ES2585396T3 - Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH - Google Patents

Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH Download PDF

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ES2585396T3
ES2585396T3 ES11796876.8T ES11796876T ES2585396T3 ES 2585396 T3 ES2585396 T3 ES 2585396T3 ES 11796876 T ES11796876 T ES 11796876T ES 2585396 T3 ES2585396 T3 ES 2585396T3
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ES
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water
1hpyrrolo
4methoxy7
pyridin3il
ethan1
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Tao Wang
Zhongxing Zhang
Zhiwei Yin
John F. Kadow
Nicholas A. Meanwell
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ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
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ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

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Abstract

Un compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: que se selecciona del grupo de:**Fórmula**

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
y
imagen7
Otra realización de la presente invención se dirige a un compuesto para su uso en un método de tratamiento de 5 mamíferos infectados con un virus, especialmente en los que el virus es el VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de la invención anterior, y uno o más vehículos, excipientes
o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros
10 inhibidores de la entrada del VIH.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de la invención y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA
15 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) otros inhibidores de la entrada del VIH.
En otra realización de la invención, se proporcionan uno o más métodos de fabricación de los compuestos de la invención.
20 La presente invención se dirige a estos, así como a otros fines importantes, descritos de aquí en adelante.
Descripción detallada de las realizaciones
25 Dado que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y, por tanto, presentarse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente divulgación incluye las formas diastereoméricas y enantioméricas de los compuestos de la invención, además de las mezclas de los mismos.
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1hidroxibenzotriazol CBZ = benciloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio
5 TBTU = tetrafluoroborato de O(benzotriazol1il)N,N,N',Ntetrametiluronio DEBPT = 3(dietoxifosforiloxi)1,2,3benzotriazin4(3H)ona BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Química experimental
10
Método de LC/MS (es decir, identificación de los compuestos)
Todos los datos de cromatografía de líquidos (LC) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC10AS
o LC20AS usando un detector de UVVis SPD10AV o SPD20A, y los datos de espectrometría de masas (MS) se 15 determinaron con una plataforma Micromass para LC en modo de electronebulización.
Método de HPLC (es decir, aislamiento de los compuestos)
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron usando un 20 sistema automatizado de HPLC preparativa Shimadzu LC8A o LC10A.
Producto intermedio ACOCOOH: 
La preparación del molde ACOCOOH se ha descrito detalladamente en el documento WO2001062255 (T. Wang, 25 et al.), el documento WO200204440 (O. Wallace, et al.) y el documento WO2002062423 (T. Wang, et al.). A continuación, se enumeran algunos ejemplos de ACOCOOH.
imagen15
30 Producto intermedio de 2cetopiperazinamida:
Procedimiento típico de preparación de productos intermedios de 2cetopiperazinamida. Síntesis de 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona:
imagen16
Etapa 1: se añadió iPr2NEt (5 ml) a una solución de ácido 2(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético (2 g), piperazin1carboxilato de tercbutilo (1,24 g) y DEPBT (1,99 g) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 72 horas, después se calentó hasta 115 ºC durante 24 horas, antes de inactivarla con bicarbonato de sodio (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Se secó la
fase orgánica combinada sobre Mg2SO4 y se concentró al vacío, dando un producto en bruto, que se purificó parcialmente mediante HPLC, mientras que el resto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
4(2(4Metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacetil)piperazin1carboxilato tercbutílico
MS (MH)+ Calc.
468,2
MS (MH)+ Observ.
468,3
Tiempo de retención
1,40 min
Condiciones de la LC
Disolvente A
ACN al 5 %:agua al 95 %:acetato de amonio 10 mM
Disolvente B
ACN al 95 %:agua al 5 %:acetato de amonio 10 mM
% de B inicial
0
% de B final
100
Duración del gradiente
2 min
Caudal
4 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
ACN:agua:acetato de amonio
Columna
PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S5
5 Etapa 2: se añadió TFA (4 ml) a una solución de 4(2(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacetil)piperazin1carboxilato tercbutílico (500 mg) en CH2Cl2 (20 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante una noche y se inactivó con bicarbonato de sodio (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre Mg2SO4 y se concentró al vacío, dando un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
10
1(4Metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona
MS (MH)+ Calc.
370,2
MS (MH)+ Observ.
370,2
Tiempo de retención
0,90 min
Condiciones de la LC
Disolvente A
ACN al 5 %:agua al 95 %:acetato de amonio 10 mM
Disolvente B
ACN al 95 %:agua al 5 %:acetato de amonio 10 mM
% de B inicial
0
% de B final
100
Duración del gradiente
2 min
Caudal
4 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
ACN:agua:acetato de amonio
Columna
PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S5
Se sintetizó 1(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona mediante el mismo proceso, preparándose 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona, usando ácido 2(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético como material de partida.
1(4Fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona
MS (MH)+ Calc.
344,1
MS (MH)+ Observ.
344,2
Tiempo de retención
0,95 min
Condiciones de la LC
Disolvente A
ACN al 5 %:agua al 95 %:acetato de amonio 10 mM
Disolvente B
ACN al 95 %:agua al 5 %:acetato de amonio 10 mM
% de B inicial
0
% de B final
100
Duración del gradiente
2 min
Caudal
4 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
ACN:agua:acetato de amonio
Columna
PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S5
Se sintetizó 1(4metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona mediante el mismo proceso, preparándose 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin10 1il)etan1,2diona, usando ácido 2(4metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético como material de partida.
1(4Metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona
MS (MH)+ Calc.
356,1
MS (MH)+ Observ.
356,0
Tiempo de retención
0,98 min
Condiciones de la LC
Disolvente A
Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 %:metanol al 90 %:TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Duración del gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua  metanol  TFA
Columna
Xterra 4,6 x 50 mm, 18 C, 5 um
Síntesis de los compuestos de la invención
5 Preparación del Compuesto 1001, 1(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(4(3metilbutanoil)piperazin1il)etan1,2diona
imagen17
Se combinaron ácido 2(4fluoro7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2oxoacético (100 mg), 3metil1(piperazin1il)butan1ona (74 mg), TBTU (128 mg) y base de Hunig (0,2 ml) en DMF (1 ml). Se agitó la mezcla a 10 temperatura ambiente durante 17 horas. Se retiró la DMF por evaporación a presión reducida y se recristalizó el residuo en MeOH, dando el Compuesto 1001 (54 mg).
MS (MH)+ Calc.
428,2
MS (MH)+ Observ.
427,9
Tiempo de retención
1,73 min
Condiciones de la LC
Disolvente A
Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 %:metanol al 90 %:TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Duración del gradiente
2 min
Caudal
4 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua  metanol  TFA
Columna
PHENOMENEXLUNA, 4,6 x 50 mm, S10
Preparación del Compuesto 1002, 1(4(ciclohexanocarbonil)piperazinlil)2(4metoxi7(1H1,2,3triazolil)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)etan1,2diona y Compuesto 1003
imagen18
5 Se combinaron 1(4metoxi7(1H1,2,3triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona (100 mg) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (41 mg) en Et3N al 10 % en THF (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, antes de inactivarla con 5 ml solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se combinó la capa orgánica combinada, se lavó con salmuera (30 ml), se secó
10 sobre MgSO4 y se concentró al vacío, dando un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto 1002 (30 mg).
MS (MH)+ Calc.
466,2
MS (MH)+ Observ.
466,1
Tiempo de retención
2,20 min
Condiciones de la LC
Disolvente A
Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
Disolvente B
Agua al 10 %:metanol al 90 %:TFA al 0,1 %
% de B inicial
0
% de B final
100
Duración del gradiente
2 min
Caudal
5 ml/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua  metanol  TFA
Columna
XTERRA 4,6 x 30 mm, S5
El Compuesto 1003 se sintetizó mediante el mismo proceso usado para preparar el 1002, usando cloruro de 1adamantancabonilo como material de partida.
MS (MH)+ Calc.
518,2
MS (MH)+ Observ.
518,2
Tiempo de retención
2,43 min
Condiciones de la LC
Disolvente A
Agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %
imagen19
imagen20
imagen21
Se añadió 1(4metoxi7(3metil1H1,2,4triazol1il)1Hpirrolo[2,3c]piridin3il)2(piperazin1il)etan1,2diona (1 eq.) en DMF a un tubo Wheaton (16 x 100 mm) que contenía ácido previamente pesado (3 eq.), y a ello le siguió la adición de DIPEA (5 eq.) y DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se transfirieron todas las muestras a una placa y se purificaron mediante HPLC.
Comp, n.º
Estructura MS (M+H)+ Calc. MS (M+H)+ Observ. Tr (min) Método
2001
468,2 468,2 7,09 1
2002
442,2 442,2 4,12 1
2003
468,2 468,3 6,92 1
2004
492,2 492,2 7,36 1
2005
468,2 468,3 6,93 1
2006
469,2 469,2 3,36 1
2007
455,2 455,2 3,05 1
2008
496,2 496,2 4,89 1
2009
510,3 510,3 8,86 1
2010
496,2 496,2 4,22 1
2011
494,2 494,2 7,99 1
2012
468,2 468,3 7,08 1
2013
455,2 455,2 3,94 1
2014
456,2 456,2 4,06 1
2015
442,2 442,2 3,95 1
2016
506,2 506,3 8,12 1
2017
454,2 454,2 6,32 1
2018
470,2 470,2 3,97 1
2019
imagen22 478,2 478,0 3,455 2
2020
469,2 469,1 2,351 2
2021
469,2 469,0 2,397 2
2022
490,2 490,0 3,888 2
2023
478,2 478,0 3,451 2
2024
456,2 456,0 3,088 2
2025
511,3 511,2 2,547 2
2026
577,2 577,2 4,58 2
2027
550,3 550,2 3,792 2
2028
483,2 483,1 2,805 2
2029
469,2 469,1 2,547 2
2030
455,2 455,0 2,38 2
2031
577,2 577,2 4,572 2
2032
imagen23 549,3 549,2 2,98 2
2033
541,2 541,2 3,93 2
2034
555,3 555,2 4,126 2
2035
555,3 555,2 4,022 2
2036
505,2 505,1 3,163 2
2037
505,2 505,1 3,159 2
2038
412,2 412,0 1,05 3
2039
414,2 414,1 1,17 3
2040
468,2 468,2 1,61 1
2041
494,3 494,3 1,7 1
2042
442,2 442,2 1,58 1
2043
468,2 468,2 1,66 1
2044
416,2 416,2 1,26 1
2045
429,2 429,2 1,13 1
2046
400,2 400,2 1,29 1
2047
460,2 460,2 1,27 1
2048
442,2 442,3 4,015 1
2049
455,2 455,3 3,868 1
2050
426,2 426,3 4,437 1
2051
486,2 486,3 4,213 1
Datos de biología para los ejemplos
• "µΜ" significa micromolar; 5 • "ml" significa mililitros
•
"µl" significa microlitro;
•
"mg" significa miligramos. A continuación, se describen los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados
10 presentados en la Tabla 2. Células:
• Producción de virus: se propagó línea celular de riñón embrionario humano, 293T (HEK 293T), en medio de 15 Eagle modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10 % (FBS, Sigma,
imagen24
1002
A 
1003
A 
1004
A 0,14 nM
2001
imagen25 A 
2002
A 
2003
imagen26 A 
2004
A 1,15 nM
2005
imagen27 A 0,36 nM
2006
B 
2007
B 
2008
imagen28 A 5,1 nM
2009
B 
2010
A 
2011
B 
2012
A 
2013
A 450,6 nM
2014
A 12,5 nM
2015
A 
2016
A 
2017
A 0,11 nM
2018
imagen29 A 
2019
A 344,4 nM
2020
imagen30 B 
2021
A 76,9 nM
2022
A 
2023
A 
2024
imagen31 A 
2025
B 
2026
B 
2027
A 
2028
A 25,5 nM
2029
B 
2030
B 
2031
B 
2032
B 
2033
B 
2034
B 
2035
B 
2036
B 
2037
imagen32 B 
2038
imagen33 A 
2039
A 
2040
A 
2041
A 
2042
A 
2043
imagen34 A 
2044
A 
2045
B 
2046
A 6,88 nM
2047
B 
2048
imagen35 A 
2049
B 
2050
A 10,4 nM
imagen36

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
ES11796876.8T 2010-12-02 2011-12-01 Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH Active ES2585396T3 (es)

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US41899410P 2010-12-02 2010-12-02
US418994P 2010-12-02
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