KR900002050B1 - 프롤린 화합물의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

프롤린 화합물의 제조방법

본 발명은 안지오텐신 전환효소억제제 및 항고혈압제로서 사용되는 아래 일반식(I)의 프롤린 화합물의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것이다.

일반식(I)에 있어서 R¹및 R⁷은 서로 동일하거나 다른 수소 C₁-C₁₀의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 페닐과 같은 아릴이고, R², R³, R⁵, R⁶는 서로 동일하거나 다른 수소, C₁-C₁₀의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 페닐과 같은 아릴, 할로겐, 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, 니트로 등이며 R⁴는 수소, C₁-C₁₀의 저급알킬이다.

일반식(I)의 프롤린 화합물은 제약상 인정되는 이것의 염을 또한 포함한다. 본 기술분야에 종사한 사람에게는 명백하며 실시예에 증명되어 있는 바와 같이 벤질기 등으로 보호된 일반식(III)의 보호프롤린과 일반식(IV)의 아실화물과 반응시켜 얻어진 일반식(II)의 프롤린 유도체와 일반식(IV)의 아미노산을 반응시켜 일반식(I)의 프롤린 화합물을 제조하는 것이 본 발명의 기술적 특징이다.

일반식(II)와 (III)에 있어서 각각의 R¹은 일반식(I)의 R¹과 동일하며, 일반식(II)와 (IV)에 있어서 R²및 R³는 일반식(I)의 R²및 R³와 서로 동일하며, 일반식(II)와 (IV)에서의 X는 염소, 브롬, 요오드, 알킬설포닐 옥시 또는 아릴설포닐옥시를 각각 나타내며, 일반식(IV)에서의 Y는 염소 또는 브롬을 나타낸다. 그리고 일반식(V)에 있어서, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 일반식(I)의 R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷과 서로 동일하다.

본 발명의 제조방법을 설명하면, 일반식(III)의 보호프롤린을 적당한 유기용매, 예컨대, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등에서 충분히 낮은 온도조건에서 반응시키면 일반식(II)의 프롤린 유도체가 고수율로 얻어진다.

이 반응은 2당량의 일반식(III)의 보호프롤린과 1당량의 일반식(IV)의 아실화물과의 반응이며 아실화물을 용매에 희석한 후 마찬가지로 용매에 녹아 있는 일반식(III)의 보호 프롤린에 천천히 한방울씩 낮은 온도 0~-10℃에서 적하시킨다. 이때 반응용액은 충분하게 교반되고 있어야 한다. 위의 반응은 매우 빠르고 순조롭게 진행되며 일반식(III)의 보호프롤린은 문헌(Org. Chem.p 326, Mc Growhill 4th Ed.) 등에 수록되어 있는 방법 예를 들면 티오닐클로라이드 존재하에 알코올과 프롤린을 에스테르화 반응시키는 것 등으로 용이하게 제조된다. 일반식(IV)의 아실화물 또한 해당 유기산 화합물을 오염화인 등의 염화제로 처리하여 얻어진다.

일반식(II)의 프롤린 유도체는 다음에서 보는 바와 같이 일반식(I)의 프롤린 화합물 제조의 중요 중간체이다. 얻어진 일반식(II)의 프롤린 유도체를 일반식(V)의 아미노산(또는 에스테르 및 N-알킬)과 반응시켜 원하는 일반식(I)의 프롤린 화합물을 얻는다.

적당한 유기용매 예를 들어 디메틸포름아미드(DMF), 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등에서 일반식(II)의 프롤린 유도체와 일반식(V)의 아미노산을 가열 알킬화 반응시키면 그 수율로 일반식(I)의 프롤린 화합물이 얻어진다. 반응은 1당량의 일반식(II)의 프롤린 유도체와 2당량의 일반식(V)의 아미노산을 용매에 희석시킨 후 20℃-60℃에서 4시간 이내 교반시키는 방법으로 진행된다.

본 발명에 포함되는 화합물은 모두 광학활성을 가진다. 예를들어 일반식(I)의 프롤린 화합물에 *표한 탄소는 모두 비대칭이므로 화합물은 디아스테레오머 형태의 화합물로 존재할 수 있다.

따라서 출발물질인 일반식(III)의 보호프롤린과 일반식(IV)의 아실화물 그리고 일반식(V)의 아미노산을 모두 S배열로 고정시켜 반응시키면 광학적으로 순수한 일반식(I)의 프롤린 화합물을 얻을 수 있다. 만약 출발물질이 라세미체인 경우 생성된 디아스테레오머 혼합물은 통상의 크로마토그라피방법 또는 분별결정화 방법에 의하여 분리할 수 있다. 또한 공지의 방법 등에 의해 일반식(I)의 프롤린 화합물의 제약상 인정되는 염을 제조한다. 본 발명의 화합물은 각종 무기 및 유기산염을 생성한다. 예를들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 말레인산, 푸말산, 석신산 등이다. 이와 같은 염은 적당한 용매중에서 펩티드 형태의 생성물 1당량 1/2 또는 1당량의 해당산과 반응시키는 방법 등으로 제조된다.

다음의 실시예는 본 발명의 화합물 제조의 구체적인 예로서 생성되는 디아스테레오머는 분별 재결정법 등으로 분리되며 이중(S, S, S) 배열이 가장 바람직하다. 일반식(I)의 프롤린 화합물 제조에 관한 기존문헌과 특허로는 아더. 에이. 파체트 등의 연구논문(Nature, 제288권 280쪽-283쪽, 1980년 11월 20일)과 동저자 등의 국내특허공고 85-846과 85-847의 두건의 특허 및 우리앝 앤드 씨아사에서 출원한 ES 8604-609-A(1985년 2월 7일)의 특허가 있다.

이들 문헌과 본 발명을 비교해 볼 때 본 발명은 여러점의 유리한 면을 가진다. 이를 살펴보면 첫째 아더. 에이. 파체트 등의 방법은 α-케토산(혹은 에스테르)를 알라닐프롤린과 같은 아미노산 유도체와 촉매(소디움 시아노보로하이드 라이드) 존재하에 환원 축합시켜서 최종물질을 얻는 것이다. 이 방법은 고가의 알라닐프롤린과 같은 출발물질이 사용되었을 뿐 아니라 촉매 또한 생산원가를 높게 하는 고가품이다. 이외에도 외견상 간단해 보이지만 α-케토산(혹은 에스테르)도 용이하게 제조되는 출발물질이 아니다. 특히 기술적 측면에서 볼것 같으면, 50% 수산화나트륨 수용액에서 pH를 6.8로 고정하여야 하고 반응시간도 하룻밤 방치하여야 하며 반응생성물을 칼럼(Dowex 50x-2, 50-100 메시)에 통과하여 남아있는 촉매를 제거한 후 다시 칼럼으로 정제하여야 하기 때문에 반응시간이 길고 반응공정도 번거로운 단점을 가지고 있다.

이와 같은 아더. 에이. 파체트 등의 특허 및 문헌방법을 일부 개선한 특허가 최근 우리앝 앤드 씨아사에서 출원되었는 바, 이 방법은 보호기의 필요성만 제거되었을 뿐 위의 고가촉매 존재하의 환원축합반응이 여전히 사용되었고 아미노산이 반응하여 펩타이드 결합을 형성할 때 쓰이는 통상의 방법인 디시클로헥실 카르보이미드(DCC)법을 이용하여 카르복실기를 N-히드록시 석신 아미드(HSu)와 먼저 반응시킨 후 프롤린을 염기성 조건에서 이에 반응시켰다. 이 방법도 고가의 촉매 등이 사용되었고 DCC, HSu 또한 생산원가를 높이며 α-케토산(혹은 에스테르)도 위에서 설명한 바와 같이 용이하게 제조되지 못한다.

이에반해 본 발명은 다른 화합물이 전혀 필요없고 단지 프롤린 유도체와 아미노산을 촉매없이 비교적 적절한 온도 20-60℃에서 단시간(4시간 이내)에 고수율(80%)로 반응을 진행시키는 장점이 있고 출발물질인 프롤린 유도체와 아미노산 유도체 또한 기지의 방법으로 용이하게 제조된다. 특히 본 발명은 위의 기본문헌이나 특허등에서 모두 사용된 고가의 알라닌이 사용되지 않고 새로운 물질인 일반식(II)의 플롤린 유도체에 그 구조가 포함되어 있다는 점이 큰 이점이 되고 있다.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 확실히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다. 그리고 다음 반응에는 본 발명의 이해를 도울 것이다.

[실시예 1]

N-(2-브로모 프로피오닐)-프롤린 벤질에스테르 4.1그람의 프롤린 벤질에스테르를 20ml의 클로로포름에 녹인 후 물-얼음 중탕으로 식힌다. 여기에 1.7그람의 2-브로모프로피오닐 클로라이드를 15ml의 클로로포름에 녹인 용액을 한방울씩 -5℃ 이하에서 천천히 적하시킨다. 적하완료 후 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물로 클로로포름층을 3번 충분히 세척하고 용매를 회전 증류기에서 감압증류하여 얻어진 생성물을 크로마토그래피 등의 통상의 방법으로 정제시키면 목적물이 고수율(90%)로 얻어진다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃, TMS 내부표준 단위 ppm) : 1.8(이중선, J=7H_z, 3H), 1.9-2.1(다중선, 4H), 3.6-3.7(다중선, 2H), 4.3-4.4(다중선, 2H), 5.1(단일선, 2H), 7.2(단일선, 5H).

[실시예 2]

N-2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐프롤린 벤질에스테르 1.8그람의 호모페닐 알라닌 에틸에스테르와 3.4 그람의 N-(2-브로모 프로피오닐)-프로릴 벤질에스테르를 25ml의 디메틸포름아미드에 녹인 후 3시간동안 50℃로 가열반응시킨다. 반응이 종료된 후 200ml양의 물로 반응 혼합물을 세척한 후 클로로포름 유기용매로 추출하고 용매를 회전증류기에서 수율(80%) 감압증류하고 얻어진 생성물을 크로마토그래피 등의 통상 방법으로 정제한다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃, TMS 내부표준, 단위 ppm), 1.2-1.3(다중선, 6H), 2.0-2.2(다중선, 4H), 2.6-2.8(다중선, 2H), 3.5-3.6(다중선, 2H), 4.0-4.2(다중선, 2H), 4.7-4.8(다중선, 1H), 5.1(단일선, 2H), 7.1(단일선, 5H), 7.2(단일선, 5H).

수첨반응등 공지의 방법으로 벤질 보호기를 제거하여 얻어지는 펩티드 형태의 화합물을 적당한 용매에서 말레인산 등의 유기산과 반응시켜 제약상 인정되는 염을 제조한다.

Claims (4)

1. 일반식(II)의 프롤린 유도체와 일반식(V)의 아미노산을 유기용매 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 프롤린 화합물 또는 이의 염의 제조방법.

   

   

   일반식(I)에 있어서 R¹과 R⁷은 서로 동일하거나 다른 수소, C_1-10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 아릴이다. R², R³, R⁵및 R⁶는 서로 동일하거나 다른수소, C_1-10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 아릴, 할로겐, 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, 니트로기를 각각 표시한다. 그리고 R⁴는 수소 또는 C_1-10의 저급알킬을 표시한다.

   일반식(II)에 있어서, R¹, R²및 R³는 일반식(I)에 서의 R¹, R²및 R³와 서로 동일하며, X는 염소, 브롬, 요오드, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기를 표시한다.

   일반식(V)에 있어서, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 일반식(I)에서의 R|⁴, R⁵, R⁶및 R⁷과 서로 동일하다.
2. 제1항에 있어서, 유기용매로 디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 중에서 단독 또는 2가지 이상 혼합용매를 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 프롤린 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
3. 일반식(III)의 보호프롤린과 일반식(IV)의 아실화물을 유기용매 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 프롤린 유도체의 제조방법.

   

   일반식(III)에 있어서, R¹은 일반식(I)의 R¹과 서로 동일하다. 일반식(IV)에 있어서, R²및 R³는 일반식(I)의 R²및 R³와 서로 동일하며 X는 일반식(II)의 X와 서로 동일하다.
4. 제3항에 있어서, 유기용매로 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 중에서 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 프롤린 유도체의 제조방법.