FR2463127A1 - Derives de la pyrrolidine, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

Abstract

DERIVES DE LA PYRROLIDINE, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. L'INVENTION CONCERNE EN PARTICULIER DES DERIVES DE PYRROLIDINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE L'UN DES SYMBOLES R, R ET R REPRESENTE UN GROUPE HYDROXY ET LES DEUX AUTRES DES ATOMES D'HYDROGENE. APPLICATION NOTAMMENT AU TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE CEREBRALE.

Description

l La présente invention concerne des dérivés

de la pyrrolidine. Elle concerne spécialement des 2-

pyrrolidinomes substituées en position 1, de formule gén érale

R1 R2

R

CH3

dans laquelle l'un des symboles R, R2 et R3 repré-

sente un groupe]7droxo et les deux autres des atomes

d'h.ydroènae.

Ces composés sont uouveaux et se distin-

guent par des propriétés pharmacodynamiques intéres-

santes. La présente invention a pour objet les composés de formule générale I en tant que tels et en

tant que substances actives pharmaceutiques, la prépa-

ration de ces composés et de produits intermédiaires de la préparation de ces composés, des médicaments contenant un composé de formule générale I, avec leur préparation, et l'utilisation des composés de formule

générale I dans la prévention et le traitement de ma-

ladies ou l'amélioration de la santé, en particulier dans la prévention et le traitemenz de l'insuffisance

cérébrale ou dans l'amélioration de la capacité in-

tellectuelle.

La formule générale I définie ci-dessus

s'applique à trois composés, à savoir la 1-(p-méthoxy-

benzoyl)-3-bdroox.-2-pyrrolidinone, la 1-(p-méthoxy-

benzoyl)- 4-b xroy-2-pyTrolidinone et la 1-(3-hbydroxy-

4-méthozybenzoyl)-2-p1r'olidinone. La 1-(p-métho2y-

be2zyl)-3-hdroxy-2-p2rrolidinone et la 1-(p-méthoxy- benzoyl)4- --drox.-2p2-_ rolidinone contiennent chacune un atome de carbone asymétrique; l'invention comprend à la fois les formes énantiomères individuelles optiques de ces deux composés et leurs mélanges (en particulier

les racémates). On apprécie tout spécialement la (R)-1-

(p-méthoxybenzoyl)-3-hdroxy-2-pyTrrolidinone; le compo-

sé correspondant en (Rs) est également apprécié.

Les dérivés de la pZrrolidine répondant à

la formule générale I peuvent être préparés conformé-

ment à l'invention a) en éliminant le groupe protecteur d'un

dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule généra-

le R11 R21 autC=O IlI CH30 R31 3C

dans laquelle l'un des symbDoles R11, R21 et R31 repré-

sente un groupe hydroxy protégé et les deux autres des atomes d'hidrogène, ou bien

b) en réduisant un dérivé de la pyrrolidi-

ne répondant à la formule générale

R5 R6

R4 I =O C% 3 OR32 dans laquelle l'un des symboles R4 etR6 représente

l'hbydrogène et l'autre forme avec R5 une deuxième liai-

son C-C, et R32 représentant l'hydrogène ou un groupe

protecteur éliminable par réduction.

Selon un premier aspect du procédé, on peut préparer les dérivés de la pyjrolidine répondant à la formule générale I conformément à l'invention en

éliminant le groupe protecteur d'un dérivé de pyrroli-

dine répondant à la formul. générale II. Les groupes

protecteurs qui conviennent sont naturellement unique-

ment ceux qui peuvent être éliminés par des procédés

permettant une élimination sélective de ces groupes pro-

tecteurs sans affecter les autres éléments de structure présents dans la molécule. Le groupe protecteur est éliminé des dérivés de la pyr-rolidine répondant à la formule générale II selon des modes opératoires connus en soi, tenu compte naturellement pour le choix du mode opératoire utilisé, de la nature du groupe protecteur

à éliminer et veillant à ce que seul le groupe protec-

teur soit éliminé sélectivement sans que les autres éléments de structure présents dans la molécule soient affectés. La formule Il définie plus haut s'applique en premier lieu aux composés répondant à la formule

générale -

no22 Iia dans laquelle 22 représente un groupe protecteur, en deuxièsme lieu aux composés répondant à la formule ilb dans laquelle R33 représente un groupe protecteur,

et en troisième lieu aux composés répondant à la for-

mule._ lic

dans laquelle R12 représente un groupe protecteur.

Les groupes protecteurs qui conviennent dans les composés de formule IIa (représentés par le symbole R22) sont par exemple les groupes alkyles et aralkyles faciles à éliminer, par exemple les groupes

trityle substitués (comme p-méthoxytrityle, p,p'-dimé-

thoxytrityle, ou p,p',p"' -triméthoxytrityle) et analo-

gues; les groupes organométalliques faciles à élimi-

ner, en particulier les groupes trialkylsilyles comme triméthylsilyle et analogues; les groupes protecteurs

acétals faciles à éliminer, comme hexabydropyranne-2-

yle, 4-méthoxyhexahydropyranne-4-yle et analogues; les

groupes acyles faciles à éliminer, comme acétyle, chlo-

racétyle, trifluoracétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacé-

tyle, benzyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, benzoylformule et analogues; etc...

Les modes opératoires permettant d'élimi-

ner les restes mentionnés à titre d'exemples pour les groupes protecteurs (R22) des composés de formule IIa sont décrits dans la littérature technique et par suite connus du technicien en la matière. Ainsi par exemple,

on peut éliminer les groupes mono-, di- et tri-méthoxy-

trityle mentionnés ci-dessus par traitement à l'acide

acétique à 80/o à température ambiante; le groupe tri-

méthylsilyle peut être éliminé par traitement à l'aci-

de chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue; le groupe hexahydropyranne-2-yle et le groupe 4-méthoxyhexahydropyranne-4yle peuvent

être éliminés dans des conditions aqueuses acides mé-

nagées (par exemple l'acide chlorhydrique 0,1 N); le groupe acétyle peut être éliminé par des enzymes du type estérases, le groupe chloracétyle par la thiourée, la pyridine, le groupe trifluoacétyle par le méthanol, le groupe méthoxyacétyle et le groupe phénoxyacétyle

par l'ammoniac méthanolique, le groupe benzyloxycarbo-

nyle par hydrogénation catalytique (par exemple à l'ai-

de de palladium sur charbon), le groupe trichloréthoxy-

carbonyle et le groupe tribrométhoxycarbonyle par le couple zinc-cuivre dans l'acide acétique glacial à tem-

pérature ambiante et le groupe benzoylfoimyle par trai-

tement à la pyridine aqueuse à température ambiante.

Les groupes protecteurs qui conviennent dans les composés de formule IIb (représentés par le

symbole R33) sont par exemple les groupes alkyles faci-

les à éliminer comme tert.-butyle, etc..; les groupes aralkyles faciles à éliminer comme benzyle, etc..; les

groupes organométalliques faciles à éliminer, en parti-

culier les groupes trialkylsilyles comme triméthylsily-

le, etc..; les groupes acétals faciles à éliminer comme

hexabydropyranne-2-yle, etc..; les groupes acyles fa-

ciles à éliminer comme fluorène-carbonyle, benzyloxycar-

bonyle, trichloréthoxycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, etc...

Les procédés permettant d'éliminer les res-

tes mentionnés à titre d'exemples pour les groupes pro-

tecteurs (R33) des composés de formule IIb sont décrits dans la littérature technique et connus par conséquent du technicien en la matière. Ainsi par exemple, les

groupes benzyle et benzyloxycarbonyle peuvent être éli-

minés par hydrogénation catalytique (par exemple sur

palladium/charbon), les groupestert.-butyle, triméthyl-

silyle et hexahydropyranne-2-yle peuvent être éliminés dans des conditions aqueuses acides ménagées, le groupe fluorène-carbonyle par la lumière ultra-violette et les

groupes trichloréthoxycarbonyle et tribrométhoxycarbo-

nyle par chauffage dans le méthanol ou à l'aide du cou-

ple zinc-cuivre dans l'acide acétique glacial.

Les groupesprotecteurs qui conviennent dans les composés de formule IIc (représentés par le symbole R12) sont uniquement ceux pour lesquels on ne craint pas une élimination avec formation d'une double

liaison C-C dans l'hétérocycle à 5 chaînons, c'est-à-

dire que les groupes acyles ne conviennent pas; parmi les groupes qui conviennent, on citera en premier lieu

les groupes trialkylsilyles, etc... Les procédés per-

mettant d'éliminer ces restes sont décrits dans la lit-

térature technique et connus par conséquent du techni-

cien en la matière; ainsi par exemple le groupe trimé-

thylsilyle peut être éliminé par traitement à l'acide chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou un

solvant analogue.

Selon un deuxième aspect du procédé, on peut préparer le composé de formule I dans laquelle R1 et R2 repeésentent des atomes d'hydrogène et R3 un

groupe hydroxy, c'est-à-dire la 1-(3-hydroxy-4-méthoxy-

benzoyl)-2-pyrrolidinone, en réduisant un composé de formule III définie ci-dessus. Les composés de formule III contiennent dans l'hétérocycle à 5 chaînons une double liaison qui, selon les significations de R4, R5

et R6, se trouve en position 3,4- ou en position 4,5-.

Il est parfaitement possible de partir de mélanges des deux composés de formule générale III différant par la

position de cette double liaison. Si le symbole R32 re-

présente un groupe protecteur éliminable par réduction, il s'agit par exemple d'un groupe benzyle, d'un groupe

benzyloxycarbonyle ou d'un groupe an alogue; naturelle-

ment, pour réduire un composé de formule III dans la-

quelle R32 représente un groupe protecteur éliminable par réduction, il ne faut utiliser que des procédés dans lesquels la réduction de la double liaison dans l'hétérocycle à 5 chaînons et l'élimination du groupe protecteur éliminable par réduction sont réalisés en

une seule opération.

Les modes opératoires de réduction conve-

nant pour cet aspect du procédé sont décrits dans la

littérature technique et connus par conséquent du tech-

nicien en la matière. Naturellement, il faut veiller à utiliser uniquement des modes opératoires conduisant à une réduction sélective de la double liaison contenue dans l'hétérocycle à 5 chalnons avec élimination d'un groupe protecteur éventuellement présent sans affecter

les autres éléments de structure présents dans la molé-

cule. De préférence, les composés répondant à la formu-

le générale III sont réduits à l'aide d> 7drogène acti-

vé par catalyse dans un solvant organique inerte dans

les conditions observées, les catalyseurs drb'drogéna-

tion consistant en palladium, platine ou catalyseurs

analogues et le solvant consistant par exemple en acé-

tate d'éthyle, un alcool tel que le méthazol, l'é1. acol

ou un alcool analogue, un éther tel que le tétrahydrofu-

ranne ou un éther analogue, etc..

Les produits de départ répondant aux for-

mules générales Il et III ci-dessus sont nouveaux et

constituent également un objet de l'invention.

Les composés répondant à la formule IT dans laouelle R21 représente un groupe hydroxy protégé et R et R des atomes d'h2drogène, c'est-à-dire les composés répondant à la fozmule générale LIa, peuvent être préparés par exemple en soumettant un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale OR22

IV

H

dans laquelle R2- a la signification indiquée ci-

dessus,

à une acylation correspondante en position 1, c'est-&-

dire que l'atome d'hydrogène en position I du composé

de formule IV est remplacé par un groupe p-méthoxy-

benzoyle. On peut utiliser à cet effet des modes opé-

ratoires connus d'une manière générale pour de telles acylation. Comme agent acylant, on utilise un dérivé suffisamment réactif de l'acide pméthoxybenzoúque, en particulier un imidazolide réactif ou un halogénure de

cet acide (de préférence le chlorure de p-méthoxyben-

zoyle).

Lors de l'acylation d'un composé de formu-

le IV par le chlorure de p-méthoxybenzoyle, il est avan-

tageux de traiter d'abord le composé de formule IV par une base capable de remplacer l'atome d'hydrogène à

l'atome d'azote en position 1 (par exemple le butyl-

lithium) et de faire ensuite réagir avec le chlorure de

p-méthoxybenzoyle. On peut également utiliser le compo-

sé de formule IV à l'état de dérivé réactif dans lequel l'atome d'azote en position I porte un groupe facile à

éliminer, en particulier un groupe trialkylsilyle, com-

me 1-triméthylsilyle; dans ce cas naturellement, les

groupes protecteurs R22 ne peuvent consister qu'en grou-

pes qui ne soient pas affectés dans les conditions de

1 'acylation.

Les composés répondant à la formule IV peu-

vent eux-mêmes être préparés par exemple à partir de

la 3-hydroxy-2-pyrrolidinone, par introduction du grou-

pe protecteur voulu; les modes opératoires pour l'in-

troduction des groupes protecteurs varient selon leur

nature mais sont connus du technicien en la matière.

Ainsi par exemple on peut introduire un groupe benzyloxy-

carbonyle à l'aide du chloroformiate de benzyle et un

groupe chloracétyle à l'aide du chlorure de chloracéty-

le. Certains composés répondant à la formule générale IV peuvent également être préparés à partir de

l'acide 4-amino-2-bydroxybutyrique, par des modes opé-

ratoires permettant de réaliser en une seule opération la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur

voulu. Ainsi par exemple, on peut parvenir à la 3-

(triméthylsilyloxy)-2-pyrrolidinone en faisant réagir

l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique en présence de pe-

tites quantités de triméthylchlorosilane avec l'hexa-

méthyldisilazane ou avec la bis-(trimétbylsilyl)-urée

ou avec le bis-(triméthylsilyl)-acétamide.

D'autre part, on peut préparer des compo-

sés de formule IIa à partir de l'acide 4-(p-méthoxyben-

zoyl-amino)-2-hydroxybutyrique qui peut lui-même être

obtenu par acylation appropriée de l'acide 4-amino-2-

hydroxy-butyrique (par exemple à l'aide du chlorure de p-méthoxybenzoyle). Ainsi par exemple, lorsqu'on

traite l'acide 4-(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydroxybuty-

rique par l'znhbydride acétique, il se produit en une seule opération la cyclisation et l'introduction du

groupe protecteur, c'est-à-dire qu'on obtient un compo-

sé répondant à la formule IIa dans laquelle R22 est un

groupe acétyle. Comme exemples d'autres réactifs per-

mettant de convertir l'acide 4-(p-méthoxybenzolylamino)-

2-hydroxybutyrique en une seule opération en un composé de formule IIa, on citera l'anhydride chloracétique,

l'anhydride méthoxyacétique, l'anhydride trifluoracéti-

que, l'hexaméthyldisilazane et les réactifs analogues; dans le composé de formule IIa obtenu, R22, selon le réactif utilisé, représente un groupe chloracétyle, méthoxyacétyle, trifluoracétyle ou triméthylsilyle ou

analogues respectivement.

D'autre part, on peut cycliser des dérivés de l'acide 4-(pméthoxybenzoylamino)-2-hydroxybutyrique dont le groupe hydroxy est protégé, en les composés

correspondants de formule IIa; pour préparer les déri-

vés en question de l'acide 4-(p-méthoxybenzoylamino)-

2-hydroxybutyrique, on part de dérivés de l'acide 4-

amino-2-hydroxybutyrique dont le groupe hydroxy est déjà protégé par le groupe protecteur voulu (et qu'on peut préparer facilement par des procédés connus en soi) et on acyle son groupe amino à l'aide d'un dérivé sufdisamment réactif de l'acide p-méthoxybenzolque, par

exemple à l'aide du chlorure de p-méthoxybenzoyle.

Les composés répondant à la formule géné-

rale IIa présentent en position 3- de l'hétérocycle à

5 chaînons un atome de carbone asymétrique. La configu-

ration stéréochimique de ces composés détermine celle du composé de formule I qu'on peut préparer à partir des composés de formule IIa, c'està-dire du composé

de formule I dans laquelle R2 représente un groupe hy-

droxy et R1 et R3 des atomes d'hydrogène, la 1-(p-métho-

xybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone. La configuration

stéréochimique en position 3 de l'hétérocycle à 5 chai-

nons des composés de formule IIa est elle-même déter-

minée par la nature des produits de départ et/ou des

modes opératoires utilisés pour la préparation des com-

posés de formule IIa. Par suite, un technicien en la matière, tenu compte des conditions qui viennent d'être décrites, pourra parvenir conformémeut à l'invention à la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone énantiomère ou racémique. Ainsi par exemple, on peut

parvenir à la (R)-1-()-méthoxybenzoyle)-3-hydroxy-2-

pyrrolidinone en acylant l'acide (RP.)-4-amino-2-hydroxy-

butyrique à l'aide du chlorure de p-méthoxybenzoyle, ce

qui donne l'acide (R)-4-(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydro-

xybutirique qu'on convertit à l'aide de l'anhydride

chloracétique en chloracétate de (R)-1-(p-méthoxyben-

zoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans lequel on élimine le groupe chloracétyle, ou bien en convertissant l'acide (R)-4-(p-méthoxybenzoylamino)-2hydroxybutyrique à

l'aide de l'anhydride trifluoracétique en trifluoracé-

tate de (pR)-1-(p-méthoyben zoyl)-.2-oxo-3-pyrrolidi/yle dans leouel on élimine le groupe trifluoracétyleo Les composés répondant à la formule II

dans laquelle'R91 et R21 représentent des atomes dc'y-

drogène et R n1 un gzoupe hydro. protégé, c'est-à-dire les composés de formule IIb, peuvent être préparés par

exemple par cyclisation d'un composé de formule géné-

ral e

O-NH-(CH2)3-COOH

I V

CH3T OR33

dans laquelle R33 a la signification indiauée ci-dssu.

- Dans cette cyclication, on élimine 1 mole d'eau et on utilise à cet efret des modes opératoires usuels pour de telles cyclisations par déshydratation

et en premier lieu le traitement par un agent déshydra-

tant tel qu'un anhydride d'acide alcano'que inférieur-

(par exemple l'anhydride acétique), des antZdrides acé-

tiques substitués, le chlorure de thionyle, l'acide poly-

phosphorique et analogue et/ou on déshydrate par chauf--.

fage. Les composés répondant à la formule V peuvent eux-

mêmes être obtenus par exemple par acylation de l' acide

4-aminobutyrique à 1' aide d'un dérivé suffisamment réac-

tif (en particulier un halcgénure réactif, de préfren-

ce le chlorure) d'un acide de formule générale

COOH

VI CH30

-5 OR33

dans laquelle R33 a la signification indiquée ci-dessus.

Les acides répondant à la formule VI et

leurs dérivés réactifs (par exemple le chlorure de 3-

benzyloxy-4-méthoxybenzoyle) sont connus ou peuvent être préparés facilement par des procédés connus en soi. On peut également parvenir aux composés de

* formule IIb en soumettant la 2-pyrrolidinone à une acy-

lation appropriée en position I; on utilise comme

agent acylant un dérivé suffisamment réactif (en parti-

culier un imidazolide ou halogénure réactif, de préfé-

rence le chlorure) d'un acide de formule VI ci-dessus.

Lors de l'acylation de la 2-pyrrolidinone par le chlo-

rure d'un acide de formule VI ci-dessus, on opère de préférence en présence d'un solvant organique inerte et d'une base. Les solvants qui conviennent sont en premier

lieu les éthers (comme l'éther éthylique, le tétrahydro-

furanne, le dioxanne, etc..), des hydrocarbures aromati-

ques (comme le toluène, etc..) ou des solvants analo-

gues; comme bases qui conviennent, on citera des ami-

nes tertiaires comme la triéthylamine ou une base ana-

logue; l'acylation peut également être effectuée dans

la pyridine qui sert à la fois de solvant et de base.

On peut aussi traiter d'abord la 2-pyrrolidinone par une base capable d'éliminer l'atome d'hydrogène sur l'atome d'azote en position I puis faire ensuite réagir

avec le chlorure d'un acide de formule VI ci-dessus.

Dans ce mode de réalisation, on peut utiliser comme base par exemple un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou un hydrure analogue et comme solvant un hydrocarbure aromatique (comme le benzène), le diméthylformamide ou un solvant analogue. On peut

également utiliser la 2-pyrrolidinone à l'état de déri-

vé réactif dans lequel l'atome d'azote en position 1

porte un groupe facile à éliminer, par exemple un grou-

pe organométallique facile à éliminer, en particulier

Un groupe trialkylsilyle; un dérivé apprécié de ce ty-

pe consiste en la 1-trimétbylsilyl-2-pyrrolidinone.

On peut encore préparer les composés de formule IIb en traitant un composé de formule générale

QCFR;7 VII

dans laquelle R7 représente un groupe alkyle inférieur, par un halogénure d'un acide de formule VI, la réaction donnant un produit intermédiaire qu'on drolyse sans

l'isoler. Dans ce procédé pour la préparation des com-

posés de formule IIb, il s'agit de la préparation d'un lactame acylé à l'azote par l'intermédiaire d'un éther d'énol acylé à l'azote, et les procédés de ce type sont

connus en soi. L'éther d'énol acylé à l'azote est pré-

paré dans un solvant organique approprié (comme le ben-

zène ou un solvant analogue) et éventuellement en pré-

sence d'une base forte, par exemple en présence d'un

hbdrure de métal alcalin tel qte l'bydrure de lithium.

Selon les conditions de réaction observées à la prépa-

ration de l'éther d'énol acylé à l'azote et à son hby-

drolyse, on peut obtenir avec le lactame acylé à l'azo-

te recherché (c'est-à-dire dans le cas présent le com-

posé de formule Ilb) des quantités variables de l'es-

ter amidoalkylioue correspondant formé par ouverture du cycle. Si, à la préparation de l'éther d'énol acylé à l'azote, on opère dans un solvant non miscible à l'eau,

on obtient à l'hydrolyse le produit.:recherché, c'est-

à-dire le composé de formule IIb, en proportion pré-

pondérante. Comme on l'a dit plus haut, l'éther d'énol

acylé à l'azote n'est pas isolé mais hydrolysé directe-

ment; l'hydrolyse est effectuee de manière connue en soi par addition d'eau, d'un alcali aqueux (par e:xemple une solution d'bydroxyde de lithium) ou d'un acide aqueux (par exemple l'acide chlorhydrique aqueux). Il est clair que dans le procédé qu'on vient de décrire, partant de composés de formule VIIT, on ne peut parvenir qu'à des composés de formule IIb dans laquelle R33

représente un groupe protecteur non affecté à l'bydro-

lyse de l'éther d'énol acylé à l'azote.

Les composés répondant à la formule II dans laquelle Rà représente un groupe hydroy protégé et R21 et R31 des atomes d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule générale Ilc, peuvent être préparés par exemple par acylation appropriée en position 1 d'un

dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule généra-

le 12 OV 1 H

dans laquelle R12 a la signification indiquée ci-

dessus, c'est-à-dire que l'atome d'hydrogène en position 1 du

composé de formule VIII est remplacé par un groupe p-

méthoxybenzoyle. On peut observer un mode opératoire analogue à celui décrit en détails ci-dessus pour la préparation des composés de formule IIa par acylation

appropriée des dérivés de la pyrrolidine de formule IV.

Les composés de formule VIII sont connus ou faciles à préparer par des procédés connuS, en particulier à partir de la 4-hdrox.y-2-pyrrolidone, par introduction du groupe protecteur protégé. D'autre part, on peut préparer les composés répandant à la formule Ic à

partir de l'acide 4-(p-mAthoxybenzoylamino)-3-hydroxj-

butyrique, lequel peut lui-même être obtenu par une

acylation apprcpriée de l'acide 4-amino-5-hydroxybuty-

rique (par exemple à 1' aide du chlorure de p-méthozy-

benzoyle). Ainsi par exemple, lorsqu'on traite l'acide

4-(p-méthobenzoylamino)-3-hyddrobutyrique par 1 'he-

xaméthldisilazane, on réalise en une seule opération la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur, c'est-à-dire qu'on obtient un composé répondant à la

formule lic dans laquelle 12 représente un groupe tri-

méthylsilyle.

Les composés de formule générale IIc pré-

sentent en position 4- de l'hétérocycle à 5 chaînons un

atome de carbone asymétrique. La conigration stéréo-

chimique de ces composés détermine celle du composé de formule I qu'on prépare à partir de ces composés, le composé de formule I danslaquelle R1 représente un groupe hydroxy et R2 et des atomes d'hydrogène,

c'est-à-dire la 1-(p-méthoxybenzoyl)-4-bhydroxy-2-pyr-

rolidone. La configuration stéréochimique en position

4 de l'hétérocycle à 5 chafnons des composés de formu-

le lIc est elle-même déterminée par la nature des pro-

duits de départ et/ou modes opératoires utilisés pour 1la préparation des composés de formule IIc. Par suite,

tenu compte de ce qu'on vient d'indiquer, un techni-

cien en la matière pourra facilement parvenir conformé-

ment à l'invention à la 1-(p-méthoxybenzoyl)-4-hydrox7-

2-pyrrolidone énantiomère ou racémique.

Les composés de formule générale III dans

laquelle R23 représente un groupe protecteur élimina-

ble par réduction sont obtenus au départ de composés répondant à la formule générale 3^0 fOH g C" -NH-CH2-iCH-CH2--COOH

CH30 T X

OR34

dans laquelle R34 représente un groupe protecteur éli-

minable par réduction, par cyclisation et élimination de 2 moles d'eau en une seule opération. On traite donc le composé de formule IX par des procédés usuels pour ce type de désshdrata- tion, c'est-à-dire qu'on le traite en particulier par

un agent déshydratant approprié comme l'anhydride acé-

tique ou analogue.

les composés répondant à la formule géné-

rale III dans laquelle R32 représente l'hbirogène sont obtenus par cyclisation, avec séparation de 2 moles d'eau, de composés de formule générale OH

O-NH-C-H-CH2-COOH

CH30 X

OR35 -

dans laquelle R35 représente un groupe protecteur éli-

minable par des modes opératoires non réducteurs, en faisant suivre d'une séparation du groupe protecteur

mentionné.

Les groupes protecteurs qui conviennent à cet effet (représentés par R35 dans la formule X) sont des groupes tels que tert.-butyle, fluorènecarbonyle,

tri-alkylsilyle (par exemple triméth7ylsilyle) et analo-

gues; les modes opératoires permettant d'éliminer ces groupes protecteurs sont bien connus du technicien en

la matière.

Les composés de formule IX et X sont eux-

mêmes obtenus par exempie par ac'lation de l'acide 4-

amino-3-hydroxYbut-riaue à l'aide de dérivés suffisam-

ment réactifs d'acides répondant respectivement aux formules XI XII

dans lesquelles R4 et R35 ont les Significations indi-

quées plus haut.

Les dérivés réactifs des acides de formu-

les XI et XII sont connus ou peuveat être préparés fa-

cilement par des modes opératoires usuels. Comme on l'a dit en introduction, les déri-

vés de la pyrmolidine répondant à la formule générale I sont des composés nouveaux possédant des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Ils ne présentent

_u'une faible toxicité et on a constaté que, dans l'es-

sai sur animaux d'expérience décrit ci-après, ils

étaient capables de s'opposer à une insuffisance céré-

brale provoquée.

Acquisition de "l'évitement" Post-hypercapnique L'appareil d'essai est une "shuttle box" avec une barrière de 10 cm de hauteur dans le milieu et

un sol de toile métallique électrifiable. Un haut-

parleur est monté dans la chambre par ailleurs proté- gée par une isolation phonique. Une ou trois heures après administration de l'injection du produit actif

ou du produit témoin, on place des rats non expérimen-

tés (120 à 150 g; 10 par groupe) pendant 12 s dans du milieu de C02 pur. Un troisième groupe de 10 rats n'est traité ni par le produit actif ni par 002. 3 mn après

le traitement par GO2, les rats des trois groupes doi-

vent apprendre un réflexe conditionné et non conditionné au programme suivant dans la "shuttle box": 10 s de silence - 5 s de son-("réponse d'évitement") - 15 s de

son + choc au pied (réponse d'échappement), 6 fois suc-

cessivenent. Pour chacun des 6 essais individuels, on mesure la durée de réaction de chaque rat (durée au bout de laquelle le rat saute au-dessus de la barrière)

et on calcule la signifiance statistique des différen-

ces entre les différents groupes par le test de rang.

La dose d'un produit est considérée comme "active" lorsque, durant les 6 essais individuels, elle a produit un effet significant; les animaux traités

par le produit et par C02 doivent apprendre mieux (si-

gnifiant) que les animaux traités uniquement par C02 et aussi bien que les animaux traités ni par le produit ni par 002e On trouvera dans le tableau ci-après les doses des composés de formule I qui, dans cet essai,

manifestent une activité signifiante; le tableau con-

tient en outre des indications sur la toxicité aiguë

des composés utilisés (DL50, mg/kg, une seule adminis-

tration orale à des souris).

A.: (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidi-

none A': (R)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone B: 1-(5hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone

C: (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidi-

none.

Les composés de formule I peuvent être uti-

lises comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Ces dernières peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Mais on peut également administrer par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections. Comme on l'a précisé en introduction, les médicaments contenant un composé de formule générale I constituent également

un objet de l'invention; il en est de même d'un procé-

dé de préparation de ces médicaments qui se caractérise Composé Doses actives signifiantes DL50 D50 A 3 mg/kg p.o.(au bout d'1 heure) >5000 mg/kg p.oo et 10 mg/kg p.o.(au bout d'V heure) A' 30 mg/kg p.o.(au bout d'1 heure) B 30 mg/kg p.o.(au bout d'1 heure) 1250-2500

mg/kg p.o.

C 10 mg/kg p.o.(au bout d'I heure) 2000-4000

mg/kg p.o.

en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale

I et, si On le désire, une ou plusieurs autres substan-

ces présentant un intérêt thérapeutique.

Pour la préparation des comprimés, compri- més revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut administrer les composés de formule I avec des

excipients pharmaceutiques minéraux ou organiques iner-

tes. Parmi ces excipients, par exemple pour les compri-

més, dragées et capsules de gélatine dure, on citera le lactoses l'amidon de maYs et ses dérivés, le talc,

l'acide stéarique et ses sels, etc...

Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles

végétales, cires, graisses, polyols semi-solides et li-

quides, etc...

Les excipients qui conviennent pour la pré-

paration des solutions et sirops sont par exemple l'eau,

des polyols$ le saccharose, le sucre inverti, le gluco-

se et les excipients analogues.

Pour les solutions pour injections, on peut utiliser comme excipients par exemple l'eau, des

alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végéta-

les, etc...

Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, cires, graisses, polyols semi- liquides

ou liquides et analogues.

Les préparations pharmaceutiques peuvent

en outre contenir des préservateurs, des agents solubi-

lisants, des stabilisants, des agents mouillants, des

agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colo-

rants, des agents aromatisants, des sels modifiant la

pression osmotique, des tampons, des produits de reve-

tement ou anti-oxydants. Elles peuvent en outre conte-

nir d'autres substances présentant un intérêt en théra-

peutique.

Conformément à l'invention, on peut utili-

ser les composés de formule générale I dans la préven-

tion ou le traitement de l'insuffisance cérébrale et pour l'amélioration de la capacité intellectuelle, par exemple dans le cas de lésions cérébrales, en géri&trie, dans les cas d'alcoolisme, etc... La posologie peut varier dans des limites étendues et doit naturellement

être adaptée dans chaque cas particulier aux circonstan-

ces individuelles. Toutefois, en général, une posologie

quotidienne d'environ 10 à 2500 mg d'un composé de for-

mule générale I devrait convenir en administration orale mais cette posologie peut également être dépassée

lorsque un tel dépassement paraîtrait indiqué.

Dans les exemples qui suivent et qui illus-

trent la présente invention sans toutefois en limiter la portée, toutes les indications de température sont

données en degrés Celsius.

- EXEMPLE I -

a) A une suspension de 6,0 g d'acide (R,S)-

4-amino-2-hydroxybutyrique dans 60 ml d'o-xylène anhy---

dre, on ajoute 15,8 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,10 ml de triméthylchlorosilane. On chauffe le mélange à l'ébullition sous agitation pendant 4 heures puis on

évapore et on distille le résidu. On obtient la (RS)-

3-(triméthylsilyloxy)-2-pyrrolidinone bouillant à

-87 C/0,02 mm Hg et fondant à 35-37O C.

b) On introduit 5,0 g de (R,S)-3-(trimé-

thylsilyloxy)-2-pyrrolidinone dans 130 ml de tétrahy-

drofuranne absolu et on ajoute goutte à goutte, à -30 C, en 6 mn, 14,4 ml d'une solution 2 M environ de butyl-lithium dans l'hexane. Après 30 mn d'agitation

à -30oC, on ajoute goutte-à-goutte, à la même tempéra-

ture, en 5 mn 4,92 g de chlorure de p-méthoxybenzoyle en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu; on agite encore 3 heures à -30 C puis 1 heure à tempé- rature ambiante. On évapore; au résidu contenant la

(R,S)-1-(p-mêthoxybenzoyl)-3-triméthylsilyloxy-2-pyr-

rolidinone, on ajoute 30 ml de tétrahydrofuranne et 6,7

ml d'acide chlorhydrique N. On agite 7 mn à températu-

re ambiante, on ajoute de l'eau froide et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore. On agite le résidu cristallisé en partie dans un mélange éther éthylique/ acétate d'éthyle, 3:1; après filtration et lavage avec

le même mélange, on obtient la (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-

3-hydroxy-2-pyrrolidinone racémique fondant à 124-126 C.

- EXEMPLE 2 -

a) A 15,6 g d'acide 4-aminobutyrique,

12,1 g d'hydroxyde de sodium et 160 ml d'eau déminéra-

lisée, on ajoute à 26 C, en une fois, 14,0 g de chlo-

rure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle puis, goutte-à-

goutte en mn, 30 ml de tétrahydrofuranne. 2 heures plus

tard, on acidifie le mélange à une température inférieu-

re à 10 C par l'acide chlorhydrique concentré. On sépa-

re le précipité et on l'agite avec de l'acétate d'éthy-

le, on filtre et on lave le gâteau de filtration à

l'acétate d'éthyleo On obtient l'acide 4-g3-benzyloxy-

4-méthoxybenzoyl)-amino7-butyrique qui fond à 156-158 0

après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

b) On chauffe 1 heure au reflux 2,0 g

d ' acide 4- 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-buty-

rique dans I 0 ml d'anhydride acétique. Après évapora-

tion de l'anhydride acétique, on agite le résidu à température ambiante avec de l'éther éthylique, on filtre et on lave le gâteau de filtration à l'éther

éthylique. On obtient la 1-(3-benzyloxy-4-méthoxyben-

zoyl)-2-pyrrolidinone fondant à 91-92 OC.

c) On hydrogène 2,0 g de 1-(3-benzyloxy-

4-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone dans 60 ml de métha-

nol absolu sur 0,5 g de palladium à 5% sur -charbon à pression atmosphérique et à température ambiante. On filtre le catalyseur, on concentre le filtrat et on

agite le résidu avec de l'éther éthylique. Après filtra-

tion, on obtient la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2-

pyrrolidinone fondant & 123-1250 C.

- EXEMPLE 3 -

On introduit 21,0 g de (R,S)-4-(triméthyl-

silyloxy)-2-pyrrolidinone dans 560 ml de tétrahydrofu-

ranne absolu puis goutte-à-goutte, à une température de O à 5 O, 60,6 ml d'une solution 2M de butyl-lithium dans l'hexane. 30 mn plus tard, on ajoute goutte à goutte, entre O et 50 C, en 10 mn, 20,7 g de chlorure

de p-méthoxybenzoyle en solution dans 30 ml de tétra-

hydrofuranne absolu, on laisse le mélange une nuit à la glacière puis on l'évapore. Au résidu contenant la

(R,S)-1- (p-méthoxybenzoyl)-4-triméthylsilyloxy-2-pyrro-

lidinone, on ajoute 140 ml de tétrahydrofuranne absolu

et 28 ml d'acide chlorhydrique N. On agite 7 mn à tem-

pérature ambiante, on ajoute de l'eau déminéralisée et de la glace et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice (dimension de particule:

0,2 à 0,5 mm). La (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-4-hydroxy-

2-pyrrolidinone racémique éluée avec un mélange à par-

ties égales de chlorure de méthylène et d'acétate

d'éthyle est cristallisée dans un mélange d'acétonitri-

le/acétate d'éthyle/éther isopropylique, 1:3:1; elle

fond alors à 109,5-111 C.

- EXEMPLE 4 -

a) On dissout 7,25 g de (R,S)-3-hydroxy-2- pyrrolidinone dans 140 ml de pyridine, on ajoute à une

température de 0 à 500 28 ml de chloroformiate de benzy-

le et on agite 22 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction, on agite le résidu dans le toluène et on évapore à nouveau. On partage le résidu

entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la phase or-

ganique à l'eau et on extrait les phases aqueuses en

* retour à l'acétate d'éthyle. On sèche les phases d'acé-

tate d'éthyle combinées sur sulfate de sodium et on éva-

pore. On agite le résidu cristallisé dans 30 ml d'éther

éthylique; on obtient la (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-

2-pyrrolidinone fondant à 81-82 C.

b) On silyle 5,0 g de (R,S)-3-(benzyloxy-

carbonyloxy)-2-pyrrolidinone dans le tétrahydrofuranne

à l'aide du triméthylchlorosilane. On obtient la (R,S)-

- (benzyloxycarbonyloxy)-1-triméthylsilyl-2-pyrrolidi-

none fondant à 56-58 0.

c) On mélange 2,5 g de (R,S)-3-(benzyloxy-

carbonyloxy)-1-triméthylsilyl-2-pyrrolidinon e avec 1,33 g de chlorure de 1-p-méthoxybenzoyle et on agite à

température ambiante. On distille ensuite le triméthyl-

chlorosilane formé au bain d'huile à 100 0 sous vide.

A partir du résidu, on obtient par cristallisation

dans l'éther éthylique la (R,S)-5-(benzyloxycarbonyloxy)-

1-(p-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone fondant à 123-124 C0.

d) On hydrogène 0,10 g de (R,S)-5-(benzyl-

oxycarbonyloxy)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone dans 20 ml de tétrahydrofuranne par l'hydrogène à pression atmosphérique sur 0,10 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et concentration

du filtrat, on obtient la (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-

hydroxy-2-pyrrolidinone qui fond à 124,5-126 O0 après

recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/n-

hexane, 1:2.

-EXEMPLE -

a) A 6,0 g d'acide (R,S)-4-amino-2-bydroxy-

butyrique et 150 ml d'eau déminéralisée, on ajoute sous

bonne agitation, 17,2 g de chlorure de p-méthoxybenzoy-

le. On règle ensuite à pH 6,5 par la lessive de soude

2 N et on agite encore I heure 10 à température ambian-

te. A la solution claire, on ajoute de la glace et on règle à pH 1,4 par l'acide chlorhydrique à 24%. On filtre le précipité solide et on lave à l'eau. On règle

le filtrat à pH 595 par la lessive de soude et on con-

centre sous le vide de la trompe à eau. On règle la

solution claire et incolore à pH 1I4 par l'acide chlorhy-

drique à 25% puis on extrait,d'abord à l'éther puis à l'acétate d'éthyle. On règle les phases aqueuses à

pH 5,5, on concentre, on acidifie par l'acide chlorhy-

drique à 25% et on extrait à nouveau à l'acétate d'é-

thyle. Le résidu d'évaporation des extraits combinés dans l'acétate d'éthyle est recristallisé dans l'acétate

d'éthyle. On obtient l'acide (R,S)-4-(p-méthoxybenzoyl-

amino)-2-hydroxybutyrique fondant à 127,5-129,50C.

b) On chauffe 3,0 g d'acide (R,S)-4-(p-

méthoxybenzoylamino)-2-hydroxybutyrique pendant 1/2 heu-

re à 1450C dans 20 g d'anhydride chloracétique. A par-

tir du mélange de réaction de couleur brun sombre on élimine l'anhydride chloracétique par distillation sous haut vide. On fait bouillir le résidu dans l'éther isopropylique. On décante la phase organique et on la traite au charbon. On refroidit la solution claire et incolore au bain de glace; on obtient le chloracétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3pyrrolidinyle

fondant à 78-800C.

c) On chauffe à 1000 C pendant 10 mn, 1,54 g

de chloracétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-

pyrrolidinyle dans 50 ml de pyridine en atmosphère

d'azote avec 0,42 g de thiourée et 7 ml d'alcool éthy-

lique. Après évaporation du solvant, on partage le ré-

sidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la pha-

se organique à plusieurs reprises à l'eau et on extrait les phases aqueuses par l'acétate d'éthyle. Le résidu dévaporation des phases acétate d'éthyle combinées est mis à bouillir au reflux dans l'éther isopropylique; on décante ensuite une fraction insoluble. On agite la phase éther isopropylique claire et incolore au bain de glace puis on laisse reposer une nuit dans le bac à glace. On filtre le produit qui a cristallisé; on

obtient la (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-

pyrrolidinone fondant à 125-126 C.

- EXEMPLE 6 -

a) On fait bouillir au reflux sous agita-

tion pendant 40 mn 5,0 g de (R,S)-3-hydroxy-2-pyrroli-

dinone, 100 ml de dichlorométhane et 39 ml de chlorure de chloracétyle. On évapore ensuite le mélange. On agite le résidu dans l'éther éthylique et on filtre. On recristallise le gâteau de filtration dans l'acétate

d'éthyle. On obtient la (R,S)-3-chloracétoxy-2-pyrroli-

dinone fondant à 133-134 0.

b) On dissout 3,50 g de (R,S)-3-chloracé-

toxy-2-pyrrolidinone et 7,5 ml de triméthylchlorosilane dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute à une température comprise entre -5 et 000 C, 8,2 ml de triéthylamine. Après 4 heures d'agitation à 000, on filtre. L'examen du filtrat par résonance magnétique

nucléaire montre que la réaction n'est pas encore ter-

minée. Après une nouvelle réaction avec le triméthylchlo-

rosilane, le filtrat contient 4,6 g de chloracétate de (R,S)-2-oxo-1triméthylsilyl-3-pyrrolidinyle brut. On purifie ce composé par distillation sous vide; le

distillat bout à 1300 C/0,02 mm Hg.

c) On chauffe à 1000 C au bain d'huile, sous agitation pendant 30 mn, en atmosphère d'azote,

1,12 g de chloracétate de (R,S)-2-oxo-1-triméthylsilyl-

3-pyrrolidinyle et 0,76 g de chlorure de p-méthoxyben-

zoyle. Vers la fin de la réaction, on distille le trimé-

thylchlorosilane formé sous vide. On ajoute de l'éther éthylique au mélange de réation, on agite à température ambiante et on filtre. La chromatographie sur couche

mince montre qu'on a obtenu le chloracétate de (R,S)-

1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle pur fondant

à 72-73 C. La recristallisation dans l'éther isopropy-

lique ne provoque pas d'élévation du point de fusion.

d) En opérant comme décrit dans le paragra-

phe c) de l'Exemple 5, on obtient à partir du chlora-

cétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidi-

nyle la (R, S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrroli-

dinone fondant à 125-126 C.

- EXEMPILE 7 -

On fait bouillir au reflux pendant 36 heu-

res 5,0 g d'acide (R,S)-4-(p-méthoxybenzoylaminO)-2-

hydroxybutyrique dans 50 ml d'anhydride trifluoracéti-

que et 1 g de trifluoracétate de sodium. Après évapora-

tion du solvant, on maintient le trifluoracétate de

1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle formé (fon-

dant à 107-108 C) au reflux pendant 30 mn dans 50 ml de méthanol. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau déminéralisée. Les fractions solubles dans l'acétate d'éthyle sont agitées dans 60 ml d'un

mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle, 3:1.

Après filtration, on obtient la (R,S)-1-(p-méthoxyben-

zoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone brute fondant à121-1240 C.

Après chromatographie sur une colonne de gel de silice

en grains de 0,2 à 0,5 mm, on agite la (R,S)-1-(p-mé-

thoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone éluée par le chlorure de méthylène et un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, dans l'éther

éthylique; on obtient un produit fondant à 124,5-126 C.

- EXEMPLE 8 -

a) On chauffe au reflux pendant 15 mn,

3,0 g d'acide (R,S)-4-(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydroxy-

butyrique dans 11 ml d'anhydride acétique. On concentre

le mélange de réaction sous le vide de la trompe à eau.

On ajoute à 6 reprises du toluène en évaporant & chaque

fois. On filtre le produit brut obtenu sur gel de sili-

ce en particules de 0,2 & 0,5 mm. De produit élue par le chlorure de méthylène est distillé au tube à boules;

on obtient l'acétate de (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-

oxo-3-pyrrolidinyle bouillant à 186-188 C/0,01 mm Hg.

b) A 0,86 g d'acétate de (R,S)-1-(p-mé-

thoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans 43 ml de tam-

pon 0,05 M au phosphate de sodium-potassium, pH 6,9, on

ajoute 1.080 unités d'enzyme estérase; on agite 5 heu-

res 30 à température ambiante puis on extrait à l'acé-

tate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle à l'eau. On extrait les phases aqueuses à l'acétate

d'éthyle. On combine les extraits dans l'acétate d'éthy-

le, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on

évapore. On trouve dans le résidu la (R,S)-1-(p-méthoxy-

ben zoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinone.

- EXMPLE 9 -

a) On dissout 5,0 g de (R,S)-3-acétoxy-2-

pyrrolidinone et 13,2 ml de triméthylchlorosilane dans

ml de tétrahydrofuranne absolu puis on ajoute gout-

te à goutte, entre -5 et 0 C, sous agitation, 14,7 ml de triéthylamine. On agite encore 3 heures à 0OC puis on filtre. On évapore le filtrat et on distille le résidu

sous vide. On obtient l'acétate de (R,S)-2-oxo-1-trimé-

thylsilyl-3-pyrrolidinyle bouillant à 120/0,02 mm Hg.

b) On chauffe pendant 45 mn à 100 0 au bain d'huile, sous agitation, en atmosphère d'azote, 1,0 g

d'acétate de (,S)-2-oxo-1-triméthylsilyl-3-pyrrolidiny-

le et 0,77 g de chlorure de p-méthoxybenzoyle. Vers la fin de la réaction, on élimine le triméthylchlorosilane formé sous vide. On filtre le résidu huileux sur gel de

silice en grains de 0,2 à 0,5 mm. L'acétate de (R,S)-1-

(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle élué par le

chlorure de méthylène bout à 185-190/0,01 mm Hg.

c) En opérant comme décrit dans le para-

graphe b) de l'Exemple 8, on obtient à partir de l'acé-

tate de (RS)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle

la (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone.

-EXEMPLE 10 -

-a) A 6,0 g d'acide (R)-4-amino-2-hydroxy-

butyrique et 150 ml d'eau déminéralisée on ajoute,

sous bonne agitation, 17,2 g de chlorure de p-méthomF-

benzoyle. On règle ensuite à pH 10,5 par la lessive de soude 2 N et on agite encore I heure 10 à temparature ambiante. A la solution claire, on ajoute de la glace

et on règle à pH 1,4 par l'acide chlorhydrique & 25%.

On filtre le précipité solide et on le lave à l'eau. On règle le filtrat à pH 5,5 par la lessive de soude et on concentre sous le vide de la trompe à eau. On règle la solution claire et incolore à pH 1,4 par l'acide

chlorhydrique à 25% puis on extrait, d'abord par l'é-

ther puis par l'acétate d'éthyle. On règle les phases

aqueuses à pH 5,5, on concentre, on acidifie par l'aci-

de chlorhydrique à 25% et on extrait à l'acétate d'é-

thyle. Le résidu d'évaporation des extraits combinés dans l'acétate d'éthyle est recristallisé dans le même

solvant. On obtient l'acide (R)-4-(p-méthoxybenzoylami-

no)-2-hydroxybutyrique fondant à 105-1060 C; -!_7D= -12,4 , 2365 = -60,5 (eau, c = 1,0). A partir des liqueurs-mères, on peut isoler un second jet d'acide

(R)-4-(p-méthoxyben zoylamino)-2-hydroxybutyrique fon-

dant à 103,5-14,50 C.

b) En opérant comme décrit dans le para-

graphe b) de l'Exemple 5, on obtient à partir de l'aci-

de (R)-4-(p-méthoxybenzoylamino)-2-hydroxybutyrique le

chloracétate de (R)-1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrro-

lidinyle, Z açQ =+116 , Z a7546 = +1440 72365 =

+717 (chloroforme, c = 1).

c) On traite 5,0 g de chloracétate de (R)-

(1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle comme décrit dans le paragraphe c) de l'exemple 5 par la thiourée et

l'alcool éthylique dans la pyridine. La durée de réac-

tion est de 45 mn. Le résidu des extraits dans l'acéta-

te d'éthyle obtenu dans les opérations d'isolement est agité dans l'éther; on filtre les fractions insolubles

et on recristallise dans l'éther isopropylique. On ob-

tient la (R)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidi-

none fondant à 123-124 C; 72= +214 , -_520 6 =+2640,

r-E7365 = +1.212 (chloroforme, c = 1,0).

- EXEMPLE 11 -

On fait bouillir au reflux sous agitation

pendant 48 heures, 1,0 g d'acide (R)-4-(p-méthoxybenzoyl-

amino)-2-hydroxybutyrique dans 8,5 ml d'a,hydride tri-

fluoracétique et 0,2 g de trifluoracétate de sodium.

Après évaporation du mélange de réaction, on agite le résidu à deux reprises avec du toluène puis on évapore

le toluène sous vide. Le résidu contenant le trifluora-

cétate de (R)(1-(p-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle est maintenu au reflux pendant 30 mn dans le méthanol absolu. Aprèb evaporation du solvant, on fait bouillir le résidu dans 400 ml d'éther isopropylique, on décante, on concentre à volume final de 140 ml puis on agite à

température ambiante. On sépare le corps solide par fil-

tration; on obtient la (R)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro-

xy-2-pyrrolidinone fondant à 122,5-123 C; _720 = +2070, z-_i726 = +256 , à-_7365 = +1.172 (chloroforme, c = 1,0). A partir du filtrat et des fractions de l'insoluble dans l'éther isopropylique qui sont solubles dans le dichlorométhane, on peut, par agitation dans

l'éther éthylique à température ambiante, isoler un se-

cond jet de (R)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrroli-

dinone fondant à 121-122,5 C; -_[7D0 = +200,30 , _ 546 =

+257,5 , -_365 = +1.133,70 (chloroforme, c =-1,0).

- EXEMPLE 12 -

a) On dissout 18,1 g d'acide 4-amino-3-

hydroxybutyrique dans 176 ml de lessive de soude 2 N. On

ajoute ensuite en 2 mn 14,0 g de chlorure de 3-benzyl-

oxy-4-méthoxybenzoyle puis 30 ml de tétrahydrofuranne.

On agite énergiquement pendant encore 2 heures à tem-

pérature ambiante puis on ajoute de la glace et on aci-

difie à l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité solide et on le lave à l'eauo Après séchage, on fait bouillir le gâteau de filtration dans l'acétate d'éthyle et on recristallise les fractions insolubles dans le mélange tétrahydrofuranne/n-hexane, 3,6:1. On

obtient l'acide 4-Z3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-

amino_7-3-hydroxybutyrique fondant à 158-160 C.

b) On fait bouillir au reflux pendant 20 mn ,0 g d'acide 4-J3-benzyloxy-4méthoxybenzoyl)-amin_7-

3-hydroxybutyrique dans 15 ml d'anhydride acétique.

Après évaporation de l'anhydride acétique sous vide, on chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice en grains de 0,2 à 0,5 min. Le mélange de produits élués par le toluène et le dichlorométhane est séparé par chromatographie sous pression sur gelde silice en grains

de 0,065 à 0,2 mm. La 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-

pyrroline-2-one presque pure éluée par le mélange acé-

tate d'éthyle/n-hexane, 9:1, fond à 113-114 0 après agitation dans l'éther éthylique. Le chromatogramme sur couche mince ne présente qu'une tache; le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure envisagée.

c) On dissout 150 mg de 1-(3-benzyloxy-4-

méthoxybenzoyl)-pyrroline-2-one dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène à pression atmosphérique sur 150 mg de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et concentration, on agite le résidu dans

l'éther éthylique à température ambiante. Après filtra-

tion, on obtient la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2-

pyrrolidinone fondant à 122-1240 C.

- EXEMPLE 13 -

a) Par chauffage de quantités équimolécu-

laires de chlorure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle et de 1-diméthylsilyl2-pyrrolidinone au bain d'huile à 10000 C comme décrit dans le paragraphe b) de l'Exemple 9,

on obtient la 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-pyrro-

lidinone. Après agitation dans l'éther éthylique et re-

cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-

hexane, 3:1, la substance fond à 90,5-91 C.

b) En opérant comme décrit dans le para-

graphe b) de l'Exemple 2, on obtient à partir de la 1-(3-benzyloxy-4méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2pyrrolidinone fondant

à 123-125 C.

- EXEMPLE 14 -

a) On dissout 10,7 g d'acide (R,S)-4-ami- no-3-hydroxybutyrique et 7,2 g d'hydrixyde de sodium dans 90 ml d'eau

déminéralisée. A 26 C, en 2 mn, sous

agitation, on ajoute 5,1 g de chlorure de p-méthoxyben-

zoyle. La température monte à 310 C. On agite encore éner-

giquement pendant I heure à température ambiante puis on

acidifie par l'acide chlorhydrique concentré à une tem-

pérature interne de 5 à 100 C. On filtre le précipité so-

lide et on lave à l'eau déminéralisée jusqu'à réaction légèrement acide (pH 4 environ). On obtient l'acide

(R,S)-4-(p-méthoxybenzoylamino)-3-hydroxybutyrique fon-

dant à 119-1210 C. A partir du filtrat, par concentration et filtration, on peut obtenir un second jet du même

produit, avec le même point de fusion.

b) On porte au reflux sous agitation et on 3o

y maintient pendant 52 heures 2,0 g d'acide (R,S)-4-

(p-méthoxybenzoylamino)-3-hydroxybutyrique dans 30 ml d'oxylène avec 12 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,10 ml

de triméthylchlorosilane. On évapore le mélange de réac-

tion. Au résidu, on ajoute du toluène à 4 reprises et

on évapore. Le résidu contenant la (R,S)-1-(p-méthoxy-

benzoyl)-5-oxo-3-triméthylsilyloxypyrrolidine est agité pendant 2 heures à température ambiante dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'acide chlorhydrique 0,4 N.

On lave la phase organique à l'eau. On extrait les pha-

ses aqueuses en retour à l'acétate d'éthyle. On concen-

tre les phases organiques combinées. On chromatographie

le résidu sur gel de silice en grains de 0,2 à 0,5 mm.

Le produit élue par l'acétate d'éthyle est à nouveau

chromatographié sur gel de silice. La (R,S)-1-(p-métho-

xybenzoyl-4-hydroxy-2-pyrrolidinone brute éluée par le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle à parties égales est agitée dans l'éther éthylique à température

ambiante. On obtient un produit fondant à 117-119 C.

- EXMPLE A -

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro-

xy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour préparer des comprimés & la composition ci-après: Pour un comprimé substance active finement broyée 25 mg lactose en poudre 180 mg amidon de mais blanc 275 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg stéarate de magnésium 5mg 500 mg On mélange la substance active finement broyée, le lactose en poudre et une partie de l'amidon de mals blanc. On tamise le mélange, on l'humidifie par une solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'eau, on

malaxe, on met en granulés à l'état humide et on sèche.

Les granulés sont tamisés avec le restant de l'amidon de mais et le stéarate de magnésium; on fait suivre d'un

mélange et on met en comprimés à la forme et à la dimen-

sion appropriées à la presse.

-EXEMPLE B-

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro-

xy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition ci-après: Pour un comprimé substance active finement broyée 20 mg amidon de mals blanc 220 mg lactose 70 mg cellulose microcristalline 40 mg polyvinylpyrrolidone 20 mg carboxyMéthylamidon sodique 23 mg stéarate de magnésium 2 mg 395 mg On mélange ensemble la substance active finement broyée, une partie de l'amidon de maTs blanc,

le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvi-

* nylpyrrolidone. On tamise le mélange et on le transfor-

me en granulés avec lerestant de l'amidon de mals blanc

et l'eau, on sèche et on tamise. On ajoute le carboxy-

méthyl amidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et on met à la presse à l'état de comprimés de

dimension appropriée portant une entaille en croix.

- EEMPLE C -

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-

hydrocxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active

pour la préparation de comprimés à la composition ci-

après: Pour un comprimé Substance active finement broyée 125 mg amidon de mals blanc 560 mg lactose 165 mg cellulose microcristalline 70 mg polyvinylpyrrolidone 35 mg carboxyméthylamidon sodique 40 mg stéarate de magnésium 5 mg 1000 mg On mélange ensemble la substance active finement broyée, une partie de l'amidon de mals blanc,

le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvi-

nylpyrrolidone. On tamise le mélange et on le met à l'état de granulés avec le restant de l'amidon de mais blanc et l'eau; on sèche les granulés et on tamise. On ajoute le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et on met à la presse à l'état

de comprimés de dimension appropriée portant une en-

taille en croix.

- EXEMPLE D -

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-

hydroxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active

pour la préparation d'ampoules doubles à la composi-

tion ci-après Solution e substance active substance active 25 mg polyéthylène-glycol complément à 5 ml Diluant eau pour injections 5 ml Avant l'injection, on ajoute le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient ml d'une solution prête pour l'injection et contenant

mg de substance active.

- EXEMPLE E -

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydro-

xy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la

préparation d'ampoules doubles à la composition ci-

après: Solution de substance active substance active 25 mg glycofurol complément à 3,5 ml Diluant chlorure de sodium 67,5 mg eau pour injections complément à 6,5 ml

Avant l'injection, il faut ajouter le di-

luant au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml d'une solution prête à l'injection et

contenant 25 mg de substance active.

- EXEMPLE F -

On utilise la 1-(p-méthoxybenzoyl)-3-

hydroxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition ci-après: Solution de la substance active substance active polyéthylène-glycol glycofurol Diluant eau pour injections complément à Avant l'injection, il faut ajouter le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml d'une solution prête à l'injection et

contenant 25 mg de substance active.

1,5 mg ml mi 6 ml

Claims (9)

REVENDICATIONS

1) Dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule générale 0=0 dans laquelle l'un des symboles R1, R2 et R3 représente

un groupe hydroxy et les deux autres des atomes d'hydro-

-gène.

2) La (R,S)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-

2-pyrrolidinone selon la revendication 1.

3) Composé selon la revendication 1,pris dans le groupe formé par les suivants: (R)-1-(p-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone, (R,S)-1-(pméthoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinone,

1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2-pyrrolidinone.

4) En tant que produits intermédiaires de la préparation des composés selon la revendication 1, les dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule générale

24 63127

)21 Il

dans laquelle l'un des symboles R11, R21 et R31 repré-

sente un groupe hydroxy protégé et les deux autres des atomes d'hydrogène, étant précisé toutefois que lorsque

R représente un groupe hydroxy protégé, le groupe pro-

tecteur n'est pas un groupe acyle.

5) En tant que produits intermédiaires de la préparation des composés selon la revendication 1, les

dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule géné-

rale R5 M6 dans laquelle l'un des symboles R4 et R6 représente

l'hydrogène et l'autre forme avec R une deuxième liai-

son C-C, R32 représentant l'hydrogène ou un groupe pro-

teczeur éliminable par réduction.

I! 6) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que, dans un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale II

R11 21 3

dans laquelle l'un des symboles R, R21 et repré-

sente un groupe hydroxy protégé et les deux autres des atomes d'hydrogène, étant précisé que dans le cas o Ri représente un groupe hydroxy protégé, le groupe protecteur n'est pas un groupe acyle,

on élimine le groupe protecteur.

lon la ce que dant à

7) Procédé de préparation des composés se-

revendication 1, ce procédé se caractérisant en

l'on réduit un dérivé de la pyrrolidine répon-

la formule générale

R5 R6

R NI

% II_C=O I

R32 dans laquelle l'un des symboles R4 et R6 représente

l'hydrogène et l'autre forme avec R5 une deuxième liai-

son C-C, R32 représentant l'hydrogène ou un groupe

protecteur éliminable par réduction.

8) Procédé selon la revendication 6,

caractérisé en ce que l'on prépare la (R)-1-(p-métho-

xybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinoneo

9) A titre de médicaments nouveaux, uti-

les notamment en tant que remèdes contre l'insuffisance cérébrale ou améliorant la capacité intellectuelle,

les composés selon l'une des revendications 1,2 ou 3.

) Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active un composé selon l'une des

revendications 1,2 ou 3.

11) Formes d'administration des composi-

tions thérapeutiques selon la revendication 10.