Соединение по п.43, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

В выбран из группы, состоящей из пиразинона и диоксиметилена или диоксиэтилена, сконденсированных с бензольным кольцом, необязательно замещенных от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы F, состоящей из (C₁-C₆алкила), амино, -NHC(O)-(C₁-C₆алкила), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкила), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, -NH(C₁-C₆алкила), -N(C₁-C₆алкила)₂, -гетероарила и 4, 5 или 6-членного циклического N-лактама.

45. Соединение по п.43, включая его фармацевтически приемлемые соли, где

В выбран из группы, состоящей из оксадиазола, триазола, пиразола, пиразина и пиримидина, необязательно замещенных от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена или заместителем, выбранным из группы F, состоящей из (C₁-C₆алкила), амино, -NHC(O)-(C₁-C₆алкила), -NHS(O)₂-(C₁-C₆алкила), метокси, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, NH(C₁-C₆алкила), -N(C₁-C₆алкила)₂, -гетероарила, 4, 5 или 6-членного циклического N-лактама.

46. Соединение по п.43, включая его фармацевтически приемлемые соли, где гетероарил в В выбран из группы, состоящей из пиразина и пиримидина.

47. Соединение по п.44, включая его фармацевтически приемлемые соли, где гетероарил в В выбран из группы, состоящей из пиразина и пиримидина.

48. Соединение по п.1, где R⁹, R¹⁰, R¹⁵ и R¹⁶ каждый представляет собой водород; и R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый независимо является водородом или метилом, при условии, что вплоть до одной группы может быть метилом.

49. Соединение по п.48, включая его фармацевтически приемлемые соли, где один из R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ представляет собой метил.

50 Соединение по п.49, где атом углерода пиперазинового кольца, к которому присоединена метальная группа R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, имеет (R)-конфигурацию.

51. Соединение по п.1, где R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ каждый представляет собой водород; и R⁹, R¹⁰, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо является водородом или метилом, при условии, что вплоть до одной группы может быть метилом.

52. Соединение по п.51, где один из R⁹, R¹⁰, R¹⁵ и R¹⁶представляет собой метил.

53. Соединение по п.52, где атом углерода пиперазинового кольца, к которому присоединена метильная группа R⁹, R¹⁰, R¹⁵ и R¹⁶, имеет (R)-конфигурацию.

54. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения ВИЧ-инфекции, содержащая эффективное антивирусное количество соединения формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли, по любому из пп.1-53 и фармацевтически приемлемый носитель.