Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пролина которые могут найти применение в медицине. В литературе описана реакци  получени  амидов из аминов и кислот в присутствии карбодиимида l . Целью изобретени   вл етс  разр ботка на основе известного метода способа получени  новых соединений обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаетс  способ получени  производных пролина общей формулы RI H C-lCHjlm R2-$-(CH2)n- H-CO-N-Cri COR, (l) где R - окси- или низша  алкоксигр па; R - водород, низший алкил или фенилнизший алкил; R. - водород, низший алкил, бензил, низший алканоил, бензоил, трифенилметил, тетрагидропиранил, низший алканоиламидометил, низши алкиламиьютиокарбонил или низший алкиламинокарбонил m 2 или 3; П 0,1 или 2. Особенно предпочтительными  вл ютс  стереизомеры, в которых пролиь находитс  в L-форме. Низшие алкильные группы, представленные любым из указанных, радикалов , включают пр мые и разветвленные углеводородные радикалы от метила до гептила, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изобутил , трет.-бутил, пентил, изопентил и т.п. Низшие алкоксигруппы относ тс  к тому же виду радикалов, имеющих от 1 до 7 атомов углерода, св занных с атомом кислорода, например этометокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет.-бутокси и т.п. Предпочтительными  вл ютс  группы с С,-С -элементами , особенно С, и Сд-элементы обоих типов. Предпочтительной фенилнизшей алкильной группой  вл етс  фенилметил. Под низшими алканоильными группами понимают такие, которые имеют ацильные радикалы низших () жирных кислот, например ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.п. Предпочтительны низшие алканоильные группы, которые содерзжат до четырех атомов углерода, особен но ацетил. Предлагаемый способ заключаетс  в ацилировании соединени  4af(«tt2)m НЕ - СИ-СОК J кислотой, общей формулы Ra-S-(lH2)n-(ib-COOH где R, R, in, n имеют указанные выше значени . Кроме того, когда Р.,, означает защитную группу, то ее удал ют дл  получе.ки  продукта, 1де R - водород Удалить уащитную группу можно известнымз способами, такими, как обработка гор чей трифторуксусноЯ кислотой, холодной трг5фторметансуль кислотой, ацетатом ртути, натрием в жидком аммиаке, цинком и сол нокислым ам1.1онолизом, щелочным гидролизом . Ацилирование можно проводить в присутствии такого реагента, как дициклогексилкарболхиимид или подобное еглу соединение, или можно активировать кислоту путем образовани  ее смешанного ггигидрида, симметрич ного ангидрида, хлорида кислоты, сложного эфира кислоты, или исполь зовать ре агент Вудварда К, N-этокси карбоиил-2-этокси-1,2-дигидрохнноли или подобное ему соединение. К соединени м соответствующим формуле (И) относ тс ,, например, пролин, пипеколинова  кислота, эфиры их KiiSLimx сглкилов. По предлагае./.ому способу сложный эфир, предпочтительно трет.-бутиловы эфир формулы (И), обрабатываютв безводной среде,, такой, как циклор метан, тетрагидрофуран, диоксан, или в подобных им соединени х тиоалкано вой кислоты формулы ( ) i I ) в прису с гвии дициклсгекси; карбодиимида, N , М-карбонилбисиг.шдазола, этоксиацетилена , дифенилфосфорилазида ил подобного им св зывающего реагента при температуре от О до 10°С. Зате можно удгиить эфирную группу (R), например, путем обработки трифторуксусной кислотой и с1низолом при к натной темпезратуре . Продукты форь- у-ПЬ ( I ) имеют один или несколько асимметричных атомов углерода. Когда П., не соответствуе водороду,, то атом углерода, к кото рому он присоедин етс -  вл етс  асимметричным. Лсимметрич - ые углеродные атомы указаны звездочкой в формуле I. В соответствии с этим соединени  формулы 1 существуют в де стереоизомеров или в виде рацемических смесей. При осуществлении вышеуказанного синтеза в качестве исходных соедин нгдй можно использовать рацемат или эдии из эиантиомерон, .Когда исходным соединением дл  синтеза  вл етс  рацемическое соединение, то получен:- : .ie 3 качестве про.дукта стереоизомары мож1- о разде7гить с помощью обычных методов хроматографии или фракционной кристаллизации. Предпочтитйльной изомерной формой  вл етс  L--изомер по отноиюнию к углероду аГГинокислоты. Предпочтительным также  вл етс  О-изомер по отношению к 17 -углероду в ацильной боковой цепи (т.е. атому углерода, к которому присое.цинен R, ) . (оединени , полученные в соответствии с изобретением, образуют основные соли с различными органическими и неорганическими основани ми. Такие соли включают соли аммони , соли щелочных метси лов, например соли натри  и кали  (которые  вл ютс  предпочтительными), соли щелочноземельных металлов, такие, как соли кальци  и магни , соли с органическими основани ми, например ддициклогексиламиновую соль, соли бензатина, М-метил-О-глюкамина, гидрабамина, соли с аминокислотами, такими,как аргинин, лизин и подобные им соединени . Предпочтительны нетоксичные, фИзиологически ссвместимые соли, хот  можно примен ть также и другие соли, например, при изолироваии;или очистке продукта, как показано в примерах, относ щихс  к соли дициклогексиламина . Соли получают обычным способом путем реакции -родукта Б форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основани , обеспечивающими получение требуемого катиона, в растворителе или в среде, в которой соль не растворима, либо в воде с удалением последней путем сушки вымораживанием . Нейтрализацией соли нерастворимой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной форме например, смоле полистирольной сульфокислоты , подобной смоле Довекс { Dowex 50)J , и/или водным раствОром кислоты и экстрагированием органическим растворителем, например этилацетатом, дихлорметаном или подобным им соединени м, можно получить свободную кислоту и, если необходимо, образовать другую соль. Пример 1. 1-( 3-Ацетилтиопропаноил}-L-пролип-трет .-бутиловый эфир. L-пролин-трет.-бутиловый эфир {5,13 г) раствор ют в дихлорметане (40 мл) и полученный раствор охлаждают на лед ной бане, содержащей смесь воды со льдом. Затем добавл ют раствор дициклогексилкарбодиимида (6,18 г) и сразу же 3-ацетилтиопропионовую кислоту (4,45 г). После

1оремешивани  в течение 15 мин в лед ной бане и в течение 16 ч при омнатной температуре .осадок отфильтровывают и фильтрат концентриoywT Б вакууме до получени  сухого иеиества. Осадок раствор ют в этилацетате и промывают нейтральным раствором. Органический слой высушивают над сульфатом магни  и концентрируют в вакууме до получени  сухого вещества - 9,8 г 1-(3-ацетил гиопропаноил )-L-пролин-трет.-бутилового эфира.

Пример 2. 1-(3-Ацетилтиопропаноил )-1-пролин.

1-(3-ацетилтиопропаноил)-L-пролин-трет .-бутиловый эфир (4,7 г) раствор ют в смеси анизола (34 мл) и трифторуксусной кислоты (68 мл) и смесь выдерживс1ют при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем отгон ют в вакууме растворители и осаждают остаток из смеси эфир-гекс в течение нескольких раз. Образовавшийс  осадок раствор ют в ацетонитриле (25 мл) и дициклогексиламин ( 2,8 мл) и добавл ют к полученной смеси. Кристаллическую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 3,8 г, т.пл. 167-177с. Соль повторно превращают в 1-(3-ацетилтиопропаноил)-L-пролив по методике, изложенной в примере 1. Выход продукта 1,25 г, т.пл. 89-90 С (этилацетат-гексан).

Пример 3. 1-(3-Меркаптопропаноил )-L-прелин .

1-(3-Ацетилтиопропаноил)-L-проли ( 0,8 г) раствор ют в 5,5 н. раствор метанольного аммиака (5 мл), после чего полученный раствор выдерживают в атмосфере аргона при комнатной температуре. По истечении 2 ч отгон ют растворитель в вакууме, осадок раствор ют в воде, ввод т в ионообменную колонку на Н цикл (Oowex 5 и вымывают водой. Фракции, которые показывают положительную тиольную реакцию, отстаивают и концентрируют до получени  сухого вещества. Выход продукта 0,6 г. Этот продукт кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан , как описано в методике А, чтобы .получить 1-(3-меркаптопропаноил )-L-пролин, т.пл. 68-70°С.

Пример 4. 1-(З-Ацетилтио-2-метилпропаноил )-L-пролин-третгбутилощлй эфир.

L-пролин-трет.-бутиловый эфир

(5,1 г) раствор ют в дихлорметане (40 мл), раствор перемешивают и охлаждают в лед ной бане. Дициклогексилкарбодиимид (6,2 г) раствор ют в дихлорметане (15 мл) и добавл ют к полученному раствору, после чего сразу же приливгиот раствор 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты (4,9 г) в дихлорметане (5 мл).

После перемешивани  в течение 15 мин и выдерживани  в лед ной бане/ при комнатной температуре в течение 16 ч отфильтровывают осадок и концентрируют в вакууме фильтрат до получени  твердого вещества. Оссщок раствор ют в этилацетате и промывают нейтральным раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магни  и концентрируют в вакууме до получени  твердого вещества. Осадок - 1-(З-адетилтио-2-метилпропаноил )-1-пролин--трет .-бутиловый эфир очищают на хроматографической колонке (силикагель, хлороформ). Выход 7,9 г.

Пример 5. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил )-L-пролин.

Методика А.

1-З-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин-трет .-бутиловый эфир (7,8 г) полученный в примере 4, раствор ют в смеси анизол (55 мл) - трифторуксусна  кислота (110 мл). После выдерживани  в течение 1 ч при комн.атной температуре отгон ют растворитель в вакууме и осадок осаждают несколько раз из смеси эфир-гексан . Осадок (6,8 г) раствор ют в ацетонитриле 140 мл) и добавл ют дициклогексиламин (4,5 мл). Кристал0 лическую соль кип т т в растворе свежего ацетонитрила (100 мл), охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают, получа  3,8 г вещества с т.пл. 187-188С. Это вещество перекристаллизовываюг из изопропанола . j,,---670 (с 1,4, EtOH). Кристаллическую соль дициклогексиламина суспендируют в смеси 5%-ного водного раствора бисульфата кали  и этилацетата. Органическую фазу промывают водой и концентрируют до получени  сухого вещества. Осадок кристаллизуют из смеси этилацетатгексан , чтобы получить 1-(3-ацетил5 тио- 2-метилпропан ил) - L - пропин, т.пл. 83-85°С. лЗц -162°(с 1,7,EtOH)

Пример 6. 1-(3-Меркапто-2-0-метилпропаноил )-L-пролик.

1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин получают путем обработки

0 вещества, полученного в примере 5, следующим образом.

Тиоэфир (0,85 г) раствор ют в 5,5 н. метанольном аммиаке и полученный раствор выдерживают при

5 комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгон ют в вакууме и осадок раствор ют в воде, ввод т в ионообменную колонку в Н цикл (Dowex 50, аналитически чистый)

0 и вымывают водой. Те фракции, которые дают положительную тиольную реакцию, промывают и высушивают замораживанием . Осадок кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получа  0,3 г 1-(3-меркапто-2-0-метилпро5

панокл-1-пролина, т.пл. 103-1040С. -131° (с 2, EtOH) .

Пример ба. 1-(3-Меркапто-2-0-метилпропаноил )-L-пролин.

1(З-Ацетилтио)- 2 -D-метилпропаноил )-L-пролин (10 г) в азоте пропускают в воду (150 мл) при 10®С К этой смеси добавл ют 5 н. раствор гидроокиси натри  и поддерживают рН раствора равным 13 в течение 1,5 ч. По истечении этого времени, когда подача гидроокиси натри  трекратитс , раствор подкисл ют до рН 2 концентрированной серной кислотой . Затем водный раствор три раза экстрагируют метиленхлоридом (3x150 мл} и объединенные метиленхлоридные фракции концентрируют до масла. Концентрат вливают в этилацетат, фильтруют и фильтрат разбавл ют гексаном (30 мл). Через 30 мин добавл ют дополнительное количество гексана и смесь охлаждаю до в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровывают , проплавают гексаном (2x25 мл) и сушат до посто нного веса. Получают 6,26 г 1-(3-меркапто -2-0-метилпропаноил)-L-пролина в виде белых кристаллов, т.пл. 100-102°

Пример 7. 1-(3-Ацетилтио-2-бензилпропаноил )-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

Путем замены З-ацетилтио-2-бензилпропионовой кислотой 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты в методике примера 4 получают 1-(3-ацбтилтио-2-бензилпропаноил ) L -пролин-трет .-бутиловый эфир.

Пример 8. 1-(3-Ацетилтио 2-бензилпропаноил )-L-пролин.

Вместо продукта из примера 7 берут трет.-бутиловый сложный эфир 1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил) -L-пролина в услови х примера 5. Получают 1-(З-ацетиЛтио-2-бензилпропаноил )-L-пролин.

Пример 9. 1-(3-Mepкaптo-2-бeнзилпpoпaнoил ) -L-пролин,

1-(З-Ацетилтио-2-бензилпропаноил )-L-пролин из примера 8 обрабатывают метанольным аммиаком в соответствии с методикой примера 6, получа  при этом в виде масла 1-(3-меркапто-2-бензилпропаноил-L-проли Rfi 0,47 (силикагель, бензолгуксусна  кислота-, 75:25).

Пример 10. 1-(3-Ацетилтиобутаноил )-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

К раствору L-пролин-трет.-бутилового эфира (5,1 г) в дихлоргиетане (60 мл), перемешанному в лед ной бане , добавл ют дициклогексилкарбодиимид .(6,2 г) и 3-ацетилтиомасл ную кислоту (4,86 г). После перемешивани  в течение 15 мин в лед ной бане последнюю убирают и перемешивают смесь при комнатной температур

.3 течение 16 ч. Осадок отфильтровывают , фильтрат высуиивают до получени  сухого вещества и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем хлороформом, получа  при этом 1(3-ацетилтиобутаноил)-L-пролин-трет .-бутиловый эфир, выход которого составл ет 5,2 г.

Пример 11. 1-(3-Ацетилтиобутаноил )-L-пролин.

1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин-трет .-бутиловый эфир (5,2 г), полученный в примере 10, раствор ют в смеси трифторуксусна  кислота (60 мл) и анизол (30 мл), после чег раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители отгон ют в вакууме и остаточны , 1-(3 ацетилтиобутаноил)-L-пролин осаждают из смеси эфир-гексан в течение нескольких раз, получа  . 4 г вещества в виде соли дициклогексиламина ,т.пл. 175-176°С.

Пример 12. 1-(3-Меркаптобутаноил )-L-пролин.

1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин (0,86 г), полученный в примере 11, раствор ют в 5,5 н, метанольном аммиаке (20 мл) и реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток хроматографируют на ионообменной колонке (Dowex 50) водой.Фракции,содержащие требуемый 1-(3-меркаптобутаноил-L-пролин , осаждают, получа  0,6 г в виде соли дициклогексиламина, т.пл. 183-184°С.

Пример 13. 3- (метиламино ) -тиокарбонил --тис -пропионова  кислота.

Метилизотиоцианат (4 г) добавл ю к раствору 3-меркаптопропионовой кислоты (5,3 г) в смеси пиридин :(250 мл) - 0,5 н. раствора гидроокиси натри  (100 мл).Раствор выдерживают при 40°С в течение 2 ч и концентрируют досуха в вакууме. Остаток раствор ют в воде (100 мл), подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу концентрируют досуха. Получают 3- {(метиламино)-тиокарбонил -тио}-пропионовую кислоту ,т.пл. 86-87-С.

Пример 14. 1-(з-(Метиламино ) -тиокарбонил -тио -пропаноил-L-пролин-трет .-бутиловый эфир.

К раствору L-пролин-трет.-бутилового эфира (1,71 г) и оксибензотриазола (1,35 г) в дихлорметане (10 мл), охлаждаемому и перемешиваемому в лед ной бане, добавл ют дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и 3-метиламинотиокарбонилтиопропионовую кислоту (1,79 г). Через 15 мин лед ную баню убирают и продолжают перемешивание в течение ночи. Осадо

отфильтровывают и фильтрат разбавп ют этилацетатом и промывают нейграшьным раствором. Органическую фазу концентрируют до получени  сухого вещества которым  вл етс  1- {з- (метиламино)-тиокарбонил -тио}-пропаноил-1-пролин-трет .-бутй- ловый эфир, т.пл. 129-130°С,

Пример 15. (метиламино )-тиокарбонил -тио}-пропаноил-L-пролин .

Сложный трет.-бутиловый эфир 1-(метиламинотиокарбонилтиопропаноил )-L-пролина (0,98 г) раствор ют в смеси анизол (3,6 мл) - три|фторуксусна  кислота (7,5 мл) .Через 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток осаждают из смеси сложный эфир - гексан три раза. Этот продукт хроматографируют на колонке с силикагелем растворителем, представл ющим собой смесь бензол-уксусна  кислота (75:25). Получают 1-{3-(метил амино) -тиокарбонил -тио}-пропаноил-1-пролин , R 0,4 силикагель, элюент - бензол:уксусна  кислота (75:25). Температура плавлени  соли дициклогексиламмони  127-129°С.

Пример 16. 1-(3-Метилтиопропаноил )-L-пролин.

А. Метил-3-метилтиопропионат (51 г) омыл ют 10%-ным раствором гидрата окиси натри  (150 мл) 30 мин при . Охлажденный раствор экстрагируют эфиром и затем подкисл ют Полученную таким образом неочищенную кислоту перегон ют и превращают в хлорид кислоты с помощью тионилхлорида .

Раствор L-пролина (11,5 г) в 1 н растворе гидрата окиси натри  (100 см) охлаждают в лед ной бане и прикапывают к нему хлорид 3-метилтиопропановой кислоты (6,9 г) при тщательном перемешивании в течение 10 мин. Через 5 ч реакционную смесь подкисл ют и экстрагируют этиловым эфиром, получа  при этом 1-(3-метилтиопропаноил )-L-пролин . Соль дициклогексилагмони  получают путем добавлени  дициклогексиламина к раствору свободной кислоты в этилацетате , т.пл. ее 169-171°С.

Б. Метилйодид (71 г) добавл ют к раствору этилового эфира 1-(3-меркаптопропаноил )-L-пролина (115 г) и натри  (11,5 г) в этаноле (400 мл). Реакцию осуществл ют в течение ночи, затем отгон ют в вакууме этанол и осадок раствор ют в смеси этилацетат - вода. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме до получени  сухого вещества . Полученный таким образом этиловый эфир 1-(3-метилтиопропаноил)-L-пролина (98%) суспензируют в смеси метанол (200 мл) - 5 н. раствор гидрата окиси натри  (200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Метанол отгон ют в вакууме и водную фазу экстрагируют этилацетатом, подкисл ют и повторно экстрагируют этилацетатом. Последнюю органическую фазу промывают водой , сушат и концентрируют до получени  сухого вещества, получа  при этом 1-(3-метилтиопропаноил)-L-npoЛИН .

П р ij м е р 17. 1-(Метилтиоацетилат )-Ьупролин.

nyTelvi замены метилметилтиоацетатом метил-3-метилтиопропионата в методике примера 16 получают 1-(метилтиоацетил )-пролин, т.пл. 123-124°С.

Пример 18. 1-(Бензилтиоацетил )-L-пролин.

Путем замены бензилтиоацетилхлоридом 3-метилтиопропаноилхлорида

в методике примера 16 получают 1- (бензилтиоацетил)-1-пролин, т.пл. 86-88°С.

Пример 19. (Ацетилтио)-D ,L-пропаноил -пипеколинова  киспота .

В 200 мл диметилацетамида суспензируют пипеколиновую кислоту (6,5 г). К образовавшейс  суспензии прикапывают при 23°С 3-ацетилтиопропаноилхлорид (8,3 г). Получают чистый раствор, после чего повышают его температуру до 28°С. К этому светлому раствору добавл ют N-метилморфолин (10,1 г). Сразу же после

этого образуетс  осадок и температура повышаетс  до . Смесь нагревают на вод ной бане в течение 1 ч до получени  светлого раствора. После охлаждени  твердый осадок отфильтровывают , получа  при этом 5,1 г (ацетилтио) - D ,1.-пропаноил -пипеколиновую кислоту, г.пл. 190-200с. Затем отгон ют растворитель и в зкий остаток растирают в порошок с изопропиловым эфиром, получа  при этом 7,8 г продукта с т.пл. 98-101 С. Путем перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают твердое вещество, т.пл. 102-104 С. Rf,0,72 силикагель , элюент-бензол:уксусна  киспота (7:2) .

Пример 20. D,L-1-(3-Меркаптопропаноил )-пипеколинова  кислота .

12 мл концентрированного гидрата окиси аммони  перемешивают в атмосфере азота при в течение примерно 15 мин, после чего при температуре от 5 до 10°С добавл ют

твердую (ацетилтио)-D,и-пропаноил -пипеколиновую кислоту (6,6 г) Через 2-3 мин образуетс  прозрачный раствор. Лед ную баню снимают и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор подкисл ют в значительной степени с помощью НСЕ (охлаждение ) и осажда сн;1еесл масло экстрагируют, примен   3 х 150 гат этилацетата. Экстракты этилацетата сушат над сульфатом .магни  и отгон ют растворитель, получа  при этом 6,0 г D ,L.-1-{ 3 меркаптопропа ноил )-пилеколиновой кислоты.Rp 0,7 к;иликагель,элюент бензол;уксусна кислота (7:10 . Пример 21. 1-(3-Меркапто пропаноил)-L-пипеколинова  кислота Путем замещени  L-пипеколиновой кислотой D ,L пипе1солиновой кислоты в методике примера 19 и обработки .полученного продукта в соответстви с методикой примера 20 получают 1- (3-ацетилтиопропаноил)-L-пипеколи :новую кислоту и 1-(3 меркаптопропа ноил)1-пипеколиновую кислоту. R 0,80 силикагель, бензол:уксус-на кислота (7:1)). cAJ -51,5 (с 1,0, абсолютный этанол). Пример 22 . 1- 3-(Ацетил тио)-2-метилпропаноил -D,1-пииеколинова  кислота. 6,5 г (0,05 моль) пипеколиновой кислоты суспензируют в диметилацета де (200 мг), затем прикапывают 9,0 (0,05 моль) 3 ацетилтио-2-метилпропаноилх .лорида. Температура повышаетс  до 29°С и получают прозрачный раствор. Затем в один прием добавл ют 10,1 г Н--мети.пморфолина и температуру повышают до З4с. Смесь нагреЕ1ают на паровой бане в Течение 1 ч до получени  прозрачного раствора. Далее его вьздерж вают в течение ночи при комнатной температуре f после чего отфил.ьтровы вают твердое вещество, получа .б,1 продукта с т.пл. 203-204 0. Отгон ю растворитель и -измельчгцот .в порошок в зкий остаток с водой к 20%-ной НС Экстрагируют масло ;келтого цвета этилацетатом (3 к 150 мл).Экстракты этилацет-ата сушат над сульфатом маг ни  и отгон ют, получа  при этом 14 г (ацетилтио)-2-метилпропаноил О , L-пипеколиновой кислоты в виде в зкого масла. Пример 23. 1-(3 Меркапто-2 -метилпропаноил)-D,-пипеколинова  кислота. .Водный раствор NH ОИ (30 мл воды и 20 мл кондентрирован юго ) переметив 1ют в атмосфере азота в те чение 15 мин при . Полученное вещество добавл ют к 13,0 г (0,05 м 1- f3-(ацетилтио)-2-метклпропаноклЗ -О , L-пипеколиновой киcJЮTы и по.лу ченный раствор перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота, а за тем при комнатной температуре в течение 50 мин. После этого расогвор обрабатьт1вают водой и 20%-ной НС8 и образовавшеес  масло желтого цвета экстрагируют трем  порци ми по 150 мл этилацетатс. Экстракт последнего сушат над сульфатом магни  и отгон ют, получа  при этом 11,1 г 1-{3 меркапто-2-метилпропаноил} D ,L-пипеколиновой кислоты в виде в зкого масла. Rf 0,62 силикагель, бензол: уксусна  кислота (7:2). Пример 24. 3- (4-Метоксифе ;. ) -метилтио -2-метилпропанова  кислота. п-Метокси-й(-толуолтиол (15,4 г, 0,1 моль) добавл ют к раствору метакриловой кислоты (8,6 г, 0,1 моль) .в 50 мл 2 и. гидрг та окиси натри . Смесь нагревают на паровой бане в течение 3 ч, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают. Далее смесь экстрагируют эфиром, подкисл.чют водный слой концентрированной HCf и экстрагируют дихлорметаном. Кислые экстракты промывают рассолом, высушивают и испар ют в вакууме. Полученное полутвердое вещество ввод т в 60 мл Фаствора дихлорметана, разбавленного 50 1J гексана, и охлаж;да от. Затем собирают в виде желтого кристаллического твердого вещества, с т.пл. 74-82-С 5,5 г 3- (4-метоксифенил ) -метилтио -2-метилпропанову.ю кислоту. Пример 25. (4-Метоксифенил )-метилтио -2-мeтилпpoпaнoил-L-пролин-трет .-бутиловый эфир. 3 ( 4-Метоксифенил )-метилтио -2-метилпропановую кислоту (3,6 г,0 ,715 моль), L-пролин-трет.-бутиловый эфир (2,6 г, 0,0015 моль) и дицкклогексилкарбодиимид (3,1 г, 0,015 моль) раствор ют в 50 мл дихло .рметана. и перемешивают в течение 30 мин при , Затем убираиот ахлегй-дающую баню и перемешивают смесь в течение ночи 16 ч. Образовавшуюс  суспензию Фиггьтруюо: и фильтрат промывают 5%-нам бисульфатом кали , насым,гшт бикарбонатом натри  и рассолом , затем сушат над сульфатом магни  и испар ют и вакууме- Полученное прозрачное масло ввод т в колонку (объем 250 мл) с си.пикагелем и хроматографируют с .использованием в качестве растворител  смеси этйлацетат-гексан. Главную фракцию (R,, 0,70, силикагель, этилацетат) испар ют, получа  при этом 5,5 г (93%) (4-метоксифенил)-метилтио -2-мeтилпpoпaнoил L-пpoлин-тpeт.-бутилового эфира- в виде прозрачного масла, R{ 0,70 (силикагель, этиладетат); Rj, 0,60 (силикагель, эфир). Пример 26, 1-(3-Меркапто 2 метилпропаноил ) - L-пролин . Эфир, полученный: в примере 25 (1,2 г, 0,003 моль), анизол (5 мл) и трифторметансульфокислоту ( 0,5 моль) раствор ют в 20 мл трифторуксусной кислоты в атмосфере аз та, полученный раствор красного цвета выдс.рж 1вагот 1 ч при комнатной температуре. Затем раствор испар ют в вакууме до получени  остатка крас ного цвета, который ввод т в этилацетат и промывают водой, рассолом затем сушат над сульфатом магни  и испар ют. Остаток повторно превращают в порошок с помс«цью гексана и отгон ют избыток растворител . Масса полученного масл н 1стого оста ка 0,4 г. Часть (180 мг) этого остатка подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на 2 мм пластинах силикагел  с использовани ем Б качестве растворител  смеси бензол-уксусна  кислота (75:25).Обнаружена основна  нитропруссид-по ложительна  зона (Rf 0,40), обеспечивающа  получение 135 мг 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил )-L-пролина в виде масла. Примен ют тонкослойную хроматографию с применением смеси бензол-уксусна  кислота,75:2 ( RJ- O.itO) и хлороформ (метанол)-уксусна  кислота, 50:40:10 (R; 3,62) Пример 27. 1-(3-Меркаптопр паноил) - L-пролин-трет.-бутиловый эфи К перемешиваемому раствору 1,71 (10 ммоль) пролин-трет -бутилового эфира и 1,35 г (.to ) гидрата 1-оксибензотриазола в 20 мл N,N-диметилформамида при температуре от О до 5°С добавл ют 2,06 г (10 ммоль N,N-дициклогексилкарбодиимида.Смесь перемешивают в течение 10 мин, посл чего добавл ют 1,06 г (10 ммоль) 3 -меркаптопропановой.кислоты в 2 мл N,N-диметилформамида. Затем смесь перемешивают npi: температуре от О до в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Осадившуюс  N,N-дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате. Тщательно промывают насыщенным водным раст вором бикарбоната натри , сушат и концентрируют в вакууме до получени  2,5 г масла. Масло раствор ют в смеси этилаце тат - гексан (1:1) и ввод т в коло ку силикагел  (100 г). Растворение в смеси этилацетат-гексан (1:1) обеспечивает получение 1,40 г (54% 1-(3-меркаптопропаноил)-L-пролин-трет .-бутилового эфира в виде мас нистого вещества, которое кристаллизуетс  при вьщерживании. Перекристсшлизаци  из смеси эфир-гекса приводит к получению 0,9 г бесцвет ного кристаллического вещества с т.пл. 55-60°С. П р и м е р 28. 1-(3-Меркаптопропаноил )-L-пролин. Раствор 75 мг (0,27 моль) 1- (З- (этиламино)-карбонилтио -пропаноил -L-пролина в 1 мл вз тых по тдельности концентрированного гидата окиси аммони  и воды вьздерживают при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Раствор разбавл ют небольшим количеством воды и экстрагируют эфиром. Водный слой подкисл ют охлажденной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом . Комбинированные экстракты ::ушат и концентрируют в вакууме, получа  при этом соединение, идентичное веществу, полученному в примере 14. Тонкослойна  хроматографи  (силикагель, бензол:уксусна  кислота, 7:3) R-. 0,4. Пример 29. З-Бензилтио-2-метилпропанова  кислота. Путем замены сЛ-толуолтиолом п-ь етокси-сА-толуолтиола в методике примера 24 получают З-бензилтио-2-метилпропановую кислоту. Пример 30. (Бензилтио)-2-метилпропаноил -L-пролин-трет .-бутиловый эфир. Путем замены З-бензилтио-2-метилпропановой кислотой 3-(4-метоксифенил )-метилтио -2-метилпропановой кислоты в методике примера 25 получают 1- З-(бензилтио)-2-метилпропаноил -1 пролин-трет .-бутиловый эфир. Пример 31. 1- з-(Бензилтио ) -2-метилпропаноил -L-пролин. Трет.-бутиловый эфир (бензилтио ) -2-метилпропаноил -L-пролина (7,8 г) раствор ют в смеси анизол (55 мл) и трифторуксусна  кислота (110 мл). После выдержки в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель отгон ют в вакууме и осадок раствор ют в эфире, промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни  и испар ют в вакууме до получени  сухого вещества, которым  вл етс  1- З-(бензилтио)-2-метилпропаноил -L-пролин . K 0,5 (силикагель, бензол:уксусна  кислота , 3:1) R 0,5 (силикагель, метил этил кетон -уксусна  кислота-пиридин-вода , 14:1:2:1) Пример 32. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил )-L-пролин. (бензилтио)-2-метилпропаноил -L-пролин (0,1 г) суспензируют в кип щем жидком аммиаке (10 мл), после чего добавл ют маленькие кусочки натри  и перемешивают до тех пор, пока не получают раствор устойчивого голубого цвета. Окраску ликвидируют путем добавлени  нескольких кристаллов сульфата аммони , при этом аммиак испар ют в потоке азота. Осадок раствор ют в смеси разбавленна  сол на  кислота-этилацетат . Органический слой сушат и концентрируют в накзуме до получени  сухого BSmecTSct, которым  в,)|. етс  1- { 3-меркапто- 2- eтилпpoпaнo IЛ 1-проли1. Rf 0,35 {снликагель, 6е 1эол-уксусна  кислота, Зг1), 0,5 (силикагель, метилэтилкелон j уксусна  кислотг;: пиридин i вода, 14:1:2:1) . П р и м е р 33. 3-Трифеаы.т7метнл тио-2-метнлпрогганоза  хкс.пота. Раствор 3-меркапто-2-Ms-угклпропа новой кислоты (1,2 г) и гритнлклот а (2,9 г) в метиленхл1)риде (50 мл йщцерживают при комнатной температ ре в течение 2 ч. Смесь нг гревают на вод ной бане в течение 20 г.ШН и затем испар ют в накууме до no.; iЧени  сухого вещества. Ссадок раствор ют в насьпденном йодном ргютворе бикарбоната натри  и получе.чныГ раствор промывают этилапетатом., Водную фазу подкисл ют до получени  фН, равного 3, и экстрагируют этилацетатом . Органический слой сушат к концентрируют до получени  cyxoio вещества, которым  вл етс  3-трифе Яилметилтио-2-мет ипгропа1гава  к-исЛота , R 0,8 (силикагель , бензол; :уксусна  кислота,. 3:1) , Приме р 34, 1- 3-(Трифенил метилтио) --2-метилпропа - Оил I - L.-npO лин-трет . -бутиловый зфч;р .. Путем замены 3-TpH;;e Ui 7i/ieTHJn ко -2-метилпропаноЕ1Ой кнслот.чзй 3-- ; . -1 -метоксифенил ) -метилт;и) - Я ..n пропановой кислоты в методике rii:/K Мера 25 получают - З-( трпфспиni-iefM Тио) 2-метилпро1ано }л1 1--;грол-;;1-трет , -бутиловый эфир ,. Пример 35, -I 3 1ркф: ми метилтио ) -2-мeтилпpoпa ioил -- L - 7 jo-Лин . 3-Трифенилметилггио--2 -ми; f H.iT pc;via новую кислоту (1,8 г) и N . N--;саь)оо| днимидазол (0,8 г) раствор ют в тетрагидрофуране (10 мл) с переме и  ванием при комнатной температуре, Через 20 мин раствор злгшагот в ciMec 1-пролина (0,6 г) и N-метилморфопро лина (1 г} Р .гила1,етамиде (20 м Полученную сг.ась перегчешивают в течение ночи при ког-1натной -температуpej концентрируют до получени  сухо го зещес1Еа и ocajjovf раствор ют в смеси этилац-агата и 10.%-ного во,г; ного растворгг бисульфата кал;1 . Затем отдел ют органический слой, сушат и концентрируют в вакууме :.: по лучени  сухого вещества, которьъл- вл етс  1- З- (трид1еннлмети.пт г,) - 2-метилпропаноил --1..)олпп . П, О , А (силикагель, бензол: уксу-с;на  ;, ::лота , 3:1), R 1.0 (силикагель, метилэтилкетон i уксусна  ст-лслота-.; пкр дингвода, 14:1: :1). Пример 36, 1 ( 3.Меркапто-2 метилпропаноил ) -,ПК)Лин . 13 Tpифeн - лмeтилтиo) -2-метилпропаноил 1.--п:ролин-трет ,-бутиловый эфир .3 ) раствор ют   смеск анизол (}: мл) -- трифторуюсусн а  кислота (110 мл), После выдержки в течение J Ч гтузи комнатной темпергггуре раство1: )ител  отгон ют в 1 акууме и остаток ввол т в колонку с .1ика елем lonjoeirr - смесь бензол: уксусна  кис/iOia; 75:25). Фракции, сО тветстБуюuUiC компоненту с 0,4 (тонкослойна  хроматографи  в той же самой С1- сте:ме), отстаиваьзт и зсонцентрируют до получени  сгухого Bei ecTfja, -:oTOp.Trvi  вл етс  1- ( 3-мсркаптс-2 -- -1е илпрог;аноил) - L -пролин . R. 0,62 ; си-пика.гель , хлороформ/метанол : уксусна  кислота:вода. 50;40;10) идентично R ( neiriecTBa, nojj;,4eHHoro в примере 3-: , П р и м ер 38, 1-- 3 - (Te:гpal- -;,poпиpa - 2 ИЛ7ио} -2-MiiTi,;inponaHOHJ:J -L-пролин . Путем замены 3 . тетрагидрсвиг ан-2-и;1тио ) - 2-метилпрог ановой кислот о 1J 3 - т р и ф е S i и л м 8 т i л т; i о - 2 -- г -i е т и л н р о,1гановой кислоты в методике приметна J3 получают .1- 3-( тетраг-идропира;-: .- , ) - 2-метилпропаиоил -L-ripo :и; . RJ; 0,8 ( силикаге.пь , бен зол : уксусна  кислота, 3;1),R; 0,75 ( силикагель , метилэ-тилкетон : yifcycMfjH кислота : пиридин ; вода ,14:1:2:1). -Л р и м е р 39, ,1 - ( 3-14ерк aiT,i u-2-neт - лnpoпaнoил- L- про;1ин . i acTBOp 1- 3- ( ,гид,иог;ира11 2---и ,г|тио) -2 Метилпронаноил ,Н -L -пролина 11 г)   смеск MOTanojia (25 ) и 1.:очцентрировс1нной сол ной кислоты (25 ) ви,псржива мТ при омнатной тa ;пcpгrrype Е течение 30 мин . РасгROpMTcnii отг-сп гет в впкууг-ю, получав пр,.; эчом :--( 3-мерка|т-,го--2-глстилнропаноил ) - i,, -пролин . R I; 35 ( снл -п с-гель , бегнзол : уксусна  кислота, 3:1) I- Rf 0,5 {с и икагель . 1е:илэтилкс;тон ; у К(:;ус;; а  кислота: 11{{ри,Г;ин: вод;а, 14 : 1; 2; 1 ) идентично Rf вещесггв-з,- :ол /енного в примере; 32 . При м ер 40, З-Адетоамилометилтио-2-метилнропанова  киспстгг. 3-Мсркапто-2 ме1Ч1Л11ронановую киси Н-оксиметилацетлмид ( 1,,-8 г) раствср ют в трифторуксусной :снслоте и гюлученный раствор иыд.ер .т.1-1зают нри .комнатной температуре 1 ч. Затем отгон ют в вакууме трифторуксусну;Е КИСЛ.ОТУ над гидратом окнси с а ПИЯ, получгш при этом 3-ацетам -1доM-BTHJJTHO 2-метилнропарювую кислоту . Пример 41, 1-- З-(Ацетамидо-м-етилтио ) -2-метилпрог аноил -L-нролин , Путем замены З-ацетамидометилт -о-2-метилпропановой кислотой 3 (тетра гидрофу ран- 2 -илтио) - 2 - мет и,1 пропановой кислоты в методике примера 38 получают - З-( ацетамидо