NO309479B1

NO309479B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R,2S,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid

Info

Publication number: NO309479B1
Application number: NO933809A
Authority: NO
Inventors: Daniel Thomas Belmont; Valerie Hendrickson; John Mark Hoekman
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 2001-02-05
Also published as: FI106030B; JP3247696B2; EP0581899A1; CA2106673A1; NO933809L; PT100425A; JPH06507406A; KR100221767B1; EP0581899A4; KR100317147B1; US5089616A; WO1992018486A1; AU2183592A; PT100425B; FI934594A0; IE921288A1; AU653851B2; FI934594A; MX9201831A

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Europeisk publisert patentsøknad 0399556, som inntas her ved referanse, beskriver en ny serie amino-substituerte heterocykliske grupper.

Forbindelsene beskrevet i europeisk publisert patent-søknad 0399556 er nyttige for behandling av nyre-tilknyttet hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, glaukom, hyperaldosteronisme, sykdommer forårsaket av retrovirus innbefattet HTLV I, II og III, og forbindelsene kan også anvendes som diagnostiske midler for å påvise forekomst av nyre-assosiert hypertensjon eller hyperaldosteronisme. Spesielt verdifulle for ovennevnte terapeutiske kategorier, og spesielt for behandling av nyre-assosiert hypertensjon, er [1S-(1R*,2S*,3R*) ]-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-[1-(cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl]-L-alaninamid. Ovennevnte forbindelse er blitt fremstilt ved en metode hvor 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin anvendes som nøkkel-mellomprodukt. Aminogruppen på tiazol-ringen i dette mellomproduktet ble beskyttet for å forhindre biprodukter som skyldes kobling ved aminotiazol-gruppen. Fremgangsmåten krever videre kostbare utgangsmaterialer, potensielt risikable reagenser og mellomprodukter anvendes, og dessuten kreves kromatografisk rensning av mellomproduktene og slutt-produktene .

Målet for foreliggende oppfinnelse er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen beskrevet ovenfor ved anvendelse av en ny syntese.

Det er videre uventet funnet at nøkkel-mellomproduktet, 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin kan anvendes ved foreliggende fremgangsmåte uten beskyttelse av aminotiazol-gruppen. Foreliggende fremgangsmåte eliminerer således to trinn som ér nødvendig for beskyttelse og fjernelse av beskyttelses-gruppe-ne på aminotiazol-gruppen. Videre starter foreliggende fremgangsmåte fra et billig utgangsmateriale, anvender ufarlige reagenser og krever ikke kromatografi for å rense mellomprodukter og sluttprodukter. Foreliggende fremgangsmåte er således anvendbar for syntese i stor skala.

Oppsummering av oppfinnelsen

Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er således en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som omfatter: Trinn (a), omsetning av den racemiske forbindelsen med formel VIII med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII

Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel Villa:

Trinn (c), behandling av forbindelsen med formel Villa med en forbindelse med formelen

R - OH

hvor R er alkyl eller benzyl, i nærvær av en syre, for å få forbindelsen med formel VI hvor R er som angitt ovenfor:

Trinn (d), behandling av forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel V i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel IV hvor R<*>er som angitt ovenfor:

Trinn (e), behandling av forbindelsen med formel IV med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel III: Trinn (f), behandling av forbindelsen med formel III med forbindelsen med formel II

II

i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel I;

Trinn (g), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel I ved vanlige metoder.

Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel Villa

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som omfatter: Trinn (a), behandling av den racemiske forbindelsen med formel VIII med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII

Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel Villa;

Trinn (c), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel Villa til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Villa ved vanlige metoder.

Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et nytt mellomprodukt med Formel VII

som er nyttig for fremstilling av forbindelsen med Formel Villa som igjen er nyttig for fremstilling av forbindelsen med Formel I. Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et nytt mellomprodukt med formel Villa

og farmasøytisk godtagbare salter derav, som er nyttige for fremstilling av forbindelsen med formel Villa.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

For foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsen "alkali-metall" et metall i Gruppe IA i det periodiske system og omfatter f.eks. litium, natrium, kalium og lignende.

"Jordalkalimetall" er et metall i Gruppe IIA i det periodiske system og omfatter f.eks. kalsium, barium, strontium, magnesium og lignende.

"Alkyl" betyr et lineært eller forgrenet hydrokarbon-radikal med fra ett til seks karbonatomer og omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.

Forbindelsen med formel I kan videre danne farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, og forbindelsen med formel Villa kan danne både farmasøytisk godtagbare syreaddisjons-og/eller base-salter. Alle disse formene er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsen med Formel I og Formel Villa omfatter salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer så som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosfor-syrling og lignende, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksy-alkansyrer, alkan-disyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluen-sulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metan-sulfonat og lignende. Salter av aminosyrer så som arginat og lignende og glukonat, galakturonat kommer også i betraktning (se f.eks. Bergs S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, sider 1-19 (1977)).

Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å fremstille saltet på vanlig måte. Den frie baseformen kan regenereres ved at saltformen bringes i kontakt med en base, og den frie basen isoleres på vanlig måte. Den frie baseformen varierer noe fra de respektive saltformene med hensyn til visse fysiske egenskaper, så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med de respektive frie basene for formålet med foreliggende oppfinnelse.

Farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer så som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metyl-glukamin og prokain (se f.eks. Berge S.M. et al, Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, sider 1-19 (1977)).

Baseaddisjonssaltene av de sure forbindelsene fremstilles ved at den frie syre-formen bringes i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syre-formen kan regenereres ved at saltformen bringes i kontakt med en syre, og den frie syren isoleres på vanlig måte. De frie syre-formene adskiller seg noe fra de respektive saltformene med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med de respektive frie syrer for formålet ved foreliggende oppfinnelse.

Som beskrevet ovenfor, er forbindelsen med Formel I nyttig for behandling av nyre-assosiert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, glaukom, hyperaldosteronisme, sykdommer fremkalt av retrovirus, innbefattet HTLV I, II og III, og kan anvendes som et diagnostisk verktøy for å påvise forekomst av nyre-assosiert hypertensjon eller hyperaldosteronisme.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er ved sitt første aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommersielt anvendbar metode for fremstilling av forbindelsen med Formel I. Fremgangsmåten kan videre utføres uten beskyttelse av amino-gruppen bundet til tiazol-ringen i nøkkel-mellomproduktet, 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er illustrert i Skjema I.

Forbindelsen med Formel VIII som er en racemisk blanding av isomerer, behandles således med L-glutaminsyre i et opp-løsningsmiddel så som f.eks. metanol-vann og lignende ved ca. romtemperatur til ca. 70"C for å gi en blanding av diastereomere salter fra hvilke det ønskede LL-diastereomere salt med Formel VII oppnås ved krystallisering fra en alkohol så som f.eks. metanol og lignende. Omsetningen utføres fortrinnsvis i metanol-vann ved ca. 54 °C med påfølgende krystal-lisasjon fra metanol-vann (50:50). Saltet med Formel VII behandles med en base så som f.eks. trietylamin, pyridin, morfolin og lignende, i et oppløsningsmiddel så som f.eks. en alkohol så som metanol og lignende, ved ca. tilbakeløps-temperaturen til oppløsningsmidlet i.ca. 1 time, fulgt av avkjøling til ca. 5°C for å gi forbindelsen med Formel Villa som den enantiomert rene L-isomer. Omsetningen utføres fortrinnsvis med trietylamin i metanol ved ca. tilbakeløps-temperatur i ca. 1 time, fulgt av avkjøling til ca. 5°C. Aminosyren med Formel Villa behandles med en forbindelse med formelen

R - OH

hvor R er alkyl eller benzyl, i nærvær av en syre så som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, para-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og lignende, ved ca. 0°C til ca. tilbakeløpstemperatur, i ca. 1 time til ca. 24 timer for å oppnå esteren med Formel VI hvor R er som angitt ovenfor. Omsetningen utføres fortrinnsvis med en mettet hydrogenklorid-oppløsning av forbindelsen med formel R-OH ved ca. 24°C i ca.

6 timer, fulgt av oppvarmning til ca. tilbakeløpstemperatur og derefter avkjøling til ca. 5°C i ca. 1 time. Forbindelsen med Formel VI omsettes med forbindelsen med Formel V i nærvær av et koblingsmiddel så som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol, karbonyldiimidazol, et blandet anhydrid, f.eks. isobutylkloroformiat i nærvær av en base så som f.eks. trietylamin, n-metylmorfolin og lignende, og et oppløsnings-middel så som f.eks. etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan, blandinger derav så som f.eks. dimetylformamid-etylacetat og lignende, ved ca. 0°C til ca. romtemperatur i ca. 30 minutter til ca. 24 timer for å oppnå forbindelsen med Formel IV hvor R er som angitt ovenfor. Omsetningen utføres fortrinnsvis med dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol i etylacetat ved ca. 5°C i ca. 15 minutter, fulgt av omsetning ved ca. romtemperatur i ca. 15 minutter. Forbindelsen med Formel IV kan eventuelt isoleres som et salt ved behandling med en syre så som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og lignende i en alkohol så som f.eks. metanol, etanol, isopropanol og lignende. Fortrinnsvis oppnås monohydrokloridsaltet av forbindelsen med Formel IV ved behandling av forbindelsen med Formel IV med hydrogenklorid i isopropanol. Saltet av en forbindelse med Formel IV behandles med en base så som f.eks. et alkalimetallhydroksyd, et jordalkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd og lignende, i et oppløsnings-middel så som f.eks. metanol-vann, dioksan-vann, aceton-vann, tetrahydrofuran-vann og lignende ved ca. 0°C til ca. romtemperatur i ca. 30 minutter til ca. 12 timer for å oppnå forbindelsen med Formel III. Omsetningen utføres fortrinnsvis med natriumhydroksyd i tetrahydrofuran-vann ved ca. 0°C til ca. 5°C i ca. 3 timer. Forbindelsen med formel III omsettes med forbindelsen med Formel II i nærvær av et koblingsmiddel og et oppløsningsmiddel, under anvendelse av metoden anvendt for å fremstille en forbindelse med Formel IV fra en forbindelse med Formel VI og en forbindelse med Formel V.

Forbindelsen med Formel VIII kan fremstilles ved metoden beskrevet av Silberg, A. et al, Chemische Berichte, Vol. 97, sidene 1767-69 (1964). Patt, W.C. et al, Synthetic Communications, Vol. 20, side 3097-3102 (1990) beskriver en asymmetrisk syntese av a-N-B0C-/3-(2 ' -amino-4 '-tiazolyl) alanin-benzylester som er et beskyttet derivat av 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin. I motsetning til ved foreliggende fremgangsmåte, anvendes imidlertid ved denne metoden kostbar N-BOC-asparaginsyre-a-benzylester som utgangsmateriale og diazo-metan, som er et potensielt risikabelt reagens.

De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer opp-finnerens foretrukne metode for fremstilling av forbindelsen og verdifulle mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

f IS-( IR*. 2S*. 3R*) 1- N-( 4- morfolinvlsulfonvl)- L- fenvlalanvl- 3- 12 - amino- 4- tiazolyl)- N- ri- cykloheksylmetvl)- 2. 3- dihvdroksv- 5-metylheksyl]- L- alaninamid

Trinn A: Fremstilling av 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- L- alanin- L-glutaminsyre- salt

DL-3-(2-amino-4-tiazolyl)alanin, 41,8 kg (223 mol)

(Silberg, A., et al, Chemische Berichte, vol. 97, side 1767-69

(1964)) og 26,3 kg (179 mol) L-glutaminsyre oppløses i 620 1 vann ved 60°C. Metanol (620 1) settes til oppløsningen, og oppløsningen avkjøles til 25°C for å krystallisere saltet. Efter omrøring i 2-3 timer ved 25°C filtreres produktet og vaskes med 4 0 1 metanol. Produktet tørres ved 40°C under vakuum for å gi 37,6 kg 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-L-glutaminsyre-salt som et hvitt, fast stoff. Infrarødt spektrum (IR) (mineralolje): 2927 (s, br), 1643 (s), 1605 (s), 1548 (s) , 1407 (sh) cm"<1>.

Trinn B: Fremstilling av 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- L- alanin

3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-L-glutaminsyre-salt, 37,6 kg (112 mol) og 420 1 metanol fylles i en reaktor og omrøres mens 34,4 kg trietylamin tilsettes. Oppslemningen oppvarmes til tilbakeløp i 1 time og avkjøles derefter til 5°C. Produktet filtreres, vaskes med 25 1 metanol for å gi 26,3 kg 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin som et hvitt, fast stoff inneholdende metanol. En tørret prøve er >99% ren og har >99% enantiomert overskudd ved chiral høytrykks-væskekromatografi (HPLC); IR (mineralolje): 3170 (s, br), 1618 (s), 1525 (s), 1108 (m) cm"<1>.

Trinn C: Fremstilling av 3-( 2- amino- 4- tiazolvl)- L- alanin-metylester- dihvdroklorid

3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin inneholdende metanol, 26,3 kg (76 mol) og 72 1 metanol fylles i en reaktor og om-røres ved 5°C, fulgt av 16,9 kg vannfri hydrogenkloridgass, og omrøres ved 25°C i 5 timer. Oppløsningen oppvarmes til tilbakeløp og avkjøles derefter til 5°C og holdes der i 1 time. Produktet filtreres og tørres under vakuum ved 50°C for å gi 17,7 kg 3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-dihydroklorid som et gråhvitt, fast stoff, 99% rent ved HPLC; IR (mineralolje): 3410 (sh), 1749 (sh), 1631 (sh),

1225 (m) cm"<1>.

Trinn D: Fremstillin<g> av N-( 4- morfolinylsulfonyl)- L- fenvl-alanyl- 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- L- alanin- metvlester-monohvdroklorid

3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-dihydroklorid, 12 kg (43,8 mol), 13,8 kg N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenyl-alanin (europeisk publisert patentsøknad 0399556), 6,0 kg hydroksybenzotriazol (HOBT) og 110 L dimetylformamid fylles i en 800 1 reaktor og avkjøles til 5°C. Trietylamin, 9,4 kg, fylles på i løpet av 10 minutter og avkjøles til 5°C. En oppløsning av 9,5 kg dicykloheksylkarbodiimid i 350 1 etylacetat helles i reaksjonsblandingen i løpet av en periode på 15 minutter ved 5°C. Oppslemningen får oppvarmes til romtemperatur og omrøres natten over. Oppslemningen fortynnes med 424 1 etylacetat og filtreres. Filterkaken vaskes med 50 1 etylacetat. Filtratet vaskes med vann (2 x 14 0 1) og mettet natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 150 1). Oppløsningen fortynnes med 193 1 isopropylalkohol. Efter avkjøling til 5°C tilsettes vannfri hydrogenklorid-gass (3,2 kg) for å felle ut produktet. Efter isolering ved filtrering tørres produktet ved 25°C under vakuum for å gi 18 kg N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-

monohydroklorid som et hvitt, fast stoff, 99,6% rent ved HPLC; massespektrum (kjemisk ionisering) 498 M^H.

Trinn E: Fremstilling av N- f4- morfolinylsulfonyl)- L- fenyl-alanvl- 3-( 2- amino- 4- tiazolvl)- L- alanin

N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin-metylester-monohydroklorid, 2057,6 g og 6 1 tetrahydrofuran fylles i en 50 1 reaktor og omrøres til en tykk oppslemning ved 0° til 5°C. En oppløsning 456 g natriumhydroksyd i 11,4 1 vann tilsettes i løpet av 2 timer ved 0° til 5°C. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter tilsettes en oppløsning av 630,8 ml konsentrert saltsyre i 7,6 1 vann i løpet av 2 timer ved 0° til 5°C. Produktet utfelles som en tykk oppslemning som filtreres, og filterkaken vaskes med vann (2 x 500 ml). Det faste stoffet tørres under vakuum ved 40°C for å gi 1700 g N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin som et hvitt, fast stoff, 99,5% rent. En andre porsjon på 108 g oppnås med 99,7% renhet ved HPLC; sm.p. 149-151°C.

Trinn F: Fremstilling av r IS- f IR*. 2S*. 3R*) 1 - N- ( 4- morf olinvl-sulfonvl)- L- fenvlalanyl- 3-( 2- amino- 4- tiazolyl)- N- f( 1- cyklo-heksylmetvl)- 2, 3- dihydroksv- 5- metvlheksvll- L- alaninamid

1-N-hydroksybenzotriazol, 190,6 g, 395,0 g [2S-(2R*, 3S*, 4R*)]-2-amino-l-cykloheksyl-6-metyl-3,4-heptandiol (US-patent 4.680.284 og 4.845.079), 682,4 g (1,62 mol) N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-L-alanin og 20 1 etylacetat fylles i en 50 1 reaktor, og oppslemningen omrøres. Trietylamin, 107,1 g med 0,5 1 etylacetat settes til blandingen og omrøres i 1 time ved 30°C. En opp-løsning av 300,0 g dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 2,5 1 etylacetat settes til reaksjonsblandingen i løpet av 15 til 3 0 minutter. Oppslemningen oppvarmes til 35° til 40°C og omrøres ved denne temperaturen i 48 timer, avkjøles til 25°C, og det faste stoffet fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes med

0,5N vandig saltsyre-oppløsning (4 1), mettet natrium-bikarbonatoppløsning (4x4 1) og vann (2 1). Oppløsningen konsentreres til en tykk oppslemning under vakuum, avkjøles

til 5°C, og det faste råproduktet oppsamles ved filtrering og tørres under vakuum ved 40"C. Råproduktet og 4 1 isopropanol fylles i en 12 1 reaktor, og oppslemningen oppvarmes til 45°C. Vann, 1 1, tilsettes, og oppvarmning fortsettes til 60°C. Oppløsningen avkjøles langsomt for å krystallisere produktet og avkjøles derefter til 10°C. Oppslemningen filtreres, og filterkaken vaskes med kald isopropanol. Efter tørring ved 40°C under vakuum oppnås 770 g [IS-(IR*, 2S*, 3R*) ]-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-[(1-cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl]-L-alaninamid som hvite nåler med >99% renhet ved HPLC; masse-spektrum (hurtig atom-bombardement); 709,2 M<+>.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med Formel x og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved Trinn (a), omsetning av den racemiske forbindelsen med formel VIII med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel villa: Trinn (c) behandling av forbindelsen med formel Villa med en forbindelse med formelen R - OH hvor R er alkyl eller benzyl, i nærvær av en syre, for å få forbindelsen med formel VI hvor R er som angitt ovenfor: Trinn (d), behandling av forbindelsen med formel VI med forbindelsen med formel V i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel IV hvor R er som angitt ovenfor: Trinn (e), behandling av forbindelsen med formel IV med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel III: Trinn (f), behandling av forbindelsen med formel III med forbindelsen med formel II i nærvær av et koblings-reagens og et oppløsningsmiddel for å få forbindelsen med formel I; Trinn (g), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel I ved vanlige metoder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at syren i Trinn (c) er valgt fra gruppen bestående av saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, para-toluensulfonsyre og metansulfonsyre; koblingsreagenset i Trinn (d) er valgt fra gruppen bestående av dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol, og karbonyldiimidazol; oppløsningsmidlet i Trinn (d) er valgt fra gruppen bestående av etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan og dimetylformamid-etylacetat; basen i Trinn (e) er valgt fra gruppen bestående av' et alkalimetallhydroksyd og jordalkalimetallhydroksyd; oppløsningsmidlet i Trinn (e) er valgt fra gruppen bestående av metanol-vann, dioksan-vann, aceton-vann og tetrahydrofuran-vann; koblingsreagenset i Trinn (f) er valgt fra gruppen bestående av dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol og karbonyldiimidazol; og oppløsningsmidlet i Trinn (f) er valgt fra gruppen bestående av etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran og diklormetan.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at syren i Trinn (c) er saltsyre; koblingsreagenset i Trinn (d) er dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol; oppløsningsmidlet i Trinn (d) er dimetylformamid-etylacetat; basen i Trinn (e) er natriumhydroksyd; oppløsningsmidlet i Trinn (e) er tetrahydrofuran-vann; koblingsreagenset i Trinn (f) er dicykloheksylkarbodiimid og hydroksybenzotriazol; og oppløsningsmidlet i Trinn (f) er etylacetat.

4. Forbindelse, karakterisert ved Formel VII

5. Forbindelse, karakterisert ved Formel Villa og farmasøytisk godtagbare salter derav.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med Formel Villa og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved Trinn (a), behandling av den racemiske forbindelsen med formel VIII med L-glutaminsyre i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VII Trinn (b), behandling av forbindelsen med formel VII med en base i et oppløsningsmiddel, for å få forbindelsen med formel VIIIa; Trinn (c), om ønsket omdannelse av den resulterende forbindelse med formel Villa til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved vanlige metoder, og om ønsket, omdannelse av det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Villa ved vanlige metoder.