BG108021A - Заместени азаиндолоксоацетил пиперазинови производни и използването им като антивирусни средства - Google Patents

Заместени азаиндолоксоацетил пиперазинови производни и използването им като антивирусни средства Download PDF

Info

Publication number
BG108021A
BG108021A BG108021A BG10802103A BG108021A BG 108021 A BG108021 A BG 108021A BG 108021 A BG108021 A BG 108021A BG 10802103 A BG10802103 A BG 10802103A BG 108021 A BG108021 A BG 108021A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
heteroaryl
alkyl
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
BG108021A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66359B1 (bg
Inventor
Tao Wang
Zhongxing Zhang
Nicholas A. Meanwell
John F. Kadow
Zhiwei Yin
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BG108021A publication Critical patent/BG108021A/bg
Publication of BG66359B1 publication Critical patent/BG66359B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Област на приложение
Това изобретение предоставя съединения, имащи лекарствени и био-въздействащи свойства, техни фармацевтични състави и метод на използване. По-специално, изобретението се занимава с азаиндол пиперазин диамидни производни, които притежава! уникална антивирусна активност. По-специално, настоящото изобретение се отнася до съединения полезни за лечението на HIV и СПИН.
Предшестващо състояние на техниката
Инфекцията от HIV-1 (човешки имунодефицитен вирус-1) остава главен медицински проблем, с приблизителна оценка от 33.6 милиона заразени хора в света. Броят на случаите с HIV и AIDS (синдром на придобитата имунна недостатъчност - СПИН) бързо се повиши. През 1999 г. бяха докладвани 5.6 милиона нови заразени, а 2.6 милиона човека починаха от СПИН. Понастоящем наличните лекарствени средства за лечението на HIV включват шест нуклеозидни инхибитори на обратна транскриптаза (RT) (зидовудин, диданосин, ставудин, ламивудин. залцитабин и абакавир), три не-нуклеозидни инхибитори на обратна транскриптаза (невирапин, делавирдин и ефавиренц), и шест пептидомиметични протеазни инхибитори (сакуинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир и лопинавир). Всяко от тези лекарствени средства може само краткотрайно да задържи вирусна репликация, ако е използвано самостоятелно. Обаче, когато са използвани в комбинация тези лекарствени средства имат дълбок ефект върху виремията и развитието на заболяването. Фактически, напоследък са били документирани значителни намаления в степента на смъртните случаи измежду пациентите със СПИН, като последица от широкото разпространение на комбинираната терапия. Все пак, независимо от тези впечатляващи резултати, 30 до 50 % от пациентите в края на краищата се влошават с комбинираните лекарствени терапии. Недостатъчната ефикасност на лекарствата, не съблюдаване режима на приемане, ограниченото проникване в тъканта и специфични за лекарството ограничения в някои клетъчни типове (напр. повечето нуклеозидни аналози не могат да бъдат фосфорилирани в клетки, изкарани от цикъла на делене) могат да станат причина за непълното подтискане на чувствителните вируси. Нещо повече, високата скорост на репликация и бързия обмен на HIV-1, комбиниран с честото включване на мутации, води до появяването на устойчиви на лекарството варианти и пропадания на лечението, когато присъстват под-оптимални концентрации на лекарството (Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; MorrisJones et al; Schinazi et al; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al; (Цитирани източници. 6 - 14)). Следователно, нови анти-HIV агенти, показващи несъмнено устойчиви характери и благоприятна фармакокинетика, а така също профили на безвредност, са необходими за осигуряване на повече възможности за лечение.
Намиращите се понастоящем на пазара лекарства против HIV-1 са доминирани или от нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, или от пептидомиметичните протеазни инхибитори. Ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) напоследък спечелиха една извънредно важна роля в лечението на HIV инфекциите (Pedersen & Pedersen, Цит. изт. 15). Поне 30 различни класа от NNRTI са били описани в литературата (De Clercq, Цит.изт. 16) и различни NNRTI са , били оценени в клинични изпитания.
Дипиридодиазепинон (невирапин), бензоксазинон (ефавиренц) и бис(хетероарил)пиперазинови производни (делавирдин) са били одобрени за клинично използване. Обаче главният недостатък за развитието и приложението на NNRTI е склонността към бързо появяване на резистентни към лекарството щамове, и в тъканно клетъчна култура, и в лекуваните индивиди, особено тези, подложени на монотерапия. Като последица, има значителен интерес в идентифицирането на NNRTI, по-малко склонни към развитие на резистентност (Pedersen & Pedersen. Цит. изт. 15).
Няколко индолови производни, включително индол-3-сулфони, пиперазино индоли, пиразино индоли и 5Н-индоло[3,2-Ь][ 1,5]бензотиазепинови производни са били докладвани като инхибитори на HIV-1 обратна транскриптаза (Greenlee et al. Цит.изт. 1; Williams et al, Цит.изт 2; Romero et al, Цит.изт. 3; Font et al. Цит.изт. 17; Romero et al, Цит.изт. 18; Young et al, Цит.изт. 19; Genin et al, Цит.изт. 20, Silvestri et al, Цит.изт. 21). Индол 2-карбоксамиди също са били описани като инхибитори на клетъчна адхезия и HIV инфекция (Boschelli et al, US 5 424 329, Цит.изт. 4). Накрая, 3-заместени индолни природни продукти (Семикохлиодинол А и В, дидеметиластерихинон и изокохлиодинол) бяха разкрити като инхибитори на HIV-1 протеаза (Fredenhagen et al;· Цит.изт. 22) Други индолови производни, показващи антивирусна активност, полезни за лечение на HIV са разкрити в РСТ WO 00/76521 (Цит.изт. 93). Също, индолови производни са разкрити в РСТ WO 00/71535 (Цит.изт. 94).
Структурно свързани аза-индол амидни производни са били разкрити преди (Kato et al, Цит.изт. 23; Levacher et al, Цит.изт. 24; Dompe Spa, WO 95/04742, Цит.изт. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO 96/11929, Цит.изт. 5(b); Schering Corp.. US 5 023 265, Цит.изт. 5(c)). Обаче, тези структури се различават от онези, претендирали тук по това, че те са поскоро аза-индол моно-амидни, отколкото несиметрични аза-индол пиперазин диамидни производни, и няма споменаване за използването на тези съединения за лечението на вирусни инфекции, особено HIV Други азаиндоли също са били разкрити от Wang et al, Цит изт. 95. Нищо в тези препратки не може да бъде тълкувано като такова, което разкрива или предполага новите съединения от това изобретение и тяхното използване за инхибиране на HIV инфекция.
Цитирани източници
Патентни документи
1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P C. Indole reverse transcriptase inhibitors. US патент 5,124,327
Williams, T.M ; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J S ; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase Европейски патент 530 907.
3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.
4. Boschelli, D.H; Connor, D.T., Unangst, P C. lndole-2carboxamides as inhibitors of cell adhesion. US патент 5 424 329
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa), (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S ; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, Μ. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3carboxamides. US патент 5 023 265.
Други публикации
6. Larder, В.A.; Kemp, S.D Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155- 1158.
7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview Quality of Life Research, 1997, 6, 471 - 474.
Kuritzkes, DR HIV resistance to current therapies Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61 67.
Morris-Jones. S: Moyle, G.; Easterbrook, P.J Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8),1049-1061.
10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129- 142.
11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261 - 272.
12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281 - 1292
13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298 305.
Ren, S ; Lien, E J Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1 - 31.
15. Pedersen, OS.; Pedersen. E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 70, 285-314.
16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research. 1998, 38, 153 - 179 (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL Farmaco, 1999, 54. 26-45
17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-lrujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-A|indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur.J. Med. Chem., 1995, 30, 963 - 971.
Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C.; Busso, M ; Resnick, L.; Althaus. I.W; Reusser, F.; Thomas, R.C and Tarpley, W.G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structureactivity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1methylethyl)amino]-pyridinyl|piperazine monomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505 - 1508.
19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C ; Huff, J R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med Chem. Lett., 1995. 5, 491 - 496.
Genin, MJ; Poet, T J ; Yagi, Y.; Biles. C ; Althaus, I ; Keiser, B J ; Kopta, LA.; Friis, J.M.; Reusser, F ; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas. R C and Romero, D.L Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structureactivity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267 - 5275.
21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno. B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M E.; Pani, A.; De Montis, A and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b)[1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126 Antiviral Chem Chemother. 1998, 9, 139-148.
22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H and Hug, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chtysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395 - 401.
23. Kato, M.; Ito, K ; Nishino, S.. Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5HT, (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetaMMA derivatives. Chem. Pharm Bull., 1995, 43, 1351 -1357.
24. Levacher, V.; Benoit, R . Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo[2,3-bjpyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429 - 440.
25. Shadrina, L.P ; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V.G.; Lapkin, l.l. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles Khim. Geterotsikl Soedin., 1987, 1206- 1209.
26. Sycheva, TV.; Rubtsov. N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100- 106.
27. (a) Desai, M.; Watthey. J.W.H., Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org Prep Proced Int., 1976, 8. 85 - 86. (b) Adamczyk, M ; Fino, JR. Synthesis of procainamide metabolites N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org Prep Proced Int 1996, 28, 470 - 474. (c) Rossen, K.; Weissman, S A ; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D; Volante, R.P.; Reider, P J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines. Synthesis of (S)-piperazine 2-t-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419 - 6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N A Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines J Org Chem., 1999, 64. 7661 - 7662.
28. Li, H ; Jiang, X : Ye. Y -H ; Fan. C ; Romoff. T ; Goodman, M 3(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3/7)-one (DEPBT) A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 7,91 -93
29. Harada, N.; Kawaguchi. T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134 - 137.
30. Schneller, S. W ; Luo, J.-K Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2,3bjpyiidine (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo|2,3-b]pyridin-4 ol (1,7Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045 - 4048.
31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3,2-b]-, -|2,3-cJ- and -|3,2-c]pyridine. J. Net Chem., 1997. 34, 901 - 907.
32. Minakata, S.; Komatsu. M.; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661 -663.
33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b)pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197- 1200.
34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-1J-D-nbofuranosyl-1H-pyrrolo[2,3-t>]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem.. 1982, 25, 1258 - 1261 (a) Regnouf De Vains, J.B: Papet, A.L.; Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069 - 1077. (b) Miura, Y : Yoshida, M.; Hamana, M Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1G05 - 1016. (c) Profit. V.E.; Rolle, W. Uber 4merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22 - 34
36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system. Synth. Comm , 1992, 22, 2349 - 2355
37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G; Fryer, R.l. Quinazolines and 1,4benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med Chem., 1976, 19, 1378 - 1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230 - 2233.
38. Ayyangar, NR; Lahoti, R J.; Daniel, T. An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Ong Prep Pioced Int, 1991, 23, 627-631.
39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337- 7352.
40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by super-infection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol, 1994, 68, 654 - 660.
41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. “The Practice of Peptide Synthesis“, 2nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.
42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.
43. Knorr, R. etal. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.
44. (a) Jaszay Z M. et al. Synth. Commun., 1998 28, 2761 и препратките, цитирани там; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385.
45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 и препратките, цитирани там; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669.
46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729.
47. Ford. R E. et al J. Med Chem. 1986, 29, 538
48. (a) Yeung, K-S et al Bristol-Myers Squibb Unpublished Results, (b) Wang, W. et al., Tetrahedron Lett 1999, 40, 2501.
49. Brook, M. A. et al. Synthesis. 1983, 201.
50. Yamazaki. N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047.
51. Barry A Bunin ‘ The Combinatorial Index” 1998 Academic Press, San Diego/London, p. 78 - 82.
52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transormations 2d Ed. 1999, John Wiley and Sons, New York
53. M.D. Mullican et.al., JMed. Chem. 1991, 34, 2186 - 2194.
54. Protective groups in organic synthesis 3fd ed. / Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York : Wiley, 1999.
55. Katritzky, Alan R., Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry, New York : Academic Press, 1968
56. Paquette, Leo A. Principles of modern heterocyclic chemistry New York : Benjamin
57. Katritzky, Alan R.: Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds. 1st ed. Oxford (Oxfordshire). New York : Pergamon Press. 1984. 8 v
Katritzky, Alan R Handbook of heterocyclic Г’ ed. Oxford (Oxfordshire); New York : Pergamon Press, 1985.
59. Davies, David I, Aromatic Heterocyclic Oxford; New York : Oxford University Press, 1991.
60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York : Wiley, c1987 - c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47.
61. Joule, J. A Mills, K . Smith. G. F. Heterocyclic Chemistry, 3* ed London; New York Chapman & Hall. 1995.
62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995.
63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds Г' ed. Oxford ; New York : Pergamon, 1996. 11 v. in 12 : ill.; 28 cm.
64. Eicher, Theophil, Hauptmann. Siegfried. The chemistry of . heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart ; New
York : G. Thieme, 1995.
65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London; San Diego : Academic Press, 1997.
66. Advances in heterocyclic chemistry. Published in New York by Academic Press, starting in 1963 - present.
67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3'd ed. Harlow. Essex : Longman, 1997. 414 p.: ill; 24 cm.
68. Farina, Vittorio; Roth. Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5,1 - 53.
69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React (N. Y.) (1997). 50. 1 - 652.
70. Stille, J K. Angew Chem. Int Ed Engl. 1986, 25, 508 - 524.
Norio Miyaura and Akiro Suzuki, Chem Rev 1995, 95. 2457
72. Home, D.A. Heterocycles 1994, 39, 139.
73. Kamitori, Y. et al. Heterocycles, 1994, 37(1), 153.
Shawali, J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.
a) Kende, AS. et al.. Org. Photochem. Synth. 1972, 7, 92. b)
Hankes, L V ; Biochem Prep 1966, 11, 63 c) Synth Meth. 22, 837
76. Hulton et al. Synth. Comm 1979, 9, 789.
Pattanayak, B.K et al. Indian J. Chem 1978, 16, 1030.
78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545.
Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.
80. Moubarak, I., Vessiere, R. Synthesis 1980, Vol. 1, 52 - 53.
81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260.
82. Roomi et.al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689.
83. Sorrel, T N J. Org. Chem 1994, 59. 1589.
h”‘
4*^
84. Nitz, T.J. et al. J Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.
85. Bowden, K. et.al. J. Chem. Soc. 1946, 953.
86. Nitz, T.J. et al. J. Org. Chem 1994, 59, 5828-5832.
87. Scholkopf et al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333.
88. (a) Behun, J. D.; Levine. R. J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b)
Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager. J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante,
R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines:
Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419 - 6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. Μ. M. de В -v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97.
89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661 - 7662
90. (a) Adamczyk, M.; Fino. JR. Synthesis of procainamide metabolites N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep Proced Int. 1996, 28, 470 - 474. (b) Wang, T.; Zhang, Z ; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., под печат.
91. Masuzawa, K.; Kitagawa. M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244- 245.
92. Furber, M.; Cooper, Μ. E ; Donald, D. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351 - 1354.
93. Blair, W. S. et al, PCT заявка WO 00/76521, публикувана на
21.12.2000 г
94. Mavunkel, B. J. et al, PCT заявка WO 00/71535, публикувана на
30.11.2000 г.
95. Wang, T. et al, PCT заявка WO 01/62255, публикувана на 30.08.2001 r.
Кратко описание на изобретението
Настоящото изобретение обхваща съединения с Формула I или техни фармацевтично приемливи соли, които са ефективни антивирусни агенти, особено каго инхибитори на HIV.
Едно първо изпълнение на първи аспект от изобретението са съединения с Формула I, включително техни фармацевтично приемливи соли,
I в която:
Q е избран от групата, състояща се от:
R1, R2, R3 и R4 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, циано, нитро, COOR8, XR57, C(O)R57, C(O)NR55R56, В, D, и Е с условието, че поне един от R’-R4 е избран от В или Е;
m е 1 или 2:
R5 е водород или (CH2)nR44, където п е 0-6;
Rr> е О или не съществува;
- - може да представлява въглерод-въглеродна връзка;
А е избран от групата, състояща се от С16алкокси, арил и хетероарил; където споменатият арил е фенил или нафтил; споменатият хетероарил е избран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил. оксазолил, изоксазолил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил и бензогиазолил; и споменатият арил или хетероарил е по избор заместен
c един или два еднакви или различни амино, нитро, циано, Ci Г)алкокси, -C(O)NH?, Ci Г)алкил, -NHC(O)CH3, халоген или трифлуорометил;
-W- е
R10R4
R9J L.R12 z-v
N N
R18 f~R13
R15H14
В е избран от групата, състояща се от -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, арил, хетероарил, хетероалицикъл, S(O)qR8, P(O)(R8)q(OR8)2q, P(S)(R\(OR8)2q, C(O)R7, XR8. (Ci.6)an™nNR40R41 и (С^алкилСОСЖ8, където тези арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
q е 0, 1 или 2;
D е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3.7)циклоалкил, (С2б)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, където споменатите (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил. (С26)алкенил, (С3.7)циклоалкенил и (С2 6)алкинил са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
Е е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3 7)циклоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, където споменатите (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С26)алкенил, (С3.7)циклоалкенил и (С2 е)алкинил са заместени с В;
F е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3 7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С^)алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, (С^)тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-тиоамидо, -NR42C(O)-(Ci6)anKnn, -МЕ42С(О)-(С36)циклоалкил,
-NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -МР42С(О)-хетероалицикъл, цикличен N-амидо, -NR42S(O)r(Ci б)алкил, -МР428(О)2-(С3б)циклоалкил, -NR42S(O)2-apnn, -NR^SOr хетероарил, -МР428(О)2-хетероалицикъл,
О-карбокси, сулфинил, сулфонил, -S(O)2NR42R43, фосфонил, NR42R43, (Ci e)anKHHC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C16)aHKHnNR42R43. COOR54 и (Ci6)anKnnCOOR54, където споменатите (С16)алкил, (Су7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, (Ci 6)алкокси, арилокси хетероарилокси, хетероалициклоокси, (Ct 6)тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероийг алициклоокси, са по избор заместени с един до девет еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
G е избран от групата, състояща се от (Ci е)алкил, (С3 7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С1.6)злкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, (С1.6)тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-тиоамидо, -NR48C(O)-(Ci6)anKHn, -NR48C(OMC3 ^циклоалкил, -NR48C(O)-apnn, -NR48C(O)-xeTepoapnn, -ИВ48С(О)-хетероалицикъл,
W цикличен N-амидо, -NR^SCOJHCi 6)алкил, -NR48S(O)2-(C3r.)unKnoanKnn,
-NR48S(O)2-apnn, -NR48S(O)z-xeTepoapnn, -NR48S(O)2-xeTepoannun^n,
О-карбокси, сулфинил, сулфонил. сулфонамид, фосфонил, NR48R49, (С|6)алкил C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)R48R49, NHC(O)OR54. (Ci danKHnNR^R49. COOR54 и (Ci 6)anKnnCOORr’4;
R7 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R® е избран от групата, състояща се от водород, (С)6)алкил, (Сз7)циклоалкил. (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (С, с,)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С2 6)алкенип, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до шест еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R9, R'°, R”, R12, R13, R'4, R’5. R16 са всеки независимо избран от групата, състояща се от водород или (С1€)алкил, където всеки от споменатия (С(6)алкил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени;
X е избран от групата, състояща се от NR5, О и S;
R40h R4' са независимо избрани от групата, състояща се от водород;
или (С16)алкил или (Сз_7)циклоалкил, заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
или (Ci в)алкокси, арил, хетероарил, хетероалицикъл, или R40 и R41 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 5 допълнителни хетероатома, избрани от N. О, S(O) . където гп’ е 0, 1 или 2; и където споменатият арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
с условието, че само един от R40 и R41 може да бъде водород.
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (Сь6)алкокси. (С37)циклоалкил, (С26)алкенил, (С3 ;)циклоалкенил, (С26)алкинил. арил, хетероарил, хетероалицикъл. или R4? и R4’ взе ги заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 5 допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O),„ където т* е 0, 1 или 2; и където споменатите (С^алкил, (С, 6)алкокси, (С3 7)циклоалкил, (С2 6)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до девет еднакви или различни халогени. или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
R44 е избран от групата, състояща се от:
(1) Н, (С(6)алкил. (Сзб)циклоалкил, (С26)алкенил, (Сзв)циклоалкенил, (С2 6)алкинил, халоген, CN. нитро. Ar, COOR50, СООАг, -CONRaRb. TR°, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)R50, -C[N(Ra)2]=N-T-Rb, YR80, -C(O)R’°, -C(O)Ar, -S(O)Ra или -S(O)2Ra. при условие, че когато R44 е -S(O)Ra или -S(O)2Ra, тогава Ra не е Н; и (2) 4-7 членен хетероциклен пръстен, по избор заместен с R50, който може да съдържа 1-3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от 0, S, SO, SO2, N и NR52, където R52 е избран от групата, състояща се от водород, (Ci 4)алкил, (С24)алкенил и (С24)алкинил;
Т е S или О;
Аг е фенил или хетероарил; като споменатият фенил или хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, Ci 6 алкокси, Сь6 алкил или амино;
Ra и Rb са всеки независимо Н, (С^)алкил или фенил;
R46 е избран от групата, състояща се от Н, OR3 и NR40R41;
R47 е избран от групата, състояща се от Н, амино, халоген и (С, 6)алкил;
R48 и R49 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (Ci в)алкокси, (С37)циклоалкил. (С26)алкенил, (С3 7)циклоалкенил, (С2в)алкинил, арил. хетероарил, хетероалицикъл, или R48 и R49 взети заедно с азота, към който те са присъединени, обоазуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 5 допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O)fI1, където т’ е 0, 1 или 2;
R50 е избран от групата, състояща се от Н, (С^алкил, (С36)циклоалкил и бензил, всеки от споменатите алкил. циклоалкил и бензил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халоген, амино, ОН, CN или NO2;
R5' е избран от групата, състояща се от Н, (Ст г>)алкил, (Сз6)циклоалкил, (С2в)алкенил, (Сув)циклоалкенил, (С?6)алки>:ил или C(O)R53, където R53 е Н, (С16)алкил или (Сзв)циклоалкил и всеки от споменатите (С, в)алкил и (С3.в)циклоалкил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халоген, амино, OH, CN или NO2:
Y е О, S или NRWR5';
R54 е избран от групата, състояща се от водород, (С1е)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С3 6)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл. където споменатите (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С?6)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до шест еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата състояща се от: амино, ОН, CN и N0?;
R54 е избран от групата, състояща се от (С1.6)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С2 в)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С2 6)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл. където споменатите (С16)алкил, (С37)циклоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до шест еднакви или различни халогени. или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от: амино, ОН, CN и N0?:
R55 и R56 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С, г,)алкил, (С3 7)цикпоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С?Р)алкинил: и
R57 е избран от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С? 6)алкенил, (С3.7)циклоалкенил, (С?€)алкинил
С условието, че във формулите по-горе въглеродните атоми, които включват въглерод-въглеродната двойна връзка на всеки С.(ИГ710-Сч1,с„0 алкенил или въглерод-въглеродната тройна връзка на този Счис11о-Счиспо алкинил не са точки на присъединяване към кислорода, азота или сярата, W към които е казано да бъдат присъединени.
По-предпочитано изпълнение на първи аспект от изобретението са съединения с Формула I, включително техни фармацевтично приемливи соли,
I в която
R1 е водород;
R2 и R3 са всеки независимо избрани от групата (а)-(к), състояща се от:
(a) водород, (b) халоген, (c) циано, (d) нитро, (e) амино, (0 С, 4злкиламино, (д) ди(С, 2алкил)амино, (h) хидрокси, (i) С^алкил, по избор заместен с един до три еднакви или различни халоген, хидрокси, С(2алкокси, амино, С^алкиламино, -ди(С1.4алкил)амино, циано, (j) Ci ^алкокси, (k) хетероарил, който хетероарил е избран от групата, състояща се от пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, бензооксазолил, изоксазолил, имидазолил. бензоимидазолил. 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил, 1Н-имидазо[4,5-с|пиридин-2-ил. оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, тетразолил, тетразинил, триазинил и триазолил, и споменатият хетероарил е по избор заместен с С^алкилови трупи, (l) фенил, който е независимо заместен с един до три еднакви или различни халоген, хидрокси, Сггалкокси, амино, Ci «алкиламино, ди(С, «алкил)амино, циано,
R4 е избран от групата, състояща се от водород, халоген, циано, нитро, COOR8, XR*57, C(O)R57, C(O)NR55R56, В, D и Е с условието, че когато поне един от R2 или R3 не е или хетероарил, или заместен фенил, то тогава R4 е избран от В или Е;
m е 2;
R5 е водород;
R'; не съществува;
- - представлява въглерод-въглеродна двойна връзка или нищо;
А е избран от групата, състояща се от Ci^алкокси, арил и хетероарил; в която споменатият арил е фенил или споменатият хетероарил е избран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил. фуранил, тиенил. пиролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил. оксазолил, изоксазолил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил и бензотиазолил; и споменатият арил или хетероарил е по избор заместен с един или два еднакви или различни амино, циано, С16алкокси, С, 6алкил, -NHC(O)CH3, халоген или трифлуорометил;
В е избран от групата, състояща се от -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, арил, хетероарил, хетероалицикъл, S(O)qR8, P(O)(R8)q(OR8)2-q, P(S)(R8)q(OR8)2q, C(O)R8, XR8, (Ci.6)anKnnNR40R41 и (Ci 6)алкилСООР8, където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
q е 0, 1 или 2;
D е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, (С3.-)циклоалкил, (С26)алкенил, (С3 7)циклоалкенил, (С26)алкинил, където споменатите (С1'.г,)алкил, (С3 7)циклоалкил, (Сг^алкенил, (С3.7)циклоалкенил и (С2Г))алкинил са по избор заместени с един до девет еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
Е е избран от групата, състояща се от (С1€)алкил, (С37)циклоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С2€)алкинил, където споменатите (С1г,)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С2л)алкенил. (С3.7)циклоалкенил и (С26)алкинил са заместени с В;
F е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3 7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С^)алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси. тиохидрокси, (Ci 6)тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, О-тиокарбамил, Nтиокарбамил, С-тиоамидо, -NR42C(O)-(C1_6)anKnn, -NR42C(O)(С3б)циклоалкил, -NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -NR42C(O)хетероалицикъл, цикличен N-амидо, -NR42S(O)r(Ci_6)anKHn, -NR42S(O)2(СзгЗциклоалкил, -NR42S(O)2-apnn, -NR42S(O)2-xeTepoapnn, -NR42S(O)2хетероалицикъл, сулфинил, сулфонил. -S(O)2NR42R43, фосфонил, NR42R43, (C16)anKnnC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43,
OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C,.6)anKHnNR4?R43. COOR54 и (СБ cJanKnnCOOR54, където споменатите (С^алкил, (С37)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, (С1.6)алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси. (С1€)тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
G е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С37)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл. хидрокси, (С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, (Ci 6)тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-тиоамидо, -NR48C(O)-(Cv6)anKnn, -NR48C(O)(Сзб)циклоалкил, -NR48C(O)-apnn, -NR4BC(O)-xeTepoapnn, -NR48C(O)хетероалицикъл, цикличен N-амидо, -NR48S(O)2-(Ci €)алкил, -NR48S(O)2(С36)циклоалкил, -NR48S(O)2-apnn, -NR48SC(O)2-xeTepoapnn, -NR48S(O)2хетероалицикъл, сулфинил, сулфонил, -S(O)2NR48R49, NR48R49, (Ci 6)ariKnnC(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49. OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54, (C16)anKnnNR48R49, COOR54 и (Cv6)anKnnCOOR54;
R7 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или с от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R8 е избран от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (С3-{циклоалкил, (С26)алкенил, (С 7)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С2в)алкенил: (Сз--)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
Rn, R14, R'5, R16, R’7. R10. R,9h R20 са всеки независимо избрани от водород или (С1-3)алкил, който е по избор заместен с един до три флуора;
R23, R24. R25, R26 R27, R28. R29 са всеки независимо избран от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил, (С?с)алкенил, (С3 7)циклоалкенил. (С2.в)алкинил. при което всеки от споменатите (С16)алкил, (С>7)цйклоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С2 Г))алкинил е по избор заместен с един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино и нитро; **
X е избран от групата, състояща се от NR5, 0 и S;
R40 и R4' са независимо избрани от групата, състояща се от: водород;
или (Сьб)злкил или (С3.7)циклоалкил, заместени с един до три еднакви или различни халогени. или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
или (Ci 6)алкокси. арил, хетероарил, хетероалицикъл или R40 и R41 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 2 допълнителни хегероатома, избрани от N, О, S(O)m, където т' е 0, 1 или 2; и където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
с условието, че само един от R40 и R41 може да бъде водород.
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (Смалкил. (С1_6)алкокси, (Сз_7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл или R42 и R*3 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до два допълнителни хетероатома, избрани or N, O, S(O)m, където m’eO, 1 или 2; и където споменатите (Смалкил, (Ci 6)алкокси, (С37)циклоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С2б)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
R44 е избран от групата, състояща се от -Н;
Ra и Rb са всеки независимо Н. (С^)алкил или фенил;
R46 е избран от групата, състояща се от Н, OR8 и NR40R41;
R47 е избран от групата, състояща се от Н, амино, халоген и (С, г,)алкил;
R48 и R49 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (Смалкил, (С16)алкокси. (С37)циклоалкил, алил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, или R48 и R49 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до два допълнителни хетероатома, избрани от N. О. S(O)(T,. където т’ е 0, 1 или 2,
R50 е избран от групата, състояща се от Н, (Смалкил, (Сзг,)циклоалкил и бензин, всеки от които алкил, циклоалкил и бензил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халоген, амино, OH, CN или NO2;
RM е избран от групата състояща се от Н, (С^злкил, (Сзб)циклоалкил, (С2в)алкенил, (С3€)циклоалкенил, (С26)алкинил или C(O)R53, където R53 е Н, (С^)алкил или (С3€)циклоалкил и всеки от споменатите (Сь^алкил и (Сз.6)циклоалкил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халоген, амино, OH, CN или NO2;
Y е 0, S или NR^R5’;
R54 е избран от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (С, 7)цикпоалкил, алил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (Сьб)алкил, (СуЦциклоалкил, арил. хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от: амино, ОН и NR55R56;
R54 е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил. алил, арил. хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (С^алкил, (Сз.7)циклоалкил, арил. хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от: амино, ОН и NR-’rR56;
r55 и р5б са независим0 избрани от групата, състояща се от водород, (С, 6)алкил, алил или (С37)циклоалкил; и
R57 е избран от групата, състояща се от водород. (Ст 6)алкил, (С3 ,)циклоалкил, (С2в)алкенил, (Су7)циклоалкенил, (С26)алкинил.
Едно още по-предпочитано изпълнение на първи аспект от изобретението, са съединения с Формула I. включително техни фармацевтично приемливи соли,
А е избран от групата, състояща се от фенил и хетероарил, в който този хетероарил е избран от пиридинил, фуранил и тиенил, и споменатият фенил или споменатият хетероарил е по избор заместен с един или два от еднакви или различни амино, (С1€)алкил или халоген;
- - представлява въглерод-въглеродна връзка;
R9, R10, R1', R12, R13 и R14 са всеки водород; и
R15 и R16 са всеки независимо водород или метил, с условието, че само един е метил.
Q е или или и тогава R7 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси; и
R3 е водород; или Q е:
и R2 е халоген или водород, и R3 е водород;
R4 е избран от групата, състояща се от В или Е;
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41, заместен фенил, хетероарил и C(O)R7, където споменатият хетероарил е по избор заместен и фенильт е заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
Е е избран от групата, състояща се от (С2)алкенил или (С2)алкинил, където (С2 6)алкенилът или (С2)алкинилът са заместени с В;
F е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, (Сзе)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси. (С, 6)алкокси, (Сьб)тиоалкокси, циано, халоген, карбонил. бензил, -NR42C(O)-(Ci Г1)алкил, -NR',?C(O)-(C з 6)циклоалкил, -NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -^42С(О)-хетероалицикъл. цикличен N-амидо, -NR42S(O)2-(Ci в)алкил, -^428(О)т-(Сз.6)циклоалкил, -NR42S(O)r3pnn, -NR42S(O)2-xeTepoapnn, -NR42S(O)?-xeTepoann4HKbn, -S(O)2NR42R43, NR42R43, (С1.6)алкилС(О)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C)f0anKnnNR42R43, COOR54 и (C^anKnnCOOR54, където споменатите (Ci 6)алкил, (Сзб)циклоалкил. арил, хетероарил, хетероалицикъл, (Ci с)алкокси, са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
G е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3 7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл. хидрокси, (С^алкокси, (С16)тиоалкокси, тиоарилокси, циано. халоген. нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, -NR48C(O)-(Ci б)алкил, -МР49С(О)-(С36)Циклоалкил. -NR48C(O)арил, -NR48C(O)-xeTepoapnn, -^40С(О)-хетероалицикъл. цикличен N-амидо, -NR48S(O)2-(Ci 6)алкил, -NR4BS(O)r(C3.6)UHKnoanKHn, -NR48S(O)2арил, -NR48(O)-xeTepoapnn, -МВ4ВБ(О)2-хетероалицикъл, сулфонил, -S(O)2NR48R49, NR48R49 (С1.в)алкил C(O)NR48R49, C(O)NR48R49,
NHC(O)NR’8R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54, (C16)anKHnNR4PR49, COOR54 и (C, G)anKHnCOOR'’4;
R7 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или с от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R8 е избран от групата, състояща се от водород, (С16)алкил и (С3 /)циклоалкил, където (Сь6)алкилът и (С37)циклоалкилът са по избор заместени с един до шест еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R40 и R41 са независимо избрани от групата, състояща се от: водород;
или (Сьб)алкил или (С37)циклоалкил, заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F; или (С1_6)алкокси, арил, хетероарил, хетероалицикъл или R40 и R41 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 2 допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O)rn, където т’ е 0, 1 или 2; и където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
с условието, че само един от R4' и R41 може да бъде водород.
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (Смалкил, (С, 6)алкокси. (Сз-т)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикьл или R42 и R13 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, кой го може да съдържа до два допълнителни хетероатома, избрани от N, 0, S(0)m, където т’е 0. 1 или 2; и където споменатите (С16)алкил, (Ci 6)алкокси, (С37)циклоалкил, (С26)алкенил. (С37)циклоалкенил, (С2 6)алкинил. арил. хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
R44 е избран от групата, състояща се от Н;
R40 и R49 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (Cte)anKnn. (С^алкокси. (С37)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл или R48 и R49 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, койго може да съдържа до два допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O)m, където т’ е 0, 1 или 2;
R54 е избран от групата, състояща се от водород, (Смалкил, (С3 7)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (Смалкил, (С37)циклоалкил, арил. хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от: амино. ОН и NR55R56;
R54 е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, (С37)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (С16)алкил, (С3.7)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от: амино. ОН и NR55R5G;
рб5 и R56 са независим0 избрани от групата, състояща се от водород, (Ci 6)алкил или (С37)циклоалкил.
Измежду предпочитаните съединения от първото изпълнение на първи аспект на изобретението са съединения с Формула I, включително техни фармацевтично приемливи соли:
R4 е избран от групата, състояща се от В;
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41, заместен фенил или хетероарил, където споменатият фенил е заместен и хетероарилът е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F:
F е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, (С3€)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С^)алкокси, (Ci6)thoалкокси, циано, халоген, карбонил, бензил, -NR42C(O)-(Ci в)алкил, -NR4?C(O)-(C )б)циклоалкил, -NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -NR42C(O)-xerepoannqnKbn, цикличен N-амидо, -NR42S(O)?-(C16)алкил, -NR4?R43, C(O)NR42R43, COOR54 и където споменатият (С1.6)алкил, (С3г,)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, (С16)алкокси, са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
G е избран от групата, състояща се от (С^)алкил, хидрокси, (С, 6)алкокси, халоген, -NR4eC(O)-(Ci 6)anKMn, -^48С(О)-(С3)циклоалкил, цикличен N-амидо, -NR^SiOJHCi е)алкил, NR48R49, (С16)алкилC(O)NR48R49, C(O)NR4SR49, (Ci 6)anKnnNR48R49:
R40 е водород;
R41 е (С) 3)алкокси, хетероарил или арил, където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (С1.6)алкокси, (С37)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл или R42 и R43 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до два допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O)m, където m’еО, 1 или 2; и където споменатите (С, 6)алкил, (Сь6)алкокси, (С37)циклоалкил, (С2.6)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
R48 и R49 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (Ct 6)алкил или R49 и R49 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до два допълнителни хетероатома, избрани от N или О.
Втора група предпочитани съединения с Формула I, включително техни фармацевтично приемливи соли:
R4eB
А е фенил или 2-пиридил;
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41 или хетероарил. където споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
Най-предпочитани измежду тази втора група от предпочитани съединения са онези, в които R4 е В,
А е фенил или 2-пиридил и В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR',0R41 или хетероарил, където споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата.
Съединения, където В е хетероарил, който хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от претендираната група F.
Предпочитани групи за В, когато В е хетероарил, са избрани от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол. тетразол, пиридил, при което този хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
Когато В е хетероарил, най-предпочитано е когато този хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата (СгС6алкил), амино, -NHC(O)(С,-С6алкил), -NHS(O)2-(CrC6anKHn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -МНС(СгС6алкил), -N(Ci-C6anKnn)2, -хетероарил, цикличен N-амидо; измежду най-предпочитаните B e тиенил и когато В е тиенил, най-предпочитано е когато тиенилът е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата (СгС6алкил), амино, -NHC(O)-(Ci-C6anKnn), -NHS(O)2(С1-Ссалкил), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NHC(Ci-C6anKnn), -М(С,-С«алкил)2, -хетероарил, цикличен N-амидо;
и дори още по-предпочитано е, когато тиенилът е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата (СгС6алкил), амино, -NHC(O)-(CrC6anKnn), -NHS(O)2 (СрСвалкил), метокси, -С(О) NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -МНС(СгС6алкил), -М(СгС6алкил)2, -хетероарил, цикличен N-амидо;
когато В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41 и В от -С(О)МН-хетероарил е предпочитан, при което този хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата (СгС6алкил), амино, -NHC(O)(СгС6алкил). -метокси, -NHC(CrC6 алкил) или -N(CrC6 алкил)?
Трета група от предпочитани съединения с Формула I са такива, включително техни фармацевтично приемливи соли, в които,
Q е
R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси; R4eB;
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41 или хетероарил, където споменатият хетероарил е по избор заместен с един ч, до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
Най-предпочитани са съединения, в които А е фенил или 2-пиридил.
Най-предпочитано за В е, както бе описано по-горе.
Предпочитани групи за В, когато В е хетероарил, са избрани от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил. оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол, пиридил, при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
Когато В е хетероарил, най-предпочитано е когато споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата (Ct-CR алкил), амино, -МНС(О)-(СгС6алкил), -NHS(O)r(Ci-C6anKnn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -МНС(СгС6алкил), -М(СгС6алкил)2, -хетероарил, цикличен N-амидо;
измежду най-предпочитаните В е тиенил, пиразол или шестчленен хетероарил, съдържащ два пръстенни азота, и когато В е една от тези най-пред почита ни групи, тя е по избор заместена с един до три еднакви или различни халогени или заместител, избран от групата (СгС6алкил), амино, -NHC(O)-(Ci-C6 алкил), -NHS(O)2(СгС6алкил), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe?, трифлуорометил, -NHC(CrC6anKHn). -М(СгСбалкил)2, -хетероарил, цикличен N-амидо;
и още по-предпочитано е, когато споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата (СГС6 алкил), амино, -NHC(O)(С(-С6алкил), -NHSCOJHCi-CeanKnn). метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NHC(CrC6anKHn), -М(С1-С6алкил)2, -хетероарил, цикличен N-амидо.
Друго изпълнение на предпочитан аспект от изобретението са съединения с Формула I, включително техни фармацевтично приемливи соли.
А е избран от групата, състояща се от фенил и хетероарил, който хетероарил е избран от пиридинил, фуранил и тиенил, и споменатият фенил или споменатият хетероарил е по избор заместен с един или два от еднакви или различни амино. Смалкил или халоген;
- - представлява въглерод-въглеродна връзка;
R9, R10, R”, R’2, R13 и R’4 са всеки водород; и
R'5 и R16 са всеки независимо водород или метил с условието, че само един е метил.
Q е или
и тогава R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси;
С и R3 е водород;
или Q е:
и R2 е халоген или водород, a R3 е водород;
R4 е В; и
F е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, хидрокси, хетероарил, хетероалицикъл, метокси, метилтиоалкокси. халоген, карбонил, C(O)NR42R43, -NR42C(O)-(Ci.6)anKnn, -NR42C(O)-(C- г,)циклоалкил, -NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -NR42C(O)-xeTepoалицикъл, цикличен N-амидо, -NR42S(O)2-(Ci€)anKnn, -NR42S(O)2-(C3-6)Ukkлоалкил, -NR42S(O)?-apMn, -NR^SfOJz-xeTepoapnn, -NR42S(O)2-xeTepoалицикъл, NR42R43, COOH;
G е избран от групата, състояща се от (CV€)алкил, (Сз.7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (Ci в)алкокси, (Сю)тиоалкокси, тиоарилокси, циано, халоген. нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, -NR48C(O)-(Ci.6)anKnn, -NR4PC(O)-(C3 6)UHKnoanKnn,
-NR48C(O)-apnn, -NR48C(O)-xeTepoapnn, -NR48C(O)-xeTepoannunKbn, цикличен N-амидо, -NR48S(O)r(Ci е)алкил, -NR48S(O)2-(C36)UMKnoanKHn, -NR40S(O)2-apnn, -NR48S(O)rxeTepoapnn, -ИВ483(О)2-хетероалицикъл, сулфонил, -S(O)2NR48R49, NR48R49, (С^)алкил C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR4‘’R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)ORm, (C16)anKnnNR4· R49, COOR54, и (C, ОалкилСОСЖ54;
R7 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или с от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R8 е избран от групата, състояща се от водород, (С^алкил и (С37)циклоалкил, където (Сьв)алкилът и (С3-7)циклоалкилът са по избор заместени с един до шест еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R40 и R41 са независимо избрани от групата, състояща се от: водород, или (Сьб)алкил или (С37)циклоалкил, заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
или (С16)алкокси, арил. хетероарил, хетероалицикъл или R40 и R41 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 2 допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O)m, където т' е 0, 1 или 2; и където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
с условието, че само един от R40 и R41 може да бъде водород.
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (Сь6)алкокси, (С37)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл или R42 и R4? взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до два допълнителни хетероатома,
избрани от N, 0, S(0)m, където m’ е Ο, 1 или 2; и където спомеантите (С^алкил, (С| 6)алкокси, (С37)циклоалкил, (С2€)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С? 6)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
R44 е избран от групата, състояща се от -Н;
R48 и R49 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (Сьб)алкил, (С16) алкокси, (С3.7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл или R48 и R49 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да· съдържа до два допълнителни хетероатома, избрани от Ν, О, S(0)m, където т’ е 0. 1 или 2;
R54 е избран от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (С3 7)циклоапкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (С^алкил, (С37)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от: амино, ОН и NR55R56:
Rr’4 е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, при което споменатите (С^алкил. (С3.7)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от: амино, ОН и NRr,' R5R;
R55 и R56 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (Ci 6)алкил или (С37)циклоалкил.
Четвърта група от предпочитани съединения е тази, в която:
Q е
R2 е избран от групата, състояща се от водород или метокси;
R3 е водород;
R4eB,
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41 или хетероарил, при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
Последен предпочитан аспект от изобретението са съединения, описани в Таблица 2 или Таблица 4 на биологичния раздел.
Второ изпълнение на третия аспект от настоящото изобретение е метод за лечение на бозайници, заразени с вирус, при което вирусът е HIV, включващ прилагането на споменатия бозайник на антивирусно ефективно количество от съединение с Формула I.
Трето изпълнение на третия аспект от настоящото изобретение е метод за лечение на бозайници, инфектирани с вирус, такъв като HIV, w включващ прилагане на този бозайник на антивирусно ефективно количество от съединение с Формула I, в комбинация с антивирусно ефективно количество от агент за лечение на СПИН, избран от групата, състояща се от: (а) СПИН антивирусно средство; (Ь) анти-инвазивен агент; (с) имуномодулатор; и (d) HIV входни инхибитори.
Подробно описание на изобретението
Тъй като съединенията от настоящото изобретение могат да притежават асиметрични центрове и следователно да съществуват като смеси от диастереомери и енантиомери, настоящото изобретение
включва индивидуалните диастереомерни и енантиомерни форми на съединенията с Формула I. в допълнение към техните смеси.
Дефиниции
Терминът “Cve алкил, както е използван тук и в претенциите (освен ако не е специфицирано друго), означава алкилови групи с права или разклонена верига, такива като метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, амил, хексил и подобни.
Халоген се отнася до хлор, бром, йод или флуор.
“Арилна” група се отнася до моноциклени или с кондензиран пръстен полициклени (т.е., пръстени, които споделят съседни двойки въглеродни атоми) групи само с въглеродни атоми, имащи напълно спрегната пи-електронна система. Примери, без ограничения, на арилни групи са фенил, нафталенил и антраценил. Арилната група може да бъде заместена или незаместена. Когато е заместена, заместващата група(и) е за предпочитане една или повече, избрана от алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, О-карбамил, N-карбамил, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сулфинил, сулфонил, сулфонамидо, трихалометил, уреидо, амино и -NR*Ry, където R’ и R’ са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, арил, карбонил, С-карбокси, сулфонил, трихалометил, и, комбиниран, пет- или шест-членен хетероалициклен пръстен.
Както е използвано тук, хетероарилна група се отнася до моноциклена или кондензирана пръстенна (т.е., пръстени, които споделят съседна двойка атоми) група, имаща в пръстена(ите) един или повече атоми, избрани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и, в допълнение, имаща напълно спрегната пи-електронна система.
Трябва да бъде отбелязано, че терминът хетероарил е предназначен да обхване N-оксида на родителския хетероарил, ако такъв N-оксид е химично приемлив, както е известно в областта. Примери, без ограничения, на хетероарилни групи са фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиролил, пиранил, тетрахидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинилтриазин, тетразинил и тетразолил. Когато е заместена, заместващата група(и) е за предпочитане една или повече, избрана от алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, О-карбамил, N-карбамил, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сулфинил, сулфонил, сулфонамидо, трихалометил, уреидо, амино и -NR*Ry, където R* и Ry са, както са дефинирани по-горе.
Както е използвано тук, хетероалициклена група се отнася до моноциклена или кондензирана пръстенна група, имаща в пръстена(ите) един или повече атоми, избрани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра. Пръстените могат също да имат една или повече двойни връзки. Обаче пръстените нямат напълно спрегната пиелектронна система. Примери, без ограничения, на хетероалициклени групи са азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил, тиазолидинил, З-пиролидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрахидропиранил. Когато е заместена, заместващата група(и) е за предпочитане една или повече, избрана от алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, тиокарбонил, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сулфинил, сулфонил, сулфонамидо, трихалометансулфонамидо, трихалометансулфонил, силил, гуанил, гуанидино, уреидо, фосфонил, амино и -NR*Ry, където R* и Ry са, както са дефинирани по-горе.
“Алкилова” група се отнася до наситен алифатен въглеводород, включващ групи с права верига и разклонена верига. За предпочитане, алкиловата група има 1 до 20 въглеродни атома (всеки път, когато числен обхват, т.е., “1 - 20”, е заявен тук, това означава, че групата, в този случай алкиловата група, може да съдържа 1 въглероден атом, 2 въглеродни атома, 3 въглеродни атома, и т.н. до и включително 20 въглеродни атома). По-предпочитано, това е алкил със среден размер, имащ 1 до 10 въглеродни атома. Най-предпочитано, това е нисш алкил, имащ 1 до 4 въглеродни атома. Алкиловата група може да бъде заместена или незаместена. Когато е заместена, заместващата група(и) е за предпочитане една или повече, индивидуално избрана от трихалоалкил, циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, хало, нитро, карбонил, тиокарбонил, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сулфинил, сулфонил, сулфонамидо, трихалометансулфонамидо, трихалометансулфонил и комбиниран, петили шест-членен хетероалициклен пръстен.
“Цикпоалкилова” група се отнася до моноциклена или кондензирана пръстенна (т.е., пръстени, които споделят и съседна двойка от въглеродни атоми) група само·с въглеродни атоми, в която един или повече пръстени нямат напълно спретната пи-електронна система. Примери, без ограничения, на циклоалкилови групи са циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклохексан, циклохексадиен, циклохептан, циклохептатриен и адамантан. Една циклоалкилова група може да бъде заместена или незаместена. Когато е заместена, заместващата група(и) е за предпочитане една или повече, индивидуално избрана от алкил. арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, хало, нитро, карбонил, тиокарбонил, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сулфинил, сулфонил, сулфонамидо, трихало-метансулфонамидо, трихалометансулфонил, силил, гуанил, гуанидино, уреидо, фосфонил, амино и -NRxRy с RK и R* както са дефинирани по-горе.
“Алкенилова група се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, състояща се от поне два въглеродни атома и поне една въглерод-въглеродна двойна връзка.
“Алкинилова група се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, състояща се от поне два въглеродни атома и поне една въглерод-въглеродна тройна връзка.
“Хидрокси група се отнася до -ОН група.
“Алкокси група се отнася до двете: -О-алкилова и -О-циклоалкилова група, както е дефинирана тук.
Арилокси група се отнася до двете: -О-арилна и -О-хетероарилна група, както е дефинирана тук.
“Хетероарилокси група се отнася до хетероарил-О- група с хетероарил, както е дефиниран тук.
Хетероалициклоокси група се отнася до хетероалицикъл-О- група с хетероалицикъл, както е дефиниран тук.
Тиохидрокси” група се отнася до -SH група.
“Тиоалкокси група се отнася до двете: S-алкил и -S-циклоалкилова група, както е дефинирана тук.
“Тиоарилокси група се отнася до двете: -S-арилна и -S-хетероарилна група, както е дефинирана тук.
“Тиохетероарилокси’ група се отнася до хетероарил-S- група с хетероарил, както е дефиниран тук.
“Тиохетероалициклоокси” група се отнася до хетероалицикъл-Sгрупа с хетероалицикъл, както е дефиниран тук.
“Карбонилна” група се отнася до -C(=O)-R група, където R” е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, хетероарил (свързан през пръстенен въглерод) и хетероалицикъл (свързан през пръстенен въглерод), както всеки е дефиниран тук.
“Алдехидна група се отнася до карбонилна група, в която R е водород.
“Тиокарбонилна група се отнася до -C(=S)-R” група, с R”, както е дефиниран тук.
“Кето група се отнася до -СС(=О)С- група, в която въглеродът на която и да е от двете страни от С=О може да бъде алкил, циклоалкил, арил или въглерод от хетероарилна или хетероалициклена група.
Трихалометанкарбонилна група се отнася до Z3CC(=O)- група, където този Z е халоген.
С-карбокси група се отнася до -C(=O)O-R групи, с R”, както е дефиниран тук.
“О-карбокси група се отнася до a RC(-O)O-rpyna, с R, както е дефиниран тук.
Групата “карбоксилна киселина” се отнася до С-карбокси група, в която R е водород.
“Трихалометилова група се отнася до -CZ3 група, в която Z е халогенова група, както е дефинирана тук.
“Трихалометансулфонилова група се отнася до Z3CS(=O)r групи със Z, както са дефинирани по-горе.
“Трихалометансулфонамидо група се отнася до Z3CS(=O)2NRXгрупа, със Z и R*. както са дефинирани тук.
“Сулфинилова” група се отнася до -S(=O)-R” група, с R”, както е дефиниран тук и в допълнение, само като връзка, т.е., -S(O)-.
Сулфонилова група се отнася до -S(=O)2R” група, с R”, както е дефиниран тук и в допълнение, само като връзка, т.е., -S(O)2-.
“S-сулфонамидо група се отнася до -S(=O)2NRXRY, с Rx и RY, както са дефинирани тук.
“N-Сулфонамидо група се отнася до RS(=O)2NRx- група с Rx, както е дефиниран тук.
Ό-карбамилна група се отнася до -OC(=O)NRxRy, както е дефиниран тук.
“N-карбамилна група се отнася до ROC(=O)NRy група, с Rx и Ry, както са дефинирани тук.
Ό-тиокарбамилна група се отнася до -OC(=S)NRxRy група, с R* и Ry, както са дефинирани тук.
“N-тиокарбамилна група се отнася до ROC(=S)NRy- група, с Rx и Ry, както са дефинирани тук.
“Амино група се отнася до -NH2 група.
“С-амидо група се отнася до -C(=O)NRxRy група, с Rx и Ry, както са дефинирани тук.
“С-тиоамидо група се отнася до -C(=S)NRxRy група, с R* и Ry, както са дефинирани тук.
“N-амидо група се отнася до RxC(=O)NRy- група, с Rx и Ry, както са дефинирани тук.
“Уреидо група се отнася до -NRxC(=O)NRyRy2 с Rx и Ry, както са дефинирани тук и Ry2, дефиниран по същия начин като Rx и Ry.
“Гуанидино” група се отнася до -R*NC(= N)NRyRy2 група, с Rx, Ry и Ry2, както са дефинирани тук.
“Гуанилова група се отнася до RxRyNC(=N)- група, с R* и Ry, както са дефинирани тук.
“Циано” група се отнася до -CN група.
“Силилна” група се отнася до -Si(R’)3. с R, както е дефиниран тук.
Фосфонилна” група се отнася до P(=O)(ORX)2 с Rx, както е дефиниран тук.
“Хидразино група се отнася до -NR*NRyRy2 група, с Rx, Ry и Ry2, както са дефинирани тук.
Всеки две съседни R групи могат да се комбинират до образуване на допълнителен арилен, циклоалкилов, хетероарилов или хетероциклен пръстен, кондензиран към пръстена, носещ първоначално тези R групи.
Известно е в областта, че азотните атоми в хетероарилните системи могат да бъдат “участващи в хетероарилната пръстенна двойна връзка, и така се обяснява образуването на двойни връзки в двете тавтомерни структури, които съдържат хетероарилни групи с петчленен пръстен. Това диктува дали азотните атоми могат да бъдат заместени, както е добре разбираемо от химиците в областта. Разкритието и претенциите от настоящото изобретение се базират на известните общи принципи на химичното свързване. Разбираемо е, че претенциите не обхващат структури, за които е известно, че са нестабилни или не могат да съществуват, базирано на литературата.
Физиологично приемливи соли и пролекарствени средства на съединения, разкрити тук, са в обхвата на това изобретение. Терминът “фармацевтично приемлива сол” както е използван тук и в претенциите, е предназначен да включва нетоксични основни присъединителни соли. Подходящи соли включват тези{ получени от органични и неорганични киселини такива като, без ограничение, солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина, метансулфонова
4'0 киселина, оцетна киселина, винена киселина, млечна киселина, сулфинова киселина, лимонена фумарова киселина, сорбинова салицилова киселина, фталова киселина, киселина, киселина малеинова аконитинова и подобни.
киселина, киселина,
Терминът “фармацевтично приемлива сол' както е използван тук, също предназначен да обхване соли на киселинни групи, такива като карбоксилат, с такива противойони като амониев, алкално-метални соли, особено натриева или калиева, алкалоземно-метални соли, особено
калциева или магнезиева, и соли с подходящи органични основи, такива като нисши алкиламини (метиламин, етиламин, циклохексиламин и подобни), или със заместени нисши алкиламини (напр. хидроксил заместени алкиламини като диетаноламин, триетаноламин или трис(хидроксиметил)-аминометан), или с основи като пиперидин или морфолин.
В метода от настоящото изобретение, терминът “антивирусно ефективно количество* означава общото количество от всеки активен компонент от метода, което е достатъчно да покаже изразителна полза за пациента, т.е., лечение на акутни състояния, характеризиращо се с инхибиране на HIV инфекцията. Когато се прилага за индивидуален активен ингредиент, назначаван сам, терминът се отнася до този единствен ингредиент. Когато се прилага за комбинация, терминът се отнася до обединени количества от активните ингредиенти, което има за резултат терапевтичен ефект, независимо дали приложени в комбинация, серийно или едновременно. Термините “лекувам, лекуване, лечение както са използвани тук и в претенциите, означават предотвратяване или подобрение на заболявания, свързани с HIV инфекция.
Настоящото изобретение е насочено също към комбинациите от съединенията с един или повече агенти, полезни в лечението на СПИН. Например, съединенията от това изобретение могат да бъдат прилагани ефективно, независимо в периоди на предварително въздействие и/или последващо въздействие, в комбинация с ефективни количества от СПИН антивирусни, имуномодулатори, противоинфекциозни средства или ваксини, такива като тези в следващата таблица.
Противовирусни средства
Наименование на лекарството
097
Amprenivir
141 W94
GW141
Abacavir (1592U89) GW 1592
Acemannan
Acyclovir
AD-439
AD-519
Adefovir dipivoxil AL-721
Алфа Интерферон
Производител
Hoechst/Bayer
Glaxo Wellcome
Glaxo Wellcome
Camngton Labs (Irving, TX)
Burroughs Wellcome
Tanox Biosystems
Tanox Biosystems
Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA)
Glaxo Wellcome
Показания
HIV инфекция, СПИН, ARC (не-нуклеозиден инхибитор на обратна транскриптаза (RT))
HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
HIV инфекция, СПИН, ARC (RT инхибитор)
ARC
HIV инфекция, СПИН, ARC, в комбинация с AZT
HIV инфекция, СПИН, ARC
HIV инфекция, СПИН, ARC
HIV инфекция ARC, PGL HIV позитивни, СПИН
Саркома на Капоши, HIV в комбинация w/Retrovir
ARC
СПИН, ARC
Ansamycin LM427
Антитяло, което неутрализира pH лабилен алфа нетипичен интерферон
AR177
Beta-fluoro-ddA
BMS-232623 (CGP-73547)
BMS-234475 (CGP-61755)
CI-1012
Cidofovir
Curdlan sulfate
Цитомегаловирус Immune globin
Cytovene
Ganciclovir
Delaviridine
Adria Laboratories (Dublin, OH)
Erbamont (Stamford, CT)
Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)
Aronex Pharm
Nat! Cancer institute
Bristol-Myers Squibb/ Novartis
Bristol-Myers Squibb/
Novartis
Warner-Lambert
Gilead Science
AJI Pharma USA
Medlmmune
Syntex
Pharmacia-Upjohn
HIV инфекция, СПИН, ARC
СПИН-свързани заболявания
HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
HIV-1 инфекция
CMV ретинит, херпес, папиломавирус
HIV инфекция
CMV ретинит
Застрашаващи зрението
CMV (цитомегаловирус) периферен CMV ретинит
HIV инфекция, СПИН, ARC (RT инхибитор)
Dextran Sulfate Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) СПИН, ARC, HIV позитивни асимптоматични
ddC Dideoxycytidine Hoffman-La Roche HIV инфекция, СПИН, ARC
ddl Dideoxyinosine Bristol-Myers Squibb HIV инфекция, СПИН, ARC; комбинация c AZT/d4T
DMP-450 AVID (Camden, NJ) HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
Efavirenz (DMP 266) (-)6-Xnopo-4-(S)циклопропилетинил4(Б)-трифлуорометил-1,4-дихидро2Н-3,1 -бензоксазин-2он, STOCRINE DuPont Merck HIV инфекция, СПИН, ARC (не-нуклеозиден RT инхибитор)
EL1O Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) HIV инфекция
Famciclovir Smith Kline Херпес зостер, херпес симплекс
FTC Emory University HIV инфекция, СПИН, ARC (инхибитор на обратна транскриптаза)
GS840 Gilead HIV инфекция, СПИН, ARC (инхибитор на обратна транскриптаза)
HBY097 Hoechst Marion Roussel • HIV инфекция, СПИН, ARC (не-нуклеозиден инхибитор на обратна транскриптаза)
Hypericin VIMRx Pharm. HIV инфекция, СПИН, ARC
Рекомбинантен Triton Biosciences СПИН, Саркома на
човешки Интерферон Бета (Almeda, CA) Капоши, ARC
Интерферон алфа-пЗ Interferon Sciences ARC, СПИН
Indinavir Merck HIV инфекция, СПИН, ARC, асимптоматични HIV позитивни, също в комбинация с
с AZT/ddl/ddC
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV ретинит
KNI-272 NaVI Cancer Institute HIV-свързани заболявания
Lamlvudine, ЗТС Glaxo Wellcome Bristol- HIV инфекция, СПИН,
Lobucavir Myers Squibb ARC (инхибитор на обратна транскриптаза); също с AZT CMV инфекция
Nelfinavir Agouron Pharmaceuticals HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
Nevirapine Boeheringer Ingleheim HIV инфекция, СПИН, ARC (RT инхибитор)
Novapren Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) HIV инхибитор
Пептид T Peninsula Labs (Belmont, СПИН
Октапептидна последователност CA)
Тринатриев Astra Pharm. Products, CMV ретинит, HIV
фосфоноформиат Inc. . инфекция, други CMV
инфекции
PNU-140690
Probucol
RBC-CD4
Ritonavir
C Saquinavir
Stavudine; d4T Дидехидродеокситимидин
Valaciclovir
Virazole Ribavirin
VX-478
Zalcitabine
Zidovudine; AZT
Pharmacia Upjohn
Vyrex
Sheffield Med. Tech (Houston, TX)
Abbott
Hoffmann-LaRoche
Bristol-Myers Squibb
Glaxo Wellcome
Viratek/ICN (Costa Mesa, CA)
Vertex
Hoffmann-LaRoche
Glaxo Wellcome
HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
HIV инфекция, СПИН
HIV инфекция, СПИН, ARC
HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
HIV инфекция, СПИН, ARC (протеазен инхибитор)
HIV инфекция, СПИН, ARC
Генитални HSV & CMV инфекции
Асимптоматични HIV позитивни, LAS, ARC
HIV инфекция, СПИН, ARC
HIV инфекция, СПИН, ARC, с AZT
HIV инфекция, СПИН, ARC, саркома на Капоши, в комбинация с други терапии
Наименование на лекарството
AS-101
Bropirimine
Acemannan
CL246.738
EL1O
FP-21399
Гама Интерферон
Г ранулоцитен макрофагов колония стимулиращ фактор
Г ранулоцитен макрофагов колония стимулиращ фактор
Г ранулоцитен макрофагов колония стимулиращ фактор
HIV ядрена частица Имуностимулант
IL-2 Интерлевкин-2
Имуномодулатори
Производител
Wyeth-Ayerst
Pharmacia Upjohn
Carrington Labs, Inc.
(Irving, TX)
American Cyanamid
Lederle Labs
Elan Corp. PLC (Gainesville, GA)
Fuki ImmunoPharm
Genentech
Genetics Institute Sandoz
Hoechst-Roussel Immunex
Schering-Plough
Rorer
Cetus
Показания
СПИН
Напреднал СПИН
СПИН, ARC
СПИН, саркома на Капоши
HIV инфекция
Блокира HIV сливане с CD4+ клетки
ARC, в комбинация w/TNF (тумор некрозис фактор)
СПИН
СПИН
СПИН, комбинация с AZT
Серопозитивни HIV
СПИН, в комбинация w/AZT
IL-2 Интерлевкин-2 Hoffman-LaRoche Immunex СПИН, ARC, HIV, в комбинация w/AZT
IL-2 Интерлевкин-2 (aldeslukin) Chiron СПИН, увеличаване в CD4 клетъчните бройки
Имуно Глобулин интаревенозен (човешки) Cutter Biological (Berkeley, CA) Педиатричен СПИН, в комбинация w/AZT
IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) СПИН, саркома на Капоши, ARC, PGL
IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) СПИН, саркома на Капоши, ARC, PGL
Имутиол Диетил Дитио Карбамат Merieux Institute СПИН, ARC
Алфа-2 Интерферон Schering Plough Саркома на Капоши w/AZT, СПИН
Метионин-Енкефалин TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) СПИН, ARC
МТР-РЕ MuramylTripeptide Ciba-Geigy Corp. Саркома на Капоши
Г ранулоцитен колония стимулиращ фактор Amgen СПИН, в комбинация w/AZT
Remune Immune Response Corp. Имунотерапевтичен
rCD4 Рекомбинантни разтворими човешки CD4 Genentech СПИН, ARC
rCD4-lgG хибриди СПИН. ARC
Рекомбинантни » Biogen СПИН, ARC
разтворими човешки CD4
Интерферон Алфа 2а
SK&F 106528 разтворим Т4
Thymopentin
Тумор некрозис фактор; TNF
Hoffman-La Roche
Smith Kline
Immunobiology
Research Institute (Annandale, NJ)
Genentech
Саркома на Капоши СПИН, ARC, в комбинация w/AZT
HIV инфекция
HIV инфекция
ARC, в комбинация w/гама Интерферон
ПротивоинФекциозни средства
Наименование на лекарството Производител Показания
Clindamycin с Primaquine Pharnnacia Upjohn PCP
Fluconazole Pfizer Криптококов менингит, кандидоза
Пастил Nystatin Pastille Squibb Corp. Предотвратяване на орална кандидоза
Ornidyl Eflornithine Merrell Dow РСР
Pentamidine Isethionate (IM & IV) LyphoMed (Rosemont, IL) РСР лечение
Trimethoprim Антибактериално средство
Trimethoprim/sulfa Антибактериално средство
Piritrexim
Burroughs Wellcome
РСР лечение
Чет'
Pentamidine Isethionate за инхалация
Spiramycin
IntraconazoleR51211
Trimetrexate
Daunorubicin
Рекомбинантен човешки еритропоетин
Рекомбинантен човешки растежен хормон
Megestrol Acetate
Тестостерон
Пълно ентерално хранене
Fisons Corporation
Rhone-Poulenc
Janssen-Pharm.
Warner-Lambert
NeXstar, Sequus
Ortho Pharm. Corp.
Serono
Bristol-Myers Squibb
Alza. Smith Kline
Norwich Eaton Pharmaceuticals
PCP профилактика
Криптоспоридална диария
Хистоплазмоза; криптококов менингит
РСР
Саркома на Капоши
Тежка анемия, свързана с AZT терапия
Свързано със СПИН изтощение, кахексия
Лечение на анорексия, свързана W/СПИН
Свързано със СПИН изтощение
Диария и малабсорбция, свързани със СПИН
Допълнително, съединенията от изобретението тук могат да бъдат използвани в комбинация с друг клас от средства за лечение на СПИН, които са наречени HIV входни инхибитори. Примери на такива HIV входни инхибитори са обсъдени в DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355 - 1362; CELL, Vol. 9, pp. 243 - 246, Oct. 29, 1999; и DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, № 5,’ May 2000, pp. 183 -194.
Ще бъде разбрано, че обхватът на комбинациите от съединенията от това изобретение със СПИН антивирусни средства, имуномодулатори, противоинфекциозни средства, HIV входни инхибитори или ваксини не е ограничен до списъка в по-горната Таблица, а включва по принцип всяка комбинация с всеки фармацевтичен състав, полезен за лечението на СПИН.
Предпочитани комбинации са едновременните или редуващи се лечения със съединение от настоящото изобретение и инхибитор на HIV протеаза и/или не-нуклеозиден инхибитор на HIV обратна транскриптаза. Евентуален четвърти компонент в комбинацията е нуклеозиден инхибитор на HIV обратна транскриптаза. такъв като AZT, ЗТС, ddC или ddl. Предпочитан инхибитор на HIV протеаза е индинавир, който е сулфатната сол на М-(2(Р)-хидрокси-1-(8)-инданил)-2(Р)-фенилметил-4(в)-хидрокси-5-( 1 -(4-(3-пиридил-метил)-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид етанолат, и е синтезиран съгласно US 5 413 999. Индинавир е прилаган в повечето случаи в доза от 800 mg три пъти на ден. Други предпочитани протеазни инхибитори са нелфинавир и ритонавир. Друг предпочитан инхибитор на HIV протеаза е сакуинавир, който е прилаган в доза от 600 или 1200 mg lid. Предпочитани ненуклеозидни инхибитори на HIV обратна транскриптаза включват ефавиренц. Получаването на ddC, ddl и AZT е също описано в ЕР 0 484 071. Тези комбинации могат да имат неочаквани ефекти на ограничаване разпространението и степента на инфекция от HIV. Предпочитани комбинации включват тези със следните: (1) индинавир с ефавиренц, и по избор, AZT и/или ЗТС и/или ddl и/или ddC; (2) индинавир, и който и да е от AZT и/или ddl и/или ddC и/или ЗТС, по-специално, индинавир и AZT и ЗТС; (3) ставудин и ЗТС и/или зидовудин; (4) зидовудин и ламивудин и 141W94 и 1592U89; (5) зидовудин и ламивудин.
В такива комбинации съединението от настоящото изобретение и други активни агенти могат да бъдат прилагани по отделно или заедно. В допълнение, прилагането на един елемент може да бъде преди, едновременно или последващо спрямо прилагането на друг агент(и).
Процедурите за получаване и анти-HIV-l активността на новите азаиндол пиперазин диамидни аналози с Формула I са обобщени по-долу в Схеми 1 - 64.
Съкращения
Следните съкращения, повечето от които са обичайни съкращения, добре известни на специалистите в областта, са използвани в цялото описание на изобретението и примерите. Някои от използваните съкращения, са както следва:
h 3 час(ове)
rt = стайна температура
mol 3 мол(ове)
mmol = милимол(ове)
9 з грам(ове)
mg = милиграм(и)
mL = милилитър(ри)
TFA 3 трифлуорооцетна киселина
DCE 3 1,2-дихлороетан
CH2CI2 3 дихлорометан
TPAP 3 тетрапропиламониев перрутенат
THF 3 тетрахидрофуран
DEPBT 3 3-(Диетоксифосфорилокси)-1,2,3-
бензотриазин-4(ЗН)-он
DMAP 3 4-диметиламинопиридин
P-EDC 3 1-(3~Диметиламинопропил)-3-етилкарбо-
диимид върху полимерен носител
EDC = 1-(3-диметиламинопропил)-3-етил-
* карбодиимид
DMF 3 N, /V-диметилформамид
База на ΛΖ,/ν-диизопропилетиламин
Hunig
mCPBA - мета-хлоропербензоена киселина
азаиндол = 1 Н-пироло-пиридин
4-азаиндол = 1 Н-пироло[3,2-Ь]пиридин
5-азаиндол = 1 Н-пироло(3,2-с]пиридин
6-азаиндол = 1 Н-пироло12,3-с]пиридин
7-азаиндол - 1 Н-пироло[2,3-Ь]пиридин
РМВ = 4-метоксибензил
DDQ = 2.3-дихлоро-5, 6-дициано-1,4-бензохинон
OTf = трифлуорометансулфонокси
NMM = 4-метилморфолин
PIP-COPh = 1 -бензоилпиперазин
NaHMDS = натриев хексаметилдисилазид
EDAC = 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбо-
диимид
TMS = триметилсилил
DCM дихлорометан
DCE = дихлороетан
MeOH = метанол
THF = тетрахидрофуран
EtOAc = етилацетат
LDA = литиев диизопропиламид
TMP-Li s 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил литий
DME = диметоксиетан
DIBALH диизобутилалуминиев хидрид
HOBT = , 1-хидроксибензотриазол
CBZ = бензилоксикарбонил
PCC = пиридиниев хлорохромат
Химизъм
Настоящото изобретение обхваща съединения с Формула I, техните фармацевтични формулировки и тяхното използване при пациенти, страдащи от или възприемчиви към HIV инфекция. Съединенията с Формула I включват техни фармацевтично приемливи соли.
Общите процедури за конструиране на заместени азаиндол пиперазин диамиди с Формула I и междинни съединения, полезни за
техния синтез, са описани в следващите Схеми.
Схема 1
Етап D
DEBPT, (kPrJjNBt
DMF
Етап А в Схема 1 изобразява синтеза на аза индолово междинно съединение, 2, посредством добре известната реакция на Bartoli, в която винилмагнезиев бромид взаимодейства с арилна или хетероарилна нитро група, както в 1, до образуване на пет-членен азот съдържащ
пръстен, както е показано. Някои източници за горната информация включват: Bartoli et al. a) Tempahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I1 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. В предпочитаната процедура, разтвор на винилмагнезиев бромид в THF (типично 1.0 М, но от 0.25 до 3.0 М) се добавя на капки към разтвор на нитропиридина в THF при -78° в инертна атмосфера или от азот, или от аргон. След като добавянето завърши, реакционната температура се оставя да се повиши до -20° и тогава се разбърква за приблизително 12 h преди реакцията да се прекъсне с 20 % воден разтвор на амониев хлорйд. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и после се обработва по типичен начин, като се използва сушилен агент, такъв като безводен магнезиев сулфат или натриев сулфат. Продуктите в повечето случаи се пречистват като се използва хроматография върху силикагел. Обикновено най-добри резултати се получават с използване на прясно приготвен винилмагнезиев бромид. В някои случаи, винилмагнезиевият бромид може да бъде заменен с винилмагнезиев хлорид.
Заместени азаиндоли могат да бъдат получени по методи, описани в литературата, или могат да бъдат налични от търговски източници. Така, има много методи за осъществяване на етап А в литературата и специфичните примери са твърде многобройни, дори за да бъдат описани. Алтернативни синтези на аза индоли и общи методи за осъществяване на етап А включват, но не са ограничени до, тези, описани в следните източници (а-k по-долу): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L.N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30 - 51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134 - 312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43 - 6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439 - 45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258 - 87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27 - 105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993,
49(33), 7337 - 52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359 - 67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430 - 9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919 - 8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pp. 235 - 236 и източниците там.
Етап В. Междинно съединение 3 може да бъде получено чрез взаимодействие на аза-индол, междинно съединение 2, с излишък от CICOCOOMe в присъствието на AICI3 (алуминиев хлорид) (Sycheva et al, Цит.изт. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Някои реакции на 5-циано-6-хлоро-7-азаиндоли и лактам-лактим тавтомеризъм в 5-циано-6^хидрокси-7-азаиндолини. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987,100 - 106). Типично', използван е инертен разтворител като СН2С12, но други като THF, Et2O' DCE, диоксан, бензен или толуен могат да намерят приложение или сами, или в смеси. Други оксалатни естери, такива като етилови или бензинови моно естери на оксалова киселина биха могли съицо да са задоволителни за всеки метод, показан по-горе. По-липофилни естери облекчават изолирането по време на водните екстракции. Фенолни или заместени фенолни (такива като пентафлуорофенолни) естери дават възможност за директно свързване на HW(C=O)A групата, такава като пиперазин, в Етап D без активиране. Използват се катализатори Люисови киселини, такива като калаен тетрахлорид, титанов IV хлорид и алуминиев хлорид в Етап В, като алуминиевият хлорид е най-предпочитан. Алтернативно, азаиндолът се обработва с Гриняров реактив, такъв като MeMgl (метил магнезиев йодид), метил магнезиев бромид или етил магнезиев бромид и цинков халид, такъв като ZnCI2 (цинков хлорид) или цинков бромид, последвано от прибавянето на оксалилхлориден моно естер, такъв като CICOCOOMe (метилов хлорооксоацетат) или друг естер както по-горе, до получаване на аза-индол глиоксиловия естер (Shadrina et al, Цит.изт. 25). Използвани
G4 са естери на оксалова киселина, такива като метилов оксалат, етилов оксалат или както по-горе. Апротни разтворители като CH2CI2, Et2O, бензен, толуен, DCE или подобни могат да бъдат използвани сами или в комбинация за тази последователност. В допълнение към оксалилхлоридните моно естери, самият оксалилхлорид може да бъде подложен на взаимодействие с азаиндола и след това допълнително да взаимодейства с подходящ амин, такъв като пиперазиново производно (виж Схема 52 например).
Етап С. Хидролиза на метиловия естер (междинно съединение 3, Схема 1) дава калиева сол на междинно съединение 4, което се свързва с моно-бензоилирани пиперазинови производни, както е показано в Етап D на Схема 1. Някои типични условия използват метанолен или етанолен натриев хидроксид, последван от внимателно подкисляване с водна солна киселина с променлива моларност, но е предпочитана 1М HCI. Подкисляването в много случаи не е използвано, както е описано по-горе за предпочитаните условия. Литиев хидроксид или калиев хидроксид също биха мргли да се използват и към алкохолите биха могли да бъдат добавени разнообразни количества вода. Пропаноли или бутаноли също биха могли да бъдат използвани като разтворители. Повишени температури до температурите на кипене на разтворителите могат да бъдат прилагани, ако температурите на околната среда не са достатъчни. Алтернативно, хидролизата може да бъде осъществена в не-полярен разтворител като СН2С12 или THF в присъствието на Тритон В. Могат да бъдат използвани температури от -78 °C до температурата на кипене на разтворителя, но -10 °C е
I предпочитана. Други условия, за естерна хидролиза са изброени в цитиран източник 41 и както тази литература, така и много от условията за естерна хидролиза са добре известни на химиците със средни умения в областта.
Алтернативни процедури за етап В и С:
Имидазолиев хлороалуминат:
Ние намерихме, че йонен течен 1-алкил-З-алкилимидазолиев хлороалуминат е в повечето случаи полезен в подпомагането на ацилиране от типа Friedel-Crafts на индоли и азаиндоли. Йонната течност се създава чрез смесване на 1-алкил^З-алкилимидазолиев хлорид с алуминиев хлорид при отайна температура с енергично разбъркване. Предпочита се 1:2 или 1:3 молно отношение на 1-алкил-З-алкилимидазолиев хлорид към алуминиев хлорид. ЕДин особено полезен имидазолиев хлороалуминат за ацилирането на азаиндол с метилов или етилов хлорооксоацетат е 1-етйл-З-метилимидазолиевия хлороалуминат. Реакцията типично'се осъществява при температура на околната среда и може да бъде изолиран азаиндолглиоксиловият естер. По-удобно, ние намерихме, че глиоксиловият естер може да бъде хидролизиран In situ при температура на околната среда за удължено реакционно време (типично една нощ), до получаване на съответната глиоксилна киселина за образуването на амида (Схема 1).
Схема 1
Една представителна експериментална процедура е както следва: 1-етил-З-метилимидазолиев хлорид (2 екв.; закупен от TCI; претеглени в поток от азот) бе разбъркан в изсушена в пещ облодънна колба при rt в азотна атмосфера и бе добавен алуминиев хлорид (6 екв.; предпочитан е безводен прах опакован в атмосфера от аргон в ампули, закупен от Aldrich; претеглен в поток от азот). Сместа бе разбъркана енергично до образуване на течност, която после бе прибавена към азаиндол (1 екв.) и разбъркана до получаване на хомогенна смес. Реакционната смес бе прибавена на капки към етилов или метилов хлорооксоацетат (2 екв.) и после разбъркана при rt за 16 h. След това време, сместа бе охладена в баня лед-вода и реакцията прекъсната чрез внимателното прибавяне на излишък от вода. Утайките бяха филтрувани, промити с вода и изсушени под висок вакуум до получаване на азаиндолглиоксиловата киселина. За някои примери могат да се изискват 3 еквивалента от 1-етил-З-метилимидазолиев хлорид и хлорооксоацетат.
Свързани източници: (1) Welton, Т. Chem Rev. 1999, 99, 2071; r (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753;
(3) Saleh, R. Y. WO 00/15594.
Етап D. Киселинното междинно съединение, 4, от етап С от Схема 1, се свързва с един амин A(C=O)WH, за предпочитане в присъствието на DEPBT (3-(диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин4(ЗН)-он) и Λ/,/У-диизопропилетиламин, общоизвестни като база на Hunig, до получаване на азаиндол пиперазин диамиди. DEPBT бе получен съгласно процедурата от Цит.изт. 28, Li, Н.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, I, 91 - 93. Типично, използван
I е инертен разтворител като DMF или THF, но биха могли да бъдат използвани други апротнй разтворители. Групата W, както е спомената
Реакцията за изграждането на амидна връзка би могла да се проведе с използване на предпочитаните условия, описани по-горе, EDC условията, описани по-долу, други условия на свързване, описани в тази заявка или алтернативно, чрез прилагането на условията или свързващите реагенти за изграждането на амидна връзка, описани понататък в тази заявка за изграждането на заместителите RrR4· Някои специфични неограничаващи примери са дадени в тази заявка.
Моно-заместените пиперазинови производни могат да бъдат получени Съгласно добре установени процедури, такива като“ тези, описани от Desai et al, Цит.изт, 27(a), Adamczyk et al, Цит.изт. 27(b), Rossen et al, Цит.изт. 27(c), и Wang et al, 27(d).
Допълнителни процедури за синтезиране, модифициране и
присъединяване на групи:
(C=O)m-WC(O)-A се съдържат в РСТ WO 00/71535.
Схема 2
Етап В
AICI, С1СОСООМ»
CHjCI,
DEBPT, (l-Pr)2NEt
Схема 2 осигурява по-специфичен пример на трансформациите, описани преди в Схема 1. Междинни съединения 6 -10 се получават чрез методологиите, както са описани за Междинни съединения 1а-5а в Схема
1. Схема 2А е друго изпълнение на трансформациите, описани в Схеми 1 и 2. Превръщането на фенола в хлорид (Етап S, Схема 2А) може да бъде изпълнено съгласно процедурите,, описани в Reimann, Е.; Wichmann, Р.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637 - 646; и Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979 - 984. Етап T от Схема 2A може да бъде осъществен както е описано за Етап А от Схема 1. Бромното междинно съединение след това може да бъде превърнато в алкокси, хлорно или флуорно междинни съединения, както е показано в Етап U от Схема 2А. Схема 2А описва предпочитан метод за получаване на междинно съединение 6с или други тясно свързани
I съединения, съдържащи 4-метокси група в 6-азаиндолната система. Когато етап U е превръщането на бромида в алкокси производни, превръщането може да, бъде осъществено чрез взаимодействие на бромида с излишък от натриев метоксид в метанол с купро соли, такива като меден I бромид, меден I йодид и меден I цианид. Температурата може да бъде между температура на околната среда и 175°, но найподходящо ще бъде около 115 °C или 100 °C. Реакцията може да бъде проведена в автоклав или херметизирана тръба, за да се предотврати излизането на летливи вещества, такива като метанол. При предпочитаните условия се използват 3 екв. натриев метоксид в метанол, СиВг като катализатор на реакцията (0.2 до 3 еквивалента, с предпочитанието да бъдат 1 екв. или по-малко), и реакционна температура от 115 °C. Реакцията се провежда в херметизирана тръба или херметично затворен автоклав. Превръщането на бромида в алкокси производните може също да бъде осъществено съгласно процедурите, описани в Palucki, М.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395 - 3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300 - 303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414 - 5418. Превръщането на бромида във флуоро производното (Етап U, Схема 2А) може да бъде изпълнено съгласно
G9
Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Ong. Khim. 1991, 27(7), 1577 1577; и Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345 - 346. Превръщането на бромида в хлоро производното (Етап U, Схема 2А) може да бъде изпълнено съгласно процедурите, описани в Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500 - 5501; Mongin, F.; Mongin, 0.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695 - 6698; и O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344 - 1346. Етапи V, W и X от Схема 2A се осъществяват съгласно процедурите, описани преди за Етапи В, С и D от Схема 1, респективно. Етапите от Схема 2А могат да бъдат изпълнени в различна последователност, както е показано в Схема 2В и Схема 2С.
Схема 2А
Етап W
KOH
NO2 Етап T
или
MeMgSr, ZnCI2
CICOCOOM·
+^MgBr
AICIj, CICOCOOMe CH2CI2
Етап V
DEPBT, (l-Pr)jNEt DMF ifc·.
Схема 2В
X « OR, F, Cl
X = OR, F, Cl
AICI3, CICOCOOMe СН,С12 или
MeMgBr, ZnClj ' CICOCOOMe
Етап V
Cl
DEPBT, (i-Pr)jNEt DMF tb
OH
Br
X = OR, F,CI
AICI3, CICOCOOM· CHjCI,
Схома 2С Ν·γ^ΝΟ1
POCIj lii ^ MgBr
Етап S ''NOj Етап T
Cl
или
MeMgBr, ZnClj CICOCOOMe
Етап V
2) Етап W
KOH
1) Етап U
DEPBT, (l-Pr),NEt DMF
Схема 3
Етап D
Схема 3 показва синтеза на 4-азаиндолови производни 1Ь-5Ь, 5 азаиндолови производни. 1с-5с,’ и 7-азаиндолови производни 1d-5d.
Методите, използвани за синтезиране на 1 b-5t>, 1с-5с и 1d-5d са същите методи, описани за синтеза на 1а-5а, както е изобразено на Схема 1.
k
Разбираемо е за целите на Схема 3, че 1Ь е използвано за синтезиране на 2Ь-5Ь, 1с дава 2с-5с и Id дава 2d-5d.
Съединенията, в които има единичен карбонил между азаиндола и групата W, могат да бъдат получени по метода на Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, Μ. E.; Zh. Org. Khim 199.2, 28(12), 2561 - 2568. В този метод азаиндоли взаимодействат с трихлороацетилхлорид в пиридин и впоследствие с КОН в метанол, до получаване на 3-карбометокси азаиндолите, показани в Схема 4, които могат след това да бъдат хидролизирани до киселината и завършена свързващата последователност- с HW(C=O)A, до осигуряване на съединенията с Формула I, в които единичен карбонил свързва азаиндолния остатък и групата W.
Схема 4
я*
Алтернативен метод за изпълняване на последователността очертана в Етапи В-D (показани на Схема 5) включва обработване на азаиндол, такъв като 11, получен чрез процедурите, описани, в литературата или от търговски източници, с MeMgl и ZnCI21 последвано от прибавянето на CICOCOCI (оксалилхлорид) или в THF, или в Et2O до получаване на смес от глиоксилхлориден азаиндол, 12а и ацил хлориден азаиндол, 12Ь. Получената смес от глиоксилхлориден азаиндол и ацил хлориден азаиндол след това се свързва с - моно-бензоилирани пипоразинови производни при базични условия до получавано на продуктите от етап D като смес от съединения, 13а и 13Ь, където или една, или две карбонилни групи свързват азаиндола и групата W. Разделянето чрез хроматографски методи, които са добре известни в областта, дава чистите 13а и 13Ь. Тази последователност е обобщена в
Схема 5, по-долу.
1) MeMgl
2) ZnCI2
3) CICOCOOCI
12а 12b
пиридин
13а и 13Ь η = 1 или 2
Схема 6
о
W OtBu
Схема 6 изобразява общ метод за модифициране на заместителя А. Свързването на H-W-C(O)OtE3u, като се използват условията, описани преди за W в Схема 1, Етап D, осигурява Во'с защитено междинно съединение, 15. Защитата на междинното съединение 15 след това се отстранява чрез обработване с киселина, такава като TFA, солна киселина или мравчена киселина, като се използват стандартни разтворители или адитиви, такива като СН2С12, диоксан или анизол и температури между -78 °C и 100 °C. Други киселини, такива като водна солна или перхлорна също могат да бъдат използвани за отстраняване на защитата. Алтернативно, могат да бъдат използвани други азот защитаващи групи върху W, такива като Cbz или TROC, и биха могли да бъдат отстранени чрез хидрогениране или обработване с цинк, респективно. Стабилна силилова защитна група, такава като фенилдиметилсилил, също би могла да бъде използвана като азот защитаваща група върху W и може да бъде отстранена с флуоридни източници, такива като тетрабутиламониев флуорид. Накрая, свободният амин се свързва с киселина А-С(О)ОН, като се използват стандартни условия за свързване амин-киселина, такива като тези, използвани за присъединяване на група W, или както е показано по-долу за образуването на амид в позиции R1-R4, до осигуряване на съединение 16.
Някои специфични примери на общи методи за получаване на функционализирани азаиндоли или за вътрешно преобразуване на функционалности върху азаиндоли, които ще ,бъдат полезни за получаването на съединенията ат това изобретение, са показани в следващите раздели за целите на илюстрацията. Ще бъде разбрано, че това изобретение обхваща заместени 4^ 5, 6 и 7 азаиндоли, и че методологията, показана по-долу може да бъде приложима към всички от горните серии, докато други, показани по-нататък ще бъдат специфични за една или друга. Типичен практикуващ в областта може да направи тази разлика, когато не е очертана специфично. Много методи са планирани да бъдат приложими към всички от сериите, особено за въвеждането на функционалните групи или вътрешните преобразувания. Например, обща стратегия за < осигуряване' на допълнителна функционалност от това изобретение е да се установи или въведе халид като бромо, хлоро или йодо, алдехид, циано или карбокси група, върху азаиндол и тогава да се превърне тази функционалност в желаните съединения. По-специално, превръщането в заместени хетероарилни, арилни и амидни групи върху пръстена, е от специален интерес.
Общите маршрути за функционализиране на азаиндолни пръстени са показани на Схеми 7, 8 и 9. Както е изобразено на Схема 7, азаиндолът, 17, може да бъде окислен до съответното /V-оксидно производно, 18, с използване на тСРВА (мета-хлоропербензоена киселина) в ацетон или DMF (урав. 1, Harada et al., Цит.изт. 29 и Antonini et al., Цит.изт. 34). Л/;Оксидъ'т, 18, може да бъде превърнат в разнообразни заместени азаиндолови производни чрез използване на добре документирани реагенти, такива като фосфорен оксихлорид (РОС13) (урав. 2, Schneller et al, Цит.изт. 30), тетраметиламониев флуорид (Me4NF) (урав. 3), Гринярови реактиви RMgX (R = алкил или арил, X = CI, Вг или I) (урав. 4, Shiotani et.al., Цит.изт. 31), триметилсилилцианид (TMSCN) (урав. 5, Minakata et al., Цит.изт. 32) или Ас2О (урав. 6, Klemm et al., Цит.изт. 33). При същите условия, в пиридиновия пръстен може да бъде въведена хлорна (в 19), флуорна (в 20), нитрилна (в 22), алкилова (в 21), ароматна (в 21) или хидроксилна група (в 24). Нитрирането на азаиндол А+-оксиди има за резултат въвеждане на нитро група в азаиндоловия пръстен, както е показано в Схема 8 (урав. 7, Antonini et al., Цит.изт. 34). Нитро групата може след това да бъде изместена с множество от нуклеофилни агенти, такива като OR, NR1R2 или SR, по добре установен в химията начин (урав. 8, Regnouf De Vains et al., Цит.изт. 35(a), Miura et al., Цит.изт. 35(b), Profft et al., Цит.изт. 35(c)). Получените N-оксиди, 26, лесно се редуцират до съответния азаиндол,
27, като се използва фосфорен трихлорид (РС13) (урав. 9, Antonlnl et al., Цит.изт. 34 и Nesi et al., Цит.изт. 36). Подобно, нитро-заместен Л/-оксид, 25, може да бъде редуциран до азаиндол, 28, с използване на фосфорен трихлорид (урав. 10). Нитро групата от съединение 28 може да бъде редуцирана или до хидроксиламин (NHOH), както в 29, (урав. 11, Walser et al., Цит.изт. 37(a) и Barker et al., Цит.изт. 37(b)), или до амино (NH2) група, както в 30, (урав. 12, Nesi et al., Цит.изт. 36 и Ayyangar et al., Цит.изт. 38), чрез внимателен избор на различни редуциращи условия.
'W
уравнение 1
уравнение 2
уравнение 3
уравнение 4
Ac2O
уравнение 5
урппнонио6
Аг
Схема 8
уравнение 7
уравнение 8 уравнение 9
уравнение 10
2«
уравнение 11 уравнение 12
Алкилйрането на азотния атом в позиция на азаиндоловите производни може да бъде постигнато с използване на NaH като база,
DMF като разтворител и алкил халид или сулфонат като алкилиращ агент, съгласно процедурата, описана в в литературата (Mahadevan et al.,
Цит.изт. 39) (Схема 9).
Схема 9
В общите маршрути за заместване на азаиндоловия пръстен описани по-горе, всеки процес може да бъде приложен нееднократно и комбинациите от тези процеси са допустими, за да се осигурят азаиндоли w включващи множество заместители. Приложението на такива процеси осигурява допълнителни съединения с Формула I.
Схема 10
В Схема 10 по-горе е показан синтезът на 4-аминоазаиндоли, които са полезни прекурсори за 4, 5 и/йли 7-заместени азаиндоли. Синтезът на w 3, 5-динитро-4-метилпиридин, 32, е описан в следните два източника от
Achremowicz et. al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3 - 128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653 - 4. В първия етап от Схема 10, реакцията с диметилформамид диметил ацетал в инертен разтворител или неразреден при условия за образуване на Batcho-Leimgruber прекурсори осигурява циклизационния прекурсор, 33, както е показано. Въпреки, че е очаквано етапът да се постигне както е показано, пиридинът може да бъде окислен до N-оксида преди в реакцията да се използва перкиселина, такава като тСРВА или по-силен окислител подобно на мета-трифлуорометилова или метанитро пероксибензоена киселини. Във втория етап от Схема 10, редукцията на нитро групата с използване например на хидрогениране над катализатор Pd/C в разтворител като МеОН, EtOH или EtOAc, дава циклизирания продукт, 34. Алтернативно, редукцията може да бъде осъществена с използване на калаен дихлорид и HCI, хидрогениране над Raney-никел или други катализатори, или чрез използване на други методи за нитро редукция, такива като описаните другаде в тази заявка.
Амино индолът, 34, сега може да бъде превърнат в съединения с Формула I посредством например диазотиране на амино групата и след това превръщане на диазониевата сол във флуоридна, хлоридна или алкокси група. Виж дискусията на такива превръщания в описанията за Схеми 17 и 18. Превръщането на амино остатъка в желаната функционалност би могло после да бъде последвано от вграждането на f
оксоацетопиперазиновия остатък чрез стандартната методология, описана по^горе. 5- Или 7-заместване на азаиндола може да възникне от N-оксидно формиране в позиции 6 и последващо превръщане в хлоро при условия като РОС13 в хлороформ, оцетен анхидрид последван от РОС13 в DMF, или алтернативно TsCI в DMF. Литературни източници за тези и други условия са предоставени в някои от по-нататъшните Схеми в тази заявка. Синтезът на 4-бромо-7-хидрокси или защитен хидрокси-4азаиндол е описан по-долу, тъй като това е полезен перкурсор за 4 и/или 7 заместени 6-азаиндоли.
Синтезът на 5-бромо-2-хидрокси-4-метил-3-нитропиридин, 35, може да бъде осъществен, както е описано в следния източник: Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, М; Ferland, J.Μ.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT Международна заявка WO 99/31066, 1999. Междинно съединение 36 се получава от 35 съгласно метода, както е описан за Етап 1 от Схема 10. PG е защитна група за хидрокси по избор, такава като триалилсилил или подобни. Междинно съединение 37 се получава след това от 36 чрез селективната редукция на нитро групата в присъствието на бромид и последваща циклизация, както е описано във втория етап от Схема 10, За редукцията на нитро групата може също да бъде използван Fe(OH)2 в DMF с каталитичен тетрабутиламониев бромид. Бромидът след това може да бъде превърнат във флуорид чрез изместване с флуоридни аниони, или в други заместители. Съединенията след това се преобразуват в съединения с Формула I както по-горе.
36
Един алтернативен метод за получаване на заместени 6-азаиндоли е показан по-долу в Схеми 12 и 13. Трябва да бъде признато, че са възможни незначителни модификации на маршрута, изобразен по-долу. Например, реакциите на ацилиране на 3-тата позиция, от която ще стане азаиндоловият пет-членен пръстен, може да бъде осъществена преди ароматизацията на азаиндола, за да се получат по-високи добиви. В допълнение към пара-метоксибензилова група (РМВ), може да бъде използвана бензинова Група в последователността и отстранена по време на формирането на азаиндбл като се използва TsOH, р-хлоранил в бензен като окислител, ако DDQ не е оптимален. Бензиновото междинно съединение, 38, е било описано от Ziegler et al. в J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458. Трансформацията на 38 в 40 е аналогична на трансформацията, описана в Heterocycles 1984, 22, 2313.
Схема 12
1) ΝΗ3. EtOH
150 C
PMB
Схема 13 описва различни преобразования на междинно съединение 40, които в края на краищата дават съединения с Формула I.
Превръщането на фенолния остатък в друга функционалност в позиция 4 (R2 позицията в Схема 13), може да бъде осъществено чрез следните методи: 1) превръщане на фенол в метокси група със сребърен оксид и
Mel или диазометан; 2) превръщане на фенолна хидрокси група в хлоро, като се използва кат. ZnCI2 и Ν,Ν-диметиланилин в СН2С12 или РС15 и
РОС13 заедно; 3) превръщане на фенолна хидрокси група във флуоро с използване на диетиламин-SF, както в Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24(1), 55
- 57. Методът, описан в ЕР 427 603, 1991, като се използва хлороформиатът и HF, ще бъдат също полезни. Възможни са други трансформации. Например, фенолът може да бъде превърнат в трифлат по стандартни методи и използван в химични реакции на свързване описани по-нататък в тази заявка.
1) Кетоново алкилиране за въвеждане на R3
2) DDQ окисляване до образуване на азаиндол
3) Преобразуване на фенол (R? = ОН) в метилов етер или флуоро, хлоро и т.н.
4) Използване на C-7 насочваща група за функционализиране в R4 или образуване на N-оксид и РОСЦ за създаване на R4 в хлоро
δ) Превръщане в съединения с Формула I, както по-горе.
Етап Е. Схема' 14 изобразява нитрирането на един азаиндол, 41, (R2 = Н). Множество условия,за нитрирането на азаиндола могат да бъдат ефективни и са били описани в литературата. Би могъл да бъде приложен N2O5 в нитрометан последван от воден натриев бисулфит съгласно метода на Bakke, J. М.; Ranes, Е.; Synthesis 1997, 3, 281 - 283. Може също да бъде използвана азотна киселина в оцетна, както е описано в Kimura, Н.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696 - 1700. Сярна киселина последвана от азотна киселина може да бъде използвана както в Ruefenacht, К.; Kristinsson, Н.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.;
I
Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751 описват използването на реагентна система на база титан за нитриране. Други условия за нитрирането на азаиндола могат да бъдат намерени в следните източници: Lever; O.W.J.; Werblood, Η. М.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315 - 1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.
Схема 14
HN03
Етап E
Схема 15
LG = Cl, Br, I, OTf, ОРО(Оалкил)7
Етап F pd(O)
R<SnRj или R4B(OH)2
Етап F
Както е показано по-горе в Схема 15, Етап F, заместени азаиндоли W съдържащи хлорид, бромид, йодид, трифлат или фосфонат претърпяват реакции на свързване с боронат (Suzuki тип реакции) или станан до получаване на заместени азаиндоли. Стананит.е и боронатите се получават посредством стандартни литературни процедури или както е описано в експерименталния раздел на тази заявка. Заместените индоли могат да бъдат подложени на· медиирано с метал свързване, до получаване на съединения с Формула I, в които R4 например е арил, хетероарил или хетероалицикъл. Бромо-азаиндоловите междинни съединения, (или азаиндол трифлати или йодиди) могат да претърпят Stille-тип свързване с хетероарилстанани, както е показано в Схема 15. w Условията за тази реакция са добре известни в областта и следващите са три примерни източника: a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1 - 53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The, Stille reaction; Ong. React. (Ν. Y.) 1997, 50, 1-652; и c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508 - 524. Други източници за общи условия на свързване са дадени също в литературния източник от Richard С. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. Всички тези източници предоставят множество условия на разположение на тези, които са специалисти в областта, в допълнение към специфичните примери, предоставени в Схема 15 и в специфичните изпълнения: Ще бъде добре оценено също, че един индол станан би могъл да бъде свързан към хетероцикъл или арил халид или трифлат за конструиране на съединения с Формула I. Suzuki свързването (Norlo MIyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, ’2457) между трифлат, бромо или хлоро азаиндолово междинно съединение и подходящ боронат също би могло да бъде използвано и някои специфични примери се съдържат в тази заявка. Катализирани с паладий свързвания на станани и боронати между хлоро азаиндолови междинни съединения са също възможни и са били използвани щироко за това изобретение. Предпочитани процедури за свързване на хлоро азаиндол и станан използват диоксан, стехиометрично количество или излишък от калаения реагент (до 5 еквивалента), 0.1 до 1 екв. от тетракис трифенилфосфин паладий(О) в диоксан, нагряване за 5 до 15 h при 110 до 120°. Други разтворители, такива като DMF, THF, толуен или бензен биха могли да бъдат използвани. Предпочитани процедури за Suzuki свързване на хлоро азаиндол и боронат използват 1 : 1 DMF/вода като разтворител, 2 еквивалента от калиев карбонат като основа, стехиометрично количество или излишък от борния реагент (до 5 еквивалента), 0.1 до 1 екв. от тетракис трифенилфосфин паладий(О), нагряване за 5 до 15 h при 110 до 120°. Ако стандартните условия не са сполучливи, могат да бъдат използвани нови специализирани катализатори и условия. Някои източници (и препратките в тях) описващи катализаторите, които са полезни за свързване с арилни и хетероарилни хлориди, са:
Littke, A.F.; Dai, С.; Fu, G.C.. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 40204028; Varma, R. S.; Naicker, K. P., Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439 - 442; Wallow, T. I.; Novak, В. M., J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034 - 7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT, Межд.заявка WO 00/02887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, В. H.; Buchwald. S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41),
9550 - 9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413 - 2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 72, 1315 - 1319; и Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
Алтернативно, боронатът и стананът могат да бъдат образувани върху азаиндола чрез методи, известни в областта и свързването осъществено по обратен начин с арил или хетероарил базирани халогени или трифлати.
Известни боронатни или стананови агенти, биха могли или да
бъдат закупени от търговски източници, или получени следвайки разкритите документи. Допълнителни примери за получаването на калаени реагенти или борни реагенти се съдържат в експерименталния раздел.
Нови стананови агенти биха могли да бъдат получени по един от следните маршрути.
Схема Калай-01
Основа
RjSnCI
Пръстен ароматен—Н
Пръстен ароматен—SnBu3
Разтворител
Основа = L.DA, TMP-Li, H-BuLi, втор.-BuLI, трет.-BuLi
Разтворител = THF, етер, DME
R = Ме, Ви
Схема Калай-02
Основа
RjSnCI
Пръстен ароматен—Br, I
Пръстен ароматен—SnBu3
Разтворител
Основа = H-BuLI, втор.-BuU. трет.-BuLI
Разтворител = THF, етер. DME
R = Me, Bu )
Схема Калай-03
Пръстен ароматен—F, Cl, Br, 1 RjSnLI Пръстен ароматен—SnBu3
Разтворител
Разтворител = THF, етер, DME R = Me, Bu
i»'· Схема Калай~04
Пръстен ароматен—Cl, Br, 1, OTf RjSn-SnRj Пръстен ароматен— SnBu3
Разтворител Pd(0)
Разтворител = диоксан, толуен R = Me, Bu -·
Схемд Калай-05 '4ew· /Ароматен пръстен
/ Аромптон j — Били / пръстен —X
R,Sn
Е = Електрофил = R'-халид, R’COCI, R’OCOCI, R'RNCOCI, RSOjCI, R'NCO, R’NSO, R’NCNR
Разтворител = CH2CI2, THF, етер. DMF
R = Me, Bu
Основа = NaH, BuLi, LDA, K2CO3, EtjN. DBU, DMAP, NaHMDS
Боронатните реагенти се получават, както е описано в източник 71. Реакцията на литий или Гринярови реактиви с триалкил борати създава боронати. Алтернативно, катализирани с паладий свързвания на алкокси диборни или алкил диборни реагенти с арил или хетероарил халиди, може да осигури борни реагенти за използване в Suzuki тип свързвания. Някои примерни условия за свързване на халид с (МеО)ВВ(ОМе)2 използват PdCI2 (dppf), КОАс, DMSO при 80 °C, до завършване на реакцията, когато се проследява с TLC или HPLC анализ.
Примери, имащи връзка, са дадени в следващия експериментален раздел.
Методите за директно прибавяне на арилни или хетероарилни органометални реагенти към алфа хлоро азот-съдържащи хетероцикли или N-оксидите на азот съдържащите хетероцикли са известни и
J приложими към азаиндолите. Някои примери са Shiotani et al., J. Heterocyclic Chem. 1997,.34(3), 901 - 907; Fourmigue et al., J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858 -4864.
Схема 16
Получаването на ключово алдехидно междинно съединение, 43, като се използва процедура, адаптирана от метода на Gilmore et al. Synlett 1992, 79 - 80, е показано в Схема 16 по-горе. Алдехидният заместител е показан в позиция R4 само за яснота, и не би трябвало да бъде разглеждан като ограничение на методологията. Бромното или йодно междинно съединение се превръща в алдехидно междинно съединение, 43, чрез обмен метал-халоген и последващо взаимодействие с диметилформамид в подходящ апротен разтворител. Типичните използвани основи включват, но не са ограничени до, алкил литиеви основи като н-бутиллитий, втор.-бутиллитий или трет,бутиллитий, или метал, като метален литий. Предпочитан апротен разтворител е THF. Типично, трансметалирането се започва при -78 °C. Реакционната смес може да бъде оставена да се затопли, за да се позволи на трансметалирането да завърши, в зависимост от реактивоспособността на бромидното междинно съединение. Реакционната смес след това отново се охлажда до -78 °C и се оставя да взаимодейства с диметилформамид (може да се наложи реакционната смес да бъде оставена да се затопли, за да се позволи на реакцията да завърши), до получаване на алдехид, който се разработва до съединения с Формула I. Други методи за въвеждане на алдехидна група до образуване на междинни съединения с формула 43 включват катализирани с преходен метал реакции на карбонилиране на подходящи бромо, трифлуорометан сулфонилни или Станилови азаиндоли.
t Алтернативно, алдехидите могат да бъдат въведени чрез взаимодействие на индолилни аниони или индолилови Гринярови реактиви с формалдехид и после окисляване с МпО2 или TPAP/NMO или други подходящи окислители, до получаване на междинно съединение 43.
Методологията, описана в ;Т. Fukuda et.al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 и М. Iwao et al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 предоставя методи за получаване на индоли със заместители в 7-ма позиция. Fukuda източниците предоставят методи за функционализиране на С-7 позицията на индоли, или чрез защита на индоловия азот с 2,2диетилпропаноилова група и после отстраняване защитата на 7-мата позиция с втор.-BuLi в TMEDA до получаване на анион. Този анион може да бъде угасен с DMF, формалдехид, или въглероден диоксид до получаване на алдехида, бензиловия алкохол или карбоксилната киселина, респективно, и защитната група отстранена с воден трет бутоксид. Подобни трансформации могат да бъдат постигнати чрез превръщане на индоли в индолин, литииране в С-7 и последващо повторно окисляване до индола, както описаните в Iwao източника погоре. Нивото на окисляване на всеки от тези продукти може да бъде нагласено с методи, добре известни в областта, като вътрешното npeo6pia3ypaHe на алкохолни, алдехидни и киселинни групи е било добре изучено. Добре разбиращо се е също, че една циано група може лесно да бъде превърната в алдехид. Редуциращо средство, такова като DIBALH в хексан, така, както е използван в Weyerstahl, Р.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175 - 177 или алтернативно, катехолалан в THF, такъв като използвания в Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. 0.; Kirn, J. M.; Synlett. 1996,2, 165 - 166 ще осъществи лесно това превръщане, до получаване на междинни съединения като 44 (Схема 16). Методи за синтезиране на нитрили са показани по-нататък в тази заявка. Добре разбиращо се е също, че защитена алкохолна, алдехидна или киселинна група би могла да присъства в изходния азаиндол и изведена през синтезните етапи до съединение с Формула I в защитена форма, докато те могат да бъдат превърнати в желания заместител в R! до R4. Например, бензилрв алкохол може да бъде защитен като бензилов етер или силилов етер или друга алкохолна защитна група; един алдехид може да бъде доведен като ацетал· и една киселина може да бъде защитена като естер или орто естер, докато бъде поискано отстраняване на защитата и осъществено по литературни методи.
Етап G: Етап 1 от Схема 17 показва редукцията на нитро група на 45 в амино група на 46. Въпреки, че е показан в позиция 4 на азаиндола, химизмът е приложим към другите нитро изомери. Процедурата, описана в Ciuria, Н.; Puszko, A.; Khim Geterotsiki Soedin 1996, 10, 1366 - 1371 използва хидразин Raney-никел за редукцията на нитро групата до амин. Robinson, R. Р.; Donahue Ο, К. М.; Son, Р. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287 - 293 описват използването на хидрогениране и Raney-никел за редукцията на нитро групата в амин. Подобни условия са описани от Nicolai, Е.; Claude, S.; Teulon, J. М.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73 - 75 за същото превръщане. Следните два източника описват някои, на база триметилсилил серни или хлоридни реагенти, които могат да бъдат използвани за редукцията на нитро група в амин: Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, М.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254 - 5255; Shiao, MJ.; Lai, L.L.; Ku, W:S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742 - 4744.
Етап 2 от.Схема 17 описва общи методи за превръщане на амино групи на азаиндоли в друга функционалност. Схема 18 също изобразява
превръщания на амино азаиндол в различни междинни съединения и съединения с Формула I.
Амино групата във всяка позиция на азаиндола, такава като в 46 (Схема 17), може да бъде превърната в хидрокси група с използване на натриев нитрит, сярна киселина и вода по метода на Klemm, L. Н.; Zeil, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357 описват как хидрокси.групата може да бъде алкилирана при стандартни или Mitsonobu условия, до образуване на етери. Амино групата може да бъде превърната директно в метокси група чрез диазотизация (натриев нитрит и киселина) и улавяне с метанол.
АМино групата на един азаиндол, такъв като 46, може да бъде превърната във флуоро по метода на Sanchez, като се използват HPF6, NaNO2 и вода по метода, описан в Sanchez, J. Р.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 8,55 - 859. Други методи, полезни за превръщането на амино групата във флуоро са описани в Rocca, Р.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937 2940 и Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.
Амино групата на азаиндола 46 може също да бъде превърната в хлорид чрез диазотизация и хлоридно изместване, както е описано в Ciuria, Н.; Puszko, A.; Khim Geterotsiki Soedin 1996, 10, 1366 - 1371 или методите в Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.; Grugni, М.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557 - 559 или методите в Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; или както в Lee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
Амино групата на азаиндола 46 може също да бъде превърната в бромид чрез диазотизация и изместване с бромид, както е описано в 1J..
Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.; Grugni, М.; Rigolio, R.; Farina, C.; J.
r
Heterocycl. Chem. 1997, 34(2),557 - 559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska,
H.; Synthesis 1974, 293; и Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
Схема 18
1) Превръщане на амино група в 0
халиД, хидрокси или защитен 0 // О
хидрокси ГО ννΆ А
ϊ ίί 2) Свързване до арили или хетероарили чрез халид или
νη2 трифлат (от хидрокси) *4 1
или превръщане в циано (нитрил) или киселина, след това в съединение с Формула I
3) Въвеждане на оксопиперазин оцетна киселина, както е описано.
Етапи 2 и 3 могат да бъдат обърнати, както е подходящо
Получаването на 4-амино 4-азаиндол и 7-метил-4-азаиндол е описано от Mahadevan, I.; Rasmussen, М. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359 - 67. Амино групата на 4-амино 4-азаиндола може да бъде превърната в халогени, хидрокси, защитен хидрокси, трифлат, както е описано по-горе в Схеми 17 -18 за 4-амино съединенията, или чрез други методи, известни в областта. Защитата на индолния азот на 7-метил-4азаиндола чрез ацетилиране или друга стратегия, последвана от окисляване на 7-метиловата група с калиев перманганат или хромова киселина, дава 7-киселина/4-М-оксид. Редукцията на N-оксида, както е описано' по-долу, предоставя междинно съединение, от което да се въведат разнообразни заместители в позиция R4. Алтернативно, първоначалният 4-азаиндол, който бе получен както е описано в Mahadevan, I.; Rasmussen, М. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359 - 67, би могъл да бъде дериватизиран при азота до получаване на 1-(2,2диетилбутаноил)азаиНдол, който би могъл след това да бъде литииран с използване на TMEDA/BTOp.-BuLi, както е описано в Т. Fukuda et. al.,
Tetrahedron 1999, 55, 9151 - 9162; последвано от превръщане на литио видовете в 7-карбоксилната киселина или 7-халоген, както бе описано. Хидролизата на N-амида като се използва воден трет.-бутоксид в THF възстановява свободния NH индол, който сега може да бъде превърнат в съединения с Формула I. Използваният химизъм за функционализиране на позиция 7 може също да бъде приложен към 5 и 6 индоловите системи.
Схема 19 показва получаването на 7-хлоро-4-азаиндол, 50, който може да бъде превърнат в съединения с Формула I с описания преди химизъм, особено методологията, базираща се на свързване с калай и бор катализирано с паладий, описана по-горе. Хлоро нитро индолът, 49, е търговски наличен или може да бъде получен от 48 съгласно метода на Delarge, J.; Lapiere, С. L. Pharm. Acta Helv. 1975,50(6), 188 - 91.
Схема 19
\ съединения —»c формула I
Схема 20 по-долу показва един друг синтезен маршрут до заместени 4-аза индоли. З-Аминопиролът, 51, бе подложен на взаимодействие до получаване на пиролопиридинона, 52, който после бе редуциран до получаване на хидрокси азаиндола, 53. Описаните f пироло[2,3-Ь]пиридини бяха получени съгласно метода на Britten, A. Z.,
Griffiths, G.W.G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. След това хидрокси 46 , ' азаиндолът, 53, може да бъде превърнат в трифлата, който по-нататък взаимодейства до получаване на съединения с Формула I.
Схема 20
съединения c Формула I
Следните източници описват синтеза на 7-хало или 7-карбоксилна киселина, или 7-амидо производни на 5-азаиндолин, който може да бъде използван за изграждане на съединения с Формула I. Bychikhina, Ν. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58 - 62; Bychikhina, Ν. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356 - 60; Azimov, V. A.; Bychikhina, Ν. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648 - 53; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430 - 9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919 - 8922. Методите, описани в Spivey et al. (предшестващите два източника) за получаването на 1 метил-7-бромо-4-азаиндолин могат да бъдат използвани за получаване на 1-бензил-7-бромо-4-азаиндолина, 54, показан по-долу на Схема 21. Той може да бъде приложен в Stille или Suzuki свързвания до получаване на 55, който се подлага на отстраняване на защитата и дехидрогениране, до получаване на 56. Други полезни азаиндолови междинни съединения, такива като циано производните 57 и 58, и алдехидните производни 59 и 60, след това могат допълнително да бъдат разработени в съединения с t
Формула I.
Схема 21
. i
екв. алкил литий, след това или още един еквивалент, или метален Li
Алтернативно, 7-функционализираните 5-азаиндолови производни могат да бъдат получени чрез функционализиране с използване на методологиите от Т. Fukuda et.al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 и М. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031, описани по-горе за 4 или 6 азаиндолите. 4- Или 6- позициите на 5-аза индоли могат да бъдат функционализирани с използване на азаиндол N-оксид а.
Превръщането на индоли в индолини е добре известно в областта и може да бъде осъществено както е показано, или по методите, описани в Somel, М.; Saida, Y.; Funamoto, Т.; Ohta, Т. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146 - 54; M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031; и Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61 - 4.
Получаването на азаиндол оксоацетил или оксопиперидини с карбоксилни киселини може да бъде осъществено от нитрилни, алдехидни или анионни прекурсори посредством хидролиза, окисляване, или улавяне с СО2, съответно. Както е показано на Схема 22, Етап 1, или на схемата по-долу, етап а 12, един метод за формиране на нитрилното междинно съединение, 62, е чрез цианидно изместване на халид в азаиндоловия пръстен. Използваният цианиден реагент може да бъде натриев цианид или по-предпочитано, меден или цинков цианид. Реакциите могат да бъдат осъществени в множество разтворители, които са Добре известни в областта. Например DMF се използва в случая на меден цианид. Допълнителни процедури, полезни за изпълнение на етап 1 от Схема 24 са Yamaguchi, S.; Yoshida, М.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517 - 1519, които описват методи за меден цианид; Yutilov, Y.M.; Svertilova, LA.; Khim Geterotsiki Soedin 1994, 8, 1071 -1075, които прилагат калиев цианид; и Prager, R.H.; Tsopelas, С.; Heisler, Т.; Anst. J. Chem. 1991, 44 (2), 277 - 285, които прилагат меден цианид в присъствието на MeOS(O)2F. Хлоридът, или по-предпочитано, бромидът на азаиндола може да бъде изместен с натриев цианид в диоксан по метода, описан в Synlett. 1998, 3, 243 - 244. Алтернативно, никелов дибромид. цинк и трифенил фосфин могат да бъдат използвани
100 за активиране на ароматните и хетероарилни хлориди до изместване чрез калиев цианид в THF, или друг подходящ разтворител по методите, описани в Европейска патентна заявка № 831 083,1998.
Превръщането на циано междинното съединение, 62, в карбоксикиселиНното междинно съединение, 63, е изобразено в етагт 2 на Схема 22 или в етап а12 на Схема 23. Много методи за превръщането на нитрили в киселини са добре известни в областта и могат да бъдат използвани. Подходящи условия за етап 2 от Схема 22, или превръщането на междинно съединение 65 в междинно съединение 66 по-долу, използват калиев хидроксид, вода и воден алкохол, такъв като етанол. Типично, реакционната смес трябва да бъде нагрявана при температури на кипене за 1 до 100 h. Други процедури за хидролиза включват тези, описани в:
Shiotani, S.; Taniguchi, К.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493 - 499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 19^4, 50(8), 2551 - 2560; Rrvalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391 - 397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryah', K'.;J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465 - 1467.
f
Λ
Киселинното междинно съединение, 66 (Схема 23), може след това да бъде естерифицирано с използване на условия, добре известни в областта. Например, взаимодействие на киселината с диазометан в инертен разтворител, такъв като етер, диоксан или THF, би дало метиловия естер. Междинно съединение 67 след това може да бъде превърнато в междинно съединение 68, съгласно процедурата, описана в Схема 2, Междинно съединение 68 после може да бъде хидролизирано до получаване на междинно съединение 69.
101
Br Re
7. 64
17, 66
Етап a12
Етап a4
Схема 23
Етап a5
19.,68
20, 69
Както е показано в Схема 24, етап а13 едно друго получаване на индолрксоацетилпиперазин 7-карбоксилните киселини, 69, е осъществено чрез окисляване на съответния 7-карбоксалдехид, 70. Множество окислители са подходящи за превръщането на алдехида в киселина и много от тях са описани в стандартните книги по органична химия, такива като: Larock, Richard С., Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations 2nd ed. New York : Wiley-VCH, 1999. Един предпочитан метод е използването на сребърен нитрат или сребърен оксид в разтворител, такъв като воден или безводен метанол при температура от -25 °C или достатъчно висока, като при кипене. Реакцията се осъществява типично за един до 48 h и типично се проследява с TLC или LC/MS, докато настъпи пълно превръщане в продукт на изходния материал. Алтернативно, биха могли да бъдат приложени КМпО4 или СгОз/Н28О4.
102
Схема 24
Етап а13
Схема 25 дава специфичен пример на окисляването на едно алдехидно междинно съединение, .70а, до получаване на карбоксикиселинното междинно съединение, 69а.
Схема 25
Алтернативно, междинно съединение 69 може да бъде получено по нитрилния метбд на синтез, осъществен в алтернативна последователност, както е показано на Схема 26. Етапът на нитрилна хидролиза може да бъде отложен и нитрилът пренесен през синтеза до получаване на нйтрйл, който може да бъде хидролизиран до получаване на свободната киселина, 69, както по-горе.
103
Схема 26
Схема 27
Етап Н Директното превръщане на нитрили, такива като 72, в амиди като 73, показано на Схема 27, Етап Н, може да бъде осъществено с използване на условията, както са описани в Shiotani, S.; Taniguchi, К.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051 - 1056 (описват използването на водна сярна киселина); Memoli, К.А.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617 3618; Adolfsson, H.; Waemmark, K.; Moberg, C.; J. Ong. Chem. 1994, 59(8), 2004 - 2009; и El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631
-635.
Етап I 3a NH2
104
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493 - 499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551 - 2560; Rivalle, C.; Bisagni, E ; Heterocycles 1994, 38(2), 391 - 397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465 - 1467.
Етап J
Схема 28
Следващата Схема (28A) показва пример за получаването на 4флуоро-7-заместени аз^индоли от известни изходни вещества. Позовавания на, ВаПоН-индоловия синтез бяха споменати по-рано. Условията за трансформация в нитрили, киселини, алдехиди, хетероцикли и амиди, също бяха описани в тази заявка.
105
Схема 28А
Или:
Tetrahedron Letters 1988 27, 837.
2) Хидролиза с КОН
3) Пипсразиново или метил пиперазиново свързване както
1) Метил оксалилхлорид, AJCI3 (до 5 ека.)
/ ' /
С7-хетероцикли
106
0'
0'
о.
о.
Схема 29 о
R,
Ri
Ί V
R«
OR
V
N
R« OH
Етапи а16, а17 и обхващат реакции и условия за 1°, 2° и 3° формиране на амидна връзка, както е показано в Схеми 28 и 29, които предоставят съединения, такива като тези с Формула 73.
Реакционните условия за образуването на амидни връзки обхващат всякакви реагенти, които създават реакционоспособно междинно съединение за активиране на карбоксилната киселина до формирането на амид, например (но не ограничено до), ацил халид от карбодиимид, ацил иминиева сол, симетрични анхидриди, смесени анхидриди (включително фосфонови/фосфинови смесени анхидриди), активни естери (включително силилов естер, метилов естер и тиоестер), ацил карбонат, ацил азид, ацил сулфонат и ацилокси /V-фосфониева сол. Реакцията на индол карбоксилните киселини с амини до образуване на амиди може да бъде постигната чрез стандартни условия за образуване
I на амидна връзка, описани в областта. Някои примери за образуване на амидна връзка са изброени в източниците 41 - 53, но този списък не е ограничаващ. Някои реагенти за свързване на карбоксилна киселина към амин, които са приложими, са EDC, диизопропилкарбодиимид или други карбодиимиди, РуВор (бензотриазолилокситрис(диметиламино) фосфониев хексасрлуорофосфат), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1.3,3
107 тетраметил урониев хексафлуорофосфат (HBTU). Особено полезен метод за реакции на азаиндол 7-карбоксилна киселина до амид, е използването на карбонилимидазол като свързващ реагент, както е описано в източник 53. Температурата за тази реакция може да бъде пониска от тази в цитирания източник, от 80 °C (или възможно по-ниска) до 150 °C или по-висока. По-специфично приложение е описано в Схема 30.
Схема 30
Следващите четири общи методи предоставят по-подробно описание за получаването на индолкарбоамиди и тези методи бяха използвани за синтеза на съединения с Формула I.
Метод 1: '
Към смес от киселинно междинно съединение, такова като 69, (1 екв., 0.48 mmol), подходящ амин (4 екв.) и DMAP (58 mg, 0.47 mmol) разтворен в СН2С12 (1 mL), бе добавен EDC (90 mg, 0.47 mmol). Получената смес бе разклащана при rt 12 h и после изпарена in vacuo. Остатъкът бе разтворен в МеОН и подложен на пречистване с препаративна HPLC с обърната фаза.
Метод 2:
Към смес от подходящ амин (4 екв.) и НОВТ (16 mg, 0.12 mmol) в THF (0.5 mL) бе прибавено киселинно междинно съединение, такова като 69, (25 mg, 0.06 mmol) и NMM (50 μΙ, 0.45 mmol), последвани от EDC (23 mg, 0.12 mmol). Реакционната смес бе разклащана при rt 12 h. Летливите вещества бяха изпарени in vacuo, а остатъкът разтворен в МеОН и подложен на пречистване с препаративна HPLC с обърната фаза.
108
Метод 3:
Към смес от киселинно междинно съединение, такова като 69, (0.047 mmol), амин (4 екв.) и DEPBT (получен съгласно Li, Н.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 7, 91; 21 mg, 0.071 mmol) в DMF (0.5 imL) бе прибавен TEA (0.03 mL, 0.22 mmol). Получената смес бе разклащана при rt 12 h; и после разредена с МеОН (2 mL) и пречистена чрез препаративна обърнато-фазова HPLC.
Метод 4:
Смес от киселинно междинно съединение, такова като 69, (0.047 mmol) и 8.5 mg (0.052 mmol) от 1,1-карбонилдиимидазол в безводен THF (2 mL) бе нагрята до кипене в азотна атмосфера. След 2.5 h бяха добавени 0.052 mmol амин и нагряването продължено. След допълнителен период от 3 - 20 h при кипене, реакционната смес бе охладена и концентрирана in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез хроматография върху силикагел до получаване на съединение с Формула I.
В допълнение, карбоксилната киселина може да бъде превърната в киселинен хлорид като се използват реагенти като тионилхлорид (неразреден или в инертен разтворител) или оксалилхлорид в разтворител като бензен, толуен, THF или СН2С12. Амидите алтернативно могат да бъдат образувани чрез взаимодействие на киселинния хлорид с излишък от амоняк, първичен или вторичен амин в инертен разтворител като бензен, толуен, THF или СН2С12 или със стехиометрични количества от амини в присъствието на третичен амин като триетиламин или основа като пиридин или 2,6-лутидин. Алтернативно, киселинният хлорид може да бъде подложен на взаимодействие с един амин при базични условия (обикновено натриев или калиев хидроксид) в разтворителни смеси, съдържащи вода· и възможно смесваем съ-разтворител, такъв като диоксан или THF. Схема 25В изобразява типично получаване на един киселинен хлорид и дериватизацията до амид с Формула I.
109
Допълнително, карбоксилната киселина може да бъде превърната в естер, за предпочитане метилов или етилов естер, и след това подложена на взаимодействие с амин. Естерът може да бъде образуван чрез реакция с диазометан или алтернативно, триметилсилил диазометан с използване на стандартни условия, които са добре известни в областта. Източници и процедури за използване на тези или други естер образуващи реакции могат да бъдат намерени в цитирани източници 52 или 54.
Допълнителни източници за образуването на амиди от киселини са: Norman, М.Н.; Navas, F. Ill; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J.. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692 - 4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083 - 2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. I nt. 1994, 26(4), 429 - 438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May-, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999 - 1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect 8 1994, 33(7),K79 -682.
Чйь»·*’
110
R2 = OR F. Cl. Br
Схема 31 показва синтезните преобразувания върху хлоро нитро азаиндол. Етап F-1 от Схема 31 може да бъде осъществен съгласно слредните процедури: Yamaguchi, S.; Yoshida, М.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517 - 1519; Yutilov, Y.M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071 - 1075; и Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem, 1991, 44(2), 277 - 285. Етап F-2 от Схема 31 може да бъде изпълнен съгласно процедурата, изложена в: Ciurla, Н.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366 - 1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287 - 293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.;J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73 - 75; Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254 - 5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742 - 4744.
111
Въвеждането на алкокси или арилокси заместител върху азаиндола (Етап G, Схема 31, R2 е алкокси или арилокси) може да бъде осъществено чрез f процедурите, описани в Klemm, L.H.; Zeil, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, J, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; и Hodgson, Η. H.; Foster, C. K;.; J. Chem. Soc. 1942, 581.
Въвеждането на флуорен заместител върху азаиндола (Етап G, Схема 31) може да бъде изпълнено съгласно процедурите, както са описани в Sanchez, J. Р.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855 - 859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, Gt; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937 - 2940; и Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987,J?4, 215.
Въвеждането на хлорен заместител върху азаиндола (Етап G, Схема 31) може да бъде изпълнено съгласно процедурите, както са описани в Ciurla, H.;-Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366 1371; Raveglia, L.F.; Giardinal, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, 0.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557 - 559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T>; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
Въвеждането на бромен заместител върху азаиндола (Етап G, Схема 31) може да бъде изпълнено съгласно процедурите, както са описани в Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, М.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557 - 559; Talik, T.; Talik, Z.; BanOganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
Добре известно е в областта, че хетероцикли могат да бъдат получени от алдехид, карбоксилна киселина, естер на карбоксилна киселина, амид на карбоксилна киселина, халид на карбоксилна киселина или циано остатък, или присъединени към друг въглерод заместен с бромидна или друга отцепваща се група, такава като трифлат, мезилат,
112 хлорид, йодид или фосфонат. Методите за получаване на такива междинни съединения от междинни съединения характеризирани с карбокси-киселинното междинно съединение, 69, бромо междинното съединение, 76, или алдехидното междинно съединение, 70 описани погоре, са известни за един типичен химик практик. Методите или типовете от хетероцикли, които могат да бъдат изградени, са описани в химичната литература. Някои представителни източници за намиране на такива хетероцикли и тяхното изграждане са включени в цитираната литература 55 до 67, но не би трябвало по никакъв начин да се разглеждат като ограничаващи. Все пак, преглеждането на тези източници показва, че много подходящи методи са налични за синтезиране на разнообразно заместени хетероцикли и за специалиста в областта е очевидно, че те могат да бъдат приложени за получаване на съединения с Формула I. Химиците, добре запознати с областта, могат лесно, бързо и рутинно да намерят многобройни реакции за получаване на хетероцикли, амиди, оксими или други заместители от гореспоменатите изходни вещества чрез търсене за реакции или получавания, използвайки обичайни електронни бази данни, такива като Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer или Reaccs (MDS). Реакционните условия, идентифицирани чрез такова търсене могат след това да бъдат употребени като се използват субстратите, описани в тази заявка, за получаване на всички от съединенията, описани и покрити от това изобретение. В случая на амиди, в синтеза могат да бъдат използвани търговски налични амини. Алтернативно, гореспоменатите програми за търсене могат да бъдат използвани за откриване на литературни получавания на известни амини или процедури за синтез на нови амини. Тези процедури след това се осъществяват от химик с типични умения в областта, до получаване на съединенията с Формула I за използване като антивирусни агенти.
113
Както е показано по-долу в Схема 32, етап а13, подходящи заместени азаиндоли, такива като бромоазаиндоловото междинно съединение, 76, могат да претърпят медиирани с метал свързвания с арилни групи, хетероцикли или винил станани, до получаване на съединения с Формула I, в които R5 например е арил, хетероарил или хетероалицикъл. Бромоазаиндоловите междинни съединения, 76 (или азаиндолови трифлати или йодиди) могат да претърпят Stille-тип свързване с хетероарилстанани, както е показано в Схема 32, етап а 13. Условията за тази реакция са добре известни в областта и цитираните литературни източници 68 - 70, а така също източника 52, осигуряват многобройни условия в допълнение към специфичните примери, предоставени в Схема 14 и в специфичните изпълнения. Ще бъде добре оценено също, че един индол станан би могъл да бъде свързан към хетероциклен или арил халид или трифлат до изграждане на съединения с Формула !. Suzuki свързване (цит.литература 71). между бромното междинно съединение, 76, и подходящ боронат също би могло да бъде използвано и някои специфични примери се съдържат в тази заявка.
Схема 32
r5
114
Схема 33
Както е показано в Схема 34, етап а14, за създаване на множество съединения с Формула I могат да бъдат използвани алдехидни междинни съединения, 70. Алдехидната група може да бъде прекурсор за всеки от заместителите R1 до R5, но трансформацията за R5 е изобразена по-горе за простота. Алдехидното междинно съединение 70, може да бъде подложено на взаимодействие, докато се включи в пръстена, както
Схема 34
е описано в претенциите, или да бъде превърнато в ациклична група. Алдехидът, 70, може да взаимодейства с Tosmic базиран реагент, до създаване на оксазоли (цитирани източници 42 и 43 например). Алдехидът, 70, може да взаимодейства с Tosmic реагент и след това с амин до получаване на имидазоли, както в източника 72, или алдехидното междинно съединение, 70, може да взаимодейства с хидроксиламин до получаване на оксим, който е съединение с Формула I, както е описано по-долу. Окисляването на оксима с NBS, трет.-бутил хипохлорит или други известни реагенти би дало N-оксида, който взаимодейства с алкини или 3 алкокси винил естери, до получаване на
115 изоксазоли с вариращо заместване. Реакцията на алдехидното междинно съединение 70, с известния реагент, 77 (цитирани източници 70) показана по-долу при базични условия, би дала 4-аминотритилови оксазоли.
Отстраняването на тритиловата група би дало 4-амино оксазоли, които биха могли да бъдат заместени чрез реакции на ацилиране, редуктивно алкилиране или алкилиране, или реакции на образуване на хетероцикъл. Тритилът би могъл да бъде заместен с алтернативна защитна група, такава като монометокси тритил, CBZ, бензил или подходяща силилова група, ако се желае. Литературният източник 73 демонстрира получаването на оксазоли, съдържащи трифлуорометилов остатък и условията, описани там показват синтеза на оксазоли с флуорирани метилови групи, прикрепени към тях’.
Алдехидът би могъл също да взаимодейства с метален или Гриняров реактив (алкилов, арилов или хетероарилов), до създаване на вторични алкохоли. Тези биха били ефикасни или биха могли да бъдат окислени до кетон с ТРАР или МлО2, или РСС например, до получаване на кетони с Формула I, които биха могли да бъдат използвани за третиране или взаимодействие с метални реагенти до получаване на третични алкохоли или алтернативно превърнати до оксими чрез взаимодействие с хидроксиламин хидрохлориди в етанолни разтворители. Алтернативно алдехидът би могъл да бъде превърнат в бензил амини чрез редуктивно аминиране. Пример на оксазолово образуване през Tosmic реагент е показано по-долу в Схема 35. Същата реакция би могла да бъде изпълнена с алдехиди в други позиции и също в 5 и 6 азаиндолните серии.
116
Схема 36 показва в етап а15 циано междинно съединение, такова като 62, което би могло да бъде директно превърнато в съединения с Формула I посредством хетероциклено образуване или взаимодействие с органометални реагенти.
Схема 36
I
Схема 37 показва метод за ацилиране на цианоиндолово междинно съединение с формула 65 с оксалилхлорид, което ще даде киселинен хлорид, 79, който би могъл след това да бъде свързан с подходящ амин в присъствието на основа, до получаване на 80.
Схема 37
117
Нитрилното междинно съединение, 80, би могло да бъде превърнато в тетразола с формула 81, който след това би могъл да бъде алкилиран с триметилсилилдиазометан, до получаване на съединението с формула 82 (Схема 38).
‘4^ Ме
Тетразолното алкилиране с алкил халиди би могло да бъде осъществено преди азаиндолното ацилиране, както е показано в Схема 39. Междинно съединение 65 би могло да бъде превърнато в тетразол, 83, който би могъл да бъде алкилиран до получаване на 84. Междинното съединение 84 след това би могло да бъде ацилирано и хидролизирано до получаване на 85, който може да бъде подложен на условия на формиране на амид, до получаване на 86. Прикрепената към тетразола група може да бъде напълно различна и все пак да показва впечатляваща ефикасност.
118
Схема 39
R
Схема 40 показва, че един оксадиазол като 88, може да бъде получен чрез прибавянето на хидроксиламин към нитрила, 80, последвано от затваряне на пръстена- на междинно съединение 87 с фосген. Алкилирането на оксадиазола, 88, с триметилсилилдиазометан би дало съединението с формула 89.
Схема 40
ОМе
7-Цианоиндол, такъв като 80, би могъл да бъде ефикасно превърнат в имидатния естер при обичайни Pinner условия, като се използва 1,4-диоксан като разтворител. Имидатният естер може да бъде подложен на взаимодействие с азотни, кислородни и серни нуклеофили
119 до получавне на С7-заместени индоли, например: имидазолини, бензимидазоли, азабензимидазоли, оксазолини, оксадиазоли, тиазолини, триазоли, пиримидини и амидини, и т.н. Например имидатът може да взаимодейства с ацетил хидразид с нагряване в неучастващ разтворител като диоксан, THF или бензен например, (може да бъде необходимо да бъде прибавена водна основа или водна основа в алкохолен разтворител, за да се осъществи крайната дехидративна цикпизация в някои случаи), до образуване на метилтриазин. Могат да бъдат използвани други хидразини. Триазини също могат да бъдат включени посредством свързване на станилтриазини с 4, 5, 6 или 7-бромо или хлоро азаиндоли. Примерите дават модел за образуването на много от тези хетероцикпи.
Източници:
(1) Das, В. Р.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996,33,1393.
(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, В. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
Схема 41 показва добавянето или на хидроксиламин, или на хидроксиламин оцетна киселина до алдехидно междинно съединение 90, което може да даде оксими с формула 91.
Схема 41
OR
120
Една киселина може да бъде прекурсор за заместителите Ri до R5, когато тя заема съответната позиция такава като R5, както е показано в Схема 42.
Схема 41а
или/и
Схема 41а (продължение)
Схема 42
Киселинно междинно съединение, такова като 69, може да бъде използвано като подходящ прекурсор за създаване на множество заместени съединения. Киселината би могло да бъде превърната в хидразонил бромид и после в пиразол по източник 74. Един метод за общ хетероциклен синтез би бил да се превърне киселината в алфа бромо кетон (изт. 75) чрез конверсия в киселинен хлорид, с използване на стандартни методи, взаимодействие с диазометан, и накрая взаимодействие с НВг. Алфа бромо кетонът би могъл да бъде използван за получаване на много различни съединения с Формула I, като той може да бъде превърнат в много хетероцикли или други съединения с Формула I. Алфа амино кетони могат да бъдат получени чрез изместване на бромида с амини. Алтернативно, алфа бромо кетонът би могъл да бъде използван за получаване на хетероцикли, които не са директно налични от алдехида или киселината. Например, като се използват условията на Hulton в източника 76, взаимодействие с алфа бромо кетона би дало оксазоли. Реакцията на алфа бромо кетона с урея посредством методите от източника 77 би дала 2-амино оксазоли. Алфа бромо
122 кетонът би могъл също да бъде използван за създаване на фурани като се използват бета кето естери (изт. 78 - 80) или други методи, пироли (от бета дикарбонили както в изт. 81 или чрез методите на Hantsch (изт. 82) тиазоли, изоксазоли и имидазоли (изт. 83), пример използващ литературни процедури. Свързване на гореспоменатия киселинен хлорид с N-метил-О-метил хидроксиламин би дало “Weinreb Амид”, който би могъл да се използва за взаимодествие с алкил литиеви или Гринярови реактиви, до създаване на кетони. Реакция на Weinreb аниона с дианион на хидроксиламин, би създало изоксазоли (изт. 84). Взаимодействие с *** ацетилен литиев или друг карбанион би произвело алкинил индол кетони.
Реакцията на това алкинилово междинно съединение с диазометан или други диазо съединения, би дало пиразоли (изт. 85). Взаимодействието с азид или хидроксиламин би дало хетероцикли след елиминиране на водата. Нитрил - оксиди ще взаимодействат с алкинил кетона до получаване на изоксазоли (изт, 86). Реакцията на първоначалната киселина до получаване на киселинен хлорид като се използва например, оксалилхлорид . или тионилхлорид, или трифенилфосфин/въглероден тетрахлорид, дава полезно междинно съединение както бе отбелязано по-горе. Взаимодействието на киселинния хлорид заместен с алфа естер изоцианид и основа, ще даде 2-заместени оксазоли (изт. 87). Те биха могли да бъдат превърнати в амини, алкохоли или халиди, като се използват стандартни редукции или прегрупирания от типа на тези на Hoffman/Curtius.
Схема 43 описва химизма за въвеждане на оксоацетил пиперазинов остатък в 3-тата позиция на азаиндолите. Етап А’” в Схема 43 изобразява взаимодействие с формалдехид и диметиламин, като се използват условията във Frydman, В.; Despuy, М.Е.; Rapoport, Н.; J. Am. Chem. Soc. 1965; 87, 3530, което дава показаното диметиламиново съединение.
123
Етап В”’ показва изместване с калиев цианид, което дава циано производното съгласно метода, описан в Miyashita, К.; Kondoh, К.; Tsuchiya, К.; Miyabe, Н.; Imanishi, Т.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932 935; или в Kawase, М.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946. Същата трансформация може да бъде осъществена и с;използване на TMSCN и източник на тетрабутиламониев флуорид, както в Iwao, М.; Motoi, 0.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929 5932. Натриев цианид също би могъл да бъде използван.
Схема 43
Е”·
Етап С’” от Схема 43 изобразява хидролиза на нитрила с натриев хидроксид и метанол, което би дало киселината чрез методите, описани в Iwao, М.; Motoi, 0.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929 - 5932 например. Други основни хидролизни условия, с използване или на NaOH, или КОН както е описано в Thesing, J.; et al.; Chem, Ber. 1955, 88, 1295 и Geissman, T.A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Използването на нитрилазен ензим за постигане на същата трансформация е описано от
124
Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93, и може да бъде приложимо.
Етап D”’ от Схема 43 изобразява едно алфа хидроксилиране, което може да бъде изпълнено с методи, както описаните в Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477 - 7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400 10401 (KN(TMS)2 и след това камфорсулфонилоксазиридин или друг оксазиридин; и Davis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387 - 6389.
Етап Е’”от Схема 43 показва методи за окисляването на алфа хидрокси естера в кетон, което може да бъде изпълнено съгласно методите, описани в Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051 - 2059. Предпочитан метод за етап Е”’ е този на Ма, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110 - 6114, който използва 4-(NH-Ac)-TEMPO в разтворител като СН2С12; в присъствието на паратолуенсулфонова киселина. Методът, описан в Corson, В.В.; Dodge, R.A.; Hams, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941, I, 241 за окисляването на алфа хидрокси естера в кетон, използва КМпО4 като окислител. Други методи за окисляването на алфа хидрокси естера в кетон включват онези, описани в Hunaeus; Zincke; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree; Am. Chem. 1913, 50, 391; и Claisen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.
Етап F’”ot Схема 43 изобразява реакциите на свързване, които могат да бъдат изпълнени както бе описано преди в приложението и чрез предпочитан метод, който е описан в Li, Н.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 7, 91 - 93 и използва 3(диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-он (DEPBT); нов свързващ реагент със забележителна устойчивост към рацемизиране.
125
Схема 44
Схема 44 изобразява получаването на съединения с Формула 1 чрез свързване на HWC(O)A към киселината, както е описано в Етап F”’ от Схема 43, последвано от хидроксилиране както в Етап Ь’ от Схема 43 и окисляване, както е описано в Етап Е’*’ от Схема 43.
Схема 45
-.25
Схема 45 изобразява метод за получаване, който би могъл да бъде използван за добиване на амйдо съединения с Формула I. Етап G’ представя естерна хидролиза, последвана от образуване на амид (Етап Н’ както е описано в Етап F”’ от Схема- 43). Етап Г от Схема 45 изобразява получаването на N-оксида, което би могло да бъде изпълнено съгласно процедурите в Suzuki, Н.;. Iwata, С.; Sakurai, К.; Tokumoto, К.; Takahashi, Н.; Hanada, М.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593 - 1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C:; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170 - 2172; и Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Цианирането на N-оксида е показано в Етап J’ от Схема 45, което може да бъде изпълнено съгласно Suzuki, Н.; Iwata, С.; Sakurai, К.; Tokumoto, К.; Takahashi, Н.; Hanada, М.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593 1606 и Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170 - 2172. Хидролиза на нитрила до киселината е описана в Етап К’ от Схема 45 съгласно процедури, такива като Shiotani, S.; Tanigucchi, К.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051 - 1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett 1996, 37(21), 3617 - 3618; Adolfsson, H.; Waemmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004 - 2009; и El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631 - 635. Етап L’ от Схема 45
127 изобразява метод, който би могъл да бъде приложен за получаването на амидо съединения с Формула I от циано производното, което може да бъде изпълнено съгласно процедурите, описани в Shiotani, S.; Taniguchi, К.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493- 499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551 - 2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391 - 397; и Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465 - 1467. Етап M’ от Схема 45 показва метод, който би могъл да бъде използван за получаването на амидо съединения с Формула I от киселинното производно, което може да бъде w изпълнено съгласно процедурите, описани в Norman, М.Н.; Navas, F. Ill;
Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692 - 4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429 - 438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-Κ.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999 - 1014 и Bhattacharjee, A,.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679 - 682.
128
I I
R< Rs
Схема 46
Етап A
1). BuLl
2) . CICOCOOMe
3) H*
4) (R,CO)2O
Схема 46 показва метод, който би могъл да бъде използван за синтеза на едно производно на азаиндол оцетна киселина. Защитата на амино групата би могла да бъде осъществена чрез обработване с дитрет.-бутилдикарбонат за въвеждане на трет.-бутоксикарбонилната (ВОС) група. Въвеждането на оксалатния остатък след това може да бъде- постигнато както е показано в Етап А от Схема 46 съгласно процедурите, описани в Hewawasam, Р.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303 - 7306 (като се използва трет.-BuLi или втор.-BuLi, THF); или Stanetty, Р.-; Koller, Н.; Mihovilovic, M.;J. Org. Chem. 1992, 57(25),
J#”
U, 6833 - 6837 (c използване на трет.-BuLi). Така образуваното междинно съединение би могло след това да бъде циклизирано до формиране на азаиндола, както е показано в Етап В от Схема 46 съгласно процедурите, описани в Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, Н.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329 - 7344 (с използване на TiCI3, Zn, DME); или Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468 - 4475 (c използване на Zn, излишък Tms-CI, TiCI3 (кат.), MeCN).
129
Схема 47
Етап D
Схема 47 описва един алтернативен синтез, който би могъл да бъде използван за получаване на производни на азаиндол оцетна киселина. Етап С от Схема 47 би могъл да бъде осъществен чрез използване на процедурите, описани в Harden, F.A.; Quinn, R.J.; Scammells, P.J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892 - 2898 [използване на:
1. NaNO2, конц. HCI; 2. SnCI2 конц. HCI (кат.)]. Типично, 10 еквивалента от NaNO2 и 1.0 еквивалент от субстрата взаимодействаха при 0 °C за 0.25 до 1 h, и към тази реакционна смес бяха добавени 3.5 еквивалента от SnCI2. Алтернативно, би могла да бъде използвана процедурата, описана в De Roos, К.В.; Salemink, С.А.; Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (използване на NaNO2, АсОН, H2O). Така образуваното междинно съединение може допълнително да бъде подложено на взаимодействие и циклизирано до получаване на производни на азаиндол оцетна киселина, както е показано в Етап D от Схема 47 и съгласно процедурите, описани в Atkinson, С. М.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 [използване на HCI (конц.)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79
130 (използване на ZnCI2, р-кумен); и Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (използване на ZnCI2, EtOH, херметизирана тръба).
Схема 48
η ι F-тап F
Схема 48 изобразява друг възможен маршрут до производни на азаиндол оцетна киселина. Етап Е от Схема 48 би могъл да бъде осъществен както е показано или съгласно процедури, такива като тези, описани в Yurovskaya, М.А.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 77, 1543 - 1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075 - 1077 (използване на NaOH, DMSO); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477 - 8480 (използване на NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242 - 244; (използване на 2.5 екв. CuCI, 3.5 екв. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850 - 852; (използване на KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707 - 710; (използване на tBu-OK, THF). Етап F от Схема 48 показва циклизационната реакция, която би могла да предостави производните на азаиндол оцетната киселина. Тази реакция би могла да бъде осъществена съгласно процедури, такива като тези, описани във Frydman, В.; Baldain, G.; Repetto, J. С.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (използване на H2, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (използване на H2, Pd-C (кат.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251 - 263 (използване на SnCI2, HCI, Et2O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim.ltal. 1991, 121(11), 499 - 504 [използване на Na2S2O6, THF/EtOH/H2O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1996, 673 (използване на TiCI3, NH4Oac, ацетон, H2O).
Схема 49 осигурява друг маршрут до азаиндолови междинни съединения, които след това биха могли да бъдат допълнително разработени до получаване на съединения с Формула I, такива като показаните амидо производни. Етапи G” и Н” от Схема 49 могат да бъдат осъществени съгласно процедурите, описани в Takahashi, К.; Shibasaki, К.; Ogura, К.; lida, Н.; Chem. Lett. 1983, 859; и Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Разработката на междинното съединение до амидо съединението с Формула I би могла да бъде изпълнена, както бе описано преди за Етапи Γ- М’ от Схема 45.
Схема 49
132
Схема 50 показва получаването на производни на азаиндол оксалова киселина. Изходните вещества в Схема 50 могат да бъдат получени съгласно Tetrahedron Lett 1995, 36, 2389 - 2392. Етапи А’, В’, С’, и D’ от Схема 50 могат да бъдат осъществени съгласно процедурите, описани ’в Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479 - 486; и Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379 - 391. Етап Е’ от Схема 50 би могъл да бъде осъществен съгласно процедурите, описани в Suzuki, Н.; Iwata, С.; Sak.uraj, К.; Tokumoto, К.;_ Takahashi, Н.; Hanada, М.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593 - 1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.;- Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170 - 2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; и Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. Етап F от Схема 50 показва превръщането на фенола във флуорно, хлорно или бромно производно. Превръщането на фенола във флуорното производно би могло да бъде изпълнено съгласно процедурите, описани в Christe, К.О.; Pavlath, А.Е.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; и Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Превръщането на фенола в хлорното производно би могло да бъде осъществено съгласно процедурите, описани в Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128 131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119 136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990,
133
55, 3415; Hoffmann, H.; et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; и Vanallan, J.A.;
Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Превръщането на фенола в бромното производно би могло да бъде осъществено съгласно процедурите, описани в Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.l; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439 - 444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 77, 1323 - 1325; Schaeffer, J.P.;
Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.;
Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; и Tayaka, H.;
Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.
Схема 50
134
Схема 51 описва методите за получаването на производни на азаиндол оцетна киселина, чрез същите методи, използвани за получаването на производни на азаиндол оксалова киселина, както е показано и описано в Схема 50 по-горе. Използваният изходен материал в Схема 51, би могъл да бъде получен съгласно J. Org. Chem. 1999 , 64, 7788 - 7801. Етапи А”, В”, С”, D” и Е” от Схема 51 биха могли да бъдат изпълнени по същия начин, както бяха описани преди за Етапи А’, В’, С, D’ и Е’ от Схема 50.
Схема 51
условия за изпълнение на това изобретение. Представани са специфични методи за получаване на W и модифициране на А. Както е
135 показано в Схема 52, азаиндолите могат да бъдат обработени с оксалилхлорид или в THF, или етер до получаване на желаните глиоксилхлориди съгласно литературни процедури (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46 - 53). Междинните глиоксилхлориди могат да бъдат свързани с бензоил-пиперазини (Desai, М.; Watthey, J.W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85 - 86) при базични условия, до получаване на съединения с Формула I директно.
Схема 52
Алтернативно, обработването по Схема 52 на азаиндол-3глиоксилхлорида, (Схема 52) с трет.-бутилов 1-пиперазинкарбоксилат дава свързания пиперазинов продукт. За специалист в областта е очевидно, че използването на алтернативен Вос-защитен пиперазин, който е синтезиран както е показано по-долу, би осигурило съединения с Формула I с алтернативни групи с формула W. Както бе обсъдено порано, биха могли да бъдат приложени други амино защитни групи, които не изискват киселинни условия за отстраняване на защитата, ако се желае. Отстраняването на Вос групата се изпълнява с 20 % TFA/CH2CI2
136 до получаване на свободния пиперазин. Този продукт след това се свързва с карбоксилна киселина в присъствието на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (P-EDC) върху полимерен носител, до получаване на продукти с Формула I. Тази последователност осигурява общ метод за ситезиране на съединения с различен А във формула I.
Схема 53
Пример за получаване на съединения с Формула I, които притежават заместители в А (или други части на молекулата), които могат да взаимодействат с реакциите от стандартните реакционни схеми, е показан на Схема 53. Пиперазиновото производно (Схема 53) бе обработено с Вос-защитена аминобензоена киселина в присъствието на EDC, до получаване на пиперазин диамида. Част от получения продукт бе отделена и подложена на TFA, за да се отстрани Вос групата, получавайки така амино производните.
137
ο
Я. Rs
Подобно, заместители, които притежават реактивоспособен алкохол, могат да бъдат включени както по-долу. Пиперазиновото производно (Схема 54) бе обработено с ацетоксибензоена киселина в присъствието на -EDC до получаване на пиперазин диамидното производно. Част от получения продукт бе отделена и подложена на UOH хидролиза, за да се отстрани ацетатната_ група, което даде така . хидрокси производни.
Примери, съдържащи заместени пиперазини са получени с използване на общите процедури, очертани в Схеми 55 - 38. Заместени пиперазини са или търговски налични от Aldrich Co., или получени съгласно литературни процедури (Behun et al, Цит.изт. 88(a), Схема 31, урав. 01). Хидрогениране на алкил заместени пиразини при 40 до 50 psi (1 psi = 6.9 kN/m2) налягане в ЕЮН, даде заместени пиперазини. Когато заместителят бе естер или амид, пиразиновите системи биха могли да бъдат частично редуцирани до тетрахидропиразина (Rossen et al, Цит.изт. 88(b), Схема 55, урав. 02). Карбонил заместените пиперазини могат да бъдат получени при същите условия, описани по-горе, чрез използване на търговски налични дибензил пиперазини (Схема 55, урав. 03).
138
Схема 55
н2, Pd-C
EtOH, 40-50psi уравнение 01
H2, Pd-C
EtOH, 40-50psi
Η
I j-RrRi
N
H
уравнение 02
EtOH, 40-50psi
H2, Pd-C
X = OR, NR,R2
H
X = OR, NR^j уравнение 03
2-Трифлуорометилпиперазин (Jenneskens et al., Цит.изт. 88c) бе получен през четириетапен маршрут (Схема 56). Като се използва
Люисовата киселина TiCI4, Ν,Ν'-дибензилетилендиамин взаимодейства с трифлуоропирувати до получаване на полуацетала, който бе редуциран при стайна температура с Et3SiH в TFA до получаване на лактама. Обработване с LiAIH4 след това редуцира лактама до 1,4-дибензил-2трифлуорометилпиперазин. Накрая, хидрогениране на дибензил-2трифлуорометилпиперазина в НОАс даде желания продукт, 2трифлуорометилпиперазин.
139
Схема 56
Моно-бензоилиране на симетрични заместени пиперазини би могло да бъде постигнато с използване на една от следните процедури (Схема
57): (а) Обработване на разтвор на пиперазин в оцетна киселина с ацетилхлорид даде желания моно-бензоилиран пиперазин (Desai et al. Цит.изт. 27, Схема 57, урав. 04). (Ь) Симетрични пиперазини бяха обработени с 2 еквивалента от л-бутиллитий, последвано от прибавянето на бензоилхлорид при стайна температура (Wang et al, Цит.изт. 89,
Схема 57, урав. 05).
Схема 57 θ Β
Bra
НОАс. кипене
A ” №
в в.
уравнение 04
А , В = алкилови заместители
1) Bub(2aq )
7).Βχα,ΤΧ
В
В уравнение 05
А , В = алкилови заместители
Моно-бензоилиране на несиметрични заместени пиперазини би могло да бъде постигнато с използване на една от следните процедури (Схема 57), в които всички методи бяха илюстрирани чрез моно-алкил заместените пиперазини: (а) Несиметрични пиперазини бяха обработени
140
c 2 еквивалента от н-бутиллитий, последвано от прибавянето на бензоилхлорид при стайна температура, до получаване на смес от два региоизомера, които биха могли да бъдет сепарирани чрез хроматография (Wang et al, Цит.изт. 89 и 90(b), Схема 58 урав. 06); (Ь) Бензоена киселина бе превърната в нейния пентафлуорофенилов естер и той посл^ допълнително взаимодейства с 2-алкилпиперазин до получаване на моно-бензоилпиперазини с бензоиловата група при наймалко запречения азот (Adamczyk et al, Цит.изт. 90(a), Схема 58, урав. 07); (с) Смес от пиперазин и метилов бензоат бе обработена с .- диалкилалуминиев хлорид в метиленхлорид за 2 - 4 дни до получаване на моно-бензоилпиперазина с бензоиловата група при най-малко запречения азот (Схема 58 урав. 08); (d) Несиметрични пиперазини бяха обработени с 2 еквивалента от н-бутил-литий, последвано от последователното добавяне на триетилсилил-хлорид и бензоилхлорид в T.HF при стайна температура, до получаване на моно-бензоилпиперазини с бензоиловата група при по-запречения азот (Wang et al, Цит.изт. 90(b), Схема 58, урав. 09). Когато заместителят в позиция 2 бе естер или амид, моно-бензоилирането с бензоилхлорид настъпи при най-малко запречения азот на пиперазина с триетиламин като основа в THF (Схема 58, урав. 10).
R Схема 58
1)BuU(2»q.) R ΗΝ^η R ♦ уравнение 06
2) BzCl. THF
о Е ОДС. DMF R HN-\
и w F т^ОН F R HR'S <,HH уравнение 07
141
0 R R
* RjAia
1 1
м k^NH уравнение 08
R ΗΝ'\ 1) BuU (2 »q.) R
2) TESCl. THF k^NH
3) Bza уравнение 09 ΐ
COX COX ΐ
BzCI HH\
CHiOj, Ei3N k^NBz уравнение 10
Χ = OR, NR,R2
В случая на тетрахидропиразини (Схема 59, урав. 11), моно-
бензоилирането настъпи при по-запречения азот при същите условия, както тези в уравнение 10 от Схема 58, по начин, за който има прецедент (Rossen et al, Цит.изт. 88(b)).
Схема 59
COX
A
ИН k^NH
BzCI
CHjCI,. Et/4
COX i
уравнение 11
X-OR, NR,R2
Допълнително, естерната група може да бъде селективно редуцирана с NaBH4 в присъствието на бензамида (Masuzawa et al,
Цит.изт. 91), който е показан в Схема 60.
Схема 60
COOR ΗΝ'η l^NBz сн2он NaBH4 I THF,E.3N уравнение 12
Естерните групи на която и да е от пиперазиновите връзки или на азаиндоловото ядро биха могли да бъдат хидролизирани до съответната киселина при базични условия, такива като К2СО3 (Схема 61, урав. 13) или NaOMe (Схема 61, урав. 14) като основи в МеОН и вода.
142
Схема 61
уравнение 13 уравнение 14
Взаимодействието на азаиндол глиоксилхлорид със заместени бензоил-пиперазини или тетрахидропиразини в CH2CI2l като се използва l-Pr2Net като основа, даде свързаните продукти както е показано в Схема .62.
Схема 62
В случая на свързващи реакции като се използва 3-хидроксилметил-бензоилпиперазин, хидроксилната група бе временно защитена като нейния TMS етер с BSTFA (М.О-бистриметилсилил)трифлуороацетамид) (Furber et al, Цит.изт. 92). Незащитеният азотен атом след това може да бъде подложен на взаимодействие с глиоксилхлориди до образуване на желаните диамиди. По време на обработката, TMS маскиращата група бе отстранена до получаване на свободните хидроксилметилпиперазин диамиди, както е показано в Схема 63.
143
Схема 63
Пиперазинови междинни съединения бяха получени като се използва стандартен химизъм, както е показано в Схема 64.
Схема 64
HN NBoc * НО2С
1) EDAC/DMAP/DCM
2) TFA/DCM
Х = СН; N
Схема 65
Схема 65 изобразява по-специфична методология за получаване на 5-азаиндоли, за използване в получаването на претендираните съединения. Някои редукционни условия за циклизация включват Fe в оцетна киселина, калаен(П) хлорид във водна HCI или цинк на прах в оцетна киселина. Условия на хидрогениране или други условия използвани в индолната синтезна последователност на LeimGruber-Batch могат също да бъдат използвани.
144
По-специфичен маршрут до 5-азаиндоли:
Вг '-ο -ο
N' s NaOMe А МСРВА HNO3 -
г МеОН М 1 СНгОг* Y H2SO4
X кипене X X
min
Търговски Търговски наличен X = Br, CI
°'А РС1з --------|| | винил MgBr
СН2С12 THF *
Т X 1 X (Bartoll)
1а
X = хлоро или бромо, или може да бъде превърнат в заместител и след това проведен през последователността
Тавтомери на азот съдържащите хетероцикпи са покрити от тази патентна заявка. Например, един хидрокси пиразин е известно също, че представлява неговия съответен тавтомер, така, както е показано в
Схема 66.
Схема 66
също представя другия изомер
Схеми 67 - 74 предоставят някои неограничаващи методологии за получаването на заместени пиразини, които могат да бъдат включени в заместители на съединения от претенция 1, особено като част от R4.
145
Трябва да бъде отбелязано, че номенклатурата в тези схеми не съвпада с тази на претенциите, а по-скоро показва примери на методи, които могат да бъдат използвани за получаване на части, които съставят съединенията от претенциите. Така R1 и R2 в тези схеми не се отнасят до Rt и R2 в претенциите, а например се отнасят до химично съвместими групи, които могат да бъдат представени от химиците с оЬит в областта и които могат да бъдат използвани за получаване на съединения от претенциите.
Схема 67
Пиразини
Вг Вг Вг
Rt и/или Rj са(е)
гу'*'соон
147
D.
диазотиране
----► както по-допу в
Е
Вг
THF или DMF с или без NaH
Вг
Е.
t-Bu-ONO CuBr или
HBr, НаНО2 CuBr
Вг
Схема 68
RiR2NH
Вг
NR-iRj
BujSn-SnBuj
РЩРРЬ,)Г
SnBu
I
NRiR.
R,RjNH
THF или DMF c или без NaH
NRjRj
BMS-515816
F.
RCOC1 или
RSOjCI
NHCOR
напр. BMS-540345 напр. BMS-526348
148
Схема 69
Ме1\1Нг{излишък) —------►r.t
Ιφ...
MeNH^ излишък)
r.t
MeNH^ излишък)
►
NaH
NaH
Br. .N.
X) N
ΝΜβ2
--->
DMF, r.t
r~\
NBn \___/
-----*~Br DMF, r.L
H
NaH
---->
DMF. r.t.
излишък
149
Схема 70
Тиазол
BujSn
Stille свързване
Йодоформена реакция
COMe .......
i| //—COMe N
157025-36-0
R1 и/или R? ca(e)
R
Също,
NR3R4
хетероцикъл
223418-70-0
'СООН
Rs. R$, R« биха могли да бъдат дефинирани подобно на Ri и R2
В.
BujSn
COO Ме
ОК
173979-00-5
150
Схема 71
t-BuONO, CuBr BMS-537660
BMS-537660
NaH
F.
'« il />-Br . ^*M HNR,R, DMF или TH1 C или t*J NaH _ , , Bu>Sn _ , Tzy-^R, BuySnCl N
G.
βΓχ-\ t >~Br K HNR.R, H Z>-NR,R1 ^N fM(0) K z>-NR,R:
DMF или THf c или без NaH BujSn-SnBuj
ХЛв' Br HNR^Rj rS /)—NR,Rj Br^N P4(0) BuJSn'/''N
DMF или THf c или без NaH BujSn-SnBu3
Схема 72
н.
RCOCI , S
II ^NH, ------- />HHCOR
S —NHSO2R
N
BMS-537660
RSO2C1
Схема 73
MeNHj
--------N. R.
r.t
Me^NH
r.t
/ N \
MeONa
r.t
нисък добив
излишък
153
Схема 74 /·*
S MeNH2
' Вг N r.t N. R.
S Ί /)~~Вг ~^Ν Me2NH s /
r.t II N 4
|Г />-Вг MeONa S / 0 ♦ SM N
r.t
- 1:1
r-S (/>-Вг N H . A NaH Г8\
У . Bn DMF, r.t
Η />—Br NaH r\ /X0 1
. DMF, r.t
NaH
------>DMF, r.t
Η
нисък добив
NaH
------►DMF, r.t
NR
В цялата дискусия на химизма са били обсъдени химични трансформации, които са добре известни в областта. Средният практик в областта познава тези трансформации добре и изчерпателен списък на полезни условия за почти всички преобразования е достъпен на химиците органици, и този списък се съдържа в източника 52, създаден от Larock и е включен в неговата цялост за синтеза на съединения с Формула I.
154
Химизъм
Общо:
Допълнителни получавания на изходни вещества и междинни съединения се съдържат в Wang et al., PCT WO 01/62255, който е включен чрез препратка.
Химизъм
Всички данни от течна хроматография (LC) бяха записани на Shimadzu LC-10AS течен хроматограф, като се използва SPD-10AV UV-Vis детектор с определяне на масспектрометрични (MS) данни, при използване на Micromass Platform за LC в режим на електроспрей.
LC/MS Метод (т.е., идентифициране на съединение)
Колона A: YMC ODS-A S7 3.0x50 mm колона
Колона В: - PHX-LUNAC 18 4.6x30 mm колона
Колона С: XTERRAmsC 18 4.6x30 mm колона
Колона D: YMC ODS-A С 18 4.6x30 mm колона
Колона Е: YMC ODS-A С18 4.6x33 mm колона
Колона F: YMC С 18 S5 4.6x50 mm колона
Колона G: XTERRAC18 S7 3.0x50 mm колона
Градиент: ' 100 % Разтворител А / 0 % Разтворител В до % Разтворител А /100 % Разтворител В
Разтворител А = 10 % МеОН - 90 % Н2О - 0.1 % TFA,
Разтворител В = 90 % МеОН -10 % Н2О - 0.1 % TFA; и Rt в min.
Градиентно време:
Време на задържане:
Скорост на потока:
Дължина на вълната на детектора:
min min mL/min
220 nm
Разтворител А:
% МеОН / 90% Н2О / 0.1 % трифлуоро оцетна киселина
Разтворител В:
% Н2О / 90 % МеОН / 0.1 % трифлуорооцетна киселина
Съединенията, пречистени чрез препаративна HPLC бяха разредени в МеОН (1.2 mL) и пречистени с използване на следните методи върху Shimadzu LC-10A автоматизирана препаративна HPLC система или върху Shimadzu LC-8A автоматизирана препаративна HPLC система с детекторна (SPD-10AV UV-VIS) дължината на вълната и разтворителни системи (А и В), същите както по-горе.
Метод на препаративна HPLC (т.е., пречистване на съединение)
Метод на пречистване: Първоначален градиент (40 % В, 60 % А) наклон до краен градиент (100 % В, 0 % А) в продължение на 20 min, задържане за 3 min (100 % В, 0 % А).
Разтворител-А: 10 % МеОН / 90 % Н2О / 0.1 % трифлуорооцетна киселина:
Разтворител В: 10 % Н2О / 90 % МеОН -/ 0.1 % трифлуорооцетна киселина
Колона:
YMC С 18 S5 20 х 100 mm колона
Детекторна дължина на вълната: 220 пгп
Типични процедури и охарактеризиране на избрани примери
Получаване на междинни съединения:
Междинно съединение 1
4-Метоксифенилборна киселина (24.54 д), 4-хлоро-З-нитропиридин хидрохлорид (26.24 g), Pd(Ph2P)z (4 д) и К2СО3 (111 д) бяха обединени в
156
DME (500 mL). Реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 10 часа. След като сместа бе охладена до стайна температура, тя бе излята в наситен воден разтвор на NH4OAc (500 mL). Водната фаза бе екстрахирана с EtOAc (3 х 200 mL). Обединеният екстракт бе концентриран до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на силикагелна хроматография (10 % до 30 % EtOAc/PE) до получаване на 10.6 g от Междинно съединение 1, 3-нитро-4-(4-метоксифенил)пиридин. MS m/z: (М+Н)+ изч. за С^Щ^Оз: 231.08; намерено 231.02. HPLC време на задържане: 1.07 min (колона В).
Междинно съединение 1а
Алтернативен маршрут до 5-азаиндоли:
Вг хо хо
N NaOMe A МСРВА °'А HNO3
V МеОН Μ i СН2сА ' V H2SO4
Br кипене Br Вг
търговски 15 min Търговски наличен
(Aldrich)
2-Метокси-5-бромо-пиридин може да бъде закупен от Aldrich (или други), или приготвен. Окисляване с 1.1 екв. тСРВА в дихлорометан (20 ml на 10.6 mmol бромид) в присъствието на безводен MgSO4 (0.4 g за mL дихлорометан) с разбъркване, от 0° до температура на околната среда, за приблизително 14 h даде N-оксида след обработка и пречистване с флаш хроматография над силикагел, като се използва градиент от 5 % ЕЮАс/хексан с повишаващ се ЕЮАс. N-оксидът (1.6 д) бе разтворен в 10 mL 98 % сярна киселина и охладен до 0°. Добавени бяха 10 mL от 69 % азотна киселина и после оставен да се затопли до стайна температура с
157
разбъркване. След това реакционната смес бе нагрята и разбърквана при 80 °C за 14 h, а после излята върху лед, екстрахирана с дихлорометан, промита с вода и концентрирана до получаване на жълто твърдо вещество, което бе пречистено чрез флаш хроматография върху силикагел с използване на 1:1 EtOAc/хексан и после градиент до получаване на жълто кристално вещество: 1Н NMR (CDCI3), δ 8.50 (s, 1 Η), 7.59 (s, 1Η), 4.12 (ЗН, s), LC MS показа желания М+Н. N-оксидът бе редуциран чрез разтваряне на изходния материал в дихлорометан (0.147 М субстрат) и охлаждане до 0°. Бавно бе прибавен разтвор на 1.2 екв. РС13 (0.44М) в дихлорометан, за да се поддържа реакцията при 0°. Затопля се до стайна температура и се разбърква 72 h. Водна обработка и концентриране дадоха жълто твърдо вещество, което би могло да бъде използвано в последващи реакции или пречистено чрез хроматография. Забележка: подобна последователност би могла да бъде използвана с 2метокси-5-хлоро-пиридин като изходен материал.
Междинно съединение 2а
Типична процедура за получаване на азаиндол от нитропиридин: Получаването на 7-хлоро-6-азаиндол, Междинно съединение 2а, е пример на Етап А от Схема 1. 2-Хлоро-З-нитропиридин (5.0 д, 31.5 mmol) бе разтворен в сух THF (200 mL). След като разтворът бе охладен до -78 °C, на капки бе прибавен винилмагнезиев бромид (1.0М в THF, 100 mL). Реакционната температура бе поддържана при -78 °C за 1 h, и после при -20 °C за още 12 h преди реакцията да бъде прекъсната чрез добавянето на 20 % воден разтвор на NH4CI (150 mL). Водната фаза бе екстрахирана с ЕЮАс (3 х 150 mL). Обединеният органичен слой бе изсушен над MgSO4, филтруван и филтратът бе концентриран in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен чрез силикагелна колонна хроматография
158 (EtOAc/хексан, 1/10) до получаване на 1.5 g (31 %) от 7-хлоро-6-азаиндол, Междинно съединение 2а. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H). MS m/z: (M+H)+ изч. за C7H6CIN2: 153.02; намерено 152.93. HPLC време на задържане: 0.43 min (колона Α). ί
Междинно съединение 2Ь ом·
Междинно съединение 2Ь, 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол, бе ' получено по същия метод както Междинно съединение 2а, като се излиза от 3-нитро-4-(4-метоксифенил)пиридин, Междинно съединение 1. MS mlz: (М+Н)* изч. за C14Hi3N2O: 225.10; намерено 225.02. HPLC време на - задържане: 1.39 min (колона В).
Междинно съединение 2с
Вг
Междинно съединение 2с, 4-бромо-7-хлоро-6-азаиндол, бе получено по същия метод както Междинно съединение 2а, като се излиза от 2хлоро-З-нитро-5-бромо-пиридин (наличен от Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)+ изч. за C7H5BrCIN2: 230.93; намерено 231.15. HPLC време на задържане: 1.62 min (колона В).'
159
Междинно съединение 2d
F
Междинно съединение 2d, 4-флуоро-7-хлоро-6-азаиндол (по-горе), бе получено съгласно следната схема:
П1' ζζ3* междинно съединение 2d
A) димяща HNOj, H2SO4; . .
B) POCI3/DMF, 110 “С;
C) винилмагнезиев бромид, THF, -78 *С - -20 *С
Трябва да бъде отбелязано, че 2-хлоро-5-флуоро-3-нитро-пиридин, zz3’, може да бъде получен по метода в пример 5В от източника Marfat, А.; и Robinson, R. Р. ; “Azaoxindole Derivatives, патент US 5 811 432, 1998. Получаването по-долу предоставя някои подробности, които повишават добивите от този маршрут.
В Етап А, съединение zzT (1.2 g, 0.01 mol) бе разтворено в сярна киселина (2.7 mL) при стайна температура. Предварително смесените димяща азотна киселина (1 mL) и сярна киселина бяха добавени на капки при 5 - 10 °C към разтвора на съединение ζζΓ. Реакционната смес след това бе нагрята при 85 °C за 1 час, после бе охладена до стайна температура и излята в лед (20 д). Утайката от жълто вещество бе събрана чрез филтруване, промита с вода и изсушена на въздуха до получаване на 1.01 g от съединение zz2’.
В Етап В, съединение zz2’ (500 mg, 3.16 mmol) бе разтворено във фосфорен оксихлорид (1.7 mL, 18.9 mmol) и диметоксиетан при стайна
Г\ ιοΰ температура. Реакционната смес бе нагрята до 110 °C за 5 часа. Излишният фосфорен оксихлорид след това бе отстранен чрез концентриране на реакционната смес in vacuo. Остатъкът бе хроматографиран върху силикагел и елуиран с хлороформ (100 %) до получаване на 176 mg от продукт zz3’.
В Етап С, съединение zz3’ (140 mg, 0.79 mmol) бе разтворено в THF (5 mL) и охладено до -78 °C в азотна атмосфера. Към този разтвор бе прибавен на капки разтвор на винилмагнезиев бромид (1.2 mmol, 1.0 М в диетилетер, 1.2 mL). Реакционната смес след това бе държана при -20 °C 15 часа. После реакционната смес бе угасена с наситен амониев хлорид и екстрахирана с етилацетат. Обединените органични слоеве бяха промити със солев разтвор, изсушени над магнезиев сулфат, филтрувани и филтратът бе концентриран in vacuo. Остатъкът бе хроматографиран , върху силициев диоксид до получаване на 130 mg от Междинно съединение 2i. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS mlz: (М+Н)*-изч. за C7H5CIFN2: 171.10; намерено 171.00. HPLC време на задържане: 1.22 min (колона A).
Междинно съединение 2d, 4-флуоро-7-хлоро-6-азаиндол, бе . получено по същия метод както Междинно съединение 2а, като се излиза от 2-хлоро-3-нитро-5-флуоро-пиридин, който бе получен съгласно процедурата по-горе. Експериментални подробности за това получаване се съдържат в Wang et al., РСТ WO 01/62255. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ
7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS mlz: (M+H)+ изч. за C7H5CIFN2: 171.10; намерено 171.00. HPLC време на задържане:
1.22 min (колона A).
161
Междинно съединение 2е
ОМе
CI : Междинно съединение 2е бе получено по който и да е от Метод А или Метод В, по-долу:
Метод А: Смес от 4-бромо-7-хлоро-6-азаиндол (1 g), Cui (0.65 д) и NaOMe (4 mL, 25 % в метанол) в МеОН (16 mL), бе нагрята при 110 120 °C за 16 часа в херметизирана тръба. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес бе неутрализирана с 1N HCI до pH 7. Водният разтвор бе екстрахиран с EtOAc (3 х 30 mL). После обединеният органичен слой бе изсушен над MgSO4, филтруван и филтратът бе концентриран in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на силикагелна хроматография до получаване 0.3 g от 4метокси-7-хлоро-6-азаиндол, Междинно съединение 2е. MS mlz: (М+Н)* изч. за CeHeCIN2O: 183.03; намерено 183.09. HPLC време на задържане: 1.02 min (колона В).
Метод В: Смес от 4-бромо-7-хлоро-6-азаиндол (6 g), СиВг (3.7 д) и NaOMe (30 mL, 5 % в МеОН) бе нагрята при 110 °C за 24 часа в херметизирана тръба. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес бе прибавена към наситен воден разтвор на NH4CI. Полученият воден разтвор бе екстрахиран с EtOAc (3 х 30 mL). Обединеният органичен слой бе изсушен над MgSO4, филтруван и филтратът бе концентриран in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на силикагелна хроматография до получаване на 1.8 g от 4-метокси-7-хлоро-6-азаиндол, Междинно съединение 2е.
162
Междинно съединение 2f
Sr
Междинно съединение 2f, 7-бромо-6-азаиндол, бе получено по същия метод както Междинно съединение 2а, като се излиза от 2-бромо-Знитро-пиридин (наличен от Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)+ изч. за C7H6BrN2: 197.97; намерено 197.01. HPLC време на задържане: 0.50 min (колона А).
Междинно съединение 2q
Междинно съединение 2д, 7-хлоро-4-азаиндол, бе получено по същия метод както Междинно съединение 2а, като се излиза от 4-хлорб-Знитро-пиридин (HCI сол, наличен от Austin Chemical Company, Inc.). MS m/z: (М+Н)* изч. за C7H8CIN2: 153.02; намерено 152.90. HPLC време на задържане: 0.45 min (колона A).
Междинно съединение 2h
Cl
Η
Μ·
Междинно съединение 2h, 5-хлоро-7-метил-4-азаиндол, бе получено по същия метод както Междинно съединение 2а, като се излиза от 2хлоро-4-метил-5-нитро-пиридин (наличен от Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)+ изч. за C8H8CIN2: 167.04; намерено 166.99. HPLC време на задържане: 1.22 min (колона В).
Пример 2i
Междинно съединение 2j,; 4-флуоро-7-бромо-6-азаиндол, бе получено по същия метод както Междинно съединение 2е, като се използва РОВг3 в етап В, вместо POCI3. MS mlz: (М+Н)+ изч. за CyHsBrF^: 214.96; намерено 214.97. HPLC време на задържане: 1.28 min (колона G).
Междинно съединение 2j
Вг Вг
Към смес от5-бромо-2-хлоро-3-нитропиридин (10 д, 42 mmol) в 1.4диоксан (100 ml) бе прибавен пиразол (5.8 д, 85 mmol). Получената смес бе разбърквана при 120 °C за 26.5 h и после изпарена след охлаждане до П. Суровият материал бе пречистен чрез флаш хроматография (0 до 5 % EtOAc/хексани), до получаване на желания продукт 5-бромо-3-нитро-2пиразол-1-ил-пиридин. 1Н NMR: (CD3OD) δ 8.77 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 7.73 (s. 1 Η), 6.57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 269,271, HPLC Rt = 1.223.
В облодънна колба от 250 mL бе зареден 5-бромо-3-нитро-2пиразол-1-ил-пиридин (1.02 g, 3.8 mmol) и THF (30 ml). Сместа след това бе охладена до -78 °C и добавен THF разтвор на винилмагнезиев бромид (23 mL, 18.4 mmol, 0.8 М). След 3 минути, реакционната смес бе затоплена до -45 °C и оставена да се разбърква за 1 h. Реакцията след това бе прекъсната с амониев хлорид, и получената смес бе екстрахирана с
164
EtOAc. Обединените екстракти бяха изпарени in vacuo, а остатъкът пречистен с флаш колона хроматография (5 % EtOAc/хексани) до получаване на съединение 2 (което с HPLC съдържаше около 50 % страничен продукт, най-вероятно 3-виниламино производно на съединение 1); 1Н NMR: (CDCI3) δ 10.75 (b s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1 Η), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC Rt= 1.670.
Междинно съединение 2k α
Br
2k
Към разтвор на 2-бромо-5-хлорОгЗ-нитропиридин 5 (20 д, 84 mmoL получен в два етапа от 2-амино-5-хлоропиридин, както е описано в WO 96/22990), в THF (300 ml) при -78 СС бе зареден THF разтвор на винилмагнезиев бромид (280 ml, 252 mmol, 0.9 М). Получената смес бе разбърквана при -78 °C за един час, последвано от прекъсване на реакцията с воден амониев хлорид (500 ml, нас.) и екстрахиране с EtOAc (5 х 500 ml). Обединените органични екстракти бяха промити с воден амониев хлорид (2 х 500 ml, нас.) и вода (3 х 500 ml), изсушени (MgSO4) и изпарени до получаване на кафеникав остатък. Суровият материал бе стрит с СН2С12 и образуваното твърдо вещество филтрувано до получаване на съединение 6 като жълто твърдо вещество (8.0 д, 41 %); 1Н NMR: (DMSO-J6) 12.30 (b s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.80 (d, J = 3.0, 1Н), 6.71 (d, J = 3.0, 1Н); LC/MS: (ES+) m/z (М+Н)+ = 231, 233, 235; HPLC R, = 1.833.
165
Междинно съединение 2m
N
Н
4-Флуоро-7-бромо-6-азаиндол (500 mg, 1.74 mmol) бе разтворен в THF (5ml) и охладен до -78 °C, и на капки бе прибавен H-BuLi (2.5 М, 2.1 ml). Реакционната смес бе разбъркана при -78 °C за 15 min, после разбъркана при 0 °C за 30 min. Сместа бе охладена отново до -78 °C и бе прибавен DMF (0.7 ml, 8.7 mmol). След 30 min разбъркване бе добавена вода за прекъсване на реакцията. Реакционната смес бе екстрахирана с етилацетат. Органичният слой бе изсушен над MgSO4, филтруван, концентриран и хроматографиран до получаване на 208 mg от Междинно съединение 2m. LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)* = 164.98.Rt =0.44 min.
Междинно съединение 2п
F
Смес от междинно съединение 2т (50 mg, 0.30 mmol), калиев карбонат (42 mg, 0.30 mmol) и тозилметил изоцианид (60 mg, 0.30 mmol) в МеОН (3 ml), бе нагрявана до кипене под обратен хладник за около 2 h. Разтворителят бе отстранен във вакуум и остатъкът бе обработен с ледена вода и екстрахиран с етер. Органичният слой бе промит с воден разтвор на HCI (2 %), вода и изсушен над магнезиев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя, остатъкът бе пречистен върху силициев диоксид до получаване на съединението от заглавието (60 mg). LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)* = 204. Rt = 0.77 min.
166
Междинно съединение 2о
F
4-Флуоро-7-бромо-6-азаиндол (510 mg. 2.39 mmol) в безводен DMF (5 mL) бе обработен с меден цианид (430 mg, 4.8 mmol) при 150 °C в херметизирана тръба за 1 h. Добавен бе воден разтвор на NH4OH (10 mL) и реакционната смес бе екстрахирана с диетилетер (2 х 50 mL) и етилацетат (2 х 50 mL). Органичните фази бяха обединени и изсушени над натриев сулфат, филтрувани, концентрирани във вакуум и хроматографирани върху силикагел (градиентно елуиране AcOEt/хексани 0 - 30 %) до получаване на съединението от заглавието като кафеникаво твърдо вещество (255 mg, 66 %) LC/MS': (ES*) m/z (М+Н)+ = 162.
Междинно съединение 2р
Междинно съединение 2о (82 mg, 0.51 mmol) бе разтворено в абсолютен етанол (200 % проба, 5 mL) и обработено с хидроксиламин хидрохлорид (53 mg, 0.76 mmol) и триетиламин (140 pL, 1.0 mmol), и реакционната смес бе нагрята до 80 °C в херметизирана тръба за 2 h. Разтворителят бе отстранен във вакуум и бледожълтият твърд остатък бе промит с вода до получаване на съединението от заглавието. LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)+ = 195. Това съединение бе взето в следващия етал без понататъшно пречистване.
Междинно съединение 2q
Междинно съединение 2р бе разтворено в триметилортоформиат (1 mL) и нагрято при 85 °C в херметизирана тръба за 1 h, а после бе охладено до rt, разтворителят бе отстранен във вакуум и остатъкът бе хроматографиран върху силикагел (AcOEt/хексани, градиентно елуиране 10-60 %) до получаване на съединението от заглавието (54 mg, LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)+ = 205).
Междинно съединение 2г
F
Междинно съединение 2q <100 mg, 0.62 mmol, сурово) в етанол (5 mL) бе обработено с воден разтвор на натриев хидроксид (50 %, 2 mL) и реакционната смес бе нагрявана при 1-10 °C една нощ в херметизирана тръба. pH бе нагласено до 2 със HCI (6N) и бе отфилтрувана кафява утайка. Разтворът бе концентриран до сухо, до получаване на съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество LC/MS: (ES+) m/z (М+Н)+ =181. Това съединение бе използвано без по-нататъшно пречистване.
168
Междинно съединение 2s
Междинно съединение 2г (0.62 mmol) бе разтворено в DMF (1 mL) и обработено с 3-аминопиридин (58.3 mg, 0.62 mmol), DEBT (185 mg, 0.62) и база на Hunig (216 pL, 1.26 mmol), и реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 18 h. Добавена бе вода и реакционната смес бе екстрахирана с AcOEt (2 х 25 mL) и СНС!3 (2 х 25 mL), изсушена над натриев сулфат, концентрирана и хроматографирана върху силикагел (AcOEt/хексани, градиентно елуиране 0. - 50 %), до получаване на съединението от заглавието като кафеникаво твърдо вещество LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)* = 257.
Междинно съединение 2s
Междинно съединение 2s,
4-метокси-7-бромо-5-азаиндол бе получено по същия метод както Междинно съединение 2а, като се излиза от 2-метокси-5-бромо-4-нитро-пиридин (междинно съединение 1а). 1Н NMR (CDCI3) 5 8.52 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.12 (t, 1Н), 6.68 (d, 1Н), 3.99 (s, ЗН). LC MS показа желания М+Н.
Междинно съединение 2t
F
Η
Смес от алдехидно междинно съединение 2т (150 mg, 0.91 mmol), натриев цианид (44 mg, 0.091 mmol) и тозилметил изоцианид (177 mg, 0.91 mmol) в EtOH (3 ml) бе разбъркана при стайна температура за 30 min, после филтрувана и кристалите бяха промити с етер-хексан (1:1) и изсушени. Получените кристали и наситен разтвор на амоняк в сух метанол (8 ml) бяха нагрявани 16 h между 100 - 110 °C. Сместа бе концентрирана и хроматографирана до получаване на 20 mg от Междинно съединение 2. LC/MS: (ES*) m/z (m+H)* = 203. Rt = 0.64 min.
Междинно съединение За
Типична процедура за ацилиране на азаиндол: Получаването на метилов (7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, Междинно съединение За, е пример на Етап В от Схема 1. Към суспензия от AICI3 (2.2 д, 16.3 mmol) в СН2С12 (100 mL) бе добавен 7-хлоро-6-азаиндол, Междинно съединение 2а (0.5 д, 3.3 mmol). Разбъркването бе продължено при rt за 10 min преди на капки да бъде прибавен метилов хлорооксоацетат (2.0 д, 16.3 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 8 h. Реакцията бе прекъсната с леден воден разтвор на NH4OAc (10 %, 200 mL). Водната фаза бе екстрахирана с СН2С12 (3 х 100 mL). Обединеният органичен слой бе изсушен над MgSO4, филтруван и филтратът бе концентриран in vacuo до получаване на
170 остатък, който бе пренесен в следващия етап без по-нататъшно пречистване. Междинно съединение 2, метилов (7-хлоро-6-азаиндол-3ил)-оксоацетат: MS m/z: (М+Н)+ изч. за С10Н8С1М2Оз: 239.02; намерено 238.97. HPLC време на задържане: 1.07 min (колона А).
Междинно съединение ЗЬ
Междинно съединение ЗЬ, метилов (6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение За, като се излиза от 6-азаиндол. MS m/z: (М+Н)* изч. за С10Н9М2Оз: 205.06; намерено 205,14.
HPLC време на задържане: 0.49 min (колона А).
Междинно съединение Зс
Междинно съединение Зс, метилов (7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол3-ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение За, като се излиза от 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол (Междинно съединение 2b). MS m/z: (М+Н)+ изч. за Ci7H15N2O4: 311.10; намерено 311.04. HPLC време на задържане: 1.15 min (колона А).
171
Междинно съединение 3d
Междинно съединение 3d, метилов (7-хлоро-4-метокси-6-азаиндол-3ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение За, като се излиза от Междинно съединение 2е, 4-метокси-7-хлоро-вазаиндол. MS m/z: (М+Н)+ изч. за C12H12CIN204: 283.05; намерено 283.22. HPLC време на задържане: 1.37 min (колона В).
Междинно съединение Зе
Междинно съединение Зе, метилов (7-хлоро-4-флуоро-6-азаиндол-3ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение За, като се излиза от Междинно съединение 2d, 4-флуоро-7-хлоро-6азаиндол. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, ЗН). MS m/z; (M+H)+ изч. за C10H7CiFN2O3: 257.01; намерено 257.00. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона A).
Междинно съединение 3f
Ν
Η α
Междинно съединение 3f, метилов (7-хлоро-4-азаиндол-3-ил)оксоацетат. бе получено по същия метод както Междинно съединение За. като се излиза от Междинно съединение 2д. 7-хлоро-4-азаиндол. MS m/z: (М+Н)* изч. за CiQHeCIN2O5: 239.02: намерено 238.97. HPLC време на задържане: 0.60 min (колона А).
Междинно съединение Зд
Междинно съединение Зд, метилов (5-хлоро=7-метил-4-азаиндол-3ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение За, като се излиза от Междинно съединение .2h, 5-хлоро-7-метил-4азаиндол. MS m/z: (М+Н)* изч. за Cv,H10CIN2O3: 253.04; намерено 252.97. HPLC време на задържане: 1.48 min (колона В).
Междинно съединение 4а
CI
Типична процедура на хидролиза на естер: Получаването на калиев (7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, Междинно съединение 4а, е пример на Етап С от Схема 1. Суров метилов (7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат, Междинно съединение За, и излишък от К2СО3 (2 д) бяха разтворени в МеОН (20 mL) и Н2О (20 mL). След 8 h разтворът бе концентриран и остатъкът бе пречистен чрез силикагелна колонна хроматография до получаване на 200 mg калиев (7-хлоро-6-азаиндол-3ил)-оксоацетат. MS m/z: Наблюдаван бе (М+Н)* на съответната киселина.
173
Изчислено за CcHeCIN2O3: 225.01; намерено 225.05. HPLC време на задържане: 0.83 min (колона А).
Междинно съединение 4Ь
Калиев (б-азаиндол-З-ил)оксоацетат, Междинно .съединение 4Ь, бе получен по същия метод както Междинно съединение 4а, като се излиза от метилов (б-азаиндол-З-ил)оксоацетат, Междинно съединение 3b. MS m/z: (М+Н)’ на съответната киселина бе наблюдаван. Изчислено за C9H7N2O3: 191.05: намерено 190.99. HPLC време на задържане: 0.12 min (колона А).
Междинно съединение 4с ом·
Междинно съединение 4с, калиев (7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение 4а, като се излиза от метилов (7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетат, Междинно съединение Зс. MS mlz (Μ-Κ+Hf изч. за Ci6Hi3H2O3: 297.07; намерено 297.04. HPLC време на задържане: 1.00 min (колона А).
174
Междинно съединение 4d
Междинно съединение 4d, калиев (7-хлоро-4-метокси-6-азаиндол-3ил)оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение 4а като се излиза от метилов (7-хлоро-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат, Междинно съединение 3d. MS mlz: (М+Н)4 на съответната киселина на съединение 4d (М-К+Н)4 изч. за Ci0H8CIN2O3: 255.02; намерено 255.07. HPLC време на задържане: 0.74 min (колона А)
Междинно съединение 4е
Междинно съединение
калиев (7-хлоро-4-азаиндол-3-ил)оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение 4а, ’ като се излиза от метилов (7-хлоро-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, Междинно съединение 3f. MS mlz: (М+Н)4 на съответната киселина на съединение 4е (М-К+Н)4 изч. за Cc,H6CIN2O3: 225.01; намерено 225.27. HPLC време на задържане: 0.33 min (колона А).
Междинно съединение 4f
ОК
175
Междинно съединение 4f, калиев (5-хлоро-7-метил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетат бе получено по същия метод както Междинно съединение 4а, като се излиза от метилов (5-хлоро 7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, Междинно съединение 3g. MS mlz: (М+Н)* на съответната киселина на съединение 4f (M-K+Hf изч. за СщНвСМгОз: 239.02; намерено 238.94. HPLC време на задържане: 1 24 min (колона В).
Междинно съединение 4д
Междинно съединение 4 д, калиев (7-бромо-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение 4а, като се излиза от метилов (7-бромо-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат (получен съгласно метода за Междинно съединение За от 7-бромо-6-азаиндол, Междинно съединение 2f). ’Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.16 (d. 1H, J = 5.3 Hz), 8 08 (d, 1H, J = 5.45 Hz); ,3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ’w 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.
Междинно съединение 4h
Междинно съединение 4h, калиев (7-бромо-4-флуоро-6-азаиндол-3ил)-оксоацетат, бе получено по същия метод както Междинно съединение 4а, като се излиза от метилов (7-бромо-4-флуоро-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат (получен съгласно метода на Междинно съединение За от 7
176 бромо-4-флуоро-б-азаиндол, Междинно съединение 2i). MS mlz: (М+Н)’ на съответната киселина на съединение 4g (М-К+Н)* изч. за CnHr,BrFN?O< 286.95; намерено 286.94. HPLC време на задържане: 0.94 min (колона А).
Междинно съединение 41
1-Етил-З-метилимидазолиев хлорид (0.172 д, 1.1 mmol) бе прибавен към алуминиев хлорид (0 560 д, 4.2 mmol), и сместа енергично бе разбъркана Когато се образува течност бе прибавено междинно съединение 2J, последвано от етилов хлорооксоацетат (0.12 ml, 1.1 mmol). Сместа бе оставена да се разбърква при rt за 16 h, след което бе прибавен допълнителен хлорооксоацетат (0.12 ml. 1.1 mmol). След това прибавяне реакционната смес бе оставена да се разбърква при rt за още 24 h. Колбата бе охладена до 0 °C и бе добавена вода, при което бяха w образувани утайки. Твърдият материал бе филтруван, промит с вода и метаноп, и изсушен под висок вакуум до получаване на съединение 3; LC/MS: (ES+) m/z (М+Н) = 334, 336; HPLC R( = 1.390.
Междинно съединение 4]
Към 1-етил-3-метилимидазолиев хлорид (2.54 д, 17.3 mmol) бе прибавен алуминиев хлорид (6.91 д, 51.8 mmol). Сместа бе разбъркана енергично при температура на околната среда за десет минути. Към
177 получената жълта течност бе прибавено Междинно съединение 2к (2.0 д, 8 64 mmol) и етилов хлорооксоацетат (2 0 ml, 17.3 mmol), и бяха разбърквани при температура на околната среда 16 h. Реакционната смес после бе прибавена към лед/вода (300 ml) до получаване на утайки, които бяха филтрувани и промити с вода до получаване на съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (1.98 д). Водният разтвор бе екстрахиран с EtOAc (3 х 300 ml) и екстрактите изпарени in vacuo до получаване на втора партида от съединение 8 като жълто твърдо вещество (439 mg, общ добив 92 %); ’Н NMR: (DMSO-c/6) 14.25 (b s, 1Н), 13.37 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.18 (s. 1Н); LC/MS: (ES+) m/z (М+Н)4 = 303, 305, 307; HPLC R, = 1.360.
Междинно съединение 4к
1-Етил-З-метилимидазолиев хлорид (82 mg, 0.56 mmol) бе прибавена към колба, която съдържаше междинно съединение 2п (56 mg, 0.28 mmol) и сместа бе охладена до 0 °C. На една порция бе прибавен алуминиев хлорид (336 mg, 2.52 mmol), последван от CICOCOOEt (58 pL, 0.56 mmol) и реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 2 дни. Добавена бе ледена вода за прекъсване на реакцията. Реакционната смес бе филтрувана. Твърдото вещество бе промито с вода и диетилетер и изсушено във въздух, до получаване на съединението от заглавието (58 mg). LC/MS: (ES4) m/z (М+Н)4 = 276. Rt = 0.85 min.
178
Междинно съединение 4m
1-Етил-З-метилимидазолиев хлорид (73 mg, 0.52 mmol) и алуминиев хлорид (198 mg, 1.56 mmol) бяха разбъркани заедно в азотна атмосфера за 1 h. Към този разтвор бе прибавено междинно съединение 2q (54 mg, 0 26 mmol) и етилоксалилхлорид (58 μι, 0.52 mmol), и реакционната смес бе разбърквана 18 h при rt. Реакцията бе прекъсната с вода и сместа бе разбърквана 15 min Твърдото вещество бе събрано чрез филтруване и промито с вода и диетилетер. LC/MS (ES*) m/z (М+Н)+ = 276. Това съединение бе използвано без по-нататъшно пречистване.
Междинно съединение 4п
Че»*
1-Етил-З-метилимидазолиев хлорид (26mg, 0.18 mmol) бе прибавен към колба, която съдържаше междинно съединение 2t (18 mg, 0.09 mmol) и сместа бе охладена до 0 °C. На една порция бе прибавен алуминиев хлорид (92 mg, 0.54mmol), последван от CICOCOOEt (20 pL, 0.18 mmol) и реакционната смес бе разбърквана при стайна температура два дни. За прекъсване на реакцията бе добавена ледена вода. Реакционната смес бе филтрувана. Твърдото вещество -бе промито с вода и диетилетер и изсушено във въздух до получаване на съединение D (18 mg). LC/MS: (ES*) m/z (m+Hf = 275. Rt = 0.49 min.
179
Типична процедура за свързване на пиперазиново производно и азаиндолова киселина:
Получаването на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-хлоро-6-азаиндол-3ил)-оксоацетил]пиперазин, Междинно съединение 5, е пример на Етап D от Схема 1. Калиев 7-хлоро-6-азаиндол 3-глиоксилат, Междинно съединение 4а, (100 mg, 0 44 mmol), 3-(/?)-метил-1-бензоилпиперазин (107 mg, 0.44 mol), 3-(диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-он (DEPBT) (101 mg, 044 mol) и база на Hunig (диизопропилетиламин, 0.5 mL) бяха обединени в 5 mL DMF. Сместа бе разбърквана при rt 8 h. DMF бе отстранен посредством изпаряване при намалено налягане и остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 1-(бензоил)-3-(Р)-метил-4-[(7-хлоро-
6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил}-пиперазин (70 mg, 39 %). MS m/z: (M+Hf изчислено за C2fH2oCIN403: 411.12; намерено 411.06. HPLC време на задържане. 1 32 min (колона А).
Междинно съединение 5Ь
α о
Междинно съединение 5Ь, 1-бензоил-4-[(7-хлоро-4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (7-хлоро-4-метокси-6
180 азаиндол-3-ил)-оксоацетат, Междинно съединение 4d, и 1-бензоилпиперазин MS m/z: (М+Н)* изч. за C2iH^CIN4O4: 427.12; намерено 427 12 HPLC време на задържане: 1.28 min (колона А).
Междинно съединение 5с
Междинно съединение 5с, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-хлоро-4метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пилеразин бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а. като се излиза от калиев (7-хлоро4-метокси-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, Междинно съединение 4d, и 1бензоилпиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1 Η). 7.40 (s, 5H). 3.89 (s, ЗН), 3.71 - 3.40 (m. 8H). MS m/z: (М+Н)* изч. за C22H22CIN4O4: 441.13; намерено 441.17. HPLC време на задържане: 1.33 min (колона A).
Междинно съединение 5d ο
Междинно съединение 5d, 1-бензоил-3-(Н)-метил-4-[(7-хлоро-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (7-хлоро-4-азаиндол-3ил)-оксоацетат, Междинно съединение 4е, и 1-бензоил-3-(Р)-метил ♦
пиперазин. MS m/z: (М+Н)* изч. за Сг|Н2оС1М4Сз 411.12, намерено 411.04.
HPLC време на задържане: 1.10 min (колона А).
181
Междинно съединение 5е
о
Междинно съединение 5е, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (5-хлоро-
7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетат, Междинно съединение 4f, и 1 бензоил-3-(Р)-метилпиперазин. MS m/z. (М+Н)* изч. за C22H22CN4O3 425.24, намерено 425.04. HPLC време на задържане: 1.72 min (колона В).
Междинно съединение 5f
Междинно съединение 5f, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-((7-бромо-6азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както · Междинно съединение 5а, като се излиза от калиевата сол на (7-бромо-6азаиндол-3-ил)-оксооцетна киселина, Междинно съединение 4д, и 1бензоил-3-(Р)-метилпиперазин. MS m/z: (М+Н)* изч. за C2iH2oBrN403: 455.07; намерено 455.14. HPLC време на задържане: 1.45 mln (колона В).
Междинно съединение 5д
I
182
Междинно съединение 5g, 1-бензоил-4-[(7-бромо-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиевата сол на (7-бромо-6-азаиндол-3ил)-оксооцетна киселина, Междинно съединение 4д, и 1-бензоилпиперазин. MS m/z: (М+Н)* изч. за C2oHj8BrN403: 441.06; намерено 441.07. HPLC време на задържане: 1.43 min (колона В).
Междинно съединение 5Ь
о
Междинно съединение 5h, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(6-азаиндол-3ил)-оксоацетил]пиперазин, бе,получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (б-азаиндол-З-ил)оксоацетат, Междинно съединение 4Ь, и 1-бензоил-3-(К)-метилпиперазин. MS m/z: (М+Н)* изчислено за C21H21N4O3: 377.16; намерено 377.10. HPLC време на задържане: 0.88 min (колона А).
Прибавянето на Междинно съединение 2d към разтвор на алуминиев трихлорид в дихлорометан, разбъркване при температура на околната среда последвано 30 min по-късно от хлорометилов или хлороетилов оксалат (съгласно метода, описан за междинно съединение За), осигурява
183 или метиловия, или етиловия естер, респективно. Хидролиза с КОН (както s стандартната хидролизна процедура, описана за междинно съединение 4а) дава калиев (7-хлоро-4-флуоро-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат. Калиевият (7-хлоро-4-флуоро-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат след това бе подложен на взаимодействие с 1-бензоил-пиперазин в присъствието на DEPBT при стандартни условия (както описаните за междинно съединение 5а) до получаване на 1-бензоил-4-[(4-флуоро-7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, междинно съединение 5i. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1 Η), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs. 5H), 3.80 - 3.50 (m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)* 415 наблюдаван; време на задържане 1.247 min; LC/MS метод: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm колона; Начален %B = 0, краен %В = 100, време на градиента » 2 min; Скорост на потока = 5 mL / min; Детекторна дължина на вълната = 220 nm.
Междинно съединение 5] а
1-Бензоил-3-(Н)-метил-44(4-флуоро-7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин бе получен чрез свързване на калиев (7-хлоро-4флуоро-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат, получен както е описано по-горе за междинно съединение 5i, с 1-бензоил-3-(Н)-метилпиперазин в присъствието на DEPBT при стандартни условия (както е описано за междинно съединение 5а), до получаване на 1-бензоил-3-(Н)-метил-4-[(4флуоро-7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, Междинно съединение 5j. 'Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42, 8.37 (s, s, 1H), 8.03 (s,
1H), 7.71 - 7.45 (m, 5H), 4.72 - 3.05 (m. 7H), 1.45 - 1.28 (m, 3H); LC/MS (ES4)
184 m/z (М+Н)* 429 наблюдаван; време на задържане 1.297 min; LC/MS метод: YMC ODS-A С18 S7 3.0 х 50 mm колона; начален %В = 0, краен %В = 100, време на градиента = 2 min; скорост на потока = 5 mL/min; детекторна дължина на вълната = 220 пт.
Междинно съединение 5к
0 Ο
NY У й Чо
Cl 0
Междинно съединение 5k. 1-бензоил-4-[(7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)-
оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиевата сол на (7-хлоро-6-азаиндол-3ил)-оксооцетна киселина, Междинно съединение 4а, и 1-бензоилпиперазин. MS m/z: (М+Н)* изч. за СгоН^СИЧдОз: 397.11; намерено 396.97. HPLC време на задържане: 2.37 min (колона F, време на градиента = 3 min, скорост на потока = 4 ml/min).
Междинно съединение 51
Междинно съединение 51,
-пиколиноил-4-[(4-метокси-7-хл оро-6 азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както
Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (4-метокси-7-хлоро-6азаиндол-3-ил)оксоацетат, Междинно съединение 4d, и пиколиноилпиперазин. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 8.63 - 7.45 (m, 7 Η), 3.94 (s, ЗН),
185
3.82 - 2.50 (m, 8H). MS w/z: (М+Н)* Изчислено за C20H19CIN5O4: 428.11; намерено 428.11. HPLC време на задържане: 1.09 min (колона А).
Междинно съединение 5т, (Я)-1-пиколиноил-3- метил-4-[(7-бромо-6азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (7-бромо-6-азаиндол3-ил)оксоацетат, Междинно съединение 4д, и (Р)-3-метил-1-пиколиноилпиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СзоН^Вг^Оз: 456.07; Намерено 456.11. HPLC време на задържане: 1.12 min (колона А).
Междинно съединение 5п
Междинно съединение 5п, (8)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-бромо-6азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (7-бромо-6-азаиндол3-ил)оксоацетат, Междинно съединение 4д, и (8)-3-метил-1-пиколиноилпиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.63 - 7.36 (m, 7Н), 5.02 - 3.06 (m, 7Н), 1.42- 1.26 (m, ЗН).
Междинно съединение 5о
186
Ο
Междинно съединение 5о, (И)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-бромо-4флуоро-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а. като се излиза от калиев (7-бромо4-флуоро-6-азаиндол-3-ил)оксоацетат, Междинно съединение 4h, и (R)-3метил-1-пиколиноил-пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 - 7.52 (m, 6H), 4.94 - 2.69 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m. ЗН). MS mfz: (M+H)+ Изчислено за C2oH18BrFN503: 474.06; намерено 474.23. HPLC време на задържане: 1.20 min (колона A).
Междинно съединение 5р о
а
Междинно съединение 5р, 1-бензоил-4-[(7-хлоро-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин, бе получено по същия метод както Междинно съединение 5а, като се излиза от калиев (7-хлоро-4-флуоро-4-азаиндол-3ил)оксоацетат. Междинно съединение 4е, и 1-бензоил-пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80 - 3.30 (m, 3H). MS m/z: (M+Hf Изчислено за C2oHi8CIN403: 397.11; намерено 397.02. HPLC време на задържане: 1.20 min (колона A).
Междинно съединение 5q
187
Междинно съединение 5q, 1-(4-Бензоил-пиперазин-1-ил)-2-(7-бромо4-хлоро-1 Н-пироло[2,3-с]пиридин-3-ил)-етан-1,2-дион
Към разтвор от киселинното междинно съединение 4j (2.4 g, 7.9 mmol) в DMF (40 ml) бе прибавен 3-(диетоксифосфорилокси)-1,2,3бензотриазин-4(ЗН)-он (DEPBT, 5.96 д, 19.9 mmol), бензоилпиперазин хидрохлорид (2.71 д, 11.9 mmol) и Л/,А/-диизопропилетиламин (14 ml, 80.4 mmol). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда 16 h. След това към реакционната смес бе добавена вода (400 ml) и тя бе екстрахирана с EtOAc (4 х 300 ml). Обединените екстракти бяха изпарени in vacuo до получаване на кафеникав остатък, който бе стрит с МеОН до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.8 д, 74%); 1Н NMR: (DMSO-de) 13.41 (s, 1Н), 8.48 (s, 1 Η), 8.19 (s, 1H), 7.45 (b s, 5H), 3.80 - 3.35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475,477, 479; HPLC Rt= 1.953.
Междинно съединение 5г бе получено чрез процедурата, използвана за 5q с моно N-Воопиперазин . ’Н NMR: (CDCI3) δ 8.26 (s, 1 Η),
8.19 (s, 1 Η), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471, 473, 475; HPLC Rt = 1.543.
188
Междинно съединение 6
Типична процедура за образуване на N-оксид: Получаване на 1бензоил-3-(Р)-метил-4-[(6-оксид-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, ^Леждинно съединение 6.
mg от 1-бензоил-3-(Я)-метил-4-{(6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, Междинно съединение 5h. (0.053 mmol) бяха разтворени в CH2CI2 (2 mL). След това в разтвора бяха прибавени 18 mg от тСРВА (0.11 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 12 h при rt CH2CI2 бе отстранен посредством изпаряване при намалено налягане и остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на съединението, показано по-горе (5.4 mg, 26 %). MS mlz: (М+Н)* Изчислено за (C21H21N4O4: 393.16; намерено 393.11. HPLC време на задържане: 0.90 min (колона А).
Междинно съединение 7
Получаване на 1-бензоил-3-(₽)-метил-4-{(6-метил-7-азаиндол-3-ил)оксоацетил]-пиперазин или 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-((4-метил-7-азаиндол3-ил)-оксоацетил]-пиперазин.
189
Към разтвор на 1-бензоил-3-(Н)-метил-4-[(6-оксид-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин, Междинно съединение 6, (25 mg, 0.064 mmol) бе прибавен излишък от MeMgl (ЗМ в THF, 0.21 ml, 0.63 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при rt и после реакцията прекъсната с МеОН. Разтворителите бяха отстранени под вакуум, остатъкът бе разреден с МеОН и пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана препаративна HPLC система, до получаване на съединението, показано по-горе, което бе единичен изомер, но региохимията не бе дефинитивно определена (6.7 mg, 27 %). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C22H23N4O3:
w 391.18; намерено 391.17. HPLC време на задържане: 1.35 min (колона В).
Междинно съединение 8
1-Бензоил-3-(К)-метил-4-[(6-фенил-7-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин или 1-бензоил-3-(К)-метил-4-((4-фенил-7-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (региохимията не бе дефинитивно определена) бяха получени по метода, описан за Пример 7, като се излиза от 1бензоил-3-(Р)-метил-4-((6-оксиД6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, Междинно съединение 6, и фенилмагнезиев бромид (фенилов Гриняров реактив). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H25N4O3: 453.19; намерено 454.20. HPLC време на задържане: 1.46 min (колона В).
190
Междинно съединение 9
Смес от Pd (10 % върху въглен, 100 mg), трифлуорооцетна киселина (1 mL) и 1-бензоил-3-(Р)-метил-44(5-хлоро-7-метил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин, Междинно съединение 5е (1.5 д) в МеОН (50 mL) и EtOAc (50 mL) бе разклащана 48 часа в реактор на Рагг във водородна атмосфера (45 psi). След отстраняване на твърдите вещества чрез филтруване, филтратът бе концентриран in vacuo до получаване на междинно съединение 9 (1 д), което бе използвано без по-нататъшно пречистване. MS m/z: (М+Н)* изч. за C21H21N4O3 391.18, намерено 391.15. HPLC време на задържане: 1.15 min (колона А).
Междинни съединения 10 и 11
сно о
Получаване на Междинно съединение 10, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4[(5-хлоро-7-карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил}-пиперазин и Междинно съединение 11, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-{(5-хлоро-7-хидрокси-карбонил-4азаиндол-3-ил)-оксоацетил}-пиперазин:
191
Смес от 1-бензоил-3-(К>-метил-44(5-хлоро-7-метил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (1.78 д) и SeQ? (4.7 д) в диоксан/вода (100:1) бе подложена на кипене под обратен хледник за 10 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа бе концентрирана in vacuo до получаване на остатък. Остатъкът бе пречистен чрез използване на силикагелна хроматография с EtOAc и МеОН като елуиращи разтворители до получаване на междинно съединение 10 (350 mg) и междинно съединение 11 (410 mg).
Междинно съединение 10, 1-бензоил-3-(И)-метил-4-[(5-хлоро-7карбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил}-пиперазин: MS m/z: (М+Н)* изч. за C22H20CIN4O4: 439.12, намерено 439.01. HPLC време на задържане: 1.37 min (колона А); Междинно съединение 11, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5хлоро-7-хидроксикарбонил-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил)-пиперазин: MS mlz: (М+Н)* изч. за C22H2OCIN4O5: 455.11, намерено 455.10. HPLC време на задържане: 1.44 min (колона А).
Междинни съединения 12 и 13 соон о
Междинно съединение 12,. 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-карбонил-4азаиндол-3-ил)-оксоацетил}-пиперазин и Междинно съединение 13, 1бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-хидроксикарбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]-пиперазин бяха приготвени съгласно същата процедура на
192 получаване на Междинни съединения 10 и 11, с използване на Междинно съединение 9 като изходно вещество. Междинно съединение 12, 1бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-карбонил-4-азаиидол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин: MS m/z: (М+Н)* изч. за C22H21N4O4: 405.16, намерено 405.14. HPLC време на задържане: 0.91 min (колона А); Междинно съединение 13, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-хидроксикарбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]-пиперазин: MS m/z: (М+Н)* изч. за C22H21N4O5: 421.15, намерено 421.09. HPLC време на задържане: 1.02 min (колона А).
Междинни съединения 14а-1 - 14а-21
Следващите калаени агенти и борни агенти могат да бъдат закупени от търговски източници и използвани без каквото и до било обработване (Таблица 2).
Таблица 2
Номер на междинното съединение Структура Компания
14а-1 SnBu) (iS Frontier Scientific, Inc.
14а-2 SnBvj ό Maybridge Chem. Co.
14а-3 (T Μ Frontier Scientific, Inc.
14а-4 8<OHh A·“ v ОШ Matrix Scientific
193
ЧйЙ**'
14a-5 ““Ά Matrix Scientific
14a-6 BujSn 0 X? Aldrich, Co.
14a-7 BujSn 8 X? Aldrich, Co.
14a-8 (HO)28^^^ Aldrich, Co.
14a-9 u. Aldrich, Co.
14a-10 Xa, Aldrich, Co.
14a-11 LA Lancaster
14a-12 Aldrich, Co.
14a-13 xx> Aldrich, Co.
14a-14 \\ /-Я 7-0 Cxir Frontier Scientific, Inc.
14a-15 X? Matrix Scientific
14a-16 aa· Frontier Scientific, Inc.
14a-17 циклохексшъЗп. Ц Y;h Riedel-de Haen AG
194
14а-18 Lancaster
14а-19 SnBui ό Lancaster
14а-20 Aldrich, Co.
14а-21 BtijSn 1 nAs V=/ Frontier Scientific, Inc.
Получаване на калаени агенти
Междинни съединения 14-1 -14-65
Следващите известни калаени агенти и борни агенти биха могли да бъдат получени съгласно документираните процедури, посочени без всякаква модификация (Таблица 3):
Таблица 3
Номер на междинното съединение Структура Източник
14-1 [| /У-ЗпШ, Dondoni, A., et al., Synthesis, 1987, 693
14-2 N'8 || SnEk>j Aldous, D. J., et al., US-5 453 433
14-3 SnBU) м Sandosham, J., et al., Tetrahedron 1994, 50,275.
195
14-4 SnBU] Λ NHj Lehn, L. M., et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 4133.
14-5 SnM·, м V Ν- U=/ Jutzi, P., et al., J. Organometallic Chem. 1983, 246,163.
14-6 SnM·, „А N м—* ν==Ν Jutzi, P., et al., J. Organometallic Chem. 1983,246,163.
14-7 SnBU] Λ. ^=Ν Graybill, 1. L., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5 (4), 387.
14-8 SnBU] ά Ν Heldmann, D. K., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38. 5791.
14-9 SnBiK A NX>N Kennedy, G., et al., Tetrahedron Lett. 1996,37. 7611.
14-10 SnBuj A Kondo, Y.,et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30,4249
14-11 SnBtH A EtOOC Kondo, Y., et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30,4249
14-12 SnBuj 6 Or, Y.S.et al., US - 6 054 435
14-13 ВизЗп^^Ад Н=/ Or, Y.S .et al., US-6 054 435 •
14-14 SnBuj A Okada. T., et al., WO 01/23383
196
14-15 SnBu, Ο N Okada. T., et al.. WO 01/23383
14-16 SnBuj CL Sandosham, J.,et al., Tetrahedron 1994, 50,275
14-17 SnBuj Λ γ SM· Sandosham. J., et al.. Acta Chem. Scand. 1989,43. 684.
14-18 ft /У-ОШ BujSZ* Nicolaou. K. C., et al.. WO 99/67252
14-19 ft />-06t BujSn N Nicolaou, K. C., et al., WO 99/67252
14-20 ft Z>~SM. BujSrZ^ Nicolaou, K. C.. et al.. WO 99/67252
14-21 Bu,Sn - ft /^-NHCCHMBw Benheda, R.. et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40,5701
14-22 SnBuj Zq U/ Collins, 1.. et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40.4069.
14-23 Et^» T /У-всонъ 'N Fuss. R. W.. et al.. DE 19 502 178
14-24 SnBu] Λ N^N Cl Bunnage, M.E.et.al., PCT Межд. заяв. WO 00/24745 A1 (2000); и Sandosham. J. et. al. Tetrahedron (1994). 50(1), 275-84.
197
14-25 SnBu> Λ F От 5-йодо2-хлоро-1,3-пиримидин. Флуоропиримидини се получават от флуорираме на хлоропиримидини с CsF в №метил-2-пиролидинон или DMF 2.5 - 63 h, при 80-150 °C. Йодо производното се превръща след това в литиевия реагент с трет.-BuU и се улавя с Bu3SnCI. Виж Sandosham погоре.
14-26 SnBuj A ΝγΝ SOjM· Arukwe, J.; Benneche, Т.; Undheim, К. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1989), (2), 255-9.
14-27 rCH I * s c Fruit, C.; et.al. Heterocycles (1999), 51(10), 2349-2365.
14-28 SnM*j A NyJ HHa Ziener, U.; et.al. Chem. - Eur. J. (2000), 6(22),4132-4139.
14-29 SnBuj -Λ Cl Turck. A.; et.al, Lab., J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301 -10. Металиране на 2,6-дихлоропиразин и прекъсване с Bi3SnCI.
14-30 I InBuj I it Ueno. JK.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Межд.заяв. WO 99/18077 A1 (1999).
14-31 SnM»3 A n^A CH Fensome. A.; Miller, L. L.; Ullrich, J.W.; Bender, R.H.W.; Zhang, P.; Wrobel, J.E.; Zhi L.; Jones, T.K.; Marschke, K.B., Tegley, C.M. PCT Межд.заяв. WO 00/66556 A1 (2000). __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________I
198
14-32 8nBu« ά CN Maw, (J.N.; Middleton, D.S. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000016984 A2 (2000).
14-33 SnBu, Λ Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400 412.
14-34 SnBuj ά CHjCOCHj Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Межд.заяв. WO 99/51588 A1 (1999).
14-35 SnBu, ώ СООН Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, MJ. PCT Межд.заяв. WO 93/21178 A1(1993).
14-36 ЗпВиз ά СОНИ, Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Межд.заяв. WO 93/21178 A1 (1993).
14-37 SnBiK ά CONHM· Zalutsky, M.R. PCT Межд.заяв. WO 00/32240 A2 (2000).
14-38 SnB*M ά сонм·, Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M. J. PCT Межд.заяв. WO 93/21178 A1 (1993).
14-39 ЗлМ·, ITS Γϊ ^C-nO II 0 North, P.O.; Wadman, S.N. PCT Межд.заяв. WO 94/08993 A1 (1994).
14-40 ЗлМЪз Αό II 0 North, P.O.; Wadman, S.N. PCT Межд.заяв. WO 94/08993 A1 (1994).
199
14-41 SnM*j “yS Cl Achab, S.; (Juyot, M.; Potier, P. Tetrahedron Lett. (1993), 34(13), 2127 30.
14-42 SnM«3 Muratake, H.; Tonegawa, M.; Natsume, M., Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dehmlow, E.V.;Sleegers, A. Liebigs Ann. Chem. (1992). (9), 953 - 9.
14-43 SnB*H 'A Proudfoot, J.K.; Hargrave, K.; Kapadia, S. PCT Межд.заяв. WO 99/07379 A1 (1999); и Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400 - 412.
14-44 SnBuj •vS Cruskie, M.P. Jr.; Zoltewicz, J.A.; Abboud, K.A., J. Org. Chem. (1995), 60(23), 7491 - 5.
14-45 SnM«3 *yS Muratake, H.; et.al Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400 - 412.
14-46 SnBuj Muratake, H.; Tonegawa, M.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400 - 412. Dolle, R.E.; Graybill, T.L.; Osifo, IK; Hanis, A.L.; Miller, M.S.; Gregory. J.S. US 5 622 967 (1997).
14-47 SnUtoj Ф Br Henze, U.; Lehmann, U.; Schlueter, A.D. Synthesis (1999), (4), 683 - 687.
14-48 ЗлВиз Ф CH3 • Hayashi, K.; Kito, 1.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Межд.заяв. WO 99/51588 A1 (1999); Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh, B.; Wentland, M.P.; Pemi, R.B., Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531 - 40.
200
14-49 3oBuj φ α Barros, M.T.; Maycock, C.D.; Ventura, M.R. Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 557 - 560. Sirisoma, M.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059 2062. Trost, B.M.; Cook, G.R Tetrahedron Lett. (1996), 37(42), 7485 7488.
14-50 SnBuj Bunnage, M E.; Maw, G.N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J.P.; Street, S.D.A. PCT Межд.заяв. WO 00/24745 A1 (2000).
14-51 SnBuj φ Et Bunnage, M.E.; Maw, G.N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J. P.; Street, S.D.A. PCT Межд.заяв. WO 00/24745 A1 (2000).
14-52 SnBuj φ ом· Hayashi.K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Межд.заяв. WO 99/51588 A1(1999); и Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059 - 2062.
14-53 SnMej Φ OPrwOet Schnatterer, S.; Kern, M„ Sanft, U. PCT Межд.заяв. WO 99/65901 A1 (1999).
14-54 SnBuj Φ ΝΗΜβ Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Межд.заяв. WO 99/51588 A1 (1999).
14-55 SnBuj A 0 Betageri, K.; Breitfelder, S.; Cirillo, P.F.; Gilmore, T.A.; Hickey, E.R.; Kirrane, T. M.; Moriak, M.H.; Moss, N.; Patel, U. K.; Proudfoot, J.R.; Regan, J.R.; Sharma, R.; Sun, S.; Swinamer, A.D.; Takahashi, H. PCT Межд.заяв. WO 00/55139 A2 (2000).
201
14-56 SnBU] ф ф Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Межд.заяв. WO 99/18077 A1 (1999).
14-57 SnBuj ф NHCOOtBu Calderwood, D.; Arnold, L.D.; Mazdiyasni, H.; Hirst, G.; Deng, B.B. PCT Межд.заяв. WO 00/17202 A1 (2000).
14-58 SnBiK a NHC(O)CHj Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Межд.заяв. WO 99/51588 A1 (1999).
14-59 SnBuj Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmono, Y.; Kiyono, Y.; Yamada, Y.; lida, Y.; Yonekura, H.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. (1997). 45(2), 284 - 290.
14-60 SnBuj A Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.: Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Межд.заяв. WO 99/51588 A1 (1999); Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh, B.; Wentland, M.P.; Pemi, R.B.; Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et al., J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531 - 40.
14-61 SnBU] a. Tino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Межд.заяв. WO 01/02359 A1 (2001).
14-62 SnBuj Ф a Tino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Межд.заяв. WO 01/02359 A1 (2001).
202
14-63 SnM*3 ф NOj Torrado, A.; Imperiali, B. J.Org.Chem. (1996), 61(25), 8940 - 8948.
14-64 8пМ«з ф NHAc Tino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Межд.заяв. WO 01/02359 A1 (2001).
14-65 SnBuj ά» (Gros, P.; Fort, Y. Synthesis (1999), (5), 754-756 и Gros, P.; Fort, Y.; Caubere, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), (20), 3071 - 3080.
Междинно съединение 14-66
Cl
Cl
TMP-U
SnBuj
С!
BujSnCl
Получаване на 2,3-дихлоро-5-(три-н-бутилстанил)пиразин (един пример на общата процедура Калай-01, по-долу): TMP-Li (2,2,6,6-тетраметилпиперидиниллитий) бе получен чрез добавяне на н-бутиллитий (1.6 М, 6.25 mL) към разтвор на 2,2,4,4-тетраметилпиперидин (1.4 д) в сух THF (180 mL) при -78 °C. Разтворът след това бе оставен да се затопли до 0 °C, разбъркан бе за 15 min при 0 °C. след което бе охладен до -78 °C. Към този разтвор бе прибавен 2,3-дихлоропиразин (1.35 д), последван от прибавянето на три-н-бутилкалаен хлорид (3.25 д) за 2 часа. Реакцията бе прекъсната с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой бе сепариран и водният слой бе екстрахиран с етилацетат (3 х 100 mL). Обединеният органичен екстракт бе изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и филтратът концентриран in vacuo. Остатъкът бе пречистен
203 чрез силикагелна хроматография до получаване на 2,3-дихлоро-5-(три-нбутилстанил)пиразин (1 д).
Междинно съединение 14-67
Получаване на 2-(три-н-бутилстанил)-пиримидин (пример на общата процедура Калай-03, по-долу):
Три-н-бутилстаниллитий бе получен при 0 °C в сух THF (20 mL) от три-бутилкалаен хидрид (2.2 mL) и LDA (литиев диизопропиламид, 2М, 4.09 mL). След това три-н-бутилстаниллитиевият разтвор бе охладен до -78 °C и към него бе прибавен 2-бромопиримидин (1 д). После реакционната смес бе оставена да се затопли до стайна температура в продължение на 8 часа, след което реакцията бе прекъсната с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой бе сепариран, а водният слой бе екстрахиран с етилацетат (3 х 20 mL). Обединеният органичен слой бе изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и филтратът концентриран in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез силикагелна хроматография до получаване на 2-(три-н-бутилстанил)-пиримидин (190 mg).
Междинно съединение 14-68
BujSn-SnBU] ----►
Pd(PPthU
Получаване на 2-амино-6-(три-н-бутилстанил)пиразин (Пример на общата процедура Калай-04, по-долу):
В херметизирана тръба, 2-амино-6-хлоро-пиразин (1 д), бис(трибутилкалай) (3.92 mL) и тетракис-трифенилфосфин паладий, Pd(Ph3P)4
204 (100 mg) бяха обединени в диоксан (10 mL). Реакционната смес бе нагрята при 110 - 120 °C за 10 h. След като сместа бе охладена до стайна температура, тя бе излята в 20 mL вода. Разтворът бе екстрахиран с EtOAc (4 х 20 mL). Обединеният екстракт бе концентриран in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен със силикагелна хроматография до получаване на 2-амино-6-(три-н-бутилстанил)пиразин (0.5 д).
z Междинно съединение 14-69
SnBuj
NHj
NaH
--——►
MaSOjCI
MeOjS
Получаване на 2-метилсулфониламино-5-(три-н-бутилстанил)’ пиразин (Пример на обща процедура Калай-05, по-долу):
Към разтвор на 2-амино-5-(три-н-бутилстанил)пиразин (0.2 д) в THF (30 mL) при стайна температура бе прибавен NaH (60 %, 20 mg). След като сместа бе разбъркана за 30 min при стайна температура, към нея бе прибавен метилсулфонилхлорид (63 mg). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура в продължение на 8 часа. Реакцията бе прекъсната с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой бе сепариран, а водният слой бе екстрахиран с етилацетат (3 х 100 mL). Обединеният органичен екстракт бе изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и филтратът бе концентриран in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез силикагелна хроматография до получаване на 2-метилсулфониламино-5-(три-н-бутилстанил)пиразин (20 mg).
205
Междинни съединения 14-70 до 14-129
Междинните съединения 14-70 - 14-129 бяха получени съгласно следните общи процедури, обозначени като Калай-01 до Калай-05.
Обща процедура Калай-01:
Основа RjSnCI
Хетероарил или Арил—Η ---------► ---------► Хетероарил или Арил—SnR3
Разтворител f Основа = LDA, TMP-LI, H-BuU, втор.-BuU или трет.-BuU;
Разтворител = THF, диетилетер или DME;
R = метил или бутил
Към разтвор на основа (1.1 еквивалента), избрана от литиев диизопропиламид, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-литий, н-бутиллитий, втор.-бутиллитий или трет.-бутиллитий в разтворител, избран от тетрахидрофуран, диетилетер или диметоксиетан (концентрация от приблизително 0.05 mmol основа/mL от разтворителя) при -78 °C, бе прибавен подходящ арилен или хетероарилен субстрат (1.0 еквивалента), последван от прибавянето на три-н-бутилкалаен хлорид или триметилкалаен хлорид (1.1 еквивалента) в следващите 2 часа. Реакцията ’ бе прекъсната с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой бе сепариран, а водният слой бе екстрахиран с етилацетат. Обединеният органичен екстракт бе изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и филтратът концентриран in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез силикагелна хроматография до получаване на желания станан.
Обща процедура Калай-02:
Основа RjSnCI
Хетероарил или Арил—LG ---------► -------► Хетероарил или Арил—SnR3
Разтворител
LG = Вг или I; Основа н-BuLi, втор.<Ви!Д или трет.-BuU;
206
Разтворител · THF, етер или DME;
R = метил или бутил
Към разтвор на основа (1.1 еквивалента), избрана от н-бутиллитий, втор.-бутиллитий или трет.-бутиллитий в разтворител, избран от тетрахидрофуран, диетилетер или диметоксиетан (концентрация от приблизително 0.05 mmol основа/mL от разтворителя) при -78 °C, бе прибавен подходящ арил- или хетероарил-бромиден или арил- или хетероарил-йодиден субстрат (1.0 еквивалента). Реакционната смес бе w разбъркана при -78 °C за период, достатъчен да се създаде аниона чрез метал-халогенен обмен, после към нея бе прибавен три-н-бутилкалаен хлорид или триметилкалаен хлорид (1,1 еквивалента). Реакцията бе прекъсната с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой бе сепариран и водният слой бе екстрахиран с етилацетат. Обединеният органичен екстракт бе изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и филтратът концентриран in vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез силикагелна хроматография до получаване на желания станан.
Обща процедура Калай-ОЗ:
RjSnU
Хетероарил или Арил—LG ----------► Хетероарил или Арил—SnRj
Разтворител
LG = F, Cl, Br, I;
Разтворител = THF, диетилетер или DME;
R метил или бутил
Три-н-бутилстаниллитий или триметилстаниллитий (1.3 еквивалента) бе получен при 0 °C в сух разтворител, избран от THF, диетилетер или диметоксиетан (20 mL) от три-н-бутилкалаен хидрид или триметилкалаен хидрид, респективно (1.3 еквивалента) и LDA (литиев диизопропиламид, 1.3 еквивалента) при концентрация от приблизително 0.4 mmol алкилстаниллитий/mL от разтворителя. След това три-н-бутилстаниллитиевият
207 или триметилстаниллитиев разтвор бе охладен до -78 °C и към него бе прибавен подходящ халоарилен или халохетероарилен субстрат (1.0 еквивалент). Реакционната смес после бе оставена да се затопли до стайна температура в продължение на 8 часа. Реакцията след това бе прекъсната с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой бе сепариран, а водният слой бе екстрахиран с етилацетат (3 х 20 mL). Обединеният органичен слой бе изсушен над магнезиев сулфат, фиптруван и филтратът концентриран in vacuo. Остатъкът бе пречистен г чрез силикагелна хроматография до получаване на желаното стананово междинно съединение.
Обща процедура Калай-04:
RjSn-SnRj
Хетероарил или Арил—LG -------------► Хетероарил или Арил—SnR3
Разтворител
Pd(0)
LG = Cl, Br, I или OTf;
Разтворител = Диоксан или толуен;
R = метил или бутил
V В херметизирана тръба бяха обединени в диоксан или толуен (10 mL), подходящ арилен или хетероарилен субстрат (1.0 еквивалент), бис(три-бутилкалай) или хексаметиддикалай (1.0 еквивалент) и тетракистрифенилфосфин паладий, Pd(Ph3P)4 (1.0 mol%). Реакционната смес бе нагрявана 10 h при 110 -120 °C. След като сместа бе охладена до стайна температура, тя бе излята във вода. Разтворът бе екстрахиран с етилацетат и обединените екстракти бяха концентрирани in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен със силикагелна хроматография до получаване на желания стананов продукт.
»
Обща процедура Калай-05:
208
Следващата обща реакционна схема изобразява получаването на производни на станановите междинни съединения, в които стананът има реактивоспособна пръстенна NH група или реактивоспособна екзоцикленна амино, хидрокси или тиолова група. Изходният станан се обработва с основа в подходящ разтворител, след това взаимодейства с подходящи електрофили, такива като алкил халиди, киселинни хлориди, сулфонилхлориди, изоцианати и подобни.
Основа
--------> Разтворител Електрофил /Ароматен / пръстен L------/
N— Е
R»Sn или /Ароматен / пръстен хн
Rj5>n
Основа
-------->
Разтворител Електрофил /Ароматен | / пръстен ___х
Електрофил =Я’-халид, R’C(O)CI. R*OC(O)CI. R'R”NCOCI, RSO^CI, R’NCO, R’NSO, R'NCNR
E = R'-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R’RNC(Oh R’SOr. R’NC(O}-, R’NS(O)-, R’NCNR
Разтворител - CH2CI2, THF, диетмлетер, DMF
R = метил или бутил; X · NH, O или S
Основа - NaH, BuLi, LDA, K2COj. EUN. DBU. DMAP, NaHMDS
Една подходяща основа, избрана от натриев хидрид, н-бутиллитий, литиев диизопропиламид, калиев карбонат, триетиламин, DBU, DMAP или натриев хексаметилдисилазид (1.0 еквивалент), бе прибавена към разтвор на подходящ стананов субстрат (както е описано по-горе, 1.0 еквивалент), в съответен разтворител избран от дихлорометан, THF, диетилетер или Ν,Ν-диметилформамид, при температура между -78 °C и стайна температура. След като сместа бе разбърквана за период, достатъчен да позволи депротониране, типично за 5 до 30 min, към нея бе прибавен подходящ електрофил като алкил халид. киселинен хлорид, сулфонил (1.0 еквивалент). Реакционната смео бе разбърквана, типично при стайна температура, в продължение на период от 2 до 8 часа. Реакцията бе прекъсната с воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой бе сепариран, а водният слой бе екстрахиран с етилацетат (3 х 100 mL). Обединеният органичен екстракт бе изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и филтратът бе концентриран n vacuo. Остатъкът бе пречистен чрез силикагелна хроматография до получаване на желаното стананово междинно съединение.
Обща процедура Калай-06
BujSn Н2, М или ₽! Bu3Sn
Q- Cl, Вг | · - --------► О
Един арил халиден стананов агент бе разтворен в подходящ алкохол: или метанол, или етанол. След като в разтворителя бе.добавен катализатор (Pt или Pd), реакционната смес бе поставена във водородна среда при нормално или повишено налягане. След като реакцията завърши, катализаторът бе филтруван. а концентрирането на матерния разтвор даде остатък, който се използва в по-нататъшните реакции без никакво пречистване.
Rf = време на задържане
№ на межд. съединение Структура Изходно вещество Приложен метод Идентификация
14-70 SnBtH 1 N^OM· α A ΜβΟ^Ν^ΟΜ· Калай-04 Rf= 2.33 min (Колона А) Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 4.00 (s, 6H), 1.63-0.85 (m, 27H)
210 ’•w
14-71 I eujSn^s IL /)—oe rs 1Калай-01 Rf = 2.52 min (Колона А) Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.02 (s, 1H), 4.44 (q, 2H, J= ί 7.02 Hz), 1.63-0.85 (m, 30H)
14-72 SnBuj I i? Хл H A . 0^A H Капай-01 Rf= 2.84 min (Колона Β) Ή NMR (500 MHz, CDCI3) 5 9.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 2.03 - 0.88 (m, 36H)
14-73 SnBuj d N \ SnBuj d N H Калай-05 Rf = 2.27 min (Колона A) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7.53 (m, 1H)V6.29 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.56-0.87 (m, 27H)
14-74 SnBuj A • V ,NH ' M*O7S SnBuj A νΆ I NHj Калай -05 Rf= 2.22 min (Колона A)
14-75 SnBuj (A ' A - o nh2 A У 0 nh2 Калай-01 Rf = 2.44 min (Колона B) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 1.61-0.85 (m, 27H)
14-76 SnBih Vj Clvy NxA Калай-01 Rf = 3.41 min (Колона A, скорост на потока = 4 ml/ min) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.58 (d, 1H, 7 = 2.52 Hz), 8.13 (d, 1H, 7 = 2.52 Hz). 1.63-0.85 (m. 27H)
14-77 SnBih V.· NxA Cl Ay Cl Калай-01 Rf = 3.89 min (Колона A, скорост на потока = 4 ml/min) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.63 (s, 1H), 1.61 0.85 (m, 27H)
14-78 SnBih A Nf\. Cl li> “yo a Калай-01 Rf = 3.86 min (Колона A, скорост на потока = 4 ml/min)1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.24 (s, 1H), 1.61 0.85 (m, 27H)
211
14-79 SnBus ί Δ? ΝΆΗ; a A nAh2 Калай-04 Rf = 2.10 min (Колона В) 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.90 (s, 1Н), 7.26 (s, 1Н), 1.58-0.87 (m, 27Н)
14-80 Μ O N Калай-04 Rf =1.83 min (Колона A)
14-81 / Ν л? BujSn N N Xh Br N Калай-04 Rf = 1.84 min (Колона A)
14-82 SnBu3 Cl Калай-04 Rf = 1.84 min (Колона A) |
Λ? ιΛν
L?h IL>N
I OMe T OMe
14-83 SnBuj Г Cl Калай-04 Rf= 1.90 min (Колона A)
A MeO^N^OMe Δ MeO< N OMe
14-84 SnBuj A V COOH A T COOH Калай-01 R( = 2.23 min (Колона A) ' I i I I I
14-85 SnBu3 ό NEtj Br fA sA \ NEtz Калай-04 Rf =1.92 min (Колона A) I
14-86 SnBuj 1 N^N Br H^N A Калай-ОЗ Rf =2.01 min (Колона A)
14-87 SnBu3 Λ \=J N^S \=J Калай-01 Rf = 2.45 min (Колона A)
14-88 SnBiH И Νγ3 i=\ № Калай-01 Rf = 2.67 min (Колона C)
Nz S N^S \=/
*> Λ £ 1
14-89 BujSn^g [I />-sh N rrsx Калай-01 R< =2.31 min (Колона C) [I /-SH : N
14-90 i ί SnBuj N^N I N o ?r Калай-04 R« =2.71 min (Колона D) A N^N I ' N O i
14-91 SnBui H HyS HN л r° ¥ r=\ N^s I HN y° o Калай-01 R? = 2.49 min (Колона С)
14-92 . SnBuj A Cl-AtzN . s ,NY a-4zN Калай-01 | ! Rf = 2.42 min (Колона С)
14-93 SnBuj Ύ* .. N N Г X N-N V , N m f rM< N-N Калай-01 1 R< = 3.49 min (Колона С) Скорост на потока = 4 ml/min
14-94 SnBiK /Н Νγ3 t>° «ys (У°- Калай-01 R< = 2.46 min (Колона С)
14-95 SnBuj A SnBiH A NyJ NHj Калай-05 R. = 2.15min (Колона A)
14-96 SnBuj /4 V 0 NH A) r=\ Nys °γΝΗ Q Калай-01 Rf = 2.28 min (Колона C)
213
14-97 SnBuj NY/S xS N<x/S 1 /S Калай-01 Rf = 2.60 min (Колона С)
14-98 SnBuj Nvs J Калай-01 Rf = 2.37 min (Колона А)
14-99 SnBuj A 1 Y T Калай-01 Rf = 2.59 min (Колона А)
14-100 SnBuj X r~\ X Калай-01 Rf = 2.49 min (Колона С)
14-101 BujSn >=\ № Br 1 \ V Калай-04- Rf = 2.41 min (Колона А)
A A
c 14-102 SnBiM 1 Ιγ>Ν /0 Cl 1 An \A 1 /° Калай-04 R( = 1.88 min (Колона Е)
14-103 SnBui A φ a 1 A^n U Калай-04 Rf = 1.92 min (Колона Е)
14-104 SnBuj Cl Калай-04 Rf = 2.01 min (Колона Е)
il i ίίτ
An
A Δ
M U1
214
14-105 SnBuj V Ei! ... .......................... I °-Q 4z <алай-04 1 = 2.15 min (Колона Е)
14-106 SnBuj Q N={ SH Φ t N N f N \ SH Калай-04 1 R? = 1.91 min (Колона Е) ι I
14-107 SnBuj Ф NH} Φ NH] Калай-04 Rf = 1.95 min (Колона A)
14-108 i i SnBU] ό NH] Br ¢. NH] Калай-04 Rf = 1.93 min (Колона A)
12-109 SnBu] ώ OM« Cl l! 1 Калай-01 Rf = 1.95 min (Колона A)
14-110 SnBuj G G Калай-01 Rf = 1.83 min (Колона A) 1H NMR (500 MHz. CDCI3) 59.03 (d, 1H, J = 5.15 Hz), 7.49 (d, 1H. J = 7.95 Hz), 7.26 (m, 1H), 1.61 -0.86 (m, 27H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 175.3, 149.8, 133.2, 123.7, 29.0, 27.3, 13.6, 10.1.
14-111 SnBuj ά N G Калай-01 Rf =2.18 min (Колона E) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9.22 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 4.80 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.75 Hz), 1.56-0.86 (m, 27H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 185.4, 158.0, 153.2, 130.6, 28.9, 27.2, 13.5, 9.9.
215
14-112 SnBu2 AV λ JO Калай-04 Rf = 1,96 min (Колона А)
14-113 : SnBuj й, Калай-01 Rf = 2.61 min (Колона А) '
14-114 SnBuj Il N Ct^N^CI iPN Ct^N^XI Калай-01 Rf = 2.85min (Колона А)
14-115 SnBuj tiS NH SnBuj A NH2 Калай-О5 Rf = 2.09 min (Колона А) 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.12 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 4.11 (s, 1Н), 2.95 (s, ЗН), 2.03 - 0.85 (m, 27Н)
14-116 I SnBu] (iS ^NH SnBiH A NHj Калай-05 Rf - 2.16 min (Колона A) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). 4.49 (s, 1H), 3.35 (m, 2H). 1.63-0.85 (m, 30H)
14-117 SnBu3 liS γ^ΟΜ· χΝΗ Br liS '/'ом. χΝΗ Калай-04 Rf = 2.19 min (Колона A)
14-118 SnBu3 liS Ύ^ομ. NHj Br A nh2 Калай-04 Rf = 2.18 min (Колона A)
14-119 SnBiH л NYxci nh2 Br liS nh2 Калай-04 Rf = 2.47 min (Колона A) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.85 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.16-0.87 (m, 27H)
216
14-120 SnBiM л ΝΗ Λ Νγ4, ^ΝΗ Калай-04 Rf = 2.61 min (Колона А)
14-121 SnBun Λ ^ΗΗ Βγ α ^^ΝΗ Калай-04 Rf = 2.92 min (Колона А)
14-122 SnBus Λ MeHN N Λ ΜβΗΝ N Калай-04 Rf = 1.93 min (Колона А)
14-123 SnBiH ό N =\ ΝΗ 0=^ Ν=( ΝΗ °4 Калай-01 Rf = 2.20 min (Колона А)
14-124 SnBu3 •ό Η=/· A's нЦ TMS Калай-01 Rf = 2.50min (Колона А) 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) 5 9.07 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 1.59-0.85 (m, 27Н)
12-125 SnBuj Λ 'V'” .Br (Zn Αγ^νημ Калай-04 Rf = 1.97 min (Колона А)
14-126 SnBuj Α «Α α Калай-04 Rf = 1.97 min (Колона А)
14-127 SnBti3 Ο“α ^--N CVci \—N Калай-01 Rf = 2.70 min (Колона Е) 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.11(d, 1Н, J = 5.2 Hz), 7.41 (d, 1Н, J = 5.2 Hz), 6.94 (s, 1H), 1.62-0.89 (m, 27H)
217
14-128 SnBu2 Q SnBu3 X— N Калай-06 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.12 (d, 1Н, J = 5.2 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.84 (s, 1H), 1.98-0.85 (m, 27H)
14-129 SnBuj I Cl I Калай-01 Rf = 1.86 min (Колона A)
Il I ίι ΐ
Следващата таблица съдържа нови стананови реагенти, които могат да бъдат получени по методологията, описана по-горе и после биха могли да бъдат използвани за получаване на съединения с Формула I.
Таблица 3 -
№ на Междинно съединение Структура Източник
SnBuj I F От 5-йодо-2-хлоро-1,3 пиримидин. Флуоропиримидини се получават чрез флуориране на хлоропири-мидини с CsF в М-метил-2-пиролидинон или DMF 2.5 - 63 h при 80- 150 °C. След това йодо съед. се превръща в литиевия реагент с трет.-BuU и се улавя с Bu3SnCI. Виж Sandosham погоре.
SnB<M H2N
SnBuj MeO
218
SnBtH Λ у Cl
SnBui F
SnBiM ¢- MeHN
SnBuj a
SnBuj . A
SnBuj A
SnBu3 A CH3(O)C N CH3
SnBuj Λ CHa'N^CHj
SnBiH '~A
SnBih A N. A F
219
SnBui A F
SnMe3 A У NHC(O)CH3 [
SnMe3 A NyJ NHCfOMCH^CHj
- Sn Bih A C(O)NH2 -
SnBuj A C(O)NHM« *
SnBuj A C(O)NMe2 -
SnBuj A Λο
SnBlh A • C(O)NEt2
220
SnMej An !l ? Ny^ F
SnMej 11 ? NyJ OMe
SnMe, o OH ·.
- SnkUj A
- SnM·] Ny>J CN
SnBuj °A.· NyJ Cl Turck. A.; et.al Lab. J. Organomet. Chem. (1991),412(3), 301-10. Металиране на 2,6-дихлоропиразин и прекъсване с Bu3SnCI
- SnBuj A NyJ NHM· Аналогично на Lehn, L. М., et al. Chem. Eur. J. 2000,(4133.
SnBu, A Νψ^ NNtoj
SnBiH A NEtj
221 γ·*’
SnBui ф Me
SnEkh Ф a
SnBuj Ф .- OH
SnBU] Ф Br
- ' SnBuj Ф Ph - ·
SnBuj ά F
SnBiH ’0
SnBtH Φ SMe
a; МНС(О)СНз
222
SnBuj ф Cl
SnBiH ψ F
SnBu3 Φ HH2
SnBuj Ψ
SnBuj CL, ·
SnBuj A. -
SnBuj ώ...
SnBuj
SnBu3
SnBuj xL/CH3 H,C N
223
SnBua 1 N^N ΛΑ ; EtjN N NEtj
SnBiM I N^N N i
SnBiH A ΝγΝ Cl I
SnBu-t A ΗγΝ ом·
- SnBuj A Νγ« CFj i
- SnBiK Λ NyN OCF,
SnBuj A . ΝγΝ F
SnBih a N^N
224
I
N'T ри тил \
SnBu,
Металиране на 1-тритил-4-йодо имидазол (получен в Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd.
Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8), като се; използва трет.-BuLi при ί
-78 °C и се прекъсва с Bu3SnCI. Тритиловата група се отстранява с TFA или водна HCI, след свързване към азаиндоловото ядро.
F *^νμ· \ SnBu, Металиране на 1-метил-4-йодо имидазол (получен в Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1 - 8) като се използва трет.-BuLi при -78 °C и се прекъсва с Bu3SnCI. ΈΙ Borai.M.; Moustafa, A. H.; Anwar, Μ.; Abdel Hay, F. I. Бромо производното е описано в Pol. J. Chem. (1981), 55(7 8), 1659 - 65 и може да бъде използвано за създаване на калаения реагент чрез трансметалиране.
F VH SnBu,
SnBu, Λ. 4,5-дифлуоро-имидазол, получен както в Dolensky, Bohumil; et.al, USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147148.
SnBu, N NM· Λ Dolensky, Bohumil;et.al, USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147 148.
SnBu, N NM· F NH,
225
Избрани общи процедури, посредством SNAr реакции, за получаването на изходни вещества за калаените реагенти
а. Получаване на 2-бромо-5-заместен-пиразин, 5-бромо-2заместен-тиазол, 2-заместен-тиазол, 4-хлоро-6-заместен-пиримидин и 5бромо-2-заместен-пиримид
NuH или NuNa
THF или DMF или ROH
Br THF или DMF или ROH
NuH или NuNa
NuH или NuNa
----------►THF или DMF или ROH
Br
NuH или NuNa
THF или DMF khiTrOH
Nu
В колба бяха обединени подходящ пиразин, пиримидин или тиазол (1.0 еквивалент) и нуклеофил, такъв като амино, алкохолни или тиопроизводни в количество един еквивалент или излишък, в разтворител като THF, DMF или алкохол, с или без добавяне на NaH. Реакцията или бе разбърквана при стайна температура, или бе нагрявана за един до три дни. След като всички разтворители бяха отстранени, остатъкът разпределен между наситен NaHCO3 и EtOAc. Водният слой
S' S' екстрахиран с етилацетат и обединените екстракти бяха концентрирани in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен със силикагелна хроматография до получаване на желания продукт.
226
Изходно вещество Продукт Реакционни условия Rf (min) MS (M+H)+ Изч. MS (M+H)+ Набл.
Br A Br SM-01 Br Λν V rt N H SM-01 (2 g) Пиперазин (10 g), THF (50 ml), rt 0.56 (колона G) 243.02 243.03
Br Yn 9 Br SM-01 Br 9 HN^ SM-01 (1 g), MeNH2 (2M bTHF, 100 ml), rt 0.89 (колона E) 187.93 187.98
Br •ψ Br SM-01 Br SM-U1 (1 g)' Me2NH (2M bTHF, 100 ml), rt 1.19 (колона E) 20Ϊ.92 202.00
Br V Br SM-01 Br A V SM-01 (1 g), MeONa (0.5M'b MeOH, 100 ml), rt 1.05 (колона E) 188.91- 188.97
Br ψ Br SM-01 Br A Ν^,ΗΗ Ν' Y Vs SM-01 (50 mg), NaH (17 тд),2-амино-1,3,4тиадиазол (25 mg), DMF 5 ml), rt 1.21 (колона E) 257.94 257.89
227
Br Дм Br SM-01 Br AG y 0 d SM-01 (50 mg), NaH (17 mg), N-бензилпиперазин (25 mg), DMF 5 ml), rt 1.04 (колона E) 333.07 332.99
Br V Br Br Дн v T G SM-01 (50 mg), NaH (17 mg), Ν,Ν-диетиламино-етанол (0.033 ml), DMF 5 ml), rt 0.72 (колона E) 274.06 273.97
Br .„A Br SM-02 *’ Br A 0 Й SM-02 (2 g) пиперазин (10 g), THF (50 ml), rt 0.89 (колона E) 247.99 247.97
Br A Br SM-02 Br A' му / SM-05 (1 g), Me,NH (2MbTHF, 100 ml), rt 0.65 (колона E) 206.89 206.96
Br A Br SM-02 Br A 0-^. SM-02 (1 g), MeONa (0.5Mb MeOH, 100ml), rt 1.35 (колона E) 193.93 193.84
Br A ys Br SM-02 вГ A ну Nx u SM-03 (50 mg), NaH (16 mg), имидазол (77 mg), DMF 5 ml), rt 0.89 (колона E) 229.94 229.83
228
Br S Br SM-02 Br ncS 0 N d SM-02 (50 mg), NaH (16 mg), N-бензилпиперазин (30 mg), DMF 5 ml), rt 1.02 (колона E) 338.03 337.98
Br Νγ Br SM-02 Br N S ' N > SM-02 (50 mg), NaH (16 mg), Ν,Ν-диетиламиноетанол (0.033 ml), DMF 5 ml), rt 0.83 (колона E) 279.02 278.95
ps N^/ Br SM-03 pa N. p SM-03 (50 mg),NaH (25 mg), имидазол (25 mg), DMF 5 ml), rt 0.31 (колона E) 151.91 152.03
ΐ/5 Br SM-03 ps N^z 0 N d SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), N-бензилпиперазин (37 mg), DMF 5 ml), rt 0.66 (колона E) - 260.07 260.12
Γ’ Br SM-03 Q J: ' N > SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), Ν,Ν-диетиламиноетанол (0.05 ml), DMF (5 ml), rt 0.46 (колона E) 201.11 201.02
P SM-04 P SM-O4 (1 g), MeONa (0.5Mb MeOH, 13.52 ml), rt 0.86 (колона E) 145.02 144.99
229
А SM-04 Cl I SM-04 (1 g), MeNH2 (2MbTHF, 100 ml), rt 0.46 (колона E), 144.03 143.96
Вг Λ ΝγΝ Cl SM-05 A NyN OMe SM-05 (1 g), MeONa (0.5Mb MeOH, 100 ml), 1 ден, rt 0.91 (колона E) 188.97 188.91
Br A MyN Cl SM-05 Br A NyN ΝΗΜβ SM-05 (1 g). MeNH2 (2MbTHF, 100ml),rt 0.84 (колона E) 187.99 187.94
Br . Λ y Cl SM-05 ВГ A HyN nm«2 SM-05 (1 g), Me2NH (2M bTHF, 100 ml), rt 1.24 (колона E) 202.00 201.98
Ь. Получаване на 2-бромо-5,6-дизаместен-пиразин
r,r2nh
------►
THF или НгО или МеОН етап едно
NR1RJ NuH или NuNa
----------►
THF или DMF или ROH етап две
Br, CHjCfe етап три
Br, CH2CI2 етап три 4
Етап едно .
В колба бяха обединени подходящ пиразин (1.0 еквивалент) и нуклеофил, такъв като амин или натриев алкоксид в излишък, в
230 разтворител като вода или THF, или без разтворител. Реакцията бе разбърквана или при стайна температура, или при нагряване за един до три дни. Накрая разтворителите бяха отстранени, а остатъкът бе събран и използван в по-нататъшните етапи без пречистване.
Изходно вещество — Продукт Реакционни условия Rf (min) MS (M+H)+ 4зч. MS (M+H)+ Набл.
н / СТ ст SM-06 Ή HH Cl SM-06(100 mg), пропиламин (2 ml), rt 1.28 (колона C) 172.06 172.09
Η ' Cl Cl SM-08 Ν·χί м.,нс| SM-06(100 mg), Me2NH (2M в THF, 10 ml) или Me2NH (40 % във вода, 10 ml), rt 1.21 (колона C) 1.58.05 158.07
H a a SM-08 /=% Me2N NM** SM-06 (100 mg), Me2NH (40 % във вода, 10 ml), 100 °C 0.49 (колона C) 167.13 167.19
n^n Cl a SM-06 /^\ M«HN Cl SM-06 (100 mg), MeNH2 (2M в THF, 10 ml), rt 0.72 (колона C) 144.03 144.07
ci a SM-06 /^N ΝΉ h2n a SM-06 (100 mg), NH4OH (10 ml), 100 °C 0.41 (колона C) 162.04 (M+Me OH+H)+ 162.06 (M+MeO H+H)+
Етап две
В колба бяха обединени суровото пиразиново производно, получено от етап едно (1.0 еквивалент) и нуклеофил, такъв като амин или натриев алкоксид в излишък, в разтворител като вода или THF, или без разтворител. Реакционната смес бе разбърквана или при стайна температура, или при нагряване за един до три дни. Накрая разтворителите бяха отстранени, а остатъкът бе събран и използван в по-нататъшните етапи без пречистване.
Изходно вещество Продукт Реакционни условия Rf (min) MS (М+Н)+ Изч. MS (М+Н)+ Набл.
н м*нн SM-07 я ΗΝ °**· Ме SM-07 (2 д), MeONa (12.5 тегл.%, 100 ml, 100 °C 0.28 (колона С) 140.08 140.14
' н2н α SM-08 А °**· SM-08 (2 д), MeONa (12.5 тегл.%, 20 ml). 100 °C 0.28 (колона С) 158.13 158.09
- Μ·ΗΝ С SM4J7 я ΗΝ ,NH \ 1 SM-07 (2 д), MeNH,(40 % във вода, 100 ml), 110 °C 0.34 (колона С) 139.10 139.13
Етап три
В колба суровото пиразиново производно получено от етап две (1.0 еквивалент), бе разтворено в метиленхлорид. След това в разбърквания разтвор бе прибавен малък излишък от бром. Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура десет часа. След всичко това разтворителите бяха отстранени, а остатъкът бе събран и пречистен със силикагелна хроматография до получаване на желания продукт.
Изходно вещество Продукт Реакционни условия Rf (min) MS (M+H)+ Изч. MS (M+H)+ Набл.
.Гь Вг /Л==^м н ΗΝ 01 ) SM-09 (5 g), бром (1.34 ml), CH2CI2 (100 ml) 1.77 (колона C) 249.97 250.02
SM-09 (
н KN 0Щ \ SM-10 Вг /^Ν я НН \ SM-10 (2 g), бром (0.72 ml), CH2C2 (20 ml) 1.13 (колона C) 217.99 217.98
н HjN ОМе SM-11 Вг · νΑ' HjN ΟΜ·, SM-11 (2 g), бром (0.72 ml), CH2CI2 (20 ml) 0.98 (колона C) 203.98 203.99
Обща процедура за получаването на 2-алкил-5-бромо-пиримидин:
Br Br
MI, PdfPPhjh A
II I l
диоксан N. X.N
R
В херметизирана тръба бяха обединени в диоксан(10 mL), 5-бромо2-йодопиримидин (1.0 еквивалент), три-алкилалуминий (1.5 еквивалент) и тетракис-трифенилфосфин паладий, Pd(Ph3P)4 (1.0 mol%). Реакционната смес бе нагрявана 10 h при 110 - 120 °C. След като сместа бе охладена до стайна температура, тя бе излята във вода. Разтворът бе екстрахиран с етилацетат и обединените екстракти бяха концентрирани in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен със силикагелна хроматография до получаване на желания 2-алкил-5-бромопиримидинов продукт.
233
R3AI Продукт Rf (min) MS (М+Н)+ Изч. MS (М+Н)+ Набл.
МезА1 Вг А Ме 0.90 (колона Е) 172.94 172.97
(|-Ви)зА1 --\ χ=\ 1.45 (колона Е) 215.02 214.99
Получаване на триазинстанан за Stille свързване за получаване на примери от претенция 1 (сярата може след това да бъде отстранена с Raney-Ni до получаване на допълнителни десулфуризирани триазини):
SCHj
ClSnBu3
SnBuj
SCH3
2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (2.0 ml, 11.81 mmol) в 30 ml THF бе охладен до -78 °C и обработен с н-бутиллитий (4.7 ml, 11.81 mmol, 2.5М в хексан). След 30 min разбъркване при 0 °C, реакционната смес бе охладена до -78 °C отново и бе прибавен З-метилтио-1,2,4-триазин (1.0 д, 7.87 mmol). Полученият разтвор бе разбъркван 30 min при -78 °C, преди да бъде прибавен трибутилкапаен хлорид (2.1 ml, 7.87 mmol). Реакцията бе поддържана при -78 °C за 1 час, след това прекъсната с вода. THF разтворител бе отстранен на въртящ се изпарител и оставащият разтвор бе екстрахиран с етилацетат. Органичният слой бе изсушен над MgSO4, филтруван и филтратът бе концентриран. Остатъкът бе хроматографиран до получаване на 96 mg от З-метилтио-6-трибутилкалаен-1,2,4-триазин.
234
1Н NMR (300Hz, CHCI3): 8.83 (s, 1H); 2.62 ( s, 3H); 2.04 - 0.79 (m,
27H). LC/MS: (ES+) M/Z (M+H)+ = 418, RT = 2.29 min.
Междинно съединение 15
Междинно съединение 5q
Междинно съединение 15
Към смес от 5q (50 mg, 105 prnol) и Pd(PPh3)4 (25 mg, 21 prnol) бе прибавен 1,4-диоксан (1 ml) и винил трибутилстанан (50 mg, 158 prnol). Реакционната смес бе нагрявана в херметизирана тръба 3 часа при 145 °C. След охлаждане до температура на околната среда, към реакционната смес бе добавен МеОН (4 ml) и после тя бе филтрувана. Филтратът бе пречистен чрез препаративна HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солта на Междинно съединение 13, използвайки метода: начален %В = 30, краен %В - 75, време на градиента = 20 min. Скорост на потока = 25 ml/min. Колона : YMC С18 5um 20 х 100mm, Събиране на фракцията: 7.92 - 8.58 min. 1Н NMR: (CD:OD) δ 8.61 (s, 1 Η), 8.37 (s, 1Η), 7.47 (b s, 5H), 7.31 (dd, J = 17.3, 11.3, 1H), 6.50 (d, J = 17.3, 1H), 5.97 (d, J = 11.3, 1H), 3.97 - 3.38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 423,425; HPLC Rt == 1.887.
Междинно съединение 14
Към смес от междинно съединение 5q (30 mg, 63 .nmol) и Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 μπιοΙ) бе прибавен 1,4-диоксан (1 ml) и 1-трибутилстанилпропин (40 mg, 122 μπιοΙ). Реакционната смес бе нагрявана в херметизирана тръба 2 часа при 145 °C. След охлаждане до температура на околната среда, към реакционната смес бе добавен МеОН (4 ml) и
Z .
после филтрувана. Филтратът бе пречистен чрез препаративна HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солта на междинно съединение 14 (1-(4-бензоил-пиперазин-1-ил)-2-(4-хлоро-7-проп-1инил-1Н-пироло[2,3-с]пиридин-3-ил)-етан-1,2-дион) с използване на метода: начален %В = 20, краен %В = 80, време на градиента = 20 min. Скорост на потока = 25 ml/min. Колона : YMC С18 5um 20 х 100mm, Събиране на фракцията: 8.74 - 9.00 min. 1Н NMR: (CD3OD) δ 8.47 (s, 1 Η), 8.27 (s, 1 Η), 7.46 (b s, 5H), 3.82 - 3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)*= 435,437; HPLC Rt = 2.123.
Междинно съединение 15
Към разтвор на междинно съединение 5q (50 mg, 0.11 mmol) в DMF (1 ml) бе прибавен CuCN (30 mg, 0.335 mmol). Реакционната смес бе нагрята при 170 °C за 30 min. След охлаждане до температура на околната среда, реакционната смес бе разредена с МеОН (15 ml), филтрувана гравитационно и филтратът изпарен in vacuo до получаване на кафеникав остатък. Към остатъка в EtOH (3 ml) при температура на околната среда бе барботиран хлороводород газ за 10 min до получаване на жълт разтвор, който бе пречистен чрез препаративна HPLC с обърната фаза, с използване на метода: начален %В = 15, краен %В = 85, време на градиента = 15 min, скорост на потока = 40 ml/min. Колона :
XTERRA С18 5 urn 30 x 100 mm. Събиране на фракцията: 10.40 - 10.85 mtn; 1H NMR: (CD3OD) 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (b s, 5H), 3.95 - 3.41 (b m. 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 440, 442; HPLC Rt = 1.820.
Междинно съединение 16
Получаване на Междинно съединение 16:
Към суспензия от междинно съединение 15 (6 mg, 13 μτηοΙ) в смес от АсОН (0.5 ml) и АС2О (1.0 ml) при 0 °C бе добавен натриев нитрит (17 mg, 246 prnol). Реакционната смес'бе разбърквана 30 min при 0 °C и после при температура на околната среда 1 час. След добавяне на МеОН (4 ml), реакционната смес бе пречистена чрез препаративна HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солвата на съединението от заглавието, с използване на метода: начален %В = 15, краен %В = 80, време на градиента = 15 min. Скорост на потока = 25 ml/min. Колона : YMC С18 5um 20 х 100mm, събиране на фракцията: 9.48 - 10.03 min. 1Н NMR: (DMSO-cf6) δ 12.76 (s, 1Н), 8.48 (s, 1 Η), 8.32 (d, J = 3.0, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, препокриване c воден пик, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441,443; HPLC Rt = 1.530.
Изт.: Амидна хидролиза: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 и източници, цитирани там.
Получаване на съединения с формула I
ПРИМЕР 1
Типична процедура за свързване на азаиндол с ароматен борен W реагент (Един пример ла общата процедура, описана по-долу за примери 2 - 14): Получаването на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(4-флуорофенил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил}-пиперазин е пример на Етап Е, както е описан в Схема 15. В херметизирана тръба, 1-(бензоил)-3-(Р)метил-4-[(7-хлоро-в-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин, Междинно съединение 5а, (20 mg, 0.049 mmol), 4-флуорофенилборна киселина, Междинно съединение 14а-9, (8.2 mg, 0.059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) и K2CO3 (20 mg, 0.14 mmol) бяха обединени в 1.5 mL DMF и 1.5 mL вода.
Реакционната смес бе нагрявана 10 h при 110 -120 °C. След като сместа бе охладена до rt, тя бе излята в 20 mL вода. Разтворът бе екстрахиран с ч EtOAc (4 х 20 mL). Обединеният екстракт бе концентриран до получаване на остатък, който бе пречистен с’ използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на съединението 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(4-флуорофенил)-6-азаиндол3-ил)оксоацетил]-пиперазин (1.8 mg, 7.9 %). MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C27H24FN4O3: 471.18; намерено 471.08. HPLC време на задържане: 1.12 min (колона А).
ПРИМЕРИ 2-14
Примери 2-14 бяха получени съгласно следния общ метод по начин, аналогичен на получаването на Пример 1.
238
Типична процедура за свързване на азаиндол с ароматен борен реагент: В херметизирана тръба, подходящо заместено азаиндолово междинно съединение (0.049 mmol), подходящо производно на борна киселина (0.059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) и К2СО3 (20 mg, 0.14 mmol) бяха обединени в 1.5 mL DMF и 1.5 mL вода. Реакционната смес бе нагрявана 10 h при 110 -120 °C. След като сместа бе охладена до rt,l тя бе излята в 20 mL вода. Разтворът бе екстрахиран с EtOAc (4 х 20 mL). Обединеният екстракт бе концентриран in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на желаното съединение.
ПРИМЕР 2
Пример 2 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и 4-хлорофенилборна киселина, Междинно съединение 14а-10, до получаване на 1-бензоил-4-[(7-(4хлорофенил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C27H24FN4O3: 473.14; намерено 473.13. HPLC време на задържане: 1.43 min (колона В).
239
Пример 3 бе получен съгласно обиция метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и З-амино-4-метилфенил борна киселина. Междинно съединение 14а-11, до получаване на 1-бензоил-З(Р)-метил-4-[(7-(3-амино-4-метил фенил >6-азаиндол-3-ил)оксоацетил] пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H24CIN4O3: 482.22; намерено 482.25. HPLC време на задържане: 1.35 min (колона В).
Пример 4 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и 4-хидроксикарбонилфенил борна киселина, Междинно съединение 14а-12, до получаване на 1бензоил-4-[(7-(4-карбокси-фенил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил}пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H24CIN4O3: 483.17; намерено 483.10. HPLC време на задържане: 1.00 min (колона А).
240
Пример 5 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе от 1бензоил-3-метил-4-[(7-хлоро-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин и 3,4-метилендиоксифенил борна киселина, Междинно съединение 14а-13, до получаване на 1-бензоил-3-метил-4-[(7-(3,4-метилендиоксифенил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C28H25N4O5: 497.18; намерено 497.03. HPLC време на задържане: 1.41 min (колона В). ....
Пример 6 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и фуран-2-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(фуран-2-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин; MS w/z: (М+Н)* Изчислено за C25H23N4O4: 443.17; намерено 443.12. HPLC време на задържане: 1.20 min (колона А).
241
Пример 7 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и фуран-2-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[(7-(фуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C24H21N4O4: 429.16; намерено 428.98. HPLC време на задържане: 1.36 min (колона А).
Пример 8 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и бензофуран-2-ил-борна киселина, до получаване на 1-бензоил-4-[(7-(бензофуран-2-ил}-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C28H23N4O4: 479.17; намерено 479.09. HPLC време на задържане: 1.67 min (колона В).
242
Пример 9 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и тиен-2-ил-борна киселина до получаване на 1-(бензоил)-3-(Р)-метил-4-[(7-(тиен-2-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин MS miz: (М+Н)+ Изчислено за C25H23O3S: 459.15; намерено 459.10. HPLC време на задържане: 1.20 min (колона А).
Пример 10 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и пиридин-4-ил-борна киселина до получаване на 1-(бензоил)-4-[(7-(пиридин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H22N5O3: 440.17; намерено 440.10. HPLC време на задържане: 0.97 min (колона А).
243
ПРИМЕРИ
Пример 11 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и хинолин-8-ил-борна киселина. W Междинно съединение 14а-14, до получаване на 1-бензоил-4-[(7(хинолин-8-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H22N5O3: 490.19; намерено 490.09. HPLC време на задържане: 1.34 min (колона В).
ПРИМЕР 12
ом·
Пример 12 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и 2,4-диметоксипиримидин-5-илборна киселина, Междинно съединение 14а-4, до получаване на 1бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C^H^NeOs: 515.20; намерено 515.28. HPLC време на задържане: 1.17 min (колона В).
244
ПРИМЕР 13
Пример 13 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 2,4-диметоксипиримидин-5-илборна киселина, Междинно съединение 14а-4, до получаване на 1бензоил-4-[(4-метокси-7-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, ЗН), 4.13 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 3.64 3.34 (m, 8H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено .за C29H35N6O6: 531.20; намерено 531.26. HPLC време на задържане: 1.09 min (колона A).
ПРИМЕР 14
Пример 14 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и пиридин-4-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиридин-4-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин MS т/r. (М+Н)+ Изчислено за C26H24N5O4: 470.18; намерено 470.32. HPLC време на задържане: 1.02 min (колона А).
245
Типична процедура за свързване на азаиндол с ароматен калаен реагент (Един пример на общата процедура, описана по-долу за примери 16- 53):
Получаването на Пример 15, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(1,1диметилетиламинокарбонил)-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин е пример на Етап. Е, както е описан в Схема 15. В херметизирана тръба, 1-бензоил-4-[(7-хлоро-4-метокси-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин. Междинно съединение 5Ь, (20 mg), 2-(1,1диметилетиламинокарбонил)-5-трибутилстанилпиразин (1.2 еквивалента, 27 mg) и Pd(Ph4P)4 (1 mg) бяха обединени в 1.5 mL диоксан. Реакционната смес бе нагрявана 10 h при 110 -120 °C. След като сместа бе охладена до стайна температура, тя бе излята в 5 mL вода. Разтворът бе екстрахиран с EtOAc (4x5 mL). Обединеният екстракт бе концентриран in vacuo до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на съединението 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(1,1диметил-етиламинокарбонил)-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил}пиперазин (1 mg); MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за СзоИзгИ^: 570.25; намерено 570.43. HPLC време на задържане: 1.83 min (колона В).
246
ПРИМЕРИ 16-54
Примери 16-54 бяха получени съгласно следващата обща процедура по метод, аналогичен на метода, описан за получаването на Пример 15.
Типична процедура за свързване на азаиндол с ароматен калаен реагент: В херметизирана тръба бяха обединени един подходящ азаиндол (0.049 mmol), подходящ станан (0.059 mmol) и Pd(Ph3P)4 (1 mg) в 1.5 mL диоксан. Реакционната смес бе нагрявана 10 h при 110 -120 °C. След като сместа бе ахладена до rt, тя бе излята в 5 mL вода. Разтворът бе екстрахиран с EtOAc (4x5 mL). Обединеният екстракт бе концентриран до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на желаното съединение.
Пример 16 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и пиримидин-5-ил трибутилкапай, Междинно съединение 14-9, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4[(7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C^H^NgC^: 455.18; намерено 455.17. HPLC време на задържане: 1.33 min (колона В).
247
Пример 17 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и пиримидин-5-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-9, до получаване на 1-бензоил-4-[(7(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H23N6O3: 441.17; намерено 441.07. HPLC време на задържане: 1.30 min (колона В).
Пример 18 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и пиридин-3-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-2, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4[(7-(пиридин-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C26H24N5O3: 454.19; намерено 454.17. HPLC време на задържане: 1.11 min (колона А).
248
Пример 19 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и пиридин-2-ил трибутилкалай, / Междинно съединение 14а-19, до получаване на 1-бензоил-4-[(7(пиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H22N5O3: 440.17; намерено 440.07. HPLC време на задържане:.! .40 min (колона В).'
Пример 20 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и тиазол-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-21, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил4-[(7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H22N5O3S: 460.14; намерено 460.15. HPLC време на задържане: 1.48 min (колона В).
249
ПРИМЕР 21
Пример 21 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и тиазол-2-ил трибутилкалай, # Междинно съединение 14а-21, до получаване на 1-бензоил-4-[(7-(тиазол2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C23H20N5O3: 446.13; намерено 446.03. HPLC време на задържане: 1.44 min (колона В).
Пример 22 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 1-метилпиразол-З-ил трибутилкалай, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(1-метилпиразол-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H25N6O4: 473.19; намерено 473.28, HPLC време на задържане: 1.18 min (колона В).
250
Пример 23 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и Междинно съединение 14-9 до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиридазин-4-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25N23N6O4: 471.18; намерено 471.26. HPLC време на задържане: 1.20 min (колона В).
Ч»»'
Пример 24 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 2-аминопиримидин-5-ил трибутилкалай, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-аминопиримидин-5-ил))-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS mlz: (М+Н)+ Изчислено за C25H24N7O4: 486.19: намерено 486.24. HPLC време на задържане: 1.19 min (колона А).
251
Пример 25 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и пиридин-3-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-2, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси7-(пиридин-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS mlr. (М+Н)+ Изчислено за C26H24N5O4: 470.18; намерено 470.19. HPLC време на задържане: 1.04 min (колона А).
ПРИМЕР 26
Пример 26 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 2-аминопиразин-5-нп триметилкалай, Междинно съединение 14-28, до получаване на 1бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-амино-пиразин-5-ил))-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H24N7O4: 486.19; намерено 470.19. HPLC време на задържане: 1.13 min (колона В).
252
Пример 27 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 1-метилимидазол-2-ил триметилкалай, Междинно съединение 14-5, до получаване на 1-бензоил4-[(4-метокси-7-(1-метил-имидазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H25N6O4: 473.18; намерено 473.27. HPLC време на задържане: 1.07 min (колона В).
Пример 28 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 1-метилпирол-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-15, до получаване на 1бензоил-4-[(4-метокси-7-(1-метил-пирол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H26N5O4: 472.20; намерено 470.26. HPLC време на задържане: 1.11 min (колона А).
253
Пример 29 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5i и 1-метилпиразол-З-ил трибутилкалай, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-флуоро-7-(1-метилпиразол-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H22FN6O3: 461.17; намерено 461.24. HPLC време на задържане: 1.36 min (колона А).
Пример 30 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5i и пиридазин-4-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-8, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-флуоро-7(пиридазин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 3.84 - 3.38 (m, 8H). MS m/z: (M+Hf Изчислено за C24H20FNeO3: 459.16; намерено 459.25. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона A).
254
ПРИМЕР 32
Пример 32 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и пиразин-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-1, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-
7-(пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)4 Изчислено за С^Игз^Оз: 471.18; намерено 471.17. HPLC време на задържане: 1.35 min (колона А).
Пример 33 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и пиразин-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-1, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4[(7-(пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)4 Изчислено за C25H23N6O3: 455.18; намерено 455.26. HPLC време на задържане: 1.46 min (колона А).
255
Пример 34 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5д и пиразин-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-1, до получаване на 1-бензоил-4-[(7-(пиразин2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS miz: (М+Н)* Изчислено за C24N2iN6O3: 441.17; намерено 441.22. HPLC време на задържане: 1.22 min (колона А).
Пример 35 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и тиазол-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-21, до получаване на 1 -(бензоил)-4-[(4метокси-7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS miz: (М+Н)* Изчислено за C24H22NSO3S: 476.14; намерено 476.20. HPLC време на задържане: 1.25 min (колона В).
256
Пример 36 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и пиридин-2-ил трибутилкалай, ** Междинно съединение 14а-19, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-
7-(пиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H24N5O4: 470.18; намерено 470.17. HPLC време на задържане: 1.04 min (колона А).
Пример 37 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5j и тиазол-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-21, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил4-[(4-флуоро-7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H21FN5O3S; 478.13; намерено 478.13. HPLC време на задържане: 1.34 min (колона А).
257
ПРИМЕР 38
Пример 38 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5i и пиразол-3-ил трибутилкалай, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-флуоро-7-(пиразол-3-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин MS mlz: (М+Н)* Изчислено за C23H2oFN603: 447.16; намерено 447.1$. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона А).
ПРИМЕР 39
Пример 39 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и пиразол-3-ил трибутилкалай, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиразол-3-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил}пиперазин; MS mlz: (М+Н)* Изчислено за C24H23N6O4: 459.18; намерено 459.21. HPLC време на задържане: 1.11 min (колона А).
258
ПРИМЕР 40
н^н
Пример 40 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и пиримидин-5-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-9, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS mlz: (М+Н)+ Изчислено за С^НгЛС^: 471.18; намерено 471.20. HPLC време на задържане: 1.61 min (колона А).
Пример 41 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5j и пиримидин-5-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-9, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4[(4-флуоро-7-(пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин;
Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.26 (m, ЗН), 8.39 (m, 2Н), 7.56 (m, 5Н), 4.72 3.12 (m, 7Н), 1.40 - 0.91 (m, ЗН). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H22FNeO3: 473.17; намерено 473.17. HPLC време на задържане: 1.34 min (колона А).
259
Пример 42 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5i и пиримидин-5-ил трибутилкалай, W Междинно съединение 14-9, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-флуоро-7(пиримидин-5-ил)-6~азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H2oFN603: 459.16; намерено 459.14. HPLC време на задържане: 1.28 min (колона А).
Пример 43, (Р)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H27N6O5: 515.20; намерено 515.28. HPLC време на задържане: 1.17 min (колона В).
260
Пример 44 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5а и 2,3-дихлоропиразин-5-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-66, до получаване на 1бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(2,3-дихлоро-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (M+Na)* Изчислено за C25H2oCl2NaN603: 545.09; намерено 545.29. HPLC време на задържане: 1.87 min (колона В).
ПРИМЕР 45
)
Пример 45 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 2-етокситиазол-5-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-71, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-етокси-тйазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C2tJH26N5O5S: 520.17; намерено 520.24. HPLC време на задържане: 1.32 min (колона А).
261
ПРИМЕР 46
Пример 46 бе полу*чен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 2-амино-пиразин-6-ил станан, Междинно съединение 14-68, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-
7-(2-амино-пиразин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин, MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H24N7O4: 486.19; намерено 486.31. HPLC време на задържане: 1.22 min (колона В).
ПРИМЕР 47
Пример 47 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 2-метилсулфониламино-5-(трин-бутилстанил)пиразин, Междинно съединение 14-69, до получаване на 1-бензоил-4-((7-(2-метилсулфониламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин MS. m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H26N7O6S: 564.17; намерено 564.21. HPLC време на задържане: 1.24 min (колона А).
262
Пример 48 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и 2,4-диметокси-1,3,5-триазин-6ил-трибутилкапай, Междинно съединение 14-70, до получаване на 1-бензоил-4-((7-(2,4-диметокси-1,3.5-триазин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H26N7O6: 532.19, намерено 532.12. HPLC време на задържане: 1.28 min (колона А)
ПРИМЕР 49
Пример 49 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5Ь и пиримидин-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-67, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-
7-(пиримидин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS mlz: (М+Н)* Изчислено за C^H^NeO/ 471.18; намерено 471.29. HPLC време на задържане: 1.21 min (колона А).
263
ПРИМЕР 50
Пример 50 бе получен от 1-(пиридин-2-ил)-4-[(4-метокси-7-хлоро-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин и тиазол-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-21, съгласно общия метод по-горе, до получаване на 1-(пиридин-2-ил)-4-[(4-метокси-7-(тиазол-2-ил)-6-азаиндол3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS mlz: (М+Н)* Изчислено за C24H25N6O4S: 477.13; намерено 477.22. HPLC време на задържане: 0.98 min (колона А).
ПРИМЕР 51
Пример 51 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5d и пиримидин-5-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-9, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4[(7-(пиримидин-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил1пиперазин; MS mlz: (М+Н)4 Изчислено за 455.18; намерено 455.16. HPLC време на задържане: 0.98 min (колона А).
264
Пример 52 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5d и пиримидин-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-1, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4[(7-(пиразин-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)*. Изчислено за C25H23N6O3: 455.18; намерено 455.16. HPLC време на задържане: 1.09 min (колона А).
Пример 53 бе получен съгласно общия метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5d и тиазол-2-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14а-21, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил4-[(7-(тиазол-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H22N5O3S: 460.14; намерено 460.26. HPLC време на задържане: 1.02 min (колона А).
265
Пример 54 бе получен съгласно обиция метод, описан по-горе, като се излиза от Междинно съединение 5d и 2-етокситиазол-5-ил трибутилкалай, Междинно съединение 14-71, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(2-етокси-тиазол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS mlz: (М+Н)* Изчислено за C26H26N5O4S: 504.17; намерено 4504.18. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона А).
ПРИМЕР 55
Съединението от Пример 15, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(1,1диметилетиламинокарбонил)-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (20 mg), бе разтворено в 1 капка концентрирана сярна киселина. След 30 min сместа бе разредена с 2 mL метанол. Полученият разтвор бе инжектиран в .Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, и пречистването с HPLC даде съединението от Пример 55, 1 -бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-аминокарбонил-пиразин-5-ил)-6
266 азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (1 mg); MS miz: (М+Н)* Изчислено за C2eH24N7O5: 514.78; намерено 514.22. HPLC време на задържане: 1.44 min (колона В).
Към разтвор на 1-(бензоил)-3-(Р)-метил-4-((6-циано-7-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин (20 mg) и NaN3 (16 mg) в DMF бе прибавен излишък от NH4CI (27 mg). Реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 12 h. След охлаждане, сместа бе концентрирана под намалено налягане и остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-((6-(тетразол-1-ил)-7-азаиндол-3ил)-оксоацетил]пиперазин (6.3 mg). MS miz: (М+Н)* Изчислено за C22H2iN8O3: 445.17; намерено 3445.16. HPLC време на задържане: 1.42 min (колона В); Колона В: PHX-LUNA С18 4.6 х 30 mm.
ПРИМЕР 57
Получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(мвтоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол>3-ил)оксоацетил]пиперазин: Смес от Междинно съединение 13 (267 mg). Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (248
267 mg), тетрабромметан (844 mg), пиридин (202 mg) и трифенилфосфин (668 mg) в дихлорометан (10 mL) бе разбърквана при стайна температура 10 часа. След като разтворителят бе отстранен под вакуум, остатъкът бе пречистен с използване на силикагелна хроматография до получаване на 1-(бензоил)-3-(Р)-метил-4-[(7-{метоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол3-ил)оксоацетил]пиперазин (56 mg); MS miz: (М+Н)+ Изчислено за C24H26N5O5: 464.19; намерено 464.25. HPLC време на задържане. 1.02 min (колона А).
ПРИМЕР 58
Пример 58 бе получен съгласно същата процедура, използвана при получаването на Пример 57, с изключение на това, че се използва Междинно съединение 11 като изходно вещество, вместо Междинно съединение 13. Процедурата даде 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-(7(метоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS mlz: (М+Hf Изчислено за C24H25CIN5O5: 498.15; намерено 498.12. HPLC време на задържане: 1.39 min (колона А).
Обща процедура А за получаване на CO-NR’R2 от СООН
268
Получаване на 1-бензоил-3-(П)-метил-4-[(5-хлоро-7-(метиламино)карбонил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: Смес от Междинно w съединение 11 (25 mg), метиламин (2М в THF, 0.08 mL), EDC (26 mg), НОВТ (11.2 mg) и диизопропилетиламин (43 mg) в тетрахидрофуран (5 mL) бе разбърквана при стайна температура 10 часа. След като разтворителят бе отстранен под вакуум, остатъкът бе пречистен с използване на силикагелна хроматография до получаване на 1-бензоил3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(метиламино)карбонил)-4-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин (13.6 mg); MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C23H23CIN5O4: 468.14; намерено 468.03. HPLC време на задържане: 1.33 min (колона А).
Тази обща процедура А е приложена за получаване на Примери 94 ч» и 135:
Пример 94
соннм·
Пример 94, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-метиламинокарбонилфуран-5-ил)-6-азаиндол~3-ил)оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.48 - 7.26 (m, 7Н), 4.08 (s, ЗН), 3.83 269
3.44 (m, 8H), 2.96 (s, ЗН). MS m/z (М+Н)* Изчислено за (^gH^NsOe:
516.19; намерено 516.14. HPLC време на задържане: 1.35 min (колона А).
Пример 135, (И)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(4-трифлуорометилбензиламино) карбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пилеразин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СзоНгтРзИьОд: 578.20; намерено 578.39. HPLC време на задържане: 1.47 min (колона G).
Обща процедура В за получаване на CO-NR1R2 от СООН
Ι-Ργ,ΝΕΙ
270
Получаване на Пример 136, (Р)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(4метилтиазол-2-ил)аминокарбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин:
Към разтвор на (И)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-хидроксилкарбонил-4азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (146 mg) в DMF (5 ml), при стайна температура бе добавен пентафлуорофенил (70.3 mg), последван от EDC (73.23 mg). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 8 часа. Суровият продукт бе разреден с метиленхлорид и бе промит с вода, 0.1N HCI и солев разтвор. Органичната фаза бе изсушена w над MgSO4, филтрувана и концентрирана. Пентафлуорофениловият естер бе използван в следващата реакция без по-нататъшно пречистване.
Към разбъркван разтвор на 4-метил-2-амино-тиазол (39.6 mg) и база на Hunig (49.4 mg) в DMF (5 ml), при стайна температура бе прибавен разтвор на пентафлуорофенилов естер (1/3 от продукта, получен в предишния етап описан по-горе) в DMF (2 ml). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 16 часа. Суровият продукт бе разреден с метиленхлорид и бе промит с Na2CO3 (нас.) и солев разтвор. Органичната фаза бе изсушена над MgSO4, филтрувана и концентрирана. Остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаратмвна HPLC, до получаване на (R)-1бензоил-3-метил-4-[(7-(4-метилтиазол-2-ил)аминокарбонил-4-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин (3.6 mg). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C^H^NeS: 517.17; намерено 517.41. HPLC време на задържане: 1.25 min (колона А).
Тази обща процедура В е приложена за получаване на пример 137:
271
Пример 137, (Р)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(тиазол-2-ил)аминокарбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил)пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H23N6O4S: 503.15; намерено 503.29. HPLC време на задържане: 1.33 min (колона А).
Получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(имидазол-2ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: Смес от Междинно съединение 10 (34 mg), глиоксал (40 % във вода, 0.2 mL) и амониев ацетат (139 mg) в метанол бе нагрявана до кипене под обратен хладник 10 часа. След охлаждане, сместа бе концентрирана под намалено налягане и остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 1бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(имидазол-2-ил)-4-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин (1.8· mg); MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H22CIN6O3: 477.14; намерено 477.13. HPLC време на задържане: 1.17 min (колона А).
272
Пример 61 бе получен съгласно същата процедура, използвана за получаване на Пример 60 с изключение на това, че се използва w метилглиоксал като изходно вещество вместо глиоксал, до получаване на 1 -бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(4-метил-имидазол-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H24CIN6O3: 491.16; намерено 491.13. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона А).
Пример 62 бе получен съгласно същата процедура, използвана за получаване на Пример 60 с изключение на това, че се използва диметилглиоксал като изходно вещество вместо глиоксал, до получаване на 1 -бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(4.5-диметил-имидазол-2-ил)-4азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин; MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C?eH?oCIN603: 505.18; намерено 505.10. HPLC време на задържане: 1.24 min (колона А).
273
Получаване на 1 -бензоип-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(оксазол-5-ил)4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: Смес от Междинно съединение 10 (27.6 mg), тозилметил изоцианид (12.3 mg) и К2СО3 (8.7 mg) в МеОН бе нагрявана до кипене под обратен хладник 10 часа. След охлаждане, сместа бе концентрирана под намалено налягане и остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 1-(бензоил)-3-(Р)-метил-4-[(5хлоро-7-(оксазол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (17.7 mg); MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C24H21CIN5O4: 478.13; намерено 478.03. HPLC време на задържане. 1.48 min (колона А).
s *
Че*
Етап 1: Получаване на I - 64. 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(2-пропинил)карбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: Пропиниллитий (21 mg) бе добавен към разтвор на съединението от Пример 52 (41 mg) в тетрахидрофуран (5 ml) при -78 °C. Реакцията бе прекъсната с метанол при -25 °C за 2 часа. След като разтворителите бяха отстранени под
274 вакуум, остатъкът бе пренесен в следващите реакции без никакво пречистване.
1-64, 1 -бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(2-пропинил)карбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H22CIN4O4: 477.13; намерено 477 17. HPLC време на задържане: 1.46 min (колона А).
Етап 2: Получаване на Пример 64:
Получаване на Пример 64, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(3метил-пиразол-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: Смес от I64 (суров продукт от Етап 1) и хидразин (0.22 mL) в EtOAc (2 mL) и вода (2 mL), бе разбърквана при стайна температура 24 часа. Тогава разтворителите бяха отстранени под вакуум, а остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(5-хлоро-7-(3-метил-пиразол5-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (9 mg); MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H24CIN6O3: 491.16; намерено 491.19. HPLC време на задържане: 1.42 min (колона А).
ПРИМЕРИ 65 - 67
Процедурата за получаването на Примери 65 - 67 е същата, както тази, описана преди за получаването на Междинно съединение 5а и е както следва: калиев 7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-глиоксилат, Междинно съединение 4с (147 mg, 0.44 mmol), подходящо 1бензоилпиперазиново производно (0.44 mmol), 3-(диетокси
275 фосфорилокси)-1,2,3~бензотриазин-4(ЗН)-он (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) и база на Hunig (0.5 mL) бяха обединени в 5 mL DMF. Сместа бе разбърквана 8 h при rt. DMF бе отстранен посредством изпаряване при намалено налягане и остатъкът бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на съответното 1-бензоил-4-[(7-(4-метоксифенил)-4-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]-пиперазиново производно.
ПРИМЕР 65
Пример 65, 1-(бензоил)-4-[(7-(4-метокси)-4-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин бе получен от калиев 7-(4-метоксифенил)-4азаиндол-3-глиоксилат и 1-(бензоил)пиперазин, съгласно горната обща процедура. MS miz: (М+Н)* Изчислено за C27H25N4O4: 469.19; намерено
469.16. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона А).
ПРИМЕР 66
Пример 66, 1-бензоил-3-($)-метил-4-[(7-(4-метокси)-4-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин бе получен от калиев 7-(4-метоксифенил)-4азаиндол-3-глиоксилат и съответния 1-(бензоил)-3-метилпиперазин съгласно горната обща процедура. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C28H27N4O4: 483.20; намерено 483.17. HPLC време на задържане: 1.30 min (колона А).
276
ПРИМЕР 67
Ч»»·
Пример 67, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(4-метоксифенил)-4азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин бе получен от калиев 7-(4метоксифенил)-4-азаиндол-3-глиоксилат и съответния 1-бензоил-Зметилпиперазин съгласно горната обща процедура. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено заСгеНг/МдОч: 483.20; намерено 483.16. HPLC време на задържане: 1.28 min (колона А).
ПРИМЕРИ 68-79 и 81
Примери 68 - 79 и 81 бяха получени съгласно същия общ метод, както описаният преди за Примери 16-54.
Чие»’
Пример 68 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2.4диметоксипиримидин-6-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4метокси-7-(2,6-диметокси-пиримидин-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CDCJ3) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H),4.06 (s, ЗН), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)* Изчислено за C27H27NeOe: 531.20; намерено 531.24. HPLC време на задържане: 1.54 min (колона A).
277
ПРИМЕР 69
Пример 69 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 6метоксипиридин-3-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-
7-(6-метокси-пиридин-3-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин.
Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (S. 1Η), 8.63 (s, 1Н), 8.11 (m, 2Н),
7.49 (m, 5Н), 7.10 (d, 1Н, J = 8.65 Hz), 4.16 (s, ЗН), 4.06 (s, ЗН), 4.00 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+Hf Изчислено за CzzH^NsOs,: 500.09; намерено 500.20. HPLC време на задържане: 1.11 min (колона A).
Пример 70 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2диетиламино-тиазол-4-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4метокси-7-(2-диетиламино-тиазол-4-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1 Η), 7.97 (m, 2Η), 7.49 (m, 5Н), 4.08 (s, ЗН). 3.64 (m. 12Н), 1.35 (m. 6H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за
278
C28H3iN6O4S: 547.21; намерено 547.22. HPLC време на задържане: 1.35 min (колона А).
Пример 71 бе получен от Междинно съединение 5Ь и тиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(тиазол-5-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, ЗН), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+Hf Изчислено за C22H22N5O4S: 476.14; намерено
476.17. HPLC време на задържане: 1.13 min (копона А).
ПРИМЕР 72
Пример 72 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2 диметиламино-пиразин-5-ил станан, до получаване на 1-(бензоил)-4-[(4метокси-7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H28N7O4. 514.22; намерено 514.29. HPLC време на задържане: 1.27 min (колона А).
279
ПРИМЕР 73
Пример 73 бе получен от Междинно съединение 5Ь и фуран-2-ил станана до получаване на 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(фуран-2-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)4 Изчислено за C25H23N4O5: 459.17; намерено 459.25. HPLC време на задържане: 1.15 min (колона А).
Пример 74 бе получен от Междинно съединение 5Ь и оксазол-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(оксазол-2-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, ЗН), 3.55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ Изчислено за C24H22N5O5: 460.16; намерено 460.23. HPLC време на задържане: 1.22 min (колона А).
280
Пример 75 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 6аминопиридин-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7(2-аминопиридин-6-ил}-6-азаиндоЛ3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C^H^NeO*: 485.19; намерено 485.24. HPLC време на задържане: 1.15 min (колона А).
Пример 76 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 6метилпиридин-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7(2-метил-пиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H26N5O4: 484.20; намерено 484.22. HPLC време на задържане: 1.24 min (колона А).
281
ПРИМЕР 77
Пример 77 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 6-метоксипиридин-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2метокси-пиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C^H^NsOs: 500.19; намерено 500.23. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона А).
0=^
Пример 78 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2ацетиламино-тиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4метокси-7-(2-ацетиламино-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H25N6O5S: 533.16; намерено
533.18. HPLC време на задържане: 1.21 min (колона А).
282
ПРИМЕР 79
Пример 79 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-етиламинопиразин-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2етиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H28N7O4: 514.22; намерено 514.18. HPLC време на задържане: 1.31 min (колона А).
ПРИМЕР 88
оч о
ОМ·
I н Чо
Г 3 \ f о
Пример 88 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-етил·
тиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-етилтиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СгбНгбЬЬС^З: 504.17, намерено 514.32. HPLC време на задържане: 1.50 min (колона А).
283
Пример 89 бе получен от Междинно съединение 5к и 2-изобутилтиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(7-(2-изобутил-тиазол5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H28N5O3S: 502.19; намерено 502.26. HPLC време на задържане. 1.56 min (колона Е).
Пример 90 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-изобутилтиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2изобутил-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C28H30N5O4S: 532.20; намерено 532.27. HPLC време на задържане: 1.57 min (колона Е).
284
Пример 91 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-(2-бутил)тиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-(2бутил)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C28H30N5O4S: 532.20; намерено 532.27. HPLC време на задържане: 1.57 min (колона Е).
ПРИМЕР 92
Пример 92 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-(тиазол-2ил)-тиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2(тиазол-2-ил)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C^HjoNeO^S;: 559.12; намерено 559.18. HPLC време на задържане: 1.55 min (колона Е).
285
Пример 93 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-метилтиотиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2метилтио-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (Μ+Hf Изчислено за C25H24N5O4S2·. 522.13; намерено 522.17. HPLC време на задържане: 1.45 min (колона Е).
Пример 95 бе получен от Междинно съединение 5i и пиразин-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-((4-флуоро-7-(пиразин-2-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9.89 (s, 1 Η), 8.70 - 8.34 (m, 4Η), 7.46 (m, 5Н), 3.80 - 3.50 (m, 8Н). MS m/z: (M+H)+ Изчислено за C24H2oFN6O3: 459.16; намерено 459.33. HPLC време на задържане: 1.46 min (колона G).
286
ПРИМЕР 100
Пример 100 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2метиламино-З-метокси-пиразин-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил4-[(4-метокси-7-(2-метиламино-3-метокси-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (m. 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s. 3H), 3.89 - 3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H28N7O5: 530.22; намерено 530.19. HPLC време на задържане: 1.31 min (колона A).
Пример 101 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-амино-Зметокси-пиразин-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси7-(2-амино-3-метокси-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s. ЗН). 4.12 (s, ЗН), 3.92 - 3.32 (m, 8H). MS m/z: (М+Н/ Изчислено за C^H^N/CV 516.20; намерено 516.23. HPLC време на задържане: 1.27 min (колона A).
287
Пример 102
Пример 102 бе получен от Междинно съединение 51 и пиразин-2-ил станан, до получаване на 1-пиколиноил-4-[(4-метокси-7-(пиразин-2-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.59 (s, 1 Η), 8.79 - 7.51 (m, 8H), 4.13 (s, ЗН), 3.95 -3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)* Изчислено за C24H22N7O4: 472.17; намерено 472.25. HPLC време на задържане: 1.15 min (колона А).
Пример 103 бе получен от Междинно съединение 51 и 2 диметиламино-пиразин-5-ил станан, до получаване на 1-пиколиноил-4[(4-метокси-7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СгеНг/ИвОд: 515.22; намерено 515.16. HPLC време на задържане: 1.29 min (колона А).
288
Пример 104 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 6-азабензофуран-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(6аза-бензофуран-2-ил)-6-азаицдол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.48 (d, 1Н, J = 8.5 Hz). 8.36 (s. 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.55 Hz). 7.41 (m. 4H). 6.92 (s. 1H). 4.12 (s, 3H), 3.87 3.38 (m, 8H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C28H24N5O5: 510.18; намерено 510.33. HPLC време на задържане: 1.33 min (колона А).
Пример 105 бе лйлучен от Междинно съединение 5т и 2диметиламино-пиразин-5-ил станан. до получаване на (Р)-1-пиколиноил3-метил-4-[(7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за 02βΗ?7Ν8Ο3: 499.22; намерено 499.27. HPLC време на задържане: 1.17 min (колона А).
289
Пример 106
Пример 106 бе получен от Междинно съединение 5п и 2диметиламино-пиразин-5-ип станан, до получаване на (8)-1-пиколиноил3-метил-4-[(7-(2-диметиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.08 - 7.49 (m, 9H), 5.00 3.15 (m, 13H), 1.44 - 1.27 (m, ЗН). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за 026Η27ΝβΟ3: 499.22; намерено 499.27. HPLC време на задържане: 1.19 min (колона А).
Пример 109 бе получен от Междинно съединение 5т и тиазол-5-ил станан, до получаване на (П)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(тиазол-5-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил!пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.42 7.49 (m, 9H), 4.98 -3.14 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, ЗН). MS m/z: (M+Hf Изчислено за C23H2iNeO3S: 461.14; намерено 461.28. HPLC време на задържане 1.11 min (копона A).
290
Чьщг'
Пример 110 бе получен от Междинно съединение 5п и тиазол-5-ил станан, до получаване на (Б)-1-пиколиноил-3-метил-4-[(7-(тиазол-5-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. 'Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.44 7.48 (m, 9H), 4.98 -3.15 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, ЗН). MS m/z: (M+H)+ Изчислено за C23H21N6O3S: 461.14; намерено 461.27. HPLC време на задържане: 1.13 min (колона А).
Пример 111 бе получен от Междинно съединение 5f и 2-аминопиразин-6-ил станан, до получаване на ^)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2амино-пиразин-6-ип)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 - 7.45 (m, 10H), 4.89 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СгИмИгОз: 470.19; намерено 470.31. HPLC време на задържане. 1.30 min (колона А).
291
Пример 112 бе получен от Междинно съединение 5f и 2-аминопиридин-6-ил станан, до получаване на (₽)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2амино-пиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 - 6.89 (m. 11Н), 4.90 - 3.12 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, ЗН). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за С^НгбЬЦОз: 469.20; намерено 469.32. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона А).
Пример 113
Пример 113 бе получен от Междинно съединение 5f и 2-аминопиридин-5-ил станан, до получаване на (П)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2амино-пиридин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 - 7.19 (m, 11Н), 4.91 - 3.12 (m, 7H), 1.38 - 1.25 (m, ЗН). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за CjeHzsNeCb: 469.20; намерено 469.34. HPLC време на задържане: 1.05 min (колона A).
292
Пример 114 бе получен от Междинно съединение 5f и 5-аминопиридин-2-ил станан, до получаване на (₽)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(5амино-пиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил}пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 - 7.20 (m, 11Н), 4.88 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, ЗН). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H25N6O3: 469.20; намерено 469.33. HPLC време на задържане: 1.22 min (колона А).
Пример 115
Пример 115 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2метиламино-пиразин-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4метокси-7-(2-метиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1Η). 8.61 (s, 1 Η), 8.18 (s, 1 Η), 7.92 (s, 1Η), 7.46 (m. 5Н), 4.12 (s, ЗН), 3.85 - 3.40 (m, 8Н), 3.02 (s, ЗН). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C^H^N/CG 500.20; намерено 500.23. HPLC време на задържане: 1.24 min (колона А).
293
Пример 116 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-(2пиролидинон-1-ил)-тиазол-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4метокси-7-((2-пиролидинон-1-ил)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C28H27N6O5S2: 559.18; намерено 559.11. HPLC време на задържане: 1.39 min (колона Е).
Пример 117
ом·
Пример 117 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-метоксипиримидин-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2метокси-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СгвН^вО^ 501.19; намерено 501.12. HPLC време на задържане: 1.21 min (колона Е).
294
Пример 118
Пример 118 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-(пирол-1ил)-пиримидин-5-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7(2-(пирол-1-ил)-пиримидин-5-ил)-6-азаин|дол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)4 Изчислено за C29H26N7O4: 536.20; намерено 536.33. HPLC време на задържане: 1.44 min (колона С).
Пример 119
Пример 119 бе получен от Междинно съединение 5Ь и пиримидин4-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(пиримидин-5ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил)пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1 Η), 8.88 (d, 1Η, J = 5.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.25 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H). 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)4 Изчислено за СгбНгзИвС^: 471.18; намерено 471.32. HPLC време на задържане. 1.35 min (колона G).
295
Пример 119 бе получен от Междинно съединение 5Ь и пиридазин-3ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-((4-метокси-7-(пиридазин-3-ил)-
6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1H,./= 3.05 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS w/z: (M+H)’ Изчислено за C25H23N6O4: 471.18; намерено 471.16. HPLC време на задържане: 1.35 min (колона G).
Ч»»·'
Пример 125
Пример 125 бе получен от Междинно съединение 5i и пиримидин-4ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-флуоро-7-(пиримидин-5-ил)-
6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J= 5.35 Hz), 8.58 (d. 1H, J = 5.10 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.85 - 3.47 (m, 8H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H2qFN6O2: 459.16; намерено 459.15. HPLC време на задържане: 1.48 min (колона A).
296
Пример 126
Пример 126 бе получен от Междинно съединение 5i и оксазол-2-ил станан, до получаване на (П)-1-бензоил-3-Метил-4-[7-(оксазол-2-ил)-4азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H22N5O4: 444.17; намерено 444.25. HPLC време на задържане: 1.13 min (колона А).
Пример 131 бе получен от Междинно съединение 5р и тиазол-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[7-(тиазол-2-ил)-4-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C23H20N5O3S: 446.13; намерено 446.04. HPLC време на задържане: 1.12 min (колона А).
297
ПРИМЕР 80
Получаване на Пример 80, 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2-аминотиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: Смес от Пример 78 (9 mg), TFA (3 mL) и вода (1 mL) бе разбърквана 10 часа при 80 °C. След като разтворителят бе отстранен под вакуум, остатъкът бе пречистен с използване на силикагелна хроматография до получаване на 1-бензоил4-[(4-метокси-7-(2-амино-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)-оксоацетил]пиперазин (3 mg); MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C24H23N6O5S: 491.15; намерено 491.21. HPLC време на задържане; 1.20 min (колона А).
Пример 81 бе получен от Междинно съединение 5Ь и фуран-3-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(фуран-3-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H23N4O5: 459.17; намерено 459.24: HPLC време на задържане: 1.13 min (колона А).
298
Пример 150 бе получен от Междинно съединение 5f и 5-аминопиразин-2-ил станан, до получаване на (Р)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(5амино-пиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H24N7O3: 470.19; намерено 470.19. HPLC време на задържане: 1.14 min (колона G).
Пример 153 бе получен от Междинно съединение 5f и 2-аминопиримидин-5-ил станан, до получаване на (Р)-1-бензоил-3-метил-4-[(7-(2амино-пиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H24N7O3: 470.19; намерено 470.22. HPLC време на задържане: 1.07 min (колона G)
299
Пример 147
Междинно съединение 5i (16.5 mg, 0.05 mmol) в DMF (1 mL) бе обработено с Л/-бензоилпиперазин хидрохлорид, DEBPT (15 mg, 0.05 mmol) и база на Hunig (34 pL, 0.2 mmol) при rt за 18 h. Разтворителят бе отстранен във вакуум и остатъкът бе пречистен чрез препартивна HPLC с обърната фаза. Фракциите, показващи точния LC/MS(ES+) m/z (М+Н)+ = 501 бяха събрани, концентрирани и пречистени отново като се използва препаративна TLC (5 % МеОН/СНгСЬ), до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. ’H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 11.2 (s, 1Η), 10.0 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н). 8.51 (s, 1Н), 8.41 (s, 1Н). 8.40 (m, 1Н), ν. 8.32 (s, 1 Η). 7.62 (m, 1Η), 7.45 (m. 5Н). 3.90 - 3.50 (bm, 8Н).
Пример 156
Пример 156 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 4,4-диметилоксазолин-2-ил станан, до получаване на 1-бензоил-4-[(7-(4,4-диметилоксазолин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+
300
Изчислено за C27H28N5O5: 490.21; намерено 490.22. HPLC време на задържане: 1.20 min (колона С).
Пример 169 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 2-(4пиридинкарбоксамидо)-тиазол-5-ил станан. до получаване на 1-бензоил4-[(7-(2-(4-пиридинкарбоксамидо)-тиазол-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]липеразин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C30H26N7O5S: 596.17; намерено 596.14. HPLC време на задържане: 1 32 min (колона С).
ПРИМЕРИ 82 - 86, 98.107.108,129.130.132,133.134
Примери 82 - 86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 и 134 бяха получени съгласно общата процедура, както бе описано преди за Примери 2-14.
ПРИМЕР 82
о
301
Пример 82 бе получен от Междинно съединение 5Ь и тиен-2-илборна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(тиофен-2ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H23N4O4S: 475.14; намерено 475.31. HPLC време на задържане: 1.14 min (колона А).
Пример 83 бе получен от Междинно съединение 5Ь и тиен-2-илборна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(тиофен-3ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H23N4O4S: 475.14; намерено 475.33. HPLC време на задържане: 1.16 min (колона А).
ПРИМЕР 84
Пример 84 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 5-карбонилтиен-2-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(5карбонил-тиофен-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z:
302 (М+Н)* Изчислено за C26H23N4O5S: 503.14; намерено 503.23. HPLC време на задържане: 1.31 min (колона А).
Пример 76 бе получен от Междинно съединение 5Ь и 5-карбонилфуран-2-ил-борна киселина до получаване на 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-
7-(5-карбонил-фуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СгеНгз^Ов: 487.16; намерено 487.28. HPLC време на задържане: 1.44 min (колона А).
Пример 86 бе получен от Междинно съединение 5d и 4-метилтиен2-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(4метил-тиофен-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H25N4O3S: 473.16; намерено 473.26. HPLC време на задържане: 1.28 min (колона А).
303
Пример 98 бе получен от Междинно съединение 5d и 2-бензоw фуранилборна киселина до получаване на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7(бензофуран-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.24 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.70 - 7.26 (m, 10Н), 4.03 (s, ЗН), 3.97 - 3.49 (m, 8H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СиН^Д: 509.18;
намерено 509.18. HPLC време на задържане: 1.50 min (колона А).
Пример 107 бе получен от Междинно съединение 5т и 2-бензофуранилборна киселина до получаване на (Р)-1-пиколиноил-3-метил-4[(7-(бензофуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) 58.77 - 7.38 (m, 12Н), 4.99 - 3.16 (m, 7H), 1.44 - 1.27 (m, ЗН). MS m/z: (M+Hf Изчислено за C28H24N5O4: 494.18; намерено 494.24.
*
HPLC време на задържане: 1.35 min (колона А).
304
Пример 108 бе получен от Междинно съединение 5п и 2бензофуранил борна киселина до получаване на (Б)-1-пиколиноил-3метил-4-[(7-(бензофуран-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C28H24N5O4: 494.18; намерено 494.23. HPLC време на задържане: 1.37 min (колона А).
Пример 127 бе получен от Междинно съединение 5i и бензотиофен2-ил-борна киселина до получаване на (₽)-1-бензоил-3-Метил-4-[7(бензотиофен-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C29H25N4O3S: 509.16; намерено 509.21. HPLC време на задържане: 1.42 min (колона А).
305
Пример 128 бе получен от Междинно съединение 5i и тиофен-2-илборна киселина до получаване на (Р)-1-бензоил-3-метил-4-[7-(тиофен-2ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H23N4O3S: 459.15; намерено 459.27. HPLC време на задържане: 1.22 min (колона А).
Пример 129 бе получен от Междинно съединение 5i и тиофен-3-илборна киселина до получаване на (Р)-1-бензоил-3-Метил-4-[7-(тиофен-3ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H23N4O3S: 459.15; намерено 459.34. HPLC време на задържане: 1.31 min (колона А).
306
Пример 130 бе получен от Междинно съединение 5i и 2,5-диметилизоксазол-4-ил-борна киселина до получаване на (Р)-1-бензоил-3-метил4-[7-(2,5-диметил-изоксазол-4-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за С^Н^^СМ: 472.20; намерено 472.28. HPLC време на задържане: 1.14 min (колона А).
Пример 132
Пример 132 бе получен от Междинно съединение 5р и 2-метилкарбонил-тиофен-5-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[7(2-метилкарбонил-тиофен-5-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C26H23N4O4S: 487.14; намерено 487.20. HPLC време на задържане: 1.14 min (колона А).
307
Пример 133
Пример 133 бе получен от Междинно съединение 5р и 2-карбонилтиофен-5-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[7-(2карбонил-тиофен-5-ил)-4-ззаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H21N4O4S: 473.13; намерено 473.11. HPLC време на задържане: 1.14 min (колона А).
Пример 134 бе получен от Междинно съединение 5р и 4-метилтиофен-2-ил-борна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[7-(4-метилтиофен-2-ил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H23N4O3S: 459.15; намерено 459.08. HPLC време на задържане: 1.26 min (колона G).
308
Пример 152
Получаване на Пример 152:
Към смес от киселинното междинно съединение 16 (30 mg, 68 μίτιοΙ), 3-аминопиридин (26 mg, 0.27 mmol) и DMAP (50 mg, 0.41 mmol), бе прибавен THF (2 ml) и после EDC (60 mg, 0.31 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при температура на околната среда 16 часа. LC/MS анализът показа, че главният продукт бе активиран естер. Реакционната смес след това бе прибавена в DMF (2 ml) разтвор на 3-аминопиридин (400 mg, 4.25 mmol) и разбърквана при температура на околната среда 16 часа. След добавяне на МеОН (4 ml), реакционната смес бе пречистена •w чрез препаративна HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солта на съединението от заглавието с използване на метода: начален %В = 30, краен %В = 75, време на градиента = 25 min. Скорост на потока = 25 ml/min. Колона : YMC С18 5um 20 х 100mm, Събиране на фракцията: 10.41 -11.08 min. 1Н NMR. (DMSO-de) δ 13.04 (s, 1 Η), 11.17 (s, 1Η), 9.17 (s, 1Н), 8.53 (s, 1 Η), 8.35 (m, ЗН), 7.44 (b s. 6H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)* 517, 519; HPLC Rt = 1.653.
309
Пример 143
Пример 143
Получаване на Пример 143:
Към смес от междинно съединение 5q (31 mg, 65 pmol) и Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 pmol) бе прибавен 1,4-диоксан (1 ml) и съединението ϋ (30 mg, 78 μίτιοΙ). Реакционната смес бе нагрявана в херметизирана тръба 4 часа при 145 °C. След охлаждане до температура на околната среда, към реакционната смес бе добавен МеОН (4 ml) и после тя бе филтрувана. Филтратът бе пречистен чрез препаративна HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солта на съединението от заглавието, с използване на метода: начален %В = 25, краен %В = 90, време на градиента = 20 min, скорост на потока = 25 ml/min, колона : YMC С18 5um 20 х 100mm, събиране на фракцията: 11.14 -11.92 min. ’Н NMR: (DMSO-d6) δ 12.71 (s, w 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s. 1H). 8.08 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 7.44 (b s, 2H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, 492; HPLC Rt = 2.250.
310
Пример 149
Получаване на Пример 49:
Към суспензия от съединението от Пример 143 (12 mg, 24 цгпо1) в сярна киселина (5 %, 2 ml), бе зареден натриев нитрит (22 mg, 0.32 mol) при 0 °C. Реакционната смес бе разбърквана 30 min при 0 °C и после при температура на околната среда 1 час. След добавяне на МеОН (4 ml), реакционната смес бе пречистена чрез препаративна HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солват на съединението от заглавието с използване на метода: начален %В - 20, краен %В = 85, време на градиента = 15 min. Скорост на потока = 25 ml/min. Колона : YMC С18 5um 20 х 100mm, събиране на фракцията: 10.67 - 11.36 min. 1Н NMR: (DMSOс/б) δ 12.62 (s, 1 Η). 8.45 (s, 1Η), 8.35 (s, 1Н), 8.29 (S, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 491, 493; HPLC Rt = 2.193.
Пример 144
5q
Г II
311
Получаване на Пример 144:
Към смес от междинно съединение 5q (50 mg, 105 μπιοΙ) и Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 μπιοΙ) бе прибавен 1,4-диоксан (1 ml) и съединението iii (77 mg, 210 μητιοΙ). Реакционната смес бе нагрявана в херметизирана тръба 16 часа при 145 °C. След охлаждане до температура на околната среда, към реакционната смес бе прибавен МеОН (4 ml) и после тя бе филтрувана. Филтратът бе пречистен чрез HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солта на съединението от заглавието с използване на метода: начален %В =15, краен %В =100, време на градиента = 20 min. Скорост на потока = 25 ml/min. Колона : YMC С18 5um 20 х 100mm, събиране на фракцията: 11.80 -12.31 min. *Н NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 2Н), 8.50 (s, 1 Η). 8.44 (s, 1 Η), 7.47 (b s, 5H). 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)* = 475,477; HPLC Rt = 1.833.
ПРИМЕР 87
Получаване на Пример 87,
1-бензоил-4-[(4-метокси-7-(2хидроксикарбонил-фуран-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: Смес от съединението от Пример 85 (19 mg), NaCIO2 (9.2 mg) в смесен разтвор на CI3CN (3 mL) и вода (0.5 mL), бе разбърквана при стайна температура 24 часа. След като реакцията бе прекъсната с 1N разтвор на NaOH (1 ml), сместа бе екстрахирана с диетилетер (3x10 mL). Водната фаза бе подкиселена с 1N HCI до получаване на утайка от жълто твърдо вещество (5 mg), която бе показаният продукт. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено
312 за СгбНгзИбО;: 503.16; намерено 503.19. HPLC време на задържане: 1.37 min (колона А).
Обща процедура на превръщане на -NH2 групата в -NHCOR група
Получаване на Пример 99, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2ацетиламино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: 1 (бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-амино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин (4 mg) и оцетен анхидрид (20 mg) бяха разтворени в пиридин (0.5 ml). Реакционната смес бе разбърквана три часа при стайна температура. След като реакцията бе прекъсната с МеОН (1 ml), разтворителите бяха концентрирани до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 3.0 mg от желаното съединение, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-ацетиламино-пиразин-5-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил)пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.58 (S. 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s. 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, ЗН), 3.84 - 3.35 (m, 8H), 2.27 (s, ЗН). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C27H26N7O5: 528.20; намерено 528.22. HPLC време на задържане: 1.33 min (колона A).
Обща процедура на превръщане на -NH2 групата в -ОН група
Получаване на Пример 97, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-хидроксил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: 1 -(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-амино-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (15 mg) и NaNO2 (10 mg) бяха прибавени в разтвор на H2SO4 (0 1 mL концентрирана Нг5О4, разредена с 0.3 ml вода). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура един час. После реакционната смес бе неутрализирана с наситен разтвор на Na2CO3 (10 ml). Разтворителите бяха концентрирани до получаване на остатък,
313 който бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 4.2 mg от желаното съединение, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(2-хидроксил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3ил)оксоацетил]пиперазин. ’Н NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, ЗН), 3.84 - 3.64 (m, 8H). MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C^H^NeOs: 487.17; намерено 487.22. HPLC време на задържане: 1.13 min (колона A).
Тази обща процедура е приложена за получаване на Примери 121, 122, 123, 124, 155, 157 и 162.
Пример 121, (И)-1-(бензоил)-3-метил-4-((4-метокси-7-(2-хидроксилпиразин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C2sH23N6O4: 471.18; намерено 471.17. HPLC време на задържане: 1.39 min (колона G).
314
Пример 121-2, (Р)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2хидроксил-4-оксо-пиразин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин бе изолиран по време на получаването на Пример 121. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C25H23NeO5: 487.17; намерено 487.17. HPLC време на задържане: 1.08 min (колона G).
Пример 122, (Р)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2-хидроксилпиридин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C26H24N5O4: 470.18; намерено 470.17. HPLC време на задържане: 1.03 min (колона G).
315 ’Ш**’
Пример 123
Пример 123, (Р)-1-(бензоил)-3-метил-4-{(4-метокси-7-(2-хидроксилпиридин-6-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за 02βΗ24Ν504: 470.18; намерено 470.14. HPLC време на задържане: 1.28 min (колона G).
Пример 124
Пример 124, (К)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(5-хидроксилпиридин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C26H24N5O4: 470.18; намерено 470.13. HPLC време на задържане: 1.21 min (колона G).
316
Получаване на Пример 138
о
Получаване на Пример 138, 1-(бензоил)-4-[(4-метокси-7-(1-метилпиразин-2-он-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин: 1-(бензоил)-4[<4-метокси-7-(2-хидроксил-пиразин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин (6 mg), Mel (5 mg) и К2СО3 (4 mg) бяха разтворени в ацетон (5 ml). Реакционната смес бе разбърквана 4 часа при стайна температура. След като твърдото вещество бе отфилтрувано, матерният разтвор бе концентриран до получаване на остатък, който бе пречистен с използване на Shimadzu автоматизирана система за препаративна HPLC, до получаване на 3.0 mg от желаното съединение, 1-(бензоил)-4-[(4метокси-7-( 1 -метилпиразин-2-он-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)4 Изчислено за 501.19; намерено
501.14. HPLC време на задържане: 1.08 min (колона G).
317
Пример 139
Междинно съединение 4ί бе разтворено в DMF (2 ml) и към него бяха прибавени Л/-бензоил-(/?)-метилпиперазин хидрохлорид (0.092 д, 0.45 mmol) и 3-(диетоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3/-/)-он (DEPBT, 0.180 д, 0.60 mmol), последвани от /У,Л/-диизопропилетиламин (0.15 ml, 0.87 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 2 h при rt и после летливите вещества изпарени под висок вакуум. Добавена бе вода към сместа за предизвикване на утаяване и твърдите вещества бяха филтрувани и изсушени in vacuo. Пречистването на суровото твърдо вещество чрез препаративна тънкослойна хроматография (5 %
МеОН/СН2С12) и последващото промиване с етер дадоха съединението от заглавието; ’Н NMR: (CDCI3) δ 8.78 (s, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н) 7.84 (s. 1 Η), 7.44 (b s, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.00 - 3.00 (b m, 7H), 1.45 - 1.20 (b s, 3H), LC/MS: (ES+) m/z (M+H)* = 521. 523; HPLC Rt = 1.677
Пример 140
O
318
Съединението от заглавието бе получено съгласно общите процедури, описани преди (Sn-свързване). Н NMR: 8.4 1 (т, 1Н); 8.33 (т, 1Н); 8.16 (т, 1Н); 7.53 (т, 1Н); 7.47 (bs, 5Н); 3.97 - 3.54 (т, 8Н). LC/MS: (ES+) m/z (m+Hf = 448, Rt = 1.28 min.
Пример 141
Съединението от заглавието бе получено съгласно общите процедури, описани преди (Sn-свързване). 'H-NMR: 9.71 - 9.70 (m, 1Н); 8.80 - 8.79 (m, 1Н); 8.66 - 8.42 (m. 2Н); 8.41 - 8.35 (m, 2Н); 7.99 - 7.92 (m, 1 Η), 7.69 - 7.53 (m, 1H); 7.48 - 7.44 (m, 1H); 5.05 - 3.15 (m, 8H). LC/MS: (ES*) m/z (m+H)* = 474. Rt = 1.26mm.
Пример 144
Получаване на Пример 144.
Към смес от междинно съединение 5q (50 mg, 105 pmol) и Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 pmol) бяха прибавени 1,4-диоксан (1 ml) и съединението iii (77 mg, 210 μπιοΙ). Реакционната смес бе нагрявана в херметизирана тръба
319 часа при 145 °C. След охлаждане до температура на околната среда, към реакционната смес бе добавен МеОН (4 ml) и после тя бе филтрувана. Филтратът бе пречистен чрез HPLC с обърната фаза до получаване на TFA солта на съединението от заглавието с използване на метода: начален %В = 15, краен %В = 100, време на градиента = 20 min. Скорост на потока = 25 mVmin, колона: YMC С18 5um 20 х 100mm, събиране на фракцията: 11.80-12.31 min. ’Н NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1 Η), 9.25 (s, 2Η). 8.50 (s. 1Н), 8.44 (s, 1Н). 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H);
« LC/MS: (ES+) m/z (M+H)* = 475,477; HPLC Rt = 1.833.
Пример 145
Съединението от заглавието бе получено като се следва процедурата, описана преди за Пример 146 и междинно съединение 4к. ’Н NMR: 8.35 - 8.33 (m, 2Н); 8.11 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н); 7.43 (bs, 5Н); 3.89 3.49 (т, 8Н). LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)* = 448. R1 = 1 18 min.
Пример 146
320
Междинно съединение 4m (0.26 mmol) бе разтворено в DMF (1 mL) и обработено с /V-бензоилпиперазин хидрохлорид (59 mg, 0.26 mmol), DEBPT (79 mg, 0.26 mmol) и база на Hunig ( 90 pL, 0.52 mmol), и реакционната смес бе разбърквана 18 h при rt. Разтворителят бе отстранен във вакуум и остатъкът бе пречистен чрез препартивна HPLC с обърната фаза. Фракциите, показващи точното LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)+ = 449 бяха събрани, концентрирани и пречистени отново като се използва препаративна TLC (5 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. ’H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s. 1H), 8.54 (s. 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.9 - 3.5 (bm. 8H).
Пример 148
Съединението от заглавието бе получено от междинно съединение
4п с използване на същите условия за свързване, описани за последния етап от получаването на междинно съединение 5i. ’Н NMR: 8.82 (m, 1Н); 8.48 - 8.45 (т, 1Н); 8.37 - 8.33 (т. 1Н); 8.26 - 8.23 (т, 1Н); 7.47 (bs, 5Н); 3.97 - 3.54 (т, 8Н). LC/MS: (ES*) m/z (т+Н/ = 447 Rt = 0.94 min.
321
Пример 151 бе получен от Междинно съединение 51 и тиазол-5-ил станан, до получаване на 1-пиколиноил-4-[(4-метокси-7-(тиазол-5-ил)-6азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)+ Изчислено за C23H2iN6O4S: 477.13; намерено 477.13. HPLC време на задържане: 0.94 min (колона G).
Пример 154
Съединението от заглавието бе получено съгласно общите процедури, описани преди (Sn-свързване). ’H-NMR: 9.23 - 9.22 (т, 1Н); 8.83 - 8.81 (т, 1Н); 8.43 (т, 1Н); 8.36 (т. 1Н); 7.75 - 7.73 (т, 1Н), 7.44 (bs, 5Н); 3.85 - 3.49 (т, 8Н). LC/MS: (ES*) m/z (М+Н)* = 459. Rt = 1.39 min.
322
Пример 155, 1-(бензоил>4-{(4-метокси-7-(2-хидроксил-пиразин-5ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил|пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за C25H23NeO5: 487.17; намерено 487.14. HPLC време на задържане: 1.30 min (колона G).
Пример 157
Пример 157, (Р)-1-(бензоил)-3-метил-4-[(4-метокси-7-(5-хидроксилпиразин-2-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (М+Н)* Изчислено за СгбНгзИбОф 471.18; намерено 471.16. HPLC време на задържане: 1.09 min (колона G).
323
Пример 161
А Мол.тегло: 505.53
Процедура както винаги, до получаване на A: 1Н NMR (500 MHz,
DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.81 (s. 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.1
Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04 - 3.46 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ изч.
за C28H24N7O3: 506.19; намерено 506.15. HPLC време на задържане: 1.21 min (XTERRA С18 S7 3.0 х 50 mm)).
Пример 162, (R)-1-(бензоил )-3-метил-4-[(4-метокси-7-(2-хид роксилпиримидин-5-ил)-6-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS m/z: (M+Hf Изчислено за C25H23N6O4: 471.18; намерено 471.13. HPLC време на задържане: 0.95 min (колона G).
324
Пример 163
Към разтвор на междинно съединение 5q (50 mg, 0.11 mmol) в DMF (1 ml) бе прибавен CuCN (30 mg, 0.335 mmol). Реакционната смес бе нагрята при 170 °C за 30 min. След охлаждане до температура на w околната среда, реакционната смес бе разредена с МеОН (15 ml), филтрувана гравитационно и филтратът изпарен in vacuo до получаване на кафеникав остатък, който е циано междинното съединение. Към остатъка в DMF (1 ml) бе прибавен натриев азид (61 mg, 0.95 mmol) и амониев хлорид (50 mg, 0.95 mmol). Сместа бе нагрята при 90 °C за един час. След това реакционната смес бе разредена с МеОН (4 ml), филтрувана и филтратът пречистен чрез препаративна HPLC с обърната фаза, с използване на метода: начален %В - 20, краен %В = 80, време на градиента = 15 min. Скорост на потока = 40 ml/min. Колона : XTERRA С18 5 urn 30 х 100 mm. Събиране на фракцията: 11.26 - 11.71 min.
ч. Материалът бе хомогенен чрез *Н NMR и HPLC, въпреки че масспектърът показа извънреден лик при (М+Н)+ = 431; 1Н NMR: (CD3OD) 8.41 (s, 1Н), 8.12 (s. 1Н), 7.47 (b s, 5Н), 3.97 - 3.47 (b m, 8Н); LC/MS: (ES+) m/z (М+Н)* = 465,467; HPLC R, = 1.937
325
Пример 164
Пример 164 бе получен от Междинно съединение 5а и 4-хидроксикарбонилфенилборна киселина до получаване на 1-бензоил-4-[7-(4хидроксикарбонилфенил)-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS M/z: (М+Н)+ Изчислено за C28H25N4O5: 497.18; намерено 497.22. HPLC време на задържане: 1.20 min (колона С).
5г
Пример 165
Съединението от Пример 165 бе получено по подобен начин на съединението от Пример 143, като се излиза от междинно съединение 5г, но при 125 °C за 22 часа и пречистване чрез препаративна тънкослойна хроматография (4 % MeOH/CH2CI2). *Н NMR: (CDCI3) δ 11.85 (s, 1Н), 9.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H),
8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.73 (b m. 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (b m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+Hf 471,473; HPLC Rt = 1.690.
326
Пример 167
Междинно съединение 4m (0.098 mmol) бе разтворен в DMF (1 mL) и обработено с Л/-(5-(2-бромофуроил)1пиперазин хидрохлорид (30 mg, 0.098 mmol), DEBPT (60 mg, 0.19 mmol ) и база на Hunig (70 μί, 0.19 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 18 h при rt. Разтворителят бе отстранен във вакуум и остатъкът бе пречистен чрез препартивна HPLC с обърната фаза. Фракциите, показващи точното LC/MS: (ES+) m/z (М+Н)+ = 518,520 бяха събрани, концентрирани и пречистени отново като се използва препаративна TLC (5 % МеОН/СН2С12), до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1 Η), 8.40 (s, 1 Η), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H). 6.46 06 (d. J = 3.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.66 (bm, 8H).
Пример 168, 1-бензоил-3-(П)-метил-4-[(7-(2-тиенилкарбонил)-4азаиндол-3-ил)оксоацетил)пиперазин, бе получен от взаимодействие на 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(метоксиметиламино)карбонил)-4-азаиндол3-ил)оксоацетил]пиперазин и 2-тиениллитий, чрез използване на същата
327 процедура за получаването на 1-64, 1-бензоил-3-(Р)-метил-4-[(7-(2пропинил)карбонил-4-азаиндол-3-ил)оксоацетил]пиперазин. MS w/z: (М+Н)* Изчислено за C26H23N4O4S: 487.14; намерено 487.11. HPLC време на задържане: 1.31 min (колона А).
Тук по-нататък се прилагат следните дефиниции.
Биология • “μΜ” означава микромол;
• “mL означава милилитър;
• μΙ” означава микролитър;
• “mg” означава милиграм;
Материалите и експерименталните процедури, използвани за получаване на резултатите, докладвани в Таблици 1 - 5, са описани подолу.
Клетки:
• Вирусна генерация - Човешка ембрионална бъбречна клетъчна линия, 293, размножена в среда Dulbecco’s Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) съдържаща 10 % зародишен говежди серум (FBS. Sigma, St. Louis , MO).
“Μ,-' · • Вирусна инфекция - Човешка епителиална клетъчна линия. HeLa, експресираица HIV-1 рецепторите CD4 и CCR5 бе размножена в Dulbecco’s Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) съдържаща 10 % зародишен говежди серум (FBS, Sigma, St. Louis , МО) и допълнена c 0.2 mg/mL Генетицин (Life Technologies, Gaithersburg, MD) и 0.4 mg/mL Зеоцин (Invitrogen, Carlsbad. CA).
Вирус - Единичен-кръгъл инфекциозен репортерен вирус бе продуциран чрез съвместно трансфектиране на човешки ембрионални бъбречни 293 клетки с HIV-1 обвит ДНК експресиращ вектор и провирусна кДНК, съдържаща обвиваща делеционна мутация и луциферазен репортерен ген, включен вместо HIV-1 nef последовател
328
Чнив*·' ности (Chen et al, Цит.изт. 41). Трансфекциите бяха осъществени с използване на реагента lipofectAMINE PLUS, както е описано от производителя (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Експеримент
1. Към HeLa CD4 CCR5 клетки, поставени в 96 ямкови плаки при клетъчна плътност от 5 X 104 клетки на ямка в 100 μΙ Dulbecco’s Modified Eagle среда, съдържаща 10 % зародишен говежди серум, бе прибавено съединение при концентрация от <20 μΜ.
2. След това към клетките в плаката и съединението, бяха прибавени 100 μΙ от единичен-кръгъл инфекциозен репортерен вирус в Dulbecco’s Modified Eagle среда, при приблизителна многочисленост на инфекцията (MOI) от 0.01, което има за резултат краен обем от 200 μΙ на ямка и крайна концентрация на съединение от <10 μΜ.
3. Пробите бяха събрани 72 h след инфекцията.
4. Вирусната инфекция бе проследена чрез измерване на луциферазната експресия от вирусната ДНК в инфектираните клетки, с използване на кит за изследване на луциферазен репортерен ген (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Супернатантите от инфектираните клетки бяха отстранени и бяха прибавени 50 μΙ на ямка от Dulbecco’s Modified Eagle среда (без фенолово червено) и 50 μΙ от луциферазния реагент за изследване, възстановен както е описано от производителя (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). След това луцзиферазната активност бе измерена количествено посредством измерване на луминесценцията, като се използва сцинтилационен брояч Wallac microbeta.
5. Процентът инхибиране за всяко съединение бе изчислен чрез количествено измерване нивото на луциферазната експресия в клетки, инфектирани в присъствието на всяко съединение като процент от това,
329 наблюдавано за клетки, инфектирани в отсъствието на съединение и изваждане на така определената стойност от 100.
6. ЕС5о предоставя метод за сравнение на антивирусната ефикасност на съединенията от това изобретение. Ефективната концентрация за петдесет процента инхибиране (ЕСм). бе изчислена със софтуера за изглаждане на криви Microsoft Excel Xlfit. За всяко съединение бяха създадени криви от процента инхибиране, изчислен при 10 различни концентрации с използване на четири-параметричен изчислителен модел (модел 205). ЕС50 данните за съединенията са показани в Таблици 2 - 4 Таблица 1 е ключът за данните в Таблици 2-4.
Резултати
Таблица 1. Ключ за биологичните данни за ЕС50
Съединения* с ECso >5 μΜ Съединения с ЕС50 >1 μΜ, но <5 μΜ Съединения с ЕСзд >60 пМ, но все още не тествани при повисоки конц. Съединения с ЕС50 < 1 μΜ
Група С Г рупа В Г рупа А’ Група А
* Някои от тези съединения може да са били тествани при концентрация, по-ниска от тяхната ЕСМ. но показаха някаква способност да причиняват инхибиране и така би трябвало да бъдат оценени при повисока концентрация за определяне на точната ЕС*»·
В Таблици 2 - 5, Х2, Х4 и т.н. означават точката на присъединяване.
330
Таблица 2
Примери
Вписване в таблицата (Пример №) R2 R3 R4 R9 А ЕС5о група от Таблица 1
1 (Пример 1) Н Н СН3 А
2 (Пример 2) Н Н СНз мг) А
4 (Пример 4) Н Н СО^Н Н А
5 (Пример 5) Н Н СНз А
6 (Пример 6) Н Н СНз ’-XD А
7 (Пример 7) Н Н XjV° X? н МГГ А
8 (Пример 8) Н Н н •МГ А
9 (Пример 9) Н н -Х> СНз МГ) А
331
10 (Пример 16) Н Н л СНз ’•Ο A
11 (Пример 17) Н Н А Η A
12 (Пример 18) Н Н ό СНз A
13 (Пример 10) Н Н ό Η ’•Ό A
14 (Пример 19) Н Н ό Η 4Ζ) A
15 (Пример 11) Н Н Xj Η ’‘•“Ο A’
16 (Пример 20) Н Н Λ U/ СНз ΆΖ^ A
17 (Пример 21) Н Н 6 Η -ο A
18 (Пример 22) Оте Н '•—Η Me Η *♦-0 A
19 (Пример 23) ОМе Н Xt ό Η A
332
20 (Пример 24) ОМе Н л NH, Η A
21 (Пример 25) ОМе Н ό Η A
22 (Пример 26) ОМе Н Λ V NHj Η A
23 (Пример 27) ОМе Н Ма м/ Η' \=/ Η ’’‘Ο A
24 (Пример 28) ОМе Н Η A
25 (Пример 29) F Н όκ '—Η Μ· Η ’‘«-Ο A
26 (Пример 30) F Н Χχ ό Η “‘Ο A
27 (Пример 15) ОМе Н Λ- V- cr j* Η A
28 (Пример 32) ОМе Н Д Μ Η -Ο A
333
Чини-
29 (Пример 33) Н Н Л м Me ••Ό Α
30 (Пример 34) Н Н Д м Η Α
31 (Пример 35) ОМе Н U/ Η ’‘Ά} Α
32 (Пример 36) ОМе Н ό Η ’‘•-Ο Α
33 (Пример 37) F Н ό Me ’“-Ο Α
34 (Пример 38) F Н A Η *Ά) Α
35 (Пример 39) ОМе Н A Η AD Α
36 (Пример 40) ОМе Н A Ν^,Η Η AD Α
37 (Пример 41) F Н A Me Αα Α
38 (Пример 42) F Н A Η Α
334
41 (Пример 45) ОМе Н •л /=н 0 ) Η ΎΖ A
42 (Пример 46) ОМе Н кд Η A
43 (Пример 47) ОМе Н Д V „мн О]3 1 м· Η ’‘‘“Ο A
45 (Пример 49) ОМе Н X м Η A
46 (Пример 13) ОМе Н х° д о / Η A
47 (Пример 55) ОМе Н Д Η Ύ) A
I о^нн,
48 (Пример 50) ОМе Н \=/ Η •-Ο A
49 (Пример 14) ОМе Н ό . Η Η ’'•-Ο A
50 (Пример 68) ОМе Н Λ Μ·Ο Η ом· Η -Ο A
335
51 (Пример 69) ОМе Н $ ом· Η A
52 (Пример 70) ОМе Н л \_F> —-Μ V— Η Α) A
53 (Пример 71) ОМе Н Xj A N=7 Η A
54 (Пример 72) ОМе Н д ψ НМ»2 Η A
55 (Пример 82) ОМе Н ό Η ’'‘-Ο A
56 (Пример 73) ОМе Н Η A
57 (Пример 83) ОМе н ά Η “‘“Ο A
58 (Пример 84) ОМе Н ή’ СНО Η A
59 (Пример 85) ОМе Н е? СНО Η ’‘“Ο A
60 (Пример 74) ОМе Н mA) Уе/ Η Ά A
336
61 (Пример 75) ОМе Н ά. н A
62 (Пример 76) ОМе Н А н Ά' A
63 (Пример 77) ОМе Н А н A
64 (Пример 78) ОМе Н Г> о ΗΝ— н A
65 (Пример 80) ОМе Н л н=^ ΝΗ, н ’'♦-О A
66 (Пример 79) ОМе Н л н A
Т
67 (Пример 87) ОМе Н 4 н A
У<ж о
68 (Пример 81) ОМе Н л о н A
69 (Пример 88) ОМе Н л л н ’•Ό A
337
70 (Пример 89) Н Н А H A
71 (Пример 90) ОМе Н А H A
72 (Пример 91) ОМе Н 7· H -o A
72 (Пример 92) ОМе Н H A
73 (Пример 93) ОМе Н к· S— H A
74 (Пример 94) ОМе Н А А о 4 H ”•“0 A
75 (Пример 95) F Н Д А H A
76 (Пример 96) CI Н нАн 1 < N=N H ’‘•-Ο A
77 (Пример 97) ОМе Н V OH H A
338
78 (Пример 98) ОМе Н А й н А
79 (Пример 99) ОМе Н д U н **·Ό А
I Ο^ΝΗ
80 (Пример 100) ОМе Н Д NHj н А
81 (Пример 101) ОМе Н у н А
82 (Пример 102) ОМе Н н --Ώ А
83 (Пример 103) ОМе Н Д V н N=r\ ’♦'Ό А
84 (Пример 104) ОМе Н Х> Q н ’•Ο А
85 (Пример 105) Н Н φ (R)-Me ’♦“О А
339
86 (Пример 106) Н Н мт (S)-Me A
87 (Пример 107) Н Н X, До V/ (R)-Me ’'♦-Ο A
88 (Пример 108) Н Н х> V? (S)-Me A
89 (Пример 109) Н Н л (R)-Me ’’♦Ο A
90 (Пример 110) Н Н н=/ (S)-Me A
91 (Пример 111) Н Н д (R)-Me *-O A
92 (Пример 112) Н Н д. (R)-Me A
93 (Пример 113) Н Н ф NHj (R)-Me AD A
94 (Пример 114) Н Н ф NHj (R)-Me A
340
95 (Пример 115) ОМе Н V NH Н -Ο A
96 (Пример 116) ОМе Н л N=4 О У Н A
97 (Пример 117) ОМе Н л ом· Н ** A
98 (Пример 118) ОМе Н /~Х __. н A
99 (Пример 119) ОМе Н ά н ’““Ο
100 (Пример 120) ОМе Н н
101 (Пример 121) Н Н (R)-Me
102 (Пример 1212) Н Н Аик О ОН (R)-Me ‘‘“Ο
103 (Пример 122) Н Н ф ОН (R)-Me
341 ziH'*·-
104 (Пример 123) Н Н Xi (R)-Me *44
105 (Пример 124) Н Н . /ж=\ ϊ (R)-Me *44
106 (Пример 125) F Н 44 ί L·. Η *44
107 (Пример 138) ОМе Н о Η *44
108 (Пример 139) Вг Н Сг (R)-Me *-□
109 (Пример 140) F Н \=J Η *^
110 (Пример 141) F Н (R)-Me *44
111
112 (Пример 143) CI Н Η
113 (Пример 144) CI Н А N^M Η *44
114 (Пример 145) F Н Η *Ό
342
115 (Пример 146) F Н х2 А 1—о H
116 (Пример 147) F Н Д ο NH H
117 (Пример 148) F Н к Н=/ H
118 (Пример 149) CI Н Xi V он H
119 (Пример 150) Н Н л NHj (R)-Me ’•O
120 (Пример 151) ОМе Н H
121 (Пример 152) CI Н X о нн А H ’“-O
0*
122 (Пример 153) Н Н л Νγн NHj (R)-Me
123 (Пример 154) F Н к H
124 (Пример 155) ОМе Н X II ί* N H
343
125 (Пример 156) ОМе Н д! N^O А Η Μ?)
126 (Пример 157) Н Н л -? он (R)-Me
127 (Пример 165) CI Н л Η 0 OtBu
128 (Пример 166) F Н ά Η Βγ
129 (Пример 167) F Н Η'-Ν Q-J Η 5r° Br
130 (Пример 162) Н Н л ОН (R)-Me ’‘•Ο
131 (Пример 163) CI Н ’ή* ΗΗ-Ν Η
132 (Пример 164) Н Н ί* COOH (R)Me
133 (Пример 169) ОМе Н NH Ά Η ’‘•’Ο
344
Таблица 3
Вписване в таблицата (Пример №) R2 R3 R4 R9 А ЕС50 група от Таблица 1
1 (Пример 56) Н Н х К Xj \\ H-N СН3 *«-0 В
Таблица 4
«4
Вписване в таблицата (Пример №) R2 R3 R4 R9 А ECgo група от Таблица 1
1 (Пример 65) Н Н Н А
2 (Пример 66) Н Н (S)-CH3 А
345
3 (Пример 67) Н Н Х1оси* (R)-Me A
4 Пример (57) Н Н 1’ 1 (R)-Me A
6 (Пример 64) CI Н А У— NH (R)-Me A
7 (Пример 58) CI Н / О Z— о (R)-Me A
8 (Пример 60) CI н н^нн \=/ (R)-Me ”•-0 A
9 (Пример 61) CI н А (R)-Me A
10 (Пример 62) CI н Г NH Μ (R)-Me A
11 (Пример 63) CI н ό N=J (R)-Me A
12 (Пример 59) CI н X ζ— ο (R)-Me A
13 (Пример 51) Н н Λ (R)-Me ^-0 A
14 (Пример 52) Н н Μ (R)-Me *•-0 A
15 (Пример 53) Н н ΝΑ3 (R)-Me ^0} A
346
16 (Пример 54) Н Н л 0 ) (R)-Me A
17 (Пример 86) Н Н А (R)-Me AD A
18 (Пример 126) Н Н го \=J (R)-Me AD A
19 (Пример 127) Н Н *ι X 8 (R)-Me A
20 (Пример 128) Н Н A (R)-Me A
21 (Пример 129) Н Н ά (R)-Me A
22 (Пример 130) Н Н A Ν-Ο (R)-Me A
23 (Пример 131) Н Н X fAs \=/ H ’♦AD A
24 (Пример 132) Н Н \=o H AD A
25 (Пример 133) Н Н A H AD A
347
26 (Пример 134) Н Н j' s Η A^ A
27 (Пример 135) Н Н А O NH А (R)-Me A
28 (Пример 136) Н Н X о^нн н^з и (R)-Me ’“DD A
29 (Пример 137) Н Н н^з (R)-Me AD A
30 (Пример 158) Н Н £ An м H ’«DD A
31 (Пример 159) Н Н ό H x‘DD A
32 (Пример 160) Н Н Χί H AD A
33 (Пример 161) Н Н Л 1 H-N Ph H ♦DD A
37 (Пример 168) Н Н χ» Z _______________________2_____________ H ‘DD A
5-Аза инхибиторите, показани в Таблица 5, могат да бъдат получени от Междинни съединения 1а или 2s или съответните 7-дез
348 бромо-7-хлоро междинни съединения, които са получени по аналогичен начин и методите тук. или чрез използване на други методи, описани тук.
Таблица 5
5-аза инхибитори
Вписване в таблицата (Пример №) R2 R3 R4 R9 A
1 МеО Н H
2 МеО Н N=\ H
3 МеО Н 5. J H x4/0>
4 МеО Н H *4
Съединенията в Таблица 2а илюстрират някои от многото допълнителни инхибитори, които биха могли да бъдат получени чрез използване на методологията, съдържаща се тук, или илюстрирана в получаването на съединенията в Таблица 2.
349
Таблица 2а
Допълнителни инхибитори
R2 R3 R4 R9 А
ОМе Н Xi aJh он Н ’‘--Ο
F Н х> А Н
CI Н X» (Ун м Н 0.
F Н Д Ύ SM· Н ’‘А)
ОМе Н н^з Н=Ц NH Н ’'А
ОМе Н ηΆ У Н
350
— F H Xh H H x‘4D
F H o У“х» НИ '0 H ΎΖ
F H ο y~xj НИ /у # NH H Ύ}
OMe H An У NH/\ # NH H
F H Xi Ани A H «♦-Ο
Cl H Д «и H сг
ci H hY COOM· (R)-Me ** “XX
F H Xi А V SM· H
351
ОМе Н у Os г кн2 Η
ОМе Н х» 1 А 9 Ογ Η ^νη Η
ОМе Н Д 9 ΟγΗΗ 4 OH Η
ОМе н Д πψ Ογ» 1 Η
ОМе н A •ψ Ογ*Η Α' 1 Η 2< ό
ОМе н Д 9 к Η
352
ОМе Н ίφι N к н ’'«фС}
ОМе Н V ф н н
ОМе Н An 9 KL <\J н—1 н
ОМе Н Х1 1 ίφι ζ H-N н
ОМе Н л .JA н ** АА
ОМе Н л ΗγΝ н
ОМе Н л ΝγΝ • т н *-€)
353
Η Н (R)-Me *«”4 V___У
ОМе Н H
ОМе Н Х1 1 нн H=J H **d~)
ОМе Н HAS н=< NH о=Д H
ОМе Н χι N^N H
ОМе Н A o H m3
ОМе Н A A... o H
ОМе Н Λ M==\ />-*« o \ H
ОМе Н ;· 0 H
354
ОМе Н д »—( /У-™ о \ Η
ОМе Н ф Н ΝΜ·2 3=4 /— /У-нн 0 Η
ОМе Н д* >< Η
ОМе Н h Η
ОМе Н A Ϋ·, 0 ν Η
ОМе Н A ~$-он ο Η
ОМе Н φ И-Ч \ ΗΜΆ / X— Ν > Η -ο
ОМе Н A • ΜΑ \ /ΜΑ_> ) Η
355
ОМе Н Ϊ’ й H *44
ОМе Н A ъ \=N H *44
ОМе Н 4 Ο H *44
F Н A Μ^Ν H *44
F Н Λ Μ H *44
F н д! Ν^Ν Μ H *44
ОМе н A «у. NHj H *44
ОМе н Λ c s Η H
ОМе н f* . & H *44
356
ОМе Н £ 0. ,0 Л - >° Η
ОМе Н с? Η -ο
ОМе Н ά НН2 Η
ОМе Н Γ· ο \—ΝΗ Η ’•-Ο
ОМе Н Γ н”\ Ν\ u \ Η **ΛΪ)
ОМе Н A 0 a Η ’‘«'Ό
ОМе Н « 6 0 N 1 Η
357
F ’
4te»·'
ОМе Н А он Η
ОМе Н А нн2 Η ‘-Ο
ОМе Н V НН / Η Ά)
ОМе Н А Η
ОМе Н Х>^0 ъ Η
ОМе Н л мт ,мх НО ' Η
ОМе Н Χ»χ_-8 'Ν Η
ОМе Н У />-он W~H Η
ОМе Н ГОз У ./>“*· 'И Η
ОМе Н X^S Н-У Η ’‘-Λ)
ОМе Н X’v-S ¥ > Ч ΝΗ, Η ’‘‘Ό
ОМе Н Υ% -A OH Η
358
W-
OMe H ”Υ% н
OMe H ”y\ н ^43)
OMe H Tn N^ NH, н ^43}
OMe H T > N^ OH н ^43}
OMe H Χ1χ_Ο T N ΝΊ н
OMe H X>x_O T/n н ^ЧЗ)
OMe H X,x^O J />“*Нг 'N н ^ЧЗ)
OMe H Л* ?=( V o X н
OMe H X»x^O Д />“«· 'N н ^43)
OMe H Χ1χ^-Ο W-N^ н ^43)
OMe H X1_H j г>-»Н, 'N н ΜΖ)
OMe H х..,Л ΪΙ У-он н-н н ’‘ЧЧ
OMe H Х’хД }| /)—**· 'Ν н
359
ОМе Н 'N H AD
ОМе н Xjx s X'· NHj H AD
ОМе н η· OH H AD
ОМе н Xj. s η- H AD
ОМе н X? H
ОМе н 4 H AD
ОМе н X. и X’x^H V OH H AD
ОМе н Y NHj H AD
ОМе н T >-NHj H AD
ОМе н X«X^H II '/-oh M~o H ’‘-Ο
ОМе н X*x^.N Il k—m· H A
ОМе н J'> H'O H AD
ОМе н Xl\^N IT ΆΝΗϊ H ’«AD
360
ОМе Н П У—он Ά Η *« ЧЧ
ОМе Н ¥ V-м. *3 Η
ОМе Н A ¥ ύ V Η Α}
ОМе Н A Χ>-νη2 Η ^ЧЧ
ОМе Н X >~ΟΗ S Η
------------------ ОМе Н Χ>νΝ χ ά s Η *•44
ОМе Н ΐ,'> Η АЧ
ОМе Н Χ1χ_8 Χ/~ομ Η Ak
ОМе Н Х,ТУнн. β Η ** A
ОМе Н Ууон *'$ Η A
ОМе Н Ά II λ—· μ» Η A Η -A
ОМе Н Ά Η ^44
ОМе Н Ά ΗΟ Η '‘‘“Ο
ОМе Н *Jx ¥ 'A OH *'(/ Η -A
ОМе Н * χ1κ ГУм. NO Η Ά
361
J*#*·.
ОМе Н *1^ -0 Η
ОМе Н а А Η
ОМе Н А Ό Η Άϊ)
ОМе Н А м Η ’’ΎΦ
ОМе Н *1 А “-А Η ’'«-Ο
ОМе Н а А Η
ОМе Н А Ύ-ν м Η
ОМе Н А Ά Ν^Ν Η ’‘AD
ОМе Н ά A Η *·-€)
362
ОМе Н А ф ОН Н
ОМе Н А Д) Н ’‘•“Ο
ОМе Н А ΗχγΊ Αλ0Η Н
ОМе Н A V Н
ОМе Н A н.А.соон и Н
ОМе Н д Н
ОМе Н А ф СООН Н ^АА
363
ОМе Н л Tj) Η ^DD
ОМе Н А NHj Η / -—L \ ^DD
ОМе Н х» А у* он Η ’‘♦DD
ОМе Н Λ Ν^Ν τ Η “DD
ОМе Н Η “DD
ОМе Н η ? ΝγΝ ΝΗ, Η “DD
ОМе Н Vf Ν^Ν ΟΗ Η “DD
ОМе Н -γ» ό Η “DD
ОМе Н “Ά ΝΗ, Η “DD
364
ОМе Н 9 н
ОМе Н V н *44
ОМе Н X: OH н *44
ОМе Н “р ом· н *44
ОМе Н ф нн2 н *44
ОМе Н ф χ NH н *44
ОМе Н ф н *44
ОМе Н 0 ’ Т он н *44
ОМе Н н *44
ОМе Н 4 н *44
365
ОМе Н Η
ОМе Н Л Μ·ΗΝ N Η
ОМе Н х Η
ОМе Н Ί1 ίι N A J N Η
Инхибиторите в Таблица 4а биха могли да бъдат получени с използване на аналогични процедури, които бяха демонстрирани за получаване на Примерите в Таблица 4.
Таблица 4а
Други инхибитори
366
Вписване в таблицата R2 R3 R4 R9 A
1 Н Н ό H3
2 Н Н Л м~\ C(O)N)CHj)j H x‘AZ)
3 Н Н Д H
4 Н Н Л NHj H
5 Н Н А '»4 Н(СН,)2 H ’‘AZ)
6 Н Н Λ C(O>NH2 H
7 Н Н х> V ° \x=N 0 H ‘AZ)
8 Н Н ? AnH VA MtHN~V 0 H ’--O
9 Н Н Xa . A HlH4 0 H ’‘‘AZ)
367
За всички съединения от Таблица 6 по-долу бе намерено, че са много ефикасни в изследването, описано по-горе, като се използва % инхибиране като критерий. В Таблица 6, Х2, Х4 и т.н. показват точката на присъединяване. Огромното мнозинство от съединенията показа повече от 98 % инхибиране при концентрация от 10 иМ. Данните при 10 μΜ бяха изчислени по следния начин.
Метод за екстраполиране на % инхибиране при 10 цМ
За всички съединения от Таблица 6 по-долу бе намерено, че са W много ефикасни в изследването, описано по-горе, като се използва % инхибиране като критерий. В Таблица 5, Х2, Хц и т.н. показват точката на присъединяване. Огромното мнозинство от съединенията показа повече от 98 % инхибиране при концентрация от 10 иМ. Данните при 10 μΜ бяха изчислени по следния начин:
Метод за екстраполиране % инхибиране при 10 иМ
Данните в Таблица 6 бяха получени с използване на общите процедури по-горе и по следните методи. Данни не са докладвани за всички съединения, тъй като за всички съединения е докладвано чрез *** алтернативния метод в Таблица 2. Процентът инхибиране за всяко съединение бе изчислен чрез количествено измерване нивото на луциферазната експресия в клетки, инфектирани в присъствието на съединение като процент от това, наблюдавано за клетки, инфектирани в отсъствието на съединение и изваждане на така определената стойност от 100. За съединения изследвани при концентрации, по-малки от 10 μΜ, процентът инхибиране при 10 μΜ бе определен чрез екстраполиране с използване на XLfit възможността за изглаждане на криви на софтуера за електронни таблици Microsoft Excel. Кривите бяха получени от 10 точки с данни (% инхибиране, определен при 10 концентрации на съединение) като се използва четири параметричен изчислителен модел (XLfit модел
368
205 : у = A + ((В-А) / (1+((С / х)°))). където А = минимално у, В = максимално у, С = logECso, D = коефициент на наклона, а х и у са известни стойности от данни. Екстраполациите бяха осъществени с отворени параметри А и В.
Така, съединенията от това изобретение са всички силни антивирусни инхибитори, въз основа на това изследване.
Таблица 6
Междинно съединение 8 Пример 1
Съединение # Среден % инхибиране при 10 μΜ
Междинно съединение 8 85%
Пример 1 56%
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани орално, парентерално (включително субкутанни инжекции, интравенозна, интрамускулна, интрастернална инжекционна или инфузионна техники), чрез инхалационен спрей или ректално, в единични
369
дозирани формулировки, съдържащи обичайни не-токсични, фармацевтично приемливи носители, адюванти и пълнители.
Така, в съответствие с настоящото изобретение допълнително е предоставен метод за лечение и фармацевтичен състав за лечение на вирусни инфекции, такива като HIV инфекция и СПИН. Лечението включва прилагането на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтичен състав съдържащ фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение от настоящото изобретение.
Фармацевтичният състав може да бъде във формата на оралноприложими суспензии или таблетки; назални спрейове, стерилни инжектируеми препарати, например като стерилни инжектируеми водни или маслени суспензии, или супозитории.
Когато се прилагат орално като суспензия, тези състави са получени съгласно техники, добре известни в областта на фармацевтичното формулиране, и могат да съдържат микрокристална целулоза за придаване на обем, алгинова киселина или натриев алгинат като суспендиращо средство, метилцелулоза като увеличаващо вискозитета средство и подслаждащи/ароматизиращи средства, известни в областта. Като таблетки, с незабавно освобождаване, тези състави могат да съдържат микрокристална целулоза, дикалциев фосфат, нишесте, магнезиев стеарат и лактоза и/или други ексципиенти, свързващи вещества, пълнители, дезинтегриращи средства, разредители и омазняващи вещества, известни в областта.
Инжектируемите разтвори или суспензии могат да бъдат формулирани съгласно известното нияо, с използване на подходящи нетоксични, парентерално-приемливи разредители или разтворители, такива като манитол, 1,3-бутандиол, вода, Рингеров разтвор, или изотоничен разтвор на натриев хлорид, или подходящи диспергиращи или овлажняващи и суспендиращи средства, такива като стерилни, леки
370 фиксирани масла, включително синтетични моно- или диглицериди и мастни киселини, включително олеинова киселина.
Съединенията от това изобретение могат да бъдат прилагани орално на хора в режим на дозата от 1 до 100 mg/kg телесно тегло в разделени дози. Един предпочитан обхват на дозата е 1 до 10 mg/kg телесно тегло, орално в разделени дози. Друг предпочитан обхват на дозата е 1 до 20 mg/kg телесно тегло, орално в разделени дози. Ще бъда разбрано обаче, че специфичното ниво на дозата и честоттата на на дозиране за всеки отделен пациент може да варира и ще зависи от множество фактори, включително активността на използваното специфично съединение, метаболитната стабилност и продължителност на действие на това съединение, възрастта, телесното тегло, общото здраве, пола, диетата, начинът и времето на приложение, скоростта на екскретиране, лекарствената комбинация, тежестта на отделното състояние и претърпяната от реципиента терапия.
Схема 41а изобразява методологията за превръщане на карбоксилна киселина в един алкинил кетон. Алкинил кетоновите междинни съединения могат след това да бъдат превърнати в пиразоли или изоксазоли при взаимодействие с хидразини или хидроксил амини, респективно.

Claims (63)

1. Съединение съгласно претенция 35, имащо Формулата I, включително негови фармацевтично приемливи соли, в която:
Q е избран от групата, състояща се от:
R', R2, R3 и R4, са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, циано, нитро, COOR56, XR57, C(O)NR55R56, В, D и Е с условието, че поне един от R’-R4 е избран от В или Е;
където - - представлява въглерод-въглеродна връзка или не съществува;
m е 1 или 2;
R5 е водород или (СН2)ПСН3. -С(О)(СН2)ПСН3, -С(О)О(СН2)„СН31 -C(O)N(CH3)2 и -C(O)Ci^anKnnNH2; където η е 0 - 5;
R6 е О или не съществува;
А е избран от групата, състояща се от Сг€алкокси, арил и хетероарил; при което споменатият арил е фенил или нафтил; споменатият хетероарил е избран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, пиразинил, .триазинил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил и заместваща страница
372 бензотиазолил; и споменатият арил или хетероарил е по избор заместен с един или два еднакви или различни членове, избрани от групата, състояща се от амино, нитро, циано, хидрокси, С16алкокси, -C(O)NH?, Ci 6алкил, -NHC(O)CH3, халоген и трифлуорометил;
-W- е
R10R11
N N
R16'^ R15 R14
В е избран от групата, състояща се от -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, арил, хетероарил, хетероалицикъл, S(O)2R8, C(O)R7, XR8a, (CbR)anKnnNR40R4', (С^)алкилСООР0ь; където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F; при което арилът е нафтил или заместен фенил; при което хетероарилът е моно или бициклена система, която съдържа от 3 до 7 пръстенни атома за моноциклена система и до 12 атома в кондензирана бициклена система, включително от 1 до 4 хетероатома; където хетероалицикъл е 3 до 7 членен моноциклен пръстен, който може да съдържа от 1 до 2 хетероатома в пръстенния скелет и който може да бъде кондензиран към бензенов или пиридинов пръстен;
D е избран от групата, състояща се от (Сг6)алкил и (С26)алкенил; където споменатите (С16)алкил и (С26)алкенил са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от C(O)NR55R56, хидрокси, циано и XR57;
Е е избран от групата; състояща се от (Смалкил и (С26)алкенил; където споменатите (С16)алкил и (С2^)алкенил са независимо евентуално заместени ,с член избран от групата, състояща се от фенил, заместваща страница
373 хетероарил, SMe, SPh, -CfOINR^R57, C(O)R57, SO?(C, 6)алкил и SO?Ph; където хетероарил е моноциклена система, която съдържа от 3 до 7 пръстенни атома, включително от 1 до 4 хетероатома;
F е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3.7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С^алкокси, арилокси, (С16)тиоалкокси, циано, халоген, нитро, -C(O)R57, бензил, -NR42C(O)(С16)алкил, -МР42С(О)-(Сз_6)ЦИклоалкил, -NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)хетероарил, -МР42С(О)-хетероалицикъл, с пръстен от 4, 5 или 6 члена цикличен N-лактам, -NR42S(O)2-(Ci.6)anKnn, -NR42S(O)2-(C3 е)циклоалкил, -NR42S(O)2-apnn, -МР423(О)гХвтероарил, -NR42S(O)2-xeTepoannun^n, S(O)2(C 1 в)алкил, SiOMpnn, -S(O)?NR42R43, NR42R43, (С, 6)anKnnC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR4?R43, NHC(O)OR54, (C,e)anKnnNR42R43. COOR54 и (С^алкилСОСЖ54; където споменатите (С^)алкил, (С^циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, (С^)алкокси, и арилокси, са по избор заместени с един до девет еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата G; където арилът е фенил; хетероарилът е моноциклена система, която съдържа от 3 до 7 пръстенни атома, включително от 1 до 4 хетероатома; хетероалицикълът е избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин, пиролидин, пиперазин, пиперидин, тетрахидрофуран. тетрахидропиран, азепин, и морфолин;
G е избран от групата, състояща се от (С16)алкил, (С3 7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С1е)алкокси, арилокси, циано, халоген, нитро, -C(O)R57, бензил, -NR48C(O)-(C^)anKHn, -NR48C(O)(С3 6)циклоалкил, -NR48C(O)-apnn, -NR^CiOJ-xeTepoapnn, -NR48C(O)хетероалицикъл, с пръстен от 4, 5 или 6 члена цикличен N-лактам, -NR48S(O)2-(Ci^)anKHn, ^В488(О)г(Сз.6)Циклоалкил, NR48S(O)2-apnn, -NR48S(O)2-xeTepoapnn, -NR48S(O)2-xeτepoaлициκъл, сулфинил, сулфонил, сулфонамид, NR48R49, (С^)алкил C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, заместваща страница
374
NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)ORm, (Ci^)anKHnNR40R49, COOR54 и (Ci 6)an«nnCOOR54; където арилът е фенил; хетероарилът е моноциклена система, която съдържа от 3 до 7 пръстенни атома, включително от 1 до 4 хетероатома; хетероалицикълът е избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин, пиролидин, пиперазин, пиперидин, тетрахидрофуран, тетрахидропиран, азепин, и морфолин;
R7 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероалицикъл;
където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
при което за R7, R8, R83, R** арилът е фенил; хетероарилът е моно или бициклена система, която съдържа от 3 до 7 пръстенни атома за моноциклените системи и до 10 атома в бициклена система, включително от 1 до 4 хетероатома; където хетероалицикълът е избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин, пиролидин, пиперазин, пиперидин, тетрахидрофуран, тетрахидропиран, азепин и морфолин;
R8 е избран от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (С3_7)циклоалкил, (С26)алкенил, (Сз.7)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл;
където споменатите (С^алкил, (Сз.7)циклоалкил, (С26)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С26)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до шест еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R8a е член, избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероалицикъл; при което всеки член е независимо по избор заместен с един до шест еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата F:
R8b е избран от групата, състояща се от водород, (С^алкил и фенил;
заместваща страница
375
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R.15, R16, са всеки независимо избрани от групата, състояща се от водород и (Сг6)алкил; при което споменатият (С^алкил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени;
X е избран от групата, състояща се от NH или NCH3, О и S; R40 и R41 са независимо избрани от групата, състояща се от;
(а) водород; (Ь) (С1.в)алкил или (С37)циклоалкил, заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F; и (с) (С1^)алкокси, арил, хетероарил или хетероалицикъл; или R40 и R41 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват член избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин,’ пиролидин, пиперазин, 4-NMe пиперазин, пиперидин, азепин и морфолин; и където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
при което за R40 и R41 арилът е фенил; хетероарилът е моноциклена система, която съдържа от 3 до 6 пръстенни атома, включително от 1 до 4 хетероатома; хетероалицикълът е избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин, пиролидин, пиперазин, пиперидин, тетрахидрофуран, тетрахидропиран, азепин и морфолин; при условие, че когато В е CiOJNR^R41, поне един от R40 и R41 не е избран от групи (а) или (Ь); допълнително при условие, че когато В е (C^anKnnJNR^R4’, само един от R40 и R41 може да бъде водород;
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С1в)алкил, алил, (С^алкокси, (С3.7)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл;
или R42 и R43 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват член избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин, пиролидин, пиперазин, 4-NMe пиперазин, пиперидин, азепин, и заместваща страница
376 морфолин; и където споменатите (Смалкил, (С^алкокси, (Сз-7)циклоалкил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G; при което за R42 и R43 арилът е фенил; хетероарилът е моноциклена система, която съдържа от 3 до 6 пръстенни атома, включително от 1 до 4 хетероатома; хетероалицикъл е член, избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин, пиролидин, пиперазин, пиперидин, тетрахидрофуран, тетрахидропиран, азепин, и морфолин;
Ra и Rb са всеки независимо Н, (С^)алкил или фенил;
R46 е избран от групата, състояща се от Н, OR57, и NR55R5e; при условие, че само един от R55 и R56 е Н;
R47 е избран от групата, състояща се от Н, амино, халоген, фенил, и (Смалкил;
R48 и R49 са независимо избрани, от групата, състояща се от водород, (Смалкил и фенил;
R50 е избран от групата, състояща се от Н, (Смалкил, (Сз^)циклоалкил и бензил; при което всеки от споменатите (Смалкил, (Сз-7)циклоалкил и бензил са по избор заместени с един до три еднакви или различни халоген, амино, OH, CN или NO2;
R54 е избран от групата, състояща се от водород и (Смалкил;
R54 е (Смалкил;
R55 и R56 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и (Смалкил; и
R57 е избран от групата, състояща се от родород, (CV6)алкил и фенил.
2. Съединение съгласно претенция 1, включително негови фармацевтично приемливи соли в което:
заместваща страница
R1 е водород;
Q е или:
при което R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, -СХС^алкил, циано, нитро и XR57;
при което R3 е избран от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, -О(С1.6)алкил, циано, -GOOR56, нитро, XR57; фенил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени или един от метокси, хидрокси или XR57; фурил, оксазолил, или пиразолил, независимо по избор заместен с халоген, метокси, (С^алкил или XR57 или при което R2 и R3 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, халоген, циано, нитро , -COOR56, XR57, -C(O)NR55R56; фенил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени или един от метокси, хидрокси или XR57; фурил, оксазолил или пиразолил, независимо по избор заместен с (С^)алкил, халоген, метокси или XR57;
и за двата (а) и (Ь):
m е 2;
R5 е водород;
R6 не съществува;
А е избран от групата, състояща се от Ci^алкокси, арил и хетероарил; при което споменатият арил е фенил; хетероарилът е заместваща страница
378 избран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил и изоксазолил; и споменатият арил или хетероарил е по избор заместен с един или два еднакви или различни членове, избрани от групата, състояща се от амино, циано, хидрокси С ^алкокси, С^алкил, -NHC(O)CH3, халоген и трифлуорометил;
- - представлява въглерод-въглеродна връзка;
XeNHnnnNCH3;
R57 е Н или (СкОалкил; и
R55 и R56 са независимо Н или (С^алкил.
3. Съединение съгласно претенция 2, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
А е избран от групата, състояща се от фенил и хетероарил; където хетероарилът е пиридинил, фуранил или тиенил; и споменатият фенил или споменатият хетероарил е по избор заместен с един до два от еднакви или различни амино, Сьвалкил, хидрокси, или халоген;
R9, R10, R11, R12, R13, RH, R15 ,и R’6 са всеки независимо водород или метил с условието, че само един е метил;
Q е или:
или и тогава R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси;
и
R3 е водород; или (b) Q е:
заместваща страницв
379 и R2 е халоген или водород и R3 е водород;
и за двата (а) и (Ь):
R4 е избран от групата, състояща се от В;
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41, заместен фенил, хетероарил, оксазолин, пиразинон и метилен диокси или етилен диокси кондензиран към бензен или пиридин; при което споменатият хетероарил или фенил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
4. Съединение съгласно претенция 3, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41, заместен фенил и хетероарил; при което този фенил е заместен и хетероарилът е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
F е избран от групата, състояща се от (С^)алкил, (Сз^)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С ^алкокси, (С^)тиоапкокси, циано, халоген, -C(O)R57, бензил, -NR42C(O)-(C1^)anKMn, -^42С(О)-(Сз^)циклоалкил, -NR42C(O)-apHn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -^42С(О)-хетероалицикъл, с пръстен от 4, 5 или 6 члена цикличен Nлактам, -NR42S(O)HCi-6)anKnn, -NR42R43, C(O)NR42R43 и COOR54; където споменатите (С^алкил, (С^)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, (С^)алкокси, са по избор заместени с един до три ί еднакви или различни Халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
заместваща страница
380
G е избран от групата, състояща се от (С^алкил, хидрокси, (С^алкокси, халоген, -^“^(ОНС^алкил, -^^(ОНСз^иклоалкил, с пръстен от 4, 5 или 6 члена цикличен N-лактам, -NR48S(O)r(Ci-e)anKnn, NR48R49, (C1.e)anKnnC(O)NR48R49, C(O)NR48R49 и (C^)anKnnNR48R49;
R40 е водород; и
R41 е избран от групата, състояща се от (С1^)алкил, (Сз-7)циклоалкил, фенил и хетероарил; където споменатите (С^алкил, (Са.7)циклоалкил, фенил, или хетероарил са заместени с един до три еднакви или различни халогени или един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се От метил, (С1.3) алкокси, хетероарил и арил; при което споменатият арил или хетероарил са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от (С^)алкил, хидрокси, (С^алкокси, -№42С(О)-(С1^)алкил, NR42R43 и C(O)NR42R43.
5. Съединение съгласно претенция 4, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което: Q е
А е фенил, 2-пиридил, или 3-пиридил;
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41 или хетероарил; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
6. Съединение съгласно претенция 5, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
заместваща страница
381
В е хетероарил, който хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
7. Съединение съгласно претенция 4, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което: Q е
R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси; R4 е В;
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41 или хетероарил; където споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
8. Съединение съгласно претенция 7, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
С А е фенил, 2-пиридил, или 3-пиридил.
J
9. Съединение съгласно' претенция 8 включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
В е-C(O)NR4OR4’.
10. Съединение съгласно претенция 8 включително негови фармацевтично приемливи соли, в което: --------заместваща страница
382
I
В е хетероарил, който хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
11. Съединение съгласно претенция 4, в което:
F е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3^)циклоалкил (С^алкокси, хидрокси, хетероарил, , хетероалицикъл, метокси, -8(С^)алкил, халоген, -C(O)R57, C(O)NR42R43, -Ш^ОНС^алкил, -NR42C(O)-(C3^)unicnoanKnn, -hlR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -^42С(О)-хетероалицикъл, c пръстен от 4, 5 или 6 члена цикличен Nлактам, -NR42S(O)z-(Ci.6)anKnn, -NR42S(O)2-(C3^)unKnoanKnn, -NR42S(O)2арил, -NR42S(O)2-xeTepoapHn, -^428(О)2-хетероалицикъл, NR42R43, NR55(C^)3лкилNFAR56 и COOR54.
12. Съединение съгласно претенция 11, в което:
А е фенил, 2-пиридил, или 3-пиридил.
13. Съединение съгласно претенция 4, включително· негови фармацевтично приемливи соли, в което:
R2 е избран от групата, състояща се от водород и метокси;
R3 е водород; и
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41 и хетероарил; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
заместваща страница
383
14. Съединение съгласно претенция 8, в което R2 е флуоро.
15. Съединение съгласно претенция 8, в което R2 е метокси.
k
16. Съединение съгласно претенция 8, в което:
В е хетероарил избран от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол, пиридил, индол, азаиндол, и диаза-индол; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
I
17. Съединение съгласно претенция 5, в което:
В е хетероарил избран от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол, пиридил, индол, азаиндол, и диаза-индол; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви- или различни халогени, или от еДин до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
18. Съединение съгласно претенция 13, в което:
В е хетероарил избран от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол, пиридил, индол, азаиндол, и диаза-индол; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
заместваща страница , 384
19. Съединение съгласно претенция 7, в което:
В е хетероарил избран от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол, пиридил, индсл, азаиндол, и диаза-индол; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
20. Съединение съгласно претенция 6, в което:
В е хетероарил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от хидрокси, СгС6алкил, СгС6алкокси, СгС3тиоалкокси, -С(О)Н, -СООН, -СООСгС6алкил, -ΝΗΟίΟΗθι-θεφίκΐιπ), -NHSCOJHCrCeanKnn), -С(О)NH2i C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NR55R50, NR66(C1-CeanKnn)-NR55R5€, -тиазол, пирол, пиперазин, пиролидин и N-пиролидон.
21. Съединение съгласно претенция 7, в което:
В е -C(O)NH-xeTepoapnn, където споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от (С^Сеалкил), амино, -МНС(О)-(СгСбалкил), -метокси, -МН(СгСеалкил) и -М(С1-С6алкил)2.
22. Съединение съгласно претенция 10, в което:
В е хетероарил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от (СгСеалкил), амино, -ИНС(0)-(СгС6алкил), -NHS(O)2-(C1-C6anKHn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, заместваща страница
385
-МН(СгСбалкил), -М(С1-С6алкил)2, -хетероарил и 4, 5 или 6 членен цикличен N-лактам.
23. Съединение съгласно претенция 9, в което:
В е -С(О)МН-хетероарил, където споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от (СгСвалкил), амино, -NHCiOHCrCeanKun), -метокси. -NHC(Ci-C6anKnn) и -Н(С1-С6алкил)2.
24. Съединение съгласно претенция 16, в което: --------- ·>
В е хетероарил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от хидрокси, СгС6алкил, СгСвалкркси, СГС3 иоалкокси, амино, -С(О)Н, -СООН, -СООСгСвалкил, -ΝΗΟ(ΟΗθι-θ63πκππ), -NHS(O)2-(Ci-C6anKHn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NR55R56, NR55-(C1-C6anKnn)-NR56R56, -тиазол, пирол, пиперазин, пиролидин и N-пиролидон.
25. Съединение съгласно претенция 13, в което:
В е -С(О)МН-хетероарил, където споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от (СгСвалкил), амино, -МНС(О)-(С1-С6алкил), -метокси, -МН(СгСбалкил) и -М(СгСвалкил)2.
26. Съединение съгласно претенция 5, в което:
В е тиенил.
27. Съединение съгласно претенция 24, в което:
В е тиенил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от хидрокси, заместваща страница
386
СгСвалкил, СгСбалкокси, СрСзТИоалкокси, -С(О)Н, -СООН, -СООСгС6алкил, -МНСрНСгСвалкил), -МН8(О)г-(СгС6алкил), -С(О)NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NR55R5e, NR—iCrCeanKHnJ-NR^R56, хетероарил, пиперазин, пиролидин, N-пиролидон и трифлуорометил.
28. Съединение съгласно претенция 10, в което:
В е тиенил.
29. Съединение съгласно претенция 27, в което:
** Be тиенил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от хидрокси, СгСвалкил, -NHC(OHCrCeanKHn), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 и -NR^R56.
30. Съединение съгласно претенция 10, в което:
В е тиенил по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата, състояща се от хидрокси, СгСвалкил, СгСвалкокси, СгСзТИоалкокси, -С(О)Н, -СООН, -СООСгСвалкил, -МНС(О)-(СгСбалкил), -NHS(O)2-(CrCeanKnn), метокси, W -C(O)-NH2i C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NR55R56, NRSS-iCrCeanKnnJ-NR^R56,' хетероарил, пиперазин, пиролидин, N-пиролидон и трифлуорометил. ·
31. Съединение съгласно претенция 16, в което:
В е хетероарил избран от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол и пиридил; прй което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместваща страница
387 заместител, избран от групата F, състояща се от хидрокси, СрСеалкил, i
СгС6алкокси, СгС3тиоалкокси, -С(О)Н, -СООН, -СООСрСвалкил, -МНС(О)-(СгСбалкил), -НН5(О)г(СгС6алкил), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NR^R56, NR55-(Ci-CeanKnn)NR55R5e, хетероарил, пйперазин, пиролидин, N-пиролидон и трифлуорометил.
f
32. Съединение съгласно претенция 17, в което: - --
В е хетероарил избран от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол и пиридил; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата F, състояща се от хидрокси, СгСвалкил, СрСеалкокси, СгС3тиоалкокси, -С(О)Н, -СООН, -СООСгСвалкил, -ННС(О)-(СгС6алкил), -NHSiOMCi-CeanKMn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NR55R5e, NR55-CrCeanKnn)Nr55rS6 хетероарил, пиперазин, пиролидин, N-пиролидон и трифлуорометил.
33. Съединение съгласно претенция 18, в което:
В е хетероарил избран от групата, състояща се от тиазол, пиридазин, пиразин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, фурил, тиенил, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, пиримидин, пиразол, триазин, триазол, тетразол и пиридил; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата F. състояща се от хидрокси, Cf-Сеалкил, СрСвалкокси, СгС3тиоалкокси, -С(О)Н, -СООН, -СООСгСвалкил, -NHC(O)-(CrC6anKnn), -NHSiOMCrCeanKnn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NR55RM, NR55-(CrCeanKHn)заместваща страница
Ъг
3Θ8
NR55R56, хетероарил, трифлуорометил.
34. Съединение Таблица 2.
пиперазин, пиролидин, N-пиролидон и съгласно претенция
3, както е описано в с Формула I, фармацевтично приемливи соли.
35. Съединение включително негови в която:
I
Q е избран от групата, състояща се от:
I
R1, R2, R3 и R4, са независимо избрани от групата, водород, халоген, циано, нитро, COOR8, XR57, C(O)R57, C(O)NR55R56, В, D и Е с условието, че поне един от R^R4 е избран от В или Е;
където - - представлява въглерод-въглеродна връзка състояща се от или не съществува;
m е 1 или 2;
R5 е водород или (CH2)nR44, където η е 0 - 6;
R® е О или не съществува;
А е избран от групата, състояща се от С^лкокси, хетероарил; при което споменатият арил е фенил или споменатият хетероарил е избран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, фуранил, тиенил, пиролил, арил и нафтил;
заместваща страница
389 имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил и бензотиазолил; и споменатият арил или хетероарил е по избор заместен с един или два еднакви или различни членове, избрани от групата, състояща се от амино, нитро, циано, С,^алкокси, -C(O)NH2, Смалкил, -NHC(O)CH3, халоген и трифлуорометил;
-W- е
R10R11 RM _kR12
NN f'' R16^ (R13
W R15R14
В е избран от групата, състояща се от -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, арил, хетероарил, хетероалицикъл, S(O)qR8, P(O)(R8)q(OR8)2.q, P(S)(R0)q(OR8)2q, C(O)R7, XR8, (C^anKnnNR^R41 и (С^)алкилСООР8; където споменатите арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
q е 0, 1 или 2;
D е избран от групата, състояща се от (Смалкил, (С3.7)циклоалкил, (С2.€)алкенил, (С3.7)циклоалкенил, (С26)алкинил, където споменатите С (Смалкил, (С3.7)циклоалкил, (С2^)алкенил, (С3.7)цикло-алкенил и (С2-в)алкинил са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
Е е избран от групата, състояща се от (Смалкил, (С3.7)циклоалкил, (С20)алкенил, (С37)циклоалкенил, (С2.в)алкинил, където споменатите (Смалкил, (С3.7)циклоалкил, (С2^)алкенил, (С3.7)циклоалкенил и (С2-в)алкинил са заместени с В;
F е избран от групата, състояща се от (Смалкил, (С3.7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (Сг^)алкокси, арилокси, заместваща страница
390 хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, (С^тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, халоген, нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-тиоамидо, -NR42C(O)-(Ci^)anKnn, -NR42C(O)(Сз-б)циклоалкил, -NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -NR42C(O)хетероалицикъл, цикличен N-амидо, -NR42S(O)r(Ci-e)anKnn, -NR42S(O)2(Сз-б)циклоалкил, -NR42S(O)rapnn,' -NR42S(O)rxeTepoapnn, -NR42S(O)r хетероалицикъл, О-карбокси, сулфинил, сулфонил, -S(O)2NR42R43, фосфонил, NR42R43, (Ci.6)anKnnC(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54. (C^)anKMnNR42R43, COOR54 и (СБ^алкилСОСЖ54; където споменатите (С^алкил, (Сз-7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, (Ci .^алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, (С^)тиоалкокси, тиоарилокси, л тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, са по избор заместени с един до девет еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
G е избран от групата, състояща се от (С^алкил, (С3.7)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, хетероалициклоокси, тиохидрокси, (С^тиоалкокси, тиоарилокси, тиохетероарилокси, тиохетероалициклоокси, циано, W халоген, нитро, карбонил, тиокарбонил, бензил, О-тиокарбамил,
N-тиокарбамил, С-тиоамидо, -NR48C(O)-(C1^)anKnn, -NR48C(O)(Сз-в)циклоалкил, -NR48C(O)-apnn, -NR^CiOJ-xeTepoapnn, -NR48C(O)хетероалицикъл, цикличен N-амидо, -NR48S(O)2-(Ci^)anKnn, -NR48S(O)2(Сз^)циклоалкил, -NR4eS(O)z-apHn, -NR^SiO^xeTepoapnn, -NR48S(O)2хетероалицикъл, О-карбокси, сулфинил, сулфонил, сулфонамид, фосфонил, NR48R49, (С,.е)алкил ' C(O)NR48R49, C(O)NR48R49,
NHC(O)NR4flR49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54, (Ci^anKnnNR^R49, COOR54, и (Ci^anKnnCOOR54;
заместваща страница
391
R7 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите арил, хетероарил, и хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до три еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R8 е избран от групата, състояща се от водород, (С^)алкил, (С3.7)циклоалкил, (С2.6)алкенил, (С3.7)циклоалкенил, (С2_в)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл, където споменатите (С^алкил, (С^циклоалкил, (С2.6)алкенил, (С^.7)циклоалкенил, (С2^)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до шест **** еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
R9, R10, R11, R12, R13, RH, R15, Rie, са всеки независимо избрани от групата, състояща се от водород или (С^)алкил, където всеки от споменатия (Сьв)алкил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени;
X е избран от групата, състояща се от NRS, О и S;
R40 и R41 са независимо избрани от групата, състояща се от: (а) водород; (Ь) (С16)алкил или (С37)циклоалкил, заместен с един до три еднакви или различни халогени,. или от един до два еднакви или Ά различни заместители, избрани от групата F; и (с) (С^алкокси, арил, хетероарил, хетероалицикъл или R40 и R41 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 5 допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O)m·, където т’ е 0, 1 или 2; и където споменатите арил, хетероарил и л
хетероалицикъл са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
с условието, че само един от R40 и R41 може да бъде водород.
заместваща страница .392
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (СГ6)алкил, (Сг^алкокси, (С3.7)циклоалкил, (С2-б)алкенил, (Са_7)циклоалкенил, (С2.в)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл; или R42 и R43 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 5 допълнителни хетероатома, избрани от Ν, О, S(O)m, където ηϊ е 0, 1 или 2; и където споменатите (С^алкил, (С^алкокси, (Сз.7)циклоалкил, (С2^)алкенил, (С3.7)циклоалкенил, (С2-б)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до девет еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
R44 е избран от групата, състояща се от:
(1) Н, (С^алкил, (С3<5)циклоалкил, (С2.б)алкенил, (С^б)циклоалкенил, (С2.в)алкинил, халоген, CN, нитро, Ar, COOR50, СООАг, -CONRaRb, TR50, NR.Rb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)R50, -C[N(Ra)2]=N-TRb, YR50, -CiOJR50, -C(O)Ar, -S(O)Ra и -S(O)2Ra; при условие, че когато R44 е -S(O)Ra или -S(O)2Ra, то тогава R, не е Η;
и (2) 4-7 членен хетероциклен пръстен, по избор заместен с R50, който може да съдържа 1-3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от О, S, SO, SO2, N и NR52, при което R52 е избран от групата, състояща се от водород, (С^алкил, (С2^)алкенил и (С2^)алкинил;
Т е S или О;
Аг е фенил или хетероарил; при което този фенил или хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, Сгвалкокси, Сьвалкил или амино;
Ra и Rb са всеки независимо Н, (С^алкил или фенил;
R46 е избран от групата, състояща се от Н, OR8 и NR4OR41;
R47 е избран от групата, състояща се от Н, амино, халоген и (Сьв)алкил;
заместваща страница
393
R48 и R49 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С16)алкил, (Сь6)алкокси, (С3.7)циклоалкил, (С2.6)алкенил, (Сз-7)циклоалкенил, (С2.6)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл; или R48 и R49 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват хетероарилен пръстен или хетероалициклен пръстен, който може да съдържа до 5 допълнителни хетероатома, избрани от N, О, S(O)m·, където гп’ е 0, 1 или 2;
R50 е избран от групата, състояща се от Н, (Смалкил, (Сз-в)циклоалкил и бензил; всеки от тези алкил, циклоалкил и бензил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халоген, амино± ОН, CN или NO2;
R51 е избран от групата, състояща се от Н, (Смалкил, (Сз^)циклоалкил, (С2.в)алкенил, (Сув)циклоалкенил, (С2-в)алкинил и C(O)R53; при което R53 е Н, (Смалкил или (С3^)циклоалкил и всеки от споменатите (Смалкил и (С3^)циклоалкил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халоген, амино, OH, CN или NO2;
Y е О, S или NR^R51;
R54 е избран от групата, състояща се от водород, (Смалкил, (Сз.7)циклоалкил, (С2.в)алкенил, (С3.7)циклоалкенил, (С2^)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл; където споменатите (Смалкил, (Сз.7)циклоалкил, (С2_б)алкенил, (Сз.7)циклоалкенил, (С2^)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до шест еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от амино, ОН, CN и NO2;
R54 е избран от групата, състояща се от (Смалкил, (Сз.7)циклоалкил, (С2.6)алкенил, (С^7)циклоалкенил, (С2^)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл; където споменатите (Смалкил, (Сз.7)циклоалкил, (С2.6)алкенил, (С>7)циклоалкенил, (С2^)алкинил, арил, хетероарил и хетероалицикъл са по избор заместени с един до шест заместваща страница
394 еднакви или различни халогени, или от един до пет еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от амино, ОН, CN и NO2;
R55 и R56 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С^алкил, (Сз.7)циклоалкил, (С2^)алкенил, (С3.7)циклоалкенил и (С2.б)алкинил; и
R57 е избран от групата, състояща се от водород, (С^алкил, (Сз-7)циклоалкил, (С2.6)алкенил, (СУ7)циклоалкенил и (С2^)алкинил; с условието, че във формулите по-горе въглеродните атоми, които включват въглерод-въглеродната двойна връзка на всеки алкенил или въглерод-въглеродната тройна връзка на споменатия алкинил, не са точки на присъединяване към кислорода, азота или сярата, към които е казано да бъдат присъединени .
36. Таблица 3. Съединение съгласно ί I претенция 3, както е описано в 37. Таблица 4. Съединение съгласно претенция 3, както е описано в 38. Съединение съгласно претенция 3, както е описано в
Таблица 5.
39. Съединение съгласно претенция 1, в което:
А е избран от групата, състояща се от фенил и хетероарил; при което хетероарилът е пиридинил, фуранил или тиенил; като този фенил или хетероарил е независимо по избор заместен с един или два от еднакви или различни амино, С^алкил или халоген;
- - представлява въглерод-въглеродна връзка;
заместваща страница
395
R9, R'°, R”, R’2, R,3„ R14. R’5 и R18 са всеки независимо водород или метил, с условието, че само нула, един или два е метил; __________ л
Q е или:
*0 1 »
R4 RS
R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси; и
R3 е водород; или (b) Q е:
R2 и R3 са водород;
и за двата (а) и (Ь):
R4 е избран от групата, състояща се от В;
В е хетероарил избран от групата, състояща се от триазол, пиразол, оксазол, пиразин, пиримидин и оксадиазол; при което споменатият хетероарил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
F е избран от групата, състояща се от (С^алкил, хетероарил, -NR42C(O)-(Ci.e)anKnn, -NR42R43 и C(O)NR42R43;
R5 е водород;
R8 не съществува; и
R42 и R43 са независимо избрани от групата, състояща се от водород и (С^)алкил; или R42 и R43 взети заедно с азота, към който те са присъединени, образуват а хетероалицикъл избран от групата, състояща се от азиридин, азетидин, пиролидин, пиперазин, тетрахидрофуран, тетрахидропиран, азепин и морфолин.
заместваща страница
396
40. Съединение съгласно претенция 39, в което: R2 е Н, Cl, F, или метокси; и
R4 е избран от групата, състояща се от 'χ/χ/χζχ Λ/χΙχ/χ <\ ·ν_4 ,· X/X/VX χ/χ/χ/χ ΗΝ— -, Λ CHJ
41. Съединение съгласно претенция 40, в което:
R2 е метокси или флуоро; и един от R9, R1Q, R11, R12, R13, R14, R15, или R16 е метил, а другите са водород.
42. Съединение съгласно претенция 40, в което:
R2 е метокси; и
R9, R10, R11, R12, R’3, R14, R’5 и R18 са всеки водород.
43. Съединение съгласно претенция 41, в което:
един от R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 или R16 е (R)-MeTnn, а другите са водород.
44. Съединение съгласно претенция 41, в което:
един от R9, R’°, R”, R12, R’3, R14, R15, или R16 е (8)-метил, а другите са водород.
45. Съединение съгласно претенция 39, в което:
R2 е метокси, водород, хлоро, или флуоро; и
R4 е оксадиазол. \
46. Съединение съгласно претенция 45, в което:
R2 е метокси, водород, хлоро или флуоро; и заместваща страница
397
R4 е оксадиазол, заместен с единична флуоро, хлоро, амино или метилова група.
47. Съединение съгласно претенция 2, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
А е избран от групата, състояща се от фенил и хетероарил; при което споменатият хетероарил е пиридинил, фуранил или тиенил; и споменатият фенил или споменатият хетероарил е по избор заместен с един до два от еднакви или различни амино, Смалкил, хидрокси, или халоген;
R9, R'°, R”, R’2, R’5 и R'6 са всеки водород;
R13 и R’4 са всеки независимо водород или метил с условието, че само един е метил;
Q е или:
R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси;
и
R3 е водород; или (b) Q е:
и R2 е халоген или водород и R’ е водород;
и за двата (а) и (Ь):
R4 е избран от групата, състояща се от В; и
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41, заместен фенил, хетероарил, оксазолин, пиррзинон, метилен диокси или етилен заместваща страница
398 диокси кондензиран към бензен йли пиридин; при което споменатият хетероарил или фенил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F.
48. Съединение съгласно претенция 47, включително-негови фармацевтично приемливи соли, в което:
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41, заместен фенил и хетероарил; при което този фенил е заместен и хетероарилът е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
F е избран от групата, състояща се от (С1Ч5)алкил, (С3^)циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, хидрокси, (С^алкокси, (С^)тиоалкокси, циано, халоген, -C(O)R57, бензил, -NR42C(O)-(Ci^)anKnn, -МК42С(О)-(С^е)циклоалкил, -NR42C(O)-apnn, -NR42C(O)-xeTepoapnn, -НП42С(О)-хетероалицикъл, с пръстен от 4, 5 или 6 члена цикличен N-лактам, -NR42S(O)2-(Ci.e)anKHn, -NR42R43, C(O)NR42R43 и COOR54; където споменатите (С^алкил, (С^циклоалкил, арил, хетероарил, хетероалицикъл, (С^алкокси, са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата G;
G е избран от групата, състояща се от (С^)алкил, хидрокси, (С1чз)алкокси, халоген, -NR^CiOHC^anKHn, -^48С(О)-(С3)циклоалкил, с пръстен от 4, 5 или 6 члена цикличен N-лактам, -NR48S(O)2-(C1^)anKnn, NR48R49, (С^алкил C(O)NR48R49, C(O)NR48R49 и (C^)anKnnNR48R49;
R40 е водород;
R41 е (С^)алкил, (С^циклоалкил, фенил, или хетероарил; където споменатите (С^)алкил, (Сз.7)циклоалкил, фенил, или хетероарил са заместени с един до три еднакви или различни халогени или един до два еднакви или различни метил, (Сьз)алкокси, хетероарил или арил; при заместваща страница
399 което споменатият арил или хетероарил са по избор заместени с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата, състояща се от (С^алкил, хидрокси, (С^алкокси, -NR42C(O)-(Ci.6)anKnn, NR42R43 и C(O)NR42R43.
49. Съединение съгласно претенция 2, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
А е избран от групата, състояща се от фенил и хетероарил; при което хетероарил е пиридинил, фуранил или тиенил; и споменатият фенил или споменатият хетероарил е по избор заместен с един или два от еднакви или различни амино, (Сь6)алкил, хидрокси, или халоген;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, и R16 са всеки независимо водород i
или метил с условието, че Самр един е метил;
Q е или:
при което R2 е избран от групата, състояща се от водород, халоген и метокси;
R3 е водород;или (b) Q е;
при което R2 е халоген или водород; и R3 е водород; и за двата (а) и (Ь):
R4 е избран от групата, състояща се от В;
заместваща страница
400
В е избран от групата, състояща се от -C(O)NR40R41, заместен фенил, хетероарил, оксазолин, пиразинон, метилен диокси или етилен диокси кондензиран към бензен или пиридин; при което споменатият хетероарил или фенил е по избор заместен с един до три еднакви или различни халогени, или от един до два еднакви или различни заместители, избрани от групата F;
50. Съединение съгласно претенция 49, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
В е избран от групата, състояща се от пиразинон и метилен диокси или етилен диокси кондензиран към бензенов пръстен; при което тази група е по избор заместена с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата F, състояща се от (СгС6алкил), амино, -МНС(О)-(СгСбалкил), -NHS(O)2-(Ci’C6anKMn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NH(Ci-CeanKnn), -М(СгС6алкил)2, -Хетероарил и 4, 5 или 6 членен цикличен N-лактам.
51. Съединение съгласно претенция 49, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
В е избран от групата, състояща се от оксадиазол, триазол, пиразол, пиразин и пиримидин; при което тази група е по избор заместена с един до три еднакви или различни халогени, или заместител, избран от групата F, състояща се от (СгСвалкил), амино, -NHC(O)(С1-Соалкил), -NHS(O)r(C.rCeanKHn), метокси, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, трифлуорометил, -NH(CrCeanKMn), -N(CrCeanKnn)2, -хетероарил, 4, 5 или 6 членен цикличен N-лактам и (C1_6)anKnnNR48R49.
52. Съединение съгласно претенция 49, включително негови фармацевтично приемливи соли, ,в което:
заместваща страница
401 хетероарилът в В е избран от групата, състояща се от пиразин и пиримидин.
53. Съединение съгласно претенция 50, включително негови фармацевтично приемливи соли, о което:
хетероарилът в В е избран от групата, състояща се от пиразин и пиримидин.
54. Съединение съгласно претенция 1, в което R9, R10, R15 и R18 са всеки водород; и,
R11, R12, R13 и R14 са всеки независимо водород или метил с условието, че до един може да бъде метил.
55. Съединение съгласно претенция 54, включително негови фармацевтично приемливи соли., в което един от R11, R12, R13 и R14 е метил.
56. Съединение съгласно претенция 55, в което въглеродният атом на пиперазиновият пръстен, към който е присъединена метиловата група на R11, R12, R’3 и R14, има (R) конфигурация.
57. Съединение съгласно претенция 1, в което R11, R12, R13 и R14 са всеки водород; и R9, R10, R15 и R16 са всеки независимо водород или метил с условието, че до един може да бъде метил.
58. Съединение съгласно претенция 57, в което един от R9, R10, R15 и R16 е метил.
заместваща страница
402
59. Съединение съгласно претенция 58, в което въглеродният атом на пиперазиновия пръстен, към който е присъединена метиловата група на R9, R10, R15 и R16, има (R) конфигурация.
60. Съединение съгласно претенция 1, включително негови фармацевтично приемливи соли, в което:
R1 е водород;
m е 2;
R5 е водород;
R6 не съществува; ·
А е избран от групата, състояща се от С^алкокси, арил и хетероарил; където арилът е фенил; хетероарилът е избран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил и изоксазолил; и споменатият арил или хетероарил е по избор заместен с един или два от еднаквите или различни амино, циано, хидрокси С^алкокси, С^алкил, -NHC(O)CH3l халоген и трифлуорометил; и
- - представлява въглерод-въглеродна връзка.
61. Фармацевтична формулировка, която съдържа антивирусно ефективно количество от съединение с Формула I, включително негови фармацевтично приемливи соли, както е претендирано във всяка от претенции 1 - 60, и фармацевтично приемлив носител.
62. Фармацевтична формулировка съгласно претенция 61, полезна за лечението на инфекция от HIV, която допълнително включва антивирусно ефективно количество от агент за лечение на СПИН избран от групата, състояща се от:
(a) СПИН антивирусно средство;
(b) противоинфекциозно средство;
заместваща страница • 403 (c) имуномодулатор; и (d) HIV входни инхибитори.
63. Метод за лечение на бозайници инфектирани с вирус, състоящ се в прилагане на този бозайник на антивирусно ефективно количество от съединение с Формула I, включително негови фармацевтично приемливи соли, както е претендирано във всяка от претенции 1 - 60.
64. Метод съгласно претенция 63, състоящ се в прилагане на този бозайник на антивирусно ефективно количество от съединение с Формула I в комбинация с антивирусно ефективно количество от агент за лечение на СПИН избран от групата състояща се от: СПИН антивирусно средство; противоинфекциозно средство; имуномодулатор; и HIV входни инхибитори.
65. Метод съгласно претенция 63, в който вирусът е HIV.
66. Метод съгласно претенция 64, в който вирусът е HIV.
BG108021A 2001-02-02 2003-07-22 Заместени азаиндолоксоацетил пиперазинови производни и използването им като антивирусни средства BG66359B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26618301P 2001-02-02 2001-02-02
US31440601P 2001-08-23 2001-08-23
PCT/US2002/000455 WO2002062423A1 (en) 2001-02-02 2002-01-02 Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108021A true BG108021A (bg) 2004-04-30
BG66359B1 BG66359B1 (bg) 2013-09-30

Family

ID=26951680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108021A BG66359B1 (bg) 2001-02-02 2003-07-22 Заместени азаиндолоксоацетил пиперазинови производни и използването им като антивирусни средства

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20030069266A1 (bg)
EP (1) EP1363705B9 (bg)
JP (1) JP4328527B2 (bg)
KR (1) KR20030079979A (bg)
CN (1) CN100384423C (bg)
AR (1) AR034292A1 (bg)
BG (1) BG66359B1 (bg)
BR (1) BRPI0206636B8 (bg)
CA (1) CA2437524C (bg)
CY (1) CY1113194T1 (bg)
CZ (1) CZ303750B6 (bg)
DK (1) DK1363705T3 (bg)
EE (1) EE05424B1 (bg)
ES (1) ES2387981T3 (bg)
HK (1) HK1056698A1 (bg)
HR (1) HRP20030694A2 (bg)
HU (1) HU229305B1 (bg)
IL (2) IL157029A0 (bg)
IS (1) IS2912B (bg)
MX (1) MXPA03006939A (bg)
MY (1) MY137480A (bg)
NO (1) NO326510B1 (bg)
NZ (1) NZ527193A (bg)
PE (1) PE20020855A1 (bg)
PL (1) PL364279A1 (bg)
PT (1) PT1363705E (bg)
RS (1) RS52489B (bg)
RU (1) RU2303038C2 (bg)
SK (1) SK287900B6 (bg)
TW (1) TWI318978B (bg)
WO (1) WO2002062423A1 (bg)
ZA (1) ZA200305885B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
EP1476163A4 (en) * 2002-02-23 2009-05-27 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR TREATING HIV INFECTION BY PREVENTING INTERACTION OF CD4 AND GP120
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
RU2423353C1 (ru) 2002-12-20 2011-07-10 Глэксо Груп Лимитед Новые производные бензазепина
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20050124623A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
UA88297C2 (ru) * 2004-03-15 2009-10-12 Бристол-Майэрс Сквибб Компани Пиперазиновые пролекарства и замещенные пиперидиновые антивирусные средства
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
ATE412651T1 (de) 2004-06-09 2008-11-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridinderivate
KR100958828B1 (ko) 2004-09-03 2010-05-24 주식회사유한양행 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) * 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7601715B2 (en) 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
EP2046753A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-15 Brystol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CN101516877B (zh) * 2006-09-22 2013-09-11 诺瓦提斯公司 杂环有机化合物
ES2389478T3 (es) 2008-06-25 2012-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
US7960406B2 (en) 2008-06-25 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Diketo substituted pyrrolo[2,3-c] pyridines
EP2601174B1 (en) 2010-08-06 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
WO2012075235A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012142080A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
ES2616268T3 (es) 2011-08-29 2017-06-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados condensados de diamina bicíclica como inhibidores de la unión de VIH
PT2812332T (pt) 2012-02-08 2017-11-15 Viiv Healthcare Uk (No 4) Ltd Métodos para a preparação do composto profármaco piperazina inibidor da conjugação ao vih
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
CN104884449A (zh) 2012-10-31 2015-09-02 拜尔农作物科学股份公司 作为害虫防治剂的新的杂环化合物
AR101106A1 (es) 2014-07-02 2016-11-23 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina quinasa de bruton
US11862306B1 (en) 2020-02-07 2024-01-02 Cvs Pharmacy, Inc. Customer health activity based system for secure communication and presentation of health information

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563142A (en) * 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
GB9420521D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW406075B (en) * 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
IL146309A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
DE60041584D1 (de) * 1999-07-28 2009-04-02 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen
CZ301750B6 (cs) * 1999-12-24 2010-06-09 Aventis Pharma Limited Bicyklický pyrrolový derivát, jeho použití pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pro použití pri lécení
US20020061892A1 (en) * 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2004502768A (ja) * 2000-07-10 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 置換インドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP4328527B2 (ja) 2009-09-09
PT1363705E (pt) 2012-08-17
WO2002062423A1 (en) 2002-08-15
EE200300359A (et) 2003-12-15
IL157029A0 (en) 2004-02-08
DK1363705T3 (da) 2012-09-24
KR20030079979A (ko) 2003-10-10
CZ20032316A3 (cs) 2004-01-14
IL157029A (en) 2015-11-30
NO326510B1 (no) 2008-12-22
HK1056698A1 (en) 2004-02-27
EP1363705A4 (en) 2009-08-12
EE05424B1 (et) 2011-06-15
RU2003127077A (ru) 2005-03-20
NO20033436L (no) 2003-10-01
SK287900B6 (sk) 2012-03-02
CZ303750B6 (cs) 2013-04-17
CN1612763A (zh) 2005-05-04
PL364279A1 (en) 2004-12-13
PE20020855A1 (es) 2002-09-27
EP1363705A1 (en) 2003-11-26
CN100384423C (zh) 2008-04-30
HUP0304062A3 (en) 2010-06-28
BRPI0206636B8 (pt) 2021-05-25
CY1113194T1 (el) 2016-04-13
NO20033436D0 (no) 2003-08-01
BG66359B1 (bg) 2013-09-30
CA2437524C (en) 2010-04-27
CA2437524A1 (en) 2002-08-15
US20030069266A1 (en) 2003-04-10
HRP20030694A2 (en) 2005-04-30
ZA200305885B (en) 2005-01-26
EP1363705B9 (en) 2012-11-07
RU2303038C2 (ru) 2007-07-20
EP1363705B1 (en) 2012-06-13
AR034292A1 (es) 2004-02-18
NZ527193A (en) 2004-05-28
SK9592003A3 (en) 2004-08-03
RS52489B (en) 2013-02-28
JP2004522755A (ja) 2004-07-29
YU60903A (sh) 2006-05-25
BRPI0206636B1 (pt) 2018-05-02
MY137480A (en) 2009-01-30
ES2387981T3 (es) 2012-10-05
MXPA03006939A (es) 2003-11-18
BR0206636A (pt) 2004-02-25
HU229305B1 (en) 2013-10-28
IS6899A (is) 2003-07-30
IS2912B (is) 2014-11-15
TWI318978B (en) 2010-01-01
HUP0304062A2 (hu) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1363705B1 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7501420B2 (en) Composition and antiviral of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
AU2009202361B2 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
AU2002241824B2 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
AU2002241824A1 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives