KR20030020119A - 아젤라스틴의 개선된 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아젤라스틴의 개선된 합성방법에 관한 것으로, 특히 보다 온화한 반응조건으로 수율이 향상된 아젤라스틴을 얻는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 무수프탈산으로부터 4-클로로벤잘프탈라이드를 거쳐 2-(p-클로로페닐아세틸) -벤조산을 얻는 단계 (제1단계); 1-메틸-2-피롤리디논에 산을 가하여 4-메틸아미노부티르산을 얻는 단계 (제2단계); 상기 제2단계 화합물로부터 N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민을 얻는 단계 (제3단계); 상기 제3단계 화합물에 t-부틸옥시칼륨을 가하여 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염을 얻는 단계 (제4단계); 상기 제4단계 화합물에 벤조일하이드라진을 가하여 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진을 얻는 단계 (제5단계); 및 상기 제1단계 화합물과 상기 제5단계 화합물을 반응시켜 아젤라스틴을 얻는 단계(제6단계)를 포함하는 아젤라스틴의 합성방법으로서, 상기 제3단계는 제2단계 화합물에 금속 나트륨 3당량과 에틸 아크릴레이트를 반응시켜 한 단계로 반응을 진행시키며; 상기 제6단계는 제1단계 화합물을 1.5 당량으로 사용하고, pH 7, 45℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴의 개선된 합성방법이 제공된다.

Description

아젤라스틴의 개선된 합성방법 {AN IMPROVED SYNTHETIC METHOD OF AZELASTINE}
본 발명은 아젤라스틴의 개선된 합성방법에 관한 것으로, 특히 보다 온화한 반응조건으로 수율이 향상된 아젤라스틴을 얻는 방법에 관한 것이다.
아젤라스틴 {C22H24ClN3O; 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4-일)-1(2H)-프탈아지논(4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-1(2H)-phthalazinone)}은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이다.
아젤라스틴은 주로 경구활성을 갖는 H1-히스타민 수용체 길항제(H1-histaminic receptor antagonist)로 작용하는데, 알러지성 질환의 1차 원인물질인 히스타민 뿐만 아니라 천식, 비염 등의 알러지질환의 중증화·만성화에 중요한 인자로서 작용하는 류코트리엔스(leukotrienes)를 현저하게 억제함으로써 기관지천식, 알러지성 비염 뿐만 아니라 담마진, 습진, 아토피성 피부염 등의 알러지성 피부질환에도 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
아젤라스틴의 합성은 Arch.Pharm, 321(4), 205-8(1988); Am. Chem. Soc., 71, 896-900(1949); J.Am.Chem. Soc., 73, 2371-3(1951) 등의 문헌과 GB 1,412,377(1974), USP 5,760,221(1998), USP 4,841,047 (1989) 등의 여러 특허문헌에서 다루어지고 있다.
각각의 문헌과 특허에 나타나 있는 아젤라스틴의 합성방법들은 합성경로(scheme)의 많은 부분에 공통점을 갖고 있으나 구체적인 반응물질, 중간체, 반응방법 등에서 차이를 보이며, 또한 같은 합성경로를 경유하는 경우라 할지라도 반응조건과 사용물질 등에 따라 수율 등의 결과에 상당한 차이가 있는 것으로 나타나고 있다.
본 발명은 반응물질이나 과정 진행면에서 경제적이고 용이한 합성경로를 선택하여 보다 간편하고 온화한 반응조건으로 수율이 향상된 아젤라스틴을 합성하는 최적의 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특히 본 발명에서는 원가비중이 높은 단계의 수율을 높여 종래의 방법에 비해 생산단가를 크게 낮출 수 있는 합성방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서 선택하는 합성경로는, 무수프탈산 (phthalic anhydride)으로부터 4-클로로벤잘프탈라이드 (4-chlorobenzalphthalide)를 거쳐 2-(p-클로로페닐아세틸)-벤조산 (2-(p-chlorophenylacetyl)benzoic acid)을 얻는 단계 (제1단계); 1-메틸-2-피롤리디논(1-methyl-2-pyrrolidinone)에 산을 가하여 4-메틸아미노부티르산 (4-Methylaminobutyric acid HCl)을 얻는 단계 (제2단계); 상기 제2단계 화합물로부터 N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민 (N-(2-carbethoxyethyl)-N-(3-carbethoxypropyl)methylamine)을 얻는 단계 (제3단계); 상기 제3단계 화합물에 t-부틸옥시칼륨 (potassiumtert-butylate)을 가하여 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염 (1-methyl-hexahydro-azepin-4-one HCl)을 얻는 단계 (제4단계); 상기 제4단계 화합물에 벤조일하이드라진 (benzoylhydrazine)을 가하여 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진 (1-benzoyl-2-(hexahydro-1-methylazepin-4-yl)hydrizine)을 얻는 단계 (제5단계); 상기 제1단계 화합물과 상기 제5단계 화합물을 반응시켜 아젤라스틴(azelastine)을 얻는 단계(제6단계)의 총 6단계로 이루어진다.
이하, 각 단계별로 상세히 설명한다.
제 1 단계
본 단계는 하기 반응식 1로 표시된다.
무수프탈산에, 4-클로로페닐아세트산과 무수아세트산 나트륨을 가하고, 페닐에테르 용매에서 반응시켜 반응중간체인 4-클로로벤잘프탈라이드를 얻은 후, 묽은 수산화나트륨 수용액을 가하여 환류반응 시키고, 냉각 후 염산수용액으로 산성화시키고, 재결정과정을 거쳐 2-(p-클로로페닐아세틸)-벤조산을 얻는다.
본 발명에서는 이 단계 반응에 페닐에테르를 용매로 사용함으로써 보다 균일한 조건에서 반응을 진행할 수 있었고 결정화과정이 용이해졌다. 실시예에서 본 단계의 수율은 78.0%로 나타났으며, 생성물의 m.p.는 142℃ 이었다.
제 2 단계
본 단계는 하기 반응식 2로 표시된다.
실온에서 1-메틸-2-피롤리디논에 산을 가하여 반응시킨 후, 톨루엔을 넣고 재증류하여 4-메틸아미노부티르산 염산염을 얻는다. 본 발명에서와 같이, 반응이 완료된 후 톨루엔을 사용하면 수분제거 효과가 커져 재결정이 용이해지므로, 공정진행이 보다 간편해 진다. 실시예에서 본 단계의 수율은 89.0%로 나타났으며, m.p.는 123.4∼124.4℃ 이었다.
제 3 단계
본 단계는 하기 반응식 3으로 표시된다.
상기 제2단계 화합물인 4-메틸아미노부티르산 염산염에 에탄올을 넣고, 3 당량의 금속 나트륨을 투입한 후, 에틸 아크릴레이트를 실온에서 반응시켜 N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민을 얻는다. 본 발명에서는 제2단계 화합물에 금속 나트륨 3당량과 에틸 아크릴레이트를 반응시킴으로써 한 단계로 반응과정을 단축하고 또한 보다 온화한 조건으로 반응을 진행시킬 수 있었다. 실시예에서 본 단계의 수율은 92.0%로 나타났다.
본 단계를 비슷한 반응경로를 가지고 있는 문헌J.Org. Chem., 19 (1954, p. 1855-1861)에 수록된 방법과 비교하면, 문헌의 방법에서는 먼저 메틸아민을 에틸 메타크릴레이트의 알코올 용액과 반응시켜 에틸 3-메틸아미노프로파노에이트(Ⅰ)를 얻고, 그런다음 여기에 에틸 아크릴레이트를 반응시켜 메틸(2-에톡시카보닐에틸)(2-에톡시카보닐프로필)아민(Ⅱ)을 얻게 되는데, 이는 두 단계로 반응이 진행되는 것이다.
제 4 단계
본 단계는 하기 반응식 4로 표시된다.
본 단계에서는 상기 제3단계 화합물인 N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민과 t-부틸옥시칼륨을 벤젠과 톨루엔을 함께 사용한 반응액에서 반응시켜 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염을 얻는다. 벤젠과 톨루엔을함께 사용하면 벤젠이 증류될 때 에탄올도 함께 제거되므로, 에탄올을 증류하기 위한 별도의 기계장치 없이도 에탄올이 효율적으로 제거된다. 본 단계에서는 종래의 방법에 비해 수율 향상은 없었으나, 공정이 간편해져 진행이 유리하였다. 실시예에서 본 단계의 수율은 60.8%로 나타났으며, m.p.는 167.4∼168.3℃ 이었다.
제 5 단계
본 단계는 하기 반응식 5로 표시된다.
본 단계는 다음의 2가지 방법으로 진행될 수 있다.
5-A 단계
상기 제4단계 화합물인 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온에 벤조일하이드라진을 실온에서 반응시켜 재결정과정 없이 혼합물의 상태로 2-벤조일-1-(헥사 하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진을 얻는다. 혼합물의 수율은 100% 이상으로, 실시예에서 본 단계의 수율은 102%로 나타났다.
5-B 단계
상기 제4단계 화합물인 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온에 벤조일하이드라진을 실온에서 반응시켜 재결정 없이 컬럼크로마토그래피를 사용하여 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진을 얻는다. 본 단계의 수율은 85.0% 이상으로, 실시예에서는 88.0%로 나타났다.
본 단계를 비슷한 반응경로를 가지고 있는 특허 USP 4,841,047 (1989)과 비교하면, 상기 특허에서는 N-벤질아제핀-온-(4)-하이드로클로라이드와 벤조일 하이드라진을 메탄올과 혼합하여 반응시킨 후 농축·재결정 과정을 거쳐 1-벤조일-2-(헥사하이드로-1-벤질아제핀-4일)-하이드리진을 얻고 있는데, 수율이 35.0% (m.p.: 176∼180℃)로 매우 낮게 나오고 있다.
제 6 단계
본 단계는 하기 반응식 6으로 표시된다.
상기 제5단계에서 얻은 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진에 상기 1단계에서 얻은 2-(p-클로로페닐아세틸)-벤조산을 1.5 당량으로 사용하여 pH 7, 45℃에서 반응시켜 아젤라스틴 염산염을 높은 수율로 얻는다. 제4단계 화합물인 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온을 출발물질로 5-A 단계를 거쳐 6단계를 진행한 경우의 두 단계 통합수율은 45.7%, 5-B 단계를 거쳐 6단계를 진행한 경우의 두 단계 통합수율은 44.0% 이었고, m.p.는 223∼224℃ 이었다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다.
실시예 1
제 1 단계 : 2-( p -클로로페닐아세틸)-벤조산의 제조
무수프탈산 169.0g(1.141몰), 4-클로로페닐아세트산 214.1g(1.255몰), 무수아세트산 나트륨 0.9g 및 페닐에테르 575g을 245∼250℃에서 5시간 반응시켰다. 반응완료 후 헥산 1,278g으로 재결정하고 여과·건조시켜서 반응중간체인 4-클로로벤잘프탈라이드를 얻은 후 묽은 수산화나트륨 수용액을 가하여 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후 염산수용액으로 산성화시켜 생성된 결정을 감압여과하고, 물로 세척한 후 건조시켜 조생성물을 얻고, 톨루엔으로 재결정한 후, 진공건조하여 2-(p-클로로페닐아세틸)-벤조산 241.3g(879몰)을 얻었다. 수율: 78.0%, m.p.: 142℃.
제 2 단계 : 4-메틸아미노부티르산 염산염의 제조
실온에서 1-메틸-2-피롤리디논 123.7g (1.248몰)에 진한 염산 268.8g을 투입한 후 1야(夜) 가열환류하였다. 반응완료 후 감압농축한 다음, 톨루엔을 넣고 재증류하였다. 잔사에 아세톤 385g을 가하고 여과한 후 실온에서 건조하여 4-메틸아미노부티르산 염산염 170.6g (1.111몰)을 얻었다. 수율: 89.0%, m.p.: 123.4∼124.4℃.
제 3 단계 : N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민의 제조
4-메틸아미노부티르산 염산염 170.6g (1.111몰)에 에탄올 1,012g을 넣고, 금속나트륨 76.7g (3.336몰)을 투입하였다. 반응혼합물에 에틸 아크릴레이트 116.8g(1.167몰)을 적가하고, 실온에서 교반하였다. 반응완료 후 진한 황산을 가하고 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 감압증류하여 N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민 250.7g (1.022몰)을 얻었다. 수율: 92.0%.
제 4 단계 : 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염의 제조
반응기에 t-부틸옥시칼륨 149.7g (1.334몰)을 넣고 무수톨루엔 2,557g을 가한 후 가열환류하였다. N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민 218.0g (0.889몰)과 무수벤젠 923g의 용액을 질소하에서 상기 반응기에 3시간 동안 적가한 후, 반응기내 반응혼합물을 0.5시간 동안 더 반응시켰다. 반응혼합물에 1,013g의 염산을 가하고 분액하였다. 얻어진 산용액을 가열·환류하고, 수산화나트륨으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 감압증류후 2-프로판올에 용해시키고 염산가스를 통과시켜 무색결정을 얻은 후, 여과하고 건조하여 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염 88.4g (0.540몰)을 얻었다. 수율: 60.8%, m.p.: 167.4∼168.3℃.
제 5-A 단계 : 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진의 제조
실온에서 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염 88.4g (0.540몰)을 반응기에 넣고 메탄올 304g에 용해시킨 후 벤조일하이드라진 78.6g (0.575몰)을 가하였다. 반응기 온도를 4℃로 유지하면서 수산화칼륨 29.2g을 서서히 적가하고 실온에서 교반하였다. 반응완료 후 4℃에서 수소화붕소나트륨 37.9g을 1시간 동안 투입한 후 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증류하고 물을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하고, 여과·농축하여, 2-벤조일-1-(헥사하이드로 -1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진 136.3g (0.551몰)을 얻었다. 혼합물의 수율: 102%
제 5-B 단계 : 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진의 제조
실온에서 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염 88.4g (0.540몰)을 반응기에 넣고 메탄올 304g에 용해시킨 후 벤조일하이드라진 78.6g (0.575몰)을 가하였다. 수산화칼륨 29.2g을 가하고 실온에서 교반하였다. 반응완료후 수소화붕소나트륨 37.9g을 1시간 동안 투입한 후 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증류하고 물을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수하고, 여과·농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA/Hexane=2/1후 MeOH)를 이용하여 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진 117.6g (0.475몰)을 얻었다. 수율: 88.0%
제 6 단계 : 아젤라스틴 염산염의 제조
상기 5-A 단계에서 얻은 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진 136.3g (0.551몰) 또는 5-B 단계에서 얻은 117.6g (0.475몰)에 염산 수용액을 넣고, 5시간 동안 가열환류한 후 감압증류하고, 메탄올 75g으로 각각 재증류하였다. 잔사에 메탄올 167g을 가하고 2-(p-클로로아세틸)-벤조산 256.2g (0.823몰)을 투입한 후, 반응액에 수산화칼륨을 71.1g 가하여 중화하고 (pH 7), 45℃에서 1야(夜) 반응시켰다. 용매를 농축한 후 물에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨으로 염기화하여 결정화하고, 여과한 후 진공건조하였다. 건조된 조생성물을 실온에서 아세톤에 용해시키고, 염산이 포화된 2-프로판올로 산성화하였다. 생성물을 여과한 후 실온에서 진공건조하여 5-A과정을 경유한 경우 아젤라스틴 염산염 103.3g (0.247몰), 5-B 과정을 경유한 경우 99.4g (0.238몰)을 얻었다. 제4단계 화합물인 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온을 출발물질로 5-A 단계를 거쳐 제6단계를 진행한 경우의 두 단계 통합수율은 45.7%, 5-B 단계를 거쳐 제6단계를 진행한 경우의 두 단계 통합수율은 44.0%, m.p.는 223∼224℃ 이었다.
실시예 2
제6단계에서, pH를 4로 하고 제5단계 화합물에 대한 제1단계 화합물의 사용량을 1당량으로 변경하고 반응온도를 가열환류하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다. 수율: 10.0%.
실시예 3
제6단계에서, pH를 6으로 하고 제5단계 화합물에 대한 제1단계 화합물의 사용량을 1당량으로 변경하고 반응온도를 가열환류하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다. 수율: 28.0%.
실시예 4
제6단계에서, pH를 8로 하고 제5단계 화합물에 대한 제1단계 화합물의 사용량을 1당량으로 변경하고 반응온도를 가열환류하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다. 수율: 30.0%.
실시예 5
제6단계에서, pH를 10으로 하고 제5단계 화합물에 대한 제1단계 화합물의 사용량을 1당량으로 변경하고 반응온도를 가열환류하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다. 반응하지 않음 (no reaction).
실시예 6
제6단계에서, 제5단계 화합물에 대한 제1단계 화합물의 사용량을 1당량으로 변경하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다. 수율: 64.0%.
실시예 1 내지 6의 결과를 비교하여 다음의 표 1에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
pH 7 4 6 8 10 7
온도(℃) 45℃ reflux reflux reflux reflux 45℃
1단계 화합물의 사용 당량 1.5당량 1당량 1당량 1당량 1당량 1당량
수율(%) 75.0% 10.0% 28.0% 30.0% N.R. 64.0%
상기 실시예 등을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르면 보다 용이하고 온화한 반응조건에서 높은 수율로 아젤라스틴을 합성할 수 있으며, 특히 원가비중이 높은 제5단계와 제6단계의 수율을 높여 생산 단가를 1/10 이하로 낮출 수 있다.

Claims (6)

  1. 무수프탈산으로부터 4-클로로벤잘프탈라이드를 거쳐 2-(p-클로로페닐아세틸) -벤조산을 얻는 단계 (제1단계); 1-메틸-2-피롤리디논에 산을 가하여 4-메틸아미노부티르산을 얻는 단계 (제2단계); 상기 제2단계 화합물로부터 N-(2-카르브에톡시에틸)-N-(3-카르브에톡시프로필)메틸아민을 얻는 단계 (제3단계); 상기 제3단계 화합물에 t-부틸옥시칼륨을 가하여 1-메틸-헥사하이드로아제핀-4-온 염산염을 얻는 단계 (제4단계); 상기 제4단계 화합물에 벤조일하이드라진을 가하여 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진을 얻는 단계 (제5단계); 및 상기 제1단계 화합물과 상기 제5단계 화합물을 반응시켜 아젤라스틴을 얻는 단계(제6단계)를 포함하는 아젤라스틴의 합성방법으로서,
    상기 제3단계는 제2단계 화합물에 금속 나트륨 3당량과 에틸 아크릴레이트를 반응시켜 한 단계로 반응을 진행시키며;
    상기 제6단계는 제1단계 화합물을 1.5 당량으로 사용하고, pH 7, 45℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴의 개선된 합성방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 제1단계는 페닐에테르를 용매로 사용하여 무수프탈산에 4-클로로페닐아세트산 및 무수아세트산 나트륨을 반응시키는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴의 개선된 합성방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제2단계는 1-메틸-2-피롤리디논에 산을 가하여 반응시킨 후 재결정이 용이하도록 톨루엔을 가하고 증류시키는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴의 개선된 합성방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 제4단계는 부산물인 에탄올의 제거과정이 용이하도록 벤젠과 톨루엔을 함께 반응액으로 사용하는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴의 개선된 합성방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제5단계는 실온에서 반응을 진행시키며, 재결정 없이 컬럼크로마토그래피를 이용하여 85% 이상의 수율로 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진을 얻는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴의 개선된 합성방법.
  6. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제5단계는 실온에서 반응을 진행시키며, 재결정 없이 수율 100% 이상의 혼합물의 상태로 2-벤조일-1-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4일)-하이드리진을 얻은 후 제6단계를 진행시키는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴의 개선된 합성방법.
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