CN111606970A - 一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1，5‑二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用，具体如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明的衍生物可以有效模拟二肽特别是含脯氨酸的二肽的空间构象，可以用于设计拟态类小分子药物，可用于拟肽类药物的开发。本发明还提出了这类化合物的全新的合成方法，本发明的衍生物的合成路线可以通过简单易得的原料，以较短的路线和较高的收率得到目标产物。本发明的1，5‑二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物可以结合并抑制IAPs和抑制癌细胞生长，用于制备预防和治疗肿瘤的药物。

Description

一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，涉及模拟二肽的氮杂双环烷酮氨基酸衍生物以及它们的制备方法和用途，具体涉及一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
多肽及多肽衍生物因其结构多样性和广泛的药理活性在新药研发中有越来越广的关注，但是因为多肽固有的内在缺陷，如生物利用度低、代谢稳定性差、细胞穿透性差等严重地影响了它们作为药物的应用，所以进行以多肽为先导的新药研发时通常需要对多肽进行结构改造来克服这些缺陷，常用的方法是设计并合成能够模拟多肽与蛋白的结合作用，且可以提高生物活性和改善成药性的拟肽。氮杂双环[X,Y,0]烷酮氨基酸衍生物是一类得到广泛研究的模拟二肽的拟肽，这类化合物可以模拟特定的多肽构像并提高代谢稳定性，因此已经在多个新药研发项目中获得了广泛的应用。。目前没有前面通式表示的新型1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物的合成被报道，因此，设计新的二氮杂双环[X.Y.0]烷酮氨基酸衍生物并发展有效的合成这类化合物的方法在新药研发方面有重要意义。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种新型的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物；本发明提供的新型1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物，该化合物可以有效地模拟二肽的构象，可用于拟肽类药物的开发。
本发明还提供了1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物的制备方法和应用。
技术方案：为了实现上述目的，如如下式I所示的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure BDA0002525753110000011
其中R1为氢原子、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基、取代的或非取代烷胺基、取代或非取代的芳胺基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的烷氧基酰胺基、取代或非取代烷氧基、或取代或非取代的酰氧基；R2为氢原子、巯基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基酰基、取代或非取代烷基巯基、或取代或非取代芳基巯基；R3为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代。
作为优选，所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物其结构如式II所示：
Figure BDA0002525753110000021
其中R1为取代或非取代的酰基、或取代或非取代的烷氧酰基；R2为取代或非取代的酯基；R3为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代。
进一步地，所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自如下任意一种化合物：
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸甲酯(I-1)；
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-2)；
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-10-异丙基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷(I-3)；
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-10-苯基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷(I-4)；
2-氧代-3-氨基-5-乙酰基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-5)；
2-氧代-3-氨基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-6)；
2-氧代-3-苯基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-7)；
2-氧代-3-异丙基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-8)；
其结构分别如下所示：
Figure BDA0002525753110000031
本发明所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的制备方法，其反应过程如下所示：
Figure BDA0002525753110000032
其具体步骤如下：
保护四氢吡咯衍生物1中的羟基生成化合物2；化合物2与β氨基酸衍生物3缩合制备化合物4；化合物4脱除氧上的保护基得到化合物5；活化化合物5中的羟基后与保护的氨基关环得到化合物6；化合物6脱除氨基上的保护基后得到化合物7；化合物7与不同的试剂通过烷基化、酰化或者磺酰化等反应在裸露的氨基上引入取代基得到8；
上述反应式中R1为氢原子、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基、取代的或非取代烷胺基、取代或非取代的芳胺基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的烷氧基酰胺基、取代或非取代烷氧基、或取代或非取代的酰氧基；R2为氢原子、酯基、巯基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基酰基、取代或非取代烷基巯基、或取代或非取代芳基巯基；R3为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代；上述反应式中X为羟基保护基，包括但不限于取代或非取代的硅基、取代或非取代的酰基、苄基、对甲氧基苄基、烷氧甲基、乙氧甲基、或2-吡喃基；Y为取代或非取代的酰基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、或者取代或非取代的杂芳基磺酰基，X和Y中的取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代。
本发明所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物制备预防和治疗肿瘤药物中的应用。
作为优选，所述1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物在制备结合并抑制IAPs和抑制癌细胞生长药物中的应用。
本发明所述的制备治疗和预防肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。
其中，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂、乳液、溶液、悬浮液或酊剂。
其中，所述辅料包括赋形剂、填料、增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、吸附剂、稀释剂、增溶剂、乳化剂、润滑剂、润湿剂、悬浮剂、矫味剂或香料。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
多肽药物具有一些固有缺陷，如代谢稳定性低、细胞穿透性差、生物利用度低等，而且多肽分子具有一定的柔性，可能同时结合多个靶点引发不良反应。这些缺陷严重地影响了多肽作为药物进行应用，因此进行以多肽为先导化合物的新药研发时通常需要对多肽进行结构改造来克服这些缺陷。本发明提出了一种全新的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物。本发明的衍生物可以有效模拟二肽特别是含脯氨酸的二肽的空间构象，可以用于设计拟态类小分子药物，可用于拟肽类药物的开发。
本发明还提出了这类化合物的全新的合成方法，本发明的衍生物的合成路线可以通过简单易得的原料，以较短的路线和较高的收率得到目标产物。
本发明的衍生物可以作为母核，作为用于合成如IAPs抑制剂，凝血酶抑制剂、半胱天冬酶(caspases)抑制剂、法尼基转移酶抑制剂等的中间体，本发明的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物可以结合并抑制IAPs和抑制癌细胞生长，用于制备预防和治疗肿瘤的药物。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
化合物I-1的制备
反应路线：
Figure BDA0002525753110000051
具体制备过程：
1、(2S,5R)-5-(((叔丁基二甲基氯基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002525753110000052
在室温条件下，将原料(2S,5R)-5-(羟甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯(1.50g，8.67mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.56g，10.40mmol)和三乙胺(2.62g，26.01mmol)，室温反应6h直至TLC监测反应完全。使用DCM和水萃取三次，合并有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离浓缩得到无色油状物1.77g，收率71％。TLC(乙酸乙酯：石油醚＝2：1)Rf＝0.2。
2、(2S,5R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002525753110000061
在室温的条件下将(500mg，1.29mmol)的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酸加入二氯甲烷中，在搅拌下于0℃加入HBTU(540mg，1.42mmol)、HOBt(192mg，1.42mmol)和DIEA(583mg，4.52mmol)，随后加入原料(2S,5R)-5-(((叔丁基二甲基氯基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯(368mg，1.29mmol，步骤1)，整个反应液升至室温后搅拌3h至TLC显示反应完全。减压下蒸除大部分溶剂后，残余物用1N的盐酸稀释，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，萃取液合并后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，粗品用柱层析纯化得到淡黄色油状缩合产物705mg，收率83％。TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)Rf＝0.6。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18–8.06(m,1H),7.92–7.81(m,1H),7.77–7.59(m,2H),6.49–5.99(m,1H),5.56–5.02(m,1H),4.85–4.34(m,2H),4.22–4.06(m,1H),3.86–3.68(m,3H),3.63–3.21(m,3H),2.41–1.86(m,4H),1.41(d,J＝5.0Hz,9H),0.99–0.79(m,9H),0.21–-0.03(m,6H)。
3、(2S,5R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰)-5-(羟甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002525753110000062
将(300mg，0.47mmol)的原料(2S,5R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯(步骤2)溶于6mL无水四氢呋喃中，体系置换氩气，在搅拌下于0℃加入1.2eq的1M的四丁基溴化铵四氢呋喃溶液0.56mL，搅拌6h直至TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，反应液用20mL乙酸乙酯稀释，使用水和乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，粗品用柱层析纯化得到淡黄色油状产物170mg，收率68％。TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)Rf＝0.2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18–8.06(m,1H),7.92–7.81(m,1H),7.77–7.59(m,2H),6.27(d,J＝112.5Hz,1H),5.56–5.02(m,1H),4.85–4.34(m,2H),4.22–4.06(m,1H),3.86–3.68(m,3H),3.63–3.21(m,3H),2.41–1.86(m,4H),1.41(d,J＝5.0Hz,9H),0.99–0.79(m,9H),0.21–-0.03(m,6H)。
4、(3S,7R,10S)-2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((2-硝基苯基)磺酰胺基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002525753110000071
将原料(2S,5R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰)-5-(羟甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯(170mg，0.32mmol，步骤3)溶于10mL无水四氢呋喃中加入三苯基膦(100mg，0.38mmol)，体系置换氩气，在搅拌下于0℃下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(77mg，0.38mmol)升至室温搅拌6h直至TLC显示完全反应。旋干反应液使用柱层析分离得到混有(3S,7R,10S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((2-硝基苯基)磺酰胺基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸甲酯的粗品180mg。TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)Rf＝0.4。可以不经纯化直接进行下一步反应。
5、(3S,7R,10S)-2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002525753110000072
将的原料(3S,7R,10S)-2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((2-硝基苯基)磺酰胺基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸甲酯(180mg，0.35mmol，步骤4)溶于2毫升DMF中，在搅拌下加入巯基乙醇(55mg，0.70mmol)，碳酸钾(193mg，1.4mmol)，在40℃条件下反应2h直至TLC显示完全反应。使用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到无色油状产物89mg(化合物I-1)。收率77％。TLC(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)Rf＝0.35。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.81(d,J＝5.8Hz,1H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),4.31(t,J＝7.9Hz,1H),3.90(q,J＝8.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.24(d,J＝13.5Hz,1H),3.08(d,J＝14.0Hz,1H),2.99–2.69(m,2H),2.33–2.13(m,1H),2.06(dd,J＝9.3,5.0Hz,2H),1.43(s,9H)。
本发明后续实施例中采用如下方法合成其他化合物。
方法一：使用TBDMS-Cl保护羟基
室温下将1eq的原料溶于DCM中，在搅拌下加入1.2eq叔丁基二甲基氯硅烷，3eq三乙胺，持续搅拌直至TLC显示完全反应。使用DCM和水萃取三次，合并有机相，使用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到产物。
方法二：缩合反应
将1eq的酸溶于二氯甲烷中，在搅拌下于0℃加入1.1eq EDC或HBTU、1.1eq HOBt和3.5eq DIEA，再加入1eq的胺。反应液升至室温后搅拌至TLC显示反应完全。减压下蒸除大部分溶剂后，残余物用1N的盐酸稀释，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，萃取液合并后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，粗品用柱层析纯化得到产物。
方法三：脱除TBDMS保护基
将1eq的原料溶于无水THF中，体系置换氩气，在搅拌下于0℃加入1.2eq的1M的四丁基溴化铵四氢呋喃溶液，搅拌至TLC显示反应完全。加入饱和氯化铵淬灭反应，反应液用乙酸乙酯稀释，使用水和乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，粗品用柱层析纯化得到缩合产物。
方法四：光延反应关环
将1eq的原料溶于无水四氢呋喃中加入1.2eq三苯基膦，体系置换氩气，在搅拌下于0℃下缓慢加入1.2eq DIAD的四氢呋喃溶液，升至室温搅拌至TLC显示完全反应。旋干反应液使用柱层析分离得到关环产物。
方法五：脱除邻硝基苯磺酰基
将1eq的原料溶于DMF中，在搅拌下加入巯基乙醇2eq，碳酸钾4eq，在40℃条件下反应直至TLC显示完全反应。使用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到产物。
方法六：取代反应
将1eq的原料溶于DCM中，在搅拌的条件下加入酰氯1.1eq，DIEA2eq，室温条件下反应直至TLC显示完全反应。使用水和DCM萃取三次，合并有机相，使用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到产物。
实施例2
化合物I-2的制备
Figure BDA0002525753110000081
在室温的条件下将(700mg，1.8mmol)的2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酸和5-(((叔丁基二甲基氯基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸乙酯(500mg，1.74mmol)，使用方法二得到淡黄色油状缩合产物2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸乙酯(1.01g，1.53mmol)。
2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸乙酯利用方法三得到淡黄色油状物2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰)-5-(羟甲基)四氢吡咯-2-羧酸乙酯。(735mg，1.35mmol)。
2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酰)-5-(羟甲基)四氢吡咯-2-羧酸乙酯利用方法四得到淡黄色油状物2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((2-硝基苯基)磺酰胺基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(605mg，1.15mmol)。
3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((2-硝基苯基)磺酰胺基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯利用方法五得到淡黄色油状物2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(341mg，1.03mmol)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.13–5.68(m,1H),4.94–4.61(m,1H),4.46–4.09(m,3H),4.02–3.72(m,1H),3.27(m,1H),3.10(d,J＝13.9Hz,1H),2.96–2.71(m,2H),2.67–2.16(m,4H),1.86–1.58(m,1H),1.49–1.42(m,9H),1.36–1.24(m,3H).
实施例3
化合物I-6的制备
Figure BDA0002525753110000091
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(100mg，0.29mmol)使用置于盐酸甲醇溶液中室温反应2h，旋干反应液后使用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，收集有机相，硫酸钠干燥，旋干得无色油状物2-氧代-3-氨基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(78mg，0.28mmol)。
实施例4
化合物I-5的制备
Figure BDA0002525753110000092
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(200mg，0.58mmol)和乙酰氯利用方法六得到淡黄色油状物3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(210mg，0.55mmol)。将3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(210mg，0.55mmol)置于盐酸甲醇中溶液中室温反应2h，旋干反应液后使用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，收集有机相，硫酸钠干燥，旋干得无色油状物2-氧代-3-氨基-5-乙酰基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(159mg，0.5mmol)。
实施例5
化合物I-3的制备
Figure BDA0002525753110000101
化合I-3参照实施例1的I-1化合物的制备，其中，制备I-1路线中的(2S,5R)-5-(((叔丁基二甲基氯基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯替换为(2R,5S)-2-((((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-异丙基吡咯烷，得到化合物I-3，其中((2R,5S)-5-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇通过方法一得到(2R,5S)-2-((((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-异丙基吡咯烷。
实施例6
化合物I-4的制备
Figure BDA0002525753110000102
化合I-4参照实施例1的I-1化合物的制备，其中，制备I-1路线中的(2S,5R)-5-(((叔丁基二甲基氯基)氧代)甲基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯替换为(2R,5S)-2-((((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-苯基吡咯烷，得到化合物I-4，其中((2R,5S)-5-苯基吡咯烷-2-基)甲醇通过方法一得到(2R,5S)-2-((((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-苯基吡咯烷。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.29(m,2H),7.30–7.19(m,3H),5.91(d,J＝5.1Hz,1H),5.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.37(d,J＝10.7Hz,1H),3.96(td,J＝9.8,6.8Hz,1H),3.36(d,J＝13.8Hz,1H),3.22(d,J＝14.1Hz,1H),2.94–2.69(m,2H),2.32–1.91(m,4H),1.65(m,1H),1.45(s,9H)。
实施例7
化合物I-7的制备
Figure BDA0002525753110000111
化合I-7参照实施例1的I-1化合物的制备，其中，制备I-1路线中的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酸替换为(S)-3-((2-硝基苯基)磺胺基)-2-苯基丙酸，得到化合物I-7。
实施例8
化合物I-8的制备
Figure BDA0002525753110000112
化合I-8参照实施例1的I-1化合物的制备，其中，制备I-1路线中的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)磺酰胺基)丙酸替换为(S)-3-((2-硝基苯基)磺胺基)-2-苯异丙基丙酸，得到化合物I-8。
试验例1
采用实施例1的化合物I-1合成如下化合物：
Figure BDA0002525753110000113
合成路线如下：
Figure BDA0002525753110000121
化合物I-1(3S,7R,10S)-2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸甲酯(100mg，0.31mmol)按照方法六得到淡黄色油状物化合物a(119mg，0.29mmol)。将化合物a溶于5mL 2N氢氧化锂溶液中，室温反应2h，旋干反应液得到白色固体化合物b，无需后处理进行下一步反应。化合物b和二苯甲胺使用方法二进行反应，得到化合物淡黄色油状物c(129mg，0.23mmol)。化合物c溶于5mL盐酸甲醇，室温反应2h，旋干得到白色固体化合物e，无需后处理进行下一步反应。化合物e和N-Boc-N-甲基丙氨酸按照方法二反应得到化合物f(128mmg，0.2mmol)。化合物f溶于3mL三氟乙酸中，室温反应2h，得到白色固体终产物(103mg。0.19mmol)。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.33–7.08(m,10H),6.04(d,J＝3.5Hz,1H),4.72–4.62(m,1H),4.56(d,J＝14.7Hz,1H),4.49–4.38(m,1H),4.05–3.73(m,3H),3.36–3.22(m,1H),3.02–2.68(m,1H),2.60(s,3H),2.54–2.11(m,3H),2.10–1.66(m,4H),1.46(dd,J＝8.4,6.9Hz,3H),0.89(dd,J＝6.6,4.2Hz,6H)。
将所得终产物按文献(Cai,Q.；Sun,H.；Peng,Y.；Lu,J.；Nikolovska-Coleska,Z.；McEachern,D.；Liu,L.；Qiu,S.；Yang,C.Y.；Miller,R.；Yi,H.；Zhang,T.；Sun,D.；Kang,S.；Guo,M.；Leopold,L.；Yang,D.；Wang,S.,A potent and orally active antagonist(SM-406/AT-406)of multiple inhibitor of apoptosis proteins(IAPs)in clinicaldevelopment for cancer treatment.J Med Chem 2011,54(8),2714-26)的方法进行测定蛋白结合能力和细胞活性。XIAP BIR3 Competitive FP Assay显示该化合物对于IAP-BIR3蛋白的蛋白结合能力为：IC50＝428nM，Ki＝70.5nM；对于MDA-MB-231的细胞活性为：IC50＝8.69uM。说明了利用本发明的化合物合成的母核具有一定的生物活性，可以结合并抑制IAPs和抑制癌细胞生长，用于制备治疗和预防肿瘤药物。

Claims (9)

1.如下式I所示的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure FDA0002525753100000011
其中R1为氢原子、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基、取代的或非取代烷胺基、取代或非取代的芳胺基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的烷氧基酰胺基、取代或非取代烷氧基、或取代或非取代的酰氧基；R2为氢原子、巯基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基酰基、取代或非取代烷基巯基、或取代或非取代芳基巯基；R3为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代。
2.根据权利要求1所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物其结构如式II所示：
Figure FDA0002525753100000012
其中R1为取代或非取代的酰基、或取代或非取代的烷氧酰基；R2为取代或非取代的酯基；R3为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代。
3.根据权利要求1所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物优选自如下任意一种化合物：
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸甲酯(I-1)；
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-2)；
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-10-异丙基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷(I-3)；
2-氧代-3-((叔丁氧羰基)氨基)-10-苯基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷(I-4)；
2-氧代-3-氨基-5-乙酰基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-5)；
2-氧代-3-氨基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-6)；
2-氧代-3-苯基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-7)；
2-氧代-3-异丙基-1，5-二氮杂双环[5,3,0]癸烷-10-羧酸乙酯(I-8)；
其结构分别如下所示：
Figure FDA0002525753100000021
4.一种权利要求1所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的制备方法，其特征在于，其反应过程如下所示：
Figure FDA0002525753100000031
其具体步骤如下：
保护四氢吡咯衍生物1中的羟基生成化合物2；化合物2与β氨基酸衍生物3缩合制备化合物4；化合物4脱除氧上的保护基得到化合物5；活化化合物5中的羟基后与保护的氨基关环得到化合物6；化合物6脱除氨基上的保护基后得到化合物7；化合物7与不同的试剂通过烷基化、酰化或者磺酰化等反应在裸露的氨基上引入取代基得到8；
上述反应式中R1为氢原子、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基、取代的或非取代烷胺基、取代或非取代的芳胺基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的烷氧基酰胺基、取代或非取代烷氧基、或取代或非取代的酰氧基；R2为氢原子、酯基、巯基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基酰基、取代或非取代烷基巯基、或取代或非取代芳基巯基；R3为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代；上述反应式中X为羟基保护基，包括但不限于取代或非取代的硅基、取代或非取代的酰基、苄基、对甲氧基苄基、烷氧甲基、乙氧甲基、或2-吡喃基；Y为取代或非取代的酰基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、或者取代或非取代的杂芳基磺酰基。
5.一种权利要求1-3任一项所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物制备预防和治疗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物在制备结合并抑制IAPs和抑制癌细胞生长药物中的应用。
7.一种制备治疗和预防肿瘤的药物组合物，其特征在于，其中含有治疗有效量的式(I)衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂、乳液、溶液、悬浮液或酊剂。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括赋形剂、填料、增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、吸附剂、稀释剂、增溶剂、乳化剂、润滑剂、润湿剂、悬浮剂、矫味剂或香料。
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