KR900002051B1 - N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 - Google Patents

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KR900002051B1
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박호군
조정혁
권기탁
강용구
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한국과학기술원
이정오
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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Abstract

내용 없음.

Description

N-(2-할로프로피오닐)-프롤린
본 발명은 안지오텐신 전환 효소억제제 및 항고혈압제로서 사용되는 에날라프릴(혹은 MK421)의 제조에 있어서 중요 중간체로 사용되는 새로운 일반식(I)의 N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
일반식(I)에 있어서, R1은 수소, C1-C10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 페닐과 같은 아릴이고 R2, R3는 서로 동일하거나 다를 수 있는데 C1-C10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 페닐과 같은 아릴, 할로겐, 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, 니트로 등이다. X는 염소, 브롬, 요오드 또는 알킬(아릴) 설포닐옥시이다.
본 기술분야에 종사한 사람에게는 명백하며 실시예에 증명되어 있는 바와 같이 일반식(I)의 화합물을 벤질기 등으로 보호된 일반식(II)의 보호 피롤린을 일반식(III) 형태의 아실 할라이드와 반응시켜 얻어진다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
일반식(II)에 있어서, R1은 일반식(I)에서의 R1과 동일하다. 그리고 일반식(II)에서의 R2및 R3는 일반식(I)에서의 R2및 R3과 서로 동일하며, X는 일반식(I)에서의 X와 동일하며, Y는 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 제조방법을 설명하면 일반식(II)의 보호 프롤린을 적당한 유기용매, 예컨대 클로로포름 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 헥산, 벤젠톨루엔, 크실렌에서 충분히 낮은 온도 조건에서 반응시키면 일반식(I)의 화합물이 고수율로 얻어진다. 이 반응은 2당량의 일반식(II)의 보호 프롤린과 1당량의 일반식(III)의 아실화물과의 반응이며 아실화물을 용매에 희석한후 마찬가지로 용매에 녹아있는 일반식(II)의 보호 프롤린에 천천히 한방울씩 낮은 온도 0∼-10℃에서 적하시킨다. 이때 반응용액은 충분하게 교반되고 있어야 한다. 위의 반응은 매우 빠르고 순조롭게 진행되며 일반식(II)의 보호 프롤린은 문헌(Org. Chem., p326, McGrowhill, 4th Ed.) 등에 수록되어 있는 방법. 예를들면 티오닐클로라이드 존재하에 알코올과 프롤린을 에스테르화 반응시키는 것 등으로 용이하게 제조된다. 일반식(III)의 아실화물 또한 해당 유기산 화합물을 오염화인 등의 염화제로 처리하여 얻어진다.
일반식(I)의 N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 화합물은 에날라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소억제제와 항고혈압 치료제의 제조에 있어서 주요 중간체로 사용되는 신규한 화합물이다.
일반식(I)의 N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 화합물은 비대칭 탄소(*표시)를 포함하고 있으므로 광학활성을 가진다.
Figure kpo00005
R2와 R3가 서로 같은 경우는 R/S배열로 구분되는 에난티오머이고 R2와 R3가 서로 상이한 경우는 도합 4가지 배열이 가능하다. 프롤린의 배열을 S로 고정시키면 R/S의 에난티오머가 얻어지며 이들은 통상의 분별 재결정이나 크로마토 그라피 등으로 분리된다. 네가지 배열중 (S, S) 배열이 항고혈압제 제조 중간체로 가장 바람직하다.
다음의 실시예는 본 발명의 화합물 제조의 구체적인 예이다.
[실시예 1]
N-(2-브로모 프로피오닐)-프롤린 벤질에스테르
4.1그람의 프롤린 벤질에스테르를 20ml의 클로로포름에 녹인후 물-얼음 중탕으로 식힌다. 여기에 1.7그람의 2-브로모프로피오닐 클로라이드를 15ml의 클로로포름에 녹인 용액을 한방울씩 -5℃ 이하에서 천천히 적하시킨다. 적하 완료후 25℃에서 2시간동안 교반시킨후, 물로 클로로포름층을 3-4번 충분히 세척하고 용매를 회전 증류기에서 감압 증류하여 얻어진 생성물을 크로마토그래피 등의 통상의 방법으로 정제시키면 목적물이 고수율(90%)로 얻어진다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준, 단위 ppm):1.8(이중선, J=7Hz, 3H), 1.9-2.1(다중선, 4H), 3.6-3.7(다중선, 2H), 4.3-4.4(다중선, 2H), 5.1(단일선, 2H), 7.2(단일선, 5H)
[실시예 2]
N-(2-브로모프로피오닐)-프롤린
실시예 1에서 합성된 N-(2-브로모 프로피오닐)-프롤린 벤질에스테르 2.0g을 10ml의 메탄올에 녹인후 0.1g의 팔라듐/활성탄 촉매 존재하에 실온에서 교반하면서 상압 수첨 반응시킨다. 1시간후 촉매를 여과하고 얻어지는 모액에서 메탄올을 회전 증류기에서 감압증류하면 N-(2-브로모 프로피오닐)-프롤린이 95%의 수율로 얻어진다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준, 단위 ppm) 1.8(이중선, J=7Hz, 3H), 1.9-2.2(다중선, 4H), 3.6-3.7(다중선, 2H), 4.3-4.5(다중선, 2H)
[실시예 3]
N-(2-클로로프로피오닐)-프롤린벤질에스테르
4.1그람의 프롤린 벤질에스테르를 20mg의 클로로포름에 녹인후 물-얼음 중탕으로 식힌다. 여기에 1.3그람의 2-클로로프로피오닐 클로라이드를 15ml의 클로로포름에 녹인 용액을 한방울씩 -6±1℃에서 천천히 적하시킨다. 적하완료후 25±2℃에서 2시간동안 교반시킨후, 물로 클로로포름층을 3번 충분히 세척하고 용매를 회전증류기에서 감압증류하여 얻어진 생성물을 크로마토그라피 등의 통상의 방법으로 정제시키면 목적물이 고수율(90%)로 얻어진다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준, 단위 ppm):1.8(이중선, J=7Hz, 3H), 1.9-2.1(다중선, 4H), 3.6-3.7(다중선, 2H), 4.2-4.5(다중선, 2H), 5.1(단일선, 2H), 7.2(단일선, 5H)
[실시예 4]
N-(2-클로로 프로피오닐)-피롤린
실시예 1에서 합성된 N-(2-클로로 프로피오닐)-프롤린 벤질에스테르 1.7그람을 10ml 메탄올에 녹인후 0.1그람의 팔라듐/활성탄 촉매 존재하에 22±3℃에서 교반하여서 상압 수첨반응시킨다. 1시간후 촉매를 여과하고 얻어지는 모액에서 메탄올을 회전증류기로 감압증류하면 N-(2-클로로프로피오닐)-플롤린이 95%의 수율로 얻어진다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준, 단위 ppm):1.8(이중선, J=7Hz, 3H), 1.9-2.2(다중선, 4H), 3.5-3.7(다중선, 2H), 4.2-4.4(다중선, 2H)

Claims (3)

  1. 다음 일반식(I)
    Figure kpo00006
    (식중 R1은 수소, 탄소수 1-10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 아릴을 표시하며, R2와 R3는 서로 동일하거나 다를 수 있는데 수소, 탄소수 1-10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 아릴, 할로겐, 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시, 니트로기를 표시하고 X는 염소, 브롬, 요오드, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기를 표시한다)로 표시되는 신규한 N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 유도체.
  2. 일반식(II)의 보호 프롤린과 일반식(III)의 아실화물을 유기용매 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 유도체의 제조방법
    Figure kpo00007
    일반식(II)에 있어서 R1은 수소, 탄소수 1-10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐 또는 아릴을 표시한다. 일반식(III)에 있어서 R2와 R3는 서로 동일하거나 다를수 있는데 수소, 탄소수 1-10의 저급알킬, 고리알킬, 알케닐, 아릴, 할로겐, 알콕시, 아미노, 시아노, 히드록시 또는 니트로기를 표시하며, Y는 염소 또는 브롬을 표시한다.
  3. 제2항에 있어서, 유기용매로 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 중에서 단독 또는 2가지 이상 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 N-(2-할로프로리오닐)-프롤린 유도체의 제조방법.
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