JP7292517B2 - オキセタン－２－イルメタンアミンの調製のためのプロセスおよび中間体 - Google Patents

オキセタン－２－イルメタンアミンの調製のためのプロセスおよび中間体 Download PDF

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Description

本発明は、特定のグルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニストの調製における重要な中間体であるオキセタン－２－イルメタンアミンの調製のためのプロセスおよび中間体に関する。
オキセタン－２－イルメタンアミンは、ＷＯ２０１８／１０９６０７に開示されている特定の１－［２－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール化合物を含む、特定のグルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニストの調製における重要な中間体である。（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミンを調製するためのＷＯ２０１８／１０９６０７に開示されているプロセスは、（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）オキシランから開始する５つのステップのプロセスである。最初のステップは、オキシランをオキセタンに展開する環拡大ステップである。最後から２番目のステップでは、アジ化ナトリウムを使用してアミン基の窒素を導入し、最後のステップでは、アジド中間体を還元して、アミン基を提供する。アジド化合物は、非常に毒性がある。特定のアジド化合物は、熱や衝撃に敏感であり、外部エネルギーをほとんど加えなくても爆発的に分解する可能性があるため、重大な物理的危険性も示す。そのため、このプロセスの最後の２つのステップは重大な責任を負い、広範囲で費用のかかる安全対策を必要とする。
資源の集約がより少なく、より安価で、および／またはより効率的な生産を容易にする改善されたプロセスが必要である。特に、有毒で危険なアジド化合物の使用を回避するプロセスが必要である。さらに、より少ない操作を必要とするより単純なプロセスが必要である。
本発明のプロセスは、環拡大ステップの前に保護された窒素を導入することによってこれらの必要性に対処する。窒素は２つのベンジル基によって保護されている。
したがって、一実施形態では、本発明は、式：
Figure 0007292517000001
 の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
ｉ．ジベンジルアミンおよび式：
Figure 0007292517000002
 の化合物を組み合わせ、次に、塩基を添加して、式：
Figure 0007292517000003
 の化合物を生成するステップと、
ｉｉ．塩基の存在下でハロゲン化トリメチルスルフキソニウムを取り、ステップ（ｉ）から得られた化合物の溶液と組み合わせ、４０℃超に加熱して、式：
Figure 0007292517000004
 の化合物を生成するステップと、
ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）から得られた化合物を脱保護するステップと、を含む、プロセスを提供する。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、
Figure 0007292517000005
 またはその塩である。この式は、Ｓ－エナンチオマーを表している。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007292517000006
 の塩酸塩である。
一実施形態では、ハロゲン化トリメチルスルフキソニウムは、ヨウ化トリメチルスルフキソニウムである。
一実施形態では、ステップ（ｉｉ）の塩基は、ステップ（ｉ）で使用される塩基とは異なる塩基である。一実施形態では、ステップ（ｉｉ）の塩基は、アルカリ金属水素化物、立体障害型のアルカリ金属アルコキシド、障害型アルコール溶媒中のアルキルリチウム、アルカリ金属ヘキサメチルジシリルアザンから選択される。特定の一実施形態では、ステップ（ｉｉ）の塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、リチウムｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、水素化リチウムカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アルコール溶媒中のｎ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、またはカリウムヘキサメチルジシラジドから選択される。好ましい一実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
一実施形態では、ステップ（ｉｉ）の溶液は、極性非プロトン性溶媒または障害型のアルコールから選択される溶媒を含む。特定の一実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、またはｔｅｒｔ－アミルアルコールから選択される。好ましい一実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノールである。
一実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、７０℃を超える温度で実施される。好ましい一実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、８０℃を超える温度で実施される。別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、８０～９０℃の間の温度で実施される。別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、８０～８５℃の間の温度で実施される。
一実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、パラジウム触媒を使用して実施される。好ましい一実施形態では、パラジウム触媒は、パラジウム炭素である。
プロセスは、塩基および式：
Figure 0007292517000007
 （式中、ＲはＨまたは酸保護基である）の化合物と、式：
Figure 0007292517000008
 の化合物の溶液を組み合わせて、式：
Figure 0007292517000009
 の化合物を生成するステップ（本明細書中、ステップ（ｉｖ））をさらに含んでもよい。
ステップ（ｉｖ）の一実施形態では、式ＶおよびＶＩの化合物中のＲは、ＨまたはＣ １－４アルキルである。一実施形態では、ＲはＨである。別の実施形態では、Ｒは、Ｃ１－４アルキル、好ましくは、メチルである。
一実施形態では、ＲはＨであり、ステップ（ｉｖ）は、塩基および３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸を、式：
Figure 0007292517000010
 の化合物の溶液を組み合わせて、式：
Figure 0007292517000011
 の化合物を生成することを含む。
一実施形態では、Ｒはメチルであり、ステップ（ｉｖ）は、塩基およびメチル－３－フルオロ－４－ニトロベンゾエートを、式：
Figure 0007292517000012
 の化合物の溶液に添加して、式：
Figure 0007292517000013
 の化合物を生成することを含む。
ステップ（ｉｖ）に続いて、プロセスは、式：
Figure 0007292517000014
 の化合物のニトロ基を還元して、式：
Figure 0007292517000015
 の化合物を生成するステップ（本明細書中、ステップ（ｖ））をさらに含んでもよい。
ステップ（ｖ）の一実施形態では、式ＶＩおよびＶＩＩの化合物中のＲは、Ｈである。ステップ（ｖ）の別の実施形態では、式ＶＩおよびＶＩＩの化合物中のＲは、Ｃ １－４アルキル、好ましくはメチルである。
ステップ（ｖ）に続いて、プロセスはさらに、
ｖｉ．式：
式ＶＩＩの化合物および式：
Figure 0007292517000016
 式ＶＩＩＩの化合物および式：
Figure 0007292517000017
 の化合物を用いて、アミドカップリング反応を実施して、
式：
Figure 0007292517000018
 の化合物
またはその塩を生成するステップと、
ｖｉｉ．ステップ（ｖｉ）から得られた化合物に対して環化反応を実行して、式：
Figure 0007292517000019
 の化合物を生成し、
場合により反応させて、その薬学的に許容される塩を形成するステップと、をさらに含んでもよい。
ステップ（ｖｉ）および（ｖｉｉ）の一実施形態では、式ＶＩＩ、ＩＸ、およびＸの化合物中のＲは、Ｈである。ステップ（ｖｉ）および（ｖｉｉ）の別の実施形態では、式ＶＩＩ、ＩＸ、およびＸの化合物中のＲは、Ｃ １－４アルキル、好ましくはメチルである。
一実施形態では、化合物式ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸ中のＲは、酸保護基であり、プロセスは、エステル基を加水分解して、式Ｘ：（式中、ＲはＨである）
Figure 0007292517000020
 の酸化合物を生成して、
場合により反応させて、その薬学的に許容される塩を形成するステップ（本明細書中、ステップ（ｖｉｉｉ））をさらに含んでもよい。
一実施形態では、ステップ（ｖｉｉ）またはステップ（ｖｉｉｉ）で形成される化合物は、
Figure 0007292517000021
 のｔｅｒｔ－ブチルアミン塩である。
好ましくは、化合物は、
Figure 0007292517000022
 のｔｅｒｔ－ブチルアミン塩である。
一実施形態では、式：
Figure 0007292517000023
 の化合物またはその塩が提供される。
好ましい一実施形態では、化合物は、式：
Figure 0007292517000024
 の化合物である。
またはその塩である。この式は、Ｓ－エナンチオマーを表している。
本明細書でさらに提供されるのは、
Figure 0007292517000025
 の化合物の使用であって、
式：
Figure 0007292517000026
 の化合物
またはその薬学的に許容される塩の調製における、使用である。
ステップ（ｉ）でのエポキシドの形成は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、４５：２５７６－２５８２、２０１５のスキーム１およびＷＯ２０１２／１５３１５５の実施例１で知られている。当業者は、様々な塩基および溶媒がこのステップで使用され得ることを理解するであろう。適切な溶媒には、立体障害型のアルコール、特に、２－プロパノールが含まれる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムを含む、多くの適切な塩基がある。このステップは、エピクロロヒドリンをジベンジルアミンおよび２－プロパノールに低温、好ましくは５℃未満で添加することによって実施できる。次に、反応混合物を周囲温度、好ましくは２０～２５℃に加熱し、撹拌することができる。次に、塩基を添加する前に、溶液を５℃未満に冷却し、次に周囲温度、好ましくは約２０℃に再加熱することができる。あるいは、エピクロロヒドリンのジベンジルアミンおよび２－プロパノールへの添加を、１０～２０℃の温度で実施し、続いて、塩基を添加し、２０～２５℃で撹拌することができる。
脱保護ステップ（ステップ（ｉｉｉ））は、当技術分野で知られている多くの異なる方法、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，３ｒｄ Ｅｄ，１９９９，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ｐｐ５７９－５８０により実施することができる。例えば、パラジウム触媒を使用することができる。式Ｉの化合物が塩酸塩である場合、０．８～１モル当量の塩酸、好ましくは約０．９モル当量を使用することが好ましい。このステップでは、例えばエタノールまたはメタノールを含む多くの溶媒を使用することができる。一実施形態では、ステップ（ｉｉ）から得られる化合物は、溶液、例えばエタノール溶液中でステップ（ｉｉｉ）に進められる。
任意のステップ（ｉｖ）は、当技術分野で教示されている方法を使用して実施することができる。例えば、ＷＯ２０１８／１０９６０７の中間体２４の調製における方法を参照されたい。ステップ（ｉｖ）の一実施形態では、オキセタン－２－イルメタンアミン、またはその塩は、ジメチルホルムアミドに溶解される。代替の一実施形態では、オキセタン－２－イルメタンアミンは、例えば、低級アルキルアルコール溶液、特にエタノール溶液中で使用され得る。この溶液は、前のステップ（ｉｉｉ）から直接引き継ぐことができる。
ステップ（ｉｖ）の別の実施形態では、ステップは周囲温度で実施される。代替の一実施形態では、このステップは、１１０～１２０℃の温度で実施される。
ステップ（ｉｖ）の好ましい塩基はトリエチルアミンである。
ステップ（ｖ）においてニトロ基の還元を実施してアミンを形成する方法は、当技術分野で周知である。例えば、それは、パラジウム炭素などのパラジウム触媒を使用して実施することができる。
ステップ（ｖｉ）のアミドカップリング反応は、当技術分野で知られている方法を使用して実施することができる。一実施形態では、カップリングは、１，１－カルボニルジイミダゾールを使用して実施することができる。最初に、１，１－カルボニルジイミダゾールを、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中の２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）酢酸に添加し、式ＶＩＩの化合物を添加する前に活性中間体の生成に十分な時間を与えるのが好ましい。あるいは、アミドカップリングステップは、他のカップリング条件を使用して、例えば、ＨＡＴＵ（１－ ［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］ －１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）を使用して）実施することができる。
ステップ（ｖｉｉ）の環化反応は、場合により酸の存在下で、例えば ８０℃超に加熱することによって実施することができる。
上記のように、ステップ（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）の式ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物中のＲが酸保護基である場合、プロセスはさらに、エステル化合物を加水分解して最終的な酸化合物（式Ｘ’）を提供するステップ（ステップ（ｖｉｉｉ））を含むことができる。このステップは、例えば、水酸化リチウムなどの塩基の存在下でエステルを加熱することによって実施することができる。
特定の一実施形態では、ステップ（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）の式ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物中のＲはＨであり、最終ステップ（ｖｉｉｉ）は必要ない。これは、合成ステップの数を減らすので有利である。さらに、この加水分解ステップが、塩基の存在下でエステルを加熱することによって実行される場合、このステップは、ニトリル基で望ましくない副反応をもたらす可能性がある。
ステップ（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、および（ｖｉｉ）はすべて、Ｒ基を有する化合物を含む。存在する場合は、Ｒは、Ｈまたは酸保護基である。当業者が理解するように、Ｒ基は、これらの連続するステップのそれぞれを通して同じままである。一実施形態では、ＲはＨである。別の実施形態では、Ｒは、Ｃ１－４アルキル、好ましくは、メチルである。ステップ（ｖｉｉｉ）では、Ｒが酸保護基である式Ｘの化合物は、ＲがＨである式Ｘの化合物（式Ｘ’）に加水分解される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物はすべて、オキシランまたはオキセタンの結合点にキラル中心を有する。一方で、プロセスのステップには、すべての個々のエナンチオマー、それらの混合物、およびラセミ体の使用が含まれるが、特定の構成が好ましい：
Figure 0007292517000027
Figure 0007292517000028
 。
式Ｉａ、ＩＶａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａおよびＸａは、Ｓ－エナンチオマーを表す。式ＩＩｂおよびＩＩＩｂは、Ｒ－エナンチオマーを表す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、臨床的および／または獣医学的使用に許容されると見なされる本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法論の例は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ” Ｐ．Ｓｔａｈｌ， ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１ ａｎｄ Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６（１），１－１９．に見出すことができる。式Ｘの化合物の好ましい塩は、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（またはエルブミン）塩である。
本明細書に記載の式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、およびＸの化合物中のＲは、酸保護基であり得る。保護基は、特定の反応条件および実施される特定の変換に応じて、当業者によって認識されるように変化し得ることが理解される。酸保護基、ならびに保護および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献（例えば、”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）に記載されている。
特定の略語は次のように定義されている。「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指す。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指す。「ＤＭＥＡ」は、Ｎ、Ｎ－ジメチルエチルアミンを指す。「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。「ＥＳ－ＭＳ」は、エレクトロスプレー質量分析を指す。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す。「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを指す。「ｈ」は、１時間または数時間を指す。「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指す。「ＭＴＢＥ」は、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指す。「ｍｉｎ」は、１分または数分を指す。「ｍ／ｚ」は、質量対電荷の比を指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ 」は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指す。「ＲＴ」は、室温を指す。「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指す。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。
結晶性固体のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ＣｕＫα源およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られる。試料は、０．００８の２θ°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散乱防止スリット、および１１．３ｍｍ検出スリットを用いて、４～４０の２θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４ ２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，１８４３～１８４４頁，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２の２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
調製１
（Ｒ）－１－クロロ－３－（ジベンジルアミノ）プロパン－２－オール
Figure 0007292517000029
 フラスコに、ジベンジルアミン（２００．０ｇ、０．９９３ｍｏｌ）および２－プロパノール（２００ｍＬ）を加える。氷／水浴で撹拌しながら５℃未満に溶液を冷却する。添加漏斗を使用して、（Ｒ）－（－）－エピクロロヒドリン（９５ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を１０分間かけて添加する。混合物を２１℃に温め、２日間撹拌し、次いで、次のステップで使用するまで、表題の化合物を含む得られた溶液を冷蔵する。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ２９０ （Ｍ＋Ｈ）。
調製２
（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキシラン－２－イル）メタンアミン
Figure 0007292517000030
 方法Ａ：調製１からの（Ｒ）－１－クロロ－３－（ジベンジルアミノ）プロパン－２－オールの溶液を機械的に撹拌しながらフラスコに注ぎ、２－プロパノール（４６６ｍＬ）を使用して移し替えを完了する。氷水で溶液を５℃未満に冷却し、水酸化ナトリウムの溶液（水中で５ｍｏｌ／Ｌ、２４０ｍＬ、１．１８ｍｏｌ）を５回に分けて加え、混合物を２０℃に温める。６時間後、混合物をトルエン（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れた分液漏斗に移す。混合物を振って、層を分離させ、下の層を取り除く。水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を振って沈殿させてから、下層を取り除く。飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、混合物を振とうして分離させ、下層を除去する。硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより溶液を濃縮する。残留物を真空中で乾燥させて、表題化合物をシロップとして得（２７０．７ｇ、２ステップで９９％の収率）、これは、１Ｈ－ＮＭＲにより、８．７％ｗ ／ ｗのトルエンを含むように見える。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５－７．２３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８２ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７９ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５４ （Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ（（Ｒ）－（－）－エピクロロヒドリンからのワンポット手順）：容器に、ジベンジルアミン（１５２ｋｇ、７７０ｍｏｌ）および２－プロパノール（１２１ｋｇ）を加え、混合物を１０～２０℃で撹拌する。（Ｒ）－（－）－エピクロロヒドリン（１０５ｋｇ、１１３５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応が、残りのエピクロロヒドリンが１％未満に達するまで、混合物を１０～２０℃で撹拌する。水（１８３ｋｇ、９１５ｍｏｌ ＮａＯＨ）中の２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムをゆっくりと加え、混合物を２０～２５℃で撹拌する。水（２０ｋｇ、１００ｍｏｌ ＮａＯＨ）中の２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムの別の部分を添加し、０．５％未満の中間体が残るまで、混合物を２０～２５℃で撹拌する。層を分離し、減圧下で有機層を約２００Ｌの残りの容量になるまで濃縮する。ＥｔＯＡｃ（６８８ｋｇ）を加え、混合物を減圧下で再び約２００Ｌの残り容量まで濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ（６８３ｋｇ）および水（４６０ｋｇ）を加える。混合物を撹拌し、次に沈降させ、水層を分離する。有機層に水（４６１ｋｇ）の別の部分を添加する。混合物を撹拌し、次に沈降させ、水層を分離する。有機層に水（４５１ ｋｇ）の別の部分を添加する。混合物を撹拌し、次に沈降させ、水層を分離する。有機層を減圧下で残り約１３０Ｌに濃縮し、次にｔｅｒｔ－ブタノール（５９５ｋｇ）を添加する。混合物を減圧下で残り約１３０Ｌまで濃縮する。溶液をｔｅｒｔ－ブタノール（１６７ｋｇ）で希釈して、表題化合物の溶液（３７３．４ｋｇ溶液、５０．８重量％、１８９．７ｋｇの表題化合物、７４９ｍｏｌ、９７％収率）を得る。表題化合物のＨＰＬＣ保持時間は、１４．０分である［ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）、３５℃、１．２ｍＬ／分、２１５ ｎｍ検出、勾配：１６分で５～９５％Ｂ、１８分保持、１８．１分で５％Ｂ；溶媒Ａ＝１０ｍＭのギ酸アンモニウム、ｐＨ９．０、精製水中、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ］。
調製３
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキセタン－２－イル）メタンアミン
Figure 0007292517000031
 方法Ａ：フラスコに機械的撹拌、窒素源、加熱マントル、コンデンサー、および熱電対を装備する。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６６．５ｇ、０．２７８ｍｏｌ）を加え、続いて固体カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５．７ｇ、０．３７１ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（５００ｍＬ）をフラスコに加える。溶液を撹拌して８５℃に加熱し、圧力移動により、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキシラン－２－イル）メタンアミン（調製２、方法Ａからのニート材料、５０．０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２５０ｍＬ）中の溶液を加える。混合物を８０～８５℃（穏やかな還流）で５時間加熱し、次に冷却して、固形物を濾過により除去する。固形物をヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン洗浄ろ液を最初のろ液と合わせる。回転蒸発により生成物溶液を部分的に濃縮し、ヘキサン（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を入れた分液漏斗に移す。混合物を振って、落ち着かせ、下層を排出する。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を振とうし、落ち着かせ、下層を排出する。これをさらに２回繰り返す。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過により硫酸ナトリウムを除去し、回転蒸発により溶液を濃縮して油にする。ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより油を精製して、表題化合物（２３．４ｇ、４０％）を黄色の油として得、これは１Ｈ－ＮＭＲにより約８５％純粋であるように見える。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．２２ （ｍ， １０Ｈ）， ５．０３ （ｂｒｐｅｎｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．９， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６８ （Ｍ＋Ｈ）。
表題化合物の光学純度を評価するために、本質的に調製１～３に記載されているように、ラセミエピクロロヒドリンから始めて、ラセミ混合物として表題化合物を調製する。
ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣで分析する（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ４．６×１５０ｍｍ；流速１ｍＬ／墳；２５４ｎｍでの検出；溶離液：２：９８のＥｔＯＨ／ヘプタン（ｖ／ｖ）＋ ０．１％ＤＭＥＡ）。この方法を使用したラセミ試料の個々のエナンチオマーについての保持時間は、７．４８分および８．５９分である。光学的に純粋な材料の分析では、９６％ｅｅ（ＵＶピーク面積により、７．４９分で１．８％、８．６１分で８６．０％）が示されている。
方法Ｂ：ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２５０ｋｇ、１１３６ｍｏｌ）を容器に加える。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７０．１ｋｇ、１５１６ｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブタノール（７４４ｋｇ）を添加する。５０～５５℃で２～３時間、次に６５～７５℃で１５～３０分間撹拌し、次いで、７５～８０℃に加熱する。（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキシラン－２－イル）メタンアミンのｔｅｒｔ－ブタノール中の溶液をゆっくりと加える（調製２、方法Ｂから、３７２．２ｋｇの溶液、５０．８重量％、１８９ｋｇ、７４９ｍｏｌ）。混合物を８０～９０℃に６～８時間加熱し、次に３０～４０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５３４ｋｇ）を加える。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５１＋５４＋６０＋５９＋５９＋６０＋６０＋６０ｋｇ）で洗浄する。混合物を減圧下で残り約２００～４００Ｌまで濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（８５８ｋｇ）を加え、減圧下で再び残り約２００～４００Ｌまで濃縮する。ＥｔＯＡｃ（８６１．５ｋｇ）および水（５７０ｋｇ）を加え、混合物の温度を２０～３０℃に調整する。撹拌してから、混合物を落ち着かせ、層を分離する。水（５７１ｋｇ）を加えて、撹拌し、混合物を沈降させ、層を分離する。
有機層を部分的に精製する。有機層の一部を容器に加え（１７６ｋｇ）、減圧下で残り約３２Ｌになるまで濃縮する。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（２５ｋｇ）の４：１ ｖ：ｖ溶液を混合物に加え、次にシリカゲル（４６ｋｇ）、次にヘプタン（１０７ｋｇ）を加える。混合物を２０～３０℃で２～３時間撹拌し、次に濾過し、シリカゲルを、１．７重量％のトリエチルアミンを含む１０：１ｗ：ｗのヘプタン：ＥｔＯＡｃの溶液の３つの部分（各約６０ｋｇ）でリンスする。ろ液を合わせ、減圧下で残り約２０Ｌに濃縮し、ヘプタン（１１ｋｇ）を加える。１０：１ ｗ：ｗのヘプタン：ＥｔＯＡｃと１．７重量％のトリエチルアミンの混合物を溶出するシリカゲル（６０ｋｇ）のパッドを通してヘプタン溶液をクロマトグラフィーにかけ、さらなる処理のために、生成物を含む画分を組み合わせる。有機物の残りの部分を同様に処理し、すべてのクロマトグラフィー生成物画分を組み合わせる。
減圧下で生成物画分を残り約２００Ｌに濃縮する。混合物にＥｔＯＨ（４７０ｋｇ）を加え、減圧下で残り約２００Ｌになるまで濃縮する。混合物をＥｔＯＨ（２９７ｋｇ）で希釈して、表題化合物の溶液（４０７．８ｋｇの溶液、１８．７重量％、７６．３ ｋｇの表題化合物、２８５ｍｏｌ、３８％収率）を得る。表題化合物のＨＰＬＣ保持時間は、９．８分である［ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）、３５℃、１．２ｍＬ／分、２１５ｎｍ検出、勾配：１５分で５～５０％Ｂ 、２０分で９５％Ｂまで、２２分まで保持、２２．１分で５％Ｂまで；溶媒Ａ＝精製水中の０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ］。
調製４
（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミン塩酸塩
Figure 0007292517000032
 圧力瓶に、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキセタン－２－イル）メタンアミン（調製３、方法Ａからのニート材料、４６．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４６０ｍＬ）中に溶解し、水性ＨＣｌ（５Ｍ、３１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加える。パラジウム炭素（６０重量％の水、乾燥基準で５％のＰｄ担持、９．２ｇ）を加え、混合物を周囲温度で４０ｐｓｉｇの水素の下で２０時間撹拌する。セライト（登録商標）を通して濾過することにより触媒を除去し、回転蒸発により溶媒を除去する。残留物は無色の油であり、これを静置して結晶化させて、表題化合物（２０．８ｇ、９８％）を得る。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ７．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）。
調製５
（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミン
Figure 0007292517000033
 調製３、方法Ｂからの（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキセタン－２－イル）メタンアミンのＥｔＯＨ溶液を容器へ加える（溶液２０３．６ｋｇ、１８．７重量％、出発物質３８．１ｋｇ、１４２ｍｏｌ）。溶液に活性炭（３．９ｋｇ）を加え、ＥｔＯＨ（５ｋｇ）でリンスする。混合物を４～６時間撹拌し、次に濾過し、ＥｔＯＨ（３８＋３９＋３８ｋｇ）でリンスする。溶液を残り約１５２Ｌ（１８７．６ｋｇ溶液、１９．９重量％、出発物質３７．３ｋｇ、１４０ｍｏｌ）に濃縮し、次に酢酸（１０ｋｇ）を加え、ＥｔＯＨ（２ｋｇ）でリンスする。パラジウム炭素（５０重量％の水、乾燥基準で１０ 重量％のＰｄ担持、１．８７ｋｇ）を混合物に加え、ＥｔＯＨ（３×５ｋｇ）でリンスする。混合物を０．３～０．５Ｍｐａの水素圧にさらし、４０～５０℃に加熱する。５～６時間後、反応混合物にパラジウム炭素（１．８７ｋｇ）の別の部分を加え、ＥｔＯＨ（５＋１０＋６ｋｇ）でリンスインする。４０～５０℃で反応混合物を０．３～０．５Ｍｐａの水素に再度さらす。５～６時間後、パラジウム炭素の別の部分（１．８７ｋｇ）を加え、ＥｔＯＨ（１０＋１０＋１１ｋｇ）でリンスインし、反応混合物を４０～５０℃で０．３～０．５Ｍｐａの水素に再度さらす。５～６時間後、パラジウム炭素の別の部分（１．８７ｋｇ）を加え、ＥｔＯＨ（１０＋５＋６ｋｇ）でリンスインし、反応混合物を４０～５０℃で０．３～０．５Ｍｐａの水素に再度さらす。６～８時間後、パラジウム炭素の別の部分（０．３８ｋｇ）を加え、ＥｔＯＨ（６＋７＋５ｋｇ）でリンスインし、反応混合物を４０～５０℃で０．３～０．５Ｍｐａの水素に再度さらす。５～６時間後、反応混合物を１５～２５℃に冷却し、珪藻土（７ｋｇ）で濾過し、ＥｔＯＨ（４０＋４８ｋｇ）でリンスする。表題化合物は、ＥｔＯＨ溶液として得られる（３８１ｋｇの溶液、２．８重量％、１０．７５ｋｇの表題化合物、１２３ｍｏｌ、８７％の収率）。表題化合物の保持時間は、６．６分である［ＧＣ：ＤＢ－６２４、３０ｍ×０．３２ｍｍＩＤ×１．８ｍｍ、２８０℃でのＦＩＤ検出、メイクアップ（Ｎ ２ ）流量 ３０ｍＬ／分、Ｈ２流量 ４０ｍＬ ／分、気体流量 ４００ｍＬ／分、６０℃で１分間、３０℃／分で１３０℃まで上昇、６分間保持、３０℃／分で２４０℃まで上昇、２２分間保持 インジェクタ温度２４０℃、分割比 １０：１。］
調製６
（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸メチル
Figure 0007292517000034
 （Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミン塩酸塩（２０．８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（３０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（４５．７ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。混合物を分液漏斗に注ぎ、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加える。混合物を振って、沈降させ、下層を取り除く。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、回転蒸発により溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（勾配溶出、０～４０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＥｔＯＡｃ対イソヘキサン）を使用するシリカゲル（１．５ｋｇ）でのクロマトグラフィーを行う。生成物に富む画分を合わせ、回転蒸発により濃縮して、生成物を黄色の固体として得る（３３．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ、８３％収率）。キラルＨＰＬＣ分析は、生成物が９４．２％ｅｅ（ｅ．ｒ．＝ ９７．１ ： ２．９）を有したことを示す。
キラルＨＰＬＣ条件：３：７ （ｖ／ｖ） のＥｔＯＨ／ヘプタンおよび０．１％ （ｗ／ｗ）のＤＭＥＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ、Ｓエナンチオマー＝７．９３分、Ｒエナンチオマー＝９．５０分。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ７．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６７ （Ｍ＋Ｈ）。
調製７
（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸
Figure 0007292517000035
 （Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミン（調製５から、６．９ｋｇアッセイ補正済、７９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（１５．３ｋｇ、８３モル、１．０５当量）に加える。トリエチルアミン（２６ｋｇ、２５７ｍｏｌ、３．１当量）をゆっくりと加え、ＥｔＯＨ（３ｋｇ）でリンスし、３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸が残り２％未満になるまで、密閉容器内で混合物を１１０～１２０℃に加熱する。混合物を冷却し、ドラム缶に移し、ＥｔＯＨ（１５ｋｇ）でリンスする。同様の方法で、合計２０．７ｋｇの（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミン（２３８ｍｏｌ）および４５．６ｋｇの３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２４６ｍｏｌ）を３つのバッチで処理する。表題化合物の合わせたＥｔＯＨ溶液を残り約１００Ｌに濃縮し、次に、ＥｔＯＨ（７１ｋｇ）を加え、残り約１００Ｌに再度濃縮する。混合物を５～１５℃に冷却し、１５％ｗ／ｗのクエン酸水溶液（２８７ｋｇ）をゆっくりと加える。１～２時間撹拌し、次に、混合物を濾過し、水（８８＋８６ｋｇ）でリンスする。濾過からのウェットケーキをＥｔＯＨ（１１３ｋｇ）中でかき混ぜ、混合物を４０～５０℃に加熱する。４～６時間後、混合物を５～１５℃に冷却し、２～４時間撹拌し、次いで、濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（２８ｋｇ）で洗浄する。ウェットケーキを乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得る（３４．６ｋｇ、３２．４ｋｇアッセイ補正済、１３７モル、５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）。表題化合物についてのＨＰＬＣ保持時間は１２．５分である［ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ（４．６×１５０ｍｍ、３．５ｍｍ）、３５℃、１．２ｍＬ／分、２３７ｎｍ検出、勾配：２０分で５～９５％のＢ 、２０．１分で５％のＢ；溶媒Ａ＝精製水中の０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中の０．０５％のＴＦＡ］。
調製８
（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸
Figure 0007292517000036
 容器に、（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（３．５５ｋｇ、１３．９モル）およびＴＨＦ（３５ Ｌ）を加える。パラジウム炭素（５０重量％の水、乾燥基準で１０重量％のＰｄ担持、３５６ｇ）を加える。反応が完了するまで、反応混合物を３５℃で水素圧（０．３Ｍｐａ）にかける。セライト（登録商標）で反応混合物を濾過して、触媒を除去し、残り約７Ｌに濃縮する。１７ＬのＥｔＯＡｃをそこに加え、残り約７Ｌになるまで再度濃縮する。さらに１７ＬのＥｔＯＡｃをそこへ加え、残り約７Ｌに濃縮する。濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスする。ウェットケーキを４５～５０℃で真空乾燥して、表題化合物を褐色の固体として得た（２．８９ｋｇ、１２．６ｍｏｌ、９１％収率）。表題化合物のＨＰＬＣ保持時間は６．２分である［ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）、３５℃、１．２ｍＬ／分、２３７ｎｍ検出、勾配：２０分で５～９５％のＢ、２０．１分で５％のＢ；溶媒Ａ＝精製水中の０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中の０．０５％のＴＦＡ］。
調製９
（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸
Figure 0007292517000037
 容器に、２－ ［４－ ［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－５－メチル－フェニル］酢酸（４．７５ｋｇ、１３．６ｍｏｌ）（以下の調製物９ａ～９ｆ）およびＴＨＦ（２５ｋｇ）を加える。１，１－カルボニルジイミダゾール（２．６ｋｇ、１７．７ｍｏｌ、１．３当量）を加え、ＴＨＦ（４ｋｇ）でリンスインする。混合物を３５～４０℃で０．５～１時間加熱し、次に、（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（２．８ｋｇ、１４．３ｍｏｌ、１．０５当量）を加え、ＴＨＦ（４．２ｋｇ）でリンスインする。反応が完了するまで３５～４０℃で混合物を撹拌し、次に２０～３０℃に冷却し、水中の５％のクエン酸（１８．５ｋｇ）を加える。ＥｔＯＡｃ（２２ｋｇ）を加え、混合物を撹拌し、次に、沈降させて、層を分離する。水中の５％クエン酸（１８．５ｋｇ）の別の部分を有機層に加える。撹拌して、次いで、沈降させ、層を分離する。有機層に水（２３．９ｋｇ）を加える。撹拌して、次いで、沈降させ、層を分離する。ＴＨＦ（３２．８＋２６ｋｇ）を加え、次に、Ｓｉ－チオールスカベンジャー（０．５ｋｇ）を加え、混合物を６～８時間撹拌する。スカベンジャーを濾過して取り除き、ＴＨＦ（１１ｋｇ）でリンスする。混合物を残り約１０～１５ Ｌに濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ（２１ｋｇ）を加える。これを２０ｋｇずつのＥｔＯＡｃで２回繰り返す。混合物を再び残り約１０～１５ Ｌになるまで濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｋｇ）を加える。混合物を３回目に残り約１０～１５Ｌに濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｋｇ）を加える。濾過し、次いで、ウェットケーキをＥｔＯＡｃ（１３ｋｇ）でリンスする。ウェットケーキを３０～４０℃で真空乾燥して、表題化合物を部分的に白色の固体として得た（４．３５ｋｇ、８．２ｍｏｌ、６０％収率）。表題の化合物についてのＨＰＬＣ保持時間は１６．０分である。［ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）、３５℃、１．２ｍＬ／分、２３０ ｎｍ検出、勾配：７分で５～４０％のＢ、１９分で９５％のＢ、２１分まで保持、２１．１分で５％のＢ；溶媒Ａ＝精製水中の０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中の０．０５％のＴＦＡ］。
２－ ［４－ ［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－５－メチル－フェニル］酢酸、上記の調製９の出発物質の１つを、以下の調製に従って調製することができる：
調製物９ａ
（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）メタノール
Figure 0007292517000038
 フラスコに以下を加える：４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル安息香酸（１００ｇ、４２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびボラン（硫化ジメチル錯体、ＴＨＦ中２ｍｏｌ／Ｌ溶液、２１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）。この混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＨＣｌ（１．０Ｎ水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体として得る（９３．５ｇ、９９％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
調製物９ｂ
２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アセトニトリル
Figure 0007292517000039
 （４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）メタノール（９２ｇ、４２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２０ｍＬ、８６１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を－１５℃に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（４０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下する。混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴で冷却する。ＮａＣＮ（２１．０ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加え、室温で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中１０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物（４７．０ｇ、４８％）を油として得る。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
調製物９ｃ
メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）アセテート
Figure 0007292517000040
 フラスコに、２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アセトニトリル（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）、および水酸化カリウム（０．９０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃で一晩加熱する。混合物を氷浴で冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化し、次に混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）酢酸を固体として得る。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＭｅＯＨ（２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を油として得る（１．１ｇ、８０％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）２７８，２８０（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
調製物９ｄ
メチル２－［２－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－５－メチル－フェニル］アセテート
Figure 0007292517000041
 フラスコに６－ヒドロキシピリジン－２－ボロン酸ピナコールエステル（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）アセテート（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素で１０分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、７４％）を固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）、２７４（Ｍ－Ｈ）。
調製物９ｅ
メチル２－［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－５－メチル－フェニル］アセテート
Figure 0007292517000042
 フラスコにメチル２－［２－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－２－ピリジル）－５－メチル－フェニル］アセテート（１．４０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）、炭酸銀（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で一晩加熱する。固体を濾別し、濾液を濃縮する。ヘキサン中１２～５５％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物（１．６０ｇ、７７％）を固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）、４０７（Ｍ－Ｈ）。
調製物９ｆ
２－［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－５－メチル－フェニル］酢酸
Figure 0007292517000043
 バイアルにメチル２－［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－５－メチル－フェニル］アセテート（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、水（６ｍＬ）、および水酸化リチウム（０．４５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４５℃で２時間加熱し、混合物を氷浴で冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４～５に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．５５ｇ、１００％）を固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
調製１０
ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウム；２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－５－メチル－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 0007292517000044
 （Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（２．０５ｋｇ、３．４モル）およびＴＨＦ（１９ｋｇ）を混合し、反応が完了するまで密閉容器内で混合物を１１５～１２５℃に加熱し、ＴＨＦでドラム缶にリンスインする（７ｋｇ）。この反応を、２．０５ｋｇスケールで同様の方法で実行される別の反応と組み合わせる。生成物の溶液を活性炭カートリッジフィルターを通して６～８時間再循環させ、次いで、フィルターをＴＨＦ（７．８ｋｇ）でリンスする。この溶液を新しい活性炭カートリッジフィルターを通して４～６時間再循環させ、次いで、フィルターをＴＨＦ（８．４ｋｇ）でリンスする。残り８～１２Ｌまで溶液を濃縮し、次いで、アセトン（１７ｋｇ）を加える。溶液を残り８～１２Ｌまで再度濃縮し、次いで、アセトン（１８ｋｇ）を加える。溶液を３回目に残り８～１２Ｌに濃縮し、アセトン（３８ｋｇ）を加える。混合物を４５～５５℃に加熱し、精製水（１．７ｋｇ）を加える。アセトン（３．４ｋｇ）中の２－メチル－２－プロパンアミン（０．７ｋｇ、９．６ｍｏｌ、１．４当量）の溶液を調製する。生成物の溶液に２－メチル－２－プロパンアミン溶液の１／５を加える。表題化合物（１８．５７ｇ）の種結晶を加え、混合物を１～２時間撹拌し、次に残りの２－メチル－２－プロパンアミン溶液をゆっくりと加える。混合物を１～２時間撹拌し、次いで、１５～２０℃までゆっくりと冷却する。固形物を濾別し、アセトン（１０ｋｇ）でリンスする。固体を４５～５５℃で真空乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（３．４８ｋｇ、５．１ｍｏｌ、７５％収率）。表題の化合物についてのＨＰＬＣ保持時間は、１４．８分である。［ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）、３５℃、１．２ｍＬ／分、２２０ｎｍ検出、勾配：６分で５～４０％のＢ、２８分で９５％のＢ、２８．１分で５％のＢ；溶媒Ａ＝精製水中の０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中の０．０５％のＴＦＡ］。
調製した表題化合物の試料は、ＣｕＫα線を使用したＸＲＤパターンによって、以下の表１に記載する回折ピーク（２シータ値）を有するとして、特に１６．３および２２．５からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて６．９にピークを有するとして（０．２度の回折角の許容で）特徴付けられる。
Figure 0007292517000045

Claims (13)

  1. 式：
    Figure 0007292517000046
     の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ、
    ｉ．ジベンジルアミンおよび式：
    Figure 0007292517000047
     の化合物を組み合わせ、次に、塩基を追加して、式：
    Figure 0007292517000048
     の化合物を生成することと、
    ｉｉ．塩基の存在下でハロゲン化トリメチルスルフキソニウムを取り、ステップ（ｉ）から得られた前記化合物の溶液と組み合わせ、４０℃以上に加熱して、式：
    Figure 0007292517000049
     の化合物を生成することと、
    ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）から得られた前記化合物を脱保護することと、を含む、プロセス。
  2. 調製された前記化合物が、式：
    Figure 0007292517000050
     の化合物またはその塩である、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記ハロゲン化トリメチルスルフキソニウムが、ヨウ化トリメチルスルフキソニウムである、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. ステップ（ｉｉ）の前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
  5. ステップ（ｉｉ）の前記溶液が、ｔｅｒｔ－ブタノールである溶媒を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. 塩基および式：
    Figure 0007292517000051
     ［式中、ＲはＨまたは酸保護基である］の化合物と、式：
    Figure 0007292517000052
     の化合物の溶液とを組み合わせて、式：
    Figure 0007292517000053
     の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. Ｒが、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項６に記載のプロセス。
  8. 式：
    Figure 0007292517000054
     の化合物のニトロ基を還元して、式：
    Figure 0007292517000055
     の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項６または７に記載のプロセス。
  9. 以下のステップ、
    ａ．式：
    Figure 0007292517000056
     の化合物および式：
    Figure 0007292517000057
     の化合物を用いて、アミドカップリング反応を実施して、式：
    Figure 0007292517000058
     の化合物またはその塩を生成することと、
    ｂ．ステップ（ａ）から得られた前記化合物に対して環化反応を実行して、式：
    Figure 0007292517000059
     の化合物を生成し、
    場合により反応させて、その薬学的に許容される塩を形成することと、をさらに含む、請求項８に記載のプロセス。
  10. Ｒが、酸保護基であり、前記プロセスが、エステル化合物を加水分解して、式：
    Figure 0007292517000060
     の酸化合物を生成し、
    場合により反応させて、その薬学的に許容される塩を形成するステップをさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
  11. 調製された前記化合物が、
    Figure 0007292517000061
     のｔｅｒｔ－ブチルアミン塩である、請求項９または１０に記載のプロセス。
  12. 式：
    Figure 0007292517000062
     の化合物またはその塩。
  13. 式：
    Figure 0007292517000063
     の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製における、請求項１２に記載の化合物の使用。
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