CZ2008598A3 - Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu - Google Patents

Abstract

Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-N-methylbenzamidu vzorce I (saredutantu), pri nemž se opticky aktivní (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid vzorce II nechá reagovat se sulfochloridem obecného vzorce III, ve kterém R znací methyl, fenyl, 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-methylfenyl, získaný sulfonát obecného vzorce IV, se podrobí reakci s anorganickým jodidem a získaný jodid vzorce V se nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo s prebytkem 4-(acetylamino)-4-fenylpiperidinu vzorce VI.

Description

Způsob výroby (5)-7V-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-l -yl)-2-(3,4dichl orfenyl) butyl j-N-methylbenzamidu

Oblast techniky:

Vynález se týká nového způsobu výroby (N)*7V-[4 (4-acetylamino 4-fenylpiperidin lyl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butylJ-V-methylbenzamidu.

Dosavadní stav techniky:

(ó')-jV-[4-(4-Acetylamino-4-fenylpiperidin-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butyl]-N-methylbenzamid, známý pod názvem Saredutant, byl popsán v US Pat. 5,236.921 jako antidepresivum s použitím také k léčbě astmatu, bolesti a urinámí inkontinencc.

Podle US patentu 5,236.921 (EP Appl. 474 561) se saredutant vyrábí tak, že se hydroxylová skupina v (5)-A-[2-(3,4-dichlorfenyl)’4-hydroxybutyl]-A^r-methylbenzamidu aktivuje mesylací, a získaný methansulfonát se nechá reagovat s 4-(acetylamino)-4fenylpiperidinem za vzniku saredutantu.

Podle EP Appl. 698 601 se hydroxylová skupina v (5)-//-(2-(3,4-dichlorfenyl)-4hydroxybutylJ-N-methylbenzamidu převádí reakcí s benzensulfochloridem na benzensulfonát. Jeho reakcí s 4-(acetylamino)-4-fenylpiperidinem se získá saredutant, který se čistí ve formě fumarátu a potom se zněj uvolní base. Společnou nevýhodou obou postupů jsou jednak nižší výtěžky, jednak náročnější čištění surových produktů.

Při výrobě podle US 5236921 se získá produkt v poměrně nízkém výtěžku a s velmi vysokým obsahem nečistot. Produkt proto vyžaduje následné čištění pomocí složitých chromatografických metod, které jsou v průmyslové praxi velmi obtížně realizovatelné.

Podstata vynálezu:

Tento vynález popisuje nový způsob výroby (5)-/V-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin1 -yl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butyl]-N-methylbenzamidu vzorce I (saredutantu)

vycházející z opticky aktivního (5)-W-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-M methylbenzamidu vzorce II,

II který se nechá reagovat se sulfochloridem obecného vzorce III, RSO₂CI

III ve kterém R značí methyl, fenyl, 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-methylfenyl, v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 až +40 °C (stupeň 1).

získaný sulfonát obecného vzorce IV,

ve kterém R má shora uvedený význam, se podrobí reakci s anorganickým jodidem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 2),

a získaný jodid vzorce V

se nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem 4-(acetylamino)-4fenylpiperidinu vzorce VI

v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 3),

Zjistili jsme, že saredutant je možno vyrábět ve vysokém výtěžku a vysoké kvalitě postupem, který využívá jako alkylačního činidla jodidu vzorce V. Postup zahrnuje následující operace:

Stupeň 1: Reakce se provádí tak, že se opticky aktivní alkohol vzorce II acyluje sulfochloridem obecného vzorce III, jako je mesylchlorid nebo tosylchlorid, který se použije v množství 1 až 2 ekvivalenty, výhodně 1,05 až 1,4 ekvivalenty. Reakce se provádí v přítomnosti base jako je terciární amin, např. triethylamin, nebo anorganická base, jako je např. uhličitan vápenatý v množství 1 až 4 ekvivalenty, výhodně 1,1 až 1,5 ekvivalentů. Postup se realizuje v inertním organickém rozpouštědle, např. dichlormethanu, dichlorethanu nebo chloroformu, v rozmezí teplot -10 až +40, s výhodou při 0 až +25 °C.

Stupeň 2: Získaný sulfonát obecného vzorce IV se nechá reagovat s anorganickým jodidem, např. jodidem sodným nebo draselným, v množství 1 až 3 ekvivalenty, s výhodou 1,1 až 2 ·· · • I · ekvivalenty. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylethylketon, aceton, nebo acetonitril v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi.

Stupeň 3: Získaným jodid vzorce V se JV-alkyluje 4-(acetylamino)-4-fenylpiperidin vzorce VI. Sloučenina vzorce VI se používá ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, výhodně v množství 1 až 1,2 ekvivalentu, v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný nebo vápenatý v inertním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril nebo DMF, v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi, výhodně při t.v. reakční směsi.

Jodid vzorce V se s výhodou neisoluje; po ukončení reakce podle TLC se přímo provádí následující reakce s aminem vzorce VI (one-pot postup). Jednoduchým způsobem se isoluje vysoce čistý saredutant vzorce I s vysokým výtěžkem, který se pohybuje mezi 75-80 %, čistota je > 99,85 % (HPLC). Odpadá tak složité čištění chromatografií uvedené například v US 5236921, které se v průmyslové výrobě velmi obtížně realizuje a má výrazně negativní vliv na ekonomiku celého procesu.

Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, způsob provedení podle vynálezu:

Příklad 1

1) Fumarát saredutantu one-pot postupem

2,70 g surového mesylátu vzorce IV (R = Me) a 1,88 g (2ekv.) Nal se refluxuje v acetonitrilu (35 ml) po dobu 2 h. Do reakční směsi se přidá 4-acetamido-4-fenylpiperidin vzorce VI (1,2 ekv.) a K2CO3 (1.75 ekv.) a suspenze se míchá za refluxu další 3 h. Reakce se ukončí přídavkem 20 ml vody k směsi ochlazené na 30 °C. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2x 30ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1x30 mí 1 M kyseliny chlorovodíkové, vodou (2x 20 ml), 2 M roztokem NaOH (25 ml), opět vodou (2x 20 ml) a vysuší se nad MgSO4, Po filtraci a odpaření ve vakuu se získá 3,16 g (91 %) surové báze Saredutantu.

Kyselina fumarová 0,568 g (1,1 ekv.) se rozpustí za refluxu vmethanolu (3 ml) a roztok se naředí 10 ml acetonu. K tomuto roztoku se za horka přilije roztok báze saredutantu (2,46 g) v acetonu (20 ml). Ochlazením roztoku na laboratorní teplotu se za míchání vyloučí ·· · ·· · φ»··”· • · · · · ·*·«· • · · · » ·»·!· ·* · ·*· ·· ·· krystaly. Filtrací se získá 2,59 g (87%) fumarátu saredutantu jako bílé krystalické látky (t.t. 206,5-209 °C, HPLC čistota >99.0%).

Fumarát saredutantu se překrystalizuje ze směsi methanolu a acetonu nebo methanolu a ethylacetátu. Získá se 90-92% fumarátu s HPLC čistotou >99.85%. T.t. 209,5-210,5 °C. [a]_D ²⁵ = -26,0 (c=0,96, MeOH)

V případě potřeby je možno krystalizaci ze směsi methanolu a acetonu / ethylacetátu ještě jednou opakovat. Získá se 90-92% fumarátu s čistotou podle HPLC >99.90%.

2) Saredutant vzorce I

Fumarát saredutantu se rozpustí v dvojfázové směsi vody (30 ml), bazifikované 10 M roztokem NaOH na pH >11, a dichlormethanu. (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě 2x 30 ml dichloromethanu. Spojené organické podíly se promyji vodou a vysuší MgSO₄. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá báze saredutantu vzorce I (1,86 g; 94 %) jako bílá pěna, čistota > 99,85 % (HPLC).

'H-NMR (DMSO-d6, 130 °C): 8,14 (s, 1H); 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 7,41-7,36 (m, 5H); 7,28 (m, 2H); 7,19-6,99 (m, 5H); 3,65 (d, J =7,4 Hz, 2H); 3,22-3,12 (m, 1H); 2,89-2,73 s (3H); 2,63-2,46 (m, 2H); 2,37-2,19 (m, 6H); 1,92-1,60 (m, 7H).

ⁿC-NMR (CDC1₃): 171,7; 169,4; 145,6; 142,7; 136,1; 131,9; 131,1; 130,4; 130,0; 129,4; 128,3; 128,1; 127,1; 126,5; 124,9; 56,2; 55,9; 53,2; 49,8; 41,3; 38,6; 35,3; 30,4; 23,9.

Příklad 2

a) Mesylát vzorce IV (R = Me)

2,33 g benzamidu (II) se rozpustí v dichlormethanu (35 ml). Do roztoku se přidá triethylamin (1,5 ekv.) a směs se ochladí na 0 °C. Při této teplotě se k roztoku přikape methansulfonylchlorid vzorce III (R = Me; 1,1 ekv.) a směs se míchá 15 min při 0 °C. Reakce se ukončí přídavkem vody (15 ml) a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodou (2x 15 ml), vysuší se NajSOí a koncentruje se ve vakuu. Medovitý odparek (2,70 g, 95%) se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

'H-NMR (DMSO-d6, 90 °C): 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47-7,37 (m, 4H); 7,22-7,26 (m, 1H); 7,14-7,11 (m, 2H); 4,18-3,98 (m, 2H); 3,72-3,58 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,13-1,98 (m, 2H).

• · · · ·····»<♦ • · · ♦ t t «4«· ·· · ·*· ·· ·· ·*

b) Tosylát vzorce IV (R = 4-MeCeH₄)

0,5 g benzamidu (II) se rozpustí v 20 ml toluenu obsahujícího triethylamin. Do roztoku se přidá pevný p-toluensulfonylchlorid vzorce III (R - 4-MeC6H4). Směs se pak zahřeje na 60 °C a míchá se přes noc. Ke směsi se přidá voda, a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě 2x 15 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou (2x 15 ml), suší se MgSO₄ a potom se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu s mobilní fází CHCl₃:MeOH (0—> 10%) se získá 0,698 g p-toluensulfonátu (97%).

'H-NMR (DMSO-d6, 90 °C): 7,74-7,68 (m, 2H); 7,59-7,34 (m, 7H); 7,20-7,10 (m, 3H); 4,04-3,89 (m, 2H); 3,68-3,59 (m, 2H); 3,24-2,95 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,16-1,90 (m, 2H)

Příklad 3

Jodid vzorce V

5,4 g surového mesylátu vzorce TV (R = Me) a 2,82 g (1,5 ekv.) Nal se refluxuje v acetonu (60 ml) po dobu 2,5 h. Směs se zahustí ve vakuu, přidá se ethyl-acetát (75 ml) a voda (30 ml), a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se přeextrahuje ethyl-acetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou (20 ml) a vysuší se nad MgSO₄. Po filtraci a odpaření ve vakuu se získá 5,16 g (96 %) jodidu. Vzniklý jodid není nutné izolovat a je možné pokračovat s dalším krokem syntézy. Nasazení surového produktu je bez negativního vlivu na kvalitu konečného produktu. Jodid však izolovat lze a po přečištění chromatografií získat látku s vysokou čistotou (> 98 %, HPLC).

'H-NMR (DMSO-d6, 90 °C): 7,54-7,35 (m, 5H); 7,24-7,12 (m, 3H); 3,66 (d, 2H, >7,5); 3,23-3,11 (m, 2H); 2,98-2,92 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,17-2,09 (m, 2H).

Příklad 4

Hydrochlorid saredutantu

Báze saredutantu vzorce I (1,70 g) se rozpustí v acetonu (15 ml) a k roztoku se přikape roztok chlorovodíku v etheru do pH 1-2, Směs se postupně zředí íert-butylmethyletherem (30 ml) za vzniku suspenze. Filtrací se získá 1,7 g (94 %) hydrochloridu saredutantu. [a]_D ²⁵ = -29,5 (c=l, MeOH). Čistota dle HPLC > 99,9%. Dle intervalu t.t.: (145-180°C), DSC i RTG analýzy je Saredutant hydrochlorid amorfní.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby (iS^T)-A⁷-[4-(4-acetylammo-4-fenylpiperidin-1 -yl)-2-(3,4-dichlorfenyl) butyl]jV-methylbenzamidu vzorce I (saredutantu) vyznačující se tím, že se opticky aktivní (5)-V-[2-(3,4-dichlorfcnyl)-4-hydroxybutyl]-Ymethylbenzamid vzorce II,

   Cl

   II nechá reagovat se sulfochloridem obecného vzorce III,

   RSO₂CI

   III ve kterém R značí methyl, fenyl, 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-methylfenyl, v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 až +40 °C (stupeň

   1), získaný sulfonát obecného vzorce IV, • 4 ve kterém R má shora uvedený význam, se podrobí reakci s anorganickým jodidem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 2), a získaný jodid vzorce V se nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem 4-(acetylamino)-4fenylpiperidinu vzorce VI

   VI v přítomnosti base v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 30 °C až teplota varu směsi (stupeň 3).
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 použije sulfochloridu v množství 1 až 2 ekvivalenty, výhodně 1,05 až 1,4 ekvivalentu.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 použije jako base terciárního aminu, jako je triethylamin, nebo anorganické base, jako je uhličitan vápenatý v množství 1 až 4 ekvivalenty, výhodně 1,1 až 1,5 ekvivalentu.

   • * φ φ
4. 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 použije jako inertní organické rozpouštědlo dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform, výhodně v rozmezí teplot 0 až +25 °C.
5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 použije jako anorganického jodidu jodidu sodného nebo draselného ve vroucím inertním organickém rozpouštědle, jako je methylethylketon, aceton nebo acetonitril.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 použije sloučeniny vzorce VI v množství 1 až 1,2 ekvivalentu, v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný nebo vápenatý ve vroucím inertním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril nebo DMF.
7. 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce V generuje in šitu.
8. 8. Jodid vzorce V