CN114507184B - 1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于盐酸氮卓斯汀药物中间体合成技术领域，提供了一种1‑甲基六氢氮杂卓‑4‑酮盐酸盐的合成方法及其在制备盐酸氮卓斯汀上的应用。该合成方法包括：(1)1‑甲基‑4‑(硝基甲基)哌啶‑4‑醇的制备；(2)4‑(氨基甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑醇的制备；(3)1‑甲基六氢氮杂卓‑4‑酮盐酸盐的制备。该合成方法采用易得的1‑甲基哌啶‑4‑酮作为反应原料，合成路线短、反应条件温和、安全易行、收率高、成本低，绿色环保且易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于盐酸氮卓斯汀药物中间体合成技术领域，具体地说，涉及一种1- 甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其在制备盐酸氮卓斯汀上的应用。
背景技术
盐酸氮卓斯汀(Azelastine)是属于酞嗪酮的衍生物，化学名为：(4-(4- 氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐，CAS NO： 79307-93-0，结构式为：
该产品药用其盐酸盐。盐酸氮卓斯汀是由德国Asta-Werke AG公司和日本卫材公司研制开发，1986年在德国和日本上市，上市以来受到广泛重视。目前该产品在中、美、德、英、日和法等国均有生产，并已收入多国药典和中国药典。
盐酸氮卓斯汀药理作用广泛，除具有抗组胺作用外，还可拮抗白三烯、血小板激活因子和前列腺素等炎性介质，并可抑制肥大细胞、嗜碱细胞和巨噬细胞等炎性细胞释放介质。适用于支气管哮喘、过敏性鼻炎等症。该药在临床上应用具有耐受性强、副作用轻微、用量小、作用持久等优点。
据文献报道，盐酸氮卓斯汀有两条合成路线，两者的主要区别为结构中七元含氮杂环的来源不同。其一由1-甲基-2-(2-氯乙基)四氢吡咯在碱性条件下转变而来(EP0174464和Arzneimittel-Forschung/Drug Research,1983,33(11), 1515-1516)，结构如式一；另一方法是直接由N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐(CN101987844B)合成，结构如式二。
以上文献报道的二条路线，从操作简便程度和收率高低比较来看后者优于前者，因此N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐是盐酸氮卓斯汀的关键中间体。
现有技术中，N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的主要合成路线如下：
上述路线由原研德国Asta-Werke AG公司进行了相关报道(专利号DE4343409)。主要以N-甲基吡咯烷酮(上式[I])为原料经过水解反应、酯化反应、加成反应、缩合关环反应、水解脱酸反应和成盐5步反应得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐。该工艺路线存在以下缺点：
(1)用到了毒性较大的丙烯酸乙酯；
(2)水解过程中存在浓缩水过程对设备要求极高；
(3)反应步骤长，导致整个工艺生产周期长；
(4)整条工艺路线收率极低；
(5)整体反应路线操作繁琐不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明目的在于提供了一种新的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法。该合成方法采用易得的1-甲基哌啶-4-酮作为反应原料，合成路线短、反应条件温和、安全易行、收率高、成本低，绿色环保且易于实现工业化。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：
一种1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，包括：(1)1-甲基-4- (硝基甲基)哌啶-4-醇的制备：1-甲基哌啶-4-酮在碱性条件下与硝基甲烷室温缩合反应48h，纯化后得到1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇；(2)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇的制备：将1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇溶解在第一反应溶剂中，优选地，第一反应溶剂包括烷基醇类、THF、二氧六环、DCM 中的一种，接着加入催化剂，通氢气条件下反应20h，硅藻土过滤得到4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇；(3)1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备：将4- (氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在第二反应溶剂中，优选地，第二反应溶剂包括冰乙酸、DCM、THF、烷基醇类中的一种，滴加亚硝酸盐的水溶液，优选地，亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，于0℃反应过夜，反应完全加入萃取溶剂并采用碳酸氢钠溶液调节反应液的pH＝7-8，分离萃取溶剂，浓缩得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮；将N-甲基六氢氮杂卓-4-酮溶解于异丙醇，采用氯化氢异丙醇溶液调节pH值为<6，降温析晶得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐。
具体工艺路线如下：
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤(1)具体包括：将1-甲基哌啶 -4-酮先用有机溶剂溶解，优选地，有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种，接着依次加入硝基甲烷和碱，接着再加入有机溶剂，搅拌，保持室温反应48h，反应完毕后过滤，滤饼用MTBE淋洗得到1-甲基-4-(硝基甲基) 哌啶-4-醇。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，1-甲基哌啶-4-酮与硝基甲烷的摩尔比为1:1-5。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，1-甲基哌啶-4-酮与甲醇钠的摩尔比为1:0.05-1。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤(2)中，还原剂包括氢气/钯碳、氢气/兰尼镍、铁粉和水合肼中的一种，其中，钯碳、兰尼镍为加氢催化剂。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，催化剂与1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇质量比为0.01-0.1:1。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤(3)中，4-(氨基甲基)-1- 甲基哌啶-4-醇与亚硝酸盐的摩尔比例为1：1-1.27。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤(3)中，萃取溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种。
一种采用上述合成方法合成的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐在制备盐酸氮卓斯汀山上的应用。
本发明提供的一种1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其在制备盐酸氮卓斯汀上的应用的有益效果是：该合成方法的原料易得、合成路线短、反应条件温和、安全易行、收率高、成本低，绿色环保且易于实现工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在实施例范围之中
实施例1：1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇的制备
将硝基甲烷(66mL，1.22mol)和MeONa(2.21g，0.041mol)加入到化合物 1-甲基哌啶-4-酮(100mL，0.81mol)的EtOH(100mL)溶液中。30min后，再添加乙醇(150mL)以促进搅拌。将反应混合物在室温搅拌48h，然后过滤。分离的固体用MTBE洗涤，得到产物1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇(114g,收率80.4％)。
H-NMR(d-DMSO,400MHz):δ5.01(s，1H)，4.47(s，2H)，2.41-2.40 (m，2H)，2.21-2.15(m，2H)，2.12(s，3H)，1.64-1.53(m，4H)。
实施例2：4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇的制备
将1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇(6g，35mmol)和兰尼镍600mg在甲醇250ml中的混合物在室温和氢气环境下搅拌20h。通过硅藻土过滤混合物，并在减压下蒸发。残余物无需进一步纯化即得4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇(4g，74％)。
实施例3：N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备
将5g(34.67mmol)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在50ml冰乙酸中，降温0℃,缓慢滴加亚硝酸钠(2.46g，35.71mmol)的水(25ml)溶液，保温0℃，搅拌反应过夜，反应完全，加入250ml DCM用碳酸氢钠调反应液pH＝7-8，分离DCM 层，水层用50ml DCM洗涤两次，合并有机层并浓缩，成油状物加入20ml异丙醇溶解，用3ml氯化氢异丙醇溶液调pH值为<6,降温析晶得到N-甲基六氢氮杂卓-4- 酮盐酸盐，减压真空干燥，得到固体(4.96g,87.0％)。
H-NMR(d-DMSO,400MHz):δ11.69(s，1H),3.56-3.48(m，2H)， 3.46-3.43(m，2H),3.44(M，2H)，2.79(s，3H)，2.69-2.50(m，2H)， 2.07-1.99(m，2H)。
实施例4：N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备
将5g(34.67mmol)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在50ml冰乙酸中，降温0℃,缓慢滴加亚硝酸钾(3.04g，44.15mmol)的水(25ml)溶液，保温0℃，搅拌反应过夜，反应完全，加入250ml DCM用碳酸氢钠调反应液pH＝7-8，分离DCM 层，水层用50ml DCM洗涤两次，合并有机层并浓缩，成油状物加入20ml异丙醇溶解，用3ml氯化氢异丙醇溶液调pH值为<6,降温析晶得到N-甲基六氢氮杂卓-4- 酮盐酸盐，减压真空干燥，得到固体(4.77g,84.1％)。
实施例5：N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备
将5g(34.67mmol)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在50ml冰乙酸中，降温0℃,缓慢滴加亚硝酸钠(2.46g，35.71mmol)的水(25ml)溶液，保温0℃，搅拌反应过夜，反应完全，加入250ml氯仿用碳酸氢钠调反应液pH＝7-8，分离有机层，水层用50ml氯仿洗涤两次，合并有机层并浓缩，成油状物加入20ml 异丙醇溶解，用3ml氯化氢异丙醇溶液调pH值为<6,降温析晶得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐，减压真空干燥，得到固体(4.73g,83.4％)。
实施例6：N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备
将5g(34.67mmol)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在50ml冰乙酸中，降温0℃,缓慢滴加亚硝酸钠(2.46g，35.71mmol)的水(25ml)溶液，保温0℃，搅拌反应过夜，反应完全，加入250ml二氯乙烷用碳酸氢钠调反应液pH＝7-8，分离有机层，水层用50ml二氯乙烷洗涤两次，合并有机层并浓缩，成油状物加入20ml异丙醇溶解，用3ml氯化氢异丙醇溶液调pH值为<6,降温析晶得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐，减压真空干燥，得到固体(4.74g,83.6％)。
实施例7：盐酸氮卓斯汀的制备
向反应釜中加入N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐1mol和苯甲酰肼1.1mol，在室温下搅拌反应1-5h，然后用冰盐水或冰盐浴冷至0-20℃；滴加2mol/L KOH 的甲醇溶液500mL,滴加时间为5h，再加入硼氢化钾1.30mol，继续冷却搅拌30min后，40-50℃下搅拌反应6h；再用DCM(萃取(10ml×3)，用0.50kg MgSO4干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成盐，脱溶；再加入10kg纯水和2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸1mol，再用20％的NaOH溶液调PH为7，搅拌回流，并在搅拌下冷却，使油状物成为固体颗粒，用20％的NaOH调PH为9，使氮卓斯汀游离碱充分析出，静置，过滤，水洗后干燥；干燥后的4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-IH-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪，先用丙酮加热溶解，加入活性炭，搅拌回流 60min，趁热过滤，滤渣以热丙酮洗涤，滤液在冷却搅拌下用含HCl的异丙醇溶液成盐，冷冻、过滤，再用冷丙酮充分洗涤，抽干，在100℃下干燥，再用丙酮和乙醇分别重结晶一次，得到4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-IH-氮卓-4-基) -1-(2H)-酞嗪盐酸盐(99.1％)。
对比例1：N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备
将5g(34.67mmol)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在50ml冰乙酸中，降温0℃,缓慢滴加亚硝酸钠(1.91g，27.74mmol)的水(25ml)溶液，保温0℃，搅拌反应过夜，反应完全，加入250ml DCM用碳酸氢钠调反应液pH＝7-8，分离DCM 层，水层用50ml DCM洗涤两次，合并有机层并浓缩，成油状物加入20ml异丙醇溶解，用3ml氯化氢异丙醇溶液调pH值为<6,降温析晶得到N-甲基六氢氮杂卓-4- 酮盐酸盐，减压真空干燥，得到固体(2.45g,43.2％)。
对比例2：N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备
将5g(34.67mmol)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在50ml冰乙酸中，降温0℃,缓慢滴加亚硝酸钠(13.7g，173.37mmol)的水(25ml)溶液，保温 0℃，搅拌反应过夜，反应完全，加入250ml DCM用碳酸氢钠调反应液pH＝7-8，分离DCM层，水层用50ml DCM洗涤两次，合并有机层并浓缩，成油状物加入20ml 异丙醇溶解，用3ml氯化氢异丙醇溶液调pH值为<6,降温析晶得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐，减压真空干燥，得到固体(3.25g,57.3％)。
Claims (9)
1.一种1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括：
(1)1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇的制备：1-甲基哌啶-4-酮在碱性条件下与硝基甲烷室温缩合反应48h，纯化后得到1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇；
(2)4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇的制备：将所述1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇溶解在第一反应溶剂中，接着加入催化剂，通氢气条件下反应20h，硅藻土过滤得到所述4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇；
(3)1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的制备：将所述4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇溶解在冰乙酸中，滴加亚硝酸盐的水溶液，所述4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇与所述亚硝酸盐的摩尔比例为1：1-1.27，于0℃反应过夜，反应完全加入萃取溶剂并采用碳酸氢钠溶液调节反应液的pH＝7-8，分离萃取溶剂，浓缩得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮；将所述N-甲基六氢氮杂卓-4-酮溶解于异丙醇，采用氯化氢异丙醇溶液调节pH值为<6，降温析晶得到所述N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(1)包括：将所述1-甲基哌啶-4-酮先用有机溶剂溶解，接着依次加入所述硝基甲烷和所述碱，接着再加入所述有机溶剂，搅拌，保持室温反应48h，反应完毕后过滤，滤饼用MTBE淋洗得到所述1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇。
3.根据权利要求2所述的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述1-甲基哌啶-4-酮与所述硝基甲烷的摩尔比为1:1-5。
4.根据权利要求2所述的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种。
5.根据权利要求4所述的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述1-甲基哌啶-4-酮与所述甲醇钠的摩尔比为1:0.05-1。
6.根据权利要求1所述的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述催化剂为钯碳或兰尼镍。
7.根据权利要求6所述的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述催化剂与所述1-甲基-4-(硝基甲基)哌啶-4-醇的质量比为0.01-0.1:1。
8.根据权利要求1所述的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述萃取溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种。
9.权利要求1-8任意一项所述的合成方法在制备盐酸氮卓斯汀中的应用。
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