EA024872B1 - Способы получения пиперазинового пролекарства - ингибитора присоединения вич - Google Patents

Способы получения пиперазинового пролекарства - ингибитора присоединения вич Download PDF

Info

Publication number
EA024872B1
EA024872B1 EA201491446A EA201491446A EA024872B1 EA 024872 B1 EA024872 B1 EA 024872B1 EA 201491446 A EA201491446 A EA 201491446A EA 201491446 A EA201491446 A EA 201491446A EA 024872 B1 EA024872 B1 EA 024872B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
aryl
acid
formation
interaction
Prior art date
Application number
EA201491446A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491446A1 (ru
Inventor
Мартин Д. Истгейт
Майкл С. Балтмэн
Ке Чен
Дэйн Дастан Фанфейр
Ричард Дж. Фокс
Томас Е. Ла Круз
Богуслав М. Мадрик
Кристина Энн Рисатти
Джеймс Х. Симпсон
Максим С. Соумеиллант
Джонатан Клайв Трипп
И Сяо
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201491446A1 publication Critical patent/EA201491446A1/ru
Publication of EA024872B1 publication Critical patent/EA024872B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/098—Esters of polyphosphoric acids or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

Описан способ получения соединенияс использованием в качестве исходного вещества

Description

Данное изобретение относится к способам получения соединений, являющихся ингибиторами прикрепления ВИЧ, которые могут быть использованы в качестве противовирусных средств, и в частности к способам получения пиперазинового пролекарства, соединения 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфоноокси)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазин. Изобретение также относится к соединениям, включая промежуточные соединения, получаемым указанными способами.
Уровень техники
ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) инфекция остается серьезной медицинской проблемой; по данным на конец 2011 г. в мире были инфицированы десятки миллионов людей. Количество случаев ВИЧ-инфицирования и СПИД (синдрома приобретенного иммунного дефицита) быстро увеличивается. В 2005 г., например, было зарегистрировано приблизительно 5,0 миллионов новых случаев инфицирования и 3,1 миллиона людей умерли от СПИД. Современные лекарства, подходящие для лечения ВИЧ, включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (КТ) или одобренные однотаблеточные комбинации, содержащие данные ингибиторы: зидовудин (или ΑΖΤ, или Ретровир®), диданозин (или Видекс®), ставудин (или Зерит®), ламивудин (или 3ТС, или Эпивир®), залцитабин (или ΌΌΟ, или Хивид®), абакавира сукцинат (или Зиаген®), тенофовира дизопроксила фумарат (или Виреад®), эмтрицитабин (или РТС, или Эмтриву®), Комбивир® (содержит 3ТС плюс ΑΖΤ), Тризивир® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Эпзиком® (содержит абакавир и ламивудин), Труваду® (содержит Виреад® и Эмтриву®); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или Вирамун®), делавирдин (или Рескриптор®) и эфавиренз (или Суставу®), Атриплу® (Трувада® + Сустава®) и этравирин; и пептидомиметические ингибиторы протеазы или одобренные препараты, содержащие данные ингибиторы: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Калетру® (лопинавир и Ритонавир), дарунавир, атазанавир (Реатаз®) и типранавир (Аптивус®); и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Исентресс®); и ингибиторы проникновения в клетку, такие как энфувиртид (Т-20) (Фузеон®) и маравирок (Селзентри®).
Кроме того, ингибиторы прикрепления ВИЧ представляют собой новый подкласс противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином др120 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и мешают взаимодействию поверхностного белка др120 с рецептором СЭ4 клетки-хозяина. Тем самым данные соединения препятствуют прикреплению ВИЧ к СО4-Т-клеткам человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Усилия, направленные на получение соединений, обладающих максимальной полезностью и эффективностью при их использовании в качестве противовирусных агентов, позволили создать ингибиторы прикрепления ВИЧ с улучшенными свойствами.
В частности, показано, что один из ингибиторов прикрепления ВИЧ обладает значительной эффективностью в отношении ВИЧ. Данное соединение, 1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-[4-метокси-7-(3-метил-[1,2,4]триазол-1 -ил)-1Н-пиррало [2,3-с]пиридин-3 -ил]этан-1,2-дион
предложено и описано в патенте США № 7354924, который включен в данное описание во всей своей полноте.
Указанное выше соединение является исходным соединением пролекарства, известного как 1бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфоноокси)метил]-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазин, предложенного и описанного в патенте США № 7745625, который включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Данное соединение представлено структурной формулой
- 1 024872
Для получения данного пролекарства предложены различные методики, включая методики, подробно описанные в указанном выше патенте '625. В частности, указанный выше патент '625 включает различные методики ацилирования, алкилирования и фосфорилирования. В другом патенте, υ.δ.δ.Ν.
13/359708 ΜΕΤΗΘΌδ ΘΡ ΜΛΚΙΝΟ ΗΙΥ ΆΤΤΆΟΗΜΕΝΤ ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ ΡΚΘΌΚυΟ ΟΘΜΡΘυΝΏ ΑΝΌ
ΙΝΤΕΚΜΕΌΙΆΤΕδ, поданном 27 января 2012, также подробно описаны различные методики получения данного пиперазинового пролекарства. Данные методики включают многостадийный процесс, в котором
в качестве исходного вещества использовано соединение - которое подвергают бромированию и затем нитрованию. Далее к соединению добавляют триазолильную группировку и затем присоединяют пиперазиновую группировку, которая отделена от соединения двумя карбонильными группами.
В настоящее время в данной области техники существует необходимость в новых методиках получения пиперазинового пролекарства, которое может быть использовано в борьбе с ВИЧ. Данные методики должны обеспечивать дополнительные всесторонние и эффективные средства получения молекулы пролекарства, как с точки зрения выхода в целом, так и производительности.
Сущность изобретения
Согласно первому варианту осуществления в изобретении предложен способ получения соединения формулы Ι
включающий:
(а) взаимодействие соединения 1
N
К1 о
с хлорангидридом С1 с образованием соединения 2
и затем (Ь) контактирование соединения 2 с дизамещенным амином (Κ2)2ΝΗ, в присутствии основания, с
образованием соединения 3 ’ , и последующее (с) взаимодействие соединения 3 с дигидроксисоединением Н(^^Н, в котором линкер между гидроксильными группами представляет собой С1-С6 алкил, в кислотном растворе с образованием соедине- 2 024872 ния 4
ΛΛ χΊ
ΝΗ к,,/ (й) взаимодействие соединения 4 с соединением
Н Хз χ3 χ3 в присутствии кислоты, с образованием соединения 5
(е) контактирование соединения 5 с Μο-Λ4. в присутствии основания, или с МеО-К3, в присутствии
кислоты, с образованием соединения 6 и (ί) последующее выполнение реакции окисления соединения 6 с использованием [О] с получением соединения 7
и н
<ν'ν νΑ (д) добавление триазолильной группы β к соединению 7 и последующее выполнение реакции интерконверсии функциональной группы с получением соединения (I), указанного выше, в котором К1 представляет собой -Н, -Вос, -Ρΐν, -8О2 Арил, -СН2§ Арил, -СН2ОР(О)(ОК)2 каждый К2 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -§О2 Арил, -СНО; каждый К3 и К4 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -СН2§К,
-СН(ОК)(МК2), -СН(МС), (С1-Сб) алкил;
каждый К независимо представляет собой -Н, -С1 -С6 алкил, -арил, -СН2 Арил;
-СН2ОК, -СН2 Арил;
-СН2ОК, -СН(ОК)2, •Λοη,Αι'01'
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I,
X2 представляет собой -С1, -Вг, -I, -Ы(К)2, -О8О2К; каждый X3 независимо представляет собой -Н, -ОК, -ЫК2, -С1, -Вг, -I, -§К, -§О2К, -§О3К, -§К2+ о
II '0—5—К II и X4 представляет собой -С1, -Вг, -I, ОТ (тозилатную группу), +ΝΒ3, -пиридий и °
В данном варианте осуществления изобретения К1 представляет собой предпочтительно -§О2 Арил.
При этом арил представляет собой предпочтительно фенил. Кроме того, X1 представляет собой предпочтительно -Н. Дополнительно X3 представляет собой предпочтительно -Н. Кроме того, дигидроксисоединение представляет собой предпочтительно этиленгликоль.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу получения соединения формулы I
- 3 024872 включающий:
х1 ¢5 'Ν
К1
(а) взаимодействие соединения 1 с хлорангидридом С| с образованием соединения 2 и затем (Ь) контактирование соединения 2 с дизамещенным амином (Κ2)2ΝΗ, в присутствии основания, с
образованием соединения 3 > и последующее
ГА ζ ч ~ о но он (с) взаимодействие соединения 3 с дигидроксисоединением ’ в котором линкер между гидроксильными группами представляет собой С1-С6 алкил, в кислотном растворе с образованием соединео, ,о
Λ
ΝΗ ί../ ния 4
\х3 (Д) взаимодействие соединения 4 с соединением χ3 χ3 с образованием соединения 5 (е) контактирование соединения 5 с Ме-Х4, в присутствии основания, или с МеО-Κ3, в присутствии кислоты, с образованием соединения 6
и соединения
(д) добавление триазолильной группы 9
Ме к соединению 7 с получением соединения (I), ука- 4 024872 занного выше, в котором
К1 представляет собой -Н, -Вос, -Ρίν, -ЗО2 Арил, -СН2З Арил, -СН2ОР(О)(ОК)2, -СН2ОК, -СН2 Арил; каждый К2 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -ЗО2 Арил, -СНО;
К3 представляет собой -Н, -СО2К, -СН2ЗК, -СН2ОК, -СН(ОК)2, -СН(ОК)(ЫК2), -СН(МК2)2; каждый К независимо представляет собой -Н, -С1 -С6 алкил, -арил, -СН2 Арил;
αΑη Υυ<ιρ
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I,
X2 представляет собой -С1, -Вг, -I, -Ν(Κ2)2, -ОЗО2К; каждый X3 независимо представляет собой -Н, -ОК, -ΝΚ2, С1, -Вг, -I, -ЗК, -ЗО2К, -ЗО3К, -ЗК2+ о
II о-з-к
II и X4 представляет собой -С1, -Вг, -I, -ОТз, +ΝΒ3. -пиридий и 0
В данном варианте осуществления изобретения К1 представляет собой предпочтительно -ЗО2 Арил. При этом арил представляет собой предпочтительно фенил. Кроме того, X1 представляет собой предпочтительно -Н. Дополнительно X3 представляет собой предпочтительно -Н. Кроме того, дигидроксисоединение представляет собой предпочтительно этиленгликоль.
Согласно другому варианту осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы I
включающий:
= и затем
X1 +-Ν
К1 О () й , 1 б 2 (а) взаимодействие соединения 1 с хлорангидридом с образованием соединения 2 (Ь) контактирование соединения 2 с дизамещенным амином (К2)2МН, в присутствии основания, с образованием соединения 3
и последующее
ГУ но он (с) взаимодействие соединения 3 с дигидроксисоединением в котором линкер между гидроксильными группами представляет собой С1-С6 алкил, в кислотном растворе с образованием соединеГУ ν1
О, ,0
ΝΗ ния 4 Н хз χ0χ3 (ά) взаимодействие соединения 4 с соединением ? в присутствии кислоты, с образованием
- 5 024872 соединения 5
(е) контактирование соединения 5 с Ме-Х4, в присутствии основания, или с МеО-К3, в присутствии
кислоты, с образованием соединения 6 и последующее (ί) выполнение реакции окисления соединения 6 с использованием [О] с получением соединения 7
и (д) реакцию активации с образованием соединения 10
и последующее н
N и» (Ь) добавление триазолильной группы 9 к соединению 10, в присутствии иона Си и лиганда, с получением соединения Формулы (I), указанного выше, в котором
К1 представляет собой -Н, -Вое, -Ρίν, -§О2 Арил, -СН2§ Арил, -СН2ОР(О)(ОК)2, -СН2ОК, -СН2 Арил; каждый К2 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -§О2 Арил, -СНО;
К3 представляет собой -Н, -СО2К, -СН2§К, -СН2ОК, -СН(ОК)2, -СН(ОК)(ЫК2), -СН(МК2)2; каждый К независимо представляет собой -Н, -С1 -С6 алкил, -арил, -СН2 Арил;
о и
’0Η
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I,
X2 представляет собой -С1, -Вг, -I, -Ν(Κ)2, -О§О2К; каждый X3 и X5 независимо представляет собой -Н, -ОК, -ΝΚ2, -С1, -Вг, -I, -§К, -§О2К, -§О3К, -§К2 ? о-зи X4 представляет собой -С1, -Вг, -I, -ОТ+ +ΝΡ3. пиридий и о
Указанный лиганд выбран из группы, состоящей из 1,2-диаминоциклогексана, транс-1,2-диаминоциклогексана, цис-/транс-диаминоциклогексана, цис-Л,№-диметил-1,2-диаминоциклогексана, трансΝ,Ν'-димотил-1,2-диаминоциклогексана, цис-/транс-^№-диметил-1,2-диаминоциклогексана, 1,2-диаминоэтана, ^№-диметил-1,2-диаминоэтана, 1,10-фенантролина, 4,7-дифенил-1,10-фенантролина, 5-метил1,10-фенантролина, 5-хлор-1,10-фенантролина и 5-нитро-1,10-фенантролина.
В данном варианте осуществления изобретения К1 представляет собой предпочтительно -§О2 Арил. При этом арил представляет собой предпочтительно фенил. Кроме того, X1 представляет собой предпочтительно -Н. Дополнительно X3 представляет собой предпочтительно -Н.
В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы II
- 6 024872 включающий:
(а) ацилирование соединения 10
с использованием
и последующую с получением соединения 11
А
О'
ИК1-ί (Ь) реакцию активации, включающую взаимодействие соединения 11 с соединением 13
(е) реакцию интерконверсии функциональной группы с образованием соединения формулы II, указанного выше, в котором
К5 представляет собой -Η, -ОК, -ΝΚ2, -С1, -Вг, -I, -§К;
К6 представляет собой -Η, -Вое, -Ρίν, -δθ2 Арил, -СН2§ Арил, СН2ОР(О)(ОК)2, -СН2ОК, -СН2 Арил, -Ы, -Να, -К, -Са, -Мд, ТМО (тетраметил гуанидин);
каждый К независимо представляет собой -Н, -С1 -С6 алкил, -арил, -СН2 Арил;
- 7 024872
О о о
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I, 0 0
X5 представляет собой -Н, -ΟΚ, -ΝΚ2, -С1, -Вг, -I, -δΚ;
X6 представляет собой -Н, -ΟΚ, -ΝΚ2, -С1, -Вг, -Ι,-δΚ, -δΟ2Κ, -δΚ2+, -ΟδΟ2Κ, -ΟδΟ3Κ, и
X7 представляет собой -С1, -Вг, -I, -ΟδΟ2Κ.
В данном варианте осуществления изобретения лиганд может быть выбран из группы, описанной выше. Кроме того, Κ представляет собой предпочтительно трет-бутил, Κ6 и X1 представляют собой предпочтительно -Н и Κ5 представляет собой предпочтительно -ОМе. При этом арил представляет собой предпочтительно фенил.
Согласно другому варианту осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы III
ОМе
(III) включающий:
(1) взаимодействие соединения
с фталевым ангидридом, Н2О2 и дихлорметаном с обра-
зованием соединения и (2) реакцию РуВгоР-бромирования, включающую взаимодействие соединения ίί с РуВгоР, с образованием соединения III
где Κ7 представляет собой -Н, алкил, арил, -δΟ2Κ, -С(О)ОК и -ί'.’(Ο)ΝΒ2· и где Κ представляет собой -Н, -С1-С6 алкил, арил, -СН2 Арил, и где РуВгоР представляет собой сшивающий агент для пептидного синтеза бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат. При этом арил представляет собой предпочтительно фенил.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли и смеси, которое выбрано из следующей группы:
Данное изобретение также относится к способу получения соединения
- 8 024872
включающему
В соответствии с данным способом первый растворитель выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, ИМР (И-метил-2-пирролидона), ДМСО, МеСИ, МеОН и ацетона. Указанная кислота выбрана из группы, состоящей из Н2§О4, ΗΝΟ3, НС1, фосфоновых и карбоновых кислот. Второй растворитель выбран из группы, состоящей из воды, алкилкетона, гептана, толуола, этилацетата, ДМСО, МеСИ, МеОН и ацетона. Более предпочтительно, когда указанная кислота представляет собой уксусную кислоту и второй растворитель представляет собой ацетон.
Настоящее изобретение направлено на решение перечисленных задач, другие важные задачи изобретения описаны ниже.
Подробное описание изобретения
Если прямо не указано иное, для удобства многие реагенты в данном описании идентифицированы с использованием общепринятых в данной области техники аббревиатур.
- 9 024872
Кроме того, если прямо не указано иное, термины, используемые в данном описании, имеют указанные ниже значения.
Группа алкил означает насыщенный алифатический углеводород и включает группы с нормальной цепью и разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (имеется в виду любая область числовых значений; например, 1-20 в данном описании означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и так далее до 20 атомов углерода включительно). Более предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил средних размеров, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительно алкильная группа представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Термин С1_6 алкил в контексте данного описания и в формуле изобретения означает алкильные группы с нормальной или разветвленной цепью, содержащие до 6 атомов углерода включительно, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и тому подобное.
Группа арил Арил или Аг означает любую моноциклическую или состоящую из конденсированных колец (то есть из колец, которые имеют общие пары атомов углерода) полициклическую группу, содержащую в качестве кольцевых атомов только атомы углерода и имеющую полностью конъюгированную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают фенил, нафталинил и антраценил, но не ограничены ими. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения синтез пиперазинового пролекарства может быть описан следующей схемой:
Далее описана более предпочтительная схема синтеза пиперазинового пролекарства с использованием в качестве исходного соединения Ν-сульфонилированного пиррола 1а. Ацилирование по ФриделюКрафтсу с использованием хлорангидрида 2-хлоруксусной кислоты, в присутствии треххлористого алюминия, приводит к образованию 3-акрилпирролового производного 2а. Замещение 2-хлоркетона натриевой солью Ν-формил сульфонамида, в присутствии тетраалкиламмония галогенида, предпочтительно бромида, предпочтительно тетрабутиламмония бромида, приводит к образованию аминокетона 3а. Кетальная защита данного кетона, в присутствии гликоля и кислоты, приводит к отщеплению Ν-формилзащитной группы и образованию диоксалана 4а. Циклизация Пикте-Шпенглера с формальдегидным эквивалентом, в присутствии кислоты в качестве катализатора, приводит к образованию кетона 5а, который обрабатывают ортомуравьиной кислоты триметиловым эфиром (ΤΜΘΡ) и кислотой, в присутствии радикального инициатора, такого как Α1ΒΝ или гидропероксид кумена, с получением 6-азаиндола 6а. Окисление азота пиридина приводит к образованию Ν-оксида 7а, который затем обрабатывают, в присутствии основания, РуВгоР (бромтриспирролидинофосфония гексафторфосфатом), который бромирует С7-позицию, с получением, после гидролиза сульфонильной защитной группы, бром-азаиндола 8а. Второе ацилирование по Фриделю-Крафтсу в СЗ-позиции индола приводит к образованию оксалата 9а, который подвергают взаимодействию с Ν-бензоил пиперазином с получением амида 10а. Присоединение триазола, катализируемое ионом меди, в присутствии подходящего лиганда и основания, приводит к образованию индола 11с, который выделяют в виде литиевой соли (или, необязательно, в виде ко-соли с КВг). Алкилирование индольного азота хлор-фосфатом 14а приводит к образованию фосфатного эфира
- 10 024872
12а, и последующий сольволиз трет-бутильных групп приводит к образованию конечного соединения 13а.
Соответственно, получение пиперазинового пролекарства может быть представлено более точно следующим образом:
Следует понимать, что данное описание является исключительно иллюстративным и никоим образом не ограничивает объем или основные принципы настоящего изобретения. Действительно, в свете приведенных выше примеров и описания изобретения специалистам в данной области техники должно быть понятно, что кроме модификаций, описанных в данной заявке, возможны другие модификации изобретения. Предполагается, что такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (21)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения включающий:
и затем (Ь) контактирование соединения 2 с дизамещенным амином (Κ2)2ΝΗ, в присутствии основания, с
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что К1 представляет собой -§О2 арил.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что X1 представляет собой -Н.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что X3 представляет собой -Н.
5. Способ получения соединения
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что К1 представляет собой -§О2 арил.
(7) обработку соединения 7а РуВгоР с получением бром-азаиндольного соединения 8а латного соединения 9а (9) взаимодействие соединения 9а с Ν-бензоилпиперазином с образованием амидного соединения
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что X1 представляет собой -Н.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что X3 представляет собой -Н.
9. Способ получения соединения включающий:
(а) взаимодействие соединения 1 х1
Ν'
К1 и затем
О с хлорангидридом ΟΙ с образованием соединения 2 (Ъ) контактирование соединения 2 с дизамещенным амином (К2)2ИН, в присутствии основания, с образованием соединения 3 и последующее
ГЛ (с) взаимодействие соединения 3 с дигидроксисоединением НО ОН в кислотном растворе с обраГ\ VI о„ а т
ΝΗ ιΐν зованием соединения 4
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что К1 представляет собой -§О2 арил.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что X1 представляет собой -Н.
- 11 024872 образованием соединения 3 и последующее
ГХ но он (с) взаимодействие соединения 3 с дигидроксисоединением ' ’ в котором линкер между гидроксильными группами представляет собой Οι-Сб алкил, в кислотном растворе с образованием соединеГХ ν1 ,ΝΗ Ч7
К2 ния 4
Н хз X3 X3 (б) взаимодействие соединения 4 с соединением ’ в присутствии кислоты с образованием соединения 5 (е) контактирование соединения 5 с Ме-Х4, в присутствии основания или с МеО-К3 в присутствии кислоты, с образованием соединения 6 (ί) последующее выполнение реакции окисления соединения 6 с использованием [О] с получением соединения 7 и
н
Л и» (д) добавление триазолильной группы к к соединению 7, и последующее выполнение реакции интерконверсии функциональной группы с получением соединения (I), указанного выше, в котором
К1 представляет собой -Н, -Вос, -Ρίν, -8О2 арил, -СН2§ арил, -СН2ОР(О)(ОК)2, -СН2ОК, -СН2 арил; каждый К2 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -§О2 арил, -СНО;
каждый К3 и К4 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -СН2§К, -СН2ОК, -СН(ОК)2, -СН(ОК)(МК2), -СН(МК2)2, (С1-С6) алкил;
каждый К независимо представляет собой -Н, -С1-С6 алкил, -арил, -СН2 арил;
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I,
X2 представляет собой -С1, -Вг, -I, -Ы(К)2, -О8О2К, каждый X3 независимо представляет собой -Н, -ОК, -ΝΡ2, -С1, -Вг, -I, -§К, -§О2К, -§О3К, -§К2+;
А я
А^о-з-Р
X4 представляет собой -С1, -Вг, -I, ОТк, +ΝΡ3, -пиридий и о
(12) алкилирование индольного азота соединения 11а, 11Ь или 11с с использованием хлор(1ВиО)2Р-С\,С1 фосфатного соединения с получением фосфатного эфира 12а (13) сольволиз трет-бутильных групп соединения 12а с образованием конечного соединения 13 а.
23. Способ получения соединения 13а включающий:
О
N
В5 (1) взаимодействие соединения 1а 1а с хлорангидридом 2-хлоруксусной кислоты ( ) с об- 20 024872 разованием соединения 2а (2) последующее превращение соединения 2а в аминокетон 3а 33 путем замещения 2хлоркетоновой группировки натриевой солью Ν-формилсульфонамида; и (3) й 3 Н0^°Н б (3) взаимодействие соединения 3 а с ’ в присутствии кислоты, с образованием соедине- ния 4а (4) циклизацию Пикте-Шпенглера с формальдегидом в присутствии кислоты в качестве катализатора с образованием кетона 5а ’ и (5) обработку соединения 5а триметилортоформиатом (ТМОР) и кислотой в присутствии радикаль- ного инициатора, с получением 6-азаиндольного соединения 6а (6) окисление азота пиридина в соединении 6 с получением Ν-оксидного соединения 7а и
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что X3 представляет собой -Н.
- 12 024872 включающий:
х1 ό
~Ν β1
Ο хкЛг (а) взаимодействие соединения 11с хлорангидридом С| с образованием соединения 2 и затем (Ь) контактирование соединения 2 с дизамещенным амином (К2)2ИН, в присутствии основания, с образованием соединения 3 и последующее
ЛЛ (с) взаимодействие соединения 3 с дигидроксисоединением в кислотном растворе с обраЛЛ -и О, Ό гл
ΝΗ С/
ΝΗ ‘СУ
Ф зованием соединения 4 ’ Н/ х^хз (б) взаимодействие соединения 4 с соединением ’ в присутствии кислоты, с образованием соединения 5 (е) контактирование соединения 5 с Ме-Х4 в присутствии основания или с МеО-Κ3 в присутствии кислоты с образованием соединения 6 (ί) последующее выполнение реакции окисления соединения 6 с использованием [О] с получением соединения
13. Способ получения соединения
- 13 024872 νΑ
Ме к соединению 7 с получением соединения (I), (д) добавление триазолильной группы 9 указанного выше, в котором
К1 представляет собой -Н, -Вое, -Ρίν, -δϋ2 арил, -СН2§ арил, -СН2ОР(О)(ОК)2, -СН2ОК, -СН2 арил; каждый К2 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -§О2 арил, -СНО;
К3 представляет собой -Н, -СО2К, -СПАИ. -СН2ОК, -СН(ОК)2, -СН(ОК)(ЦК2), -С11(\КА; каждый К независимо представляет собой -Н, -С1-С6 алкил, -арил, -СН2 арил;
о
II
О-5-К
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I,
X2 представляет собой -С1, -Вг, -I, -Ν(Κ2)2; каждый X3 независимо представляет собой -Н, -ОК, -ΝΚ2 С1, -Вг, -I, -§К, -§О2К, -§О3К, -§К2+;
X4 представляет собой -С1, -Вг, -I, -ОТ§, +N£3, -пиридий и °
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что К представляет собой транс-бутил, К6 и X1 представляют собой -Н.
- 14 024872
Η χ3 χ3 χ3 (ά) взаимодействие соединения 4 с соединением ’ в присутствии кислоты, с образованием соединения 5 (е) контактирование соединения 5 с Ме-Х4 в присутствии основания или с МеО-К3 в присутствии кислоты с образованием соединения 6 - и последующее (ί) выполнение реакции окисления соединения 6 с использованием [О] с получением соединения 7 и последующее ,Ν (д) реакцию активации с образованием соединения 10 (Б) добавление триазолильной группы 9 ме к соединению 10, в присутствии Си и лиганда, с получением соединения формулы (I), указанного выше, в котором
К1 представляет собой -Н, -Вое, -Ρίν, -8О2 арил, -СН2§ арил, -СН2ОР(О)(ОК)2, -СН2ОК, -СН2 арил;
К2 представляет собой -Н, -СО2К, -§О2 арил, -СНО;
каждый К3 независимо представляет собой -Н, -СО2К, -СН2§К, -СН2ОК, -СН(ОК)2, -СΗ(ОК)(NК2), Α^ΝΡΑ;
каждый К независимо представляет собой -Н, -С1-С6 алкил, -арил, -СН2 арил;
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I,
X2 представляет собой -С1, -Вг, -I, А(К2)2; каждый X3 и X5 независимо представляет собой -Н, -ОК, АК2 -С1, -Вг, -I, -§К, -§О2К, -§О3К, -§К2+ о
II
Ό-з-к, и X4 представляет собой -С1, -Вг, -I, -ОТ8, +ΝΒ3. пиридий и 0 и указанный лиганд выбран из группы, состоящей из 1,2-диаминоциклогексана, транс-1,2-диаминоциклогексана, цис-/транс-диаминоциклогексана, цис-Ц№-диметил-1,2-диаминоциклогексана, транс-Ц№-диметил- 1,2-диаминоциклогексана, цис-/транс-Ц№-диметил-1,2-диаминоциклогексана, 1,2-диаминоэтана, А№-диметил-1,2-диаминоэтана, 1,10-фенантролина, 4,7-дифенил-1,10-фенантролина, 5-метил-1,10-фенантролина, 5-хлор-1,10-фенантролина и 5-нитро-1,10-фенантролина.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что К5 представляет собой -ОМе.
- 15 024872 включающий:
ох к5
УА
X6 о . .
с использованием с получением соединения 11 (а) ацилирование соединения 10
16. Способ получения соединения III (2) реакцию РуВгоР-бромирования, включающую взаимодействие соединения ίί с РуВгоР, с образованием соединения III:
(III) где К7 представляет собой -Н, алкил, арил, -ЗО2К, -С(О)ОК и -С(О)МК2, где К представляет собой -Н, 0-С алкил, -арил, -СН2 арил.
- 16 024872 (е) реакцию интерконверсии функциональной группы с образованием соединения II, указанного выше, в котором
К5 представляет собой -Η, -ОК, -ΝΚ2, -С1, -Вг, -I, -ЗК;
К6 представляет собой -Η, -Вос, -Ρΐν, -ЗО2 арил, -СН28 арил, -СН2ОР(О)(ОК)2, -СН2ОК, -СН2 арил, -Ы, Να, К, Са, Мд, ТМО;
каждый К независимо представляет собой -Н, -С1-С6 алкил, -арил, -СН2 арил;
о о о
ХД'он>=\'°К ΥΝ !;
X1 представляет собой -Н, -С1, -Вг, -I, Ο о
X5 представляет собой -Н, -ОК, -ΝΚ2 -С1, -Вг, -I, -8К;
X6 представляет собой -Н, -ОК, -ΝΚ2, -С1, -Вг, -I, -ЗК. -8О2К, -8К2+, -ОЗО2К, -ОЗО3К, и X7 представляет собой -С1, -Вг, -I, -ОЗО2К.
- 17 024872
17. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из следующей группы:
- 18 024872 включающий:
Λ(1) взаимодействие соединения 1а с хлорангидридом 2-хлоруксусной кислоты (С| )> в присутствии треххлористого алюминия (А1С13), с образованием соединения 2а (2) последующее превращение соединения 2а в аминокетон 3а За путем замещения 2хлоркетоновой группировки натриевой солью Ν-формилсульфонамида, в присутствии тетраалкиламмония галогенида;
„ОН ’ в присутствии серной кислоты с образованием со(3) взаимодействие соединения 3 с
НО единения 4а (4) циклизацию Пикте-Шпенглера с формальдегидом в присутствии трифторуксусной кислоты в качестве катализатора с образованием кетона 5а (5) обработку соединения 5а триметилортоформиатом (ΤΜΟΡ) и кислотой в присутствии радикаль- ного инициатора с получением 6-азаиндольного соединения 6а (6) окисление азота пиридина в соединении 6а с использованием перекиси водорода (Н2О2) и фта- левого ангидрида с получением Ν-оксидного соединения 7а < и (7) обработку соединения 7а РуВгоР, в присутствии оснований К3РО4 и ΝαΟΗ с получением бром- азаиндольного соединения 8а (8) последующее ацилирование соединения 8а в С3-позиции индольной группы с получением окса- 19 024872 латного соединения 9а (9) взаимодействие соединения 9а с Ν-бензоилпиперазином с образованием амидного соединения 10а (10) добавление триазольной группы к соединению 10а с использованием катализа ионами меди в присутствии лиганда и основания с получением соединения 11а (11) необязательное получение из соединения 11а соединения 11Ь или 11с:
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный первый растворитель выбран из группы, состоящей из ΝΜΡ, ДМСО, ΜеСN, ΜοΘΗ. ацетона и карбоновой кислоты.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный второй растворитель выбран из группы, состоящей из алкилкетона, гептана, толуола и этилацетата.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что первый растворитель представляет собой уксусную кислоту и указанный второй растворитель представляет собой ацетон.
22. Способ получения соединения 13а
- 21 024872
10а (10) добавление триазольной группы к соединению 10а с использованием катализа в присут- ствии лиганда и основания с получением соединения 11а (11) необязательное получение из соединения 11а соединения 11Ь или 11с:
(1ВиО)2Р-СК С1 ного соединения с получением фосфатного эфира 12а (13) сольволиз трет-бутильных групп соединения 12а с образованием конечного соединения 13 а.
EA201491446A 2012-02-08 2013-02-06 Способы получения пиперазинового пролекарства - ингибитора присоединения вич EA024872B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261596362P 2012-02-08 2012-02-08
PCT/US2013/024880 WO2013119625A1 (en) 2012-02-08 2013-02-06 Methods for the preparation of hiv attachment inhibitor piperazine prodrug compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491446A1 EA201491446A1 (ru) 2014-11-28
EA024872B1 true EA024872B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=47739512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491446A EA024872B1 (ru) 2012-02-08 2013-02-06 Способы получения пиперазинового пролекарства - ингибитора присоединения вич

Country Status (11)

Country Link
US (9) US8889869B2 (ru)
EP (1) EP2812332B1 (ru)
JP (1) JP6114314B2 (ru)
CN (1) CN104080785B (ru)
BR (1) BR112014019289A8 (ru)
CA (1) CA2864087A1 (ru)
EA (1) EA024872B1 (ru)
ES (1) ES2644747T3 (ru)
MX (1) MX352320B (ru)
PT (1) PT2812332T (ru)
WO (1) WO2013119625A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
CA2864087A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of hiv attachment inhibitor piperazine prodrug compound
PT3233853T (pt) * 2014-12-18 2019-05-27 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd Processo para preparar compostos de azaindole halogenados utilizando boroxina
WO2016100651A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company A process for preparing halogenated azaindole compounds using pybrop
CN111033808B (zh) * 2017-12-19 2023-04-14 松下知识产权经营株式会社 电池层叠体
US20220106341A1 (en) 2019-01-17 2022-04-07 Viiv Healthcare Uk (No. 4) Limited Process for preparing fostemsavir

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062423A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20050209246A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Yasutsugu Ueda Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
WO2007127731A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
WO2009158394A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
CN102076686B (zh) * 2008-06-25 2013-03-06 百时美施贵宝公司 作为hiv附着抑制剂的二酮哌啶衍生物
US8436168B2 (en) 2011-01-31 2013-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of making HIV attachment inhibitor prodrug compound and intermediates
CA2864087A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of hiv attachment inhibitor piperazine prodrug compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062423A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20050209246A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Yasutsugu Ueda Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
WO2007127731A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
WO2009158394A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEROUR J-Y, BENOIT J: "SYNTHESIS AND REACTIVITY OF 7-AZAINDOLES (1H-PYRROLOÄ2,3-BÜPYRIDINE)", CURRENT ORGANIC CHEMISTRY, vol. 05, 1 January 2001 (2001-01-01), pages 471 - 506, XP009031032, ISSN: 1385-2728, DOI: 10.2174/1385272013375427 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9243010B2 (en) 2016-01-26
US9255113B2 (en) 2016-02-09
PT2812332T (pt) 2017-11-15
EP2812332A1 (en) 2014-12-17
CA2864087A1 (en) 2013-08-15
WO2013119625A1 (en) 2013-08-15
BR112014019289A8 (pt) 2017-07-11
ES2644747T3 (es) 2017-11-30
CN104080785B (zh) 2016-08-31
MX2014009279A (es) 2014-08-27
JP2015508071A (ja) 2015-03-16
MX352320B (es) 2017-11-21
BR112014019289A2 (ru) 2017-06-20
US9376458B2 (en) 2016-06-28
US9403821B2 (en) 2016-08-02
US9394322B2 (en) 2016-07-19
US20160152644A1 (en) 2016-06-02
US20150038717A1 (en) 2015-02-05
US20150038711A1 (en) 2015-02-05
US20150038710A1 (en) 2015-02-05
EA201491446A1 (ru) 2014-11-28
US20130203992A1 (en) 2013-08-08
EP2812332B1 (en) 2017-08-09
US20150038712A1 (en) 2015-02-05
JP6114314B2 (ja) 2017-04-12
US20160108029A1 (en) 2016-04-21
US20150038709A1 (en) 2015-02-05
US20150038716A1 (en) 2015-02-05
US9249168B2 (en) 2016-02-02
CN104080785A (zh) 2014-10-01
US8889869B2 (en) 2014-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024872B1 (ru) Способы получения пиперазинового пролекарства - ингибитора присоединения вич
CA2950612C (en) Sulfonamide compounds and their use as stat5 inhibitors
WO2017115372A1 (en) Pt(IV) PRODRUGS
JP6554542B2 (ja) ボロキシンを使用してハロゲン化アザインドール化合物を調製するための方法
KR20170097145A (ko) Ｐｙｂｒｏｐ를 사용하여 할로겐화된 아자인돌 화합물을 제조하는 방법
KR101913601B1 (ko) 산 촉매를 이용한 알카인 화합물의 산화적 짝지음 방법
Sharma Synthesis and computational studies on HIV-1 integrase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU