CZ20032316A3

CZ20032316A3 - Prostředky obsahující substituované deriváty azaindoloxoacetylpiperazinu a jejich antivirová aktivita

Info

Publication number: CZ20032316A3
Application number: CZ20032316A
Authority: CZ
Inventors: Tao Wang; Zhongxing Zhang; Nicholas A. Meanwell; John F. Kadow; Zhiwei Yin
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2004-01-14
Also published as: BG66359B1; MY137480A; EP1363705B9; IS6899A; JP4328527B2; BRPI0206636B8; NO326510B1; AR034292A1; SK9592003A3; CN1612763A; IL157029A0; BG108021A; HK1056698A1; PE20020855A1; EP1363705B1; IS2912B; BRPI0206636B1; HUP0304062A3; TWI318978B; NO20033436D0

Description

Prostředky obsahující substituované deriváty azaindoloxoacetylpiperazinu a jejich antivirová aktivita

Související přihlášky

Předkládaný vynález uplatňuje prioritu z U.S. prozatímní přihlášek pořadové č. 60/314,406, podané 23.8.2001 a 60/266,183, podané 2.2.2001.

Oblast vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny mající vlastnosti léčiv a vlastnosti ovlivňující biologická agens, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsoby jejich použití. Konkrétně se vynález týká diamidových děrivátů azaindolpiperazinu, které mají jedinečnou antivirovou aktivitu. Přesněji se předkládaný vynález týká sloučenin použitelných pro léčbu HIV a AIDS.

Dosavadní stav techniky

Infekce HIV-1 (virem lidské imunodeficience-1) zůstává významným lékařským problémem a udává se 33, 6 milionu infikovaných jedinců ve světě. Počet případů HIV a AIDS (syndromu získané imunodeficience) se rychle zvyšuje. V roce 1999 se udávalo 5,6 milionu nově infikovaných a 2,6 milionu lidí zemřelo na AIDS. Mezi v současnosti dostupné léky pro léčbu HIV patří šest nukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy (RT) (zidovudin, didanosin, stavudin, lamivudin, zalcitabin a abacavir), tři non-nukleosidové inhibitory reversní transkriptasy (nevirapin, delavirdin a efavirenz), a šest peptidomimetických inhibitorů proteasy (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir a lopinavir). Každý z těchto léků, když je použit samostatně, zabraňuje replikaci viru pouze dočasně. Nicméně, při použití v kombinaci mají tyto léky významný vliv na viremii a progresi onemocnění. Nedávno byla popsána významná redukce úmrtnosti u pacientů s AIDS v důsledku aplikace kombinované terapie. Nicméně, i přes tyto velmi zajímavé výsledky, u 30 až 50% pacientů nakonec kombinovaná léčba selhává. Nedostatečná účinnost léku, non-compliance, omezená penetrace do tkání a omezení specifická pro lék v některých typech buněk (například většina nukleosidových analogů nemůže být fosforylována v klidových buňkách) jsou příčinou nekompletního potlačení sensitivního viru. Dále, vysoká rychlost replikace a rychlý obrat HIV-1 v kombinaci s častým vznikem mutací, vedou ke vzniku variant resistentních na léky a k selhání léčby při použití sub-optimálních koncentrací léku (Larder a Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca a Condra; Flexner; Berkhout a Ren et al; (odkazy 6-14)). Proto jsou pro zlepšení léčby nutná nová anti-HIV činidla vykazující jiný charakter resistence a příznivý farmakokinetický profil, stejně jako profil bezpečnosti.

Mezi současnými prodávanými léky proti HIV-1 dominují nukleosidové inhibitory reversní transkriptasy nebo peptidomimetické inhibitory proteasy. Non-nukleosidové inhibitory reversní transkriptasy (NNRTI) nově nabývají na významu v terapii HIV infekce (Pedersen & Pedersen, odkaz 15).

V literatuře bylo popsáno alespoň 30 různých tříd NNRTI (De Clercq, odkaz 16) a několik NNRTI bylo hodnoceno v klinických studiích. Dipyridodiazepinon (nevirapin), benzoxazinon (efavirenz) a bis(heteroaryl)piperazinové deriváty (delavirdin) byly schváleny pro klinické použití. Nicméně, hlavní nevýhodou vývoje a použití NNRTI je pravděpodobnost rychlého vzniku resistentních kmenů, jak ve tkáňové kultuře, tak u léčených jedinců, zejména při monoterapii. Proto je značný zájem o identifikaci NNRTI méně náchylných ke vzniku resistence

(Pedersen & Pedersen, odkaz 15) .

Několik derivátů indolu, včetně indol-3-sulfonů, piperazino-indolů, pyrazino-indolů a

5H-indol[3, 2-b][l, 5]-benzothiazepinových derivátů, bylo popsáno jako inhibitory HIV-1 reversní transkriptasy (Greenlee et al, odkaz 1; Williams et al, odkaz 2; Romero et al, odkaz 3; Font et at, odkaz 17; Romero et at, odkaz 18; Young et al, odkaz 19; Genin et at, odkaz 20; Silvestři et at, odkaz 21).

Indol-2-karboxamidy byly také popsány jako inhibitory buněčné adhese a HIV infekce (Boschelli et al, US 5,424,329, odkaz 4). Konečně, přirozené 3-substituované indoly (Semicochliodinol A a B, didemethylasterrichinon a isocochliodinol) byly popsány jako inhibitory HIV-1 proteasy (Fredenhagen et al, odkaz 22) . Další indolové deriváty vykazující antivirovou aktivitu použitelnou v léčbě HIV jsou popsány v PCT WO 00/76521 (odkaz 93). Indolové deriváty jsou popsány též v PCT WO 00/71535 (odkaz 94).

Strukturálně příbuzné aza-indol-amidové deriváty byly popsány již dřív (Kato et al, odkaz 23; Levacher et al, odkaz 24; Dompe Spa, WO-09504742, odkaz 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, odkaz 5(b); Schering Corp., US-05023265, odkaz 5(c)). Nicméně, tyto sloučeniny se liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu v tom, že se jedná o aza-indolmono-amidy a nikoliv o nesymetrické deriváty aza-indolpiperazin-diamidu, a není popisováno použití těchto sloučenin pro léčbu virové infekce, konkrétně HIV. Další azaindoly byly popsány ve Wang et al., odkaz 95. V žádném z těchto odkazů nejsou popisovány nebo naznačeny nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich použití pro inhibici HIV infekce.

Citované odkazy

Patentové dokumenty

1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S. Patent 5,124,327.

2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Evropský Patent 530907.

3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.

4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C.,

Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S. Patent 5,424,329.

5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl,

7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.;

Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide deriváty with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c)

Scherlock, Μ. H.; Tom, W. C. Substituted lH-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U.S. Patent 5,023,265.

Jiné publikace

6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158.

7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: Tin overview. Quality of Life Research, 1997, 6,471-474.

8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies.

Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67.

9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P.J.

Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061.

10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W., Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5,129-142.

• · · ·

11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 26 1-272.

12. Flexner, D., HlV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.

13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305.

14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31.

15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B.. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314.

16. (a) De Clercq, E., The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De

Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45.

17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.;

Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. a Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971.

18. Romero, D.L.; Morge, R.A.; Genin, M.J.; Biles, C.; Busso,

M,; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, R.C a Tarpley, W.G., Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the Identification of

1- [ (5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl) -carbonyl]-4- [3- [1-methy lethyl)aminoJpyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med Chem., 1993, 36, 1505-1508.

19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.;

• · · ·

Irán, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini,

E.E.; O’Brien, J.A.; Pettibone, D.J., 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase. Bioorg. Med Chem. Lett., 1995, 5, 491-496.

20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser, F.; Adams, W.J.; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. a Romero,

D. L., Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)-piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med Chem., 1996, 39, 5267-5275.

21. Silvestři, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino,

E. ; Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pani, A.; De Montis, A a La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737, 126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148.

22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.;

Rosel, J.; Mett, H and Hug, P.J., Semicochliodinol A a B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401.

23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357.

24. Levacher, V.; Benoit, R.; Dufios, J; Dupas, G.;

Bourguignon, J.; Queguiner, J., Broadening the scope of NADH models by using chiral a non chiral pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440.

25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V,G.;

Lapkin, I.I., Reactions of organomagnesium derivatives of

7-aza- a benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209.

26. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov,

L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106.

27. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced Int. 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine

2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, I.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A.,

Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, I.; Goodman,

M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93.

29. Harada, N.; Kawagucbi, I.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2’-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134-137.

30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis of

4-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine(1,7-Dideazaadenine) and lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol(1,7-Dideazahypoxanthine). J.Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.

31. Shiotani, S.; Tanigochi, K., Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the Csubstitutents alpha to the heteronitrogen

atom of fůro[2,3-b]-[3.2-b]-, -[2.3-c]- and

-[3,2-c]-pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.

32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y., Regioselective functionalization of lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663.

33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200.

34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S., Synthesis of

4-amino-l-n-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Deazstubercidin) as a potential antitumor agent. J Med

Chem., 1982, 25, 1258-1261.

35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A., New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2’-bipyridines. J. Het. Chem. 1994, 31, 1069-1077; (b) Miura, Y.; Yoshida, M.;

Hamana, M., Synthesis of 2,3-fused quinolines from

3- substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993,

36. 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber,

4- merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34.

36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Iedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine systém. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355.

37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I., Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and

derivatives. J. Med. Chem.,	1976,	19, 1378-1381.	(b) Barker,
G.; Ellis, G.P. Benzopyrone	. Part	I. 6-Amino- and
6-hydroxy-2-subtituted chromones.	J. Chem. Soc.,	1970,
2230-2233.
38. Ayyangar, N.R.; Lahoti,	R J.;	Daniel, I., An	alternate

synthesis of 3,4-diaminobenzophenone amd mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631.

• · 99 9 9

9 9

9 9 9 9

39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M., Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352.

40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D.,

Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lineš with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654-660.

41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A. The Practice of Peptide Synthesis 2nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg,

Germany, 1994.

42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.

43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.

44. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth. Commun., 1998 28, 2761 a citované odkazy; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980,

385.

45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 a citované odkazy; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669.

46. Ooi, T. et al., Synlett. 1999, 729.

47. Ford, R. E. et al., J Med Chem. 1986, 29, 538.

48. (a) Yeung, K.-S. et al., Bristol-Myers Squibb nepublikované výsledky, (b) Wang, W. et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501.

49. Brook, M. A. et al., Synthesis, 1983, 201.

50. Yamazaki, N. et al., Tetrahedron Lett. 1972, 5047.

51. Barry A. Bunin, The Combinatorial Index 1998 Academie Press, San Diego/London strany 78-82.

52. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York.

53. M.D. Mullican et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.

54. Protective skupiny in organic synthesis 3nd ed./Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York: Wiley, 1999.

55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M., The principles of heterocyclic Chemistry, New York: Academie Press, 1968

• · · · « · · • « · ·· · • « · · · * • · · · · • · · · • · · · · · · · ·

56. Paquette, Leo A., Principles of modern heterocyclic chemistry New York: Benjamin.

57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, ist ed., Oxford (Oxfordshire); New York : Pergamon Press, 1984. 8 v.

58. Katritzky, Alan R., Handbook of heterocyclic lst ed.,

Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985.

59. Davies, David I., Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991.

60. Ellis, G. P., Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, cl987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47.

61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F., Heterocyclic

Chemistry, 3rd ed., London; New York Chapman & Halí, 1995.

62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V., Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literatuře 1982-1995.

63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, lst ed., Oxford; New York: Pergamon, 1996, 11 v. in 12: ill.; 28 cm.

64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications, Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995.

65. Grimmett, M. R., Imidazole a benzimidazole Synthesis, London; San Diego Academie Press, 1997.

66. Advances in heterocyclic chemistry. Publikováno v New York, Academie Press, od roku 1963- doposud.

67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3rd ed., Harlow, Essex: Longman, 1997. 414 p.:lll.; 24 cm.

68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P., Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org Chen. 1996, 5, 1-53.

69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J., The Stille reaction Org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1-652.

70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,

508-524.

71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.

72. Home, D.A., Heterocycles 1994, 39, 139.

73. Kamitori, Y. et.al., Heterocycles, 1994, 37(1), 153.

74. Shawali, J., Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.

75. a) Kende, A.S. et al., Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92.

b) Hankes, L.V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63.

c) Synth. Meth. 22, 837.

76. Hulton et. al., Synth. Comm. 1979, 9, 789.

77. Pattanayak, B.K. et.al., Indián J. Chem. 1978, 16, 1030.

78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545.

79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493.

80. Moubarak, I., Vessiere, R., Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53.

81. Ind. J. Chem. 1973, 11, 1260.

82.	Roomi et. al., Can J. Chem.	1970,	48, 1689.
83.	Sorrel, T.N., J. Org. Chem.	1994,	59, 1589.
84.	Nitz, T.J. et. al., J. Org.	Chem.	1994, 59,	5828-5832.
85.	Bowden, K. et.al., J. Chem.	Soc.	1946, 953.
86.	Nitz, T.J. et. at., J. Org.	Chem.	1994, 59,	5828-5832.

87. Scholkopf et. al., Angew. Int. Ed Engl. 1971, 10(5), 333.

88. (a) Behun, J. D.; Levine, R., J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J., Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine

2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavír. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M.

M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Red. Tray. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97.

89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J.R., Synthesis of procainamide metabolites. Nacetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28,

470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A.,

Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org Chem., v tisku.

91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245.

92. Furber, M.; Cooper, Μ. E.; Donald, D. K., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354.

93. Blair, W. S. et al., PCT WO 00/76521, publikovaná

21.12.2000.

94. Mavunket, B. J. et al, PCT WO 00/71535 publikovaná 30.11. 2000.

95. Wang, T. et al, PCT WO 01/62255 publikovaná 30.8.2001.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinnými antivirovými činidly, konkrétně inhibitory HIV.

prvního aspektu předkládaného vynález jsou včetně jejich farmaceuticky přijatelných

O

Prvním provedením sloučeniny vzorce I, solí,

Q je vybrán ze skupiny zahrnující:

R¹, R², R³ a R“ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR^5SR⁵⁶, B, D a E, s podmínkou že alespoň jeden z R⁷-R⁴ je vybrán z B nebo E;

m je 1 nebo2;

R⁵ je vodík nebo (CH_Z)R⁴⁴, kde n je 0-6;

R⁶ je O nebo neexistuje;

- - může být vazba uhlík uhlík;

A je vybrán ze skupiny zahrnující C,_₆alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl nebo naftyl; uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl a benzothiazolyl; a uvedený aryl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující amino, nitro, kyan, Cý.galkoxy, -C(O)NH₂, C^alkyl, -NHC(O)CH₃, halogen nebo trifluormethyl;

-W- je

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(=NR⁴⁶) (R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)gR⁸, P (O) (R^e) q (OR⁸) 2__q,

P(S) (R⁸) q (OR⁸) 2__q, C(O)R⁷, XR⁸, (0χ_6) alkylNR^4OR⁴¹, a (CWl) alkylCOOR⁸' kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

q je 0, 1 nebo 2;

D je vybrán ze skupiny zahrnující (C^) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, kde uvedený (Ο₃_₆) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl a (C₂_₆) alkynyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (C^J alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, kde uvedený (Ci-g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl a (C₂_₆) alkynyl jsou substituované B;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C^) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C^J alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (C_x_₆) thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴²C (0) - (CWJ alkyl, -NR⁴²C (0) - (C3.₆) cykloalkyl,

-NR⁴²C (0) -aryl, -NR⁴²C (0) -heteroaryl, -NR⁴²C (0) -heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S (0) 2-(C^) alkyl, -NR⁴²S(O)Z(C₃_J cykloalkyl, -NR⁴²S (0) 2-aryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroaryl,

-NR⁴²S (0) ₂-heteroalicyklus, 0-karboxy, sulfinyl, sulfonyl,

-S (O)₂NR⁴²R⁴³, fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (C_x_₆) alkylC (0) NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³,

NHC (0) NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, (Cr6) alkylNR⁴²R¹³, COOR⁵⁴ a (Ci c) a] ky ] COOR⁵⁴, kde uvedený alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C^) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Cj__s) alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (Cx.J thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl·, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴⁸C (0) - (Cx_6) alkyl, -NR⁴⁸C (0) - (C3.₆) cykloalkyl,

-NR⁴⁸C (0)-aryl, -NR⁴⁸C (0) -heteroaryl, -NR⁴⁶C (0)-heteroalicyklus, a cyklický N-amid, -NR^4SS (0) - (Cx.6) alkyl, -NR⁴⁸S(O)2(C_x_₆) cykloalkyl, -NR⁴³S (0) 2-aryl, -NR⁴⁸S (0) 2-heteroaryl,

-NR⁴⁸S (0) ₂-heteroaHcyklus, 0-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, fosfonyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C^) alkylC (0)NR⁴⁹R⁴⁹, C(O)NR^4BR⁴⁹,

NHC (O) NR^4BR⁴⁹, OC (O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(0)0R⁵⁴, (C_>6) alky 1NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C^) alkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryi a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryi a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Ο^θ) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryi, a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryi, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík nebo (C^g) alkyl, kde každý uvedený (C^) alkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny;

X vybrán ze skupiny zahrnující NR⁵, 0 a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-g) alkyl nebo (C₃_₇) cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (Cý.g) alkoxy, aryl, heteroaryi, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S(O)_m, kde m je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryi a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; s podmínkou pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík.

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryi,

heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m, kde m je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (C^g) alkyl, (0_χ_₆) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₄) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(1) H, (C₂_₆) alkyl, (C₃.₆) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃__s) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, halogen, CN, nitro, Ar, COOR⁵⁰, COOAr, -C0NRaRb, TR⁵⁰, NRaR_b, -NC(O)NR_aR_b, -OC(O)R⁵⁰, -C[N(Ra) = N-T-Rb, YR⁵⁰, -C(O)R⁵⁰, -C(0)Ar, -S(0)Ranebo -S(O)₂R_a, s podmínkou, že když R⁴⁴ je -S(O)R_a nebo -S(0)₂R_a, tak R_b není H; a (2) 4-7 členný heterocyklický kruh, volitelně substituovaný R⁵⁰, který může obsahovat 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, S, SO, S02, N a NR⁵², kde R⁵² je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, (Cw) alkyl, (C₂_₄) alkenyl a (C₂_J alkynyl;

T je S nebo 0;

Ar je fenyl nebo heteroaryl; kde uvedený fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, C^alkoxy, Ci-galkylem nebo amino skupinou;

R_a a R_b jsou každý nezávisle H, (C^g) alkyl nebo fenyl;

R⁴⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující H, OR⁸ a NR^4OR⁴¹;

R⁴⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující H, amino, halogen a (C^g) alkyl;

R⁴³ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, • · 9 9 (Ci-J alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂-_s) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂-₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S(0)_m, kde m je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁰ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C^g) alkyl, (C₃.₆) cykloalkyl a benzyl, kde každý uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO₂skupinami;

R⁵¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C^) alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₆) cykloalkenyl, (C₂„₆) alkynyl nebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je Η, alkyl, nebo (C₃_₆) cykloalkyl a každý uvedený (C^) alkyl a (C₃.₆) cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO₂ skupinami;

Y je O, S nebo NR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^J alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (C₃_₆) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, CN a NO₂;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (0₃_θ) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂-₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g)alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂,₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C_{2 S}) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, CN a NO_a;

R⁵⁵ a R⁵⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl; a

R⁵⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Cj_₆) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl.

s podmínkou, že ve výše uvedených vzorcích atomy uhlíku obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu jakéhokoliv alkenylu nebo alkynylu nejsou místem navázání kyslíku, dusíku nebo síry.

Výhodnějším provedením prvního aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí

I kde:

R¹ je vodík;

R² a R³ jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny (a)-(k) zahrnující:

(a)	vodík,
(b)	halogen,
(c)	kyan,
(d)	nitro,
(e)	amino,
(f)	C/^aiky lamino,
(g)	di (C^alkyl) amino,
(h)	hydroxy,
(i)	C^alkyl volitelně	substituovaný jedním až třemi stejnými
nebo	různými skupinami	vybranými ze skupiny zahrnující halogen,

hydroxy, C^alkoxy, amino, C_walkylamino, di (C^alkyl) amino, kyan;

(j) C^alkoxy, (k) heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzooxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl,

1H-imidazo-[4,5-c]pyridin-2-yl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazinyl a triazolyl, a uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný C^g alkylem (l) fenyl, který je nezávisle substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, C_walkoxy, amino, C₁_₄alkylamino, di (C^a 1 ky 1) amino, kyan;

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, 0, a E, s podmínkou, že když alespoň jeden z R² nebo R³ není ani heteroaryl, ani substituovaný fenyl, tak je R₄ vybraný ze skupiny zahrnující B nebo E;

m je 2;

R⁵ je vodík;

R⁶ neexistuje;

- - znamená vazbu uhlík-uhlík nebo nic;

A je vybrán ze skupiny zahrnující C^alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl nebo uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl a benzothiazolyl; a uvedený aryl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jednou nebo dvěmi stejnými nebo různými skupinami • · · · · · vybranými ze skupiny zahrnující amino, kyan, C_Malkoxy, Ci.galkyl, -NHC(O)CH₃, halogen nebo trifluormethyl;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C (=NR⁴⁶) (R⁴⁷) , C(O)NR⁴°R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)qR^B, P (0) (R⁸) q(OR⁸) 2__q,

P(S) (R⁸)q(0R⁸)2__q, C(O)R⁸, XR⁸, (CW)) alkylNR^4OR⁴¹, a (C?_₆) alkylCOOR⁸, kde uvedený aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

q je 0, 1 nebo 2;

D je vybrán ze skupiny zahrnuj ící (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykioalkenyl, (C₂._s) alkynyl, kde uvedený (C^) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykioalkenyl, (C₂_₆) alkynyl jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykioalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃.₇) cykioalkenyl, (C₂_₆) alkynyl jsou substituované B;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C^g) alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (C]_₆) thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴²C (O) - (C^g) alkyl, -NR⁴²C (O) - (C3_6) cykloalkyl, -NR⁴²C (O) -aryl, -NR⁴²C (0) -heteroaryl, -NR⁴²C (O) -heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S (O) 2-(C^₆) alkyl, -NR⁴²S(O)₂(C₃_₆) cykloalkyl, -NR⁴²S (0) 2-aryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroaryl,

-NR⁴²S (O) ₂-heteroalicyklus, sulf inyl, sulfonyl, -S (0) 2NR⁴²R⁴³,

fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (C,__fi) alkyl-C (0) NR«R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC (0) NR⁴²R⁴³,

OC (O) NR⁴²R⁴³, (C^J alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený NHC(O)NR⁵⁴, (C_T_₆) alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, (C^) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C^J alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (C,._e) thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (0₇_₆) alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (C^J thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR^4eC (0) - (C^J alkyl, -NR⁴⁸C (0) - (C₃_₆) cykloalkyl,

-NR⁴⁸C (0) -aryl, -NR⁴⁸C (0) -heteroaryl, -NR⁴⁸C (0) -heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S (0) 2-(C^) alkyl, -NR⁴⁸S(O)2(C₃-₆) cykloalkyl, -NR⁴⁸S (0) 2-aryl, -NR⁴⁸S (0) 2-heteroaryl,

-NR⁴⁸S (0) ₂-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S (0) 2NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴³R⁴⁹, (C^) alkyl C(O)NR⁴³R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (0) NR⁴⁸R⁴⁹,

OC (0) NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)0R⁵⁴, (C^) alkylNR⁴³R⁴⁹, COOR⁵⁴, a (C^JalkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^J alkyl, • · tm » · · » · · · · (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ jsou každý nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík nebo C^alkyl, který může být volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru;

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²¹, R²⁸, R²⁹ jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C_r_₆) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, kde každý uvedený (C_x_₆) alkyl, (C₃_J cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, kyan, amino a nitro;

X je vybrán ze skupiny zahrnující NR⁵, 0 a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; nebo (C_>6) alkyl nebo (C₃.₇) cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (Cý.g) alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík;

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, (C_x.₆) alkoxy, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený (C^g) alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

R_a a Rb jsou každý nezávisle H, (C^)alkyl nebo fenyl;

R⁴⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující H, OR⁸, a NR⁴⁰R⁴¹;

R⁴¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, amino, halogen a (C^) alkyl;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C^g) alkoxy, (C3_7) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)m-, kde m' je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁰ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C^g) alkyl, (C₃.₆) cykloalkyl a benzyl, kde uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO₂skupinami;

R⁵¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C^J alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃.₆) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl nebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je H, (C^J alkyl, nebo (C₃.₆) cykloalkyl a každý uvedený (C^) alkyl a (C₃_₆) cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo N0₂ skupinami;

Y je 0, S nebo NR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^J alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino,

OH, a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴' je vybrán ze skupiny zahrnující (C^J alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^J alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

r5s _{a R}56 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^s) alkyl, allyl nebo (C₃.₇) cykloalkyl; a

R⁵⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^J alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl.

Výhodnějším provedením prvního aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, včetně farmaceuticky přijatelných solí, kde:

A je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, furanyl a thienyl, a uvedený fenyl nebo uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až dvěmi stejnými nebo různými amino, C^galkyl nebo halogenovými skupinami;

- - znamená vazbu uhlík-uhlík;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou každý vodík; a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vodík nebo methyl, s podmínkou, že pouze jeden z nich je methyl.

Q je buď

a potom je R² vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy; a

R₃ je vodík;

nebo je Q: _R,

R

a R² je halogen nebo vodík a R³ je vodík;

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující B nebo E;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C (O)NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl, a C(O)R⁷, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný a fenyl je substituovaný jedním až • * · » c • · 9 «

třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (C₂) alkenyl nebo (C₂) alkynyl, kde (C₂_₆) alkenyl nebo (C₂) alkynyl jsou substituované B;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (Ci_₆) alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Cx-g) alkoxy, (Cx_₆) thioalkoxy, kyan, halogen, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C (0) - (Cx_6) alkyl, -NR⁴²C (0) - (C3.₆) cykloalkyl, -NR⁴²C (0) -aryl, -NR⁴²C (0)-heteroaryl, -NR⁴²C (0) -heteroalicyklus a cyklický

N-amid, -NR⁴²S (0) 2- (Cx_6) alkyl, -NR⁴²S (0) - (C3.₆) cykloalkyl,

-NR⁴²S (0) 2-aryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroaryl, -NR⁴²S (O) 2-heteroalicyklus, -S(0)2 NR⁴²R⁴³, NR⁴²R⁴³, (Cx_₆) alkyl-C (0) NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³,

NHC (0) NR⁴²R⁴³, OC (0) NR⁴²R⁴³, (Cx_₆) alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený (Cx_₆) alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (Cx_₆) alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (Cx_₆) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Cx_₆) alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (Cx_₆) thioalkoxy, thioaryloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, -NR⁴⁸C (O) - (Cx_6) alkyl, -NR⁴⁸C (0) - (C3_₆) cykloalkyl, -NR⁴⁸C (0) -aryl, -NR⁴⁸C (0) -heteroaryl, -NR⁴⁸C (0)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S (0) 2- (Cx_6) alkyl, -NR⁴⁸S (0) 2- (C₃_₆) cykloalkyl, -NR⁴⁸S (0) 2-aryl, -NR⁴⁸S (0) 2-heteroaryl, -NR⁴⁸S (0) ₂-heteroalicyklus, sulfonyl, -S (O) ₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (Cx_₆) alkyl C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (0) NR⁴⁸R⁴⁹, OC (0)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (Cx-₆) alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, a (C, J alkylCOOR⁵⁴;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^J alkyl a (C₃.₇) cykloalkyl, kde uvedený (C^) alkyl a (C₃_₇) cykloalkyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; nebo (C^J alkyl nebo (C₃_₇) cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (C₇_g) alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík;

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C^) alkoxy, (C3_7) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(0)m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený (C^g) alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, ······ · · «····· ··· ·· ·· ·· · »···· · · · · · ·· ·· · «··· · • · · · · · · » · ·· ··· ··· ··· ·· ·· aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

r48 _{a R}49 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino,

OH, a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (Cj_g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

r55 _{a R}56 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl nebo (C₃.₇) cykloalkyl.

Dalšími výhodnými sloučeninami prvního provedení prvního • · · · · · • · · • · · · · • · · • · « • · · · · aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C (0) NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl, a C(0)R⁷, kde uvedený fenyl je substituovaný a heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C^)alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Cx-g) alkoxy, (C^g) thioalkoxy, kyan, halogen, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C (0) - (W.g) alkyl, -NR⁴²C (0) - (C3_6) cykloalkyl, -NR⁴²C (0) -aryl, -NR⁴²C (0) -heteroaryl, -NR⁴²C (0)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴²S (0) 2- (C^) alkyl, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃_g) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C^)alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, hydroxy, (C^g) alkoxy, halogen, -NR⁴⁸C (0) - (C_>6) alkyl,

-NR⁴⁸C (0) - (C3) cykloalkyl, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S (0) 2-(C^g) alkyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C^g) alkyl-C (O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹;

R⁴⁰ je vodík;

R⁴¹ je alkoxy, aryl nebo heteroaryl, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

······ * · ······ • · · · · · · ·· · ····· · · · · « • · ·· · ···· · • · · · · ···· •» · · · ·· · ♦»· ·· ··

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^J alkyl, (C^g) alkoxy, (C^) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)_m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený (C^g)alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

r48 _{a R}49 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (0χ_₆) alkyl, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N nebo 0.

Druhou skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

R⁴ je B;

A je fenyl nebo 2-pyridyl;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny • · · · · · r • · · · · • · * · · · • · · · » » * · » · · ·

zahrnující F.

V této druhé skupině provedení jsou nejvýhodnějšími sloučeninami ty sloučeniny, kde R⁴jeB;

A je fenyl nebo 2-pyridyl a B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

Sloučeniny, kde B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F, jak jsou definovány v připojených patentových nárocích;

Když je B heteroaryl, tak je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

Když je B heteroaryl, tak je nejvýhodnější uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Ci-Cg alkyl), amino, -NHC (0) - (C₁-C₆ alkyl),

-NHS (0)₂-(Ci-Cgalkyl), methoxy, -C(0)-NH₂, C(0)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl, -NHCÍCi-Cg alkyl), -N (Cý-Cgalkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid; a nejlépe je B thienyl a když je B thienyl, tak je nejlépe volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo a substituentem vybraným ze skupiny • · · · • · zahrnující (CfCg alkyl), amino, -NHC (O) - (Cj-Cg alkyl),

-NHS (O)₂-(Ci-Cg alkyl), methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHCÍCj-Cg alkyl), -N (Cj-Cgalkyl) ₂,

-heteroaryl, cyklický N-amid; a nejlépe je thienyl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C^-Cg alkyl), amino, -NHC (0) - (C^Cg alkyl) , -NHS (0) ₂-(Cx-Cg alkyl), methoxy, -C(0)-NH₂, C(O)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl,

-NHC (Cj-Cg alkyl), -NÍC^-Cg alkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid;

když je B vybrán ze skupiny zahrnuj ící-C (O) NR⁴⁰R⁴¹ a B je výhodně -C(O)NH-heteroaryl, tak je uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cx-Cg alkyl), amino, -NHC (0) - (C_x-Cg alkyl), -methoxy, -NHC(Cx-C₆ alkyl), nebo -NÍC^Cgalkyl),.

Třetí skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy;

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

♦ · c · ·

Nejvýhodnější jsou sloučeniny, kde A je fenyl nebo 2-pyridyl;

Nejvýhodnější významy pro B jsou stejné, jak byly popsány výše.

Když je B heteroaryl, tak je nejvýhodnější, když je uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C_x-C₆ alkyl), amino, -NHC (0) - (C^Cg alkyl),

-NHS (0) ₂-(C₁-C₆ alkyl) , methoxy, -C(O)-NH_Z, C(0)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl, -NHC^-Cg alkyl), -NÍC/Cg alkyl) ₂,

-heteroaryl, cyklický N-amid; a nejlépe je B thienyl, pyrazol nebo šesti členný heteroaryl obsahující v kruhu dva atomy dusíku;

a když je B jednou z těchto nejvýhodnějších skupin, tak je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cj-Cg alkyl) , amino, -NHC (O) - (C^-Cg alkyl) , -NHS (O)₂-(C/Cg alkyl), methoxy, -C(0)-NH₂, C(0)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl, -NHCÍCx-Cg alkyl), -N (Cx-Cgalkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid; a ještě výhodnější je uvedený heteroaryl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C^Cg alkyl), amino, -NHC (0) - (Cj-Cg alkyl), -NHS (0) ₂-(C_x-C₆ alkyl), methoxy, -C(0)-NH₂, C(0)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl, • Λ

-NHC (Ci-Cg alkyl), -N (C^-Cg alkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

Jiným provedením výhodného aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

A je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, furanyl a thienyl, a uvedený fenyl nebo uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až dvěmi stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující amino, C^alkyl, nebo halogen;

- - znamená vazbu uhlík-uhlík;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou každý vodík; a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vodík nebo methyl, s podmínkou, že pouze jeden je methyl.

a potom je R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy; a R₃ je vodík;

nebo je Q:

a R² je halogen nebo vodík a R³ je vodík;

R⁴ je B; a

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, hydroxy, heteroaryi, heteroalicyklus, methoxy, methylthioalkoxy, halogen, karbonyl, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C (O) - (C^) alkyl,

-NR⁴²C (O) - (C₃.₆) cykloalkyl, -NR⁴²C (O) -aryl, -NR⁴²C (O) -heteroaryi, -NR⁴²C (0)-heteroalicyklus, a cyklický N-amid,

-NR⁴²S (0) 2- (CYg) alkyl, -NR⁴²S (O) 2- (C₃.₆) cykloalkyl, -NR⁴²S (O) 2-aryl, -NR⁴²S (O) 2-heteroaryl, -NR⁴²S (O) ₂-heteroalicyklus, NR⁴²R⁴³, COOH;

G je vybrán ze skupiny zahrnuj ící (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryi, heteroalicyklus, hydroxy, (C^g) alkoxy, (C^g)thioalkoxy, thioaryloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, -NR⁴⁸C (0) - alkyl,

-NR⁴⁸C (O) - (C3.6) cykloalkyl, -NR⁴⁸C (O) -aryl, -NR⁴⁸C (O) -heteroaryi, -NR⁴⁸C (O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S (O) 2- (C^g) alkyl, -NR⁴⁸S (O) 2- (C3.6) cykloalkyl, -NR⁴⁸S (O) 2-aryl, -NR⁴⁸S (O) 2-heteroaryl, -NR⁴⁸S (O) 2-heteroalicyklus, sulfonyl, -S (O) ₂NR^4eR⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C^g) alkyl-C (O) NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (O) NR⁴⁸R⁴⁹, OC (O)NR^4sR⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (C,_₆) alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, a (C^g) alkylCOOR⁵⁴';

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryi a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryi a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^J alkyl a (C₃.₇) cykloalkyl, kde (Ο_χ.₆) alkyl a (C₃_₇) cykloalkyl jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík;

nebo (C^g) alkyl nebo (C₃_₇) cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (C^g) alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík.

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C_x_₆) alkyl, alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (C^g) alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující 0;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

r48 _{a R}49 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (Ο^θ) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R^4B a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' • · · · je O, 1 nebo 2;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH a NR⁵⁵R^5S;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, a NR⁵⁵R⁵⁶;

r5s _{a r5}6 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, nebo (C₃_₇) cykloalkyl.

Čtvrtou výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík nebo methoxy;

R³ je vodík;

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný

jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

Posledním výhodným aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené v tabulce 2 nebo 4 biologického oddílu.

Druhým provedením třetího aspektu předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu savců infikovaných virem, kde uvedeným virem je HIV, při kterém je uvedenému savci podáno množství sloučeniny vzorce I účinné proti viru.

Třetím provedením třetího aspektu předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu savců infikovaných virem, kde uvedeným virem je HIV, při kterém je uvedenému savci podáno množství sloučeniny vzorce I účinné proti viru v kombinaci s účinným množstvím antivirového činidla pro léčbu AIDS vybraného ze skupiny zahrnující: (a) antivirová činidla proti AIDS; (b) anti-infekční činidla; (c) imunomodulátory; a (d) inhibitory průniku HIV.

Podrobný popis předkládaného vynálezu

Protože sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra a proto se mohou vyskytovat jako směsi diastereomerů a enantiomerů, zahrnuje předkládaný vynález kromě směsí též jednotlivé diastereoísomerické a enantiomerické formy sloučeniny vzorce I.

Definice

Termín Obálky! jak je zde použit (pokud není uvedeno jinak), označuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl a podobně.

• · · · · ·

Halogen označuje chlor, brom, jod nebo fluor.

Termín arylová skupina označuje všechny uhlíkové monocyklické nebo fúzované polycyklické (tj. kruhy, které mají společné sousední páry atomů uhlíku) skupiny mající zcela konjugovaný systém pí-elektronů. Příklady arylových skupin jsou fenyl, naftalenyl a anthracenyl. Arylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Když je substituovaná, tak je substituovanou skupinou výhodně skupina vybraná ze skupiny zahrnující následující skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalomethyl, ureido, amino a NR^xR^y, kde R^x a R^Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, karbonyl, C-karboxy, sulfonyl, trihalomethyl, a - v případě, že jsou kombinovány - pěti nebo šesti členný heteroalicyklický kruh.

Jak je zde použit, označuje termín heteroarylová skupina monocyklický nebo fúzovaný kruh (tj. kruhy, které sdílejí sousedící pár atomů), kde uvedený kruh obsahuje jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a dále obsahuje zcela konjugovaný pí-elektronový systém. Je třeba uvést, že termín heteroaryl zahrnuje N-oxid původního heteroarylu, pokud je takový N-oxid chemicky možný, jak je známo v oboru. Příklady heteroarylových skupin jsou furyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, iniidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, karbazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, diazinyl, • · • · · · • · · · • · · · · pyrazin, triazinyltriazin, tetrazinyl a tetrazolyl. Když je tato skupina substituovaná, tak je výhodně substituovaná skupinou vybranou z následující skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalomethyl, ureido, amino, a NR^XR^Y, kde R^x a R^y jsou stejné, jak byly definovány výše.

Jak je zde použit, označuje termín heteroalicyklus monocyklický nebo fúzovaný kruh obsahující v kruhu jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru. Kruhy mohou také obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb. Nicmény, tyto kruhy nemají kompletně konjugovaný systém pí-elektronů. Příklady heteroalicyklických skupin jsou azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, thiazolidinyl, 3-pyrrolidin-l-yl, morfolinyl, thiomorfolinyl a tetrahydropyranyl. Když je substituovaná, tak je taková skupina substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-amido, C-thioamido, N-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmethansulfonamido, trihalogenmethansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino a NR^xR^y, kde R^x a R^y, jsou stejné, jak byly definovány výše.

Termín alkylová skupina označuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

• ·

Výhodně obsahuje alkylová skupina 1 až 20 atomů uhlíku (když je zde uveden numerický rozsah, například 1-20, tak to znamená, že skupina, v tomto případě alkylová skupina, může obsahovat 1 atom uhlíku, 2 atomy uhlíku, 3 atomy uhlíku atd., až - včetně 20 atomů uhlíku). Výhodně má alkyl střední velikost, tj. od 1 do 10 atomů uhlíku. Nejlépe se jedná o nižší alkyl mající 1 až 4 atomy. Alkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Když je substituovaná, tak je substituentem výhodně jedna nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující trihalogenalkyl, cykloalkyl·, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-amido, C-thioamid, N-amid, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmethansulfonamido, trihalogenmethansulfonyl a jejich kombinace, a pěti nebo šesti členný heteroalicyklický kruh.

Cykloalkylová skupina označuje monocyklický nebo fúzovaný kruh (tj. kruhy, které mají společný pár atomů uhlíku) obsahující pouze atomy uhlíku, kde jeden nebo více kruhů nemá zcela konjugovaný systém pí-elektronů. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cyklohexan, cyklohexadien, cykloheptan, cykloheptatrien a adamantan. Cykloalkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Když je substituovaná, tak je substituentem výhodně jedna nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroarylloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halo, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-thiokarbamyl,

N-thiokarbamyl, C-amido, C-thioamido, N-amido, C-karboxy, »· ·♦·· • · • « « · • · · • · · • · 9 • «9 9 • · ··

O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmethansulfonamid, trihalomethansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino a NR^xR^y, kde R* a R^yjsou stejné, jak byly definovány výše.

Alkenylová skupina je alkylová skupina, jak byla definována výše, obsahující alespoň dva atomy uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Alkynylová skupina je alkylová skupina, jak byla definována výše, obsahující alespoň dva atomy uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.

Hydroxy skupina označuje -OH skupinu.

Alkoxy skupina označuje jak -O-alkylovou, tak -O-cykloalkylovou skupinu, jak byly definovány výše.

Aryloxy skupina označuje -O-arylovou a -O-heteroarylovou skupinu, jak byly definovány výše.

Heteroaryloxy skupina označuje heteroaryl-O- skupinu, kde heteroarylem, jak byl definován výše.

Heteroalicykloxy skupina označuje heteroalicyklus-Oskupinu s heteroalicyklem, jak byl definován výše.

Thiohydroxy skupina označuje -SH skupinu.

Thioalkoxy skupina označuje jak S-alkylovou, tak -S-cykloalkylovou skupinu, jak byly definovány výše.

Thioaryloxy skupina označuje jak -S-arylovou, tak -S-heteroarylovou skupinu, jak byly definovány výše.

·· ·9·9

Thioheteroaryloxy skupina označuje heteroaryl-S- skupinu s heteroarylem, jak byl definován výše.

Thioheteroalicykloxy skupina označuje heteroalicyklus-Sskupinu s heteroalicyklem, jak byl definován výše.

Karbonylová skupina označuje -C(=0)-R skupinu, kde R je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl (navázaný prostřednictvím uhlíku kruhu) a heteroalicyklus (navázaný prostřednictvím uhlíku kruhu), kde každý z nich je stejný, jak je definován výše.

Aldehydová skupina označuje karbonylovou skupinu, kde R je vodík.

Thiokarbonylová skupina označuje -C(=S)-R skupinu, kde R je stejný, jak byl definován výše.

Keto skupina označuje a -CC(=O)C- skupinu, kde uhlík na jedné nebo obou stranách CO může být alkyl, cykloalkyl, aryl nebo uhlík heteroarylové nebo heteroalicyklické skupiny.

Trihalogenmethankarbonylová skupina je Z₃CC(=O)- skupina, kde uvedený Z je halogen.

C-karboxy skupina je -C(=O)O-R skupina, kde R je stejný, jak byl definován výše.

0-karboxy skupina je RC(-0)0-skupina, kde R” je stejný, jak byl definován výše.

Karboxylová kyselina je C-karboxy skupina, ve které je R” vodík.

• · · · · ···· ·· ··· ··· ·«· 99 ·»

Trihalogenmethylová” skupina je-CZ₃ skupina, kde Z je halogenová skupina, jak byla definována výše.

Trihalogenmethansulfonylová skupina je Z₃CS(O)₂- skupina, kde Z je stejný, jak byl definován výše.

Trihalogenmethanesulfonamido skupina je Z₃CS (=0) ₂NR^Xskupina, kde Z a R^x jsou stejné, jak byly definovány výše.

Sulfinylová skupina je -S(O)-R skupina, kde R je stejný, jak byl definován výše a kromě toho může být pouze vazba; tj.

-S(0)-.

Sulfonylová skupina je -S(=0)₂R skupina, kde R je stejný, jak byl definován výše, a kromě toho může být pouze vazba; t j . -S(0)₂-.

S-sulfonamidová skupina je ~S (=0)2NR*R^Y, kde R^x a R^Y jsou stejné, jak byly definovány výše.

N-sulfonamidová skupina označuje RS(=O)₂NR_X- skupinu, kde R_x je stejný, jak byl definován výše.

O-karbamylová R^x a R^Y jsou stejné, skupina označuje -0C(=0)NR^xR^Y skupinu, kde jak byly definovány výše.

N-karbamylová skupina označuje R^x0C(=0)NR^Y skupinu, kde R^xa R^Y jsou stejné, jak byly definovány výše.

O-thiokarbamylová kde R^x a R^Y jsou stejné,

N-thiokarbamylová kde R^x a R^Y jsou stejné, skupina označuje -OC(-S)NR^XR^Y skupinu, jak byly definovány výše.

skupina označuje R^XOC(=S)NR^Yjak byly definovány výše.

skupinu,

Amino skupina označuje -NH₂ skupinu.

C-amido skupina označuje -C(=O)NR^xR^y skupinu, kde R^x a R^Yjsou stejné, jak byly definovány výše.

C-thioamido skupina označuje -C(=S)NR^XR^Y skupinu, kde R^x a R^Y jsou stejné, jak byly definovány výše.

N-amido skupina označuje R^xC(=O)NR^y- skupinu, kde R^x a R^yjsou stejné, jak byly definovány výše.

Ureido skupina označuje -NR^XC (=0)NRJU² skupinu, kde R^x a R^Yjsou stejné, jak byly definovány výše, a R^y2 je definován stejně jako R^x a R^Y.

Guanidino skupina označuje -R^XNC(=N)N RJl⁷² skupinu, kde R^x, R^Y a R^y2 jsou stejné, jak byly definovány výše.

Guanylová skupina označuje R^XR^YNC(=N)- skupinu, kde R^x a R^Yjsou stejné, jak byly definovány výše.

Kyano skupina označuje -CN skupinu.

Silylová skupina označuje a -Si(R)₃, kde R je stejný, jak byl definován výše.

Fosfonylová skupina označuje P(=0) (OR^X)₂/· kde R^x je stejný, jak byl definován výše.

Hydrazino skupina označuje -RTSfRyR⁷², kde R^x, R^Y a R'^/2 jsou stejné, jak byly definovány výše.

Jakékoliv dvě sousední R skupiny se mohou kombinovat za

vzniku dalšího arylového, cykloalkylového, heteroarylového nebo heterocyklického kruhu fúzovaného na kruh původně nesoucí tyto R skupiny.

V oboru je známo, že dusíkové atomy v heteroarylových systémech se mohou podílet na dvojné vazbě heteroarylového kruhu, a to znamená, že dvojné vazby ve dvou tautomerních strukturách, které obsahují pěti členné heteroarylové kruhové skupiny. Toto určuje, zda mohou být atomy dusíku substituovány, jak je dobře známo v oboru. Popis a objevy předkládaného vynálezu jsou založeny na obecných principech chemické vazby.

Je jasné, že patentové nároky nezahrnují sloučeniny, o kterých je známo, že jsou nestabilní nebo že nemohou existovat.

Fyziologicky přijatelné soli a proléčiva popsaných sloučenin spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Termín farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde použit, zahrnuje netoxické adiční soli s bázemi. Mezi vhodné soli patří soli odvozené od organických a anorganických kyselin, jako je, například, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina sulfinová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina ftalová a podobně. Termín farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde použit, také zahrnuje soli acidických skupin, jako je karboxylová skupina, s protiionty, jako je ammonium, soli alkalických kovů, zejména draslíku nebo sodíku, soli kovů alkalických zemin, zejména vápníku nebo hořčíku, a soli s vhodnými organickými bázemi, jako jsou nižší alkylaminy (methylamin, ethylamin, cyklohexylamin a podobně) nebo se substituovanými nižšími alkylaminy (např. hydroxyl-substituovanými alkylaminy, jako je diethanolamin, triethanolamin nebo tris-(hydroxymethyl)-aminomethan) , nebo « · · · · <

s bázemi, jako je piperidin nebo morfolin.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu termín antivirově účinné množství označuje celkové množství každé aktivní složky, které je dostatečné pro dosažení příznivého účinku pro pacienta, tj. dosažení zlepšení akutního stavu, jehož příčinou je HIV infekce. Při použití pro jednotlivé aktivní složky se tento termín vztahuje k jednotlivé aktivní složce. Při použití pro kombinaci se tento termín vztahuje ke kombinovanému množství aktivních složek, které mají terapeutický efekt, ať jsou podány v kombinaci sériově nebo simultánně. Termíny léčba, léčení označují prevenci nebo zmírnění onemocněni asociovaných s HIV infekcí.

Předkládaný vynález se také týká kombinací sloučenin s jedním nebo více činidly použitelnými v léčbě AIDS. Například, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány - před nebo po - v kombinaci s účinnými množstvími antivirotik proti AIDS, imunomodulátorů, antiinfekčních léků nebo vakcín, jak jsou uvedeny v následující tabulce.

ANTIVIROTIKA
Název léku	Výrobce	Indikace
097	Hoechst/Bayer	HIV infekce, AIDS, ARC (non-nukleosidový inhibitor reversní transkriptasy (RT))
Amprenivir	Glaxo Wellcome	HIV infekce
141 W94		AIDS, ARC
GW 141		(inhibitor proteasy)

Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome HIV infekce

AIDS, ARC (RT inhibitor

GW 1592

Acemannan

Acycklovir

Carrington Labs ARC (Irving, TX)

Burroughs Wellcome HIV infekce, AIDS, ARC, v kombinaci s AZT

AD-439

AD-519

Tanox Biosystems

HIV infekce, AIDS, ARC

Adefovir dipivoxil Gilead Sciences AL-721 Ethigen (Los Angeles, CA)

HIV infekce, ARC, PGL, HIV pozitivní, AIDS

Alpha Interferon

Glaxo Wellcome

Kaposiho sarkom, HIV v kombinaci s w/Retrovir

Ansamycin LM 427

Adria Laboratories ARC (Dublin, OH)

Erbamont (Stamford, CT)

Protilátka, která neutralizuje pHlabilní alfa aberantní interferon

AR177

Beta-fluoro-ddA

Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)

Aronex Pharm

Naťl Cancer Institute

AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC onemocnění asociovaná s AIDS

BMS-232623 (CGP-73547)

BMS-234475 (CGP-61755)

CI-1012

Cidofovir

Curdlan-sulfát

Cytomegalovirový

Imunoglobin

Cytovene

Ganciclovir

Delaviridin

Dextran-sulfát ddC

Dideoxycytidin ddl

Dideoxyinosin

Bristol-Myers Squibb/ Novartis

Warner-Lambert

Gilead Science

AJI Pharma USA

Medlmmune

Syntex

Pharmacia-Upjohn

Ueno Fine Chem.

Ind. Ltd. (Osaka, Japan)

Hoffman-La Roche

Bristol-Myers Squibb

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy)

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy) infekce HIV-1

CMV retinitis, herpes, papillomavirus

HIV infekce

CMV retinitis poruchy visu

CMV periferní CMV retinitis

HIV infekce, AIDS,

ARC, (RT inhibitor)

AIDS, ARC, HIV pozitivní, asympt.

HIV infekce, AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC kombinace s AZT/d4T • · » * · ·

DMP-450

AVID (Camden, NJ)

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy)

Efavirenz (DMP 266) DuPont Merck (-)6-chlor-4-(S)cyklopropylethynyl4(S)-trifluor-methyl1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-on,

STOCRINE

HIV infekce, AIDS, ARC (non-nukleosidový RT inhibitor)

EL10

Elán Corp, PLC (Gainesville, GA)

HIV infekce

Famciclovir

Smith Kline herpes zoster, herpes simplex

FTC

Emory University HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor reversní transkriptasy)

GS 840

Gilead

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor reversní transkriptasy)

HBY097

Hoechst Marion Roussel

HIV infekce, AIDS, ARC (non-nukleosidový inhibitor reversní transkriptasy)

Hypericin

VIMRx Pharm.

HIV infekce, AIDS, ARC

Rekombinantní lidský Interferon Beta

Triton Biosciences AIDS, Kaposiho (Almeda, CA) sarkom, ARC

Interferon alfa-n3

Indinavir

ISIS2922

KNI-272

Lamivudine, 3TC

Interferon Sciences

Merck

ISIS Pharmaceuticals

Naťl Cancer Institute oněm.

Glaxo Wellcome

AIDS, ARC

HIV infekce, AIDS, ARC, asymptomatití HIV positivní, též v komb. s

AZT/ddl/ddC

CMV retinitis asoc. s HIV

HIV infekce, AIDS, ARC, inhibitor reversní transkriptasy); též s AZT

Lobucavir

Bristol-Myers Squibb

CMV infekce

Nelfinavir

Agouron Pharmaceuticals

HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy)

Nevirapine

Boeheringer Ingleheim

HIV infekce, AIDS, ARC (RT inhibitor)

Novapren

Novaferon Labs, lne. HIV inhibitor (Akron, OH)

Peptide TOktapeptidová sekvence

Penisula Labs (Belmont, CA)

AIDS

TrisodiumAstra Pharm.

CMV retinitis, HIV

Phosphonoformate

Products,

Infekce, jiné CMV infekce

PNU-140690	Pharmacia Upjohn	HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy
Probucol	Vyrex	HIV infekce, AIDS,
RBC-CD4	Sheffield Med. Tech (Houston, TX)	HIV infekce, AIDS, ARC
Ritonavir	Abbott	HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy)
Saquinavir	Ho f fmannLaRo che	HIV infekce, AIDS, ARC (inhibitor proteasy)
Stavudine; d4T Didehydrodeoxy- thymidin	Bristol-Myers Squibb	HIV infekce, AIDS, ARC
Valaciclovir	Glaxo Wellcome	Genitální HSV & CMV infekce
Virazol	Viratek/ICN	symtomatiční HIV požit.
Ribavirin	(Costa Mesa, CA)	LAS, ARC
VX-487	Vertex	HIV infekce, AIDS, ARC
Zalcitabin	Ho f fmann-LaRoche	HIV infekce, AIDS, ARC S AZT

Zidovudine; AZT

Glaxo Wellcome

HIV infekce, AIDS, ARC, Kaposiho sarkom, v kombinaci s další

terapií

IMUNOMODULÁTORY
Název léku	Výrobce	Indikace
AS-101	Wyeth-Ayerst	AIDS
Bropirimine	Pharmacia Upjohn	pokročilý AIDS
Acemannan	Carrington Labs, lne. (Irving, TX)	AIDS, ARC
CL246,738	American Cyanamid Lederle Labs	AIDS, Kaposiho sarkom
EL10	Elán Corp, PLC (Gainesville, GA)	HIV infekce

FP-21399	Fuki ImmunoPharm	Blokuje fúzi HIV s CD4 + buňkami
Gamma Interferon	Genentech	ARC, v kombinaci s w/TNF (tumor nekrosis faktorem)

Faktor stimulující Genetics Institute AIDS kolonie granulocytů- Sandoz makrofágů

Faktor stimulující Hoechst-Rousel AIDS kolonie granulocytů- Immunex makrofágů * · · a a a a a •a «a a a a a a a a a a a a a a · •«a a·· aa aa

Faktor stimulující kolonie granulocytůmakrofágů

HIV Core Particle Immunostimulant

IL-2

Interleukin-2

IL-2

Interleukin-2

IL-2

Interleukin-2 (aldeslukin)

Imunoglobulin

Intravenosní (lidský)

IMREG-1 (New Orleans, LA)

IMREG-2 (New Orleans, LA)

Imuthiol Diethyl Dithio Karbamát

Alfa-2 interferon

Methionine

Enkephalin

Schering-Plough

Rorer

Cetus

Hoffman-LaRoche Immunex

Chiron

Cutter Biological (Berkeley, CA)

Imreg

Merieux Institute

Schering Plough

AIDS, komb. s w/AZT seropozit. HIV

AIDS, komb. s w/AZT

AIDS, ARC, HIV, v komb. s w/AZT

AIDS, zvyšuje počet CD4+ buněk pediatrický AIDS v komb. s w/AZT

AIDS, Kaposiho sarkom, ARC, PGL

AIDS, ARC

Kaposiho sarkom W/AZT, AIDS

TNI Pharmaceutical AIDS, ARC (Chicago, IL)

MTP-PE Muramyl-Tripeptide	Ciba-Geigy Corp.	Kaposiho sarkom
Granulocyte Stimulating Factor		Amgen AIDS, v komb. Co1ony s w/AZT
Remune		Immune Response Corp.	imunoterapeutikum
rCD4 Recombinant Human CD4	Soluble	Genentech	AIDS, ARC
rCD4-IgG hybridy			AIDS, ARC
Recombinant Human CD4	Soluble	Biogen	AIDS, ARC
Interferon Alfa 2a		Hoffman-La Roche	Kaposiho sarkom AIDS, ARC, v V komb. s w/AZT
SK&F106528 Soluble T4		Smith-Kline	HIV infekce
Thymopentin		Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ)	HIV infekce
Tumor Necrosis Factor; TNF	Genentech	ARC, v kombinaci s w/gamma interferonem

ΑΝΤΙ-INFEKČNÍ LÉKY

Název léku Clindamycin s Primaquinem	Výrobce Pharmacia Upjohn	Indikace PCP
Fluconazol	Pfizer	Cryptokoková meningitis, kandidosa
Pastille	Squibb Corp.	Prevence orální
Nystatin Pastille		kandidosy
Ornidyl Eflomithine	Merrell Dow	PCP
Pentamidine	LyphoMed	léčba PCP
Isethionate (IM &	IV) (Rosemont, IL)
Trimethoprim		Antibakteriální
Trimethoprim/sulfa		Antibakteriální
Piritrexim	Burroughs Wellcome	léčba PCP
Pentamidine Isethionate pro inhalaci	Fisons Corporation	profylaxe PCP
Spiramycin	Rhone-Poulenc	Kryptosoridiový průj em
Intraconazole-	Janssen-Pharm.	Histoplasmosa
R51211		Kryptokoková

meningitis

Trimetrexate

Daunorubicin

Recombinant Human Erythropoietin

Recombinant Human Growth Hormone

Megestrol Acetate

Testosteron

Totální enterální výživa

Warner-Lambert

NeXstar, Sequus

Ortho Pharm. Corp.

Serono

PCP

Kaposiho sarkom

Těžká anemie spojená s terapií AZT

Chátrání spojené s AIDS, kachexie

Bristol-Myers Squibb

Alza, Smith Kline

Norwich Eaton Pharmaceuticals

Léčba anorexie spojené s AIDS kachexie při

AIDS

Průjem a malabsorpce související s AIDS

Dále, sloučeniny předkládaného vynález mohou být použity v kombinaci s jinou třídou sloučenin pro léčbu AIDS? Které jsou označovány jako inhibitory vstupu HIV. Příklady takových inhibitorů vstupu HIV jsou popsány v DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12.), str. 1355-1362; CELL, Vol. 9, str. 243-246, Oct. 29, 1999; a DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, str. 183-194.

Je třeba si uvědomit, že rozsah kombinací sloučenin podle předkládaného vynálezu s AIDS antivirotiky, imunomodulátory, anti-infekčními činidly, inhibitory vstupu HIV nebo vakcínami není omezen na seznam uvedený ve výše uvedené tabulce, ale že mezi tyto kombinace patří v podstatě jakákoliv kombinace s jakoukoliv farmaceutickou kompozicí použitelnou pro léčbu AIDS.

Výhodné kombinace jsou simultání nebo alternující léčby za použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu a inhibitoru HIV proteasy a/nbeo non-nukleosidového inhibitoru HIV reversní transkriptasy. Volitelnou čtvrtou složkou v kombinaci je nukleosidový inhibitor HIV reversní transkriptasy, jako je AZT, 3TC, ddC nebo ddl. Výhodným inhibitorem HIV proteasy je indinavir, který je sulfátovou solí

N-(2(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5 -(1-(4-(3-pyridyl-methyl)-2(S)-Ν'-(terc.butylkarboxamido)-piper azinyl))-pentanamid-ethanolátu, a je syntetizován podle U.S. 5,413,999. Indinavir je obvykle podáván v dávce 800 mg třikrát denně. Dalšími výhodnými inhibitory proteasy jsou nelfinavir a ritonavir. Jiným výhodným inhibitorem HIV proteasy je saquinavir, který je podáván v dávce 600 nebo 1200 mg třikrát denně. Výhodným non-nukleosidovým inhibitorem HLV reversní transkriptasy je efavirenz. Příprava ddC, ddl a AZT je také popsána v EPO 0,484,071. Tyto kombinace mohou mít neočekávané účinky v omezení šíření a velikosti infekce HIV. Výhodnými kombinacemi jsou následující kombinace: (1) indinavir with efavirenzem, a, případně, AZT a/nebo 3TC a/nebo ddl a/nebo ddC; (2) indinavir, a jeden z AZT a/nebo ddl a/nebo ddC a/nebo 3TC, výhodně indinavir a AZT a 3TC; (3) stavudin a 3TC a/nebo zidovudin; (4) zidovudin a lamivudin a 141W94 a 1592U89; (5) zidovudin a lamivudin.

V takových kombinacích mohou být sloučenina podle předkládaného vynálezu a další aktivní činidla podány samostatně nebo společně. Dále, podání jakékoliv složky může být provedeno před, současně s nebo po podání jiné složky.

Příprava a anti-HIV aktivita nových azaindolpiperazindiamidových analogů vzorce I je shrnuta v následujících schématech 1-64.

Zkratky

Následující zkratky, které jsou většinou něžnými zkratkami známými v oboru, jsou použity v popisu a příkladech předkládaného vynálezu. Některé použité zkratky mají následující významy:

h = hodina

t.t. = teplota místnosti mol = mol mmol = milimol g = gram mg = miligram ml = mililitr

TFA = kyselina trifluorctová

DCA = 1,2-dichlorethan

CH₂C1₂ = dichlormethan

TPAP = tetrapropylammonium-perruthenát

THF = tetrahydofuran

DEPBT = 3-(diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on DMAP = 4-dimethylaminopyridin

P-EDC = polymer nesoucí 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid

EDC = 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid

DMF = N,N-dimethylformamid

Hunigova baze = N,N-diisopropylethylamin

MCPBA = kyselina meta-chlorperbenzoová

Azaindol = lH-pyrrolo-pyridin

4- azaindol - lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin

5- azaindol = lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin

6- azaindol = lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin

7- azaindol = -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

PMB = 4-methoxybenzyl

DDQ = 2, 3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon

Otf = trifluormethansulfonoxy

NMM = 4-methylmorfolin

PIP-COPh = 1-benzoylpiperazin

NaHMDS = natrium-hexamethyldisilazid

EDAC = 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid

TMS = trimethylsilyl

DCM - dichlormethan

DCE = dichlorethan

MeOH = methanol

THF = tetrahydrofuran

EtOAc = ethyl-acetát

LDA = lithium-diisopropylamid

TMP-Li = 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-lithium

DME = dimethoxyethan

DIBALH = diisobutylaluminum-hydrid

HOBT = 1-hydroxybenzotriazol

CBZ = benzyloxykarbonyl

PCC = pyridinium-chlorbromát

Chemické reakce

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I,jejich farmaceutické prostředky a jejich použití u pacientů s HIV infekcí nebo rizikových z hlediska HIV infekce. Sloučeniny vzorce I zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Obecné postupy pro přípravu substituovaných azaindolpiperazindiamidů vzorce I a meziproduktů vhodných pro jejich syntézu jsou popsány v následujících schématech.

Stupeň B

A1CI₃

CICOCOOMe

Schéma 1 r₂

r₃

N0₂

THF

CH2CI2

R₄

1a

Stupeň A ve schématu 1 znázorňuje syntézu aza-indolového meziproduktu 2, pomocí dobře známé Bartoliho reakce, ve které vinylmagnesiumbromid reaguje s nitro skupinou arylu nebo heteroarylu, jako je ve sloučenině 1, za zisku pěti-členného kruhu obsahujícího dusík, který je uveden. Některé odkazy na výše uvedenou transformaci jsou: Bartoli C. et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. Ve výhodném postupu se roztok vinylmagnesiumbromidu v THF (obvykle 1,0 M, ale od 0,25 do 3,0 M) přidá po kapkách do roztoku nitro-pyridinu v THF při teplotě -78 °C a v inertní atmosféře dusíku nebo argonu. Po dokončení adice se reakční teplota zvýší na -20 °C a směs se potom mísí po dobu přibližně 12 hodin a potom se reakce utlumí 20% vodným roztokem chloridu amonného. Reakční smě se extrahuje ethyl-acetátem a potom se zpracuje typickým způsobem za použití sušícího činidla, jako je bezvodý síran horečnatý nebo síran sodný. Produkty se obvykle přečistí za použití chromátografie přes silikagel. Nej lepší výsledky jsou obvykle dosaženy za použití čerstvě připraveného vinylmagnesiumbromidu. V některých případech může být vinylmagnesiumchlorid použit místo vinylmagnesiumbromidu.

Substituované azaindoly mohou být připraveny způsoby popsanými v literatuře nebo mohou být získány z komerčních zdrojů. V literatuře existuje mnoho metod pro provádění stupně A a konkrétních příkladů je příliš mnoho na to, aby mohly být uvedeny. Mezi alternativní způsoby syntézy aza-indolů podle stupně A patří, například, způsoby popsané v následujících odkazech (a-k, dále): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer

1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 3 59-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, I.; Spey, S. E.; Adams, H., J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academie press) 1991, Vol. 52, str. 235-236 a odkazy v nich citované.

Stupeň B. Meziprodukt 3 může být připraven reakcí aza-indolu, meziproduktu 2, s nadbytkem CICOCOOMe, za přítomnosti A1C1₃(chloridu hlinitého) (Sycheva et at, odkaz 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheínker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism

• · · · * · t in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl.

Soedin., 1987, 100-106). Typicky se použije inertní rozpouštědlo, jako je CH₂C1₂, ale lze použít i rozpouštědel jako je THF, Et₂O, DCE, dioxan, benzen nebo toluen, samostatně nebo v kombinaci. Další oxalátové estery, jako je ethyl nebo benzyl mono ester kyseliny šťavelové, mohou být také dostatečné pro způsoby uvedené výše. Více lipofilní estery usnadňují izolaci během vodné extrakce. Fenolové nebo substituované fenolové (jako je pentafluorfenolový) estery umoňují přímou kondenzaci na HW(C=O)A skupinu, jako je piperazin, ve stupni D, bez aktivace. Lewisovi kyseliny jako katalyzátory, jako je stannum-tetrachlorid, chlorid titaničitý chlorid hlinitý, se použijí ve stupni B, a nejvýhodněji se použije chlorid hlinitý. Alternativně azaindol reaguje s Grignardovým činidlem, jako je MeMgl (methyl-magnesium-jodid), methyl-magnesium-bromid nebo ethyl-magnesium-bromid, a a halogenidem zinku, jako je ZnCl₂(chlorid zinečnatý) nebo bromid zinečnatý, a potom následuje přidání mono-esteru oxalyl chloridu, jako je CICOCOOMe (methylchloroxoacetát) nebo jiného esteru uvedeného výše, za zisku glyoxylového esteru aza-indolu (Shadrina et al., odkaz 25). Estery kyseliny šťavelové, jako je methyl-oxalát, ethyl-oxalát nebo jiné, mohou být také použity. Aprotické rozpouštědlo, jako je CH₂C1₂, Et₂0, benzen, toluen, DCE, a podobně, může být použito pro tuto sekvenci reakcí samostatně nebo v kombinaci. Kromě mono-esterů oxalyl- chloridu může oxalyl-chlorid sám reagovat s azaindolem a potom může dále reagovat s vhodným aminem, jako je derivát piperazinu (viz například schéma 52).

Stupeň C. Hydrolýza methyl-esteru (meziprodukt 3, Schéma 1) vede k zisku draselné soli meziproduktu 4, který reaguje s mono-benzoylovanými piperazinovými deriváty, jak je uvedeno ve stupni D schématu 1. Některé typické podmínky využívají methanolický nebo ethanolický hydroxid sodný a potom opatrného okyselení vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové s různou • · · · · · • · · • φ φ · « • · · · φ φ · • φ ΦΦΦ

• · · · molaritou, ale ÍM HCI je výhodná. Okyselení se v mnoha případech nevyužívá, jak je popsáno výše pro výhodné podmínky. Také může být použit hydroxid lithný nebo hydroxid draselný a různá množství vody mohou být přidána do alkoholu. Propanoly nebo butanoly mohou být také použity jako rozpouštědla. Pokud není teplota místnosti dostatečná, tak se může použít zvýšené teploty až teploty varu. Alternativně může ýt hydrolýza provedena v nepolárním rozpouštědle, jako je CH₂C1₂ nebo THF, za přítomnosti Tritonu B. Mohou být použity teploty od -78 °C do teploty varu, ale výhodná je teplota -10 °C. Další podmínky pro hydrolýzu esterů jsou uvedeny v odkazu 41 a různé podmínky pro hydrolýzu esterů jsou dobře známé odborníkům v oboru.

Alternativní postupy pro stupně B a C:

Imidazoliumchloraluminat:

Autoři vynálezu zjistili, že l-alkyl-3-alkylimidazoliumchloraluminát, v iontové tekuté formě, je obecně použitelný pro navození acylace indolů a azaindolů Friedel-Craftsova typu. Ionická kapalina se připraví smísením l-alkyl-3-alkylimidazolium-chloridu s chloridem hlinitým při teplotě místnosti za důkladného míšení. Molární poměr 1:2 nebo 1:3 l-alkyl-3-alkylimidazolium- chloridu ku chloridu hlinitému je výhodný. Jedním zvláště výhodným imidazolium-chloraluminátem pro acylaci azaindolů s methyl- nebo ethyl-chloroxoacetátem je l-ethyl-3-methylimidazolim-chloraluminát. Reakce se obvykle provede při teplotě místnosti a může se izolovat azaindoleglyoxylový ester. Výhodnější je hydrolyzování glyoxylesteru in šitu při teplotě místnosti při delší reakční době (obvykle přes noc) za zisku příslušné glyoxylové kyseliny pro přípravu amidu (schéma 1).

Schéma 1 ·· 999 9 · · ·· ···· « « « ·· 9 9 »9 9

99999 9 9 9« 9 ·« 9 9 9 9999

999 999 999 99 99

Příkladem experimentálního postupu je následující postup: l-ethyl-3-methylimidazolium-chlorid (2 ekv.; zakoupený od TCI; zvážený v atmosféře dusíku) se mísí v baňce s kulatým dnem vysušené v pícce při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, a přidá se chlorid hlinitý (6 ekv.; bezvodý prášek balený v atmosféře argonu v ampulích zakoupený od Aldrich je preferován; je zvážený v atmosféře dusíku). Směs se důkladně promísí za zisku kapaliny, do které se potom přidá azaindol (1 ekv.) a směs se mísí do zisku homogenní směsi. Reakční směs se přidá po kapkách do ethyl nebo methylchloroxoacetátu (2 ekv.) a směs se potom mísí při teplotě místnosti po dobu 16 h. Po této době se směs ochladí v lázni led-voda a reakce se utlumí opatrným přidáním nadbytku vody. Sraženina se přefiltruje, promyje se vodou a suší se ve vysokém vakuu za zisku azaindoleglyoxylové kyseliny. Pro některé příklady může být nutné použít 3 ekvivalentů l-ethyl-3-methylimidazoliumchloridu a chloroxoacetátu.

Odkazy: (1) Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K.D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

Stupeň D. Kyselý meziprodukt 4 ze stupně C schématu 1 se naváže na amin A(C=O)WH, výhodně za přítomnosti DEPBT (3(diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onu) a N,N-diisopropylethylaminu, běžně označovaného jako Hunigova baze, za zisku azaindolpiperazindiamidů. DEPBT se připraví způsobem podle odkazu 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan,

C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Obvykle se použije inertní rozpouštědlo, jako je DMF nebo THE, ♦ » » «· • · ··· · • » · · · • · · · ·» ··· «·* • · · · ·· ·· ale mohou být použita je jiná aprotická rozpouštědla. Skupina W

Rio^Rn ^r9-J L^r12 N N

R-15 ^R14

Reakce pro vytvoření amidové vazby může být provedena za použití výhodných podmínek popsaných výše, EDC podmínek popsaných dále, nebo jiných kondenzačních podmínek popsaných v předkládaném vynálezu, nebo alternativně za použití podmínek nebo kondenzačních činidel pro vytvoření amidové vazby popsaných dále v předkládaném vynálezu pro přípravu substituentů Rx-R₄. Některé specifické příklady jsou uvedeny v předkládaném vynálezu.

Mono-substituované piperazinové deriváty mohou být připraveny za použití dobře známých technik, jako jsou postupy popsané v Desai et al, odkaz 27 (a), Adamczyk et al, odkaz 27 (b), Rossen et al, odkaz 27 (c), a Wang et al, 27(d).

Další postupy pro syntézu, modifikování a navázání skupin (C=0)_m-WC(0)-A jsou uvedeny v PCT WO 00/71535.

• · · · · · • · · • · · · ·

Stupeň, g

AlČl₃

CICOCOOMe

CH₂CI₂

Schéma 2

Cl

Schéma 2 poskytuje přesnější příklad transformace popsané ve schématu 1. Meziprodukty 6-10 se připraví způsoby popsanými výše pro meziprodukty la-5a ve schématu 1. Schéma 2A je jiným provedením transformací popsaných ve schématech 1 a 2. Konverze fenolu na chlorid (stupeň S, Schéma 2A) může být provedena způsobem popsaným v Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; a Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984. Stupeň T schématu 2A může být proveden způsobem popsaným pro stupeň A ve schématu 1. Bromový meziprodukt může být přeměněn na alkoxy-, chlor- nebo fluor- meziprodukty způsobem uvedeným ve stupni U schématu 2A. Schéma 2A popisuje výhodný způsob pro přípravu meziproduktu 6C nebo jiných blízce příbuzných sloučenin obsahujících 4-methoxy skupinu v 6-azaindolovém systému. Když je stupněm U konverze bromidu na alkoxy deriváty, tak může být konverze provedena reakcí bromidu s nadbytkem methoxidu sodného v methanolu se solí mědi, jako je bromid měďný, jodid měďný a kyanid měďný. Reakce může být provedena při teplotě od teploty místnosti do 175 °C, ale nejlépe je provedena při teplotě od 115 °C do 100 °C. Reakce může být provedena v tlakové nádobě nebo uzavřené baňce pro zabránění úniku těkavých složek, jako je methanol. Výhodně se použije 3 ekv. Methoxidu sodného v methanolu, CuBr jako katalyzátoru reakce (0,2 až 3 ekvivalenty, nejlépe 1 ekv. nebo méně), a reakční teploty 115 °C. Reakce se provede v uzavřené zkumavce nebo uzavřené reakční baňce. Konverze bromidu na alkoxy deriváty může být také provedena způsobem popsaným v Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komíne, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proč. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Konverze bromidu na fluoro- deriváty (stupeň U, schéma 2A) může být provedena způsobem podle Antipin, I.S.,; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; a Uchibori, Y.; Uměno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. Konverze bromidu na chlor- deriváty (Stupeň U, Schéma 2A) může být provedena způsobem podle Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, 0,; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; a 0'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. Stupně V, W a X schématu 2A se provedou způsoby popsanými výše pro stupně B, C a D schématu 1, v příslušném pořadí. Stupně schématu 2A mohou být provedeny i jinými způsoby, než jsou způsoby uvedené ve schématu 2B a schématu 2C.

Schéma 2A

Br

OH

ΒΓ

X = OR, F, Cl

AICI₃, CICOCOOMe CH₂CI₂ nebo MeMgBr, ZnCI₂CICOCOOMe

Stupeň V

Stupeň W

KOH

DEPBT, (l*Pr)₂NEt DMF » · · · I • · • · · ·

Schéma 2B

	X	AICI₃, CICOCOOMe
<^MgBr	ίΓιΛ	CH₂CI₂
-►-		nebo
Stupeň T	T H	MeMgBr, ZnCI₂
	Cl	CICOCOOMe
	X = OR, F, Cl	Stupeň V

O

DEPBT, (í-Pr)₂NEt DMF • · · ·

Schéma 2C • · · · • · • · · · • · « • · » · · ·

Br

X = OR, F, Cl

Br

POC1₃ ^>1 ž^MgBr

Stupeň S ^NY^NO₂ stupeň T Cl

AICI3, CICOCOOMe CH₂CI₂ nebo

MeMgBr, ZnCI₂CICOCOOMe

Stupeň V

1) Stupeň U

2) Stupeň W

KOH

DEPBT, (i-Pr)₂NEt

DMF

X = OR, F, Cl

Schéma 3 ukazuje syntézu 4-azaindolových derivátů lb-Sb, 5-azaindolových derivátů lc-5c a 7-azaindolových derivátů ld-5d. Způsoby použité pro syntézu sloučenin lb-5b, lc-5c a ld-5d jsou stejné, jako způsoby použité pro syntézu sloučenin la-5a, které jsou popsány ve schématu 1. Pro schéma 3 je třeba si uvědomit, že lb se použije pro syntézu 2b-5b, lc pro syntézu 2c-5c a ld pro synétzu 2d-5d.

Sloučeniny, které obshaují jeden karbonyl mezi azaindolem a skupinou W, mohou být připraveny způsobem podle Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sb.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.;

Kuatbekova, K. P.; Panina, Μ. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568. V tomto způsobu azaindoly reagují s trichloracetylchloridem v pyridinu a poom s KOH v methanolu za zisku 3-karbomethoxy-azaindolů uvedených ve schématu 4, které mohou být potom hydrolyzovány na kyselinu a použity v kondenzační sekvenci s HW(C=O)A za zisku sloučeniny vzorce 1, ve které jediná karbonylová skupina spojuje azaindolovou skupinu a skupinu W.

Schéma 4

Alternativním způsobem pro provedení sekvence uvedené ve stupních B-D (uvedeným ve schématu 5) je reakce azaindolu, jako je sloučenina 11, získaného způsobem popsaným v literatuře nebo z komerčních zdrojů, s MeMgl a ZnCl₂, po které následuje přidání C1COCOC1 (oxalyl-chloridu) v THF nebo Et₂O, za zisku glyoxylchloridu azaindolu 12a, a acylchloridu azaindolu 12b. Získaná směs glyoxylchloridu azaindolu a acyl- chloridu azaindolu potom kondenzuje s mono-benzoylovanými deriváty piperazinu za alkalických podmínek za zisku produktů stupně D jako směsi sloučenin 13a a 13b, ve kterých jedna nebo dvě • · karbonylové skupiny spojují azaindol a skupinu W. Separace pomocí chromatografických metod, které jsou dobře známé v oboru, vede k zisku čistých sloučenin 13a a 13b. Tato sekvence je shrnuta v následujícím schématu 5.

Schéma 5

1) MeMgl

2) ZnCI₂

3) CICOCOOCI

12a

Cl pyridin· o

H. JX

W A

W.

13a a 13b

Π — 1 'nebo 2

Schéma 6 znázorňuje obecný způsob pro modifikaci substituentu Ά. Kondenzace H-W-C(O)OtBu za použití podmínek popsaných výše pro W ve schématu 1, poskytuje stupeň D Bocchráněný meziprodukt 15. Meziprodukt 15 se potom zbaví • · · «

• · • · • · • · chránících skupin reakcí s kyselinou, jako je TFA, kyselina chlorovodíková nebo kyselina mravenčí, za použití standardních rozpouštědel nebo pomocných činidel, jako je CH₂C1₂, dioxan nebo anisol, a teploty mezi -78 °C a 100 °C. Jiné kyseliny, jako je vodný roztok kyseliny chlorovodíkové nebo chloristé, mohou být také použity pro odstranění chránících skupin. Alternativně mohou být použité jiné chránící skupiny pro dusík na W, jako je Cbz nebo TROC, a tyto skupiny mohou být odstraněny hydrogenací nebo reakcí se zinkem. Stabilní silylová chránící skupina, jako je fenyldimethylsilyl, může být také použita jako chránící skupina pro dusík na W a může být odstraněna za použití zdroje fluoridu, jako je tetrabutylammonium-fluorid. Nakonec se volný amin naváže na kyselinu A-C(O)OH za použití standardních podmínek pro kondenzaci amin-kyšelina, jako jsou podmínky použité pro navázání skupiny W nebo podmínky uvedené dále pro tvorbu amidu na pozicích Ri~R₄, za zisku sloučeniny 16.

Některé specifické příklady obecných metod pro přípravu funkcionalizovaných azaindolů nebo pro interkonvertování funkce na aza-indoly, které jsou použitelné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou uvedeny pro ilustraci v následujících oddílech. Je třeba si uvědomit, že předkládaný vynález zahrnuje substituované 4, 5, 6, a 7- azaindoly a že uveené způsoby mohou být použitelné na všechny výše uvedené série, zatímco jiné jsou specifické pro jednu nebo více sérií. Odborník v oboru může toto odlišit, pokud to není specificky uvedeno. Mnoho metod je určeno pro všechny série, zejména metody týkající se instalace funkčních skupin nebo interkonverzí. Například, obecnou strategií pro dodání další funkce podle předkládaného vynálezu je umístění nebo instalace halogenidu, jako je brom, chlor nebo jod, aldehydu, kyano nebo karboxy skupiny na azaindol a potom přeměnění této funkce na požadovanou sloučeninu. Zejména důležitá je konverze na substituované heteroarylové, arylové a amidové skupiny na kruhu.

Obecné postupy pro funkcionalizování azaindolových kruhů jsou uvedeny ve schématech 7, 8 a 9. Jak je uvedeno ve schématu 7, může být azaindol 17 oxidován na příslušný N-oxidový derivát 18, za použití mCPBA (kyseliny meta chlorperbenzoové) v acetonu nebo DMF (1 ekv., Harada et al, odkaz 29 a Antoníni et al, odkaz 34). N-oxid 18 může být přeměněn na různé substituované azaindolové deriváty za použití dobře známých reakčních činidel, jako je oxychlorid fosforečný (POC1₃) (2 ekv.,

Schneller et al, odkaz 30), tetramethylammonium-fluorid (Me₄NF) (3 ekv), Grignardova reakční činidla RMgX (R = alkyl nebo aryl, X = Cl, Br nebo I) (4 ekv., Shiotani et al, odkaz 31), trimethylsilyl-kyanid (TMSCN) (5 ekv., Minakata et al, odkaz 32) nebo Ac₂0 (6 ekv., Klemm et al, odkaz 33). Za takových podmínek může být chlór (v 19), fluor (ve 20), nitril (ve 22), alkyl (ve 21), aromatická skupina (ve 21) nebo hydroxylová skupina (ve 24) vložena do pyridinového kruhu. Nitrace azaindol-N-oxidů vede k vložení nitro skupiny do azaindolového kruhu, jak je uvedeno ve schématu 8 (7 ekv., Antoníni et al, odkaz 34). Nitro skupina může být potom odstraněna za použití dobře známých nukleofilních činidel, jako je OR, NR^:R^Ž nebo SR, za použití dobře známých způsobů (8 ekv., Regnouf De Vains et al, odkaz 3 5 (a), Miura et al, odkaz 35 (b), Proffi et al, odkaz 35(c)). Výsledné N-oxidy 26 se snadno redukují na příslušný azaindol 27, za použití chloridu fosforečného (PC1₃) (9 ekv.,

Antoníni et al, odkaz 34 a Nesi et al, odkaz 36). Podobně mohou být nitro-substituované N-oxidy 25 redukovány na azaindol 28, za použití chloridu fosforečného (10 ekv.). Nitro skupina sloučeniny 28 může být redukována buď na hydroxylamin (NHOH), jako je sloučenina 29, (11 ekv., Walser et al, odkaz 37(a) a

Barker et al, odkaz 37 (b) ), nebo na amino (NH₂) skupinu, jak je tomu ve sloučenině 30 (12 ekv., Nesi et al, odkaz 36 a Ayyangar et al, odkaz 38), pečlivým výběrem různých redukčních podmínek.

• · · • · · · · • · 1 • · < • · · • · • · · • · · ·

Schéma 7

O mCPBA n POCl_{3 c},—U n

irov.1

_n ^W^ Me₄NF

A -RMgX A -

IN rv|

H 20

rov rov. 4

H 21

O TMSCN _Rl A PhCOCI * ^nc”a^a. X ^{n A rov}'⁵

S *22 „^w-ť _ACOXV-/W

R1

Ac 23

H rov.

.6

O /

Ar • · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · · ·

Schéma 8 l^N^R, ^A TFA ^kT^kN^ÁR_< ^A

N R, O- H „ ^{N R}1 O- H rov.. 7

O_?N—rt N

O O

-/^° RXH -/W 'nebo* ^RH0ZI \

RXNa N ^R1

X = O, N, S 26 rov. 8

R₄ A O- H ¹25

X = O, N, S ,s -wíh rov. 9

N R«

H ¹27

PCI, rov. 10

N R.

H ¹28

rov. 11 rov.. 12

Alkylace atomů dusíku v pozici 1 azaindolového derivátu může být provedena za použití NaH jako baze, DMF jako rozpouštědla a alkyl-halogenidu nebo sulfonátu jako alkylačního činidla, podle postupů uvedených v literatuře (Mahadevan et at, odkaz 39) (Schéma 9).

Schéma 9

V obecných způsobech pro substituování azaindolového kruhu popsaných výše může být každý proces opakován a je možná kombinace těchto procesů, vedoucí k získání azaindolů obsahujících více substituentů. Použití těchto postupů vede k zisku dalších sloučenin vzorce I.

Schéma 10

Syntéza 4-aminoazaindolů, které jsou použitelnými prekursory pro 4, 5 a/nebo 7-substituované azaindoly, je uvedena ve výše uvedeném schématu 10. Syntéza 3,5-dinitro-4-methylpyridinu 32 je popsána v následujících dvou odkazech Achremowiczem et.al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 6534. V prvním stupni schématu 10 vede reakce s dimethylformamid-dimethyl-acetalem v inertním rozpouštědle nebo za podmínek vhodných pro tvorbu Batcho-Leimgruberových prekursorů k zisku cyklizačníého prekursoru 33. Ačkoliv se předpokládá, že tento stupeň proběhne tak, jak je uvedeno, může být pyridin oxidován na N-oxid před reakcí za použití perkyseliny, jako je MCPBA nebo silnějšího oxidačního činidla, • · · · • · ♦ · · · • · · · · • · · · ·< ··* ··» jako je metatrifluormethy1 nebo kyselina meta-nitroperoxobenzová. Ve druhém stupni schématu 10 vede redukce nitro skupiny za použiti, například, hydrogenace přes Pd/C katalyzátor, v rozpouštědle, jako je MeOH, EtOH nebo EtOAc, k zisku cyklizovaného produktu 34. Alternativně může být redukce provedena za použití chloridu cínatého a HCI, hydrogenací přes Raneyho nikl nebo jiný katalyzátor, nebo za použití jiných metod pro redukci nitro skupiny, jak jsou uvedeny v tomto popisu.

Amino-indol 34 může být nyní přeměněn na sloučeniny vzorce I například pomocí diazotizace amino skupiny a potom konverze diazoniové soli na fluorid, chlorid nebo alkoxy skupinu. Viz popis takových konverzí, jak je uveden v popisu schémat 17 a 18. Konverzi amino skupiny na požadovanou skupinu může potom následovat instalace oxoacetopiperazinové skupiny, za použití standardních způsobů popsaných výše. 5- nebo 7-substice azaindolu mohou vznikat v důsledku tvorby N-oxidu v pozici 6 a subsequent conversion to the chlor via conditions jako je následné konverze na chlor za podmínek, jako je POC1₃ v chloroformu, anhydridu kyseliny octové následovaného POC1₃ v DMF, nebo alternativně TsCl v DMF. Literární odkazy na tyto a jiné podmínky jsou uvedeny v některých následujících schématech v předkládaném vynálezu. Syntéza 4-brom-7-hydroxy- nebo chráněných hydroxy-4-azaindolů je popsána dále a tyto jsou vhodnými prekursory pro 4 a/nebo 7 substituované 6-aza indoly.

Syntéza 5-brom-2-hydroxy-4-methyl-3-nitro-pyridinu 35 může být provedena způsobem popsaným v následujících odkazech: Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT mezinárodní přihláška WO 9931066, 1999. Meziprodukt 36 se připraví ze sloučeniny 35 způsobem popsaným ve stupni 1 schématu 10. PG je volitelná skupina chránící hydroxy skupinu, jako je triallylsilyl a podobně. Meziprodukt 37 se potom připraví ze sloučeniny 36 selektivní redukcí nitro skupiny za přítomnosti bromidu a následnou cyklizací, jak je popsána ve druhém stupni schématu 10. Fe(OH)₂v DMF s katalytickým tetrabutylammoniumbromidem může být také použit pro redukci nitro skupiny. Bromid může být potom konvertován na fluorid pomocí nahrazení fluoridovými anionty nebo jinými substituenty. Sloučeniny se potom přemění na sloučeniny vzorce I způsobem popsaným výše.

Schéma 11

36

Alternativním způsobem pro přípravu substituovaných 6-azaindolů je způsob uvedený dále ve schématech 12 a 13. Je třeba si uvědomit, že jsou možné mírné modifikace uvedeného způsobu. Například, acylační reakce v budoucí pozici 3 azaindolového pěti-členného kruhu mohou být provedeny před aromatizací azaindolu, což vede k vyššímu výtěžku. Dále, kromě paramethoxybenzylové skupiny (PMB) může být přenesena benzylová skupina a ta může být odstraněna během tvorby azaindolu za použití TsOH, p-Chloranilu, v benzenu jako oxidačním činidle, pokud není DDQ optimální. Benzylový meziprodukt 38 byl popsán v Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458 Transformace sloučeniny 38 na 40 je analogická ke transformaci popsané v Heterocycles 1984, 22, 2313.

Schéma 12

PMB

1)CICH₂C(O)H aq NaOH

O 2) H₂SO₄ PMB^X

PMB

• · φ « · φ ·· ·· · ·· ·»·· • · φ • · φ « · «

Schéma 13 popisuje různé transfromace meziproduktu 40, které nakonec vedou k zisku sloučenin vzorce I. Konverze fenolové skupiny na jinou skupinu v pozici 4 (R₂ pozice ve schématu 13) může být provedena následujícím způsobem: (1) konverzí fenolové skupiny na methoxy skupinu pomocí oxidu stříbrného Mel nebo diazomethanu; 2) konverzí fenolové hydroxy skupiny na chlor za použití ZnCl₂ a N,N-dimethylanilinu v CH₂C1₂ nebo PC1₅ a POC1₃dohromady; 3) konverzí fenolové hydroxy skupiny na fluor za použití diethylaminu-SF₃, jak je popsáno v Org. Prep. Proč.

Int. 1992, 24(1), 55-57. Způsob popsaný v EP 427603, 1991, využívající chlorformiát a HF, může být také použit. Jsou možné i jiné transformace. Například může být fenol přeměněn na triflát za použití standardních metod a může být použit v kondenzačních chemických reakcích popsaných dále.

Schéma 13

1) alkylace ketonu pro instalaci R₃

2) DDQ oxidace za zisku azaindolu

3) Transformace fenolu (R₂ = OH) na methylether, nebo fluor, chlor atd.

4) Použití C-7 řídící skupiny pro funkcionalizování v R„ nebo pro tvorbu N-oxidu a POC1₃ pro tvorbu R₄ = chlor

5) Konverze na sloučeniny vzorce I, jak je popsáno výše.

• · · · · • · ·

Stupeň E Schéma 14 znázorňuje nitraci azaindolu 41 (R₂ =

H) . Pro nitraci azaindolu mohou být účinné různé podmínky, které byly v popsány v literatuře. Může být použit N₂O₅v nitromethanu následovaný vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného způsobem podle Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283. Také může být použita kyselina dusičná v kyselině octové, jak je popsáno v Kimura, H.; Yotsuya, S./ Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700. Může být použito kyseliny sírové a potom kyseliny dusičné, jak je popsáno v Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim. Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R.

G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751, popisují použití reakcí systému na bázi titanu pro nitraci. Další podmínky pro nitraci azaindolu jsou uvedeny v následujících odkazech: Lever, O.W.J.; Werblood, Η. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

Schéma 14

Stupeň F • ft ftftftft » · · » ftftftft

Stupeň F

Jak je uvedeno ve schématu 15, stupni F, reagují substituované azaindoly obsahující chlorid, bromid, jodid, triflát nebo fosfonát kondenzační reakcí s boritanem (Suzukiho reakce) nebo stannan za zisku substituovaných azaindolů. Stannany a boritany se připraví standardními způsoby popsanými v literatuře nebo způsobem popsaným v příkladech provedení předkládaného vynálezu. Substituované indoly mohou reagovat kovy zprostředkovanou kondenzací za zisku sloučenin vzorce I, kde R₄ je například aryl, heteroaryi nebo heteroalicyklus. Bromazaindolové meziprodukty (nebo azaindolové trifláty nebo jodidy) mohou reagovat ve Stilleho reakci s heteroarylstannany, jak je uvedeno ve schématu 15. Podmínky pro tuto reakci jsou dobře známé v oboru a jsou uvedeny v následujících odkazech: a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53, b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652, a c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Dalším odkazem popisujícím obecné podmínky pro kondenzační reakce je Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2. vydání, 1999, John Wiley and Sons, New York. Všechny tyto publikace poskytují mnohé další podmínky k specifickým příkladům uvedeným ve schématu 15 a ve specifických provedeních. Je dobře známo, že indolstannan může kondenzovat také s heterocyklem nebo arylhalidem nebo triflátem, za vzniku sloučeniny vzorce I. Suzukiho kondenzace (Norio Miyaura and Akiro Suzuki, Chem Rev. 1995, 95, 2457, ) mezi triflátem, bromo- nebo chlor-azaindolovým meziproduktem a vhodným boritanem může být také použita a některé konkrétní příklady jsou uvedeny v předkládaném vynálezu. Palladiem katalyzované kondenzace stannanů a boritanů mezi chlor- azaindolovými meziprodukty jsou také možné a jsou využívány v předkládaném vynálezu. Výhodné postupy pro kondenzaci chlor- azaindolů a stannanu využívají dioxanu, stoíchiometrického množství nebo nadbytku cínového činidla (až 5 ekvivalentů), 0,1 až 1 ekv.

palladium(0)tetrakistrifenylfosfinu v dioxanu zahřívaném po dobu 5-15 hodin při 110 až 120 °C. Použita mohou být také jiná rozpouštědla, jako je DMF, THF, toluen nebo benzen. Výhodné postupy pro Suzukiho kondenzaci chlor-azaindolu a boritanu využívají směs 1:1 DMF-voda jako rozpouštědla, 2 ekvivalenty uhličitanu draselného jako baze, stoíchiometrického množství nebo nadbytku borového činidla (až 5 ekvivalentů), 0,1 až 1 ekv. palladium(O)tetrakistrifenyl- fosfinu zahřívaného po dobu 5-15 hodin při 110 až 120 °C. Některé odkazy (a odkazy v nich citované) popisující katalyzátory, které jsou použitelné pro kondenzaci s aryl a heteroaryl-chloridy jsou: Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028 Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novák, B. M. J., Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffl, A.; Sadighi, J. P.; Singer R. A.; Ahman, J., PCT mezinárodní přihláška WO 0002887, 2000; Wolfe, I. P.; Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, I. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.;

Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 13 15-1319; a Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem.

1993, 8, 837-839.

Alternativně může být boronan nebo stannan připraven na azaindolů způsoby známými v oboru a kondenzace může být provedena reversním způsobem s halogeny nebo trifláty na bázi arylu nebo heteroarylu.

Známá boronatová nebo stannanová činidla mohou být buď • · · · · · · • · · · · • · · · · ♦ • · · · * • · · · • · ··· · · · zakoupena od komerčních dodavatelů, nebo mohou být připravena podle popsaných dokumentů. Další příklady přípravy cínových činidel nebo boritanových činidel jsou popsány v příkladech provedení vynálezu.

Nová stannanová činidla mohou být připravena jedním z následujících způsobů.

Schéma Cín-01 ^bazei R₃SnCI

Aromatický kruh-H - - ,, Aromatický kruh-SnBu₃ rozpouštědlo

Baze = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLl, terc.BuLi

Rozpouštědlo - THF, ether, DME

R = Me, Bu

Schéma Cín-02

Aromatický kruh-Br,I _ rozpouštědlo

R₃SnCI

Aromatický kruh-SnBu₃

Baze = n-BuLi, S-BuLi, terc.BuLi Rozpouštědlo = THF, ether, DME R = Me,Bu

Schéma Cín-03

R₃SnLi

Aromatický kruh-F,Cl,Br,I rozpouštědlo

Rozpouštědlo = THF, ether, DME R = Me, Bu

Aromatický kruh-SnBu₃

Schéma Cín-04

R₃Sn-SnR₃

Aromatický kruh-Cl,Br,I,OTf rozpouštědlo

Pd (0)

Aromatický kruh-SnBu₃

Rozpouštědlo - dioxan, toluen R - Me, Bu

Schéma Cín-05

Aromatický' . / Aromatický / / kruh _ ,NH nebo / kntll baze!

E = elektrofilní činidlo = R'halogenid, R'COC1, ROCOCl,

R'RNCOC1, RSO₂C1, R'NCO, R'NSO, R'NCNR

Rozpouštědlo = CH₂C1₂, THF, ether, DMF

R = Me, Bu

Baze = NaH, BuLi, LDA, K₂C0₃, Et₃N, DBU, DMAP, NaHMDS

Boritanová reakční činidla se připraví způsobem popsaným v odkazu 71. Reakce lithia nebo Grignardova činidla s trialkyl-boritanů vede ke vzniku boronátů. Alternativně, palladiem katalyzovaná kondenzace alkoxy-dibórový nebo alkyldibórových reakčních činidel s aryl- nebo heteroaryl-halogenidy vede k zisku bórových reakčních činidel pro použití v Suzukiho reakci. Někdy se používá pro kondezaci halogenidu s (MeO)BB(OMe)₂ využívá PdCl₂ (dppf, KOAc, DMSO, při 80 °C do dokončení reakce, a potom se provede TLC nebo HPLC analýza. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu.

Způsoby pro přímou adici arylových nebo heteroarylových organokovových reakčních činidel k heterocyklům obsahujícím alfa chlorovaný dusík nebo N-oxidům heterocyklů obsahujících dusík jsou také známé a jsou použitelné na azaindoly. Některé příklady jsou Shiotani et. al., J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 90 1-907; Fourmigue et.al. J. Org. Chem. 1991, 56(16),

4858-4864.

Schéma 16

Příprava klíčového aldehydového meziproduktu 43, za použití způsobu podle Gilmore et. al., Synlett 1992, 79-80, je uvedena ve schématu 16, výše. Aldehydový substituent je uveden pouze v pozici R₄, pro zachování přehlednosti, a toto není míněno jako omezení metody. Bromidový nebo jodidový meziprodukt je přeměněn na aldehydový meziprodukt 43 výměnou kov-halogen a následnou reakcí s dimethylformamidem ve vhodném aprotickém rozpouštědle. Mezi obvyklé použité baze patří, například, alkyl-lithiové baze, jako je n-butyllithium, sekundární butyllithium nebo terč.butyllithium, nebo kov, jako je lithium ve formě kovu. Vhodným aprotickým rozpouštědlem je THF. Obvykle je transmetalace iniciována při -7 8 °C. Reakční směs se může zahřívat pro dokončení transmetalace, v závislosti na reaktivitě bromidového meziproduktu. Reakční směs se potom znovu ochladí na -78 °C a reaguje s dimethyl formamidem (zahřátí reakční směsi může být nutné pro dokončení reakce) za zisku aldehydu, který se potom zpracuje na sloučeniny vzorce I. Mezi další způsoby pro vložení aldehydové skupiny za zisku meziproduktů vzorce 43 patří karbonylační reakce vhodných brom-, trifluormethansulfonyl nebo stannylazaindolů katalyzované přechodným kovem. Alternativně mohou být aldehydy vloženy reakcí indolylových aniontů nebo indolylových

Grignardových reakčních činidel s formaldehydem a potom oxidací s MnO₂ nebo TPAP/NMO nebo jiným vhodným oxidačním činidelm za zisku meziproduktu 43.

Metodika popsaná v T. Fukuda et.al., Tetrahedron 1999, 55, 9151, a M. Iwao et. al., Heterocycles 1992, 34(5), 1031, poskytuje způsoby pro přípravu indolů se substituenty v pozici 7. Práce Fukudy poskytuje způsob pro funkcionalizaci C-7 pozice indolů buď odstraněním chránění indolového dusíku piomocí 2,2-diethylpropanoylové skupiny a potom deprotonací 7-pozice pomocí sec.Buli v TMEDA, za zisku aniontu. Tento aniont může býtutlumen DMF, formaldehydem nebo oxidem uhličitým za zisku aldehydu, benzylalkoholu nebo karboxylové kyseliny, v příslušném pořadí, a chránící skupina může být odstraněna vodným roztokem terc.butoxidu. Podobné transformace mohou být provedeny konverzí indolů na indolin, lithiace na C-7 a potom reoxidací na indol, jak je popsáno v Iwaově odkazu, výše.

Úroveň oxidace újakéhokolvi z těchto produktů může být upravena za použití způsobů dobře známých v oboru, protože interkonverze alkoholových, aldehydových a kyselých skupin je dobře prostudována. Také je dobře známo, že kyano- skupina může být snadno přeměněna na aldehyd. Redukční činidla, jako je DIBALH v hexanu, jak je užito v Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177, nebo alternativně katecholalan v THF, jak je užito v Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O.O.;

Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166, mohou být použita pro tuto konverzi za zisku meziproduktů, jako je sloučenina 44 (schéma 16). Způsoby pro syntetizování nitrilů jsou popsány dále. Je dobře známo, že chráněné alkoholové, aldehydové nebo kyselé skupiny mohou být přítomny ve výchozím azaindolu a při syntéze sloučeniny vzorce I mohou zůstávat ve chráněné formě, dokud nejsou konvertovány na požadovaný substituetn v R₄ až R₄. Například, benzyl-alkohol může být chráněný jako benzyl-ether nebo silyl-ether nebo jinou chránící skupinou pro alkohol; aldehyde může být chráněn jako acetal, a kyselina může být » · · · · chráněná jako ester nebo ortho- ester, dokud není žádoucí odstranění chránících skupin, za použití metod známých z literatury.

Schéma 17

Stupeň G Stupeň 1 schématu 17 ukazuje redukci nitro skupiny na sloučenině 45 na amino skupinu sloučeniny 46.

Ačkoliv je znázorněna reakce na pozici 4 azaindolu, je tento postup použitelný též pro jiné nitro isomery. Postup popsaný v Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 využívá hydrazin-Raney nikl pro redukci nitro skupiny na aminu. Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293 popisují použití hydrogenace Raney niklu pro redukci nitro skupiny na aminu. Podobné podmínky jsou popsány pro stejnou transformaci v Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75. Následující dva odkazy popisují některé trimethylsilylsírová nebo chloridová reakční činidla, která mohou být použita pro redukci nitro skupiny aminu. Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744,

Stupeň 2 schématu 17 popisuje obecné způsoby pro konverzi amino skupiny na azaindolech na jinou funkční skupinu. Schéma 18 také znázorňuje transformace amino-azaindolu na různé meziprodukty a sloučeniny vzorce I.

Amino skupina v jakékoliv pozici azaindolu, jako je u sloučeniny 46 (schéma 17), může být přeměněna na hydroxy skupinu za použití dusitanu sodného, kyselina sírové a vody, způsobem podle Klemm, L. H.; Zeli, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357, popisují, jak může být hydroxy skupina alkylována za standardních nebo Mitsonobuových podmínek, za vzniku etherů. Amino skupina může být přeměněna přímo na methoxy skupinu diazotizací (dusitan sodný a kyselina) a zachycením pomocí methanolu.

Amino skupina azaindolu, jako je 46, může být přeměněna na fluor způsobem podle Sancheze za použití HPF₆, NaNO₂ a vody, způsobem popsaným v Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859. Další metody použitelné pro konverzi amino skupin na fluor jsou popsané v Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940, a Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Amino skupina azaindolu 46 může být také přeměněna na chlorid pomocí diazotizace a odstranění chloridu, jak je popsáno v Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371, nebo způsoby popsanými v Raveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559, nebo v Matsumoto, J.

I.; Miyamoto, I.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishlinura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; nebo v Lee, T.C.; Saleminick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Amino skupina azaindolu 46 může být také přeměněna na bromid pomocí diazotizace a odstranění bromidu, jak je popsáno v Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, I.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; a Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

Schéma 18

1) konverze amino skupiny na halogenid I hydroxy skupinu nebo chráněnou hydroxy skupinu

H

IH, ²) kondenzace na aryly nebo heteroaryly ² přes halogenid nebo triflát (z hydroxy) nebo konverze na kyan (nitril) nebo kyselinu, potom na sloučeniny vzorce 1 3) instalace kyseliny oxopiperazinoctové, jak je popsána

Stupně 2 a 3 mohou být přehozeny, pokud je to vhodné

Příprava 4-amino 4-azaindolu a 7-methyl-4-azaindolu je popsána v Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. Amino skupina 4-amino 4-azaindolu může být přeměněna na halogeny, hydroxy, chráněnou hydroxy skupinu, triflát, jak je popsáno výše ve schématech 17-18 pro 4-amino sloučeniny, nebo za použití jiných metod známých v oboru Chránění indolového dusíku 7-methyl-4-azaindolu pomocí acetylace nebo jiné strategie, a potom oxidace 7-methyl skupiny manganistanem draselným nebo kyselinou chromovou vede k zisku 7-kyseliny/4-N-oxidu. Redukce N-oxidu, jak je popsána dále, vede k zisku meziproduktu, ze kterého se instalují různé substituenty do pozice R₄. Alternativně může být původní 4-azaindol, připravený způsobem podle Mahadevan, I.; Rasmussen,

M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67, derivatizován na dusíku za zisku 1-(2,2-diethylbutanoyl)azaindolů, který může být potom lithiován za použití TMEDA/sec.BuLi, jak je popsáno v T. Fukuda et. al., Tetrahedron 1999, 55, 915 1-9162; a potom následuje konevrze lithiové skupiny na 7-karboxylovou kyselinu nebo 7-halogen, jak je popsáno. Hydrolýza N-amidu za použití vodného roztoku terč.butoxidu v THF regeneruje volný NH indol, který může být potom přeměněn na sloučeninu vzorce I. Chemické reakce použité pro funkcionalizaci pozice 7 mohou být také použity pro série 5- a 6- indolů.

Schéma 19 ukazuje přípravu 7-chlor-4-azaindolu 50, který může být konvertován na sloučeniny vzorce I chemickými reakcemi popsanými dříve, za použití kondenzačních reakcí s cínem a bórem za katalytického působení palladia. Chlor-nitroindol 49 je komerčně dostupný nebo může být připraven se sloučeniny 48 způsobem podle Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91.

Schéma 19

N. λλλ. N ž^MaBr N

OH

Sloučeniny vzorce I

Schéma 20, uvedené dále, ukazuje jiným způsob pro syntézu substituovaných 4-aza indolů. 3-aminopyrrol 51 reaguje za zisku pyrrolopyridinonu 52, který se potom redukuje za zisku hydroxyazaindolu 53. Popsané pyrrolo[2,3-b]pyridiny byly připraveny způsobem podle Britten, A.Z.; Griffiths, G.W.G.

Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. Hydroxyazaindol 53 může být potom přeměněn na triflát a potom může dále reagovat, za zisku sloučenin vzorce I.

Schéma 20

Následující odkazy popisují syntézu 7-halogenových nebo 7-karboxylová kyselina nebo 7-amido derivátů 5-azaindolinu, které mohou být použity pro přípravu sloučeniny vzorce I. Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov,

L. N., Khim. Geterotsild. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H., J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922. Způsoby popsané ve Spivey et al. (předchozí dva odkazy) pro přípravu l-methyl-7-brom-4-azaindolinu mohou být použity pro přípravu l-benzyl-7-brom-4-azaindolinu 54, jak je uvedeno dále ve schématu 21. Tohoto může být použito v Stilleho nebo Suzukiho kondenzacích pro získání sloučeniny 55, která se zbaví chránících skupin a dehydrogenuje, za zisku sloučeniny 56.

Další vhodné azaindolové meziprodukty, jako jsou kyanové deriváty 57 upraveny za

Schéma 21 a 58, a aldehydové deriváty 59 a 60, mohou být dále zisku SlC”^A~~ ⁴ I.

ekv. alkyllithia, potom buď další ekv.,

j) hydrogenaceif

2)Pd dehydrogenace i'

Alternativně mohou být 7-funkcionalizované 5-azaindolové deriváty získány funkcionalizací za použití způsobů podle T. Fukuda et.al., Tetrahedron 1999, 55, 9151, a M. Iwao et. al., Heterocycles 1992, 34(5), 1031, které jsou popsány výše pro 4 nebo 6 azaindoly. 4 nebo 6 pozice 5-azaindolů mohou být funkcionalizovány za použití azaindol-N-oxidu.

Konverze indolů na indoliny je dobře známá v oboru a může být provedena popsanými způsoby nebo způsoby popsanými v Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwao et. al., Heterocycles 1992, 34(5),

1031; a Akagi, M.; Ozaki, K., Heterocycles 1987, 26(1), 61-4.

Příprava azaindol-oxoacetylu nebo oxo-piperidinů s karboxylovými kyselinami může být provedena z nitrilových, aldehydových nebo aniontových prekursorů hydrolýzou, oxidací nebo záchytem s C0₂, v příslušném pořadí. Jak je uvedeno ve schématu 22, stupni 1, nebo v následujícím schématu, stupni al2, je jednou metodou pro tvorbu nitrilového meziproduktu 62 nahrazení halogenidu kyanidem v aza-indolovém kruhu. Použitým • ftft • · · • · · · · • · ft • · · • * · · · kyanidovým činidlem může být kyanid sodný nebo lépe kyanid měďnatý nebo zinečnatý. Reakce m ůže být provedena v mnoha rozpouštědlech, které jsou známé v oboru. Například, pokud se použije kyanid měďnatý, tak se použije DMF. Další postupy pro provedení stupně 1 schématu 24 jsou popsány v Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocyci. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519, kde jsou popsány způsoby pro kyanid měďantý; Yutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075, kde se používá kyanid draselný; a Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285, kde se používá kyanid měďnatý za přítomnosti MeOS(O)₂F. Chlorid, nebo lépe bromid na azaindolu může být nahrazen kyanidem sodným v dioxanu za použití způsobu popsaného v Synlett., 1998, 3, 243-244. Alternativně, bromid nikelnatý, zinek a trifenylfosfin mohou být použity pro aktivaci aromatických a heteroarylových chloridů k nahrazení kyanidem draselným v THF nebo jiném vhodném rozpouštědle, za použití způsobů popsaných v Evropské Pat. Přihl. 831083, 1998.

Schéma 22

Konverze kyano-meziproduktu 62 na karboxylovou kyselinu 63 je uvedena ve stupni 2 schématu 22 nebo ve stupni al2 schématu 23. Mnoho metod pro konverzi nitrilů na kyseliny je známo v oboru a tyto mohou být použity. Vhodné podmínky pro stupeň 2 schématu 22 nebo pro konverzi meziproduktu 65 na meziprodukt 66 využívají hydroxid draselný, vodu a vodný roztok alkoholu, jako je ethanol. Obvykle musí být reakčni směs zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 až 100 hodin. Další postupy pro hydrolýzu jsou postupy popsané v: Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocyci. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.;

J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

Kyselinový meziprodukt 66 (Schéma 23) může být potom esterifikován za použití podmínek dobře známých v oboru. Například, reakce kyseliny s diazomethanem v inertním rozpouštědle, jako je ether, dioxan nebo THF, vede k zisku methylesteru. Meziprodukt 67 může být potom přeměněn na meziprodukt 68 způsobem popsaným ve schématu 2. Meziprodukt 68 může být potom hydrolyzován za zisku meziproduktu 69.

Schéma 23

R,

Stupeň 311 ~ N

Br R_e7, 64

Rí

N Rx

CN R₆16, 65

Stupeň a12

Π Stupeň a33 ³

N

_ Stupeň) _a4

N Rl Stupeň a5

Rr

Jak je uvedeno ve schématu 24, stupni al3, je jiná příprava kyselin indoloxoacetylpiperazin-7-karboxylových 69 provedena oxidací příslušného 7-karboxaldehydu 70. Mnoho oxidačních činidel je vhodných pro konverzi aldehydu na kyselinu a mnoho z nich je popsáno ve standardních učebnicích organické chemie, jako je: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations and guide to functional groups preparations, 2. vydání, New York: Wiley-VCH, 1999. Jedním výhodným způsobem je použití dusičnanu stříbrného nebo oxidu stříbrného v rozpouštědle, jako je vodný nebo bezvodý methanol, při teplotě -25 °C nebo až při teplotě zpětného toku. Reakce se obvykle provádí po dobu 1 až 48 hodin a obvykle se sleduje TLC nebo LC/MS, dokud není dokončena konverze produktu na výchozí materiál. Alternativně se může použít KmnO₄ nebo CrO₃/H₂SO₄.

Schéma 24

Schéma 25 uvádí specifický příklad oxidace aldehydového meziproduktu 70a za zisku meziproduktu ve formě karboxylové kyseliny 69a.

Alternativně může být meziprodukt 69 připraven nitrilovou metodou syntézy provedenou alternativním způsobem ukázaným ve schématu 26. Stupeň hydrolýzy nitrilu může být odložen a nitril může být získán syntézou vedoucí k zisku nitrilu, který může • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · · · být hydrolyzován za zisku volné kyseliny 69, jak je uvedena výše.

Schéma 26

R₂ O

Stupeňa3 R3 stnp_eň>a4

Schéma 27

O

Λ

Stupeň H Přímá konverze nitrilů, jako je 72, na amidy, jako je 73, uvedená ve schématu 27, stupni H, může být provedena za použití podmínek popsaných v Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (popisuje použití vodného roztoku kyseliny sírové); Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; a El Hadri,

A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.

100 • 9 999 9 9 99 9 ·· ·9 9 9999 9 ·· · · 9 9999 ·· 999 999 999 99 99

Stupeň I Pro NH₂

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan,

K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

Schéma 28

Následující schéma (28A) ukazuje příklad postupu pro přípravu 4-fluor-7-substituovaných azaindolů ze známých výchozích materiálů. Odkazy pro Bartoliho syntézu indolu byly uvedeny výše. Podmínky pro transfromaci nitrilů, kyselin, aldehydů, heterocyklů a amidů byly také popsány v předkládaném vynálezu.

• · · ·

101

Schéma 28A

Tetrahedron Letters 1986, 27,837.

připraveno jako v ¹

1) methyloxalylchlorid, AlCl₃ 1 , (do 5 ekv.)

->2) KOH hydrolýza^!

I piperazinová nebo i methylpiperazinová kondenzace

popsaná výše

C-7 amid)

CN

C-7 heterocykly·

C-7 heterocykly

102

Schéma 29

Stupně al6, al7 a al8 zahrnují reakce a podmínky pro tvorbu 1°, 2° a 3° amidové vazby, jak jsou uvedeny ve schématech 28 a 29, které vedou k zisku sloučenin, jako jsou sloučeniny vzorce 73.

Reakční podmínky pro tvorbu amidových vazeb zahrnují jakákoliv činidla, která vytvářejí reaktivní meziprodukt pro aktivaci karboxylové kyseliny ke tvorbě amidu, například acylhalogenid, z karbodiimidu, acyl-iminiové soli, symetrické anhydridy, směsné anhydridy (včetně směsných anhydridu kyseliny fosfonové/fosfinové), aktivní estery (včetně silyl esteru, methyl esteru a thioesteru), acyl-karbonát, acyl-azid, acylsulfonát a acyloxy-N-fosfoniové soli. Reakce indol-karboxylových kyselin s aminy za zisku amidů může být provedena za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby známých v oboru. Některé příklady podmínek pro tvorbu amidové vazby jsou uvedeny v odkazech 41-53, ale tento seznam není limitující. Některými kondenzačními činidly pro kondenzaci karboxylové kyseliny na amin jsou EDC, diisopropylkarbodiimid nebo jiné karbodiimidy, PyBop

103 • · · · I • · • · , • · (benzotriazolyloxytris- (dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát ) , 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU). Zejména výhodnopu metodou pro reakce navazujuící kyselinu azaindol-7-karboxylovou na amid je použití karbonylimidazolu jako kondenzačního činidla, jak je popsáno v odkazu 53. Teplota reakce může být nižší než v uvedeném odkazu, od 80 °C (nebo ještě méně) do 150 °C nebo více. Podrobnější provedení je uvedeno ve schématu 30.

Schéma 30

Následující čtyři obecné metody podrobněji popisují přípravu indolkarboamidů a tyto způsoby jsou použity pro syntézu sloučeniny vzorce I.

Způsob 1:

Do směsi kyselinového meziproduktu, jako je sloučenina 69, (1 ekv., 0,48 mmol), vhodného aminu (4 ekv.) a DMAP (58 mg,

0,47 mmol) v CH₂C1₂ (1 ml) se přidá EDC (90 mg, 0,47 mmol) . Získaná směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v MeOH a přečistí se HPLC s erverzní fází.

Způsob 2:

Do směsi vhodného aminu (4 ekv.) a HOBT (16 mg, 0,12 mmol) v THF (0,5 ml) se přidá kyselý meziprodukt, jako je sloučenina 69, (25 mg, 0,06 mmol) a NMM (50 μΐ, 0,45 mmol), a potom EDC

104 (23 mg, 0,12 mmol). Reakční směs se třepe při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Těkavé složky se odstraní ve vakuu; a zbytek se rozpustí v MeOH a přečistí se preparativní HPLC s reverzní fází.

Způsob 3:

Do směsi kyselého meziproduktu, jako je sloučenina 69, (0,047 mmol), aminu (4 ekv.) a DEPBT (připraveného podle Li,

H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M., Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) v DMF (0,5 ml) se přidá TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). Získaná směs se třepe při teplotě místnosti po dobu 12 hodin; a potom se naředí MeOH (2 ml) a přečistí se preparativní HPLC s reverzní fází.

Způsob 4:

Směs kyselého meziproduktu, jako je sloučenina 69, (0,047 mmol) a 8,5 mg (0,052 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu v bezvodém THF (2 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Po 2,5 hodinách se přidá 0,052 mmol aminu a zahřívání pokračuje. Po dalších 3-20 hodinách při teplotě zpětného toku se reakční směs ochladí a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku sloučeniny vzorce I.

Dále, karboxylová kyselina může být přeměněna na chlorid kyseliny za použití reakčních činidel, jako je thionyl-chlorid (samotný nebo v inertním rozpouštědle) nebo oxalyl-chlorid v rozpouštědle jako je benzen, toluen, THF nebo CH₂C1₂. Amidy mohou být - alternativně - připraveny reakcí chloridu kyseliny s nadbytkem ammoniaku, primárního nebo sekundárního aminu v inertním rozpouštědle, jako je benzen, toluen, THF nebo CH₂C1₂, nebo se stoichiometrickými množstvími aminů za přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin, nebo baze, jako je pyridin nebo 2,6-lutidin. Alternativně může chlorid kyseliny reagovat s aminem za bazických podmínek (obvykle s hydroxidem

105 • · · ·

• · · « · · « · • · · · • · · • · · · · sodným nebo draselným) ve směsi rozpouštědel obsahující vodu a mísitelná korozpouštědla, jako je dioxan nebo THF. Schéma 25B znázorňuje typickou přípravu chloridu kyseliny a derivatizací na amid vzorce I. Dále, karboxylová kyselina může být přeměněna na ester, výhodně methyl nebo ethyl-ester, a potom může reagovat s aminem. Ester může být tvořen reakcí s díazomethanem nebo alternativně trimethylsilyldiazomethanem, za použití standardních podmínek, které jsou dobře známé v oboru. Odkazy a postupy pro použití těchto a dalších reakcí vytvářejících estery jsou uvedeny v odkazech 52 nebo 54.

Další odkazy pro přípravu amidů z kyselin jsou: Norman,

M. H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F. ; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proč. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Merge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena,

N. ; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indián J. Chem., Séct B 1994, 33(7), 679-682.

106 • · · · · ·

Schéma 31

Schéma 31 ukazuje syntetické transformace na chlor-nitro-azaindolu. Stupeň F-l schématu 31 může být proveden následujícími způsoby podle: Yaniaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519; Yutilov, Y.M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; a Prager, R.H.;

Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust., J. Chem. 1991, 44(2),

277-285. Stupeň F-2 schématu 31 může být proveden způsoby uvedenými v: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994,

31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org.

• · · ·

107 • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · • · · · ·

Chem. 1992, 5 7(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

Vložení alkoxy nebo aryloxy substituentu do azaindolu (stupeň G, Schéma 31, R₂ je alkoxy nebo aryloxy) může být provedeno způsobem podle Klemm, L.H.; Zeli, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; a Hodgson, H.H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.

Vložení fluorového substituentu do azaindolu (Stupeň G, Schéma 31) může být provedeno způsobem podle Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; a Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Vložení chlorového substituentu do azaindolu (Stupeň G, Schéma 31) může být provedeno způsobem podle Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L.F.; Giardinal, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Vložení bromového substituentu do azaindolu (Stupeň G, Schéma 31) může být provedeno způsobem podle Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

V oboru je dobře známo, že heterocykly mohou být připraveny

108 ,*· ;··· · · ·· ·«»· • · · · V ·· ·« « • · · · · · · « · · • · · · · · > · · · • · · · · ···· ·· ··· ··· ··· ·· ·· z aldehydů, karboxylových kyselin, esterů karboxylový kyselin, amidů karboxylových kyselin, halogenidů karboxylových kyselin nebo kyano skupin, nebo že mohou být navázány na jiný uhlíkový atom substituovaný bromidem nebo jinou odštěpítelnou skupinou, jako je triflát, mesylát, chlorid, jodid nebo fosfonát. Způsoby pro přípravu takových meziproduktů z meziproduktů představovaných meziproduktem ve formě karboxylové kyseliny 69, bromo-meziproduktem 76, nebo aldehydovým meziproduktem 70, jsou dobře známé odborníkům v oboru. Způsoby nebo typy heterocyklů, které mohou být připraveny, jsou popsány v chemické literatuře. Některé reprezentativní odkazy při takové heterocykly a jejich přípravu jsou uvedeny v odkazech 55 až 67. Nicméně, tyto odkazy ukazují, že existuje mnoho metod pro syntézu různě substituovaných heterocyklů a odborníkům v oboru bude jasné, že tyto způsoby mohou být použity pro přípravu sloučeniny vzorce I. Odborníci v oboru budou nyní schopni rychle, snadno a rutině zjistit různé reakce pro přípravu heterocyklů, amidů, oximů nebo jiných substituentů pro výše uvedené výchozí materiály, za použití vyhledávání reakcí nebo postupů v běžných elektronických databázích, jako je Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer nebo Reaccs (MDS). Reakční podmínky identifikované takovým prohledáváním mohou být potom použity za použití substrátů popsaných v této přihlášce za zisku všech sloučenin zahrnutých v předkládaném vynálezu.

V případě amidů mohou být v syntéze použity komerčně dostupné aminy. Alternativně mohou být výše uvedené vyhledávací programy použity pro lokalizaci literárních odkazů týkajících se přípravy známých aminů a postupů pro syntézu nových aminů. Tyto postupy mohou být použity odborníkem v oboru za zisku sloučenin vzorce I, které jsou použitelné jako antivorová činidla.

Jak je uvedeno dále ve schématu 32, stupni al3, vhodné substituované azaindoly, jako je bromazaindolový meziprodukt 76, mohou reagovat v kondenzační reakci zprostředkované kovy s arylovými skupinami, heterocykly nebo vinylstannany, za zisku

109 • · · · sloučenin vzorce I, kde R₅ je aryl, heteroaryl nebo heteroalicyklus. Bromazaindolové meziprodukty 76 (nebo azaindoltrifláty nebo jodidy) mohou reagovat ve Stilleho kondenzační reakci s heteroarylstannany, jak je uvedeno ve schématu 32, stupeň al3. Podmínky pro tuto reakci jsou dobře známé v oboru a odkazy 68-70, stejně jako odkaz 52, uvádějí další podmínky, k podmínkám uvedeným ve schématu 14 a ve specifických provedeních. Je známo, že indolstannan může také kondenzovat na heterocyklus nebo arylhalogenid nebo triflát za zisku sloučeniny vzorce I. Suzukiho kondenzace (odkaz 71) mezi bromovým meziproduktem 76 a vhodným boritanem může být také použita a některé specifické pmůže být také použita a některé specifické příklady jsou také popsány v předkládaném vynálezu.

Schéma 32

Schéma 33

Jak je uvedeno ve schématu 34, stupni al4, mohou být aldehydové meziprodukty 70 použity pro přípravu různých sloučenin vzorce I. Aldehydováe skupina může být prekursorem

110

pro jakýkoliv substituent R_x až R₅, ale pro zjednodušení je uvedena transformace pro R₅. Aldehydový meziprodukt 70 může reagovat tak, aby byl inkorporován do kruhu, jak je popsáno v patentových nárocích, nebo může být přeměněn na acyklickou skupinu.

Schéma 34

Aldehyde 70 může reagovat s Tosmicovým činidlem za zisku oxazolů (odkazy 42 a 43, například). Aldehyd 70 může reagovat s Tosmicovým činidlem a potom s aminem za zisku imidazolového, jak je uvedeno v odkazu 72, nebo aldehydového meziproduktu 70, který může potom reagovat s hydroxylaminem za zisku oximu, který je sloučeninou vzorce I, jak je popsáno dále. Oxidace oximu s NBS, t-butylchlornan, nebo s jiným známým reakičním činidlem, vede k zisku N-oxidu, který reaguje s alkyny nebo 3-alkoxyvinyl-estery, za zisku isoxazolů s různými substitucemi. Reakce aldehydového meziproduktu 70 se známým činidlem 77 (odkaz 70) za bazických podmínek, jak je popsána dále, vede k zisku 4-aminotrityloxazolů.

N=C=N-CPh₃

Odstranění tritylové skupiny vede k zisku 4-aminooxazolů, které mohou být substituovány acylací, redukční alkylaci nebo

111 • · · · alkylací nebo reakcí vedoucí ke vzniku heterocyklů. Tritylová skupina může být nahrauena alternativní chránící skupinou, jako je monomethoxytrityl, CBZ, benzyl nebo vhodná silylová skupina. Odkaz 73 ukazuje přípravu oxazolů obsahujících triflouormethylovou skupinu a podmínky v něm popsané ukazují syntézu oxazolů s navázanou fluorovanou methylovou skupinou.

Aldehyd může také reagovat s kovem nebo Grignardovým činidlem (alkylem, arylem nebo heteroarylem) za zisku sekundárních alkoholů. Tyto mohou být účinné nebo mohou být oxidovány na keton pomocí například TPAP nebo Mn0₂ nebo PCC , za zisku ketonů vzorce I, které mohou být použity pro léčbu nebo mohou reagovat s kovovými činidly za zisku terciárních alkoholů, nebo mohou být alternativně přeměněny na oximy reakcí s hydroxylaminhydrochloridy v ethanolických rozpouštědlech. Alternativně může být aldehyd přeměněn na benzylaminy cestou redukční aminace. Příklad tvorby oxazolů pomocí Tosmicova činidla je uveden dále ve schématu 35. Stejná reakce může probíhat s aldehydy v jiných pozicích a také v sérii 5 a 6-azaindolů.

Schéma 35

Schéma 36 ukazuje ve stupni al5 kyanový meziprodukt, jako je sloučenina 62, který může být přímo přeměněn na sloučeniny vzorce I cestou tvorby heterocyklů nebo reakcí s organokovovými reakčními činidly.

Schéma 36

112 • · · · • «

I

Schéma 37 ukazuje způsob pro acylaci kyanindolového meziproduktu vzorce 65 s oxalylchloridem, který vede k zisku chloridu kyseliny 79, který může být potom navázán na vhodný amin za přítomnosti baze, za zisku sloučeniny 80.

Schéma 37

Nitrilový meziprodukt 80 může být přeměněn na tetrazol vzorce 81, který může být potom alkylován s trimethylsilyldiazomethanem za zisku sloučeniny vzorce 82 (Schéma 38).

113 • · · · • · · · · « • · · · ·

Schéma 38

Me

Alkylace tetrazolu s alkyl halogenidy může být provedena před acylací azaindolu, jak je uvedeno ve schématu 39. Meziprodukt 65 může být přeměněn na tetrazol 83, který může být alkylován za zisku sloučeniny 84. Meziprodukt 84 může být potom acylován a hydrolyzován za zisku sloučeniny 85, která může být za podmínek vhodných pro tvorbu amidu přeměněna na sloučeninu 86. Skupiny navázané na tetrazol mohou být dosti odlišné a přes to si mohou zachovávat zajímavou účinnost.

Schéma 39

114 • · · · • · · · • · · · ·

Schéma 40 ukazuje, že oxadiazol, jako je sloučenina 88, může být připraven adicí hydroxylaminu k nitrilu 80, a potom uzavřením kruhu meziproduktu 87 pomocí fosgenu. Alkylace oxadiazolu 88 s trimethylsilyldiazomethanem vede k zisku sloučeniny vzorce 89.

Schéma 40

7-kyanindol, jako je sloučenina 80, může být účinně přeměněn na imidátový ester za běžných Pinnerových podmínek za použití 1,4-dioxanu jako rozpouštědla. Imidátový ester může reagovat s dusíkovými, kyslíkovými nebo sírovými nukleofilními činidly za zisku C7-substituovaných indolů, například: imidazolinů, benzimidazolů, azabenzimidazolů, oxazolinů, oxadiazolů, thiazolinů, triazolů, pyrimidinů a amidinů atd. Například může imidát reagovat s acetylhydrazidem za zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, THF nebo benzen, (vodný roztok baze nebo vodný roztok baze v alkholickém rozpouštědle může být v některých případech nutný pro dosažení konečné dehydratační cyklizace) za zisku methyltriazinu. Mohou být použity i jiné hydraziny. Triaziny mohou být instalovány pomocí kondenzace stannyltriazinů s 4, 5, 6 nebo 7-brom- nebo chlorazaindoly.

115 ► · Mil • · • · · «

Příklady uvádějí příklady tvorby mnoha z těchto heterocyklů.

Odkazy:

(1) Das, Β. P.; Boykin, D. W. J. Med Chem. 1977, 20,531.

(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.

(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Halí, J.E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W., J. Med Chem. 1999, 42, 2260.

Schéma 41 ukazuje adici buď hydroxylaminu, nebo hydroxylaminu-kyseliny octové, k aldehydovému meziproduktu 90, které může vést k zisku oximů vzorce 91.

Schéma 41

Kyselina může být prekursorem pro substituenty R₇ až R₅, pokud obsazuje příslušnou pozicí, jako je R₅ ve schématu 42.

116

Schéma 41a (pokračování)

R • · · ·

117

Schéma 42

Kyselý meziprodukt, jako je sloučenina 69, může být použit jako víceúčelový prekursor pro přípravu mnoha substituovaných sloučenin. Kyselina může být přeměněna na hydrazonylbromid a potom na pyrazol za použití způsobu uvedeného v odkazu 74. Jedním způsobem pro obecnou syntézu heterocyklu je konverze kyseliny na alfa bromketon (odkaz 75) konverzí chloridu kyseliny za použití standardních metod, reakcí s diazomethanem, a nakonec reakcí s HBr. Alfa-bromketon může být použit pro přípravu mnoha různých sloučenin vzorce I, protože může být přeměněn na mnoho heterocyklů nebo jiných sloučenin vzorce I. Alfa-aminketony mohou být připraveny při nahrazení bromidu aminy. Alternativně může být alfa-bromketon použit pro přípravu heterocyklů, které nelze získat přímo z aldehydu nebo kyseliny. Například, při použití způsobu podle Hultona v odkazu 76 pro reakci s alfa-bromketonem se získají oxazoly. Reakce alfa-bromketonu s močovinou za použití způsobů podle odkazu 77 vede k zisku 2-aminoxazolů. Alfa-bromketon může být také použit pro přípravu furanů za použití beta-keto- esterů (odkazy 78-80) nebo pyrrolů (z beta-dikarbonylů, odkaz 81, nebo thiazolů Hantschovou metodou (odkaz 82), isoxazolů a imidazolů (odkaz 83). Kondenzace výše uvedených chloridů kyselin s N-methyl-O-methyl-hydroxylaminem vede k zisku Weinreb Amidu, který může být použit pro reakci s alkyllithiem nebo Grignardovým reakčním činidlem za zisku ketonů. Reakce Weinrebova aniontu s dianiontem hydroxylaminu vede ke vzniku isoxazolů (odkaz 84). Reakce s acetylenovým lithiem nebo jiným karbaniontem vede k k zisku alkynylindol- ketonů. Reakce tohoto • · · · • · · • · · · · • ·

118 alkynylového meziproduktu s diazomethanem nebo jinou diazo sloučeninou vede k zisku pyrazolů (odkaz 85). Reakce s azidem nebo hydroxylaminem vede k zisku heterocyklů, po eliminaci vody. Nitriloxidy mohou reagovat s alkynylketonem za zisku isoxazolů (odkaz 86). Reakce původní kyseliny vedoucí k zisku chloridu kyseliny, za použití například oxalylchloridu nebo thionylchloridu nebo trifenylfosfinu/tetrachlormethanu vede k zisku použitelných meziproduktů, jak je popsáno výše. Reakce chloridu kyseliny s alfa esterem substituovaného isokyanidu a baží vede k zisku 2-substituovaných oxazolů (odkaz 87). Tyto sloučeniny mohou být přeměněny na aminy, alkoholy nebo halogenidy za použití standardních redukčních reakcí nebo reakcí Hoffman/Curtiusova typu.

Schéma 43 popisuje alternativní chemické reakce pro piperazinovou skupinu na 3 pozici azaindolů. Stupeň A’ ’ ’ ve schématu 43 znázorňuje reakci s formaldehydem a dimethylaminem za použití podmínek popsaných v Frydman, B.; Despuy, M.E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. 1965, 87, 3530, která vede k zisku uvedené dimethylamino sloučeniny.

Stupeň B’’’ ukazuje nahrazení kyanidem draselným, které vede k zisku kyano derivátu, jak je popsáno v Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 nebo v Kawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946. Stejná transformace může být také provedena za použití TMSCN a zdroje tetrabutylammoniumflouridu, jak je popsáno v Iwao, M.; Motoi, 0,; Tetrahedron Lett. 1995, 3 6(33), 5929-5932. Může být použit také kyanid sodný.

Stupeň C'’' schématu 43 znázorňuje hydrolýzu nitrilu hydroxidem sodným a methanolem, která vede k zisku kyseliny, způsobem podle Iwao, M.; Motoi, 0.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Jiné podmínky pro bazickou hydrolýzu za použití buď NaOH, nebo KOH, jsou popsány v Thesing, J.; et al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295, a Geissman, T.A.; Armén, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Použití enzymu nitrilasy pro provedení stejné transformace je popsáno v Klempier N., de Raadt A., Griengl H., Heinisch 0., J. Heterocyci. Chem., 1992 29, 93, a může být také použito.

Stupeň D’’' schématu 43 znázorňuje alfa-hydroxylaci, která může být provedena způsobem popsaným v Hanessian, S.; Wang, W.;

120 • · · · • · · ·

Gal, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 3 7(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A.B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)₂ a potom kafrsulfonyloxaziridin nebo jiný oxaziridin; a Davis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.

Stupeň E’’’ schématu 43 ukazuje způsob pro oxidaci alfahydroxy-esteru na keton, která může být provedena způsoby podle Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995,

25(14), 2051-2059. Výhodným způsobem pro stupeň E’’’ je způsob popsaný v Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114, který využívá 4-(NH-Ac)-TEMPO v rozpouštědle, jako je CH₂C1₂, za přítomnosti kyseliny para-toluensulfonové. Způsob popsaný v Corson, B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Házen, R.K.; Org. Synth. 1941, I, 241, pro oxidaci alfa-hydroxy-esteru na keton využívá KMnO₄jako oxidačního činidla. Další metody pro oxidaci alfa-hydroxy-esterů na keton jsou způsoby popsané v Hunaeus; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; a Claisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877) 10, 846.

Stupeň F' schématu 43 znázorňuje kondenzační reakce, které mohou být provedeny způsoby popsaným výše v této přihlášce a výhodným způsobem je způsob popsaný v Li, H.; Hang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M., Organic Lett., 1999,

1, 91-93 a tento způsob využívá

3-(diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onu (DEPBT); anového kondenzačního činidla se značnou resistencí na racemizaci.

121 • · · · • · · ·

Schéma 44

Schéma 44 znázorňuje přípravu sloučeniny vzorce I kondenzací HWC(O)A a kyseliny, jak je popsáno ve stupni F*'’ schématu 43, po kterém následuje hydroxylace popsaná ve stupni D’’’ schématu 43 a oxidace popsaná ve stupni E¹’’ schématu 43.

122 • · · · • · · ·

Schéma 45 • · ·

Schéma 45 znázorňuje způsob přípravy, který může být použit pro získání amido-sloučeniny vzorce I. Stupeň G’ představuje hydrolýzu esteru, po které následuje tvorba amidu (stupeň H’, jak je popsán ve stupni F''’ schématu 43). Stupeň 1' schématu 45 znázorňuje přípravu N-oxidu, která může být provedena postupem popsaným v Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokunioto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyania, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; a Ohinato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Kyanace N-oxidu je uvedena ve stupni J' schématu 45 a může být provedena způsobem podle • · · · · <

» · »

123

Suzuki, H.; Iwata, C.; Salcurai, K.; Tokumoto, K.;

Takahasbi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.: Murakami, Y.;

Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; a Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. Hydrolýza nitrilu na kyselinu je uvedena ve stupni K' schématu 45 a postupuje se způsobem podle Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernniark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; a El Hadri, A.; Leclerc, 0,; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. Stupeň L’ schématu 45 znázorňuje způsob, který může být použit pro přípravu amido sloučeniny vzorce I z kyano derivátu, a který je uveden v Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; a Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. Stupeň M’ schématu 45 ukazuje způsob, který může být použit pro přípravu amido sloučeniny vzorce I z kyselého derivátu, který je uveden v Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.;

Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus,

LW.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 a Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.;

Indián J. Chem., Séct B 1994, 33(7), 679-682.

• · · · • 9

999

Schéma 46

124 • 9 I • · · 4 ·· 99

Schéma 46 ukazuje způsob, který může být použit pro syntézu derivátu kyseliny azaindoloctové. Chránění aminové skupiny může být provedeno reakcí s di-terc.butyldikarbonátem pro vložení terč.butoxykarbonylové (BOC) skupiny. Vložení oxalátové skupiny může být potom provedeno způsobem uvedeným ve stupni A schématu 46, který využívá postupu uvedeného v Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Left. 1994, 35(40), 7303-7306 (using t-Buli, nebo s-buli, THE); nebo Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (za použití terč.BuLi). Takto připravený meziprodukt může být potom cyklizován za zisku azaindolu, jak je uvedeno ve stupni B schématu 46, za použití postupů popsaných v Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (za použití Tms-Cl₃, Zn, DME); nebo Fuerstner, A. ; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (za použití Zn, nadbytku Tms-Cl, TiCl₃ (kat.), MeCN).

125

Schéma 47 «· 4444 « ♦ · * 4 4 * 4444 « • · · 4 '

4 4 «

444

Stupeň C

1) NaNO₂, HCI (konc.)

2) SnCI₂

Schéma 47 popisuje alternativní syntézu, která může být použita pro přípravu derivátů kyseliny azaindoloctové. Stupeň C schématu 47 může být proveden za použití postupů popsaných v Harden, F.A.; Quinn, R.J.; Scammells, P.J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898 (použití 1. NaNO₂, konc. HCI 2. SnCl₂, konc.

HCI (kat). Obvykle 10 ekv. NaNO₂ a 1,0 ekv. substrátu reaguje při 0 °C po dobu 0,25 až 1 hodiny a do této reakční směsi se přidá 3,5 ekv. SnCl₂. Alternativně můžebýt použit postup popsaný v De Roos, K.B.; Salemink, C.A.; Red. Tray. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (využívající NaN0₂, AcOH, H₂O) . Takto získaný meziprodukt může dále reagovat a může být cyklizován za zisku derivátů kyseliny azaindoloctové, jak je uvedeno ve stupni D schématu 47 a jak je popsáno v Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 [za použití HCI (konc.)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (použití ZnCl₂, p-Cymenu) ; a Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (použití ZnCl₂, EtOH, uzavřená zkumavka).

• · · · · 9

Schéma 48

126

Schéma 48 znázorňuje jiný možný způsob přípravy derivátů kyseliny azaindoloctové. Stupeň E schématu 48 může být proveden uvedeným způsobem nebo způsobem podle Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shisbkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (za použití NaOH, DMSO); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995,

36(46), 8477-8480 (za použití NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (za použiti 2,5 ekv. CuCl, 3,5 ekv. terc.BuOK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (za použití KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (za použití tBu-OK, THE). Stupeň F schématu 48 ukazuje cyklizační reakce, které mohou vést k zisku derivátů kyseliny azaindoloctové. Tato reakce může být provedena způsoby uvedeným v Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (za použití H_z, Pd-C,

EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.;

127 ft · • · · · • · · · • ftftftft • · · · • · · • · · · · ·

Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (za použití H₂, Pd-C (kat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawagucbi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Dáte, T.;Hiramatsu, H.; Sáto, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (za použití SnCl₂, HCl, Et₂O) ; Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi,

G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [za použití Na₂S₂O₆, THF/EtOH/H₂O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (za použití TiCl₃, NH₄0Ac, acetonu, H₂0) .

Schéma 49 poskytuje jiný způsob pro přípravu azaindolových meziproduktů, které mohou být dále upraveny na sloučeniny vzorce I, jako jsou uvedené amido deriváty. Stupně G a H schématu 49 mohou být provedeny způsoby popsanými v Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; a Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Zpracování meziproduktu na amido sloučeninu vzorce I může být provedeno způsobem popsaným výše pro stupně I'- M’ schématu 45.

Schéma 49

• · · · · · • · · • · · • · · · · · • · · • · · · ·

128

Schéma 50 ukazuje přípravu derivátů kyseliny azaindolšťavelové. Výchozí materiály ve schématu 50 mohou být připraveny způsobem uvedeným v Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Stupně A', B’, C’ a D' schématu 50 mohou být provedeny způsobem popsaným v Jones, R.A.; Pastor, J.; Širo,

J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; a Singh,

S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Stupeň E’ schématu 50 může být proveden způsobem popsaným v Suzuki, H.; Iwata, C.;

Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakanii, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et al.; Heterocycles

1987, 26, 875; a Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett.

1988, 29(20), 2421. Stupeň F’ schématu 50 ukazuje konverzi fenolu na fluorový, chlorový nebo bromový derivát. Konverze fenolu na fluorový derivát může být provedena způsobem uvedeným v Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org Chem. 1965, 30, 4104; a Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Konverze fenolu na chlorový derivát může být provedena způsobem popsaným ve Wright, S.W.; Org. Prep. Proč. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991,16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; a Vanallan, J.A.; Reynolds,

G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Konverze fenolu na bromový derivát může být provedena způsobem popsaným v Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proč. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.;

129 • · · · · I • · · · · 4

Hersbkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; a Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.

Schéma 50

Schéma 51 popisuje způsoby pro přípravu derivátů kyseliny azaindoloctové využívající stejných způsobů jako jsou způsoby použité pro přípravu derivátů kyseliny azaindolšťavelové

130 popsané výše ve schématu 50. Výchozí materiál použitý ve schématu 51 může být připraven způsobem podle J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801, Stupně A, B, C, D a E schématu 51 mohou být provedeny stejně jako výše uvedené stupně A', B’, C’, D' a E’schématu 50.

Schéma 51

• · · · · ·

131

Zbývající schémata uvádějí další základní metody, příklady a podmínky pro provádění předkládaného vynálezu. Jsou uvedeny specifické metody pro přípravu W a modifikaci A. Jak je uvedeno ve schématu 52, mohou azaindoly reagovat s oxylylchloridem, buď v THF, nebo v etheru, za zisku požadovaných glyoxylchloridů, za použití postupů popsaných v literatuře (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem.

1970, 738, 46-53). Meziproduktové glyoxylchloridy mohou být kondenzovány s benzoylpiperaziny (Desai, M.; Watthey, J.W. Org. Prep. Proč. Int. 1976, 8, 85-86) za bazických podmínek, za zisku přímo sloučenin vzorce I.

Schéma 52

Alternativně popisuje schéma 52 reakci azaindol-3-glyoxylchloridu (Schéma 52) s terc.butyl-l-piperazinkarboxylátem, za zisku produktu kondenzovaného s piperazinem. Je jasné, že odborník v oboru, který použije alternativní Boc chráněný

132 piperazin, který syntetizuje způsobem uvedeným dále, získá sloučeniny vzorce I s alternativními skupinami vzorce W. Jak bylo popsáno výše, pokud je to žádoucí, mohou být použity jiné chránící skupiny pro amin, které nevyžadují odstranění chránících skupin za kyselých podmínek. Odstranění Boc skupiny se provede za použití 20% TFA/CH₂C1₂ za zisku volného piperazinu. Tento produkt se potom kondenzuje s karboxylovou kyselinou za přítomnosti polymeru, který nese

1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (PEDC), za zisku sloučenin vzorce I. Tato sekvence je obecným způsobem pro syntézu sloučenin vzorce I s různým A.

Schéma 53

Příklad přípravy sloučenin vzorce I, na A (nebo na jiných částech molekuly), které mají substituenty které mohou

133 • · · · interferovat se standardními reakcemi, je uveden ve schématu 53. Piperazinový derivát (Schéma 53) reaguje s Boc-chráněnou kyselinou aminobenzoovou za přítomnosti EDC za zisku piperazindiamidu. Podíl získaného produktu se separuje a reaguje s TFA pro odstranění Boc skupiny, za zisku amino derivátů.

Schéma 54

Obdobně mohou být obsaženy substituenty obsahující reaktivní alkohol. Piperazinový derivát (Schéma 54) reaguje s kyselinou acetoxybenzoovou za přítomnosti EDC za zisku piperazindiamidového derivátu. Podíl vzniklého produktu se separuje a hydrolyzuje se LiOH pro odstranění acetátové skupiny, za zisku hydroxy derivátů.

Sloučeniny obsahující substituované piperaziny jsou připraveny obecným způsobem uvedeným ve schématech 55-38. Substituované piperaziny jsou buď komerčně dostupné od Aldrich, Co., nebo jsou připraveny postupy známými z literatury (Behun et al, odkaz 88(a), Schéma 31, ekv. 01). Hydrogenace alkylem substituovaných pyrazinů při tlaku 40 až 50 psi v EtOH vede

134

k zisku substituovaných piperazinů. Když je substituentem ester nebo amid, tak může být pyrazinový systém částečně redukovaný na tetrahydropyrazin (Rossen et al, odkaz 88(b), Schéma 55, ekv. 02). Karbonylem substituované piperaziny mohou být získány za podmínek popsaných výše za použití komerčně dostupných dibenzylpiperazínů (Schéma 55, ekv. 03).

Schéma 55

R1-R4

H₂, Pd-C

EtOH, 40-50psi

R_rR₄ rov.

N .cox

H₂, Pd-C

EtOH, 40-50psi rov.

X = OR, NR!R₂

Bn bt XOX

H₂, Pd-C

K xox rov..

,03

N i

Bn

EtOH, 40-50pSi

2-trifluormethylpiperazin (Jertneskens et al., odkaz 88c) se připraví čtyř-stupňovým způsobem (Schéma 56). Za použití

Lewisovi kyseliny TiCl₄reaguje Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin s trifluorpyruváty za zisku hemiacetalu, který se redukuje při teplotě místnosti Et₃SiH v TFA za zisku laktamu. Reakce s LiAlH„ potom redukuje laktam na

1,4-dibenzyl-2-trifluormethylpiperazin. Nakonec vede

135

hydrogenace dibenzyl-2-trifluormethylpiperazinu v HOAc k zisku požadovaného produktu, 2-trifluormethylpiperazinu.

Schéma 56

IAH, Ether reflux

H₂ (55Psi) Pd-C, HOAc $ 2HOAC

Mono-benzoylace symetrických substituovaných piperazinů může být provedena za použití jedné z následujících procedur (Schéma 57). (a) reakce roztoku piperazinů v kyselině octové s acetylchloridem vede k zisku požadovaného mono-benzoylovaného piperazinů (Desai et al. odkaz 27, Schéma 57, ekv. 04). (b)

Symetrické piperaziny reagují s 2 ekvivalenty n-butyllithia a potom se provede adice benzoylchloridu při teplotě místnosti (Wang et al, odkaz 89, Schéma 57, ekv. 05).

Schéma 57 „„ , Yr

Aj-Íh Vy

BzCI hn'\'^a hn^Y I oř I ύρ

HOAc, reflux B

NBz °^Tk

A

NBz eq. 04

A, B = i alkylové substituenty

HN

NH

1) BuLi (2eq.)

2) . BzCI, THF B'

A ” hn'\^a _Of hn\ or 1 wn

NBz °^fAA

NBz eq. 05

A, B = i alkylové substituenty

136

Mono-benzoylace nesymetrických substituovaných piperazinů může být provedena za použití jednoho z následujících postupů (Schéma 57), kde všechny tyto způsoby byly popsány na příkladu mono-alkylem substituovaných piperazinů. (a) nesymetrické piperaziny reagují s 2 ekvivalenty n-butyllithia, a potom se provede adice benzoylchloridu při teplotě místnosti, za zisku směsi dvou regioisomerů, které mohou být separovány chromatografií (Wang et al., odkaz 89 a 90(b), Schéma 58, ekv. 06); (b) kyselina benzoová může být přeměněna na její pentafluorofenyl-ester, a další reakce s 2-alkylpiperazinem vede k zisku monobenzoylpiperazinů s benzoylovou skupinou na méně stíněném dusíku (Adamczyk et al, odkaz 90(a), Schéma 58, ekv. 07); (c) směs piperazinu a methylbenzoátu reaguje s dialkylaluminumchloridem v methylenchloridu po dobu 2-4 dnů za zisku mono-benzoylpiperazinu s benzoylovou skupinou na méně stíněném dusíku (Schéma 58, ekv. 08); (d) nesymetrické piperaziny reagují s 2 ekvivalenty n-butyllithia, potom se provede adice triethylsilylchloridu a benzoylchloridu v THF při teplotě místnosti, za zisku monobenzoylpiperazinů s benzoylovou skupinou na více stíněném dusíku (Wang et al, odkaz 90(b), Schéma 58, ekv. 09). Když je substituentem v pozici 2 ester nebo amid, tak proběhne mono-benzoylace s benzoylchloridem na na méně stíněném dusíku piperazinu s triethylaminem jako baží v THF (Schéma 58, ekv. 10).

• · · • · ·

137

Schéma 58

rov.06

1) BuLi (2 eq.)

2) BzCI, THF

R

HN^h kxNH

R

BzfA cox

HíA

X = OR, NR,R₂

1) BuLl (2 eq.)

2) TESCI, THF

3) BzCI

BzCI

CH₂CI₂, Et₃N

COX

HlA t^NBz rov. 09 rov·

V případě tetrahydropyrazinů (Schéma 59, ekv. 11) dochází k mono-benzoylaci na méně stíněném dusíku za stejných podmínek, jako jsou podmínky uvedené pro rovnici 10 schématu 58 (Rossen et al, odkaz 88(b)).

Schéma 59 cox

COX

HN^ kxNH

BzCI

CH₂CI₂, EtjN rov.

X = OR, NRjR₂

Dále, esterová skupina může být selektivně redukována NaBH₄za přítomnosti benzamidu (Masuzawa et al, odkaz 91) , jak je uvedeno ve schématu 60.

138

Schéma 60

COOR

NaBH₄THF, Et₃N

rov. 12

Esterové skupiny buď na piperazinových spojovacích skupinách, nebo na azaindolovém jádru, mohou být hydrolyzovány na příslušnou kyselinu za bazických podmínek, jako je K₂CO₃(Schéma 61, ekv. 13) nebo NaOMe (Schéma 61, ekv. 14), jako baze v MeOH a vodě.

Schéma 61

Reakce azaindolglyoxylchloridu se substituovanými benzoylpiperaziny nebo tetrahydropyraziny v CH₂C1₂ za použití I-Pr₂Net jako baze vede k zisku kondenzovaných produktů, jak je uvedeno ve schématu 62.

139 ······ « « ·· ···» ··· * · ·· ·· · ····· · · ·· · • · 9 4 ··«« • · · · · ·· 9 ··· · · » ·

V případě kondenzačních reakcí za použití 3-hydroxylmethyl-benzoylpiperazinu se hydroxylová skupina dočasně chrání, například svým TMS etherem s BSTFA (N,O-bistrimethylsilyl)-trifluoracetamid) (Furber et al, odkaz 92). Nechráněný atom dusíku může potom reagovat s glyoxylchloridy za zisku požadovaných diamidů. Během reakce se TMS chránící skupina odstraní za zisku volných hydroxylmethylpiperazin- diamidů, jak je uvedeno ve schématu 63.

Schéma 63

Piperazinové meziprodukty se připraví za použití standardních reakcí, jak je uvedeno ve schématu 64. Schéma 64

140

HN NBoc

Y V 2)TFA/DCM

X = CH; N

HO₂C

X=\

G

1) Pentafluortenol_;

EDAC, DMF

2) (R)- meíhyfpiperazin

Schéma 65 znázorňuje některé přesnější způsoby pro přípravu 5-azaindolů pro přípravu sloučenin podle předkládaného vnálezu. Mezi specifické podmínky redukční cyklizace patří Fe v kyselině octové, chlorid cínatý ve vodném roztoku HCI, nebo práškový zinek v kyselině octové. Také mohou být použity hydrogenační podmínky nebo podmínky použité v Leim-Gruber-Batch sekvenci pro syntézu indolů.

Více specifické způsoby pro 5-azaindoly:

Br

X komerčnír

MeOH reflux

NaOMe V,

CH₂CI₂

MCPBA °x

HNO₃ h₂so₄

15min ⁽komerčně dostupný i

X = Br,CI

vinyl MgBr

N0₂ THF . * (Bartoli)

X = chlor nebo brom nebo může být přeměněn na substituent a potom může vstoupit do sekvence.

Tautomery heterocyklů obsahujících dusík spadají do rozsahu

141 předkládaného vynálezu. Například, hydroxypyrazin je také známý jako odpovídající tautomer, jak je uvedeno ve schématu 66.

Schémata 67-74 uvádějí další způsoby pro přípravu substituovaných pyrazinů, které mohou být inkorporovány do substituentů sloučenin podle nároku 1, zejména jako součást R⁴. Je třeba si uvědomit, že nomenklatura v těchto schématech neodpovídá nomenklatuře patentových nároků, ale tato schémata uvádějí příklady metod, které mohou být použity pro přípravu skupin, ze kterých jsou připraveny sloučeniny podle nároku 1. Tak R₇ a R₂ v těchto schématech neodpovídají R1 a R2 v patentových nárocích, ale pouze označují chemicky kompatibilní skupiny, které mohou být použity odborníkem v oboru pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

• · · ·

142 • · • · • ·

Schéma

Br

Pyraziny, .

CuCN (1eq.) -----------4

DMF

Br

H⁺

MeOH

NH₂

CN

Br líS

O^OMe

BuaSn-SnBig

Pd{PPh₃)4

OH' c/Sh

II j

O^NR₁R₂ y ^%yOnRiR₂ 'Y^heterocyklus y^H ^xy^RxcooH

C.

Ňy

Ο^ΝΗϊ

NaNO₂

H⁺ y

cAoH (I | ΝγΙ CT^NR^ ^řN

NH₂ t-Bu-ONO

CuBr nebo

HBr, NaNO₂CuBr

Br

- Η , schéma A T

143

Schéma 68

Br

E.

F.

Br

NH₂ diazotizace, ->ti jako v E

NH₂

BMS-515816

NH₂

Br

Br
RiR₂NH	fi N	Bu₃Sn-SnBu₃
THF nebo DMF s nebo bez	li i NyrJ	Pd(PPh₃)₄
NaH	nr.,r₂

SnBu₃

NRiR₂ t-Bu-ONO

CuBr nebo

HBr, NaNO₂CuBr

RlR₂NH

NRiR₂

Br

THF nebo DMF s nebo oezi

NaH

RCOCI nebo rso₂ci

NHCOR

NHSO₂R např. BMS-540345 např. BMS-526348

144

Schéma 69

MeNH₂(ex.)

-►

t.m

N NHMe ^θΓ-^^Ν

N Br ^Br^>^N

MeNH₂(ex.)

->t.m.

MeONa (ex.)

t.m.

NaH

N Br N Bn

HO

-► Br

DMF, t.m. _N

NaH

-->~_Br_// V O' NEt₂

DMF, t.m. _N=

N

NaH /^N

DMF, t.m. n

ÍP^NH!'

NaH

Br^ .N

DMF, t.m.

TI Pn

H

THF

N H nadbytek

Br^ _XN

* <Ί

L -NH

145

Schéma 70

A

Iodoformová reakce .Thiazol I

Bu₃Sn^ _s Stilleho kondenzace S ^>—COMe .......-► (I

N

157025-36-0

Λθ

COOH kl

Also, ή—COMe N

B.

C.

£/)

Bu₃SrA^N223418-70-0

COMe

COOH

Rs

R₄, R5, Rg mohou být definovány Ijako Ri ai R₂

Bu₃Sn

S

COH

N

223418-70-0

Stilleho kondenzace

Ag₂O or

Cu₂O

COOH tvorba amidu

S

CONR1R2

N

S Stilleho kondenzace _s

If COOMe ......... fj )y— COOMe

BuaSn^N

OH’

173979-00-5

COOH

Tvorba amidu’

S

CONRi R₂N • · ·

146

Schéma 71

nebo t-BuONO, CuBr

H*

HNO₂, HBr s

Br

N

CuCN

DMF

S >-CN

N

E.

nebo t-BuONO, CuBr

F.

cy β^kl ^BrV\

X ^Br kl

tvorba amidu s ........

COOH

N

S

CONRiR₂

N

HNO_Z, HBr

HNRíRj

DMF nebo THF s nebo bez t

NaH

HNR₁R₂

DMF nebo THF s nebo bez¹

NaH

HNR₄R₂ s ..........*.

/) Br DMF nebo THF ^N s nebo bez·

NaH

H nr,r₂ ki

Br\^_s , T />-NRiRz ^kl hnr₁r₂

-ίΤΤιΤρ JI v^NRlRz

DMpnebo THF s nebo bez_;

NaH

BuLi

BujSn.

Bu₃SnCI

Pd(0)

Bu₃Sn-SnBu₃

S —NR₄R₂N

i] Ί~ NR1R2

Bu₃Sn g

T /)—NR₄R₂ ^kl ^P-'~—► f /)>—NRiR₂

Bu₃Sn-SnBu_{3 BujSn}^N

Schéma 72

147

Η.

J />-NH₂

RCOCI

BMS-537660 nebo rso₂ci baze

S y— NHCOR N

S

/)— nhso₂r N

148

Schéma 73

MeNH₂

-► N.R.

t.m.

nízký výtěžek

H nadbytek

149

Schéma 74

t.m.

Me₂NH

t.m.

/

N \

s

/)—-Br

N i

MeONa

t.m.

+ SM

N'

Bn

NaH

DMF,_t ,m· \ Γ\ //—N NBn N \—/ í,

S Ho />-Br + J ^N Et₂hT

NaH ^s r~\ rT \ <-^N í >-Br * f _z>

N

C/~^{Br +} f ά^νη!'

N ⁿN

DMF, t.m.

o NEt₂

NaH

DMF, t.m.

nízký výtěžek

NaH

NR

DMF, t.m.

V popisu chemických reakci byly popsány chemické transformace, které jsou dobře známé v oboru. Průměrný pracovník v oboru zná tyto transformace a seznam podmínek použitelných pro téměř všechny tyto transformace je dostupný pro pracovníky v oboru organické chemie a je obsažen v odkazu 52, Larock, který je uveden ve své úplnosti jako odkaz pro syntézu sloučenin vzorce I.

150 • · · . · · · • ·***.. · · ·· · ·· : .....

• ...· ........

Chemické reakce

Obecný popis:

Další způsoby přípravy výchozích materiálů a meziproduktů jsou obsaženy ve Wang et. al. PCI WO 01/62255, která je zde uvedena jako odkaz.

Chemické reakce

Všechna data pro kapalinovou chromatografií (LC)byla získána na Shimadzu LC 10AS kapalinovém chromatografu za použití SPD10AV UV-Vis detektoru a data pro hmotnostní spektrometrii (MS) byla určena na Micromass Platform pro LC v elektrosprayovém modu.

LC/MS metoda (tj. identifikace sloučeniny) Kolona A:YMC ODS-A S7 3,0x50 mm kolona Kolona B:PHX-LUNA C18 4,6x30 mm kolona

Kolona	C:XTERRA ms	C18	4,6x30	mm	kolona
Kolona	D:YMC ODS-A	C18	4,6x30	mm	kolona
Kolona	E:YMC ODS-A	C18	4,6x33	mm	kolona
Kolona	F:YMC C18 S5	4,	6x50 mm	kolona
Kolona	G:XTERRA Cl8	S7	3,0x50	mm	kolona

Gradient: 100% rozpouštědla A /0% rozpouštědla B až 0% rozpouštědla A/100% rozpouštědla B

Rozpouštědlo A - 10% MeOH - 90% H₂0 - 0,1% TFA, Rozpouštědlo B = 90% MeOH - 10% H₂O - 0,1% TFA; a R_t v min.

Doba gradientu: 2 minuty

Doba zdržení: 1 minuta

Průtok: 5 ml/min

Vlnová délka detektoru: 220 nm

Rozpouštědlo A: 10% MeOH/90% H₂O/0,1% kyselina trifluorctová Rozpouštědlo B: 10% H₂O/90% MeOH/0,1% kyselina trifluorctová

Sloučeniny přečištěné preparativní HPLC se naředí v MeOH

151 • · ·· ·· (1,2 ml) a přečistí se za použití následujících metod na Shimadzu LC-10A automatizovaném systému pro preparativní HPLC nebo na Shimadzu LC-8A automatizovaném systému pro preparativní HPLC s detektorem (SPD-10AV UV-VIS)s vlnovou délkou a se systémem rozpouštědel (A a B) stejnými, jak byly popsány výše.

Preparativní HPLC (tj. přečištění sloučeniny)

Způsob přečištění: počáteční gadient (40% B, 60% A) se změní na konečný gradient (100% B, 0% A) během 20 minut, a udržuje se po dobu 3 minut (100% B, 0% A) .

Rozpouštědlo A: 10% MeOH/90% H₂O/0,l% kyselina trifluorctová Rozpouštědlo B:10% H₂O/90% MeOH/0,1% kyselina trifluorctová

Kolona: YMC C18 S5 20x100 mm kolona

Vlnová délka detektoru: 220 nm

Typické postupy a charakterizace vybraných příkladů:

Příprava meziproduktů:

Meziprodukt 1

OMe

Kyselina 4-methoxyfenylboritá (24,54 g) , 4-chlor-3-nitropyridin, hydrochlorid (26,24 g), Pd(Ph₃P)₄ (4 g) a K₂CO₃ (111 g) se smísí v DME (500 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi

152 • · na teplotu místnosti se směs vnese do nasyceného vodného roztoku NH„OAc (500 ml) . Vodná fáze se extrahuje EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití chromatografie na silikagelu (10% až 30% EtOAc/PE) za zisku 10,6 g meziproduktu

1,3-nitro-4-(4-methoxyfenyl)pyridinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₁₂H_nN₂O₃: 231, 08; zjištěno 231, 02. HPLC retenční čas: 1,07 minut (kolona B).

Meziprodukt la

Alternativní způsob pro získání 5-azaindolů:

Br	^0
II Ί	NaOMe	Π		MCPBA
V	MeOH	V		ch₂ci₂^
Br	reflux	Br
	15min	komerčně dostupný i
komerční		(Aldrich)
			I
	PCI₃		N 'S
		->-
v	NO₂ ch₂ci₂	Ύ	-no₂
1 Br			Br
			1a

hno₃

->h₂so₄

Br

2-methoxy-5-bromo pyridin může být zakoupen od Aldrich (nebo jiných dodavatelů) nebo může být připraven. Oxidace s 1,1 ekv. MCPBA v dichlormethanu (20 ml na 10,6 mmol bromidu) za přítomnosti bezvodého MgSO₄ (0,4 g na ml dichlormethanu) za míšení při teplotě od 0 °C do teploty místnosti po dobu přibližně 14 h vede po zpracování a přečištění rychlou chromatografií přes silikagel za použití gradientu 5% EtOAc/Hexan se stoupající koncentrací EtOAc k zisku N-oxidu. N-oxid (1,6 g) se rozpustí v 10 ml 98% kyseliny sírové a ochladí se na 0 °C. Přidá se 10 ml 69% kyseliny dusičné a směs se potom za míšení nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 80 °C a mísí se při této teplotě po dobu 14 hodin a potom se naleje na led, extrahuje se • · » · · >

153 • · · ·

dichlormethanem, promyje se vodou, a zahustí se za zisku žluté pevné látky, která se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi EtOAc/hexan a potom gradientu za zisku žluté krystalické látky: ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,50 (s,lH), 7,59 (s,lH), 4,12 (3H, s). LC MS vykazuje požadované M+H. N-oxid se redukuje rozpuštěním výchozího materiálu v dichlormethanu (0,147 M substrátu) a ochlazením na 0°C. Pomalu se přidá roztok 1,2 ekv. Pcl₃ (0,44 M) v dicloromethanu, za udržení reakční teploty 0 °C. Směs s ezahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 72 hodin. Po zpracování vodou a zahuštění se získá žlutá pevná látka, která se použije v následujících reakcích nebo se přečistí chromatografií. Poznámka: podobná sekvence může být použita s

2-methoxy-5-chlor-pyridinem jako výchozím materiálem.

Meziprodukt 2a

Typický postup pro přípravu azaindolu z nitropyridinu: Příprava 7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2a, je příkladem stupně A schématu 1. 2-chlor-3-nitropyridin (5,0 g, 31,5 mmol) se rozpustí v suchém THF (200 ml). Po ochlazení roztoku na -78 °C se po kapkách přidá vinylmagnesiumbromid (1,0 M v THF, 100 ml) . Reakční teplota se udržuje na -78 °C po dobu 1 hodiny a potom na -20 °C po dobu dalších 12 hodin před tím, než se reakce utlumí přidáním 20% vodného roztoku NH₄C1 (150 ml) . Vodná fáze se extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovaná organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelové koloně (EtOAc/hexan, 1/10) za zisku 1,5 g (31%) 7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2a. dí NMR

154 (500 MHz, CD₃OD) δ 7,84 (d, 1H, J= 10,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J= 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, 1H, J=5,54 Hz), 4,89 (s, 1H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₇H₆C1N₂: 153, 02; zjištěno 152,93. HPLC retenční čas: 0,43 minuty (kolona A).

Meziprodukt 2b

OMe

Meziprodukt 2b, 7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a z

3-nitro-4-(4-methoxyfenyl)pyridinu, meziproduktu 1, MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₁₄H₁₃N₂0: 225, 10; zjištěno 225, 02. HPLC retenční čas: 1,39 minut (kolona B).

Meziprodukt 2c

Br

Cl

Meziprodukt 2c, 4-brom-7-chlor-6-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z

2-chlor-3-nitro-5-brom-pyridinu (od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₇H₅BrClBrN₂: 230, 93; zjištěno 231,15. HPLC retenční čas: 1,62 minut (kolona B).

Meziprodukt 2d

155 • · ···· · · ·· ····

Meziprodukt 2d, 4-fluor-7-chlor-6-azaindol (výše), se připraví podle následujícího schématu:

ζζΓ neziprodukt 2d zz2’ zz3'

A) dýmavá HNO₃, H₂SO₄;

B) POC1₃/DMF, 110 °C;

C) vinylmagnesiumbromid, THF, -78 °C - -20 °C

Je třeba uvést, že 2-chlor-5-fluor-3-nitropyridin, zz3’, může být připraevn způsobem uvedeným v příkladu 5B podle Marfat, A. ; a Robinson, R. P. ; Azaoxindole Derivatives US. Patent 5,811,432, 1998. Příprava uvedená dále poskytuje některé podrobnosti, které zvyšují výtěžek tohoto způsobu.

Ve stupni A, se sloučenina zzl’ (1,2 g, 0,01 mol) rozpustí v kyselině sírové (2,7 ml) při teplotě místnosti. Předmísená směs kouřové kyseliny dusičné (1 ml) a sírové se přidá po kapkách při 5-10 °C do roztoku sloučeniny zzl’. Reakční směs se potom zahřívá při 85 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na led (20 g). Žlutá pevná sraženina se odebere filtrací, promyje se vodou a suší se vzduchem za zisku 1,01 g sloučeniny zz2'.

Ve stupni B se sloučenině zz2’ (500 mg, 3,16 mmol) rozpustí oxychloridu fosforečném (1,7 ml, 18,9 mmol) a dimethoxyethanu

156

při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá při 110 po dobu 5 hodin. Tnadbytek oxychloridu fosforečného se potom odstraní zahuštěním reakční směsi ve vakuu. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu, eluuje se z chloroformu (100%) za zisku 176 mg produktu zz3’.

Ve stupni C se sloučenina zz3' (140 mg, 0,79 mmol) rozpustí v THF (5 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C v atmosféře dusíku. Do tohoto roztoku se přidá po kapkách roztok vinylmagnesiumbromidu (1,2 mmol, 1,0 M v diethyletheru, 1,2 ml). Reakční směs se potom ponechá při teplotě -20 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom utlumí nasyceným roztokem chloridu amoného a extrahuje se ethyl-acetátem. Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, suší se přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za zisku 130 mg meziproduktu 2i. ^]H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 7, 78 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J=3, 0 Hz), 6,71 (d, 1H, J=3,05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C7H₅C1FN₂: 171,10; zjištěno 171,00. HPLC retenční čas: 1,22 minut (kolona A) .

Meziprodukt 2d, 4-fluor-7-chlor-6-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z

2-chlor-3-nitro-5-fluor-pyridinu, který se připraví způsobem uvedeným výše. Podrobnosti pro tento postup jsou uvedeny ve

Wang et. al. PCT WO 01/62255. ^XH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C7H₅C1FN₂: 171,10; zjištěno 171,00. HPLC retenční čas: 1,22 minut (kolona A).

Meziprodukt 2e

OMe

Cl

157

Meziprodukt 2e se připraví způsobem A nebo způsobem B, jak jsou uvedeny dále.

Způsob A: Směs 4-brom-7-chlor-6-azaindolu (1 g) , Cul (0,65 g) a NaOMe (4 ml, 25% v methanolu) v MeOH (16 ml) se zahřívá při 110 - 120 °C po dobu 16 hodin v uzavřené zkumavce, o ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs neutralizueje IN HCI na pH 7. Vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 30 ml). Potom se kombinovaná organická vrstva suší přes MgSO₄, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku 0,3 g

4-methoxy-7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2e. MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C₈H₈C1N₂O: 183, 03; zjištěno 183, 09. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona B).

Způsob B: Směs 4-brom-7-chlor-6-azaindolu (6 g) , CuBr (3,7 g) a NaOMe (30 ml, 5% v MeOH) se zahřívá při 110 °C po dobu 24 hodin v uzavřené zkumavce, Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá nasyceného vodného roztoku NH₄C1. Vzniklý vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovaná organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku 1,8 g

4-methoxy-7-chlor-6-azaindolu, meziproduktu 2e.

Meziprodukt 2f

Meziprodukt 2f, 7-brom-6-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z 2-brom-3-nitro-pyridinu (dostupného od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₇H₆BrN₂: 197,97; zjištěno 197,01. HPLC retenční čas: 0,50 minuty (kolona A).

158

• · ·

Meziprodukt 2g

Meziprodukt 2g, 7-chlor-4-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z 4-chlor-3-nitro-pyridinu (HCI soli, dostupné od Austin Chemical Company, lne.). MS m/z:

(M+H) ⁺ vypočteno pro C₇H₆C1N₂: 153, 02; zjištěno 152,90. HPLC retenční čas: 0,45 minuty (kolona A).

Meziprodukt 2h

Meziprodukt 2h, 5-chlor-7-methyl-4-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z

2-chlor-4-methyl-5-nitro-pyridinu (dostupného od Aldrich, Co, MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₈H₈C1N₂: 167,04; zjištěno 166, 99. HPLC retenční čas: 1,22 minut (kolona B).

Příklad 2i

Meziprodukt 2j, 4-fluor-7-brom-6-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2e, za použití POBr₃ místo POC1₃ ve stupni B. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₇H₅BrFN₂:

214,96; zjištěno 214,97. HPLC retenční čas: 1,28 minut (kolona

G) .

Meziprodukt 2j

159

Do směsi 5-brom-2-chlor-3-nitropyridinu (10 g, 42 mmol) v

1,4-dioxanu (100 ml) se přidá pyrazol (5,8 g, 85 mmol). Vzniklá směs se mísí při 120 °C po dobu 26,5 hodin a potom se odpaří, po ochlazení na teplotu místnosti. Surový materiál se přečistí rychlou chromatografií (0 až 5% EtOAc/Hexany) za zisku požadovaného produktu 5-brom-3-nitro-2-pyrazol-l-yl-pyridinu.

Ή NMR: (CD₃OD) δ 8,77 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) ; LC/MS: (ES+) m/z M+H)⁺= 269,271, HPLC R_t = 1,223.

Do 250 ml baňky s kulatým dnem se naplní

5-brom-3-nitro-2-pyrazol-l-yl-pyridin (1,02 g, 3,8 mmol) a THF (30 ml) . Směs se potom ochladí na teplotu -7 8 °C a přidá se roztok vinylmagnesiumbromidu v THF (23 ml, 18,4 mmol, 0,8 M).

Po třech minutách se reakční směs zahřeje na -45 °C a mísí se po dobu 1 hodiny. Reakce se potom utlumí chloridem amonným a vzniklá směs se extrahuje EtOAc. Kombinované extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na koloně (5% EtOAc/hexany) za zisku sloučeniny 2 (která podle HPLC obsahuje přibližně 50% vedlejších produktů, patrěn 3-vinylamino sloučeniny 1); Ή NMR: (CDC1₃) δ 10,75 (b s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) ; LCIMS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC R_t = 1,670.

Meziprodukt 2k

Cl

Br

2k

160 (20 g, 84 mmol, jak je popsáno

Do roztoku 2-brom-5-chlor-3-nitropyridinu 5 připravený 2 stupni z 2-amino-5-chlorpyridinu, ve WO 9622990) v THF (300 ml) při -78 °C se přidá roztok vinylmagnesiumbromidu v THF (280 ml, 252 mmol, 0,9 M) . Vzniklá směs se mísí při teplotě -7 8 °C po dobu jedné hodiny a potom se reakční směs utlumí vodným roztokem chloridu amonného (500 ml, nasycený) a extrahuje se EtOAc (5 x 500 ml). Kombinované organické extrakty se promyji vodným roztokem chloridu amonného (2 x 500 ml, nasycený) a vodou (3 x 500 ml), suší se (MgSOJ a odpaří se za zisku a nahnědlého zbytku. Surový materiál se trituruje s CH₂C1₂ a vzniklá pevná látka se přefiltruje za zisku sloučeniny 6 ve formě žluté pevné látky (8,0 g, 41%); Ή NMR: (DMSO-dg) 12,30 (b s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,80 (d, J= 3,0, 1H) , 6,71 (d, J= 3,0, 1H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 231, 233, 235; HPLC R_t = 1,833.

Meziprodukt 2m

F

H

4-fluor-7-brom-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) se rozpustí vn THF (5 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá n-BuLi (2,5 M, 2,1 ml). Reakční směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu 15 minut a potom se mísí při 0 °C po dobu 30 min. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu -7 8 °C a přidá se DMF (0,7 ml, 8,7 mmol). Po míšení po dobu 30 minut se pro utlumení reakce přidá voda. Reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se, zahustí se a zpracuje se chromatografií za zisku 208 mg meziproduktu 2m. LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 164, 98, R_t = 0,44 min.

Meziprodukt 2n

161 • · • · · ·

Směs meziproduktu 2m (50 mg, 0,30 mmol), uhličitanu draselného (42 mg, 0,30 mmol) a tosylmethylisokyanidu (60 mg, 0,30 mmol) v MeOH(3 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu přibližně 2 hodin. Rozpouštědlo se odebere ve vakuu a zbytek se reaguje s ledem/vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem HCl (2%), vodou a suší se přes síran hořečnatý. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek přečistí na oxidu křemičitém za zisku titulní sloučeniny (60 mg). LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 204. R_t 0,77 min.

Meziprodukt 2o

4-fluor-7-brom-6-azaindol (510 mg, 2,39 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) reaguje s kyanidem měďnatým (430 mg, 4,8 mmol) při 150 °C v uzavřené zkumavce po dobu 1 hodiny. Přidá se vodný roztok NH₄OH (10 ml) a reakční směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml) a ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Organické fáze se smísí a suší se přes síran sodný, filtrují se, zahustí se ve vakuu a zpracují se chromatografii na silikagelu (gradientová eluce AcOEt/Hexany 0-30%) za zisku titulní sloučeniny ve formě nahnědlé pevné látky (255 mg, 66%) LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ =

162.

Meziprodukt 2p « · * ·

162

Meziprodukt 2o (82 mg, 0,51 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (200% proof, 5 ml) a reaguje s hydroxylaminhydrochloridem (53 mg, 0,76 mmol) a triethylaminem (140 μΐ, 1,0 mmol) a reakční směs se zahřívá při 80 °C v uzavřené zkumavce po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a světle žlutý pevný zybtek se promyje vodou za zisku titulní sloučeniny. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 195. Tato sloučenina se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.

Meziprodukt 2q F

Meziprodukt 2p se rozpustí trimethylorthoformiátu (1 ml) a zahřívá se při 85 °C v uzavřené zkumavce po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu (AcOEt/hexany, gradient eluce 10-60%) za zisku titulní sloučeniny (54 mg, LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺=205).

Meziprodukt 2r

HO O

Meziprodukt 2q (100 mg, 0,62 mmol, surový) v ethanolu (5 ml) reaguje s vodným roztokem hydroxidu sodného (50%, 2 ml) a

163 • · · · · » reakční směs se zahřívá při teplotě 110 °C přes noc v uzavřené zkumavce, pH se upraví na pH 2 HCI (6N) a hnědá sraženina se odfiltruje. Roztok se zahustí do sucha za zisku titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ =181. Tato sloučenina se použije bez dalšího přečištění.

Meziprodukt 2r (0,62 mmol) se rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s 3-aminopyridinem (58,3 mg, 0,62 mmol), DEBT (185 mg, 0,62) a Hunigovou baží (216 μΐ, 1,26 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje AcOEt (2 x 25 ml) a CHC1₃ (2 x 25 ml), suší se přes síran sodný, zahustí se a zpracuje se chromatografií na silikagelu (AcOEt/hexany, gradient eluce 0-50%) za zisku titulní sloučeniny ve formě hnědavé pevné látky LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ =257.

Meziprodukt 2s

Meziprodukt 2h, 4-methoxy-7-brom-5-azaindol, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 2a, z

2-methoxy-5-brom-4-nitro-pyridinu (meziproduktu la). ^XH NMIR.

(CDC1₃) δ 8,52 (s,lH), 7,84 (s,lH), 7,12 (t, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 3,99 (s, 3H). LC MS ukazuje požadované M+H.

164 • · ♦ ·

Meziprodukt 2t

Směs aldehydového meziproduktu 2m (150 mg, 0,91 mmol), kyanidu sodného (44 mg, 0,091 mmol) a tosylmethylisokyanidu (177 mg, 0,91 mmol) v EtOH (3 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom se přefiltruje a krystaly se promyjí směsí ether-hexan (1:1) a suší se. Získané krystaly a nasycený roztok amoniaku v suchém methanolu (8 ml) se zahřívají při teplotě mezi 100-110 °C po dobu 16 hodin. Směs se zahustí a zpracuje se chromatografií za zisku 20 mg meziproduktu 2.

LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺ = 203. R_t = 0,64 min.

Meziprodukt 3a

Typický postup pro acylaci azaindolu: Příprava methyl(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziprodukt 3a,, je příkladem stupně B schématu 1. 7-chlor-6-azaindol, meziprodukt 2a (0,5 g, 3,3 mmol), se přidá do suspenze A1C1₃ (2,2 g, 16,3 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml). Míšení pokračuje při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá chloroxoacetát (2,0 g, 16,3 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 8 hodin.

Reakce se utlumí ledově chladným vodným roztokem NH₄0Ac (10%, 200 ml). Vodná fáze se extrahuje CH₂C1₂ (3 x 100 ml).

Kombinované organické vrstvy se suší přes MgSO„, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se použije

165 v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Meziprodukt 2, methyl(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát: MS m/z: (M+H)¹vypočteno pro C₁₀H₈ClN₂O₃: 239, 02; zjištěno 238,97. HPLC retenční čas: 1,07 minut (kolona A).

Meziprodukt 3b

Meziprodukt 3b, methyl(6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z 6-azaindolu. MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₁₀HgN₂O₃: 205, 06; zjištěno 205, 14. HPLC retenční čas: 0,49 minut (kolona A)

methyl(7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z 7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindolu (meziprodukt 2b). MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C₁₇H₁₅N₂O₄: 311,10; zjištěno 311,04. HPLC retenční čas: 1,15 minut (kolona A).

Meziprodukt 3d

Meziprodukt 3d, methyl (7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví

166 stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2e, 4-methoxy~7-chlor-6-azaindolu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₁₂H₁₂C1N₂O₄: 283, 05; zjištěno 283,22. HPLC retenční čas: 1,37 minut (kolona B).

Meziprodukt 3e

Meziprodukt 3e, methyl(7-chlor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2d,

4-fluor-7-chlor-6-azaindolu. 'Ή NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,63 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_]0H₇ClFN₂O₃: 257, 01; zjištěno 257, 00. HPLC retenční čas: 1,26 minut (kolona A).

Meziprodukt 3f

Meziprodukt 3f, methyl(7-chlor-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2g, 7-chlor-4-azaindolu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₁₀H„ClN₂O₃: 239, 02; zjištěno 238,97. HPLC retenční čas: 0,60 minut (kolona A).

167

Meziprodukt 3g

Meziprodukt 3g, methyl(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 3a, z meziproduktu 2h, 5-chlor-7-methyl-4-azaindolu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro CnHxoClN^: 253,04; zjištěno 252, 97. HPLC retenční čas: 1,48 minut (kolona B).

Meziprodukt 4a

Typický způsob pro hydrolýzu esteru: Příprava kalium-(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziproduktu 4a, je příkladem stupně C schématu 1. Surový methyl(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, meziprodukt 3a, a nadbytek K₂CO₃ (2 g) se rozpustí v MeOH (20 ml) a H₂O (20 ml) .

Po 8 hodinách se roztok zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za zisku 200 mg kalíum(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu. MS m/z: Pozoruje se (M+H)⁺ příslušné kyseliny. Vypočteno pro C₉H₆C1N₂O₃: 225, 01; zjištěno 225,05. HPLC retenční čas: 0,83 minut (kolona A).

Meziprodukt 4b

168

Kalium(6-azaindoi-3-yl)oxoacetát, meziprodukt 4b, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl(6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 3b. MS m/z: Pozoruje se (M+H)⁺ příslušné kyseliny. Vypočteno pro C9H₇N₂O₃: 191,05; Zjištěno 190,99. HPLC retenční čas: 0,12 minut (kolona

Meziprodukt 4c, kalium(7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl(7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziproduktu 3c. MS m/z: (M-K+H) - vypočteno pro C₁₆H₁₃N₂0₄: 297,07; zjištěno 297,04. HPLC retenční čas: 1,00 minut (kolona A) .

Meziprodukt 4d

Meziprodukt 4d, kalium(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetát, se připraví

169 stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziproduktu 3d. MS m/z: (M+H)⁺ příslušné kyseliny sloučeniny 4d (M-K+H)⁺ vypočteno pro C₁₀H₈ClN₂O₄: 255, 02; zjištěno 255, 07. HPLC retenční čas: 0,74 minut (kolona A).

Meziprodukt 4e

Meziprodukt 4e, kalium(7-chlor-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl(7-chlor-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziproduktu 3f. MS m/z: (M+H)⁺ příslušné kyseliny sloučeniny 4e (M-K+H)⁺ vypočteno pro CgHgClN/l,: 225,01; zjištěno 225,27. HPLC retenční čas: 0,33 minut (kolona A).

Meziprodukt 4f

Meziprodukt 4f, kalium(5-chlor-7-methyl-4-azaíndol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl) -oxoacetátu, meziproduktu 3g. MS m/z: (M+H)⁺ příslušné kyseliny sloučeniny 4f (M-K+H)⁺ vypočteno pro C₁₀H₈ClN₂O₃: 239, 02; zjištěno

170 • · «

238,94. HPLC retenční čas: 1,24 minut (kolona B).

Meziprodukt 4g

Meziprodukt 4g, kalium(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu (připraveného způsobem uvedeným pro meziprodukt 3a z 7-brom-6-azaindolu, meziproduktu 21). ^lH NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,59 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (d, 1H, J= 5,45 Hz); ^UC NMR (125 MHz,

DMSO-d₆) 5 180,5, 164,0, 141,6, 140,4, 132, 4, 125, 3, 115,5, 113,0.

Meziprodukt 4h, kalium(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 4a, z methyl(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu (připraveného způsobem uvedeným pro meziprodukt 3a z

7-brom-4-fluor-6-azaindolu, meziproduktu 2i). MS m/z: (M+H)⁺příslušné kyseliny sloučeniny 4g (M-K+H)⁺ vypočteno pro CqH₅BrFN₂O₃: 286,95; zjištěno 286, 94. HPLC retenční čas: 0,94 minut (kolona

A) .

• · · · • · · • ·

171

Meziprodukt 41

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (0,172 g, 1,1 mmol) se přidá k chloridu hlinitému (0,560 g, 4,2 mmol) a směs se důkladně promísí. Po vzniku kapaliny se přidá meziprodukt 2j a potom ethylchloroxoacetát (0,12 ml, 1,1 mmol). Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se přidá další chloroxoacetát (0,12 ml, 1,1 mmol). Po této adici se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu dalších 24 hodin. Baňka se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se voda, což způsobí vznik sraženiny. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a methanolem a suší se ve vysokém vakuu za zisku sloučeniny 3; LCIMS: (ES+) m/z (M+H) = 334, 336; HPLC R_t = 1,390.

Meziprodukt 4j

Do l-ethyl-3-methylimidazoliumchloridu (2,54 g, 17,3 mmol) se přidá chlorid hlinitý (6,91 g, 51,8 mmol). Směs se důkladně mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Do vzniklé žluté kapaliny se přidá meziprodukt 2k (2,0 g, 8,64 mmol) a ethylchloroxoacetát (2,0 ml, 17,3 mmol), a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom do ledu/vody (300 ml) za zisku sraženiny, která se přefiltruje a promyje se vodou za zisku titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky (1,98 g). Vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 300 ml) a extrakty se odpaří ve vakuu za zisku druhé vsádky sloučeniny 8 ve formě žluté pevné látky (439 mg, celkový • · 9 9·· » » t » · · · · » · · » · 9 • 9 » · · ·

172 výtěžek 92%); Ή NMR: (DMSO-d₆) 14,25 (b s, 1H) , 13,37 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 8,18 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 303,305,

307; HPLC R_t = 1,360.

Meziprodukt 4k

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (82mg, 0,56 mmol) se přidá do zkumavky obsahující meziprodukt 2n (56 mg, 0,28 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Najednou se přidá chlorid hlinitý (336 mg, 2,52 mmol) a potom CICOCOOEt (58 μΐ, 0,56 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Pro utlumení reakce se přidá směs led/voda. Reakční směs se přefiltruje. Pevné látky se promyjí vodou a diethyletherem a suší se na vzduchu zisku titulní sloučeniny (58 mg). LC/MS:

(ES⁺) m/z (M+H)

Meziprodukt 4m

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (73 mg, 0,52 mmol) a chlorid hlinitý (198 mg, 1,56 mmol) se mísí v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Do tohoto roztoku se přidá meziprodukt 2q (54 mg, 0,26 mmol) a ethyloxalylchlorid (58 μΐ, 0,52 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti pod obu 1 hodin. Reakce se utlumí vodou a směs se mísí po dobu 15 minut. Pevný materiál se odebere filtrací a promyje se vodou a diethyletherem. LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺= 276. Tato sloučenina se • ·

173

použije bez dalšího přečištění.

Meziprodukt 4n

l-ethyl-3-methylimidazoliumchlorid (26 mg, 0,18 mmol) se přidá do zkumavky obsahující meziprodukt 2t (18 mg, 0,09 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Chlorid hlinitý (92 mg, 0,54 mmol) se přidá v jednom podíle a potom se přidá CICOCOOEt (20 μΐ, 0,18 mmol) a reakční směs se misi při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Směs led/voda se přidá pro utlumení reakce. Reakční směs se přefiltruje. Pevný materiál se promyje vodou a diethyletherem a suší se na vzduchu za zisku sloučeniny D (18 mg). LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺ = 275. Rt = 0,49 min.

Meziprodukt 5a _o ,9

Cl

Typický postup oro kondenzaci piperazinového derivátu a azaindolové kyseliny:

Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]p iperazinu, meziproduktu 5, je příkladem stupně D schématu 1. Kalium-7-chlor-6-azaindol-3-glyoxylát, meziprodukt 4a, (100 mg,

0,44 mmol), 3-(R)-methyl-l-benzoylpiperazin (107 mg, 0,44 mol), 3-(diethoxyfosforyloxy)1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) a Hunigova baze (diisopropylethylamin, 0,5 ml) se smísí v 5 ml » · · · · ·

174

DMF. Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. DMF se odstraní odpařením při redukovaném tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku

1-(benzoyl)-3-(R)-methyl-4-[(7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl ]-piperazinu (70 mg, 39%). MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C₂₁H₂₀ClN₄O₃: 411,12; Zjištěno 411,06. HPLC retenční čas: 1,32 minut (kolona A).

Meziprodukt 5b

Meziprodukt 5b, l-benzoyl-4-[(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pipe razin se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziproduktu 4d, a 1-benzoylpiperazinu. MS m/z: (M+K)⁺vypočteno pro C₂₁H₂₀ClN₄O₄: 427, 12; zjištěno 427, 12. HPLC retenční čas: 1,28 minut (kolona A).

Meziprodukt 5c

Meziprodukt 5c, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)-o xoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(7-chlor-4-methoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziproduktu 4d, a 1-benzoylpiperazinu. Ή NMR (500 MHz, CDC1₃)

175 δ 8,10 (s, 1Η) , 7,72 (s, IH), 7,40 (s, 5H) , 3,89 (s, 3H) , 3,71 - 3,40 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₂H₂₂C1N₄O₄: 441,13; zjištěno 441,17. HPLC retenční čas: 1,33 minut (kolona A).

Meziprodukt 5d

Cl o

Meziprodukt 5d, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-chlor-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyllp iperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(7-chlor-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziprodukt 4e, a l-benzoyl-3-(R)-methyl piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₁H₂₀ClN₄O₃ 411,12, zjištěno 411,04. HPLC retenční čas: 1,10 minuty (kolona A).

Meziprodukt 5e

Meziprodukt 5e, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)-ox oacetyljpiperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, meziproduktu 4f, a l-benzoyl-3-(R)-methyl-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₂H₂₂C1N₄O₃ 425,24, zjištěno 425, 04. HPLC retenční čas: 1,72 minut (kolona B).

176 ··· ·· · · · * · • · · · · · · ·· · ·· · · · · · · · · ·· · · · ···· ·· ··· ··· ··· ·· ··

Meziprodukt 5f

Meziprodukt 5f, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[ (7-brom-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pi perazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z draselné soli kyseliny (7-brom-6-azaindol~3-yl)oxooctové, meziproduktu 4g, a l-benzoyl-3-(R)-methylpiperazinu. MS m/z: (M+H) * vypočteno pro C₂₁H₂₀BrN₄O₃: 455, 07; zjištěno 455, 14. HPLC retenční čas: 1,45 minut (kolona B).

Meziprodukt 5g

Meziprodukt 5g. l-benzoyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z draselné soli kyseliny (7-brom-6-azaindol-3-yl)-oxooctové, meziproduktu 4g, a 1-benzoylpiperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₀H₁₈BrN₄O₃: 441,06; zjištěno 441,07. HPLC retenční čas: 1,43 minut (kolona B) .

Meziprodukt 5h

177

Meziprodukt 5b, l-benzoyl-3-®-methyl-4-[(6-azaindol-3~yl)oxoacetyl]piperazin 1 se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a z kalium-(6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 4b, a l-benzoyl-3-(R)-methylpiperazinu. MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₁H₂₁N₄O₃: 377, 16; Zjištěno 377,10. HPLC retenční čas: 0,88 minut (kolona A).

Meziprodukt 5i

Přidání meziproduktu 2d do roztoku chloridu hlinitého v dichlormethanu za míšení při teplotě místnosti, po kterém následuje za 30 minut přidání chlormethylu nebo chlorethyloxalátu (postupem uvedeným pro meziprodukt 3a) se získá buď methyl, nebo ethyl-ester, v příslušném pořadí. Hydrolýza s KOH (jako ve standardní hydrolýze popsané pro meziprodukt 4a) se získá kalium-(7-chlor-4-fluoro-6-azaindol-3-yl)oxoacetát. Kalium-(7-chlor-4-fluoro-6-azaindol-3-yl)oxoacetát potom reaguje s 1-benzoyl-piperazinem za přítomnosti DEPBT za standardních podmínek (jak jsou popsány pro meziprodukt 5a) za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, meziproduktu 5i. Ή NMR (500 MHz, CD₃0D) δ 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H) , 7,46 (bs, 5H) , 3, 80-3,50 (m, 8H) ; LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ zjištěno 415; retenční čas = 1,247 minut;

178 • · • · • · · · ·

LC/MS metoda: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm kolona; Výchozí % B = 0, Konečné % B = 100, Doba gradientu = 2 minuty; Průtok = 5 ml/min; vlnová délka detektoru = 220 nm.

Meziprodukt 5j

l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoa cetyl]piperazin se připraví kondenzací kalium-(7-chlor-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, připracveného způsobem popsaným výše pro meziprodukt 5i, s l-benzoyl-3-(R)-methylpiperazinem, za přítomnosti DEPBT, za standardních podmínek (jako jsou podmínky popsané pro meziprodukt 5a) za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-((4-fluor-7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxo acetyljpiperazinu, meziproduktu 5j. ^XH NMR (500 MHz,

CD₃OD) δ 8,42, 8, 37 (s, s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,71-7,45 (m,

5H), 4,72-3, 05 (m, 7H) , 1,45-1,28 (m, 3H) ; LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ - zjištěno 429; retenční čas 1,297 minuty; LC/MS metoda: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm kolona; Výchozí % B = 0, Konečná % B = 100, doba gradientu = 2 minuty; průtok = 5 ml/min; vlnová délka detektoru = 220 nm.

Meziprodukt 5k

·· · 9 \Ί9

Meziprodukt 5k, l-benzoyl-4-((7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným, způsobem jako meziprodukt 5a, z draselné soli kyseliny (7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxooctové, meziproduktu 4a, a 1-benzoylpiperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₀H₁₈ClN₄O₃: 397,11; zjištěno 396,97. HPLC retenční čas: 2,37 minuty (kolona F, doba gradientu = 3 minuty, průtok = 4 ml/min).

Meziprodukt 51

Meziprodukt 51, l-pikolinoyl-4-[(4-methoxy-7-chlor-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]p iperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(4-methoxy-7-chlor-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 4d, a pikolinoyl-piperazinu. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8, 63-7, 45 (m, 7H) ,

3,94 (s, 3H), 3, 82-2,50 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočetno pro

C₂oH₁₉C1N₅0₄: 428, 11; Zjištěno minuty (kolona A).	428,11. HPLC retenční čas
Meziprodukt 5m	0	0
	T H
	Br	o
Meziprodukt	5n,

(R)-l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl

180

]piperazinn, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 4g, a (R)-3-methyl-l-pikolinoyl-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₀H₁₉BrN₅O₃: 456,07; Zjištěno 456,11. HPLC retenční čas: 1,12 minuty (kolona A).

Meziprodukt 5n

Meziprodukt 5n, (S)-l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-brom-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl (piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(7-brom-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 4g, a (S)-3-methyl-l-pikolinoyl-piperazinu. ¹H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,63 - 7,36 (m, 7H), 5,02-3,06 (m, 7H), 1,42- 1,26 (m, 3H).

Meziprodukt 5o

Br O

Meziprodukt 5o, (R) -l-pikolinoyl-3-methyl-4-[(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)-o xoacetyljpiperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(7-brom-4-fluor-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, meziproduktu 5a, a (R)-3-methyl-l-pikolinoyl-piperazinu. *H NMR

181 • · · ·

Ί· ·*»» • · * • · · 9 · (500 MHz, CD₃OD) δ 8, 68 - 7,52 (m, 6H) , 4,94-2, 69 (m, 7H) , 1,48-1,24 (m, 3H) . MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₀H₁₈BrFN₅O₃: 474,06; Zjištěno 474,23. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A) .

Meziprodukt 5p

Meziprodukt 5p, l-benzoyl-4-((7-chlor-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukt 5a, z kalium-(7-chlor-4-fluor-4-azaindol)oxoacetátu, meziproduktu

4e, a 1-benzoylpiperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,83 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,35 Hz),

7,91 (d, 1H, J= 5,75 Hz), 7,47 (m, 5H), 3,80-3,30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ Vypočteno pro C_2OH₁₈C1N,O₃: 397, 11; Zjištěno 397, 02. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A).

Meziprodukt 5q

Meziprodukt 5q,

1-(4-benzoyl-piperazin-l-yl)-2-(7-brom-4-chlor-lH-pyrrolo[2, 3-c ]pyridin-3-yl)-ethan-1,2-dion.

Do roztoku kyselého meziproduktu 4j (2,4 g, 7,9 mmol) v DMF

182

(40 ml) se přidá

3-(diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H) -on (DEPBT,

5,96 g, 19,9 mmol), benzoylpiperazin, hydrochlorid (2,71 g,

11,9 mmol), a N,N-diisopropylethylamin (14 ml, 80,4 mmol) . Směs se misi při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom přidá do vody (400 ml) a extrahuje se EtOAc (4 x 300 ml). Kombinované extrakty se odpaří ve vakuu za zisku hnědavého zbytku, který se trituruje s MeOH za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (2,8 g, 74%); *H NMR: (DMSO-dJ 13,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,45 (b s, 5H) , 3,80-3,35 (b m, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 475, 477, 479; HPLC R_t = 1,953.

Meziprodukt 5r se připraví postupem použitým pro 5q za použití mono-N-Boc piperazinu. ⁴H NMR: (CDC13) δ 8,26 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H), 3,71 (bs, 2H), 3,53 (b m, 6H), 1,48 (s, 9H) ; LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ 471, 473,475; HPLC Rt = 1,543.

Meziprodukt 6

Typický postup pro přípravu N-oxidu: Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pi perazinu, meziproduktu 6. 20 mg l-benzoyl-3- (R) -methyl-4-[[6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu

183

, meziproduktu 5h, (0,053 mmol), se rozpustí v CH₂C1₂ (2 ml). 18 mg mCPBA (0,11 mmol) se potom přidá do roztoku a reakčni směs se mísí po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. CH₂Cl₂ se odstraní odpařením při redukovaném tlaku a zbytek se přečistí za použití Shinaadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny uvedené výše (5,4 mg, 26%). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₁H₂₁N₄O₄: 393, 16; zjištěno 393, 11. HPLC retenční čas: 0,90 minut (kolona A).

Meziprodukt 7

Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(6-methyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] piperazinu nebo l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(4-methyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] piperazinu. Nadbytek MeMgl (3M v THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) se přidá do roztoku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pi perazinu, meziproduktu 6, (25 mg, 0,064 mmol). Reakčni směs se mísí při teplotě místnosti a potom se utlumí MeOH. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbytek se naředí MeOH a přečistí se za použití Shinaadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny uvedené výše, která je jediným isomerem, ale regiochemické uspořádání nebylo definitivně určeno (6,7 mg, 27%). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_Z2H₂₃N₄O₃: 391,18; zjištěno

184

391,17. HPLC retenční čas:

1,35 minuty (kolona B)

Meziprodukt 8 l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(6-fenyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyllp iperazin nebo l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(4-fenyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyllp iperazin (regiochemické uspořádání nebylo definitivně určeno) se připraví způsobem popsaným pro příklad 7 z l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyljpi perazinu, meziproduktu 6, a fenylmagnesiumbromidu (fenyl-Grignardova činidla). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₅N₄O₃: 453, 19; Zjištěno 454,20. HPLC retenční čas: 1,46 minuty (kolona B).

Meziprodukt 9

ml) a l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3-yl)-ox oacetyl]piperazinu, meziproduktu 5e (1,5 g) v MeOH (50 ml) a EtOAc (50 ml), se třepe v Parrově reakční nádobě v atmosféře vodíku (45 psi) po dobu 48 hodin. Po odstranění pevných látek

185 • · · ·

• · · · · « » · · · · · • 4 · « v • · · · •· ··· · čas: 1,15 minuty (kolona A).

Meziprodukty 10 a 11

Příprava meziproduktu 10, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5chlor-7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu a meziproduktu 11, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]-piperazinu:

Směs l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-methyl-4-azaindol-3yl)-oxoacetyl]piperazinu (1,78 g) a SeO₂ (4,7 g) ve směsi dioxan/voda (100:1) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení na teplotu místností se směs zahustí ve vakuu za zisku zbytku. Zbytek se přečistí za použití chromatografie na silikagelu s EtOAc a MeOH jako elučních rozpouštědel za zisku meziproduktu 10 (350 mg) a meziproduktu 11 (410 mg).

Meziprodukt 10, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C22H20ClN4O4: 439, 12, zjištěno 439, 01. HPLC retenční čas: 1,37 minuty (kolona A); meziprodukt 11, l-benzoyl-3(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl) -oxoac etyl]-piperazin: MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C22H₂₀ClN₄O₅:

455,11, zjištěno 455,11. HPLC retenční čas: 1,44 minuty (kolona A) .

186 • · t»n • · · · • ·

Meziprodukty 12 a 13

Meziprodukt 12, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-karbonyl-4azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazin a meziprodukt 13, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl) oxoacetyl]-piperazin, se připraví stejným způsobem jako meziprodukty 10 a 11, za použití meziproduktu 9 jako výchozího materiálu. Meziprodukt 12, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazin: MS m/z: (M+H) ⁺vypočteno pro C22H21N4O4: 405, 16, zjištěno 405, 14. HPLC retenční čas: 0,91 minuty (kolona A); meziprodukt 13, l-benzoyl-3(R)-methyl-4-[(7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin: MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C22H₂₁N₄O₅: 421,15, zjištěno 421,09. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A).

187

«. · · ♦ »

Meziprodukty 14a-l - 14a-21

Následující činidla obsahující cín a činidla obsahující bór mohou být zakoupena od komerčních dodavatelů a mohou být použita bez jakéhokoli dalšího zpracování (tabulka 2).

188 • ·

Tabulka 2

Číslo meziproduktu '	Vzorec!	Výrobce E
	SnBu₃ (íS	hrontier Scientiíič, lne.
14a-2	SnBu₃ ó	Maybndge Chem. Co.
14a-3	SnBu₃ X N	hrontier Scientific, lne.
14a-4	B(OH)₂ A^0Me OMe	Matrix Scieníihc
l4a-5	(HOfcB^/ A°	Matrix Scientific
14a-6 ^—	Bu₃Sn ₀ O	Aldrich, Co.
14a-7	Bu₃Sn _s x>	Aldnch, Co.
14a-8	(HO)₂B ₀	Aldrich, Co.
l4a-9	XX	Aldrich, Co.
14a-l0	XX	Aldnch, Co.
Í4a-11	(H°)₂B_S^^NH₂ XX	Lancaster

• · · · · ·

I · · ► · · · ·

I · · · ι · · < ·

189

-	(^H0)₂B XXcOOH	Aldrich, Co.
14a-13	~o:>	Aldrich, Co.
14a-14	B(OH)₂	Frontier Scientiiíc, lne.
14a-15	Bu₃Sn _N ^Z X?	Matrix Scientiiíc
14a-16	<jQ H	Frontier Scientiíic, lne.
14a-17	Cykjlohexyl₃Sn H N	Kiedel-de Haen AC
~T4a-l'8	(HO)₂B _s w	Lancaster
T4TT9	SnBu₃ ó	Lancaster
l4a-20	Ph₃Sn _s	Aldrich, Co.
14a-21	Bu₃Sn N^S \=/	Frontier Scientiíic, lne.

190 • * « · · » » · · r · · « · ř * ♦ » · *

Příprava činidel obsahujících cin:

Meziprodukty 14-1 - 14-65

Následující známá činidla obsahující cín a činidla obsahující bór mohou být připravena podle známých postupů, které mohou být použity bez jakékoliv modifikace (tabulka 3).

Tabulka 3

Číslo meziproduktu:	Vzorec	Odkaz
14-1	r° Π —SnMe₃ / N	Uondoni, A., et al Synthesis, 1987, 693
14-2	N^S II ^ř“SnBu₃	Aldous, D. J., etal US-5,453,433
14-3	SnBu₃ M	Sandosham, J.fetaí Tetrahedron 1994, 50, 275.
14-4	SnBu₃ ifS nh₂	Lehn, L. M., éfal. Chem. Eur. J. 2000,6, 4133.
T4-5	SnMej N N	Jutzi, F., et al J. Organometallic Chem. 1983, 246,163.
	SnMe₃ n^-n- '«N	Jutzi, F., et al J. Organometallic Chem. 1983,246, 163.
14-7	SnBu₃ A,	Graybill, T. L.,’et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995,5 (4),387.
14^8	SnBu₃ 6 N	Heldmann, D. K., et al Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5791.

• · ·

191

TP9	SnBu₃ Λ Ν,^Ν	Rennedy, O., et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7611.
Ό!	SnBu₃ Α	Rondo, Y., et ai Tetrahedron Lett. 1989,30, 4249
	SnBu₃ Α EtOOC	Rondo, Y., et al Tetrahedron Lett. 1989,30, 4249
	SnBu₃ ά	Or, Y. S., et al US-6,054,435
ΊΏ3	Bi^Sn-^ž^g	Or, Y. S., etal US-6,054,435
ΤΤΠ	SnBu₃ ώ	Okada, 1., et al WO-0123383
TO3	SnBu₃ A Ν	Okada, i., et al WO-0123383
14-16	SnBu₃ Λ. ^N^SMe	Sandosham, J., et al Tetrahedron 1994, 50, 275
~FPT7	SnBu₃ Λ ΝγΝ SMe	Sandosham, J., et al Acta Chem. Scand. 1989, 43, 684.
~Τ£ΊΒ	r^s 13 ^0Me BU3SZ^N	Nicolaou, R. C., et al WO-9967252
ΊΓΤΤ9	jf^OEt Bi^Sr/	Nicolaou, R. C., et al WO-9967252

• · · · • * · • · · · · • »

192

π=2ϋ-	<^s fj SMe Bu₃Sn N	Nicolaou, K. C., et al WO-9967252
TOI ^:	Bu₃Sn g y—NHCO-O-tBu N	tíenheda, R., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701.
Ί7Ρ2Ζ-	SnBu₃ L=/	Collins, 1., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40,4069.
~rra	Et. _s T />-B(OH)2 n-_n	Puss, R. W., et al DE-19502178
	SnBu₃ Λ ^Νγ^Ν Cl	tíunnage, M.E.et.al PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000); and Sandosham, J. et. Al Tetrahedron (1994), 50(1), 275-84.
ΊΓ475	SnBu₃ Λ ΝγΝ F	... - 1 Z 5-jod-2-chlor-l,3Pyrimidinu. Fluorpyrimidiny se získají fluorinací chlorpyrimidinů s CsF v Nmethyl-2-pyrrolidinonu nebo DMF 2,5-63 hod. při 80-150 C. Jod se potom přemění na Lithiové činidlo pomocí terč. BuLi a zachytí se BujSnCl. Viz Sandosham, výše _t t i.
TT26	SnBu₃ Λ ΝγΝ SO₂Me	Arukwe, J.; tíenneche, T.; Undheim, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1989), (2), 255-9.
TT27	SnBu₃ Λ C(S)NHtBu	Pruit, C.; et.al. Heterocycles (1999), 51(10), 2349-2365.

» · · · · a

193

	SnMe₃ liS νη₂	Ziener, U,; et.al. Chem.— Eur. J. (2000), 6(22), 4132-4139.
	SnBu. ^cltS ^Nfa Cl	i urck, A.; et. al Lab.. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Metallation of 2,6dicloropyrazine and quench with Bu₃SnCl.
Ϊ4730	SnBu₃ ó II	Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. Appl. WO 9918077 Al
	Et	(1999).
Τ4=Ή	SnMe? ά CN	Fensome, A.; Miiler, L. L.; Ullrich, J.W.; Bender, R.H.W.; Zhang, P.; Wrobel, J.E.; Zhi, L.; Jones, T.K.; Marschke, K.B.; Tegley, C.M. PCT Int. Appl. WO 0066556 Al (2000).
ΤΤ32	SnBu₃ ά CN	Maw, G.N.; Middleton, D.S. Jpn. Kokai Tokkyo KohoJP 2000016984 A2 (2000).
Τ47Π	SnBu₃ ά Cl	Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
14-34	5nBu₃ ů CH₂COCH₃	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999).
~ΊΤΤ5	X o O	tírown, A.D.; Uickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993).

• · ·

194

14-36	SnBu, ά CONHj	Brown, A.D.; Uickmson, RP.; Wythes, M.J. PCT Int.Appl.WO 9321178 Al (1993).
T4737	SnBui ώ CONHMe	Zalutsky, M.R. ťCi' Int. Appl. WO 0032240 A2 (2000).
ΤΓ3Β	SnBiH ά CONMe₂	Brown, A.D.; Dickmson, R.P.; Wythes, M. J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993).
14-39	SnMeí Óx_c,O II 0	North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 Al (1994).
ίμ	SnMe₃ ^NÓx_c,O II 0	North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 Al (1994).
ΤΠΙ	SnMe₃ yS NyJ Cl	Achab, S.; Ouyot, M.; Potier, P. Tetrahedron Lett. (1993), 34(13), 2127-30.
~FR2	SnlWe₃ ^Μεο'ΐΛ]	Muratáke, H.; Tonegawa, M.; Natsume, M... Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dehmlow, E.V.;Sleegers, A. Liebigs Ann. Chem. (1992), (9), 953-9.
ΤΜ3	SnBu₃ ^fyS	Proudioot, J.R.; Hargrave, K.;Kapadia, S. PCT Int. Appl.WO 9907379 Al (1999); and Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400412.
TW Γ	SnBu₃ yS	Cruskie, M.ť. Jr.; Zoltewicz, J.A.; Abboud, K.A. J. Org. Chem. (1995), 60(23), 7491-5.

• · · ·

195

TR5-	SnMe₃ “A	Muratake, H.; et.al Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
TR5-	SnBu₃ “A Νχ>	Muratake, H.; íonegawa, M.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dolle, R.E.; Graybill, T.L.; Osifo, I.K.; Harris, A.L.; Miller, M.S.; Gregory, J.S. U.S. US 5622967 (1997).
14-4?	SnMe₃ ψ Br	Henze, O.; Lehmann, U.; Schlueter, A.D. Synthesis (1999), (4), 683-687.
14-48	SnBu₃ ch₃	Hayashi, K..; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999); Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh, B.; Wentland, M.P.; Pemi, R.B.; Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
14-49	SnBu₃ Φ Cl	tíarros, M.T.; Maycock, C.D.; Ventura, M.R. Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 557-560. Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 20592062. Trošt, B.M.; Cook, G.R Tetrahedron Lett. (1996), 37(42), 74857488.
ΤΤ30	SnBu₃	Bunnage, M.E.; Maw, G.N.; Rawson, D.J.;
	Ó5	Wood, A.; Mathias, J.P.; Street, S.D.A. PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000).

• · • · · · • · • · · ·· ·· ·· · ····· · · ··· • · · · · · · · · « • · · · · ···· ·· ··· ··· ··· ·· ··

196

ΤΤ3Ί-	SnBu₃ Φ Et	tíunnage, M.E.; Maw, G.N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J. P.; Street, S.D.A. PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000).
	SnBifo Φ OMe	Hayashi, K.; Kito, i.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999); and Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 20592062.
	SnMe₃ OPra (OEt	Schnatterer, S.; Kem, M.; Sanft, U. PCT Int. Appl. WO 9965901 Al (1999).
ΊΡΡ34	SnBu₃ Ψ NHMe	Hayashi, K.; Kito, I.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999).
ΊΓ435 ~	SnBu₃ ífS 0	Betágen, R.; Breitfelder, S. ; Cirillo, P.F.; Gilmore, T. A.; Hickey, E.R.; Kirrane, T.M.; Monak, M.H.; Moss, N.; Patel, U. R.; Proudfoot, J.R.; Regan, J.R.; Sharma, R.; Sun, S.; Swinamer, A.D.; Takahashi, H. PCT Int. Appl. WO 0055139 A2 (2000).
TT36 ^:	SnBu₃ 0	Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, K; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. Appl. WO 9918077 Al (1999).
~TT37	SnBu₃ NHCOOtBu	Calderwóod, O.; Arnold, L.D.; Mazdiyasni, H.; Hirst, G.; Deng, B.B. PCT Int. Appl. WO 0017202 Al (2000).

• · · · ·

197

TF3E-	SnBu₃ NHC(O)CH₃	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int.Appl.WO 9951588 Al (1999).
ΤΓ59	SnBu₃ Me (jxÁ	Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmono, Y.; Kiyono, Y.; Yamada, Y.; Iida, Y.; Yonekura, H.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. (1997), 45(2), 284-290.
14-60	SnBu₃ λ ^Νχ;ί?ΧΗ3	Hayashi, K.; Kito, 1'.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int.Appl.WO 9951588 Al (1999); Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh, B.; Wentland, M.P.; Pemi, R.B.; Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
14-61	SnBiK ώ.	lino, Y.; ťujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359 Al (2001).
14-62	SnBu₃ Φ Cl	lino, Y.; ťujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359 Al (2001).
TTO	SnMe₃ Φ no₂	lorrado, A.; Imperiah, B. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 8940-8948.
TO4 ^:	SnMe₃ Φ NHAc	lino, Y.; ťujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359 Al (2001).

198 ► · · · · • · « · · ·

1T65	SnBu₃	(uros, P.; Fort, Y.
	i	Synthesis (1999), (5),
	íl ^N	754-756 and Gros, P.;
	\|l á	Fort, Y.; Caubere, P. J.
		Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), (20), 30713080.

Meziprodukt 14-66

Cl

TMP-Li

Bu₃SnCI

SnBu₃

Cl

Příprava 2,3-dichlor-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazinů (příklad obecného postupu Tin-01, dále): TMP-Li (2,2,6,6-tetramethylpiperidinyllithium) se připraví adicí n-butyl-lithia (1,6 M, 6,25 ml) do roztoku

2,2,4,4-tetramethylpiperidinu (1,4 g) v suchém THF (180 ml) při teplotě -78 °C. Roztok se potom nechá zahřát na teplotu 0 °C, mísí se při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Do roztoku se přidá 2,3-dichlorpyrazin (1,35 g) a potom tri-n-butylcínchlorid (3,25 g), během další 2 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amoného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Kombinovaný organic extrakt se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku

2,3-dichlor-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazinů (1 g).

Meziprodukt 14-67

Bu₃SnLi

SnBu₃ i

N^N

Příprava 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidinů: (příklad obecného

199 postupu Cín-03, dále). Tri-n-butylstannyllithium se připraví při 0 °C v suchém THF (20 ml) z tri-butylcín-hydridu (2,2 ml) a LDA (lithium-diisopropylamidu, 2M, 4,09 ml). Roztok tri-n-butylstannyllithia se potom ochladí na teplotu -78 °C a přidá se do něj 2-brompyrimidin (1 g). Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti během 8 hodin. Reakce se potom utlumí vodným roztokem chloridu hlinitého. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku

2-(tri-n-butylstannyl)-pyrimidinu (190 mg).

Meziprodukt 14-68

Cl rf

NH₂

Bu₃Sn-SnBu₃

-►

Pd (PPh₃)₄

SnBu₃

Příprava 2-amino-6-(tri-n-butylstannyl)pyrazinu (příklad obecného postupu přípravy prostředků obsahujících cín 04, dále):Do uzavřené zkumavky se přidá 2-amino-6-chlor-pyrazin (1 g), bis(tributylcín) (3,92 ml) a tetrakis-trifenylfosfinpalladium, Pd(Ph₃P)₄ (100 mg) a smísí se v dioxanu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 110-120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs nalije do 20 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku 2-amino-6-(tri-n-butylstannyl)pyrazinu (0,5 g).

Meziprodukt 14-69

200 • · ·

NH₂

SnBu3

NaH

--►

MeSO₂CI

MeO₂S „NH

Příprava 2-methylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazinu (příklad obecného postupu přípravy prostředků obsahujících cín 05, dále): NaH (60%, 20 mg) se přidá do roztoku

2-amino-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazinu (0,2 g) v THF (30 ml) při teplotě místnosti. Po míšení směsi při teplotě místnosti po dobu 30 minut se do směs přidá methylsulfonylchlorid (63 mg). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Kombinovaný organický extrakt se suší přes síran horečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku

2-methylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstannyl)pyrazinu (20 mg).

Meziprodukty 14-70 - 14-129

Meziprodukty 14-70 - 14-129 se připraví následujícími obecnými postupy označenými jako Tin-01 až Tin~05.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-01:

baze RjSnCI • heteroaryl nebo aryl-H ‘ heteroary] nebo aryl —SnRí rozpouštědlo

Baze = LDA, TMP-LI, n-BuLi, S-BuLi nebo terc.BuLi;

Rozpouštědlo = THF, diethylether nebo DME;

R = methyl nebo butyl

Do roztoku baze (1,1 ekvivalentu) vybrané ze skupiny zahrnuj ící lithium-diisopropylamid,

2,2,6, 6-tetramethylpiperidinyllithium, n-butyllithium,

201 « 4

44 sec.butyl- lithium nebo terč.butyllithium, v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, diethylether nebo dimethoxyethan (koncentrace přibližně 0,05 mmol baze/ml rozpouštědla) při teplotě -78 °C se přidá vhodný arylový nebo heteroarylový substrát (1,0 ekvivalenty), a potom se provede přidání tri-n-butylcín-chloridu nebo trimethylcín-chloridu (1,1 ekvivalenty) během dalších 2 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethylcetátem. Kombinovaný organický extrakt se suší přes síran horečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanu.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-02:

baze | heteroaryl nebo aryltG rozpouštědlo

R₃snoi

-► heteroaryl nebo ary! —SnR₃

LG = Br nebo I; Baze = n-BuLi, S-BuLi, nebo terc.BuLi;

Rozpouštědlo = THF, ether nebo DME;

R = methyl nebo butyl

Do roztoku baze (1,1 ekvivalenty) vybrané ze skupiny zahrnující n-butyllithium, sec.butyllithium nebo terc.butyllithium, v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, diethylether nebo dimethoxyethan (koncentrace přibližně 0,05 mmol baze/ml rozpouštědla) při teplotě -78 °C se přidá vhodný aryl- nebo heteroarylbromidový nebo aryl- nebo heteroaryljodidový substrát (1,0 ekvivalenty). Reakční směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu vhodnou pro generování aniontu prostřednictvím výměny kov-halogen, potom se přidá tri-n-butylcínchlorid nebo trimethylcínchlorid (1,1 ekvivalenty). Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se

202 • · ♦ · · · extrahuje ethyl-acetátem. Kombinované organické extrakty se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku po žadováného stannanu.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-03:

R₃SnLi heteroaryl nebo aryl-LG —-—heteroaryl nebo aryl —SnR₃ rozpouštědlo

LG = F, Cl, Br, I; Rozpouštědlo = THF, diethylether nebo DME; R = methyl nebo butyl

Tri-n-butylstannyllithium nebo trimethylstannyllithium (1,3 ekvivalenty) se připraví při 0 °C v suchém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující THE, diethylether nebo dimethoxyethan (20 ml) z tri-n-butylstanniumhydridu nebo trimethylstanniumhydridu, v příslušném pořadí (1,3 ekvivalenty) a LDA (lithium diisopropylamide, 1,3 ekvivalenty) v koncentraci přibližně 0,4 mmol alkylstannyllithia/ml rozpouštědla. Roztok tri-n-butylstannyllithia nebo trimethylstannyllithia se potom ochladí na teplotu -78 °C a přidá se do něj vhodný halogenarylový nebo halogenheteroarylový substrát (1,0 ekvivalent). Reakční směs se potom nechá zahřát během 8 hodin na teplotu místnosti. Reakce se potom utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanového meziproduktu.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-04:

R₃Sn-SnR₃ heteroaryl nebo aryl—LG -- heteroaryl nebo aryl -SnR₃ I = rozpouštědlo

Pd (0)

LG = Cl, Br, 1 nebo OTf; rozpouštědlo = dioxan nebo toluen; R = methyl nebo butyl

203 • · · · · · » · ·

I « · · ·

Do uzavřené zkumavky se přidá vhodný arylový nebo heteroarylový substrát (1,0 ekvivalent), bis(tri-butylstannium) nebo hexamethyldistannium (1,0 ekvivalent) a tetrakis-trifenylfosfinpalladium, Pd(Ph₃P)₄ (1,0 mol%), a sloučeniny se smísí v dioxanu nebo toluenu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 110-120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs nalije do vody. Roztok se extrahuje ethyl-acetátem a kombinované extrakty se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanového produktu.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahujícího cín-05:

Následující obecné reakční schéma znázorňuje derivatizaci stannanových meziproduktů, ve kterých obsahuje stannan reaktivní NH skupinu v kruhu nebo reaktivní exocyklickou amino, hydroxy nebo thiolovou skupinu. Výchozí stannan reaguje s baží ve vhodném rozpouštědle a potom reaguje s vhodnými elektrofilními činidly, jako jsou alkylhalogenidy, chloridy kyseliny, sulfonylchloridy, isokyanatany a podobně.

204

Aromatický'^.

baze

Aromatický \ kruh iJ r

NH kruh

R3Sn rozpouštědlo; eíektrofilni činidlo nebo

R₃Sn baze /

Aromatický :

R₃Sn rozpouštědlo eíektrofilni činidlo

Aromatický / kruh Lv

R₃Sn ^E

Eíektrofilni činidlo = R'-halide, R'C(O)C1, ROC(0)Cl,

R‘RNCOCI, R’SO₂CI, R’NCO, R’NSO, R'NCNR

E · R·-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R'RNC(O)-, R*SO₂-,

R-NC(O)-, R'NS(O)-, R*NCNR

Rozpouštědlo = CH₂C1₂, THF, diethylether, DMF

R = methyl nebo butyl; X = NH, 0 nebo S

Baze = NaH, BuLi, LDA, K₂CO₃, Et₃N, DBU,

DMAP, NaHMDS

Vhodná baze vybraná ze skupiny zahrnující hydrid sodný, n-butyllithium, lithium-diisopropylamid, uhličitan draselný, triethylamin, DBU, DMAP nebo hexamethyldisilazid sodný (1,0 ekvivalent) se přidá do roztoku vhodného stannanového substrátu (jak je uveden výše, 1,0 ekvivalent) ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující dichlormethan, THF, diethylether nebo N,N-dimethylformamíd, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Po míšení směsi po dobu dostatečnou pro deprotonaci,

205

obvykle po dobu 5 až 30 minut, se do směsi přidá vhodné elektrofilní činidlo, jako je alkylhalogenid, chlorid kyseliny, sulfonyl (1,0 ekvivalent). Reakční směs se mísí, obvykle při teplotě místnosti, Po dobu 2 až 8 hodin. Reakce se utlumí vodným roztokem chloridu amonného. Organické vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Kombinovaný organický extrakt se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného stannanového meziproduktu.

Obecný postup při přípravu prostředku obsahu!ícího cín-06

Bu₃Sn H₂, Pd i^{neb0 Pt} Bu₃Sn

Q-CI,Br,l -► Q-H

Arylhalogenidstannanové činidlo se rozpustí ve vhodném alkoholu, buď methanolu nebo ethanolu. Po přidání katalyzátoru (pt nebo pd) do rozpouštědla se reakční směs vnese do vodíkového prostředí s normálním nebo zvýšeným tlakem. Po dokončení reakce se katalyzátor odfiltruje a zahuštěním původního roztoku se získá zbytek, který se použije v dalších reakcích bez dalšího přečištění

206

Rt = retenční čas

1 — χ ' Meziprodukt č.	' Vzorec	Výchozí materiál	Použitá metoda	Identifikace ^tOn
14-70	SnBu₃ i N^N Λ Λ MeO N OMe	Cl N^N ΛΛ MeO N OMe	Cín-04	Rf= 2,33 min ' (kolonát A) ^rH NMR (500 MHz, CDC13) δ 4,00 (s, 6H), 1,63-0,85 (m, 27H)
14-71	Bu₃Sn _s T />-OE	Q~°\_	Cín-M	Rf= 2,52 min (kolona A) ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,02 (s, 1H), 4,44 (q, 2H, 7,02 Hz), 1,63 0,85 (m, 30H)
14-72	SnBu₃ Λ ΑΛ H	O Y H	Cín-01	1ζ·= 2.84 min .(kolona, B) ^rH NMR (500 MHz, CDCB) δ 9.48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 2,03 - 0.88 (m, 36H)
14-73	SnBu₃ ó N , \	SnBu₃ Xn H	“'i Cín-05 ~	Rf= 2.27 min ((kolona . A) Ή NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 7,53 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,94 (s,3H), 1,56-0,87 (m, 27H)

207

14-74	SnBua A ^NH MeO₂S	SnBu₃ A nh₂	^,Tbn-tf5-	Rf= 2.22 mm ' /(kolona _t A)
14-75	SnBu₃ A ο^νη₂	γ N^J CrNH₂	Οίη’θ¹	Rf= 2,44 min /(kolona g) ^rH NMR (500 MHz, CDClj) δ 8,89 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H)
14-76	SnBu₃ V	čVn	~Cín7m~	Rf= 3_Z41 min /(kolona _t A, průtok - 4 ml/min) Ή NMR (300 MHz, CDCB) δ 8,58 (d, 1H,J = 2,52 Hz), 8,13 (d, 1H, 7=2,52 Hz), 1,63-0,85 (m, 27H)
14-77	SnBu₃ Y Cl	V? Cl	Cín-01	Rf = 3,89 min ' (kolona průtok = 4 ml/min) Ή NMR (300 MHz, CDCB) δ 8,63 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H)
14-78	SnBu₃ A Cl	PA ^NfV Cl	Čín Ό1	Kf=3,86 min (kolona A,' průtok ; A = 4 ml/min) Ή NMR (300 MHz, CDCB) δ 8,24 (s, 1H), 1,61 - 0,85 (m, 27H)
14-79	SnBu₃ 4 ^N/'NH₂	Cl ifS ^N	Cín-04	R_f=2,lO min ' (kolona B) *H NMR (500 MHz, CDCB) δ 7,90 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 1.58-0,87 (m, 27H)
14-80	Bu₃Sn ^Z X/> N	^B\J O	TCín-04 ’	Rf= l,83min (kolona A)

• · · · «· · ·

208

14-81	/ JQ Bu₃Sn ^N	/ £/> Br^^N	ČíiA⁴	Rf= 1,84 mm f (kolona A)
14-82	SnBui Φ OMe	Cl ¢: OMe	cS'⁰⁴	Κ,= 1,84 min ''(kolona A)
14-83	SnBu₃ A MeO^N^OMe	Cl (Í^N MeO^lX^OMe	'Čín-θ⁴	Rf= 1,90 min ( ((kolona A)
14-84	SnBu₃ líS COOH	o COOH	Cín 4)1.	Rf= 2,23 min ( 3(kolona A)
14-85	SnBu₃ A/ NEt₂	Br 6 NEt₂	Cínl-04	Rf= 1,92 min ! (kolona A)
14-86	SnBu₃	Br N^N V	Cín-03	K,= 2,01 min (kolona. A)
14-87	SnBu₃ nAs W	N^S \=/	Cín‘01	Κ,= 2,45 min ' ''(kolona A)
τ™	SnBu₃ r=\ NyS N^S \==]	F=\ NyS nA \=J	Cín-01	Kf= 2,67 min (kolona C)
i™	Bu₃Sn _s T />-SH	irVsH	i Čín-Ol	1(,= 2,31 min ((kolona C)

• · · · • * · · · )

« · ·*

209

TT9D	SnBu₃ Λ ΝγΝ 0	Λ ΝγΝ ό	Cín-04	Rf= 2,71 min Xkolona D)
ΊΓ4^ΐ	SnBu₃ /=< Νγδ ^HNyo V	ζ=\ Νγδ ^ΗΝγθ V	Čín-θΐ	1^= 2,49 min (, -(kolona C)
-p&i-	SnBu₃ Λ „Η-	,Ή α-^/^Ν	'Cín-01	Kf = 2,42 mm .'(kolona. C)
FP93-	SnBu₃ Π Ν-Ν	Λ=\ Νγδ »;VÝ Ν-Ν	Cím-01	Kf— 3,49 mm (kolona C) průtok = 4 ml/min
~ΉΡ94-	SnBu₃ Νγ^ Ν « ο=°	_ν^.Ν _Λ cr	Čínt-Ol	Rf= 2,46 min ] (kolona. C)
TF95-	SnBu₃ Λ	SnBu₃ Λ νη₂	Cír/^-O5	Rť= 2,15 min olumn A) (_ko

« ·

210 • · ·· • * ι « • < * ·

TP96-	SnBu₃ .ý 0^/NH v	Νγδ o^nh rt N	Cín-θΐ	Rf= 2,28 miň ' (kolona C)
“IT97	SnBu₃ ^Νγ^δ /^s	rt /^s	Ύίη4ΓΓ~	Rf = 2,60 min ^z (kolona C)
1^98	SnBu₃ r=( ^NJZ⁵	ý	Cín.-Ul	Rf= 2,37 min 'kolonaL A)
TP99-	SnBu₃ tO> Ύ	o 1 .	'Cír^JT^-	Rf= 2,59 mm . ; (kolona A)
“τ^τσυ—	SnBu₃ a:	5	1 Cín.-Ol	Rf= 2,49 mm (kolona C)
14-ΐυι	Bu₃Sn NyS	Br^_ Ny^s	Čín“^U4	Rf= 2,41 min (kolonaA)
Γ44Ό2-	SnBu₃	Cl Ψ /°	CíiT^U4	Rf= 1,88 min ; (kolona E)
'14-103	SnBu₃	Cl	Čín^1-1,4	R,= l_ř92 min (kolona E)

I · • 9 « · ♦ ♦ * • · · »

211

'14-104-	SnBu₃ Λ	Cl A C-Í-N	Cín iC(J4	1^=2,01 min ~ (kolona E)
	Λ	Δ
	Μ	Μ
14-105	SnBu₃ Λ,	Cl [Τ	Cín-04	1^=2,15 min (kolona E)
	<ΤΤ V	Ν=^
ΊΤ-ΓΟύ-	SnBu₃ Λ	Cl	^CínT^	R_f= 1,91 mm (kolona E)
	Τ'	T
	nÁ^ Ν=< SH	Ι»Τ Ν' N=< SH
πτ-107—	SnBu₃ Λ	Br i/S	Ύίη-υ4	Rí = 1.95 min '(kolona i A)
	V	v
	νη₂	nh₂
'14-11)8	SnBu₃ Λ	Br A	Cín-04	Kl = 1,93 min ^; (kolona A)
	Τν	ΙΐγΝ
	I νη₂	nh₂
' 12-109-	SnBu₃ Λ	Cl A	Cín-01	Ri = 1,95 min . (kolona A)
		^T^OMe	•
~Γ4-Ϊ1ϋ-	SnBu₃ ó	O	Cín-01	Rí = 1,83 mm .(kolony A) *H NMR (500 MHz, CDCB) δ 9,03 (d, 1H,J = 5,15 Hz), 7,49 (d, 1H, 1 = 7,95 Hz), 7,26 (m, 1H), 1,61-0,86 (m, 27H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCB)

·· · ·

212

				δ 175,3,149,8, 133,2,123,7, 29,0,27,3,13,6, 10,1.
”14'-ΓΠ-	SnBíM ó Ν	O N	Cín-Ol	Ki = 2,18 min (kolona E) Ή NMR (500 MHz, CDCB) δ 9,22 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,75 Hz), 1,56-0,86 (m, 27H); ^l3C NMR (125 MHz, CDCB) δ 185,4,158,0, 153,2, 130,6, 28,9,27,2,13,5, 9/9.
Τ4-ΓΓ2-	SnBui A. MeO Ν	Cl k?	Cín *04	Ki = 1,96 min (kolona; A)
14-113-	SnBu₃ k,	α	Cín-01	Kl = 2,61 min (kolona A)
14-114-	SnBu₃ A. CI^N^CI	rk^N CI^N^CI	Cín-01	Kl = 2,85 min (kolona l A)
14-115-	SnBu₃ líS ^.NH	SnBu₃ A, nh₂	Cín-05	Kl = 2,09 min (kolona. A) ^rH NMR (500 MHz, CDCB) δ 8,12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2,03 - 0,85 (m, 27H)
Τ4-1Τ6-	SnBu₃ ifS ^NH	SnBu₃ A, nh₂	Cin-05	Kl = 2,16 min ''(kolona A) *H NMR (500 MHz, CDCB) δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,35 (m, 2H),

lf!

213

				1,63-0,85 (m, 30H)
ΤΤΤΪ7-	SnBu« Λ ^Nxj^?^OMe NH	Br A ^N'y^x'OMe ^NH	Cín-04	Ki= 2,19 min 1 (kolonát A)
irrre—	SnBu₃ A ^ΝΎ^ΌΜβ nh₂	Br A ^Nxy^OMe nh₂	Čín-04	Rl = 2,18 mm { (kolonát A)
Ί4-Π9-	SnBu₃ A nh₂	Br A ^ΝγΧ, nh₂	Círt-04	Kí= 2,47 min (kolonát A) Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,85 (s, 1H), 4,91 (s,2H), 2,16-0,87 (m, 27H)
14-120	SnBui Λ ^Νγ^α ^NH	Br A Ύ\=γ ^NH	, Círl-04	Rí = 2,61 min (kolona A)
14-121	SnBu₃ A ^.NH	Br A ^.NH	i Cín Ό4	Rí = 2,92 mm i (kolona A)
T4-122	SnBu₃ j5 MeHN N	Cl Ď MeHN N	Cín ^U4	Rí = l',97mln (kolona A)
TTO3	SnBu₃ A N=\ NH °K	AA n=A NH ⁰⁼K	Cín-01	Rí = 2,20 min ..(kolona A)

214 * · · »

TR24-	SnBu₃ ó N=/	N— TMS		Ri= 2,50 mm ¹ (kolona A) ^řH NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 1,59-0,85 (m, 27H)
ΤΓΓΖ3	SnBu₃ Λ	Br ’ ¥ ^NHM	Cín-94	Ri = 1.9 / min ((kolonát A)
TFT26-	SnBli3	Cl h₂n^	Cín-W^-	Rí = 1,97 min 1 (kolona! A)
14-127-	SnBu₃ {λ“⁰’ N	N	Cín “θ 1	Ri = 2,70 min ( (kolona_t E) ^!H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,ll(d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94 (s, 1H), 1,62-0.89 (m, 27H)
	SnBu₃ 0	SnBu₃ O-^ci	Cin-06	'H'NMR(5U0 MHz, CDC13) δ 8_Z12 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,4o(d, 1H, J = 5,2Hz), 6,84 (s, 1H), 1 98-0,85 (m, 27H)
14-129	SnBin ά	Cl 6.	α'η^ι'^υι	Ri = 1,86 min (kolona A)

Následující tabulka ukazuje nová stannanová činidla, kter mohou být připravena způsobem uvedeným výše a která mohou být potom použita pro přípravu sloučenin vzorce I.

• · • · · ·

215

Tabulka 3

] - Meziprodukt č;	1 Vzorec:	Odkaz
	SnBu₃ Λ ^ΝγΝ F	Z 5-jod-2-chlor-l,3Pyrimidinu. Fluorpyrimidiny se získají fluorinací chlorpyrimidinů s CsF v N-methyl2-pyrrolidinonu nebo DMF 2,5-63 h při 80-150 °C. Jód se potom přemění na lithiové činidlo s terc.BuLi a zachytí se na Bu₃CnCl. Viz Sandosham, výše. 1
	SnBiH Λ ΥΝ H₂N
	SnBu₃ 6 YN MeO
	SnBu₃ Λ Y N Cl
	SnBu₃ ú F
	SnBu₃ Λ γίί MeHN
	SnBu₃ A. (Ac,

« · · · · i • · ¹ • · ·

216

	SnBu₃ Αν ''Zf
	SnBu₃
	SnBu₃ A CH₃(O)C n ch₃
	SnBu₃ Á CHa^N^CHs
	SnBu₃ '-Λ
	SnBu₃ 6.
	SnBu₃ líS NyJ F	-
	SnMe₃ 7)¹ NyJ NHC(O)CH₃
	SnMe₃ Λ Ny) NHC(O)(CH₂)₄CH₃

217

	Sn Bu₃ llS C(O)NH₂
	SnBu₃ líS C(O)NHMe
	SnBu₃ Λ- C(O)NMe₂
	SnBu₃ ifS °^^ΝΟ
	SnBu₃ ifS C(O)NEt₂
	SnMe₃ 6 F
	5nMe₃ líS OMe
	SnMe₃ líS OH

218

	SnMe₃
	SnMe₃ Λ NyJ CN
	SnBu₃ Cl	Turek, A.; et.al Lab.. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 30110. Metalace 2,6dichlorpyrazinu a utlumeni Bu₃CnCl J
	SnBu₃ líS ΝγΑ NHMe	Analogicky s j Lehn, L. M., et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 4133.
	SnBu₃ fS NMg₂
	SnBu₃ Λ NEt₂
	SnBu₃ A Me
	SnBu₃ A Cl

• · · · i 219

	SnBus Φ OH
	SnBu₃ ¢1 Br
	SnBu₃ Φ Ph
	SnBu₃ ů.
	SnBu₃ 'yS
	SnBu₃ Φ SMe
	SnBu₃ ífS ^^ NHC(O)CH₃
	SnBu₃ Cl
	SnBu₃ Φ F

• · · ·

220

	SnBin Φ nh₂
	SnBua Φ Me
	SnBu₃ ó,.,
-	SnBu₃ Á ^^ch₂oh
	SnBu₃ á„,
	SnBu₃ A. ^^SC^Me
	SnBu₃ A, ^^NHAc
	SnBu₃ ^X/CH₃ XX h₃c n
	SnBu₃ 1 N^N Λ Λ Et₂N N NEt₂

• · ·

• · ·· ·

221

	SnBu₃ N^N N
	SnBu₃ Λ ΝγΝ Cl
	SnBu₃ líS NyN OMe
-	SnBu₃ Λ NyN cf₃
	SnBu₃ ifS NyN ocf₃
	SnBu₃ ifS NyN F
	SnBu₃ líS N^N
	F Ly^{Trityl (P} SnBu₃	Metalace 1-trityl· 4-jod-imidazolu ; tráveného podle Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Nati. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8)

• · · • · ··

222

		za použití terc.BuLi v THF ~ při -78 a utlumení Bu₃CnCl. . Detritylace s TFA nebo aq. HCI po kondenzaci na azaindolové jádro. 3ILCI Wupirug IV azaindole core.
-	F Nj^NMe SnBu₃	Metalace 1 -methyí-4- jod-imidazolu (připraveného podle q Takahashi, Kažuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem., Nati. Inst. Arthritis Diabetes Dig. KidneyDis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Gompd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8) za použití terc.BuLi v THF při -78 a utlumení Bromový derivát Je popsán v Pol. .1. Chem. (1981), 55(7-8), 165965 a může být použit pro generování cínového činidla cestou transmetalace
	F νΛη
	SnBu₃
	SnBu₃ N^NH ε	4,5-difluorimidazol připravený podle Dolensky, Bohumil;et.al, USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147148.
	SnBu₃ ^N<í^NMe ^F f	Dolensky, Bohumil;et.al, USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147- 148.
	SnBu₃ N^NMe _FX ^F nh₂

223

Výběr obecných postupů, cestou S^Ar reakcí, pro přípravu výchozích materiálů pro prostředky obsahující cín.

Příprava 2-brom-5-substituovaného pyrazinů,

5-brom-2-subsitutovaného thiazolu, 2-substituovaného thiazaolu, 4-chlor-6-substituovaného pyrimidinu a 5-brom-2-substituovaného pyrimidinu

Br

NuH nebo NuNa) li''' Qr THF nebo DMF nebo ROH |

Br

N Nu

Br

NuH nebo NuNal

THF nebo DMF nebo ROH,

NuH nebo NuNa

Br.

THF nebo DMF nebo ROH 1

T X“Nu

Cl

NuH nebo NuNa

-►

TTHF nebo DMF nebo ROH

Nu' N Br

NuH nebo NuNa

THF nebo DMF nebo RÓH ^N\^^NNu

Ve zkumavce se smísí vhodný pyrazin, pyrimidm nebo thiazol (1,0 ekvivalent) a nukleofilní činidlo, jako je amin, alkohol nebo thio-derivát, v ekvivalentním množství nebo v nadbytku, v rozpouštědle, jako je THF, DMF nebo alkohol, s nebo bez přidání NaH. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu jednoho až tří dnů. Po odstranění všech rozpouštědel se zbytek rozdělí mezi nasycený roztok NaHC0₃ a EtOAc. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem a kombinované extrakty se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného produktu.

·· ···· • · ·

224

Výchozí Materiál	Produkt	Reakčni podmínky	iii' (minuty)	MS (M+H)+ vypočteno	MS- (M+H)+ získáno
Br An γ Br SM-01	Br “τ’ Ú N H	SM-01 (2g)' Piperazin ¹(10 g), THF (50 ml)_: tm.	0,56 (kolona i G)	243,02	243,03
Br Aⁿ γ Br SM-01	Br ,A_n Y HN^	SM-Ol (I g), MeNH₂(2M v THF, 100 ml), t.m.	7J^9 ^: ((kolona E)	787^93	T87^98
Br A^N γ Br SM-01	Br A^N Y	SM-01 (lg ), Me₂NH (2Miv THF, 100 ml), t.m.	’7^ra (kolona E)	201,92	202,00
Br Aⁿ Y Br SM-01	Br rA_N γ 0^	SM-01 (Ί g), MeONa (0.5M v MeOH, 100 ml), t.m	1,05 ( (kolona E)	188,91	788)97-
Br Aⁿ Y Br SM-01	Br Aⁿ Ν^Γγ N. >	SM-01 (50 mg), NaH (17 mg), 2amino- 1,3,4- thiadiazol (25 mg), DMF 5 ml) . t.m.	l,2l ' (kolona E)	257,94	257_;8y

• · ·· « · • « · · • · ·

225

Br γ Br SM-01	Br ¢.- 0 N T	SM-ϋΊ (50~ mg), NaH (17 mg), N- benzylpiper azin- (25 mg), DMF 5 ml) t.m.	7)04- ( (kolona E)	333/07-	332j.99
Br r^N Ϋ Br SM-01	Br Λ Η^Γγ c k	SM-01 (5(T“ mg), NaH (17 mg), N,N- diethylami no-ethanol (0.033 ml), DMF 5 ml) ]t.m.	7^72 (kolona ι E)	274,06	273,9?
Br Br SM-02	Br N^^S O H	SM-02 (2 g) Piperazin (10 g), THF (50 ml), t.m.	7J)89 (kolona ι E)	“247)99	247)97
Br H N^z^S Br SM-02	Br H_s Ν^γ⁵	SM-03U g), Me₂NH (2Miv THF, 100 ml), t.m.	75)63 (kolona· E)	206)39	206,96
Br Br SM-02	Br nZ^^s 0^	'SM-02’0— g), MeONa (0.5M v MeOH, 100 ml), t.m.	7)33 (kolona E)	193,.93	793)84^{- —}

> ···« • * • ft ··

226

Br ó Br SM-02	Br Νγ⁵ N. Cii	SNEUTT50mg), NaH (16 mg), imidazol (77 mg), DMF 5 ml)	“0^9- (kolona _t E)	“229^4	229^3
Br Νγ⁵ Br SM-02	Br Νγ³ 0 d	ΈΜ-02(50~ mg), NaH (16 mg), N- benzylpiper azin (30 mg), DMF 5 ml) t.m.	“1752 (kolona E)	338,03	733779^
Br N^^S Br SM-02	Br N^-/ 2j	“SM-02 (5V” mg), NaH (16 mg), N,N- diethylami no-ethanol (0.033 ml), DMF 5 ml) t.m.	“Uj83 (kolona . E)	“Ζ797Ό2	278j93
í^_s Νγ Br SM-03	Νγ^δ N. u	SM-0T(50 mg), NaH (25 mg), imidazol (25 mg), DMF 5 ml) t.m.	l (kolona E)		152,03

227

»</ Br SM-03	N^/⁵ 0 d	SM-03 ('50” mg), NaH (25 mg), N- benzylpiper azin' (37 mg), DMF 5 ml) t.m.	(kolona E)	750717	τζδυμτ
A Νγ® Br SM-03	N >	SM-03 (50' mg), NaH (25 mg), N,N- diethylami no-ethanol (0.05 ml), DMF 5 ml) t.m.	0,46 (kolona. E)	201,11	7017)2
A SM-04	Cl if^^N MeO^N^	'SM-04 (lg), MeONa (0.5M in MeOH, 13.52 ml), t.m.	10^5 (kolona. E)	145,02	144^99
A” SM-04	Cl JU HN N 1	'SM-04 (lg), MeNH₂ (2Mal THF, lOOml), t.m.	0,46 (kolona i E),	144,03	143,96
ÁA° l '—z	Á ΝγΝ OMe	~SM=05 (lg), MeONa (0.5M .v. MeOH, lOOml), 1 day, t.m.	“0^1 (kolona! E)	188^7	TRS, 91

228 • · · · · · • · · • · · · ·

9 9

999 999

Λ ΝγΝ Cl SM-05	Λ ΝγΝ NHMe	'SM-TJ5- (ig), MeNH₂ (2Miv THF, 100 mí), t.m.	( (kolona. E)	187^99-	ΊΓ87^4-
Br Λ ^ΝγΝ Cl SM-05	I	SM-05 (ig), Me₂NH (2M;_V THF, 100 ml), t.m.	1^24 (kolona E)	202,00	201^98-

b. Příprava 2-brom-5,6-disubstituovaného pyrazinu

R₃R₂NH

THF nebo H₂O nebo MeOH

stupeň jedna

NRfR₂ NuH neboNuNa

THF nebo DMF nebo ROH θ' stupeň dvě

Nu nr,r₂

Br_2i CH₂CI₂ stupeň tři·

Br_2i CH₂CI₂ , I stupeň tři

Stupeň 1

Ve zkumavce se smísí vhodný pyrazin (1,0 ekvivalent) a nukleofilní činidlo, jako je amin nebo natrium-alkoxid, v nadbytku a v rozpouštědle, jako je voda nebo THF nebo bez rozpouštědla. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu jednoho až tří dnů. Po odstranění

229

rozpouštědel se zbytek odebere a použije se v dalších stupních bez jakéhokoliv přečištění.

-ΓΓ5----- Výchozí ' Materiál	Produkt	Reakční podmínky	-Rf- (minuty)	—MS— (M+H)+ vypočteno	MS- (M+H)+ získáno
X Cl ^Cl SM-06		SM-06 (ΓίΚΓ' mg), propylamiru (2 ml), :t.m.	“ηζΒ (kolona \ C)	172,06	172,09
X Cl ^Cl SM-06	Mg₂N ^w	SM-06 (100“...... mg), Me₂NH (2M in THF, 10 ml) nebo Me₂NH (40% , 10 ml),t.m.	T7i- (kolona >. C)	158,05	T5'8)07
/^\ N ^N Cl α SM-06	K Me₂N NMe₂	STví-OÓIlOO' mg), Me2NH (40% vévodě -,10 ml), 100°C	“0)49- (kolona ”1 C)	167,13	T67)19
X Cl ^Cl SM-06	H MeHN ^Cl	SM-06 (1W mg), MeNH₂(2M:v, THF, 10 ml), t.m.	“0(72- (kolona C)	144)03	144,07
Cl Cl SM-06	^NH h₂n ^cl	“SM-06 (100' mg), NH₄OH (10 ml), 100°C	“0^1 (kolona C)	w~ (M+Me OH+H)⁺	T62)05- (M+MeO H+H)⁺

230 • · · · • ·

Stupeň dvě

Ve zkumavce se smísí surový pyrazinový derivát získaný ve stupni jedna (1,0 ekvivalentu) a nadbytek nukLeofilního činidla, jako je amin nebo natrium-alkoxid, v rozpouštědle, jako je voda nebo THF nebo bez rozpouštědla. Reakční směs se mísí buď při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu jednoho až tří dnů. Po odstranění veškerého rozpouštědla se odebere zbytek, který se použije v dalších stupních bez jakéhokoliv přečištění.

Výchozí R Materiál	Produkt t	Reakční podmínky^	j-RT- (minuty)	-MS- (M+H)+ vypočteno	-MS- (M+H)+ získáno
X MeHN ^u SM-07	H HN ^0Me Me	SM-07 (2 g), MeONa (12.5 wt%, lOOml, 100°C	0^28 (column C)	140,08	Ί4Ο;Γ4
o h₂n ^ClSM-08	H HjN °·	SM-08 (2 g), MeONa (12.5 wt%, 20ml), 100°C	(kolona , C)	T58J3-	158,09
/X MeHN ^C SM-07	j/^^N H HN ,^NH \ l	SM-07 (2 g), MeNH₂(40% vodě ·, 100 ml), 110°C	- ' (kolona C)	T39JD-	I39J3-

231 • · · ·

Stupeň tři

Ve zkumavce se surový pyrazinový derivát získaný ve stupni 2 (1,0 ekvivalent) rozpustí v methylenchloridu. Potom se do roztoku přidá mírný nadbytek bromu. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Po odstranění všech rozpouštědel se odebere zbytek, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného produktu.

Výchozí Materiál	Produkt	i-n—-r·- Reakční podmínky i	Rf (minuty) '	MS (M+H)+ vypočteno	MS- (M+H)+ získáno
Γ» SM-09	Br Z^N X HN ^C*	'SM-09 (5 g), brom (1.34 ml), CH₂C1₂(100 ml)	Ί777 (< (kolona C)	249,97	'25(^02
X HN ^0Me \ SM-10	Br H HN ^Oto \	SM-10 (2 g), brom' (0.72 ml), CH₂C1₂(2O ml)	-ηη (kolona . C)	~2Γφ9-	217,98
X H₂N ^om SM-11	Br h₂n ^OMe	“SM-11 (2 g), brom (0.72 ml), CH₂C1,(2O ml)	“0^8 ( (kolona C)	2113,98-	203₍y9

Obecný postup pro přípravu

2-alkyl-5-brom-pyrimidinu:

Br

R₃A1, PdfPPhah dioxanc

I

232

V uzavřené zkumavce se smísí 5-brom-2-jodopyrimidin (1,0 ekvivalent), tri-alkylaluminium (1,5 ekvivalent) a tetrakis-trifenylfosfinpalladium, Pd(Ph₃P)„ (1,0 mol%), v dioxanu (10 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 110-120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs nalije do vody. Roztok se extrahuje ethyl-acetátem a kombinované extrakty se zahusti ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku požadovaného 2-alkyl-5-brompyrimidinového produktu.

Výchozí Materiál	Produkt	ΚΪ- (minuty)	MS (M+H)+ vypočteno	-MS- (M+H)+ r\l___ získáno
Me₃Al	Br A NyN Me	73/90 (kolona g)	172,94	T72J97
(i-Bu)₃A1	Br A ΝγΝ Y	(kolona E)	215,02	214,99

Ppříprava triazin-stannanu pro Stillovu kondenzaci pro přípravu příkladu popodle nároku 1 (síra může být potom odstraněna za použití Raneyho niklu za zisku dalších desulfurizovaných triazinů)

233

• · * · · · • · · • » · v · • « · • · · » · · · ·

Y N I ii ΝγΝ

SCH₃ η-BuLi, / ^n H

THF, -78°C

CISnBu3

SnBu₃ ií

NyN sch₃

2,2,6,6-tetramethylpiperidin (2,0 ml, 11,81 mmol) ve 30 ml THF se ochladí na teplotu -78 °C a reaguje s n-butyllithiem (4,7 ml, 11,81 mmol, 2,5 M v hexanu). Po míšení po dobu 30 minut při 0 °C se reakční směs ochladí na teplotu -7 8 °C a znovu se přidá 3-methylthio-1,2,4-triazin (1,0 g, 7,87 mmol). Vzniklý roztok se mísí při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a potom se přidá tributylstanniumchlorid (2,1 ml, 7,87 mmol). Teplota reakční směsi se udržuje na -78 °C po dobu 1 hodiny a potom se reakce utlumí vodou. THF rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbývající roztok se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se suší přes MgSO₄, filtruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se zpracuje chromatografií za zisku 96 mg

3-methylthio-6-tributylstannium-l,2,4-triazinu. ⁴Η NMR (300 Hz, CHC13) : 8,83 (s, 1H); 2,62 (s, 3H; 2,04 - 0, 79 (m, 27H) . LC/MS: (ES+) M/Z (M+H)⁺ = 418, Rt = 2,29 min.

Meziprodukt 15

Do směsi sloučeniny 5q (50 mg, 105 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (25 mg, 21 pmol) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a vinyltributylstannan (50 mg, 158 μιαοί) . Reakční směs se zahřívá v uzavřené zkumavce při

234

145 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá MeOH (4 ml) a směs se potom přefiltruje. Filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli meziproduktu 13 za použití metody: Počáteční % B = 30, konečné % B 75, doba gradientu = 20 mm, průtok = 25 ml/min, kolona YMC C18 5gm 20 x 100 mm, odběr frakcí: 7,92 - 8,58 min. Ή NMR: (CD₃OD) δ 8,61 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,47 (b s, 5H) ,

7,31 (dd, J=17,3, 11,3, 1H), J=ll,3, 1H) , 3, 97-3, 38 (b m, 425; HPLC R = 1,887.

Meziprodukt 14

6,50 (d, J=17,3, 1H), 5,97 (d,

8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 423,

Do směsi meziproduktu 5q (30 mg, 63 fimol) a Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 pmol) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a 1-tributylstannylpropyn (40 mg, 122 μιηοΐ) . Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při teplotě 145 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá do MeOH (4 ml) a potom se přefiltruje. Filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli meziproduktu 14 (1-(4-benzoyl-piperazin-l-yl)-2-(4-chlor-7-prop-l-ynyl-lH-pyrro lo[2,3-c]pyridin-3-yl)-ethan-1,2-dion) za použití metody:

Výchozí %B = 20, Konečné %B	80,	Doba gradientu	= 20 min.,
Průtok =25 ml/min., Kolona:	YMC	C18 5 μπι 20 x	100 mm, Odběr
frakce: 8, 74 - 9, 00 min. Ή	NMR:	(CD₃OD) δ 8,47	(s, 1H) , 8,27
(s, 1H) , 7,46 (b a, 5H) , 3,	82 -	3,34 (b m, 8H)	, 2,26 (s, 3H);

235

LC/MS: (ES+) in/z (M+H) ⁺

Meziprodukt 15

435, 437; HPLC R_t = 2,123.

Do roztoku meziproduktu 5q (50 mg, 0,11 mmol) v DMF (1 ml) se přidá CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 170 °C po dobu 30 min. . Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naředí MeOH (15 ml), filtruje se gravitační filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu za zisku hnědavého zbytku. Zbytkem v EtOH (3 ml) při teplotě místnosti se nechá probublávat chlorovodík po dobu 10 minut za zisku žlutého roztoku, který se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B = 85, Doba gradientu = 15 min., Průtok 40 ml/min., Kolona : XTERRA C18 5 pjn 30 x 100 mm, Odběr frakce: 10, 40 - 10, 85 mm; Hí NMR: (CD₃OD) 8,35 (s, ÍH), 8,33 (s, ÍH) , 7,42 (b s, 5H) , 3,95 - 3,41 (b m, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 440, 442; HPLC R_t = 1,820.

Meziprodukt 16

Příprava meziproduktu 16;

Do suspenze meziproduktu 15 (6 mg, 13 frmol) ve směsi AcOH (0,5 ml) a Ac_?0 (1,0 ml) při teplotě 0 °C se přidá dusitan sodný (17 mg, 246 frmol). Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po

236 • · · « dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.

Po přidání MeOH (4 ml) se reakční směs se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA solvátu titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B =

80, Doba gradientu = 15 min., Průtok 25 ml/min., Kolona: YMC C18 5 gm 20 x 100 min., Odběr frakce: 9,48 - 10,03 min. Ůí-NMR:

(DMSO-d₆) δ 12,76 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,32 (d, J= 3,0, 1H) , 7,44 (bs, 5H), 3,97 - 3,47 (b m, překryto pikem vody, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 441,443; HPLC R_t = 1,530.

Odkaz: Amide hydrolysis: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 a odkazy citované tamtéž.

Příprava sloučenin vzorce I

Příklad 1

Typický postup pro kondenzaci azaindolu s aromatickým činidlem obsahujícím bór (příklad obecného postupu uvedeného dále pro příklady 2-14): Příprava l-benzoyl-3- (R) -methyl-4-[ (7- (4-fluorfenyl) -6-azaindol-3-yl) -ox oacetyl]-piperazinu je příkladem stupně E popsaného ve schématu 15. Do uzavřené zkumavky se přidá l-benzoyl-3- (R) -methyl-4-[ (7-chlor-6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]piperazin, meziprodukt 5a, (20 mg, 0,049 mmol), kyselina

4-fluorfenylboritá, meziprodukt 14a-9, (8,2 mg, 0,059 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) a K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol) a tyto sloučeniny se smísí v 1,5 ml DMF a 1,5 ml vody. Reakční směs se zahřívá při

237

• · · · • · · teplotě 110-120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi se směs vnese do 20 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny l-benzoyl-3-(R)methyl-4-[(7-(4-fluorfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperaz inu (1,8 mg, 7,9%). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₄FN₄O₃: 471,18; zjištěno 471,08. HPLC retenční čas: 1,12 minuty (kolona A) .

Příklady 2-14

Sloučeniny příkladů 2-14 se připraví následujícím obecným způsobem, analogicky s příkladem 1.

Typický postup pro kondenzaci azaindolu s aromatickým činidlem obsahujícím bór: V uzavřené baňce se smísí vhodný substituovaný azaindolový meziprodukt (0,049 mmol), vhodný derivát kyseliny borité (0, 059 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) a K₂CO₃(20 mg, 0,14 mmol), v 1,5 ml DMF a 1,5 ml vody. Reakční směs se zahřívá při teplotě 110-120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi se směs vnese do 20 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku požadované sloučeniny.

Příklad 2

Cl

238

Sloučenina příkladu 2 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny 4-chlorfenyl-borité, meziprodukt 14a-10, za zisku l-benzoyi-4-[(7-(4-chlorfenyl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piper azinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₄FN₄O₃: 473, 14; zjištěno 473,13. HPLC retenční čas: 1,43 minuty (kolona B).

Příklad 3

Sloučenina příkladu 3, se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny 3-amino-4-methylfenylborité, meziproduktu 14a-ll, za zisku l-benzoyl-3- (R) -methyl-4-[ (7—(3-amino-4-methylfenyl) -6-azaindol -3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₄C1N₄O₃:

482,22; zjištěno 482,25. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona B) .

Příklad 4

HO 0

239 • · « ·

Sloučenina příkladu 4 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny 4-hydroxykarbonylfenylborité, meziproduktu 14a-12, za zisku l-benzoyl-4-[(7— (4-karboxy-fenyl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-p iperazinu: MS m/z (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₄C1N₄O₃: 483, 17; zjištěno 483,10. HPLC retenční čas: 1,00 minuta (kolona A).

Příklad 5

Sloučenina příkladu 5 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-chlor6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu a kyseliny

3,4-methylendioxyfenyl- borité, meziproduktu 14a-13, za zisku' l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(3,4-methylenedioxyfenyl)-6-azaindol-3

-yl)-oxoacetyl]-piperazinu. MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₈H₂₅N₄O₅: 497, 18; zjištěno 497, 03. HPLC retenční čas: 1,41 minuty (kolona B).

Příklad 6

Sloučenina příkladu 6 se připraví podle obecného způsobu

240 • · «·t» • · • · · ·

• · popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny furan-2-yl-borité za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-(furan-2-yl)-6azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₄O₄: 443, 17; zjištěno 443,12. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A).

Příklad 7

Sloučenina příkladu 7 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny furan-2-yl-borité za zisku l-benzoyl-4-[(7-(furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazinu, MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₁N₄O₄: 429,16; zjištěno 428,98. HPLC retenční čas: 1,36 minuty (kolona A) .

Příklad 8

Sloučenina příkladu 8 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny benzofuran-2-ylborité za zisku l-benzoyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] pi perazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₈H₂₃N₄O₄: 479, 17; zjištěno 479,09. HPLC retenční čas: 1,67 minuty (kolona B).

241

Příklad 9

Sloučenina příkladu 9 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny thien-2-yl-borité za zisku

1-(benzoyl)-3-(R)-methyl-4-[(7-(thien-2-yl)-6-azaidol-3-yl)-oxo acetyljpiperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C24H23N4O3S:

459,15; zjištěno 459,10. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A) .

Příklad 10

Sloučenina příkladu 10 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny pyridin-4-ylborité za zisku

1-(benzoyl)-4-[(7-(pyridin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyljpip erazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno C₂₅H₂₂N₅O₃: 440, 17; zjištěno 440,10. HPLC retenční čas: 0,97 minuty (kolona A).

Příklad 11

N

O

242

Sloučenina příkladu 11 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a kyseliny chinolin-8-ylborité, meziproduktu 14a-14, za zisku l-benzoyl-4-[(7(chinolin-8-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₂₅H₂₂N₅O₃: 490, 19; zjištěno 490, 09. HPLC retenční čas: 1,34 minuty (kolona B).

Příklad 12

OMe

Sloučenina příkladu 12 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a kyseliny 2,4dimethoxypyrimidin-5-yl-borité, meziproduktu 14a-4, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-6-a zaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₇N,-Ct: 515,20; zjištěno 515,28. HPLC retenční čas: 1,17 minuty (kolona B).

Příklad 13

OMe

Sloučenina příkladu 13 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a kyseliny 2,4243 • · · · · · • · · * · · · · » · · · * · · • · · · · • ·

dimethoxypyrimidin-5~yl-borité, meziproduktu 14a-4, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-6-azai ndol-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu. ^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) , 7,48 (s, 5H), 4,15 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,64-3,34 (m, 8H). MSm/z: (M+H) ⁴ vypočteno pro C;,₉H₃₅N₆O_S: 531,20; zjištěno

531,26. HPLC retenční čas: 1,09 minuty (kolona A).

Příklad 14

O

Sloučenina příkladu 14 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a kyseliny pyridin-4-ylborité za zisku l-benzoyl-4-[ (4-methoxy-7- (pyridin-4-yl)-6azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C-.H^NrOj 470, 18; zjištěno 470,32. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A) .

Příklad 15

O

244 • ·

Typický postup pro kondenzaci azaindolů s aromatickým činidlem obsahujícím cín (příklad obecného postupu popsaného dále pro příklady 16-53): Příprava sloučeniny příkladu 15,

1- benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(1,1-dimethylethylaminokarbonyl)-p yrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu, je příkladem stupně E schématu 15. V uzavřené baňce se v 1,5 ml dioxanu smísí l-benzoyl-4-[(7-chlor-4-methoxy-6azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin, meziprodukt 5b, (20 mg),

2- (1,1-dimethylethylaminokarbonyl)-5-tributylstannyl-pyrazinu (1,2 ekvivalenty, 27 mg) a Pd(Ph₃P)₄ (1 mg). Reakční směs se zahřívá při teplotě 110-120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se směs vnese do 5 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4x5 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí ve vakuu za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku sloučeniny l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(1,1dimethylethylaminokarbonyl)-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoa cetyljpiperazinu '(1 mg); MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₃₀H₃₂N₇O₅: 570,25; zjištěno 570,43. HPLC retenční čas: 1,83 minuty (kolona B) .

Příklady 16-54

Příklady 16-54 se připraví následujícím obecným postupem, který je analogický postupu uvedenému v příkladu 15.

Typický postup pro kondenzaci azaindolů s aromatickým činidlem obsahujícím cín: V uzavřené baňce se smísí v 1,5 ml dioxanu vhodný azaindol (0,049 mmol), vhodný stannan (0,059 mmol) a Pd(Ph_?.P)j (1 mg) . Reakční směs se zahřívá při 110-120 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs vnese do 5 ml vody. Roztok se extrahuje EtOAc (4 x 5 ml). Kombinovaný extrakt se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu ·»··

245 automatizovaného systému pro preparativní HPLC za zisku požadované sloučeniny.

Příklad 16

Sloučenina příkladu 16 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktub 5a a pyrimidin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku 1 -benzoyl-3

-(R)-methyl-4-[(7-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-p iperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H_:?N₆O₃: 455,18; zjištěno 455,17. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona B).

Příklad 17

Sloučenina příkladu 17 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a pyrimidin-5-yl -tributylstannia, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-4-[(7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pip erazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro CHXG: 441,17; zjištěno

246 • · · • · • ·

441,07. HPLC retenční čas: 1,30 minuty (kolona B).

Příklad 18

Sloučenian příkladu 18 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a pyridin-3-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-2, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl

-4- [ (7-pyridin-3-yl) -6-azaindol-3-yl) oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H) vypočteno pro CggH^NgCt: 454,19; zjištěno 454, 17. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 19

Sloučenina příkladu 19 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a pyridin-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-19, za zisku l-benzoyl-4-[(7—(pyridin2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) ⁺vypočteno pro 1 H N-C : 440,17; zjištěno 440,07. HPLC retenční čas:l,40 minuty (kolona B).

Příklad 20

247

Sloučenina příkladu 20 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a thiazol-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-21, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7(thiazol-2-yl)-6-azaíndol-3-yl) oxoacetyljpiperazinu; MS m/z: (M+H) ' vypočteno pro C₂₄H₂₂N₅O₃S: 460,14; zjištěno 460, 15. HPLC retenční čas: 1,48 minut (kolona B).

Příklad 21

N^XS \=J

Sloučenina příkladu 21 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a thiazol-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-21, za zisku l-benzoyl-4-[(7-(thiazol2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C H NOS: 446, 13; zjištěno 446, 03. HPLC retenční čas:l,44 minuty (kolona B).

Příklad 22

248 •9 9 99 9 o

N /

Sloučenina příkladu 22 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a l-methylpyrazol-3-yltributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(l-methyl-pyrazol-3-yl) -6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₅N₆O₄: 473,19; zjištěno 473,28. HPLC retenční čas: 1,18 minuty (kolona B).

Příklad 23

O

N

Sloučenina příkladu 23 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a meziproduktu 14-9 za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyrazin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoac etyljpiperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,26. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona B).

Příklad 24

249

NH₂

Sloučenina příkladu 24 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2-aminopyrimidin-5-yl~ tributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2amino-pyrimidin-5-yl) -6-azaindol-3-yl) -oxoacetyljpiperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₄N₇O₄: 486,19 : zjištěno 486, 24. HPLC retenční čas: 1,19 minuty (kolona A).

Příklad 25

Sloučenina příkladu 25 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyridin-3-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-2, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(pyridin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyljpiperazinu; MS m/z : (M+H) ‘ vypočteno pro C_2ÓH₂₄N₅O₄: 470, 18; zjištěno 470, 19. HPLC retenční čas: 1,04 minuty (kolona A).

Příklad 26

O • · · · • · · ·

250

Sloučenina příkladu 26 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2-aminopyrazin-5-yltrimethylCÍnty meziproduktu 14-28, za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-amino-pyrazin-5-yl))azaindol-3-yl) oxoacetyl]-piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₄N₇O₄: 486,19; zjištěno 470,19. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona B) .

Příklad 27

O

Sloučenina příkladu 27 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a l-methylimidazol-2-yltrimethyltin, meziproduktu 14-5, za zisku l-benzoyl-4-[(4methoxy-7-(l-methyl-imidazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]p iperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂cN₆O₄: 473, 18; zjištěno 473,27. HPLC retenční čas: 1,07 minuty (kolona B).

Příklad 28 • · · ·

251

Sloučenina příkladu 28 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a l-methylpyrrol-2-yltributylcínu, meziproduktu 14a-15, za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(l-methyl-pyrrol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl] -piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_;,,H₂₆N₅O₄: 472,20; zjištěno 470,26. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příkl.ad 2 9

/

Sloučenina příkladu 29 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i a l-methylpyrazol-3-yltributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(1-methyl -pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁴ vypočteno pro C₂₄H₂₂FN₆O,: 4 61,17; zjištěno 4 61,24 . HPLC retenční čas: 1,36 minuty (kolona A).

Příklad 30

Sloučenina příkladu 30 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i a pyridazin-4-yl-tributylcínu, • · · ·

252 • · 9 9 • · 9 •9 999 · meziproduktu 14-8, za zisku l-benzoyl-4-((4-fluor

-7- (pyridazín-4-yl) -6-azaindol-3-yl) oxoacetyl]piperazinu. ⁷Η

NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,72 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,42 (m,

2H), 8,22 (s, 1H), 7,47 (s, 5H), 3,84 - 3,38 (m, 3M). MS m/z: (M+H) f vypočteno pro C₂₄H_;rjFN₆O₃: 459, 16; zjištěno 459,25. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 32

Sloučenina příkladu 32 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyrazin-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-l, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(pyrazin-2-yl)-6-azindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) ‘ vypočteno pro C₂₃H₂₃N_tíO₃: 471,18; zjištěno 471,17. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona A).

Příklad 33

Sloučenina příkladu 33 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a pyrazin-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-l, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4[ (7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS

253 m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₃: 455, 18; zjištěno 455,26. HPLC 'retenční čas: 1,46 minuty (kolona A).

Příklad 34

Sloučenina příkladu 34 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5g a pyrazin-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-l, za zisku l-benzoyl-4-[(7-(pyrazin2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C ₄Η₂₁Ν_ΟΌ₃: 441,17; zjištěno 441,22. HPLC retenční čas : 1', 22 minuty (kolona A) .

Příklad 35

Sloučenina příkladu 35 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a thiazol-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-21, za zisku 1-(benzoyl)-4-[(4-methoxy7-(thiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) vypočteno pro C ·ί: MO S : 476,14; zjištěno 476,20. HPLC retenční čas: 1,25 minuty (kolona B).

Příklad 36 • ·

Sloučenina příkladu 36 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyridin-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-19, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy7-pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C₂₆H₂₄N₅O₄: 470, 18; zjištěno 470, 17. HPLC retenční čas: 1,04 minuty (kolona A).

Sloučenina příkladu 37 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5j a thiazol-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-21, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(4fluor-7-(thiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H_;1FN₅O,S: 478,13; zjištěno 478,13. HPLC retenční čas: 1,34 minuty (kolona A).

Příklad 38

O • · • · · · • · · ·

255

Sloučenina příkladu 38 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i a pyrazol-3-yl-tributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₃H_mFN,₅O_;,: 447, 16; zjištěno 447,15. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 39

Sloučenina příkladu 39 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyrazol-3-yl-tributylcínu, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₄H;.₃N,O₄: 459, 18; zjištěno 459,21. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 40

O

• · · ·

256

Sloučenina příkladu 40 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyrimidin-5-yl-tributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)' vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,20. HPLC retenční čas: 1,61 minuty (kolona A).

Příklad 41

O

Sloučenina příkladu 41 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5j a pyrimidin-5-yl-tributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(4-fluor7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu; Ή

NMR (500 MHz, CD_?OD) δ 9,26 (m, 3H) , 8,39 (m, 2H) , 7,56 (m,

5H), 4,72-3,12 (m, 7H) , 1,40-0,91 (m, 3H) . MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C_UH₂₂FN₆O₃: 473,17; zjištěno 473, 17. HPLC retenční čas: 1,34 minuty (kolona A).

Příklad 42

O • · • · · · • · · · ·

257

Sloučenina příkladu 42 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5i a pyrímidin-5-yl-tributYlcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-4-[ (4-fluor-7- (pyrimidin5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C_jH₂₂FN₆O₃: 459, 16; zjištěno 459,14. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona A).

Příklad 43

OMe

Sloučenina příkladu 43, (R)-1-(benzoyl)-3-methyl-4-[(7(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-pipe razin MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C₂-H₃-N,_;O₅: 515,20; zjištěno 515,28. HPLC retenční čas: 1,17 minuty (kolona B).

Příklad 44

Sloučenina příkladu 44 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5a a 2,3-dichlorpyrazin-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-66, za zisku l-benzoyl-3• · · · · ·

258

(R)-methyl-4-[(7-(2,3-dichlor-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-ox oacetyljpiperazinu; MS m/z: (M+Na)⁺ vypočteno pro C₂5H₂₀Cl₂NaNgO₃: 545,09; zjištěno 545,29. HPLC retenční čas: 1,87 minuty (kolona

Sloučenina příkladu 45 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2-ethoxythiazol-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-71, za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(2-ethoxy-thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacety 1 ] piperazinů; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C.JLglSLCkS: 520,17; zjištěno 520,24. HPLC retenční čas: 1,32 minuty (kolona A).

Příklad 46

Sloučenina příkladu 46 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a the 2-amino-pyrazin-6-ylstannanu, meziproduktu 14-68, za zisku l-benzoyl-4• ·

259 [(4-methoxy-7-(2-amino-pyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl ]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno zjištěno 486,31. HPLC retenční čas:

pro C₂₅H₂₄N₇O₄: 1,22 minuty

486, 19;

kolona B).

Příklad 47

Sloučenina příkladu 47 se připraví oebcným způsobem popsaným výše z meziproduktu 5b a 2-methylsulfonylamino5-(tri-n-butylstannyl)pyrazinu, meziproduktu 14-69, za zisku l-benzoyl-4-[(7-(2-methylsulfonylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol

-3-yl)-oxoacetyljpiperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro

C H KOS: 564,17; zjištěno 564,21. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 48

Sloučenina příkladu 48 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a 2,4-dimethoxy-l,3,5*· ···· • · · • · ··· • · · • · · • · · · ·

• · · ·

260 triazin-6-yl-tributylcínu, meziproduktu 14-70, za zisku l-benzoyl-4-[(7-(2,4-dimethoxy-l,3,5-triazin-6-yl)-6-azaindol-3

-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₆N₇O₆:

532,19; zjištěno 532,12. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona

A) .

Příklad 49

O

Sloučenina příkladu 49 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5b a pyrimidin-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14-67, za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy7-(pyrimidin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (Μ+Η)^ψ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,29,

HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona A).

Příklad 50

Sloučenina příkladu 50 se připraví z 1-(pyridin-2-yl)-4···· *

• · ·

• · · ·

261 [ (4-methoxy-7-chlor-6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu a thiazol-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-21, obecným způsobem uvedeným výše, za zisku 1-(pyřidin-2-yl)-4-t(4methoxy-7-(thiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H,₅N₆O₄S: 477,13; zjištěno 477,22. HPLC retenční čas: 0,98 minuty (kolona A).

Příklad 51

Sloučenina příkladu 51 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a pyrimidin-5-yl-tributylcínu, meziproduktu 14-9, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4[(7-(pyrimidin-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H;,N_l3O,: 455,18; zjištěno 455, 16.

HPLC retenční čas: 0,98 minuty (kolona A).

Příklad 52

Sloučenina příkladu 52 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a pyrimidin-2-yl-tributylcínu,

262 meziproduktu 14a-l, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4[(7-(pyrazin-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₃: 455, 18; zjištěno 455, 16. HPLC retenční čas: 1,09 minuty (kolona A).

Příklad 53

O

Sloučenina příkladu 53 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a thiazol-2-yl-tributylcínu, meziproduktu 14a-21, za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl4-[(7-(thiazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)’ vypočteno pro C_;4H,_;N_;O₃: 460, 14; zjištěno 460, 26. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A).

Příklad 54

Sloučenina příkladu 54 se připraví podle obecného způsobu popsaného výše z meziproduktu 5d a 2-ethoxythiazol-5-yltributylcínu, meziproduktu 14-71, za zisku l-benzoyl-3-(R)

263

-methyl-4-[(7-(2-ethoxy-thiazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacety

l]pípérazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C H.NC-S: 504,17; zjištěno 4504,18 HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 55

conh₂

Sloučenina příklad 15, l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(1,1 -dimethylethylaminokarbonyl)-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxo acetyl]piperazin (20 mg), se rozpustí v jedné kapce koncentrované kyseliny sírové. Po 30 minutách se směs naředí 2 ml methanolu. Vzniklý roztok se injikuje do Shimadzu automatizovaného sysstému pro preparativní HPLC a HPLC přečištěním se získá sloučenina příkladu 55, l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-aminokarbonyl-pyrazin-5-yl)-6-azai ndol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin (1 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C.ILJSLO,: 514,78; zjištěno 514,22. HPLC retenční čas: 1,44 minuty (kolona B) .

Příklad 56

O • · ·

264 • · · • · ·

Nadbytek NH₄C1 (27 mg) se přidá do roztoku 1-(benzoyl)-3-(R)-methyl-4-[(6-kyan-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] piperazinu (20 mg) a NaN₃ (16 mg) v DMF. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za redukovaného tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl4-[(6-(tetrazol-l-yl)-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu (6,3 mg). MS m/z:· (M+H)⁺ vypočteno pro C2₂H₂₁N₈O₃.· 445,17;

Zjištěno 3445,16. HPLC retenční čas: 1,42 minuty (kolona B) ; Kolona B: PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm.

Příklad 57

O

Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-(methoxymethylamino)

-karbonyl) -4-azai'ndol-3-yl) -oxoacetyljpiperazinu. Směs meziproduktu 13 (267 mg), N,O-dimethylhydroxylamin-hydrogenchloridu (248 mg), tetrabrommethanu (844 mg), pyridinu (202 mg) a trifenylfosfinu (668 mg) v dichlormethanu (10 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistí za použití chromatografie na oxidu křemičitém za zisku 1-(benzoyl)-3-(R)-methyl-4-[(7(methoxymethylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oxyacetyl]pipera zinu (56 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C;.₄H_2ŮN₅O₅: 464,19; zjištěno 464,25. HPLC retenční čas: 1,02 minuty (kolona A).

• · · · • · • ·

265 • · · ·

Příklad 58

O

Sloučenina příkladu 58 se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 57, s výjimkou použití meziproduktu 11 jako výchozího materiálu místo meziproduktu 13. Získá se l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-(7-(methoxymethylamino)-karb onyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin; MS m/z:

(M+H) ‘ vypočteno pro C^H^CIMA: 498, 15; zjištěno 498,12. HPLC retenční čas: 1,39 minuty (kolona A).

Obecný postup A pro přípravu C0-NR1R2 z COOH

Příklad 59

Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7(methylamino)karbonyl)-4-azaindol-3 -yl)-oxoacetyl]piperazinu: Směs meziproduktu 11 (25 mg), methylaminu (2M v THE, 0,08 ml), EDC (26 mg), HOBŤ (11,2 mg) a diisopropylethylaminu (43 mg) v tetráhydrofuranu (5 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek • · · ·

266 přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-(methylamino)karbonyl)-4-a zaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu (13,6 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C-,H₂₃C1N₅O₄: 468,14; zjištěno 468,03. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A).

Tento obecný postup A příkladu 94 a 135:

se použije pro přípravu sloučenin

Příklad 94

Sloučenina příkladu 94, l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2methylaminokarbony1-furan-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pipe razin'. -NMR (500 MHz, CD,OD) δ 8,37 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,48 - 7,26 (m, 7H), 4,08 (s, 3H), 3,83-3,44 (m, 8H), 2,96 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro Ο;₉Η_;6Ν₅Ο₆: 516,19; zjištěno 516,14. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona A).

Příklad 135

F₃C

\\ //

267

Sloučenina příkladu 135, (R)-l-benzoyl-3-methyl-4[(7-(4-trifluormethylbenzylamino)-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxo acetyljpiperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₃₀H₂₇F₃N₅O₄: 57 8,20; zjištěno 578,39. HPLC retenční čas: 1,47 minuty (kolona G).

Obecný postup B pro přípravu C0-NR1R2 z COOH

Příprava sloučeniny příkladu 136, (R)-l-benzoyl-3-methyl

-4-[(7-(4-methylthíazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxo acetyl]piperazinu:

Do roztoku (R)-l-benzoyl-3-methyl-4-[(7-hydroxylkarbonyl4-azaindol-3-yl)-oxoacetyljpiperazinu (146 mg) v DMF (5 ml) při teplotě místnosti se přidá pentafluorfenyl (70,3 mg) a potom EDC (73, 23 mg) . Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Surový produkt se naředí methylenchloridem a promyje se vodou, 0,1 N HCI a solankou. Organická fáze se suší přes MgSO₄, filtruje se a zahusti se. Pentafluorfenylový ester se použije v následující reakci bez dalšího přečištění.

• ·

268

Do míšeného roztoku 4-methyl-2-amino-thiazolu (39,6 mg) a Hůnigovi baze (49,4 mg) v DMF (5 ml) při teplotě místnosti se přidá roztok pentafluorfenylového esteru (1/3 produktu získaného v peřdešlém stupni) v DMF (2 ml). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Surový produkt se naředí methylenchloridem a promyje se Na₂CCt (nasyceným roztokem) a solankou. Organické fáze se suší přes MgSO₄, filtruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku (R)-1-benzoyl-3-methyl-4-[(7-(4-methylthiazol-2-yl)aminokarbony l-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinů (3,6 mg). MS m/z:

(M+H)‘ vypočteno pro C₂₆H₂₅N₆O₄S: 517,17; zjištěno 517,41. HPLC retenční čas: 1,25 minut (kolona A).

Tento obecný postup B se použije pro přípravu sloučeniny příkladu 137:

Příklad 137

O

Sloučenina příkladu 137, (R)-l-benzoyl-3-methyl-4-[(7(thiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperaz in. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H_2?N,O,S :503,15,- zjištěno 503,29. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A).

Příklad 60 • · · ·

269

Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-(imidazol

-2-yl)-4-azaíndol-3-yl) -oxoacetyljpiperazinu: Směs meziproduktu 10 (34 mg), glyoxalu (40% ve vodě, 0,2 ml) a octanu amonného (139 mg) v methanolu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za redukovaného tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl4-[(5-chlor-7-(imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pipera zinu (1,8 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₂C1N₆O₃: 4 77, 14 ; zjištěno 477,13. 'HPLC retenční čas: 1,17 minuty (kolona A) .

Příklad 61

Sloučenina příkladu 61 se připraví stejným způsobem jako sloučenina příkladu 60 s výjimkou použití methylglyoxalu jako výchozího materiálu místo glyoxalu, za zisku 1-benzoyl3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-(4-methyl-imidazol-2-yl)-4-azaindol3-yl) -oxoacetyljpiperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro • * • · · ·

270 zjištěno 491,13. HPLC retenční čas: 1,26

C₂₅H₂₄C1N₆O,: 491,16; minuty (kolona A).

Příklad 62

O

Cl

HN

Sloučenina příkladu 62 se připraví stejným způsobem jako sloučenina příkladu 60 s výjimkou použití dimethylglyoxalu jako výchozího materiálu místo glyoxalu, za zisku l-benzoyl-3(R) -methyl-4-[ (5-chlor-7- (4,5-dimethyl-imidazol-2-yl) -4-azaindo

1-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro ΥΗ;Υ1Ν-0_?: 505,18; zjištěno 505,10. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 63

Cl

O

Příprava l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-(oxazol5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinů: Směs meziproduktu 10 (27,6 mg), tosylmethylisokyanidu (12,3 mg) a K₂CO₃ (8,7 mg) v MeOH se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za redukovaného tlaku a zbytek se • · • · · ·

271 přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku 1-(benzoyl)-3-(R)-methyl4-[(5-chlor-7-(oxazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazi nu (17,7 mg); MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C₂₄H₂₁C1N₅O₄: 478,13;

zjištěno 478,03. HPLC retenční čas: 1,48 minuty (kolona A).

Příklad 64 o

1-64

Stupeň 1: Příprava 1-64, l-benzoyl-3 -(R)-methyl-4[(7-(2-propynyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu: Propynyllithium (21 mg) se přidá do roztoku sloučeniny příkladu 52 (41 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě -78°C. Reakce se potom utlumí methanolem při -25 °C během 2 hodin. Po odstranění rozpouštědel ve vakuu se zbytek použije v dalších reakcích bez jakéhokoliv přečištění.

1-64, l-benzoýl-3-(R)-methyl-4-[(7-(2-propynyl)karbonyl-4azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₂H₂₂C1N₄O₄: 477 , 13; zjištěno 477, 17. HPLC retenční čas: 1,46 minuty (kolona A).

Stupeň 2: Příprava sloučeniny příkladu 64:

272

Příklad 64

Příprava sloučeniny příkladu 64, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4[(5-chlor-7-(3-methyl-pyrazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] piperazinu: Směs 1-64 (surového produktu ze stupně 1) a hydrazinu (0,22 ml) v EtOAc (2 ml) a vodě (2 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(5-chlor-7-(3-methyl-pyrazol-5-yl)-4azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu (9 mg); MS m/z: (M+H) ⁺vypočteno pro C ,Η^ΟΝ,-Ο-: 491,16; zjištěno 491,19. HPLC retenční čas: 1,42 minuty (kolona A).

Příklady 65-67

Postup pro přípravu sloučenin příkladů 65-67 je stejný jako postup popsaný výše pro přípravu meziproduktu 5a a je následuj ící: Kalium-7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindole-3-glyoxylát, meziprodukt 4c (147 mg, 0,44 mmol), vhodný

1-benzoylpiperazinový derivát (0,44 mmol),

3-(diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) a Hunigova baze (0,5 ml) se smísí v 5 ml DMF. Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 8 h. DMF se odstraní odpařením při redukovaném tlaku a zbytek se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku příslušného l-benzoyl-4-[(7-(4-methoxyfenyl)-4azaindol-3-yl) -oxoacetyl]-piperazinového derivátu.

Příklad 65

273

Sloučenina příkladu 19, 1-(benzoyl)-4-[(7-(4-methoxy)4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin, se připraví z kalium-7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindole-3-glyoxylátu a 1-(benzoyl)piperazinu obecným způsobem uvedeným výše. MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C₂₇H₂₅N₄O₄: 469, 19; zjištěno 469, 16. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A).

Příklad 66

Sloučenina příkladu 66, 1-(benzoyl)-3-(S)-methyl-4-[(7-(4methoxy)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin, se připraví z kalium-7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindole-3-glyoxylátu a příslušného 1-(benzoyl)-3-methylpiperazinu obecným způsobem uvedeným výše. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₈H₂₇N₄O₄:

483,20; zjištěno 483,17. HPLC retenční čas: 1,30 minuty (kolona A) .

Příklad 67

274

Sloučenina příkladu 67, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7(4-methoxyfenyl)-4-azaíndol-3-yl)oxoacetyllpiperazin, se připraví z kalium-7-(4-methoxyfenyl)-4-azaindole-3-glyoxylátu a příslušného l-benzoyl-3-methylpiperazinu obecným způsobem uvedeným výše. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_2SH₂₇N₄O₄: 483,20; zjištěno 483,16. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona A).

Příklady

68-79 a 81

Sloučeniny příkladů 68-79 a 81 se připraví obecným způsobem popsaným výše pro příklady 16-54.

Příklad 68

O

Sloučenina příkladu 68 se připraví z meziproduktu 5b a

2,4-dimethoxypyrimidin-6-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2,6-dimethoxy-pyrimidin-4-yl)-azaind ol-3-yl) -oxoacetyl ] piperazinu. ⁴H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,20 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,11 (s,

3H) , 4,06 (s, 3H) , 4,00-3,40 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro CýH₂7ý-O₃: 531,20; zjištěno 531,24. HPLC retenční čas: 1,54 minuty (kolona A).

275

< ···

Příklad 69

O

OMe

Sloučenina příkladu 69 se připraví z meziproduktu 5b a 6-methoxypyridin-3-yl-stannanu, za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacet yl] piperazinu. ^:Η NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, ÍH) , 8,63 (s, ÍH) , 8,11 (m, 2H), 7,49 (m, 5H) , 7,10 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 4,16 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 4,00-3,40 (m, 8H) . MS m/z: (M+H) ⁺vypočteno pro C--H;._cN₅O₅: 500, 09; zjištěno 500,20. HPLC· retenční čas: 1,11 minuty (kolona A).

Příklad 70

Sloučenina příkladu 70 se připraví z meziproduktu 5b a 2-diethylamino-thiazol-4-yl-stannanu za zisku 1-benzoyi4-[(4-methoxy-7-(2-diethylamino-thiazol-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl jpiperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD,OD) δ 8,47 (s, ÍH), 7,97 (m, 2H) , 7,49 (m, 5H) , 4,08 (s, 3H) , 3,64 (m, 12H) , 1,35 (m, 6H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C _sH_?1N,O₄S: 547,21; zjištěno 547,22. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona A).

• · · · · · • · · • · « • · · · · · • · · • · · · ·

276

Příklad 71

Sloučenina příkladu 71 se připraví z meziproduktu 5b a thiazol-5-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy7-(thioazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. ^XH NMR (500 MHz, DMSO-d,-) δ 9,19 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). MS m/z:

(M+K)¹ vypočteno pro C₂₄H₂₂N₅O₄S : 476, 14; zjištěno 476, 17. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 72

Sloučenina příkladu 72 se připraví z meziproduktu 5b a 2-dimethylamino-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku l-(benzoyl)4-[(4-methoxy-7-(2-dimethylaminopyrazin-5-yl)-6-azaindol-3yl) oxoacetyl ] piperazinu. MS m/z: (M+H)^J vypočteno pro C₂₇H_2SN₇O₄: 514,22; z j ištěno '514,29 . HPLC retenční čas: 1,27 minuty (kolona

Příklad 73 • · • · · · • · · ·

277

Sloučenina příkladu 73 se připraví z meziproduktu 5b a furan-2-yl-stannanu za zisku 1-(benzoyl)-4-[(4-methoxy7-(furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C₂₅H₂₃N₄O₃: 459, 17; zjištěno 459,25. HPLC retenční čas: 1,15 minuty (kolona A).

Příklad 74

Sloučenina příkladu 74 se připraví z meziproduktu 5b a the oxazol-2-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(oxazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl) -oxoacetyljpiperazinu. dí NMR (500 MHz, DMSO-d.₄) δ 9,19 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,46 (m, 5H) , 4,00 (s, 3H) , 3,55 (m, 8H) . MS m/z (M+H)* vypočteno pro C₂₄H₂₂N₅O₅: 460, 16; zjištěno 460,23. HPLC retenční čas: 1,22 minuty (kolona A).

Příklad 75

O • · · ·

278

Sloučenina příkladu 75 se připraví z meziproduktu 5b a 6-aminopyridin-2-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(2-aminopyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H_;5N₆O₄: 485,19; zjištěno 485,24. HPLC retenční čas: 1,15 minuty (kolona A).

Příklad 76

Sloučenina příkladu 76 se připraví z meziproduktu 5b a 6-methylpyridin-2-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(2-methyl-pyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacety 1 ]-piperazinu. MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₆N₅O₄: 484,20; zjištěno 484,22. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 77

Sloučenina příkladu 77 se připraví z meziproduktu 5b a 6-methoxypyridin-2-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(2-methoxy-pyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacet yl]-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C K N.C, :

500,19; zjištěno 500,23. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona

279

Sloučenina příkladu 78 se připraví z meziproduktu 5b a 2-acetylamino-thiazol-5-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-acetylamino~thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-o xoacetyl) piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₅N₆O₅S: 533,16; zjištěno 533,18. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona

Sloučenina příkladu 79 se připraví z meziproduktu 5b a 2-ethylamino-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(2-ethylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoa cetyljpiperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₈N₇O₄: 514,22; zjištěno 514,18. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 88

280

Sloučenina příkladu 88 se připraví z meziproduktu 5b a 2-ethyl-thiazol-5-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(2-ethyl-thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl ]-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₆N₅O₄S : 504,17; zjištěno 514,32. HPLC retenční čas: 1,50 minuty (kolona

Sloučenina příkladu 89 se připraví z meziproduktu 5k a 2-isobutyl-thiazol-5-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(7-(2-isobutyl-thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]~ piperazinu. MS m/z: (M±H) vypočteno pro C₂.H_;8N₅O₃S: 502,19; zjištěno 502,26. HPLC retenční čas: 1,56 minuty (kolona E).

Příklad 90

O \ ^S

N=Z

281

Sloučenina příkladu 90 se připraví z meziproduktu 5b a 2-isobutyl-thiazol-5-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(2-isobutl-thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_2eH₃₀N₅O₄S: 532,20; zjištěno 532,27. HPLC retenční čas: 1,57 minuty (kolona

Sloučenina příkladu yi se připraví z meziproduktu 5b a 2-(2-butyl)-thiazol-5-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-(2-butyl)-thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxo acetyl ]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₈H₃₀N₅O₄S:

532,20; zjištěno 532,27. HPLC retenční čas: 1,57 minuty (kolona E) .

Sloučenina příkladu 92 se připraví z meziproduktu 5b a 2-(thiazol-2-yl)-thiazol-5-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-(thiazol-2-yl)-thiazol-5-yl)-6-aza • · · ·

282 indol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₃NgO₄S₂:559, 12; zjištěno 559, 18. HPLC retenční čas:· 1,55 minuty (kolona E).

Příklad 93

Sloučenina příkladu 93 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methylthio-thiazol-5-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-methylthio-thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-ox oacet-yl ] piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂sH₂₄N₅O₄S₂: 522,13; zjištěno 522,17. HPLC retenční čas: 1,45 minuty (kolona E) .

Příklad 95

Sloučenina příkladu 95 se připraví z meziproduktu 5i a pyrazin-2-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7(pyrazin-2-yl) -6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. ^JH NMR (500 MHz, CDC1,) δ 9,89 (s, 1H) , 8,70-8,34 (m, 4H) , 7,46 (m, 5H) , 3, 80-3,50 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₀FN_óO₃:

283

459,16; zjištěno 459,33. HPLC retenční čas: 1,46 minuty (kolona

Sloučenina příkladu 100 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methylamino-3-methoxy-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku 1benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-methylamino-3-methoxy-pyrazin-5-yl)6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,45 (m, 5H) , 4,21 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,89-3,32 (m, 8H), 3,06 (s, 3H). MS m/z:

(M+H) * vypočteno pro C₃₇H_2SN₇O₅: 530, 22; zjištěno 530, 19. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 101

Sloučenina příkladu 101 se připraví z meziproduktu 5b a 2-amino-3-methoxy-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-amino-3-methoxy-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3yl) -oxoacetyl]piperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD₃0D) Ó 8,67 (s,

1H) , 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 4,22 (s, 3H) ,

284

4,12 (s, 3H), 3,92-3,32 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₆N,O₅: 516,20; zjištěno 516,23. HPLC retenční čas: 1,27 minuty (kolona A).

Příklad 102

Sloučenina příkladu 102 se připraví z meziproduktu 51 a pyrazin-2-yl-stannanu za zisku l-pikolinoyl-4-[(4-methoxy7-(pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,59 (s, 1H) , 8,79-7,51 (m, 8H) , 4,13 (s,

3H) , 3,95-3,34 (m, 8H) . MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₂N₇O₄: 472,17; zjištěno 472,25. HPLC retenční čas: 1,15 minuty (kolona A) .

Příklad 103

Sloučenina příkladu 103 se připraví z meziproduktu 51 a 2-dimethyiamino-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku 1-pikolinoyl4-[(4-methoxy-7-(2-dimethylamíno-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro • « · « « ·

285

C₂₆H₂₇N_hO₄ : 515, 22;

zjištěno 515,16. HPLC

retenční čas: 1,29 minuty (kolona A).

Sloučenina příkladu 104 se připraví z meziproduktu 5b a 6-aza-benzofuran-2-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4[(4-methoxy-7-(6-aza-benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl) oxoacetyl]-piperazinu. ⁷H NMR (500 MHz, CDCl,) δ 8,48 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,30 '(s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,64 ( (d,

1H, J= 8,55 Hz), 7,41 (m, 4H) , 6,92 (s, 1H) , 4,12 (s, 3H) , 3,87 - 3,38 (m, 8H) . MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C_2SH₂₄N₅O₅: 510,18; zjištěno 510,33. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A).

Příklad 105

Sloučenina příkladu 105 se připraví z meziproduktu 5m a 2-dim'ethylamino-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku (R)-lpikolinoyl-3-methyl-4-[(7-(2-dimethylamino-pyrazin-5-yl)-6azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro CJLvNgO·,: 499,22; zjištěno 499, 27. HPLC retenční čas: 1,17

286

minuty (kolona A) .

Příklad 106

Sloučenina příkladu 106 se připraví z meziproduktu 5n a 2-dimethylamino-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku (S)-lpikolinoyl-3-methyl-4-[(7-(2-dimethylamino-pyrazin-5-yl)-6azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. ^;H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,08-7,49 (m, 911), 5,00-3,15 (m, 13H), 1,44-1,27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C2fH₂₇N₈O₃: 499, 22; zjištěno 499, 27. HPLC retenční čas: 1,19 minuty (kolona A).

Příklad 109

Sloučenina příkladu 109 se připraví z meziproduktu 5m a thiazol-5-yl-stannanu za zisku (R)-l-pikolinoyl-3-methyl4-[(7-(thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. ^:H

NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9, 42-7,49 (m, 9H) , 4,98-3,14 (m, 7H) ,

1,43-1,26 (m, 3H) . MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C ,H-N 0 S:

461,14; zjištěno 461,28. HPLC retenční čas: 1,11 minuty (kolona A) .

• « · · • « · · • · · · ·

287 •9 · · · 99 9

Příklad 110

Sloučenina příkladu 110 se připraví z meziproduktu 5n a thiazol-5-yl-stannanu za zisku (S)-l-pikolinoyl-3methyl-4-[(7-(thiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. ⁴H NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9, 44-7, 48 (m, 9H) , 4,98-3,15 (m, 7H), 1,43-1,26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro CHAOS: 461,14; zjištěno 461,27. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 111

Sloučenina příkladu 111 se připraví z meziproduktu 5f a 2-amino-pyrazin-6-yl-stannanu za zisku (R)-l-benzoyl-3- methyl-4-[(7-(2-amino-pyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD,OD) δ 8, 68-7,45 (m, 10H), 4,89- 3,13 (m, 7H), 1,39-0,99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C _SH₂₄N₇O,: 470, 19; zjištěno 470, 31. HPLC retenční čas: 1,30 minuty (kolona A).

»· ··*· > · « * · * * « • · · · · 1 • · • · ·

288

Příklad 112

Sloučenina příkladu 112 se připraví z meziproduktu 5f a 2-amino-pyridin-6-yl-stannanu za zisku (R)-l-benzoyl-3methyl-4-[(7-(2-amino-pyridin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]

-piperazinů. ^:Η NMR (500 MHz, CD,OD) δ 8,65-6, 89 (m, 11H) , 4,90-3,12 (m, 7H) , 1,39-0,99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C ,₅H₂₅N₆O_?: 469,20; zjištěno 469,32, HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona A) .

Příklad 113

nh₂

Sloučenina příkladu 113 se připraví z meziproduktu 5f a 2-amino-pyridin-5-yl-stannanu za zisku (R)-l-benzoyl-3methyl-4-[(7-(2-amino-pyridin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]

-piperazinů. Ή NMR (500 MHz, CD_?OD) Ó 8,75-7,19 (m, 11H) , 4,913,12 (m, 7H) , 1,38-1,25 (m, 3H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_;6H₂₅N,-O,,: 469,20; zjištěno 469, 34. HPLC retenční čas: 1,05 minuty (kolona A).

289

Příklad 114

Sloučenina příkladu 114 se připraví z meziproduktu 5f a 5-amino-pyridin-2--yl-stannanu za zisku (R)-l-benzoyl-3methyl-4-[(7-(5-amino-pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl) oxoacetyl]-piperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD,OD) δ 8, 67 - 7,20 (m, 11H), 4,88-3,13 (m, 7H) , 1,39-1,25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C-.H^N^O;,: 469, 20; zjištěno 469, 33. HPLC retenční čas: 1,22 minuty (kolona A).

Příklad 115

Sloučenina příkladu 115 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methylamino-pyrazin-5-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-methylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl) oxoacetyljpiperazinu. Ή NMR (500 MHz, CD_,OD) δ 8,90 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,85-3,40 (m, 8H), 3,02 (s, 3H). MS m/z: (M+H) ⁺

290 vypočteno pro C_:,:H₂₆N₇O₄: 500,20; zjištěno 500,23. HPLC retenční čas: 1,24 minuty (kolona A).

Příklad 116

Sloučenina příkladu 116 se připraví z meziproduktu 5b a 2-(2-pyrrolidinon-l-yl)-thiazol-5-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-((2-pyrrolidinon-l-yl)-thiazol-5yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) ⁺vypočteno pro C ,H-iN_ňCLS-.: 559, 18; zjištěno 559,11. HPLC retenční čas: 1,39 minuty (kolona E).

Příklad 117

OMe

Sloučenina příkladu 117 se připraví z meziproduktu 5b a 2-methoxy-pyrimidin-5-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-methoxy-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl) oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₅N₆O₅: 501,19; zjištěno 501,12. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona E) .

• · · ·

291

Příklad 118

Sloučenina příkladu 118 se připraví z meziproduktu 5b a

2-(pyrrol-l-yl)-pyrimidin-5-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(4-methoxy-7-(2-(pyrrol-l-yl)pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3yl)-oxoacetyl]piperazinů. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₉H₂₆N_?O₄: 536, 20; zjištěno -536, 33. HPLC retenčníčas: 1,44 minuty (kolona C) .

Příklad 119

Sloučenina příkladu 119 se připraví z meziproduktu 5b a pyrimidin-4-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-((4methoxy-7-(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinů. Ή NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,29 (s, 1H) , 888 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J=5,25 Hz), 8,26 (s, 1H) , 8,18 (s,

1H), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85-3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H) ⁴ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,32. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona G).

• · • · · ·

292 • · · • · · · ·

Příklad 120

Sloučenina příkladu 120 se připraví z meziproduktu 5b a pyridazin-3-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(pyridazin-3-yl)-6-zaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. ⁴Η NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,16 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 5H),

4,13 (s, 3H), 3,85-3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃NO₄: 471,18; zjištěno 471,16. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona G).

Příklad 125

Sloučenina příkladu 125 se připraví z meziproduktu 5i a pyrimidin-4-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-fluor-7(pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. Ή NMR (500 MHz, CDOD) 5 9,36 (s, 1H) , 8,96 (d, 1H, J=5, 35 Hz), 8,58 (d, 1H, J=5,10 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,43 (m, 5H),

3, 85-3, 47 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₀FN₆O₂:

459,16; zjištěno 459,15. HPLC retenční čas: 1,48 minuty (kolona A) .

• · · ·

293 • · · · • · · • · · · · ·

Příklad 126

Sloučenina příkladu 126 se připraví z meziproduktu 5i a oxazo.l-2-yl-stannanu za zisku (R)-l-benzoyl-3-methyl-4[7-(oxazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z (M+H)* vypočteno pro C_2iIH₂₂N₅O₄: 444,17; zjištěno 444,25. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 131

Sloučenina příkladu 131 se připraví z meziproduktu 5p a thiazpl-2-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[7-(thiazol2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺vypočteno pro C ₃H₂₀Ní,O,S : 446,13; zjištěno 446, 04. HPLC retenční čas: 1,12 minuty (kolona A).

Příklad 80

294

Příprava sloučeniny příkladu 80, l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-amino-thioazol-5-yl)-6-azaindol-3yl)-oxoacetyl]-piperazinu: Směs sloučeniny příkladu 78 (9 mg), TFA (3 ml) a vody (1 ml) se mísí při teplotě 80 °C po dobu 10 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek přečistí za použití chromatografie na silikagelu za zisku 1-benzoyl4-[ (4-methoxy-7-(2-amino-thioazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoace tyl]-piperazinu (3 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₄H₂₃N₆O₅S: 491,15; zjištěno 491,21. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona A) .

Příklad 81

Sloučenina příkladu 81 se připraví z meziproduktu 5b a furan-3-yl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7(furan-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)* vypočteno pro C₂₅H₂₃N₄O₅: 459, 17; zjištěno 459, 24. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A).

Příklad 150

295

Sloučenina příkladu 150 se připraví z meziproduktu 5f a 5-amino-pyrazin-2-yl-stannanu za zisku (R)-1-benzoyl3-methyl-4-[(7-(5-amnopyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl) oxoacetyl]-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₄N₇O₃: 470,19; zjištěno 470,19. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona G) .

Příklad 153

Sloučenina příkladu 153 se připraví z meziproduktu 5f a

2- amino-pyrimidin-5-yl-stannanu za zisku (R)-l-azaindol3- yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C: 470,19; zjištěno 470,22. HPLC retenční čas: 1,07 minuty (kolona

G) .

Příklad 147

O

296

Meziprodukt 5i (16,5 mg, 0,05 mmol) v DMF (1 ml) reaguje s N-benzoylpiperazinem, hydrochloridem, DEBPT (15 mg, 0,05 mmol) a Hunigovou baží (34 μΐ, 0,2 mmol) při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází. Frakce se správným LC/MS (ES ⁺ ) m/z (M+H)⁺ = 501 se odeberou, zahustí se a znovu se přečistí za použití preparativní TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ^-NMR (500 MHz,

CDCl,) δ 11,2 (s, 1H), 10,0 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,51 (s,

1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,40 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 5H) , 3,90-3,50 (bm, 8H) .

Příklad 156

Sloučenina příkladu 156 se připraví z meziproduktu 5b a 4,4-dimethyloxazolin-2-yl-stannanu za zisku 1-benzoyl4-[(7-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-p iperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H_2fiN₅O₅: 490, 21; zjištěno 490,22. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona C).

Příklad 169

-=N

297 • · · · · ···

Sloučenina příkladu 169 se připraví z meziproduktu 5b a 2-(4-pyridinkarboxamido)-thiazolyl-stannanu za zisku l-benzoyl-4-[(7-(2-(4-pyridinkarboxamido)thiazol-5-yl)-6-azaind ol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) vypočteno pro C₃₀H₂₆N-O₅S: 596,17; zjištěno 596,14. HPLC retenční čas: 1,32 minuty (kolona C).

Příklady 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

Sloučeniny příkladů 82-86, 98, 107,108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 a 134 se připraví obecným způsobem popsaným pro příklady 2-14.

Příklad 82

Sloučenina příkladu 82 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny thien-2-yl-boronové za zisku l-benzoyl-4-[(4methoxy-7-(thiofen-2-yl)6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₄O₄S: 475, 14; zjištěno 475, 31. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A).

298

Příklad 83

Sloučenina příkladu 83 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny thien-2-yl-boronové za zisku l-benzoyl-4-[(4methoxy-7-(thiofen-3-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₄O₄S: 475, 14; zjištěno 475, 33. HPLC retenční čas: 1,16 minuty (kolona A).

Příklad 84

Sloučenina příkladu 84 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny 5-karbonylthien-2-yl-boronové za zisku 1azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C;_sH₂₃N₄O₅S : 503, 14; zjištěno 503, 23. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 85

299 ······ · · ······ ··· ·· ·· ·· ·

Sloučenina přikladu 76 se připraví z meziproduktu 5b a kyseliny 5-karbonylfuran-2-yl-boronové za zisku l-(benzoyl)4-[(4-methoxy-7- (5-karbonyl-furan-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoace tyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₃N₄O₆: 487,16; zjištěno 487,28. HPLC retenční čas: 1,44 minuty (kolona A).

Příklad 86

Sloučenina příkladu 86 se připraví z meziproduktu 5d a kyseliny 4-methylthien-2-yl-boronové za zisku 1-benzoyl3-(R)-methyl-4-[(7-(4-methyl-thiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxo acetyl ] piperazinu . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₅N₄O₃S:

473,16; zjištěno 473,26. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona A) .

Sloučenina příkladu 98 se připraví z meziproduktu 5d a

300 kyseliny 2-benzofuranyl boronové za zisku 1-benzoyl3-(R)-methyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl ]-piperazinu. ‘Ή NMR (500 MHz, CDCl,) δ 8,24 (s, IH) , 8,09 (s, IH), 7,70-7,26 (m, 10H), 4,03 (s, 3H), 3,97-3,49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₉H₂₅N₄O₅: 509, 18; zjištěno 509, 18. HPLC retenční čas: 1,50 minuty (kolona A).

připraví z meziproduktu 5m za zisku (R)-1-pikolinoylSloučenina příkladu 107 se kyseliny 2-benzofuran-boronové

3-methyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-pi perazinu. ⁴H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8, 77-7,38 (m, 12H) , 4,99-3,16 (m, 7H) , 1, 44-1,27 (m, 3H) . MSm/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C í'_;no_;: 494,18; zjištěno 494,24. HPLC retenční čas: 1,35 minuty (kolona A).

Příklad 108

Sloučenina příkladu 108 se připraví z meziproduktu 5n a kyseliny 2-benzofuranyl-boronové za zisku (S)-1-pikolinoyl• · · · · ·

301 ····· · · ·· · ·· ·· · ···· · ·· · · · · · · · • · ··· ··· · · · ·· ··

3-methyl-4-[(7-(benzofuran-2-yl) -6-azindol-3-yl) oxoacetyl ]-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₈H₂₄N₅O₄: 494,18; zjištěno 494,23. HPLC retenční čas: 1,37 minuty (kolona A) .

Příklad 127

Sloučenina příkladu 127 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny benzothiofen-2-yl-boronové za zisku (R)-1-benzoyl3-methyl-4-[7-(benzothiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-p iperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro- C^H-JLOjS: 509,16; zjištěno 509,21. HPLC retenční čas: 1,42 minuty (kolona A).

Příklad 128

Sloučenina příkladu 128 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny thiofen-2-yl-boronové za zisku (R)-1-benzoyl3-methyl-4-[7-(thiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-pipera zinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂,N₄O,S: 459,15; zjištěno

302

459,27. HPLC retenční čas: 1,22 » · · · 4 • · 4*44 minuty (kolona A).

Příklad 129

Sloučenina příkladu 129 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny thiofen-3-yl-boronové za zisku (R)-1-benzoyl3-methyl-4-[7-(thiofen-3-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459, 15; zjištěno 459,34. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Příklad 130

O-N

Sloučenina příkladu 130 se připraví z meziproduktu 5i a kyseliny 2,5-dimethyl-isoxazol-4-yl-boronové za zisku (R)-l-benzoyl-3-methyl-4-[7-(2,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-4azaindol-3-yl) -oxoacetyljpiperazinu . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C ,_sH₃,sN₅O₄ : 472,20; zjištěno 472,28. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A) .

Příklad 132

303

Sloučenina příkladu 132 se připraví z meziproduktu 5p a kyseliny 2-methylkarbonyl-thiofen-5-yl-boronovéza zisku l-benzoyl-4-[7-(2-methylkarbonyl-4-thiofen-5-yl)-4-azaindol-3 yl)-oxoacetyljpiperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₃N₄O₄S: 487, 14; zjištěno 487,20. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A)·.

Příklad 133

Sloučenina příkladu 133 se připraví z meziproduktu 5p a kyseliny 2-karbonyl-thiofen-5-yl-boronové za zisku 1-benzoyl4-[7-(2-karbonyl-thiofen-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro- C₂₈H₂₁N₄O₄S: 473, 13; zjištěno 473,11. HPLC retenční čas: 1,14 minuty (kolona A).

Příklad 134

O

O • · · ·

304

Sloučenina příkladu 134 se připraví z meziproduktu 5p a kyseliny 4-methyl-thiofen-2-yl-boronové za zisku 1-benzoyl4-[7-(4-methyl-thiofen-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459,15;

zjištěno 459,08. HPLC retenční čas: 1,26 minuty (kolona G).

Příprava sloučeniny příkladu 152:

Do směsi kyselého meziproduktu 16 (30 mg, 68 μπιοί), 3-aminopyridinu (26 mg, 0,27 mmol) a DMAP (50 mg, 0,41 mmol) se přidá THF (2 ml), a potom EDC (60 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. LC/MS analýza ukáže, že hlavním produktem je aktivovaný ester. Reakční směs se potom přidá do DMF (2 ml) roztoku 3-aminopyridinu (400 mg, 4,25 mmol) a mísí se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po přidání MeOH (4 ml) se reakční směs přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B 30, Konečné %B = 75, Doba gradientu = 25 min., Průtok 25 ml/min, Kolona: YMC C18 5 μιη 20 x 100 mm,

Odběr frakce: 10/41- 11,08 min. T NMR:' (DMSO-d₆) δ 13,04 (s,

1H), 11,17 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (m, 3H) , 7,44 (b s, 6H), 3,75-3,37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= • · · ·

305

517, 519; HPLC R_t=l, 653.

Příklad 143

Příprava sloučeniny příkladu 143:

Do směsi meziproduktu 5q (31 mg, 65 μταοί) a Pd(PPh₃)₄ (20 mg, μπιοί) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a ii (30 mg, 78 μπιοί) . Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při teplotě 145 ^IJC po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá k MeOH (4 ml) přefiltruje se. Filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 25, Konečné %B =

90, Doba gradientu 20 min., Průtok = 25 ml/min., Kolona: YMC C18 5' μιη 20 x 100 mm, Odběr frakce: 11,14-11,92 min. ^NMR:

(DMSO-d-) δ 12,71 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,27 (s,

1H) , 8,08 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,44 (b s, 2H), 3,75-3,37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺= 490, 492; HPLC R_t = 2,250.

Příklad 149

O • · · · • · • · · · • · · • · · · · • · • · • · · · ·

306 • ··· ·· ··

Příprava sloučeniny příkladu 49:

Do suspenze sloučeniny příkladu 143 (12 mg, 24 pmol)v kyselině sírové (5%, 2 ml) se přidá dusitan sodný (22 mg, 0,32 mol), při teplotě 0 °C. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Po přidání MeOH (4 ml) se reakční směs přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za zisku a TFA solvátů titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 20, Konečné %B = 85, Doba gradientu - 15 min., Průtok = 25 ml/min, Kolona: YMC C18 5 pm x 100 mm, Odběr frakce: 10, 67- 11,36 min. ⁷Η NMR: (DMSO-d6) 6 12,62 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 3,80 - 3,30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) ⁺ = 491, 493; HPLC Rt = 2,193.

Příklad 144 o

Do směsi meziproduktu 5q (50 mg, 105 μιηοΐ) a Pd(PPh₃)₄ (50 mg, 43 pmol) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a iii (77 mg, 210 μτηοΐ). Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při 145 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá MeOH (4 ml) a směs se přefiltruje. Filtrát se přečistí HPLC s reverzní fází za zisku the TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B 100, Doba gradientu = 20 min., Průtok = 25 ml/min., Kolona: YMC C18 5 pm 20 x 100 min., Odběr frakce: 11,80 - 12,31 min. ^:H NMR:

« · · · · · » · · » * · · ·

307 (CD₃OD) δ 9,32 (s, 1H) , 9,25 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H),'4,00 - 3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)* = 475, 477; HPLC R_t=l, 833.

Příklad 87

COOH

Příprava sloučeniny příkladu 87, l-benzoyl-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxykarbonyl-furan-5-yl)-6-azai ndol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazinu: Směs sloučeniny příkladu 85 (19 mg), NaClO- (9,2 mg) ve směsi CH₃CN (3 ml) a vody (0,5 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se reakce utlumí IN roztokem NaOH (1 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 10 ml). Vodná fáze se okyselí IN HCI za zisku žluté sraženiny (5 mg), která je uvedeným produktem. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_3i;H₃₃N₆O₇: 503, 16; zjištěno 503,19.

HPLC retenční čas: 1,37 minuty (kolona A).

Obecný postup pro přeměnu -NH₃ skupiny na -NHCOR skupinu

Příprava sloučeniny příkladu 99, 1-(benzoyl)-4-[(4methoxy-7-(2-acetylamino-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetylj-piperazinu: 1-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7(2-amino-pyrazin-5-yl) -6-azaindol-3-yl) -oxoacetyljpiperazin (4 mg) a anhydrid kyseliny octové (20 mg) se rozpustí v pyridinu (0,5 ml). Reakční směs se mísí po dobu tří hodin při teplotě

308 ·· · ··· · · ·· «··· • · * · · ·· · · · ····· · · · · · • · · · ···· »· ··« *»< ·· ·· místnosti. Potom se reakce utlumí MeOH (1 ml), rozpouštědla se zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní·HPLC za zisku 3,0 mg požadované sloučeniny, l-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2acetylamino-pyrazin-5-yl) -6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]-piperazin

u. Ή NMR (500 MHz, CD,OD) δ 9,58 (s, ÍH) , 9,25 (s, ÍH) , 8,45 (s, ÍH), 8,10 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H) , 3,84-3,35 (m, 8H) , 2,27 (s, 3H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₇H₂₆N₇O₅: 528,20; zjištěno 528,22. HPLC retenční čas: 1,33 minuty (kolona A) .

Obecný postup pro přeměnu -NH₂ skupiny na -OH skupinu

Příprava sloučeniny příkladu 97, 1-(benzoyl)-4-[(4methoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3~yl)-oxoacetyl] -piperazinu: 1-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-amino-pyrazin5-yl)-6-azaindoi-3-yl)-oxoacetyl]piperazin (15 mg) a NaNO₂ (10 mg) se přidají do roztoku H₂SO₄ (0,1 koncentrované H₂SO₄ v 0,3 ml vody). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs neutralizuje roztokem Na₂CO₃ (10 ml). Rozpouštědla se zahusti za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku 4,2 mg požadované sloučeniny, 1-(benzoyl)-4-[(4methoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]p iperazinu. NMR (500 MHz, CD,OD) δ 8,55 (s, ÍH) , 8,44 (s, ÍH) ,

8,31 (s, 1H) , 8,01 (s, ÍH) , 7,49 (m, 5H) , 4,12 (s, 3H) ,

3,84-3, 64 (m, 8H) . MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N_OO₅:

487,17; zjištěno 487,22. HPLC retenční čas: 1,13 minuty (kolona A) .

Tento obecný postup se použije v příkladech 121, 122, 123, 124, 155, 157 a 162.

Příklad 121

Sloučenina příkladu 121, (R) -1-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazin-6yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin. MS m/z: {(M+H) ⁺vypočteno pro C₃₃H₃₃N₆O₄: 4 71,18; zjištěno 471,17. HPLC retenční čas: 1,39 minuty (kolona G) .

Příklad 121-2

Sloučenina příkladu 121-2, (R)-1-(benzoyl)-3-methyl-4[(4-methoxy-7-(2-hydroxyl-4-oxo-pyrazin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)• · · · · · • · · · · · • · · · ·

310 • ··· · 9 · · oxoacetyljpiperazin se izoluje během přípravy sloučeniny příkladu 121, MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O_B: 487,17; zjištěno 487,17. HPLC retenční čas: 1,08 minuty (kolona G).

Sloučenina příkladu 122, (R)-1-(benzoyl)-3-methyl-4[(4-methoxy-7-(2-hydroxyl-pyridin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoace tyljpiperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_2l5H₂₄N₅O₄: 470, 18; zjištěno 470,17. HPLC retenční čas: 1,03 minuty (kolona G).

Příklad 123

Sloučenina příkladu 123, (R)-1-(benzoyl)-3-methyl-4[(4-methoxy-7-(2-hydroxy-pyrídin-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacet yl]piperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₂H₂₄N₅O₄: 470, 18; zjištěno 470,14. HPLC retenční čas: 1,28 minuty (kolona G).

Příklad 124

311

Sloučenina příkladu 124, (R)-1-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4methoxy-7-(5-hydroxyl-pyridin-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl] piperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C-Jí^N^O,,: 470, 18; zjištěno 470,13. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (kolona G) .

138

Příprava sloučeniny příkladu

Mel, K₂CO₃ aceton

Příprava sloučeniny příkladu 138, 1-(benzoyl)-4-((4-methoxy7-(l-methylpyrazin-2-on-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]pipera zinu: 1-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazin-5-yl)6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin (6 mg), Mel (5 mg) a K₂CO₃(4 mg) se rozpustí v acetonu (5 ml). Reakční směs se mísí po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování pevných látek se původní kapalina zahustí za zisku zbytku, který se přečistí za použití Shimadzu automatického systému pro preparativní HPLC za zisku 3, 0 mg požadované sloučeniny, • · · · • « • · · • · · · · * · • · • · ·♦ ·

312

1-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7-(l-methylpyrazin-2-on-5-yl)-6-azain dol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C₂₆H₂₅N,;O₅: 501,19; zjištěno 501,14. HPLC retenční čas: 1,08 minuty (kolona G).

Příklad 139

Meziprodukt 4i se rozpustí v DMF (2 ml) do roztoku se přidá N-benzoyl-(R)-methylpiperazin, hydrochlorid (0,092 g, 0,45 mmol) a 3-(diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol), a potom N,N-diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,87 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 2 h při teplotě místnosti a potom se těkavé složky odpaří ve vysokém vakuu. Do směsi se přidá voda pro indukci srážení a pevné látky se odfiltrují a suší se ve vakuu. Přečištění surové pevné látky preparativní chromatografií na tenké vrstvě (5% MeOH/CH₂Cl₂) a následné promytí vede k zisku titulní sloučeniny; Ή NMR:

(CDC1,) δ 8,78 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) 7,84 (s,

1H) , 7,44 (b s, 5H) , 6,56 (s, 1H) , 5, 00-3, 00 (b m, 7H) , 1,45-1,20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 521, 523; HPLC R_t= 1,677.

Příklad 140

• · · ·

313

Titulní sloučenina se připraví podle obecného způsobu uvedeného výše (Sn-kondenzace) . ^XH NMR: 8,41 (m, 1H) ; 8,33 (m,

1H) ; 8,16 (m, 1H) ; 7,53 (m, 1H) ; 7,47 (bs, 5H) ; 3,97-3, 54 (m, 8H) . LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 448, R_t = 1,28 min.

Příklad 141

Titulní sloučenina se připraví podle obecného způsobu uvedeného výše (Sn-kondenzace). Ή NMR: 9, 71-9,70(m, 1H); 8,80-8,79 (m, 1H); 8,66-8,42 (m, 2H); 8,41-8,35 (m, 2H);

7,99-7,92(m,1H), 7,69-7,53 (m, 1H); 7,48-7,44 (m, 1H); 5,053,15 (m, 8H) . LC/MS: (ES ⁺ ) m/z (m+H)⁺ = 474, R_t = 1,26 min.

Příklad 144 o

Příprava sloučeniny příkladu 144:

Do směsi meziproduktu 5q (50 mg, 105 μπιοί) a Pd(PPh₃)₄ (50

314 mg, 43 μπιοί) se přidá 1,4-dioxan (1 ml) a iii (77 mg, 210 μπιοί). Reakční směs se zahřívá v uzavřené baňce při teplotě 145 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá MeOH (4 ml) a směs se přefiltruje. Filtrát se přečistí HPLC s reverzní fází za zisku TFA soli titulní sloučeniny, za použití metody: Výchozí %B = 15, Konečné %B = 100, Doba gradientu = 20 min., Průtok = 25 ml/min., Kolona :

YMC C18 5 μπι 20 x 100 min., Odběr frakce: 11,80-12,31 min. 'H-NMR: (CD,OD) δ 9,32 (s, 1H) , 9,25 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,44 .(s, 1H), 7,47 (b s, 5H) , 4, 00- 3, 44 (b m, 8H) ; LC/MS:

(ES⁺) m/z (M+H)⁺= 475, 477; HPLC R_t = 1,833.

Příklad 145 O

Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným výše pro příklad 146 a meziprodukt 4k. Ή NMR: 8,35-8,33(m, 2H); 8,11 (S, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,43 (bs, 5H); 3,89-3,49 (m, 8H). LC/MS: (ES ⁺ ) m/z (M+H)⁺ = 448, R_t = 1,18 min.

Příklad 146

315

Meziprodukt 4m (0,26 mmol) se rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s N-benzoylpiperazinem, hydrochloridem (59 mg, 0,26 mmol), DEBPT (79 mg, 0,26 mmol) a Hunigovou baží (90 μΐ, 0,52 mmol) a reakčni směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází. Frakce vykazující spránou hodnotu LC/MS:(ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 449 se odeberou, zahustí se a znovu se přečistí za použití preparativní TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ^-NMR (500 MHz, CDC1,) δ 10,7 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,45 (m, 5H) , 3,9-3,5 (bm, 8H) .

Příklad 148

Ti.tulní sloučenina se připraví z meziproduktu 4n za použití stejných kondenzačních podmínek, jako jsou podmínky pospané pro poslední stupeň přípravy meziproduktu 5i. Ή NMR:

8,82 (m, 1H); 8,48-8,45 (m, 1H); 8,37-8,33(m, 1H); 8,26-8,23 (m, 1H) ; 7,47 (bs, 5H) ; 3,97-3,54 (m, 8H) . LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H) = 447, Rt = 0,94 min.

Příklad 151

V ^s

N=/

O

316

Sloučenina přikladu 151 se připraví z meziproduktu 51 a thiazol-5-yl-stannanu za zisku l-pikolinoyl-4-[(4-methoxy-7(thia'zol-5-yl)-6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₃H₂₁N_sO₄S: 477, 13; zjištěno 477,13. HPLC retenční čas: 0,94 minuty (kolona G).

Příklad 154 _n

Titulní sloučenina se připraví podle obecného způsobu uvedeného výše (Sn-kondenzace). Tí-NMR: 9,23-9,22 (m, 1H) ; 8,83-8,81 (m, 1H) ; 8,43 (m, 1H) ; 8,36 (m, 1H) ; 7,75-7,73 (m, 1H) , 7,44 (bs, 5H) ; 3,85-3,49 (m, 8H) . LC/MS: (ES ⁺ ) m/z (M+H)* = 459. Rt = 1,39 min.

Příklad 155

Sloučenina příkladu 155, 1-(benzoyl)-4-[(4-methoxy-7(2-hydroxy-pyrazin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₃H₂,N„O₃: 487, 17; zjištěno 487, 14 . HPLC retenční čas: 1,30 minuty (kolona G) .

317 • ·

Příklad 157

Sloučenina příkladu 157, (R)-1-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4methoxy-7-(5-hydroxy-pyrazin-2-yl)-6-azaindol-3-yl) -oxoacetyl·]Piperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,16. HPLC retenční čas: 1,09 minuty (kolona G) .

C₂bH₂₃N₇O₃

Exaktní hmot. = 505,19 Molekulová hmot. = 505,53

Obvyklý postup vede k zisku sloučeniny A: Ή NMR (500 MHz,

DMSO) δ 9,67 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,72 (d, J=5,4 Hz, 1H) ,

8,25 (d, J=6, 1 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J=8,2, 7,4 Hz, 2H) , 7,60 (tt, J=7,4, 1,8 Hz, 2H) , 7,48 (br s,

5H) , 4,04-3,46 (m, 8H) . MS m/z: (M+H) ⁺ vypočteno pro C_2eH₂₄N-O₃: 506,19; zjištěno 506,15. HPLC retenční čas: 1,21 minuty (XTERRA C18 S7 3,0 x 50 min.).

Příklad 162 • · * · ·

318

Sloučenina příkladu 162, (R)-1-(benzoyl)-3-methyl-4-[(4methoxy-7-(2-hydroxyl-pyrimidin-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacety l]piperazin. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C₃₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zjištěno 471,13. HPLC retenční čas: 0,95 minuty (kolona G).

Příklad 163

Do roztoku meziproduktu 5q (50 mg, 0,11 mmol) v DMF (1 ml) se přidá CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 170 °C po dobu 30 min. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naředí MeOH (15 ml), přefiltruje se pomocí gravitace a filtrát se odpaří ve vakuu za zisku nahnědlého zbytku, kterým je kyano-meziprodukt. o zbytku v DMF (1 ml) se přidá azid sodný (61 mg, 0,95 mmol) a chlorid amonný (50 mg, 0,95 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 90 ^UC po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom naředí MeOH (4 ml), přefiltruje se a .filtrát se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází za použití metody: Výchozí %B = 20, Konečné %B = 80, Doba gradientu = 15 min., Průtok =40 ml/min, Kolona: XTERRA

C18 5 gm 30 x 100 mm, Odběr frakce: 11,26 - 11,71 min. Materiál je homogenní podle Ή NMR a HPLC, ačkoliv hmotností spektrum • · · ·

319 vykazuje zvláštní pík při (M+H) ⁺ = 431; ’Ή NMR: (CD30D) 8,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H) , 3,97 - 3,47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ 465, 467; HPLC Rt 1, 937.

Příklad 164

O

COOH

Sloučenina příkladu 164 se připraví z meziproduktu 5a a kyseliny 4-hydroxykarbonylfenyl-boronové za zisku 1-benzoyl4-[7-(4-hydroxykarbonylfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro C_2SH₂₅N₄O₅: 497,18; zjištěno 497,22. HPLC retenční čas: 1,20 minuty (kolona C).

Příklad 165

5r

Sloučenina příkladu 165 se připraví'podobným způsobem jako sloučenina příkladu 143 z meziproduktu 5r, ale při 125 °C po dobu 22 hodin a pomocí přečištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě (4% MeOH/CH_;ClJ . ^XH NMR: (CDC1,) δ 11,85 (s,

1H) , 9,91 (d, J=l,6 Hz, 1H) , 8,70 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 8,65 (dd, J=l,6, 2,6 Hz, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,35 (d, J=3,l Hz, 1H) , 3,73 (b m, 2H) , 3,56 (bm, 4H) , 3,53 (bm, 2H) , 1,48 (s, 9H) ; LC/MS: (ES ⁺ ) m/z (M+H)⁺ 471, 473; HPLC R_t 1,690.

• · · ·

320

				O
Příklad	167	F	O		2*
		Δ	'A 'N H	Ό
		N^N 4-0'
Meziprodukt	4m (0,098	mmol}	l se rozpustí	v DMF (1 ml) a
reaguj e	s N-[5-	(2-bromfuroyl) '	]piperazinem,	hydrochlorídem (30

mg, 0,098 mmol), DEBPT (60 mg, 0,19 mmol) a Hunigovou baží (70 μΐ, 0,19 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází. Frakce vykazující správnou hodnotu LC/MS:(ESC m/z (M+H)⁺ = 518,520 se odeberou, zahustí se a znovu se přečistí za použití preparativní TLC (5% MeOH/CH-Cl,) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné

látky.	, Mí-NMR	(500 MHz, CDCl,)	δ 10,7	(s, IH) , 9,00 (s, IH),
8,54 i	(s, IH),	8,40 (s, IH), 7	,06 (d,	J=3,4 Hz, IH), 6,46 06
J=3,4 Hz, IH)	, 3, 90-3, 66 (bm,	8H) .
Příklad 168

Sloučenina příkladu 168, l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-(2-thienylkarbonyl)-4-azaindol-3-y 1)-oxoacetyl]piperazin, se připraví z reakce l-benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-(methoxy-methylamino)karbonyl)-4-a

321 • · ·

zaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazinu a 2-thienyllithia za použití stejného postupu, jako je postup použitý pro přípravu sloučeniny 1-64, l-benzoyl-3- (R) -methyl-4-[ (7- (2-propynyl) karbonyl-4-azaindol-3yl)-oxoacetylj-piperazinu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočteno pro

C₂₆H₂₃N₄O₄S: 487, 14; zjištěno 487,11. HPLC retenční čas: 1,31 minuty (kolona A).

Biologická část

- μΜ je mikromolární;

ml je mililitr;

μΐ je mikrolitr;

mg je miligram;

Materiály a experimentální postupy použité pro získání výsledku jsou popsány dále v tabulkách 1-5.

Buňky:

- Produkce viru - lidská embryonální ledvinná buněčná linie 293, propagovaná Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) obsahující 10% fetální hovězí sérum (FBS, Sigma, St. Louis, MO).

- Infekce virem - lidské epitelová buněčná linie, HeLa, exprimující HIV-1 receptory CD4 a CCR5, se propagovala v Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) obsahujícím 10% fetální hovězí sérum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) a doplněném 0,2 mg/ml Geneticinu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) a 0,4 mg/ml Zeocinu (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Virus - jednokolová infekce reportérovým virem se provedla ko-transfekcí lidských embryonálních buněk ledviny 293

322 expresním vektorem s DNA HIV-1 obalového proteinu a provirovou cDNA obsahující obalový protein s deleční mutací a luciferasový reporterový gen insertovaný místo HIV-1 nef sekvence (Chen et al, odkaz 41). Transfekce se provedly za použití lipofectAMINE PLUS reagens, podle návodu výrobce (Life Technologies,

Gaithersburg, MD).

Experiment

1. Sloučenina se přidá k HeLa CD4 CCR5 buňkám umístěným na 96-jamkové plotny v buněčné densitě 5 X 10^{2 3 4} buněk na jamku v Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu obshaujícím 10% fetální hovězí sérum v koncentraci <20 μΜ.

2. 100 μΐ reportérového viru pro jednorázovou infekci v Dulbeccově Modifikovaném Eaglově Mediu'se potom přidá k buňkám v plotně, zároveň se sloučeninou, v přibližném násobku infekce (MOI) 0,01, za dosažení konečného objemu na jamku 200 μΐ a konečné konctrace sloučeniny < 10 μΜ.

3. Vzorky se odebírají za 72 hodin po infekci.

4. Virové infekce se sleduje měřením exprese lucíferasy z virové DNA v infikovaných buňkách za použití testovacího kitu pro luciferasový reporterový gen (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supernatanty infikovaných buněk se odeberou a 50 μΐ Dulbeccova Modifikovaného Eaglova Media (bez fenolové červeně) a 50 μΐ luciferasového testovacího činidla rekonstituovaného podle návodu výrobce (Roche Molecular

Biochemicals, Indianapolis, IN) se přidá do každé jamky. Luciferasová aktivita se potom kvantifikuje měřením luminiscence za použití Wallac microbeta scintilačního čítače.

5. Procento inhibice pro každou sloučeninu se potom vypočte kvantifikováním úrovně luciferasové exprese v buňkách infikovaných za přítomnosti každé sloučeniny ve srovnání s procentem buněk infikovaných za nepřítomnosti sloučeniny a odečtením takové stanovené hodnoty od 100.

6. EC₅₀ poskytuje způsob pro srovnávání antivirové účinností sloučenin podle předkládaného vynálezu. Koncentrace účinná pro 50% inhibici (EC_5Ů) se vypočte za použití Microsoft Excel Xlfit softwaru. Pro každou sloučeninu se křivky vytvoří z procenta inhibice vypočtené při 10 různých koncntracích za použití čtyř-parametrového logistického modelu (model 205) . EC₅₀ data pro sloučeniny jsou uvedena v tabulkách 2-4. Tabulka 1 je klíčem pro data v tabulkách 2-4.

Výsledky

Tabulka 1.

Sloučeniny EC_?Ů > 5 μΜ

Klíč pro data pro s Sloučeniny s

ECý >1 μΜ ale < 5 μΜ

EC₅₀

Sloučeniny s EC₅₀ >50 μΜ ale ještě netestované při vyšších koncetracích

Slouč.

s EC,„ <1 μΜ

Skupina C

Skupina B

Skupina A'

Skup. A * Některé z těchto sloučenin byly testovány v koncentracích nižších než jejich EC₅₀, ale měly určitou inhibiční schopnost a proto by měly být hodnoceny při vyšších koncetracích pro určení přesné hodnoty EC_S0.

V tabulkách 2-5 označují X₂, X₄ atd. místa navázání.

324 • · ·♦ ·

Tabulka 2

Příklady


Příklad	R2'	K3	K.4	Ry	A	Skupina dle z tabulky 1
T (příklad 1)	H	H		ch₃		A
2 (příklad 2)	H	H		CHj	‘O	A
T- (příklad^ 4)	H	H	^x2 —— co₂h	H		A

325

~5~- (příklad 5)	H	H		ch₃	01}	A
6 (příklad 6)	H	H	^X2\^-0	CH₃		A
7~ (příklad 7)	H	H	^X2v°.	H		A
X ' (příklad 8)	H	H	0	H		A
- . (příklad 9)	H	H		ch₃		A
TU .(příklad 16)	H	h'	Λ	ch₃	0D	A
~ΤΓ~ '(příklad 17)	H	H	Λ	H	*-0	A
~TT '.(příklad 18)	H	H	ó	ch₃	--0	A
73 (příklad 10)	H	H	ó	H		A
~T3 ’ (příklad 19)	H	H	ó	H	mZ)	A
73 . . (příklad 11)	H	H	X₂	H	0Z}	A'
¹⁶ „ (příklad 20)	H	H	nA, U=/	Πζ	^-0	A

• · · · · · » · ·

326

T7-- (příklad 21)	Ή-	H“	A	“H		A
T8- (příklad 22)	“DMě“		A ’—N Me	H		A
“Γ9- . (příklad 23)	“UMě	TT^-	ό N	H		A
20“- .(příklad 24)	OMě	TT“	Λ ^Νγ^Ν nh₂	H		A
21“- (příklad 25)	OMe	H	ó	H		A
22~- ' (příklad· 26)	OMe	H	Á Y nh₂	H		A
23 (příklad 27)	OMe	H	ř _NA_N.Me \=7	H	•O	A
TF- .(příklad 28)	OMe“	TFT^-		H		A
25“- (příklad 29)	F	H	1 Φ -0	H		A
25 • (příklad 30)	~F		ό N	H	^Xí~XX	A

• · · · · • · ·

327

“27~- .(příklad 15)	“OMe“	TT“	A Me 1 A^MeθΆΆθ H	“H-	AD	-s
28 (příklad 32)	“OMe“	“H—	X. v	H	ΆΑ	A
“29- (příklad 33)	“H-	“H^-	A O	Me		A
~3D (příklad 34)	ΤΊ-	T3—	X	H	ΆΖ)	A
31- . (příklad 35)	OMe	τ—	X₂ nA\ U/	H	^AD*	A
“32- (příklad 36)	OMe	“H—	ó	H	^χΆ3^>	A
-33—;- (příkjad 37)	τ—	Ή	x₂ A U/	Me	^AD*	A
l·, (příklad 38)	“F-	“H	Λ HN-⁷	H	‘AD*	A
“35 (příklad 39)	OMe	H	-A HN—⁷	H		A
“35- (příklad' 40)	“OMe	ΓΗ	AA	H	-A)	A
“37- (příklad 41)	“F-	“H—	Λ N<^N	Me	¹⁽⁴ AD*	A

·· ·

328

38 (příklad 42)	TF	TT~	A N^N	TH	*Υδ	Α
41--- (příklad 45)	OMe	TH~	A >N 0 )	H	**γδ	Α
42- (příklad: 46)	OMe	Y—	Λ AAh,	H	**Υδ	Α
TT h .příklad 47)	Τ5ΜΓ		Λ _XNH o₂s^x Me	H	*Ύδ	Α
T3- ' (příklad 49)	OMe	~H—	Λ	H '	XY	Α
T5- .(příklad 13)	7JMT	TT~	'4^ o /	H	Υδ	Α
T7 ;- (příklad ^5)	OMe	TET~	Λ Y ctnh₂	H	^Υδ	Α
48 .(příklad 50)	OMé~	Ή—	£ n^As \=]	H	-γ	Α
49 ’ (příklad 14)	OMe	H	δ	H	ΧΥ	Α

329

30 ;ample 68)	OMe	TT^-	Λ MeO N OMe	Ή-	**-33	A
31 (příklad 69)	OMe	Ή—	Φ OMe	Ή'	^~33	A
~5T~- (příklad 70)	OMe	Ή—	Λ v>^s N	H	^~33	A
53 .(příklad 171)	OMe	~H—	Λ _N=/	H		A
34 (příklad 72)	OMe	~Η~	X Y NMe₂	H		A
~55~ (příklad 82)	OMe	TT“		H		A
~55~ '.(příklad 73)	OMe	H—	i	H		A
”37 ((příklad 83)	OMe	Ή—	β	H	^x’XX	A
58 ample 84)	OMe	“H—	CHO	H	*33	A
39 : (příklad 85)	OMe	TH—	X	H	*33	A
60 (příklad i 74)	“OMe	~FT“	Λ v=/	H	*33	A

33(y

τ v. (příklad 75)	“□Mě“		A ^Ah₂			a
Έ2- 'příklad 76)	OMe	H—	A	H		A
53- (příklad i 77)	OMe	“H—	A	H		A
54 (příklad 78)	~OMě“		A N=( 0	H	*<A}	A
55 ..(příklad 80)	OMe	H~~	A ^N==< nh₂	H	^A)	A
55- (příklad79)	OMe	H—	A NyA NH	H		A
67 (příklad 87)	“OMě	Ή	0	H	AD*	A
“5S- • (příklad 81)	OMě“	“H—	A	H	Ά)	A
69 (příklad 88)	OMe		<7	H	AD	A

331

“70- - '(příklad 89)	ΤΊ	H	A A	th-	‘•O	A
τι- (příklad 90)	ΟΜΓ		A A	H		A
~T2- (příklad: 91)	OMe	Ή	A >	H		A
72 , (příklad 92)	ΓΟΝΕ	TT“	A N=< V^s>	H		A
“73 ; ((příklad ! 93)	“0ΜΓ	H	A N=\ s—	H		A
74- '(přiklad 94)	OMe	“H	i, 0 ^x	H		A
73—;- ' : (přiklad 95)	~F	Ή	V	H		A
76 i ; (příklad 96)	“cí—	H^-	N^NH \ / N=N	H		A
~Π- ^T (příklad 97)	“OMě*	H	Λ Νγΐ OH	T7	^x‘O	A

332

18-( (příklad 98)	ΌΗΓ	TT~	χ₂ Λ_ο W	ΤΗ-	ΑΙΖ	Α—
19- '(příklad 99)	QMě	H	V ΟγΝΗ	Η		Α
~8D- (příklad 100)	OMe		νη₂	H		Α
81 (příklad'. ' 101)	“ΟΜέ^Ί	TT^-	^ΝΗ	Η	ΆΖ	Α
“82- (Examf 102)	DMe	Ή~	Λ Α^Ν Μ	Η	ΑΖ	Α
83 (příklad 103)	OMe	~Ή~	Λ Α	Η	ΑΖ	Α
84- (příklad - Ϊ 04)	OMé	ΤΓ~	*2 Αο Q	Η	Α	Α
85-— (příklad A Ϊ 05)	H-	Ή—	Αν	(R)-Me	ΑΖ	Α
“85 (přiklad]·; 106)	~H-	Ή	Αν Α /“ν	(S)-Me	ΑΖ	Α

• · · ·

333

87 (příklad ΐ 07)	“H-	“H—	x₂ ν'⁰ w	(R)-Me		A
88 (příklad - 108)	~H-	“H—	x₂ Zo w	(S)-Me	-o	A
89 (příklad 109)	~H-	“H—	A	(R)-Me		A
“90- (příklad 110)		Ή	A	(S)-Me		A
“91- (příklad 311) ’	H	“TT“	nh₂	(R)-Me		A
“92- (příklad 112)	“Ή-	H	a	(R)-Me		A
“93- (příklad : 113)	H	Ή—	nh₂	(R)-Me	’Χα’	A
“94 (příklad , 114)	H	H	Φ nh₂	(R)-Me		A
95 (příklad 115)	OMe	“H—	A ^NH	H		A
“95- (Přiklaď 116)	OMe“		A	H		A

334

~97- (příklad,,·¹ 117)		“Ή^-	A ΝγΝ OMe	H-		A
98 (příklad , 118)	UMe	ΊΗ—	A ΝγΝ ó	H		A
99- (Exan ‘ 119)	UMe	Ή	A ČI N	H
TDD- (příkladů lžu;	OMe	~H—	A	H
101 (příklad 121)	Hh—	TT“	OH	(R)-Me
T02- (příklad:¹ 121-2)	H-	“Ή	A Ό OH	(R)-Me
TD3-- (příklad · 122)	Ή '	H	Φ OH	(R)-Me
TD4- (příklad: ' 123)	Ή-	H	A	(R)-Me	•“O
TD3- (příklad > 124)	“H-	~H—	OH	(R)-Me	*^0
Ίϋδ- (příklad, 125)	T-	TT~	A Ujj N	H

335

T7J7- (příklad 138)	~OMě~		A o 0	TH-
TTO8 (příklad 139)	tír	H	.N <2 NH	(R)-Me
~TTO (příklad: 140)	F	H	Λ νΛ) \=j	H
no (příklad: 141)	F	~Ή	«U	(R)-Me	-O
TJ 1
112 (příklad ’ 143)	Cl	H -	Λ Ý nh₂	H
1Í3 (příklad 144)	Cl	H	Λ N^N	H	^x‘O
114 (příklad 145)	F	H	b	H
[ΊΠ3 (příklad 146)	F	H	Λ V_N Ao'	H
116 (příklad 147)	F	TH—	oA d V-_N	H	^x<-O
117 (příklad - 148)	F	TH—	A	H'
118 (příklad 149)	~ci—	TH—	A φ OH	H

33ϊ

ΤΓ9 (příklad .<> Í50)	n—	TT~	A nh₂	(R)-Me	*•-21)
T2D- (příklad 151)	TMF	t—	o	H
T2I (příklad 152)	TI	~H—	2 CT^NH 6	H
T22 (příklad- - ί 53)	H	TET^-	A ΝγΝ nh₂	'(R)-Me '	Mí)
~ra- (příklad 154)	T-	TT^-	A	H
(příklad <, 155)	OMe	TT~	A ⁿY-oh	H ’
T25- i(příklad - 156)	OMé'	T—	X N^T>	H	'‘‘M)
T25 (příklad 157)	H	TT^-	2 OH	(R)-Me	MÍJ
ΓΤ27- (příklad 165)	ti—	T—	A	H	o Χ4-Λ OtBu
TZ8 (přiklaď 166)	τ—	ΊΗ—	2 O^NH ó	H	Br

337

[TZ9- (příklat 167)	f	H	N^N ÓY	TH-	Br
~T3U (příklad, 162)	Fj	H	Λ ΝγΝ OH	7K)-Mě~	YD
τπ- (příklad 163)	ci—	TT~	Y hn-n	H
Π2—— (příklad \| 164)	TH	H—	Φ COOH	(K)Me '
T33 ((příklad f 169)	OMe	H—	íi NH Ý	ri	YD

Tabulka 3

příklad 56 • · • · • · · · • · · · · · ··· ··· ·· · · • · · · ·

338

Příklad Č· , i	TT“ 2	R3	-R4-		-_s	¹ 1^7Ί \| Skupina dle z tabulky 1	EC
1 (příklad: »)	H	H	H ^N-KI ^X2—¢, n n-n	ch₃	*^ί~ζΞ)	B

Tabulka 4

R₄

Příklad Č. )	R2	R3	R4	R9	A	Skupina dl z tabulky 1	e EC
1 (přiklad 65)	H	H	*2—C ^0CH3	H	''•“Ο*	A
2 (příklad 66)	H	H	X2~~^ OCH₃	(S)-CH3		A
3 ( (příklad 67)	H	H	^x2 —— OC h₃	(R)-Me		A
4 (příklad (57)	H	H	i² 1	(R)-Me	*-0	A
6 (příklad 64)	Cl	H		(R)-Me	-O	A
7 (příklad; 58)	Cl	H	/ O \ z- 0	(R)-Me		A

9 9

339

8 (I (příklad: 60)	Cl	H	A N^NH \=/	(R)-Me		A
9 (Έ (příklad: 61)	Cl	H	Λ br nh r	(R)-Me		A
10 ixample 62)	Cl	H	Λ N^NH	(R)-Me		A
11 (příklad ⁶³)	Cl	H	A	(R)-Me		A
12 ^(příklad 59)	Cl	H	O^NH 1	(R)-Me		A
13 ((příklad 51)	H	H	A N-^N	(R)-Me		A
14 (příklad 52)	H	H	Á v	(R)-Me		A
15 (příklad · 53)	H	H	A Ν^Έ \=J	(R)-Me		A
16 (příklad* 54)	H	H	A / ^N 0	(R)-Me		A
17 ((příklad 86)	H	H		(R)-Me		A
18 ((příklad 126)	H	H	Λ N^O W	(R)-Me	yO	A

340

19 ^!(přiklad 127)	H	H	X₂ w	(R)-Me	ΆΑ	A
20 ⁷ (příklad 128)	H	H	h	(R)-Me	^AA	A
21 1 (příklad 129)	H	H	ά	(R)-Me	*AA	A
22 (příklad 130)	H	H	N-0	(R)-Me	^AA	A
23 ’ (příklad 131)	H	H	N^S w	H		A
24 , (příklad 132)	H	H	'	H	^AA	A
25 (příklad 133)	H	H		H	ΆΑ	A
26 ' (příklad 134)	H	H	A	H	^AA	A
27 ' (příklad 135)	H	H	cr^NH A..	(R)-Me	^AA	A
28 ' (příklad' 136)	H	H	ctnh nA	(R)-Me	^x*AA	A

• ·

341

29 (príkladl37)	H	H	2 CrTIH N^S 2=J	(R)-Me		A
30 ' (příklad 158)	H	H	ó	H		A
31 (příklad 159)	H	H	6	H		A
32 • (příklad 160)	H	H		H		A
33 (příklad 161)	H	H	Λ n-n Ph	H	^x<-O	A
37 (příklad 168)	H	H	A	H		A

5-azainhibitory uvedené v tabulce 5 mohou být připraveny z meziproduktů la nebo 2s nebo z příslušných 7-desbrom-7-chlor meziproduktů, které jsou připraveny analogicky se způsoby popsanými v předkládaném vynálezu nebo za použití jiných způsobů.

5-aza inhibitory

342 • * • « • · · ·

Příklad Č.	R2		-R4-	—K9“~	-_s
1	MeO	H		H
2	MeO	H	N=\ ^xAJ	H	AD
'5	MeO	H	^X2~^ Jj	H	^x*~O
4	MeO	H	χ,Λ)	H	Ά3

Sloučeniny v tabulce 2a jsou příklady některých dalších inhibitorů, které mohou být připraveny za použiti uvedených způsobů nebo za použití způsobů uvedených v přípravě sloučenin z tabulky 2.

Tabulka 2a

Další inhibitory

R2	R3	R4	-RS-	A
OMe	~Ή	OH	H
F	H	X N NH N=^	H

• · · • · · · · • · ·

• · 9 9 • 9 9 9 « · ·

343

Cl-	H“	A	~H-	Ck
T-	ΊΗ—	7« ^ΝγΝ SMe	H
OMe	Ή“	Λ Ν^Έ \ / ^N=\ NH °A	H
“ΟΜΓ		N^N “ó	H	-O
l·	H	I \__/ N-\	H	m3>
~F-	Ή—	rt~x₂ HN Ό	H	**-o
TF-	TFT“	U HN /\ # ^NH	H
OMe	Ή	a í NH λ # ^NH	H

• » • · · « · · · • · · · • · · ·

344 * * · • · · • · ·· ·

T-	FT~	X₂ N^z NH N=^	H	ΎΓΖ
Cl	H—	A	H	^X4YJ
Cl—	H	h/h COOMe	(R)-Me	yd
Τ-	H—	A ΝγΝ SMe	H	YZZ
OMe	H	A O^NH nh₂	H	Y}
OMe	~H	Λ A °γΝΗ _χΝΗ	H	Y3>
OMe	H—	Λ A °Y NH Yh	H
OMe		A A °Y^NH Y 1	H	YZ)

• · · · ·

345

OMe	H—	Λ r^N γ °γ^ΝΗ ^N^ 1	Ή--	-O
ΟΜΓ	Ή	>—1 \z—t —X Λ\ ¹ \=/ “	H	HZ
OMe“	ΤΓ~	2 íyl c N k	H	ΆΖ)
OMe	TT	Λ Ϋ ^Ί ₀A_n-~^n^/ H	H
OMe	~H	2 r^N »Y o N-^J	H	^-ZZ
OMe	u—	2 ψ A _n-n	H	**-22)

• · · · · · • · · * · · · * · * ·

346 • · · · · a * · 4 • » · • · · • · · « • · · · ·

OMe	TFT^-	Λ MeCr^	Ή-	AD
OMe	TT^-	A ΝγΝ	Η	YD
OMe		A ΝγΝ Υ	Η	AD
~R-	Ή	HoocDj¹	(R)-Mě	^YD
“UMě”	ΊΗ—	Λ v	Η	^YD
“OMe	Ή—	ί Ν^ΝΗ řA	Η	^χΆ>
OMe	Ή—	Λ N^S ν=Υ, ΝΗ ^θ<	Η	^X4YD
OMe	Ή—	Ν^Ν ^!Α	Η '	^YD
“OMe	Ή	Α 0	Η	AD

347

OMe“	Ή—	A —^NH2 0	n
XJMT	TT^-	A i	H	*33
OMe	~H	λ ^s~k_ —NH₂ 0	H	*33
“OMe¹	TFT“	Λ ^s_\ oh^H	H	*33
OMe	H	X NMe₂ s=/ /—’ λ—NH 0	H	*33
OMe	H	Λ ><	H	*33
OMe	H	A	H	*3)
OMe	“H	A n=A <n	H	*33
“OMe	~H—	A ^OH 0	H	*3)

« 9

348;

ΟΜΓ	“Η—	ά Ν=< \ ΗΝ-~\ ) Ν )	Η-
OMe“	ΤΗ—	Α ^Ν=\ \ /^Ν^7	Η	-Ο
UMě	Η—	ύ ,^ΝΤ	Η	^Χ4_Ο
ΟΜΓ	Η—	Λ Í? \=Ν	Η
UME	τι—	4 νη₂ 0	Η
τ—	ΤΓ~	Α Ν^Ν	Η
h	ΤΓ~	Λ	Η
Τ	Η—	Ν^Ν Μ	Η
“OMě	ΤΓ~	Α ΝγΝ νη₂	Η	9 X

• ·

349

OMe	H	A 0/N	H
“ΟΜΓ	“H—	0^N A Cí	H	-o
urar	ΊΕΊ	A V •^xo-	H “1	*01)
w	TT^-	A	H
OMe”	Ή	A N=\ nh₂	H	-O
OMe	~Ή	A 0 \—NH	H
“UMT	~H~	A N=\ Q \	H	0ΪΑ
“DMě“	TT^-	A Ny>l ú N H	H ......	^0^

• · · I » * 4

350

OMe'	TT~	i 1 x \e—	Ή-	AD
OMe	“H	^ΧΎ°' A OH	H	AD
T5MF	Ή	^XlV°' A NH₂	H	AD
OMe^-	~H—	^X2\_O NH /	H	AD
OMe.....	Ή—	A .N. T á©	H	AD
OMe	ΊΗ—	*2^0 IA N=A	H	AD
OMe		A ,N_ HO ^x	H	AD
OMe	Ή	^X2\_,S ΪΛ-.	H	-O
OMe		^X2x.S i¹ />^0H ⁿN	H	AD
OMe	ΤΓ~	^X2x_S í A^Me N-n	H	AD
UMě~	TT“¹	v, N-N	H	AD

• · ·

351(

OMe		^x2\ S Y> Νγ NH_Z	ΊΊ-
OMe	Ή—	^X2k,S Π 'n Νγ OH	H
OMe	H	*2. _S Νγ'	H
OMe	t—	*2. _S Π N	H	^yzzz
TJMě”	“FT“	^X2\^.O H ?N Νγ nh₂	H	^χ4ΧΖ)
ΟΜΓ	ΊΗ—	^X2\^-0 H > Νγ OH	H	^XZ}
OMF		^X2\^O γ	H
OMe	Ή—	^X2V°' II N N^ý	H	^x*XD
	H—	ⁿN	H
OMe	ήΗ	^x>V-° y />-°^h ⁿ'N	H	*-ζ}
OMě	~H—	^X2sn II Me ⁿ'N	H
OMe	“H	^Xzv°\ ^N'N	H
OMe	Ή	v H ^X2\^N ΓΙ />-nh₂ ⁿN	H	YZ)

352

OMF	TT“	^Χ2χΥ y />-°^η ν-Ν	“Η	*Ύδ
	Η	X, ^Η ^Χ2χ_Ν Γΐ Y-Me N-Ν	Η	-γ
ΌΜΒΊ	~Η	^Χ2χΥ ϊζ> 'Ν	Η	ΧΥ
T5Mé	Η	^X2\_S νη₂	Η	χγ
“ΟΜΓ	Η	^Χ2\ S X ΟΗ	Η	ΧΥ
ϋΜΓ	ΤΓ~	χ	Η	Χδ
TJMF	ΤΓ~	X-	Η	ΧΥ
~ΟΜΓ	Η	γ Η ^Χ2χ Ν X?	Η	*YY
Χ5ΜΓ	“Η—	γ Η ^Χ2\_Ν ΟΗ	Η	^χΎδ
“υπτ	Ή—	γ ^Η ^λ2\^Ν νη₂	Η	¹⁽⁴ Υδ
OMe	TT“	^Χ2\^Ν ν-ο^^ΝΗ2	Η .....	χγ
OMe'	“Η—	^Χ2\^-Ν li X—ΟΗ ^Ν-ο	Η
~OMě~	Ύ	^Χ2\^Ν II Υ—Me Ν._θ/	Η	Υ)

353

OMé	H—	^X2\-N Y \> W	Η	ΥΑ
OMe	TT~	^X2- ,N í ^x^^nh=	Η	--Ό
OMe	H	^Χ2\^Ν H Y—oh N^g	Η	ΥΑ
OMe	H	^XzV'^N II V-Me N^s	Η	ΥΑ
OMe'	H	^X2\-N Y>	Η	ΥΑ
OMe	H	^XzV-^N X >-nh₂	Η	ΥΑ
OMe	H	^X2\^N Y YoH S	Η	^ΑΑ
OMe	H	^X2\—N X A—Me	Η	^χ*ΑΑ
OMe”	H	^X2\^N Y> Y	Η	ΥΑ
OMe	H	^X2\ S X />-OH	Η	ΥΑ
OMe	H	^X2yv-₂ ^N-s	Η	^ΑΑ
OMe	H	^χ2ν_- Y ΎθΗ ^NY	Η	--Ό
OMe	H	^X2VV-Me Y	Η
OMe	TT^-	*2, , YY ^NY	Η	ΥΑ

• · • · · ·

354

ΓΌΜΓ	PH~	^X2\y_NH, ^N0	Ή-	’Άχ’
“ΟΜΓ		X«k Ατχ>—OH ^No	H	^Ax*
OMe	“Ή~	^χΧτγ- N-Y	H	^x-A>
Τ5ΜΓ	“H—	^NV	H	³¹⁴ AŽ)
OMe“	”H~	A A	H	^A)
“OMě“	“H~	A Ά	H	ΆΖ)
“OMě“	“H~	A A	H	Ά)
^rOMě“	“H~	A •χ A^N	H	^χΑχ
'OMě	FT	A Ά	H	^Ax*
“OMě“	TT^-	A ^NyA M	H	¹⁽⁴ Αχ*

OMe	H—	A Ά N^N	~H	ΆΖ
OMě	ΓΉ—	A A 1 N	H	ΆΑ
r”OMě	~H	A Z OH	H	ΆΖ
OMe	-π^-	A ,:A	H	ΆΑ
OMě	n—	A Ak	H	^ΆΖ
OMě	Ή—	A u	H .....	ΆΖ
OMe	~H	A N^AtOOH V	H	*ΆΖ
OMe	H	A ^AoOH	H	ΆΖ

• · · · • · · · ···· ·· ··· ··· ··· ·· ··

356

Τ3ΜΓ	H	A COOH	Έ
OMA	H	^=2 Oj O O X	H
~ΌΜΓ	H	A NyN nh₂	H	^x^
“OMé“	Ή^-	A NyN OH	H
OMé'	Ή	Ir ^Ny^N	H
”0M£	~H—	A N^N	H	^x*kZ0
UMe	Ή—	X₂. NyN NH₂	H	^x4_03>
OMe		^X^N NyN OH	H

• · · · · · * · « * · · · · * · · * · ·

357

“ϋΜΓ	TT~	^99 ^να^ν	~Ή-
UMF	Ή—	A/ νη₂	Η	ΜΓ)
OMě	Ή—	9: _χΝΗ	Η
UMF	“Ή—	φ /^Νχ	Η
UMě“	γίγ^-	9 ΟΗ	Η
“DMě~	~Η~	“•τφ OMe	Η
OMé~	Ή—	ίφ νη₂	Η
OMě“	“Η—	ίφ ^,ΝΗ	Η	^χ4+Ο
ΌΜΓ	Η^-	ίφ	Η
“OMě”	ΤΓ”	ψ ΟΗ	Η

• · · ·

• · • ·

358

OMe	TT	A MeO N	TH	^x‘-O
OMě	“H—	o X	H	YZZ
OMe	H—		H	yZZ
OMe	H	Λ MeHN N	H	yZZ
OMě’	Ή—	A Me₂N N	H	^aZ)
OMe	~Ή—	A	H

Inhibitory v tabulce 4a mohou být připraveny analogicky s postupy popsanými pro přípravu sloučenin v tabulce 4

Tabulka 4a

Další inhibitory • ·

WO 02/062423

359

PCT/US02/00455

Table Entry	R2	R3	R4	R9	A
1	H	H	b N—'	Ha
2	H	H	A ^N_\ C(O)N)CH₃)₂	Ή
3	H	H		H	*-0
4	H	H -	A v nh₂	H
5	H	H	A V N(CH₃)₂	H
6	H	H	A s=< C(O)NH₂	H	‘-O
7	H	H	A CH₃HN Y 0	H
8	H	H	A· MeHN-V 0	H
9	H	H	A WV O	H

360 * · · · * · • · • ··· • 9 9

Bylo zjištěno, že sloučeniny uvedené v tabulce 6 jsou velmi účinné v testech popsaných výše, za použití % inhibice jako kriteria. V tabulce 6 X₂, X₄ atd. označují místo navázání. Většina sloučenin vykazuje více než 98% inhibici v koncetracích 10 μΜ. Data pro 10 μΜ byla vypočtena následujícím způsobem.

Způsob pro extrapolování % inhibice při 10 μΜ.

Bylo zjištěno, že všechny sloučeniny z tabulky 6 jsou velmi účinné v testech popsaných výše, za použití % inhibice jako kriteria. V tabulce 5 X₂, X₄ atd. označují místo navázání. Většina sloučenin vykazuje více než 98% inhibici v koncetracích 10 μΜ. Data pro 10 μΜ byla vypočtena následujícím způsobem.

Způsob pro extrapolováni % inhibice při 10 μΜ.

Data v tabulce 6 byla získána za použití obecných způsobů popsaných výše a následujícími způsoby. Data nejsou uvedena pro všechny sloučeniny, protože data pro všechny sloučeniny jsou uvedena v alternativní metodě v tabulce 2. Procento inhibice pro každou sloučeninu se vyhodnotilo za použití kvantifikace luciferasové exprese v buňkách infikovaných za přítomnosti sloučeniny, ve srovnání s expresí pozorovanou pro buňky infikované za nepřítomnosti sloučeniny a odečtením této určené hodnoty od 100. Pro sloučeniny testované v koncetraci nižší než μΜ se procento inhibice při 10 μΜ určilo extrapolací za použití Xlfit softwaru z Microsoft Excel spreadsheet softwaru. Křivky se získaly pro 10 bodů (% inhibice určené při 10 konctracích sloučeniny) za použití čtyřparametrového logistického modelu (XLfit model 205: y = A + ( (7B-A) /(1+( (C/x) ^D) ) ) , kde A = minimum y, B = maximum y, C = logEC₅₀, D = faktor sklonu, a x a y jsou známá data. Extrapolace se provedly s parametry A a B unlocked.

361 • · « · « « > · # * » · · ·

Podle tohoto testu jsou všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinnými antivirovými inhibitory.

Tabulka 6 (H nebo Ph)

Příklad 1

Meziprodukt 8

Sloučenina č

Průměrná inhibice při 10 μΜ

Meziprodukt 8 85%

Příklad 1 56%

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně, parenterálně (včetně podkožních injekcí, intravenosních, intramuskulárnich, intrasternálních injekcí nebo infusí), v inhalačních sprejích, nebo rektálně, ve formě dávkových jednotek obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula.

Předkládaný vynález tedy dále zahrnuje způsob léčby a farmaceutické prostředky pro léčbu virových infekcí, jako je HIV infekce a AIDS. Při léčbě je pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, podán farmaceutický prostředek obsahující farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny

362 * · ·99 · ·* ·«·« • » * * · » tt • · ·

podle předkládaného vynálezu.

Farmaceutický prostředek může být ve formě orální suspenze nebo tablety; nasálního spreje; sterilních injekčních prostředků, například sterilních vodných nebo olejových suspenzí, nebo čípků.

Při orálním podání ve formě suspenzí se tyto prostředky připraví technikami dobře známými v oboru přípravy farmaceutických prostředků a mohou obsahovat mikrokrystalickou celulosu pro zvýšení objemu, kyselinu alginovou nebo natrium-alginát jako suspendační činidlo, methylcelulosu jako činidlo zvyšující viskozitu, a sladidla/chuťová korigens známá v oboru. Tablety s okamžitým uvolňováním mohou obsahovat mikrokrystalickou celulosu, fosforečnan vápenatý, škrob, magnesium-stearát a laktosu a/nebo další přísady, pojivá, činidla zvětšující objem, činidla podporující rozpadavost, ředidla a kluzná činidla známá v oboru.

Injekční roztoky nebo suspenze mohou být připraveny za použití způsobů známých v oboru, za použití vhodných netoxických, parenterálně přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, jako je mannitol, 1,3-butanediol, voda, Ringerúv roztok nebo izotonický roztok chloridu sodného, nebo vhodných disperzních nebo smáčivých a suspendačních činidel, jako jsou sterilní, chuťově inertní netěkavé oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně lidem v dávce 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, rozděleně ve více dávkách. Jedním výhodným rozmezím dávek je orální dávka 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělená do více dávek. Výhodná je orální dávka 1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělená do více dávek. Je třeba si však uvědomit, že

363 • · · · · · • · · • · · · · • · · specifická dávka a frekvence aplikací je pro různé pacienty různá a závisí na různých faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické stabilitě a délce aktivity sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, dietních zvyklostech, způsobu a době podání, rychlosti vylučování, kombinace léků, závažnosti onemocnění a současné terapie.

Schéma 41 znázorňuje způsob pro konverzi karboxylové kyseliny na alkynylketon. Alkynylketonové meziprodukty mohou být potom přeměněny na pyrazoly nebo isoxazoly reakcí s hydraziny nebo hydroxylaminy, v příslušném pořadí.

Claims

pV

Patentové nároky

1. Sloučenina vzorce 1, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí,

I kde:

Q je vybrán ze skupiny zahrnující:

R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, nitro, COOR®, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D a E, s podmínkou že alespoň jeden z R^x-R⁴ je vybrán z B nebo E; kde - - znamená vazbu uhlík-uhlík nebo neexistuje;

m je 1 nebo2;

R^s je vodík nebo (CH₂)R⁴⁴, kde n je 0-6;

R⁶ je O nebo neexistuje;

A je vybrán ze skupiny zahrnující C^alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl nebo naftyl; uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl a benzothiazolyl; a uvedený aryl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující amino, nitro, kyan, C^alkoxy, -C(O)NH₂, C^alkyl, -NHC(O)CH₃, halogen nebo trifluormethyl;

-W- je

366

NHC (O) NR⁴²R⁴³, OC (O) NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, (Cx.J alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ a (Οχ_₆) alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený (Cx_₆) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (0χ_₆) alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (0χ_₆) thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (Cx_₆) alkyl, (C^) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Cx_₆) alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (Cx.₆) thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴⁸C (0) - (Cx.J alkyl, -NR⁴⁸C (0) - (C₃_₆) cykloalkyl,

-NR⁴⁸C (0)-aryl, -NR⁴⁸C (O) -heteroaryl, -NR⁴⁸C (0) -heteroalicyklus, a cyklický N-amid, -NR⁴⁸S (0) 2- (Cx_6) alkyl, -NR⁴⁸S(O)2(Ci_₆) cykloalkyl, -NR⁴⁸S (O) 2-aryl, -NR⁴⁸S (0) 2-heteroaryl,

-NR⁴⁸S (0) 2-heteroalicyklus, 0-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, fosfonyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_x_₆) alkyle (O) NR⁴⁸R⁴⁹, C (0) NR^4BR,

NHC (O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (0) OR⁵⁴, (C^) alkylNR^4SR⁴⁹, COOR⁵⁴ a (Cx_₆) alkyl COOR⁵⁴;

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Cx_₆) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, ÍC₂_₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (Cx_₆) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

365 • · ···· · · ·· ···· ··· «· · · ·· · • · · · · «··· ·· ··« *·· ··· ·· ·«

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(=NR⁴⁶) (R⁴¹) , C (O) NR⁴⁰R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)gR⁸, P(O) (R⁸)q(OR⁸)2-_q,

P(S) (R⁸) q (OR⁸) 2__q, C(O)R⁷, XR⁸, (C_w) alkylNR⁴⁰R⁴¹, a (C^) alkylCOOR⁸kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

q je 0, 1 nebo 2;

D je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, kde uvedený (Cj.g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C_{2 5}) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl a (C₂_₆) alkynyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, kde uvedený (Cj.g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl a (C₂_₆) alkynyl jsou substituované B;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C^g) alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (Ci.g) thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴²C (O) - (CM) alkyl, -NR⁴²C (O) - (C3_₆) cykloalkyl, -NR⁴²C (O) -aryl, -NR⁴²C (O) -heteroaryl, -NR⁴²C (O) -heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S (O) 2-(Cj_6) alkyl, -NR⁴²S(O)2(C₃_₆) cykloalkyl, -NR⁴²S (O) 2~aryl, -NR⁴²S (O) 2-heteroaryl,

-NR⁴²S (O) ₂-heteroalicyklus, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl,

-S (O)₂NR⁴²R⁴³, fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (C^) alkylC (O) NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³,

367

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík nebo (0χ_₆) alkyl, kde každý uvedený (Ci.g) alkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny;

X je vybrán ze skupiny zahrnující NR⁶, O a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a (C_x.₆) alkyl nebo (C₃_₇) cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (Cx-J alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)„, kde m je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; s podmínkou pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík.

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Cx-g) alkyl, (C^J alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C_z_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_ro, kde m je 0, 1 nebo 2; a kde uvedený (Cx_₆)alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₄) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(1) H, (C₂.₆) alkyl, (C₃_J cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₆) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, halogen, CN, nitro, Ar, COOR⁵⁰, COOAr, -C0NRaRb, TR⁵⁰, NRaR_b, -NC(0)NR_aR_b, ~OC(O)R^S0, -C[N(R_a) =

368

N-T-R_b, YR⁵⁰, -C(O)R⁵⁰, -C(O)Ar, -S(O)R_a nebo -S(O)₂R_a, s podmínkou, že když R⁴⁴ je -S(O)R_a nebo -S(0)₂R_a, tak R_a není H; a (2) 4-7 členný heterocyklický kruh, volitelně substituovaný R⁵⁰, který může obsahovat 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 0, S, SO, S02, N a NR⁵², kde R⁵² je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, (CV4) alkyl, (C₂₄) alkenyl a (C₂.₄) alkynyl;

T je S nebo 0;

Ar je fenyl nebo heteroaryl; kde uvedený fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, C_x_₆alkoxy, C^alkylem nebo amino skupinou;

R_a a R_b jsou každý nezávisle H, (C^g) alkyl nebo fenyl;

R⁴⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující H, OR⁸ a NR⁴⁰R⁴¹;

R⁴¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, amino, halogen a (Ci-g) alkyl;

r43 _a ^49 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C^g) alkoxy, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 5 dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, 0, S (0)_m, kde m je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁰ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C^g) alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl a benzyl, kde každý uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo N0₂skupinami;

R⁵¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C^g) alkyl, (C₃_g) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₆) cykloalkenyl, (C₂__fí) alkynyl nebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je H, (C_x.₆) alkyl, nebo (C₃.₆) cykloalkyl a každý uvedený (C^g) alkyl a (C₃.₆) cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo N0₂ skupinami;

Y je 0, S nebo NR^S0R⁵¹;

369 • · • · · ·

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂._e) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (C^Jalkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, CN a N0₂;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený (C_M) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až šesti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH, CN a N0₂;

R⁵⁵ a R⁵⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl; a

R⁵⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl.

s podmínkou, že ve výše uvedených vzorcích atomy uhlíku obshaující dvojnou nebo trojnou vazbu jakéhokoliv alkenylu nebo alkynylu nejsou místem navázání kyslíku, dusíku nebo síry.
2. Sloučenina podle nároku 1, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí,

I kde:

R¹ je vodík;

R² a R³, jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující:

370 (a) vodík, (b) halogen, (c) kyan, (d) nitro, (e) amino, (f) C^alkylamino, (g) di (C^alkyl) amino, (h) hydroxy, (i) C₁_₃alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, C^alkoxy, amino, C^alkylamino, di (C^alkyl) amino, kyan;

(j) C^alkoxy, (k) heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzooxazolyl, isoxazolyl, imidazoiyl, benzoimidazolyl, 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl,

1H-imidazo-[4,5-c]pyridin-2-yl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazinyl a triazolyl, a uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný C^g alkylem (l) fenyl, který je nezávisle substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, C^alkoxy, amino, C^alkylamino, di (C_v^alkyl)amino, kyan;

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, O, a E, s podmínkou, že když alespoň jeden z R^z nebo R³ není ani heteroaryl, ani substituovaný fenyl, tak je R_í vybraný ze skupiny zahrnující B nebo E;

m je 2;

R⁵ je vodík;

371

R⁶ neexistuje;

A je vybrán ze skupiny zahrnující C^alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl nebo uvedený heteroaryl je vybrán ze skupiny zahrnující pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl a benzothiazolyl; a uvedený aryl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný jednou nebo dvěmi stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující amino, kyan, C_x.₆alkoxy,

C₁_₆alkyl, -NHC(O)CH₃, halogen nebo trifluormethyl;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(=NR⁴⁶) (R¹⁷) , C(O)NR^4OR⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)gR⁸, P (0) (R⁸) q (0R^e) 2__q,

P(S) (R⁸) q (0R^s) 2__q, C(0)R⁸, XR⁸, (C_r_₆) alkylNR^4OR⁴¹, a (C^) alkylCOOR⁸, kde uvedený aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

q je 0, 1 nebo 2;

D je vybrán ze skupiny zahrnuj ící alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, kde uvedený (Cj.g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl jsou volitelně substituované jedním až devíti stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (C^) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, kde uvedený (C_x_₆) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl jsou substituované B;

372 • · · · · ·

F je vybrán ze skupiny zahrnující (CY alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (CY alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (C_x_₆) thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴²C (0) - (CV alkyl, -NR⁴²C (0) - (CY cykloalkyl,

-NR⁴²C (0)-aryl, -NR⁴²C (0)-heteroaryl, -NR⁴²C (0)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S (0)(C,_6) alkyl, -NR⁴²S(O)2(CY cykloalkyl, -NR⁴²S (O) 2-aryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroaryl,

-NR^4ZS (0) 2-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S (0) ₂NR⁴²R⁴³, fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (C,_J alkyl-C (0) NRV³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC (0) NR⁴²R⁴³,

OC (0) NR⁴²R⁴³, (CY alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený NHC(O)NR⁵⁴, (CY alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, (CY alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (CY alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (CY thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (CY alkyl, (CY cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (CY alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, thiohydroxy, (CY thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, thioheteroalicykloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, O-thiokarbamyl, N-thiokarbamyl, C-thioamido, -NR⁴⁸C (0) - (CY alkyl, -NR⁴⁸C (0) - (CY cykloalkyl,

-NR⁴⁸C (0) -aryl, -NR⁴⁸C (O) -heteroaryl, -NR^4BC (O) -heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR^íeS (0) 2-(CV alkyl, -NR⁴⁶S(O)2(C₃_₆) cykloalkyl, -NR⁴⁸S (O) 2-aryl, -NR^4BS (0) 2-heteroaryl,

-NR⁴³S (O) 2-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S (0) ₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴³R⁴⁹, (CY alkyl C(O)NR⁴³R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (0) NR⁴⁸R⁴⁹,

OC (0) NR^4BR⁴⁹, NHC(O)0R⁵⁴, (CY alkylNR⁴³R⁴⁹, COOR⁵⁴, a

373 • · · ♦ (Cls) alkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl·, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^)alkyl, (C₃-·,) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g)alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂._s) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ jsou každý nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík nebo C^alkyl, který může být volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru;

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃-₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, kde každý uvedený (Cj-g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂-₆) alkenyl, (C₃_₇) cykloalkenyl, (C₂-₆) alkynyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, kyan, amino a nitro;

X je vybrán ze skupiny zahrnující NR⁵, 0 a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; nebo (0_χ_₆) alkyl nebo (C₃.₇) cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny

374 • · · « zahrnující F; nebo (C^J alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R^w a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)_m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

s podmínkou, že pouze jeden z R⁴° a R⁴¹ může být vodík;

r42 _a y:- j _sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, alkoxy, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)_m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený (Cj_₆) alkyl, (C^) alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂._e) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

R_a a R_b jsou každý nezávisle H, (C_x_₆) alkyl nebo fenyl;

R⁴⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující H, OR⁸, a NR^4OR⁴¹;

R⁴⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující H, amino, halogen a (C^) alkyl;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Cj-g) alkyl, (C_x.₆) alkoxy, (C₃.₇) cykloalkyl, allyl, aryl,

375 heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁰ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (C^g) alkyl, (C₃_g) cykloalkyl a benzyl, kde uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo N0₂skupinami;

R⁵¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, (CV alkyl, (C₃.₆) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₆) cykloalkenyl, (C₂.₆) alkynyl nebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je Η, (Ο_χ_₆) alkyl, nebo (C₃_₆) cykloalkyl a každý uvedený (C^g) alkyl a (C₃.₆) cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny, amino, OH, CN nebo NO₂skupinami;

Y is O, S nebo NR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (Cj_g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino,

OH, a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

376 • · · · • · · ·· ·· · • · » · « • e « • · · • · · · • · · ·

R⁵⁵ a R⁵⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, allyl nebo (C₃_₇) cykloalkyl; a

R⁵¹ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃.₇) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl.
3. Sloučenina podle nároku 2, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

A je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, furanyl a thienyl, a uvedený fenyl nebo uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až dvěmi stejnými nebo různými amino, Ci_₆alkyl nebo halogenovými skupinami;

- - znamená vazbu uhlík-uhlík;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou každý vodík; a

Říš _{a R}is j_sou každý nezávisle vodík nebo methyl, s podmínkou, že pouze jeden z nich je methyl;

a potom je R² vybrán methoxy; a ze skupiny zahrnující vodík, halogen a nebo je Q:

γη a R² je halogen nebo vodík a R³ je vodík;

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující B nebo E;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C (0) NR^4OR⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl, a C(O)R⁷, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný a fenyl je substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

E je vybrán ze skupiny zahrnující (C₂) alkenyl nebo (C₂) alkynyl, kde (C₂.₆) alkenyl nebo (C₂) alkynyl jsou substituované B;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C^J alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C₂_₆) alkoxy, (C^g) thioalkoxy, kyan, halogen, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C (0) - (C^) alkyl, -NR⁴²C (0) - (C3.6) cykloalkyl, -NR⁴²C (0) -aryl, -NR⁴²C (0)-heteroaryl, -NR⁴²C (0)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴²S (0) 2-(C^J alkyl, -NR⁴²S (0) ₂-(C₃_₆) cykloalkyl,

-NR⁴²S (0) 2-aryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroaryi, -NR⁴²S (0) ₂-heteroalicyklus, -S(0)₂ NR⁴²R⁴³, NR⁴²R⁴³, (Cls) alkyl-C (O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³,

NHC (O) NR⁴²R⁴³, OC (O) NR^4ZR⁴³, (C^) alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený (Ci-J alkyl, (C₃.₆) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (Cj-g) alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C^g)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy,

378 k · · · • · · · · · · • · · · · • « · « · · • · · * · · •·· ··· ·· ·» thiohydroxy, (C^J thioalkoxy, thioaryloxy, kyan, halogen, nitro, karbonyl, thiokarbonyl, benzyl, -NR^4BC (O) - (Cve) alkyl, -NR⁴⁸C (O) - (C3_₆) cykloalkyl, -NR⁴⁸C (0) -aryl, -NR⁴⁸C (0) -heteroaryl, -NR⁴⁸C (O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S (0) 2- (Cj_6) alkyl, -NR⁴⁸S (O)z- (C₃.₆) cykloalkyl, -NR⁴⁸S (0)2-aryl, -NR⁴⁸S (0) 2-heteroaryl, -NR⁴⁸S (0) ₂-heteroalicyklus, sulfonyl, -S (0) ₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C^) alkyl C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴³, NHC (0) NR⁴⁸R⁴⁹, OC (0) NR⁴⁰R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴ , (Cx.₆) alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, a (Cx.J alkylCOOR⁵⁴;

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁸ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^J alkyl a (C₃_₇) cykloalkyl, kde uvedený (C^g) alkyl a (C₃.₇) cykloalkyl jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík; nebo (0χ_₆) alkyl nebo (C₃_₇) cykloalkyl substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F; nebo (C^g) alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁰ a R⁴¹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)_m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

s podmínkou, že pouze jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ může být vodík;

379 • · * · · ·

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Ci.J alkyl, (CX.É) alkoxy, (C3_7) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)m·, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený alkyl, (C-^J alkoxy, (C₃_₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (Cj.,) cykloalkenyl, (C₂_₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -H;

r4b _{a R}49 j_sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C_x_₆) alkyl, alkoxy, (C_{3 7}) cykloalkyl·, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S(O)_m·, kde m' je 0, 1 nebo 2;

R⁵⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, (C^) alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^g) alkyl, (C,_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino,

OH, a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴' je vybrán ze skupiny zahrnující (C^) alkyl, (C₃.₇) cykloalkyl, allyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C^J alkyl, (C₃_₇) cykloalkyl, aryl, heteroaryl a

380 • « heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁵ a R⁵⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^g) alkyl nebo (C₃_₇) cykloalkyl.
4. Sloučenina podle nároku 3, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C (O)NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryi, a C(O)R\ kde uvedený fenyl je substituovaný a heteroaryi je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C^g) alkyl, (C₃.g) cykloalkyl, aryl, heteroaryi, heteroalicyklus, hydroxy, (Ců-g) alkoxy, (C^g) thioalkoxy, kyan, halogen, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C (O) - (Ci-g) alkyl, -NR⁴²C (O) - (C3.g) cykloalkyl, -NR⁴²C (O) -aryl, -NR⁴²C (O)-heteroaryi, -NR⁴²C (O)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴²S (O) 2-(C,__fi) alkyl, -NR^4ZR⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, kde uvedený (C^J alkyl, (C₃_₆) cykloalkyl, aryl, heteroaryi, heteroalicyklus, (C₇_₆) alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

G je vybrán ze skupiny zahrnující (C_w)alkyl, hydroxy, (Ci-g) alkoxy, halogen, -NR⁴⁸C (0) - (C^J alkyl,

-NR⁴⁸C (0) - (C3) cykloalkyl, cyklický N-amid, -NR^4BS (O) 2-(C₃_g) alkyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C_x_g) alkyl-C (O)NR¹⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹;

381 • · · ·

R⁴⁰ je vodík;

R⁴¹ je (Ci_₃) alkoxy, aryl nebo heteroaryl, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴² a R⁴³ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-g) alkyl, (C^) alkoxy, (C3.7) cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, nebo R⁴² a R⁴³ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S(0)m-, kde m' je 0, 1, nebo 2; a kde uvedený (C^) alkyl, (C^J alkoxy, (C₃.₇) cykloalkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₃_₇) cykioalkenyl, (C₂.₆) alkynyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus jsou volitelně substituované jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující G;

R⁴⁸ a R⁴⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C^) alkyl, nebo R⁴⁸ a R⁴⁹ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heteroarylový kruh nebo heteroalicyklický kruh, který může obsahovat až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N nebo O.
5. Sloučenina podle nároku 3, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

Q je

382 • · · « · ·

R⁴ je B;

A je fenyl nebo 2-pyridyl;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴°R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.
6. Sloučenina podle nároku 4, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

Q je w Y

M

R⁴ je B;

A je fenyl· nebo 2-pyridyl;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C (0) NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.
7. Sloučenina podle nároku 5, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

383
8. Sloučenina podle nároku 6, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:

B heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dva stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.
9. Sloučenina podle nároku 3, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy;

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.
10. Sloučenina podle nároku 4, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen a methoxy;

384

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.
11. Sloučenina podle nároku 9, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde A je fenyl nebo 2-pyridyl.
12. Sloučenina podle nároku 10, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde A je fenyl nebo 2-pyridyl.
13. Sloučenina podle nároku 11, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

B je —C (O)NR⁴°R⁴¹.
14. Sloučenina podle nároku 12, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

B je —C (O) NR^4OR^U.
15. Sloučenina podle nároku 11, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.
16. Sloučenina podle nároku 12, včetně jejích farmaceuticky přijatelných soli, kde:

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty

385 vybranými ze skupiny zahrnující F.
17. Sloučenina podle nároku 3, kde:

R⁴ je B; a

F je vybrán ze skupiny zahrnující (C_x.₆) alkyl, hydroxy, heteroaryl, heteroalicyklus, methoxy, methylthioalkoxy, halogen, karbonyl, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C (0) - (C^J alkyl,

-NR⁴²C (0) - (C3.6) cykloalkyl, -NR⁴²C (0) -aryl, -NR⁴²C (0) -heteroaryl, -NR⁴²C (0)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR^4?S (0) 2-(C_>6) alkyl, -NR⁴²S (0) ₂- (C₃.₆) cykloalkyl, -NR⁴²S (0) 2-aryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroaryl, -NR⁴²S (0) ₂-heteroalicyklus, NR⁴²R⁴³, COOH.
18. Sloučenina podle nároku 4, kde:

R⁴ je B; a

F je vybrán ze skupiny zahrnující (0_>6) alkyl, hydroxy, heteroaryl, heteroalicyklus, methoxy, methylthioalkoxy, halogen, karbonyl, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR^4ZC (0) - (C^-) alkyl,

-NR⁴²C (0) - (C3.6) cykloalkyl, -NR⁴²C (0) -aryl, -NR⁴²C (0) -heteroaryl, -NR⁴²C (0)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR'¹²S (0) 2-(C_P-_e) alkyl, -NR⁴²S (0)2- (C3.J cykloalkyl, -NR⁴²S (0)2-aryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroaryl, -NR⁴²S (0) 2-heteroalicyklus, NR⁴²R⁴³, COOH.
19. Sloučenina podle nároku 17, kde:

A je fenyl nebo 2-pyridyl.
20. Sloučenina podle nároku 18, kde:

A je fenyl nebo 2-pyridyl.
21. Sloučenina podle nároku 3, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

Q je

386

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík nebo methoxy;

R³ je vodík;

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.
22. Sloučenina podle nároku 4, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:

Q je

R² je vybrán ze skupiny zahrnující vodík nebo methoxy;

R³ je vodík;

R⁴ je B;

B je vybrán ze skupiny zahrnující -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ nebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

387 • · • · · ·

23. Sloučenina podle nároku 11, kde R² je fluor. 24. Sloučenina podle nároku 12, kde R² je fluor. 25. Sloučenina podle nároku 11, kde R² je methoxy. 26. Sloučenina podle nároku 12, kde R² je methoxy. 27. Sloučenina podle nároku 11, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyrídazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

28. Sloučenina podle nároku 12, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

29. Sloučenina podle nároku 5, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

388

30. Sloučenina podle nároku 6, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

31. Sloučenina podle nároku 21, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

32. Sloučenina podle nároku 22, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F.

33. Sloučenina podle nároku 9, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty

389 vybranými ze skupiny zahrnující F.

34. Sloučenina podle nároku 10, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo jedním až dvěmi stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující F;

35. Sloučenina podle nároku 8, kde

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo a substituent vybrán ze skupiny zahrnující (Cý-Cg alkyl), amino, -NHC (O) - (Cj-Cg alkyl), -NHS (O) ₂- (C^-Cg alkyl), methoxy, -C(O)-NH_2/ C(0)NHMe, C(0)NMe_z, trifluormethyl, -NHC (Cx-Cgalkyl), -N(Cf-Cgalkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

36. Sloučenina podle nároku 8, kde

B je -C(O)NH-heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cx-Cg alkyl), amino, -NHC (O) - (C,-C₆ alkyl), -methoxy, -NHCÍCj-Cg alkyl), nebo -N (C₁-C₆alkyl) ₂.

37. Sloučenina podle nároku 16, kde

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cj-Cg alkyl), amino, -NHC (O) - (C_t-Cg alkyl), -NHS (O) ₂- (Q-Cgalkyl) , methoxy, -C(0)-NH₂, C(0)NHMe, C(0)NMe_z, trifluormethyl,

-NHCfCj-Cg alkyl), -N (Ci-Cgalkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

38. Sloučenina podle nároku 14, kde

390 • · · · · · > · · · 9 · • · • 9 · 9 • · • · » · · · ·

B je -C(O)NH-heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cx-Cgalkyl), amino, -NHC (O) - (Cx-Cgalkyl) , -methoxy, -NHC(Cf-C₆ alkyl) a -N(C₁-C₆alkyl)₂.

39. Sloučenina podle nároku 28, kde

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cx-Cgalkyl), amino, -NHC (O) - (Cj-Cgalkyl) , -NHS (O) ₂-(Cj-Cgalkyl) , methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe_z, trifluormethyl, -NHC (Cj-Cgalkyl), -N(Ci-Cgalkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

40. Sloučenina podle nároku 27, kde

B je -C(O)NH-heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cj-Cgalkyl), amino, -NHC (O) - (Cj-Cgalkyl) , -methoxy, -NHC (Cx-Cgalkyl) a -NťCr-Cfialkyl),.

41. Sloučenina podle nároku 6, kde B je thienyl.

42. Sloučenina podle nároku 40, kde

B je thienyl, který je je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Ci~Cg alkyl), amino,

-NHC (O) - (Cx-Cgalkyl) , -NHS (O) ₂~ (Cx-Cgalkyl) , methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl, -NHC (CrCgalkyl) ,

-N (Cj-Cgalkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

43. Sloučenina podle nároku 16, kde B je thienyl.

44. Sloučenina podle nároku 42, kde

B je thienyl, který je je volitelně substituovaný jedním až

391 • · · třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (C^-Ce alkyl), amino,

-NHC (O) - (Cj-C₆alkyl) , -NHS (O) ₂-(C^-Cg alkyl), methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl, -NHC (Cf-Cgalkyl) ,

-N(Ci-Cgalkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

45. Sloučenina podle nároku 16, kde B je thienyl.

46. Sloučenina podle nároku 42, kde

B je thienyl, který je je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (0_χ-0₆ alkyl), amino,

-NHC (O) - (Ct-Cgalkyl) , -NHS (O) ₂-(C^Cg alkyl) , methoxy, -C(0)-NH₂, C(O)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl, -NHC (Ci-Cgalkyl) ,

-N(Cx-Cgalkyl)2, -heteroaryl, cyklický N-amid.

47. Sloučenina podle nároku 28, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazoi, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazoi, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Ci-Cgalkyl), amino, -NHC (0) - (Cj-Cgalkyl) , -NHS (0) ₂-(Cj-Cgalkyl) , methoxy, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluormethyl,

-NHC (Ci-Cgalkyl), -N (Ci-Cgalkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

48. Sloučenina podle nároku 30, kde

B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazoi, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazoi, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Cf-Cgalkyl) , amino, -NHC (0) - (Cf-Cgalkyl), -NHS (0) ₂-(Cf-Cgalkyl),

392 • « « · methoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(0)NMe₂, trifluormethyl,

-NHC (Cj-Cgalkyl) , -N (Cj-Cgalkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

49. Sloučenina podle nároku 32, kde B je vybrán ze skupiny zahrnující thiazol, pyridazin, pyrazin, pyrazol, isoxazol, isothiazol, imidazol, furyl, thienyl, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, pyrimidin, pyrazol, triazin, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je volitelně substituovaný jedním až třemi stejnými nebo různými halogeny nebo substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (Ci-Cgalkyl) , amino, -NHC (0) - (Cj-Cgalkyl), -NHS (0) ₂-(Ci-Cgalkyl) , methoxy, -C(O)-NH₂, C(0)NHMe, C(O)NMe₂, trifluormethyl,

-NHC (Cj-Cgalkyl) , -N(C₁-C_S alkyl) ₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

Sloučenina podle

Sloučenina podle

Sloučenina podle nároku nároku nároku

3,

3,

3, která která která je uvedena v tabulce je uvedena v tabulce je uvedena v tabulce

2.

3.

4.

53. Sloučenina podle nároku 3, která je uvedena v tabulce 5.

54. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje anti-virově účinné množství sloučeniny vzorce I, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, podle jakéhokoliv z nároků 1-50, a farmaceuticky přijatelný nosič.

55. Farmaceutický prostředek podle nároku 51 vyznačující se tím, že je použitelný pro léčbu infekce HIV, který dále obsahuje anti-virově účinné množství léčiva pro léčbu AIDS vybraného ze skupiny zahrnující:

(a) antivirové léčivo proti AIDS;

(b) anti-infekční léčivo;

(c) imunomodulátor; a (d) inhibitor vstupu HIV.

393

9 · ····

56. Způsob pro léčbu savce infikovaného virem vyznačující se tím, že zahrnuje podání anti-virově účinného množství sloučeniny vzorce I, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, podle jakéhokoliv z nároků 1-50, uvedenému savci.

57. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno anti-virově účinné množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s anti-virově účinným množstvím léčiva pro léčbu AIDS vybraného ze skupiny zahrnující: antivirové léčivo proti AIDS; anti-infekční léčivo; imunomodulátor; a inhibitor vstupu HIV.

58. Způsob podle nároku 54 vyznačující se tím, že virem HIV.

59. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že virem je HIV.