SE454440B - Vissa amider samt terapeutiska beredningar med blodtryckssenkande verkan hos deggdjur med hypertension innehallande som aktiv bestandsdel nemnda amider - Google Patents

Vissa amider samt terapeutiska beredningar med blodtryckssenkande verkan hos deggdjur med hypertension innehallande som aktiv bestandsdel nemnda amider

Info

Publication number
SE454440B
SE454440B SE8005128A SE8005128A SE454440B SE 454440 B SE454440 B SE 454440B SE 8005128 A SE8005128 A SE 8005128A SE 8005128 A SE8005128 A SE 8005128A SE 454440 B SE454440 B SE 454440B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
solution
mol
carbon atoms
compound according
methylpropanoyl
Prior art date
Application number
SE8005128A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8005128L (sv
Inventor
J T Suh
J W Skiles
A Schwab
B E Williams
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of SE8005128L publication Critical patent/SE8005128L/sv
Publication of SE454440B publication Critical patent/SE454440B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/14—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

'15 454 440 fu där R , R , R , R , M och Y har ovan angivna betydelser; och, då Y är hydroxi, deras ogiftiga farmaceutiskt god- tagbara alkalímetall-, jordalkalimetall- och aminsalter.
Med alkyl och alkynyl liksom även substitu- enter innehållande sådana grupper, exempelvis alkoxí, alkyltio och liknande, avses i förevarande sammanhang raka eller förgrenade grupper med företrädesvis upp till ca 6 kolatomer. Bland sådana grupper kan nämnas metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, iso-amyl, hexyl, etynyl och liknande.
Som exempel på M kan nämnas sådana grupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, norbornyl, fenyl, tolyl, indanyl, dekahydronaftyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl och liknande. .
Föredragna föreningar är de i vilka R1, RB och R representerar väte, R lägre alkyl, företrädesvis metyl, Rs väte eller lägre alkanoyl och Y hydroxí.
Dessa amíder kan som bekant innehålla asymmetríska kolatomer och kan följaktligen förekoma i racemisk eller optiskt aktiva levo- eller dextroform.
Alla dessa former faller inom uppfínningens ram.
Framställningen av föreningarna som faller under den ovan angivna allmänna formeln I kan ske enligt följande: (1) amidbíldning; (2) Michael-addition av en merkaptoföreníng RSSH till en akrylamid 40 3 454 440 ff - ï - C ~ Y (II) R där substituenterna har ovan angivna betydelser; (3) kondensation av en merkaptoförening RSSH med en halogenförening med formeln ï* T* halogen - C - fi - T - É - fi - Y (III) Rg O M Ru 0 där substituenterna har ovan angivna betydelser och med "halogen" företrädesvis avses Br eller Cl; och (4) kondensation av en amid med formeln ?1 R5S - C - W ~ ? _ H (IV) Rz O M med en halogenförening med formeln Ta halogen - C - ï - Y (V) Ru O Michael-additionsreaktionen genomföres under normalt tillämpade reaktionsbetingelser. Sålunda genomföras reaktionen vid rumstemperaturen eller, om så önskas, vid förhöjd temperatur upp till reaktions- blandningens återflödestemperatur. Man kan använda lös- ningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran, dioxan, dime- tylformamid och liknande. Normalt genomföres reaktionen i närvaro av en alkalimetall, exempelvis Na eller K, en alkoxid, en hydrid, ett karbonat eller en hydroxid. Reak- tionstiden och -temperaturen är icke av avgörande bety- 40 454 440 4 delse men temperaturer över rumstemperaturen medför van- ligtvis att tiden för fullständig reaktion förkortas.
Den önskade produkten utvinnes enligt rutinförfaranden.
Ovannämnda kondensationsreaktioner (de under 3 och 4 här ovan angivna reaktionerna), vid vilka halogenföreningar kondenseras med en andra reaktionskom- ponent, genomföres normalt i ett lösningsmedel, exempel- vis i något av de här ovan för Michael-additionsreak- tionen uppräknade lösningsmedlen. Liksom vid Michael- additionsreaktionen ingår i reaktionsblandningen en al- kalimetallalkoxid, en hydrid, ett karbonat eller en hyd- roxid. Dessutom kan man använda aminer i stället för al- kalimetallföreningen, i synnerhet tertiära aminer.
Föreningar I, i vilka Rs representerar ZS, bildas genom oxidation av de föreningar, i vilka Rs rep- resenterar H, varvid man tillämpar kända oxidationsmeto- der, vid vilka en merkaptan omvandlas till en disulfid. _Ett speciellt effektivt oxidationsmedel för nämnda reak- tion är jod i kaliumjodid, vanligtvis löst i ett lämp- ligt lösningsmedelssystem som löser den som utgângsmate- rial använda merkaptanen.
Föreningarna enligt uppfinningen framstäl- les företrädesvis genom att man under amidbildningsbe- tingelser omsätter ett substituerat aminosyraderivat med formeln M - NH - C - CO - Y (VI) R5 " S " (VII) W-Û-*W I O I å eller ett acylerande derivat därav (såsom den motsva- rande syrahalogeniden, den lägre alkylestern eller syra- H 40 454 440 anydriden) till slutprodukten med den ovan definierade allmänna formeln I.
För denna reaktion tillämpas betingelser som ger amidbildning mellan de båda reagerande förening- arna. Lämpligen föreligger det som utgångsmaterial an- vända aminosyraderivatet i esterformen, företrädesvis i form av en lägre alkylester, och den merkaptosubstitue- rade karboxylsyran föreligger i form av en acylerad mer- kaptoförening i den fria syraformen eller i form av sy- rakloriden, anhydriden eller den blandade anhydriden, exempelvis med ättiksyra, eller lägre alkylester.
Acylgruppen är lämpligen en acetylgrupp, som lätt kan utbytas så att man erhåller ett annat derivat, dvs där R5 representerar annan substituent än acyl. Vid den fö- redragna preparativa metoden omsättes sålunda Ra M - NH - C - COOR (VIII) Ru med ïi acyl - s - c -' coon (Ix) I R2 till ïi ï Rs acyl - S - ï - C - T - C - COOR Rg M Rq vilken kan hydrolyseras i två steg till Rl (lï Rg HS - C - C - N - C - COOH I R; M Ru 454 440 6 ur vilken andra föreningar enligt uppfinningen kan fram- ställas genom omsättning av gruppen -SH och/eller -COOH till olika föreningar, där R5 och Y har ovan angivna be- tydelser. Substitutionsreaktionerna är givetvis välkän- da för fackmannen på här ifrågavarande omrâde.
Föreningarna enligt uppfinningen kan bil- da bassalter beroende på de funktionella grupper som in- går i molekylen. När sålunda Y representerar -OH, kan den fria karboxylsyragruppen bilda alkalimetallsalter, salter av alkaliska jordartsmetaller och aminsalter. Så- dana salter kan ocksà bildas när R5 innefattar karboxyl- grupper.
Metall- eller aminsalterna är speciellt föredragna och salter med farmaceutiskt godtagbara me- taller är speciellt användbara, i synnerhet vid fram- ställning av farmaceutiska beredningar. Sålunda kan man för sådana ändamål använda natrium- och kalíumsalter liksom även kalcium-, litium-, magnesium- och ammonium- salter. Dessutom kan man använda salter med farmaceutiskt godtagbara aminer, såsom dibensyletylendiamin, dicyklo- hexylamin, etanolamin, arylalkylamin, piperazin och mor- folin.
Bland ovannämnda salter kan de som icke är användbara i farmaceutiska beredningar användas för re- ning av de nya föreningarna enligt uppfinningen och för framställning av farmaceutiskt godtagbara bassalter.
Uppfinningen skall i närmare detalj bely- sas i följande exempel.
Exempel 1 A) t-butylbromacetat Bromättiksyra (484 g, 3,48 mol) löstes i metylenklorid (1000 ml) och koncentrerad svavelsyra (5 ml) tillsattes som katalysator. Den så erhållna lösning- en kyldes i en blandning av fast koldioxid och aceton och u- 40 7 454 440 isobuten uppleddes genom lösningen i 1; timme. Därefter tillslöts kolven lätt med en gasgenomsläpplig propp och fick stå vid rumstemperaturen hela natten. En vattenlös- ning av kaliumkarbonat (10%) tillsattes och faserna se- parerades. Vattenfasen kasserades och den organiska fa- sen tvättades en gång med en vattenlösning av kalium- karbonat (10%), en gång med vatten, torkades över mag- nesiumsulfat och filtrerades. Genom indunstning av lös- ningsmedlet erhölls t-butylbromacetat i form av en blek- gul olja (600 g, 88,4%).
B) 2-acetyltio-1-metylpropionsyra Tiolättiksyra (1000 g, 13,2 mol) satsades i en 5-liters rundkolv och kyldes i ett isbad. Metakryl- syra (610 g, 7,09 mol) tillsattes under kraftig omrör- ning. Kylningen fortsattes i 15 minuter, varpå reaktions- blandningen upphettades och hölls i en timme under mild återflödeskokning. Omrörningen fortsattes vid rumstempe- raturen i 6 dagar. Tiolättiksyraöverskottet avlägsnades i vakuum och återstoden löstes i kloroform. Kloroform- lösningen tvättades fyra gånger med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, var- igenom man erhöll en gul-orange olja. Denna underkasta- des vakuumdestillation vid 110°C och man erhöll produk- ten i form av en gul olja, som långsamt kristalliserade.
Genom tillsats av eter och avfiltrering av produkten er- hölls en blekgul, fast substans (890 g, 77,5%), smält- punkt 35 - 37°c.
C) 2-acetyltio-1-metylpropionylklorid 2-acetyltio-1-metylpropionsyra (6,3 g, 0,0389 mol) löstes i toluen (50 ml) och fem droppar py- ridin tillsattes. Tionylklorid (10 ml) tillsattes i en portion och den så erhållna blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 1§ timme. Toluenen indunstades på en roterande evaporator och vatten sattes till återstoden.
Produkten extraherades tre gånger med kloroform. De kom- binerade kloroformextrakten tvättades två gånger med % natriumbikarbonatlösning och två gånger med vatten.
Kloroformlösningen torkades över magnesiumsulfat, filt- rerades och indunstades, varigenom man erhöll produkten (6,9 g, 98,3%) i form av en blekgul olja. 40 454 440 8 D) N-(cyklopropyl)glycin-t-butylester Cyklopropylamin (19,5 g, 0,342 mol) sat- sades i ett tryckkärl och etanol (100 ml) tillsattes.
Den så erhållna lösningen kyldes i ett isbad och nat- riumbikarbonat (8,5 g, 0,101 mol) och t-butylbromace- tat (15,5 g, 0,0795 mol) tillsattes. Kolven tillslöts och innehållet omrördes i 30 minuter under kylning uti- från (i ett isbad), varpå den fick stå vid rumstempera- turen över natten. Den största delen av lösningsmedlet avlägsnades på en roterande evaporator och vatten sat- tes till återstoden. Produkten extraherades flera gång- er med kloroform. De kombinerade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll pro- dukten i form av en blekgul olja (0,215 g, 92%).
E) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(cyk- lopropyl)glycin-t-butylester Till en lösning av N~(cyklopropyl)glycin- -t-butylester (12 g, 0,0702 mol) och 3-acetyltio-2-metyl- propionsyra (8,1 g, 0,050 mol) i metylenklorid (200 ml), som kyldes i ett isbad, sattes dicyklohexylkarbodiimid (14,4 g, 0,070 mol). Den så erhållna blandningen omrör- des i 16 timmar vid rumstemperaturen. Dicyklohexylkarb- amiden avfiltrerades och tvättades med dietyleter. Genom indunstning av filtratet erhölls råprodukten i form av en blekgul olja. Denna användes utan ytterligare rening.
Exempel 2 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-ícyklo- propyl)glycin Râ N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(cyk- lopropyl)glycin-t-butylester (19,5 g, 0,0619 mol) löstes i en blandning av anisol (50 ml) och trifluorättiksyra (250 ml). Den så erhållna röda lösningen omrördes i 1% timme vid rumstemperaturen. Lösningsmedlet indunstades och återstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad natriumbikarbonatlösning. Den vattenhaltiga natriumbikar- bonatfasen surgjordes försiktigt med koncentrerad saltsy- ra till pH 4 - 5. Den utfällda produkten extraherades i kloroform och tvättades tvâ.gånger med vatten. Den orga- niska fasen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades 40 9 454 440 och indunstades, varigenom man erhöll en färglös olja, som kristalliserade i dietyleter till färglösa kristal- ler (9,7 g, 61%), smältpunkt 86 - 88°C. Saltet med di- cyklohexylamin (DCHA) framställdes i eter, varigenom man erhöll färglösa kristaller, smältpuakr se - 7o°c.
Exemgel 3 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- propylglycin Vattenfri ammoniak bubblades i 15 minuter genom metanol (350 ml) och den så erhållna mättade lös- ningen sattes till N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- -cyklopropylglycin (20 g, 0,0772 mol) och systemet sat- tes under en kväveatmosfär. Reaktionsblandningen omrör- des vid rumstemperaturen i 1) timme, lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades i en kolonn av katjonbytarharts (AG-50W-X2, Bio-Rad Labo- ratories) och eluering genomfördes med metanol. Metano- len indunstades och återstoden löstes i kloroform. Klo- roformlösningen tvättades en gång med en ringa mängd vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en färglös olja (15 g).
Denna kristalliserade i etylacetat-n-hexan till färglö- sa kristaller (14 g, 84%), smältpunkt 89 - 91°c. ncnA- saltet framställdes i eter, smältpunkt 123 - 125°C.
Exemgel 4 A) N-(exo-norbornyl)glycin-t-butylester Exo-aminonorbornan (63 g, 0,568 mol) lös- tes i etanol (350 ml) och trietylamin (86 g, 0,844 mol) tillsattes. t-butylbromacetat (111 g, 0,568 mol) i eta- nol (100 ml) tillsattes droppvis. Den så erhållna bland- ningen omrördes hela natten vid rumstemperaturen, var- på lösningsmedlet indunstades och vatten sattes till återstoden. Produkten extraherades flera gånger med klo- roform, de kombinerade kloroformextrakten tvättades två gånger med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filt- rerades och indunstades, varigenom man erhöll en gul ol- ja (90,6 g). Vid tunnskiktskromatografering (n-hex/EtoAC/ HOAC 30:60:1) av denna olja visade den sig vara en bland- ning av två produkter, en opolär fläck (Rf = 0,538) som är en amin substituerad med två molekyler t-butylbrom- 40 454 440 “° acetat, och en polär fläck (Rf = 0,27) som är den öns- kade produkten. Denna renades genom HPLC (högtrycks- vätskekromatografering), varigenom man erhöll en färg- lös olja (58 g, 45%).
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(exo- -norbornyl)glycin-t-butylester Till en lösning av N-(exo-norbornyl)gly- cin-t-butylester (40,9 g, 0,162 mol) och 3-acetyltio-2- -metylpropionsyra (32,4 g, 0,20 mol) i en blandning av _eter och kloroform (1:1, 400 ml), som kyldes i ett is- bad, sattes portionsvis dicyklohexylkarbodiimid (43,5 g, 0,21 mol). Sedan hela mängden diimid tillsatts fortsat- tes omrörningen vid rumstemperaturen i 4 timmar. Den ut- fällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades och tvätta- des med vattenfri eter och filtratet indunstades på en roterande evaporator, varigenom man erhöll en gul olja.
Eter sattes till oljan och den så erhållna blandningen fick stå ostörd i och för utfällning av en ytterligare mängd dicyklohexylkarbamid. Denna avfiltrerades och filt- ratet indunstades, varigenom man erhöll råprodukten i form av en färglös olja. Denna användes utan ytterliga- re rening.
Exemgel 5 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(exo- -norbornyl)glycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(exo- -norbornyl)glycin-t-butylester (70 g, 0,190 mol) löstes i en blandning av anisol (100 ml) och trifluorättiksyra (200 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rums- temperaturen i två timmar. Lösningen indunstades i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Den vattenhaltiga fa- sen innehâllande bikarbonat tvättades tvâ gånger med etyl- acetat och surgjordes därefter försiktigt till pH 4 - 5 med koncentrerad saltsyra. Produkten extraherades flera gånger med kloroform och kloroformlösningen tvättades två gånger med vatten. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll råprodukten i form av en orangefärgad olja.
Denna renades ytterligare genom HPLC, utspäddes med etyl- 40 11 454 440 acetat/n-hexan/ättiksyra (40:60:1) och man erhöll den rena föreningen i form av en färglös olja. Saltet med DCHA framställdes i eter-hexan, smältpunkt 125 - 126°C.
Produkten analyserades som den fria syran.
Exemgel 6 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-(exo- -norbornyl)glycin Vattenfri ammoniak bubblades i 15 minuter genom metanol (300 ml) och den så erhållna mättade lös- ningen sattes till N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- -(exo-norbornyl)glycin (24,2 g, 0,0773 mol) och syste- met placerades under kväveatmosfär. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i en timme, varpå lösnings- medlet avlägsnades i vakuum. Återstoden kolonnkromatogra- ferades på ett katjonbytarharts (AG-SOW-X2, Bio-Rad Labo- ratories) och eluering genomfördes med metanol. Metanolen indunstades och återstoden löstes i kloroform. Kloroform- lösningen tvättades en gångrmfl vaüæm och torkades över mag- nesiumsulfat. Genom filtrering och indunstning av kloro- formlösningen erhölls en orangefärgad olja (18,2 g). Den- na :enades genom HPLC med användning av följande lösnings- medelssystem: n-hexan/etylacetat/ättiksyra (60:39:1). På detta sätt erhölls den rena produkten i form av en färg- lös olja (10,1 g, 48,3%), Rf = 0,136. Saltet med DCHA framställdes i eter och man erhöll färglösa kristaller, smältpunkt 120 - 122°C. Produkten karakteriserades som sitt DCHA-salt.
Exemgel 7 1,1'-ditiobis-(2-metyl-3-propanoyl)-bis- -(N-cyklopropy1)glycin N-(3-merkapto-2-metylpropanoy1)-N-cyklopro- pylglycin (1,8 g, 8,29 mol) löstes i kloroform (50 ml) och lösningen omrördes kraftigt. Till vatten sattes jod (2 g) och kaliumjodid (2 g) och det hela omrördes i 10 minuter, varpå olöst, oorganiskt material avfiltrerades.
Filtratet sattes droppvis till den på ovan angivet sätt framställda lösningen av merkaptoföreningen, till dess att färgen kvarstod i kloroformfasen. Den så erhållna blandningen omrördes och den vattenhaltiga fasen extra- herades en gång med kloroform. De kombinerade kloroform- 40 454 440 " extrakten tvättades en gång med en 10% vattenlösning av natriumvätesulfit, två gånger med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades och man er- höll râprodukten i form av en färglös olja. Denna rena- des genom HPLC med användning av ett lösningsmedelssys- tem av kloroform/ättiksyra (85:15) och man erhöll den rena produkten i form av färglösa kristaller (0,62 g, %), smältpunkt 167 - 171°c efter omkristallisation 1 aceton/eter.
Exempel 8 A) N-(cyklobutyl)glycin-t-butylester En etanollösning av t-butylbromacetat (39 g, 0,2 mol) sattes droppvis till en under omrörning och kylning hållen etanollösning innehållande cyklobutyl- amin (28,4 g, 0,4 mol) och trietylamin (25,3 g, 0,25 mol).
Efter omrörning hela natten vid rumstemperaturen koncent- rerades reaktionsblandningen och återstoden löstes i me- tylenklorid (300 ml). Lösningen tvättades med vatten (3 x 500 ml), torkades över MgSO~, filtrerades och induns- tades till torrhet, varigenom man erhöll 24,9 g (67%) av den önskade produkten i form av en ljusbrun olja.
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- butylglyoin-t-butylester Till en kyld (0,5°C) metylenkloridlösning av N-cyklobutyl-glycin-t-butylester (63,2 g, 0,34 mol) och trietylamin (26 g, 0,4 mol) sattes droppvis 3-ace- tyltio-2-metylpropanoylklorid (61,4 g, 0,34 mol). Efter omrörning hela natten filtrerades reaktionsblandningen och filtratet koncentrerades. Återstoden löstes i etyl- acetat, tvättades med 5% HCl (3 x 500 ml), saltlösning (500 ml) och en mättad vattenlösning av natriumbikarbo- nat (6 x 600 ml), torkades över MgS0,, filtrerades och koncentrerades, varigenom man erhöll 80,6 g (72%) av produkten i form av en brun olja.
Exempel 9 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- butylglycin Till en under omrörning och under argon- ström hâllen lösning av N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)- -N-cyklobutylglycin-t~butylester (28,4 g, 0,086 mol) i 40 13 454 440 metylenklorid sattes trimetylsilyljodid (18,0 g, 0,09 mol). Efter omrörning vid rumstemperaturen i 40 minu- ter avbröts reaktionen genom tillsats av 50 ml vatten.
Blandningen omrördes i en timme och försattes därefter med 150 ml 4% vattenlösning av HCl, varpå blandningen extraherades med metylenklorid. De organiska extrakten kombinerades, torkades över MgSOr och indunstades. Man erhöll 21,9 g (90%) av den önskade produkten 1 form av en ljusbrun olja. Denna karakteriserades som sitt DCHA- salt framställt genom tillsats av DCHA till en eterlös- ning av föreningen, till dess att lösningens pH blev 9.
Saltet uppsamlades och omkristalliserades i acetonitril och man erhöll en vit, kristallinisk, fast substans med smältpunkt 162,5 - 1s4,s°c.
Exemgel 10 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- butylglycin Ammoniakgas bubblades genom en under om- rörning hållen metanollösning av N-(3-acetyltio-2-metyl- propanoyl)-N-cyklobutylglycin (14,1 g, 0,052 mol) i en timme. Denna reaktionsblandning omrördes i ytterligare en timme vid rumstemperaturen. Genom koncentrering på en roterande evaporator avlägsnades återstoden av ammo- niak och den största delen av lösningsmedlet. Återstoden utspäddes på nytt med metanol (500 ml) och den så erhåll- na lösningen omrördes i en timme med 200 ml av ett kat- jonbytarharts (AG-SOW-X2, Bio Rad). Det hela filtrerades och filtratet koncentrerades, varigenom man erhöll 11 g (91%) av en tjock, gul olja. Denna :enades genom HPLC med etylacetat/toluen/hexan/ättiksyra (25:15:25:1) som elueringsmedel och man erhöll 8,8 g av föreningen i form av en mycket viskös, färglös olja.
Exemgel 11 A) N-(3-metyltiopropyl)glycin-t-butylester Till en blandning av 3-metyltiopropylamin (30,0 g, 0,285 mol) och natriumbikarbonat (12,0 g, 0,142 mol) i 250 ml etanol sattes droppvis brom-t-buty1- acetat (27,8 g, 0,142 mol). Efter 5 timmar avlägsnades etanolen på en roterande evaporator-och återstoden för- delades mellan vatten och kloroform. Kloroformfasen tor- 40 454 440 14 kades, filtrerades och indunstades och man erhöll 36,4 g rå N-(3-metyltiopropyl)glycin-t-butylester i form av en olja.
B) N-(3-acety1tio-2-metylpropanoyl)-N-(3- -metyltiopropyl)glycin-t-butylester Till en lösning av N-(3-metyltiopropyl)gly- cin-t-butylester (36,4 g, 0,166 mol) och trietylamin (20,2 g, 0,199 mol) i 300 ml dioxan sattes droppsvis 3- -acetyltio-2-metylpropanoylklorid (30,0 g, 0,166 mol).
Efter omrörning vid rumstemperaturen i 16 timmar filtre- rades blandningen och indunstades, varigenom man som ut- byte erhöll 52,9 g. Detta renades genom vätskekromatogra- fering vid medelhögt tryck och eluering med 20% etylace- tat i hexan och man erhöll 18,0 g (30%) N-(3-acetyltio- -2-metylpropanoyl)-N-(3-metyltiopropyl)glycin-t~butyl- ester i form av en färglös olja. Rf = 0,19 (20% etylace- tat i hexan).
Exemgel 12 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(3- -metyltiopropyl)glycin Till en lösning av N-(3-acetyltio-2-metyl- propanoyl)-N-(3-metyltiopropyl)glycin-t-butylester (18,1 g, 0,05 mol) i 180 ml metylenklorid sattes trimetylsilyl- jodid (9,97 g, 0,05 mol). Efter omrörning vid rumstempe- raturen i en timme tillsattes vatten och därefter en mät- tad natriumbikarbonatlösning. Faserna separerades och den organiska fasen tvättades på nytt med mättad natriumbi- karbonatlösning. De kombinerade vattenlösningarna sur- gjordes till pH 2 med koncentrerad saltsyra och lösning- en extraherades två gånger med etylacetat.-Etylacetatlös- ningen torkades, filtrerades och koncentrerades, varige- nom man erhöll 12,6 g (82%) N-(3-acetyltio-2-metylpropa- noyl)-N-(3-metyltiopropyl)g1ycin i form av en olja. För- eningen karakteriserades som sitt DCHA-salt, framställt genom upplösning av syran i eter och tillsats av dicyklo- hexylamin till lösningen till pH 8 - 9. Saltet isolera- des i form av en vit, kristallinisk, fast substans, smält- punkt 120 - 121°c. 40 454 440 Exemgel 13 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-(3-me- tyltiopropyl)glycin Till N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- ~(3-metyltiopropyl)glycin (2,0 g, 6,5 mol) sattes 30 ml av en mättad lösning av ammoniak i metanol och den så erhållna lösningen omrördes i tre timmar vid rumstempe- raturen under kväve. Lösningen koncentrerades därefter och fördelades mellan en 5% vattenlösning av natriumbi- sulfat och etylacetat. Etylacetatlösningen tvättades med saltvatten, torkades, filtrerades och koncentrerades, varigenom man erhöll 2,0 g material. Detta renades me- delst vätskekromatografering vid medelhögt tryck och eluering genomfördes med 2% ättiksyra/49% etylacetat/49% shexan. Man erhöll 0,8 g N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)- -N-(3-metyltiopropyl)glycin i form av en olja. Förening- en karakteriserades som sitt DCHA-salt, framställt genom upplösning av syran i eter och tillsats av aminen till lösningen till pH 9, varpå hexan tillsattes. Saltet iso- lerades i form av en vit, kristallinisk, fast substans, smältpunkt 122 - 12s°c.
Exemgel 14 A) N-(-)-3'-pinanylmetylglycin-t-butylester (-)-3-pinan-metylamin (20,6 g, 0,101 mol) löstes i en blandning av acetonitril (200 ml), vatten (75 ml) och koncentrerad ammoniumhydroxid (75 ml). Till lösningen sattes droppvis t-butylbromacetat (19,8 g, 0,102 mol) i acetonitril (100 ml). Den så erhållna bland- ningen omrördes över natten vid rumstemperaturen, varpå acetonitrilen indunstades i vakuum och återstoden för- sattes med vatten. Produkten extraherades flera gånger med kloroform. De kombinerade kloroformextrakten tvätta- des med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtre- rades och indunstades och man erhöll en gulaktigt grön olja (25,0 g, 88%), vilken användes utan ytterligare re- ning.
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(-)- -3'-pinanylmetylglycin-t-butylester . Till en lösning av N-(-)-3'-pinanylmetyl- glycin-t-butylester (14,8 g, 0,052? mol) och 3-acetyltio- 40 454 440 W -2-metylpropionsyra (9,72 g, 0,060 mol) i vattenfri eter (250 ml) som kyldes i ett isbad, sattes portions- vis dicyklohexylkarbodiimid (12,5 g, 0,060? mol). Se- dan hela mängden diimid tillsatts fortsattes omrörning- en vid rumstemperaturen i fyra timmar. Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades och tvättades med vattenfri eter. Filtratet koncentrerades och man erhöll en blekgul olja, som användes utan ytterligare rening.
Exemgel 15 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(-)- -3'-pinanylmetylglycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(-)- -3'-pinanylmetylglycin-t-butylester (1,0 g, 0,023 mol) löstes i en blandning av anisol (20 ml) och trifluorät- tiksyra (75 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i en timme. Den största delen av tri- fluorättiksyramängden förångades på en roterande evapo- rator. Aterstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad natriumbikarbonatlösning. Den vattenhaltiga fa- sen innehållande bikarbonat avskildes och tvättades två gånger med etylacetat och surgjordes därefter försiktigt med koncentrerad saltsyra till pH 4 - S. Den bildade fällningen extraherades med kloroform och extraktet tvättades flera gånger med vatten. Det organiska extrak- tet torkades därefter över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en tjock olja (4g).
Produkten underkastades ytterligare rening genom HPLC (Waters Associates) och eluering genomfördes med etyl- acetat/hexan/ättiksyra (40:60:1), varigenom man erhöll den önskade produkten i form av en färglös olja, som när den fick stå omvandlades till färglösa kristaller.
Dessa avfiltrerades och tvättades med eter. Smältpunkt 117°c. ' Exemgel 16 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-(-)- -3'-pinanylmetylglycin N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(-)- -3'-pinanylmetylglycin (4,1 g, 0,011 mol) satsades i en rundkolv (500 ml) försedd med inledningsrör för kväv- gas. vattenfri ammoniak bubhlades genom metanol (150 ml) 40 17 454 440 i 20 minuter, varpå den så erhållna lösningen av ammo- niak i metanol sattes till syran och kolvens innehåll sattes under en mild kvävgasström. Den så erhållna lös- ningen omrördes vid rumstemperaturen i ungefär en tim- me. Den största delen av metanolmängden förångades där- efter och återstoden bringades att passera genom en katjonbytarkolonn (AG-50W-X2, Bio-Rad Laboratories) och produkten eluerades med metanol. Metanolen förånga- des och kloroform sattes till återstoden. Kloroformlös- ningen tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man er- höll en färglös olja. Denna renades genom HPLC. Genom eluering med etylacetat/n-hexan/ättiksyra (30:60:1) erhölls produkten (3,1 g, 84%) i form av en färglös olja.
Exempel 17 A) N-(+)-3'-pinanylmetylglycin-t-butylester (+)-3-pinanmetylamin (20,4 g, 0,100 mol) löstes i en blandning av acetonitril (200 ml), vatten (75 ml) och koncentrerad ammoniumhydroxid (75 ml). Till lösningen sattes droppvis t-butylbromacetat (19,5 g, 0,100 mol) i acetonitril (100 ml). Den så erhållna bland- ningen omrördes över natten vid rumstemperaturen. Aceto- nitrilen förångades i vakuum och vatten sattes till åter- stoden, varpå produkten extraherades flera gånger med kloroform. De kombinerade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades och man erhöll en rå, blekgul olja (27,1 g, 95%), som användes utan ytterligare rening.
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(+)- -3'-pinanylmetylglycin-t-butylester Till en lösning av N-(+)-3'-pinanylmety1- glycin-t-butylester (10,7 g, 0,0381 mol) i eter (200 ml), som kyldes i ett isbad, sattes portionsvis dicyklohexyl- karbodiimid (8,3 g, 0,0403 mol). Sedan hela mängden di- imid tillsatts fortsattes omrörningen vid rumstempera- turen i fyra timmar. Den utfällda dicyklohexylkarbami- den avfiltrerades och tvättades med vattenfri eter. Filt- ratet koncentrerades, varigenom man erhöll en rå, ljus- färgad olja, som användes utan ytterligare rening. 40 454 440 18 Exempel 18 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(+)- -3 ' -pinanylmetylglycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(+)- -3'-pinanylmetylglycin-t-butylester (5,0 g, 0,0118 mol) löstes i en blandning av anisol (10 ml) och trifluorät- tiksyra (25 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i en timme, varpå.trifluorättiksyran förângades på en roterande evaporator. Återstoden för- delades mellan etylacetat och en mättad natriumbikarbo- natlösning. Denna sistnämnda avskildes och tvättades två gånger med etylacetat och surgjordes därefter för- siktigt med koncentrerad saltsyra till pH 5. Den utfäll- da produkten extraherades med kloroform och tvättades tvâ gånger med vatten. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och inâunstades, varigenom man erhöll en orangefärgad olja (2,9 g). Denna renades genom HPLC och produkten eluerades med etylacetatln- -hexan/ättiksyra (40%/58%/2%), varigenom man erhöll produkten (1,6 g, 37%) i form av en färglös olja, som när den fick stå över natten omvandlades till färglösa kristaller. Eter tillsattes och kristallerna avfiltre- rades. Smältpunkt 120°C.
Exempel 19 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-(+)- -3'-pinanylmetylglycin N-(2-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(+)- -3'-pinanylmetylglycin (10,0 g, D,0279 mol) satsades i en rundkolv (500 ml) med inledningsrör för kväve. Vat- tenfri ammoniak bubblades genom metanol (400 ml) i 10 minuter, varpå den så erhållna lösningen av ammoniak i metanol sattes till syran i en portion, varpå man genom kolven ledde en mild kvävgasström. Den så erhållna lös- ningen omrördes vid rumstemperaturen i två timmar. Den största delen av metanolen förångades och återstoden bringades att passera genom en katjonbytarkolonn (AG-SOW-X2, Bio-Rad Laboratories) och produkten elue- rades med metanol. Metanolen förângades och kloroform sattes till återstoden. Kloroformlösningen tvättades en gång med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filt- 40 19 454 440 rerades och indunstades, varigenom man erhöll en färg- lös olja (9,3 9). Oljan renades genom HPLC och elue- ring genomfördes med ety1acetat/n-hexan/ättiksyra (30:6:1), varigenom man erhöll produkten (5,8 g, 64%) i form av en färglös olja.
Exemgel 20 A) N-(nopinyl)glycin-t-butylester Nopinylamin (64,2 g, 0,461 mol) löstes i en blandning av acetonitril (250 ml), vatten (110 ml) och ammoniumhydroxid(11O ml) och en lösning av t-butyl- bromacetat (90,4 g, 0,464 mol) i etanol (200 ml) till- sattes droppvis. Den så erhållna blandningen omrördes vid rumstemperaturen över natten. Lösningsmedlet in- dunstades och vatten sattes till återstoden. Produkten extraherades flera gånger med kloroform och de kombine- rade kloroformextrakten tvättades tvâ gånger med vat- ten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och in- dunstades, varigenom man erhöll en gul olja (92,3 g).
Produkten renades genom HPLC och eluering genomfördes med etylacetat/n-hexan/ättiksyra (30:60:1), varigenom man erhöll en ren, färglös olja (72 g, 62%).
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-nopi- nylglycin-t-butylester Till en lösning av N-(nopinyl)glycin-t-bu- tylester (40,9 g, 0,162 mol) och 3-acetyltio-2-metylpro- pionsyra (32,4 g, 0,20 mol) i en blandning av eter och kloroform (1:1, 400 ml), som kyldes i ett isbad, sattes portionsvís dicyklohexylkarbodiimid (43,3 g, 0,21 mol).
Sedan hela mängden diimid tillsatts fortsattes omrör- ningen vid rumstemperaturen i fyra timmar. Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades och tvättades med vattenfri eter. Genom indunstning av filtratet erhölls en gul olja. Denna användes i följande reaktionssteg utan ytterligare rening.
Exemgel 21 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-no- pinylglycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-no- pinylglycin-t-butylester (31,5 g) löstes i en blandning av anisol (28 ml) och trifluorättiksyra (71 ml). Den så 40 454 440 20 erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i fem timmar, varpå trifluorättiksyran förângades i vakuum.
Aterstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Den vattenhaltiga natriumbikarbonatlösningen tvâttades två gånger med etylacetat och surgjordes därefter till pH 4 - 5 med koncentrerad saltsyra. Produkten extraherades flera gånger med kloroform och kloroformlösningen tvättades två gånger med vatten. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en gul olja (8,6 g) som underkas- tades ytterligare rening genom HPLC, varvid eluering genomfördes med etylacetat/n-hexan/ättiksyra (40:60:1), varigenom man erhöll en färglös olja (6,5 g). Produkten renades i form av sitt DCHA-salt, som i form av färg- lösa kristaller framställts i eter-hexan. Smältpunkt 134 - 13s°c.
Exemgel 22 A) N-cykloheptylglycin-t-butylester Till en kyld (0 - 5°C) och under omrör- ning hållen eterlösning (500 ml) innehållande cyklo- heptylamin (25 g, 0,22 mol) och trietylamin (30,3 g, 0,3 mol) sattes t-butylbromacetat (31,2 g, 0,16 mol) löst i eter (100 ml). Efter sex timmar utspäddes reak- tionsblandningen med dioxan (300 ml) och indunstades i och för avlägsnande av eter. Aterstoden utspäddes till 500 ml med dioxan, varpå blandningen filtrerades för avlägsnande av trietylamin-hydrobromid. Filtratet in- dunstades till torrhet. Återstoden löstes i metylen- klorid (400 ml) och tvättades med en mättad vattenlös- ning av natriumbikarbonat (2 x 500 ml). Den organiska fasen avskildes, torkades över Na2S0~ och MgSO~, filt- rerades och indunstades, varigenom man erhöll 32, 9 g (90%) av den önskade produkten i form av en brunaktig olja.
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyk- loheptylglycin-t-butylester Till en under omrörning och kylning (0 - °C) hâllen lösning av N-cykloheptylglycin-t-butylester (32,9 g, 0,12 mol) och trietylamin (13,2 g, 0,13 mol) i 40 21 454 440 metylenklorid (150 ml) sattes droppvis 3-acetyltio-2- -metylpropanoylklorid (21,6 g, 0,12 mol) löst i 50 ml metylenklorid. Reaktionsblandningen omrördes hela nat- ten, varpå den filtrerades. Filtratet tvättades med en mättad natriumbikarbonatlösning (500 ml), saltlösning (500 ml), 5% HCI (4 x 500 ml), saltlösning (500 ml), en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat (3 x 500 ml) och saltlösning (S00 ml), varpå den organiska fa- sen torkades över Na2SO~ och MgSOq, filtrerades, varpå lösningsmedlet förångades. Man erhöll den önskade pro- dukten (44 g, rå) i nästan kvantitativt utbyte.
Exemgel 23 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- heptylglycin N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- heptylglycin-t-butylester (33,4 g, 0,09 mol), trimetyl- silylklorid (14,7 g, 0,135 mol) och natriumjodid (20,25 g, 0,135 mol) sattes till 50 ml acetonitril och blandningen omrördes i 30 minuter vid 50°C. Reaktionen avbröts där- efter genom tillsats av 50 ml vatten och blandningen kon- centrerades. Aterstoden löstes i en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och tvättades därefter flera gånger med eter. Den vattenhaltiga fasen avskildes, surgjordes med HCl och extraherades flera gånger med metylenklorid.
'De organiska extrakten kombinerades, torkades över MgSO~, filtrerades och koncentrerades, varigenom man erhöll 24 g (86%) av den önskade syran. Denna förening karakterise- rades som sitt DCHA-salt, vilket framställdes genom att en eterlösning av föreningen injusterades på pH 9 med DCHA. Det råa saltet erhölls i form av en gulaktig, kris- tallinisk, fast substans. Genom omkristallisation i ace- tonitril erhölls saltet i form av en vit, kristallinisk, fast substans med smältpunkt 116 - 117°C.
Exemgel 24 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- heptylglycin Ammoniakgas bubblades långsamt genom en under omrörning hållen metanollösning av N-(3-acetyltio- -2-metylpropanoyl)-N-cykloheptylglycin (7,2 g, 0,023 mol) i tvâ timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades därefter 40 454 440 Ü och återstoden löstes i metylenklorid (300 ml). Lös- ningen tvättades med en 5% vattenlösning av natriumbi- sulfat (5 x 200 ml), torkades över MgSO@, filtrerades och koncentrerades, varigenom man erhöll 5,5 g (88%) râprodukt. Denna renades ytterligare genom HPLC, var- vid eluering genomfördes med etylacetatltoluenlhexanl ättiksyra (50:25:50:2). R = 0,5 (toluen/ättiksyra, f 7:3), Rf = 0,3 (etylacetat/hexan/ättiksyra, 50:50:2).
Exemgel 25 A) N-cyklohexylglycin-t-butylester Till en blandning av cyklohexylamin (61,0 g, 0,615 mol) och natriumbikarbonat (12,9 g, 0,154 mol) i 200 ml etanol sattes droppvis t-butylbromacetat (30,0 g, 0,154 mol). Efter 72 timmar förängades etanolen och återstoden fördelades mellan vatten och kloroform. Klo- roformfasen tvättades med vatten, torkades, filtrerades och koncentrerades i vakuum, varigenom man erhöll 31,9 g (97%) N-cyklohexylglycin-t-butylester i form av en olja.
Rf = 0,59 (25% aceton/25% etylacetat/50% hexan).
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- hexylglycin-t-butylester Till en lösning av N-cyklohexylglycin-t- -butylester (32,0 g, 0,15 mol) och trietylamin (18,2 g, 0,18 mol) i 500 ml dioxan sattes droppvis 3-acetyltio- -2-metylpropanoylklorid (27,1 g, 0,15 mol). Efter omrör- ning vid rumstemperaturen i 16 timmar filtrerades bland- ningen och koncentrerades, varigenom man erhöll 47,6 g (88%) produkt. Denna renades genom vätskekromatografe- ring under medelhögt tryck, varvid eluering genomfördes med 14% etylacetat/cyklohexan. Man erhöll 36,4 g (67,9%) N-(3-acetyltio-2-metyl)-N-cyklohexylglycin-t-butylester i form av en olja. Rf = 0,21 (14% etylacetat/hexan).
Exemgel 26 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo~ hexylglycin Till en lösning av N-(3-acetyltio-2-metyl- propanoyl)-N-cyklohexylglycin-t-butylester (36,4 g, 0,101 mol) 1 aoo m1 metylenklorid sattes crimetšrlsilyljoaid (20,4 g, 0,102 mol). Efter omrörning vid rumstemperatu- ren i 1,75 timmar tillsattes 50 ml vatten och efter yt- 40 23 454 440 terligare 10 minuter 500 ml av en mättad natriumbikar- bonatlösning. Det bildades en emulsion. Denna separera- des genom centrifugering. Den vattenhaltiga lösningen avskildes, surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades med etylacetat. Extrakten torkades, filt- rerades och koncentrerades, varigenom man erhöll 25,6 g (83,4%) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklohexyl- glycin i form av en blekgul olja. Föreningen karakteri- serades som sitt DCHA-salt framställt genom upplösning av syran i eter och tillsats av DCHA till lösningen till pH 8-9. Saltet isolerades i form av en vit, kristalli- nisk, fast substans med smältpunkt 142 - 14400.
Exempel 27 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- hexylglycin N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- hexylglycin (5,1 g, 16,9 mol) försattes med 100 ml av en mättad lösning av ammoniak i metanol och den så er- hållna lösningen omrördes i 2,5 timmar vid rumstempera- turen under kväve. Lösningen koncentrerades och återsto- den löstes i metanol och den så erhållna lösningen fick passera genom en kolonn av ett katjonbytarharts (AG-SOW-X2). De fraktioner som uppvisade positiv reak- tion gentemot nitro-prussid kombinerades och koncentre- rades. Detta material renades genom vätskekromatografe- ring under medelhögt tryck, varvid eluering genomfördes med etylacetat/hexan/ättiksyra (48:48:2). Man erhöll på detta sätt 0,7 g N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-cyk- lohexylglycin i form av en olja. Denna karakteriserades i form av sitt DCHA-salt framställt genom upplösning av syran i eter och tillsats av DCHA till lösningen till pH 9. Saltet isolerades i form av en vit, kristallinisk, fast substans med smältpunkt 158 - 160oC.
Exempel 28 A) N-cyklopentylglycin-t-butylester Till en kyld (0 - 5°C) och under omrörning hállen eterlösning (500 ml) innehållande cyklopentylamin (75 g, 0,88 mol) och trietylamin (101 g, 1,0 mol) sattes t-butylbromacetat (136,5 g, 0,7 mol) i eter (300 ml).
Reaktionsblandningen omrördes hela natten, varpå eter- 40 454 440 24 blandningen koncentrerades. Återstoden löstes i metylen- klorid (750 ml). Lösningen tvättades med en mättad vat- tenlösning av natriumbikarbonat (1000 ml), med vatten (2 x 3000 ml) och med saltlösning (2000 ml). Den orga- niska fasen avskildes, torkades över MgS0(, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll N-cyklopentylgly- cin-t-butylester (92 g, 66%) i from av en brun olja, som långsamt kristalliserade, när den fick stå.
B) N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- pentylglycin-t-butylester Till en under omrörning och kylning (0 - SOC) hållen lösning av N-cyklopentylglycin-t-butylester (60 g, 0,3 mol) och trietylamin (75 ml, 0,5 mol) i mety- lenklorid (200 ml) sattes droppvis 3-acetyltio-2-metyl- ' propanoylklorid (54 g, 0,3 mol) löst i metylenklorid (250 ml). Reaktionsblandningen omrördes hela natten, varpå fast material avfiltrerades. Detta tvättades med ny metylenklorid. Tvättvätskorna och filtratet kombine- rades och indunstades. Aterstoden löstes i etylacetat och lösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat (1000 ml), med saltlösning (600 ml), med 5% HCl (3 x 500 ml), med saltlösning (500 ml) och med en mättad natriumbikarbonatlösning (5 x 500 ml). Den organiska fasen avskildes, torkades över Na2S0~ och MgSOq, filtrerades och koncentrerades, varigenom man erhöll den önskade produkten (80,1 g, 78%) i form av en brun olja.
Exemgel 29 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- pentylglycin N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- pentylglycin-t-butylester (80,1 g, 0,23 mol), trimetyl- silylklorid (37,9 g, 0,34 mol) och natriumjodid (52,5 g, 0,35 mol) sattes till acetonitril (300 ml) och reaktions- blandningen omrördes vid 45 - 50°C i 30 minuter. Därefter tillsattes vatten (50 ml) och blandningen koncentrerades. Återstoden löstes i en mättad vattenlösning av natriumbi- karbonat (400 ml) och lösningen tvättades med etylacetat (3 x 400 ml). Den vattenhaltiga fasen avskildes, surgjor- des'med koncentrerad saltsyra och extraherades med etyl- acetat. De organiska extrakten kombinerades, torkades 40 454 440 över Na2S0~ och MgS0r, filtrerades och koncentrerades, varigenom man erhöll den önskade (rå-)produkten i form av en brun olja (60 g, 90%). När detta material elue- rades genom en vätskekromatografisk kolonn under högt tryck med etylacetat/hexan/ättiksyra (60:40:2) erhölls en svagt gulfärgad olja. Denna karakteriserades som sitt DCHA-salt, vilket framställdes genom att en ace- tonitrillösning av föreningen injusterades på pä 9 med DCHA. Saltet erhölls i form av en vit, kristallinisk, fast substans med smältpunkt 172 - 174°C.
Exemgel 30 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- pentylglycin Ammoniakgas bubblades genom en metanol- lösning av N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyk1open- tylglycin (10,4 g, 0,036 mol) i en timme. Rärlet med reaktionsblandningen tillslöts och blandningen omrördes i ytterligare 30 minuter, varpå den koncentrerades. Åter- stoden löstes i etylacetat (400 ml), tvättades med en 5% vattenlösning av natriumbisulfat (3 x 150 ml), den orga- niska fasen avskildes, torkades över MgSOq, filtrerades och koncentrerades. Det så erhållna råmaterialet renades ytterligare genom HPLC med användning av etylacetat, toluen,hexan och ättiksyra (50:25:50:2) som eluerings- medel. Den önskade produkten isolerades i form av en nästan färglös olja (en lätt skiftning i gult). Man er- höll 7,9 g (90%).
Exemgel 31 N-(2-bensoyltiopropanoyl)-N-cyklopropyl- glycin-t-butylester Till en lösning av N-(cyklopropyl)-glycin- -t-butylester (14,0 g, 0,0824 mol) och (2-bensoyltio)- propionsyra (17,3 g, 0,0824 mol) i torr metylenklorid (150 ml), som kyldes i ett isbad, sattes portionsvis dicyklohexylkarbodiimid (17,0 g, 0,0825 mol). Sedan he- la mängden diimid tillsatts fortsattes omrörningen un- der yttre kylning i 30 minuter och därefter vid rums- temperaturen i två dagar. Den utfällda dicyklohexyl- karbamiden avfiltrerades och tvättades med vattenfri eter. Filtratet koncentrerades i vakuum och man erhöll 40 454 440 26 den råa kondenserade estern i form av en blekgul olja (17,1 g). Denna användes utan ytterligare rening.
Exemgel 32 N-(2-bensoyltiopropanoyl)-N-cyklopro- pylglycin Râ N-(2-bensoyltiopropanoyl)-N-cyklopro- pylglycin-t-butylester (17,1 g) löstes i en blandning av anisol (25 ml) och trifluorättiksyra (110 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i två timmar. Trifluorättiksyran avlägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad natriumbikarbonatlösning. Vattenfasen innehållande nat- riumbikarbonat avskildes och tvättades tvâ gånger med etylacetat, varpå den försiktigt surgjordes till pH 4 - 6 med koncentrerad saltsyra. Den utfällda produkten ex- traherades med kloroform och extraktet tvättades två gånger med vatten. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en râprodukt i form av en blekgul olja. Den- na karakteriserades som sitt DCHA-salt, som framställt i eter utgjordes av färglösa kristaller med smältpunkt 140 - 143°c.
Exemgel 33 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- propyl-(dl)-alanin-t-butylester Till en lösning av N-(cyklopropyl)-(d1)- -alanin-t-butylester (23,6 g, 0,128 mol) och 3-acetyl- tio-2-metylpropionsyra (20,7 g, 0,128 mol) i torr mety- lenklorid (150 ml), som kyldes i ett isbad, sattes por- tionsvis dicyklohexylkarbodiimid (31,1 g, 0,151 mol).
Sedan hela mängden diimid tillsatts fortsattes omrör- ningen vid rumstemperaturen hela natten. Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades och tvättades med vattenfri eter. Filtratet koncentrerades och man erhöll râprodukten i fonnaven kastanjebrun olja. Denna använ- des utan ytterligare rening.
Exemgel 34 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- propyl-(dl)-alanin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-cyk- 40 27 454 440 lopropyl-(dl)-alanin-t-butylester (60,2 g) löstes i en blandning av anisol (54 ml) och trifluorättiksyra (96 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstempe- raturen i en timme. Trifluorättiksyran avlägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad natriumbikarbonatlösning. Den vattenhaltiga fasen innehållande bikarbonat avskildes och tvättades två gånger med etylacetat, varpå den surgjordes med koncentrerad saltsyra till pH 4 - 5. Den utfällda pro- dukten extraherades med kloroform och extraktet tvät- tades tvâ gånger med vatten. Den organiska fasen tor- kades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunsta- des, varigenom man erhöll råprodukten i form av en tjock, gul olja (22,9 g). Råprodukten renades medelst HPLC, varvid eluering genomfördes med etylacetatln- hexan/ättiksyra (40:60:1), varigenom man erhöll den re- na produkten i form av en blekgul olja (9,6 g). Denna kristalliserade i eter/n-hexan i form av färglösa kris- taller med smältpunkt 83 - 85°C.
Exempel 35 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-cyklo- propyl-(dl)~alanin vattenfri ammoniak bubblades genom metanol (250 ml) i 10 minuter, varpå den så erhållna mättade lös- ningen sattes till N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- -cyklopropyl-(dl)-alanin (5,9 g, 0,0216 mol). Systemet sattes under kväve och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i 1š timme. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades i en kolonn av katjonbytarharts (AG-SOW-X2, Bio-Rad Laboratories), varvid eluering genomfördes med metanol. Metanolen in- dunstades och återstoden löstes i kloroform. Kloroform- lösningen tvättades en gång med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll råprodukten i form av en gul olja (4,8 9).
Denna renades medelst HPLC, varvid eluering genomfördes med n-hexan/etylacetat/ättiksyra (60:35:1). Man erhöll på detta sätt en ren produkt i form av en färglös olja (3,5 g, 72%). Denna karakteriserades som sitt dicyklo-' hexylaminsalt framställt i form av färglösa kristaller 40 454 440 N 1 eter. smäitpunkt 129 - 13o,s°c.
Exemgel 36 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-furfu- rylqlycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-fur- furylglycin-t-butylester (14,6 g, 0,040? mol) löstes i en blandning av anisol (20 ml) och trifluorättiksyra (65 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rums- temperaturen i två timmar. Lösningsmedlet förångades i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Den vatten- haltiga fasen, som innehöll bikarbonat, extraherades tvâ gånger med etylacetat och surgjordes därefter försik- tigt med koncentrerad saltsyra till pH 4 - 5. Produkten extraherades flera gånger med kloroform och kloroform- extraktet tvättades två gånger med vatten. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och förângades, varigenom man erhöll råprodukten i form av en blekgul olja. Denna renades genom HPLC, varvid man som elueringsmedel använde etylacetat/n-hexan/ättiksyra (40:60:1). Man erhöll den rena produkten i form av en färglös olja (5,5 g, 44,7%). Produkten renades medelst sitt DCHA-salt framställt i eter. Smältpunkt 140 - 141°C.
Exemgel 37 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-furfu- rylglycin vattenfri ammoniak bubblades i 10 minuter genom metanol (200 ml) och den så erhållna mättade ammo- niaklösningen sattes i en portion till N-(3-acetyltio- -2-metylpropanoyl)-N-furfurylglycin (8 g, 0,0264 mol) och den så erhållna färglösa lösningen omrördes under kväve vid rumstemperaturen i 1% timme. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades i en katjonbytarhartskolonn (AG-50W-X2, Bio-Rad Labora- tories) och eluerades med metanol. Metanolen förångades och återstoden löstes i kloroform. Kloroformlösningen tvättades en gång med vatten, torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man er- höll râprodukten i form av en olja. Denna renades medelst HPLC, varvid man som elueringsmedel använde etylacetat/ 40 29 454 440 n-hexan/ättiksyra (35:60:1). Man erhöll en ren, färglös olja (5,4 g, 80%). Produkten karakteriserades som sitt nom-salt. smaltpunkt 1so - 1s3°c.
Exemgel 38 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-tetra- hydrofurfurylglycin-t-butylester Till en lösning av N-tetrahydrofurfuryl- glycin-t-butylester (6,6 g, 0,0307 mol) och 3-acetyltio- -2-metylpropionsyra (5,3 g, 0,0327 mol) i torr metylen- klorid (150 ml), som kyldes i ett isbad, sattes dicyklo- hexylkarbodiimid (6,7 g, 0,0325 mol). Den så erhållna blandningen omrördes under kylning i 30 minuter och därefter vid rumstemperaturen hela natten. Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd metylenklorid. Filtratet koncentrerades och man erhöll råprodukten i form av en tjock, gul ol- ja. Denna användes utan ytterligare rening.
Exemgel 39 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-tetra- hydrofurfurylglycin vattenfri ammoniak bubblades i 15 minuter genom metanol (150 ml) och den så erhållna mättade ammo- niaklösningen sattes i en portion till N-(3-acetyltio- -2-metylpropanoyl)-N-tetrahydrofurfurylglycin (7 g, 0,0231 mol) och systemet sattes under ett ringa kvävgas- tryck. Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstempe- raturen i tvâ timmar. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades på en kolonn av katjonbytarharts (AG-SOW-X2, Bio-Rad Laboratories), var- vid elueríng genomfördes med metanol. Metanolen förånga- des och återstoden löstes i kloroform. Klorformlösningen tvättades en gång med vatten, torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en gulaktigt orangefärgad olja, som renades medelst HPLC med användning av följande lösningsmedelssystemz etylace- tat/n-hexan/ättiksyra (40:60:1). På detta sätt erhölls den rena produkten i form av en färglös olja (3,9 g, 64%). Denna karakteriserades som sitt DCHA-salt och om- kristalliserades i isopronanol. Smältpunkt 128 - 130°C. 40 454 440 ao Exemgel 40 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(3,4- -dimetoxi-B-fenetylglycin-t-butylester Till en lösning av N-(3,5-dimetoxifenetyl)- glycin-t-butylester (26,8 g, 0,091 mol) och 3-acetyltio- -2-metylpropionsyra (14,7 g, 0,091 mol) i metylenklorid (300 ml), som kyldes i ett isbad, sattes portionsvis di- cyklohexylkarbodiimid (18,7 g, 0,091 mol). Sedan hela mängden diimid tillsatts fortsattes cmrörningen vid rumstemperaturen 1 fyra timmar. Den utfällda dicyklo- hexylkarbamiden avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd metylenklorid. Filtratet indunstades och man er- höll en råprodukt 1 form av en tjock, orangefärgad olja (47,S g). Denna användes utan ytterligare rening.
Exemgel 41.
N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(3,4- -dimetoxi-B-fenetyl)glycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(3,4- -dimetoxi-B-fenetylglycin-t-butylester (45,7 g, 0,104 mol) löstes i en blandning av anisol (45 ml) och trifluorättik- syra (125 ml). Den så erhållna röda lösningen omrördes i tvâ timmar vid rumstemperaturen. Lösningsmedlet förånga- des i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Den vattenhaltiga fasen, som innehöll bikarbonat, tvättades tvâ gånger med etylacetat och surgjordes därefter till pH 5 genom försiktig tillsats av koncentrerad saltsyra.
Den utfällda produkten extraherades med kloroform, klo- roformlösningen tvättades tvâ gånger med vatten, torka- des över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en gul olja. Denna renades genom kolonnkromatografering över kiseldioxidgel med använd- ning av toluen/ättiksyra (7:3) som elueringsmedel. Man erhöll den rena produkten i form av en färglös olja (24,8 g, 62%). Produkten karakteriserades i form av sitt DCHA-salt, färglösa kristaller framställda i eter. Smält- punkt 117 - 11s°c.
Exemgel 42 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-(3,4- dimetoxi-6-fenetyl)glycin 40 31 454 440 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(3,4- -dimetoxi-B-fenetylglycin (9,6 g, 0,025 mol) löstes i metanol (25 ml), varpå koncentrerad ammoniumhydroxid (75 ml) tillsattes. Den så erhållna blandningen omrör- des under kväve i en timme vid rumstemperaturen. Den största delen av metanolen och vattnet förångades och återstoden bringades att passera genom en katjonbytar- kolonn (AG-50W-X2, Bio-Rad Laboratories) och produkten eluerades med metanol. Metanolen förångades och åter- stoden löstes i kloroform. Kloroformlösningen tvätta- des en gång med en ringa mängd vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varige- nom man erhöll produkten i form av en färglös olja (7,3 g, 86%). Denna karakteriserades som sitt DCHA- salt, färglösa kristaller framställda i eter. Smält- punkt 127 - 129°c.
Exemgel 43 N-(Q-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- -bensylglycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- -bensylglycin-t-butylester (17,0 g, 0,052 mol) löstes i en blandning av anisol (35 ml) och trifluorättiksyra (80 ml). Den så erhållna röda lösningen omrördes i två timmar vid rumstemperaturen. Lösningsmedlet förångades och återstoden fördelades mellan etylacetat och en mät- tad natriumbikarbonatlösning. Den vattenhaltiga fasen innehållande natriumbikarbonat surgjordes försiktigt med koncentrerad saltsyra till pH 4 - 5. Produkten extrahe- rades flera gånger med kloroform, tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och induns- tades och man erhöll râprodukten i form av en gul olja (6 9). Denna renades ytterligare medelst HPLC, varvid eluering genomfördes med etylacetat/n-hexan/ättiksyra (40:60:1). Man erhöll den rena produkten (4,3 g) i form av en gul olja. Produkten karakteriserades som sitt di- cyklohexylaminsalt framställt i eter. Smältpunkt 168 - 17o°c. ' Exemgel 44 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-bensyl- glyoin 40 454 440 32 Vattenfri ammoniak bubblades i 10 minuter genom metanol (100 ml) och den så erhållna mättade lös- ningen sattes till N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- -bensylglycin (3,5 g, 0,0113 mol). Den så erhållna lös- ningen omrördes under kväve vid rumstemperaturen i en timme. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återsto- den kromatograferades på en kolonn av katjonbytarharts (AG-SOW-X2, Bio-Rad Laboratories) och eluerades med me- tanol. Metanolen indunstades och återstoden löstes i kloroform. Kloroformlösningen tvättades en gång med vat- ten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och in- dunstades och man erhöll produkten i form av en färglös olja. Denna renades ytterligare medelst HPLC med använd- ning av n-hexan/etylacetat/ättiksyra (40:60:1) som elue- ringsmedel och man erhöll produkten i form av en färglös olja (2,5 g, 83%). Den rena produkten karakteriserades som sitt DCHA-salt framställt i dietyleter. Smältpunkt 153 - 1ss°c.
Exempel 45 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-fenyl- glycin Râ N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-fe- nylglycin-t-butylester (25 g, 0,0712 mol) löstes i en blandning av anisol (40 ml) och trifluorättiksyra (125 ml). Den så erhållna röda lösningen omrördes hela natten vid rumstemperaturen. Lösningsmedlet förângades och åter- stoden fördelades mellan etylacetat och en mättad vatten- lösning av natriumbikarbonat. Den vattenhaltiga fasen in- nehållande natriumbikarbonat surgjordes försiktigt med koncentrerad saltsyra till pH 4 - 5. Produkten extrahe- rades flera gånger med kloroform, kloroformextraktet tvättades två gånger med vatten, torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades och man erhöll râpro- dukten i form av en orangefärgad olja. Denna underkasta- des ytterligare rening medelst HPLC, varvid eluering ge- nomfördes med etylacetat/n-hexan/ättiksyra (40:60:1).
Man_erhöll den rena produkten (7,5 g, 36%) i form av en blekgul olja. Denna kristalliserade i dietyleter och man erhöll_färglösa prismor med smältpunkt 94 - 94,5°C. 40 33 454 440 Exemgel 46 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-feny1- glycin vattenfri ammoniak bubblades 1 15 minuter genom metanol (500 ml) och den så erhållna mättade lös- ningen sattes till N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N- -fenylglycin (13,5 g, 0,0458 mol). Reaktionsblandningen omrördes i 1% timme vid rumstemperaturen, varpå metano- len förångades pâ en roterande evaporator. Återstoden kromatograferades på en kolonn av katjonbytarharts (AG- SOW-X2, Bio-Rad Laboratories) och eluering genomfördes med metanol. Metanolen förångades och återstoden löstes i kloroform. Kloroformlösningen tvättades en gång med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en färglös, fast sub- stans (10 g, 90%). Denna avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd kall dietyleter. Smältpunkt 168 - a17o°c.
Exemgel 47 N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(endo- -norbornyl)glycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(en- do-norbornyl)glycin-t-butylester (70 g, 0,190 mol) lös- tes i en blandning av anisol (100 ml) och trifluorättik- syra (200 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i tvâ timmar, varpå trifluorättiksyran avlägsnades i vakuum. Återstoden fördelades mellan etyl- acetat och en mättad lösning av natriumbikarbonat. Den vattenhaltiga fasen innehållande bikarbonat tvättades tvâ gånger med etylacetat och surgjordes därefter för- siktigt med koncentrerad saltsyra till pH 4 - 5. Produk- ten extraherades med kloroform, kloroformextraktet tvät- tades tvâ gånger med vatten, torkades över magnesiumsul- fat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll råprodukten i form av en orangefärgad olja (20 g). Rä- produkten renades ytterligare medelst HPLC, varvid elue- ring genomfördes med etylacetat/n-hexan/ättiksyra (40:60: Man erhöll den rena produkten i form av en blekgul olja (12 g, 20,2%). Produkten karakteriserades som sitt DCHA- salt i form av färglösa kristaller framställt i eter. 1). - 40 454 440 M smä1tpunkt 11e°c.
Exemgel 48 N-(3-acety1tio-2-metylpropanoyl)-N-(3'- -pyridylmetylenglycinetylester Till en lösning av N-(3-pyridylmety1en)- glycinetylester (6,2 g, 0,032 mol) och 3-acetyltio-2-me- tylpropionsyra (5,2 g, 0,032 mol) i metylenklorid (100 ml) sattes dicyklohexylkarbodiimid (6,8 g, 0,0330 mol).
Omrörningen fortsattes vid rumstemperaturen hela natten.
Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd kall dietyleter. Filtratet indunstades och man erhöll râprodukten i form av en orangefärgad olja (12,S g). Denna renades medelst HPLC med tillämpning av ett förfarande innefattande gradient- steg. Ett opolärt material eluerades med användning av etylacetat/ammoniumhvdroxid (98:2) som elueringsmedel.
Den polära produkten eluerades med användning av ett lösningsmedelssystem bestående av acetonitril/metanol/ ammoninmhydroxid (90:8:2), varigenom man erhöll den re- na produkten i form av en blekgul olja (8,4 g, 80%).
Exempel 49 N-(3~acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(2'- -metylen-1'-etylpyrrolidin)glycin-t-bu- tylester Till en lösning av N-(2'-metylen-1'-etyl- pyrrolidin)glycin-t-butylester (10,2 g, 0,042 mol) och 3-acetyltio-3-metylpropionsyra (6,8 g, 0,042 mol) i torr metylenklorid (200 ml), som kyldes i ett isbad, sattes dicyklohexylkarbodiimid (8,7 g, 0,042 mol). Blandningen omrördes hela natten vid rumstemperaturen. Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd metylenklorid. Genom koncentrering av filtratet erhölls råprodukten i form av en mörk kastan- jebrun olja (18,1 g). Denna användes utan ytterligare rening.
Exemgel 50 N-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-N-(2'- -metylen-1'-etylpyrrolidin)glycin Rå N-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-N-(2'- -metylen-1'-etylpyrrolidin)glycin-t-butylester (10,0 g, ......,._ 454 440 as 0,026 mol) löstes i en blandning av anisol (20 ml) och trifluorättiksyra (60 ml). Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i tvâ timmar, varpå tri- fluorättiksyran förångades i vakuum. Aterstoden förde- lades mellan etylacetat och en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Den vattenhaltiga fasen innehål- lande bikarbonat avskildes och tvättades tvâ gånger med etylacetat. Den vattenhaltiga fasen innehållande bikarbonat mättades därefter med ammoniumklorid och infördes i en extraktionsanordning, som kontinuerligt arbetade enligt principen "tyngre än vatten". Produk- ten extraherades kontinuerligt i kloroform under 16 timmar. Kloroformlösningen torkades över magnesiumsul- fat, filtrerades och indunstades och man erhöll mer- kaptanen i form av en olja (4,3 g, 57%). Produkten ka- rakteriserades som sitt DCHA-salt, färglösa kristaller framställda i eter. Smältpunkt 120 - 122°C.
Föreningarna enligt uppfinningen har kraftig aktivitet (av storleksordningen 150 av 0,017 - 0 030 mikromol) för inhibering av det angiotensinom- I vandlande enzymet (ACEI-aktivitet) vid provning enligt den metod, som beskrives i Science 196, 441 - 444 /1977/). Som sådana kan dessa föreningar vara mycket användbara för behandling av hypertBhSi0D- Föreningarna enligt förevarande uppfinning är strukturellt något besläktade med de föreningar som beskrivas i nn-os 2.717.548 och 2.753.824- De i dessa publikationer beskrivna föreningarna har emellertid en ACEI-aktivitet som endast är ungefär en trehundfadel av den som uppvisas av föreningarna enligt förevarande upp- finning. 454 440 36 Föreningarna enligt uppfinningen har ock- så visat sig ha kraftig antihypertensiv aktivitet vid oral administration på angiontensin-I-inducerade, hy- pertensiva råttor.
Föreningarna enligt förevarande uppfinning kan administreras oralt eller parenteralt vid behandling av hypertension och läkaren kan bestämma vilken mängd av föreningen som i vart enskilt fall bör administreras.
De terapeutiska medlen enligt uppfinning- en kan administreras enbart eller i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare, varvid proportionerna mellan dessa substanser bestämmes av föreningens löslig- het och kemiska natur, det valda administrationssättet och standardfarmaceutisk praxis. Sålunda kan de exempel- vis administreras oralt i form av tabletter eller kapslar innehållande sådana excipienter som stärkelse, mjölksoc- ker, vissa typer av lera etc. De kan administreras oralt i form av lösningar som innehåller färgämnen och smakäm- nen eller också kan de injicieras parenteralt, dvs intra- muskulärt, intravenöst eller subkutant. För parenteral administration kan de användas i form av sterila lös- ningar innehållande andra lösta substanser, exempelvis en tillräcklig mängd salt eller glukos-för att göra lös- ningen isotonisk. 3, 454 440 Läkare bestämmer i vart enskilt fall den mest lämpliga dosen och denna varierar med administra- tionssättet och beror även på vilken speciell förening som administreras. Vidare varierar dosen beroende på vilken patient som behandlas. Läkaren önskar i allmän- het påbörja behandlingen med små doser väsentligt mind- re än optimal dos och öka doseringen med små tillägg, till dess att under omständigheterna optimal effekt uppnås. Det visar sig i allmänhet att vid oral administ- ration större mängder av den aktiva bestândsdelen er- fordras för att uppnå samma effekt som erhålles med en mindre mängd vid parenteral administration. Förening- arna kan användas på samma sätt som andra antiallergika och dosnivân är av samma storleksordning som i allmän- het användes vid dessa andra terapeutika. De terapeu- tiska doserna varierar i allmänhet mellan 10 och 750 mg eller mer per dag, ehuru de kan administreras i fle- ra olika dosenheter. Tabletter innehållande 10 - 250 mg aktiv beståndsdel är speciellt användbara.
I följande exempel belyses olika bered- ningar av föreningarna enkelhets skull föreningarna som "aktiv förening" i receptet. Givetvis enligt uppfin- ningen. För betecknas kan varje recept användas med var och en av de ovan be- skrivna föreningarna.
Recept 1 Beståndsdelar Mängd/10.000 tabletter 1. aktiv förening 60 g 2 laktos, USP 600 g 3. mikrokristallinisk cellulosa, NF 134 g 4 direkt komprimerbar stärkelse 200 g . magnesiumstearat, USP 6 g 1ooo g 040 454 440 38 Framställningsförfarande: A.
B.
C. 1.
LflnßLn-DN Komponenterna 1, 2, 3 och 4 sammanblandas och bland- ningen passeras genom en sikt med masköppning 0,59 mm.
Komponenten 5 tillsättes och inblandas.
Ca 10.000 tabletter med diameter ca 7 mm och varde- ra innehâllande 6 mg aktiv beståndsdel pressas i lämplig tablettpress.
Recept 2 Beståndsdelar Mängd/10.000 tabletter aktiv förening 120 g laktos, USP 870 g mikrokristallinisk cellulosa, NF 200 g direkt komprimerbar stärkelse 300 g magnesiumstearat, USP 10 g 1500 g Framställningsförfarande: A. 1. 2. 3.
Kompohenterna 1, 2, 3 och 4 sammanblandas och bland- ningen passeras genom en sikt med masköppning 0,59 mm.
Komponenten 5 tillsättes och inblandas.
Ca 10.000 tabletter med diameter ca 8 mm och varde- ra innehållande 12 mg aktiv beståndsdel pressas i lämplig tablettpress.
Recept 3 Bestândsdelar Mängd/10.000 kapslar aktiv förening 6 g laktos, USP 193 g magnesiumstearat, USP __l_g 200 g Framställningsförfarande: A.
Komponenten 1 sammanblandas med en ringa mängd av komponenten 2 och blandningen passeras genom en sikt med masköppning 0,42 mm.
Den så erhållna blandningen sammanblandas med åter- stoden av komponent 2.
Komponenten 3 tillsättes och inblandas.
Blandningen fylles i hârdgelatinkapslar (1000 #4, två- delade), 6 mg i varje. 40 1. 2. 3. 39 454 440 Recegt 4 Beståndsdelar Mängd/1000 kagslar aktiv förening 12,0 g laktos, USP 286,5 g magnesiumstearat, USP 1,5 g 300,0 g Framställningsförfarande: A. 1. 2. 0 \O æ \| Öï U1 nå U) u o n Komponenten 1 sammanblandas med en ringa mänd av komponenten 2 och blandningen passeras genom en sikt med masköppning 0,42 mm.
Den så erhållna blandningen sammanblandas med åter- stoden av komponent 2.
Kompcnenten 3 tillsättes och inblandas.
Blandningen fylles i hårdgelatinkapslar (1000 #3, tvâdelade), 12 mg i varje.
Recegt 5 Beståndsdelar Mängd/1000 ml aktiv förening 1,2 g Natriumbensoat, USP 1,0 g Sackarinnatrium, NF 0,5 g Glycerol 50,0 ml Sorbitollösning 70% USP 100,0 ml Socker, granulerat 500,0 g FD & C Yellow nr 6 0,1 g Apelsinsmak (imitation) 5,0 ml Vatten, renat enligt USP q.s. 1000,0 ml Denna blandning innehåller 6,0 mg aktiv beståndsdel per 5 ml sirap.
Framställningsförfarande: A.
B.
Komponenten löses i ungefär 300 ml av komponenten 9 under omrörning.
Omrörningen fortsättes och komponenterna 2, 3 och 6 löses i satsen.
Komponenterna 4 och 5 tillsättes och det hela blandas till homogenitet.
I en separat behållare löses komponenten 7 i ungefär ml av komponenten 9 och lösningen sättes till sat- sen och inblandas i denna.
Komponenten 8 tillsättes och satsens volym injusteras med komponenten 9 till angivet värde. 40 454 440 40 F. Satsen blandas till homogenitet.
G. Filtrering genomföres i lämplig filterpress.
Recept 6 Bestândsdelar Mängd/1000 ml 1. aktiv förening 2,4 g 2. Sorbitollösning 70%, USP 80,0 g 3. Glycerol, USP 20,0 g 4. Metylparaben, USP 1,5 g . Propylparaben, USP 0,5 g 6. Natriumcitrat (dihydrat), USP 5,0 g 7. Socker, granulerat 150,0 g 8. FD & C Red nr 4 0,1 g 9. Körsbärssmak (imitation) 4,0 mg 0. Vatten, renat enligt USP q.s. 1000,0 ml Denna blandning innehåller 12,0 mg aktiv beståndsdel per 5 ml sirap.
Framställningsförfarande: A.
B.
Komponenten 1 löses i ungefär 500 ml av komponenten under omrörning.
Omrörningen fortsättes och komponenterna 6 och 7 lö- ses i satsen.
Komponenterna 2 och 3 tillsättes och satsen samman- blandas till homogenitet.
I en separat behållare upplöses komponenterna 4 och s i ungefär 1oo m1 net (80%) kamponent 10. Lösning- en sättes till satsen. U Separat framställes en lösning av komponenten 8 i ungefär 10 ml av komponenten 10 och lösningen sättes till satsen och inblandas i denna.
Komponenten 9 sättes till satsen och den angivna volymen åstadkommas genom tillsats av komponenten 10.
Det hela blandas till homogenitet.
G. Filtrering genomföras i lämplig filterpress.
Recept 7 Bestândsdelar Vikt, % 1. aktiv förening 2,0 2. Alkohol, USP 34,0 3. Drivmedel 12 _§4¿Q 100,0 454 440 41 Framställningsförfarande: A. Komponenten 1 löses i komponenten 2 och lösningen kyl-es till ungefär o°c.
B. Kyld komponent 3 sättes till den i steg A erhållna lösningen.
C. Lämplig mängd fylles i kalibrerad aerosolbehâllare.
Recegt 8 Beståndsdelar Vikt, % 1. aktiv förening 1,0 2. Alkohol, USP 19,0 3. Drivmedel 12 30,0 4. Drivmedel 114 _§2¿Q 100,0 Framställningsförfarande: A. Komponenten 1 löses i komponenten 2.
B. Lämplig mängd av den i steg A erhållna lösningen fylles tillsammans med en blandning av komponenter- na 3 och 4 i en kalibrerad aerosolbehållare.

Claims (16)

454 440 '49- DQTENTKRQV
1. Föreningar med formeln |1 f: ns-s- -c-u-c-c-y I I! | I || az o n al: o vari R., Ra, R; och R. eberoende av varandra är väte eller alkyl med upp till 6 kolatemer; M är cykloalkyl med upp till 16 kolatamer, alkyltioalkyl med upp till 6 kolatomer i varje alkylgrupp, alkoxialkyl med upp till 6 kelafemer i varje alkylgrupp, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3'-pyridylmetylen, E'-metylen-1'-etylpyrrelidin, fenyl eventuellt substituerad med lägre alkyl, halogen eller lägre alkyltio eller M är alkynyl med upp till 6 kolatumer; Y är hydrexi eller alkoxí med upp till 6 kolatomer; R: är väte, alkandyl med upp till 6 kolatumer, bensoyl eller ZS, där Z är en grupp med formeln där R., RR, R,, Ra, M och Y har ovan angivna betydelser; och, då Y är hydroxí, deras ogiftiga farmaceutiskt godtag- bara alkalimetall-, jurdalkalimetall- mch aminsalter. E.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att Y är hydroxi. n 454 440 H3
3. Förening enligt krav E, k ä n n e t e c k n a d därav, att R,, Ra, och R. är väte och RQ är alkyl med upp till 6 kolatomer.
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t~e c k n a d därav, att R. är metyl.
5. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att Ra är väte.
6. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att Ra är alkanoyl med upp till 6 kolatomer. _7.
7. Förening enligt krav 6, k ä n n e t e e k n a d därav, att Ra är acetyl. 'B.
8. Förening enligt krav E, , k ä n n e t e c R n a d därav, att M är cykleprepyl.
9. Förening enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att M är cyklopentyl.
10. Förening enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att M är cyklopentyl.
11. Förening enligt krav 5, H ä n n e t e c k n a d därav, att M är exe-nerbornyl.
12. Förening enligt krav 6, R ä n n e t e c k n a d därav, att M är exe-nerbornyl.
13. Förening enligt krav 5, M ä n n e t e c k n a d därav, att M är cyklobutyl. 454 440 *Vi
14. Förening enligt krav 5, k ä n n e t e e k n a d därav, att N är cykloheptyl.
15. Förening enligt krav 5, R ä n n e t e e k n a d därav, att N är 2-indanyl.
16. Terapeutisk beredning med blodtryekssänkande verkan hos däggdjur med hypertension, k ä n n e t e c R n a d därav, att den som aktiv beståndsdel, i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare och tillsatsmedel, inne- håller en förening enligt krav 1 med formeln vari R,, Re, R; och R. oberoende av varandra är väte eller alkyl med upp till 6 kolatomer; M är cykloalkyl med upp till 16 kolatomer, alkyltíoalkyl med upp till 6 kolatomer i varje alkylgrupp, alkoxialkyl med upp till 6 kolatomer i varje alkylgrupp, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3'-pyridyl- metylen, 2'-metylen-1'-etylpyrrnlidin, fenyl eventuellt sub- stituerad med lägre alkyl, halogen eller lägre alkyltio eller M är alkynyl med upp till 6 kolatomer; Y är hydroxi eller alkoxi med upp till 6 kolatomer; Rs är väte, alkanoyl med upp till 6 kolatomer, bensoyl eller ZS, där 2 är en grupp med formeln där R,, RQ, Rg, Re, M och Y har ovan angivna betydelser; m 454 440 45 eller, då Y är hydraxi, deras ogiftíga favmaceutiskt godtag- bara alkalimetall-, jovdalkalimetall- och aminsaltar.
SE8005128A 1979-07-13 1980-07-11 Vissa amider samt terapeutiska beredningar med blodtryckssenkande verkan hos deggdjur med hypertension innehallande som aktiv bestandsdel nemnda amider SE454440B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/057,175 US4256761A (en) 1979-07-13 1979-07-13 Antihypertensive amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8005128L SE8005128L (sv) 1981-01-14
SE454440B true SE454440B (sv) 1988-05-02

Family

ID=22008963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8005128A SE454440B (sv) 1979-07-13 1980-07-11 Vissa amider samt terapeutiska beredningar med blodtryckssenkande verkan hos deggdjur med hypertension innehallande som aktiv bestandsdel nemnda amider

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4256761A (sv)
JP (1) JPS5618953A (sv)
AU (1) AU538583B2 (sv)
BE (1) BE884300A (sv)
CA (1) CA1175848A (sv)
CH (1) CH648549A5 (sv)
DE (1) DE3025856A1 (sv)
DK (1) DK299880A (sv)
ES (1) ES8106139A1 (sv)
FI (1) FI802151A (sv)
FR (1) FR2460924A1 (sv)
GB (1) GB2054586B (sv)
IE (1) IE50261B1 (sv)
IL (1) IL60510A (sv)
IT (1) IT1132189B (sv)
LU (1) LU82613A1 (sv)
NL (1) NL8004021A (sv)
NO (1) NO150558C (sv)
NZ (1) NZ194315A (sv)
SE (1) SE454440B (sv)
ZA (1) ZA804099B (sv)
ZW (1) ZW15380A1 (sv)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4548928A (en) * 1979-07-13 1985-10-22 Usv Pharmaceutical Co. Antihypertensive amides
US4507312A (en) * 1979-07-13 1985-03-26 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
US4549992A (en) * 1979-07-13 1985-10-29 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive amides
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
ZA811340B (en) * 1980-06-09 1982-03-31 Morton Norwich Products Inc N-(cycloalkyl)amino acid compounds
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
IT1134457B (it) * 1980-11-26 1986-08-13 Real Sas Di Alberto Reiner Derivato dell'alfa-mercapto propionilglicina ad attivita' terapeutica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
AU556932B2 (en) * 1981-03-30 1986-11-27 Usv Pharmaceutical Corp. Dipetide with heterocyclic groiup
US4831184A (en) * 1981-03-30 1989-05-16 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
US4619944A (en) * 1981-06-01 1986-10-28 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive compounds
US4839367A (en) * 1981-06-01 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amide compounds
US4507316A (en) * 1981-06-01 1985-03-26 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive compounds
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
JPS58188847A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
IL69228A0 (en) * 1982-07-21 1983-11-30 Usv Pharma Corp Compounds having diuretic activity and angiotensin converting inhibitory activity,methods of the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
IT1190987B (it) * 1982-09-07 1988-02-24 Pharma Edmond Srl Tioesteri dell'acido acetilsalicilico,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li conttengono
DE3331874A1 (de) * 1982-09-13 1984-04-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue thiophenderivate
US4442038A (en) * 1982-09-17 1984-04-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Converting enzyme inhibitors
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4642315A (en) * 1982-11-18 1987-02-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4587234A (en) * 1982-11-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
IT1191109B (it) * 1982-12-03 1988-02-24 Simes Derivati di acidi aminopiridincarbossilici,loro metodo di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4456595A (en) * 1982-12-06 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy aroly peptides
IT1199994B (it) * 1983-04-11 1989-01-05 Lancet Ind Farmaceutica S R L Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico ad attivita'terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4585793A (en) * 1983-05-09 1986-04-29 Georgia Tech Research Institute Thioester inhibitors of serine proteases
JPS6049361A (ja) * 1983-08-29 1985-03-18 Canon Inc 電子写真装置
US4696939A (en) * 1984-02-29 1987-09-29 Usv Pharmaceutical Corporation Benzothiadiazole compounds for treating hypertension
US4576941A (en) * 1984-02-29 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US5187290A (en) * 1985-03-22 1993-02-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0284510A3 (en) * 1987-03-24 1990-08-22 Asahi Breweries, Ltd. N-[N alpha-(1(S)-carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-1-lysyl] N-cyclopentylglycine as antihypertensives
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3856166T2 (de) * 1987-09-29 1998-08-06 Banyu Pharma Co Ltd N-Acylaminosäurederivate und deren Verwendung
GB8729804D0 (en) * 1987-12-22 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
CA1330613C (en) * 1988-05-06 1994-07-05 Masanori Kawamura Amino acid derivatives
US5202340A (en) * 1988-05-06 1993-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
GB8910547D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted ketones
GB8910550D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted amides
JPH075530B2 (ja) * 1989-11-21 1995-01-25 シェリング・コーポレーション カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5232920A (en) * 1990-12-21 1993-08-03 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)amides
US5414018A (en) * 1993-09-24 1995-05-09 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869492A (en) * 1970-12-09 1975-03-04 Aldrich Chem Co Inc Di-substituted beta-phenethylcarbamic acid esters
JPS591259B2 (ja) * 1976-01-24 1984-01-11 参天製薬株式会社 Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミド
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4108886A (en) * 1977-03-11 1978-08-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiopropanoylamino acid derivatives
JPS5912119B2 (ja) * 1977-10-29 1984-03-21 参天製薬株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
ZA811340B (en) * 1980-06-09 1982-03-31 Morton Norwich Products Inc N-(cycloalkyl)amino acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ194315A (en) 1984-12-14
IE801442L (en) 1981-01-13
IE50261B1 (en) 1986-03-19
ZW15380A1 (en) 1980-10-01
GB2054586A (en) 1981-02-18
CH648549A5 (de) 1985-03-29
DK299880A (da) 1981-01-14
AU6028480A (en) 1981-02-05
NL8004021A (nl) 1981-01-15
LU82613A1 (fr) 1981-02-02
NO150558B (no) 1984-07-30
FI802151A (fi) 1981-01-14
ES494165A0 (es) 1981-08-01
FR2460924B1 (sv) 1984-08-03
JPS5618953A (en) 1981-02-23
NO150558C (no) 1984-11-07
ZA804099B (en) 1981-06-24
DE3025856A1 (de) 1981-01-29
NO802073L (no) 1981-01-14
ES8106139A1 (es) 1981-08-01
IT8023402A0 (it) 1980-07-11
IL60510A0 (en) 1980-09-16
SE8005128L (sv) 1981-01-14
IT1132189B (it) 1986-06-25
IL60510A (en) 1986-11-30
US4256761A (en) 1981-03-17
FR2460924A1 (fr) 1981-01-30
CA1175848A (en) 1984-10-09
BE884300A (fr) 1981-01-14
US4256761B1 (sv) 1984-10-09
GB2054586B (en) 1983-11-09
AU538583B2 (en) 1984-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE454440B (sv) Vissa amider samt terapeutiska beredningar med blodtryckssenkande verkan hos deggdjur med hypertension innehallande som aktiv bestandsdel nemnda amider
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4596819A (en) Modified tripeptides
CA1210768A (en) Derivatives of cis, endo-2- azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing these derivatives and their use
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
SK72594A3 (en) Compounds containing condensated bicyclic ring and method of their production
JPS6056705B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物の製造法
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
US6054579A (en) Synthesis of substituted lactams
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
CN111606970A (zh) 一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用
US4985407A (en) Dipeptide compounds, processes for their preparation and compositions containing them
TW200524578A (en) Protease inhibitors
FR2564845A1 (fr) Mercaptocycloalkylcarbonyl et mercaptoarylcarbonyl dipeptides a action therapeutique
CA2181308A1 (en) Improving the tolerability of pharmaceutically active beta-amino acids
CH659475A5 (fr) Composes peptidiques substitues et compositions pharmaceutiques les contenant.
Capraro et al. Synthesis of Potent and Orally Active HIV‐Protease Inhibitors
US4503043A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
Salimbeni et al. Synthesis and renin inhibitory activity of novel angiotensinogen transition state analogues modified at the P2-histidine position
FR2595704A1 (fr) Derives de la proline
DE3222779A1 (de) Prolinderivate und verfahren zu deren herstellung
NO166409B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser.
CA1179348A (en) Enkephalin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8005128-7

Effective date: 19900702

Format of ref document f/p: F