JPS6058751B2 - プロリン関連化合物ならびにその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロリン関連化合物ならびにその製法、更に詳
しくは薬理学的活性を有する新規カルボキシアルキルア
シルアミノ酸および関連化合物（この化合物は別の見方
によればプロリン、ピペコリン酸およびアゼチジンー２
−カルボン酸誘導体と呼称することができる。

）、これらの塩類ならびにその製法および該化合物を含
有する血圧降下薬に関する。本発明化合物は次の一般式
で示される化合物およびその塩類を包含する。

〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたは低級アルコキシ
、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキルまたは
フェニルー（低級）アルキル、Ｒ２はヒドロキシ、アミ
ノ、ヒドロキシアミノまたは低級アルコキシ、Ｒ３は水
素、ヒドロキシまたは低級アルキル、ｍは１〜３の整数
、ｎはＯ〜２の整数を表わす。

〕星印は不斉炭素原子である。

Ｒ１はまたはＲ４が水素以外の基であるときには、非環
式側鎖中の炭素原子は不整である。本発明は広範な局面
として上記式〔１〕を有するプロリン、ピペコリン酸お
よびアゼチジンー２ーカルボン酸の誘導体ならびに関連
化合物を含む。

この化合物の範囲内て、ある下位概念の化合物はその性
質のために他のグループより好ましい。本発明化合物〔
１〕の内、Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシ（とく
に前者）Ｒ１が水素または低級アルキル、Ｒ２がヒドロ
キシ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素、ｍが２、ｎが１
または２、とくに２である式〔１〕の化合物が広く好ま
しい。

Ｒ４は末端酸基のカルボニルに隣接した炭素上に存在す
るのが好ましい。本発明化合物〔１〕の内、式： で示されるプロリン誘導体におけるＲがヒドロ・キシま
たは低級アルコキシでありニＲ１が水素、低級アルキル
（とくにメチル）、またはフェニル（低級）アルキル（
とくにフェニルメチル）、Ｒ２がヒドロキシ、低級アル
コキシ、フェニル（低級）アルコキシまたはヒドロキシ
アミノ、Ｒ４が水素または低級アルキル（とくにメチル
）、ｎが１または２の整数である化合物がとくに好まし
い。

上記化合物〔■〕の内、さらに好ましい下位概・念の化
合物、とくに好ましい態様である化合物までの増大する
優先順位（ａ−ｎ）で示す：（ａ）Ｒがヒドロキシ、（
ｂ）ｎが１、（ｃ）ｎが２、（ｄ）Ｒ２がヒドロキシ、
（ｅ）Ｒ２がヒドロキシアミノ、（ｆ）Ｒ２が低級アル
コキシ、（ｇ）Ｒ４がメチル、（ｈ）Ｒ４が水゛素、（
１）Ｒ１が水素またはメチル、（ｊ）Ｒがヒドロキシ、
Ｒ１が水素またはメチル、（ｋ）ＲおよびＲ２がそれぞ
れヒドロキシ、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ水素またはメ
チル、ｎがｌまたは２、（１）ＲおよびＲ２がそれぞれ
ヒドロキシ、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ水素、ｎが２、
（ｍ）ＲおよびＲ２がそれぞれヒドロキシ、Ｒ１がメチ
ル、Ｒ４が水素、ｎが１、（ｎ）ＲおよびＲ２がそれぞ
れヒドロキシ、Ｒ１がメチル、Ｒ４が水素、ｎが２また
は、ステレオアイソマーのうちプロリンがＬ型である化
合物が特に好ましい。

種々のタイプで示される低級アルキルはメチル基からヘ
プチルまでの直鎖または分枝した鎖状炭化水素残基、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
などを含む。

低級アルコキシは酸素に結合した炭素数１〜７個の上記
と同じ炭化水素残基、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ィソブトキシ、
ｔ−ブトキシなどを含む。これら両タイプのＣ１−Ｃ４
のもの、とくにＣ１およびＣ２のものが好ましい。フエ
ニルメリルがフエニールー低級アルキルとして好ましい
。一般に、本発明化合物〔Ｉ］は式： 〔式中、Ｒ．．Ｒ３およびｍは前記と同意義。

〕で示される化合物と式：〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２お
よびｎは前記と同意義。

〕で示される酸またはその化学的均等物でアシル化する
ことにより得ることができる。好ましい方法を挙げれば
次のとおりである。

すなわち、式：〔式中、Ｒ３は水酸、ヒドロキシまたは
低級アルキル基である。

〕で示される酸（たとえば、プロリン、ヒドロキシプロ
リン、４−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロ
キシピペコリン酸、アゼチジンー２−カルボン酸など）
と式：〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義を有する
。

〕で示されるマロン酸、コハク酸、グルタール酸などの
モノエステルをカップリング処理さぜＣ本発明化合物を
得るのが好ましい方法である。

酸〔■〕との反応に先立つて化合物〔■〕をその混合無
水物、対称型無水物、酸クロリド、活性エステル、ウッ
ドワード試薬Ｋ．，Ｎ，Ｎ″一カルボニルビスイミグゾ
ール、ＥＥＤＱ（Ｎ−エトキシカルボニルー２−エトキ
シー１，２−ジヒドロキノリン）などの形式を含む酸〔
■〕を活性化するための既知方法に準じてこれを活性化
することができる。〔これらの方法の総説としてはメト
ーデン・デル●オルガニツシエン◆ヘミー（ホーベンー
バイル）ＭｅｔｈＯｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｒｌｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉｅ（Ｈａｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）Ｘ■巻１
部および２部（１９７４年）参照。〕上記反応の生成物
は式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同意義
。

〕で示される化合物であつて、これを常法によつて、例
えば、水酸化ナトリウムの如き塩基でケン化することに
より式：〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記
と同意義。

〕で示される遊離の二塩基酸（ＲおよびＲ２が共に水素
である本発明化合物〔１１）を得ることができる。

逆に遊離酸は常法によ−Ｄてエステル化される。上記方
法の変法として酸〔■〕のエステル、例えば、低級アル
キルエステル体をモノエステル〔■〕との反応に使用す
ると一般式：〔式中、ＲおよびＲ５はエステル基、例え
ば、低級アルコキシである。

Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同意義。〕で示
される化合物を得ることができる。

他のカップリング試剤、例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドも上に述べたものに加えて使用できる。酸〔
■〕をアンモノリシス処理すると式：〔式中、Ｒ１、Ｒ
４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同意義。

〕で示されるアミド化合物を得ることができる。

また酸〔■〕をヒドロキシアミノリシス処理することに
より式：〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記
と同意義。〕で示されるヒドロキサム酸を得ることがで
きる。

上記化合物〔■〕および〔■〕はそれぞれＲ２がアミノ
およびヒドロキシアミノである本発明化合物〔１〕であ
る。ｎがゼロであるとき、モノエステル原料物質〔■〕
はオーガニック・シンセシス（０ｒｇａｎ１Ｃ−Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ）３Ｉ，３４（１９５７）に記載された方
法によつて対応するマロン酸ジエステルから得られる。

コハク酸モノエステル〔■〕（ｎが１であるとき）は対
応する置換された無水コハク酸をアルコ．リシスするこ
とによつて得られる。

エステル部分がアルキル側鎖に対してβ位にある生成物
を得ることが好ましい。アルコリシス反応において必要
な位置選択性を達成させるために、好ましくは無水アル
キリデン．コハク酸を使用して原料モノエステル、例え
ば、一般式〔式中、Ｒ′は水素、低級アルキルまたはフ
ェニル、Ｒ″は水素または低級アルキルである。

〕で示される無水物を生成させればよい。これはアルコ
ールニＲＯＨと反応させると生成物を与え、次いで水素
で還元させるとモノエステルを生成する。

グルタール酸（ｎが２であるとき）の場合においても同
様に、アルキリデン誘導体が使用される。

かかるアルキリデン誘導体が容易に入手てきないときは
、置換された無水グルタール酸をアルコリシスに付し、
さらにジシクロヘキシルアンモニウム塩の分別結晶によ
りモノエステルを注意深く精製すればよい。本発明化合
物〔１〕１個の不斉炭素を有し、Ｒ１またはＲ４が水酸
以外てあるときには２個の不斉炭素を有する。

これらの炭素原子は式〔１〕において星印にて示される
。従つて、目的物はジアステレオアイソマーまたはその
ラセミ混合物として存在する。これらの全ては本発明の
範囲に入る。上記合成法に原料物質としてラセミ体また
はエナンチオマーの一方が使用される。この合成法で原
料にラセミ体を使用するときには、生成物として得られ
る立体異性体は通常のクロマトグラフィー法または分別
結晶法によつて分離され得る。一般に、アミノ酸の炭素
に関してＬ型異性体は好ましい型である。本発明の目的
物質は種々の無機塩基または有機塩基と塩基性塩を形成
するが、これらはいずれも本発明に含まれる。

かかる塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩
の如きアルカリ金属塩（これらが好ましい。）、カルシ
ウム塩やマグネシウム塩の如きアルカリ土金属塩、有機
塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、ベン
ザシン、Ｎ−メチルーＤ−グルカミン，ハイドラバミン
塩、アルギニンやリジンの如きアミノ酸との塩などが含
まれる。生理学的に許容できる無毒性の塩が好ましいが
、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩の場合の例で示さ
れるように生成物を単離したり精製するときにはその他
の塩も有用である。これらの塩は常法によつて、遊離酸
型の生成物に、その塩が不溶である溶媒または媒質ある
いは水の中で当モル量またはそれ以上の、所望のカチオ
ンを与える、適当な塩基を反応させたのち、凍結乾燥す
ることによつて得られる。

塩を水素型カチオン交換樹脂（例えば、ポリスチレンス
ルホン酸樹脂−ダウエツクス５０）の如き不溶性酸また
は水性酸にて中和したのち、有機溶媒（例えば、酢酸エ
チル、塩化メチレンなど）にて抽出することによつて、
遊離酸型が得られるし、また所望なら他の塩も生成し得
る。さらに実験上の詳細は、グループ内の他の化合物を
合成するのに役立ち、かつ好ましい態様である実施例に
おいて認められる。

本発明の化合物は、デカペプチドであるアンギオテンシ
ンＩのアンギオテンシン■への転化を阻害し、それ故に
アンギオテンシン関連の高血圧を減少させたり、または
救済したりするのに有用である。

血漿中の偽グロブリンであるアンギオテンシノーゲンに
対する酵素レニンの作用は、アンギオテンシンＩを生成
する。アンギオテンシンＩはアンギオテンシン転化酵素
（ＡＣＥ）によつてアンギオテンシン■に転化させる。
後者は、種々の啼乳動物、例えば、ラット、イヌなどに
おける種々の形の高血圧の発生物質てあると解されてい
る血圧上昇活性物質てある。本発明の化合物は、アンギ
オテンシン転化酵素を阻害し、さらに血圧上昇活性物質
であるアンギオテンシン■の生成を減少または排除する
ことによつてレニン→アンギオテンシンＩ→アンギオテ
ンシン■の順序に干渉する。かくして式〔１〕の化合物
または生理学的に許容てきる塩の１または２種以上を含
む組成物を投与することによつて、高血圧に苦しんでい
る咄乳類におけるアンギオテンシンに依存する高血圧症
は緩和される。約１〜１０００ｍｇ／Ｋ９・眠好ましく
は約１０〜１００ｍ９／Ｋｇ・日を基礎として与えられ
る、単独服用量または、好ましくは２回または４回に分
けた日々の服用量が、エス・エル・エンジエル（Ｓ．Ｌ
．Ｅｎ？１）、テイ●アール●シヨウフアー（Ｔ．Ｒ４
Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ）、エム、エッチ●ウオー（Ｍ．Ｈ
．Ｗａｕｇｈ）およびビー ルピン（Ｂ．Ｒｕｂｉｎ）
、ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．川（
１９７３）に記載された動物のモデル実験で示されたよ
うに血圧の減少に適当である。本物質は経口的に投与さ
れるのが好ましいが、非経口投与、例えば、皮下、筋肉
内、静脈内、または腹腔内投与も使用され得る。Ｒがヒ
ドロキシ基以外であつて、Ｒ２がアミノ基または低級ア
ルコキシ基である式〔１〕の化合物は通常生体内におい
て２個のカルボキシ基を有する化合物に転化する。

ｌ 本発明の化合物は、経口投与の錠剤、カプセル剤、
エリキシル剤などの組成物、滅菌溶液、または非経口投
与用の滅菌溶液または懸濁液に調剤することによつて血
圧の減少を達成するのに使用され得る。

式１の化合物または生理学的許容できる門塩の１種また
は２種以上の混合物約１０〜５００ｍ９は、製剤上許容
された慣行に従つて要求される服用単位として生理学的
に許容される賦形剤、担体、補助剤、結合剤、防腐剤、
安定剤、香味料などと混合される。これらの組成物また
は製剤におフける活性物質の量は、指示された範囲内で
適当な服用量が得られるような量である。錠剤、カプセ
ル剤などに添加され得る添加剤の例は次の如きである。

結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴ１、、
とうもろこし澱粉、またはゼラチン；補助剤、例えば、
リン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、とうもろこし澱粉
、じやがいも澱粉、アルギン酸など；賦形剤、例えば、
ステアリン酸マグネシウム；甘味料、例えば、蔗糖、乳
糖、またはサッカリン；香味料、例えば、ペパーミント
、ヒメコウジ油、またはチエリー。服用単位剤型力幼プ
セル剤であるときには、上記のタイプの材料に加えて、
脂肪油の如き液体担体を加えてもよい。被覆剤として、
またはその他服用単位の物理的剤型を変化させるために
、各種の他の物質が使用できる。例えば、錠剤は、シエ
ラツク、蔗糖または両者にて被覆できる。シロツプ剤ま
たはエリキシル剤は、活性物質、甘味料として蔗糖、、
防腐剤としてメチルバラペンやプロピルパラベル、染料
およびチエリーやオレンジ香味の如き香味料を含有しう
る。注射用滅菌組成物は、製剤上の通常の慣行に従つて
、活性物質を注射用水の如き賦形剤、コマ油、ココナツ
油、ピーナツ油、綿実油などの天然の植物油、またはオ
レイン酸エチルエステルなどの合成脂肪酸賦形剤に溶解
または懸濁させて得られる。

緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤なども必要に応じて添加する
ことができる。次に実施例を挙げて本発明化合物の好ま
しい製造法を詳述する。

実施例１ Ｌ−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ーＬ−プロ
リン２３０ｙを水１０００ｍ１および駆水酸化ナトリウ
ム４００ｍ１からなる混合物に溶解する。

溶液を氷浴て冷やし、強い攪拌下に駆水酸化ナトリウム
４６０ｍ１およびベンジルオキシカルボニルクロリド３
４０ｍ１を３Ｃ＠間に５回に分けて加える。室温下に１
時間攪拌した、混合物をエーテルで２回抽出し、次いで
濃塩酸で酸性とする。沈殿を沖取し、乾燥する。収量４
４２ダ、融点７８〜８０℃。得られたベンジルオキシカ
ルボニルーＬ−プロリン１８０９を塩化メチレン３００
ｍ１１液体イソブチレン８００ｍ１および濃硫酸７．２
ｍ１からなる混合物に溶解する。溶液を加圧ピン中でｎ
時間振盪する。常圧に戻し、イソブチレンを蒸発させ、
溶液を５％炭・酸ナトリウムおよび水で洗滌し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固してベンジルオキシカル
ボニルーＬ−プロリンｔ−ブチルエステルを得た。収量
２０５ｙ０ベンジルオキシカルボニルーＬ−プロリン●
ｔ−ブチルエステル２０５ｙを無水エタノール１２００
ｍ１に溶解し、１０％パラジウム炭素１０ｙで常圧下に
水素化し、水素排出ガス中に痕跡の炭酸ガスのみが認め
られるまで水素化を続ける（２橢間）。

触媒を淵去し、淵液を３０Ｗｒ！！ＴＨｇの減圧下に濃
縮する。残渣を減圧蒸留し、Ｌ−プロリン・ｔ・ブチル
エステルを得た。沸点５０〜５ｒｃ／１ＴｍＨｇ０実施
例２ノ１−（２−エトキシカルボニルプロパノイル）一
Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステルの製造：メチルマロ
ン酸モノエチルエステル〔オーガニック●シンセシス（
０ｒｇａｎｉｃＳｙｒ１ｔｈｅｓｅｓ）′３！．，３４
．（１９５７年）の方法よつて得られる。

〕２．９２ｙおよびＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル
３．４２ｙを塩化メチレン８０ｍ１に溶解する。溶液を
攪拌下に氷浴中で冷却する。ジシクロヘキシルカルボジ
イミド４．１２ｙを添加し、混合液を氷浴中で１５分間
、次いで室温で■時間攪拌する。沈殿を沖去し、？液を
減圧下に濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、５
％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水て順次洗滌する。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下に濃縮乾固して１−（２−エ
トキシカルボニルプロパノイル）上−プロリン●ｔ−ブ
チルエステルを得た。収量５．９ｙ０実施例３ １−（２−エトキシカルボニルプロパノイル）上−プロ
リンの製造：ー実施例２で得られたエステル体５．９ｑ
をトリフルオロ酢酸に溶解し、溶液を室温に１時間保ち
、次いで減圧下に濃縮乾固する。

残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
からなる混合液に溶解する。水層を酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮乾固して１−（２−エトキシカルボ
ニルプロパノイル）上−プロリンを得た。収量４．１ｙ
０実施例４ １−（２−カルボキシプロパノイル）上−プロリンの製
造：ー１−（２−エトキシカルボニルプロパノイル）一
Ｌ−プロリン４．１ｙをＮ水酸化ナトリウム（５１Ｍｔ
）およびメタノール５１ｍ１からなる混合液に溶解する
。

溶液を室温で６時間保ち、次いで減圧下に濃縮して半量
とする。イオン交換樹脂（ダウエツクス５０）５０Ｔｎ
ｔを加え、懸濁液を同じ樹脂１５０ｍ１のカラムに付す
。所望の物質（カルボキシル試薬陽性）を含む分画を進
め、凍結乾燥して１−（２−カルボキシプロパノイル）
上−プロリンを得た。収量１．５ｑ０実施例５ １−（２−カルバモイルプロパノイル）上ープロリンの
製造：ー１−（２−エトキシカルボニルプロパノイル）
一Ｌ−プロリン（２ｙ）を１０％メタノール性アンモニ
アに溶解し、混合物を加圧フラスコ中に室温下に保存す
る。

薄層クロマトグラフィーによる分析によつてすべての原
料物質がアミドに変化していることが明らかになるとき
に、混合物を濃縮乾固し、さらに残留するアンモニウム
塩をイオン交換樹脂（ダウエツクス５味素型）で遊離酸
に変化させて１−（２−カルバモイルプロパノイル）上
−プロリンを得た。収量１．１ｙ０実施例６ １−（２−ヒドロキシカルバモイルプロパノイル）上−
プロリン●ナトリウム塩の製造：ー１−（２−エトキシ
カルボニルプロパノイル）上−プロリン２．４ｙを無水
エノール８ｍ１に溶解する。

ヒドロキシルアミンのエタノール溶液〔ヒドロキシルア
ミン塩酸塩０．７ｙおよびナトリウムエチラートから調
製する。〕を加え、さらにナトリウム０．２３ｙおよび
エタノール８ｍ１からなる溶液を加える。２時間後に、
反応混合物を激しく攪拌されているエーテル５００ｍｔ
に加える。

沈殿を戸取し、乾燥して１−（２−ヒドロキシカルバモ
イルプロパノイル）上−プロリン・ナトリウム塩を得た
。収量２Ｖ０遊離酸はイオン交換樹脂（水酸型ダウエツ
クス５０）て処理して遊離酸を得た。実施例７１−（２
−エトキシカルボニルー３−フエニルプロパノイル）上
−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー実施例２の
操作においてメチルマロン酸モノエチルエステルをベン
ジルマロン酸モノエチルエステル〔アール●フレーズー
ジユリーンおよびフエジビルＲ．Ｆｒａｉｓｅ−Ｊｕｌ
ｌｅｅｎ，Ｃ．Ｆｒｅｊａｖｉｌｌｅ，ＢｕＩｌ．ＳＯ
ｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒａｌｌｃｅ，２ｌ９（１９７０年）
〕に代えて、１−（２−エトキシカルボニルー３−フエ
ニルプロパノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステル
を得た。

実施例８ １−（２−エトキシカルボニルー３−フエニルプロパノ
イル）上−プロリンの製造：ー実施例３の操作において
１−（２−エトキシカルボニルー３−フエニルプロパノ
イル）上−プロリンーＬ−ｔ−ブチルエステルを代用す
ることにより、１−（２−エトキシカルボニルー３−フ
エニルプロパノイル）上−プロリンを得た。

実施例９１−（２−カルボキシー３−フエニルプロパノ
イル）上−プロリンの製造：ー実施例４の操作に従つて
１−（２−エトキシカルボニルー３−フエニルプロパノ
イル）上−プロリンを処理し、１−（２−カルボキシー
３−フエニルプロパノイル）上−プロリンを得た。

実施例１０１−（２−カルバモイルー３−フエニルプロ
パノイル）上−プロリンの製造：ー実施例５の操作に従
つて１−（２−エトキシカルボニルー３−フエニルプロ
バノイル）上−プロリンを処理し、１−（２−カルバモ
イルー３−フエニルプロパノイル）上−プロリンを得た
。

実施例１１１−（２−ヒドロキシカルバモイルー３−フ
エニルプロパノイル）上−プロリン・ナトリウム塩の製
造：ー実施例６の操作に従つて１−（２−エトキシカル
ボニルー３−フエニルプロパノイル）上−プロリンを処
理して、１−（２−ヒドロキシカルバモイルー３−フエ
ニルプロパノイル）上−プロリン・ナトリウム塩を得た
。

実施例１２ １−（３−メトキシカルボニルー２−メチルプロパノイ
ル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー３−
メトキシカルボニルー２−メチレンプロピオン酸３６ｆ
を無水エタノール４００ｍ１に溶解し、もはや水素の吸
収がなくなるまで１０％パラジウム炭素（３．６ｙ）上
で水素化する。

触媒を酒去し、沖液を減圧下に濃縮乾固する。残渣３７
ｙおよびＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル４２．７ｙ
を塩化メチレン７５０ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中攪拌
下に冷却する。ジシクロヘキシルカルボジイミド５１．
５ｙを加え、混合物を室温下に比時間攪拌する。沈殿を
沖去し、沖液を減圧乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、中性となるまで洗滌する。酢酸エチル溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残渣を
エーテルに溶解し、アシル尿素の副生物は沖過して分離
する。戸液を減圧下に濃縮乾固して１−（３−メトキシ
カルボニルー２一メチルプロパノイル）上−プロリン●
ｔ−ブチルエステルを得た。収量６４．７ｆ０実施例１
３ １−（３−メトキシカルボニルー２−メチルプロパノイ
ル）上−プロリンの製造：ー１−（３−メトキシカルボ
ニルー２−メチルプロパノイル）上−プロリン●ｔ−ブ
チルエステルをトリフルオロ酢酸１５０ｍ１に溶解し、
溶液を室温下に１時間保持する。

トリフルオロ酢酸を除去（大部分蒸発による）して乾固
し、残渣をエーテル／ヘキサンから数回再沈殿を行う。
収量１８．３Ｖ０この物質をアセトニトリル１０ｍｔに
溶解し、ジシクロヘキシルアミン１５ｍ１を加える。

結晶をＰ取し、アセトニトリル５００ｍ１に懸濁させ、
５分間沸謄させ、冷却して沖取し、乾燥する。これらの
結晶をアセトニトリル４５０ｍ１に再び懸濁させ、５分
間沸謄させ、冷却し、戸取し、乾燥して融点１９３〜１
９４℃を示す１−（３−メトキシカルボニルー２−Ｄ−
メチルプロパノイル）上−プロリン●ジシクロヘキシル
アミン塩１３．６ｙを得た。最初のアセトニトリル母液
から、融点１３８〜１３９℃を示す１−（３−メトキシ
カルボニルー２上−メチルプロパノイル）上−プロリン
◆ジシクロヘキシルアミン塩６．２ｙを得た。これらの
塩をイオン交．換樹脂（ダウエツクス５０）で処理して
１−（３ーメトキシカルボニルー２−メチルプロパノイ
ル）上−プロリンを得た。実施例１４ １−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンの製造：ー実施例１３で得られたジシクロヘキ
シルアンモニウム塩のそれぞれをメタノール１３７ｍｔ
および１Ｎ水酸化ナトリウム１３７ｍ１の混合液に溶解
し、溶液を室温下に５時間攪拌する。

遊離の二塩基酸をイオン交換樹脂グウエツクス５０によ
るクロマトグラフィーに付して単離する。Ｎ−（３−カ
ルボキシー２−Ｄ−メチルプロパノイル）上−プロリン
は融点１３９〜１４ｒＣ； 〔２〕芭５＝ー７０．５ノ
ール）を示す。Ｎ−（３−カルボキシー２上−メチルプ
ロパノイル）上−プロリンは融点１３２〜１３３ノＣ；
〔２〕芭５−６６．８ル）を示す。実施例１５１−（
３−カルバモイルー２−メチルプロパノイル）上−プロ
リンの製造：ー実施例５の操作に従つて１−（３−メト
キシカルボニルー２−メチルプロパノイル）上−プロリ
ンを処理し、１−（３−カルバモイルー２−メチルプロ
パノイル）上−プロリンを得た。

実施例１６ １−（３−ヒドロキシカルバモイルー２−メチルプロパ
ノイル）上−プロリンの製造：ー実施例６の操作に従つ
て１−（３−メチルカルボニルー２−メチルプロパノイ
ル）上−プロリンを処理すると、１−（３−ヒドロキシ
カルバモイルー２−メチルプロパノイル）上−プロリン
を得た。

実施例１７ １−（３−メトキシカルボニルー２−ベンジルプロパノ
イル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステル（ａ）３−メ
トキシカルボニルー２−ベンジリデンープロピオン酸の
製造：ー２−カルボキシメチルー３−フェニルプロペン
酸４．１ｙおよび無水酢酸９ｍ１を蒸気浴にて７０分間
加熱する。

混合物を濃縮乾固し、残渣をエーテルとともにこすると
酸無水物３．６ｑを得る。これをメタノール７ｍ１に溶
解し、蒸気浴にて１時間加熱する。（ｂ）実施例１２の
操作に従つて３−メトキシカルボニルー２−メチレンプ
ロピオン酸の代りに３ーメトキシカルボニルー２−ベン
ジリデンプロピオン酸を使用し、１−（３−メトキシカ
ルボニルー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリン●
ｔ−ブチルエステルを得た。

実施例１８ １−（３−メトキシカルボニルー２−ベンジルプロパノ
イル）上−プロリンの製造：ー実施例１３の操作に伴い
、１−（３−メトキシカルボニルー２−ベンジルプロパ
ノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステルを処理して
１−（３ーメトキシカルボニルー２−ベンジルプロパノ
イ５ル）上−プロリンを得た。

実施例１９１−（３−カルボキシー２−ベンジルプロパ
ノイル）上−プロリンの製造：ー実施例１４の操作に従
つて１−（３−メトキシカ１′ルボニルー２−ベンジル
プロパノイル）上−プロリンを処理し、１−（３−カル
ボキシー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリンを得
た。

実施例２０１−（３−カルバモイルー２−ベンジルプロ
パ１ノイル）上−プロリンの製造：ー実施例５の操作に
従つて１−（３−メトキシカルボニルー２−ベンジルプ
ロパノイル）上−プロリンを処理し、１−（３−カルバ
モイルー２一ベンジルプロパノイル）上−プロリンを得
た。

２実施例２１ １−（３−ヒドロキシカルバモイルー２−ベンジルプロ
パノイル）上−プロリンの製造：ー実施例６の操作に従
つて１−（３−メトキシカルボニルー２−ベンジルプロ
パノイル）上−プ乏口リンを処理し、１−（３−ヒドロ
キシカルバモイルー２−ベンジルプロパノイル）上−プ
ロリンを得た。

実施例２２ １−（４−カルボキシプタノイル）上−プロ．リンの製
造：ー無水グルタール酸４．６ｙおよびＬ−プロリン４
．６ｙを無水ピリジン４０ｍｔに懸濁させ、１時間還流
する。

混合液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を水に溶解し、ダウ
エツクス５０（７５ｍ１）のカラムに付し、水で溶出さ
せる。目的物を含む分画（カルボキシル試薬陽性）を集
め、濃縮乾固する。残渣をアセルニトリル５０ｍ１に溶
解し、ＰＨ（湿式試試紙）がアルカリ性となるまでジシ
クロヘキシルアミンを加える。結晶を沖取し、イソプロ
パノール５５ｍ１から再結晶して１−（４−カルボキシ
プタノイル）一Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン
塩１４Ｖ（融点１７０〜１７２ロＣ）を得た。ジシクロ
ヘキシルアミン塩はダウエツクス５輌旨／水と処理する
と酸に戻る。

辷施例２３ １−（４−メトキシカルボニルー２−メチルプロパノイ
ル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ーａ）
４−メトキシカルボニルー２−メチル酪酸の製造：ー２
−メチルグルタール酸１４．６ｙおよびアセチルクロリ
ド２６ｍ１を蒸気浴にて１時間加熱する。

混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣をトルエンを加えて
２回蒸発させる。残渣をメタノール４．７ｍＬに溶解し
、蒸気浴上１時間加熱し、濃縮乾固する。残渣をエーテ
ル１７ｍ１１ジシクロヘキシルアミン１６．７ｍ１およ
びヘキサン８３ｍ１からなる混合液に溶解する。結晶性
塩を沖取し、攪拌し、沸謄酢酸エチル７５ｍｔて処理す
る。不溶性物質を戸去し、淵液を１Ｂ容量にまで濃縮し
、冷却する。結晶を淵取し、乾燥すると４−メトキシカ
ルボニルー２−メチル酪酸ジシクロヘキシルアミン塩（
融点９７〜９９′Ｃ）１１．３ｙを得る。この塩をダウ
エツクス５０で処理して遊離酸を得る。（ｂ）４−メト
キシカルボニルー２−メチル酪酸３．１ｙおよびＬ−プ
ロリン・ｔ−ブチルエステル３．７８ダを塩化メチレン
４０ｍ１に溶解する。

溶液を氷浴中で攪拌下に冷却し、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド４．１２Ｖを加える。氷浴中で１５分間次い
て室温下にｌ濁間攪拌した、沈殿を沖去し、沖液を減圧
下に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム／クロロホ
ルムにてクロマトグラフィーに付し、１−（４−メトキ
シカルボニルー２−メチルプタノイル）上−プロリン・
ｔ−ブチルエステルを得た。収量３．５ｆ０実施例２４ １−（４−メトキシカルボニルー２−メチルプタノイル
）上−プロリンの製造：ー１−（４−メトキシカルボニ
ルー２−メチルプタノイル）上−プロリン●ｔ−ブチル
エステル３．４ｑをトリフルオロ酢酸２５ｍＬに溶解し
、溶液を室温下に１時間保つ。

トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから数回再沈殿する。残渣をアセトニトリル１２
ｍｔに溶解し、ジシクロヘキシルアミン２ｍ１を加える
。結晶性塩をｐ過して単離し、アセトニトリルから再結
晶し、融点１７４〜１７５℃を示す１−（４−メトキシ
カルボニルー２−Ｄ−メチルプタノイル）上−プロリン
・ジシクロヘキシルアミン塩１．８ｙを得た。母液から
、その異性体である１−（４−メトキシカルボニルー２
上−メチルプタノイル）上−プロリン・ジシクロヘキシ
ルアミン塩を得た。これらの塩はダウエツクス５０で処
理することにより酸を生成する。実施例２５ １−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）上−プ
ロリンの製造：ー実施例２４で得られたジシクロヘキシ
ルアミン塩１．３ｙそれぞれをメタノール９ｍ１および
１Ｎ水酸化ナトリウム９ｍ１からなる混合物に溶解する
。

５時間後に、ダウエツクス５０によるイオン交換クロマ
トグラフィーによつて酸を単離する。

収量０．６ｙ０実施例２４の異性体である１−（４−メ
トキシカルボニルー２−Ｄ−メチルプタノイル）上ープ
ロリンを使用して、１−（４−カルボキシー２一Ｄ−メ
チルプタノイル）上−プロリンを得、アセトニトリルか
ら結晶化して融点１５４〜１５６℃を示す結晶とする。
収量５９４ｍｇ。〔ａ〕芭５−９９を（Ｃｌ．３，エタ
ノール）。１−（４−メトキシカルボニルー２上−メチ
ルプタノイル）上−プロリン７５０ｍ９を使用して同じ
操作を行なつて融点１５６〜１５７゜Ｃ、〔ａ〕？一２
２．５を（Ｃ，ｌ．５，エタノール）を示す１−（４−
カルボキシー２上−メチルプタノイル）上−プロリン３
９７ｍｇを得た（アセトニトリルより結晶化）。

実施例２６ １−（４−カルバモイルー２−メチルプタノイル）上−
プロリンの製造：ー実施例５の操作に従つて１−（４−
メトキシカルボニルー２−メチルプタノイル）上−プロ
リンを処理し、１−（４−カルバモイルー２−メチルプ
タノイル）上−プロリンを得た。

実施例２７ １−（４−ヒドロキシカルバモイルー２−メチルプタノ
イル）上−プロリン実施例６の操作に従つて１−（４−
メトキシカルボニルー２−メチルプタノイル）上−プロ
リンを処理し、１−（４−ヒドロキシカルバモイルー２
−メチルプタノイル）上−プロリンを得た。

実施例２８ １−（４−メトキシカルボニルー２−ベンジルプタノイ
ル）上−プロリン・ｔ−ブチルエステルの製造：ー実施
例２３の操作に従つてベンジルグルタール酸（ケミカル
・アブストラクツ、ＣＡ互，４８３７８ｅ）を処理して
、１−（４−メトキシカルボニルー２−ベンジルプタノ
イル）上−プロリン・ｔ−ブ”チルエステルを得た。

実施例２９ １−（４−メトキシカルボニルー２−ベンジルプタノイ
ル）上−プロリンの製造：ー実施例２４の操作に従つて
１−（４−メトキシカルボニルー２−ベンジルプタノイ
ル）上−プロリン・ｔ−ブチルエステルを処理し、１−
（４ーメトキシカルボニルー２−ベンジルプタノイル）
一Ｌ−プロリンを得た。

実施例３０ １−（４−カルボキシー２−ベンジルプタノイル）上−
プロリンの製造：ー実施例２５の操作に従つて１−（４
−メトキシカルボニルー２−ベンジルプタノイル）上−
プロリンを処理し、１−（４−カルボキシー２−ベンジ
ルプタノイル）上−プロリンを得た。

実施例３１ １−（４−カルバモイルー２−ベンジルプタノイル）上
−プロリンの製造：ー実施例５の操作に従つて１−（４
−メトキシカルボニルー２−ベンジルプタノイル）上−
プロリンを処理し、１−（４−カルバモイルー２−ベン
ジルプタノイル）上−プロリンを得た。

実施例３２ １−（４−ヒドロキシカルバモイルー２−ベンジルプタ
ノイル）上−プロリンの製造：ー実施例６の操作に従つ
て１−（４−メトキシカルボニルー２−ベンジルプタノ
イル）上−プロリンを処理し、１−（４−ヒドロキシカ
ルバモイルー２−ベンジルプタノイル）上−プロリンを
得た。

実施例３３ １−（２−エトキシカルボニルプロパノイル）上−ヒド
ロキシプロリンの製造：ーメチルマロン酸モノエチルエ
ステル１．４６ｆＩおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド１．１５ｆを酢酸エチルに溶解し、溶液を氷浴中に攪
拌下冷却する。

ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６ｙを加え、混
合物を氷浴中で１紛間、次いで室温下に一夜攪拌する。
沈殿を沖去し、沖液を濃縮乾固する。残渣をピリジン１
５ｍ１に溶解し、Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（３．３
０ｙ）、炭酸水素ナトリウム２．５ｙおよび水１５ｍ１
からなる混合物に加える。室温下に１８時間攪拌したの
ち、水を加え、溶液を酢酸エチルて抽出する。水層を酸
性とし（ＰＨ２）、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固して１−（
２−エトキシカルボニルプロパノイル）上−ヒドロキシ
プロリンを得た。実施例３４ １−（２−カルボキシプロパノイル）上−ヒドロキシプ
ロリンの製造：ー１−（２−エトキシカルボニルプロパ
ノイル）一Ｌ−ヒドロキシプロリンのメタノール２０ｍ
１およびＮ水酸化ナトリウム２０ｍ１からなる混合物に
溶解する。

６時間後に、溶媒を減圧下に半量となるまで濃縮し、樹
脂ダウエツクス５０（５０ｍ１）のカラムに付し、水で
溶出して１−（２−カルボキシプロパノイル）上−ヒド
ロキシプロリンを得た。

実施例３５１−（２−カルボキシプロパノイル）上−ア
ゼチジンー２−カルボン酸の製造：ー実施例３３の操作
においてＬ−ヒドロキシプロリンの代りにＬ−アゼチジ
ンー２−カルボン酸を使用し、実施例３４の場合と同様
に操作を続けてそれぞれ１−（２−エトキシカルボニル
プロパノイル）上−アゼチジンー２−カルボン酸および
１−（２−カルボキシプロパノイル）上−アゼチジンー
２−カルボン酸を得た。

実施例３６ １−（２−カルボキシプロパノイル）上−ピペコール酸
の製造：ー実施例３３の操作においてＬ−ヒドロキシプ
ロリンの代りにＬ−ピペコリン酸を使用し、次いで実施
例３４と同様に操作し、１−（２−エトキシカルボニル
プロパノイル）上−ピペコリン酸および１−（２−カル
ボキシプロパノイル）上−ピペコリン酸をそれぞれ得る
。

実施例３７ １−（３−カルボキシー２−メチルプロバノイル）上−
ヒドロキシプロリンの製造：ー実施例３３の操作におい
てメチルマロン酸モノエチルエスデルの代りに３−メト
キシカルボニルー２−メチルプロピオン酸を使用し、次
いで実施例３４と同様に操作してそれぞれ１−（３−メ
トキシカルボニルー２−メチルプロパノイル）上−ヒド
ロキシプロリンおよび１−（３−カルボキシー２−メチ
ルプロパノイル）上−ヒドロキシプロリンを得た。

実施例３８ １−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）上−
アゼチジンー２−カルボン酸の製造：ー 実施例３３の操作においてメチルマロン酸モノエチルエ
ステルの代りに３−メトキシカルボニルー２−メチルプ
ロピオン酸を使用し、ヒドロキシプロリンの代りにＬ−
アゼチジンー２−カルボン酸を使用し、次いで実施例３
４と同様に操作してそれぞ゛れ１−（３−メトキシカル
ボニルー２−メチルプロパノイル）上−アゼチジンー２
−カルボン酸および１−（３−カルボキシー２−メチル
プロパノイル）上−アゼチジンー２−カルボン酸を得た
。

実施例３９ １−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）上−
ピペコール酸の製造：ー実施例３３の操作においてメチ
ルマロン酸モノエチルエステルの代りに３−メトキシカ
ルボニルー２−メチルプロピオン酸を使用し、ヒドロキ
シプロリンの代りにＬ−ピペコリン酸を使用し、次いで
実施例３４と同様に操作してそれぞれ１−（３−メトキ
シカルボニルー２−メチルプロパノイル）上−ピペコリ
ン酸および１−（３−カルボキシー２−メチルプロパノ
イル）上−ピペコール酸を得る。

実施例４０ １−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）上−ヒ
ドロキシプロリンの製造：ー実施例３３の操作において
メチルマロン酸モノエチルエステルの代りに４−メトキ
シカルボニルー２−メチル酪酸を使用し、次いで実施例
３４と同様に操作し、それぞれ１−（４−メトキシカル
ボニルー２−メチルプタノイル）上−ヒドロキシプ口リ
ンおよび１−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル
）上−ヒドロキシプロリンを得た。

実施例４１１−（４−カルボキシー２−メチルプタノイ
ル）上−アゼチジンー２−カルボン酸の製造：ー 実施例３３の操作においてメチルマロン酸モノエチルエ
ステルの代りに４−メトキシカルボニルー２−メチル酪
酸を使用し、ヒドロキシプロリンの代りにＬ−アゼチジ
ンー２−カルボン酸を使用し、次いで実施例３４と同様
に操作してそれぞれ１−（４−メトキシカルボニルー２
−メチルプタノイル）上−アゼチジンー２−カルボン酸
および１−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）
上−アゼチジンー２−カルボン酸を得た。

実施例４２ １−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）上−ピ
ペコリン酸の製造：ー実施例３３の操作においてメチル
マロン酸モノエチルエステルの代りに４−メトキシカル
ボニルー２−メチル酪酸を使用し、ヒドロキシプロリン
の代りにＬ−ピペコリン酸を使用し、次いで実施例３４
と同様に操作してそれぞれ１−（４−メトキシカルボニ
ルー２−メチルプタノイル）上−ピペコリン酸および１
−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）上−ピペ
リン酸を得た。

実施例４３ １−（３−カルボキシプロパノイル）上−プロリンの製
造：ー無水コハク酸６．７ｙ（６７ミリモル）、を熱氷
酢酸１００ｍＬに溶解し、室温まて冷却する。

これに攪拌下、Ｌ−プロリン７．７ｙ（６７ミリモル）
を加える。室温で２叫間後、反応液を減圧下に濃縮乾固
する。残渣を熱酢酸エチルで３回洗滌し、室温に冷やす
。１−（３−カルボキシプロパノイル）上−ピペコリン
酸を含む抽出液を集め、これにジシクロヘキシルアミン
を加え、結晶を熱イソプロパノールから再結晶すると、
融点（１７０）１７５〜１７７℃を示すジシクロヘキシ
ルアミン塩１１．３ｙを得た。

実施例４４ １−（３上−カルボキシプタノイル）上−プロリンの製
造：ー 無水イタコン酸（１５４ミリモル）を氷酢酸１００ｍ１
に溶解し、氷浴にて冷却し、攪拌する。

これにＬ−プロリン１７．７ｙおよび氷酢酸１１０ｍｔ
からなる溶液を加える。５分後に、氷浴を外し、反応液
を室温で３日間保つ。

粗反応混合物をアセトニトリル１０００ｍ１中に加え、
不溶性物質を炉去する。枦液を減圧下に濃縮乾固する。
残留する１−（３−カルボキシー３−メチレンプロパノ
イル）上−プロリン２６９を水から結晶化すると融点（
８２）８４〜８５℃の結晶１５．３′を得、これを５０
℃にて４時間乾燥ｌして融点１２５〜１２ｒｃを示す結
晶となる。１−（カルボキシー３−メチレンプロパノイ
ル）上−プロリン３ｙを９５％エタノール５０ｍ１に溶
解し、１０％パラジウム炭素３００ｍ９を加える。

懸濁液を水素加圧下に比時間攪拌する。触媒（ハイ・フ
ロ）枦去し、ｐ液を減圧下に濃縮乾固する。粗生成物を
水に加え、凍結乾燥する。凍結乾燥物（ＤＬ）３ｙをア
セトニトリル１５ｍ１に加え、２モル当量のジシクロヘ
キシルアミンを加える。粗結晶をイソプロパノール６０
ｍｔから再結晶して融点身（１８３）１８７〜１８９℃
の結晶３．１７ｙを得た。１−（３上−カルボキシプタ
ノイル）上−プロリン●ジシクロヘキシルアミン塩３ｙ
をイオン交換樹脂ダウエツクス５０／水で処理し、遊離
１−（３−カルボキシプタノイル）上−プロリンを単離
し、これを凍結乾燥し、凍結乾燥物をアセトニトリルー
エーテルから結晶化して融点（１一２２）１２４〜１２
５℃の目的物６９１ｍｇを得た。

実施例４５１−（３−Ｄ−カルボキシプタノイル）上−
プロリンの製造：ー実施例４４におけるジシクロヘキシ
ルアミン塩の結晶化母液（イソプロパノール）を濃縮乾
固し、アセトニトリルから結晶化し、融点（１５５）１
６０〜１６５℃の結晶３．２ｙを得る。

この塩３ｙを水１５ｍＬに溶解し、イオン交換樹脂タウ
エツクス５０（１５ｍｔ）を加えてＰＨ７以下に調整す
る。これを水洗済みの同じ樹脂のカラム２０ｍ１に付す
る。生成物を水で溶出させ、カルボキシル試薬陽性を示
す分画を凍結乾燥して１−（３−Ｄ−カルボキシプタノ
イル）一Ｌ−プロリン１．０８ｙを得た。実施例４６ １−（３−カルボキシー３−ベンジルプロパノイル）上
−プロリンの製造：ー無水ベンジリデンコハク鬼１．８
８ｙを無水ピリジン２０ｍ１に懸濁させる。

これにＬ−プロリン１．１５ｙを加え、蒸気浴上で２田
時間加熱する。直ちにそれは暗色となる。室温まで冷や
し、不溶性沈殿を沖取し（融点２３２〜２３３℃）、枦
液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をエーテルで抽出しエ
ーテルを傾．斜して除く。残渣を酢酸エチルに加え、５
％硫酸水素カリウムおよび水で順次洗滌する。酢酸エチ
ル層をｐ過し、減圧下に濃縮乾固する。粗生成物として
得られた１−（３−カルボキシー３−ベンジルプロパノ
イル）上−プロリンをエーテルにてこすり、北時間後に
、融点１３２〜１３５℃の目的物２．０ｙを得た。粗生
成物１．９ｙを９５％エタノール３０ｍｔおよび１０％
パラジウム炭素２００ｍ１に混合する。

これを水素加圧下に比時間攪拌する。反応液をハイフロ
でろ過し、炉液を減圧下に濃縮乾固し、生成物１．９ｑ
を得る。これをジエチルアミノエチルセフアデツクスス
カラム／炭酸水素アンモニウムで精製し、収量１．４ｙ
となる。このアンモニウム塩をダウエツクス５０のカラ
ムに通して水性メタノール（８：２）にて溶出させ、遊
離酸である１−（３−カルボキシー３−ベンジルプロパ
ノイル）上−プロリン１．３ｙを得る。これをシリカゲ
ル（７０〜２３０メッシュ）のカラム（クロロホルム（
６０）；メタノール（４０）；３８％酢酸（２０）に通
し、同じ溶媒で溶出させ、凍結乾燥して、目的物１．１
ｙを得た。実施例４７１−（４−カルボキシー３−メチ
ルプタノイル）上−プロリン（異性体Ａ）の製造：ー無
水３−メチルグルタール酸１．２８ｙおよびＬ−プロリ
ン●ｔ−ブチルエステル１．８８ｑを乾燥テトラヒドロ
フラン５ｍ１中氷浴冷却下５分間攪拌する。

氷浴を外し、反応を室温下に３時間進行せさる。直ちに
結晶性沈殿を生じる。エーテル１０ｍ１を加え、結晶を
ｐ取する。収量１．４５ｙ１融点１６８〜１７０結Ｃ０
得られた１−（４−カルボキシー３−メチルプタノイル
）上−プロリン●ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢
酸１０ｍ１に溶解し、室温下に１時間保ち、濃縮乾固し
、水に加え、凍結乾燥する。

凍結乾燥物を水１０ｍｔに加え、樹脂ダウエツクス５０
（５５ｍ１）に付し、．水で溶出させる。典型的なトリ
フルオロ酢酸の呈色を示さないカルボキシル試薬陽性の
分画を集め、凍結乾燥し、１−（４−カルボキシー３−
メチルプタノイル）上−プロリン１．０３ｙを得た。実
施例２２と同様にして得られるジシクロヘキシルアミン
塩は融点１７０〜１７２℃を示す。実施例４８ １−（４−カルボキシー３−メチルプタノイル）上−プ
ロリン（異性体Ｂ）の製造：ー無水３−メチルグルター
ル酸１．２８ｇおよびＬ−プロリン●ｔ−ブチルエステ
ル１．８８ｙを乾燥テトラヒドロフラン５ｍｔに溶解し
、氷浴中５分間攪拌する。

氷浴を外す。３時間後、エーテル１０ｍ１を加える。

結晶性沈殿１−（４−カルボキシー３−メチルプタノイ
ル）上−プロリン・ｔ−ブチルエステル（異性体Ａ）を
沖取し、沖液を減圧下に濃縮乾固する。ジシクロヘキシ
ルアミン塩（融点９７〜９８℃）１．４０Ｖをイソプロ
ピルエーテルから製造する。この塩を酢酸エチルおよび
５％硫酸水素カリウム間で分配させ、遊離酸９２２ｍ９
を得る。上記エステルをトリフルオロ酢酸１０ｍＬに加
え、室温下に１時間保つ。これを減圧下に濃縮乾固し、
水に加え、凍結乾燥する。乾燥物を水１０ｍｔに加え、
樹脂ダウエツクス５０（５４ｍ１）に付し、水で溶出さ
せる。典型的なトリフルオロ酢酸の呈色を示さないＣＯ
ＯＨ試薬陽性の分画を集め、凍結乾燥して１−（４−カ
ルボキシー３−メチルプタノイル）上−プロリン（異性
体Ｂ）６４０ｍ９を得た。実施例２２と同様に処理して
ジシクロヘキシルアミン塩（融点１８９〜１９１℃を得
る。実施例４９ １−（４−カルボキシー４−メチルダタノイル）上−プ
ロリンの製造：ー（ａ）２−メチルー４−ベンジルオキ
シカルボニル酪酸の製造：ー２−メチルグルタール酸１
４．６１ｇをアセチルクロリド２６ｍ１とともに蒸気浴
上１時間加熱し、減圧下に濃縮乾固し、トルエンで２回
減圧濃縮する。

この結晶性固体にベンジルアルコール１２．５ｍ１を加
え、蒸気浴上で１時間加熱する。粗２−メチルー４−ベ
ンジルオキシカルボニル酪酸２６．５ｙをクロロホルム
中シリカゲルカラムに付し、クロロホルムで溶出させる
。ジシクロヘキシルアミン塩（融点８４〜８５゜Ｃ）１
８ｙを実施例２２と同様に処理して得る。これは酢酸エ
チルおよび５％硫酸水素カリウムと処理すると遊離酸１
０．２′を得た。（ｂ）４−メチルー４−メトキシカル
ボニル酪酸の製造：ー上記（ａ）で得られたベンジルエ
ステル１０．２ｆをメタノール２０ｍ１に加え、室温下
に過剰のエーテル性ジアゾメタンと１時間処理する。

さらに減圧下に濃縮乾固する。このメチルエステル１０
．７ｙを９５％エタノール１５０ｍ１に溶解し、水素加
圧下に１０％パラジウム炭素１ｙ′（Ｉ′田時間還元す
る。

ハイフロにて枦過し、沖液を減圧下に濃縮乾固して４−
メチルー４−メトキシカルボニル酪酸６．８ｙを得た。
（ｃ）１−（４−カルボキシー４−メチルプタノイル）
上−プロリン（ｂ）の還元生成物６．８ｙおよびＬ−プ
ロリン・ｔ−ブチルエステル８．０ｙを塩化メチレン８
５ｍ１に溶解し、氷浴中で攪拌する。

これにジシクロヘキシルカルボジイミド８．８ｇを加え
る。１５分後、氷浴を外し、反応を室温で一夜に進行さ
せる。

ジシクロヘキシル尿素を枦去し、沖液を減圧下に濃縮乾
固する。１−（４−カルボキシー４−メチルプタノイル
）上−プロリン●ｔ−ブチルエステルを酢酸エチルに加
え、５％硫酸水素カリウム、水、飽和炭素水素ナトリウ
ムおよび水で順次洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧下に濃縮乾固し、生成物１４．０ｙを得る。

得られるｔ−ブチルエステル１４．０ｙをトリフルオロ
酢酸７５ｍｔと１時間処理し、減圧下に濃縮乾固する。

これをエーテル／ヘキサンで２回処理して．過剰のトリ
フルオロ酢酸を除去する。粗生成物を飽和炭酸水素ナト
リウム１５０ｍＬおよび酢酸エチル２５０ｍ１で抽出す
る。抽出液を再び飽和炭酸水素ナトリウムにて洗滌する
。水性分画を濃塩酸でＰＨ２の酸性とし、食塩で飽和さ
せ、酢酸エチルで４個．抽出し、飽和食塩水て１回洗滌
し、硫酸マグネシウム上て乾燥して減圧下に濃縮乾固す
る。生成したジシクロヘキシルアミン塩をエーテル中に
形成せしめ、酢酸エチルから再結晶して生成物（融点１
２０）１３２〜１３３℃）９．３ｙを得た。この塩を遊
離酸・に変換して１−（４−カルボキシー４−メチルプ
タノイル）上−プロリンを得た。ジシクロヘキシルアミ
ン塩８．７ｙをメタノール６０ｍ１に溶解し、攪拌下に
水酸化ナトリウム６０ｍ１を加える。

これに樹脂ダウエツクス５０（１００ｍ１）を加えてＰ
Ｈを酸性とする。これを樹脂ダウエツクス５０の３００
ｍ１カラムに付し、水で溶出する。ＣＯＯＨ試薬陽性の
分画を集め、凍結乾燥して１−（４−カルボキシー４−
メチルプタノイル）上−プロリン４．７８ｙを得た。実
施例５０ １−（３−メトキシカルボニルー２−メチルプロパノイ
ル）上−プロリンアミドの製造：ー１−（３−メトキシ
カルボニルー２−メチルプロパノイル）上−プロリン２
．４ｙを塩化メチレン５０ｍｔおよびトリエチルアミン
１．４ｍＬからなる混合物に溶解する。

溶液を氷水浴で冷却し、クロロ炭酸イソブチルエステル
１．３６ｙを攪拌下に加える。１紛後、１紛間なお氷浴
中で溶液にアンモニア（ガス）を導入する。

反応液を室温下に１時間攪拌し、塩化メチレン１００ｍ
１で希釈し、水、０．１Ｎ塩酸、水で順次洗滌し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して１−（３
−メトキシカルボニルー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンアミドを得た。実施例５１ １−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンの製造：ー１−（３−メトキシカルボニルー２
−メチルプロパノイル）上−プロリンアミド１．２ｑを
メタノール１０ｍ１およびＮ水酸化ナトリウム１５ｍ１
からなる混合液に溶解する。

混合物を室温下に攪拌し、原料エステルの消失が認めら
れるまで電気泳動でチェックする。溶液を１Ｎ塩酸て中
和し、減圧下に半量になるまで濃縮する。この溶液をイ
オン交換樹脂ダウエツクス５０のカラムに付し、水で溶
出する。カルボキシル試験て陽性の分画を集め、凍結乾
燥して１−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル
）上−プロリンを得た。実施例５２ １−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）−４
−メチルーＬ−プロリンの製造：ー実施例３３の操作に
おいてメチルマロン酸モノエチルエステルの代りに３−
メトキシカルボニルー２−メチルプロピオン酸を使用し
、ヒドロキシプロリンの代りに４−メチルーＬ−プロリ
ンを使用し、次いて実施例′Ｓ，４と同様に処理してそ
れぞれ１一（３−メトキシカルボニルー２−メチルプロ
パノイル）−４−メチルーＬ−プロリンおよび１一（３
−カルボキシー２−メチルプロパノイル）−４−メチル
ーＬ−プロリンを得た。

実施例５３ １−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）−５
−ヒドロキシーＬ−ピペコリン酸の製造：ー実施例３３
の操作においてメチルマロン酸モノエチルの代りに３−
メトキシカルボニルー２−メチルプロピオン酸を使用し
、ヒドロキシプロリンの代りに５−ヒドロキシーＬ−ピ
ペコリン酸を使用し、次いで実施例３４と同様に処理し
てそれぞれ１−（３−メトキシカルボニルー２−メチル
プロパノイル）−５−ヒドロキシーＬ−ピペコール酸お
よび１−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）
−５−ヒドロキシーＬ−ピペコリン酸を得た。

実施例５４ １−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）−４−
メチルーＬ−プロリンの製造：ー実施例３３の操作にお
いてメチルマロン酸モノエチルエステルの代りに４−メ
トキシカルボニルー２−メチル酪酸を使用し、ヒドロキ
シプロリンの代りに４−メチルーＬ−プロリンを使用し
、次いで実施例３４と同様に処理し、それぞれ１−（４
−メトキシカルボニルー２−メチルプタノイル）−４−
メチルーＬ−プロリンおよび１−（４−カルボキシー２
−メチルプタノイル）−４−メチルーＬ−プロリンを得
た。

実施例５５ １−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）−５−
ヒドロキシーＬ−ピペコリン酸の製造：ー実施例３３の
操作においてメチルマロン酸モノエチルエステルの代り
に４−メトキシカルボニルー２−メチル酪酸を使用し、
ヒドロキシプロリンの代りに５−ヒドロキシーＬ−ピペ
コリン酸を使用し、次いで実施例３４と同様に処理し、
それぞれ１一（（４−メトキシカルボニルー２−メチル
プタノイル）−５−ヒドロキシーＬ−ピペコリン酸およ
び１−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）−５
−ヒドロキシーＬ−ピペコリン酸を得た。

実施例５６１−（４−メトキシカルボニルー２−メチル
プタノイル）上−プロリンアミドの製造：ー実施例５０
の操作において１−（３−メトキシカルボニルー２−メ
チルプロバノイル）上−プロリンの代りに実施例２４の
１−（４−メトキシカルボニルー２−メチルプタノイル
）上−プロリンを使用して１−（４−メトキシカルボニ
ルー２ーメチルプタノイル）上−プロリンアミドを得た
。

前記各実施例における最終生成物のラセミ体はＬ型の代
りに原料アミノ酸のＤ旦？を使用して得られる。

前記各実施例における最終生成物のＤ型はＬ型の代りに
原料アミノ酸のＤ型の使用し７て得られる。

実施例５７ 錠剤の製造： 成分：１−（４−カルボキシー２−メチル、プタノイル
）上−プロリン１００ｇ、とうもろこし澱粉５０ｑ１ゼ
ラチン７．５ｆ１アゼセル（微結晶性セルロース）２５
ｙ１ステアリン酸マグネシウム２．５ｙ０上記成分から
１−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）上−プ
ロリン１００ｍ９をそれぞれ含む錠剤１００柵を得る。

１−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル）上−プ
ロリンおよびとうもろこし澱粉をゼラチン水溶液と混合
する。

混合物を乾燥し、粉砕して細かい粉末とする。アゼセル
、次いでステアリン酸マグネシウムを粒状物に混和する
。次いで、これを錠剤機にかけて、それぞれ有効成分１
００ｍｇを含む錠剤１０（１）個を得る。実施例５８錠
剤の製造： 成分：１−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル
）上−プロリン２００ｙ１乳糖１００ｙ１アゼセル１５
０ｙ１とうもろこし澱粉５０ｙ１ステアリン酸マグネシ
ウム５ｆ０上記成分から下記方法によりそれぞれ１−（
３）一カルボキシー２−メチルプロパノイル）上ープロ
リン２００ｍ９を含む錠剤１００嘲を得た。

１−（３−カルボキシー２−メチルプロパノイル）上−
プロリン、乳糖およびアビセルを混和し、とうもろこし
澱粉と混合する。

ステアリン酸マグネシウムを加える。乾燥した混合物を
錠剤機にかけ、それぞれ有効成分２００ｍ９を含む重量
５０５ｍ９の錠剤１０叩個を作る。錠剤を、色素として
黄色第６号を含む深紅色を有するメトセルＥｌ５（メチ
ルセルロース）の溶液にて被覆する。実施例５９カプセ
ル剤の製造：ー それぞれ１−（４−カルボキシー２−メチルプタノイル
）上−プロリン２５０ｍ９を只む第１号ゼラチンカプセ
ル（２片型）に下記の成分：１一（４−カルボキシー２
−メチルプタノイル）上ープロリン２５０ｍｇ、ステア
リン酸マグネシウム７ｍｇ、ＵＳＰ乳糖１９３ｍ９から
なる混合物を充填してカプセル剤を得た。

実施例６０ 注射剤の製造：ー 成分：１−（４−カルボキシプタノイル）上−プロリン
５００ｙ１メチルバラペン５ｇ、プロピルバラペン１ダ
、塩化ナトリウム２５９、注射用水（十分量）５ｅ０上
記成分から下記方法により注射液を製造した。

有効物質、防腐剤および塩化ナトリウムを注射用水３ｅ
に溶解し、次いで全量を５ｅとする。

溶液を減菌フィルターにてろ過し、無菌的に予め減一菌
したバイアルに充填し、次いで予め減菌したゴム栓にて
閉じる。各バイアルは注射用水ｍｌ当り有効成分１００
ｍ９の濃度の溶液５ｍｔを含む。本発明の技術的範囲に
包含される好ましい実施態様に具体例を列挙すれは次の
とおりである。（１）式：〔式中、Ｒはヒドロキシ、ア
ミノまたは低級アルコキシ、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ
水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキル、
Ｒ２はヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ・または
低級アルコキシ、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは低級ア
ルキルであり、ｍは１、２または３の整数、ｎは０、１
または２の整数を表わす。

〕で示される化合物およびその塩。

（２）Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシ、Ｒ１が水
素または低級アルキルであり、Ｒ２がヒドロキシであり
、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素、ｍが２、ｎが１また
は２である前記第（１）項の化合物。

（３）Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である前記第（１
）項の化合物。

（４）ｍが３、Ｒ３が水素である前記第（１）項の化合
物。

（５）式： におけるＲがヒドロキシまたは低級アルコキシ、Ｒ１が
水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキル、
Ｒ２がヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、低級アルコキシ
またはフェニル（低級）アルコキシ、Ｒ４が水素または
低級アルキル、ｎが１または２の整数である。

〕で示される、第（１）項記載の化合物および生理学的
に許容される塩。

（６）Ｒがヒドロキシである前記第（５）項の化合物。

（７）ｎが１である前記第（５）項の化合物。（８）ｎ
が２である前記第（５）項の化合物。（９）Ｒ２がヒド
ロキシである前記第（５）項の化合物。（１ａ）Ｒ２が
ヒドロキシアミノである前記第（５）項の化合物。

（１１）Ｒ２が低級アルコキシである前記第（５）項の
化合物。

（１２）Ｒ４がメチルである前記第（５）項の化合物。

（１３）Ｒ４が水素である前記第（５）項の化合物。（
１４）Ｒ１が水素またはメチルである前記第（５）項の
化合物。（１５）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１が水素またはメ
チルである前記第（５）項の化合物。

（１６）ＲおよびＲ２がそれぞれヒドロキシ、Ｒ１およ
びＲ４がそれぞれ水素またはメチル、ｎが１または２で
ある前記第（５）項の化合物。

（１７）ＲおよびＲ２はそれぞれヒドロキシ、Ｒ１およ
びＲ４がそれぞれ水素、ｎが２である前記第（５）項の
化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩類。 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたは低級アルコキシ
   、Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ水素、低級アルキルま
   たはフェニル（低級）アルキル、Ｒ＿２はヒドロキシ、
   アミノ、ヒドロキシアミノまたは低級アルコキシ、Ｒ＿
   ３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキル、ｍは２、ｎ
   は０、１または２を表わす〕。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物もしくはその活性化誘導体を反応させ
   て式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするプロリン関連
   化合物の製法。 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたは低級アルコキシ
   、Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ水素、低級アルキルま
   たはフェニル（低級）アルキル、Ｒ＿２はヒドロキシ、
   アミノ、ヒドロキシアミノまたは低級アルコキシ、Ｒ＿
   ３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキル、ｍは２、ｎ
   は０、１または２を表わす〕。