LU82613A1 - Amides antihypertensives - Google Patents
Amides antihypertensives Download PDFInfo
- Publication number
- LU82613A1 LU82613A1 LU82613A LU82613A LU82613A1 LU 82613 A1 LU82613 A1 LU 82613A1 LU 82613 A LU82613 A LU 82613A LU 82613 A LU82613 A LU 82613A LU 82613 A1 LU82613 A1 LU 82613A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound according
- mixture
- glycine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/14—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
- C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
f i|[L 4
Ami <.is'·:-, antihypertenni vos L'invention concerne dos composes chimiques nouveaux ayant une activité pharmaceutique précieuse.
Elle concerne en particulier des amides ayant une acti-5 vite antihypertensive et une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et répondant à la structure : 'Jt R R3 ,1 R_ - S - (C)„ -C-N-C-C-Y (I) J I Π 11 f I tt R 2 0 H R4 ° dans laquelle : 10 Rw R0, R.-, et R. représentent un atome d'hy- drogëne ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, phényl-alkyle ou cycloaikyle et peuvent être semblables ou différents , n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, 15 m représente un groupe alcényle, alcynyle, cycloaikyle, arylo, un groupe hétérocyclique c ' est.-S-di.ro aussi bien héteroarylc qu'liétérocycloalkylo, un groupe hydroxyalkyle, morcaptoalkyle, aiuinoalkylc, alkyl thio-alkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylantinoalkyle, 20 Y est un groupe hydroxyle, alcoxyle, amine, alcanoylamino, aryloxyle, amincalcoxyle, alcoxyalcoxyle ou hydroxyalcoxyle, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, aryle. eyano, aralkyle, alcanoyle, 25 arylalcanoyle, carboxyalcancyle, hydroxyalcanoyle, aminoalcanoyle, amidine, carbalcoxyle ou un groupe zs ou ZSC-, Z étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou 5 / hydroxyalkyle ou le radical / / // // .m m ί 2
Rj R^
~ (C) - C - N - C - C - Y
n i J1 » i n R2 0 M R4 0 dans lequel : R,f R2' H3' R4' B# m et Y répondent à la définition donnée plus haut, 5 ainsi que les sels de ces composés.
t1
Les groupes alkyle, alcényle et alcynyle ainsi que les substituants contenant ceux-ci, par exemple les substituants alcoxyle, alky.lthio, alkylaminc, etc.., peuvent, être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent XO de préférence environ 6 atomes de carbone au maximum.
Ces groupes comprennent les groupes méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, vinyle, éthynyle, propënyle, alkyle/ isopropë-. nyle, etc.
35 Les groupes cycloalkyle, aryle, hétérocycliques arylalkyle, etc, représentés par M contiennent au maximum 16 atomes de carbone et peuvent porter comme substituants par exemple, des groupes alkyle inférieur, alcényle, alcynyle, hydroxyle, thio, amine, alcoxyle, alkylthio, alkyl-20 amine et. des halogènes. Ils comprennent par exemple les radicaux cyclopropyle, cyclcbutyle, cyclopentyle, cycloti exy le, cycloheptyle, adamantyle, norbornyle, phenyle, tolyle, diméthoxyphênyle, indantylo,naphtyle, tôtrahydro-~ - naphtyle, dëcahydronaphtyle, pyridyle, quinolyle, pyrro- 25 lidyle, morpholinyle, furyle, furfuryle, tétrahydrofur-: furyle, benzofuryle, benzothiényle, benzimidaxolyle, thiënyle, itni.darolyle, etc.
tes comp'. isés prêtèrent loi.'.; sont. ο<·ι.ιχ «J ans Ί oc."· quels R. / R-, ot R, sont dos atomes d'hydrogène, R,. un grou-30 po alkyie inférieur, de prêté ronce; m1·'·»: hy Je, k,. un atome / d’hydrngeno ou un rubio.tl alcanoylo i n f éj it-ur, u vaut/1 / '/ V ί 3 ou 2 et Y est un groupe hydroxyle.
Des composes particulièrement préférentiels sont ceux dans lesquels M est un groupe cycloalkyle, cycloalkylaryle, hétéroarylo, hétéroarylalkyle, aryle ou 5 aryle substitué dont le substituant est un groupe alkyle, -S-alkyle, -O-alkyle, halogene, CF.^ ou un substituant similaire .
Il est connu de 1' homme de l'art que parmi ~ les ami des de l'invention, celles qui. contiennent un 10 atome de carbone asymétrique peuvent, exister sous forme racémique ou sous des formes optiquement actives, lévogyre ou dextrogyre. Toutes ces formes rentrent dans le cadre de l'invention.
Le procédé selon l'invention, pour la préparais tion des composés de formule I, comprend les réactions suivantes : (1) formation d'amide, (2) addition de Michael entre un mercaptan de formule R<-SH et une acrylamide de formule :
Rl R^ 20 R -C = C- C- N- C- C- Y (II) * Il I » fl
O M R4 O
les symboles ayant la signification déjà donnée, (3) condensation d'un mercaptan de formule ' R,_SH sur un composé halogène de formule : R Jl0
i 1 t J
25 halogène - (C)-C-N-C-C-Y (III)
I Π if f| j II
R2 O M R4 0 les symboles ayant la signification déjà donnée, l'halogène f étant de préférence Br ou Cl et , / (y i / ^ 1 ' 4 (4) condensation d'une amide de formule ; *1 R.S-C-C-N-H (IV) « Il t
JR 2 O M
avec un composé halogène de formule : I» R* » 3 * halogène ** C - C - Y (V) I » R4 0 5 Pour conduire la réaction d'addition do Michael, on applique l.es conditions de réaction normalement utilisées. Ainsi, on conduit la réaction à la température ambiante ou si on le désire à température élevée, pouvant atteindre la température de reflux du mélange. On peut 10 utiliser des solvants, par exemple le tëtrahydrofuranne, le dioxanne, la diméthylformamide, etc. Normalement, on conduit la réaction en présence d'un alcoxyde, hydrure, carbonate ou hydroxyde de métal alcalin tel que Na ou K.
Les temps de réaction et la température ne sont pas criti-15 ques mais habituellement, si l'on applique des températures supérieures au niveau ambiant, cola raccourcit le temps nécessaire à une réaction complète. Le produit désiré s'obtient par des procédés de récupération courants» Les réactions de condensation susdites (réactions 20 3 et 4) dans lesquelles on condense des composés halogènes avec un deuxième réactif, s'effectuent normalement dans un solvant comme ceux qui sont énumérés plus haut pour la réaction d’addition de Michael. Comme dans la réaction de Michael, le mélange contient un alcoxyde, hydrure, ..................................e j. i 5 peut utiliser des amines au lieu du compose de métal alcalin, spécialement des amines tertiaires.
On forme les composes de formule I dans lesquels r5 représente 7S en oxydant les composes dans lesquels 5 Rr représente H, par des procédés d'oxydation connus convertissant un meroaptnn en disulfure. Un oxydant spécialement efficace pour cette réaction ost l'iode - dans l'iodure de potassium, habituellement dans un système solvant approprie pouvant dissoudre le mercap-lû tan initial,
On prépare de préférence les composés de l’invention en faisant réagir, dans des conditions de formation d'amide, un dérivé substitué d'aminoacide de formule ; *3 15 M - NK - C - CO - Y (VI) t E4 sur un acide carboxylique de formule ;
R. O
1 Il κ5 - s - (C)n - C - OH (VII) R2 ou un dérivé acylant de celui-ci (par exemple l'halogô-nure d'acyle correspondant, un ester d'alkyle inférieur 20 ou l'anhydride) pour former le composé final de ; formule I.
Aux fins de cette réaction, on utilise des conditions qui entraînent la formation d'amide entre les deux composés mis à réagir., De préférence, le dérivé 25 initial d'amincacide est sous la forme ester, de préférence c'est un ester d'alkyle inférieur et l'acide carboxylique à substituant mereaptan est sous la forme / d'un mereaptan acylé, sous forme d'acide libre ou sous. / 6 j i forme de chlorure d*acyle, d1 anhydride ou d'anhydride mirte, Jfomté par exemple avec l'acide acétique, ou t d’ester d'alkyle inférieur. Le groupe acyle est avantageusement un groupe acctyle que l'on peut facilement 5 remplacer pour obtenir d'autres dérivés , par exemple ceux dans lesquels Rr est autre chose qu'un groupe acyle. Ainsi, dans le procédé de préparation préférentiel, on fait réagir : R, f $ M - NH - C - COOR (VIII) t R4 10 sur il acyle - S - (C) - COOII (IX) R2 pour former : R1 0 R3 axyle - S - (C) - C -N - C - COOR (x) Π
f * I
R2 m r4 que l'on peut hydrolyser en deux stades pour obtenir : R1 O IL.
• i il «·> 15 IIS - (C) C - N -r- C - COOH (XI)
I I I
r2 m r4 duquel on peut tirer d'autres composes de l'invention en faisant réagir le groupe -SH et/ou le groupe -COOH .
pour former divers composés dans lesquels R5 et Y répon-j »/ , :Ü * i 7 dent a la définition donnée plus haut* Bien entendu, les réactions de substitution sont bien connues de l'homme de l'art.
Les composés do 1"invention peuvent former des 5 sels d'acides ou de bases selon les groupes fonctionnels que contient la molécule. Par exemple, lorsque Y représente -OH, le groupe carboxyle libre peut former des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et d'amines. De tels sels peuvent aussi se former lorsque 10 R5 comprend des groupes carboxyle. Quand les substituants tels que R^ ou M comprennent des groupes amine basiques, les composés peuvent former des sels avec des acides.
Les sels de métaux ou d'amines sont spécialement préférentiels et parmi ceux-ci, les sels de métaux 15 pharmaceutiquement tolérés sont particulièrement utiles, en particulier dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ainsi, on peut utiliser à cet effet les sels de sodium et de potassium ainsi que les sels de calcium, de lithium, de magnésium et d'ammonium. En 20 outre, on peut utiliser des sels d'amines pharmaceutiquement tolérées comme la dibenzyl-ëthylènediamine, la dicyclohexylamine, l'éthanolamine, les aryl-alkylamines, la pipérazinc et la morpholine.
Parmi les sels d'acides, ceux d'acides hëlogén-25 hydriques sont particulièrement utiles. On peut utiliser bien entendu les sels pharmaceutiquement tolérés pour des compositions pharmaceutiques.
Parmi les sels précédents, ceux qui ne sont pas ^ utiles aux préparations pharmaceutiques peuvent servir 30 à purifier les composés nouveaux selon l'invention et à préparer les sels d'acides et de bases pharmaceutiquement tolérés.
L'invention est illustrée par les exemples ci- après : 35 EXEMPLE I ^ / A - Bromacétate de butyle tertiaire / / i i 8
On dissout 484 g (3,48 moles) d'acide broma-cëtique dans 1000 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 5 ml d'acide sulfurique concentré comme catalyseur, On refroidit la solution obtenue dans un 5 bain de glace sèche et d'acétone et on fait barboter de 1'isobutylène à travers la solution pendant 1,5 heure. On bouche légèrement le ballon avec un bouchon ' à dégagement de gaz et on le laisse reposer une nuit „ a la température ambiante. On ajoute du carbonate de 10 potassium aqueux 3 10 3 et on sépare les couches. On p jette la couche aqueuse et on lave à nouveau la couche organique avec du carbonate de potassium aqueux à 10 %, une fois à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre. En évaporant le solvant, on ob-15 tient le bromacétate de butyle tertiaire sous forme d'huile jaune pâle (660 g, 88,4 %) .
B - Acide 2-acétylthio-l-méthylpropionique
On place 1000 g (13,2 moles) d'acide thioacé-tique dansun ballon cio 5 litres â fond rond ot on 20 refroidit au bain de glace. On ajoute 610 g (7,09 moles) d'acide méthacrylique en agitant vigoureusement. On continue de refroidir pendant 15 minutes puis on chauffe le mélange au reflux doux pendant 1 heure. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 6 jours. On 25 élimine sous vide l'excès d'acide thioacétique et on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave à quatre reprises le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile jaune-orange que l'on 30 distille sous vide a 110°C pour obtenir le produit, initialement sous la forme d'une huile jaune qui cristallise lentement. En ajoutant de 1'éther et en filtrant le produit, on obtient 890. g (77,5 %) d'un solide jaune pâle, point de fusion 35 à 37 C, 35 C - Chlorure de 2-acétylthio-l-méthylpropionyle
On dissout 6,3 g (0,Q389 mole) d'acide 2- j acétylthio-1- méthylpropionique dans 50 ml de toluène et / I * 9 on ajoute 5 gouttes de pyridine. On ajoute en une seule fois 10 ml de chlorure de thionyie et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure. On évapore le toluène S 1'évaporatour rotatif et on ajoute 5 de l’eau au résidu. On extrait le produit â trois reprises par le chloroforme. On lave à deux reprises les extraits réunis avec du bicarbonate de sodium à 5 % ’ et deux fois à l’eau. On sèche le chloroforme sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 10 6,9 g- (98,3 %) du produit sous forme d’huile jaune pâle.
= D - Ester__butyllque tertiaire de la N-cyclopropyl- glycine
On place 19,5 g (0,342 mole) de cyclopropylamine dans un flacon à pression-et on ajoute 100 ml d'éthanol* 15 On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute 8,5 g (0,101 mole) de bicarbonate de sodium et 15,5 g (0,0795 mole) de bromacêtate de butyle tertiaire. On bouche le flacon à l'émeri et on agite le contenu du flacon pendant 30 minutes avec refroidissement extérieur 20 (bain de glace) puis à la température ambiante pendant une nuit. On élimine la majeure partie du solvant sur un evaporateur rotatif et on ajoute de l'eau au résidu.
On extrait le produit par le chloroforme 3 plusieurs reprises. On réunit les extraits, on les lave à l'eau, 25 on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et: on évapore peux· obtenir le produit sous forme d'huile jaune pâle (0,215 g, 92 %).
E - Ester butylique tertiaire de la K- (3-"acétylthio-2~ méthylpropanoyl)-N-cycloproovIglycine 30 A une solution de 12 g (0,0702 mole) d’ester butyliqoe tertiaire de N--cydop.ropyIglycine et 8,1 g (Q,050 mole) d1 acide 3 o éty1thio~2-methylp ropionique) dans 2Q0 ml de chlorure do méthylène, voCroidio au bain de glace, on a joui ^ 14,4 g {(K ΓΓ/0 φ· 1 i t -yc I olu'Xy J - 3 5 carl'odij.inide.On agite le mélange obtenu pendant 16 ^ * ίο heures a la température ambiante. On élimine par filtra-tien la dicyclolioxylurée que l’on lave à l’éther diëthylique. L’évaporation du filtrat donne le produit brut sous forme d’huile jaune pâle que l'on utilise 5 sans autre purification.
EXEMPLE 2 N- (.b accty 1 thio-2-r.téthvlpropanoyl) -N’-cyclopropylglycine
On dissout 19,5 g (0,0619 noie) d'ester butylique * tertiaire brut de N·* (3*-aeétylthio~2· raêthylpropanoyl) -N- 10 cyclopropylglycine dans un mélange de 50 ml d'anisole ς et 250 ml d'acide trifiuoracétique, Cn agite la solution rouge obtenue pendant 1,5 heure à la température ambiante.
On évapore le solvant et on distribue le résidu entre 11 acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé.
15 On acidifie avec précaution la couche de bicarbonate de sodium aqueux à pn 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité et on le lave à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on 20 filtre et on évapore pour obtenir initialement une huile incolore que l'on cristallise dans l'éther diéthy-lique pour obtenir des cristaux incolores (9,7 g, 61 %), peint de fusion 8G à 83^0, On prépare le sel de dicy-clohexylamine (DCLA) dans l'éther pour obtenir des cris-25 taux incolores, point de fusion 68 à 70''C, EXEMPLE 3 N-(3»mercapfco~2-m6thylpropanoy1) -P-cvclopropylglycinc ûn fait barboter de 11 ammoniac anhydre pendant 15 minutes dans 350 ml de méthanol ? on ajoute la solu-30 tion saturée obtenue à 20 g (G,0772 mole) de N-(3~ acêtylthiO"-2^méthylpropanoyl) tN-cyclopropylglycine et on place le système sous azote. On agite pendant 1,5 heure à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide, on applique le résidu sur une colonne de ré-35 sine échangeuse de cations "AG-50K---X2" (Bio-Rad Labora- / tories) et on élue par le méthanol. On évapore le métha- / nol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lavo^/ £ * 11 ( une fois le chloroforme avec une petite quantité d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient 15 g d'une huile incolore* on la cristallise dans un 5 mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (n) et on obtient 14 g (84 t) de cristaux incolores, point de fusion 89 a 91JC, On prépare dans l'éther le sel de DCLA, point de fusion 123 à 125"C.
EXEMPLE 4 10 A - Ester de butyle tertiaire de la N» (exo-norbornyl)-glycine
On dissout 63 g (0,568 mole) d'exo-aminonorbor-nane dans 350 ml d'éthanol et on ajoute 86 g (0,844 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 111 g 15 (0,568 mole de bromacétate de butyle tertiaire dans 100 ml d’éthanol, On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait à plusieurs reprises le produit par le chloroforme. On réunit les extraits, 20 on les lave à deux reprises à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 90,6 g d'une huile jaune, A la chromatographie en couche mince (hexane(n)/acétate d'éthyle/acide acétique 30:60:1), on trouve que cette huile est un 25 mélange de deux produits, une tache apolaire (R^ = 0,538) qui est une amine substituée par deux molécules de bromacétate de butyle tertiaire et une tache polaire (Rf = 0,27) qui est le produit désiré. On purifie le produit par chromatographie liquide à haute pression pour obte-30 nir 58 g (45 %) d'une huile incolore, B - Ester butyllquo tertiaire de N- (3-*ac6tylthio-2-roéthylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)^glycine A. une solution de 40,9 g (0,.162 mole) d'ester butylique tertiaire de N-(exo-norbornyl)-glycine et 35 32,4 g (Q,2G mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropio- j nique) dans 400 ml d'un mélange éther^chloroforme (1:1),y1 12 refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 43,5 g (0,21 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d’agiter a la température ambiante pendant 4 heures.
5 On filtre la dicyeiohexylurée précipitée, on la lave à l'éther anhydre et on concentre le filtrat à l'évapo-rateur rotatif pour obtenir une huile jaune. On ajoute de l’éther a l’huile et on laisse reposer le mélange pour précipiter davantage de dicyeiohexylurée. On 10 filtre la dicyeiohexylurée et on évapore le filtrat y pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile incolore que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 5 N- (3-aeétylthio--2"méthylpropanoyl) -N- (exo--norbornyl) -15 glycine
On dissout 70 g (0,190 mole) d’ester butylique tertiaire brut de N-(3-acêtylthio-2-néthylpropanoyl)-N~ (exo-norbornyl)-glycine dans un mélange de 100 ml d'anisole et 200 ml d'acide trifluoracétique. On agite 20 la solution à la température ambiante pendant 2 heures.
On évapore le solvant sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle.et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On lave à deux reprises le bicarbonate aqueux avec de l'acétate d'éthyle puis on 25 acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme et on lave le chloroforme à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et 30 on évapore pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile orangée que l'on purifie davantage par chromatographie liquide a haute pression en ëluant avec un mélange acétate d1éthyle/hexane (n)/acide acétique (40;60:1) pour obtenir le composé pur sous forme 35 d’huile incolore . On prépare dans un mélange d'éther / et d'hexane le sel de DCIiA, point de fusion 125 à. 126' Ci, /
On analyse le produit sous forme d'acide libre. yy" / /1, : * 13 N- (3 mcrcapto·· 2 -méLhylurooanoy1 ) -N·· (oxo- norbornyl) glycine On fait barboter de 1'ammoniac anhydre pendant 15 minutes dans 300 ml de rtëtnanol, on ajoute la solu-5 tion saturée obtenue à 24,2 g (0,0773 mole) de N-(3" acétylthio--2*· methylpropanoyl) -K'· (exo-norbornyl) -glycine et on place le système sous azote. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne 10 de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2" (Bio-Rad-
Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le mëthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme.
On lave une fois le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant 15 le chloroforme, on obtient 18,2 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie liquide â haute pression en utilisant le système solvant hexane(n)/acétate d'éthyle/acide acétique (60:39sl). De cette manière, on obtient le composé pur sous forme d'huile incolore 20 (10,1 g (48,3 S), = 0,136. On prépare le sel de DCKA
dans l'éther et on obtient des cristaux incolores, point de fusion 120 ä 1223C, Le produit est identifié sous forme de sel de DCHA.
EXEMPLE 7 2 5 1,1 *-dithio-bis-(2-méthyl-3-propanoyl)-bis-(N-cyclopropyl)- glycine
On dissout 1,8 g (8,29 moles) de N--(3-mercapto- 2-méthyl-propanoyl)-N-cyclopropylglycine dans 50 ml de chloroforme et on agite vigoureusement, On ajoute à de 30 l'eau 2 g d'iode et 2 g d'iodure de potassium et on agite pendant 10 minutes, puis on filtre la matière minérale non dissoute et on ajoute le filtrat foutte à goutte â la solution de composé mercapto ci-dessus jusqu'à ce qu'il reste une couleur dans la couche de chloroforme. - / 35 On agite le mélange obtenu et on extrait une fois la cou-/ / • ' Ά L4 4 che aqueuse par le chloroforme. On réunit les extraits et on lave une fois avec de 1'hydrosulfite de sodium aqueux à 10 ï, deux fois S l’eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre ot on évapore pour obtenir 5 le produit brut sous forme d’huile': incolore. On purifie le produit brut par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant chloroforme/ acide acétique (85:15) pour obtenir le produit pur sous forme de cristaux incolores (0,62 g, 35 %) après 10 recristallisation dans le mélange acétone-éther, point de fusion 167 à 17l°C.
EXEMPLE 8 A - Ester de butyle tertiaire de la N-cyclobutylglycine On ajoute goutte à goutte 39 g (0,2 mole) d'une 15 solution éthanolique de bromacétate de butyle tertiaire ä une solution éthanolique refroidie et agitée contenant 28,4 g (0,4 mole) de cyclobutylamine et 25,3 g (0,25 mole) de triéthy.lamine. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on concentre le mélange 20 et on reprend le résidu par 300 ml de „chlorure de méthylène. On lave cette solution à trois reprises avec 500 ml d'eau, on sèche sur M SO,, on filtre et on évapore jusqu’à siccitë et on obtient 24,9 g (67 %) du produit désiré sous forme d'huile brun clair.
25 B - Ester de butyle tort i aire do la H- (3-acéty.lth.io) -2-méthyJ prqiymoyl) -N-oyclohutylcrlycino A une solution do 63,2 g (0,34 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-cyclobutylglycine et 26 g (0,4 mole) de triéthylamine dans le chlorure de 30 méthylène, refroidie à Q,5°C, on ajoute goutte à goutte 61,4 g (0,34 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2·^ méthylpropanoyle. Après avoir agité une nuit, on filtre le mélange et on concentre le filtrat. On reprend le résidu par l’acétate d'éthyle, on lave à trois reprises 35 avec 500 ml de LOI à 5 V. , puis avec 500 ml de saumure et il six reprises avec 600 ml de bicarbonate de / sodium aqueux saturé, on sèche sur MgSO^, on filtre, // /J/ ':1 / // à * 15 on concentre et on obtient 80,6 g (72 Z) du produit sous Horme d'huile brune.
EXEMPLE 9 N- (3^acetylthio) -2-néthylpropanoyl) -N-cyclobutylglycine 5 A une solution agitée de 28,4 g (0,086 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-‘(3'-acétylthio-2-méthylpropanoyl)'•N'-cyclobutylglycine dans du chlorure de méthylène, agitée et balayée à l'argon, on ajoute 18,0 g (0,09 mole) d'iodure de trimethylsilyle. Après 10 avoir agité a la température ambiante pendant 40 minutes, on arrête la réaction en ajoutant 50 ml d'eau.
A ce mélange, apres l'avoir agité pendant une heure, on ajoute 150 ml de HCl aqueux à 4 % et on extrait par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, 15 on sèche sur HgSO^, on évapore et on obtient 21,9 g (90 %) du produit désiré sous forme d'huile brun clair.
Ce composé est identifié sous la forme du sel de DCHA que l'on prépare en ajoutant de la DCHA à une solution éthérüe du composé jusqu'à ce que le pH soit porté à 9. 20 On recueille le sel et on le recristallise dans l'acéto-nitrilc pour obtenir un solide cristallin blanc, point de fusion 162,5 à 164,5°C.
EXEMPLE 10 N"(3-mercaptO"2-méthylpropanoyl)-N-cyclobutylglycine 25 On fait barboter du gaz ammoniac dans une solu tion méthanolique agitée de 14,1 g (0,052 mole) de N-(3-acëtylthiO’-2-méthylpropanoyl) -N-cyclobutylglycine pendant 1 heure. On continue d'agiter le mélange 1 heure de plus S la température ambiante. En concentrant à 30 1'ëvaporateur rotatif, on élimine 1'ammoniac restant et la majeure partie du solvant. On dilue à nouveau le résidu avec 200 ml de résine ëchangeuse de cations "AG'-50W-X2" (BiO'-Rad) pendant 1 heure. On filtre, on concentre le filtrat et on obtient 11 g (91 S) d'une 35 huile jaune épaisse. On purifie cette matière pa^^y^ J * 16 chromatographie liquide à haute pression au moyen d'acétate d'éthyle, de toluène, d'hexane et d'acide acétique (25:15:25:1) comme éluant pour obtenir 8,8 g du composé sous forme d'huile incolore très vis- 5 queuse.
EXEMPLE 11 Λ - Ester de butyle tertiaire de la N- (3-mëthylthio-· propyl)-glycine * A un mélange de 30,0 g (0,285 mole) de 3- 10 méthylthiopropylamine et 12,0 g (0,142 mole) de bicar bonate de sodium dans 250 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 27,8 g (0,142 mole) de bromacétate de butyle tertiaire. Au bout de 5 heures, on élimine l'éthanol à 1'évaporateur rotatif et on partage le 15 résidu entre l'eau et le chloroforme. On sèche la couche de chloroforme, on la filtre et on la concentre pour obtenir 36,4 g d'ester de butyle tertiaire de la N-(3-méthylthiopropyl)-glycine sous forme d'huile.
B - Ester de butyle tertiaire de N- (3-acétylthio-2~ 2 0 methylpropanoyl)-N—(3-méthylthiopropyl)-glycine A une solution de 36,4 g (0,166 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3*méthylthiopropyl)-glycine et 20,2 g (0,199 mole) de triéthylaraine dans 300 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 30,0 g (0,166 25 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2'-mëthylpropanoyle.
Après avoir agité à la température ambiante pendant 16 heures, on filtre le mélange et on le concentre pour obtenir 52,9 g. En purifiant par chromatographie liquide à moyenne pression, en éluant par l'acétate 30 d'éthyle à 20 % dans l'hexane, on obtient 18,0 g (30 %) d'ester de butyle tertiaire de la N·*· (3^acétylthio-2t.-méthylpropanoyl) -N··· (3-méthylthiopropyl) -glycine sous forme d'huile incolore. Rf = 0,19 (acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane).
35 EXEMPLE 12 , N-(3-acëtylthio-2-mëthylpropanoyl)-N-(3-mëthylthiopro- / pylj -glycine / / Λ 17 A une solution de 18,1 g (0,05 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3-acëtylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(3-méthylthiopropyl)-glycine dans 130 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 9,97 g (0,05 mole) d'iodure de 5 trimëthylsilyle. Après avoir agité à la température ambiante pendant une heure, on ajoute de l'eau puis du bicarbonate de sodium saturé. On sépare les couches et on lave a nouveau la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On réunit les solu-4 10 tions aqueuses, on les acidifie à pli 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à deux reprises la solution par l'acétate d'éthyle. On sèche la solution, on la filtre et on la concentre pour obtenir 12,6 g (82 %) de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(3-méthylthio-15 propyl)-glycine sous forme d'huilo. Le composé est identifié sous la forme de son sel de DOUA que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de .l'éther et en ajoutant de la dicyclohexylamine jusqu'à pi; 8 à 9. On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 20 120 à 121°C.
EXEMPLE 13 N-(3-mercapto~2-méthylpropanoyl)-N-(3-méthylthiopropyl)-glycine A 2,0 g (6,5 moles) de N-(3-acëtylthio)-2-mëthyl-25 propanoyl)-N-(3- méthylthiopropyl)- glycine, on ajoute 30 ml de mëthanol saturé d'ammoniac et on agite la solution pendant 3 heures à la température ambiante sous azote. On concentre alors la solution et on la partage entre une solution aqueuse de bisulfate de sodium et 30 l'acétate d'éthyle. On lave la solution d’acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche , on filtre et on concentre pour obtenir 2,0 g de matière que l'on purifie par chromatographie liquide a moyenne pression en éluant par le mélange acide acStique/acetate d'éthylc/hexano (2:49:49) 35 pour obtenir 0,8 g de N-(3-mercapto--2-methyIpropanoy1)- N-(3-méthylthiopropyl)-glycine sous forme d'huile. Le / composé est identifié sous la forme de son sel do DCIUV" /
U
18 ft que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de 1'éther et en ajoutant l'amine jusqu'à pH 9 puis en ajoutant de l'hexane. On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 122 à 128°C.
5 EXEMPLE 14 A - Ester de butyle tertiaire de la N- (-) -3 1 -pinanylméthylglycine
On dissout 20,6 g (0,101 mole) de (-)-3-pinane-méthylamine dans un mélange do 200 ml d'acétonitrilo, . 10 75 ml d'eau et 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré.
On ajoute goutte à goutte 19,8 g (0,102 mole) de broma-cétate de butyle tertiaire dans 100 ml d'acétonitrile.
On agite le mélange une nuit à la température ambiante.
On évapore 1'acêtonitrile sous vide et on ajoute de 15 l'eau au résidu. On extrait le produit par le chloroforme à plusieurs reprises. On lave à l'eau l'extrait réuni, on le sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore pour obtenir 25,0 g (88 %) d'une huile vert-jaunâtre que l'on utilise sans autre 20 purification.
B - Ester de butyle tertiaire de N-(3-acétyl~ thio-2-mëthylpropanoyl)-N-(-)-3'-pinanylméthylglycine A une solution de 14,8 g (0,0527 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-(-)-3'-pinanylméthylglycine 25 et 9,72 g (0,060 mole) d'acide 3-acétylthio-2-mëthyl- propionique dans 250 ml d'éther anhydre, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 12,5 g (0,0607 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que l'on a ajouté toute l'amide, on continue d'agiter 30 à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurec précipitée et on la lave à l'éther anhydre. On concentre le filtre pour obtenir une huile jaune pâle que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 15 35 N- (3-acëtylthio-2-mêthylpropanoyl) -N- (-·) -3 ’-pinanylr / méthylglycine / / U \ 19
On dissout 1,0 g (0,023 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de la N"(3~acétylthiO'-2-mêthylpropanoyl) -N- (-) -3 '^pinanylmëthylglycine dans un mélange de 20 ml d'anisole et 75 ml d'acide trifluoracétique. On agite 5 la solution obtenue à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore la majeure partie de l'acide trifluoracëtique à 1'évaporateur rotatif. On distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate 10 aqueux et on la lave â deux reprises à l'acétate d'éthyle, puis on acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité et on le lave à l’eau à plusieurs reprises. On .sèche l'extrait organique sur 15 du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 4 g d'une huile épaisse. On purifie davantage le produit par chromatographie liquide à haute pression (Waters Associates) et on élue le produit par le mélange acétate d'éthyle/hexane/acide acétique (40:60:1) pour 20 obtenir le produit désiré, initialement sous la forme d'une huile incolore qui, au repos, se transforme en cristaux incolores ; on les filtre et on les lave à l'éther ; point de fusion 117°C.
EXEMPLE 16 25 N- (3-mzrcapto-2--méthylpropanoyl) -N- (-) -3 ' •’-pinanylmëthyl- glycine
On met 4,1 g (0,011 mole) de N~(3-acêtylthio-2~iuéthylpropanoyl) -N- (-) ~3 ' -^pinanylméthylglycine dans un ballon à fond rond de 500 ml auquel est rattachée 30 une admission d'azote. On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans 150 ml de méthanol pendant 20 minutes.
On ajoute l'ammoniac mêthanolique à l’acide et on soumet le ballon à un courant doux d'azote. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 35 environ une heure. On évapore alors la majeure partie/ / «
1 I
- 20 - du méthanol, on fait passer le résidu à travers une colonne d'échange de cations ("AG-50V/-X2", Bio-Rad Laboratories) et on élue le produit par le méthanol· On évapore le méthanol et on ajoute du chloroforme au résidu. On lave 5 le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile incolore que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (30:60î1) pour 10 obtenir 3,1 g du produit (84 %) sous forme d'huile incolore.
EXEMPLE 17 A - Ester de butvle tertiaire de la N-(+)-3'-pinanvl— méthvlqlvcine 15 On dissout 20,4 g (0,100 mole) de (+)-3-pinanemêthyl- amine dans un mélange de 200 ml d'acétonitrile, 75 ml d'eau et 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On ajoute goutte à goutte 19,5 g (0,100 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dans 100 ml d'acétonitrile. On agite le mélange 20 une nuit à la température ambiante. On évapore 1'acétonitrile sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit par le chloroforme à plusieurs reprises. On réunit les extraits, on les lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 27,1 g 25 (95 %) d'une huile brute jaune pâle que l'on utilise sans autre purification.
B - Ester de butvle tertiaire de la N-(3-acétvlthio-2-méthylpropanovl)-N-(+)-31-ninanylméthvlglycine A une solution de 10,7 g (0,0381 mole) d'ester de 30 butyle tertiaire ce la N-(+)-3'-pinanylméthylglycine dans 200 ml d'éther, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 8,3 g (0,0403 mole) de dicyclohexylcarbodiimide.
Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On 35 filtre la dicyclohexylxirée précipitée et on la lave à l'éther anhydre. On concentre le filtrat pour obtenir une/ /'Z / / / / - // c J» · - 21 - huile brute de couleur claire que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 18 N- ( 3-acétvlthio~2-»méthylpropanoy.l )-N- (+) -31 -pinanvlméthvl-5 glycine
On dissout 5,0 g (0,0118 mole) d'ester de butylè tertiaire brut de la N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(+)-3 '-pinanylméthylglycine dans un ir.é lange de 10 ml d'anisole et 25 ml d'acide trifluoracétique. On agite la 10 solution à la température ambiante pendant 1 heure. On élimine l'acide trifluoracétique par évaporation à l'évapo-rateur rotatif. On distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises 15 à l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie avec précaution à pH 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité et on le lave à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 20 une huile orangée (2,9 g). On purifie cette huile par chromatographie liquide à haute pression et on élue le produit par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:58:2) pour obtenir 1,6 g (37 %) de produit, initialement sous la forme d'une huile incolore qui, en 25 une nuit de repos, se transforme en cristaux incolores.
On ajoute de l'éther et on filtre les cristaux, point de fusion 120°Co EXEMPLE 19 N- (3-mercapto-2~méthvlpropanovl)-N-(+)-31-pinanvlnéthvl-30 glycine
On met 10,0 g (0,0279 mole) de N-(2-acéthylthio-2-méthylpropanoyl)“N~(+)-3'-pinanylméthylglycine dans un ballon à fond rond de 500 ml auquel est rattachée une admission d'azote. On fait barboter de l'ammoniac 35 anhydre dans 400 ml de môthanol pondant 10 minutes. On y ajoute l'ammoniac méthanoligue à l'acide en une seule/ - 22 - portion et on soumet le ballon à un courant doux d'azote.
On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore la majeure partie du méthanol, on fait passer le résidu à travers une colonne d'échange de cations 5 ("AG-50W-X2", Bio-Rad Laboratories) et on élue le produit par le méthanol. On évapore le méthanol et on ajoute du chloroforme au résidu. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile 10 incolore (9,3 g). On purifie l'huile par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d1éthyle/hexane(n)/acide acétique (30ï60î1) pour obtenir 5,8 g de produit (64 %) sous forme d'huile incolore.
EXEMPLE 20 15 A - Ester de butvle tertiaire de la N-nopinvlclvcine
On dissout 64,2 g (0,461 mole) de nopinylamine dans un mélange de 250 ml d'acétonitrile, 110 ml d'eau et 110 ml d'hydroxyde d'ammonium. On ajoute goutte à goutte 90,4 g (0,464 mole) de bromacétate de butyle tertiaire 20 dans 200 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme. On réunit les extraits, on les lave à l'eau à deux reprises, on sèche 25 sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir une huile jaune (92,3 g). On purifie le produit par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (30:60:1) pour obtenir 72 g (62 %) d'une huile incolore 30 pure· B - Ester de butvle tertiaire de la N- ( 3-acétvlthio«-2~ méthvlpropanovl)-N-ropinvlglvcine A une solution de 40,9 g (0,162 mole) d'ester de butyle tertiaire et 32,4 g (0,20 mole) d'acide 3-acétyl-35 thio-2-méthylpropionique dans 400 ml d'un mélange éther- chloroforme (1:1), refroidie au bain de glace, on ajoute y/ f/j - 23 - - i par portions 43,3 g (0,21 mole) de dicyclohexylcarbodiimide· Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave à 5 l'éther anhydre. En évaporant le filtrat, on obtient une huile jaune que l'on utilise dans la réaction suivante sans autre purification.
EXEMPLE 21 N- ( 3-acétvlt.hio-2~mét,hvlnropanovl ) -N-nopinvlglvcine 10 On dissout 31,5 g d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(3-acétylthio-2~mêthylpropanoyl)-N-nopinylglycine dans un mélange de 28 ml d'anisole et 71 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 5 heures. On évapore l'acide trifluoracé-15 tique sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave à deux reprises le bicarbonate aqueux à l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit à plusieurs 20 reprises par le chloroforme et on lave le chloroforme à deux reprises à l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 8,6 g d'une huile jaune que l'on purifie à nouveau par chromatographie liquide à haute pression en éluant avec 25 le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40x60x1) pour obtenir 6,5 g d'une huile incolore. On purifie le produit sous forme de sel de DCHA que l’on prépare dans le mélange éther-hexane pour obtenir des cristaux incolores, point de fusion 134 à 138°C* 30 EXEMPLE 22 A- Ester de butyle tertiaire de la N-cvcloheptvlalvcine A 500 ml d'une solution éthérée refroidie (entre 0 et 5°C) et agitée, contenant 25 g (0,22 mole) de cyclo-heptylamine et 30,3 g (0,3 mole de triéthylamine, on ajoute 35 31,2 g (0,16 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dissous dans 100 ml d'éther. Au bout de 6 heures, on dilue / j 4 - 24 - le mélange avec 300 ml de dioxanne et on le concentre pour I éliminer l'éther. On dilue le résidu à 500 ml avec du t dioxanne. On filtre avec le mélange pour éliminer le bronihydrate de triéthylamine et on concentre le filtrat 5 jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 400 ml de chlorure de méthylène et on lave à deux reprises avec 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On sépare la couche organique, on la sèche sur Na2S04 et MgSO^, on filtre et on concentre pour obtenir 32,9 g (90 %) du composé désiré » 10 sous forme d'huile brunâtre.
B - Ester de butvle tertiaire de la N-( 3~acétvlthio-2--méthvlpropanovl)-N-cvcloheptylglycine A une solution de 32r9 g (0,12 mole) d'ester butylique tertiaire de la N-cycloheptylglycine et 13,2 g (0,13 mole) 15 de triéthylamine dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 21,6 g (0,12 mole) de chlorure de 3-acétylthiO“2-méthylpropanoyle dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène» On agite le mélange pendant une nuit. On filtre le mélange, on lave le filtrat avec 500 ml 20 de bicarbonate de sodium saturé, avec 500 ml de saumure, à quatre reprises avec 500 ml de HCl à 5 %t avec 500 ml de saumure, à trois reprises avec 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, avec 500 ml de saumure, on sèche la couche organique sur Na^SO^ et MgSO^, on filtre et on 25 évapore le solvant et on obtient un rendement à peu près quantitatif du composé désiré (44 g, brut).
EXEMPLE 23 (3-acétvlthio-2-méthvlpropanoyl)-M-cycloheptylglvcine A 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 33,4 g (0,09 mole) 30 d'ester butylique tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthyl*· propanoyl)-*N~cycloheptylglycine, 14,7 g (0,135 mole) de chlorure de triméthylsilyle et 20,25 g (0,135 mole) d'iodure de sodium et on agite le mélange pendant 30 minutes à 50°C. On arrête alors la réaction en ajoutant 50 ml 35 d'eau et on concentre le mélange. On dissout le résidu , dans du bicarbonate de sodium aqueux saturé et on lave à / * - 25 - plusieurs reprises à l'éther. On sépare alors la fraction aqueuse, on l'acidifie (HCl) et on l'extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène· On réunit les extraits organiques, on les sèche sur MgSO^, on filtre 5 et on concentre pour obtenir 24 g (86 %) de l'acide désiré· Ce composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en ajustant à pli 9 une solution éthérée du composé au moyen de DCHA. On obtient le sel brut sous la forme d'un solide cristallin blanchâtre. En 10 recristallisant dans l'acétonitrile, on obtient le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 116 à 117°C.
EXEMPLE 24 N-(3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-cvcloheptvlglvcine 15 On fait barboter lentement du gaz ammoniac pendant 2 heures à travers une solution méthanolique agitée de 7,2 g (0,023 mole) de N-(3-acétylthio-2~méthylpropanoyl)-N-cycloheptylglycine. On concentre alors le mélange et on reprend le résidu par le chlorure de méthylène (300 ml)· 20 On lave cette solution à 5 reprises avec 200 ml de bisulfate de sodium aqueux à 5 %, on sèche sur MgSO^, on filtre et on concentre et on obtient 5,5 g (88 %) de produit brut.
On purifie davantage celui-ci par chromatographie liquide à haute pression en utilisant comme éluant le mélange 25 acétate d'éthyle/toluène/hexane/acide acétique (50:25:50:2)· = 0,5 (toluène/acide acétique 7:3), = 0,3 (acétate d'éthyle/hexane/acide acétique 50:50:2)· EXEMPLE 25 ► A - Ester de butyle tertiaire do la N-cyclohexvlqlycine 30 A un mélange de 61,0 g (0,615 mole) de cyclohexylamine et 12,9 g (0,154 mole) de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 30,0 g (0,154 mole) de bromacétate de butyle tertiaire. Au bout de 72 heures, on évapore l'éthanol et on partage le résidu 35 entre l'eau et le chloroforme. On lave la couche de chloroforme à l'eau, on sèche, on filtre et on concentre/ /¾ fi/ i * - 26 - sous vide pour obtenir 31#9 g (97 %) d'ester de butyle , tertiaire de la N-cyclohexylglycine sous forme d'huile# « 0,59 (acétone/acétate d'éthyle/hexane 25:25:50)· B - Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétvlthio-5 2-méthvlpropanoyl)-N-cvclohcxylglycine A une solution de 32,0 g (0,15 mole) d'ester butylique tertiaire de la N-cyclohexylglycine et 18,2 g (0,18 mole) de triéthylamine dans 500 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 27,1 g (0,15 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2-* 10 méthylpropanoyle· Après avoir agité 4 la température ambiante pendant 16 heures# on filtre le mélange et on le concentre pour obtenir 47,6 g (88 %), On purifie cette matière par chromatographie liquide à pression moyenne en éluant par l'acétate d'éthyle 4 14 % dans le cyclohexane 15 pour obtenir 36,4 g (67,9 %) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthyl)-N -cyclohexylglycine sous forme d'huile# Rf - 0,21 (acétate d'éthyle à 14 % dans l'hexane)· EXEMPLE 26 20 N- (3-acétylthio-2-méthvlpropanovl)-N-cyclohexylglvcine A une solution de 36,4 g (0,101 molè) d'ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-cyclohexylglycine dans 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 20,4 g (0,102 mole) d'iodure de triméthylsilyle.
25 Après avoir agité à la température ambiante pendant 1,75 heure, on ajoute 50 ml d'eau puis, au bout de 10 minutes, 500 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. Il se forme une émulsion que l'on sépare par centrifugation. On sépare la solution aqueuse, on l'acidi-30 fie par l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait par l'acétate d'éthyle· On sèche les extraits, on les filtre et on les concentre pour obtenir 25,6 g (83,4 %) de« N- (3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-cyclohexylglycine sous forme d'huile jaune pâle· Ce composé est identifié 35 sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de l'éther et en ajoutant de^ry ., * - 27 - DCHA jusqu'à pH 8 à 9· On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 142 à 144°C.
EXEMPLE 27 N- (3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-cyclohexvlqlvcine 5 On ajoute 100 ml de méthanol saturé d'ammoniac à 5,1 g (16,9 moles) de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-cyclohexylglycine et on agite la solution pendant 2,5 heures à la température ambiante sous azote. On concentre la solution, on dissout le résidu dans du méthanol et on le " 10 fait passer à travers une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2". On réunit les fractions qui sont y positives à l'essai au nitroprussiate et on les concentre.
On purifie alors cette matière par chromatographie liquide à moyenne pression en éluant par le mélange acétate 15 d'éthyle/hexane/acide acétique 48:48:2 pour obtenir 0,7 g de N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-cyclohexylglycine sous forme d'huile. Le composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare en dissolvant l'acide dans de l'éther et en ajoutant de la DCHA jusqu'à pH 9.
• 20 On isole le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 158 à 160°C.
EXEMPLE 28 A - Ester de butvle tertiaire de la N-cvclopentvlqlvcine A 500 ml d'une solution éthérée refroidie entre 0 et 25 5°C, contenant 75 g (0,88 mole) de cyclopentylamine et 101 g (1,0 mole) de triêthylamine, on ajoute 136,5 g (0,7 mole) de bromacétate de butyle tertiaire dans 300 ml d'éther. On agite le mélange pendant une nuit. On concentre alors le mélange éthéré et on reprend le résidu par 750 ml 30 de chlorure de méthylène. On lave cette solution avec 1000 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, à deux reprises avec 3000 ml d'eau et avec 2000 ml de saumure.
On sépare la fraction organique, on la sèche sur MgSO^, on filtre et on évapore et on obtient 92 g (66 %) d'ester 35 de butyle tertiaire de la N-cyclopentylglycine sous forme / d'huile brune qui cristallise lentement au repos. P / * - 28 - B - Ester de but.vio tertiaire de 3.¾ N-( 3-acétylthiQ-2— méthvlorooanoyl ) -N-cyclorecntylqlvcj.no A une solution agitée et rc croidie (0 à 5°C) de 6ü g (0,3 mole) d'ester de butyl tertiaire de la lî-cyclopentyl-5 glycine et 75 ml (0,5 mole) de trié thy lamine· dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 54 g (0,3 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène. Cn agite le mélange pendant une nuit. On le débarrasse par filtration 10 des matières solides que l'on lave «lors avec du chlorure de méthylène frais. On réunit les liouxdes do lavage et le filtrat et on les concentre. On dissout le résidu dans de l'acétate d*éthyle et on le lave avec 1000 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, 600 ml de saumure, 15 à trois reprises avec 500 ml de HCl à 5 avec 500 ml de saumure, à cinq reprises avec 500 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare alors la couche organique, on la sèche sur et Mg30^, on filtre et on concentre pour obtenir 80,1 g du produit désiré (78 %) sous forme 20 d'huile brune.
.piâ: 29 N- ( 3-acétvlthio-2-méthvlpronar oyl ) -lè-cvclopentylcflycine On ajoute à 300 ml d'acétonitrile 80,1 g (0,23 mole) d'ester de butyle tertiaire de ïï-(3-acétylthia-2-méthyl-25 propanoyD-N-cyclopcntylglycine, 37,9 g (0,34 mole) de chlorure de trxméthylsilyle et 52,5 g (0,35 niolo) d'iodure de sodium et on agite le mélange entre 45 et 50°C pendant 30 minutes. On ajoute alors 50 ml d'eau et an concentre le mélange. On dissout le résidu dans 400 ml de bicarbonate 30 de sodium aqueux saturé et on le lave à trois reprises avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la fraction aqueuse, on l'acidifie par l'acide ehloxùydr;’-,h.· xx.îx f !:. on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on sèche sur Na^SO^ et KgSO^, on filtre et on 35 concentre et on obtient le produit brut désiré sous forme/ d'huile brune (60 g, 90 %) · Onnnd on élue cotte mntiè// - 29 - Γ- * au moyen du mélange acétate d'éthyle/hexane/acide acétique (60:40:2) à travers une colonne de chromatographie liquide » à haute pression, on obtient une huile légèrement jaune·
Ce composé est identifié sous la forme de son sel de DCHA 5 que l'on prépare en ajustant à pH 9 au moyen de DCHA une solution du composé dans 1'acétonitrile. On obtient le sel sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 172 à 174°C.
EXEMPLE 30 - 10 N- (3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-cvclopentvlqlvcine
On fait barboter du gaz ammoniac dans une solution méthanolique de 10,4 g (0,036 mole) de N-(3-acétylthio-*2-méthylpropanoyl)-N-cyclopentylglycine pendant 1 heure. On bouche alors à l'émeri le mélange réactionnel et on l'agite 15 pendant 30 minutes de plus puis on le concentre. On reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle et on le lave à trois reprises avec 150 ml de bisulfate de sodium aqueux à 5 % · On retire alors la fraction organique, on la sèche sur MgS04 et on la concentre. On purifie davantage la 20 matière brute par chromatographie liquide à haute pression en utilisant comme éluant le mélange acétate d'éthyle/ toluène/hexane/acide acétique (50:25:50:2). On isole le produit désiré sous la forme d'une huile à peu près incolore (teinte jaunâtre pâle). On obtient 7,9 g (90 %), 25 EXEMPLE 31
Ester de butvle tertiaire de la N-(2-benzovlthiopropanovl)-N-cvclopropvlqlycine A une solution de 14,0 g (0,0824 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-cyclopropylglycine et 17,3 g 30 (0,0824 mole) d'acide 2-benzoylthio-propionique dans 150 ml de chlorure de méthylène sec, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 17,0 g (0,0825 mole) de dicyclohexylcarbodiimide· Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter avec refroidissement 35 extérieur pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 jours. On filtre la dicyclohexylurée précipit^^/ * * - 30 - et on la lave à l'éther anhydre· On concentre le filtrat sous vide pour obtenir 17,1 g de l'ester condensé brut sous forme d'huile jaune pâle que l'on utilise ensuite sans autre purification.
5 EXEMPLE 32 N-(2-benzovlthiopropanovl)-N-cvclopropylqlvcine
On dissout 17,1 g d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(2-benzoylthiopropanoyl)-N-cyclopropylglycine dans un mélange de 25 ml d'anisole et 110 ml d'acide trifluora« 10 cétique. On agite la solution obtenue pendant 2 heures à la température ambiante. On élimine l’acide trifluoracétique sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé· On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises avec de 15 l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie avec précaution à pH 4 à 6 au moyen d'acide chlorhydrique concentré· On extrait par le chloroforme le produit précipité puis on le lave à deux reprises à l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore 20 pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile jaune pâle. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 140 à 143°C· EXEMPLE 33 25 Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio~2-méthyl-’ prouanovl)--N-cvclopropvl-(dl)-alanine A une solution de 23,6 g (0,128 mole) d'ester de butyle tertiaire de la N-cyclopropyl-(dl)-alanine et 20,7 g (0,128 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique 30 dans 150 ml de chlorure de méthylène sec, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 31,1 g (0,151 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que l'on a ajouté toute la diimide, on continue d'agiter une nuit à la température ambiante· On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on 35 la lave à l'éther anhydre. On concentre le filtrat pour / obtenir le produit brut sous la forme d'une huile auburn^/ 1 k.
- 31 - que l'on utilise sans autre purification· EXEMPLE 34 N-(3-acétvlthio-2-méthvlpropanovl)-N-cyclopropyl-(dl)-alanine 5 On dissout 60,2 g d'ester de butyle tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-cyclopropyl-( dl ) -alanine dans un mélange de 54 ml d'anisole et 96 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure. On élimine l'acide trifluoracé-' 10 tique sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie à pH 4 à 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait par 15 le chloroforme le produit précipité puis on le lave à l'eau à deux reprises. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir l'acide brut sous forme d'huile jaune épaisse (22,9 g).
On purifie le produit brut par chromatographie liquide 20 à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/ hexane(n)/acide acétique (40ï60î1) pour obtenir 9,6 g d'un produit pur, initialement sous forme d'huile jaune pâle. On cristallise le produit dans un mélange éther/ hexane(n) pour obtenir des cristaux incolores, point de 25 fusion 83 à 85°C0 EXEMPLE 35 N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-cvclopropyl-(dl)-alanine On fait barboter de l’ammoniac anhydre pendant 10 minutes dans 250 ml d'éthanol, on ajoute la solution saturée 30 obtenue à 5,9 g (0,0216 mole) de N-(3-acétylthio-2-méthyl-propanoyl)-N-cyclopropyl-(dl)-alanine et on place le système sous azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 1/2 heure. On élimine le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de 35 cations "AG-50W-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue par y le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu^ * * - 32 - dans le chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient 4,8 g de produit brut sous forme d'huile jaune que l'on purifie par chroma-5 tographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant hexane(n)/acétate d'éthyle/acide acétique (60:35:1)· On obtient ainsi 3,5 g (72 %) de produit pur sous forme d'huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant * 10 des cristaux incolores, point de fusion 129 à 130,5°C.
EXEMPLE 36 N" (3-acétvlthio-2-méthvlpropanovl)-N-furfurylqlvcine
On dissout 14,6 g (0,0407 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-15 furfurylglycine dans un mélange de 20 ml d'anisole et 65 ml d'acide trifluoracétique· On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore le solvant sous vide et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave à deux 20 reprises la phase de bicarbonate aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit par le chloroforme à plusieurs reprises et on lave le chloroforme à l'eau à deux reprises. On sèche la phase 25 organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir un produit brut sous forme d'huile jaune pâle que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1) pour obtenir 30 5,5 g (44,7 %) de produit brut sous forme d'huile incolore.
On purifie le produit en préparant dans l'éther le sel de DCHA, point de fusion 140 à 141°C.
EXEMPLE 37 N- (S-mercapto-^-méthylpropanovl)-N-furfurvlqlvcine 35 On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans 200 ml .
de méthanol pendant 10 minutes, on ajoute en une portionr" / [/ » - 33 - la solution saturée à 8 g (0,0264 mole) de N-(3-acétyl-thio-2-méthylpropanoyl)-N-furfurylglycine et on place sous azote la solution incolore obtenue. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 1 1/2 heure· 5 On chasse le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations "AG-50W-X2" (Bio-Bad Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et 10 on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient le produit brut sous la forme d'une huile que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (35:60:1) pour 15 obtenir 5,4 g (80 %) d'une huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA, point de fusion 150 à 153°C.
EXEMPLE 38
Ester de butyle tertiaire de la N-(3-acétylthio-2-méthvl-20 propanovl)-N-tétrahydrofurfurvlglvcine A une solution de 6,6 g (0,0307 mole) d'ester de butyle tertiaire de N-tétrahydrofurfurylglycine et 5,3 g (0,0327 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique dans 150 ml de chlorure de méthylène sec, refroidie au bain 25 de glace, on ajoute 6,7 g (0,0325 mole) de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite le mélange obtenu en refroidissant ; pendant 30 minutes, puis une nuit à la température ambiante·
On filtre la dicyclohexylurée précipitée et on la lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène. En 30 concentrant le filtrat, on obtient un produit brut sous la forme d'une huile jaune épaisse que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 39 N-(3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-tétrahvdrofurfurvlglvcine 35 On fait barboter de l'ammoniac anhydre pendant 15 / minutes dans 150 ml de méthanol, on ajoute la solutira// - 34 - saturée en une seule portion à 7 g (0,0231 mole) de N- (3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-tétrahydrofurf uryl-glycine et on soumet le système à une légère pression d'azote. On agite la solution à la température ambiante 5 pendant 2 heures. On élimine le solvant sous vide, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations ''AG-50W-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le 10 chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium· En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile jaune-orange que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1). On 15 obtient ainsi 3,9 g (64 %) de produit pur sous forme d'huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA recristallisé dans l'isopropanol, point de fusion 128 à 130°C.
EXEMPLE 40 20 Ester de butvle tertiaire de la N-(3-acétvlthio-2-méthvl-propanovl)-N-(3.4-diméthoxv-ft-phénéthylglvcine A une solution de 26,8 g (0,091 mole) d'ester de butyle tertiaire de N-(3,5-diméthoxyphénéthyl)-glycine et 14,7 g (0,091 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropioni-25 que dans 300 g de chlorure de méthylène, refroidie au bain de glace, on ajoute par portions 18,7 g (0,091 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Une fois que toute la diimide a été ajoutée, on continue d'agiter à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre la dicyclohexylurée 30 précipitée et on la lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène. On évapore le filtrat pour obtenir 47,5 g d'un produit brut sous forme d'huile orangée épaisse que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 41 35 N- ( 3-acétvlthio-2-méthvlpropanovl ) -N- ( 3,4-âiméthoxv-/3-phénéthvl ) -glycine //
On dissout 45,7 g (0,104 mole) d'ester de butyle/// ^ * - 35 - tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(3,4-diméthoxy-£-phénéthyl)-glycine dans un mélange de 45 ml d'anisole et 125 ml d’acide trifluoracétique. On agite pendant 2 heures la solution rouge à la température 5 ambiante· On évapore le solvant sous vide et on distribue le résidu entre l’acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave à deux reprises la couche de bicarbonateaqueux avec de l'acétate d’éthyle puis on acidifie à pH 5 en ajoutant avec précaution de l'acide 10 chlorhydrique concentré. On extrait par le chloroforme le produit précipité. On lave à deux reprises le chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium·
En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 15 colonne de gel de silice en utilisant comme éluant le mélange toluène/acide acétique (7:3) pour obtenir 24,8 g (62 %) de produit brut sous forme d'huile incolore. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux 20 incolores, point de fusion 117 à 118°C· EXEMPLE 42 N- (3-mercapto-2-méthvlpropanovl)-N-(3 » 4-diméthoxv-/î-phéné-thvl)-glycine
On dissout 9,6 g (0,025 mole) de N-(3-acétylthio-2-25 méthylpropanoyl)-N-(3,4-diméthoxy-£y-phéné thyl)-glycine dans 25 ml de méthanol puis on ajoute 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On agite le mélange sous azote pendant une heure à la température ambiante. On évapore la majeure partie du méthanol et de l'eau, on fait passer le résidu 30 à travers une colonne d'échange de cations formée d'"AG-5QW-X2" (Bio-Rad Laboratories) et on élue le produit par le méthanol. On évapore le méthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme avec une petite quantité d'eau et on sèche sur du sulfate 35 de magnésium. En filtrant et en évaporant le solvant, on obtient 7,3 g (86 %) de produit sous forme d'huile incolore·^/ / // t * - 36 - lie produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 127 à 129cC.
EXHfPhE 43 5 N- ( 3-acétylthio-2-m6thylprop?r.ov-l ) -u-benzylglvcine
On dissout 17,0 g (0,052 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de la N-(3-acétyithio~2~méthylpropanoyl)-N-benzylglycine dans un mélange de 35 ml d'anisole et 80 ml d'acide trifluoracétiaue. On agite la solution T 10 rouge pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le solvant et on distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On acidifie avec précaution la couche de bicarbonate de sodium aqueux à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On 15 extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme, on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium.
En filtrant et en évaporant l'extrait, on obtient de produit brut sous forme de 6 g d'huile jaune que l'on purifie par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le 20 mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1) pour obtenir 4,3 g de produit brut sous forme d'huile jaune. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCHA. que l'on prépare dans l'éther, point de fusion 168 à 170°C.
25 Eh-tTLE 44 N- ( 3-morcapto-2~nK>thyipropanoyl ) ~N~benuylg 1veine ‘ , On fait barboter de 1'ammoniac anhydre pendant 10 minutes dans 100 ml de môthanol et on ajoute la solution saturée à 3,5 g (0,0113 mole) de îv~(3~acétylthio«2~méthyl-30 propanoyl)-N-bonaylglycine· On place la solution noue azote et on l'agite à la température ambiante pendant une heure·
On chasse le solvant sous vide, en applique le résidu à une colonne de résine cchangeuse de cations "iÆ“50,.7-X2" (Bio-Kad Laboratories) et on élue par le raAtbnnol. On 35 évapore le inéthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et/ / 1/ « - 37 - on sèche sur du sulfate du ru enéoian. En filtrant ot on évaporant lu solvant, on obtient le produit wous forme d'huile incolore. On purifie à nouveau le produit par chroma toc raphia 1..0-:..:1-¼ à haute pression en utilisant 5 cg.îoîo élur lit le héiange ho ::anc {n ) /a cota te ä ' étlivle/acide ncév,:;· uo (-10:00:1) pour oit cuir 2,5 g {0?, 0) de produit scuü for .,c d*huile incolore. Le produit pur est identifié sono îa ferne de non de 00:¼ n:e l'on pr-'pnro clans l'éther oliéthyl.iquc·, point: de fusion 153 à 155°C.
10 r'.ον ·"f· iH3^iqétpItMo--2.y éfayd-xe/p^^
Cn ci scout 25 g (0,0712 noie) d'ester ce rutylo tertiaire brut de il- ( 3-ac6tylthiô~;Vr«véthyIprapanoyl ) -lî-phényl-glycine dans un mélange de 40 ml d'aniaole et 125 ml 15 â*acide trifluorec'tioao. On agite une nuit la solution rouge- à la fe:a;-ércd;ure c mhiaiite. Oa évapore le solvant, et on distribue le résidu entre l'acétate -J’éthyle ot le bicarbonate do sodium aqueux saturé. On acidifie avec précaution la couche de bicarbonate de sodium aqueux a 20 pH 4 à 11 au moyen d ‘ acide chlorhydrique concentré · On extrait le produit a plusieurs reprises par le chloroforme, on lave à deux reprises à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. En filtrant et en évaporant l'extrait, on obtient le produit brut sous la forme d'uns huile orangée 25 que l'on purifie ensuite par clrroiar tc.gr r,phic licuido à haute pression on élur·rit par le r’inrge acétate cl1 éthyle/ . hoxune(n)/noide aectic-ue (40:50:1) pour cbt»-nir 7,5 g (36 h) de produit pur sous forme d'huile jaune ραίο. On cristallise le produit dans l'éther dicthyli :;ue ot on 30 obtient des prismes incolores, peint de fusion 94 à S4,5°C.
:-;T : 46 H-(3-:acrcantc~2”xétr»vl::»rooauovl )-jT-nh5nylalvcine
On fait barboter ce l'ûva.:.c*niéc anhydre pendant 15 35 minutes dans 500 ml de méthanol et on ajoute la solution / saturée à 13,5 g (C,0458 mole) de h-(3-~ae:.tyithio~2~ii:éthy^/ -38- propanoyl )~K*-phénylglycine· On agite le mélange pondant 1 1/2 heure à la ttmpérature ambiante* On évapore le mélihanol à l'évapora tour rotatif, on applique le résidu à une colonne de résine échangeuse de cations '*AG-5üjJ-X2" 5 (Bio-Rad Laboratories) et on élue par le méthanolo On évapore le inéthanol et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave une fois le chloroforme à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium, En filtrant et en évaporant l'extrait, on obtient 10 g (90 %) d'un solide 10 incolore que l’on filtre et que l’on lave avec une petite quantité d'éther diéthylique froid, point de fusion 168 à 170°C.
IP7V'' ir r* ΛΠ j. λ λ\ / « g. 1. < , f N- ( 3-acc tvlth? 0-2-:·! éthvlnro-r noyl }-·<'-« ( endonorfcornyl ) -glycine 1S On dissout 70 g (0,190 mole) d'ester de butyle tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl5-N-endobornyl-glycine dans un mélange de 100 ml d'anisole et 200 ml d'acide trifluoracétique· On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine l'acide 20 trifluoracétique sous vide et on distribue le résidu antre 1'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux, on la lave à deux reprises à l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie avec précaution à pH 4 à 5 au moyen d'acide chlorhydrique 25 concentré. On extrait le produit par le chloroforme et on le lave à l'eau à deux reprises. On sèche la phase - ^ organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir 20 g de produit brut sous forme d'huile orangée. On purifie davantage le produit brut 30 par chromatographie liquide à haute pression en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane(n)/acide acétique (40:60:1) et on obtient le produit sous la forme de 12 g (20,2 %) d'huile jaune pâle. Le produit est identifié sous la forme de son sel de DCI-IA que 11 on prépare dans / 35 l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de / / fusion 116°C. // v « - 39 - emm mi m 48
Ks+.or d'éthyle de In H— ( 3~ncé hvl t.hio-2-méthvl.nropnnov.l. )- ¢1-(31 ~K-7ri i';iJO)-glvc.; >i« Δ une solution de 6,2 g (0,032 mole) d'ester éthylique 5 de N-(3-pyridyiinétîiylône)-glycine et 5,2 g (0,032 mole) d'acide 3-acétylthio-2-raét.hylpropionique clans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,8 g (0,0330 mole) de dicyclohexylcarbaâiimide. On continue d'agiter une nuit à la température ambiante. Cn filtre la dicyclohexylurée 10 précipitée et on la lave avec une petite quantité d'éther diéthylipuo froid. En évaporant le filtrat, on obtient le produit brut sous la forme de 12°5 g d'huile orangée.
On purifie le produit par chromatographie liquide à haute pression en utilisant une méthode ù gradient. On 15 élue la matière apolaire au moyen du mélange acétate d'éthyle/hydroxyde d1 ammonium (98:2). On élue le produit polaire par le système solvant acétonitrile/méthanol/hydro-xyde d'ammonium (90:8:2) pour obtenir 8,4 g (80 %) de produit brut sous forme d'huile jaune pâle.
20 ΕΙΊΕΜΡΙΕ 49
Ester de butvlo tertiaire rlo la H-(3-ncétylthio-2-méthyl-nropanovl) -*M- ( 2 ' -méthylè-ne-l * -éthylpyrrolidlne ) -glycine À une solution de 10,2 g (0,042 mole) d'ester de butylc tertiaire de ri- ( 2 ' -nothylène-l ' -éthylpyrrolicline )-25 glycine et 6,8 g (0,042 mole) d'acide 3-acétylthio-2-méthyl-propionique dans 200 ml de chlorure de méthylène sec, w refroidie au bain de glace, on ajoute 8,7 g (0,042 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange une nuit à la température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée 30 précipitée et on la lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène. En concentrant le filtrat, on obtient 18,1 g de produit brut sous forme d'huile auburn noire que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 50 35 N-(3—m ercapto-2—méthylpropanoyl )-iT-( 2 * -méthylène-· 1 * -éthyl— pvrrolidinc)-glycine / Ί /
On dissout 10,0 g (0,026 mole) d'ester de butyle / / < - 40 - tertiaire brut de N-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-N-(2'-méthylène-1‘-éthylppyrrolidinc)-glyeine dans un mélange de 20 ml d'anisole et 60 ml d’acide trifluoracctique. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures· 5 On évapore l'acide trifluoracêtique sous vide et on distribue le résidu entre l’acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On sépare la phase de bicarbonate aqueux et on la lave à deux reprises à l'acétate d'éthyle.
On sature alors la phase aqueuse de chlorure d'ammonium 10 e.t on la place dans un extracteur continu plus lourds que l'eau. On extrait le produit en continu dans le chloroforme pendant 16 heures. On sèche le chloroforme sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore pour obtenir le mercaptan sous forme d'huile (4,3 g , 57 A). Le produit 15 est identifié sous la forme de son sel de BCHT* que l'on prépare dans l'éther en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 120 à 122°G·
En suivant les procédés décrits aux exemples ci-dessus, on prépare les autres composés ci-après : 20 N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-glycine N- ( 3-mercapto-2-méthylpropanoyl ) -N- ( 4-méthoxycyclohexyI ) -glycine N- ( 3-ïtiercapto~2-méthylpropanoyl ) -1Ί- ( 2-hydroxynorbornyl ) 25 glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(2-mêthoxynorbornyl} glycine N-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-N-(1-ndamnntyl)glycine K- (3-mercapto-2-méthylpropanoylî(furyl)glycine 30 N- ( 3-mercapto-2-muthylpropanoyl ) -N- ( S-boiusofuryl ) glycine N- ( 3-mcrcnpto-2-ïaéthylpropanoyl ) -I> ( cyclopropyl ) glycine N- ( 3-mercapto-2~msthylpropGnoy 1 ) -N- ( ρ-trid.luoror hé-nyl ) glycine N- ( 3-mercapto-2-méthylpropanoyl} -N- ( phényl ) glycine N- ( 3-mercapto-2-méthylpropanoyl ) -11- ( fur furyl ) giyc ine 35 N- ( 3-mercapto-2-méthylpropnnay 1 ) ( 3-nréthyIpercnptophônyl^ -/ glycine / Λ y I * - 41 - H- ( 3“n:ere:4>to-2-;aé thylprcpanoyl ) -N- ( cyclobutyl ) glycine N- ( 3-:.-.c=rccpto~2,2-diîüôthylprcg»uioyl ) -Ii~ ( 3-thiényl ) glycine 17- ( 3“ac';ty 1 tli ic-Â-svthylpropnnoyl ) -W- ( l-méthylcyclohescyl ) - glycine 5 îî~ ( 3~Lon:wyl üiiû-^-uôtkylproxîanoyl ) -K- ( 3-thiazolyl ) glycine N- ( 3-iac rcapto-S-ii-iéthylbutanoyl ) -K- ( 2-besotniolyl ) glycine £?- ( 2-raercaptô“2-nt·' thylprcpanoyl ) -N- ( 4-tétrahydrothiopyranyl ) - glycino EH ( 4-raorcapto->2-r,K'tiiylbutanoyl ) -17- ( 1-nétîiylcycloheptyl ) gly-' 10 cino lî- ( 3-Î.;ïrc.: gvto-2-rr.ôthylpropanc^'l )-17-( 9-f luorényl ) glycine N- ( 3-:ft'.>rcapto-2-r.icthyipropanoyl ) -17-1- ( 2-thiényl ) ôthylglycine N- ( 3~i«orcnptc-2-môt2-iylproi>anoyl ) -N- ( 3-tétrahydrothiênyl ) - glycine 15 N-(3-mercapto-2-rcêthyiprcpanoyl)-N-(H-éthylpipéridine-S-yl)- glycine· N- ( 3-iv.arcapto-2, 3-àinîéthylbutanoyl ) -H- ( 2-chlorocyclopentyl ) - glycine N- ( 3-iae r c apto-2,2-àiniéthylbutanoyl ) -N- {2-hydroxycyclopentyl ) -20 glycine N- ( 2-ïuc- rcaptométhylbutanoyl ) -17-2 ( l-indol-3-yl-propyl ) glycine N- ( 3-inercnpto-2-irtcthylpropcnoyl} ~17-2-iaéthylènethiénylglycine 11- ( 3-:rlcreaptO“2~raéthylpropanovl ) - H - ( 2-thiényl ) alanine N- ( 3“mercaptO“2“inéthylpropanoyl ) - N - ( 2-pyridyl ) alanine 23 N- ( 3-racrcapto-2“iné thylprcpanoyl ) “métbylalanine N- ( 3“acôtylthiO“2-:r.ôthylpropanoyl } -K- {cyclopropyl ) glycine H- ( 3“acétyl“2“iné thylpropanoyl} -N-cyciobutyl ) glycine N» ( 3-acôtylthio-2-niôt]iylpropancyl ) -lî- ( cyc lopontyl ) glycine N- ( 3~acy ty lthiO“2-;né thylprcpanoyl ) -N- ( exo-norbornyl ) glycine 30 N- ( 3-acety 1 tnio-2-nvéthy lpropanoyl ) -N- (3,4-raéthylènedioxy-phényl)glycine H- ( 3-acetylthiO“2~r.éthylpropanoyl ) -N- ( endc-norbornyl ) glycine 17- ( 3“raercaptO“2-m5thylprcpancyl ) -K~ ( ra- fluor ophényl} glycine N- ( 3-inercaptO“2 •niéthylpropanoyl ) -N- ( 1-méthyl exo-norbornyl ) -35 glycine , N- ( 3-Kiercapto-2“Eié thylpropanoyl ) -N- ( 2-mercaptocyclopentyl ) */ / */* V ' *i-2 ** glycine N- ( 3-ïnercapfco-2-:sôthylnropc..ncyl} -17- ( 2-i?.ercaptocyclahexyl ) - glycine K- ( 3-mercapto~2-ir.é thylprcpnnoyl} -N- ( 1,4-étliylendios;yphényl ) -5 glycine K- ( 3-:«· -rca --4-.0-2-4-/: thylprr gar.i >yl ) -i:î- ( cyelchnptyl} glycine N- ( 3~uoi-eaj..*to-2-:u ' tl ly X prou a ncy 1 ) -17- {2~étliylthio ) g lyeine il- ( 3-:u':a*capto-2-:r.lt!iylprOpa>ioy .1 ) -N- ( 4-ari.nopyridyl ) glycine 17™ ( 3-acétylthio-2-néthyîpropencyl>-N- {1-isoquinolyl ) glycine 10 17- ( 3-aeotyIthio-2-:téthylpropanoyl ) -K- ( 3-benzonitrii<2 ) glycine H- ( 3-acét y ltliio-2~:r.é thy.l nrepnnoyl ) -N- ( 2-pyrin idyl ) glycine 17-( 3~aeôtylthio-2-n-/:hylproparoyl )-17-( L-benuimidazoXyl ) glycine H- ( 3-inercapto-2~;néfcIiylpropanoyl ) -N- ( i-méthylcyclopropyl} - 15 glycine N- ( 3-mercapto-2-:aéthylprapanoyl ) -17- ( inäsn-2-yl ) glycine 17- ( 3-mercapto-2-inéthylpropanoyl î -M- ( 1-méthylcyclobutyl ) glycine K- ( 3-nôrcaptc-2-r»éthyiprop&noyl} -1:7- (1,2,3,4-tétrahydro- 20 naphth-l-yi)glycine N- ( 3-morcapto-2-ir.c lliylpropanoyl ) -17- ( l-métiiylcyc leponty 1 ) -glycine H- ( 3-r*orcapto-2-r^t2iylprcpancyl ) -17- ( tétrahydrothiophène-1, I- dionide-3-yl)glycine 25 Len composés Ce 1 * invention présentent une gronde activité à * inhibition ci g 1 · ency..:a da conversion de l'angio-' _ tensino, la DI«. (quantité en pmel nécessaire pour assurer l'inhibition dons 50 ;> doc essais) étant ce l'ordre de 0,017 à 0,030 pmol, selon la méthode décrite dans Science 30 196, 441-4 (1977)„ Ces composes seraient donc très utiles dans le traitement de 1'hypertension·
Les composés de l'invention ont une certaine parenté structurale avec les composés seien les DE-OS 2 717 548 et 2 753 824« Toutefois, les composés décrits dans cas 35 publications ont une activité üOEI d * environ 1/300 de / celle des composés de 11 invention· / /
Le Tableau I ci-nprcs indique l'activité ACEI de certains composés représentatifs de l'invention·
TAßU'i.U I
IL· - s - cil - ch (en J - e - H - ai - co9h
5 O M
m R I
« _5 50
Cyc.topropyl H 0,027
Cyclopentyl H 0,017
Cyclopentyl CI^CO 0,044 10 Cycloléxyl H 0,029
Cyclohc-pty! H 0,031
Cycloc-ptyl CH^CO 0,088 cxo-liorbornyl H 0,025 eîco-IIorbornyl CM^CO 0,022 15 H9CS(ai7) H 0,055 H C0(CHo)^ H 0,095 J M vr
Les composés de l'invention présentent aussi une activité antihypertensive puissante lorsqu'on les administre par voie orale à des rats présentant une hypertension 20 causée par 1'angiotensine I*
Le Tableau IX ci-après indique l'activité antihypertensive de certains composés représentatifs de l'invention.
Le DI- est la dose en m-s/hg administrée par voie orale, aO
nécessaire pour assurer une diminution de 50 % de 1'hyper-25 tension causée par l'angiotensine L
TABLHIVU IX
R- - S - CH,, - CH(CH,} - C - N - CH- - CO H
b - - il » £ Λ
O M
M R- — 5 30 e:ro - Horbornyl CIL CO 0,06
Cyclopontyl Cil^CO 0,16 cno-Horbornyl H 0,11
Cyclopontyl II 0,15
Phényl CII3C0 0,23 35 Cyclopropyl CH^CO 0,13 ^
Cyclobutyl H O,21^// ^ % - 44 - II (cuite) U R» n.....
Cyclopropyl H 0,14 2-Indanyl H 0,16 5 Cyeloheptyl H 0,021
Lee composés de l* invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale dans le traitement de 1’hypertension et il rentre dans le jugement professionnel et l’habileté du praticien de déterminer la quantité exacte 10 à administrer·
Les agents thérapeutiques de l’invention peuvent être administrés seuls ou en association avec dos véhicules pharmaceutique .vent tolères, dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, 15 la voio cl * administration choisie et la pratique pharmaceutique courante. Par exemple# on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou gélules contenant des excipients tels eue l'amidon, le lactose, certains types d'argile etc... On peut les administrer par voie 20 orale sous la forme de solutions qui peuvent contenir des colorants et arômes ou bien on peut les injecter par voie parentérale c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour 1·administration parentérale# on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile 25 contenant d'autres solutés, par exemple assez ce soluté physiolcgioue pox.tr rendre la solution isotonique·
Le médecin déterminera le dosage le plus approprié dos agents thérapeutiques et il varie selon le mode d’administration et le composé choisi, il varie en outre 30 selon le ratievt dont il s'agit. Généralement, le médecin désirera commencer le traitement avec de petits dosages, notablement inférieurs à la dose optimale du composé et augmenter le dosage par petits paliers jusqu'à ce que l’effet optimal soit obtenu dans les circonstances existantes. 35 On trouvera généralement que lorsqu'on administre la / composition par voie orale, il faut de plus grandes /y // $ * - 45 ~ quantités do l'agent actif pour produira la mono effet qu'une plus p-tito '-unntité, calni ni π trée par voie parentérale. Los cv:v o sont utiles do lu mémo façon que d'autccs .'·,··· P:n:u;iallcr<nin·:;ne le dosage est générale— S meut du o ordre de grau " sur que celui ou*on applique qén λγ d--n-ntr ,V‘ .··:’ e^e ηηίαη-η .-1-. -nt'i. Le •'••ueujo thérrpeutivue ·. ·. ;!· p ' nér· -P ut 10 à 7uO uq/jorr et davantage, bien que l'on puisse l*aduriniatrer en plusieurs unités do dosage différentes· Le·?; ccupriuve contenant do 10 à 250 mg d’agent j 10 actif sont particuliérement utiles o
Les exemples suivants illustrent la préparation de form;a d-t dosage appropriées ceo composés entiallorgiquos de l'invention* Peur plue de ce;; · ’; té, ica composés o.ntialleryi··.-ues sont appelés "ccicr-es> actif", bien entendu, 15 chacune des compositions peut servir avec Ica composes décrits plus hnnin, a. lOPiviCé i
~ quantité par 10CC
comprimes 20 1. composé actif 50 g 2. lactose UJP 6C0 g 3. cellulose uicrocrictallitia St? 134 g 4. amidon directement compressible 2CG g 5. stéarate do magnésium Île? S g 25 1000 g jhodô de préparation K» bélanger 1, 2, 3 et 1. Fan;:or au tamis é maillas do 0,39 ri. „ B. Ajouter 5 et mélanger.
30 G. Former ces comprimés de 7,14 tun au moyen cl1 une presse à comprimés appropriée pour obtenir environ 10 CGC comprimés , à 6 ray. / £ * - - θα -κ: τν~ρ ‘· 3 τ - - · , Quantité ,:ar 1C00 ccia r.iiûu-;:; 1. composé actif 120 g 5 2. lactone OOP 870 g 3. collui ceo r.iecrccr xotulime uiP tOO g 4* amidon directcr.orit compressible 300 g 5. stéarate ce maenésiira UOP 10 g 1500 g 1 10 Modo do préparation A. Mélanger 1, 2, 3 et 4. Passer au tarais è mailles de 0,59 irai.
B c. Ajouter 5 et mélanger· G0 Former des comprimés de 7,94 im au moyen d'une prasse 15 appropriée pour obtenir environ 10 C00 comprimés à 12 mg« cg. :?c\é£yio:i 3 y · , · , Quantité oar 10 0C0
Ingrc-drents ,„ goIules 1, composé actif G g 20 2. lactose Us*P 133 g 3* stéarate de r.ayirésian USi? 1 g 200 g
Mode de préparation A. Mélanger 1 à une petite portion de 2, Passer au tamis 25 â mailler de 0,42 ran
Be Incorporer le* mélange de l'étape A au reste de 2· C. Ajouter 3 et mélanger« D« Introduire le mélange dans iOCQ gélules ré 4 contenant chacune 6 mg« 3° cc; yOaTPIOd 4
In<:rô.üo,rtS (nantit,i ras· 1000 gelai.es 1. composé actif 12,0 g 2. lactose UCP 286,5 g 35 3« stéarate de magnésium U3P _1,5 g , 300,0 g η / « ·**ί - Ώ -
Kode de préparation 1. Mélanger 1 à u;;; petite portion de 2. Passer au tarais à milles de 0,42 roe.
&· Tnccrpcrc-r lo erlange de l'étape Λ. au reste de 2» 5 G. Ajouter 3 <: t mél a-eper« D. Introduit · lo mélange dans 1000 gélules ηύ 3 qui contiennent chacune 12 r.g.
COMPOSITION 5
l»Al«n WfllvMHMWMMMM
Ingrédients Quantité par 1000 ml 10 1. composé actif 1,2 g 2» bonsoate de sodium U3P 1,0 g 3· sucebc.rine-sccliur/i FF 0,5 g 4. glycérol 50,0 ml 5. solution ce s orbital à 70 % ÜSP 100,0 rai 15 6, sucre granulé 500,0 g 7. jaune "PD & C" n° 6 0,1 g S. imitation cl * arôme d1 orange 5,0 rai 9. eau purifiée UdP, c.s* pour 1000,0 îal
Cette composition contient 6,0 mg de composé actif par 20 5 ml de sirop·
Modo de préparation A. Dissoudre 1 dans environ 200 ni de 9 en agitant.
B· Continuer d * agiter et dissoudre 2, 3 et 6 dans le mélange.
25 C· Ajouter 4 et 5 et mélanger jusqu'à homogénéité· D. Dans un récipient sépare, dissoudre 7 dans environ 10 ml de 9 et ajouter cette solution au mélange précédent.
E. Ajouter 8 et porter au volume voulu avec 9.
F. lié lancer jusqu'à homogénéité.
30 G. Filtrer à travers un filtre-presse appropria.
o T
p ,t *** % v .* ***
Ce.. fl lapa·'-.::.01:60 Cuaiitité par JP-30 ml 1* e*: actif 2,4 g 2. :.:cia;::udo .a..rai.toi à 70 p. UPP 30,0 g 3 3, glyu·.' roi Ods 20,0 g 4. vétipPporoor-n I;3P ' 1,5 g 3. propylpnrv.'ou Pdi* G, 5 g 6· citrate de radium uihydrata U J. 5,0 g 7. sucre granulé 150,0 g 10 8. roitgg "ru & C* n° 4 0,1 g 9. imitation u'arl:c tic écris 4#O nig 10« cru ncririe·a U3i*, q.s* peur 1000,0 ral
Cotte eccgaeition contient 12,0 mg cio compost actif par 5 ral ut sirop.
13 Kocle de prüf .retira Λ. Dissoudre· 1 dans environ été ml -de 10 en agitant* B. Continuer -a'agiter et dissoudre υ et 7.
G· Ajouter 2 et 3 et mélanger jus tu* à hcr.iog éaé i té · D. Dans un récipient séparé, Oissonore 4 et 5 dans environ 20 lOu ml de 10 chaud (à 00 °C)* £ jouter au mélange précédent, ïï. Préparer séparément une solution de S dons environ 10 ml de 10 et ajouter au ralange prccédeirc* île langer.
F. Ajouter 3 >..u milanye et. porter au volume voulu avec 10. iiélnngc-zr ju.ee a* à ïaruiOg’ n'-iëé.
: 23 G* Filtrer i travers un fi 1tre-grc.rrno appropria.
oa tCJPrIOP 7
Iuprééle.:és Poids, % 1, ern-poné actif 2,0 2. alcool Ud? 34,0 30 3* propulseur 64.0 lü t ^ 'r - 49 - »♦iode ne préparation A. Diunouûx’e I et 2 et: roire»'.' · ù environ Q°C, B. Ajouter 3 refroidi à la solution de l'étape A» G» Introduire la quantité appropriée dans un récipient 5 jaugé pour .aérosols· COMPOSITION e
Ingrédients % en poids 1. cotapoüé actif 1,0 2. alcool USP 19,0 * 10 3. propulseur 12 30,0 4. propulseur 114 50,0 100,0
Mode de préparation A. Dissoudre 1 dans 2· 15 B. Introduire la quantité appropriée de solution A, ainsi qu'un mélange cle 3 et 4, dans un récipient jaugé pour aérosols. ^
II
Claims (20)
1. Composés répondant à la structure ï il h Rr - S - (C) -C-H-C-C-Y (I) u i n , it
5 R2 O M R4 0 dans laquelle: 1*1, 1*2, et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle» alcanyle, alcynyle, phénylalkyle ou cycloalkyle et peuvent être semblables ou différents» 10. est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, M représente un groupe alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, un groupe hétérocyclique c'est-à-dire aussi bien hétéroaryle qu'hétérocycloalkyle, un groupe hydroxyalkyle, raercaptoalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, alkylthioalkyle, 15 alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, Y est un groupe hydroxyle, alcoxyle, amine, alcanoyla-mino, aryloxyle, aminoalcoxyle, alcoxyalcoxyle ou hydro-xyalcoxyle et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcé-20 nyle, alcynyle, aryle, cyano, aralkyle, alcanoyle, aryl-alcanoyle, carboxyalcanoyle, hydroxyalcanoyle, aminoalca-noyle, amidine, carbalcoxyle ou un groupe ZS ou , Z étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle ou le radical :
25 R, R„ il IJ - (C) -C-N-C-C-Y t n n t i (( »2 0 M R4 0 o dans lequel : 1*1, 1*2, R3, R4, η, M et Y répondent à la définition 30 donnée plus haut, ainsi que les sels de ces composés.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R , ï*2, R^, R4 et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé 35 par le fait que n = 1. / 4o- Composé selon la revendication 3, caractériser/ /// / // ( - 51 - σ π i» par le fait que Y représente un groupe hydroxyle.
5.- Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que R^# et représentent des atomes d'hydrogène et R2 un groupe allcyle inférieur. 5 6.~ Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que R représente un groupe méthyle.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R^ représente un atome d'hydrogène.
8. Composé selon la revendication 6, caractérisé „ 10 par le fait que R5 représente un groupe alcanoyle. ;I 9.- Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que R^ représente un groupe acétyle.
10.- Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que M représente un groupe cyclopropyle. 15 11.- Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que M représente un groupe cyclopentyle.
12.- Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que M représente un groupe cyclopentyle. 13*- Composé selon la revendication 1, caractérisé ; 20 par le fait que M représente un groupe exo-norbornyle.
14. Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que M représente un groupe exo-norbornyle.
15. Composé selon la revendication Ί, caractérisé par le fait que M représente un groupe cyclobutyle. 25 16,- Composé selon la revendication 7, caractérisé , par le fait que M représente un groupe cycloheptyle.
17. Procédé de préparation des composés de formule ** X, caractérisé par les mesures suivantes s ! 5 : „ (a) faire réagir un mercaptan de formule R(.SH sur une 30 acrylamide de formule s R1 R1 R3 ; R--C-C-C-N-C-C-Y (II) 2. ii ί I il : 0 M R. 0 4 I les symboles ayant la même signification que dans la 3. formule I, ou / (b) faire réagir un mercaptan de formule RgSH sur un // i / // [ ώ *V· r j - 52 - j composé halogène de formule : ?1 h halogène - (C) -C-N-C-C-Y (III) I n II II IM Il2 0 M R4 0 .5 les symboles ayant la même signification que dans la formule I, ou (c) faire réagir une amide de formule : ?! R-S-C-C-N - H (IV)
5 I « i
10. R. O M ! c, 0 * ;= sur un composé halogène de formule î : £ : . ?3 halogène - C - C - Y (V) i π R4 0 15 les symboles ayant la même signification que dans la formule I, ou (d) faire réagir un désiré substitué d'aminoacide de formule : *3
20 M - NH - C - CO - Y (VI) i î «4 sur un acide carboxylique de formule s R, 0 « 1 U R - S - (C) - C - OH (VII) b i n 25 *2 ; i ou un dérivé acylant de celui-ci, les symboles ayant la i * * même signification que dans la formule I, et ensuite $ I s (e) si on le désire, faire réagir le produit de (a), (b), (c) ou (d) pour former des sels d'acides ou de bases. I 30 18,- Procédé selon la revendication 17, sous la ! forme (d), caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule s Ro i3 M - NH - C - COOR (VIII) / : / - 53 - I re r K £ X acyl - S - (C) - COOH (IX) » n R2 les symboles ayant la même signification que dans la formule
5 I.
19. Procédé selon l’une des revendications 17 et 18, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction dans un solvant.
20. Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, : * 10 caractérisé par le fait que l'on conduit les réactions , ? à des températures comprises entre le niveau ambiant et la température de reflux du mélange.
21. Composition thérapeutique contenant un composé selon l’une des revendications 1 à 16. sssins : —é-........planches .....5.5... pages dont.......X-........pags de garda .....îi.î.......ps;.;".s â& description .......pç.·. eo de revendications X .... -aüièyé descriptif .xembou*, le ,Γ»» a mandai »-e : /JO ^-—Charles München ώ 5-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/057,175 US4256761A (en) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Antihypertensive amides |
US5717579 | 1979-07-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LU82613A1 true LU82613A1 (fr) | 1981-02-02 |
Family
ID=22008963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU82613A LU82613A1 (fr) | 1979-07-13 | 1980-07-11 | Amides antihypertensives |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4256761A (fr) |
JP (1) | JPS5618953A (fr) |
AU (1) | AU538583B2 (fr) |
BE (1) | BE884300A (fr) |
CA (1) | CA1175848A (fr) |
CH (1) | CH648549A5 (fr) |
DE (1) | DE3025856A1 (fr) |
DK (1) | DK299880A (fr) |
ES (1) | ES8106139A1 (fr) |
FI (1) | FI802151A (fr) |
FR (1) | FR2460924A1 (fr) |
GB (1) | GB2054586B (fr) |
IE (1) | IE50261B1 (fr) |
IL (1) | IL60510A (fr) |
IT (1) | IT1132189B (fr) |
LU (1) | LU82613A1 (fr) |
NL (1) | NL8004021A (fr) |
NO (1) | NO150558C (fr) |
NZ (1) | NZ194315A (fr) |
SE (1) | SE454440B (fr) |
ZA (1) | ZA804099B (fr) |
ZW (1) | ZW15380A1 (fr) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4548928A (en) * | 1979-07-13 | 1985-10-22 | Usv Pharmaceutical Co. | Antihypertensive amides |
US4549992A (en) * | 1979-07-13 | 1985-10-29 | Usv Pharmaceutical Corp. | Antihypertensive amides |
US4507312A (en) * | 1979-07-13 | 1985-03-26 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
ZA811340B (en) * | 1980-06-09 | 1982-03-31 | Morton Norwich Products Inc | N-(cycloalkyl)amino acid compounds |
AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
IT1134457B (it) * | 1980-11-26 | 1986-08-13 | Real Sas Di Alberto Reiner | Derivato dell'alfa-mercapto propionilglicina ad attivita' terapeutica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4521607A (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chromanyl glycines |
JPS57142962A (en) * | 1981-02-28 | 1982-09-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound |
AU556932B2 (en) * | 1981-03-30 | 1986-11-27 | Usv Pharmaceutical Corp. | Dipetide with heterocyclic groiup |
US4831184A (en) * | 1981-03-30 | 1989-05-16 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
US4619944A (en) * | 1981-06-01 | 1986-10-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive compounds |
US4839367A (en) * | 1981-06-01 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amide compounds |
US4507316A (en) * | 1981-06-01 | 1985-03-26 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive compounds |
US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
JPS58188847A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプチド誘導体 |
US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
IL69228A0 (en) * | 1982-07-21 | 1983-11-30 | Usv Pharma Corp | Compounds having diuretic activity and angiotensin converting inhibitory activity,methods of the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
US4661515A (en) * | 1982-07-21 | 1987-04-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity |
US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
IT1190987B (it) * | 1982-09-07 | 1988-02-24 | Pharma Edmond Srl | Tioesteri dell'acido acetilsalicilico,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li conttengono |
DE3331874A1 (de) * | 1982-09-13 | 1984-04-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue thiophenderivate |
US4442038A (en) * | 1982-09-17 | 1984-04-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Converting enzyme inhibitors |
US4479950A (en) * | 1982-11-05 | 1984-10-30 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aroylaminoacid disulfides |
US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
IT1191109B (it) * | 1982-12-03 | 1988-02-24 | Simes | Derivati di acidi aminopiridincarbossilici,loro metodo di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
IT1199994B (it) * | 1983-04-11 | 1989-01-05 | Lancet Ind Farmaceutica S R L | Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico ad attivita'terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US4585793A (en) * | 1983-05-09 | 1986-04-29 | Georgia Tech Research Institute | Thioester inhibitors of serine proteases |
JPS6049361A (ja) * | 1983-08-29 | 1985-03-18 | Canon Inc | 電子写真装置 |
US4576941A (en) * | 1984-02-29 | 1986-03-18 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
US4696939A (en) * | 1984-02-29 | 1987-09-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Benzothiadiazole compounds for treating hypertension |
US4595700A (en) * | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
US5187290A (en) * | 1985-03-22 | 1993-02-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes |
EP0566157A1 (fr) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Inhibiteurs de la métallo-Endopeptidase neutre dans le traitement de l'hypertension |
EP0254032A3 (fr) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Inhibiteurs de la métallo-endopeptidase neutre dans le traitement de l'hypertension |
EP0284510A3 (fr) * | 1987-03-24 | 1990-08-22 | Asahi Breweries, Ltd. | N-[N alpha-(1(S)-carboxy-3-cyclohexylpropyl)-L-lysyl]-N-cyclopentylglycine en tant qu'antihypertenseurs |
US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
ATE165085T1 (de) * | 1987-09-29 | 1998-05-15 | Banyu Pharma Co Ltd | N-acylaminosäurederivate und deren verwendung |
GB8729804D0 (en) * | 1987-12-22 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
CA1330613C (fr) * | 1988-05-06 | 1994-07-05 | Masanori Kawamura | Derives d'acide amine |
US5202340A (en) * | 1988-05-06 | 1993-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
GB8910547D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted ketones |
GB8910550D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted amides |
JPH075530B2 (ja) * | 1989-11-21 | 1995-01-25 | シェリング・コーポレーション | カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 |
US5407960A (en) * | 1989-12-22 | 1995-04-18 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
US5232920A (en) * | 1990-12-21 | 1993-08-03 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)amides |
US5414018A (en) * | 1993-09-24 | 1995-05-09 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3869492A (en) * | 1970-12-09 | 1975-03-04 | Aldrich Chem Co Inc | Di-substituted beta-phenethylcarbamic acid esters |
JPS591259B2 (ja) * | 1976-01-24 | 1984-01-11 | 参天製薬株式会社 | N−(2−メルカプト置換アシル)−アミノ酸アミド |
US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
JPS5912119B2 (ja) * | 1977-10-29 | 1984-03-21 | 参天製薬株式会社 | アミノ酸誘導体の製造方法 |
US4287203A (en) * | 1980-04-23 | 1981-09-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof |
ZA811340B (en) * | 1980-06-09 | 1982-03-31 | Morton Norwich Products Inc | N-(cycloalkyl)amino acid compounds |
-
1979
- 1979-07-13 US US06/057,175 patent/US4256761A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-04 FI FI802151A patent/FI802151A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-04 ZW ZW153/80A patent/ZW15380A1/xx unknown
- 1980-07-07 IL IL60510A patent/IL60510A/xx unknown
- 1980-07-07 CA CA000355587A patent/CA1175848A/fr not_active Expired
- 1980-07-08 DE DE19803025856 patent/DE3025856A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-08 ZA ZA00804099A patent/ZA804099B/xx unknown
- 1980-07-09 AU AU60284/80A patent/AU538583B2/en not_active Ceased
- 1980-07-09 GB GB8022434A patent/GB2054586B/en not_active Expired
- 1980-07-10 NO NO802073A patent/NO150558C/no unknown
- 1980-07-11 NL NL8004021A patent/NL8004021A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 SE SE8005128A patent/SE454440B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 ES ES494165A patent/ES8106139A1/es not_active Expired
- 1980-07-11 CH CH5354/80A patent/CH648549A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 IT IT23402/80A patent/IT1132189B/it active
- 1980-07-11 FR FR8015480A patent/FR2460924A1/fr active Granted
- 1980-07-11 IE IE1442/80A patent/IE50261B1/en unknown
- 1980-07-11 DK DK299880A patent/DK299880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 LU LU82613A patent/LU82613A1/fr unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194315A patent/NZ194315A/en unknown
- 1980-07-14 BE BE0/201397A patent/BE884300A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-14 JP JP9515980A patent/JPS5618953A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8023402A0 (it) | 1980-07-11 |
GB2054586A (en) | 1981-02-18 |
IE50261B1 (en) | 1986-03-19 |
DK299880A (da) | 1981-01-14 |
JPS5618953A (en) | 1981-02-23 |
US4256761A (en) | 1981-03-17 |
FR2460924B1 (fr) | 1984-08-03 |
IL60510A0 (en) | 1980-09-16 |
US4256761B1 (fr) | 1984-10-09 |
NL8004021A (nl) | 1981-01-15 |
SE8005128L (sv) | 1981-01-14 |
CA1175848A (fr) | 1984-10-09 |
AU6028480A (en) | 1981-02-05 |
DE3025856A1 (de) | 1981-01-29 |
CH648549A5 (de) | 1985-03-29 |
ZW15380A1 (en) | 1980-10-01 |
ES494165A0 (es) | 1981-08-01 |
NO150558B (no) | 1984-07-30 |
GB2054586B (en) | 1983-11-09 |
IT1132189B (it) | 1986-06-25 |
NO150558C (no) | 1984-11-07 |
NZ194315A (en) | 1984-12-14 |
IL60510A (en) | 1986-11-30 |
ZA804099B (en) | 1981-06-24 |
IE801442L (en) | 1981-01-13 |
SE454440B (sv) | 1988-05-02 |
ES8106139A1 (es) | 1981-08-01 |
FI802151A (fi) | 1981-01-14 |
AU538583B2 (en) | 1984-08-23 |
BE884300A (fr) | 1981-01-14 |
NO802073L (no) | 1981-01-14 |
FR2460924A1 (fr) | 1981-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LU82613A1 (fr) | Amides antihypertensives | |
EP0318377B1 (fr) | Nouveaux composés énantiomères dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques | |
EP0679161B1 (fr) | Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
EP0340064B1 (fr) | Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
CH695862A5 (fr) | Forme cristalline I de la methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine. | |
FR2667864A2 (fr) | Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
EP0138721B1 (fr) | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procédé de préparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
FR2733750A1 (fr) | Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CH641181A5 (fr) | Indolo-quinolizidines, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
FR2559151A1 (fr) | Derives de l'arginine et sels d'addition d'acides correspondants pharmaceutiquement acceptables et compositions pharmaceutiques les contenant | |
CA1310443C (fr) | Derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
WO1994015915A1 (fr) | N-acyl pyrrolidines et des medicaments pour le traitement ou la prevention des desordres lies a la ckk et la gastrine | |
BE1001618A4 (fr) | Peptides et derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
EP0240398A1 (fr) | Dérivés dissymétriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procédés de préparation et utilisation en thérapeutique | |
FR2463127A1 (fr) | Derives de la pyrrolidine, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
CA1308715C (fr) | Derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
FR2487341A1 (fr) | Tripeptides inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine | |
EP0003456B1 (fr) | Dérivés d'amino-3-cardénolides, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
JPH0368582A (ja) | N―オキソ―テトラヒドロ―β―カルボリンおよびその製造方法 | |
CA2061065A1 (fr) | Composes derives de beta-carbolines ligands du recepteur des benzodia zepines, ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines, et medicaments en contenant | |
JPS59216841A (ja) | 光学分割剤 | |
FR2522663A1 (fr) | Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique |