WO2014056421A1 - 1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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蒋元森
殷清华
徐烘材
蒋慧纲
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江西同和药业有限责任公司
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    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/38—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of organic chemistry, and particularly relates to a novel 1-cyano-1-(7-methoxy-1-naphthyl)methanol ester compound, a preparation method and application thereof.
  • Scenery technology 1-cyano-1-(7-methoxy-1-naphthyl)methanol ester compound, a preparation method and application thereof.
  • Agomelatine N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide
  • Antidepressants are the world's first melatonin receptor agonist Antidepressants, their unique target of action, improve the quality of sleep in patients.
  • the preparation method of agomelatine disclosed by the Seville Laboratory in France is catalyzed by Raney nickel by 2-(7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile of the formula VI, and is subjected to high pressure in the presence of ammonia and ethanol. Hydrogenated 4-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine.
  • the defects of this method are as follows:
  • the hydrogenation reduction reaction must be carried out under high pressure (3Mpa), which requires high production equipment and is not conducive to large-scale industrial production. It is also accompanied by the formation of a coupling by-product such as Structural Formula VII, which is similar in nature to 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine and is difficult to purify.
  • 3Mpa high pressure
  • Structural Formula VII which is similar in nature to 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine and is difficult to purify.
  • the present invention is directed to the deficiencies of the prior art, and provides a novel compound which can be subjected to catalytic reduction of Raney nickel under mild conditions to obtain a key intermediate of agomelatine 1-(7-methoxy- 1-Naphthyl) Ethylamine has few by-products and is easy to purify.
  • a new synthesis method of agomelatine has also been brought about.
  • the synthesis method has the advantages of short synthetic route, simple reaction condition, low cost and easy availability of raw materials, mild reaction conditions, environmental friendliness, high product yield and high purity, and is especially suitable for large-scale industrial production.
  • R is a thiol group, an ethyl group, or a propyl group.
  • the compound of the formula ⁇ is reacted with an organic acid in the presence of an aromatization reagent to provide the compound of the formula I.
  • the molar ratio of the aromatization agent to the compound of the formula II is 1-2: 1; more preferably, the molar ratio of the aromatization reagent to the compound of the formula II is 2-2. 5: 1 .
  • the aromatization reagent is dichlorodicyanobenzoquinone or tetrachlorophenylhydrazine; more preferably, the aromatization reagent is tetrachlorophenylhydrazine.
  • the organic acid is one selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid and n-butyric acid.
  • Another object of the present invention is to provide the use of a compound of formula I for the preparation of the key intermediate of agomelatine of formula IV, 2-(7-decyloxy-1-naphthyl)ethylamine: ammoniacal compounds in the C r C 4 aliphatic alcohol, in the catalytic hydrogenation of Raney nickel, to give the 2_ (7_ Yue-1-
  • R is a thiol group, an ethyl group or a propyl group.
  • the pressure of the hydrogenation reduction reaction is 0. l-2Mpa; more preferably, the hydrogenation is further
  • the d-fatty alcohol is selected from the group consisting of decyl alcohol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or tert-butanol; more preferably, the c r c 4 fatty alcohol is ethanol.
  • Another object of the present invention is to provide a method for the synthesis of agomelatine, comprising a compound of formula I in the ammoniacal C r C 4 aliphatic alcohol, in the Raney nickel catalyzed hydrogenation of Preparing 2-( 7-decyloxy-1-caiyl) ethylamine of the structure IV,
  • R is methyl, ethyl or propyl.
  • the pressure of the hydrogenation reduction reaction is from 0.1 to 2 MPa; more preferably from 0.3 to 0.8 MPa.
  • the dC 4 fatty alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or tert-butanol; more preferably ethanol.
  • the method for synthesizing agomelatine of the present invention further comprises 7-methoxy-1 ⁇ tetralinone of the formula VIII,
  • the aprotic polar solvent is N,N-dimercaptophthalamide, N,N-dimethylacetamide, ethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide or sulfolane; more preferably Glycol dioxime ether.
  • the method for synthesizing agomelatine according to the present invention further comprises reacting 2-(7-methoxys-naphthalenyl)ethylamine with acetic anhydride to form agomelatine, which is isolated as a solid.
  • a method for preparing agomelatine specifically includes the following steps:
  • reaction vessel is charged with ethylene glycol dimethyl ether, sodium hydride, the temperature is controlled at 15 ⁇ 2 ° C, the compound of structural formula 4 is added, and the nitrile methyl nicotinate is added dropwise, and the mixture is dripped in 3-4 hours.
  • reaction route involved in the present invention is as follows:
  • the compound of the formula I of the present invention is subjected to a one-step reaction to obtain 1-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine of the formula IV, the yield is high, the average yield is above 95%; the reaction is mild, the pressure is The reaction is not high, and the reaction can be carried out at 0. 3-0. 8Mpa; the reaction product is relatively simple, there is no coupling by-product of the structural formula VI I, and the reaction post is simple, and the reaction yield is high. It is applied to the synthesis of agomelatine, and the final product, agomelatine, has a high purity (>99.5%) and is suitable for large-scale industrial production.
  • Figure 1 HPLC chromatogram of the synthesized agomelatine of Example 8, wherein the peak No. 1 is the absorption peak of agomelatine.
  • Figure 2 HPLC chromatogram of the synthesized agomelatine in Example 9, wherein the peak No. 1 is the absorption peak of agomelatine.
  • Figure 3 HPLC chromatogram of the agomelatine synthesized in Example 10, wherein the peak No. 1 is the absorption peak of agomelatine. The best way to implement the invention
  • Example 1 Preparation acetonitrile (subunit - dihydro - 2 H- naphthalen - - 1 7-methoxy-3, 4) Embodiment
  • Example 2 Into the autoclave, 10.0-cyano-1(7-methoxy-1-naphthalenyl)methanol acetate obtained in Example 2 was charged with 30.0 g (0.118 mol), Raney nickel 6 g, 20% ammonia water 40 ml, 95. % ethanol, 180ml, replaced with nitrogen, hydrogen is introduced, the pressure is controlled at 0.4-0.5Mpa, the temperature is 40-50 °C, the reaction is stopped after 7 hours of reaction; the reaction solution is cooled to room temperature, Raney nickel is recovered by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. To the dry, 200 ml of toluene was added, and 100 ml of water was washed once, and the layers were separated.
  • Example 4 In the autoclave, Example 4 was charged to obtain 11.7 g (0.118 mol) of 1-cyano-1-(7-methoxy-1-naphthalenyl)methanol propionate, 6 g of Raney nickel, 40 ml of 20% ammonia water, 95%. Ethanol 180ml, replaced with nitrogen, hydrogen is introduced, the pressure is controlled at 0.7-0.8Mpa, the temperature is 50-55 ° C, the reaction is stopped after 7 hours, the reaction solution is cooled to room temperature, Raney nickel is recovered by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • n-butyric acid was collected, and the residue was added to 200 ml of toluene, stirred for 1 hour, filtered, and the filtrate was washed twice with 2 x 200 ml of a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and then 2 x 100 ml.
  • the water was washed twice, filtered, and the toluene layer was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was added to ethyl alcohol (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then cooled to 0 ° C, stirred for 1 hour, filtered, and dried under vacuum at 40 ° C to give the title compound. 38.4 g, yield 90%, GC purity 99.7%.
  • Example 6 In Example 6 was placed in an autoclave to obtain 33.4 g (0.118 mol) of 1-cyano-1-(7-methoxy-1-naphthalenyl)methanol butyrate, 6 g of Raney nickel, 40 ml of 20% aqueous ammonia, 95%. 180ml of ethanol, replaced with nitrogen, hydrogen is introduced, the pressure is controlled at 0.5-0.6Mpa, the temperature is 40-45 °C, the reaction is stopped after 8 hours of reaction, the reaction solution is cooled to room temperature, Raney nickel is recovered by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • Example 7 22.7 g of 2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylamine obtained in Example 7 was added to the reaction flask, and the same procedure as in Example 8 was used to obtain 23.4 g of agmelatine as a white crystal.
  • the yield was 85%, the purity was 99.8%, and the HPLC spectrum is shown in Fig. 3.

Abstract

提供1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物、其制备方法以及在制备阿戈美拉汀中间体2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺中的应用。还提供1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物作为中间体制备阿戈美拉汀的方法。

Description

LC13210009P
1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇酯类化合物及
其制备方法和应用 相关申请的交叉引用
本申请要求 2012年 10月 9日递交的中国专利申请号为 201210378868.6 和 201210378968.9的专利申请的权益， 在此将其全部内容引入作为参考。 技术领域
本发明属于有机化学领域， 具体涉及一种新的 1-氰基 -1- ( 7-甲氧基 -1 -萘基） 甲醇酯类化合物及其制备方法和应用。 皆景技术
阿戈美拉汀 （N-[2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙基]乙酰胺） ， 结构式如 III 所示，是世界上第一个褪黑素受体激动剂的抗抑郁药，其独特的作用靶点， 使患者在治 又提高了睡眠质量。
Figure imgf000002_0001
其关键中间体： 结构式 IV的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺， 通过乙酸 酐酰化后即可得到阿戈美拉汀。 关于 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺的制备方 法， 已有多篇文献报道， 常见的合成路线有以下几种：
路线一： （中国发明专利说明书， 授权公告号 CN101709036B) 天津药物研究院以结构式 V的 2- ( 7-甲氧基- 1 -萘基）乙酰胺为起始原 料， 在有机溶媒、 还原剂和路易斯酸的存在下， 经一步反应， 还原得到结 构式 IV的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺， 及其盐酸盐。
该专利方法有以下缺点：
( 1 )对水分要求极高， 因为使用的路易斯酸——三氟化硼乙醚在空 气中遇湿气立即水解， 分解成剧毒的氟化氢烟雾， 不利于安全操作。
( 2 )收率不高， 只有 72.2%。 并且反应各种原料价格较高， 不适合工 业生产。
Figure imgf000003_0001
路线二： （中国发明专利说明书， 授权公告号 CN1321106C , 以及欧 洲专利申请， 公开号 EP0447285 )
法国瑟维尔实验室公开的阿戈美拉汀的制备方法， 由结构式 VI的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙腈经雷尼镍催化， 在氨水， 乙醇的存在下经高压加 氢 IV的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺。
Figure imgf000003_0002
VI IV
该方法存在的缺陷为： 加氢还原反应必须在高压下（ 3Mpa )进行， 对 生产设备要求较高， 不利于规模工业化生产。 并且还伴随着生成如结构式 VII的偶联副产物， 其性质与 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺相似， 很难纯化。 发明内容
因此， 本发明针对现有技术的不足， 提供一种新化合物， 其在温和条件 下经雷尼镍的催化还原即可得到阿戈美拉汀的关键中间体 1- ( 7-甲氧基 -1- 萘基） 乙胺， 反应副产物少， 易于纯化。 随着该新化合物的应用， 也带来了 一种阿戈美拉汀新的合成方法。该合成方法具有合成路线短，反应条件筒单， 原料价廉易得， 反应条件温和， 环境友好， 产品收率和纯度高等优点， 尤适 于大规模工业化生产。
为了实现上述发明目的， 本发明采用如下的技术方案：
一种结构式 I的化合物，
Figure imgf000004_0001
I 其中 R为曱基、 乙基、 丙基。
本发明的一个目的在于， 提供所述的结构式 I化合物的制备方法： 结构 式 Π的化合物在芳构化试剂的存在下， 与有机酸反应， 得到所述结构式 I的 化合物。
Figure imgf000004_0002
I]
优选的，所述芳构化试剂与结构式 II的化合物的摩尔比为 1-10: 1; 更优 选的， 所述芳构化试剂与结构式 II的化合物的摩尔比为 2-2. 5: 1。
优选的， 所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌； 更优选的， 所 述芳构化试剂为四氯苯醌。
优选的， 所述有机酸选自乙酸， 丙酸和正丁酸中的一种。
本发明的另一个目的在于， 提供结构式 I的化合物在制备结构式 IV的 阿戈美拉汀关键中间体 2- ( 7-曱氧基- 1-萘基） 乙胺中的应用： 所述结构式 I的化合物在含氨的 CrC4脂肪醇中， 在雷尼镍的催化下加氢还原， 得到所 述 2_ ( 7_曱氧基-1-
Figure imgf000004_0003
IV
其中 R为曱基、 乙基或丙基。
优选的， 所述加氢还原反应的压力为 0. l-2Mpa; 更优选的， 所述加氢还
3
替换页 （细则第 26条） 原反应的压力为 0. 3-0. 8 Mpa。
所述 d- 脂肪醇选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇 或叔丁醇； 更优选的， 所述 crc4脂肪醇为乙醇。
本发明还有一个目的在于， 提供一种阿戈美拉汀的合成方法， 包括由 所述结构式 I的化合物在含氨的 CrC4脂肪醇中， 在雷尼镍的催化下加氢 还原制备所述结构 IV的 2- ( 7-曱氧基 -1-蔡基） 乙胺，
Figure imgf000005_0001
IV
其中 R为甲基、 乙基或丙基。
优选的， 加氢还原反应的压力为 0.1 -2Mpa; 更优选为 0.3-0.8 Mpa。 优选的， 所述 d-C4脂肪醇选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇或叔丁醇； 更优选为乙醇。
本发明所述阿戈美拉汀的合成方法，还包括结构式 VIII的 7-甲氧基 -1· 萘满酮，
Figure imgf000005_0002
VIII
氢化钠催化下， 在非质子极性溶剂中与腈曱基磷酸二曱酯反应， 生成结 构式 II的 (7-曱氧基 -3,4_二氢- 2H-萘 -1-亚基）乙腈，
Figure imgf000005_0003
优选的， 所述非质子极性溶剂为 N, N-二曱基曱酰胺、 N， N-二甲基乙 酰胺、 乙二醇二甲醚、 二甲基亚砜或环丁砜； 更优选为乙二醇二曱醚。
本发明所述阿戈美拉汀合成方法， 还包括 2- ( 7-甲氧基小萘基） 乙胺 与乙酸酐反应， 生成阿戈美拉汀， 并以固体形式分离出来。
替换页 （细则第 26条) 作为本发明的一个优选的实施方案， 一种阿戈美拉汀的制备方法， 具体 包括如下步骤：
1 )反应容器中投入乙二醇二甲醚， 氢化钠， 温度控制在 15 ±2°C, 加入 结构式 4的化合物， 滴加腈甲基碑酸二甲酯， 3-4小时滴完，控制温度 10 °C, 搅拌 15小时， 冷却至 5°C以下， 緩慢加入少量水， 将剩余的氢化钠反应完， 再滴入 10%的盐酸溶液调 PH至 5-6, 加入二氯甲烷萃取， 有机层减压浓缩至 干， 残留物加入乙醇升温溶解， 冷却结晶， 过滤， 得到 （7-甲氧基 -3, 4-二 氢- 2H -萘 _1_亚基）乙腈；
2 )反应容器中投入四氯苯醌，冰乙酸以及步骤 1制备的（7-甲氧基 _3， 4- 二氢 -2H-萘 -1-亚基）乙腈， 搅拌， 加热至回流， 反应 12小时， 冷至室温， 减压蒸留反应液， 残留物加入甲苯溶解， 过滤， 滤液用 5%的亚^ £酸钠溶液洗 涤， 再用水洗涤， 过滤， 分层， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入乙醇溶解， 搅 拌， 冷却结晶， 过滤， 得到 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇乙酸酯；
3) 高压釜中投入步骤 2制备的 1 -氰基 _1_ (7_甲氧基 _1_萘基） 甲醇乙 酸酯， 雷尼镍， 乙醇，氨水， 氮气置换，通入氢气，控制压力在 0.3-0.8 Mpa, 温度 40-60°C, 反应 7小时， 反应液冷却， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩 至干， 加入甲苯和水洗涤， 分层， 甲苯层再加入饱和食盐水洗涤， 分层， 甲 苯层减压浓缩得到 1- (7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺；
4 )反应容器中投入甲苯、 三乙胺以及步骤 3制备的 2_ ( 7_甲氧基 _1_ 萘基） 乙胺， 在温度 30°C以下緩慢滴加乙酸酐， 滴毕后于 20-30°C反应 5小 时， 反应结束后滴入水， 水解掉剩余的乙酸酐， 过滤， 滤饼水洗至 PH=7, 滤 液的甲苯层水洗至 PH=7, 合并滤饼和所述滤液的甲苯层， 减压浓缩至干， 残 留物加入甲苯， 升温回流溶清， 冷至 0-5°C, 结晶， 过滤， 滤饼烘干得到所 述阿戈美拉汀。
本发明涉及的反应路线如下所示：
Figure imgf000007_0001
本发明所述结构式 I的化合物， 经一步反应得到结构式 IV的 1- ( 7-甲 氧基 -1-萘基） 乙胺， 收率高， 平均收率在 95%以上； 反应温和， 对压力要求 不高， 在 0. 3-0. 8Mpa下， 即可进行反应； 反应产物比较单一， 没有结构式 VI I的偶联副产物， 后处理筒单， 反应收率高。 将其应用于阿戈美拉汀的合 成， 终产物阿戈美拉汀的纯度高 （>99. 5% ) , 适于大规模工业化生产。 附图说明
以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中：
图 1 : 实施例 8合成的阿戈美拉汀的 HPLC图谱， 其中 1号峰是阿戈 美拉汀的吸收峰。
图 2: 实施例 9合成的阿戈美拉汀的 HPLC图谱， 其中 1号峰是阿戈 美拉汀的吸收峰。
图 3 : 实施例 10合成的阿戈美拉汀的 HPLC图谱， 其中 1号峰是阿戈 美拉汀的吸收峰。 实施发明的最佳方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述， 给出的实施 例仅为了阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。 实施例 1 (7-甲氧基 -3 ,4-二氢 -2H-萘- 1 -亚基）乙腈的制备
1000ml的四口瓶中投入乙二醇二甲醚 200ml,钠氢 17.0 g ( 0.71mol ) , 控制温度 15±2 °C , 加入 7-甲氧基 -1-萘满酮 50g(0.28mol), 搅拌 30分钟， 反应液在 15 °C下滴加腈甲基磷酸二乙酯 70.4g ( 0.40mol ) , 3-4小时滴毕， 控温 10°C, 搅拌反应 15小时， 检测反应完全， 反应液冷至 5°C以下， 緩 慢滴加水 200ml, 30分钟滴毕， 再用盐酸调 PH至 5-6, 加入二氯甲烷 2x100ml萃取两次， 有机层减压浓缩至干， 残留物加入 95%乙醇 200ml, 升温溶解， 搅拌 1小时， 再冷至 0°C, 搅拌结晶 2小时， 过滤， 40°C鼓风 烘干得到目标产物 56.3g,收率 89%, 纯度 99.1%。 实施例 2 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇乙酸酯的制备
反应瓶中投入四氯苯醌 85.30g (0.35mol) , 冰乙酸 600ml, 搅拌， 加 入实施例 1得到的（7-甲氧 -3,4-二氢 -2H-萘 -1-亚基）乙腈 30g(0.15mol),搅拌 1小时， 加热至回流， 反应 12小时。 冷至室温， 减压蒸微反应液， 回收乙 酸， 残留物加入甲苯 200ml, 搅拌 1小时， 过滤， 滤液用 2x200ml的 5% 的亚 酸氢钠水溶液， 洗涤 2次， 再用 2x100ml的水， 洗涤 2次， 过滤， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入 200ml乙醇， 室温搅拌 1小时， 再冷至 0°C, 搅拌 1小时， 过滤， 40°C真空干燥， 得到目标化合物 34.6g, 收率 90%, GC纯度 99.9%。
1H-NMR(400MHz, CDC13) 52.16(s, 3H), 4.39 ( s, 3H ) , 7.02(s, 1Η), 7.20-7.23(m, 1H), 7.27-7.28(d, J=4.0Hz, 1H), 7.33-7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.85-7.87(d, J=8.0, 1H)。
13C-NMR(400MHz, CDC13) 520.45, 55.47, 61.50, 101.43, 116.20, 119.27, 122.85, 125.71, 128.33, 129.42, 130.71, 131.23, 131.51, 158.87, 169.14。
MS (ESI) ： 278[M+Na]+ 0 实施例 3 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇乙酸酯的应用
高压釜中投入实施例 2得到的 1—氰基 -1—(7-甲氧基 -1-萘基）甲醇乙酸 酯 30.0g (0.118mol) , 雷尼镍 6g, 20%氨水 40ml, 95%乙醇 180ml, 氮气 置换， 通入氢气， 压力控制在 0.4-0.5Mpa, 温度为 40-50°C, 反应 7小时 后停止反应； 反应液冷却至室温， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩至干， 加入甲苯 200ml,水 100ml洗涤一次,分层， 甲苯层加入饱和食盐水 100ml, 洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状物 2-( 7-甲氧基 -1-萘基）乙胺 23.26g: 收率 98%。
1H-NMR(400MHz, CDC13) 51.80(s, 3H), 3.05-3.08 (t, J=6.0 Hz, 2H ) , 3.12-3.16 (t, J=8.0 Hz, 2H ) , 7.14-7.16 ( d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.22-7.31 (m, 3H) , 7.63-7.65 ( d, J=8.0HZ, 1H) , 7.72-7.74 ( d, J=8.0HZ, 1H) 。 实施例 4 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丙酸酯的制备
反应瓶中投入四氯苯醌 185g ( 0.75mol) , 丙酸 600ml, 搅拌， 加入按 照实施例 1所述方法制备得到的 (7-甲氧 -3,4-二氢 -2H-萘 -1-亚基）乙腈
30g(0.15mol), 搅拌 1小时， 加热至回流， 反应 12小时。 冷至室温， 减压 蒸镏反应液， 回收丙酸， 残留物加入甲苯 200ml, 搅拌 1小时， 过滤， 滤 液用 2x200ml的 5%的亚 酸氢钠水溶液， 洗涤 2次，再用 2<100ml的水， 洗涤 2次， 过滤， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入 200ml乙醇,室温搅拌 1 小时， 再冷至 0°C, 搅拌 1小时， 过滤， 40°C真空干燥， 得到所述目标化 合物 36.9g, 收率 91%, GC纯度 99.5%。
1H-NMR(400MHz, CDC13) δΐ.16-1.18 ( t,3H ) ,2.01-2.04(m,2H),4.38 ( s, 3H ), 7.03(s, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.27-7.28(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.32-7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.86-7.88(d, J=8.0, 1H)。
13C-NMR(400MHz, CDC13) 511.2, 27.5, 57.47, 66.3, 102.43, 117.20, 120.27, 124.85, 127.71, 131.33, 131.72, 132.41, 133.56, 135.1, 159.76, 173.14。
MS (ESI) ： 292[M+Na]+ 0 实施例 5 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丙酸酯的应用
高压釜中投入实施例 4得到 1-氰基 -1-(7-甲氧基 -1-萘基）甲醇丙酸酯 31.7g (0.118mol) , 雷尼镍 6g, 20%氨水 40ml, 95%乙醇 180ml, 氮气置 换， 通入氢气， 压力控制在 0.7-0.8Mpa, 温度为 50-55°C, 反应 7小时后 停止反应， 反应液冷却至室温， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩至干， 加 入甲苯 200ml,水 100ml洗涤一次,分层， 甲苯层加入饱和食盐水 100ml, 洗 涤一次， 分层， 甲苯层减压浓缩得油状物（7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.94g, 收率 97%。
1H-NMR(400MHz, CDC13) 51.80(s, 3H), 3.05-3.08 (t, J=6.0 Hz, 2H ) , 3.12-3.16 (t, J=8.0 Hz, 2H ) , 7.14-7.16 ( d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.22-7.31 (m, 3H) , 7.63-7.65 (d, J=8.0HZ, 1H) , 7.72-7.74 ( d, J=8.0 Hz, 1H) 实施例 6 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丁酸酯的制备
反应瓶中投入二氯二氰基苯醌 272g ( 1.2mol) , 正丁酸 700ml, 搅拌， 加入按照实施例 1所述方法制备得到的 (7-甲氧基 -3,4-二氢 -2H-萘 -1-亚基） 乙腈 30g(0.15mol), 搅拌 1小时， 加热至回流， 反应 12小时。 反应液冷至 室温， 减压蒸镏反应液， 回收正丁酸， 残留物加入甲苯 200ml, 搅拌 1小 时， 过滤， 滤液用 2x200ml的 5%的亚 酸氢钠水溶液， 洗涤 2次， 再用 2x100ml的水， 洗涤 2次， 过滤， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入 200ml乙 醇， 室温搅拌 1小时， 再冷至 0°C, 搅拌 1小时， 过滤， 40°C真空干燥， 得到所述目标化合物 38.4g, 收率 90%, GC纯度 99.7%。
1H-NMR(400MHz, CDC13) 50.98-1.01(t,3H), 1.74-1.76(m,2H),
2.24-2.26(m,2H),4.39( s, 3H ) , 7.02(s, IH), 7.21-7.24(m, IH), 7.26-7.27(d, J=4.0Hz, IH), 7.33-7.37(t, J=8.0Hz, IH), 7.77-7.82(m, 2H), 7.84-7.86(d, J=8.0, 1H)。
13C-NMR(400MHz, CDC13) 515.32, 20.45, 37.58, 55.47, 67.86, 102.43, 116.20, 120.27, 123.13, 127.52, 130.45, 131.47, 132.74, 133.83, 135.45, 157.87, 173.22
MS (ESI) ： 306[M+Na]+。 实施例 7 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丁酸酯的应用
高压釜中投入实施例 6得到 1-氰基 -1-(7-甲氧基 -1-萘基）甲醇丁酸酯 33.4g (0.118mol) , 雷尼镍 6g, 20%氨水 40ml, 95%乙醇 180ml, 氮气置 换， 通入氢气， 压力控制在 0.5-0.6Mpa,温度为 40-45 °C, 反应 8小时后停 止反应， 反应液冷却至室温， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩至干， 加入 甲苯 200ml,水 100ml洗涤一次,分层， 甲苯层加入饱和食盐水 100ml, 洗涤 一次， 分层， 甲苯层减压浓缩得油状物 2- (7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.7g, 收率 96%。
1H-NMR(400MHz, CDC13) 51.80(s, 3H), 3.05-3.08 (t, J=6.0 Hz, 2H ) , 3.12-3.16 (t, J=8.0 Hz, 2H ) , 7.14-7.16 ( d, J=8.0 Hz, IH) , 7.22-7.31 (m, 3H) , 7.63-7.65 ( d, J=8.0HZ, IH) , 7.72-7.74 ( d, J=8.0HZ, IH) 。 实施例 8 阿戈美拉汀的合成
反应瓶中加入实施例 3得到的 2- (7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 23.26g, 三 乙胺 20ml, 甲苯 120ml, 搅拌， 冷却至 20°C, 緩慢滴加乙酸酐 17g, 控制 温度 30 °C以下滴加完毕， 并于 20-30 °C反应 4-5小时， 检测反应完全， 滴 加水 100ml, 搅拌 10分钟， 过滤， 滤饼用水 3x100ml淋洗三次， 滤液分 层， 甲苯层加入水 3x l00ml, 萃取 3次， 将甲苯层及滤饼合并， 减压浓缩 至干， 残留物加入甲苯 100ml, 加热至回流， 保温 30分钟， 冷却至 0-5 °C , 搅拌结晶 2小时， 过滤， 烘干， 得到白色结晶的阿戈美拉汀 25.30g。 收率 90%, 纯度 99.9%, HPLC图谱见图 1。 实施例 9 阿戈美拉汀的合成
反应瓶中加入实施例 5得到的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.94g, 通 过与实施例 8相同的操作步骤， 得到白色结晶的阿戈美拉汀 24.74g。 收率 88%, 纯度 99.7%, HPLC图谱见图 2。 实施例 10 阿戈美拉汀的合成
反应瓶中加入实施例 7得到的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.7g, 通 过与实施例 8相同的操作步骤， 得到白色结晶的阿戈美拉汀 23.4g。 收率 85%, 纯度 99.8%, HPLC图谱见图 3。

Claims

Figure imgf000012_0001
种结构式 I的化合物,
Figure imgf000012_0002
其中 R为甲基、 乙基或丙基。
2. 权利要求 1所述的结构式 I化合物的制备方法， 其特征在于： 结构 式 II的 (7-甲氧基 -3,4-二氢 -2H-萘 -1-亚基）乙腈在芳构化试剂的存在下， 与有 机酸反应， 得到所述结构式 I的化合物，
Figure imgf000012_0003
3. 根据权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 所述芳构化试剂与 结构式 II的化合物的摩尔比为 1-10: 1。
4. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于： 所述芳构化试剂与 结构式 II的化合物的摩尔比为 2-2.5: 1。
5. 根据权利要求 2至 4中任一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述 芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌。
6. 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于： 所述芳构化试剂为 四氯苯醌。
7. 根据权利要求 2至 6中任一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述 有机酸选自乙酸， 丙酸和正丁酸中的一种。
8. 权利要求 1所述的结构式 I的化合物在制备结构式 IV的阿戈美拉 汀关键中间体 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺中的应用， 其特征在于， 所述结 构式 I的化合物在含氨的 CrC4脂肪醇中， 在雷尼镍的催化下加氢还原， 得到所述 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺，
Figure imgf000013_0001
其中 R为曱基、 乙基或丙基。
9. 根据权利要求 8所述的应用， 其特征在于： 加氢还原反应的压力为 0.1-2Mpa„
10. 根据权利要求 9所述的应用， 其特征在于： 加氢还原反应的压力 为 0.3-0.8 Mpa0
11. 根据权利要求 8至 10中任一项所述的应用， 其特征在于： 所述 Cr C4脂肪醇选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇或叔丁醇。
12.根据权利要求 11所述的应用， 其特征在于： 所述 CrC4脂肪醇为 乙醇。
13. 一种阿戈美拉汀的合成方法， 其特征在于： 包括由所述结构式 I 的化合物在含氨的 - 脂肪醇中， 在雷尼镍的催化下加氢还原制备所述 结构式 IV的 2- ( 7-
Figure imgf000013_0002
其中 R为甲基、 乙基或丙基。
14.根据权利要求 13所述的合成方法， 其特征在于： 加氢还原反应的 压力为 0.1-2Mpa。
15. 根据权利要求 14所述的合成方法， 其特征在于： 加氢还原反应的 压力为 0.3-0.8 Mpa。
16. 根据权利要求 13至 15中任一项所述的合成方法， 其特征在于： 所述 crc4脂肪醇选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇或叔 丁醇。
17.根据权利要求 16所述的合成方法， 其特征在于： 所述 C C4脂肪
12
替换页 （细则第 26条) 醇为乙醇。
18. 根据权利要求 13至 17中任一项所述的合成方法， 其特征在于: 还包括： 结构式 VIII的 7-甲氧基 -1-萘满酮，
Figure imgf000014_0001
VIII
氢化钠催化下， 在非质子极性溶剂中与腈甲.
构式 II的 (7-甲氧基 -3,4-二氢
Figure imgf000014_0002
II
19. 根据权利要求 18所述的合成方法， 其特征在于： 所述非质子极性 溶剂为 N, N-二甲基甲酰胺、 N, N-二甲基乙酰胺、 乙二醇二甲醚、 二甲基 亚石风或环丁石风。
20. 根据权利要求 19所述的合成方法， 其特征在于： 所述非质子极性 溶剂为乙二醇二甲醚。
21. 根据权利要求 13至 20中任一所述的合成方法， 其特征在于： 还 包括 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺与乙酸紆反应， 生成阿戈美拉汀， 并以固 体形式分离出来。
22. 一种阿戈美拉汀的制备方法， 其特征在于： 具体包括如下步骤：
1 )反应容器中投入乙二醇二甲醚， 氢化钠， 温度控制在 15 ± 2 °C , 加入结 构式 4的化合物， 滴加腈甲基碑酸二甲酯， 3-4小时滴完， 控制温度 1 0 °C , 搅拌 15小时， 冷却至 5 °C以下， 緩慢加入少量水， 将剩余的氢化钠反应完， 再滴入 10%的盐酸溶液调 PH至 5-6 , 加入二氯甲烷萃取， 有机层减压浓缩至 干， 残留物加入乙醇升温溶解， 冷却结晶， 过滤， 得到 （7-甲氧基 -3, 4-二 氢- 2H -萘 _1_亚基）乙腈；
2 )反应容器中投入四氯苯醌， 冰乙酸以及步骤 1制备的（7-甲氧基 _3， 4- 二氢 -2H-萘 -1-亚基）乙腈， 搅拌， 加热至回流， 反应 12小时， 冷至室温， 减压蒸留反应液， 残留物加入甲苯溶解， 过滤， 滤液用 5%的亚^ £酸钠溶液洗 涤， 再用水洗涤， 过滤， 分层， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入乙醇溶解， 搅 拌， 冷却结晶， 过滤， 得到 1-氰基 -7-甲氧基 -1-萘甲醇乙酸酯；
3 ) 高压釜中投入步骤 2制备的 1-氰基 -7-甲氧基 -1-萘甲醇乙酸酯， 雷 尼镍， 乙醇， 氨水， 氮气置换， 通入氢气， 控制压力在 0.3-0.8 Mpa, 温度 40-60°C, 反应 7小时， 反应液冷却， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩至干， 加入甲苯和水洗涤， 分层， 甲苯层再加入饱和食盐水洗涤， 分层， 甲苯层减 压浓缩得到 2_ ( 7-甲氧基 _1_萘基） 乙胺；
4 )反应容器中投入甲苯、 三乙胺以及步骤 3制备的 2_ ( 7_甲氧基 _1_ 萘基） 乙胺， 在温度 30°C以下緩慢滴加乙酸酐， 滴毕后于 20-30°C反应 5小 时， 反应结束后滴入水， 水解掉剩余的乙酸酐， 过滤， 滤饼水洗至 PH=7, 滤 液的甲苯层水洗至 PH=7, 合并滤饼和所述滤液的甲苯层， 减压浓缩至干， 残 留物加入甲苯， 升温回流溶清， 冷至 0-5°C, 结晶， 过滤， 滤饼烘干得到所 述阿戈美拉汀。
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