JP3247696B2 - 〔１ｓ−（１ｒ＊，２ｓ＊，３ｒ＊）〕−ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−ｌ−アラニンアミドの改良された製法 - Google Patents
〔１ｓ−（１ｒ＊，２ｓ＊，３ｒ＊）〕−ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−ｌ−アラニンアミドの改良された製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 欧州公告特許出願第0399556号には、新規な一連のア
ミノ置換異項環が開示されている。この記載は参考文献
として引用する。
ミノ置換異項環が開示されている。この記載は参考文献
として引用する。
欧州公告特許出願第0399556号に開示された化合物
は、レニン関連高血圧症、うっ血性心不全、緑内障、高
アルドステロン症、HTLV−Ｉ、IIおよびIIIを含むレト
ロウイルスによって生じる疾患の処置、ならびにレニン
関連高血圧症もしくは高アルドステロン症の存在の確定
のための診断用ツールとしてのその化合物の使用に有用
である。上述の治療領域において、とくにレニン関連高
血圧症の処置に、〔1S−（1R＊,2S＊,3R＊）〕−Ｎ−
（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−〔（１
−シクロヘキシルメチル）−2,3−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシル〕−Ｌ−アラニンアミドはとくに価値が
ある。上述の化合物は３−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンをキー中間体として利用する操作に
より製造されてきた。この中間体のチアゾール環上のア
ミノ基は、アミノチアゾール基を介したカップリングに
よって起こる副生成物を防止するために保護されてい
た。さらにこの方法は高価な出発原料を必要とし、危険
の可能性がある試薬および中間体を使用し、しかも中間
体および最終生成物の精製にクロマトグラフィーの使用
を包含する。
は、レニン関連高血圧症、うっ血性心不全、緑内障、高
アルドステロン症、HTLV−Ｉ、IIおよびIIIを含むレト
ロウイルスによって生じる疾患の処置、ならびにレニン
関連高血圧症もしくは高アルドステロン症の存在の確定
のための診断用ツールとしてのその化合物の使用に有用
である。上述の治療領域において、とくにレニン関連高
血圧症の処置に、〔1S−（1R＊,2S＊,3R＊）〕−Ｎ−
（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−〔（１
−シクロヘキシルメチル）−2,3−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシル〕−Ｌ−アラニンアミドはとくに価値が
ある。上述の化合物は３−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンをキー中間体として利用する操作に
より製造されてきた。この中間体のチアゾール環上のア
ミノ基は、アミノチアゾール基を介したカップリングに
よって起こる副生成物を防止するために保護されてい
た。さらにこの方法は高価な出発原料を必要とし、危険
の可能性がある試薬および中間体を使用し、しかも中間
体および最終生成物の精製にクロマトグラフィーの使用
を包含する。
本発明の目的は、新規な合成を用いることによる、上
述の化合物の製造の改良方法である。
述の化合物の製造の改良方法である。
さらに、本発明者らは予期に反して、本発明の操作で
は、キー中間体の３−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニンが、アミノチアゾール基を保護しないで
使用できることを見出したのである。すなわち、本発明
の方法では、アミノチアゾール基上の遮断基の保護およ
び除去に必要な２つの工程が省略される。さらに本発明
の方法は、安価な出発原料で出発し、危険のない試薬を
使用し、しかも中間体および最終生成物の精製にクロマ
トグラフィーを必要としない。したがって、本発明の方
法は大規模の合成に適用可能である。
は、キー中間体の３−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニンが、アミノチアゾール基を保護しないで
使用できることを見出したのである。すなわち、本発明
の方法では、アミノチアゾール基上の遮断基の保護およ
び除去に必要な２つの工程が省略される。さらに本発明
の方法は、安価な出発原料で出発し、危険のない試薬を
使用し、しかも中間体および最終生成物の精製にクロマ
トグラフィーを必要としない。したがって、本発明の方
法は大規模の合成に適用可能である。
発明の要約 したがって、本発明の第一の態様は、式Ｉ の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の製造
のための改良方法であって、 工程（ａ）式VIII のラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式
VII の化合物を得、 工程（ｂ）式VIIの化合物を溶媒中塩基で処理して式V
III a の化合物を得、 工程（ｃ）式VIII aの化合物を式 Ｒ−OH （式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物
で酸の存在下に処理して式VI （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、 工程（ｄ）式VIの化合物を式Ｖ の化合物で、カップリング試薬および溶媒の存在下に処
理して式IV （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、 工程（ｅ）式IVの化合物を溶媒中塩基で処理して式II
I の化合物を得、 工程（ｆ）式IIIの化合物を式II の化合物で、カップリング試薬と溶媒の存在下に処理し
て式Ｉの化合物を得、 工程（ｇ）そして得られた式Ｉの化合物を所望によ
り、慣用方法で相当する医薬的に許容される酸付加塩に
変換し、また所望により、相当する医薬的に許容される
酸付加塩を慣用方法で式Ｉの化合物に変換することから
なる。
のための改良方法であって、 工程（ａ）式VIII のラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式
VII の化合物を得、 工程（ｂ）式VIIの化合物を溶媒中塩基で処理して式V
III a の化合物を得、 工程（ｃ）式VIII aの化合物を式 Ｒ−OH （式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物
で酸の存在下に処理して式VI （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、 工程（ｄ）式VIの化合物を式Ｖ の化合物で、カップリング試薬および溶媒の存在下に処
理して式IV （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、 工程（ｅ）式IVの化合物を溶媒中塩基で処理して式II
I の化合物を得、 工程（ｆ）式IIIの化合物を式II の化合物で、カップリング試薬と溶媒の存在下に処理し
て式Ｉの化合物を得、 工程（ｇ）そして得られた式Ｉの化合物を所望によ
り、慣用方法で相当する医薬的に許容される酸付加塩に
変換し、また所望により、相当する医薬的に許容される
酸付加塩を慣用方法で式Ｉの化合物に変換することから
なる。
本発明の第二の態様は、式VIII a の化合物およびその医薬的に許容される塩の製造のため
の改良方法であり、 工程（ａ）式VIII のラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式
VII の化合物を得、 工程（ｂ）式VIIの化合物を溶媒中塩基で処理して式V
III aの化合物を得、 工程（ｃ）得られた式VIII aの化合物を所望により、
慣用方法で相当する医薬的に許容される塩に変換し、ま
た所望により、相当する医薬的に許容される塩を慣用方
法で式VIII aの化合物に変換することからなる。
の改良方法であり、 工程（ａ）式VIII のラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式
VII の化合物を得、 工程（ｂ）式VIIの化合物を溶媒中塩基で処理して式V
III aの化合物を得、 工程（ｃ）得られた式VIII aの化合物を所望により、
慣用方法で相当する医薬的に許容される塩に変換し、ま
た所望により、相当する医薬的に許容される塩を慣用方
法で式VIII aの化合物に変換することからなる。
本発明の第三の態様は、式VII の新規な中間体であり、この化合物は、式Ｉの化合物の
製造に有用な式VIII aの化合物の製造に有用である。
製造に有用な式VIII aの化合物の製造に有用である。
本発明の第四の態様は、式VIII a の新規な中間体、および式VIII aの化合物の製造に有用
なその医薬的に許容される塩である。
なその医薬的に許容される塩である。
発明の詳細な説明 本発明において、「アルカリ金属」の語は周期率表の
I A属の金属であり、たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウム等を包含する。
I A属の金属であり、たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウム等を包含する。
「アルカリ土類金属」は、周期率表のII A属の金属で
あり、たとえばカルシウム、バリウム、ストロンチウ
ム、マグネシウム等を含有する。
あり、たとえばカルシウム、バリウム、ストロンチウ
ム、マグネシウム等を含有する。
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
または分岐状の炭化水素基であり、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル等を包含する。
または分岐状の炭化水素基であり、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル等を包含する。
式Ｉの化合物はさらに医薬的に許容される酸付加塩を
形成することが可能で、式VIII aの化合物は医薬的に許
容される酸付加塩および／または塩基塩の両者を形成す
ることができる。これらの型はすべて、本発明の範囲に
包含される。
形成することが可能で、式VIII aの化合物は医薬的に許
容される酸付加塩および／または塩基塩の両者を形成す
ることができる。これらの型はすべて、本発明の範囲に
包含される。
式Ｉおよび式VIII aの化合物の医薬的に許容される酸
付加塩には、非毒性無機酸たとえば酸塩、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から
誘導される塩、ならびに非毒性有機酸たとえば脂肪族モ
ノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸等から誘導される塩を包含する。
すなわち、この種の酸には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水
素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン
酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバチン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含され
る。また、アミノ酸の塩、たとえばアルギン酸塩等、な
らびにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される
〔たとえばBergs S.M.ら、“Pharmaceutical Salts,"Jo
urnal of Pharmaceutical Sciences,66巻,1〜19頁（197
7）参照〕。
付加塩には、非毒性無機酸たとえば酸塩、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から
誘導される塩、ならびに非毒性有機酸たとえば脂肪族モ
ノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸等から誘導される塩を包含する。
すなわち、この種の酸には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水
素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン
酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバチン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含され
る。また、アミノ酸の塩、たとえばアルギン酸塩等、な
らびにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される
〔たとえばBergs S.M.ら、“Pharmaceutical Salts,"Jo
urnal of Pharmaceutical Sciences,66巻,1〜19頁（197
7）参照〕。
上記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を、所望
の酸の塩形成のための十分な量と慣用方法で接触させる
ことにより製造される。遊離塩基型は、慣用方法で、塩
型を塩基と接触させ遊離塩基を単離することにより再生
できる。遊離塩基型はそれらの各塩型とは、ある種の物
理的性質たとえば極性溶媒中の溶解度で若干異なるが、
他の点では、本発明の目的において、塩はそれらの各遊
離塩基と均等である。
の酸の塩形成のための十分な量と慣用方法で接触させる
ことにより製造される。遊離塩基型は、慣用方法で、塩
型を塩基と接触させ遊離塩基を単離することにより再生
できる。遊離塩基型はそれらの各塩型とは、ある種の物
理的性質たとえば極性溶媒中の溶解度で若干異なるが、
他の点では、本発明の目的において、塩はそれらの各遊
離塩基と均等である。
医薬的に許容される塩基付加塩は金属またはアミン、
たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機ア
ミンによって形成される。カチオンとして使用される金
属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム等がある。適当なアミンの例には、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン、およびプロカインがある〔たとえば、Be
rgs S.M.ら、Journal of Pharmaceutical Sciences,66
巻,1〜19頁（1977）参照〕。
たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機ア
ミンによって形成される。カチオンとして使用される金
属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム等がある。適当なアミンの例には、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン、およびプロカインがある〔たとえば、Be
rgs S.M.ら、Journal of Pharmaceutical Sciences,66
巻,1〜19頁（1977）参照〕。
上記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を、所望の
塩基の塩形成のために十分な量と慣用方法で接触させる
ことにより製造される。遊離酸型は、慣用方法で、塩型
を酸と接触させ遊離酸を単離することにより再生でき
る。遊離酸型はそれらの各塩型とは、ある種の物理的性
質たとえば極性溶媒中の溶解度で若干異なるが、他の点
では、本発明の目的において、塩はそれらの各遊離酸と
均等である。
塩基の塩形成のために十分な量と慣用方法で接触させる
ことにより製造される。遊離酸型は、慣用方法で、塩型
を酸と接触させ遊離酸を単離することにより再生でき
る。遊離酸型はそれらの各塩型とは、ある種の物理的性
質たとえば極性溶媒中の溶解度で若干異なるが、他の点
では、本発明の目的において、塩はそれらの各遊離酸と
均等である。
前述のように、式Ｉの化合物は、レニン関連高血圧
症、うっ血性心不全、緑内障、高アルドステロン症、HT
LV−Ｉ、IIおよびIIIを含むレトロウイルスによって生
じる疾患の処置、ならびにレニン関連高血圧症または高
アルドステロン症の存在の確定のための診断用ツールと
してのこの化合物の使用に有用である。
症、うっ血性心不全、緑内障、高アルドステロン症、HT
LV−Ｉ、IIおよびIIIを含むレトロウイルスによって生
じる疾患の処置、ならびにレニン関連高血圧症または高
アルドステロン症の存在の確定のための診断用ツールと
してのこの化合物の使用に有用である。
本発明の第一の態様における本発明の方法は、式Ｉの
化合物の新規な、改良された、経済的な、そして工業的
に有用な製造方法である。さらにこの方法は、キー中間
体、３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
ンのチアゾール環に結合したアミノ基を保護しないで実
施できる。その第一の態様における本発明の方法の概略
を反応式Ｉに示す。
化合物の新規な、改良された、経済的な、そして工業的
に有用な製造方法である。さらにこの方法は、キー中間
体、３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
ンのチアゾール環に結合したアミノ基を保護しないで実
施できる。その第一の態様における本発明の方法の概略
を反応式Ｉに示す。
すなわち、異性体のセラミ混合物である式VIIIの化合
物を、たとえばメタノール−水等のような溶媒中、ほぼ
室温から約70℃の温度で、Ｌ−グルタミン酸によって処
理し、ジアステレオマー塩の混合物を得て、これから、
所望の式VIIのLLジアステレオマー塩がたとえばメタノ
ール等のようなアルコールからの結晶化によって得られ
る。好ましくは、反応はメタノール−水中約54℃で行
い、ついでメタノール（50:50）から結晶化する。式VII
の塩は、溶媒たとえばメタノール等のようなアルコール
中、ほぼ溶媒の還流温度で約１時間、トリエチルアミ
ン、ピリジン、モルホリン等のような塩基で処理し、つ
いで約５℃に冷却すると、式VIII aの化合物が純粋な鏡
像異性体Ｌ−アイソマーとして得られる。好ましくは、
反応は、メタノール中ほぼ還流温度で約１時間、トリエ
チルアミンによって行い、ついで約５℃に冷却する。式
VIII aのアミノ酸を式 Ｒ−OH （式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物
で、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラトルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸等のような酸の存在下、約
０℃からほぼ還流温度までの温度において、約１〜約24
時間処理して、式VI（式中、Ｒは上に定義した通りであ
る）のエステルを得る。反応は好ましくは、式Ｒ−OHの
化合物の飽和塩化水素溶液を用い、約24℃で約６時間行
い、ついでほぼ還流温度に加熱し、続いて約５℃に約１
時間冷却する。式VIの化合物を、カップリング試薬たと
えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、カルボニルジイミダゾール、塩基
たとえばトリエチルアミン、ｎ−メチルモルホリン等の
存在下における混合無水物たとえばクロロギ酸イソブチ
ルの存在下、および溶媒たとえば酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
それらの混合物たとえばジメチルホルムアミド−酢酸エ
チル等の存在下、約０℃からほぼ室温までの温度におい
て約30分〜約24時間、式Ｖの化合物と反応させて、式IV
（式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得
る。反応は好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールと、酢酸エチル
中、約５℃において約15分間行い、ついでほぼ室温で約
15時間反応させる。式IVの化合物は、所望により、たと
えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
ようなアルコール中で、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等のような酸で処理して、塩として単離することもで
きる。好ましくは、式IVの化合物はイソプロパノール中
塩化水素で処理して、式IVの化合物の一塩酸塩を得る。
式IVの化合物の塩は、塩基たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金
属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物により、たとえ
ばメタノール−水、ジオキサン−水、アセトン−水、テ
トラヒドロフラン−水等のような溶媒中、約０℃からほ
ぼ室温までの温度において約30分〜約12時間処理して、
式IIIの化合物を得る。反応は好ましくは、水酸化ナト
リウムにより、テトラヒドロフラン−水中、約０℃から
約５℃までの温度で約３時間行う。式IIIの化合物は、
カップリング剤および溶媒の存在下に、式VIの化合物と
式Ｖの化合物から式IVの化合物の製造に使用した方法を
用いて、式IIの化合物と反応させる。
物を、たとえばメタノール−水等のような溶媒中、ほぼ
室温から約70℃の温度で、Ｌ−グルタミン酸によって処
理し、ジアステレオマー塩の混合物を得て、これから、
所望の式VIIのLLジアステレオマー塩がたとえばメタノ
ール等のようなアルコールからの結晶化によって得られ
る。好ましくは、反応はメタノール−水中約54℃で行
い、ついでメタノール（50:50）から結晶化する。式VII
の塩は、溶媒たとえばメタノール等のようなアルコール
中、ほぼ溶媒の還流温度で約１時間、トリエチルアミ
ン、ピリジン、モルホリン等のような塩基で処理し、つ
いで約５℃に冷却すると、式VIII aの化合物が純粋な鏡
像異性体Ｌ−アイソマーとして得られる。好ましくは、
反応は、メタノール中ほぼ還流温度で約１時間、トリエ
チルアミンによって行い、ついで約５℃に冷却する。式
VIII aのアミノ酸を式 Ｒ−OH （式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物
で、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラトルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸等のような酸の存在下、約
０℃からほぼ還流温度までの温度において、約１〜約24
時間処理して、式VI（式中、Ｒは上に定義した通りであ
る）のエステルを得る。反応は好ましくは、式Ｒ−OHの
化合物の飽和塩化水素溶液を用い、約24℃で約６時間行
い、ついでほぼ還流温度に加熱し、続いて約５℃に約１
時間冷却する。式VIの化合物を、カップリング試薬たと
えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、カルボニルジイミダゾール、塩基
たとえばトリエチルアミン、ｎ−メチルモルホリン等の
存在下における混合無水物たとえばクロロギ酸イソブチ
ルの存在下、および溶媒たとえば酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
それらの混合物たとえばジメチルホルムアミド−酢酸エ
チル等の存在下、約０℃からほぼ室温までの温度におい
て約30分〜約24時間、式Ｖの化合物と反応させて、式IV
（式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得
る。反応は好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールと、酢酸エチル
中、約５℃において約15分間行い、ついでほぼ室温で約
15時間反応させる。式IVの化合物は、所望により、たと
えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
ようなアルコール中で、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等のような酸で処理して、塩として単離することもで
きる。好ましくは、式IVの化合物はイソプロパノール中
塩化水素で処理して、式IVの化合物の一塩酸塩を得る。
式IVの化合物の塩は、塩基たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金
属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物により、たとえ
ばメタノール−水、ジオキサン−水、アセトン−水、テ
トラヒドロフラン−水等のような溶媒中、約０℃からほ
ぼ室温までの温度において約30分〜約12時間処理して、
式IIIの化合物を得る。反応は好ましくは、水酸化ナト
リウムにより、テトラヒドロフラン−水中、約０℃から
約５℃までの温度で約３時間行う。式IIIの化合物は、
カップリング剤および溶媒の存在下に、式VIの化合物と
式Ｖの化合物から式IVの化合物の製造に使用した方法を
用いて、式IIの化合物と反応させる。
式VIIIの化合物は、Silberg、A.ら、Chemische Beric
hte,97,1767−69頁（1964）に記載された方法により製
造することができる。Patt,W.C.ら、Synthetic Communi
cations、20巻、3097−3102頁（1990）には、３−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンの保護誘導
体であるα−Ｎ−BOC−β−（２′−アミノ−４′−チ
アゾリル）アラニンベンジルエステルの不斉合成が記載
されている。しかしながら、本発明の操作とは異なり、
この方法は出発原料として高価なＮ−BOC−アスパラギ
ン酸−α−ベンジルエステルを用い、危険の可能性があ
る試薬、ジアゾメタンを使用する。
hte,97,1767−69頁（1964）に記載された方法により製
造することができる。Patt,W.C.ら、Synthetic Communi
cations、20巻、3097−3102頁（1990）には、３−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンの保護誘導
体であるα−Ｎ−BOC−β−（２′−アミノ−４′−チ
アゾリル）アラニンベンジルエステルの不斉合成が記載
されている。しかしながら、本発明の操作とは異なり、
この方法は出発原料として高価なＮ−BOC−アスパラギ
ン酸−α−ベンジルエステルを用い、危険の可能性があ
る試薬、ジアゾメタンを使用する。
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物および価値
ある中間体の、本発明者らによる好ましい方法を例示す
るものである。
ある中間体の、本発明者らによる好ましい方法を例示す
るものである。
例１ 〔1S−（1R＊,2S＊,3R＊）〕−Ｎ−（４−モルホリニル
スルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルメ
チル）−2,3−ジヒドロキシ−５−メイルヘキシル〕−
Ｌ−アラニンアミド 工程A:3−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニン−Ｌ−グルタミン酸塩の製造 DL−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）アラニン4
1.8kg（223mol）〔Silberg,A.ら、Chemische Berichte,
97巻、1767−69頁（1964）〕および26.3kg（179mol）の
Ｌ−グルタミン酸を620Lの水に60℃において溶解する。
この溶液にメタノール（620L）を加え、溶液を25℃に冷
却すると塩が結晶化する。２〜３時間25℃で撹拌したの
ち、生成物を濾過し、40Lのメタノールで洗浄する。生
成物を真空下に40℃で乾燥すると37.6kgの３−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンＬ−グルタミン
酸塩が白色の固体として得られる。赤外スペクトル（I
R）（鉱油）:2927（s,br）、1643（ｓ）、1605（ｓ）、
1548（ｓ）、1407（sh）cm-1 工程B:3−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニンの製造 ３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
Ｌ−グルタミン酸塩37.6kg（112mol）および420Lのメタ
ノールを反応器に充填し、撹拌しながら34.4kgのトリエ
チルアミンを加える。スラリーを還流温度に１時間加熱
し、ついで５℃に冷却する。生成物を濾過し25Lのメタ
ノールで洗浄すると、26.3kgの３−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニンがメタノールを含む白色の
固体として得られる。乾燥サンプルはキラル高圧液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）により、純度＞99％、エナン
チオマー過剰率＞99％である。IR（鉱油）:3170（ｓ、b
r）、1618（ｓ）、1525（ｓ）、1108（ｍ）cm-1 工程C:3−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニンメチルエステル二塩酸塩の製造 メタノール含有３−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン26.3kg（76mol）および72Lのメタノール
を反応器に充填し、５℃で撹拌し、ついで16.9kgの無水
塩化水素気体を通じ、25℃で５時間撹拌する。溶液を還
流温度に加熱し、ついで５℃に冷却して１時間保持す
る。生成物を濾過し、真空下に50℃で乾燥すると、17.7
kgの３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル二塩酸塩が灰白色の固体として得られ
る。HPLCによる純度99％、IR（鉱油）:3410（sh）、147
9（sh）、1631（sh）、1225（ｍ）cm-1 工程D:N−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
Ｌ−アラニンメチルエステル一塩酸塩の製造 ３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
メチルエステル二塩酸塩12kg（43.8mol）、13.8kgのＮ
−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン（欧州公告特許出願第0399556号）、6.0kgのヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBT）およびジメチルホルム
アミド110Lを800Lの反応器に充填し、５℃に冷却する。
トリエチルアミン9.4kgを10分間を要して加え、５℃に
冷却する。350Lの酢酸エチル中9.5kgのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの溶液を15分間を要して５℃で、反応
混合物に加える。スラリーを放置して温度を室温まで上
昇させ、一夜撹拌する。スラリーを424Lの酢酸エチルで
希釈して濾過する。ケーキを50Lの酢酸エチルで洗浄す
る。濾液を水（２×140L）および飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（２×150L）で洗浄する。溶液を193Lのイソプロ
ピルアルコールで希釈する。５℃に冷却したのち、無水
塩化水素気体（3.2kg）を加えると生成物が沈殿する。
濾過して単離したのち、生成物を真空下に25℃で乾燥す
ると、18kgのＮ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル一塩酸塩が白色固体
として得られる。HPLCによる純度99.6％、マススペクト
ル（化学イオン化）498M+H 工程E:N−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
Ｌ−アラニンの製造 Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニンメチルエステル一塩酸塩2057.6g、および6Lの
テトラヒドロフランを50Lの反応器に充填し、濃厚なス
ラリーを０℃〜５℃で撹拌する。水11.4L中456gの水酸
化ナトリウムの溶液を２時間を要して０℃〜５℃で加え
る。反応混合物を30分間撹拌したのち、水7.6L中630.8m
Lの濃塩酸の溶液を２時間を要して０℃〜５℃で加え
る。生成物は濃厚なスラリーとして沈殿する。これを濾
過し、ケーキを水（２×500mL）で洗浄する。固体を真
空下に40℃で乾燥すると、1700gのＮ−（４−モルホリ
ニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンが、純度99.5
％の白色の固体として得られる。1800gの第二の生成
物、HPLCによる純度99。７％が得られる。融点149〜151
℃ 工程F:〔1S−（1R＊,2S＊,3R＊）〕−Ｎ−（４−モルホ
ルニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−〔（１−シクロヘキ
シルメチル）−2,3−ジヒドロキシ−５−メイルヘキシ
ル〕−Ｌ−アラニンアミドの製造 １−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、190.6g、39
5.0gの〔2S−（2R＊,3S＊,4R＊）〕−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−６−メチル−3,4−ヘプタンジオール
（米国特許第4,680,284号および第4,845,079号）、682.
4g（1.62mol）のＮ−（４−モルホリニルスルホニル）
−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−Ｌ−アラニンおよび20Lの酢酸エチルを50Lの
反応器に充填し、スラリーを撹拌する。この混合物に、
トリエチルアミン107.1gを0.5Lの酢酸エチルとともに加
え、30℃で１時間撹拌する。酢酸エチル2.5L中に300.0g
のジシクロヘキシルカルボジイミドを溶解した溶液を、
反応混合物に、15〜30分を要して加える。スラリーを35
゜〜40℃に加温し、この温度で48時間撹拌し、25℃に冷
却し、濾過して固体を除去する。濾液を0.5N塩酸水溶液
（4L）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４×4L）および
水（2L）で洗浄する。この溶液を真空下に濃厚なスラリ
ーに濃縮し、５℃に冷却し、粗生成物を濾過して集め、
真空下40℃で乾燥する。粗生成物およびイソプロパノー
ル4Lを12Lの反応器に充填し、スラリーを45℃に加熱す
る。水1Lを加え、加熱を続けて60℃にする。溶液を徐々
に冷却して生成物を結晶化させ、ついで10℃に冷却す
る。スラリーを濾過し、ケーキを冷イソプロパノールで
洗浄する。真空下で40℃で乾燥後、770gの〔1S−（1
R＊,2S＊,3R＊）〕−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−
2,3−ジヒドロキシ−５−メイルヘキシル〕−Ｌ−アラ
ニンアミドが、白色針状晶として得られる。HPLCによる
純度＞99％、マススペクトル（高速原子衝撃）:709.2M+
スルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルメ
チル）−2,3−ジヒドロキシ−５−メイルヘキシル〕−
Ｌ−アラニンアミド 工程A:3−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニン−Ｌ−グルタミン酸塩の製造 DL−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）アラニン4
1.8kg（223mol）〔Silberg,A.ら、Chemische Berichte,
97巻、1767−69頁（1964）〕および26.3kg（179mol）の
Ｌ−グルタミン酸を620Lの水に60℃において溶解する。
この溶液にメタノール（620L）を加え、溶液を25℃に冷
却すると塩が結晶化する。２〜３時間25℃で撹拌したの
ち、生成物を濾過し、40Lのメタノールで洗浄する。生
成物を真空下に40℃で乾燥すると37.6kgの３−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンＬ−グルタミン
酸塩が白色の固体として得られる。赤外スペクトル（I
R）（鉱油）:2927（s,br）、1643（ｓ）、1605（ｓ）、
1548（ｓ）、1407（sh）cm-1 工程B:3−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニンの製造 ３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
Ｌ−グルタミン酸塩37.6kg（112mol）および420Lのメタ
ノールを反応器に充填し、撹拌しながら34.4kgのトリエ
チルアミンを加える。スラリーを還流温度に１時間加熱
し、ついで５℃に冷却する。生成物を濾過し25Lのメタ
ノールで洗浄すると、26.3kgの３−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニンがメタノールを含む白色の
固体として得られる。乾燥サンプルはキラル高圧液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）により、純度＞99％、エナン
チオマー過剰率＞99％である。IR（鉱油）:3170（ｓ、b
r）、1618（ｓ）、1525（ｓ）、1108（ｍ）cm-1 工程C:3−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニンメチルエステル二塩酸塩の製造 メタノール含有３−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン26.3kg（76mol）および72Lのメタノール
を反応器に充填し、５℃で撹拌し、ついで16.9kgの無水
塩化水素気体を通じ、25℃で５時間撹拌する。溶液を還
流温度に加熱し、ついで５℃に冷却して１時間保持す
る。生成物を濾過し、真空下に50℃で乾燥すると、17.7
kgの３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル二塩酸塩が灰白色の固体として得られ
る。HPLCによる純度99％、IR（鉱油）:3410（sh）、147
9（sh）、1631（sh）、1225（ｍ）cm-1 工程D:N−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
Ｌ−アラニンメチルエステル一塩酸塩の製造 ３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
メチルエステル二塩酸塩12kg（43.8mol）、13.8kgのＮ
−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン（欧州公告特許出願第0399556号）、6.0kgのヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HOBT）およびジメチルホルム
アミド110Lを800Lの反応器に充填し、５℃に冷却する。
トリエチルアミン9.4kgを10分間を要して加え、５℃に
冷却する。350Lの酢酸エチル中9.5kgのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの溶液を15分間を要して５℃で、反応
混合物に加える。スラリーを放置して温度を室温まで上
昇させ、一夜撹拌する。スラリーを424Lの酢酸エチルで
希釈して濾過する。ケーキを50Lの酢酸エチルで洗浄す
る。濾液を水（２×140L）および飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（２×150L）で洗浄する。溶液を193Lのイソプロ
ピルアルコールで希釈する。５℃に冷却したのち、無水
塩化水素気体（3.2kg）を加えると生成物が沈殿する。
濾過して単離したのち、生成物を真空下に25℃で乾燥す
ると、18kgのＮ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル一塩酸塩が白色固体
として得られる。HPLCによる純度99.6％、マススペクト
ル（化学イオン化）498M+H 工程E:N−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
Ｌ−アラニンの製造 Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−
アラニンメチルエステル一塩酸塩2057.6g、および6Lの
テトラヒドロフランを50Lの反応器に充填し、濃厚なス
ラリーを０℃〜５℃で撹拌する。水11.4L中456gの水酸
化ナトリウムの溶液を２時間を要して０℃〜５℃で加え
る。反応混合物を30分間撹拌したのち、水7.6L中630.8m
Lの濃塩酸の溶液を２時間を要して０℃〜５℃で加え
る。生成物は濃厚なスラリーとして沈殿する。これを濾
過し、ケーキを水（２×500mL）で洗浄する。固体を真
空下に40℃で乾燥すると、1700gのＮ−（４−モルホリ
ニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンが、純度99.5
％の白色の固体として得られる。1800gの第二の生成
物、HPLCによる純度99。７％が得られる。融点149〜151
℃ 工程F:〔1S−（1R＊,2S＊,3R＊）〕−Ｎ−（４−モルホ
ルニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−〔（１−シクロヘキ
シルメチル）−2,3−ジヒドロキシ−５−メイルヘキシ
ル〕−Ｌ−アラニンアミドの製造 １−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、190.6g、39
5.0gの〔2S−（2R＊,3S＊,4R＊）〕−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−６−メチル−3,4−ヘプタンジオール
（米国特許第4,680,284号および第4,845,079号）、682.
4g（1.62mol）のＮ−（４−モルホリニルスルホニル）
−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−Ｌ−アラニンおよび20Lの酢酸エチルを50Lの
反応器に充填し、スラリーを撹拌する。この混合物に、
トリエチルアミン107.1gを0.5Lの酢酸エチルとともに加
え、30℃で１時間撹拌する。酢酸エチル2.5L中に300.0g
のジシクロヘキシルカルボジイミドを溶解した溶液を、
反応混合物に、15〜30分を要して加える。スラリーを35
゜〜40℃に加温し、この温度で48時間撹拌し、25℃に冷
却し、濾過して固体を除去する。濾液を0.5N塩酸水溶液
（4L）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４×4L）および
水（2L）で洗浄する。この溶液を真空下に濃厚なスラリ
ーに濃縮し、５℃に冷却し、粗生成物を濾過して集め、
真空下40℃で乾燥する。粗生成物およびイソプロパノー
ル4Lを12Lの反応器に充填し、スラリーを45℃に加熱す
る。水1Lを加え、加熱を続けて60℃にする。溶液を徐々
に冷却して生成物を結晶化させ、ついで10℃に冷却す
る。スラリーを濾過し、ケーキを冷イソプロパノールで
洗浄する。真空下で40℃で乾燥後、770gの〔1S−（1
R＊,2S＊,3R＊）〕−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−
2,3−ジヒドロキシ−５−メイルヘキシル〕−Ｌ−アラ
ニンアミドが、白色針状晶として得られる。HPLCによる
純度＞99％、マススペクトル（高速原子衝撃）:709.2M+
フロントページの続き (72)発明者 フークマン，マーク・ジヨン アメリカ合衆国ミシガン州 49423．ホ ランド．オールデンコート1091 (56)参考文献 Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏ ｃｉｅｔｅ Ｃｈｅｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ（1967）ＮＯ．６，Ｐ. 2235−2238 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 1/00 - 5/078 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 〔１Ｓ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｒ＊）〕−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニル アラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−２, ３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−アラニンアミドの改良された製法
Claims (14)
- 【請求項１】式III の化合物を式II の化合物で、カップリング試薬と溶媒の存在下に処理し
て式Ｉの化合物を得、得られた式Ｉの化合物を所望によ
り、慣用方法で相当する医薬的に許容される酸付加塩に
変換し、また所望により、相当する医薬的に許容される
酸付加塩を慣用方法で式Ｉの化合物に変換することから
なる式Ｉ の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の製造
方法。 - 【請求項２】工程（ａ）式VIII のラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式
VII の化合物を得、 工程（ｂ）式VIIの化合物を溶媒中塩基で処理して式VII
I a の化合物を得、 工程（ｃ）式VIII aの化合物を式 Ｒ−OH （式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物
で酸の存在下に処理して式VI （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、 工程（ｄ）式VIの化合物を式Ｖ の化合物で、カップリング試薬および溶媒の存在下に処
理して式IV （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、 工程（ｅ）式IVの化合物を溶媒中塩基で処理して式III の化合物を得、 工程（ｆ）式IIIの化合物を式II の化合物で、カップリング試薬と溶媒の存在下に処理し
て式Ｉの化合物を得、 工程（ｇ）得られた式Ｉの化合物を所望により、慣用方
法で相当する医薬的に許容される酸付加塩に変換し、ま
た所望により、相当する医薬的に許容される酸付加塩を
慣用方法で式Ｉの化合物に変換することからなる、式Ｉ の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の製造
方法。 - 【請求項３】工程（ｃ）における酸は塩酸、臭化水素
酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸およびメタンスルホ
ン酸からなる群より選ばれる請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】工程（ｄ）におけるカップリング試薬はジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾ
トリアゾール、ならびにカルボニルジイミダゾールから
なる群より選ばれる請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】工程（ｄ）における溶媒は酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、およびジメチルホルムアミド−酢酸エチルからな
る群より選ばれる請求項２に記載の方法。 - 【請求項６】工程（ｅ）における塩基は、アルカリ金属
水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群よ
り選ばれる請求項２に記載の方法。 - 【請求項７】工程（ｅ）における溶媒は、メタノール−
水、ジオキサン−水、アセトン−水、およびテトラヒド
ロフラン−水からなる群より選ばれる請求項２に記載の
方法。 - 【請求項８】工程（ｆ）におけるカップリング試薬はジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾ
トリアゾールならびにカルボニルジイミダゾールからな
る群より選ばれる請求項２に記載の方法。 - 【請求項９】工程（ｆ）における溶媒は酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびジク
ロロメタンからなる群より選ばれる請求項２に記載の方
法。 - 【請求項１０】工程（ａ）式VIII のラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式
VII の化合物を得、 工程（ｂ）式VIIの加工物を溶媒中塩基で処理して式VII
I aの化合物を得、 工程（ｃ）得られた式VIII aの化合物を所望により、慣
用方法で相当する医薬的に許容される塩に変換し、また
所望により、相当する医薬的に許容される塩を慣用方法
で式VIII aの化合物に変換することからなる、式VIII a の化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法。 - 【請求項１１】工程（ａ）における溶媒はメタノール−
水である請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】工程（ｂ）における塩基は、トリエチル
アミン、ピリジン、およびモルホリンからなる群より選
ばれる請求項10に記載の方法。 - 【請求項１３】工程（ｂ）における溶媒は、メタノール
およびエタノールからなる群より選ばれる請求項10に記
載の方法。 - 【請求項１４】式VII の化合物。
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