CN112079739B - 一种氮卓斯汀关键中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种氮卓斯汀关键中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种氮卓斯汀关键中间体N‑甲基六氢杂卓‑4‑酮盐酸盐的制备方法。针对现有技术中，N‑甲基六氢杂卓‑4‑酮盐酸盐的合成路线使用有机原料较多，提高了成本，不利于环保，且增加了产品中的杂质含量的问题，本发明的技术方案是：以N‑甲基‑2‑吡咯烷酮为起始原料经过碱解后，依次进行取代加成、酯化后关环合成氮卓斯汀关键中间体。本发明适用于氮卓斯汀关键中间体N‑甲基六氢杂卓‑4‑酮盐酸盐的工业化生产。

Description

一种氮卓斯汀关键中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制 备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种氮卓斯汀关键中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸氮卓斯汀具有强力抗组胺药理活性，是所有抗组胺药物中最强的，同时具有全面抗炎性介质的作用。可用于荨麻疹、过敏性哮喘、过敏性鼻炎等，作用强而持久。其化学名称为：4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐，化学结构式为：
Figure BDA0002707195530000011
盐酸氮卓斯汀的其中一条合成路线为：以N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐为原料，与苯甲酰肼缩合，经硼氢化盐还原，经氯化反应制得2-(2-氯乙基)-1-甲基四氢吡咯)，与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸盐，N-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-N-苯甲酰肼盐酸盐，再经盐酸水解后与2-(4-氯苯乙酰基)苯甲酸缩合，得氮卓斯汀。
其中，N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐即为合成氮卓斯汀的关键中间体。针对N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成，专利文献CN101781248B报道了一种合成路线。其以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为起始原料，酸解成盐，单酯化后进行取代加成得到双酯，环合，成盐得目标产物N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。同时，该文献还进一步讨论了上述合成路线中形成的双酯中间体若为4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯，则会导致环化收率不高等问题，且4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯直接购买的话价格比较昂贵。因此，专利文献CN101781248B中建议选用的双酯中间体为4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯。即其合成路线为：
Figure BDA0002707195530000012
上述路线中，第一步的开环和第二步的单酯化在酸性条件下进行，而中间步骤的取代加成又需要加入碱性物质，如三乙胺、DIPEA等。且第一步反应进行酯化需要加入甲醇作为反应物，而后续第二步至第四步的中间物和反应物均为甲基酯，甲基酯在碱性条件下易发生水解，从而产生甲醇，这部分水解产生的甲醇无法回收利用。由于上述原因，导致了该合成路线中使用有机原料(有机碱和甲醇)用量较多，提高了成本，不符合原子经济，不利于环保，且增加了产品中的杂质含量。
此外，在上述合成路线中，N-甲基-2-吡咯烷酮在浓盐酸加热条件下开环，随着温度升高，浓盐酸容易挥发，浓度降低导致部分开环，且4-(甲氨基)丁酸产品难分离提纯，这导致了上述合成路线的总收率不佳。
发明内容
针对现有技术中，N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成路线中存在数次调节酸碱环境，导致合成中使用有机原料较多，提高了成本，不利于环保，增加了产品中的杂质含量，且合成路线存在总收率不佳的问题。本发明的技术方案对合成路线中的反应原料及反应顺序进行了改进，使得反应路线中省略了三乙胺、DIPEA等碱性物质的使用，减少了有机原料的使用，有利于降低成本、环境保护和产品质量及收率的提高。
一种中间体的制备方法，其特征在于，通过如下合成路线进行：
Figure BDA0002707195530000021
其中，R1、R2独立选自具有1-4个C原子的烷基；
所述合成路线包括如下步骤：
(1)以原料A为起始原料，在碱性条件下水解，分离后得到中间体A；
(2)以中间体A为起始原料，加入醇与丙烯酸酯进行取代加成反应，得到含有中间体B的反应液；
(3)向步骤(2)得到的反应液中加入酯化反应催化剂进行酯化反应，分离后得到中间体C。
优选的，R1和R2选自乙基。
优选的，步骤(1)具体包括如下步骤：
(1-1)向反应釜中加入原料A、水和碱，升温反应；
(1-2)反应完成后加入溶剂并离心分离；
(1-3)将步骤(1-3)得到的离心后的固体烘干得到中间体A。
优选的，步骤(1-1)中碱为无机强碱，优选为氢氧化钠；和/或，所述步骤(1-1)中原料A、水和碱的用量比例为质量比1:2-4:2-5，优选为质量比1：2.86：2.86；和/或，所述步骤(1-1)中升温的温度升至80-100℃，优选为100℃；和/或，所述步骤(1-2)中所用的溶剂为甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚/异丙醇体系；和/或，所述步骤(1-2)中离心分离的过程重复2-3次；和/或，所述步骤(1-3)中烘干的温度为60-80℃，优选为70℃，烘干时间为24小时。
优选的，步骤(2)具体包括如下步骤：
(2-1)向反应釜中加入醇、中间体A和丙烯酸酯，升温反应；
(2-2)反应完全后，得到包含中间体B的盐的反应液，调节pH得到包含中间体B的反应液；
(2-3)离心分离并除去包含中间体B的反应液中的固体。
优选的，步骤(2-1)中的醇为乙醇，丙烯酸酯为丙烯酸乙酯；和/或，所述步骤(2-1)中中间体A、丙烯酸酯和醇的用量比例为质量比1：0.8-1.8：5-10，优选为1：1.3：5-10；和/或，所述步骤(2-1)中升温反应的过程为升温至60-90℃反应6-8小时，温度优选为80℃；和/或，所述步骤(2-1)的反应过程中每2小时取样通过TLC监控反应进度，若未反应完毕，则补加丙烯酸酯继续反应；和/或，所述步骤(2-2)中调节pH的过程为将反应完全后的反应液降温至0-10℃，控温15℃以下滴加酸进行pH调节；和/或，所述步骤(2-2)中采用盐酸或硫酸调节pH；和/或，所述步骤(2-2)中调节pH至6-7；和/或，所述步骤(2-3)的具体过程为，将包含中间体B的反应液离心并除去固体，然后用醇淋洗反应釜后将淋洗液离心并除去固体，合并离心得到的滤液，所述醇优选为乙醇。
优选的，步骤(3)具体包括如下步骤：
(3-1)向步骤(2)得到的反应液中加入酯化反应催化剂，升温反应；
(3-2)浓缩除去溶剂；
(3-3)将步骤(3-2)得到的浓缩后的体系降温，加入溶剂溶解，调节pH得到包含中间体C的溶液；
(3-4)将步骤(3-3)得到的包含中间体C的溶液减压浓缩除去溶剂得到中间体C。
优选的，步骤(3-1)中的酯化反应催化剂为氯化亚砜，所述升温反应的过程为升温至70-90℃搅拌反应4-6小时，温度优选为80℃；和/或，所述步骤(3-2)中减压浓缩的过程为降温至20-40℃减压浓缩至无馏分流出；和/或，所述步骤(3-3)中所用溶剂为二氯甲烷；和/或，所述步骤(3-3)中通过缓慢加入碳酸氢钠调节pH至7-8；和/或，所述步骤(3-3)中加入溶剂溶解过程的温度为35℃以下，调节pH的过程的温度为20℃以下，优选为15℃以下；和/或，所述步骤(3-4)中减压浓缩的过程为将包含中间体C的溶液在20-40℃减压浓缩至无馏分流出，减压浓缩过程中温度优选为30℃。
本发明还提供一种氮卓斯汀关键中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法，按照上述方法方法制备得到中间体C，对中间体C进行环合反应，分离后得到产品N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
优选的，具体包括如下步骤：
(4-1)向反应釜中加入溶剂和有机碱，升温反应；
(4-2)在惰性气体保护下，向步骤(4-1)回流搅拌的体系中滴加中间体C，发生反应；
(4-3)反应完毕后，降温并加入浓盐酸和/或硫酸萃取，收集酸层；
(4-4)将步骤(4-3)得到的酸层加热回流，进行脱羧反应；
(4-5)脱羧完成后，降温并调节pH得到包含N-甲基六氢杂卓-4-酮的溶液，分离后得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品；
优选的，所述中间体C和有机碱的用量比例为摩尔比1：1-2.5；和/或，所述步骤(4-1)中，溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、DMF；和/或，所述步骤(4-1)中，有机碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种，优选为叔丁醇钾；和/或，所述步骤(4-1)中，升温反应过程中温度为130℃，回流搅拌30min；和/或，所述步骤(4-3)中，降温至10℃以下；和/或，所述步骤(4-4)中，加热回流的过程为加热至100-130℃回流6-7小时，加热回流温度优选为110℃；和/或，所述步骤(4-5)中，降温至10℃以下；和/或，所述步骤(4-5)中，用无机碱调节pH至13-14，无机碱优选为氢氧化钠。
本申请的技术方案，与现有技术中专利文献CN101781248B报道的合成路线的区别在于，将N-甲基-2-吡咯烷酮的开环条件由酸性改为碱性，使得碱性条件下开环得到的产物(中间体A)为盐，分离较为简单，从而简化了合成过程中的操作，降低了成本，适合工业化的放大。得到的开环产物(中间体A)能够在不添加额外的有机碱的条件下进行取代加成反应，减少了有机碱的使用，进一步简化了合成过程中的操作，降低了成本，且利于环保。此外，进行取代加成反应所用的溶剂为醇、反应物丙烯酸酯水解产生的杂质也包含醇，这些醇在后续的酯化反应中能够进一步作为反应物转化为双酯(中间体C)，能够进一步减少有机原料的使用，提高产品的总收率。上述减少有机原料的优势是本申请的技术方案对开环条件的变化及合成路线中反应顺序的变化进行结合和得到的结果。
另一方面，专利文献CN101781248B中N-甲基-2-吡咯烷酮在浓盐酸加热条件下开环，随着温度升高，浓盐酸容易挥发，浓度降低导致部分开环，且4-(甲氨基)丁酸产品难分离提纯，导致该合成路线的收率更低。
而本发明反应体系的条件改变为碱性后，甲基酯水解速度快，稳定性差，这导致中间体4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯在易水解为羧酸，进而降低关环反应的收率。因而，本申请中双酯(中间体C)优选为乙基酯，乙基酯相比于专利文献CN101781248B中所用的甲基酯更加稳定，使得关环反应的收率提高，产品纯化更简单，更有利于提高合成路线的总收率。
采用甲酯进行关环反应，其整个合成路线总收率不足30％；而采用制备出的乙酯进行关环，其转化率高，总收率高达65.9％，稳定可行，适合工业化放大生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1制备得到的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品的GC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例对本申请方案作进一步的说明。
实施例1
本实施例通过如下合成路线进行：
Figure BDA0002707195530000051
本实施例的具体合成步骤如下：
(1)中间体A的合成：
向反应釜中加入35kg N-甲基吡咯烷酮、100kg水和100kg氢氧化钠,逐渐升温至100℃，反应完全后；降温，向反应后体系中加入MTBE搅拌，离心，固体再次用甲基叔丁基醚和异丙醇体系搅拌，离心，70℃烘料24小时收料得到46kg中间体A，收率93.8％。
(2)中间体B的合成：
向反应釜中加入乙醇，搅拌下加入步骤1的产物40kg，再加入52kg丙烯酸乙酯，升温至80℃搅拌反应至原料反应完全，降温至0-10℃，滴加浓硫酸调节pH＝6-7，离心，用乙醇淋洗，合并滤液，得到中间体B的溶液，该溶液直接用于下一步反应的投料。
(3)中间体C的合成：
向步骤(2)所得的中间体B的溶液中加入65kg氯化亚砜，升温至80℃搅拌，反应完全，降温、减压浓缩，残余物中加入二氯甲烷，搅拌溶清，干燥，降温15℃以下，加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，过滤；滤液在30℃减压浓缩至无馏分，既得59.9kg中间体C，步骤(2)和步骤(3)两步总收率85％。
(4)N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品的合成：
向反应釜中加入50kg二甲苯、4.5kg叔丁醇钾，升温回流，氮气保护下，滴加上述步骤(3)所得10kg中间体C，反应完毕后，体系降温10℃以下，加入8mol·L-1的硫酸30kg，分出酸层；酸层加热至110℃回流6-7小时；反应完成后，体系降温至10℃以下，加入配好的氢氧化钠溶液调节pH＝13-14，向体系加入2-甲基四氢呋喃120kg，萃取分液，有机相干燥；浓缩后，加入异丙醇，降温至10℃，用盐酸异丙醇调节pH＝1-2，降温析晶1小时；氮气保护下过滤，洗涤，烘料，得粗品5.8kg。本步骤收率为82.6％，步骤(1)-(4)总收率为65.9％。
(5)N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品的精制：
向反应釜中加入上述步骤4粗品5.8kg的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品和30kg异丙醇后在搅拌下加入，升温至85℃回流，向体系中缓慢加入水，降温至0-5℃，保温析晶；过滤，洗涤，烘干得4.6kg产品，其GC纯度(如图1所示，主成分峰保留时间为6.532min)为99.75％，本步骤收率为79％。
实施例2
本实施例步骤与实施例1相同，区别在于步骤(4)的萃取剂为甲基叔丁基醚，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸粗品6.4kg，步骤(4)收率为91.3％。
实施例3
本实施例步骤与实施例1相同，区别在于步骤(4)的萃取剂为二氯甲烷，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸粗品6.03kg，步骤(4)收率为86.1％。
实施例4
本实施例的具体合成步骤如下：
(1)中间体A的合成：
向反应釜中加入5kg N-甲基吡咯烷酮、10kg水和15kg氢氧化钠,逐渐升温至100℃，反应完全后；降温，向反应后体系中加入MTBE搅拌，离心，固体再次用甲基叔丁基醚和异丙醇体系搅拌，离心，60℃烘料24小时收料得到6.09kg中间体A，收率87％。
(2)中间体B的合成：
向反应釜中加入10kg乙醇，搅拌下加入步骤(1)的产物2kg，再加入1.8kg丙烯酸乙酯，升温至80℃搅拌反应至原料反应完全，降温至0-10℃，滴加浓硫酸调节pH＝6-7，离心，用乙醇淋洗，合并滤液，得到中间体B的溶液，该溶液直接用于下一步反应的投料。
(3)中间体C的合成：
向步骤(2)所得的中间体B的溶液中加入3kg氯化亚砜，升温至80℃搅拌，反应完全，降温、减压浓缩，残余物中加入二氯甲烷，搅拌溶清，干燥，降温15℃以下，加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，过滤；滤液在40℃减压浓缩至无馏分，既得2.89kg中间体C，步骤(2)和步骤(3)两步总收率82％。
(4)N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品的合成：
向反应釜中加入2.5kg二甲苯、0.8kg叔丁醇钾，升温回流，氮气保护下，滴加上述步骤(3)所得1kg中间体C，反应完毕后，体系降温10℃以下，加入浓盐酸4.5kg，分出酸层；酸层加热至110℃回流6-7小时；反应完成后，体系降温至10℃以下，加入配好的氢氧化钠溶液调节pH＝13-14，向体系加入四氢呋喃8kg，萃取分液，有机相干燥；浓缩后，加入异丙醇，降温至10℃，用盐酸异丙醇调节pH＝1-2，降温析晶1小时；氮气保护下过滤，洗涤，烘料，得粗品0.49kg。本步骤收率为73.5％，步骤(1)-(4)总收率为52.4％。
(5)N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品的精制：
向反应釜中加入上述步骤4粗品0.49kg的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品和1.96kg异丙醇后在搅拌下加入，升温至85℃回流，向体系中缓慢加入水，降温至0-5℃，保温析晶；过滤，洗涤，烘干得0.42kg产品，其GC纯度为99.7％，其精制的收率为85.5％。
实施例5
本实施例步骤与实施例4相同，区别在于步骤(2)的丙烯酸乙酯为2.16kg，得3.17kg中间体C，步骤(2)和步骤(3)两步总收率89.85％。
实施例6
本实施例步骤与实施例4相同，区别在于步骤(5)的溶剂为乙醇，得0.45kg中间体C，精制的收率为91.8％。
对比例1
本对比例合成路线如下：
Figure BDA0002707195530000081
本对比例的具体合成步骤如下：
(1)35g N-甲基-2-吡咯烷酮加入到37mL浓盐酸搅拌回流5小时。冷却，减压浓缩，固体冷冻析晶，过滤，洗涤，干燥得30g，收率为73％。
(2)在冰盐浴-5℃-0℃搅拌下，向200mL无水甲醇中滴加氯化亚砜60mL保持低温，4小时滴加完毕后，将步骤(1)所得产品30g加入反应体系中，反应液反应完全后，减压浓缩，得到母液备下步用。
(3)将27g丙烯酸甲酯，25g三乙胺和180mL无水甲醇搅拌加热至25℃，在搅拌下滴加步骤(2)得到的母液，滴加完全后，升温回流反应完全后，过滤，滤液减压蒸干，即得双酯产品20.6g。步骤(2)和步骤(3)总收率为37％。
(4)加入60mL二甲苯，加入12g叔丁醇钾搅拌回流，再滴加12g上述步骤(3)制得的的双酯，反应回流后，反应物冷却至10℃，在搅拌下加入30g浓盐酸和30g冰水，搅拌，萃取分液，分出酸层，有机相再用酸水萃取，合并酸层。
(5)把酸层加热回流6小时，加入冰水，用二氯甲烷萃取，用液碱调pH至12-13，继续搅拌，萃取分液，有机层干燥，浓缩后，成盐，加入盐酸异丙醇调pH至1.0-2.0,静置，结晶，减压干燥，得产品6.8g,收率为75.6％。
本对比例的总收率为：20.4％。
对比例2
本对比例合成路线如下：
Figure BDA0002707195530000091
本对比例的具体合成步骤如下：
(1)35g N-甲基-2-吡咯烷酮、100g NaOH加入到100mL水中，逐渐升温至100℃，反应完全。降温，向反应后体系中加入MTBE搅拌，过滤，固体再次用甲基叔丁基醚和异丙醇体系搅拌，过滤，70℃干燥得到45g中间体A，收率91.6％。
(2)向反应瓶中加入50mL甲醇，搅拌下加入步骤(1)的产物20g，再加入22g丙烯酸甲酯，升温至80℃搅拌反应至原料反应完全，降温至0-10℃，滴加浓盐酸调节pH＝6-7，离心，用甲醇淋洗，合并滤液，得到中间体B的溶液，该溶液直接用于下一步反应的投料。
(3)向步骤(2)所得的中间体B的溶液中加入30g氯化亚砜，升温至80℃搅拌，反应完全，降温、减压浓缩，残余物中加入二氯甲烷，搅拌溶清，干燥，降温15℃以下，加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，过滤；滤液在30℃减压浓缩至无馏分，即得24.5g中间体C，步骤(2)和步骤(3)两步总收率78％。
(4)加入40mL二甲苯，加入8g叔丁醇钾搅拌回流，再滴加10g上述步骤(3)的双酯，反应回流后，反应物冷却至10℃，在搅拌下加入20g浓盐酸，搅拌，萃取分液，分出酸层，有机相再用酸水萃取，合并酸层。
(5)把酸层加热回流6小时，加入冰水，用二氯甲烷萃取，用氢氧化钠水溶液调pH至12-13，继续搅拌，萃取分液，有机层干燥，浓缩后，成盐，加入盐酸异丙醇调pH至1.0-2.0，静置，结晶，减压干燥，得产品4.2g，步骤(4)和步骤(5)两步总收率为56％。
本对比例总收率为40％。
从实施例、对比例1和对比例2的总收率可以看出，本申请的技术方案相对于现有技术具有更高的总收率。且本申请中取代加成反应不需要额外添加有机碱，取代加成反应的溶剂能够作为后续酯化反应的反应物，因而本申请的工艺操作更加简单，成本更低，且对环境更加友好，更有利于工业化放大生产。

Claims (8)

1.一种中间体的制备方法，其特征在于，通过如下合成路线进行：
Figure QLYQS_1
其中，R1、R2选自乙基；
所述合成路线包括如下步骤：
（1）以原料A为起始原料，在碱性条件下水解，分离后得到中间体A；
（2）以中间体A为起始原料，加入醇与丙烯酸酯进行取代加成反应，得到含有中间体B的反应液；
（3）向步骤（2）得到的反应液中加入酯化反应催化剂进行酯化反应，分离后得到中间体C；
所述步骤（1）具体包括如下步骤：
（1-1）向反应釜中加入原料A、水和碱，升温反应；
（1-2）反应完成后加入溶剂并离心分离；
（1-3）将步骤（1-2）得到的离心后的固体烘干得到中间体A；
所述步骤（1-1）中碱为无机强碱；所述步骤（1-1）中原料A、水和碱的用量比例为质量比1:2-4:2-5；所述步骤（1-1）中升温的温度升至80-100 ℃；所述步骤（1-2）中所用的溶剂为甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚/异丙醇体系；所述步骤（1-2）中离心分离的过程重复2-3次；所述步骤（1-3）中烘干的温度为60-80 ℃，烘干时间为24小时；
所述步骤（2）具体包括如下步骤：
（2-1）向反应釜中加入醇、中间体A和丙烯酸酯，升温反应；
（2-2）反应完全后，得到包含中间体B的盐的反应液，调节pH得到包含中间体B的反应液；
（2-3）离心分离并除去包含中间体B的反应液中的固体；
所述步骤（2-1）中的醇为乙醇，丙烯酸酯为丙烯酸乙酯；所述步骤（2-1）中中间体A、丙烯酸酯和醇的用量比例为质量比1：0.8-1.8：5-10；所述步骤（2-1）中升温反应的过程为升温至60-90 ℃反应6-8小时，所述步骤（2-1）的反应过程中每2小时取样通过TLC监控反应进度，若未反应完毕，则补加丙烯酸酯继续反应；所述步骤（2-2）中调节pH的过程为将反应完全后的反应液降温至0-10 ℃，控温15 ℃以下滴加酸进行pH调节；所述步骤（2-2）中采用盐酸或硫酸调节pH；所述步骤（2-2）中调节pH至6-7；所述步骤（2-3）的具体过程为，将包含中间体B的反应液离心并除去固体，然后用醇淋洗反应釜后将淋洗液离心并除去固体，合并离心得到的滤液；
所述步骤（3）具体包括如下步骤：
（3-1）向步骤（2）得到的反应液中加入酯化反应催化剂，升温反应；
（3-2）浓缩除去溶剂；
（3-3）将步骤（3-2）得到的浓缩后的体系降温，加入溶剂溶解，调节pH得到包含中间体C的溶液；
（3-4）将步骤（3-3）得到的包含中间体C的溶液减压浓缩除去溶剂得到中间体C；
所述步骤（3-1）中的酯化反应催化剂为氯化亚砜，所述升温反应的过程为升温至70-90℃搅拌反应4-6小时；和/或，所述步骤（3-2）中减压浓缩的过程为降温至20-40℃减压浓缩至无馏分流出；和/或，所述步骤（3-3）中所用溶剂为二氯甲烷；和/或，所述步骤（3-3）中通过缓慢加入碳酸氢钠调节pH至7-8；和/或，所述步骤（3-3）中加入溶剂溶解过程的温度为35℃以下，调节pH的过程的温度为20 ℃以下；和/或，所述步骤（3-4）中减压浓缩的过程为将包含中间体C的溶液在20-40 ℃减压浓缩至无馏分流出。
2.按照权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1-1）中碱为氢氧化钠；和/或，所述步骤（1-1）中原料A、水和碱的用量比例为质量比1：2.86：2.86；和/或，所述步骤（1-1）中升温的温度升至100 ℃；和/或，所述步骤（1-3）中烘干的温度为70 ℃。
3.按照权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2-1）中中间体A、丙烯酸酯和醇的用量比例为质量比1：1.3：5-10；和/或，所述步骤（2-1）中升温反应的温度为80 ℃；和/或，所述步骤（2-3）中，所述醇为乙醇。
4.按照权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3-1）中温度为80℃；和/或，所述步骤（3-3）中调节pH的过程的温度为15 ℃以下；和/或，所述步骤（3-4）中减压浓缩过程中温度为30 ℃。
5.一种氮卓斯汀关键中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，按照权利要求1-4任一项所述的方法制备得到中间体C，对中间体C进行环合反应，分离后得到产品N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
6.按照权利要求5所述的一种氮卓斯汀关键中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
（4-1）向反应釜中加入溶剂和有机碱，升温反应；
（4-2）在惰性气体保护下，向步骤（4-1）回流搅拌的体系中滴加中间体C，发生反应；
（4-3）反应完毕后，降温并加入浓盐酸和/或硫酸萃取，收集酸层；
（4-4）将步骤（4-3）得到的酸层加热回流，进行脱羧反应；
（4-5）脱羧完成后，降温并调节pH得到包含N-甲基六氢杂卓-4-酮的溶液，分离后得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐产品。
7.按照权利要求6所述的一种氮卓斯汀关键中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：
所述中间体C和有机碱的用量比例为摩尔比1：1-2.5；和/或，所述步骤（4-1）中，溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、DMF中的一种；和/或，所述步骤（4-1）中，有机碱为叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种；和/或，所述步骤（4-1）中，升温反应过程中温度为130 ℃，回流搅拌30min；和/或，所述步骤（4-3）中，降温至10 ℃以下；和/或，所述步骤（4-4）中，加热回流的过程为加热至100-130 ℃回流6-7小时；和/或，所述步骤（4-5）中，降温至10 ℃以下；和/或，所述步骤（4-5）中，用无机碱调节pH至13-14。
8.按照权利要求7所述的一种氮卓斯汀关键中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（4-1）中，有机碱为叔丁醇钾；和/或，所述步骤（4-4）中，加热回流温度为110 ℃；和/或，所述步骤（4-5）中，无机碱为氢氧化钠。
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