SU694070A3 - Способ получени карбоксиалкилациламинокислотных соединений или их солей - Google Patents

Способ получени карбоксиалкилациламинокислотных соединений или их солей

Info

Publication number
SU694070A3
SU694070A3 SU772452053A SU2452053A SU694070A3 SU 694070 A3 SU694070 A3 SU 694070A3 SU 772452053 A SU772452053 A SU 772452053A SU 2452053 A SU2452053 A SU 2452053A SU 694070 A3 SU694070 A3 SU 694070A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
proline
acid
methoxycarbonyl
dissolved
carboxy
Prior art date
Application number
SU772452053A
Other languages
English (en)
Inventor
Вэйн Кашмэн Дэвид
Энджел Ондетти Мигуэль
Original Assignee
Е.Р. Скрибб Энд Санз, Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р. Скрибб Энд Санз, Инк (Фирма) filed Critical Е.Р. Скрибб Энд Санз, Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU694070A3 publication Critical patent/SU694070A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИАЛКИЛАЦИЛАМИНОКИСЛОТНЫХ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение касаетс  получени  новых производных пролина, пипеколиковой и азетидин-2-карбоновой кислот , которые могут найти применение в медицине. Известен способ получени  амидов из кислот.и аминов в присутствии карбодиимида 1, Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Это достигаетс  согласно предложенному способу получени  карбокси алкилациламинокислотных соединений общей формулы I RI К20С(Ш)п.-СН-СО К-CH-COR , гидроксил, амино или низша  алкок сигруппа; водород, низший Н каждый - Э.ЛКИЛ или фенилнизший алкил; - гидроксил, амиНО- , ОКСИс1МИНО или низша  алкоксигруппа; - водород, гидроксил или низший алкил; -1,2 или 3; -0,1 или 2, заключгдащемус  в том, что соедиие общей формулы II НгС-(сн)т HN -СН-СОИ, R, RO и m имеют указанные значе , подвергают взаимодействию в приствии карбодиимида с кислотой ей формулы III - (СШщ- СН-СООН , R, R,, R/ и n имеют указанные чени . Продукту формулы I имеют один аси.-, ричный атом углерода или два атома, если R или R имеют значение иное, чем водород Соединени  соответственно существуют в диастереоизо мерных формах или в виде их рацемических смесей Особенно предпочтительными  вл ютс  стереоизомеры, у которых пролин находитс  в L-форме. В качестве исходного материала можно использовать рацематы или один из энантиомеров. Когда используетс  рацемический исходный материал в синтезе, полученные стереоизомеры в продукте могут раздел тьс  с помощью общеприн тых методов хроматографии или фракционной кристаллизации. Обыч но: Ь изомер по отношению к атому углерода аминокислоты составл ет предпочтительную изомерную форму. Соединени  -данного изобретени  образугот основные соли с различными неорганическими и органическими .основани ми . Эти соли включают a Ф oниeвыe соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочнб-земель ных металлов, такие как соли к альцк  и Магни , соли с органическими осно ваии ми, например дициклогексиламиновую соль, бензатиновую, Ы-метил-О- глюкаминовую, гидрабаминовую соли соли с аминокислотами, такими как арр.иннн, лизин, Соли образуютс  известным способом по реакции свободной кислотной формы продукта с одним или более экв ваПентами основани , дающего желаемый катион, в растворителе или среде в которой соль не растворима, или в йоде и с удалением воды суглкой вымораживанием . При нейтрализации соли нерастворимой кислотой, такой как ка гионообменна  смола в водородной форме (например полистиролсульфокис лофна  смола - Дауэкс 50), или разбавленной кислотой и экстракции opi ниЧеским растворителем, например этилацетатом, дихлорметаном или ан логичным растворителем может, образо ватьс  свободна  кислотна  соль или при необходимости друга  соль. Пример 1. Ь-Пролин-трет бу тиловый эфир. L-Пролин (230 г) раствор ют в. смеси воды (1л) и 5 н. гидроокиси натри  (400 мл) . Раствор .охлаждают на лед ной бане и при энергичном пе ремешивании добавл ют 5 н. гидроокись натри  (460 мл) и бензилоксикарбонилхлорид (340 мл) п тью равны ми порци ми в течение 30 мин. После перемешивани  в течение 1 ч при кок натной температуре смесь экстрагиру дважды эфиром и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Осадо фильтруют и сушат. Выход 442 г; т.пл. 78-80 0. Полученный бензилоксикарбонил-L-пролин (180 г) раствор ют в смеси ихлорметана (300 мл), жидкого изобутилена (800 мл) и концентрированной серной кислоты (7,2 мл). Раствор встр хивают в сосуде под давлением в течение 72 ч. Давление снимают, изобутилен испар етс , раствор промывают карбонатом натри , водой, сушат над сульфатом магни  и концентрируют досуха в вакууме дл  получени  трет-бутилового эфира бенэилоксикарбонил-Ь-пролина , Выход 205 г. Бензилоксикарбонил-1,-пролин-трвтбутиловый эфир (205 г) раствор ют в абсолютном этаноле (1,2 л) гидрируют .при нормальном давлении 10%-ным палладием на угле (10 г) до тех пор, пока в выход ш.ем водородном газе не будут наблюдатьс  только следы,двуокиси . углерода (24 ч1 . Катализатор отфильтровых)ают и фильтрат концентрируют в вгикууме при 30 мм рт.ст. Остаток перегон ют в вакууме дл  получени  L-пролинового трет-бутилового эфира; т,кип. 50 -51°С/1 мм рт.ст, Пример 2. 1-(2 Этоксикарбонилпропаноил )-Ь-пролин-трет-бутиловый эфир. Моноэтилметилмалонат (2,92 г) и Ь-пролин-трет-бутиловый эфир (3,42 г) раствор ют в дихлор.метаке (80 мл) . Раствор оклаждгиот при перемешивании на лед ной бане. Добавл ют дициклогексилкарбодиимид (4,12 г).и смесь перемешивают 15 мин на лед ной бане и 16 л при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и промывают 5%-ным водны1м бисульфатом натри , водой г насыценным бикарбонатом натри  и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магни  и концентрируют досуха в вакууме дл  получени  1-(2-этоксикарбонилпропаноил )-L-прблин трет-бутилового эфира. Выход 5,9 г. Пример 3, 1-(2-Этаксикарбо нилпропаноил)Ь-пролин. Эфир, ролучвнный по примеру 2 (5,9 г), раствор ют в трифторуксусной кислоте. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч.. а затем концентрируют досуха в вакууме . Остаток раствор ют в смеси этилацетата и насыщенного водного бикарбоната натри . Водную фазу подкисл ют и экстрагируют этилацетатом. Этилйцетатный слой сушат над сульфатой магни  и концентрируют досуха в вакууме. Получают 1-(2-этоксикарбонилпропаноил )-L-пролин. Выход 4,1 г. Пример 4. 1-(2-Карбоксипропаноил )-L-пролин. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил)-L-пролин (4,1 г) раствор ют в смеси 1 н. гидроокиои натри  (51 мл) и метанола (51 мл). Раствор выдерживают при комнатной температуре в те чение б ч, а затем концентрируют до половины объема в вакууме. Добавл ют ионообменную смолу (Дауэкс-50; 50 мл) и суспензию выливают на колонку из 150 мл этой же смолы. Фрак ции содержат необходимое вещество, положительное на карбоксильный реагент . Отличают и сушат при темпера туре ниже . Получают 1-(2-кар6ок сипропанои/О Ь-пролин, Выход 1,5 г, Пример 5. 1-(2-Карбамоилпропаноил )Ь-пролин. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил)-L-пролич (2 г) раствор ют в10%-но метанольном alv,иaкe и смесь хран т при комнатной температуре в сосуде под давлением. Когда анализ тонкослойной хроматографии показывает, что все исходное вещество превратилось в амид, смесь концентрируют досуха. Оставшуюс  а шониевую соль превращают в свободную кислоту с по мощью ионообменной смолы (Дауэкс-БО в водородной форме), Пoл ;чaJOт 1-(2-карбамоилпропаноил ) -Ь пролин,. Выход 1 г 1 г, Пример б, 1-(2-Оксикарбамо Пропаноил)-Li-пролин натриева  соль. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил)VL -пролин (2,,4 г) раствор ют в абсолю ном этаноле (8 мл), Добавл ют этано ный раствор гидроксиламина, получен ного из хлоргидрата гидроксиламина (0,7 г) и этилата натри , с последую 1ДИМ добавлением раствора натри  (0,23 г) в абсолютном этаноле (8 мл Через 2 ч реакционную смесь добавл ю к энергично перемешиваемому эфиру (500 мл). Осадок фильтруют и сушат, Получают 1-(2-оксикарбамоилпропаноил -L-пролин натриевую соль. Выход 2 г Свободна  кислота приготавливаетс  путем обработ си ионообменной смолой (Дауэкс-50 в водородной форме), Пример 7, 1-(2-ЭтоксикарбО нил-3-фенилпропаноил)-L-пролин-трет бутиловый эфир. Замен   моноэтилметилмалонат моно этилбензилмалонатом в примере 2, получают 1-(2-этоксикарбонил-З-фенилпропаноил )-L-пролин-трет-бутиловый эфир. Пример 8, 1-(2-Этоксикарбонил-3-фенилпропаноил )-L-пролин, Путем обработки 1-(2-этоксикарбонил-3-фенилпропаноил )-L-пролин-2-трет-бутилового эфира по примеру 3 получают 1-(2-этoкcикapбoнил-3-фsнилпpoпaнoил ) -L-пролин. Пример 9. 1-(2-Карбокси-З-фенилпропаноил )-Ь-пролин. Обработкой 1- (2--этоксикарбонил-3-фенилпропаноил )-Ь-пролина в соответ ствии с примером 4 получают 1-(2-карбокси-3-фенилпропаноил )-L-пролин При м ер 10. 1 (2-Карбамоил-3-фенилпропаноил ) -ь пролин. Обработкой 1- (2-этоксикарбонил-З-фенилпропанонл )-1,-пролина в соответствии с jiDriMepoM 5 получают 1-(2--карбамои .г -3-фени,ппропаноил) -L-npoП р и м е р 11„ Обработкой 1-(2 этоксикарОонил-3 фе 1и .1зпропано л) -Ь-пролкна р соотБетствии с примером б получают 1-{2-оксикарбамоил-З-фенилпропанонл )-L-пролин натриевую соль. При м е р 12. 1-(3-Метоксикарбонкл-2 ; .етилпропаноил) Ь-пролин--трет-бутнловый эфир. 3 Г-5етО.стпчарбонил--2-мет лекп1-)олановую кислоту (36 г) Рс1створ ют в абсолютном метаиоле .(400 мл) и гидркруют над 1.0%-нУм паллади.ем на угле (Згб г) до тех пор, пока болы е не будет Г1огло1ь,атьс  водород. Катализатор отфильтровывагот j; фильтрат концентрируют досуха в вакуу7 1е. Остаток (37 г) и L-пpoли -тepт бyтилoвый эфир (42,7 г) раствор ют в метнленх1гориде (750 мл) и раствор охлаждают при перемешивании на лед ной бане. Добавл ют дициклогелссилкарбодиимид (51,5 г) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной темперггтуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме досуха,Остаток раствор ют в этилацетате и промывают нейтральный раствором. Этиладетат cyiaa-T над сульфатом магни  и концентрируют в вакууме досуха. Остаток раствор ют в эфире и ацилмочевииный побочный продук отдел ют фильтрованием . Фильтрат концентрируют досуха в вакууме и получают 1-(3-метоксикарбонил-2-метилпропаноил )-L-пролин трет-бутиловый эфир. Выход 64,7 г. Пример 13, 1-(3-Метоксикарбонил-2 метилпропаноил )-L-пролин, 1-(3-Метоксикарбонил-2 метилпропа«оил )-L-пpoлIIH-тpeт-бyтилoвь й эфир раствор ют в 3-фторуксусной кислоте (150 мл) и раствор хран т при комнатной температуре в течение 1 ч, Трифторуксусную кислоту удал ют (глав ным образом упариванием) досуха и остаток переосаждают из смеси эфира и гексана несколько раз. Выход 18,3 Гг Данное вещество раствор ют в ацетонитриле (10 мл) и добавл ют дициклогексиламин (15 мл), Кристаллы отдел ют фильтрованием, суспендируют в ацетонИтриле (500 мл) при кип чении в течение 5 мин, охлаждают, фильгруЪт и сушат.. Получают 13,6 г дициклогексилал1иновой соли 1-(3-метокcикapбoнил-2-L-мeтилпpoпaнoил )-L пролина , 193-194С. Из первых дцeтoнитpильныx i маточных жидкостей получают 6,2 г д 1циклогексиламиново : еЪли 1- (3-мeтoкcикapбoнил-2-L-мeтил-: пропаноил)-ъ-пролина; т„пл. 138-139 Эти соли превращают в 1-(3 мeтoкcи-кapбoнил-2-MGTилпpoпaнoил ) -Ь-пролин путем обработки ионообменной смолой (Дауэкс-50). Пример 14. 1-(3-Карбокси-Э-метклпропаноил )-ь-пролин. Каждую иа дкциклогексиламмониевых солей, полученных в примере 13 (19,5 г) (, раствор ют в смеси метанола (137 мл) и 1 и, гидроокиси натри  (137 глл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Свободн то двухосновную кислоту отдел ют с помощью хроматографии на но ообменной смоле (Дауэкс-50)., ,М- (3-Карбокси-2 Ъ-метилпропаноил)L-пролин имеет т,пл, 132-13з С; - 66,8°(с 1,1 этанол) и м е р 15. 1-(З-Карбамоил 2-метилпропаноил ) - L-пролин. Обработкой 1-(З-метоксикарбонил 2™метилпропаноил )Ь-пролина в соот .ветствии с примером 5 получают (3 карбамоил 2 -метилпропаноил) -L--пролин . Пример IS, 1(3 Оксикарбам ил-2 метилпропаноил) -Ь-проли , Обработкой 1 (3--метилкарбони 4г 2 -метилпропакоил )-Ь-пролкна в соотве ствии с примером б получают (3-ок карба-Моил-2-метилпропаноил) -Ь-проли П р и м е р 17. 1(3 Метоксикар нил-2--бензилпропаноил) -Ь-пролин-тре бутиловый эфир о АО 3 Меток си кар бонил- 2-6ензи ЛИД «ш прбпанова  кислота 2 Карбоксиметил-3 фенилпропенову10-кислоту (4,1 г) и ук-сусный анги рид (9 мл) нагревают на паровой бан в Течение 70 rvsMH Смесь концентрируют досуха и остаток растирэ-ют с эфиром. Выход Зрб г. Этот ангидрид раствор ют в 7 мл метанола и нагревают на паровой бане в течение 1 В. Процесс ведут аналогично примеру 12, но замен ют З-метоксикарбо нил-2-метиленпропановую кислоту 3-метоксикарбонил 2 бензилпро11ановой кислотой,. Получают 1-(3-мeтoкcикapбoнил-2-бeнзилпpoпaнoил ) L-пролин трет-бутиловый эфир. Пример 18, 1-(3 Метокси ка}абонил-2 бензилпропаноил-Ь-пролин Путем обработки 1(З-метоксикарбонил-2 бен зил пропан онл) -Ь-пролин™ трет-бутилового эфира в соответств с примером 13 получают 1-(3-метокси карбонил-2-бензилпропаноил)-L-пролин Пример 19. 1--(3 Карбокси-2 -бензилпропаноил) -Ij-пролин. Путем обработки 1-(3-мeтoкcикapбoнил 2-бeнзилпpoпaнoил ) -L-пролина в соответствии с примером 14 получа 1-(З-карбокси-2-бензилпропаноил)-L-пролин . При м е р 20. 1-(З-Карбамоил-2бензилиропаноил ) --L-пролин . Путем обработки I-(3-метоксикаронил-2-бензилпрогтаноил ) -L-пролина соответствии с примером 5 получают 1 (3-карбамоио-:(-2-е;е1зилгфопа:-:оил ) Ь-пролин„ П р и м е р 21. 1-(3--Оксикарбамол-2 бензилпропаноил ) -L-пролин Путем обработки L-(3-метоксикар боиил-2-бензклпропаиоил)L-пролина в соответствии с примером б получают 1 (3 оксикарба.моил--2 бензилпропа ноил)-Ь пролин, П р и м ер 22 е 1(4-Карбоксибутаноил ) -}л-пролин з Глутаровый ангидрид (4,6 г) и Ь-пролин (4;, б Г ) суспандируют в безводном пиридине (40 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь кокцентриругат досуха в вакууме,- остаток ра(;твор ют в воде, выливают на колонку из Дауэка-50 (75 мл) и элюируют водой. Фракции, содерзкагдие целевой материал (на карбоксилы- ый реагент положительные)р сливают И концектрируьэт досуха. Остаток раствор ют в адетонитриле (50 ь/ш) и добавл ют дидиклогексиламин до тех nopf. пока не получгдат щелочной реакции (влажна  индикаторна  бумага) Кристаллы отфильтровываютf сушат и перекристаллнзовывают из изопропанола (55 мо) , Получало дициклогексилам1-1новую с;оль 1-( 4 -1:арбоксибутаноил)-L-пролииа (14 г); i,nn 110 172°C Дициклогексиламиь:овт,ю соль, превращают в кислоту с гомоидью смолы Дауэкс-50 в зодде. П р и .м ер 23 „ 1-(4-Метоксикарбонил™2--метилбутанокл ) -ь-пролин-трет-бутиловый эфир. А S 4-Ме.токсикарбонил 2-метилбутанова  кислота. 2 Метилглутаровуго кислоту (14,6 г) и Ещетилхлорид (26 гдл) нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток испар ют дважд,ы из толуола. Остаток раствор ют в метаноле (4,6 мл), нагревают на паровой бане в течение 1 ч и концентрируют досуха. Остаток раствор ют в смеси эфира (17 мл), дициклогексиламина (16,7 №i) и reiccaна (83 мл), Кристаллическую соль отфильтровывают, перемешивают и обрабатывают кип щим этилацетатом (75 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют до одной трети объема и охлаждают . КристаллЕЛ отфильтровывают и сушат Получают И,3 г 4-метоксикарбо ил-2--метилбутановой кислоты дициклогексилаг-етновой соли;т пл, 97- . Соль превращаетс  в свободную кислоту путем обработки смолой .Дауэкс--50. Б. 4-Метоксикарбонил-2-метилбу тановую кислоту (3,1 г) и Ь-пролин -трет-бутиловый эфир (3,78 г) раст вор ют в дихлорметане (40 мл). Рас вор охлаждают при перемешивании на лед ной бане и добавл ют дициклога силкарбодиимид (4,12 г). После пер мешивани  в течение 15 мин на лед  ной бане и 18 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до суха.. Остаток хроматографируют на колонке из силикагел  с хлороформом и получают 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил )-L-пролин-трет-бутиловый эфир. Выход 3,5 г. - Пример 24, 1-(4-Метоксикарбонил-2-метилбутаноил )-L-пролин. 1(4-Метоксикарбонил-2-метилбута ноил)-Ь-пролин-трет-бутилОвый эфир ( 3,4 г) раствор ют в трифторуксусной кислоте (25 мл) и раствор выдер живают при комнатной температуре в .течение 1 ч. Трифторуксусную кислот }удал ют в вакууме и остаток переоса дают из этилгексина несколько раз. Остаток раствор ют в ацетонитриле ( 12 мл) и добавл ют 2 мл дициклогвк силамина. Кристаллическую соль отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,3 г 1-(4-метоксикарбонил-2-О-метилбутаноил )-L-пролин дициклогексиламиновой соли т.пл. 174- 175°С. Из маточных жидкостей также выдел ют 1-(4-метоксикарбонил-2-О-метилбутаноил )-L-пролиновый изомер в виде дициклогексиламиновой соли. Соли превращают в кислоты путем обработки смолой Дауэкс-50. Пример 25. 1-(4-Карбокси-2-метилбутаноил )-L-пролин. Каждую из дициклогексиламмониевых солей, полученных в примере 24 ( 1,3 г), раствор ют в смеси метанола (9 мл) и 1 н. гидроокиси натри  (9 мл). Через 5 ч кислоту отдел ют с помощью ионообменной хрома тографии на Даузкс-50. Выход 0,6 г. При использовании 1-(4-метоксикарбо нил-2-П-метилбутаноил)-L-пролиновог изомера примера 24 получают 1-(4- карбоксил-2-О-мвтил6утаноил)-L-про лин . После кристаллизации из ацетонитрила его т.пл. 154-15 б°Сг выход 594 мг; оС 1 в - 99 (с 1,3; этано Использу  ту же самую процедуру, но исход  из 1-(4-метоксикарбонил-2-L-мeтилбyтaнoил )-Ь-пролина ( 750 мг), после перекристаллизации из ацетонитрила получают 1-(4-карбо cи-2-L-мeтилбyтaнoил) -L-пролин . (397 мг) ; т.пл. 156-157С; ci. 22,5 (с 1,5; этанол). Пример 26. 1-(4-Карбамоил-2-метилбутаноил )-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил )-L-пролина в соответствии с примером 5 получают 1-(4-карбамоил-2-метилбутаноил)-L-пролин . Пример 27. 1-(4-Оксикарбамоил-2-метилбутаноил )-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил 2-метилбутаноил )-Ь пролина в соответствии с примером 6 получают 1-(4-оксикарбамоил-2 метилбутаноил )-Ь-пролин, Пример 28. 1-(4 Метоксикарбонил-2-бензилбутаноил )-L-пролин трет бутиловый эфир. Путем обработки бензилглутановой кислоты в соответствии с примером 23 получают трет-бутиловый эфир 1- (4-метоксикарбрнил 2-бензилбутаноил )-L-пролина. П р и м ер 29. 1-(4 Метоксн карбонил--2-бензилбутаноил) L-пpoлин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил 2-бенз и лбутаноил) Ь-пролин трет-бутилового эфира по примеру 24 |получшот 1(4-метоксикарбонил-2-бен эилбутанонл)L-пpoлин. Пример 30, 1--(4-карбокси-2-бензилбутаноил )-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикар бонил-2-бензилбутаноил)-L-пролина в соответствии с примером 25 получают 1- (4-карбокси-2-бензилбутано - л) -L-пролин . Пример 31. 1-(4-Карбамоил-2-бензилбутаноил )-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил- 2-бензи лбутаноил) -L-пролина в соответствии с примером 5 получают 1-(4 карбамоил-2-бензилбутаноил)-L-пролии . Пример 32. 1-(4 Оксикарбамоил-2-бензилбутаноил )-L-пролин. Путем обработки 1- (4-метоксикарбонил-2-бензилбутаноил ) -L-пролина в соответствии с примером 6 получают 1- (4-оксикарбамоил-2--бензилбутаноил) -L-пролин . Пример 33. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил )-L-оксипролин, Моноэтиловый эфир метилмалоновой кислоты (1,46 г) и L-оксисукцинимид (1,15 г) раствор ют в этилацетате и раствор охлаждают при перемешивании на лед ной бане. Добавл ют дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и смесь перемешивают 15 iин на лед ной бане и в течение ночи при комнатной температуре . Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток раствор ют в пиридине (15 мл) и добавл ют к смеси L-4-оксипролина (3,30 г), бикарбоната натри  (2,5 г) и воды (15 мл). После перемешивани  в течение 18 ч при комнатной температуре добавл ют воду (6.0 t-ui) и раствор экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисл ют (рН 2) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой суат над сульфатом магни  и концентриpyiOT досуха p Получают 1-{ 2 -этоксикг5р бонилпропаноил)-L-оксипролин,
Пример 34, I (2-Карбоксипропаноил ) -Ь-оксипролим.,
- {2-Этоксикарбоиилпропаноил) --Ь оксипролин раствор ют в смеси меть-нола (20 мл) к 1 н , гидроокт си катр-; (20 мл) ., Через б ч растворитель KOIVцентрируют в вакууме до половинн объема выливают на колонку из смолк Дауэкс -50 (50 MJJ) и элюируют водой., Получают 1-(2 карбоксипропаноил)-L-оксипролин .
Пример 35 6 1-(2 -KapбcкcEпpOпaиoил ) ,азатидик-2--карбоиозэ.  кислота
Процесс ведут аналогично примеру 33 f по вместо I.-оксипролина берут Ь-азетР1Дин-2- сарбоноЕу10 кислоту „ Зп.-тем продолжа от процесс аналогичю примеру 34л Получают соответстненк- 1- (2-этоксикарбонилг1:ропаноил) -Ь-аз;::-|гкдин 2--карбоновую кислоту и 1--(2-карбоксипропаноил ) Ь-азет5:1Дии-2 Карбоновую К ТСЛОТУ,
П р и м е р 36 л- 1-(21Сарбокг:---п;эо
паноил) -L-пипеколинова  кислота ,:
Замен   Ь-оксипролин в пр-гмере 33 а -Зв.тем продолжа  процесс аналоглгч:;о nptiivjepy 34, получают соответственНТ 1 -- {2-этоксикарбонил.пропанокл) -.т.-ли пеколиновуга кислоту и 1-(2 -карбокпкпропаноил )-Ь-пипеколиновую кпслоту,
П р и м е р 37, I-(З-Карбокои-2-метилпропаноил )-Ь-оксипролин,
Путем мокоэтилметилтугалочат в примере 33 3 метоксикарбонил-2-метилпропаковой КЕ-ЮЛОТОЙ, а затем продолжа  процесс аналогично примеру 34 р получают соотгетстве но 1-(3--мз-токсикарбонкл--2 метилпропанокл ) -L-оксипролин и 1- (.рбокси-2--ме ;:1:Л пропаноил)-L-оксипролин
П р и к ер 38s 1-(3 Кар5окск - 2 -метилпропан оил) --Ь- а з етиди к - 2 -к гарбнова  кислота„
Путем замены моноэтилового эфира метилмалоновой кислоты З-нетоксккар6онкл--2 метилпропановой кислотой и оксипролина L-азетиДин-2-карбононой кислотой в примере 33, а затем продолжа  процесс аналогично примеру 34 получают соответственно 1-(3 метокс;и карбонил-2-метилпропаноил) -Ь-азети-дин 2-карбоновую кислоту и 1 ( бок си-2--метил пропан си л 5 -Ь-азет-идик 2 кар6о о .зую кислоту „
Пример 39л 1-(3 Kapбoкcк-2-мeтилпpoпaнoил ) -L-пипеколинова  кислота.
Путем замены моноэткловозго эфире метилмалоновой кислоты 3 метоксикарбоиил-2-метилпропановой кислотой и оксипролина пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжа  процесс ак-алогично примеру 34 f получают соответственно 1-(З-метогСсика;;
бон и л 2-мет ил пропаноил) -L-пипеколииовую кислоту и 1 (З-карбокси-2метилпиопе ,) --L- ггапеколиновую кислоту ,
П р и м ер 40, 1-{ 4-Карбокси-2--матилбутаноил ) -Ь-оксйпролин.
За:мен   г-лоноэтилозый Э(рир метилмаловозой кислоты в примере 33 4-ме токпт-ткарбон5-1л--2-метилбутановой кислотой а затек продолжа  процесс аналогично примеру 34,- получают соотзетстзенно 1-(4 метоксикарбонил-2-глетилб таноил ) -Ь оксипролин и 1-(4- ; ар бок- си - 2 - мет и л б у т ан ои л) -L- ок си Г ) р г j; Г Т - ,,
Пример 41, 1-(4-Карбокси , 2 -м тилбут о.ноил) -L- аэетидин- 2-карбопозй  кислота
.Путем замены моноэтилового эфира MGTi-LT vLanoHOEoii кислоты 4 метокси-;нрбонил-2 метилбутановой кислотой :т оксипролина азетидин-2-карбоновой кислотой и примере 33, р. затем про должз  процесс аналогично примеру 34 получают соотЕгатствэнно 1-(4 нело;:ск: ,арбонил--2-метилбутаноил) -L-азетидин--2-карбоновую кислоту и 1 {4-каоС;4с; .-.2-метилбутаноил) -Ь-азетидин-2--тсарбоновуга кислоту.,
Пример 12, 1 (4 Карбокси-. х-мет;тлбутаноил) Ъ-пипеколинова  гскслота,
Путем заменьт монортилового эфира ....г:малоновой кислоты 4-метоксикарбонмл-2 .-метилбутаноззой кислотой н оксипролина пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжа  процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1--{4 мeтoкcикapбoнил .-2-мeтилбyтaнoил) -L-пипеколиновую кислоту к .-(4-кapбoкcи-2- втилбyтaнo .гл) -Ь-пипеколинов ю кислоту«
П р и м ер 43 1-(3-Карбоксипропаноил ) --Ь-пролин,
Янтарный ангидрид (G7 молей; Ьр7 г) раствор ют в 100 мл гор чей лед ной уксусной кислоты и охлаж,цают .до комнатной температуры, К смеси при переме11Ш.ва.нии добавл ют 67 ммолей (1fl г) L-пролина. После нахождени  в течение 20 ч при комнатной температуре реа.кдионную смесь концентрир тот в вакууме досуха. Остаток экстрагируют три гор чим этилацетатом и охлаждают до комнатной температуры К собранным экстрактам содержащим 1-(3 карбоксипропаноил)- :ь-Прол1Ш., добавл ют дициклогексилаM iH ,, Обраг-зуютс  кристаллы, которые перекристалхшзовываютсл из гор чего изопропанола. Выход 11,.3 г. ДициклоreKciwjaMHt-iorja .w соль имеет т.пл. (170 1.75-177 С.,
П р И .м е р 44. l--(3 L-Kapбoкcи бутаноил) -1,пролин,
Нтаконо глй ангидрид (154 ) раствор ют в 100 мп лед ной уксусной
кислоты, охлаждают на лед ной бане и перемешивают. К смеси добавл ют L-пролин (17,7 г), растворенный в 110 мл лед ной уксусной кислоты. Спуст  5 мин лед ную баню удал ют, реакционную смесь выдерживают в течение трех дней при комнатной температуре . Неочищенную реакционную смес раствор ют в 1 л ацетонитрила Нерастворимые вещества отфильтровывают Фильтрат концентрируют досуха в вакууме . Около 26 г остатка - 1(3-карбокси-3-метиленпропаноил )-L-npoлина кристаллизуетс  из воды. Выход 15,3 г; т.пл. (82) 84-85°С, после сушки в течение 4 ч при-50°С т.пл. 125-127с.
1-(3-карбокси-З-метиленпропаноил) Ь-пролин (3 г) раствор ют s 50 мл 95%-ного этанола и добавл ют 300 мг 10%-ного паллади  на угле. Суспензию перемешивают под давлением водорода в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают через Гифло и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Неочищенный продукт, помещенный в воду, лиофилизуетс . 3 г лиофилиэата (D) раствор ют в 15 мл ацатонитрилаi Добавл ют два эквивалента дициклогексиламина . Неочищенный кристаллический продукт перекристаллизовываетс  из 60 мл изопропанола. Выход 3,17 г т.пл. (183) 187-189 с.
Дициклогексиламинова  соль 1-(3-L-карбоксибутаноил )-L-пролина (3 г) обрабатывают ионообменной смолой Дауэкс-50 в воде дл  отделени .свобод ного 1-(З-Ь-карбоксибутаноил)-L-пролина , который лиофилиэуетс , Лиофилизат кристаллизуетс  из смеси ацетонитрила и эфира. Получают 691 мг продукта; т.пл. (122) 124-125с.
Пример 45. 1-(3-О-Кар6оксибутаноил )-Ь -пролин, Маточные жидкости от кристаллизаци дициклогексилс1миновой соли в примере 44 (изопропанол) концентрируютс  досуха и кристаллизуютс  из ацетонитрила . Выход 3,2 г; т.пл. (155) 160165°С . Данную соль (3 г) раствор ют в 15 мл воды и добавл ют 15 мл ионообменной смолы Дауэкс-50 дл  ловедени  рН ниже 7. Смесь выливают на колонку 20 мл из этой же смолы, которую промывают водой. Продукт элюируют водой . Фракции, положительные на карбоксильный реагент, лиофилизуютс . Выход 1,08 г 1-(3-П-карбоксибутаноил) -L-пролина.
Пример 46. 1-(3-Карбокси-3-бензилпропаноил )-L-пролин.
Бензилиден -  нтарный ангидрид (1,88 г) суспендируют в 20 мл безводного пиридина. К смеси добавл ют L-пролин (1,15 г) и все нагревают на паровой бане в течение 2 ч 30 мин. Смесь сразу же становитс  темной. После охлаждени  до комнатной температуры нерастворимый осадок фильтруют ;(т.пл. 232-233 С) и фильтрат концентрирутот в вакууме досуха. Остток экстрагируют эфиром и эфир удал ют декантацией. Остаток раствор ю в этилацетате и промывают 5%-ным бисульфатом кальци  и водой. Этилацет вые экстракты фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Неочищенный продукт - 1-(3-карбокси-З-бензилидепропаноил )-L-пролин растирают с эфиром и через 48 ч получают 2,0 г продукта; т.пл. 132-135С.
Неочищенный материал (1,9 г) смеЛ1ивают с 30 мл 95%-ного этанола и 200 мг 10%-ного паллади  на угле. Смесь перемешивают при повышенном давлении водорода в течение 18. ч. Реакционную смесь фильтруют через Гифло и фильтрат концентрируют досух р вакууме. Выход 1,9 г. Продукт очищают на диэтиламиноэтил Сефадекс-колонке бикарбонатом аммони . Выход 1,4 г. Указанна  аммониева  соль превращаетс  в свободную кислоту 1-(3-карбокси-З-бенэилпропаноил )-L-пpoл iн с помощью колонки из смолы Дауэкс-50 с водным метанолом (8:2). Выход 1,3 г. Полученный продукт нанос т на силикагелевую (70-230 меш) колонку в хлороформе (60 см), метаноле (40 см) и 38%-ной уксусной кислоте (20 см) Элюируют аналогично и лиофилизуют. , Выход 1,1 г.
Пример 47. 1-(4-Карбокси-3-метилбутаноил )-L-пролин (изомер А
3-Метилглутаровый ангидрид (1,28 г) и L-пролин-трет-бутиловый эфир (1,88 г) перемешивают в 5 мл сухого тетрагидрофурана на лед ной бане в течение 5 мин. Ваню удал ют, и реакци  протекает при комнатной температуре в течение 3 ч. Немедленно образуетс  кристаллический осадок Добавл ют эфир (10 мл) и кристаллы фильтруют. Выход 1,45 г; т.пл. 168- 170°С.
Полученный трет-бутиловый эфир 1-(4-карбокси-З-метилбутаноил)-L-пролин раствор ют в 10 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, раствор ют в воде и лиофилизуют, Лиофилизат смешивают с 10 мл воды, нанос т на 55 мл смолы Дауэкс-50 и элюируют водой. Фракции (положительные на карбоксильный реагент), которые Не дают типичной окраски трифторуксусной кислоты, собиргиот и лиофилизуют. Получают 1,03 г 1-(4-карбокси-З-метилбутаноил) -L-пролина. Дициклогексиламинова  соль, приготовленна  как в примере 22, плавитс  при 170-172°С.
Пример. 48. 1-(4 Карбокси-3-метилбутароил )-L-пролин (изомер В). 3-Мотилглутаровый ангидрид (1,28 и трет-бутиловый эфир L-пролина (1,88 г) и 50 мл сухого тетрагидрофу рана перемешивают на лед ной бане в течение 5 мин. Баню удал ют. Через 3 ч добавл ют 10 мл эфира. Кристаллический осадок трет-бутилового эфир 1-(4-карбокси 3-метилбутаноил)-L-npo Лина (изомер А) отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Дициклогексиламиновую соль приготавливают в изопропиловом эфире (1,40 г; т.пл. ЭУ-эе С). Соль превра щаетс  в свободную кислоту с помощью этилацетата и 5%-ного бисульфата кали . Выход 922 мг., Указанный сложный эфир раствор ют в 10 мл ТРИФТОРУКСУСНОЙ кислоты и ВЫ держивают в течение 1 ч при комнатно температуре. Зат.ем его концентрируют досуха в вакууме, смешивают с водой и лиофилизуют. Лиофилизат берут в 10; мл воды и нанос т на 54 мл смолы Дауэкс-50 и элюируют водой. Фракции (положительные на СООН-реагент) , ко-торые не дают типичной окраски трифтрруксусной кислоты, собирают и лиЬфилизуют. Получают 1-(4-карбокси -3: метилбутаноил) Ь-пролин (изомер В Выход 640 мг, Дициклогексиламиновую соль приготавливают как в примере 22if т.пл. 189-191°С, Пример 49„ 1-(4-Kapбoкcи 4-мeтилбyтaнoил ) -L-пролин . А, 2-Метил-4 бензилоксикарбонилмасл на  кислота, 2-Метилглутаровую кислоту {14, 6:1 нагревают на паровом конусе в течени 1 ч с 26 мл ацетилхлорида, затем концентрируют досуха в вакууме и тс- луол удал ют дважды в вакууме. К указанному кристаллическому твердому веществу добавл ют 12,5 мл бензилово го спирта и нагревают в течение 1 t на паровом конусе. Неочищенную 2-метил-4 бензилоксикарбонилмасл ную кислоту (26,5 г) нанос т на силикаге ную колонку в хлороформе и элюируют тем же веществом, Дициклогексиламиновую соль приготавливают как в при мере 22. Выход 18 г; т.пл. Она превращаетс  в 10,2 г свободной кислоты в этилацетате и 5%-ном бисульфате кали . Б, 4-Метил 4-метоксикарбонилмас-л ма  кислота. Бензиловый эфир примера 49А (10,2 г) раствор ют в 20 мл метанола и обрабатывают избытком эфирного диазометана в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем концен.три руЮт досуха в вакууме. Указанный метиловый эфир (10,7 раствор ют в 150 мл 95%-ного этанол и восстанавливают под давлением водорода 1 г 10%-ного паллади  на угл в течение 18 ч. Затем фильтруют через Гифло и фильтрат концентрирую в вакууме дл  получени  6,8 г 4-метил 4-метоксикарбонилмасл ной кислоты. В„ 1- (4-Карбокси-4-метилбутаноил) L-пролик . Продукт восссановлени  примера 49Б (6,8 г) и L-пролик трет-буткловый эфир (8,0 г) раствор ют в 85 м.п матиленхлорида и )емешивают в лед ной бане. К смеси добавл ют 8,8 г дициклогексилкарбодкимида. Через 15 баню удал ют и реакци  протекает в течение ночи при комнатной температуре. Дициклогексилмочевину отфильтровывают к фильтрат конгдентрируют досуха н вакууме, 1(4-Кар бокси-4-мзтилбутакокл)ь-пролик-трет-бутиловый эфир смешивают с этилаЦетатом и промывают 5%-пым бисульфатом кали , водой, насыщенным бикарбонатом натри , водой, сушат иад сульфатом магни , а затем сушат досуха в вакууме, Выхо;д 14,0 г. Полученный трет-бутиловый эфир (14,0 г) обрабатывают Б течение 1 ч 75 -лл трифторухсусной кислоты и концентрируют досуха в вакууме,Смесь обрабатывают 2 pasfi смесью- эфира и гексана дл  удалени  избытка трифторуксусной кислоты. Неочищенный продукт экстрагируют в 150 глл насгэпденного бикарбоната натри  и 250 мл этилацетата, Экстракты снова прс мывают насыщенны. бикарбонатом натри , водную фракцию подкисл ют до рН 2 концентрированной сол ной кислотой, ШСг.аденным хлористым натрием, экстрагируют 4 раза этилацетатом , промывают один раз насыш.ен ным хлористым натриeKf сушат над сульфатом магь;и  и концентрир тот лосу™ ха в вакууме« Дициклогексиламиновую соль приготавливают в эфире и перекристаллизовызают из этилацетата. Выход 9,3 г; т.пл. (120) 132--133с. Соль превращагот в свободн;ло кислоту 1 (4 карбсл си 4 метмлбутаноил)-L-пролин . ДициклoгQKCилa инoвyIO соль (8,7 г) раствор ют в 60 мл ;.5етанола и добавл ют 6Q мл гидроокиси натри  при перемешиваниир К смеси добавл ют 100 мл сМолы Дауэкс-50 дл  получени  кислой реакции. Смесь нанос т на 300 мл колонку смолы Дауэкс-50 и элюируют водой. Фракции, положительные на СООН-реагент, собирают и лиоФилиэуют дл  получени  4,78 г 1(4-карбокси-4 метилбутаноил )-L-пролина, Пример 50, 1(3-Метоксикарбонил-2-метилпропаноил ) Ь-пролинамид, 1-(3 Метоксикарбонил-2-метилпропаноил )-L-пролин (2,4 г) раствор ют в смеси дихлорметана (50 мл) и триэтиламина , Ц,4 мл). Раствор охлаждают на лед ной вод ной бане и добавл ют изобутилхлорформиат (136 г) при этом смесь перемешивают,Через 10 мин через раствор пропускают газообразный аммиак (все еще на лед ной бане) в течение 15 лин. Реакциог.ну смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавл ют метнленхлоридом (100 мл) и про.мвают водой , 0,1 и. сол ной кислотой, водой и сушат над сульфатом магни . Раствритель удал ют в вакууме. Получают 1-(З-метоксикарбонил-2-метилпропаноил )-L-пролинамид.
Пример 51. 1-(3-Карбокси-2-метилпропаноил )-L-пролин.
1-(З-Метоксикарбонил-2-метилпро . паноил)-Ь-пролинэлчид {1,2 г) раствор ют в смеси метанола (10 мл) и 1 н гидроокиси натри  (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температур и каждый час провер ют с помощью электрофореза до тех пор, пока не будет наблюдатьс  исчезновение исходного сложного эфира. Раствор нейтрализуют с помощью нормальной сол ной кислоты и концентрируют з вакууме до половины объема. Затем раствор нанос т на колонку из ионообменной смолы Дауэкс-50 и элюирутот водой. Фракции, которые дают положительный тест на карбоксил, собирают и сушат вымораживанием. Получают 1- (З-карбокси-2-метилпропаноил)-L-пролин
Пример 52. 1-(3-Карбокси-2-метилпропаноил )-4-метил-Ь-пролин
Путем замены моноэтилового эфира метилмалоновой кислоты 3-метоксикарбонил-2-метилпропановой кислотой и оксипролина 4-метил-Ь-пролином в примере 33, а затем продолжа  процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1-(З-метоксикарбонил-2-метилпропаноил )-2-метил-Ь-пролин и 1-(З-карбокси-2-метилпропаноил)-4-метил-Ь-пролин .
Пример 53. 1-(3-Kapбoкcи-2-мeтилпpoпaнoил ) -5-окси-Ь-пипеколинован кислота.
Путем замены моноэтилового эфира метилмалоновой кислоты 3-метоксикарбонил-2-метилпропановой кислотой и оксипролина 5-окси-1,-пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжа  процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1-(3-метоксикарбонил-2-метилпропаноил )-5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту и 1-(З-карбокси-2-метилпропаноил)-5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту.
Пример 54. 1-(4-Карбокси-2-метилбутаноил )-4-метил-Ь-пролин.
Замен   моноэтиловый эфир метилмалоновой кислоты 4-метоксикарбонил-2-метилбутановой кислотой и оксипролин 4-метил-Ь-пролином в примере 33, а затем продолжа  процесс анлогично примеру 34, получают соответственно 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил )-4-метил-Ь-пролин и 1-(4-карбокси-2-метилбутаноил)-4-метил-Ь-пролин .
Пример 55. 1-(4-Kai:)6oKcH-2-метилбут аноил)-5-окси-L-пипеколинова  кислота.
Замен   моноэтилмет - лмалонат 4-метоксикарбонкл-2-метилбута11овой кислотой и оксипролин 5-оксн-Ь-пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжа  процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1(4-метоксикарбонил-2-метнлбутаноил )-5-окси-Ь-пипеколи овую кислоту и
0 1- (4-карбокси-2-метилбуЧганоил) -5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту и 1- (4-карбокси-2-метилбутаноил)-5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту.
Пример 56. 1-(4-Метоксикар5 бонип-2-метилбутаноил)-L-пролинамид.
Путем замены 1-(3-метоксикарбонил-2-метилпропаноил )-L-пролина в примере 50 получают 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил )-L-пролинамид.
0
Рацемические конечных продук тов в каждом из предыдуьшх примеров получают использованием DL-формы исходной аминокислоты вместо L-формы.
Аналогично D-форму конечного про5 дукта в каждом из предыдущих примеров получают при использовании D-форhsj исходной а,шнокислоты вместо L-форшл ,
0

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  карбоксиалкилациламинокислотных соединений общей формулы
    35Rj
    1 R(i RI HzC - iCWni
    RgOC- iCH)n-CH-CO-N - CH-COR,
    0
    где R
    -гидроксил, амино- или низша  алкоксигруппа
    R, и R
    каждый - водород,
    4
    низший алкил
    5 или фенил-низший алкил;
    -гидроксил, амино-, оксиамино- или
    0 низша  алкоксигруппа J
    R
    -водород, гидроксил или низший алкил;
    5
    -1,2 или 3)
    IB П
    -О , 1 или 2,
    или их солей, отличающийс 
    тем, что соединение формулы
    R3
    HjC
    I I HN- CH-COR , 1969407 где R, R и m имеют укаэанные..зна- чени , подвергают -взаимодействию с кислотой общей формулы Kif RI R (ГН1 - гн-пппн 1-Шт -п LUUtt, 5 0 20 где R , R , R- н n имеют указанные значени , в присутствии карбодиимида и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе К«, Пирсон Д. Органичесj g синтезы, 1973, ч. 2, с. 384-385,
SU772452053A 1976-02-13 1977-02-11 Способ получени карбоксиалкилациламинокислотных соединений или их солей SU694070A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/657,793 US4052511A (en) 1976-02-13 1976-02-13 Carboxyacylproline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU694070A3 true SU694070A3 (ru) 1979-10-25

Family

ID=24638684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772452053A SU694070A3 (ru) 1976-02-13 1977-02-11 Способ получени карбоксиалкилациламинокислотных соединений или их солей

Country Status (23)

Country Link
US (3) US4052511A (ru)
JP (1) JPS6058751B2 (ru)
AT (1) AT366030B (ru)
BE (1) BE851363A (ru)
CA (1) CA1104059A (ru)
CH (1) CH602633A5 (ru)
CS (1) CS197285B2 (ru)
DD (1) DD129651A5 (ru)
DE (1) DE2704985A1 (ru)
DK (1) DK59077A (ru)
FR (1) FR2340933A1 (ru)
GB (1) GB1570921A (ru)
HU (1) HU177144B (ru)
IE (1) IE45086B1 (ru)
NL (1) NL167688C (ru)
NO (1) NO145915C (ru)
NZ (1) NZ183222A (ru)
PH (1) PH12066A (ru)
PL (1) PL106416B1 (ru)
SE (1) SE426169B (ru)
SU (1) SU694070A3 (ru)
YU (1) YU33277A (ru)
ZA (1) ZA77564B (ru)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3242869A (en) * 1964-07-15 1966-03-29 Walter D Komhyr Rectangular-piston pump
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
FR2412537A1 (fr) * 1977-12-22 1979-07-20 Science Union & Cie Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
US4154934A (en) * 1978-08-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
JPS5531022A (en) * 1978-08-24 1980-03-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Hydroxamic acid derivative and its preparation
NZ190995A (en) * 1978-09-05 1982-03-09 American Cyanamid Co Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions
US4226775A (en) * 1979-06-01 1980-10-07 American Cyanamid Company Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
CA1138452A (en) * 1979-01-15 1982-12-28 John Krapcho Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
ZA802709B (en) * 1979-05-30 1981-05-27 Merrell Toraude & Co N-acyl-amino acid derivatives
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPS5683483A (en) * 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
AU542211B2 (en) * 1980-03-07 1985-02-14 Gruppo Lepetit S.P.A. Mercaptocycloalkyl carbonyl prolines
IE51409B1 (en) * 1980-07-24 1986-12-24 Ici Ltd Amide derivatives
US4629787A (en) * 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4409146A (en) * 1980-10-06 1983-10-11 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4390700A (en) * 1980-11-10 1983-06-28 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyazaalkanoyl-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
US4303662A (en) * 1980-11-24 1981-12-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacyl, mercapto and acylmercapto derivatives of heterobicyclo compounds
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
EP0053017B1 (en) * 1980-11-24 1985-02-20 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4321383A (en) * 1980-11-24 1982-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterobicyclo intermediates
US4401818A (en) * 1980-12-24 1983-08-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
US4402969A (en) * 1981-03-23 1983-09-06 Merck & Co., Inc. Antihypertensive proline derivatives
US4587238A (en) * 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
US4866087A (en) * 1982-01-21 1989-09-12 Merck & Co., Inc. Carboxyalkyl urea compounds and derivatives thereof useful as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensives
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4587234A (en) * 1982-11-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4456595A (en) * 1982-12-06 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy aroly peptides
GB8311286D0 (en) * 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4472384A (en) * 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4558037A (en) * 1984-06-04 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Cardiovascular composition
US5096925A (en) * 1984-06-08 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives
US4939261A (en) * 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
US4678800A (en) * 1984-06-15 1987-07-07 Ciba-Geigy Corporation Gamma-r-glutamoyl derivatives
US4568489A (en) * 1984-06-29 1986-02-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-Acyl-γ-glutamyl imino and amino acids and esters
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
JPH0623190B2 (ja) * 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
US5166212A (en) * 1985-12-06 1992-11-24 Ciba-Geigy Corporation Certain n-substituted butyramide derivatives
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
ATE360014T1 (de) * 2001-06-15 2007-05-15 Vicuron Pharm Inc Bicyclische pyrrolidinverbindungen
AR036053A1 (es) * 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
GB0221169D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Univ Bath Crystal
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
US20070087061A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
GB0600406D0 (en) 2006-01-10 2006-02-15 Univ Bath Crystal
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
CN100590117C (zh) * 2007-08-01 2010-02-17 潍坊潍泰化工有限公司 一种制备3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯方法
WO2009057427A1 (ja) * 2007-10-29 2009-05-07 Ube Industries, Ltd. 第二級カルボン酸化合物及びそれを用いた電解コンデンサ用電解液
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
ES2797649T3 (es) 2011-07-12 2020-12-03 Icu Medical Inc Dispositivo para entrega de agente antimicrobiano en un catéter transdérmico
CA2982456A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
AU2017341782B2 (en) 2016-10-14 2023-03-16 Icu Medical, Inc. Sanitizing caps for medical connectors
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
CA3118905A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Icu Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
CN110615827B (zh) * 2019-09-10 2020-11-03 中国海洋大学 一种X-Pro结构特异型ACE抑制肽及其制备方法
EP4255552A1 (en) 2020-12-07 2023-10-11 ICU Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2627487A (en) * 1949-01-11 1953-02-03 Nathan L Drake Insect repellents
US3335145A (en) * 1963-03-07 1967-08-08 Reilly Tar & Chem Corp N-carboxyacyl- and n-carboxyaroylcarboxy piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
US4086338A (en) 1978-04-25
NL167688C (nl) 1982-01-18
GB1570921A (en) 1980-07-09
NZ183222A (en) 1979-07-11
YU33277A (en) 1982-08-31
NO145915B (no) 1982-03-15
NO770465L (no) 1977-08-16
CH602633A5 (ru) 1978-07-31
JPS6058751B2 (ja) 1985-12-21
SE7701562L (sv) 1977-09-23
NL167688B (nl) 1981-08-17
PH12066A (en) 1978-10-18
CS197285B2 (en) 1980-04-30
IE45086L (en) 1977-08-13
FR2340933A1 (fr) 1977-09-09
PL106416B1 (pl) 1979-12-31
ZA77564B (en) 1977-12-28
US4128653A (en) 1978-12-05
FR2340933B1 (ru) 1980-04-11
DD129651A5 (de) 1978-02-01
IE45086B1 (en) 1982-06-16
CA1104059A (en) 1981-06-30
SE426169B (sv) 1982-12-13
PL195997A1 (pl) 1978-02-27
DE2704985A1 (de) 1977-08-18
US4052511A (en) 1977-10-04
AT366030B (de) 1982-03-10
ATA96977A (de) 1981-07-15
AU2189877A (en) 1978-08-10
BE851363A (fr) 1977-08-11
JPS52100461A (en) 1977-08-23
HU177144B (en) 1981-07-28
NO145915C (no) 1982-06-23
DK59077A (da) 1977-08-14
NL7701463A (nl) 1977-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU694070A3 (ru) Способ получени карбоксиалкилациламинокислотных соединений или их солей
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
SU747422A3 (ru) Способ получени производных пролина
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
CA1124725A (en) Alkanoyl-thio-acyl derivatives of dehydrocyclicimino acids
SU520041A3 (ru) Способ получени амидов ароматических карбоновых кислот или их солей
FI69834C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etr- eller tioetermerkaptoacylproliner
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
JPS58150547A (ja) アミノ酸誘導体とその医療への応用
Kataoka et al. Studies of unusual amino acids and their peptides. VI. The synthese and the optical resolutions of. BETA.-methylphenylalanine and its dipeptide present in bottromycin.
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
JP2691442B2 (ja) 新規なプロリン誘導体
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
EP0133225A2 (de) Neue Peptidderivate und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CH658455A5 (de) Peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
JPH01287068A (ja) ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体
CA1124723A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino-prolines and pipecolic acids
US4325886A (en) Optical resolution of acylthiopropionic acid
US3299095A (en) 1-benzyl tetramic acid derivatives
NO309479B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid
US4022766A (en) Pharmacologically active pyrrolodiazepines
IE48497B1 (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
CH619468A5 (ru)
SU584781A3 (ru) Способ получени производных 1-ацилгомопиримидазола или их солей