FR2618777A1 - Benzazepines a action therapeutique - Google Patents

Abstract

Benzazépines de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, de préférence, R1 est un radical alkyle; R2 et R3 sont chacun un radical méthyle, ou bien R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un radical méthyle; R4 est un radical trifluorométhyle (notamment 7-trifluorométhyle ou 6-trifluorométhyle); R5 est un groupement 4-méthoxy; R6 est un atome d'hydrogène; R8 et R9 , pris ensemble, sont un atome d'oxygène; n est égal à 2 ou 3; et q est égal à 1 ou 2. Ces composés, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utilisables comme agents cardiovasculaires, en particulier comme vasodilatateurs.

Description

BENZAZEPINES A ACTION THERAPEUTIQUE

La présente invention concerne des benzazépines, et plus particulièrement de tels composés en tant qu'agents cardiovasculaires. La présente invention a pour objet une nouvelle catégorie de benzazépines utilisables, par exemple, comme

agents cardiovasculaires. Ces composés ont pour formule géné-

rale

I

Rs to6 / Ra Ra R 4 a2 v(O2) gC-Ex (I 2)n

N

/ \ R2 Ra éventuellement sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupement hydroxy, ou un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou -OR7;

R2 et R3 sont chacun, indépendamment, l'hydro-

gène, ou un radical alkyle, cycloalkyle ou arylalkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont

fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholi-

nyle; R4, R5 et R6 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, diarylalcoxy, arylalkyle, cyano, hydroxy, aicanoyloxy, O

-O-C-NX1X2, alcoxy fluoro-

substitué, aLkfle f1uorc-substitué, (cycloalkyl)alcoxy, -NO2,

O O

u il -NX3X4, -S(O)malkyle, -S(O)maryle, -C-X ou -O-C-X6; N3X4, m m ou6 R7 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle; R8 et R9, pris ensemble, sont l'oxygène, ou bien R8 est l'hydrogène et R9 est le groupement hydroxy; n est égal à 2 ou 3; m est égal à 0,1 ou 2; q est un nombre entier de 1 à 5; X1 et X2 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien X1 et X2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; X3 et X4 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène

ou un radical alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroaryl-

carbonyle, ou 0 il

-C- NX1X2;

X5 est un groupement hydroxy, alcoxy, aryloxy, amine, alkylamine ou dialkylamine; et X6 est un radical alkyle, alcoxy ou aryloxy; à cette condition que, si R4 est un radical 7-alkyle, il ait

un atome de carbone tertiaire lié au cycle.

25..On trouvera ci-dessous les définitions des dif-

férents termes utilisés pour décrire les benzazépines de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels

qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (sauf

s'ils sont plus limités dans des cas précis) soit isolément

soit en tant que partie d'un groupement plus gros.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux

ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Le terme "alcényle" désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant

de 2 à 10 atomes de carbone.

Le terme "aryle" désigne un radical phényle éventuellement substitué. Des exemples de radicaux phényle substitués sont les radicaux phényle substitués par 1,2 ou 3 atomes ou groupements amine (-NE2), alkylamine, dialkylamine, nitro, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone),

alcanoyloxy, carbamoyle, ou carboxyle.

Le terme "alcanoyle" désigne des radicaux de formule O - alkyl-C-. On préfère les radicaux alcanoyle

ayant de 2 à 11 atomes de carbone.

Le terme "hétéroaryle" désigne un radical hétéro-

cyclique aromatique dont le noyau contient au moins un hétéro-

atome. Des radicaux préférés sont les radicaux pyridinyle,

pyrrolyle, imidazolyle, furyle, thiényle ou thiazolyle.

Le terme "cycloalkyle" désigne des radicaux

ayant 3,4,5,6 ou 7 atomes de carbone.

Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore,

le brome ou l'iode.

Les termes "aJL2e fluorc-substitué" et "alcoxy fluoro-substitué" désignent des radicaux alkyle et alcoxy

(tels qu'ils sont décrits ci-dessus) dans lesquels un ou plu-

sieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes

de fluor. Des exemples de radicaux sont les radicaux tri-

fluorométhyle, 2,2,2-trifluoréthyle, pentafluoréthyle, fluorométhoxy, difluorométhoxy etc. Les composés de formule I forment des sels

d'addition d'acide avec les acides minéraux çt organiques.

Ces sels d'addition d'acide fournissent souvent des moyens utiles pour isoler les produits des mélanges réactionnels

par formation du sel dans un milieu dans lequel il est inso-

luble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisa-

tion, par exemple à l'aide d'une base telle que la soude.

On peut ensuite former n'importe quel autre sel à partir

de la base libre et du sel minéral ou organique approprié.

Sont représentatifs les halohydrates, notamment le chlor-

hydrate et le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phos-

phate, le borate, l'acétate, le tartrate, le maléate, le

citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le salicy-

late, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluène-

suifonate, etc. Les atomes de carbone qui occupent les positions 3 et 4 des noyaux benzazépine du composé de formule I sont des atomes de carbone asymétriques. Les composés de formule I existent par conséquent sous des formes éniantomères et

diastéréo-isomères et sous forme de mélanges racémiques.

Toutes ces formes entrent dans le champ d'application de cette invention. On pense que les composés de formule I qui ont la configuration 3S, 4R sont les plus puissants, c'est pourquoi

on les préfère.

On peut préparer les composés de formule I en faisant d'abord réagir un 2nitrotoluène de formule

R4 N

-' NO2

avec un malonate de benzylidine de formule

R

III t R,6 C=c-(C-OY)2, dans laquelle Y est un radical alkyle. On peut mener la

réaction dans un solvant aprotique polaire (le diméthylfor-

mamide par exemple), en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, et on obtient un produit de formule Rs I30IV IV Re

CE,-éE O

R4 <CH-(C-OY)2

La réduction d'un composé de formule IV donne le composé correspondant, de formule R5

- V

CH2-CE o Rs<\ U y)

R CH-(C-CY)2

NE2

On peut réaliser cette réduction par hydrogénation catalyti-

que (en utilisant, par exemple, le palladium sur charbon comme catalyseur) ou bien en utilisant un agent de réduction chimique (le sulfate ferreux ou le chlorure stanneux par

exemple).

Le traitement d'une amine de formule V par un

alcoolate de métal aicalin (le méthylate de sodium par exem-

ple) et un alcool (le méthanol par exemple) donne la benza-

zépine correspondante, de formule R5

VI R6

R4 1C-OY

H O La réaction du composé VI dans un solvant, le diméthylformamide par exemple, en présence d'une base,

l'hydrure de sodium par exemple, avec l'éther bromométhyl-

méthylique, donne un composé de formule

VII R6

O Vil! R4-- l J C-CY CE2 o CH3 On peut faire réagir le composé VI: avec un composé de fcrmu!e

V -C 1C

VII_ X-(CH2)q-CH=CH2, o X=Cl, Br, I dans un solvant, le diméthylformamide par exemple, et en présence d'une base, l'hydrure de sodium par exemple, à basse température pour obtenir un compose de formule Rs ),- R CE2) =-W<cEz CH2 o

CE3

Le traitement d'un composé de formule IX par un acide fort, l'acide sulfurique par exemple, en présence de bromure de lithium anhydre, donne un composé de formule P. x R6 S (CE2)q-C:E=C:E2

R4 tC-CY-

i0 H O On peut ensuite faire réagir le composé X, dans un solvant, la pyridine ou le diméthylformamide par exemple, avec du bromure de lithium ou avec de l'iodure de lithium éventuellement en présence de p-&'inothiophénol, pour obtenir un méliange diastéréo-isomère de composés ayant pour formules R5 XI a R6 R4 "'( î'2) q-CE=Cî2 N % isomère cis et H 0 XIb Rs

S Re-

Ré i<5{ i',II!IKc2) -c=c2

0; isomère trans.

L'isomère cis préféré est généralement l'isomère prédominant qui se forme dans la réaction précédente. On peut séparer les isomères par des techniques reconnues telles que la cristallisation ou la chromatographie. Ou bien, on peut mener les réactions qui sont décrites ci-après en utilisant un mélange diastéréo-isomère (mélange des composés

de formules XIa et XIb). On peut séparer les mélanges iso-

mères en leurs isomères constituants à un stade quelconque de la séquence réactionnelle. La réaction du composé de formule XIa, dans un

solvant tel que le tétrahydrofuranne, avec une solution éthé-

rée de tétroxyde d'osmium, suivie d'un traitement par le bisulfite de sodium aqueux, donne un composé de formule

R

R6 XII

R. CH2

R ==2)-C-CH2 -OH

N Le traitement du composé XII, dans du méthanol,

par du métaperiodate de sodium dans de l'eau, donne un com-

posé de formule R5

XIII R6

R CE2) 9.l& N

O

On peut faire réagir le composé XIII, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, avec un composé de formule XIV R -Li ou XIVa R1-MgX o X est un atome d'halogène et R1 est un radical alkyle, aryle, arylalkyle, pour obtenir un composé de formule R5 XV

R;< R6

R4 " (C:2) -C::R:.

q H \O Le traitement du composé XV,dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, par de la triéthylamine, suivi d'une réaction avec le complexe tricxvde de soufre-pyridine, donne un composé de formule R5 eRe XVI R4 ()g!RX

E O

-' Le traitement du composé de formule XVI par une base, par exemple par le bicarbonate de potassium, ou par

l:hydrure de sodium en présence d'un solvant, la méthyléthyl-

cétone ou le diméthylformamide par exemple, suivi d'une réaction avec un composé de formule R2 XVII halogène-(CH2)nN$ R3 donne les composés de formule I. On peut traiter le composé XV comme le composé XVI ci-dessus pour obtenir les composés de formule I dans

laquelle Ra est l'hydrogène et R9 est le groupement hydroxy.

On peut traiter le composé XIlI comme le composé XVI ci-des-

sus pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est l'hydrogène. Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R1 est -OR7, on peut oxyder les composés de formule XIII par un agent oxydant doux, comme l'oxyde d'argent, dans une base aqueuse, ou par du dichromate de pyridinium dans un solvant comme le diméthylformamide, pour obtenir un composé de formule R5

XVIII

(Cî2) -COE

On peut estérifier le composé XVIII avec du diazométhane éthéré ou avec un alcool de formule R70H en présence d'un acide anhydre comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou la résine d'échange d'acide Amberlyst pour obtenir un composé de formule RB

25..-XIX

OI

(CH2) 9-C-OR7

On peut traiter le composé XIX comme le composé XVI ci-dessus pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R est -OR7. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R1 est -OH en faisant réagir les composés de formule I dans laquelle R1 est -OR7 avec un

acide aqueux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfuri-

que, ou avec une base aqueuse comme l'hydroxyde de lithium

ou la soude, dans un solvant organique comme le tétrahydro-

1 1 furanne. On peut préparer les énantiomères dédoublés des composés de cette invention en hydrolysant d'abord un composé de formule VI pour obtenir l'acide carboxylique correspondant, de formule Rs XX eR6 xx o II R i IlIi II1C-OH On peut réaliser l'hydrolyse, par exemple, en traitant un composé de formule VI par un hydroxyde de métal alcalin dans

un alcool (la potasse méthanolique par exemple).

On peut dédoubler un acide carboxylique de for-

mule XX à l'aide d'une amine chirale. La réaction de l'acide

et de l'amine dans un solvant approprié donne les sels dia-

stéréo-isomères, que l'on peut séparer par des techniques classiques telles que la cristallisation. La régénération de l'acide carboxylique à partir du sel diastéréo-isomère pur, suivie d'une estérification, donne la forme non racémique voulue d'un-composé de formule VI. Ou bien, on peut produire directement les composés de formule VI à partir des sels diastéréo-isomères en traitant ces derniers par un halogénure d'alkyle dans du diméthylformamide en présence d'une base minérale (le bicarbonate de potassium par exemple). On peut

transformer ce composé non racémique en le produit non racé-

mique correspondant de formule I en passant par la forme non racémique des intermédiaires de formules VII et IX - XVI en

utilisant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus.

Ou bien, on peut préparer les énantiomères dédou-

blés des composés de cette invention en faisant réagir les diverses formes des composés de formule I préparés ci-dessus,

avec un acide carboxylique chiral dans un solvant approprié.

Les sels diastéréqo-isomères résultants peuvent être séparés

par recristallisation.

Dans les réactions décrites ci-dessus qui per-

mettent de préparer les composés de cette invention, il peut être nécessaire de protéger les substituants réactifs (par exemple les groupements hydroxy et amine) pour les empêcher de participer aux réactions. On peut réaliser la protection

des substituants ainsi que la suppression de protection néces-

saire, par des techniques courantes.

On préfère les composés de formule I dans la-

quelle R1 est un radical alkyle; R2 et R3 sont tous deux un radical méthyle ou bien R2 est l'hydrogène et R3 est le radical méthyle; R4 est le radical trifluorométhyle (notamment -triforometrxe et 6trifluorométhyle); R5 est le groupement 4-méthoxy; R6 est l'hydrogène; R8 et R9, pris ensemble, sont un atome d'oxygène;

et q est égal à 1 ou 2.

Les composés de formule I et leurs sels pharma-

ceutiquement acceptables sont utilisables comme agents car-

diovasculaires. Ces composés agissent comme des vasodilata-

teurs et sont tout particulièrement utiles comme agents anti-

hypertenseurs. En administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on réduit

la pression sanguine d'un mammifère-hôte (l'homme par exem-

ple) hypertendu. Des doses quotidiennes d'environ 0,1 à

mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de pré-

férence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, sont appropriées pour réduire la pression sanguine et

peuvent être administrés en une seule dose ou en doses frac-

tionnées. La substance est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut tout aussi bien utiliser des

voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intra-

musculaire ou intraveineuse.

Par suite de l'activité vasodilatatrice des composés de formule I, on pense que ces composés sont non seulement utilisables comme antihypertenseurs, mais aussi comme agents antiarythmisants, comme agents anti-angineux,

comme agents anti-fibrillatoires, comme agents anti-

asthmatiques, et pour limiter l'infarctus du myocarde.

Les composés de cette invention peuvent également être formulés en association avec un diurétique ou avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des diurétiques convenables comprennent les thiazides,tels que l'hydrochlorothiazide et le bendrofluméthiazide, et des

inhibiteurs convenables de l'enzyme de conversion de l'angio-

tensine comprennent le captopril.

La présente invention va être décrite plus en détail par référence aux exemples suivants, qui ne doivent

cependant pas être considérés comme limitatifs.

Exemple I

Mcnochlorhyvdrate de la (cis)-l-diméthvlaminc)

éthyl-1l,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-

(2-oxopropyl)-7-(trifluorométhyl)-2H-l-benzazé-

pine-2-one

A. Ester diméthylique de l'acide r2-(5-trifluoro-

méthyl-2-nitrophényl)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl] propanediolque A un ballon à trois cols de 2 litres (sous azote) on a ajouté 67,0 g (0,293 mole) de malonate de

diméthyl-p-méthoxy-benzylidène et 450 ml de diméthylforma-

mide. On a traité la solution agitée par 18,7 g (0,39 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 %. On a traité le mélange goutte à goutte par une solution de 60,5 g (0,293 mole> de 2-nitro-5(trifluorométhyl)-toluène dans 50 ml de

diméthylformamide, en 1 heure,tout en maintenant la tempé-

rature à 28-32 C (peu avant la fin de l'addition, la tempé-

rature s'est élevée à 38 C, et on l'a rapidement abaissée

à 32 C). On a agité le mélange pendant 4 heures à la tempéra-

ture ambiante, on l'a refroidi, on l'a traité petit à petit par 25 ml d'acide acétique et on l'a versé sur 2,5 litres d'eau glacée. On a extrait le mélange avec trois fois 250 ml de dichlorométhane. On a rassemblé les phases organiques, on les a lavées trois fois avec 500 mi d'eau, on les a séchées sur du sulfate de magnésium, on les a filtrées, et

on a fait évaporer le solvant pour obtenir 126 g d'un semi-

solide brun pale. On a dissous ce dernier dans 270 ml de méthanol, on a refroidi et on a filtré pour obtenir 72,8 g d'un produit jaune pâle, point de fusion 110-112 C. Rf = 0,74 (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane). Un échan-

recristallisé dans du méthanol fondait à 111-113 C.

Analyse - Calc. pour C21H20NF307

C, 55,39; H, 4,43; N, 3,08; F, 12,52;

Trouvé: C, 56,08; H, 4,70; N, 2,96; F, 12,09.

0 B. Ester diméthylique de l'acide [2-(5-trifluorométhyl-

2-aminophényl)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl3propane-

dioique On a traité une suspension de 25,0 g (0,055 mole)

d'ester diméthylique de l'acide ú2-(5-trifluorométhyvl-2-

nitrophényl)-1-(4-méthcxvphényl)éthyl propanediolque dans

ml de méthanol par une suspension froide de 2,5 g de pal-

ladium à 5 % sur charbon dans 50 ml de méthanol (sous azote) et on l'a placée sur un appareil de Parr sous 4,6 kg/cm2 d'hydrogène. Au bout de 30 minutes, on a chauffé le mélange à 50-55 C pendant 1 heure pour s'assurer que la totalité du composé nitro s'était dissoute. On a retiré le mélange de l'appareil de Parr et on l'a laissé reposer à la température

ambiante jusqu'au lendemain. On a chauffé le ballon pour dis-

soudre le produit cristallisé et on a filtré la solution chaude sur de la Celite (sous azote) et on l'a lavée avec du méthanol chaud. On a concentré le filtrat incolore dans un évaporateur rotatif pour obtenir 22, 2 g d'un solide presque incolore. On a trituré ce dernier avec 100 ml d'hexane, puis avec 50 ml d'hexane. On a fait décanter le solvant et on a chassé dans un évaporateur rotatif le solvant entraîné

pour obtenir 21,3 g de produit, point de fusion 124-1270C.

Rf = 0,62 (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane). Un échantillon de ce produit, après cristallisation dans le

méthanol, fondait à 125-127 C.

Analyse - Calc. pour C21H22NF305:

C, 59,29; H, 5,21; N, 3,29; F, 13,40;

Trouvé: C, 59,48; H, 5,26; N, 3,16; F, 13,43.

C. 7-(trifluorométhyl)-1,3,4,5-tétrahydro-3-

(méthoxycarbonyl)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-

benzazépine-2-one On a traité une solution agitée de 20,0 g (0,047 mole) du composé du titre B dans 200 ml de méthanol par 13,3 ml de méthylate de sodium à 25 % dans du méthanol, et on a chauffé au reflux pendant 2,75 heures. On a refroidi le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'a traité par 70 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On a filtré le solide de couleur beige qui avait précipité, on l'a lavé avec de l'eau, et on l'a séché à l'air pour obtenir 19 g d'un produit mousseux de couleur jaune pale. On a mis ce dernier en suspension dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a laissé reposer pendant 1 heure, on a filtré et on a lavé à l'alcool isopropylique et à l'hexane pour obtenir

13,64 g du composé du titre C, p.f. 161-163 .

Analyse - Calc. pour C20H18NF304

C, 61,07; H, 4,61; N, 3,56; F, 14,49;

Trouvé: C, 61,26; H, 4,62; N, 3,41; F, 14,21.

D. 7-(trifluorométhyl)-1,3,4,5-tétrahydro-3-

(méthoxvcarbonyl)-1-(méthoxyméthyl)-4-(4-méthoxy-

phény!)-2H-1-benzazépine-2-one A une suspension d'hydrure de sodium (360 mg, 7,5

mmoles, dispersion à 50 % dans de l'huile, prélavée plu-

sieurs fois' avec de l'éther sec) dans 30 ml de diméthylfor-

mamide sec, refroidie à 0-5 C, on a ajouté une solution de

1,9 g (5 mmoles) du composé du titre C dans 15 ml de diméthyl-

formamide sec, goutte à goutte. On a agité le mélange pendant encore 20 minutes à 0-5 C, après quoi on a ajouté goutte à goutte 800 g1 (10 mmoles) d'éther bromométhylméthylique. Au bout d'une heure à 0-5SC, on a détruit l'excès d'hydrure de sodium en ajoutant de l'eau. On a dilué le mélange avec de l'éther et on l'a lavé avec de l'eau. On a extrait la couche

aqueuse à trois reprises avec de l'éther et on a séché l'en-

semble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium,puis on les a concentrés. On a fait subir au résidu huileux brut une chromatographie éclair pour obtenir 1,67 g du composé du

titre D sous la forme d'une huile incolore.

E. 3-allyl-1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-

1- (méthoxyméthyl)-4- (4-méthoxyphényl)-7-

(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one A une suspension d'hydrure de sodium (384 mg, 8 mmoles, dispersion à 50 % dans de l'huile) dans 35 ml de diméthylformamide sec, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté une solution de 917 mg (21 mmoles) du composé du titre D dans 8 ml de diméthylformamide, en agitant. Au bout de 30 minutes, on a ajouté 1,5 ml de bromure d'allyle, en

une seule fois. On a laissé reposer le mélange à 0-5 C pen-

dant encore 3 heures, après quoi on a détruit l'excès d'hydrure par addition d'eau. On a dilué le mélange avec de l'éther et on l'a lavé avec de l'eau. On a extrait la couche aqueuse à trois reprises avec de l'éther, et on a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium, et on les a concentrés. On a fait subir au résidu brut une chromatographie éclair pour obtenir 905 mg du composé du

titre E sous la forme d'un produit cristallin blanc.

F. 3-allyl-1,3,4,5-tétrahydro-3-(méthoxycarbonyl)-

1-(4-méthoxyphényl)-7-(trifluorométhyl)-2H-1-

benzazépine-2-one On a ajouté 8 ml d'acide sulfurique concentré et

720 mg (8 mmoles) de bromure de lithium anhydre à une sus-

pension de 905 mg (1,9 mmole) du composé du titre E dans 40 ml de méthanol, en agitant. On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 9 heures, puis on l'a laissé reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante. On a neutralisé l'acide avec précaution en ajoutant une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on a extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des couches organiques sur du sulfate de magnésium et on les a concentrées pour obtenir 850 mg du

composé du titre F sous la forme d'un solide blanchâtre.

G. (cis)-3-allyl-1,3;4,5-tétrahydro-4-(méthoxyphényl)-

7-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-2-one On a ajouté 13,75 g (102,6 mmoles) d'iodure de lithium à 42,94 g (44 mnmoles) du composé du titre F dans 300 ml de pyridine contenant 1 à 2 % d'eau. On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 2 jours. On a chassé la pyridine par distillation sous vide et on a dissous le résidu solide dans du chloroforme, on l'a lavé à quatre reprises avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et une solution satu-

* rée de chlorure de sodium, on a séché sur du sulfate de magné-

sium anhydre,.on a filtré et on a concentré. On a trituré le résidu brut avec du méthanol pour obtenir 19,87 g du composé

du titre G sous la forme d'un solide blanc.

H. (cis)-7-(trifluorométhyl)-1,3,4,5-tétrahydro-3-

(2,3-dihydroxypropyl)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-

benzazépine-2-one A une solution de 2,6 g (7 mmoles) du composé du

titre G dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté, en agi-

tant, 300 i! d'une solution éthérée de tétroxy-de d'osmium (1 g pour 10 ml d'éther). On a ajouté goutte à goutte à ce

mélange une solution de 1,25 g (9 mmoles) de N-méthylmorpho-

line-N-oxyde dans 5 ml d'eau. Dn a agité la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain, après quoi on a ajouté une solution aqueuse de bisulfite de sodium et on a agité le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes pour décomposer le tétroxyde d'osmium. On a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle. On a séparé la couche acétate d'éthyle et on a extrait la couche aqueuse à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des extraits organiques sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a concentrés pour obtenir 2,75 g du composé du titre H sous la

forme d'un solide cristallin blanc.

I. (cis)-7-(trifluorométhyl-1,3,4,5-tétrahydro-3-

(2-oxoéthyl)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-

2-one A une solution de 2,75 g (7 mmoles) du composé du titre H dans 35 ml de méthanol, refroidie dans

un bain de glace, on a ajouté 3 g (14 mmoles) de méta-perio-

date de sodium dans 15 ml d'eau, goutte à goutte en agitant.

On a laissé agiter le mélange à 0 C pendant 30 minutes, après quoi on l'a dilué avec de l'eau et on l'a extrait à

l'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble de l'extrait orga-

nique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concen-

tré. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair avec 20 à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir 2,05 g du composé du titre I sous la forme d'un solide cristallin blanc.

J. (cis)-7-(trifluorométhyl)-1,3,4,5-tétrahydro-3-

(2-hydroxypropyl)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-

benzazépine-2-one On a ajouté goutte à goutte une solution 1,6 M de méthyllithium dans de l'éther (15 ml, 21 mmoles, 2,5 éq), goutte à goutte et en agitant, à une solution de 1,12 g

(3 mmoles) du composé du titre I dans 20 ml de diméthylfor-

mamide sec à 0 C. On a continué l'agitation à 0 C pendant heures, après quoi on a détruit l'excès de méthyllithium

en ajoutant avec précaution une solution d'acide chlorhydri-

que aqueux 2 N. On a extrait la couche aqueuse à trois

reprises avec de l'acétate d'éthyle, et on a séché l'ensem-

ble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 997 mg du composé du titre J.

K. (cis)-7-(trifluorométhyl)-1,3,4,5-tétrahydro-3-

(2-oxopropyl)-4-(4-méthoxyphényl)-2H-1-benzazépine-

2-one A une solution de 997 mg (2,56 mmoles) du composé du titre J dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, on a ajouté,

en agitant, 1 ml (7 mmoles) de triéthylamine distillée.

On a ajouté petit à petit 2,06 g (13 mmoles) d'un complexe trioxyde de soufre-pyridine, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On a ensuite ajouté de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution à quatre reprises avec de l'eau. On a extrait les eaux de lavage

avec de l'acétate d'éthyle et on a séché l'ensemble de l'ex-

trait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré. On a fait subir au résidu un nouveau séchage sous vide, puis on l'a traité par de l'éther pour obtenir

un précipité blanc. On a recueilli ce précipité par filtra-

tion et on l'a lavé avec un mélange 2:1 d'éther et d'hexane pour obtenir883 mg du composé du titre K. L. Monochlorhydrate de la (cis)-l-[2(diméthylamino)

éthyl]-1,3,4,5-tétrahydro-4-(4-méthioxyphényl)-3-

(2-oxopropyl)-7-(trifluorométhyl)-2H-1-benzazépine-

2-one A une suspension d'hydrure de sodium à 60 % lavée avec de l'hexane (0,158 g, 3,94 mmoles, 2 éq) dans 12 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 770 mg (1,97 mmole) du

composé du titre K, en agitant. Après avoir agité à la tempé-

rature ambiante pendant 45 minutes, on a ajouté une solution 2,15 M de N, N-diméthyl-2-chloroéthylamine dans du toluène (4,6 ml, 9,84 mmoles, 5 éq), et on a chauffé le mélange à

C pendant 5,5 heures. On a stabilisé le mélange réaction-

nel refroidi en lui ajoutant de l'eau, et on l'a rendu basi-

que avec de la soude à 50 %. On l'a extrait à trois reprises

avec de l'acétate d'éthvle. On a séché l'ensemble de l'ex-

trait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré. On a fait subir à l'huile jaune foncé brute obtenue une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir l'amine libre que l'on a dissoute dans

de l'éther éthylique, que l'on a filtrée et que l'on a trai-

tée par de l'acide chlorhydrique éthéré. On a recueilli par filtration le précipité blanc-résultant, on l'a lavé avec un mélange d'éther éthylique et d'acétone, et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 340 mg du composé du titre sous la forme

d'un solide blanc.

Analyse Calc. pour C25H30N2C1F303.O,7 H20: C, 58,71; H, 6,19; N, 5,47; Cl, 6,93; F, 11,15;

Trouvé: C, 58,71; H, 6,09; N, 5,42; Cl, 7,22; F, 11,18.

Exemples 2 à 25 En suivant les modes opératoires qui sont décrits cidessus et indiqués dans l'exemple 1, on peut préparer les composés supplémentaires suivants qui entrent dans le

champ d'application de la présente invention.

RB \/ I 8 R q N R2 R\

R3 R_3

%O Cu I- - Z'.0l- Cl!DO-, e&D-L I:11/. z1-i- l

11- EilC)O=e.4- 9ll-c- "O4-

N1 g 11- elID-30T7 eID-9I1j- SiI_ t HO-

E: 11- eliDO- e.;I-L KllD- E1Li- H tlO- ú Z 11- ellD' - eAD-L CA3. 11Cs1- [-i- ' Z U 'H 9U;H11Z b a o X U1 C) C> tn Co in r-1 rH <i ri ri NI oN o

z O-

gl - T tfl()O-j L gil- giD KT [!!DO - [ I c\J ú[1-i!O-L&-Lc:)giD U 98 9é éé Cé -- ON*xa

utE lD)Ou-

u 11- g1100t b'uo gD Lg-ill-IT 0't 1O f 1l-glIDioS-lZON-L tjltj1--11D- L l g glID-E [7-lL-.*-O-ivzO_-9 t 1V1 z elli-IEo-Pi"Ng9lD-gilD- 9 [ il 11Ilu-Ir E11-0 liaClID-HD- 1

c-j --

uu UH 'l U o bx v-I.......... tri tri o to 0 Ut tN N 19 1r CC- NO o E lecXiDo_> é^D-L gll3_}l_ t úX1oZlia zso- ZE

!1 útO-l 1..10- 6 -L 1a-a i- E 110IIDO-

[ E 1H- r'lO-.,!10- H- '! - '0 C1130-1, eau-910

Z H- 1:110-V' 10-9 Z HJ- 11- n 61-

Z H- B0-D O- L 'D-s H- I u v 'U- U b U *n *xa In a tii tif -4 z b> r ki'o> '

Z H-1130-T ID-L H3-- 11-'Z

E 11- 1 U1O-&D-L 13- 1- I ClI- Z E IlH-:!iDO- cAD-9 gilD- Il-. úHT- EZ u su tH VI b ui i ' 'x,

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule R e

RR6

1 0 É4 CE2% î) \ /-R

(I /

ó7

N N /-\

R2 R3

1 5 éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement

acceptable,

formule dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupement hydroxy ou un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou -OR7; R2 et R3 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, ou arylalkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; R4, R5 et R6 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle, alcoxy, aryloxy, arylalcoxy, diarylalcoxy, arylalkyle, cyano,hydroxy, O I alcanoyloxy, -O-C-NX1X2, alcoxy fluorosubstitué,alkyle fluoro-substitué, (cycloalkyl)alcoxy, -NO2, -NX3X4, -S (O)malkyle, -S (O)maryle, O O -C-X5 ou -O-C-X6; R7 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle; R8 et R, pris ensemble, sont un atome d'oxygène, ou bien R8 est l'hydrogène et R9 est un groupement hydroxy; n est égal à 2 ou 3; m est égal à 0, 1 ou 2; q est un nombre entier de 1 à 5; X1 et X2 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien X1 et X2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle; X3 et X4 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène

ou un radical alkyle, alcanoyle, arylcarbonyle, hétéroaryl-

carbonyle ou O I

-C-NX1X2;

-- -N 1 2;

X5 est un groupement hydroxy, alcoxy, aryloxy, amine, alkylamine ou dialkylamine; et X6 est un radical alkyle, alcoxy, ou aryloxy; à cette condition que, si R4 est un radical 7-alkyle, il ait

un atome de carbone tertiaire lié au cycle.

2. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R1 est un radical alkyle; R2 et R3 sont chacun un radical méthyle, ou bien R est l'hydrogène et R est un radical méthyle;

2 3

R4 est un radical trifluorométhyle (notamment 7-

trifluorométhyle ou 6-trifluorométhyle); R5 est un groupement 4-méthoxy; R6 est l'hydrogène; R8 et R9, pris ensemble, sont un atome d'oxygène;

et q est égal à 1 ou 2.

3. Composé selon la revendication 1, dans la for-

mule duquel R1 est le radical méthyle; R2 et R3 sont tous deux un radical méthyle; R4 est le radical 7-trifluorométhyle; R5 est le groupement 4méthoxy; R6 est l'hydrogène; R8 et R9, pris ensemble, sont un atome d'oxygène; n est-égal à 2; et

q est égal à 1.

4. Composé selon la revendication 1, qui est le

monochlorhydrate de la (cis)-l-L(diméthylamino)éthyl)-1,3,4,5-

tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-3-(2-oxopropyl)-7-(trifluoro-

méthyl)-2H-1-benzazépine-2-one.

5. Composition utilisable pour réduire la pression

sanguine, comprenant un porteur pharmaceutiquement accepta-

ble et une quantité à action anti-hypertensive d'un composé de formule R6

R8 R9

f7 %7 (csn (CE2)q-C-RL (î2)n, N / \

R2 R3

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et R9, n et q sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien d'un

sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.