FI70572C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrrolidinderivat samt vid deras framstaellning anvaendbara foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrrolidinderivat samt vid deras framstaellning anvaendbara foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI70572C FI70572C FI802417A FI802417A FI70572C FI 70572 C FI70572 C FI 70572C FI 802417 A FI802417 A FI 802417A FI 802417 A FI802417 A FI 802417A FI 70572 C FI70572 C FI 70572C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxybenzoyl
- pyrrolidinone
- hydroxy
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CC(O)C1 SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@H](O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 6
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- -1 1-substituted 2-pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N2C(CCC2)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 6
- RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- DIGCZJDFCSOQLT-LLVKDONJSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CC[C@H](C2=O)OC(=O)CCl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CC[C@H](C2=O)OC(=O)CCl DIGCZJDFCSOQLT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCC[C@@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJVKCDHJOYEBNT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)CC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RJVKCDHJOYEBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXGJXWWRBSNPZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)CC(O)=O)C=C1 MHXGJXWWRBSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCCC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBLFRYWOPDMXTD-SNVBAGLBSA-N [(3r)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@H](OC(=O)C(F)(F)F)CC1 KBLFRYWOPDMXTD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOFTAPCZWMQPV-PKEIRNPWSA-N (3R)-3-hydroxy-1-(1-methoxycyclohexa-2,4-diene-1-carbonyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1(C(=O)N2C([C@@H](CC2)O)=O)CC=CC=C1 MWOFTAPCZWMQPV-PKEIRNPWSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFMFTPWXDQAPB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2C(CCC2)=O)=C1 DTFMFTPWXDQAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDYRLKWGSNWLK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC(C(=O)O)(CC)O)C=C1 UNDYRLKWGSNWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000565 5-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- UVHLGAPWXCUOOX-UHFFFAOYSA-N COC1CC2=CC=CC3=C2C4=C(CCCC14)C=C3 Chemical group COC1CC2=CC=CC3=C2C4=C(CCCC14)C=C3 UVHLGAPWXCUOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- KBLFRYWOPDMXTD-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(OC(=O)C(F)(F)F)CC1 KBLFRYWOPDMXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[K+].OP([O-])([O-])=O ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
lut*-’*] ΓΒ1 mu KUULUTUSjULKAISU „η-„ B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 70572 C (45) Patentti myönnetty
Patent me Id cl at 24 09 100C
(51) Kv.lk.7lnt.CI.* c 07 D 207/26 (21) Patenttihakemus - Patentansöknlng 8024 1 7 (22) Hakemispäivä—Ansöknlngsdag 01.08.8θ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01 .08.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 0.02.81
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm. _ 06 o6 o.
Patent- och registerstyrelsen , Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 09.08.79 20.06.80 Sveitsi-Schweiz(CH) 7308/79, 4755/80 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Werner Aschwander, Ettingen, Emilio Kyburz, Reinach, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet -Förfarande för framstä11 ning av farmaceutiskt användbara pyrrol idinderi-vat samt vid deras framstälIning användbara föreningar Tämä keksintö koskee menetelmää pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Erityisesti sillä valmistetaan 1-subst.itu-oituja 2-pyrrolidinoneja, joiden yleiskaava on r1v_/r2 ^C=°
CH^O
R3 2 70572 12 3 jossa yksi substituenteista R , R ja R merkitsee hydroksia ja molemmat muut merkitsevät vetyä.
Nämä yhdisteet ovat uusia ja niillä on arvokkaita farmako-dynaamisia ominaisuuksia.
Alussa määritellyn yleiskaavan I piiriin sisältyy kolme yhdistettä, nimittäin 1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrro-lidinoni, 1-(p-metoksibentsoyyli)-4-hydroksi-2-pyrrolidinoni ja 1-(3-hydroksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinoni. 1-(p-metoksibentsoyyli) -3-hydroksi-2-pyrrolidinonissa ja 1-(p-metoksibentsoyyli ) -4-hydroksi-2-pyrrolidinonissa on kummassakin asymmetrinen hiiliatomi; tämän keksinnön piiriin sisältyvät sekä näiden molempien yhdisteiden optisesti yhtenäiset enantiomeeri-muodot että myös niiden seokset (erityisesti rasemaatit). Erityisen ensisijainen on (R)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinoni; ensisijainen on myös vastaava (R,S)-yhdiste.
Yleiskaavan I mukaisia pyrrolidiini-johdannaisia voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) pyrrolidiini-johdannaisesta, jonka yleiskaava on: R11 R21 \ / Γ\
' N
l c=-o 11 Λν;'·
CH30 I
31
R
, 11 21 31
Dossa yksi substituenteista R , R ja R merkitsee suojattua hydroksiryhmää ja molemmat muut merkitsevät vetyä, poistetaan suojaryhmä tai
II
3 70572 b) pelkistetään pyrrolidiini-johdannainen, jonka yleiskaava on
Vt'
r4 ""'"'X rF'^ 0 III
C^7· O
Cf ai3o'" 32
OR
4 6 jossa toinen substituenteista R ja R merkitsee vetyä ja toinen 5 32 yhdessä R :n kanssa toista C-C-sidosta ja R merkitsee vetyä tai pelkistämällä lohkeavaa suojaryhmää.
Ensimmäisen menetelmäkohdan mukaisesti yleiskaavan I mukaisia pyrrolidiini-johdannaisia voidaan näin ollen keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että yleiskaavan II mukaisesta pyrrolidiini- johdannaisesta poistetaan suojaryhmä. Suojaryhmiksi soveltuvat luonnollisestikin vain sellaiset ryhmät, jotka voidaan lohkaista menetelmin, joilla nämä suojaryhmät voidaan poistaa selektiivisesti siten, että muut molekyylissä olevat rakenne-elementit eivät osallistu reaktioon. Suojaryhmän poistaminen yleiskaavan II mukaisista pyrrolidiini-johdannaisista tapahtuu tunnetuin menetelmin, jolloin luonnollisesti käytettävän menete 1-män valinnassa on huomioitava poistettavan suojaryhmän luonne ja otettava huomioon, että ainoastaan suojaryhmä poistuu selektiivisesti, muiden molekyylissä olevien rakenne-elementtien kuitenkaan osallistumatta reaktioon.
Alussa määritellyn kaavan II piiriin sisältyvät ensiksikin yhdisteet, joiden yleiskaava on: 4 70572 O')
OR
I I la ch30/^^ 22 jossa R merkitsee suojaryhmää, toiseksi yhdisteet, joiden kaava on: a.
. c=° llb OR33 33 jossa R merkitsee suojaryhmää, ja kolmanneksi yhdisteet, joiden kaava on: 12 On'1- ^^cUo '1° 12 jossa R merkitsee suojaryhmää.
Suojaryhmiksi kaavan Ha mukaisissa yhdisteissä (joita 22 esittää symboli R ) soveltuvat esimerkiksi helposti lohkeavat alkyyli- ja aralkyyliryhmät, kuten substituoidut trityyliryhmät (esim. p-metoksitrityyli, p,p'-dimetoksitrityyli tai p,p’,p'"-tri-metoksitrityyli) ja näiden kaltaiset ryhmät; helposti lohkeavat it 70572 5 metalliorgaaniset ryhmät, erityisesti trialkyylisilyyliryhmät kuten trimetyylisilyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät; helposti lohkeavat asetaali- ja ketaalisuojaryhmät, kuten heksahydropyran-2-yyli, 4-metoksi-heksahydropyran-4-yyli ja näiden kaltaiset ryhmät; helposti lohkeavat asyyliryhmät kuten asetyyli , kloori.asetyyli , trifluoriasetyyli, metoksiasetyyli, fenoksiasetyyli, bentsyyli-oksikarbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli, tribromietoksikarbonyyli bentsoyyliformyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; jne.
Menetelmiä tähteiden poistamiseksi, joita on mainittu esi-merkkeinä, jotka tulevat kysymykseen suojaryhminä (R ') kaavan Ha mukaisissa yhdisteissä, on selostettu kirjallisuudessa ja ovat siten jokaisen alan ammattimiehen löydettävissä. Esimerkiksi mainitut mono-, di- ja trimetoksitrityyli ryhmät voidaan lohkaista käsittelemällä 30-prosenttisella etikkahapolla huoneen lämpötilassa, trimetyylisilyyliryhmät käsittelemällä laimealla suolahapolla tetrahydrofuraanissa tai näiden kaltaisilla menetelmillä, heksa-hydropyran-2-yyliryhmä ja 4-metoksiheksahydropyran-4-yyliryhmä lievästi happamissa vesipitoisissa olosuhteissa (esim. 0,1-normaa-lista suolahappoa käyttäen), asetyyliryhmä esteraasientsyymien ! avulla, klooriasetyyliryhmä tiovirtsa-aine/pyridiini-seoksella, tri-fluoriasetyyliryhmä metanolilla, metoksiasetyyli- ja fenoksi-asetyyliryhmä metanolipitoisella ammoniakilla, bentsyylioksikarbo-nyyliryhmä hydraamalla katalyyttisesti (esim. palladium-hiilellä), trikloorietoksikarbonyyli- ja tribromietoksikarbonyyli ryhmä sink-ki-kupariseoksella jääetikassa huoneen lämpötilassa ja bentsoyyli-formyyliryhmä käsittelemällä pyridiinin vesiliuoksella huoneen lämpötilassa.
Suojaryhmiksi kaavan Hb mukaisissa yhdisteissä (merkitty 33 symbolilla R ) soveltuvat esimerkiksi helposti lohkeavat alkyyli-ryhmät kuten tert.-butyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; helposti lohkeavat aralkyy1iryhmät kuten bentsyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; helposti lohkeavat metalliorgaaniset ryhmät, erityisesti trialkyylisilyyliryhmät kuten trimetyylisilyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; helposti lohkeavat asetaali- ja ketaalisuojaryhmät kuten heksahydropyran-2-yyli ja näiden kaltaiset ryhmät; helposti lohkeavat asyyliryhmät kuten fluoreenikarbonyyli, bentsyylioksi-karbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli, tri bromietoksikarbonyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.
6 70572
Menetelmiä tähteiden lohkaisemiseksi, joita on mainittu 33 esimerkkeinä, jotka tulevat kysymykseen suojaryhminä (R ) kaavan Hb mukaisissa yhdisteissä, on selostettu kirjallisuudessa ja ovat siten jokaisen alan ammattimiehen löydettävissä. Siten esimerkiksi bentsyyli- ja bentsyylioksikarbonyyliryhmä ovat poistettavissa hyd-raamalla katalyyttisesti (esim. palladium/hiili-katalyytillä), tert.butyyli-, trimetyylisilyyli- ja heksahydropyran-2-yyliryhmä lievästi happamissa vesipitoisissa olosuhteissa, fluoreenikarbo-nyyliryhmä UV-valon avulla ja trikloorietoksikarbonyyli- ja tri-bromietoksikarbonyyliryhmä kuumentamalla metanolissa tai sinkki-kupari-seoksella jääetikassa.
Suojaryhmiksi kaavan Ile mukaisissa yhdisteissä (merkitty 12 symbolilla R ) soveltuvat ainoastaan sellaiset ryhmät, joiden yhteydessä ei ole pelkoa ryhmän eliminoitumisesta siten, että 5-jä-seniseen heterosykliseen osaan muodostuisi C-C-kaksoissidos, so. eivät mitkään asyyliryhmät; sopivia ovat ensisijaisesti trialkyyli-silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät. Menetelmiä näiden kaltaisten tähteiden lohkaisemiseksi on selostettu kirjallisuudessa ja ovat siten jokaisen ammattimiehen löydettävissä; siten esimerkiksi trimetyylisilyyliryhmä on lohkaistavissa käsittelemällä laimealla suolahapolla tetrahydrofuraanissa tai sen kaltaisilla menetelmillä.
Toisen menetelmäkohteen mukaisesti kaavan I mukaista yhdis- 1.2 3 tetta, jossa R ja R merkitsevät vetyä ja R hydroksia, so. 1-(3-hyi roksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia, voidaan valmistaa siten, että pelkistetään kauempana edellä määritellyn kaavan III mukainen yhdiste. Kaavan III mukaisten yhdisteiden 5-jäsenisessä he-terosyklisessä osassa on kaksoissidos, joka sijaitsee - R :n, R^:n g ja R :n merkityksestä riippuen - joko 3,4-asemassa tai 4,5-asemas- sa. Täysin mahdollista on kahden yleiskaavan III mukaisen yhdisteen seoksen käyttäminen, jotka poikkeavat toisistaan tämän kaksois- 3 2 sidoksen paikan suhteen. Jos symboli R' merkitsee pelkistämällä lohkeavaa suojaryhmää, kyseessä on esimerkiksi bentsyyliryhmä, bentsyy lioksikarbonyy Liryhmä tai näiden kaltainen ryhmä; luonnollisestikin on selvää, että kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistämiseksi, 32 jossa R merkitsee pelkistämällä lohkaistavaa suojaryhmää, on käytettävä vain sellaisia menetelmiä, joiden yhteydessä 5-jäsenisen 11 i 70572 heterosyklisen osan kaksoissidoksen pelkistys ja pelkistämällä lohkaistavan suojaryhmän poistaminen tapahtuvat yhdessä työvaiheessa .
Pelkistysmenetelmiä, jotka soveltuvat tämän menetelmä-kohteen suorittamiseen, on selostettu kirjallisuudessa ja ovat siten jokaisen alan ammattimiehen löydettävissä. Luonnollisestikin on huomioitava, että käyttökelpoisia ovat vain sellaiset menetelmät, jotka mahdollistavat 5-jäsenisessä heterosyklisessä yhdisteessä olevan kaksoissidoksen selektiivisen pelkistyksen ja mahdollisesti läsnäolevan suojaryhmän poistamisen siten, että muut molekyylissä olevat rakenne-elementit eivät osallistu reaktioon. Yleiskaavan III mukaisten yhdisteiden pelkistys tapahtuu lähinnä kata-lyyttisesti aktivoidun vedyn avulla reaktio-olosuhteissa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, jolloin hydrauskatalyyttoinä tulevat kysymykseen palladium, platina ja näiden kaltaiset metallit ja liuottimina esimerkiksi etikkaesteri, alkoholit (kuten metanoli, etanoli tai näiden kaltaiset liuottimet), eetterit (kuten tetra-hydrofuraani tai tämän kaltaiset eetterit) jne.
Alussa määriteltyjen yleiskaavojen II ja III mukaiset lähtö- tuotteet ovat uusia ja myöskin tämän keksinnön kohteena.
21
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee suojattua hydroksiryhmää ja R"*'^ ja R ^ merkitsevät vetyä, so. yleiskaavan Ha mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että pyrrolidiini-johdannaisen, jonka yleiskaava on: OR1 cl ™
H
jossa R :11a on edellä mainittu merkitys, 1-asemassa asyloidaan vastaavasti, so. kaavan IV mukaisen yhdisteen 1-asemassa olevat vetyatomi korvataan p-metoksibentsoyy1itähteellä. Tällöin voidaan käyttää menetelmiä, jotka ovat yleisesti tunnettuja tämäntapaisten 8 70572 asylointien yhteydessä. Asylointiaineena käytetään riittävän reak-tiokykyistä p-metoksibentsoehapon johdannaista, erityisesti tämän hapon reaktiokykyistä imidatsolidia tai halogenidia (lähinnä p-metoksibentsoyylikloridia).
Asyloitaessa kaavan IV mukaista yhdistettä p-metoksibentso-yylikloridilla on tarkoituksenmukaista, että kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään ensin emäksellä, joka pystyy poistamaan 1-aseman typpiatomissa olevan vetyatomin (esim. butyylilitiumilla) ja sen jälkeen sen annetaan reagoida p-metoksibentsoyylikloridin kanssa. Kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan myös käyttää reaktioky-kyisen johdannaisen muodossa, jonka 1-asemassa olevassa typpiatomissa on helposti lohkeava ryhmä, erityisesti trialkyylisilyyliryh- mä, kuten 1-trimetyylisilyyli; tässä tapauksessa suojaryhminä 22 (R ) tulevat luonnollisesti kysymykseen ainoastaan tähteet, jotka eivät asylointi-olosuhteissa osallistu reaktioon.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan puolestaan valmistaa esimerkiksi 3-hydroksi-2-pyrrolidinonista, nimittäin sijoittamalla siihen haluttu suojaryhmä; suojaryhmien liittämismenetelmät vaih-televat niiden luonteesta riippuen, mutta ovat kuitenkin jokaisen asiantuntijan löydettävissä. Esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä voidaan liittää kloorimuurahaishappobentsyy1iesterin ja kloo-riasetyyliryhmä klooriasetyylikloridin välityksellä.
Tiettyjä yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös 4-amino-2-hyidroksivoihaposta, nimittäin menetelmin, jotka aiheuttavat yhdessä työvaiheessa syklisoitumisen ja halutun suoja-ryhmän liittymisen. Siten esimerkiksi 3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidinonia voidaan saada antamalla 4-amino-2-hydroksivoihapon reagoida pienten trimetyylikloorisilaani-määrien läsnäollessa hek-sametyylidisilatsaanin kanssa tai bis-(trimetyylisilyyli)virtsa-aineen kanssa tai bis-(trimetyylisilyyli)asetamidin kanssa.
Toisaalta kaavan Ha mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös 4-(p-metoksibentsoyy1iamino)-2-hydroksivoihaposta, jota puolestaan voidaan saada asyloimalla vastaavasti 4-amino-2-hydroksi-voihappoa (esimerkiksi p-metoksibentsoyylikloridi11a). Siten esimerkiksi käsiteltäessä 4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksi-voihappoa etikkahappoanhydridin kanssa, yhdessä työvaiheessa tapahtuu sekä syk1isoituminen että suojaryhmän liittyminen, so.
it 9 70572 22 saadaan kaavan Ha mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee asetyyliä. Esimerkkejä muista reagensseista, joiden kanssa 4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihappo voidaan yhdessä työvaiheessa muuttaa kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi, ovat kloori-etikkahappoanhydridi, metoksietikkahappoanhydridi, tri fluorietikka- happoanhydridi, heksametyylidisilatsaani ja näiden kaltaiset yh- 22 disteet; saadussa kaavan Ha mukaisessa yhdisteessä R merkitsee, käytettyä reagenssia vastaten, klooriasetyyliä tai metoksiasetyyliä tai trifluoriasetyyliä tai trimetyylisilyyliä tai näiden kaltaista ryhmää.
Edelleen myös 4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoiha-pon johdannaiset, joiden hydroksiryhmä on suojattu, voidaan sykli-soida vastaaviksi kaavan Ha mukaisiksi yhdisteiksi; mainittujen 4- (p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihapon johdannaisten valmistamiseksi lähtöaineina käytetään 4-amino-2-hydroksivoihapon johdannaisia, joiden hydroksiryhmä on jo suojattu halutulla suoja-ryhmällä (ja joita voidaan valmistaa helposti tunnetuin menetelmin), ja niiden aminoryhmä asyloidaan riittävän reaktiokykyisellä p-met-oksibentsoehapon johdannaisella, esimerkiksi p-metoksibentsoyyliklo-ridilla.
Yleiskaavan Ila mukaisten yhdisteiden 5-jäsenisen hetero-syklisen osan 3-asemassa on asymmetrinen hiiliatomi. Tästä johtuvat stereokemialliset olosuhteet määräävät stereokemialliset olosuhteet kaavan Ila mukaisista yhdisteistä valmistettavassa vas- 2 taavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R merkitsee hydrok- 1 . 3 siä ja R ja R merkitsevät vetyä, so. 1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonissa. Kaavan Ila mukaisten yhdisteiden 5- jäsenisen heterosyklisen osan 3-aseman stereokemialliset olosuhteet määräytyvät puolestaan kaavan Ila mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävien esituotteiden ja/tai menetelmien perusteella. Jokainen alan ammattimies on selvillä siitä, kuinka hän jo kuvatut olosuhteet huomioiden voi keksinnön mukaisesti saada muodostumaan optisesti aktiivista tai raseemista 1-(p-metoksibentsoyyli) -3-hydroksi-2-pyrrolidinonia.
Siten esimerkiksi (R)-1-(1-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia voidaan saada asyloimalla (R)-4-amino-2-hydroksivoi-happoa p-metoksibentsoyylikloridilla ja muuttamalla saatu (R)-4- 10 70572 (p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihappo kloorietikkahappo-anhydridin avulla (R)-1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli-klooriasetaatiksi ja lohkaisemalla tästä klooriasetyyliryhmä tai muuttamalla (R)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoi-happo tri fluorietikkahappoanhydridin avulla (R)- 1-(p-metoksibentso-yyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli-trifluoriasetaatiksi ja lohkaisemalla tästä trifluoriasetyyliryhmä.
11 21
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R merkitsevät vetyä ja R 1 suojattua hydroksiryhmää, so. kaavan Hb mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että syklisoidaan yleiskaavan
/N^CO-NH-(CH2)3-COOH
o OR33 33 mukainen yhdiste, jossa R :11a on edellä mainittu merkitys. Tässä syklisoinnissa lohkeaa mooli vettä, ja näin ollen tähän tarkoitukseen käytetään menetelmiä, jotka ovat tavanomaisia tämän tapaisissa dehydratointi-syklisoinneissa, ensisijaisen menettelyn ollessa käsittely vettä lohkaisevalla aineella, kuten pienimolekyylisten alkaanikarbonihappoanhydridien (esim. etikkahappoanhydridin), substituoitujen etikkahappoanhydridien, tionyylikloridin, polyfos-forihapon ja näiden kaltaisten aineiden kanssa ja/tai kuumentaminen. Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan puolestaan esimerkiksi asyloimalla 4-aminovoihappoa riittävän reaktiokykyisellä hapon johdannaisella (erityisesti reaktiokykyisellä halogenidi1la, lähinnä kloridilla), jonka hapon yleiskaava on
^ JJ VI
cthcr o OR33 33 jossa R :11a on edellä mainittu merkitys.
li 11 70572
Edellä mainitun kaavan VI mukaiset hapot ja niiden reak-tiokykyiset johdannaiset (esimerkiksi 3-bentsyylioksi-4-metoksi-bentsoyylikloridi) ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä saadaan helposti tunnetuin menetelmin.
Kaavan Hb mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös asyloi-malla vastaavasti 2-pyrrolidinonin 1-asema, jolloin asylointiai-neena käytetään riittävän reaktiokykyistä edellä mainitun kaavan VI mukaisen hapon johdannaista (erityisesti reaktiokykyistä imi-datsolia tai halogenidia, lähinnä kloridia). Asyloitaessa 2-pyrro-lidinonia edellä olevan kaavan VI mukaisen hapon kloridilla suoritus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti neutraalin orgaanisen liuottimen ja emäksen läsnäollessa. Liuottimiksi soveltuvat tällöin ensisijaisesti eetterit (kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani jne.), aromaattiset hiilivedyt (kuten tolueeni jne) tai näiden kaltaiset liuottimet ja emäksiksi soveltuvat tert.amiinit kuten trietyyliamiini tai tämän kaltaiset yhdisteet; asylointi voidaan suorittaa myös pyridiinissä, joka toimii samanaikaisesti liuottimena ja emäksenä. Edelleen 2-pyrrolidinonia voidaan käsitellä ensin emäksellä, joka pystyy poistamaan 1-asemassa olevan typpiatomin vetyatomin, ja tämän jälkeen yhdisteen annetaan reagoida edellä olevan kaavan VI mukaisen hapon kloridin kanssa.
Tässä suoritusmuodossa emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi alka-limetallihydridiä, kuten natriumhydridiä tai tämän kaltaista yhdistettä, ja liuottimena voidaan käyttää aromaattista hiilivetyä (kuten bentseeniä), dimetyyliformamidia tai näiden kaltaisia aineita. 2-pyrrolidinonia voidaan käyttää myös reaktiokykyisenä johdannaisena, jonka 1-asemassa olevassa typpiatomissa on helposti lohkeava ryhmä, esimerkiksi helposti lohkeava metalliorgaaninen ryhmä, erityisesti trialkyylisilyyliryhmä; ensisijainen sen tapainen johdannainen on l-trimetyylisilyyli-2-pyrrolidinoni.
Kaavan Hb mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen valmistaa myös siten, että yhdistettä, jonka yleiskaava on ΛΛ 7
^ Λ- OR VII
' N
12 70572 jossa R^ merkitsee pientä alkyyliä, käsitellään kaavan VI mukaisen hapon halogenidilla, minkä jälkeen syntynyt välituote hydrolysoidaan eristämättä. Tässä kaavan Hb mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä on kyseessä N-asyloidun laktaamin valmistus N-asyloidun enolieetterin kautta, ja sellaiset menetelmät ovat sinänsä tunnettuja. N-asyloidun enolieetterin valmistus tapahtuu sopivassa orgaanisessa liuottimessa (kuten bentseenissä ja sen kaltaisissa liuottimissa) ja mahdollisesti vahvan emäksen läsnäollessa, esimerkiksi alkalimetallihydridin, kuten litiumhydri-din läsnäollessa. N-asyloidun enolieetterin valmistuksessa ja tämän hy crolyysissä vallinneista reaktio-olosuhteista riippuen halutun N-asyloidun laktaamin (so. tässä tapauksessa kaavan Hb mukaisen yhdisteen) ohella voidaan saada vaihtelevin määrin myös renkaan avautuessa syntyneitä vastaavia amidoalkyyliestereitä. Jos työ suoritetaan N-asyloitua enolieetteriä valmistettaessa veden kanssa sekoittuma ttomass a liuottimessa, hy crolyysissä on vallitsevana halutun tuotteen, so. kaavan Hb mukaisen yhdisteen, muodostuminen. Kuten sanottu N-asyloitua enolieetteriä ei eristetä, vaan hydrolysoidaan suoraan, jolloin hydrolyysi voi tapahtua tunnetulla tavalla lisäämällä vettä, alkalin vesiliuosta (esim. litiumhydroksidiliuos-ta) tai hapon vesiliuosta (esim. suolahapon vesiliuosta). On selvää, että jo kuvatuilla menetelmillä, joissa lähdetään kaavan VII mukaisista yhdisteistä, voidaan valmistaa vain kaavan Hb mukaisia yh- 33 disteitä, joissa R merkitsee suojaryhmää, joka N-asyloitua enolieetteriä hydrolysoitaessa ei osallistu reaktioon.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R11 merkitsee suojat- 21 31 tua hydroksiryhmää ja R ja R merkitsevät vetyä, so. yleiskaavan Ile mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että asyloidaan vastaavasti pvrrnlidiini-iohdannaisen, jonka yleiskaava on: OR1 \ /^0
N
H
jossa R :11a on edellä mainittu merkitys, 1-asemaf so. kaavan VIII
13 70572 mukaisen yhdisteen 1-asemassa oleva vetyatomi korvataan p-metoksi-bentsoyylitähteellä. Tällöin voidaan menetellä samalla tavalla kuin kauempana edellä on selostettu valmistettaessa kaavan Ha mukaisia yhdisteitä, asyloimalla vastaavalla tavalla kaavan IV mukaisia pyrrolidiinijohdannaisia. Kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä saadaan helposti tunnetuin menetelmin, erityisesti 4-hydroksi-2-pyrrolidinonista sijoittamalla siihen haluttu suojaryhmä.
Toisaalta kaavan Ile mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 4-(p-metoksibentsoyyliamino)-3-hydroksivoihaposta, jota puolestaan saadaan asyloimalla vastaavasti 4-amino-3-hydroksivoihappoa (esimerkiksi p-metoksibentsoyylikloridin avulla). Siten esimerkiksi käsiteltäessä 4-(p-metoksibentsoyyliamino)-3-hydroksivoihappoa heksametyylidisilatsaanin kanssa yhdessä työvaiheessa tapahtuu syk- lisoituminen ja suojaryhmän liittyminen, so. saadaan kaavan Ile mu- 12 kaista yhdistettä, jossa R merkitsee trimetyylisilyyliä.
Yleiskaavan Ile mukaisissa yhdisteissä 5-jäsenisen hete-rosyklisen osan 4-asemassa on asymmetrinen hiiliatomi. Tästä aiheutuvat stereokemialliset olosuhteet määräävät stereokemialliset olosuhteet kaavan Ile mukaisista yhdisteistä valmistettavassa kaa- 1 2
van I mukaisessa yhdisteessä, jossa R merkitsee hydroksia ja R
3 ja R merkitsevät vetyä, so. 1-(p-metoksibentsoyyli)-4-hydroksi-2-pyrrolidinonissa. Stereokemialliset olosuhteet kaavan Ile mukaisten yhdisteiden 5-jäsenisen heterosyklisen osan 4-asemassa määräytyvät puolestaan kaavan Ile mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävien esituotteiden ja/tai menetelmien perusteella. Jokainen alan ammattimies on selvillä siitä, kuinka hän jo kuvatut olosuhteet huomioiden voi keksinnön mukaisesti saada optisesti aktiivista tai raseemista 1-(p-metoksibentsoyyli)-4-hydroksi-2-pyr-rolidinonia.
32
Yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee pelkistämällä lohkaistavaa suojaryhmää, saadaan, käyttämällä lähtöaineina yleiskaavan; 14 70572
OH
CO-NH-CH2-CH_CH2-CCOH
CH3°'/{^ I X
o h34 34 mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R merkitsee pelkistämällä lohkaistavaa suojaryhmää, syklisoimalla ja eliminoimalla, jolloin yhdessä työvaiheessa lohkeaa 2 moolia vettä. Sen mukaisesti kaavan IX mukaista yhdistettä käsitellään menetelmin, joita yleisesti käytetään sen tapaisiin vedenlohkaisuihin, so. erityisesti suorittamalla käsittely sopivalla vettä lohkaisevalla aineella, kuten asetanhydridillä tai sen kaltaisilla aineilla.
3 2
Yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee vetyä, saadaan syklisoimalla, jolloin lohkeaa 2 moolia vettä, yhdisteistä, joiden yleiskaava on:
OH
O-N H —C H 2—(! H—C H2—C 00 H
X
OR3·3 35 jossa R merkitsee suojaryhmää, joka ei lohkea pelkistysmenetelmin, ja lohkaisemalla sen jälkeen mainittu suojaryhmä. Tähän tarkoitukseen suojaryhmiksi (merkitty kaavassa X symbolilla R^~*) soveltuvat sellaiset tähteet kuten tert.butyyli, fluoreenikarbonyyli, trialkyylisilyyli (esim. trimetyylisilyyli) ja näiden kaltaiset tähteet; Menetelmät sellaisten suojaryhmien lohkaisemiseksi ovat jokaisen alan asiantuntijan löydettävissä.
Yhdisteitä IX ja X saadaan puolestaan esimerkiksi asyloi-malla 4-amino-3-hy croksivoihappoa riittävän reaktiokykyisillä happojen johdannaisilla, joiden kaava on: 15 70572
/^COOH
I XI ja |j X11
CH30'^S^Y^J
OR34 OR35 34 35 joissa R :llä ja R :llä on edellä mainittu merkitys.
Kaavojen XI ja XII mukaisten happojen reaktiokykyiset johdannaiset ovat tunnettuja tai niitä saadaan helposti yleisin tavanomaisin menetelmin.
Kuten alussa on mainittu, yleiskaavan I mukaiset pyrrolidii-ni-johdannaiset ovat uusia yhdisteitä, joilla on arvokkaita farma-kodynaamisia ominaisuuksia. Niiden myrkyllisyys on vain vähäistä, ja on osoittautunut, että ne pystyvät vaikuttamaan seuraavassa selostettavassa eläinkokeessa kokeellisesti aiheutetun aivojen vajaatoiminnan vastaisesti.
Liikahiilihappoisuustilan jälkeinen ,,välttämis"-taito
Koelaitteena on "sukkulalaatikko", jonka keskellä on 10 cm:n korkuinen aitaus ja sähköistettävä ristikkoalusta. Ääneneristävään kammioon on asennettu kaiutin. Tunnin tai kolmen tunnin kuluttua kontrolli- tai preparaattiruiskutuksesta, totuttamattomat rotat (120-150 g; 10 rottaa ryhmää kohden) saatetaan 12 sekunnin ajaksi puhtaaseen C02-ympäristöön. Kolmatta 10 rotan ryhmää ei käsitellä valmisteella eikä CC^slla. Kolmen minuutin kuluttua CC^-käsittelys-tä kaikkien kolmen ryhmän rottien on "sukkulalaatikossa" opittava seuraavan ohjelman mukaisesti ehdollinen ja ehdoton refleksi: 10 sekunnin hiljaisuus - 5 sekunnin ääni ("välttämis-reaktio")- 15 sekunnin ääni + sähköisku jalkaan ("pako-reaktio"); kuusi kertaa peräkkäin. Kunkin kuuden yksittäiskokeen osalta mitataan kunkin rotan osalta reagointiaika (aika siihen saakka kunnes rotta hyppää aitauksen yli) ja eri ryhmien välisten eroavuuksien statistinen merkitys lasketaan arvo-testin (Rang-test) avulla.
"Aktiiviseksi" merkitään valmisteannos, jolla ilmenee kuuden ,6 70572 yksittäiskokeen aikana merkittävää vaikutusta; tällöin valmisteella ja CC^lla käsiteltyjen eläinten on opittava merkittävästi paremmin kuin vain CC^'-lla käsiteltyjen eläinten ja yhtä hyvin kuin eläinten, joita ei ole käsitelty valmisteella eikä C02:lla.
Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu minkälaisina annoksina kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittautuivat merkittävän aktiivisiksi tässä kokeessa; taulukossa on lisäksi tiedot kokeiltujen yhdisteiden akuuttisesta mykyllisyydestä (DL 50 mg/kg, hiirille kerralla suun kautta annettuna).
Yhdiste Merkittävästi vaikuttavat annokset_DL 50_ A 3 mg/kg p.o.(tunnin kuluttua) >5000 mg/kg p.o.
ja 10 mg/kg p.o.(tunnin kuluttua) A' 30 mg/kg p.o.(tunnin kuluttua) B 30 mg/kg p.o.(tunnin kuluttua) 1250-2500 mg/kg p.o.
C 10 mg/kg p.o.(tunnin kuluttua) 2000-4000 mg/kg p.o.
A: (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinoni A1: (R)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinoni B: 1-(3-hydroksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinoni C: (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-4-hydroksi-2-pyrrolidinoni
Espanjalaisista patenttijulkaisuista 433 723 ja 425 600 tunnettu 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinoni (DL50>5000 mg/kg p.o.) sitä vastoin osoittautui annoksina 10, 30, 50 ja 100 mg/kg p.o. sekä 3, 10, 50 ja 100 mg/kg i.p. tehottomaksi; vain annoksena 30 mg/kg i.p. sille todettiin aktiivisuus.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla käyttöä lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suun kautta, esim. tabletteina, laktatabletteina, drageina, kova- ja pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Anto voi kuitenkin ta- i7 70572 pahtua myös peräaukkoon, esim. peräpuikkojen muodossa, tai pa-renteraalisesti, esim. ruiskeliuoksina.
Tablettien, lakkatablettien, drageiden ja kovagelatiini-kapselien valmistamiseksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sekoittaa farmaseuttisesti neutraalien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Sellaisina täyteaineina voidaan esim. tableteissa, drageissa, ja kovagelatiinikapseleissa käyttää laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihap-poa tai sen suoloja jne.
Pehmeägelatiinikapseleihin soveltuvat täyteaineiksi esim. kasvisöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit jne.
Liuoksien ja siirappien valmistuksessa täyteaineiksi soveltuvat esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisoker, glukoosi ja näiden kaltaiset aineet.
Injektioliuosten täyteaineiksi soveltuvat esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasvisöljyt jne.
Peräpuikkojen täyteaineiksi soveltuvat esim. luonnonöljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolinestemäiset tai nestemäiset polyolit ja näiden kaltaiset aineet.
Farmaseuttiset valmisteet voivat näiden ohella sisältää vielä säilytysaineita, liukenemista välittäviä aineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, väriaineita, hajusteaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, pinnoitteita tai antioksidantteja. Ne voivat sisältää vielä myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Keksinnön mukaisesti yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää torjuttaessa tai pyrittäessä estämään aivojen vajaatoimintaa tai pyrittäessä parantamaan älyllistä suorituskykyä, esimerkiksi aivovaurioiden yhteydessä, vanhusten hoidon yhteydessä, alkoholismi-tapauksissa jne.Annostusta voidaan vaihdella avarissa rajoissa ja on luonnollisesti sovitettava kussakin yksityistapauksessa yksilöllisten vaatimusten mukaisiksi. Yleensä kohtuullisen suun kautta annettavan päiväannoksen pitäisi olla suunnilleen 10-2500 mg yleiskaavan I mukaista yhdistettä, jolloin kuitenkin juuri ilmoitettu yläraja voidaan myös ylittää sikäli kuin tämä osoittautuisi sopivaksi.
18 70572
Seuraavissa esimerkeissä, jotka kuvaavat tätä keksintöä, sen piiriä kuitenkaan millään tavoin rajoittamatta, kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 a) Suspensioon, jossa on 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hydroksi-voihappoa 60 ml:ssa vedetöntä o-ksyleeniä, lisätään 15,8 ml heksa-metyylidisilatsaania ja 0,10 ml trimetyylikloorisilaania. Seosta lämmitetään kiehuttaen ja sekoittaen 4 tuntia ja sitten haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen jäännös tislataan. Saadaan (R,S)-3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidinonia, jonka kiehumispiste on 85-87°/0,02 mmHg ja sulamispiste 35-37°.
b) 5,0 g (R,S)-3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidinonia pannaan ensin 130 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään -30°C:ssa 6 minuutin kuluessa tiputtamalla 14,4 ml noin 2-molaarista butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun seosta on sekoitettu 30 minuuttia -30°C:ssa, lisätään tiputtamalla 5 minuutin kuluessa -30°C:ssa 4,92 g p-metoksibentsoyylikloridia liuotettuna 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tuntia -30°:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin, jälelle jäävään jäännökseen, jossa on (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-trimetyylisilyylioksi-2-pyrrolidinonia, lisätään 30 ml tetrahydrofuraania ja 6,7 ml 1-norm. suolahappoa. Sekoitetaan 7 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten lisätään kylmää vettä ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Osittain kiteistä jäännöstä sekoitetaan dietyylieetterin ja etikkaesterin seoksessa (3:1), suodattamisen ja mainitulla seoksella suoritetun pesun jälkeen saadaan (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 124-126°.
Esimerkki 2 a) Seokseen, jossa on 15,6 g 4-aminovoihappoa, 12,1 g nat-riumhydroksidia ja 160 ml ionitonta vettä, lisätään 26°:ssa yhtenä eränä 14,0 grammaa 3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyylikloridia ja sen jälkeen lisätään 10 minuutin kuluessa tiputtamalla 30 ml tetrahydrofuraania. 2 tunnin kuluttua seos tehdään alle 10°:n lämpötilassa happameksi väkevällä suolahapolla. Sakka eroitetaan ja si i9 705 72 tä sekoitetaan etikkaesterin kanssa, minkä jälkeen suodatetaan ja suodattimena oleva jäännös pestään etikkaesterillä. Saadaan 4-/(3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyyli)-amino/voihappoa, joka etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 156-158°:ssa.
b) Seosta, jossa on 2,0 g 4-/(3-bentsyylioksi-4-metoksi-bentsoyyli)-amino/voihappoa 10 mlrssa etikkahappoanhydridiä, kiehutetaan tunnin ajan. Etikkahappoanhydridin haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoitetaan huoneen lämpötilassa dietyylieetterin kanssa, minkä jälkeen suodatetaan ja suodattimena oleva jäännös pestään dietyylieetterillä. Saadaan 1-(3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 91-92°.
c) Seosta, jossa on 2,0 g 1-(3-bentsyylioksi-4-metoksibentso-yyli)-2-pyrrolidinonia 60 ml:ssa absoluuttista metanolia ja 0,5 g palladiumhiiltä (5-prosenttista), hydrataan ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa. Katalyytti suodatetaan pois, minkä jälkeen suodos väkevöidään ja sekoitetaan dietyylieetterin kanssa. Suodattamisen jälkeen saadaan 1-(3-hydroksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 123-125°.
Esimerkki 3 21,0 g (R,S)-4-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidinonia pannaan ensin 560 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 0° - +5°:ssa tiputtamalla 60,6 ml 2-molaarista butyylilitiumin heksaaniliuosta. 30 minuutin kuluttua lisätään tiputtamalla 0°— +5°:ssa 10 minuutin kuluessa 20,7 g p-metoksibentso-yylikloridia liuotettuna 30 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, minkä jälkeen seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan jääkaapissa, ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen, joka sisältää (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-4-trimetyylisilyylioksi-2-pyrrolidi-nonia, lisätään 140 ml absoluuttista tetrahydrofuraania ja 28 ml 1-norm. suolahappoa. Sitten sekoitetaan 7 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisätään ionitonta vettä ja jäitä ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäävä öljy kromatografioi-daan piigeelillä (jyväskoko 0,2-0,5 mm). Metyleenikloridin ja etikkaesterin seoksella (1:1) eluoitu (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-4-hydroksi-2-pyrrolidinoni kiteytetään asetonitriili-etikkaesteri- 20 705 72 isopropyylieetteri-seoksesta (1:3:1) ja sen sulamispiste on silloin 109,5-111°.
Esimerkki 4 a) 7,25 g (R,S)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia liuotetaan 140 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen lisätään 0-5°:ssa 28 ml kloorimuurahaishappobentsyyliesteriä ja sitten sekoitetaan 22 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöidään, minkä jälkeen jäännöstä sekoitetaan tolueenin kanssa, ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Jäännös jaetaan etikkahappoetyyliesteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, ja vesifaasit uutetaan vielä etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt etikkahappo-etyyliesterifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteistä jäännöstä sekoitetaan 30 ml:ssa dietyylieetteriä, ja saadaan (R,S)-3-(bentsyylioksikarbonyylioksi)-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 81-82°.
b) 5,0 g (R,S)-3-(bentsyylioksikarbonyylioksi)-2-pyrrolidi-nonia silyloidaan tetrahydrofuraanissa trimetyylikloorisilaanin ja trietyyliamiinin kanssa. Saadaan (R,S)-3-(bentsyylioksikarbo-nyylioksi)-l-trimetyylisilyyli-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 56-58°.
c) 2,5 g (R,S)-3-(bentsyylioksikarbonyylioksi)-1-trimetyy-lisilyyli-2-pyrrolidinonia sekoitetaan 1,33 gramman kanssa p-metok-sibentsoyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen muodostunut trimetyylikloorisilaani tislataan pois vakuumissa 100°:n öljyhauteessa. Jäännöksestä saadaan dietyy-lieetteristä kiteyttämisen jälkeen (R,S)-3-(bentsyylioksikarbonyylioksi) -1-(p-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 123-124°.
d) 0,10 g (R,S)-3-(bentsyylioksikarbonyylioksi)-1-(p-metoksibentsoyyli) -2-pyrrolidinonia hydrataan 20 ml:ssa tetrahydrofuraania vedyllä ilmakehän paineessa 0,10 grammalla 5-prosenttista pal-ladiumhiiltä. Katalyytin suodattamisen ja suodoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydrok-si-2-pyrrolidinonia, joka etikkahappoetyyliesteri/n-heksaani-seok-sesta (1:2) suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 124,5-126°: ssa.
Il 2i 70572
Esimerkki 5 a) Seokseen, jossa on 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hydroksivoi-happoa ja 150 ml ionitonta vettä, lisätään hyvin sekoittaen 17,2 g p-metoksibentsoyylikloridia. Sen jälkeen pH säädetään 2-normaali-sella natronlipeällä arvoon 10,5 ja sekoittamista jatketaan 70 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kirkkaaseen liuokseen lisätään jäitä ja pH säädetään 25-prosenttisella suolahapolla arvoon 1,4. Saostunut kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään vedellä. Suodoksen pH säädetään natronlipeällä arvoon 5,5 ja konsentroidaan vesiva-kuumissa. Kirkkaan värittömän liuoksen pH säädetään 25-prosenttisella suolahapolla arvoon 1,4 ja uutetaan ensin eetterillä ja sen jälkeen etikkaesterillä. Vesifaasien pH säädetään arvoon 5,5, konsentroidaan, tehdään happameksi 25-prosenttisella suolahapolla ja uutetaan uudelleen etikkaesterillä. Yhdistettyjen etikkaesteri-uutteiden haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan (R,S)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihappoa, jonka sulamispiste on 127,5-129,5°.
b) 3,0 g (R,S)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihappoa lämmitetään 20 grammassa kloorietikkahappoanhydridiä 30 minuuttia 145°:ssa. Kloorietikkahappoanhydridi tislataan suur-tyhjössä tummanruskeaksi värjäytyneestä reaktioseoksesta. Jäännöstä kiehutetaan isopropyylieetterissä. Orgaaninen faasi dekantoi-daan pois ja sitä käsitellään hiilen kanssa. Kirkas väritön liuos jäähdytetään jäähauteessa, ja saadaan (R,S)-1-(p-metoksibentsoyy-li)-2-okso-3-pyrrolidinyyli-klooriasetaattia, jonka sulamispiste on 78-80°.
c) 1,54 g (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidi-nyyli-klooriasetaattia lämmitetään 50 ml:ssa pyridiiniä typen suojaamana 10 minuuttia 100°:ssa 0,42 gramman kanssa tiovirtsa-ainet-ta ja 7 ml:n kanssa etyylialkoholia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös jaetaan etikkahappoetyyliesteriin ja veteen liukeneviin osiin.Orgaaninen faasi pestään useaan kertaan vedellä, ja vesifaasit uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistettyjen etikkahappoetyyliesterifaasien haihdutusjäännöstä kiehutetaan isopropyylieetterissä, minkä jälkeen liuos dekantoidaan liukenemattoman osan päältä. Kirkasta, väritöntä isopropyylieetterifaasia sekoite 22 7 0 5 7 2 taan jäähauteessa ja sen jälkeen sen annetaan olla paikoillaan yön ajan jäälaatikossa. Kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen, ja saadaan (R,S)-1-(p-raetoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidi-nonia, jonka sulamispiste on 125-126°.
Esimerkki 6 a) Seosta, jossa on 5,0 g (R,S)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia, 100 ml dikloorimetaania ja 39 ml klooriasetyylikloridia, kiehutetaan sekoittaen 40 minuuttia. Sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan dietyylieetterissä, minkä jälkeen suodatetaan. Suodatinkakku kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyiieste-ristä. Saadaan (R,S)-3-klooriasetoksi-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 133-134°.
b) 3,50 g (R,S)-3-klooriasetoksi-2-pyrrolidinonia ja 7,5 ml trimetyylikloorisilaania liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista tet-rahydrofuraania, minkä jälkeen -5° - 0°:ssa lisätään 8,2 ml trietyy-liamiinia. 4 tuntia 0°:ssa sekoittamisen jälkeen suodatetaan. Suo-doksen kontrolli-NMR:n mukaisesti reaktio ei ole vielä päättynyt. Vielä kerran trimetyylikloorisilaanin kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen suodoksessa on 4,6 g raakaa (R,S)-2-okso-l-trimetyyli-silyyli-3-pyrrolidinyyli-klooriasetaattia. Puhdistus tapahtuu tislaamalla vakuumissa, tisleen kiehumispiste on 130°/0,02 mmHg.
c) Seosta, jossa on 1,12 g (R,S)-2-oksi-l-trimetyylisilyyli- 3-pyrrolidinyyli-klooriasetaattia ja 0,76 g p-metoksibentsoyyli-kloridia, lämmitetään typen suojaamana 30 minuuttia sekoittaen öljyhauteessa, jonka lämpötila on 100°. Reaktion päätyttyä syntynyt trimetyylikloorisilaani tislataan pois vakuumissa. Reaktio-seokseen lisätään dietyylieetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja suodatetaan. Saadaan ohutkerroskromatograa-fisen määrityksen mukaisesti puhdasta (R,S)-1-(p-metoksibentso-yyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli-klooriasetaattia, jonka sulamispiste on 72-73°. Isopropyylieetteristä suoritetun uusintakiteytyk-sen jälkeen sulamispiste ei kohonnut.
d) Esimerkin 5 kohdan a) ohjeiden mukaisesti (R,S)-l-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli-klooriasetaatista saadaan (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 125-126°.
23 70572
Esimerkki 7 5,0 g (R,S)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihappoa kiehutetaan 36 tuntia 50 mltssa trifluorietikkahappoanhydridiä ja 1 gramman kanssa trifluorietikkahapon natriumsuolaa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen muodostunutta 1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyli-trifluoriasetaattia (sulamispiste 107-108°) kiehutetaan 30 minuuttia 50 ml:ssa metanolia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan etikkaesteriin ja ionittomaan veteen liukeneviin osiin. Etikkaesteriin liukenevia osia sekoitetaan 60 ml:ssa dietyylieetterin ja etikkaesterin seosta (3:1). Suodattamisen jälkeen saadaan raakaa (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 121-124°. Kolonnissa kromatografioinnin jälkeen (piigeeli, jyväskoko 0,2-0,5 mm) mety-leenikloridilla ja metyleenikloridi-etikkaesteriseoksella (1:1) elu-oitunutta (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidino-nia sekoitetaan dietyylieetterissä, ja saadaan tuotetta, jonka sulamispiste on 124,5-126°.
Esimerkki 8 a) 3,0 g (R,S)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihappoa kiehutetaan 15 minuuttia 11 ml:ssa etikkahappoanhydridiä. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Lisätään kuusinkertainen määrä tolueenia ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu raaka tuote suodatetaan piigeelin läpi (jyväskoko 0,2-0,5 mm). Metyleeni-kloridilla eluoitunut tuote tislataan palloputkessa, ja saadaan (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyliasetaattia, jonka kiehumispiste on 186-188°/0,01 torria.
b) Seokseen, jossa on 0,86 g (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyliasetaattia 43 ml:ssa 0,05-molaarista kalium-natriumfosfaatti-puskuria, jonka pH on 6,9, lisätään 1080 yksikköä esteraasientsyymiä, minkä jälkeen sekoitetaan 5 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen uutetaan etikkaesterillä. Etikkaesteri-faasi pestään. Vesifaasit uutetaan vielä etikkaesterillä. Yhdistetyt etikkaesteriuutteet kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäämöksessä voidaan osoittaa olevan (R, S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia.
24 70572
Esimerkki 9 a) 5,0 g (R,S)-3-asetoksi-2-pyrrolidinonia ja 13,2 ml tri-metyylikloorisilaania liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista tetra-hydrofuraania, minkä jälkeen lisätään -5° - 0°:ssa tiputtamalla ja sekoittaen 14,7 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan edelleen 3 tuntia 0°:ssa ja sen jälkeen suodatetaan. Suodos konsentroidaan ja jäännös tislataan vakuumissa. Saadaan (R,S)-2-okso-l-trimetyyli-silyyli-3-pyrrolidinyyliasetaattia, jonka kiehumapiste on 120°/ 0,02 mmHg.
b) Seosta, jossa on 1,0 g (R,S)-2-okso-l-trimetyylisilyyli- 3-pyrrolidinyyliasetaattia ja 0,77 g p-metoksibentsoyylikloridia, lämmitetään typen suojaamana sekoittaen Ö1jyhauteessa 100°:ssa 45 minuuttia, reaktion päätyttyä muodostunut trimetyylikloorisi-laani poistetaan vakuumissa. Öljymäinen jäännös suodatetaan pii-geelin läpi (jyväskoko 0,2-0,5 mm). Metyleenikloridilla eluoitu-neen (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyliasetaa-tin kiehumapiste on 185-190°/0,01 mmHg.
c) Esimerkin 8 kohdan b) ohjeiden mukaisesti (R,S)-l-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrrolidinyyliasetaatista saadaan (R,S)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia.
Esimerkki 10 a) Seokseen, jossa on 6,0 g (R)-4-amino-2-hydroksivoihappoa ja 150 ml ionitonta vettä, lisätään hyvin sekoittaen 17,2 g p-metoksibentsoyylikloridia. Sen jälkeen pH säädetään 2-norm. natron-lipeällä arvoon 10,5 ja sekoittamista jatketaan 70 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kirkkaaseen liuokseen lisätään jäitä ja pH säädetään 25-prosenttisella suolahapolla arvoon 1,4. Saostuva kiinteä aine suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Suodoksen pH säädetään natronlipeällä arvoon 5,5 ja konsentroidaan vesivakuu-missa. Kirkkaan liuoksen pH säädetään 25-prosenttisella suolahapolla arvoon 1,4 ja uutetaan ensin eetterillä ja sen jälkeen etikkaeste-rillä. Vesifaasien pH säädetään arvoon 5,5, konsentroidaan, tehdään happameksi 25-prosenttisella suolahapolla ja uutetaan etikkaeste-rillä. Yhdistettyjen etikkaesteriuutteiden haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan (R)-4-(p-metoksibentso-yyliamino)-2-hydroksivoihappoa, jonka sulamispiste on 105-106°, li 25 7 0 5 7 2 -12,4°, : “60/5° (vesi, c = 1,0). Emäliuoksista voidaan eristää lisäerä (R)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksi-voihappoa, jonka sulamispiste on 103,5-104,5°.
b) Esimerkin 5 kohdan b) ohjeiden mukaisesti (R)-4-(p-met oksibentsoyyliamino) -2-hydroksivoihaposta saadaan (R)-1-(p-metoksibentsoyyli) -2-okso-3-pyrrolidinyyli-klooriasetaattia: : +116°, /c+144°, +717° (kloroformi, c - 1) .
c) 5,0 grammaa (R)-1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso-3-pyrro- lidinyyliklooriasetaattia käsitellään esimerkin 5 kohdan c) ohjeiden mukaisesti pyridiinissä tiovirtsa-aineen ja etyylialkoholin kanssa; reaktioaika on 45 minuuttia. Jatkokäsittelyssä saatua etik-kahappoetyyliesteriuutteiden jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa, minkä jälkeen liukenematon osa suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan (R)-1-(p-metoksi-bentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 123-124°, +214°, = +264°, +1212° (kloro formi , c = 1,0).
Esimerkki 11
Seosta, jossa on 1,05 g (R)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-2-hydroksivoihappoa 8,5 ml:ssa trifluorietikkahappoanhydridiä ja 0,2 g trifluorietikkahapon natriumsuolaa, kiehutetaan sekoittaen 48 tuntia. Reaktioseoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännöstä ravistellaan kaksi kertaa tolueenin kanssa, ja sen jälkeen tolueeni haihdutetaan pois vakuumissa. (R)-1-(p-metoksibentsoyyli)-2-okso- 3-pyrrolidinyyli-trifluoriasetaatin sisältävää jäännöstä kiehutetaan 30 minuuttia absoluuttisessa metanolissa. Metanolin haihduttamisen jälkeen jäännöstä kiehutetaan 400 ml:ssa isopropyylieetteriä, minkä jälkeen dekantoidaan, konsentroidaan 140 ml:ksi ja sen jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Kiinteä aines suodatetaan erilleen ja saadaan (R)-1-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrro-lidinonia, jonka sulamispiste on 122,5-123°, Ζ'Ή/^0: +207°, +256°, +1172° (kloroformi, c = 1,0).
Suodoksesta ja dikloorimetaaniin liukenevista isopropyyli-eetteriin liukenemattomista osista voidaan dietyylieetterin kanssa huoneen lämpötilassa sekoittaen eristää lisää (R)-1-(p-metoksibentsoyyli )-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 70572 26 121-122,5°, M/p°: +200,3°, ^<*/546 ! +247'5°' +1133'7° (kloroformi, c = 1,0).
Esimerkki 12 a) 18,1 g 4-amino-3-hydroksivoihappoa liuotetaan 176 ml: aan 2-norm, natronlipeää. Tähän lisätään 2 minuutin kuluessa 14,0 g 3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyylikloridia ja sen jälkeen 30 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen sekoitetaan tehokkaasti 2 tuntia huoneen lämpötilassa, tämän jälkeen lisätään jäitä ja tehcään hap-pameksi väkevällä suolahapolla. Saostunut kiinteä aines suodatetaan erilleen ja pestään vedellä; kuivauksen jälkeen suodatin-kakkua kiehutetaan etikkahappoetyyliesterissä, minkä jälkeen liukenemattomat osat kiteytetään uudelleen tetrahydrofuraani-n-heksaa-ni-seoksesta (3,6:1). Saadaan 4-/(3-bentsyylioksi-4-metoksibentso-yyli)-amino/-3-hydroksivoihappoa, jonka sulamispiste on 158-160°.
b) Seosta, jossa on 5,0 g 4-/(3-bentsyylioksi-4-metoksi-bentsoyyli)anu.no/-3-hydroksivoihappoa 15 ml:ssa etikkahappoanhydri-diä, kiehutetaan 20 minuuttia. Kun etikkahappoanhydridi on haihdutettu pois vakuumissa, jäännös kromatografioidaan 20 grammalla piigeeliä (jyväskoko 0,2-0,5 mm). Tolueenilla ja dikloorimetaanil-la eluoitunut tuoteseos eroitetaan ohutkerroskromatografian avulla piigeelillä (jyväskoko 0,063-0,2 mm). Etikkaesteri-n-heksaani-seok-sella (9:1) eluoituneen lähes puhtaan 1-(3-bentsyylioksi-4-metoksi-bentsoyyli)-pyrrolin-2-onin sulamispiste on dietyylieetterin kanssa sekoittamisen jälkeen 113-114°, Ohutkerroskromatogrammissa näkyy vain yksi täplä; NR-spektri on yhdenmukainen edellytetyn rakenteen kanssa.
c) 150 mg 1-(3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyyli)pyrrolin-2-onia liuotetaan 100 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä ja hydrataan 150 mg:11a 5-prosenttista palladiumhiiltä vedyllä ilmakehän paineessa. Kun katalyytti on suodatettu pois ja liuos konsentroitu, jäännöstä sekoitetaan dietyylieetterissä huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen saadaan 1-(3-hydroksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 122-124°.
Esimerkki 13 a) Lämmittämällä ekvimoolimäärin 3-bentsyylioksi-4-metoksi-bentsoyylikloridia ja l-trimetyylisilyyli-2-pyrrolidinonia öljy-
It 27 7 0 5 7 2 hauteessa 100°:ssa esimerkin 9 kohdan b) ohjeiden mukaisesti, saadaan 1-(3-bentsyylioksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia. Di-etyylieetterissä sekoittamisen ja etikkahappoetyyliesteri-n-heksaa-ni-seoksesta (3:1) uudelleen kiteyttämisen jälkeen aineen sulamispiste on 90,5-91.
b) Esimerkin 2 kohdan b) ohjeiden mukaisesti 1-(3-bentsyy-lioksi-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonista saadaan 1-(3-hydrok-si-4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia, jonka sulamispiste on 123-125°.
Esimerkki 14 a) 10,7 g (R,S)-4-amino-3-hydroksivoihappoa ja 7,2 g natrium-hydroksidia liuotetaan 90 ml:aan ionitonta vettä. 26°:ssa lisätään 2 minuutin kuluessa sekoittaen 5,1 g p-metoksibentsoyylikloridia, jolloin lämpötila kohoaa 31°:seen. Seosta sekoitetaan sen jälkeen tehokkaasti huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sen jälkeen tehdään happameksi, sisälämpötilan ollessa 5-10°, väkevällä suolahapolla. Saostunut kiinteä aines suodatetaan erilleen ja pestään ionittomalla vedellä kunnes reaktio on heikosti hapan (pH noin 4). Saadaan (R,S)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)-3-hydroksivoihappoa, jonka sulamispiste on 119-121°. Suodoksesta voidaan konsentroinnin jälkeen suodattaa erilleen lisäerä samaa tuotetta, jolla on sama sulamispiste.
b) Seosta, jossa on 2,0 g (R,S)-4-(p-metoksibentsoyyliamino)- 3-hydroksivoihappoa 30 ml:ssa o-ksyleeniä, kiehutetaan sekoittaen 52 tuntia 12 ml:n kanssa heksametyylidisilatsaania ja 0,10 ml:n kanssa trimetyylikloorisilaania. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäävään jäännökseen lisätään nelinkertainen määrä tolueenia ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä, joka sisältää (R,S)-1-(p-metok-sibentsoyyli)-5-okso-3-trimetyylisilyylioksipyrrolidiinia, sekoitetaan 20 ml:n kanssa etikkahappoetyyliesteriä ja 15 ml:n kanssa 0,4-normaalista suolahappoa 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi pestään vedellä. Sen jälkeen vesifaasit uutetaan jälleen etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit konsentroidaan. Jälelle jäävä jäännös kromatografioidaan piigeelillä (jyväskoko 0,2-0,5 mm). Etikkahappoetyyliesterillä eluoitunut tuote kromatografioidaan uudelleen piigeelillä. Metyleenikloridi/etik- 70572 28 kahappoetyyliesteri-seoksella (1:1) eluoitunutta raakaa (R,S)-1-(ρ-metoksibentsoyyli)-4-hydroksi-2-pyrrolidinonia sekoitetaan huoneen lämpötilassa dietyylieetterissä. Saadaan tuotetta, jonka sulamispiste on 117-119°.
Il
Claims (7)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten pyrroli-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on: R1 R2 \_y 0 j 12 3 jossa yksi substituenteista R , R ja R merkitsee hydroksia ja molemmat muut vetyä, tunnettu siitä, että a) pyrrolidiinijohdannaisesta, jonka yleiskaava on R11 R21 K Y c —° Cf chjd i A31 jossa yksi substituenteista R33, R23 ja R33 merkitsee suojattua hydroksiryhmää ja molemmat muut merkitsevät vetyä, jolloin kuitenkin siinä tapauksessa, että Rx merkitsee suojattua hydroksiryhmää, suojaryhmä ei ole asyyliryhmä, poistetaan suojaryhmä tai 70572 30 b) pelkistetään pyrrolidiinijohdannainen, jonka yleiskaava on R5 R6 \ / ΓΛ R4 ^ ^C~Q IIX ch3o OR32 4 6 jossa toinen substituenteista R ja R merkitsee vetyä ja toinen 5 32 yhdessä R :n kanssa toista C-C-sidosta ja R merkitsee vetyä tai pelkistämällä lohkeavaa suojaryhmää.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan (R)-1-(p-metoksi-bentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan (R,S)-l-(p-metoksibentsoyyli)-3-hydroksi-2-pyrrolidinonia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan (R,S)-l-(p-metoksibentsoyyli)-4-hydroksi-2-pyrrolidinonia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 1-(3-hydroksi- 4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonia.
6. Patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina käytettävät pyrrolidiinijohdannaiset, joiden yleiskaava on: li 31 70572 11 „21 R R VC \ ^ Λ c—o JJ XX ch30 r31 jossa yksi substituenteista R3-^, R23 ja R33- merkitsee trialkyyli-silyyliryhmällä, helposti poistettavalla asyyliryhmällä tai helposti poistettavalla aralkyyliryhmällä suojattua hydroksiryhmää ja molemmat muut merkitsevät vetyä, jolloin kuitenkin siinä tapauksessa, että R3"3, merkitsee suojattua hydroksiryhmää, suoja-ryhmä ei ole asyyliryhmä.
7. Patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina käytettävät pyrrolidiinijohdannaiste, joiden yleiskaava on: R5 R6 CC. R4^ c~° n iR32 4 6 jossa toinen substituenteista R ja R merkitsee vetyä ja toi- 5 32 nen yhdessä R :n kanssa toista C-C-sidosta ja R merkitsee vetyä tai pelkistämällä lohkeavaa aralkyyli- tai asyyliryhmää. 32 70572
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH730879 | 1979-08-09 | ||
| CH730879 | 1979-08-09 | ||
| CH475580 | 1980-06-20 | ||
| CH475580 | 1980-06-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802417A FI802417A (fi) | 1981-02-10 |
| FI70572B FI70572B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70572C true FI70572C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=25696222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802417A FI70572C (fi) | 1979-08-09 | 1980-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrrolidinderivat samt vid deras framstaellning anvaendbara foereningar |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461906A (fi) |
| EP (1) | EP0024030B1 (fi) |
| KR (2) | KR850000845B1 (fi) |
| AR (1) | AR230625A1 (fi) |
| AT (1) | ATE2894T1 (fi) |
| AU (1) | AU538686B2 (fi) |
| BG (1) | BG34612A3 (fi) |
| CA (1) | CA1124247A (fi) |
| CS (1) | CS214837B2 (fi) |
| CU (1) | CU35300A (fi) |
| DD (1) | DD152337A5 (fi) |
| DE (2) | DE3029671A1 (fi) |
| DK (1) | DK159679C (fi) |
| ES (2) | ES8106290A1 (fi) |
| FI (1) | FI70572C (fi) |
| FR (1) | FR2463127A1 (fi) |
| GB (1) | GB2055835B (fi) |
| GR (1) | GR69911B (fi) |
| HK (1) | HK18486A (fi) |
| HU (1) | HU180596B (fi) |
| IE (1) | IE50090B1 (fi) |
| IL (1) | IL60733A (fi) |
| IN (1) | IN153082B (fi) |
| IT (1) | IT1131959B (fi) |
| LU (1) | LU82692A1 (fi) |
| MC (1) | MC1344A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500273A (fi) |
| NL (1) | NL8004025A (fi) |
| NO (1) | NO154632C (fi) |
| NZ (1) | NZ194558A (fi) |
| OA (1) | OA06624A (fi) |
| PH (1) | PH16220A (fi) |
| PL (1) | PL127472B1 (fi) |
| PT (1) | PT71686B (fi) |
| RO (1) | RO82358B (fi) |
| SE (1) | SE8005607L (fi) |
| YU (1) | YU42516B (fi) |
| ZW (1) | ZW16680A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| US4560700A (en) * | 1985-02-08 | 1985-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents |
| IT1215587B (it) * | 1987-06-26 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale. |
| US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
| US5049578A (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones |
| AU714477B2 (en) * | 1996-04-19 | 2000-01-06 | Regents Of The University Of California, The | Treatment of mood/affective disorders by glutamatergic upmodulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
| DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
-
1980
- 1980-07-11 NL NL8004025A patent/NL8004025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 IT IT23391/80A patent/IT1131959B/it active
- 1980-07-11 CA CA356,013A patent/CA1124247A/en not_active Expired
- 1980-07-16 ZW ZW166/80A patent/ZW16680A1/xx unknown
- 1980-07-28 US US06/172,607 patent/US4461906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 BG BG048645A patent/BG34612A3/xx unknown
- 1980-08-01 FI FI802417A patent/FI70572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 AR AR282025A patent/AR230625A1/es active
- 1980-08-01 IL IL60733A patent/IL60733A/xx unknown
- 1980-08-01 AU AU60996/80A patent/AU538686B2/en not_active Ceased
- 1980-08-04 NZ NZ194558A patent/NZ194558A/en unknown
- 1980-08-04 CU CU8035300A patent/CU35300A/es unknown
- 1980-08-05 AT AT80104604T patent/ATE2894T1/de active
- 1980-08-05 DE DE19803029671 patent/DE3029671A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-05 HU HU80801943A patent/HU180596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 DE DE8080104604T patent/DE3062531D1/de not_active Expired
- 1980-08-05 DD DD80223102A patent/DD152337A5/de unknown
- 1980-08-05 EP EP80104604A patent/EP0024030B1/de not_active Expired
- 1980-08-05 PH PH24407A patent/PH16220A/en unknown
- 1980-08-06 LU LU82692A patent/LU82692A1/de unknown
- 1980-08-06 DK DK338480A patent/DK159679C/da active
- 1980-08-07 GR GR62625A patent/GR69911B/el unknown
- 1980-08-07 FR FR8017448A patent/FR2463127A1/fr active Granted
- 1980-08-07 MC MC801462A patent/MC1344A1/xx unknown
- 1980-08-07 SE SE8005607A patent/SE8005607L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-08-08 KR KR1019800003148A patent/KR850000845B1/ko active
- 1980-08-08 NO NO802370A patent/NO154632C/no unknown
- 1980-08-08 RO RO101940A patent/RO82358B/ro unknown
- 1980-08-08 CS CS805497A patent/CS214837B2/cs unknown
- 1980-08-08 ES ES494091A patent/ES8106290A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 PT PT71686A patent/PT71686B/pt unknown
- 1980-08-08 IE IE1676/80A patent/IE50090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 GB GB8025938A patent/GB2055835B/en not_active Expired
- 1980-08-08 IN IN908/CAL/80A patent/IN153082B/en unknown
- 1980-08-08 YU YU2006/80A patent/YU42516B/xx unknown
- 1980-08-09 PL PL1980226164A patent/PL127472B1/pl unknown
- 1980-08-09 OA OA57192A patent/OA06624A/xx unknown
-
1981
- 1981-03-16 ES ES500381A patent/ES8301209A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-21 KR KR1019840004335A patent/KR850000843B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY273/85A patent/MY8500273A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-20 HK HK184/86A patent/HK18486A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2141478C1 (ru) | Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение | |
| KR20090033912A (ko) | 화학적 화합물 | |
| HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
| US5158970A (en) | Proline derivatives | |
| CA1088930A (en) | Preparation of 9-hydroxy tetrahydropyranyl substituted prostaglandin intermediates | |
| FI70572C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrrolidinderivat samt vid deras framstaellning anvaendbara foereningar | |
| JPS6222986B2 (fi) | ||
| EP0206090A2 (en) | Peptide renin inhibitors | |
| EP0229566B1 (fr) | Dérivés de la 1-benzène sulfonyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2577925A1 (fr) | Aminoalcanoylureido amino et imino acides et esters a substituant ester, a proprietes therapeutiques | |
| US5446050A (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| KR100297180B1 (ko) | 인지질유도체및이의제조방법 | |
| CA1113934A (en) | Process for the manufacture of piperazinopyrrolobenzodiazepines | |
| EP0233800A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| RU2181722C2 (ru) | Способ получения и промежуточные соединения для получения ингибиторов 5-липоксигеназы | |
| CH620678A5 (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| SU1028246A3 (ru) | Способ получени производных пирролидина | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| BE899255R (fr) | Betta-oxo-alpha-carbanoyl-pyrrolpropionitriles, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes, ainsi que leur application therapeutique. | |
| WO1998022443A1 (fr) | Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique | |
| HU215112B (hu) | Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására | |
| EP0971916A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| FR2699921A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |