ES2644747T3 - Procedimientos de preparación de un compuesto de profármaco de piperazina inhibidor de la fijación del VIH - Google Patents

Procedimientos de preparación de un compuesto de profármaco de piperazina inhibidor de la fijación del VIH Download PDF

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ES2644747T3
ES2644747T3 ES13705076.1T ES13705076T ES2644747T3 ES 2644747 T3 ES2644747 T3 ES 2644747T3 ES 13705076 T ES13705076 T ES 13705076T ES 2644747 T3 ES2644747 T3 ES 2644747T3
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Michael S. BULTMAN
Ke Chen
Dayne Dustan FANFAIR
Richard J. Fox
Thomas E. LA CRUZ
Boguslaw M. Mudryk
Christina Ann RISATTI
James H. Simpson
Maxime C. SOUMEILLANT
Jonathan Clive TRIPP
Yi Xiao
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Description

5
10
15
20
25
30
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DESCRIPCION
Procedimientos de preparacion de un compuesto de profarmaco de piperazina inhibidor de la fijacion del VIH Campo de la invencion
La invencion se refiere a procedimientos para la fabricacion de compuestos inhibidores de la fijacion del VIH utiles como antivmcos y, en particular, a procedimientos para la fabricacion del compuesto de profarmaco de piperazina identificado como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazoM-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina. La divulgacion tambien se refiere a los compuestos, incluyendo compuestos intermedios, obtenidos mediante los procedimientos expuestos en el presente documento.
Antecedentes de la invencion
La infeccion por el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema medico importante, con decenas de millones de personas aun infectadas a nivel mundial a finales de 2011. La cantidad de casos de VIH y SIDA (smdrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rapidamente. En 2005, por ejemplo, se comunicaron aproximadamente 5,0 millones de nuevas infecciones y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los farmacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) nucleosidos o combinaciones de capsula unica aprobadas: zidovudina (o AZT o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), abacavir succinato (o Ziagen®), sal de fumarato de tenofovir disoproxilo (o Viread®), emtricitabina (o FTC o Emtriva®), Combivir® (contiene -3TC mas AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina), Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina), Truvada® (contiene Viread® y Emtriva®); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), Atripla® (Truvada® + Sustiva®), y etravirina, e inhibidores de la proteasa peptidomimeticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir), darunavir, atazanavir (Reyataz®) y tipranavir (Aptivus®), e inhibidores de la integrasa, tales como raltegravir (Isentress®), e inhibidores de la entrada, tales como enfuvirtida (T-20) (Fuzeon®) y maraviroc (Selzentry®).
Ademas, los inhibidores de la fijacion del VIH son una subclase novedosa de compuestos antivmcos que se unen a la glicoprotema gp120 de la superficie del VIH, e interfieren con la interaccion entre la protema gp120 de la superficie y el receptor CD4 de celula hospedadora. Por lo tanto, estos previenen la fijacion del VIH al linfocito T CD4 humano, y bloquean la replicacion del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la fijacion de VIH se han mejorado a fin de obtener compuestos con una utilidad y eficacia maximizadas como agente antivmcos.
Un compuesto inhibidor de la fijacion del VIH, en particular, ha mostrado en este caso una proeza considerable contra el VIH. Este compuesto se identifica como 1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-[4-metoxi-7-(3-metil-[1,2,4] triazol-1- il)-1H-pirralo [2,3-c] piridin-3-il]-etano-1,2-diona, y se expone y describe en el documento U.S. 7.354.924:
imagen1
El compuesto anterior es el compuesto precursor del profarmaco conocido como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina. Este se expone y se describe en la patente estadounidense n.° 7.745.625. El compuesto esta representado por la formula siguiente:
imagen2
5
10
15
20
25
Se han expuesto diversos procedimientos para la fabricacion de este compuesto de profarmaco, incluyendo los detallados en la referencia '625. En particular, la referencia '625 incluye diversos procedimientos para la acilacion, alquilacion y fosforilacion. Otra referencia de patente, la U.S.S.N. 13/359.708 presentada el 27 de enero de 2012, titulada "METHODS OF MAKING HIV ATTACHMENT INHIBITOR PRODRUG COMPOUND AND INTERMEDIATES", tambien detalla diversos procedimientos para la fabricacion del compuesto de profarmaco de piperazina. Estos incluyen un procedimiento en multiples etapas que usa el compuesto
imagen3
como material de partida, que posteriormente se somete a bromacion y despues a nitracion. Ademas, se anade un resto triazolilo al compuesto antes de la fijacion adicional del resto piperazina separado por grupos carbonilo dobles.
Lo que se necesita ahora en la tecnica son procedimientos nuevos para la fabricacion del compuesto de profarmaco de piperazina, que es util contra el VIH. Estos procedimientos deben proporcionar un medio exhaustivo y eficaz para la fabricacion de la molecula de profarmaco, tanto en terminos de rendimiento global como de produccion de material.
Sumario de la invencion
En una primera realizacion, la divulgacion proporciona un procedimiento para la preparacion del compuesto de Formula I
imagen4
que comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto 1
imagen5
con el compuesto de cloruro de acido
para formar el compuesto 2
imagen6
imagen7
y despues
(b) poner en contacto el compuesto 2 con una amina disustituida (R2)2NH en la base para producir el compuesto 3
imagen8
y, a continuacion
(c) hacer reaccionar el compuesto 3 con el compuesto de dihidroxi
HO OH
en solucion de acido, en el que el enlazador entre los grupos hidroxilo es alquilo C1-C6, para producir el compuesto 4
imagen9
10 y
(d) hacer reaccionar el compuesto 4 con el compuesto
H X3 X3 X3
en acido para producir el compuesto 5
imagen10
15 (e) poner en contacto el compuesto 5 con Me-X4 en la base o MeO-R3 en acido para producir el compuesto 6
imagen11
5
y
(f) despues realizar una reaccion de oxidacion en el compuesto 6 usando [O] para producir el compuesto 7
5
10
15
20
25
y
(g) anadir el grupo triazolilo
imagen12
al compuesto 7, y despues llevar a cabo una reaccion de interconversion de grupos funcionales, para obtener el compuesto (i) anterior, en el que:
R1 = -H, -Boc, -Piv, -SO2arilo, -CH2Sarilo, -CH2OP(O)(OR)2, -CH2OR, -CH2arilo;
R2 = cada uno de manera independiente -H, -CO2R, -SO2arilo, -CHO;
R3 y R4 = cada uno de manera independiente -H, -CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH(OR)2, -CH(OR)(NR2), - CH(NR2)2, alquilo (C1-C6);
R = cada uno de manera independiente -H, -alquilo C1-C6, arilo, -CH2arilo;
X1 = -H, -Cl, -Br, -I,
imagen13
X2 = -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -OSO2R;
X3 = cada uno de manera independiente -H, -OR, -NR2 -Cl, -Br, -I, -SR, -SO2R, -SO3R, -SR2+; y X4 = -Cl, -Br, -I, OTs (grupo tosilato), +NR3, -piridio, y
imagen14
En esta realizacion, se prefiere que R1 sea -SO2arilo. El arilo, en el presente documento, es preferentemente fenilo. Tambien se prefiere que X1 sea -H. De manera adicional, se prefiere que X3 sea -H. Tambien se prefiere que el compuesto de dihidroxi sea etilenglicol.
En una realizacion adicional, la divulgacion se dirige a un procedimiento para la preparacion del compuesto de Formula I
imagen15
que comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto 1
imagen16
con el compuesto de cloruro de acido
para formar el compuesto 2
5
imagen17
imagen18
2
y despues
(b) poner en contacto el compuesto 2 con una amina disustituida (R2)2NH en la base para producir el compuesto 3
imagen19
10
15
y, a continuacion
(c) hacer reaccionar el compuesto 3 con el compuesto de dihidroxi
HO OH
en solucion de acido, en el que el enlazador entre los grupos hidroxilo es alquilo C1-C6, para producir el compuesto 4
imagen20
y
(d) hacer reaccionar el compuesto 4 con el compuesto
imagen21
X3
X3
en acido para producir el compuesto 5
imagen22
(e) poner en contacto el compuesto 5 con Me-X4 en la base o MeO-R3 en acido para producir el compuesto 6
OMe V1
x3 R'
6 .
imagen23
5
y
(f) despues realizar una reaccion de oxidacion en el compuesto 6 usando [O] para producir el compuesto
imagen24
y
(g) anadir el grupo triazolilo 9
imagen25
10 al compuesto 7, para obtener el compuesto (i) anterior en el que:
R1 = -H, -Boc, -Piv, -SO2arilo, -CH2Sarilo, -CH2OP(O)(OR)2, -CH2OR, -C^arilo; R2 = cada uno de manera independiente -H, -CO2R, -SO2arilo, -CHO;
R3 = -H, -CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH(OR)2, -CH(OR)(NR2), -CH(NR2)2;
R = cada uno de manera independiente -H, -alquilo Ci-Ca, arilo, -CH2arilo;
15 X1 = -H, -Cl, -Br, -I,
imagen26
X2 = -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -OSO2R;
X3 = cada uno de manera independiente -H, -OR, -NR2, Cl, -Br, -I, -SR, -SO2R, -SO3R, -SR2+; y X4 = -Cl, -Br, -I, -OTs, +NR3, -piridio, y
/ °
V1 O-S-R 11 O
En esta realizacion adicional, se prefiere que R1 sea -SO2arilo. El arilo, en el presente documento, es preferentemente fenilo. Tambien se prefiere que X1 sea -H. De manera adicional, se prefiere que X3 sea -H. Tambien se prefiere que el compuesto de dihidroxi sea etilenglicol.
5
10
15
En otra realizacion, se proporciona un procedimiento para la preparacion del compuesto de Formula I
imagen27
que comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto 1
con el compuesto de cloruro de acido
imagen28
imagen29
para formar el compuesto 2
imagen30
y despues
(b) poner en contacto el compuesto 2 con una amina disustituida (R2)2NH en la base para producir el compuesto 3
imagen31
y, a continuacion
(c) hacer reaccionar el compuesto 3 con el compuesto de dihidroxi
HO OH
en solucion de acido, en el que el enlazador entre los grupos hidroxilo es alquilo C1-C6, para producir el compuesto 4
5
10
imagen32
y
(d) hacer reaccionar el compuesto 4 con el compuesto
V3
X3 X3
en acido para producir el compuesto 5
imagen33
(e) poner en contacto el compuesto 5 con Me-X4 en la base o MeO-R3 en acido para producir el compuesto 6
imagen34
y despues
(f) realizar una reaccion de oxidacion en el compuesto 6 usando [O] para producir el compuesto 7
imagen35
y
(g) realizar una reaccion de activacion para producir el compuesto 10 resultante
imagen36
y despues
(h) anadir el grupo triazolilo 9
imagen37
5
10
15
al compuesto 10 en presencia de iones de Cu y un ligando para producir el compuesto de Formula (i) anterior en el que:
R1 = -H, -Boc, -Piv, -SO2arilo, -CH2Sarilo, -CH2OP(O)(OR)2, -CH2OR, -CH2arilo;
R2 = cada uno de manera independiente -H, -CO2R, -SO2arilo, -CHO;
R3 = -H, -CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH(OR)2, -CH(OR)(NR2), -CH(NR2)2;
R = cada uno de manera independiente -H, -alquilo C1-C6, arilo, -CH2arilo;
X1 = -H, -Cl, -Br, -I,
imagen38
X2 = -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -OSO2R;
X3 y X5 = cada uno de manera independiente -H, -OR, -NR2, -Cl, -Br, -I, -SR, -SO2R, -SO3R, -SR2+; y X4 = -Cl, -Br, -I, -OTs, +NR3, piridio, y
imagen39
El ligando se selecciona entre el grupo de 1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-diaminociclohexano, cis- /transdiaminociclohexano, cis-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, cis-/trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, 1,2-diaminoetano, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, 1,10- fenantrolina, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina, y 5-nitro-1,10- fenantrolina.
En esta realizacion adicional, se prefiere que R1 sea -SO2arilo. El arilo, en el presente documento, es 20 preferentemente fenilo. Tambien se prefiere que X1 sea -H. De manera adicional, se prefiere que X3 sea -H.
En el presente documento tambien se proporciona un procedimiento para la fabricacion del compuesto de Formula II
que comprende:
imagen40
(a) someter a acilacion el compuesto
imagen41
usando
para producir el compuesto 11
5
imagen42
imagen43
10
y despues
(b) hacer reaccionar el compuesto 11 con el compuesto 13
imagen44
imagen45
y
(c) anadir el compuesto de triazolilo 9
imagen46
Me
9
en presencia de iones de Cu y un ligando para obtener el compuesto 15
5
imagen47
y
(d) hacer reaccionar el compuesto 17
0
li
X7 OIO
0.
17 R
con el compuesto 15 para producir el compuesto 18
imagen48
y
(e) llevar a cabo una reaccion de interconversion de grupos funcionales para producir el compuesto de Formula II anterior; en el que:
10 R5= -H, -OR, -NR2, -Cl, -Br, -I, -SR;
R6 = -H, -Boc, -Piv, -SO2arilo, -CH2Sarilo, CH2OP(O)(OR)2, -CH2OR, -CH2arilo, -Li, -Na, -K, -Ca, -Mg, TMG (tetrametil guanidina);
R = cada uno de manera independiente -H, -alquilo C1-C6, arilo, -CH2arilo;
X1 = -H, -Cl, -Br, -I,
15
imagen49
X5 = -H, -OR, -NR2, -Cl, -Br, -I, -SR
X6 = -H, -OR, -NR2, -Cl, -Br, -I,-SR, -SO2R, -SR2+, -OSO2R, -OSO3R; y X7 = -Cl, -Br, -I, -OSO2R.
En esta realizacion, el ligando puede seleccionarse tal como se ha expuesto previamente. Tambien se prefiere que 20 R = terc-butilo, R6 y X1 sean -H, y R5 sea -OMe. El arilo, en el presente documento, es preferentemente fenilo.
En una realizacion adicional de la invencion, se expone un procedimiento para la fabricacion del compuesto de
5
10
15
Formula III
que comprende:
(1) hacer reaccionar el compuesto
imagen50
imagen51
con anhndrido ftalico, H2O2 y diclorometano para producir el compuesto
imagen52
y
(2) llevar a cabo una reaccion de bromacion de PyBrop haciendo reaccionar el compuesto II con PyBrop para preparar el compuesto III,
imagen53
en el que R7 =-H, alquilo, arilo, -SO2R, -C(O)OR, y -C(O)NR2; y
en el que R = -H, -alquilo C1-C6, arilo, -CH2arilo; y, ademas, en el que el PyBrop es el reactivo de acoplamiento de peptido fosfoniohexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino. El arilo, en el presente documento, es preferentemente fenilo.
Ademas, la divulgacion se dirige tambien a un compuesto, incluyendo las sales y mezclas farmaceuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de:
imagen54
y
imagen55
La divulgacion se dirige tambien a un procedimiento para la produccion del compuesto
5
que comprende
imagen56
(1) retirar los grupos t-butilo del compuesto
imagen57
usando un disolvente en presencia de agua para obtener el compuesto
5
10
imagen58
y
(2) hacer reaccionar el compuesto
imagen59
con TRIS (tris(hidroximetil)aminometano) y, opcionalmente, un segundo disolvente para obtener el compuesto
imagen60
Segun este procedimiento, el primer disolvente se selecciona entre el grupo de acido carbox^lico, NMP (N-metil-2- pirrolidona), DMSO, MeCN, MeOH y acetona. El acido se selecciona entre el grupo de H2SO4, HNO3, HCl, acidos fosforicos y acidos carboxflicos. El segundo disolvente se selecciona entre el grupo de agua, alquil cetona, heptano, tolueno, acetato de etilo, DMSO, MeCN, MeOH y acetona. Incluso mas preferentemente, el acido es acido acetico y el segundo disolvente es acetona.
La presente invencion se dirige a estos, asf como a otros, fines importantes descritos en lo sucesivo en el presente documento.
Descripcion detallada de las realizaciones
A menos que se exponga espedficamente lo contrario, se han identificado muchos reactivos en el presente documento por sus abreviaturas de letras comunmente aceptadas en la tecnica para facilitar la referencia.
Ademas, a menos que se exponga espedficamente lo contrario en otra parte de la solicitud, pueden usarse los siguientes terminos en el presente documento y deberan tener los siguientes significados:
Un grupo «alquilo» se refiere aun hidrocarburo alifatico saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 atomos de carbono (siempre que se indique 5 un intervalo numerico, por ejemplo, «1-20», en el presente documento, significara que el grupo, en este caso, el
grupo alquilo, puede contener 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 atomos de carbono). Mas preferentemente, este es un alquilo de tamano medio que tiene de 1 a 10 atomos de carbono. Lo mas preferentemente, este es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido.
10 El termino «alquilo C-i_6», tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta e incluyendo 6 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
Un grupo «arilo» o «Ar» se refiere a todos los grupos de carbono monodclicos o polidclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares de atomos de carbono adyacentes) que tienen un sistema de electrones 15 completamente conjugado en pi. Los ejemplos, sin limitacion, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
En una realizacion preferida de la invencion, la smtesis del compuesto de profarmaco de piperazina puede exponerse en el siguiente diagrama de flujo:
imagen61
20 Incluso mas preferentemente, tal como se expone adicionalmente a continuacion, la smtesis del compuesto de profarmaco de piperazina comienza a partir del pirrol N-sulfonilado 1a. La acilacion de Friedel-Crafts con cloruro de 2-cloro acetilo, en presencia de tricloruro de aluminio, proporciona el derivado de 3-acril pirrol 2a. El desplazamiento de la 2-cloro cetona por la sal de sodio de la A/-formil sulfonamida, en presencia de un haluro de tetraalquilamonio, preferentemente bromuro, preferentemente bromuro de tetrabutilamonio, proporciona la amino-cetona 3a. La 25 proteccion de cetal de la cetona, en presencia de glicol y acido, da como resultado la escision del grupo protector N- formilo y la formacion del dioxalano 4a deseado. Una ciclacion de Pictet-Spengler con un equivalente de formaldetndo, catalizado mediante acido, proporciona la cetona 5a, que se somete a tratamiento con trimetil ortoformiato (TMOF) y acido en presencia de un iniciador de radicales, tal como AIBN o hidroperoxido de cumeno para dar el 6-azaindol 6a. La oxidacion del nitrogeno de piridina proporciona el N-oxido 7a que despues se somete a 30 tratamiento con PyBrop en presencia de una base, que somete a bromacion la posicion C7, produciendo el bromo- azaindol 8a despues de la hidrolisis del grupo protector sulfonilo. Una segunda acilacion de Friedel-Crafts sobre C3 del indol proporciona el oxalato 9a, que se acopla con la N-benzoil piperazina para dar la amida 10a. La adicion del triazol se cataliza mediante cobre, en presencia de un ligando y una base adecuados, para dar el indol 11c que se afsla como su sal de litio (u, opcionalmente, como una co-sal con KBr). La alquilacion del nitrogeno de indol con el 35 cloro-fosfato 14a da el ester de fosfato 12a, y la solvolisis posterior de los grupos terc-butilo proporciona el compuesto 13a final.
Por lo tanto, la produccion del compuesto de profarmaco de piperazina puede mostrarse con mas precision tal como
sigue:
imagen62

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de fabricacion del compuesto
    imagen1
    que comprende:
    (a) someter a acilacion el compuesto 10
    imagen2
    usando
    imagen3
    para producir el compuesto 11
    imagen4
    y despues
    (b) hacer reaccionar el compuesto 11 con el compuesto 13
    imagen5
    en una reaccion de activacion para producir el compuesto 14
    5
    10
    imagen6
    y
    (c) anadir el compuesto de triazolilo 9
    A
    Me
    en presencia de iones de Cu y un ligando para obtener el compuesto 15
    imagen7
    y
    (d) hacer reaccionar el compuesto 17
    imagen8
    con el compuesto 15 para producir el compuesto 18
    imagen9
    10
    y
    (e) llevar a cabo una reaccion de interconversion de grupos funcionales para producir el compuesto II anterior; en el que:
    R5= -H, -OR, -NR2, -Cl, -Br, -I, -SR;
    R6 = -H, -Boc, -Piv, -SO2arilo, -CH2Sarilo, -CH2OP(O)(OR)2, -CH2OR, -CH2arilo, -Li, Na, K, Ca, Mg, TMG;
    R = cada uno de manera independiente -H, -alquilo C1-C6, arilo, -CH2arilo;
    X1 = -H, -Cl, -Br, -I,
    imagen10
    X5 = -H, -OR, -NR2 -Cl, -Br, -I, -SR;
    X6 = -H, -OR, -NR2, -Cl, -Br, -I, -SR, -SO2R, -SR2+, -OSO2R, -OSO3R; y X7 = -Cl, -Br, -I, -OSO2R.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que R = terc-butilo, R6 y X1 son -H.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que R5 es -OMe.
  4. 4. Un procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto 10 corresponde al compuesto III
    15
    imagen11
    que comprende las siguientes etapas para la preparacion de dicho compuesto III:
    i. hacer reaccionar el compuesto
    imagen12
    con anhfdrido ftalico, H2O2 y diclorometano para producir el compuesto
    imagen13
    y
    ii. llevar a cabo una reaccion de bromacion de PyBrop haciendo reaccionar el compuesto II con PyBrop para preparar el compuesto III,
    5
    imagen14
    en el que R7 = -H o -SO2R.
  5. 5. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 para la preparacion del compuesto 13a
    imagen15
    en el que el compuesto 13a corresponde al compuesto II segun la reivindicacion 1, que comprende:
    i. hacer reaccionar el compuesto 1a
    imagen16
    usando cloruro de 2-cloroacetilo
    imagen17
    10
    en presencia de tricloruro de aluminio (AlCh) para producir el compuesto 2a
    imagen18
    y
    ii. despues hacer reaccionar el compuesto 2a para desplazar la 2-clorocetona por la sal de sodio de la N-formil sulfonamida en presencia de un haluro de tetraalquil amonio para producir el compuesto 3a de amino-cetona
    imagen19
    y
    iii. hacer reaccionar el compuesto 3a con
    imagen20
    5 en presencia de acido sulfurico para producir el compuesto 4a
    imagen21
    10
    y
    iv. realizar una ciclacion de Pictet-Spengler con formaldel'ndo, catalizado por acido trifluoroacetico para producir el compuesto 5a de cetona
    imagen22
    y
    v. someter a tratamiento el compuesto 5a con trimetilortoformiato (TMOF) y acido en presencia de un iniciador de radicales para producir el compuesto 6a de 6-indazol
    imagen23
    15 y
    vi. someter a oxidacion el nitrogeno de piridina en el compuesto 6a usando peroxido de hidrogeno (H2O2) y anhndrido ftalico para producir el compuesto 7a de N-oxido
    imagen24
    y
    20 vii. someter a tratamiento el compuesto 7a con PyBrop en presencia de bases K3PO4 y NaOH para producir el
    compuesto 8a de bromo-azaindol
    imagen25
    y
    viii. despues someter a acilacion sobre la C3 del grupo indol del compuesto 8a para producir el compuesto 9a de 5 oxalato
    imagen26
    y
    ix. acoplar el compuesto 9a con N-benzoil piperazina para producir el compuesto 10a de amida
    imagen27
    10 y
    x. anadir el grupo triazolilo
    imagen28
    al compuesto 10a usando catalisis de cobre en presencia del ligando y la base para producir el compuesto 11a
    imagen29
    15 y
    xi. la formacion adicional de 11b o 11c a partir del compuesto 11a
    5
    10
    imagen30
    xii. someter a alquilacion el nitrogeno de indol del compuesto 11a, 11b o 11c usando el compuesto de cloro- fosfato
    O
    (tBuO)2P-O^CI
    para proporcionar el compuesto 12a de ester de fosfato
    imagen31
    y
    xiii. realizar una solvolisis de los grupos terc-butilo del compuesto 12a para producir el compuesto 13a final.
  6. 6. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 para la preparacion del compuesto 13a
    imagen32
    en el que el compuesto 13a corresponde al compuesto II segun la reivindicacion 1, que comprende: i. hacer reaccionar el compuesto 1a
    imagen33
    usando cloruro de 2-cloroacetilo
    imagen34
    para producir el compuesto 2a
    imagen35
    y
    5 ii. despues hacer reaccionar el compuesto 2a para desplazar la 2-clorocetona por la sal de sodio de la N-formil
    sulfonamida para producir el compuesto de 3a de amino-cetona
    imagen36
    y
    iii. hacer reaccionar el compuesto 3a con
    imagen37
    10
    en presencia de acido para producir el compuesto 4a
    imagen38
    y
    iv. realizar una ciclacion de Pictet-Spengler con formaldel'ndo, catalizado por acido para producir el compuesto 5a 15 de cetona
    imagen39
    y
    v. someter a tratamiento el compuesto 5a con trimetilortoformiato (TMOF) y acido en presencia de un iniciador de radicales para producir el compuesto 6a de 6-indazol
    imagen40
    y
    vi. someter a oxidacion el nitrogeno de piridina en el compuesto 6 para producir el compuesto 7a de N-oxido
    imagen41
    5
    y
    vii. someter a tratamiento el compuesto 7a con PyBrop para producir el compuesto 8a de bromo-azaindol
    imagen42
    y
    viii. despues someter a acilacion sobre la C3 del grupo indol del compuesto 8a para producir el compuesto 9a de 10 oxalato
    imagen43
    y
    ix. acoplar el compuesto 9a con N-benzoil piperazina para producir el compuesto 10a de amida
    imagen44
    15 y
    x. anadir el grupo triazolilo
    5
    10
    imagen45
    al compuesto 10a usando catalisis en presencia del ligando y la base para producir el compuesto 11a
    imagen46
    y
    xi. la formacion adicional de 11b o 11c a partir del compuesto 11a
    imagen47
    xii. someter a alquilacion el nitrogeno de indol del compuesto 11a, 11b o 11c usando el compuesto de cloro- fosfato
    O
    ii
    (tBuO)2P-O^.CI
    para proporcionar el compuesto 12a de ester de fosfato
    imagen48
    y
    xiii. realizar dicha solvolisis de los grupos terc-butilo del compuesto 12a para producir el compuesto 13a final.
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