CN101781248A - 盐酸氮卓斯汀中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料，在盐酸存在下加热回流制得4-甲氨基丁酸盐酸盐，加入到甲醇和氯化亚砜中进行单酯化反应制得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐，再加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反应制得双酯，将双酯与叔丁醇钾等金属有机醇环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮，最后成盐结晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。本发明产品纯度和收率高，工艺操作简便，整个反应可使用单一溶剂，回收方便，废水量小，综合成本低，适用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体化合物N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，属于盐酸氮卓斯汀药物中间体合成技术领域。
背景技术
盐酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochloride)是由德国Asta-Werke A G公司和日本卫材公司研制开发口服长效抗变态反应药物，临床上使用的是盐酸盐。其化学名为(4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐，CAS No：79307-93-0，结构式为：
该产品1986年首次在德国和日本上市，由于其酞嗪N2位上带有六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基，C4位上有4-氯苄基，因而大大改善了原药的抗组胺药和药代动力学特征。与其他第二代抗组胺药相比，盐酸氮卓斯汀的H1受体拮抗性有了进一步的扩大，该产品不良反应的发生率较低，对H1受体无抗胆碱作用而继发的口干、前列腺肥大的症状。盐酸氮卓斯汀有一个重要特点就是稳定性好，可以制成片剂和喷雾剂，从而确保了生产和流通环节中的质量保证。
盐酸氮卓斯汀的合成路线主要有两条：
(1)以N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐为原料，与苯甲酰肼缩合，经硼氢化盐还原，经氯化反应制得2-(2-氯乙基)-1-甲基四氢吡咯)，与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸盐，N-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-N-苯甲酰肼盐酸盐，再经盐酸水解后与2-(4-氯苯乙酰基)苯甲酸缩合，得氮卓斯汀。氮卓斯汀用氯化氢处理，即得氮卓斯汀·盐酸盐。参见专利JP809224和EP488209。
(2)以2-(1-甲基-四氢吡咯-2-基)乙醇为原料，经氯化反应制得2-(2-氯乙基)-1-甲基四氢吡咯，与氯化氢的乙醚溶液反应制得其盐酸盐，同4-(4-氯苄基)-1-(2H)-2酞嗪酮在碱性条件下缩合加氢得氮卓斯汀，再用氯化氢处理，即得氮卓斯汀·盐酸盐参见专利JP5230056和JP6211840。
利用N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐，结构式如下式(I)可以很直接的合成盐酸氮卓斯汀，参见专利文件JP809224。
从以上文献报导这二条路线的操作简便程度和收率高低相比，前者(JP809224)明显优于后者(JP5230056)，因此N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐是盐酸氮卓斯汀合成的重要中间体。
N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐(I)的合成以价格便宜易得的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料。
为了避免在环合反应中产生副反应。专利文件DE4343409公开了一种将4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯(上式(II))与叔丁醇钾等金属有机醇类环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮，然后再用酸水解，蒸干溶剂和水，剩余母液结晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐(I)。该工艺由于4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯市场价格高，购买困难，环合收率不高，用酸水解并且蒸干水蒸馏过程对设备要求极高，并且时间长得到的产品收率极低，不利于工业化生产，且操作烦琐。上式(III)是可替换式(II)的反应中间体4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种简便、高收率的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法。
因NMP价格便宜易得，本发明的方法亦以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为起始原料，来酸解成盐，再进行双酯化，环合，成盐得目标产物N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
本发明的技术方案如下：
一种N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料，其特征在于先将N-甲基-2-吡咯烷酮在盐酸存在下加热回流反应制得4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)，然后将4-甲氨基丁酸盐酸盐加入到甲醇和氯化亚砜的反应溶液中，进行单酯化反应制得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)。将4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反应制得双酯(c)，将双酯(c)与叔丁醇钾等金属有机醇环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮(d)，最后用盐酸异丙醇成盐，调pH至1.0～2.0结晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
本发明的N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，包括步骤如下：
(1)将N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)在盐酸中加热回流3～8小时，冷却，减压蒸去盐酸，在10-15℃条件下用丙酮析晶，得4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)；
所述N-甲基-2-吡咯烷酮与盐酸的摩尔比为1∶1.2～5。
(2)将氯化亚砜滴加到无水甲醇中，温度-10℃～-15℃，滴加完毕反应3小时，再加入步骤(1)制得的4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)反应12小时，减压蒸馏甲醇，得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)。
所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1∶3.5-3.9。
所述4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～5。
(3)将步骤(2)制得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中回流4小时，减压蒸馏甲醇得双脂(c)；
所述4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.5～2.5；
所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.2～2；
(4)将步骤(3)制得双脂(c)溶于二甲苯或甲苯溶剂中，滴加到已搅拌回流30-40分钟的金属有机醇缩合剂中，蒸馏回收副产物有机醇，反应物冷却至10℃±1℃，在搅拌下加入碎冰与浓盐酸的混合物，搅拌20-30分钟，静止，分出酸层二甲苯层再用浓盐酸和水提取一次，合并酸层。
所述双脂与金属有机醇的摩尔比为1∶1.5～3。
(5)把步骤(4)的酸层加热回流6.5～7.5小时，反应物冷却至10℃±1℃，再加入冰块和萃取剂，在0℃±0.5℃温度下，用液碱调pH值至12.5～13.5，分出有机层，水层再用萃取剂提取一次，合并有机层，用清水反洗有机层一次并用无水硫酸钠干燥。
(6)步骤(5)干燥后的有机层水浴减压蒸除萃取剂，向剩余母液加入成盐溶剂溶解剩余物，冷却至10℃，再加入含盐酸25-30％的盐酸异丙醇，加到pH值约1～2，静置，于0℃结晶，过滤，于60℃减压干燥，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
在上述技术方案的基础上，本发明进一步作以下优选：
上述步骤(1)中所述的盐酸的浓度为15～36wt％。
上述步骤(2)中所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1∶3.75。
上述步骤(2)中所述4-甲氨基丁酸盐酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1∶4.2。
上述步骤(3)中所述4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.9。
上述步骤(3)中所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.3。
上述步骤(4)中所述金属有机醇缩合剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇铝。
上述步骤(4)中所述双脂(c)与缩合剂的摩尔比为1∶1.9。
上述步骤(5)中所述萃取剂选用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
上述步骤(5)中调pH用的碱优选10％的NaOH溶液，优选的调pH至12.5。
上述步骤(6)所述的成盐溶剂选用异丙醇、乙醇或乙醚，最优选异丙醇。成盐溶剂体积为剩余母液的1.5～5倍。
本发明的产品为盐酸盐，极易受潮，所以应注意干燥包存。
本发明以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料在制取4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯，使其在温和的条件下成溶液以利于缩合反应的进行。然后加入用萃取剂在碱性环境中提取N-甲基六氢杂卓-4-酮，使其进一步提纯，产物在较温和的环境下结晶，产品纯度和收率有很大的提高，而结晶的异丙醇可套用到下批或者很容易地回收溶剂。本发明的工艺操作十分简便，整个反应制取4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯可使用单一溶剂，回收方便，废水量小，易处理。缩合收率高，综合成本低，适用于大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中使用的原料代号为NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮，为市售产品。技术人员也可根据现有公开技术自行合成。
实施例1：合成反应路线如下：
(1)18gN-甲基-2-吡咯烷酮加入到37ml浓盐酸搅拌回流5小时。冷却，减压蒸去盐酸至干，剩下的固体物加入50ml冷的丙酮，搅动，冷却，固体物成结晶，冷冻使其完全析出，过滤，用15ml丙酮洗涤两次，抽干，干燥，得24.2g，总收率88.2％。
(2)在外浴为-5℃～0℃搅拌下，向150ml无水甲醇中滴加氯化亚砜40ml，保持内温不超过-3℃，约3小时滴加完毕，后加入步骤(1)的产物20g，反应液在25℃反应12小时，减压浓缩甲醇后，母液搅匀，备下步用。
(3)22g丙烯酸甲酯，20g三乙胺和150ml无水甲醇搅拌加热至25℃，在搅拌下滴加步骤(2)的母液，约1小时滴加完毕，升温至回流4小时，过滤，滤液减压蒸干；剩余物为浅黄色双酯(c)。
(4)加入80ml二甲苯，再加入10g叔丁醇钾搅拌回流半小时后，再均匀滴加由10g步骤(3)的双酯(c)，边滴加边蒸出副产物叔丁醇，2小时滴加完毕；回流3小时，反应物冷却至10℃，在搅拌下慢慢加入25g碎冰与25g浓盐酸的混合物，搅拌20分钟后，静止，分出酸层，二甲苯层再用浓盐酸20g和去离子水19g提取一次，合并酸层。
(5)把酸层加热回流约6小时，，再加入冰块约50g，萃取剂二氯甲烷100ml，冷冻下，用液碱调pH值至12.5，继续搅拌20分钟，静止，分出二氯甲烷层，水层再用30ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用10ml去离子水反洗一次。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。
(6)步骤(5)干燥后的二氯甲烷层水浴减压蒸去二氯甲烷，向剩余母液加入30ml的成盐溶剂异丙醇溶解，冷至10℃，用盐酸异丙醇调pH至1.0～2，静置，于0℃结晶。减压干燥。得土黄色N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸7.2g，收率95.64％(以双酯计)，熔点165.8～166.4℃，GC＝99％。
实施例2：
如实施例1所述，所不同的是步骤(5)的萃取剂为氯仿，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸7.1g，收率94.3％。
实施例3：
如实施例1所述，所不同的是步骤(5)的萃取剂为二氯乙烷，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸6.8g，收率90.3％。
实施例4：如实施例1所述，所不同的是步骤(4)反应时间为8小时，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸7.0g，收率92.98％
实施例5：如实施例1所述，所不同的是步骤(4)双酯(c)加入12g，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸8g，收率88.9％。
Claims (10)
1.N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，包括步骤如下：
(1)将N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)在盐酸中加热回流3～8小时，冷却，减压蒸去盐酸，在10-15℃条件下用丙酮析晶，得4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)；
所述N-甲基-2-吡咯烷酮与盐酸的摩尔比为1∶1.2～5；
(2)将氯化亚砜滴加到无水甲醇中，温度-10℃～-15℃，滴加完毕反应3小时，再加入步骤(1)制得的4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)反应12小时，减压蒸馏甲醇，得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)；
所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1∶3.5-3.9；
所述4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～5；
(3)将步骤(2)制得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中回流4小时，减压蒸馏甲醇得双脂(c)；
所述4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.5～2.5；
所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.2～2；
(4)将步骤(3)制得双脂(c)溶于二甲苯或甲苯溶剂中，滴加到已搅拌回流30-40分钟的金属有机醇缩合剂中，蒸馏回收副产物有机醇，反应物冷却至10℃±1℃，在搅拌下加入碎冰与浓盐酸的混合物，搅拌20-30分钟，静止，分出酸层二甲苯层再用浓盐酸和水提取一次，合并酸层；
所述双脂与金属有机醇的摩尔比为1∶1.5～3。
(5)把步骤(4)的酸层加热回流6.5～7.5小时，反应物冷却至10℃±1℃，再加入冰块和萃取剂，在0℃±0.5℃温度下，用液碱调pH值至12.5～13.5，分出有机层，水层再用萃取剂提取一次，合并有机层，用清水反洗有机层一次并用无水硫酸钠干燥；
(6)步骤(5)干燥后的有机层水浴减压蒸干，向剩余母液加入成盐溶剂溶解剩余物，冷却至10℃，再加入含盐酸25-30％的盐酸异丙醇，加到pH值约1～2，静置，于0℃结晶，过滤，于60℃减压干燥，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。
2.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1∶3.75。
3.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述4-甲氨基丁酸盐酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1∶4.2。
4.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.9。
5.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.3。
6.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(4)中所述金属有机醇缩合剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇铝。
7.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(4)中所述双脂(c)与缩合剂的摩尔比为1∶1.9。
8.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(5)中所述萃取剂选用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
9.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(5)中调pH用的碱优选10％的NaOH溶液，优选的调pH至12.5。
10.如权利要求1所述N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(6)所述的成盐溶剂选用异丙醇、乙醇或乙醚。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for synthesizing N-methylhexahydroazepin-4-one hydrochloride, azelastine hydrochloride intermediate Effective date of registration: 20121026 Granted publication date: 20111026 Pledgee: Weihai commercial bank Limited by Share Ltd Ji'nan branch Pledgor: Shandong Z.C. Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2012990000645 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20140604 Granted publication date: 20111026 Pledgee: Weihai commercial bank Limited by Share Ltd Ji'nan branch Pledgor: Shandong Z.C. Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2012990000645 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111026 Termination date: 20170204 |