SU1028246A3 - Способ получени производных пирролидина - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦРОИЗВОД- НЬ1Х ПИРРОЛИДИНА Общей формулы где один из радикалов R, Яки R, оз. начает оксигруппу а оба других - водород, отличающийс  тем, что в производном пирролина общей формулц где один из рсцдакапов R, R 5 Ь означает защищенную оксигруппу, нап- ример триалкилсилильную, ацеталы или кетальзащищенные группы, и оба других - водсэрод, причем, если . означает защищенную оксигруппу, защитна  группа не представл ет собой ацильную группу, : удал ют защитнуюгруппу с выделением целевого продукта.

Description

Изобретение относитс  к новым производным пирролидина общей форм лы Rix/Rg 1 (о где один из радикалов R, R и Rs означает оксигруппу,, а другие водород , обладающим ценными фармакодинами .ческими свойствами. Широко известно сн тие защитных групп, таких как триалкилсилильных ацеталь- или кетальгрупп. Известна реакци  гидролиза ацета лей в кислой среде, что приводит к образованию спиртов и альдегидов 1 Цель изобретени  - синтез новых соединений., обладаквдих ценными свой ствами. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  -соединений формулы (I) соединение общей формулы . . К 0 где «4- Ь означает защищенную оксигруппу, например триалкилси лильную, ацеталь- или кетальзащшцен вые группы, и оба других - водород Причем, если R4 означает защищенну окснгруппу, защитна  группа не пред ставл ет собой ацильную группу, удал ют защитную группу с выделением Деленого продукта. . Пример 1, а ). К суспензии 6,0 г (R,S)-4-амино-2-оксимасл ндй кислоты в 60 МП безводного о-ксилола. при бавл ют 15.,8 мл гекйаметилдисилаза ,на ,10 мл триметилхлорсила на. Смесь нагревают с перемешиванием в те 4 ч до кипени  и затем упарив ют, после чего перегон ют остаток. Получают ( R, S )-3- (триметилсилилокси -2-пирролидинон. Т. кип. 85-87°/ /0,02 мм.рт. ст. Т. пл. 35-37 . бКк 5,0 г ( )-3-(триметилсили локси -2-пирролидинона в 130 мл абсолютного твтрагидрофурана прибавл  ют по капл м при -30° в течение 6 мин 14,4 мл (приблизительно 2 М раствора бутиллити  в гексдие. После перемешивани  в течение 30 мин при -30° прибавл ют по капл м р. Tgrчение 5 мин при -30 4,92 г П-мет оксибензоилхлорида,растворенного в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего перемешивают 3 ч при -30 и 1 ч при комнатной температуре . После этого упаривают, к остающемус  остатку, содержащему (R.S) 1-( п-метоксибензоил -З-триметилсилокг си-2-пирролидинон, прибавл ют 30 мл тетрагидрофурана и 6,7 мл 1 н. сол -г ной кислоты.Перемешивают 7 мин при комнатной температуре, затем прибавл ют холодную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают сульфатом натри  и упаривают. Отчасти кристаллический остаток раствор ют в смеси из диэтилового эфира и этилового эфира уксусной кислота 3:1). После фильтровани  и промывани  упом нутой смесью получают (R,S)-1 (, п -метоксибензоил )- З-окси-2-пирролиди .нон с т.пл. 124-126. П р и м е р 2. а).К 15,6 г 4-аьданрмасл ной кислоты, 12,1 г гидроокиси надри  и 160 мл деионизован- . ной воды прибавл ют при 26 порцию 14,0 г З-бензилокси-4-Метоксибензоилхлорида и затем прибавл ют по кап-, л м в течение 10 тн 30 мл тетрагидро .фурана. Через 2 ч смесь подкисл ют при температуре ниже 10° концентрированной сол ной кислотой. Осадок выдел ют и перемешивают с этиловым . эфиром уксусной кислоты., после чего фильтруют и остаток на фи льтре промывают . Получают 4- (3-бензилокси-4-метоксибенэоил )амино -маслйную . кислоту, котора  плавитс  после кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты ПРИ 156-158°. б). 2,0 ,3-бензилокси-4-мег токсибензоил аминоЗ-масл ной кислоты нагревают 1 ч с обратным холодильником в 10 мл уксусного ангидрида. После выпаривани  уксусного ангидрида остаток перемешивают при комнатной температуре с диэтиловым эфиром , после чего фильтруют и остаток на фильтре пррмывают. Получают 1-(3- бензилокси-4-%1етоксибензоил)-2-пирро .пидинон ст. Ш1. 91-92. в). 2,0 г 1- 3-бензилокси-4-ме-- SV токсибензоил )-2-пирролидинона гидрируют в 60 мл абсолютного метанола с 0,5 г паллади  (5%-ного при атмосферном давлении и комнатнс1й темперам . Катализатор отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют и перемешивают с диэтиловым эфиром. После фильтровани  получают 1-(3 окси-4-метоксибёнзоил -2-пирролиди нон с т. пл. 123-125

Пример 3. Примен ют 21 ,0 г (R,5)-4-1триметилсилилокси )-2-1Шрролидинона в 560 мл абсолютного тетрагидрофурана , после чего прибавл ют по капл м при 0-5° 60,6 мл 2 М раствора бутиллити . Через 30 мин прибавл ют по капл м при 0-5° в течение 10 мин 20,7 г п-метоксибензоилхлорида , растворенного в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего смесь оставл ют сто ть в течение ноч Б холодильнике и затем упаривают. К остатку, содержащему.(R,S) 1-(п-метоксибензоил-4-триметилсилиокси-2-пирролидипон ,прибавл ют 140 мл абсолюткого тетрагидрофурана и 28 мл 1 н. сол ной кислоты. Затем перемешивают 7 мин при комнатной температуре, прибавл ют деионизованную воду и лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натри  и упаривают. Остающеес  масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2-0,5 мм К Элюированный смесью из хлористого метилена и этилового эфира уксусной кислоты (1:1) (R,S )-1Чп-метоксйбензоил )-4-окси-2-пирролидинон кристаллизуют из смеси ацетонитрила - сложного этило- вого эфира уксусной кислоты - простого изопропилового эфира (1;3:1). Продукт имеет т.пл. 109,5-111,

П р и ме р 4. а). 7,25 r(R,S)-З-окси-2-пирролидинона раствор ют в 140 мл пиридина, после чего прибавл ют при 0-5°С 28 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь уцари вают, после чего остаток раствор ют в толуоле и оп ть упаривают.Остаток распредел ют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой.

Органическую фазу промывают водой . Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные фазы этиловогчэ эфира уксусной кислоты высушивают сульфатом натри  и упаривают. Кристаллический остаток размешивают в 30 мл диэтилового эфира и получают (R.S)-3-(бензилоксикарбонилокси )-2пирролидинон с т.пл. 81-82°.

б). 5,0 г (R,S )-3-(.бeн.зилQкcикapбoнилoкcи Ь2-пирррлидинона силилируют в тетрагидрофуране посредством триметилхлорсилана и триэтиламина. Получают (R,S)-3-Сбензилоксикарбонил )-1-триметилсилил-2-пирролидинон с т. Ш1. 56-58.

в). 2,5 г (R,S)-3-{бeнзилoкcикapбoнилoкcи )-1-триметилсилил-2-пирр6лидинона перемешивают с 1,33 г п-метоксибензоилхлорида , после чего перемешивают при комнатной температуре . Затем полученный триметилхлорсилан отгон ют при уменьшенном

давлении Е масл ной бане при 100. , Из остатка получают после кристаллизации из простого диэтилового эфира (R,S)-3-1бензилоксикарбонилокси )-1- (п-метоксибензоил)-2-пирролидинон с т. пл. 123-124.

г). 0,10 г( R,S )-3-(бензилоксикарбонилокси Pl-t -метоксибензоил -2пирролидинона гидрируют.в 20 мл тетрагидрофурана на 0,10 г 5%-ного пал0 лади  на угле водородом при атмосферном давлении. После фильтровани  катализатора и концентрИровани  фильтрата получают (R,S)-1Чп-метоксибензоил -2-оксИ-2-пирролидинон , который после перекристаллизации из

5 этилового эфир уксусной кислоты.н-гексаиа (.1: 2) плавитс  при 124,5-. 12б°С.

Пример 5. а). 6,0 r(R,S)-4-амино-2-оксимасл ной кислоты и

0 150 мл деионизованной воды прибавл ют при тщательном перемешивании к 17,2 г п-метоксибензоилхлорида. Затем 2 н.раствором едкого натри  рН довод т до 10,5 и продолжают переме5 шивать 70 мин при комнатной температуре. К прозрачному раствору прибавл ют лед и довод т 25%-ной сол ной кислотой до рН 1,4. Выпавшее твердое тело отфильтровывают и промывают водой. -Фильтрат

0 довод т раствором едкого натра до . рН 5,5 и концентрируют в вакууме, получаемом , с помощью водоструйного насоса . Прозрачный бесцветный раствор довод т посредством 25%-ной сол 5 ной кислотой до рН 1,4 и экстрагируют сперва эфиром и затем этилойым эфиром уксусной кислоты. Водные фазы довод т до рН 5,5, концентрируют, . подкисл ют 25%-ной сол ной кислотой и оп ть экстрагируют этиловым эфиром

0 уксусной кислоты. Остаток, полученный упариванием соединенных экстрактов сложного эфира уксусной кислоты, пе- . рекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S)5 . -4-(п-метоксибенэоиламино)-2-оксимасл ную кислоту с т.пл. 127,5-129°.

б). 3,0 г(R,S)-4-(п-метоксибензоил амино )-2-оксимасл ной кислоты нагревают 30 мин в 20 г ангидрида хлор0 уксусной кислоты. Из темно-коричнево окрашенной реакционной смеси отгон ют в высоком вакууме ангидрид хлоруксусной кислоты. Остаток кип т т в иэопропиловом эфире. Органичес5 кую, фазу декантируют , и обрабатывают углем. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают в лед ной бане и получают (R,S)-1-(п-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с т.пл. 78-80°.

0

в). 1,54 г ( R,S )-1-(п-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетата нагревают 10 мин в атмосфере азота в 50 .мл пиридина с 0,42 г тиомочевины и 7 мл этилового спирта. Пос5 ле упаривани  растворителей остаток распредел ют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой Органическую , фазу несколько раз промывают водой . Водные фазы экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток полученный от упаривани  соединенных этиловых фаз уксусной кислоты, кип т т в изопропиловом эфире с обратным холодильником, после чего декантирую от нерастворимой части. Прозрачную, бесцветную изопропилэфирн.то фазу раз мешивают в лед ной бане и затем оста л ют сто ть в течение ночи в холодил нике. Выкристаллизированный продукт отфильтровывают и получают (R.S)-1- (п -метоксибензоил )-3-окси-2-пирро лидинона с т.пл. 125-126°. П р и м е р 6. а). 5,0 г (R.Sj-З-окси-2-пирролидинона , 100 мл ди хлорметана и 39 мл хлорацетилхлорида кип т т 40 мин с перемешиванием ... при температуре .дефлегмации.: Затем смесь упаривают. Остаток, размешивают в диэтиловом эфире, после чего ; фильтруют. Фильтровальный осадок пер кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S)-З-хлорацетокси-2-пирролидинон с т.пл. 133-134°.. : : б). 3,50 r(R,S)-3-хлорацетокси-2пирролидинона и 7,5 мл триметилхлорсилана раствор ют в 200 мл абсолютно го тетрагидрофурана, после чего прибавл ют при -5-0°С 8,2 мл триэтилами на. После перемешивани  в течение .. 4 ч при 0°С отфильтровывают. .Согласн контролю фильтрата посредством ЯМРспектра реакци  еще не закончена. После повторной реакции триметилхлор силаном фильтрат содержит 4,6 г сыро го (R,S)-2-оксо-1-триметйлсилил-3-пйрролидинил-хлорадетата . Очистку осуществл ют посредством перегонки в вакууме. Т.кип. погона 130°/О,О2 мм рт. ст.. в ). 1,12 г (R,S) Z-oKCO-l-TpHMe-тилсилил-3-пирролидин-хлорацетата и 0,76 г п-метоксибензоилхлорида нагревают в атмосфере азота и перемешивают 30 мин в масл ной бане при 100°С, К концу реакции полученный триметилхлорсилан отгон ют при умень шенном давлении, К реакционной смеси прибавл ют диэтиловый эфир, после че го перемешивают при комнатной темпетратуре и отфильтровывают. Получают г согласно тонкослойной хроматографии чистый {R,S)-1-(п-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с . Т.пл. 72-73°. Перекристаллизаци  из изопропилового эфира не повышает точ-. ки плавлени . г1 согласно данным по примеру -За получают из ( R,S )-1-(п-метоксибензо-и .л J- 2-оксо- 3-пирролидинилхлорацетата ( R, S )-1-(г1-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т.пл. 125126 . Пример 7. 5,0 г (R,S)-4- (,п-метоксибензоил ами но)-2-оксимасл ной кислоты.кип т т 36 ч при температуре дефлегмации в 50 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 1 г натриевой соли трифторуксусной кислоты . После упаривани  растворител  полученный 1-(п-метоксибензоил -2-оксо-3-пирролидинил-трифторацетат 1т.пл. 107-108°С) кип т т 30 мин при температуре дефлегмации в 50 мл метанола . Остаток распредел ют между этиловым эфиром уксусной кислоты и деионизованной водой. Растворимые в этиловом эфире уксусной кислоты части размешивают в 60 мл смеси из диэтилового эфира и этилового эфира уксусной кислоты (3:1).После фильтрации получают сырой (R,S) l-(fi-метоксибензоил )-3-окси-2-пиррилидинин ст. пл. 1Й1-12-4°. По хроматографии на колонйе (си лика гель, раз-мер зерен 0,2-0,5 мм/.Элюирозанный хлористым метиленом и этиловым эфиром ук еусной кислоты/хлористым .метиленом (смесь 1:1)(R,S)-1-Сл -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролиди.нон перемешивают в диэтиловом эфире и получают пррД5кт с т.пл. 124,5-126°. Пример 8. а;. 3,0 г (R,) -4-(п-метоксибензоил)-2-оксимасл ной кислоты нагревают 15 мин при температуре дефлегмации в 11 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь кон центрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Прибавл ют шесть раз толуол и снова упаривают . Полученный таким образом сырой продукт фильтруют через силикагель (размер зерен 0,2-0,5 мм ). Элюированный хлористым метиленом продукт отгон ют в трубке с шаровым рас ширением и получают (R,S)-1-(п-метоксибензоил -2-оксо-3-пирролидинилаце1тат с т.пл. 186-188° 10,01 от теор. ). .6). 60,86 г ( R,S )(n-мeтoкcибeнзdил )-2-оксо-З-пирролидинилацетата Прибавл ют 43 мл 0,05 М буфера фос;фата кали  - натри  с рН 6,9 с 108б единицами эстеразного энзима, после чего перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре и затем экстра1ируют сложным эфиром уксусной кислоты . Фазу этилового эфира уксусной кислоты промывают водой. Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные экстракты этилового эфира уксусной кислоты высушивают сульфатом , фильтруют и упаривают. В остатке со-: держитс  (R,S)-1-(п-метоксибензоилр-З-окси-2-пирролидинон . Пример9. а).5,0г (R,S)-3-ацетокси-З-пирролидинона и 13,2мл триметилхлорсилана раствор ют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего прибавл ют по капл м при -5-0°С с перемешиванием- 14,7 мл триэтиламина . Перемешивают 3 ч при 0°С и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают Qciia OK отгон ют в вакууме. Получают ( R,S)-2-pkco-1-триметилсилил-З-пирро лидиниацетат с т. пл. 120°/0,02 мм ру. ст. б . 1,0 г ( R,S )-2- oкco-l-тpимeтил cилил-3-пиppoлидинилaцeтaтa и 0,77 г П-метоксибензоилхлорида нагревают в атмосфере азота с перемешиванием 45 мин в масл ной бане при 100°С. К концу реакции полученный тримети лхлор сил ан удал ют при уменьшенном давлении. Масл ный остаток фильт руют через силикагель (размер зерен 0,2-0,5 мм). Элюированный посредст- . ном хлористого метилена {R,S)(п-метоксибензоил Ь2-оксо-3-пирролидит нилацетат имеет т.пл. ;185-190°/0,01 M РТ. ст. в ). Согласно данным примера 86 по лучают из ( R, S )-1-Чтьметоксибензоил)-2-оксо-З-пирролидинйлацетата (R,S)-1- (п-метрксибензрил )-3-ркси-2-пирролидинон . П р и м ер 10. aj. К 6,0 г (R.S -4-амин0-2-рксимасл нрй кислоты и 150 мл безионной ВРДЫ прибавл ют при тщательном перемешивании 17,2 г п-метоксибензойлхлррида . Затем при помощи 2 н. растврра едкого натра рН довод т до 10,5 и перемешивают еще 70 мин при комнатной температуре. К пррзра чнрму раствору прибавл ют лед и с помощью 25%-ной сол ной кислоты рН довод т до 1,4. Выпавшее твердое тело отфкльтровьгааЪт и промывают врдой. Фильтрат довод т с .помощью раствора едкого натра др рН 5,5 и крнцентрируют в вакууме, получаемом с помощью водоструйногр насоса. Проз рачный бесцветный раствор довод т с ПОМОЩЬЮ . 25%-ной сол ной кислоты до рН 1,4 и сперва экстрагируют эфиром и затем этиловым эфиром уксусной кислоты. Водные фазы довод т до рН 5,5, концентрируют, подкисл ют 25%-н ; сол ной кислотой и экстрагируют этил вым эфиром уксусной кислоты. Остаток полученный упариванием соединенных экстрактов.этилового эфира уксусной кислоты, перекристаллизрвывайт из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R)-t- (п-метоксибензоилами- но)-2-оксимасл ной кислоты с т.пл. 105-10б°. cijf-12,4; -60,5° (вода, с 1,0 ).Из маточных растворов можно выдел ть дополнительную порцию (R)-4-Xп-мeтoкcибeнзoилaминo -2-рксимасл нрй кислрты с т. пп. 103,5-104,5°. б ). Согласно данным примера 5в получают из (R)-4-(п-метоксибензоилт амино)-2-оксимасл ной кислоты (R)-1- (п-метоксибе.нзоил )-2-оксо-3-пирро лидчнил-х:г1ррацетат .3|,ll6°, oij 20 717(хлороформ, в К 5,0 г ( К)-1-(п-метоксибенэоил -2-оксо-З-пирролидинилхлорацетата обрабатывают аналогично примеру 5в в пиридине тиомочевиной и этиловым спиртом. Врем  реакции 45 мин. Полуг чанный при переработке остаток экст рактов этилового эфира уксусной кис- лоты размешивают в эфире, после чего отфильтровывают части и перекристаллизрвывают из простого- изопропилового эфира. Получают (R)-l- (П-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинонст .пл. 123-124 ,.j f2i4° f f г- л f , rt i ,264 , 1212° х ороформ, с 1,0). Пример 11. Ij05 г (R)-4-(n-метоксибензоиламино )-2-оксимасл ной кислоты кип т т 48 ч с перемешиванием при температуре дефлегмации в 8,5 г мл трифторуксусного ангидрида и 0,2 г трифторуксусной кислоты. После упаривани  реакционной смеси остаток два раза встр хивают толуолЬм и затем толуол упаривают в вакууме. Остаток, содержащий {Я)-1-(п-метоксй-: бензил )-2-оксо-.3-пирролидинилтрифторацетат , кип т т 30 мин при темпёратуре дефлегмации в абсолютном метаноле . После упаривани  метанола, оста-. ток кип т т в 400 мл простого-.изрпропиЛового эфира, после чего декантируют , концентрируют до 140 мл и затем перемешивают при комнатной температуре . Твердое вещество отфильтровывают и получают { К):-1-(п -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т. „пл. 122,5-. 123°; Cci j§° 207 оС 54ь об °gl 170 {хлороформ, с 1,0 К. .Из фильтрата и растворимых в дихлорметане частей, нерастворимых в простом изопропиловрм эфире, выделить путем размешивани  в диэтиловом эфире при комнатной температуре дополнительный ( R)-l-(,n-MeTоксибензрил -З-окси-2-гшРЕЮлидинон с т. пл. 121-122,(.т) 200,3°; 247,5°; CoCJ|«5 1133,7 xлopoфopм , ,ОК П ри ме р-12. а). 18,1 г 4-амино-З-оксимасл ной кислоты раствор ют в 176 мл 2н. растврра едкого натра. К этому прибавл ют в течение 2 мин 14,0 г 3-бенЗилокси4-метоксибёнзоилхлорида и затем 30 мл тетрагидрофурана. .Тщательно перемешивают дополнительно 2 ч при комнатной температуре, затем прибавл ют лед и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. После высушивани  фильтровальный осадок кип т т в эти- ловом эфире уксусной кислоты, после чего перекристаллизовывают нерастворимые части из тетра.гидрофурана и н-гексана(3,6:1). Получают 4-(3-6ензилокси-4-метоксибензоил Ьаминр -3-оксй масл ной кислоты с т.ил. 158-160.

б/. 5,0 г 4- С(3-бензилокси-4-метоксибензоил аминоЗ-3-оксимасл ной кислоты кип т т 20 мин при температуре дефлегмации в 15 мл ангидрида уксусной кислоты. После упаривани  ангидрида уксусной кислоты в вакууме остаток хроматографируют на 20 г силикагел  (размер зерен 0,2-0,5 мм). Элюированную помощи толуола и дихлорметана смесь продукта раздел ют посредством хроматографии под давле-i нием (размер зерен 0,063-0,2 мм h Элюированный этиловым эфиром уксусной кислоты - н-гексана (9:1) почти чистый 1-(3-бензилокси-4-метокси6ензо ил )-пирролин-2 имее.т после размешивани  в диэтиловом эфирет. пл. 113114 , Тонкослойна  хроматографи  показывает лишь п тно. ЯМР-спектр соответствует указанной структуре.

в). 150 мг 1-(З-бензилокси-4-метоксибензоил Ьпирролин раствор ют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют 150 мл 5%-ного паллади  на угле водородом при атмосфере давлени . После фильтровани  катализатора и концентрировани  остаток размешивают в диэтиловом эфире при комнатной температуре. После фильтровани  получают 1-(З-окси-4-ме токсибензоил )-2-пирролидинон с т. пл. 122-124°.

Пример 13. а Путем нагревани  эквимол рных количеств З-бензил .окси-4-метоксибензойлхлорида и1-триметилсилил-2-пйрролидинона в масл ной бане при 100° аналогично примеру 96 получают 1- (З-бензилокси-4-метоксибензоил )-2-пирролидинон. После размешивани  в диэтиловом эфире и перекристаллизации из н-гексана этилового эфира уксусной кислоты (. вещество имеет т. пл. 90,5-91°.

6J. Согласно примеру 26 получают

из 1- (3-;бензилокси-4-метоксибензоил )-2-пирролидинона 1- (З-окси-4-метоксибензоилЬ2-пирролидинон с т. пл. 123125° .

Пример 14. а). 10,7 г (R,S)-4-амино-З-оксимасл ной кислоты и 7,2 г гидроокиси натри  раствор ют в 90 мл деионизованной воды. При 26р прибавл ют в течение 2 мин при перемешивании 5,1 г п-метоксибензоилхлорида , причем температура повышаетс  до 31°. Смесь тщательно дополнительно перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем подкисл ют при внутренней температуре 5-10° концентрированной сол ной кислотой. Выпавшее твердое вещество отфильтроБывают и промывают деионизованной водой до слабокислой реакции {.. ). Получают (R,S)-4-(п-метоксибензоиламино )-3-оксимасл ной кислоты с

т. пл. 119-121°.

Из фильтрата можно отфильтровывать после, концентрировани  нительную порцию того же продукта с той ке т.пл.

б). 2,0 г (R,S )-4Чп-метоксибензоиламино )-3-оксимасл ной кислоты кип т т 52 ч при перемешивании при температуре дефлегмации в 30 мл о-ксилола с 12 мл гексаметилдисилазана и 0,10мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь упаривают. К оставшемус  остатку прибавл ют 4 раза толуол и упаривают., Остаток,содержащий (R,S)-1-(п-мет- оксибензоил )-5-oкco-3-тpкмeтилcилoкcипиppoлидин ,пepeмeшивaют 2 ч при комнатной температуре в 20 мл этилового эфира уксусной кислоты и 15 мл 0,4н. сол ной кислоты. Органическую фазу промывают водой. Водные фазы дог олнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы концентрируют. Остающийс  остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,20 ,5 мм ). Элюированный путем этилового эфира уксусной кислоты продукт снова хроматографируют на силикагеле. Элюированный хлористым метиленом - этиловым эфиром уксусной кислоты (1:1) сырой ( R, S )-1-(п-метоксибёнзоил )-4-окси-2-пирролидинон размешивают при комнатной температуре в диэтиловом эфире Получают продукт с т. пл. 117-119°,

Предлагаемые соединени  испытывали тестом Posthypeгсарпische uvoldance -ucauiSition в сотр сательной коробке в середине с барьером высотой в 10 см -и электризуемым решетчатым дном. В звукопроницаемой камере установлен громкоговоритель, Через 1 или 3 ч после введени  контрольной или препаративной инъекции помещают неопытных крыс (120-150 г; 10 на группу) на 12 с в чистую среду СО2. Третью группу из 10 крыс не обрабатывают ни препаратом, ни С0„. Через 3 мин после обработки СО2 крыс всех трех групп- должны выучить в сотр са тельной коробке ..в следующей прог--:рамме: условный и безусловный рефлекс т.е. 10 с тишины - 5 с звука (реакци  избежа:ни  - uvoidance response) 15 с звука + шок по ноге (escape response) шевсть раз подр д,. Дл  каждого из шести опытов измер ют врем  реакции (врем , пока крыса не перепрыгнет барьер ) каждой крысы и устанавливаю.т статистическую закономерность различий между различными группами посредством теста Rangiest . Активной обозначают ту дозу препарата, котора  показывает во врем  шести отдельных опытов характерное действие. При этом обработанные препаратом и СО2 животные должны лучше учитьс , чем обработанные лишь СО2 животные, и так же хорошо как животные, которые не обработаны ни препаратом,ни COj.

В таблице yKasaiHO в каких дозах соединени  формулы (1) показывают

I

Хара ктерно действуйщие дозы

Соединение

3 мг/кг пероральнго (через 1ч) и 10 мг/кг перорально (.через 1 ч 30 мг/кг перорально (через 1ч)

в этом опыте характерную активность. Таблица содержит, кроме того, данные об острой токсич,ности исследованных соединений (LD 50 в однократном введении мышам К

LD 50

5000 мг/кг перорально

30 мг/кг перорально {через 1ч)

В

10 мг/кг перорально (через 1 ч) Приме ч а н и е, Соединени  формулы (t) можно примен ть в качестве лечебных .средств, I например, в виде фармацевтичёрких препаратов. Фармацевтические нрепараты можно примен ть орально, например , в виде таблеток, лаковых таблеток , драже, твердых и м гких желатиновых капсул, растворов, эмульсий ил суёпеизий. Применение можно также осуществл ть ректальНо, например, в виде суппозиториев или парентерально например, в виде инъекционных раст-г воров. - Лекарственные средства, содержащи . одно соединение общей структурной формулы (Т), получают таким образом что одно или несколько соединений Общей структурной формулы (I) и, в соответствующем случае, одно несколько терапевтическ ценньнс веществ перевод т в форму галеновых препаратов. : Дл  получени  таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновы капсул соединени  формулы (I)можно примен ть вместе с фармще.втически инертнйм, неорганическими илй органическими наполнител ми. В качесч йе таких наполнителей можно примен ть, например, дл  таблеток , драже и.твердых желатиновых капсул лактозу, кукурузный крахмал или их производные, -тальк, стеарино вую кислоту или их соли и т.п.

1250-2500 мг/кг перорально

2000-4000 мг/кг перорально А: ( R,S )-1-(п-метоксибензоил /-3-ркси-2-пирролйдинон; А: (К)-1-(п-Метоксибензоил)-3-окси-2-пирр6лидинон; Bi 1- (З-окси-4-метрксибензоил }-2-пирролидиной G; (К)-1-(п-меТоксибензоил )-4-окСи-2-пйрролИдинЬн. Дл  м гких желатиновых капсул пригодны в качестве наполнителей, например , растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы И Т.Д. . . . . : / ;.- :. . Дл  получени  растворов и Сиропов в качестве наполнителей пригодны , например, водаj полиолы, сахароза инвертный сахар, глюкоза и т.п. Дл  инъекционных растворов / пригодны в качестве дЬбавок, например вода, спйрть,. полиолы, глицерин., растительные масла и т;д. Дл  суппозитори пригодны, в качестве наполнителей, например, естесхвеаные или. утвержденные масЛа, жи- . ры, полужидкие или жидкие полиолы и ;, .-: V . . : Фармацевтические препараты могут нар ду с этим содержать еще консервирующие средства, агенты растворени , : стабилизатор, смачиватели, Э1 1ульгаторы , сладкие вещества, красители, ароматизируйвдие средства, соли дл  измё нени  осмотического давлени , буферы покрывные средства или антиокислители Они могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества. Соединени  общей структурной- формулы (1) можнр примен ть дл  борьбы; и профилактики-МОЗГОВОЙ недостатсочности и дл  улучшени  интеллектуаль - ной функциональной способности, например , при мозговом кровоизли нии.

,j3102824614

В гериатрии, при алкоголизме и т.д.нии ежесуточна  доза должна состав.

Дозировка может варьировать в широ-л ть приблизительно от 10 до 2500 мг

Ких пределах и ее следует в каждомсоединени  общей формулы (I)) причем,

случае приспособить к иидивидугшьнымесли необходимо, можно превышать укауслови м . В общем при оргшьном введе-занную границу.

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛ’' НИХ ПИРРОЛИДИНА общей формулы где один йз радикалов R^_} Rxh FU оз/ начает оксигруппу / а оба других -'·’ водород, отличающийся тем, что в производном пирролина общей формулы где один из радикалов R₄, RjH означает защищенную оксигруппу, нап* ример триалкилсилильную, ацеталь* или кетальзащищенные группы, и ^: оба других - водород, причем, если R4 означает защищенную оксигруппу, защитная группа не представляет собой ацильную группу, удаляют защитную'группу с выделением целевого продукта.

   >