CZ2008598A3 - Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu - Google Patents
Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008598A3 CZ2008598A3 CZ20080598A CZ2008598A CZ2008598A3 CZ 2008598 A3 CZ2008598 A3 CZ 2008598A3 CZ 20080598 A CZ20080598 A CZ 20080598A CZ 2008598 A CZ2008598 A CZ 2008598A CZ 2008598 A3 CZ2008598 A3 CZ 2008598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- iodide
- organic solvent
- inert organic
- equivalents
- Prior art date
Links
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- RSWVTFKEQVIXPQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(NC(=O)C)CCNCC1 RSWVTFKEQVIXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 2,4,6- trimethylphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910001505 inorganic iodide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- NOWASWVSADZBSZ-OAHLLOKOSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1([C@H](CCO)CN(C)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NOWASWVSADZBSZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)CC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamidu vzorce I (saredutantu), pri nemž se opticky aktivní (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid vzorce II nechá reagovat se sulfochloridem obecného vzorce III, ve kterém R znací methyl, fenyl, 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-methylfenyl, získaný sulfonát obecného vzorce IV, se podrobí reakci s anorganickým jodidem a získaný jodid vzorce V se nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo s prebytkem 4-(acetylamino)-4-fenylpiperidinu vzorce VI.
Description
Způsob výroby (5)-7V-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-l -yl)-2-(3,4dichl orfenyl) butyl j-N-methylbenzamidu
Oblast techniky:
Vynález se týká nového způsobu výroby (N)*7V-[4 (4-acetylamino 4-fenylpiperidin lyl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butylJ-V-methylbenzamidu.
Dosavadní stav techniky:
(ó')-jV-[4-(4-Acetylamino-4-fenylpiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butyl]-N-methylbenzamid, známý pod názvem Saredutant, byl popsán v US Pat. 5,236.921 jako antidepresivum s použitím také k léčbě astmatu, bolesti a urinámí inkontinencc.
Podle US patentu 5,236.921 (EP Appl. 474 561) se saredutant vyrábí tak, že se hydroxylová skupina v (5)-A-[2-(3,4-dichlorfenyl)’4-hydroxybutyl]-Ar-methylbenzamidu aktivuje mesylací, a získaný methansulfonát se nechá reagovat s 4-(acetylamino)-4fenylpiperidinem za vzniku saredutantu.
Podle EP Appl. 698 601 se hydroxylová skupina v (5)-//-(2-(3,4-dichlorfenyl)-4hydroxybutylJ-N-methylbenzamidu převádí reakcí s benzensulfochloridem na benzensulfonát. Jeho reakcí s 4-(acetylamino)-4-fenylpiperidinem se získá saredutant, který se čistí ve formě fumarátu a potom se zněj uvolní base. Společnou nevýhodou obou postupů jsou jednak nižší výtěžky, jednak náročnější čištění surových produktů.
Při výrobě podle US 5236921 se získá produkt v poměrně nízkém výtěžku a s velmi vysokým obsahem nečistot. Produkt proto vyžaduje následné čištění pomocí složitých chromatografických metod, které jsou v průmyslové praxi velmi obtížně realizovatelné.
Podstata vynálezu:
Tento vynález popisuje nový způsob výroby (5)-/V-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin1 -yl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butyl]-N-methylbenzamidu vzorce I (saredutantu)
vycházející z opticky aktivního (5)-W-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-M methylbenzamidu vzorce II,
II který se nechá reagovat se sulfochloridem obecného vzorce III, RSO2CI
III ve kterém R značí methyl, fenyl, 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-methylfenyl, v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 až +40 °C (stupeň 1).
získaný sulfonát obecného vzorce IV,
ve kterém R má shora uvedený význam, se podrobí reakci s anorganickým jodidem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 2),
a získaný jodid vzorce V
se nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem 4-(acetylamino)-4fenylpiperidinu vzorce VI
v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 3),
Zjistili jsme, že saredutant je možno vyrábět ve vysokém výtěžku a vysoké kvalitě postupem, který využívá jako alkylačního činidla jodidu vzorce V. Postup zahrnuje následující operace:
Stupeň 1: Reakce se provádí tak, že se opticky aktivní alkohol vzorce II acyluje sulfochloridem obecného vzorce III, jako je mesylchlorid nebo tosylchlorid, který se použije v množství 1 až 2 ekvivalenty, výhodně 1,05 až 1,4 ekvivalenty. Reakce se provádí v přítomnosti base jako je terciární amin, např. triethylamin, nebo anorganická base, jako je např. uhličitan vápenatý v množství 1 až 4 ekvivalenty, výhodně 1,1 až 1,5 ekvivalentů. Postup se realizuje v inertním organickém rozpouštědle, např. dichlormethanu, dichlorethanu nebo chloroformu, v rozmezí teplot -10 až +40, s výhodou při 0 až +25 °C.
Stupeň 2: Získaný sulfonát obecného vzorce IV se nechá reagovat s anorganickým jodidem, např. jodidem sodným nebo draselným, v množství 1 až 3 ekvivalenty, s výhodou 1,1 až 2 ·· · • I · ekvivalenty. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylethylketon, aceton, nebo acetonitril v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi.
Stupeň 3: Získaným jodid vzorce V se JV-alkyluje 4-(acetylamino)-4-fenylpiperidin vzorce VI. Sloučenina vzorce VI se používá ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, výhodně v množství 1 až 1,2 ekvivalentu, v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný nebo vápenatý v inertním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril nebo DMF, v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi, výhodně při t.v. reakční směsi.
Jodid vzorce V se s výhodou neisoluje; po ukončení reakce podle TLC se přímo provádí následující reakce s aminem vzorce VI (one-pot postup). Jednoduchým způsobem se isoluje vysoce čistý saredutant vzorce I s vysokým výtěžkem, který se pohybuje mezi 75-80 %, čistota je > 99,85 % (HPLC). Odpadá tak složité čištění chromatografií uvedené například v US 5236921, které se v průmyslové výrobě velmi obtížně realizuje a má výrazně negativní vliv na ekonomiku celého procesu.
Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, způsob provedení podle vynálezu:
Příklad 1
1) Fumarát saredutantu one-pot postupem
2,70 g surového mesylátu vzorce IV (R = Me) a 1,88 g (2ekv.) Nal se refluxuje v acetonitrilu (35 ml) po dobu 2 h. Do reakční směsi se přidá 4-acetamido-4-fenylpiperidin vzorce VI (1,2 ekv.) a K2CO3 (1.75 ekv.) a suspenze se míchá za refluxu další 3 h. Reakce se ukončí přídavkem 20 ml vody k směsi ochlazené na 30 °C. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2x 30ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1x30 mí 1 M kyseliny chlorovodíkové, vodou (2x 20 ml), 2 M roztokem NaOH (25 ml), opět vodou (2x 20 ml) a vysuší se nad MgSO4, Po filtraci a odpaření ve vakuu se získá 3,16 g (91 %) surové báze Saredutantu.
Kyselina fumarová 0,568 g (1,1 ekv.) se rozpustí za refluxu vmethanolu (3 ml) a roztok se naředí 10 ml acetonu. K tomuto roztoku se za horka přilije roztok báze saredutantu (2,46 g) v acetonu (20 ml). Ochlazením roztoku na laboratorní teplotu se za míchání vyloučí ·· · ·· · φ»··”· • · · · · ·*·«· • · · · » ·»·!· ·* · ·*· ·· ·· krystaly. Filtrací se získá 2,59 g (87%) fumarátu saredutantu jako bílé krystalické látky (t.t. 206,5-209 °C, HPLC čistota >99.0%).
Fumarát saredutantu se překrystalizuje ze směsi methanolu a acetonu nebo methanolu a ethylacetátu. Získá se 90-92% fumarátu s HPLC čistotou >99.85%. T.t. 209,5-210,5 °C. [a]D 25 = -26,0 (c=0,96, MeOH)
V případě potřeby je možno krystalizaci ze směsi methanolu a acetonu / ethylacetátu ještě jednou opakovat. Získá se 90-92% fumarátu s čistotou podle HPLC >99.90%.
2) Saredutant vzorce I
Fumarát saredutantu se rozpustí v dvojfázové směsi vody (30 ml), bazifikované 10 M roztokem NaOH na pH >11, a dichlormethanu. (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě 2x 30 ml dichloromethanu. Spojené organické podíly se promyji vodou a vysuší MgSO4. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá báze saredutantu vzorce I (1,86 g; 94 %) jako bílá pěna, čistota > 99,85 % (HPLC).
'H-NMR (DMSO-d6, 130 °C): 8,14 (s, 1H); 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 7,41-7,36 (m, 5H); 7,28 (m, 2H); 7,19-6,99 (m, 5H); 3,65 (d, J =7,4 Hz, 2H); 3,22-3,12 (m, 1H); 2,89-2,73 s (3H); 2,63-2,46 (m, 2H); 2,37-2,19 (m, 6H); 1,92-1,60 (m, 7H).
nC-NMR (CDC13): 171,7; 169,4; 145,6; 142,7; 136,1; 131,9; 131,1; 130,4; 130,0; 129,4; 128,3; 128,1; 127,1; 126,5; 124,9; 56,2; 55,9; 53,2; 49,8; 41,3; 38,6; 35,3; 30,4; 23,9.
Příklad 2
a) Mesylát vzorce IV (R = Me)
2,33 g benzamidu (II) se rozpustí v dichlormethanu (35 ml). Do roztoku se přidá triethylamin (1,5 ekv.) a směs se ochladí na 0 °C. Při této teplotě se k roztoku přikape methansulfonylchlorid vzorce III (R = Me; 1,1 ekv.) a směs se míchá 15 min při 0 °C. Reakce se ukončí přídavkem vody (15 ml) a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodou (2x 15 ml), vysuší se NajSOí a koncentruje se ve vakuu. Medovitý odparek (2,70 g, 95%) se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.
'H-NMR (DMSO-d6, 90 °C): 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47-7,37 (m, 4H); 7,22-7,26 (m, 1H); 7,14-7,11 (m, 2H); 4,18-3,98 (m, 2H); 3,72-3,58 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,13-1,98 (m, 2H).
• · · · ·····»<♦ • · · ♦ t t «4«· ·· · ·*· ·· ·· ·*
b) Tosylát vzorce IV (R = 4-MeCeH4)
0,5 g benzamidu (II) se rozpustí v 20 ml toluenu obsahujícího triethylamin. Do roztoku se přidá pevný p-toluensulfonylchlorid vzorce III (R - 4-MeC6H4). Směs se pak zahřeje na 60 °C a míchá se přes noc. Ke směsi se přidá voda, a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě 2x 15 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou (2x 15 ml), suší se MgSO4 a potom se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu s mobilní fází CHCl3:MeOH (0—> 10%) se získá 0,698 g p-toluensulfonátu (97%).
'H-NMR (DMSO-d6, 90 °C): 7,74-7,68 (m, 2H); 7,59-7,34 (m, 7H); 7,20-7,10 (m, 3H); 4,04-3,89 (m, 2H); 3,68-3,59 (m, 2H); 3,24-2,95 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,16-1,90 (m, 2H)
Příklad 3
Jodid vzorce V
5,4 g surového mesylátu vzorce TV (R = Me) a 2,82 g (1,5 ekv.) Nal se refluxuje v acetonu (60 ml) po dobu 2,5 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se ethyl-acetát (75 ml) a voda (30 ml), a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se přeextrahuje ethyl-acetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou (20 ml) a vysuší se nad MgSO4. Po filtraci a odpaření ve vakuu se získá 5,16 g (96 %) jodidu. Vzniklý jodid není nutné izolovat a je možné pokračovat s dalším krokem syntézy. Nasazení surového produktu je bez negativního vlivu na kvalitu konečného produktu. Jodid však izolovat lze a po přečištění chromatografií získat látku s vysokou čistotou (> 98 %, HPLC).
'H-NMR (DMSO-d6, 90 °C): 7,54-7,35 (m, 5H); 7,24-7,12 (m, 3H); 3,66 (d, 2H, >7,5); 3,23-3,11 (m, 2H); 2,98-2,92 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,17-2,09 (m, 2H).
Příklad 4
Hydrochlorid saredutantu
Báze saredutantu vzorce I (1,70 g) se rozpustí v acetonu (15 ml) a k roztoku se přikape roztok chlorovodíku v etheru do pH 1-2, Směs se postupně zředí íert-butylmethyletherem (30 ml) za vzniku suspenze. Filtrací se získá 1,7 g (94 %) hydrochloridu saredutantu. [a]D 25 = -29,5 (c=l, MeOH). Čistota dle HPLC > 99,9%. Dle intervalu t.t.: (145-180°C), DSC i RTG analýzy je Saredutant hydrochlorid amorfní.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (iST)-A7-[4-(4-acetylammo-4-fenylpiperidin-1 -yl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butyl]jV-methylbenzamidu vzorce I (saredutantu) vyznačující se tím, že se opticky aktivní (5)-V-[2-(3,4-dichlorfcnyl)-4-hydroxybutyl]-Ymethylbenzamid vzorce II,ClII nechá reagovat se sulfochloridem obecného vzorce III,RSO2CIIII ve kterém R značí methyl, fenyl, 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-methylfenyl, v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 až +40 °C (stupeň1), získaný sulfonát obecného vzorce IV, • 4 ve kterém R má shora uvedený význam, se podrobí reakci s anorganickým jodidem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 2), a získaný jodid vzorce V se nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem 4-(acetylamino)-4fenylpiperidinu vzorce VIVI v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 3).
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 použije sulfochloridu v množství 1 až 2 ekvivalenty, výhodně 1,05 až 1,4 ekvivalentu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 použije jako base terciárního aminu, jako je triethylamin, nebo anorganické base, jako je uhličitan vápenatý v množství 1 až 4 ekvivalenty, výhodně 1,1 až 1,5 ekvivalentu.• * φ φ
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 použije jako inertní organické rozpouštědlo dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform, výhodně v rozmezí teplot 0 až +25 °C.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 použije jako anorganického jodidu jodidu sodného nebo draselného ve vroucím inertním organickém rozpouštědle, jako je methylethylketon, aceton nebo acetonitril.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 použije sloučeniny vzorce VI v množství 1 až 1,2 ekvivalentu, v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný nebo vápenatý ve vroucím inertním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril nebo DMF.
- 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce V generuje in šitu.
- 8. Jodid vzorce V
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080598A CZ2008598A3 (cs) | 2008-10-07 | 2008-10-07 | Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080598A CZ2008598A3 (cs) | 2008-10-07 | 2008-10-07 | Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008598A3 true CZ2008598A3 (cs) | 2010-04-14 |
Family
ID=42097087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080598A CZ2008598A3 (cs) | 2008-10-07 | 2008-10-07 | Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2008598A3 (cs) |
-
2008
- 2008-10-07 CZ CZ20080598A patent/CZ2008598A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102985416B (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| EP0443606B1 (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivatives and process therefor | |
| JP6268093B2 (ja) | 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| WO2016141003A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin | |
| JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
| FR2649100A1 (fr) | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne | |
| JP7292517B2 (ja) | オキセタン－２－イルメタンアミンの調製のためのプロセスおよび中間体 | |
| JP5977289B2 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
| TW200531958A (en) | Method for producing aminophenol compounds | |
| CZ2008598A3 (cs) | Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu | |
| JP2024056922A (ja) | ジアミノピリミジン誘導体またはその酸付加塩の新規な製造方法 | |
| KR101012134B1 (ko) | 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법 | |
| WO2021019310A1 (en) | Process for the preparation of luliconazole | |
| EP0569587A1 (en) | Phthalimide compound and production thereof | |
| JPWO2004050654A1 (ja) | ピロリジン化合物の合成とその塩 | |
| KR100426534B1 (ko) | 아젤라스틴의 개선된 합성방법 | |
| JP2008019168A (ja) | ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体の製造法 | |
| KR20230032513A (ko) | 카모스타트 메실산염의 제조방법 | |
| EA046640B1 (ru) | Способ и промежуточное соединение для получения оксетан-2-илметанамина | |
| SK10042002A3 (sk) | Spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziprodukty a ich použitie | |
| JP2020529412A (ja) | 中間体化合物及び方法 | |
| FR2784990A1 (fr) | Procede pour la preparation du 3-[n-[4-[4-(aminoiminomethyl) phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin -4-yl)amino] propionate d'ethyle | |
| JP2007197397A (ja) | 多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法 | |
| WO2006025480A1 (ja) | ７－置換カルボスチリル誘導体及びその製造方法 |