KR101913601B1 - 산 촉매를 이용한 알카인 화합물의 산화적 짝지음 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시 내용에서는 촉매로서 브뢴스테드 산을 이용하여 알카인 화합물(예를 들면, 인아미드)을 활성화하여 N-O 결합 산화제와 반응시켜 어덕트 중간체를 형성하고, 이를 광범위한 친핵성 유기화합물(예를 들면, 친핵성 아렌 화합물)과 짝지음 반응시킴으로써 고가의 전이금속 촉매를 사용하지 않고 온화한 조건 하에서 각종 생리활성 약리성분인 1,1-디아릴 화합물, 1,1-디헤테로아릴 화합물(구체적으로, 1,1-디아릴 카르보닐 화합물)을 경제적이면서 간편한 방식으로 제조하는 방법이 기재된다.

Description

산 촉매를 이용한 알카인 화합물의 산화적 짝지음 방법{Method for Oxygenative Coupling of Alkynes Using Acid Catalyst}
본 개시 내용은 산 촉매를 이용하여 알카인 화합물의 산화적 짝지음 반응을 수행하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시 내용은 촉매로서 브뢴스테드 산을 이용하여 알카인 화합물(예를 들면, 인아미드)을 활성화하여 N-O 결합 산화제와 반응시켜 어덕트 중간체를 형성하고, 이를 다양한 친핵성 유기 화합물(예를 들면, 친핵성 아렌 화합물)과 짝지음 반응시킴으로써 고가의 전이금속 촉매를 사용하지 않으면서 온화한 조건 하에서 각종 생리활성 약리성분인 1,1-디아릴 화합물, 1,1-디헤테로아릴 화합물, 1,4-디카르보닐 화합물 등을 경제적이고 간편한 방식으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근 1,1-디아릴 화합물(예를 들면, 키랄성 1,1-디아릴 화합물)의 합성 방법에 대한 관심이 높아짐에 따라 관련 연구가 활발히 이루어지고 있다. 구체적으로, 1,1-디아릴 구조를 갖는 유기화합물은 다양한 생리활성을 나타내는 바, 이의 예로서 항히스타민제, 항부정맥제, 이뇨제, 항우울제, 완화제, 국소마취제, 항콜린제, 항무스카린제, 엔도텔린 길항제 등이 알려져 있다(예를 들면, Pfizer사의 UK-350,926).
1,1-디아릴 화합물을 합성하기 위하여, 디아조 화합물을 전이금속(Rh, Cu 등) 촉매 반응시켜 분해함으로써 카르벤 중간체를 형성하는 반응이 알려져 있다. 디아조 화합물을 이용한 1,1-디아릴 화합물의 합성 반응의 경우, 폭발성 및 독성의 위험성이 있기 때문에 최근에는 금 촉매의 존재 하에서 N-O 결합 산화제를 이용하여 알카인 화합물, 구체적으로 인아미드 화합물(ynamides)을 산화적으로 반응시켜 카르벤(carbene)을 형성하는 반응 메커니즘이 개발된 바 있다(Zhang et al., Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 3168).
이와 관련하여, 상술한 종래 기술의 반응 메커니즘은 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017027043356-pat00001
그러나, 금속-카르벤 중간체를 이용하는 방식은 하기와 같은 단점을 갖고 있다. 즉, 카르벤 중간체는 다양하고 반응성 양호한 특성을 나타내지만, 매우 불안정하고 이를 유도하기 위한 반응 조건이 격렬하다. 또한, 전술한 방식 모두 전이금속의 사용을 수반하고 있기 때문에, 잔류 금속에 규제가 엄격한 의약품의 제조, 미량의 금속 불순물이 문제시될 수 있는 재료 합성 등에서는 적용하기 곤란하다. 이외에도, 짝지음 반응을 수행할 경우, 적용 가능한 친핵체의 종류가 제한적이므로 다양한 1,1-디아릴 화합물 등을 합성하기 곤란할 수 있다.
한편, 알카인 화합물의 반응을 위하여 금속 촉매를 이용하는 종래 기술의 한계를 해소하기 위하여, 하기 반응식 2와 같이 금속을 사용하지 않는 반응 루트도 제안된 바 있다(Gong et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12307-12310).
[반응식 2]
Figure 112017027043356-pat00002
전술한 반응 루트는 금속 촉매를 사용하지 않고도 알카인 화합물을 반응시키는 방안이기는 하나, 과당량의 산을 사용하거나 고온에서 진행되는 반응으로서, 적용가능한 작용기가 한정되고, 분자 내 반응으로만 구현되어 적용범위가 제한적이다.
따라서, 전이금속을 사용함이 없이 카르벤 중간체와 동등한 반응성을 갖는 중간체를 이용하여 다양한 분야에서 적용되는 1,1-디아릴 화합물, 1,1-디헤테로아릴 화합물, 1,4-디카르보닐 화합물 등의 유용한 화합물을 효과적으로 합성하는 짝지음 방법이 요구되고 있다.
따라서, 본 개시 내용의 일 구체예에서는 카르벤 중간체, 특히 금속-카르벤 중간체와 동등한 반응성을 나타내고 금속을 함유하지 않는(metal-free) 알카인 화합물-유래 반응성 중간체의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 개시 내용의 다른 구체예에서는 전술한 금속을 함유하지 않는 알카인 화합물-유래 반응성 중간체를 경유하면서 이와 광범위한 친핵체의 분자 간 짝지음 반응을 통하여 온화한 조건 하에서 다양한 1,1-디아릴 화합물, 1,1-디헤테로아릴 화합물, 1,4-디카르보닐 화합물 등을 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
본 개시 내용의 일 구체예에 따르면,
유기 용매 및 브뢴스테드 산-함유 촉매의 존재 조건 하에서 하기 일반식 1로 표시되는 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제를 반응시켜 알카인-산화제 어덕트(adduct)를 형성하는 단계;
를 포함하는 알카인 화합물-유래 반응성 중간체의 제조방법이 제공된다:
[일반식 1]
Figure 112017027043356-pat00003
상기 식에서, R1은 N-원자의 전자밀도를 낮추는 치환체로서 카르보닐(R4C(O)), 설포닐(R4SO2), 카바메이트(R4OC(O)) 또는 설피닐(R4S(O))이고, 여기서 R4 는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 축합고리를 형성할 수 있고; 그리고
R1 및 R2 는 서로 결합하여 인돌 고리를 이룰 수 있으며, 상기 인돌의 2, 3, 4, 5, 6, 7 번 위치에 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시 내용의 다른 구체예에 따르면,
유기 용매 및 브뢴스테드 산-함유 촉매의 존재 조건 하에서 하기 일반식 1로 표시되는 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제를 반응시켜 알카인-산화제 어덕트(adduct) 중간체를 형성하는 단계; 및
후속적으로 상기 형성된 알카인-산화제 어덕트 중간체를 친핵체(Nu)와 반응시켜 하기 일반식 2로 표시되는 화합물을 형성하는 단계;
를 포함하는 알카인 화합물의 산화적 짝지음 방법이 제공된다:
[일반식 1]
Figure 112017027043356-pat00004
[일반식 2]
Figure 112017027043356-pat00005
상기 식에서, R1은 N-원자의 전자밀도를 낮추는 치환체로서 카르보닐(R4C(O)), 설포닐(R4SO2), 카바메이트(R4OC(O)) 또는 설피닐(R4S(O))이고, 여기서 R4 는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 축합고리를 형성할 수 있고;
R1 및 R2 는 서로 결합하여 인돌 고리를 이룰 수 있으며, 상기 인돌의 2, 3, 4, 5, 6, 7 번 위치에 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Nu는 탄소수 6 내지 40의 치환된 페놀기, 탄소수 6 내지 40의 치환된 아닐린기, 핵원자수 8 내지 40의 인돌기, 핵원자수 5 내지 40의 피롤기, 핵원자수 5 내지 40의 1,2-디아졸기, 탄소수 3 내지 40의 실릴 에놀에테르기, 및 탄소수 3 내지 40의 말단 비닐기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에 따르면, 상기 브뢴스테드 산은 수용액상 산해리 상수(pKa)가 -10 내지 7의 산성도를 나타내는 산일 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 브뢴스테드 산은 짝 음이온의 구조에 따라 하기 예시된 종류로부터 선택될 수 있다: (i) 산소산 및 질소산인 경우, 설포네이트, 비스설폰이미드, 포스페이트, 포스포라미드 또는 카르복실레이트인 산, 및 (ii) 탄소산인 경우에는 1 내기 3의 CF3, C6F5, SO2CF3, SO2C6F5 및 3 내지 5개의 F 원자를 포함하는 아릴기가 부착된 탄소 음이온인 산, 및 (iii) 이의 조합.
예시적 구체예에 따르면, 상기 브뢴스테드 산은 HCl, HBF4, 및 HSbF6로 이루어진 군으로부터 선택되는 초강산일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 유기 용매는 1 내지 5개의 염소를 포함하는 탄소수 1 내지 5의 지방족 탄화수소로 이루어진 염소계 용매; 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소계 용매; 탄소수 5 내지 10의 지방족 탄화수소계 용매; 및 탄소수 1 내지 8의 알코올, 아미노, 설피닐, 니트릴, 및/또는 니트로기를 포함하는 용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 상기 유기 용매는 극성 용매로서 DMF(dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide) 및 DMA(dimethylacetamide)로 이루어지는 군으로부터 적어도 하나가 선택될 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 상기 유기 용매는 탄소수 1 내지 10의 사슬형 또는 고리형 에테르로부터 적어도 하나가 선택될 수 있다.
본 개시 내용의 구체예에 따른 방법은 알카인 화합물로부터 1,1-디아릴 화합물, 1,1-디헤테로아릴 화합물 등을 제조할 경우, 기존의 금속-카르벤 중간체를 경유하는 대신에 브뢴스테드 산(또는 유기산) 촉매를 이용하여 이와 동등한 반응성을 갖는 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제의 어덕트 중간체를 형성하고, 이를 경유하도록 함으로써 금속 촉매의 사용에 따른 문제점을 해소할 수 있다. 더 나아가 광범위한 친핵체를 이용한 분자 간 산화적 짝지음 반응을 수행할 수 있고, 타겟 생성물에 대한 높은 선택도를 달성할 수 있다. 특히, 반응 중 알카인 화합물이 과도하게 산화되어 수율이 저하되는 현상을 최대한 억제할 수 있는 장점을 제공한다.
따라서, 본 개시 내용의 구체예에 따른 방법은 경제적일 뿐만 아니라, 다양한 응용 분야(의약화학, 농화학, 건강기능식품, 진단제 등), 및 기초 연구 분야(생물학, 화학생물학, 유전학 등)에서의 유기물 합성에 적용할 수 있다.
도 1은 친핵체로서 인돌 및 피롤 화합물을 사용할 경우, 알카인 화합물을 변화시키면서 산화적 짝지음 반응 결과를 나타내는 도면이고;
도 2는 친핵체로서 다양한 아렌, 페놀 및 실릴 에놀 에테르를 사용하여 수행된 산화적 짝지음 반응 결과를 나타내는 도면이고;
도 3은 중간체로부터 산 촉매 반응 및 금속 촉매 반응을 수행함에 있어서 가능한 반응 경로를 도시하는 도면이고;
도 4a 및 도 4b 각각은 라세믹-피리딘-N-N'디옥사이드(2g) 및 키랄성 피리딘-N-N'디옥사이드((S)-2g) 각각의 HPLC 크로마토그램이고;
도 5a 및 도 5b 각각은 라세믹 샘플(3a) 및 키랄성 산화제(2g)를 사용하여 수득된 샘플(3a)의 HPLC 분석 결과를 나타내는 도면이고;
도 6a 내지 도 6c 각각은 비교예 1 내지 3에서 수득된 생성물(3a)에 대한 키랄 HPLC 분석 결과를 나타내는 도면이고;
도 7a 및 도 7b 각각은 실시예 4에서 어덕트의 존재 여부를 확인하기 위한 Q-TOF MS 분석 결과를 나타내는 도면이고;
도 8a 및 도 8b 각각은 실시예 5에서 N-Me-인돌(CDCl3, t1 = 5 ms) 및 3-d-N-Me-인돌(98%D, CDCl3, t1 = 5 ms) 각각의 1H NMR 스펙트럼이고;
도 8c는 실시예 5에서 300 몰%의 N-Me-인돌(50 D%) 및 5 몰%의 HNTf2(50 D%)로 이루어지는 혼합물의 동위원소 조성에 대한 1H NMR 스펙트럼이고;
도 8d는 실시예 5에서 기준(reference) 3a-H의 1H NMR 스펙트럼(CDCl3, t1 = 5 ms)이고; 그리고
도 8e는 실시예 5에서 반응 생성물로부터의 3a-H/D의 1H NMR 스펙트럼(CDCl3, t1 = 5 ms)이다.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 바람직한 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 첨부된 도면은 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아님을 이해하여야 한다.
본 명세서에 있어서 사용되는 용어는 하기와 같이 정의될 수 있다.
"어덕트(adduct)"는 2 이상의 상이한 화합물 또는 성분의 부가 결합 또는 축합에 의하여 형성된 화학적 종(species)을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
"알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐기"는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알케닐기의 예로는 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 이소프로펜일(isopropenyl), 2-부텐일(2-butenyl) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐기"는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알키닐의 예로는 에타인일(ethynyl), 2-프로파인일(2-propynyl) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴기"는 단독 고리 또는 2 이상의 고리가 조합된 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착되거나 축합된 형태도 포함할 수 있다. 이러한 아릴기의 예로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴기"는 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 고리 중 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자(예를 들면, N, O, S 또는 S)로 치환된 것일 수 있다. 헤테로아릴은 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된(fused) 형태로 부착될 수 있고, 아릴기와의 축합된 형태도 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 헤테로아릴기의 예로, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐과 같은 6원 모노사이클릭 고리; 페녹사티에닐(phenoxathienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 벤조티아졸(benzothiazole), 카바졸릴(carbazolyl)과 같은 폴리사이클릭 고리; 및 2-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이속사졸릴, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴옥시기"는 -O-아릴기 및 -O-헤테로아릴기를 모두 포함할 수 있는 1가의 그룹으로서, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 아릴옥시기의 예로는 페닐옥시기, 나프틸옥시기, 디페닐옥시기 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬옥시기"는 -O-아킬기를 갖는 1가의 그룹으로서, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 구조를 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알킬옥시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴아민기"는 아릴로 치환된 아민기를 의미할 수 있다.
"시클로알킬기"는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐(norbornyl) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릭기"는 고리 중 적어도 하나의 탄소가 헤테로 원자(예를 들면, N, O 또는 S)로 치환되어 고리 골격을 형성하는, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화기를 의미할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 이의 예로서 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬기"는 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 시클로알킬기로서 고리 중 적어도 하나의 탄소가 헤테로 원자(예를 들면, N, O 또는 S)로 치환된 것을 의미할 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 이의 예로는 모르폴린, 피페라진 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬실릴기"는 알킬로 치환된 실릴기를 의미할 수 있다.
"아릴실릴기"는 아릴로 치환된 실릴기를 의미할 수 있다.
"실릴 에놀에테르"는 유기실리콘기에 에놀레이트의 말단 산소가 결합되어 있는 그룹을 의미할 수 있다.
"할로겐"은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 치환기를 의미할 수 있으며, 이의 예로서 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 들 수 있다.
"디할로겐" 2개의 치환기로서 각각의 치환기가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 개시 내용의 일 구체예에 따르면, 알카인 화합물과 친핵체의 분자 간 산화적 C-C 짝지음 반응을 위하여, 브뢴스테드 산 촉매 반응을 이용하여 기질(substrate)인 알카인 화합물에 대한 극성 반전 에놀레이트(umpolung enolate)에 분자 간 프리델-크래프트(Friedel Craft) 타입의 부가 반응이 일어나도록 한다. 이를 위하여, 브뢴스테드 산을 촉매로 사용하여 형성된 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제의 어덕트 중간체를 경유하는 방안을 제시한다. 즉, 알카인 화합물, 특히 인아미드 화합물은 용이하게 극성화되는 삼중결합으로 인하여 브뢴스테드 산 촉매 반응 하에서 케테니미늄 이온(keteniminium ions)의 적합한 전구체가 될 수 있다. 이때, 분자 간 짝지음 반응을 위하여는 수화(hydration) 및 N-O 결합 산화제에 의한 과도한 산화 반응(over-oxidation)과 같은 부반응을 최소화하는 것뿐만 아니라, 잠재적인 케테니미늄 염에 대한 친핵체(예를 들면, 친핵성 아렌), 산 촉매의 짝 염기 및 용매(예를 들면, 할로겐화된 용매) 중에서 화학적 선택도를 조절하는 것이 필요하다.
본 개시 내용의 구체예에서는 상기 케테니미늄 염이 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제의 어덕트를 형성하고, 후속적으로 친핵체에 의한 공격이 이루어지는 순차적 경로를 선택적으로 거치도록 하는데, 이는 종래의 카르벤(즉, α-옥소 카르벤)의 반응성을 이용하는 경우와 유사하다.
본 발명이 특정 이론에 구속되는 것은 아니지만, 이러한 산화적 짝지음 반응은 산화제의 N-O 결합의 절단(cleavage) 반응이 친핵체에 의한 공격과 함께 일어나는 SN2 반응 메커니즘에 근거한 것으로 볼 수 있다.
상기 어덕트는 잠재적 친전자체(potent electrophiles)로서 광범위한 C-친핵체(예를 들면, 인돌, 피롤, 아닐린, 페놀, 실릴 에놀 에테르 등)와 프리델-크래프트 타입의 분자 간 짝지음 반응이 용이하게 일어날 수 있다.
일 구체예에 있어서, 알카인 화합물은 하기 일반식 1로 표시되는 인아미드 화합물일 수 있다.
[일반식 1]
Figure 112017027043356-pat00006
상기 식에서, R1은 N-원자의 전자밀도를 낮추는 치환체로서 카르보닐(R4C(O)), 설포닐(R4SO2), 카바메이트(R4OC(O)) 또는 설피닐(R4S(O))이고, 여기서 R4 는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 축합고리를 형성할 수 있고; 그리고
R1 및 R2 는 서로 결합하여 인돌 고리를 이룰 수 있으며, 상기 인돌의 2, 3, 4, 5, 6, 7 번 위치에 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 구체적인 예에 따르면, 상기 식에서 R1은 메틸설포닐(methylsulfonyl; Ms) 또는 토실(tosyl; Ts) 이고; R2는 메틸, 벤질 또는 알릴이고; 그리고 R3는 p-메톡시페닐(p-methoxyphenyl; PMP), 2,4,6-메틸페닐(2,4,6-methyl phenyl; Mes), 3,4-디메톡시페닐일 수 있다.
전술한 알카인 화합물은 용매(구체적으로 유기 용매) 내에서 산 촉매, 구체적으로 브뢴스테드 산-함유 촉매의 존재 하에 특정 결합을 갖는 산화제와 반응하여 어덕트 중간체를 형성하고, 이러한 어덕트 중간체는 친핵체(Nu)와 짝지음 반응하여 하기 일반식 2로 표시되는 생성물을 합성할 수 있다.
[일반식 2]
Figure 112017027043356-pat00007
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같고, Nu는 탄소수 6 내지 40의 치환된 페놀기, 탄소수 6 내지 40의 치환된 아닐린기, 핵원자수 8 내지 40의 인돌기, 핵원자수 5 내지 40의 피롤기, 핵원자수 5 내지 40의 1,2-디아졸기, 탄소수 3 내지 40의 실릴 에놀에테르기, 및 탄소수 3 내지 40의 말단 비닐기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
전술한 산화적 짝지음 반응에 있어서, 용매는, 반응물인 알카인 화합물 및 산화제, 그리고 산 촉매의 반응 매질로서 작용할 수 있는 종류를 사용할 수 있다.
이와 관련하여, 사용 가능한 용매는 구체적으로 탄소수 1 내지 5개의 염소를 포함하는 탄소수 1 내지 5의 지방족 탄화수소로 이루어진 염소계 용매; 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소계 용매; 탄소수 5 내지 10의 지방족 탄화수소계 용매; 및 탄소수 1 내지 8의 알코올, 아미노, 설피닐, 니트릴, 및/또는 니트로기를 포함하는 용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 유기 용매는 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합한 혼합 용매 형태로 사용할 수도 있다.
예시적 구체예에 따르면, 상기 유기 용매는 극성 용매로서 DMF(dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide) 및 DMA(dimethylacetamide)로 이루어지는 군으로부터 적어도 하나가 선택될 수 있다.
다른 예시적 구체예에 따르면, 상기 유기 용매는 탄소수 1 내지 10의 사슬형 또는 고리형 에테르로부터 적어도 하나가 선택될 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 유기 용매는 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름(트리클로로메탄), 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,1,2,-트리클로로에탄, 1,2,3,-트리클로로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에틸렌, 메탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 에테르 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나가 선택될 수 있다. 구체적으로, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로벤젠, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,1,2,-트리클로로에탄, 1,2,3,-트리클로로프로판, 톨루엔, 에테르, 헥산 또는 이의 조합을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 디클로로에탄, 디클로로메탄, 1,1,2,-트리클로로에탄 또는 이의 조합을 사용할 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 반응 매질(유기 용매) 내 알카인 화합물의 농도는, 예를 들면 약 0.05 내지 1 M, 구체적으로 약 0.1 내지 0.8 M, 보다 구체적으로 약 0.2 내지 0.7 M 범위일 수 있다, 이와 관련하여, 반응물의 농도가 지나치게 낮거나 높은 경우에는 타겟 생성물(짝지음 반응 생성물)의 수율이 저하될 수 있기 때문에 전술한 범위 내에서 적절히 조절하는 것이 유리할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 촉매는 브뢴스테드 산을 함유하는 촉매일 수 있다. 이때, 브뢴스테드 산은 수용액상 산해리 상수(pKa)가, 예를 들면 약 -10 내지 7, 구체적으로 -5 내지 4, 보다 구체적으로 -1 내지 2 범위의 산성도를 나타낼 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 브뢴스테드 산은 짝 음이온의 구조에 따라 하기 예시된 종류 중 적어도 하나를 사용할 수 있다: (i) 산소산 및 질소산인 경우, 설포네이트, 비스설폰이미드, 포스페이트, 포스포라미드 또는 카르복실레이트인 산, 및 (ii) 탄소산인 경우에는 1 내기 3의 CF3, C6F5, SO2CF3, SO2C6F5 및 3 내지 5개의 F 원자를 포함하는 아릴기가 부착된 탄소 음이온인 산.
택일적으로, 브뢴스테드 산은 초강산일 수 있는 바, 예를 들면 HCl, HBF4, 및 HSbF6로 이루어진 군으로부터 적어도 하나가 선택될 수 있다.
예시적으로, 브뢴스테드 산은 Tf2NH, TfOH, HBF4 .OEt2., HNTf2과 2-Cl-피리딘의 혼합물 등으로서 이들을 단독으로 또는 2 이상 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로, Tf2NH, HNTf2과 2-Cl-피리딘의 혼합물, TfOH 또는 이의 조합을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 Tf2NH, 및/또는 HNTf2과 2-Cl-피리딘의 혼합물을 사용할 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 알카인 화합물에 대한 브뢴스테드 산-함유 촉매의 량은, 예를 들면 약 1 내지 40 몰%, 구체적으로 약 10 내지 35 몰%, 보다 구체적으로 약 20 내지 30 몰% 범위일 수 있다. 반응 매질 내 촉매의 량은 어덕트 형성에 미치는 영향이 크기 때문에 전술한 범위 내에서 조절할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 알카인 화합물, N-O 결합 산화제 등에 따라 변화 가능하다.
한편, 본 개시 내용의 구체예에 따르면, 알카인 화합물에 대한 산화제로서 N-O 결합 산화제를 사용할 수 있다. 예시적으로, 상기 N-O 결합 산화제는 하기 일반식 3 또는 일반식 4로 표시될 수 있다.
[일반식 3]
Figure 112017027043356-pat00008
[일반식 4]
Figure 112017027043356-pat00009
상기 식에서, R, R' 및 R"는 각각 N과 함께 고리를 형성하는 탄소수 1 내지 40의 헤테로아릴 화합물일 수 있고, 또한 치환체에 따라 R'-R''결합의 회전이 제한된 축상 키랄성을 갖는 화합물일 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 상기 N-O 결합 산화제는 하기 일반식 5로 표시될 수 있다.
[일반식 5]
Figure 112017027043356-pat00010
상기 식에서, R"'은 수소, 할로겐, 디할로겐, 시아노기, 알콕시기, 니트로기이다.
보다 구체적으로, R"'은 수소, 2-클로로, 2-브로모, 2-메톡시, 4-니트로, 2,4-디클로로, 2,6-디클로로, 2,6-디브로모 또는 3,5-디브로모일 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 전술한 일반식 3으로 표시되는 산화제를 사용할 경우, 산 촉매의 존재 하에서 일반식 1의 알카인 화합물과 반응하여 하기 일반식 6으로 표시되는 어덕트를 형성할 수 있다.
[일반식 6]
Figure 112017027043356-pat00011
R1, R2, R3 및 R 각각은 전술한 바와 같다.
예시적 구체예에 따르면, N-O 결합 산화제로서 키랄성을 갖는 종류를 사용함으로써 광학 활성을 갖는 반응 생성물을 수득할 수 있다.
한편, 본 개시 내용에 따른 구체예에서는 어덕트의 형성과 친핵체의 짝지음 반응이 단일 단계로 수행될 수 있다. 예시적으로 N-O 결합 산화제로서 피리딘-N-옥사이드를 사용할 경우, 산화적 짝지음 반응은 하기 반응식 3에 따른 경로를 통하여 수행될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112017027043356-pat00012
상기 반응식에 따르면, 산화적 짝지음 반응 과정 중 1,1-위치에서 친핵체 및 R3가 결합되어 있고, 인접 위치에 카르보닐기가 형성되는데, 구체적으로 R3 및 Nu가 아릴기인 경우에는 1,1-디아릴 화합물(구체적으로, 1,1-디아릴 카르보닐 화합물)이 형성될 수 있다.
전술한 바와 같이, 짝지음 반응되는 친핵체(Nu-H)는 다양한 인돌, 피롤, 아닐린, 페놀, 실릴 에놀에테르 등일 수 있는 바, 예시적으로 하기 일반식 7 내지 일반식 9로 표시될 수 있다.
[일반식 7]
Figure 112017027043356-pat00013
[일반식 8]
Figure 112017027043356-pat00014
[일반식 9]
Figure 112017027043356-pat00015
상기 식에서, FG는 전자주개 그룹(electron donating group; EDG)으로서, NR1R2, OH 또는 OR3 이고, 벤젠 고리에 2 이상의 EDG가 조합될 수 있다.
R1 내지 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 1내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 축합고리를 형성할 수 있다.
이와 관련하여, 본 개시 내용의 구체예에 따른 산화적 짝지음 반응(즉, 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제의 어덕트 형성 및 친핵체와의 결합) 시 반응 온도가 지나치게 낮거나 증가함에 따라 타겟 생성물의 수율이 감소하는 만큼, 반응 온도를 적절한 범위로 조절할 필요가 있다. 일 구체예에 따르면, 반응 온도는, 예를 들면 약 15 내지 50 ℃, 구체적으로 약 17 내지 40℃, 보다 구체적으로 약 20 내지 30℃, 특히 구체적으로 상온에서 수행될 수 있다. 다만, 상기 온도 범위는 예시적인 것으로, 본 발명이 반드시 상기 온도 범위로 한정되는 것은 아니다.
이때 주목할 점은 브뢴스테드 산을 이용한 촉매 반응을 통하여 온화한 반응 조건, 심지어 상온 조건 하에서도 반응을 수행할 수 있다는 것이다. 이와 같이 온화한 반응 조건을 통하여 분자 간 짝지음 반응 시 시간적(temporal) 화학 선택성을 효과적으로 개선할 수 있는 바, 비교적 높은 반응 온도 조건을 요구하는 종래 기술에 비하여 유의미한 수준으로 낮은 온도 조건에서 높은 선택도의 반응 루트를 제공할 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 산화적 짝지음 반응에서 N-O 결합 산화제의 량 및/또는 친핵체가 기질인 알카인 화합물에 비하여 지나치게 적거나 많은 경우에는 타겟 생성물의 수율이 저하될 수 있다. 따라서, 예시적 구체예에 따르면, 알카인 화합물에 대한 N-O 결합 산화제의 당량 비는, 예를 들면 약 0.9 내지 3, 구체적으로 약 1 내지 2.5, 보다 구체적으로 약 1.2 내지 2 범위일 수 있다.
또한, 알카인 화합물에 대한 친핵체의 당량 비는, 예를 들면 약 1 내지 3.5, 구체적으로 약 1.2 내지 3.2, 보다 구체적으로 약 1.5 내지 3의 범위일 수 있다. 다만, 상기 수치 범위는 예시적인 것으로서 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구체예에 따르면, 알카인 화합물 : N-O 결합 산화제 : 친핵체의 당량 비는, 예를 들면 1 : 약 1.7 내지 2.3 : 약 2.7 내지 3.3, 구체적으로 1 : 약 1.8 내지 2.2 : 약 2.8 내지 3.2, 특히 구체적으로는 1 : 약 1.9 내지 2.1 : 약 2.9 내지 3.1 범위일 수 있다.
예시적 구체예에 따르면, 산화적 짝지음 반응 시간은 사용되는 알카인 화합물의 종류, 산화제의 종류, 친핵체의 종류, 반응물의 농도, 반응 온도 등에 따라 변화 가능하다. 다만, 반응성이 높은 친핵체의 경우에는 상온에서, 예를 들면 약 15 분 내지 24 시간, 구체적으로 약 30분 내지 18 시간, 보다 구체적으로 약 1 내지 12 시간 범위 내일 수 있다. 택일적으로, 상대적으로 반응성이 낮은 친핵체(예를 들면, 실릴 에놀에테르)를 사용하는 반응에 있어서는 상온보다는 높은 온도(예를 들면 약 80℃) 기준으로 산화적 짝지음 반응 시간 범위를 기재할 수도 있는 바, 예를 들면 약 2 내지 48시간, 구체적으로 약 5 내지 36 시간, 보다 구체적으로 약 10 내지 24 시간 범위일 수 있다. 다만, 주목해야 할 점은 반응성이 높은 친핵체(예를 들면, 페놀 친핵체)에 대하여, 기존의 Au 촉매를 사용하는 경우에는 산화적 짝지음 반응이 일어나기 위하여 고온 조건(예를 들면, 80℃)에서 전술한 반응 시간이 요구되는 반면, 본 개시 내용의 구체예에 따른 반응 경로에서는 상온과 같은 온화한 조건에서도 전술한 반응 시간 범위 내에서 반응이 수행될 수 있다는 것이다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 개시 내용에 따른 구체예는 알카인 화합물과 친핵체 간 C-C 결합-형성 분자 간 짝지음 반응을 위한 카르벤 중간체(즉, α-옥소 카르벤)의 대체물로서 산 촉매의 존재 하에서 형성되는 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제의 어덕트를 사용한다. 이와 같이 산 촉매를 이용한 짝지음 반응을 온화한 온도 조건 하에서 수행함으로써 반응 시스템 내 친핵체들 중 순간적인 화학적 선택도를 높일 수 있게 된다. 특히, N-O 결합 산화제로서 키랄성 화합물(예를 들면, 키랄성 N,N'-디옥사이드)을 사용함으로써 알카인 화합물의 산화를 경유하여 입체선택적(또는 거울상 선택적) 2개 분자 간 짝지음 반응을 수행할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 명확히 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적에 불과하며 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예에서는 친핵체에 따라 하기와 같은 2개의 절차를 통하여 알카인 화합물의 산화적 짝지음 반응을 수행하였다.
사용 재료 및 측정 장치
- 모든 용매는 사용에 앞서 Armarego, W. L. F.; Chai, C. L. L. Purification of Laboratory Chemicals; Elsevier: Oxford, 2009에 기재된 표준 방법에 따라 건조하여 증류시켰다. 피리딘-N-옥사이드 및 인아미드 각각은 문헌(Antonchick, A. P.; Org. Lett. 2015, 17, 3134 및 Gillie, A. D.; Reddy, R. J.; Davies, P. W. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 226) 상 절차에 따라 제조하였다.
- 모든 다른 화학물질은 시판 중인 종류를 구매한 상태 그대로 사용하였다.
- TLC (thin-layer chromatography) 분석은 Merck silica gel 60 F254 TLC 플레이트 상에서 수행하였고 UV 램프 및 KMnO4 용액을 이용하여 시각화하였다.
- 플래쉬 크로마토크래피는 Kieselgel 60 (230 내지 400 메쉬) 상에서 수행하였다.
- 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 TMS를 구비한 Bruker (400 MHz) 분광기 상에서 기록하였다.
- 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)는 한국기초과학연구원(KBSI, 대구)로부터 입수하였다.
- 광학 순도 분석은 Chiralpakㄾ IA 및 Chiralcel OJ-H 컬럼(5 μm 입자 사이즈, 4.6 mm × 250 mm) 및 이동 상으로 이소프로필알코올 및 n-헥산을 사용한 Shimadzu HPLC(LC-20A Prominence Series) 상에서 수행하였다.
- Q-TOF 질량 스펙트럼은 Agilent 6545 시리즈 Q-TOF 기기 상에서 측정하였다.
실험절차
가. 실험 절차 1(생성물 3 및 7)
본 실험 절차는 하기 반응식 4에 따라 수행하였다.
[반응식 4]
Figure 112017027043356-pat00016
스크류 캡 바이얼(vial) 내에서 DCM(0.2 ml, 0.5 M)에 인아미드(1a)(23.9 mg, 0.10 mmol). 2-클로로피리딘 N-옥사이드(2a)(25.9 mg, 0.20 mmol), 및 N-메틸인돌(39.3 mg, 0.30 mmol)을 용해시킨 용액을 충진하였다. 상기 혼합물에 HNTf2 (2.8 mg, 0.010 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 상온(23℃)에서 교반시켰다. 반응 완료 시(TLC 모니터링으로 판단함), 조(crude) 반응 혼합물을 실리카 컬럼 상에 직접 충진하였고, 플래시 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트-2:1)로 정제하여 점성 오일로서 화합물 3a(35.2 mg, 91 %)를 얻었다.
나. 실험절차 B(생성물 8)
본 실험 절차는 하기 반응식 5에 따라 수행하였다.
[반응식 5]
Figure 112017027043356-pat00017
친핵체를 t-부틸디메틸((1-페닐비닐)옥시)실란(70.3 mg)으로 대체한 것을 제외하고는 실험절차 A와 동일한 방식으로 수행하였다. 반응 완료 시(TLC), 조 혼합물에 1N HCl(1 mL) 수용액을 첨가하여 가수분해하였고 상온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 수용액 상은 에테르(1 mL ㅧ 3)로 추출하였고, 결합된 유기 상을 건조하였고(MgSO4), 농축하였으며, 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트-2:1)로 정제하여 점성 오일로서 화합물 8a(28.9 mg, 77 %)를 제조하였다. 화합물 8a, 8d 및 8e의 경우, 부분입체이성질체(diastereomeric) 비율은 가수분해(dr 3.6/1) 후에 crude NMR로부터 결정되었다.
산 촉매의 선정
하기 반응식 6에 따라 반응a을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[반응식 6]
Figure 112017027043356-pat00018
Entry 산(HX) 반응조건 수율(%)
(3a/4a/5a)
1 HCOOH 80 oC, 24 h 0/25/20
2 PhCO2H 80 oC, 24 h 0/17/32
3 MsOH 80 oC, 8 h 53/8/6
4 TsOH.H2O 60 oC, 4.5h 59/14/0
5 TfOH RT, 2 h 76/6/0
6 HBF4 .OEt2 RT, 1.5 h 68/9/0
7 HNTf2 RT, 25 min 79/0/0
8b HNTf2 RT, 15 min 89/0/0
9b, c HNTf2, 2-Cl-pyr RT, 15 min 87/0/0
10b, d HNTf2 RT, 12 h 75/0/0
a: 별도 언급이 없는 한, 인아미드(1a)(0.1 mmol), 2-클로로피리딘 N-옥사이드(2a)(0.2 mmol) 및 N-Me-인돌(0.3 mmol)을 DCE(0.1 M) 내에서 반응시켰음: 수율은 1H NMR 스펙트럼에 의하여 측정하였음.
b: 0.5 M의 DCE를 사용하였음.
c: HNTf2 및 2-Cl-피리딘의 혼합물(1:1, 각각 10 몰%)을 촉매로 사용하였음.
d: 2.5 몰%의 HNTf2를 사용하였음.
상기 표에 따르면, 다양한 브뢴스테드 산에 대하여 테스트한 결과, HNTf2가 가장 적합한 산 촉매임이 확인되었다(Entry 1-7 참조). 약산의 경우, 전환 반응 시 보다 높은 온도 및 긴 반응 시간이 요구되었고, 경쟁 반응으로 수화 반응(4a)이 유발되었다. 농도를 증가할 경우, 반응 시간을 추가적으로 감소시켰는 바, 상온에서 15분 만에 89%의 높은 수율을 얻었다(Entry 8).
실제, 2-Cl-피리디늄 NTf2 염(10 몰%)을 사용할 경우, 모두 효과적이었다(표 1의 Entry 8 및 9). 또한, 산 촉매의 량을 낮출 경우(2.5 몰%), 비록 반응 완료 시까지 상온에서 12 시간이 소요되기는 하였으나, 여전히 화합물 3a의 수율은 75%로서 높은 수준이었다.
전술한 실험 결과로부터 본 개시 내용에서 최적화된 조건은 금-촉매 반응 또는 종래의 산-매개 조건(전형적으로 약 80℃의 높은 온도 조건) 및/또는 산의 화학양론적 량에 비하여 보다 온화한 조건임을 알 수 있다. 그 결과, 보다 높은 온도에서 종종 발생하는 과도한 산화 반응 또는 수화 반응이 관찰되지 않았다.
산화제의 선정
반응 효율은 피리딘-N-옥사이드 산화제의 구조에 대한 의존성이 높기 때문에 적합한 산화제의 선정을 위하여 산화제 종류를 달리하면서 하기 반응식 7에 따라 반응을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[반응식 7]
Figure 112017027043356-pat00019
이때, N-O 결합 산화제는 하기 일반식 10에 나타내었다.
[일반식 10]
Figure 112017027043356-pat00020
Entry N-O 산화제 반응조건 수율(%)
(3b/4b/5b)
1 2a RT, 15분 89/0/0
2 2b RT, 30분 80/0/0
3 2c RT, 30분 77/0/0
4 2d RT, 30분 70/0/0
5 2e 80℃, 4h 58/0/0
6 2f 60℃, 3h 75/0/0
a: 인아미드(1a)(0.1 mmol), N-옥사이드(2)(0.2 mmol) 및 N-Me-인돌(0.3 mmol)을 DCE(0.5 M) 내에서 반응시켰음: 수율은 1H NMR 스펙트럼에 의하여 측정하였음.
상기 표에 따르면, 혼합물 내에서 방출되는 1 당량의 피리딘이 산 촉매를 완충시키는 점을 고려할 때, 염기성이 더 낮은 피리딘(2-Cl-피리디늄 염의 경우, pKa = 0.49)이 중요하였다.
알카인 화합물에 따른 반응 특성 평가
상술한 바와 같이 최적화된 반응 조건 하에서 친핵체로서 인돌 및 피롤을 사용할 경우, 알카인 화합물을 변화시키면서 반응 특성을 평가하였다. 이를 위하여, 친핵체로서 다양한 인돌 및 피롤을 사용하여 하기 반응식 8에 따라 반응[a]을 수행하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다([a]: 별도의 언급이 없는 한, 인아미드(1)(0.1 mmol), 2-클로로피리딘 N-옥사이드(2a)(0.2 mmol) 및 인돌/피롤(0.3 mmol)을 HNTf2(10 몰%)의 존재 하에 DCE(0.5 M) 내에서 반응시켰음: 크로마토그래피 후 분리된 수율을 얻었음; PMP(p-MeO-C6H4), Mes(2,4,6-Me3-C6H2.); [b] 1.5 당량의 1,2-디메틸인돌을 사용함)
[반응식 8]
Figure 112017027043356-pat00021
일련의 인아미드 기질은 효과적으로 짝지음 반응되어 이에 상응하는 1,1-디아릴 아미드 화합물(3)을 생성하였다. 상기 반응은 R3에서의 Ar 그룹의 전자 특성에 다소 민감하였으나, 합리적 수준의 생성물(3b 내지 3g) 수율을 나타내었다. 주목할 점은 벌키한 아릴기를 갖는 경우에도 반응을 지연시키지 않고 생성물(3d 및 3g)에 대하여 우수한 수율을 얻을 수 있었다.
R2에서 Bn(3i), N-알릴(3j) 및 알킬(3k)을 갖는 인아미드, 그리고 R3에서 3-티에닐(3l)을 갖는 인아미드(약학적으로 중요함) 모두 적합한 기질임을 확인하였다. 또한, 피롤(3p, 3q 및 3r) 뿐만 아니라, N-비치환된 인돌(3m 및 3o), 1,2-디메틸인돌(3n) 역시 상온에서 원활하게 전환되었으며, 짧은 시간에 높은 수율(또는 수율 및 선택도)로 합성될 수 있었다. 이때, 흥미로운 점은 인아민(3r 및 3s)이 우수한 기질이라는 것이다.
한편, 생성물(3n)의 경우, 3 당량의 친핵체를 사용할 경우 상당량의 직접 아릴화 반응 생성물을 형성하고 있어 친핵체의 량을 저감할 수 있기 때문에 수율을 증가시킬 수 있었다.
친핵체의 영향 평가
인돌 및 피롤과의 성공적인 짝지음 반응에 기초하여, 이의 산화적 알킨-아렌 짝지음 반응이 상대적으로 친핵성이 낮은 아렌에 대하여도 적용 가능한지 여부를 평가하였다. 이를 위하여, 친핵체로서 아렌, 페놀 및 실릴 에놀 에테르 각각을 사용하여 하기 반응식 9에 따라 반응[a]을 수행하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다([a]: 인아미드(1)(0.1 mmol), 2-Cl-피리딘-N-옥사이드(2a)(0.2 mmol) 및 아렌/페놀/실릴 에놀 에테르(0.3 mmol)을 HNTf2(10 몰%)의 존재 하에 DCE(0.5 M) 내에서 반응시켰음: 크로마토그래피 후 분리된 수율을 얻었음; [b] 조(crude) 생성물은 정제에 앞서 1 N 염산 수용액으로 가수분해하였음; [c] (Z)-실릴 에놀 에테르를 사용하였음).
[반응식 9]
Figure 112017027043356-pat00022
친핵체로서 N,N-디메틸아닐린의 프리델-크래프트 타입의 알킬화 반응 결과, 생성물(7a 내지 7b)가 양호한 수율 및 위치 선택도로 생성되었다. 그러나, 비교적 낮은 친핵성을 갖는 알콕시 아렌(7c)의 경우, 반응 속도가 느렸다.
또한, 페놀의 경우에는 양호한 짝지음 반응이 이루어졌다. o- 또는 m-과이어콜(guaiacol)(7d, 7e), 1-나프톨(7f), 페놀(7h), 카테콜(7i 내지 7l) 및 심지어 입체 요구성(sterically demanding) 페놀(7g)을 사용하는 경우, 각각의 짝지음 반응 생성물이 단일 위치이성질체로서 효율적으로 수득될 수 있었다.
후속적으로, 이러한 접근 방법이 1,4-디카르보닐 화합물의 제조에도 적용할 수 있는지 여부를 확인하였다. 실릴 에놀 에테르를 친핵체로 사용할 경우, 가수분해 후, 1,4-디카르보닐 화합물(8a 내지 8f)이 수득되었다. 2-치환된 실릴 에놀 에테르(8d 내지 8f)의 경우, 생성물은 부분입체 이성질체(diastereomer)의 혼합물로 수득되었다(dr 3.6/1 내지 1.6/1).
실시예 2
반응 메커니즘의 규명
브뢴스테드 산-촉매 반응을 통하여 알카인 화합물이 피리딘-N-옥사이드에 의하여 산화되는 메커니즘을 규명하였다. 이와 관련하여, 중간체로부터 산 촉매 반응 및 금속 촉매 반응을 수행함에 있어서 가능한 반응 경로를 도 3에 나타내었다.
앞선 연구에 따르면, 브뢴스테드 산 또는 루이스 산 조건 하에서, 인아미드/피리딘-N-옥사이드 어덕트(A)는 N-O 결합 레독스 반응 과정 중 카르벤 경로(1,2-하이드라이드 시프트에 기초함), 페닐리윰 이온, 또는 협동형 SN2 경로로 진행하는 것으로 알려져 있었다. 앞의 2개의 반응 경로는 아렌에 의한 공격에 앞서 N-O 결합 절단이 이루어진다는 점에서 나머지 반응 경로와는 구별된다. 따라서, 키랄성 피리딘-N-옥사이드를 이용한 입체 유도(enantio-induction)를 관찰할 경우, 협동형 SN2 메커니즘용 테스트로서 작용할 수 있다.
나카지마의 키랄성 바이피리딘-N,N'-디옥사이드를 이용하여 하기 반응식 10과 같이 산화 전환 반응을 수행하였다.
[반응식 10]
Figure 112017027043356-pat00023
먼저, 공지된 절차에 따라, 하기 반응식 11에서와 같이 (R,R)-디벤조일-L-타르타르산을 키랄 분해제로 사용하고 부분입체이성질체 염의 크로마토그래피 분리를 통하여 키랄성 피리딘-N-N'디옥사이드 (S)-2g를 제조하였다(Nakajima, M.; Shiro, M.; Hashimoto, S. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 341).
[반응식 11]
Figure 112017027043356-pat00024
라세믹-2g 및 (S)-2g 각각의 HPLC 크로마토그램을 도 4a 및 도 4b에 나타내었다. 광학 순도(enantiopurity)는 키랄 HPLC 분석법((96 %ee, Chiralcel OJ-H, n-헥산/iPrOH = 2:1); [α]D -122(c = 1.0, CHCl3))에 의하여 결정하였다.
가. 라세믹 샘플(3a)의 제조
실험 절차 1에 따라 라세믹 샘플을 제조하였다. 키랄 분석은 용리제(1 mL/min)로서 IPA:n-헥산(40:60)을 이용한 Chiralpakㄾ IC 컬럼 상에서 수행되었다. 그 결과를 도 5a에 나타내었다.
나. 키랄성 산화제(2g)를 이용하여 브뢴스테드-산 촉매 반응에 의하여 생성물(3a)의 제조
실험 절차 1에 따라 샘플을 제조하였는 바, 이때 2-Cl-피리딘-N-옥사이드(2a)를 키랄성 산화제(2g; 2 당량, 200 몰%)로 대체하였다. 반응은 23℃에서 2시간에 걸쳐 수행되었으며, 크로마토그래피에 의한 분리 결과 94%의 수율을 얻었다. 키랄 HPLC 분석은 Chiralpakㄾ IC 컬럼을 이용하여 수행되었다(83.2 %ee). 그 결과를 도 5b에 나타내었다. 미반응된 N-N'-디옥사이드(2g; 104%)와 함께 모노-N-옥사이드(2g')(38%)가 회수되었고, Kim 등의 키랄 분해법을 이용하여 6.2 %ee를 갖는 것으로 결정하였다(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14190).
그러나, 산화제로서 디-N-옥사이드(2g) 대신에 모노-N-옥사이드(2g')를 사용할 경우, 다른 조건은 동일함에도 불구하고 매우 느린 전환 반응이 이루어졌으며, 상온에서 24 시간 경과 후 52%의 생성물(3a)이 형성되었다.
상술한 실험 결과에 따르면, 인아미드(1a)를 HNTf2 촉매의 존재 하에서 입체-풍부 화합물인 (s)-2g(200 몰%)와 반응시킬 경우, 생성물(3a)를 높은 수율(94%) 및 양호한 입체선택도(83%ee)로 분리할 수 있었는 바, 이는 협동형(concerted) SN2 루트로 진행되었음을 직접적으로 뒷받침한다. 특히, 상술한 실험은 알카인 산화를 통한 입체선택적 분자 간 짝지음 반응을 보고한 첫 번째 실험 결과라는 점에서 의의가 있다.
비교예 1 내지 3
반응식 10에 나타난 반응 경로를 통하여 금(Au) 및 아연(Zn)-촉매 반응 조건 하에서 생성물(3a)를 제조하였다.
비교예 1
상온에서 IPrAuNTf 2 를 이용한 반응
하기 반응식 12에 따라 금 촉매로서 IPrAuNTf2의 존재 하에서 반응을 수행하였다.
[반응식 12]
Figure 112017027043356-pat00025
실험 절차 1에 따라 반응을 수행하였으며, 다만 2-Cl-피리딘-N-옥사이드(2a)를 산화제(2g; 2 당량, 200 몰%)로, 그리고 10 몰%의 HNTf2 대신에 5 몰%의 IPrAuNTf2로 대체하였다. 반응은 23℃에서 45시간에 걸쳐 수행되었으며, 크로마토그래피에 의한 분리 결과 84%의 수율을 얻었다. 키랄 HPLC 분석은 Chiralpakㄾ IC 컬럼을 이용하여 수행되었다(81.7 %ee). 그 결과를 도 6a에 나타내었다.
비교예 2
수용액 매질, 80℃의 반응 온도 및 IPrAuNTf 2 촉매 조건 하에서의 반응
하기 반응식 13에 따라 금 촉매로서 IPrAuNTf2의 존재 하에서 반응을 수행하였다.
[반응식 13]
Figure 112017027043356-pat00026
용매로 물(0.5 M)을 사용하고, 반응 온도를 80℃로 설정한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 생성물(3a)를 합성하였다. 반응은 45시간에 걸쳐 수행되었고, 크로마토그래피에 의한 분리 결과 76%의 수율을 얻었다. 키랄 HPLC 분석은 Chiralpakㄾ IC 컬럼을 이용하여 수행되었다(70.8 %ee). 그 결과를 도 6b에 나타내었다.
비교예 3
80℃에서 산화제(2g)를 사용하여 아연(Zn) 촉매의 존재 하에서의 반응
하기 반응식 14에 따라 아연 촉매로서 Zn(OTf)2의 존재 하에서 반응을 수행하였다.
[반응식 13]
Figure 112017027043356-pat00027
실험 절차 1에 따라 반응을 수행하였으며, 다만 2-Cl-피리딘-N-옥사이드(2a)를 산화제(2g; 2 당량)로, 그리고 10 몰%의 HNTf2 대신에 5 몰%의 Zn(OTf)2로 대체하였다. 반응은 80℃에서 1시간 동안 수행되었으며, 크로마토그래피에 의한 분리 결과 92%의 수율을 얻었다. 키랄 HPLC 분석은 Chiralpakㄾ IC 컬럼을 이용하여 수행되었다(66.2 %ee). 그 결과를 도 6c에 나타내었다.
실시예 3
하기 반응식 14에 따라 반응을 수행하였다.
[반응식 14]
Figure 112017027043356-pat00028
실시예 2에 따라 반응을 수행하였으며, 다만 산 촉매로서 2.5 몰%의 HNTf2를 사용하였다. 그 결과, 약 92%의 높은 수율을 얻었는 바, 이는 생성물(3a)을 그램-스케일로 효과적으로 합성할 수 있음을 뒷받침한다.
비교예 1 내지 3에 따르면, 금속 촉매 역시 약 66 내지 82 %ee의 상당한 입체-유도를 달성할 수 있음을 알 수 있다. 도 3을 참조하면, 금속-어덕트(Ametal)은 먼저 포토-탈금속화에 의하여 A로 전환된 후에 입체 발생(stereogenic) SN2' 첨가 반응(경로 A)을 거칠 수 있다. 택일적으로, SN2' 경로는 Ametal 상에서 일어난 후에 C- 또는 O-연결된 에놀레이트 B1/B2로부터 비라세믹화 포토-탈금속화가 이루어질 수 있다(경로 B).
실시예 4
인아미드/N-옥사이드 어덕트의 존재 확인
본 실시예에서는 산 촉매의 존재 하에서 알카인 화합물(인아미드)과 N-O 결합 산화제를 반응시킬 경우, 인아미드/N-옥사이드 어덕트가 형성되는지 여부를 확인하였다. 이를 위하여, 하기 반응식 15에 따라 반응을 수행하였다.
[반응식 15]
Figure 112017027043356-pat00029
인아미드(1a)(0.1 mmol), HNTf2(0.2 mmol) 및 2-Cl-피리딘-N-옥사이드(0.2 mmol)을 DCE(0.2 mL)에 용해시켰고, 상온에서 10시간 동안 반응시킨 후에 샘플링하였으며, Q-TOF MS를 이용하여 어덕트의 존재 여부를 확인하였다. 그 결과를 도 7a에 나타내었다.
상기 도면에 나타난 바와 같이, Q-TOF MS 분석 결과, 35Cl/37Cl 동위원소(isotope) 패턴과 매칭되는 인아미드/N-옥사이드 양이온이 존재하였다.
후속적으로, 상기 혼합물에 N-메틸인돌(0.3 mmol)을 첨가하였고, 상온에서 5분 동안 인큐베이팅시킨 후에 샘플링하여 Q-TOF MS로 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 7b에 나타내었다.
상기 도면에 나타난 바와 같이, Q-TOF MS 분석 결과, 인아미드/N-옥사이드 양이온 및 생성물(3a)이 형성되었음을 알 수 있다.
실시예 5
속도 결정 단계 평가
본 개시 내용에 따른 산화적 짝지음 반응에 있어서 속도 결정 단계를 파악하기 위하여 중수소화(Deuteration) 혼입 실험을 수행하였다.
3-중수소화 N-메틸인돌은 하기와 같이 제조되었다:
N-Me-인돌을 MeOH-d 4 에 용해시켰고 5 몰%의 HNTf2로 처리하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물은 n-헥산 및 D2O 사이에서 구획되었다. 유기 층을 분리하여 농축시켰다.
N-Me-인돌(CDCl3, t1 = 5 ms) 및 3-d-N-Me-인돌(98%D, CDCl3, t1 = 5 ms) 각각의 1H NMR 스펙트럼을 도 8a 및 도 8b에 나타내었다. 양성자의 량을 정확하게 정량화하기 위하여, T1(스핀-격자 완화 시간)=5 ms에서 1H NMR 스펙트럼을 얻었다.
상기 도면에 따르면, CDCl3 내에서의 1H NMR 분석 결과, 완전한 중수소 교환이 이루어졌고, 이러한 물질은 19F-NMR에서 피크의 부존재로부터 확인되는 바와 같이 HNTf2를 함유하지 않았다.
N-Me-인돌의 C(3)-H와 HNTf2 사이의 양성자 교환이 빠르기 때문에 촉매 량의 HNTf2와 함께 3H-N-Me-인돌 및 3-D-N-Me-인돌을 1,2-DCE 내에 조심스럽게 혼합하여 하기의 조성물을 제조하였다: 300 몰%의 N-Me-인돌(50 D%) 및 5 몰%의 HNTf2(50 D%). 상기 혼합물의 동위원소 조성을 1H NMR에 의하여 측정한 결과를 도 8c에 나타내었다(3-H(D)-N-Me-인돌(300 몰%, 49 %D) 및 H(D)NTf2 (5 몰%, 49 %D)의 혼합물).
이후, 하기 반응식 16에 따라 반응을 수행하였다.
[반응식 16]
Figure 112017027043356-pat00030
1,2-DCE 내에 100 몰%의 인아미드(1a) 및 2-Cl-피리딘-N-옥사이드(2a)를 용해시켜 전술한 용액을 상온에서 처리하였다(반응에 앞서 벤젠으로 공비 건조시켜 인아미드(1a) 및 2-Cl-피리딘-N-옥사이드(2a)의 무수물을 제조하였음). 상온에서 1.5 시간 경과 후, 생성물(3a)의 crude 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 도 8d에 기준 3a-H의 1H NMR 스펙트럼(CDCl3, t1 = 5 ms), 그리고 도 8e에 반응 생성물로부터의 3a-H/D의 1H NMR 스펙트럼(CDCl3, t1 = 5 ms)을 나타내었다. 상기 도면에 따르면, 생성물(3a) 내 중수소 혼입은 25 D%이었다.
생성물(3a) 내 중수소 함량은 크로마토그래피 정제 후에도 동일하였다. 따라서, 운동학적 동위원소 효과는 비닐 피크를 적분함으로써 구하였는 바, kH/kD 비는 3.0(75/25)이었다. 특히, HNTf2 촉매로부터의 양성자 소스에 대한 보정 후, kH/kD 비는 2.3을 초과한 것으로 평가되었다. 따라서, 속도-결정 단계는 인아미드의 양성자화 또는 초기 인돌릴 σ-착체로부터의 탈양성자화임을 확인할 수 있다.
실시예 6
반응 조건의 변화에 따른 영향 평가
본 실시예에서는 하기 반응식 17에 따른 알카인 화합물의 산화적 짝지음 반응 중 반응 조건(반응 매질 내 알카인 화합물의 농도, 반응물 간 화학양론 비, 산 촉매 사용량, 및 반응 온도)에 따른 영향을 평가한다.
[반응식 17]
Figure 112017027043356-pat00031
가. 반응 매질(용매) 내 알카인 화합물의 농도에 따른 영향
반응 매질 내 인아미드의 농도(몰 농도)를 다양하게 변화시키면서 산화적 짝지음 반응a을 수행하였다(a: 반응 조건: 인아미드(0.1 mmol), N-옥사이드(0.2 mmol), 1-메틸 인돌(0.3 mmol) 및 산 촉매(10 몰%)를 DCE 내에서 반응시켰음; b: 수율은 자체 기준으로서 디에틸 프탈레이트를 사용한 1H NMR 스펙트럼에 의하여 측정하였으며, 분리된(isolated) 수율은 괄호 내에 기재하였음). 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Entry 몰 농도 반응조건 수율 (%) b
1 0.025 RT, 21 h 46
2 0.050 RT, 10 h 51
3 0.10 RT, 7 h 59
4 0.20 RT, 4 h 70 (62)
5 0.50 RT, 2 h 73 (68)
6 0.70 RT, 2 h 73
7 0.80 RT, 2 h 67
8 1.00 RT, 2 h 63
9 neat RT, 2 h 54
나. 반응물 간 화학양론 비에 따른 영향
반응물(인아미드, N-옥사이드 산화제 및 친핵체) 간의 화학양론 비를 다양하게 변화시키면서 산화적 짝지음 반응a을 수행하였다(a: 반응 조건: 인아미드(0.1 mmol), N-옥사이드(0.2 mmol), 1-메틸 인돌(0.3 mmol) 및 산 촉매(10 몰%)를 DCE(0.5 M) 내에서 반응시켰음; b: 수율은 자체 기준으로서 디에틸 프탈레이트를 사용한 1H NMR 스펙트럼에 의하여 측정하였음). 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Entry 당량 반응 조건 수율(%)b
인아미드 산화제 친핵체
1 1.0 1.2 1.2 RT, 5 h 37
2 1.0 1.2 2.0 RT, 3 h 47
3 1.0 2.0 3.0 RT, 3 h 66
4 1.0 3.0 2.0 RT, 5 h 47
5 1.0 1.2 2.0 RT, 5 h 41
6 1.0 1.2 1.5 RT, 5 h 36
7 1.0 2.0 1.2 RT, 8 h 41
8 1.0 2.0 2.0 RT, 2 h. 60
다. 산 촉매 사용량에 따른 영향
산 촉매의 사용량을 다양하게 변화시키면서 산화적 짝지음 반응a을 수행하였다(a: 반응 조건: 인아미드(0.1 mmol), N-옥사이드(0.2 mmol), 1-메틸 인돌(0.3 mmol) 및 산 촉매를 DCE(0.5 M) 내에서 반응시켰음; b: 수율은 자체 기준으로서 디에틸 프탈레이트를 사용한 1H NMR 스펙트럼에 의하여 측정하였음). 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Entry 산 사용량 반응 조건 수율 (%)b
1 1 몰% RT, 4일 30
2 5 몰% RT, 15 h 41
3 10 몰% RT, 6 h 58
4 20 몰% RT, 2 h 69
5 30 몰% RT, 2 h 71
라. 반응 온도에 따른 영향
산 촉매의 사용량을 다양하게 변화시키면서 산화적 짝지음 반응a을 수행하였다(a: 반응 조건: 인아미드(0.1 mmol), N-옥사이드(0.2 mmol), 1-메틸 인돌(0.3 mmol) 및 산 촉매(10 몰%)를 DCE(0.5 M) 내에서 반응시켰음; b: 수율은 자체 기준으로서 디에틸 프탈레이트를 사용한 1H NMR 스펙트럼에 의하여 측정하였음). 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Entry 반응 온도 시간 수율 (%)b
1 RT 3.5 h 65
2 500C 1.0 h 60
3 800C 1.0 h 55
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (21)

  1. 유기 용매 및 브뢴스테드 산-함유 촉매의 존재 조건 하에서 하기 일반식 1로 표시되는 알카인 화합물과 N-O 결합 산화제를 반응시켜 알카인-산화제 어덕트(adduct)를 형성하는 단계;
    를 포함하는 알카인 화합물-유래 반응성 중간체의 제조방법:
    [일반식 1]
    Figure 112018502464699-pat00032

    상기 식에서, R1은 N-원자의 전자밀도를 낮추는 치환체로서 카르보닐(R4C(O)), 설포닐(R4SO2), 카바메이트(R4OC(O)) 또는 설피닐(R4S(O))이고, 여기서 R4는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 축합고리를 형성할 수 있고;
    R3 는 수소, 중수소, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 축합고리를 형성할 수 있고;
    그리고
    R1 및 R2 는 서로 결합하여 인돌 고리를 이룰 수 있으며, 상기 인돌의 2, 3, 4, 5, 6, 7 번 위치에 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환됨.
  2. 제1항에 따라 제조된 알카인-산화제 어덕트를 친핵체(Nu)와 반응시켜 하기 일반식 2로 표시되는 화합물을 형성하는 단계;
    를 포함하는 알카인 화합물의 산화적 짝지음 방법:
    [일반식 2]
    Figure 112018009858148-pat00034

    상기 식에서, Nu는 탄소수 6 내지 40의 치환된 페놀기, 탄소수 6 내지 40의 치환된 아닐린기, 핵원자수 8 내지 40의 인돌기, 핵원자수 5 내지 40의 피롤기, 핵원자수 5 내지 40의 1,2-디아졸기, 탄소수 3 내지 40의 실릴 에놀에테르기, 및 탄소수 3 내지 40의 말단 비닐기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 N-O 결합 산화제는 하기 일반식 3 또는 일반식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [일반식 3]
    Figure 112018009858148-pat00035

    [일반식 4]
    Figure 112018009858148-pat00036

    상기 식에서, R, R' 및 R"는 각각 N과 함께 고리를 형성하는 탄소수 1 내지 40의 헤테로아릴 화합물임.
  4. 제3항에 있어서, 상기 N-O 결합 산화제는 키랄성을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 N-O 결합 산화제는 하기 화학식 1로 표시되는 S 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112017027043356-pat00037
    .
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 N-O 결합 산화제는 하기 일반식 5로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [일반식 5]
    Figure 112018502464699-pat00038

    상기 식에서, R"'은 수소, 할로겐, 디할로겐, 시아노기, 알콕시기, 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  7. 제6항에 있어서, R"'은 수소, 2-클로로, 2-브로모, 2-메톡시, 4-니트로, 2,4-디클로로, 2,6-디클로로, 2,6-디브로모 또는 3,5-디브로모인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 산화적 짝지음 방법은 단일 단계로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 브뢴스테드 산은 수용액상 산해리 상수(pKa)가 -10 내지 7 범위의 산성도를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 브뢴스테드 산은 짝 음이온의 구조에 따라 (i) 산소산 및 질소산인 경우, 설포네이트, 비스설폰이미드, 포스페이트, 포스포라미드 또는 카르복실레이트인 산, (ii) 탄소산인 경우에는 1 내기 3의 CF3, C6F5, SO2CF3, SO2C6F5 및 3 내지 5개의 F 원자를 포함하는 아릴기가 부착된 탄소 음이온인 산, 및 (iii) 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 브뢴스테드 산은 HCl, HBF4, 및 HSbF6로 이루어진 군으로부터 적어도 하나가 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기 용매는 1 내지 5개의 염소를 포함하는 탄소수 1 내지 5의 지방족 탄화수소로 이루어진 염소계 용매; 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소계 용매; 탄소수 5 내지 10의 지방족 탄화수소계 용매; 및 탄소수 1 내지 8의 알코올, 아미노, 설피닐, 니트릴 또는 니트로기를 포함하는 용매로 이루어진 군으로부터 적어도 하나가 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기 용매는 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름(트리클로로메탄), 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,1,2,-트리클로로에탄, 1,2,3,-트리클로로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에틸렌, 메탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 에테르 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나가 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알카인 화합물에 대한 브뢴스테드 산-함유 촉매의 량은 1 내지 40 몰% 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제2항에 있어서, 상기 친핵체(Nu)는 하기 일반식 7 내지 일반식 9 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [일반식 7]
    Figure 112017027043356-pat00039

    [일반식 8]
    Figure 112017027043356-pat00040

    [일반식 9]
    Figure 112017027043356-pat00041

    상기 식에서,FG는 전자주개 그룹(electron donating group; EDG)으로서, NR1R2, OH 또는 OR3 이고, 벤젠 고리에 2 이상의 EDG가 조합될 수 있고,
    R1 내지 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 1내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 축합고리를 형성할 수 있음.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알카인 화합물에 대한 N-O 결합 산화제의 예시적 당량 비는 0.9 내지 3 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제2항에 있어서, 상기 알카인 화합물에 대한 친핵체의 당량 비는 1 내지 3.5 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 산화적 짝지음 방법은 15 내지 50 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 산화적 짝지음 방법은 20 내지 30 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기 용매 내 알카인 화합물의 농도는 0.05 내지 1 M 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제3항에 있어서, 상기 일반식 4로 표시되는 N-O 결합 산화제는 R'-R''결합의 회전이 제한된 축상 키랄성을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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논문 (ACS Catal., 2016, 6 (9), pp 6055-6062)
논문 (chinese journal of organic chemistry, Vol. 35, Issue(3), 2015, pp. 655-661)

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