JP2007197397A - 多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】市販されている原料から、穏和な反応条件の下、高価な試薬を大過剰に用いることなく、短工程で、工業上簡便な操作により、副生成物の生成を抑制して効率的に多置換エチレンジアミン誘導体を製造することができる製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（I）
で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と、その２から３モル当量の
一般式（II）；

で表されるアミンとを有機溶媒中９０℃から１３０℃の範囲内で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応による、
一般式（III）；
で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法を提供した。
【選択図】なし

Description

本発明は医薬品合成中間体、とくに、強力な血小板凝集抑制作用を有する環状アミン誘導体の合成中間体として有用な多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法に関する。

本発明で製造される多置換エチレンジアミン誘導体は抗ムスカリン作用（Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄｉｚｉｚｏｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ，３９，９９１−１００７（１９８４））、抗ヒスタミン作用（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６１，９７４−９７６（１９７２）、米国特許ＵＳ２６２３８８０号公報、英国特許１３０６４５０号公報）、あるいは強力な血小板凝集抑制作用を有する化合物（特願２００５−２９８４８３）の合成中間体として有用である。本多置換エチレンジアミン誘導体に関する近似の公知例としては、例えば置換インドリン誘導体（特許文献１）およびカルボスチリル誘導体（特許文献２）などが挙げられるが、これら特許文献中には本発明の多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法に関する記載はない。

公知の多置換エチレンジアミン誘導体を製造する方法としては、例えば、四工程を要する製造方法が挙げられる。具体的には、アニリン類のカルバモイル化反応により、Ｎ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体を合成し、これを中間体として単離後にＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体の分子内環化反応により３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を得る。得られた３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と臭化水素酸との脱炭酸的開環反応により、臭化アルキル化剤を合成した後に、第２級アミン類とのアルキル化反応によりエチレンジアミン部位を構築する方法（特許文献３）が知られている。しかしながら、本法は人体に有害な臭化アルキル化剤を合成すること、四工程を要すること、という問題点があり、工業的に実施するためには改善の余地があった。

本発明の方法で用いられる３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体の製造方法の公知技術としては、例えば無機塩基類である炭酸カルシウムを用いて、加熱条件下、カルバモイル化反応を行いＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体を合成し、次いで単離および精製を行った後に、水酸化カリウムまたは金属アルコキシドを用いて分子内環化反応を行う方法（特許文献４および特許文献５）が挙げられる。また、Ｎ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体合成法には、アニリン類をイソシアナートへ変換後、２−クロロエタノールを反応させる方法（非特許文献１）が知られている。単離されたＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体の分子内環化反応では無機塩類である炭酸カリウムを用いる方法（特許文献６）が知られている。しかしながら、いずれの方法も、中間体としてのＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体を単離する必要があり、また、精製を行うため、アニリン類から２工程で３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造する必要があるため、操作が煩雑で、生産時間、生産費用および生産効率の面で問題があった。

多置換エチレンジアミン誘導体を短工程にて製造する方法としては、例えばアニリン類塩酸塩とオキサゾリジン−２−オン誘導体との脱炭酸的開環反応を用いる方法（非特許文献２）や第２級アミン類とオキサゾリジン−２−オン誘導体との脱炭酸的開環反応を用いる方法（特許文献７）などが知られている。前者の方法は、アニリン類塩酸塩の使用および高温条件が必須であり且つ低収率であるという問題があった。後者の方法は、反応溶媒を用いずに高温条件下反応を行い、且つ高価な２級アミン類を大過剰用いなければならないこと、基質によっては反応促進剤の添加が必要なこと、過剰脱炭酸的開環反応が起こったポリマー性副生成物が得られることという、生産費用面および生産効率の面での問題があった。

さらに、従来は、アミン原料として特に第一級アミン類を用いてオキサゾリジノン類の脱炭酸的開環反応を行うと、脱炭酸的開環反応は全く進行せず目的とする多置換エチレンジアミン誘導体が得られないばかりか、副生成物としてイミダゾリジノンが得られるか、若しくは原料であるオキサゾリジノン類の回収にとどまるという問題点があった（特許文献７）。

国際公開ＷＯ０１／０２０７０８１号公報 特開平５−１９４４０５号公報 特開昭５２−００３８３６号公報 特開平３−１２２１６９号公報 米国特許ＵＳ４９１０３４１号公報 特開平１０−１４７５７８号公報 米国特許ＵＳ５４９１２６３号公報 Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，３５，１３０９−１３１２（１９６２）． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，６２５７−６２６５（１９９３）．

本発明は、医薬中間体として有用な多置換エチレンジアミン誘導体を製造するための、前記問題点を解決した製造方法を提供することを目的とする。すなわち、市販されている原料から、穏和な反応条件の下、高価な試薬を大過剰に用いることなく、短工程で、工業上簡便な操作により、副生成物の生成を抑制して効率的に多置換エチレンジアミン誘導体を製造することができる製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、多置換エチレンジアミン誘導体を医薬として有用な鍵中間体として設定し、これの製造方法を鋭意検討した。その結果、市販されているアニリン類からわずか２工程によって当該誘導体を製造できる新規な製造方法を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
〔１〕一般式（I）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、炭素数２から１２のジアルキルアミノ基、またはニトロ基を表す。）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と、その２から３モル当量の
一般式（II）；

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７は一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−，−（ＣＨ_２）_５−，−（ＣＨ_２）_６−，−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−，または−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−を表し、あるいは、Ｒ^６は水素原子でＲ^７はベンジル基を表す。）で表されるアミンとを有機溶媒中９０℃から１３０℃の範囲内で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応による、
一般式（III）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は上記と同一の意味を表す。）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法、

〔２〕一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５が、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基を表し、Ｒ^３が、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基であり、一般式（II）で表されるアミンのＲ^６、Ｒ^７が一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−である〔１〕記載の製造方法、

〔３〕前記有機溶媒として、芳香族炭化水素系有機溶媒、アミド系極性有機溶媒、脂肪族アルコール系有機溶媒、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒から選ばれる一つ以上の溶媒を用いる〔１〕又は〔２〕記載の製造方法、

〔４〕前記有機溶媒として、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒であるジメチルスルフォキシドを用いる〔１〕又は〔２〕記載の製造方法、及び

〔５〕前記有機溶媒の使用量が、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１重量に対して５から１０重量倍となる量である〔１〕ないし〔４〕のいずれか１つに記載の製造方法に関する。

また、本発明は、
〔６〕一般式（IV）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、炭素数２から１２のジアルキルアミノ基、またはニトロ基を表す。）で表されるアニリン類と、
一般式（V）；

（式中、Ｍはアルカリ金属イオンを表し、XはＣＯ_３を表す。）で表される無機塩基の存在下、前記アニリン類に対し１．２５から２モル当量の２−クロロエチルクロロフォルマートを有機溶媒中０℃から２５℃の範囲内で反応させ、カルバモイル化反応により、
一般式（VI）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は上記と同一の意味を表す。）で表される２−クロロエチルアリールカルバマート誘導体を反応系内で発生させ、これを単離操作および精製操作をすることなく反応温度を５０℃から１００℃の範囲に昇温することで分子内環化反応を行い、
一般式（I）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は上記と同一の意味を表す。）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造し、該製造物とその２から３モル当量の
一般式（II）；

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７は一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−，−（ＣＨ_２）_５−，−（ＣＨ_２）_６−，−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−，または−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−を表し、あるいは、Ｒ^６は水素原子でＲ^７はベンジル基を表す。）で表されるアミンとを有機溶媒中９０℃から１３０℃の範囲内で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応による、
一般式（III）；

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は上記と同一の意味を表す。）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法、

〔７〕一般式（IV）で表されるアニリン類のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５が、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基を表し、Ｒ^３が、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基であり、一般式（II）で表されるアミンのＲ^６、Ｒ^７が一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−である〔６〕記載の製造方法、

〔８〕一般式（V）の無機塩基の使用量が、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体に対し２から３モル当量である〔６〕又は〔７〕記載の製造方法、

〔９〕一般式（V）の無機塩基が、炭酸カリウムである〔６〕ないし〔８〕のいずれか１つに記載の製造方法、

〔１０〕カルバモイル化反応および分子内環化反応において、有機溶媒としてニトリル系溶媒有機溶媒であるアセトニトリルを用いる〔６〕ないし〔９〕のいずれか１つに記載の製造方法、

〔１１〕カルバモイル化反応および分子内環化反応において、有機溶媒の使用量が一般式（IV）で表されるアニリン類１重量に対して、１０から２５重量倍となる量である〔６〕ないし〔１０〕のいずれか１つに記載の製造方法、

〔１２〕脱炭酸的開環反応において、有機溶媒として芳香族炭化水素系有機溶媒、アミド系極性有機溶媒、脂肪族アルコール系有機溶媒、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒から選ばれる一つ以上の溶媒を用いる〔６〕ないし〔１１〕のいずれか１つに記載の製造方法、

〔１３〕脱炭酸的開環反応において、有機溶媒としてスルフォキシド系炭化水素系有機溶媒であるジメチルスルフォキシドを用いる〔６〕ないし〔１１〕のいずれか１つに記載の製造方法、及び

〔１４〕脱炭酸的開環反応において、有機溶媒の使用量が一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１重量に対して、５から１０重量倍となる量である〔６〕ないし〔１３〕のいずれか１つに記載の製造方法に関する。

本発明の製造方法を用いることにより、多置換エチレンジアミン誘導体を、市販されているアニリン類からワンポット反応により３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造後、得られた３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体のアミンを用いた有機溶媒共存下における脱炭酸的開環反応により、わずか２工程で製造することができる。本発明の製造方法は、穏和な反応条件の下、高価な試薬を大過剰に用いることなく、短工程で、工業上簡便な操作により、副生成物の生成を抑制して効率的に多置換エチレンジアミン誘導体を製造することを可能とした、きわめて有利な製造方法である。本発明の製造方法で得られる多置換エチレンジアミン誘導体は、抗ムスカリン作用、抗ヒスタミン作用、あるいは強力な血小板凝集抑制作用を有する化合物（特願２００５−２９８４８３）の合成中間体として有用に用いることができる。

以下、本発明を詳細に説明する。本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。

「ハロゲン基」は、フッ素基、塩素基、臭素基、ヨウ素基を意味する。

「アルキル基」は、炭素原子及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などが挙げられるが、これらは限定的なものではない。

「アルコキシ基」は、−ＯＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられるが、これらは限定的なものではない。

「ジアルキルアミノ基」は、独立する２個のここで定義されているアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基などが挙げられるが、これらは限定的なものではない。

本発明の製法で用いられる化合物の一般式（I）、（III）、（IV）および（VI）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５としては、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基（例えばフルオロ基、クロロ基）、炭素数１から６のアルキル基（例えばメチル基、エチル基）、炭素数１から６のアルコキシ基（例えばメトキシ基、）、フェニル基、炭素数２から１２のジアルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ基）、またはニトロ基が好ましい例として挙げられる。

本発明の製法で用いられる化合物の一般式（I）、（III）、（IV）および（VI）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５のより好ましい例としては、それぞれ同一または異なって、水素原子、メチル基、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基が挙げられる。Ｒ^３のより好ましい例としては、メチル基、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基が挙げられる。

本発明の製法で用いられる化合物の一般式（II）で表されるアミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン（（＋）、（−）、または（±）を含む）、４−ヒドロキシピペリジン、ベンジルアミンが挙げられ、４−ヒドロキシピペリジンが特に好ましい。

本発明の製法で用いられる化合物の一般式（I）、（III）、（IV）および（VI）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５の具体的な組み合わせを表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。なお、表１中、n-Pr：ノルマルプロピル、i-Pr：イソプロピル、n-Bu：ノルマルブチル、i-Bu：イソブチル、s-Bu：セカンダリーブチル、t-Bu：ターシャリーブチルを表す。

〔Ａ〕本発明の一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体は、下記の工程式（i）に示す一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と一般式（II）で表されるアミンとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応により製造することができる。

以下に上記の工程式（i）について詳述する。

本発明の一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造に使用する一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体は、例えば無機塩基類である炭酸カルシウムを用いて、加熱条件下、アニリン類のカルバモイル化反応を行いＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体を合成し、次いで単離および精製を行った後に、水酸化カリウムまたは金属アルコキシドを用いて分子内環化反応を行う方法（特開平３−１２２１６９および米国特許４９１０３４１）により誘導される。また、アニリン類をイソシアナートへ変換後、２−クロロエタノールを反応させる方法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，３５，１３０９−１３１２（１９６２））などによりＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体を合成した後に、無機塩類である炭酸カリウムを用いた分子内環化反応（特開平１０−１４７５７８）により誘導することもできる。

工程（i）で使用されるアミンを表す一般式（II）中のＲ^６、Ｒ^７としては、Ｒ^６、Ｒ^７が一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−，−（ＣＨ_２）_５−，−（ＣＨ_２）_６−，−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−，または−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−を表すか、あるいは、Ｒ^６は水素原子でＲ^７はベンジル基を表すことが好ましい。具体的には、一般式（II）で表されるアミンの例としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン（（＋）、（−）、または（±）を含む）、４−ヒドロキシピペリジン、ベンジルアミンが挙げられ、４−ヒドロキシピペリジンが特に好ましい。

工程式（i）で使用される、一般式（II）で表されるアミンは、試薬として市販されているものを未精製のまま用いてよい。なお、一般式（II）で表されるアミンは、空気に対して不安定であるので、これらとの接触を避けて保存し、活性の十分あるものを使用するのが好ましい。

工程式（i）で使用される、一般式（II）で表されるアミンは、通常その使用量が一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１モルに対して対して通常１から５モルの割合となる量（１から５モル当量）が好ましく、特に好ましくは２から３モルの割合となる量（２から３モル当量）である。高価な一般式（II）で表されるアミンの使用量を削減し、該脱炭酸的開環反応完結まで５日間以内とし、且つ反応液の抽出・洗浄のみで反応原料である一般式（II）で表されるアミンの除去を可能とするための選択的条件は、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１モルに対して２から３モルの割合となる量（２から３モル当量）の一般式（II）で表されるアミンを用いることである。さらに詳しくは実施例で述べる。

工程式（i）で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素系有機溶媒（トルエン、キシレン等）、アミド系極性有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、脂肪族アルコール系有機溶媒（１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等）、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒（ジメチルスルフォキシド等）が挙げられ、より好ましくはトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、１−ブタノール、ジメチルスルフォキシドが挙げられ、特に好ましくはジメチルスルフォキシドである。これらの溶媒は、単独で用いることも、２つ以上を組み合わせて用いることも可能である。一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と一般式（II）で表されるアミンの溶解性を向上し、高価な一般式（II）で表されるアミンの使用量を削減し、該脱炭酸的開環反応完結まで５日間以内とし、且つ過剰な脱炭酸的開環反応が起こったポリマー性副生成物の生成抑制を可能とするための選択的条件は、有機溶媒としてジメチルスルフォキシドを用いることである。さらに詳しくは実施例で述べる。

工程式（i）で使用される有機溶媒の使用量は特に制限はなく任意であるが、通常、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１重量に対して、１重量倍から２０重量倍となる量である。該脱炭酸的開環反応完結まで５日間以内とし、且つ過剰な脱炭酸的開環反応が起こったポリマー性副生成物の生成抑制を可能とするための選択的条件は、有機溶媒の使用量を、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１重量に対して、５から１０重量倍となる量とすることである。

工程式（i）における反応温度は、大気圧で通常使用する有機溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは０℃から２００℃の範囲であり、特に好ましくは、９０℃以上で反応が加速する傾向にあるので、９０℃から１５０℃の範囲である。該脱炭酸的開環反応完結まで５日間以内とし、過剰な脱炭酸的開環反応が起こったポリマー性副生成物の生成を抑制し、用いる有機溶媒の分解抑制を可能とするための選択的条件は、脱炭酸的開環反応を９０℃から１３０℃の範囲で行うことである。さらに詳しくは実施例で述べる。

工程式（i）における反応時間は、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体の消失及び一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の生成をクロマトグラフィー等で確認し、決定すればよい。工程式（i）における反応時間は、３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を表す一般式（I）中の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５の種類、反応溶液濃度及び反応温度により影響を受けるが、通常７日間以内で反応は完結する。なお、特に限定されないが、工程式（i）の反応は２０時間以上行なわれる場合が多い。

工程式（i）における反応は通常、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体、一般式（II）で表されるアミン、及び有機溶媒を混合することにより行なわれる。その混合順序は特に限定されず、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と有機溶媒よりなる反応溶液に一般式（II）で表されるアミンを混合して反応させてもよいし、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と一般式（II）で表されるアミンを混合させてから、有機溶媒を添加してもよい。

工程式（i）において生成した一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の単離は、洗浄操作、分液操作を組み合わせて行えばよい。洗浄操作では、一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体を含有する抽出液や有機溶媒層を水洗浄（特に好ましくは、塩化ナトリウム等のアルカリ金属塩化物の水溶液（好ましくは１重量％から飽和濃度の水溶液））するのがよい。具体的には、反応液に疎水性有機溶媒を添加後、水を添加し、原料として用いた過剰の一般式（II）で表されるアミンを洗浄操作により除去した後に、抽出有機層を減圧濃縮することで、該誘導体の粗生成物が得られる。

上記の疎水性有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロフォルム、１，２ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶媒などを挙げることができ、好ましくはジクロロメタン、クロロフォルム、１，２ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶媒であり、より好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。

上記の方法で得られた粗生成物を精製する場合には、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶法などで精製すればよいが、精製法は各化合物について適宜選択すればよい。

工程式（i）に示す、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と一般式（II）で表されるアミンとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応は、穏和な反応条件の下、高価な試薬を大過剰に用いることなく、工業上簡便な操作により副生成物の生成を抑制して効率的に多置換エチレンジアミン誘導体を製造することを可能とした、きわめて有利な製造方法である。特に、本発明の製造方法に従えば、アミン原料として第一級アミンを用いても、脱炭酸的開環反応が進行し、目的の多置換エチレンジアミン誘導体が得られる。詳細は実施例１から１２に記載する。

〔Ｂ〕本発明の一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体は、下記の工程式（ii）−工程 (a)および工程 (b)の２工程にて製造することができる。下記の工程式（ii）−工程 (a)は、一般式（IV）で表されるアニリン類を、一般式（V）で表される無機塩基類存在下、２−クロロエチルクロロフォルマートと有機溶媒中で反応させることで、カルバモイル化反応により、一般式（VI）で表される２−クロロエチルアリールカルバマート誘導体を反応系内で発生させ、その後、該誘導体を単離、精製することなく、この反応溶液の温度を昇温させることで分子内環化反応を行う、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体のワンポット製造方法である。続く、工程式（ii）−工程 (b)は、工程式（ii）−工程 (a)で得られた一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と一般式（II）で表されるアミンとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応による、一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法である。

以下に工程式（ii）−工程 (a)について詳述する。

従来の問題点に対し、一般式（IV）で表されるアニリン類からワンポットにて一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造可能な方法について鋭意検討した結果、本発明者らは工程式（ii）−工程 (a)を開発するに至った。工程式（ii）−工程 (a)によれば、一般式（IV）で表されるアニリン類を、一般式（V）で表される無機塩基類存在下、２−クロロエチルクロロフォルマートと有機溶媒中で反応させることで、一般式（VI）で表される２−クロロエチルアリールカルバマート誘導体を反応系内で発生させ、その後、該誘導体を単離、精製することなく、引き続いて反応温度を昇温させれば、ワンポットにて一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造することができる。工程式（ii）−工程 (a)には中間体の単離操作や精製操作がなく、生産費用や製造効率の面で工業的にきわめて有利である。

一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造に使用する一般式（IV）で表されるアニリン類は、試薬として市販されているものを未精製のまま用いてよい。なお、一般式（IV）で表されるアニリン類は、空気に対して不安定であるので、これらとの接触を避けて保存し、活性の十分あるものを使用するのが好ましい。

工程式（ii）−工程 (a)で使用される一般式（V）で表される無機塩基のＭとしては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属を挙げることができ、好ましくはナトリウム、カリウムである。本発明の製法で使用される一般式（V）で表される無機塩基のＸとしては、ＣＯ_３を挙げることができる。このような、Ｍ、Ｘで表される無機塩基としては、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、特に好ましくは炭酸カリウムである。

本発明の製法で使用される一般式（V）で表される無機塩基は、その使用量が一般式（IV）で表されるアニリン類１モルに対して通常１から１０モルの割合となる量（１から１０モル当量）が好ましく、特に２から５モルの割合となる量（２から５モル当量）が好ましい。本ワンポット法は、有機溶媒中、無機塩類を添加し行うものであり、反応液は懸濁状となる。大過剰な無機塩類を有機溶媒中に添加した場合は、効率的な攪拌が困難となる場合がある。効率的な攪拌を可能とする選択的条件は、一般式（V）で表される無機塩基の使用量を、一般式（IV）で表されるアニリン類１モルに対して２から３モルの割合となる量（２から３モル当量）にすることである。

工程式（ii）−工程 (a)で使用される２−クロロエチルクロロフォルマートは、試薬として市販されているものを未精製のまま用いてよい。なお、２−クロロエチルクロロフォルマートは、水分や空気に対して不安定であるので、これらとの接触を避けて保存し、活性の十分あるものを使用するのが好ましい。

工程式（ii）−工程 (a)で使用される２−クロロエチルクロロフォルマートは、その使用量が一般式（IＶ）で表されるアニリン類１モルに対して通常１から１０モルの割合となる量（１から１０モル当量）が好ましく、１．１から５モルの割合となる量（１．１から５モル当量）がより好ましい。過剰に２−クロロエチルクロロフォルマートを用いることは経済性の観点より好ましくない。また、未反応の２−クロロエチルクロロフォルマートは、後処理後にエチレンカルボナートへと変換されるため、粗生成物中に副生成物としてエチレンカルボナートが含有されることになる。経済性の向上及び副生成物の生成抑制を可能とする好ましい選択的条件は、２−クロロエチルクロロフォルマートの使用量を、一般式（IＶ）で表されるアニリン類１モルに対して１．２５から２モルの割合となる量（１．２５から２モル当量）とすることである。

工程式（ii）−工程 (a)で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロフォルム、１，２ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒などを挙げることができる。一般式（VI）で表されるＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体および一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体の有機溶媒への溶解性を考慮すると、工程式（ii）−工程 (a)において使用する有機溶媒としては、好ましくはニトリル系溶媒であり、特に好ましくはアセトニトリルである。

工程式（ii）−工程 (a)で使用される有機溶媒の使用量は特に制限はなく任意であるが、一般式（IV）で表されるアニリン類１重量に対して通常５から５０重量倍となる量が好ましい。工程式（ii）−工程 (a)で表されるワンポット法は、有機溶媒中、無機塩類を添加し行うものであり、反応液は懸濁状となる。そのため、効率的な攪拌を可能とする選択的条件は、一般式（IV）で表されるアニリン類１重量に対して１０から２５重量倍となる量とすることである。

工程式（ii）−工程 (a)における反応方法として、反応試薬である２−クロロエチルクロロフォルマートの添加する順序およびその際の温度設定は、２−クロロエチルクロロフォルマート分解抑制のために重要である。具体的な好ましい反応手順としては、一般式（IV）で表されるアニリン類、一般式（V）で表される無機塩基、及び前記有機溶媒から調製した懸濁液に、好ましくは撹拌しながら２−クロロエチルクロロフォルマートの滴下を行うことが挙げられる。

工程式（ii）−工程 (a)における反応温度は、反応試薬である２−クロロエチルクロロフォルマートの添加時から一般式（VI）で表されるＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体の反応系内における発生時までは、好ましくは−１５℃から４０℃の範囲であり、特に好ましくは０℃から２５℃の範囲である。反応系内で発生した一般式（VI）で表されるＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体の分子内環化反応温度としては、通常使用する有機溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは４０℃から２００℃であり、より好ましくは５０℃から１００℃である。該分子内環化反応は、加熱条件下にて反応を行うことにより通常７２時間以内に完結させることができ、そのための温度下限としては５０℃である。工程式（ii）−工程 (a)で有機溶媒としてアセトニトリルを用いた場合の反応温度の上限としてはアセトニトリルの沸点である８１℃から８２℃である。

工程式（ii）−工程 (a)における反応時間は、工程式（ii）−工程 (a)に表されるカルバモイル化反応では、原料である一般式（IV）で表されるアニリン類の消失及び一般式（VI）で表されるＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体の生成をクロマトグラフィー等で確認することにより反応の進行具合をみて決定すればよく、通常２４時間以内であり、好ましくは６時間以内、特に好ましくは３時間以内である。なお、特に限定されないが、該カルバモイル化反応は１時間以上行われる場合が多い。工程式（ii）−工程 (a)に表される連続する分子内環化反応では、一般式（VI）で表されるＮ−アリール−２クロロエチルカルバマート誘導体の消失及び一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体の生成をクロマトグラフィー等で確認することにより反応の進行具合をみて決定すればよく、前記の使用する有機溶媒および反応温度により影響を受けるが、通常７２時間以内であり、好ましくは４８時間以内、特に好ましくは２４時間以内で反応は完了する。なお、特に限定されないが、該分子内環化反応は３時間以上行われる場合が多い。

工程式（ii）−工程 (a)において生成した３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体の単離は、通常の洗浄操作、分液操作を組み合わせて行えばよく、例えば反応液に疎水性有機溶媒を添加後、水を添加し無機塩類を洗浄により除去した後に、抽出有機層を減圧濃縮することで該誘導体の粗生成物が得られる。疎水性有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロフォルム、１，２ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶媒などを挙げることができ、好ましくはジクロロメタン、クロロフォルム、１，２ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶媒であり、より好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。

上記の方法で得られた粗生成物を精製する場合には、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶法などで精製すればよいが、精製法は各化合物について適宜選択すればよい。

一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体の上記工程式（ii）−工程 (a)に示すワンポット反応を用いた製造方法は、中間体の単離操作や精製操作がなく簡便で、生産費用や製造効率の面で工業的にきわめて有利な製造方法である。詳細は実施例１３から２４に記載する。

一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体は、上記の工程式（ii）−工程 (b)に示す、一般式（II）で表されるアミンを用いた有機溶媒中での脱炭酸的開環反応により、一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体への変換に用いることができる。上記の工程式（ii）−工程 (b)に表される反応は、前記〔Ａ〕に詳述した工程式（i）に示す反応と同様である。

〔Ｃ〕本発明で得られる多置換エチレンジアミン誘導体のうち、
一般式（ＶII）；

で表される多置換エチレンジアミン誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基を表し、Ｒ^３はハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基を表す。）またはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で生成される酸付加塩、又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラウリル硫酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で生成される酸付加塩が挙げられる。）は、強力な血小板凝集抑制作用を有する環状アミン誘導体（特願２００５−２９８４８３）の合成中間体として有用に用いることができる新規化合物である。

〔Ｄ〕本発明で得られる一般式（VII）の多置換エチレンジアミン誘導体から血小板凝集抑制作用を示す環状アミン誘導体を導くための、一般式（VIII）で表される合成中間体（特願２００５−２９８４８３）への該多置換エチレンジアミン誘導体の変換例を、下記の工程式（iii）に具体的に記す。製造に使用する試薬は一般に入手することができるか、又はOrganic Reaction (Wiley & Sons)、Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis (Wiley & Sons)などの参考文献に記載の手順に従って合成できる。なお、下記の工程式（iii）において、一般式（VIII）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は一般式（VII）の定義と同一の意味を表し、Ｒ^８は炭素数１から６のアルキル基を表し、そのアルキル基は前記と同一の定義である。下記の工程式（iii）は、その製造方法を単に例示するものであり、その製法条件の範囲はこれによって何ら制限をうけるものではない。

上記工程式（iii）の一般式（VII）で表される多置換エチレンジアミン誘導体は前記〔Ａ〕の工程式（i）あるいは〔Ｂ〕の工程式（ii）に示す製造方法により、製造することができる。工程式（iii）は、一般式（III）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の水酸基に選択的なエーテル化反応である。本反応は一般式（VII）で示される多置換エチレンジアミン誘導体（例えば、４−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン、４−メチル−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン、あるいは４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン）とブロモ酢酸エステル誘導体を、テトラブチルアンモニウムブロミドや硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒存在下、トルエンまたはベンゼンと水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液中で反応させることで行える。さらに詳しくは実施例２５で述べる。

以下、実施例によって本発明の製法をより詳細に説明するが、本発明の製法はこれら実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、実施例の各物性の測定には次の機器を用いた。^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ^１Ｈ−ＮＭＲ）は、日本電子（株）製ＪＮＭ−ＡＬ４１０型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれ、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ．（幅広）で表した。ＩＲスペクトルは、日本電子（株）製ＦＴ／ＩＲ−４１０型フーリエ変換赤外分光光度計を用いて測定した。ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ ＺＱを用いて行った。工程分析は必要に応じて高速液体クロマトグラフィー［株式会社ワイエムシィ社製ＹＭＣ−ＰａｃｋＰｒｏＣ１８ＡＳ−３０３，２５０×４６ｍｍＩ．Ｄ．（Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）］を用いた。

実施例１
４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．０４ｍＬ）へ４−ヒドロキシピぺリジン（３１４ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で６日間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする４−メトキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量２０２ｍｇ、収率７７．９％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｅ：２５１（ＥＩ，Ｍ＋Ｈ）
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３６６．１，２８３０．０，２９４１．９，１５１２．９，１２３５．２，１０６４．５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ６．７９ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７５−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．７９−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．９１−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５４（２Ｈ，ｍ）

実施例２
４−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．０１ｍＬ）へ４−ヒドロキシピペリジン（３０７ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で５日間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする４−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量２０８ｍｇ、収率８０．６％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３３６４．２，３０９７．１，２９２７．４，２８２９．１，１６０２．６，１５１１．０，１４９１．７，１４７４．３，１４５０．２，１３１９．１，１２６４．１，１１７２．５，１１２２．４，１０６８．４，８１１．９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．６Ｈｚ），２．７９−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．９３−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）

実施例３
本発明の製造方法における工程最適化条件の検討を以下に示す。
１．反応溶媒の検討
３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド、ブタノール、トルエン、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド溶液（０．５１ｍＬ）へ４−ヒドロキシピペリジン（５７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加後、２４時間加熱攪拌を行った。工程分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。反応途中である２４時間後の収率（％）を求めた。反応溶媒の検討結果を表２に示す。

表２に示す結果より、芳香族炭化水素系有機溶媒（トルエン）、アミド系極性有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド）、脂肪族アルコール系有機溶媒（１−ブタノール）、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒（ジメチルスルフォキシド）を用いても脱炭酸的開環反応が進行することが明らかとなった。本脱炭酸的開環反応ではジメチルスルフォキシドが、高収率を達成する面で好ましい溶媒と考察された。

２．アミン当量の検討
３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（０．５１ｍＬ）へ４−ヒドロキシピペリジン（１．１当量、２．０当量あるいは３．０当量）を添加後、２４時間加熱攪拌を行った。工程分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。反応途中である２４時間後の収率（％）を求めた。アミン当量の検討の結果を表３に示す。

表３内の収率（％）より、２当量から３当量のアミンを用いれば脱炭酸的開環反応の反応速度が向上することが明らかとなった。

３．反応温度および反応時間の検討
３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．０１ｍＬ）へ４−ヒドロキシピペリジン（３０７ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加後、５日間加熱（７０，９０，１１０，１３０，１５０℃）攪拌を行った。工程分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。１日毎の収率（％）を求めた。反応温度および反応時間検討の結果を表４に示す。

表４内の収率（％）より、反応温度を９０℃以上にした場合は、脱炭酸的開環反応の反応速度が一挙に向上することが明らかとなった。反応温度を１５０℃にした場合は、用いた有機溶媒の分解が観察されたことより、本反応の温度幅としては、９０℃から１３０℃の範囲であることが好ましい。

実施例４
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．２３ｍＬ）へ４−ヒドロキシピペリジン（３７２ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で５日間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とするＮ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量２２１ｍｇ、収率８１．９％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｅ：２２１（ＥＩ，Ｍ＋Ｈ）
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３９９．９，１６０２．６，１５０７．１，１３９１．１，１２６０．３，１０６３．５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１８ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４，２．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２．１．２Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．９３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５４（２Ｈ，ｍ）

実施例５
４−ニトロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へ４−ヒドロキシピぺリジン（２９２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で２１時間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする４−ニトロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量１５８ｍｇ、収率６１．９％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｅ：２６６（ＥＩ，Ｍ＋Ｈ）
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３６３．２，２９４０．９，１６０１．６，１４６９．５，１３０５．６，１１１１．８，１０６４．５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１０ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ），２．８０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５９（２Ｈ，ｍ）

実施例６
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へピロリジン（２９７μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で５日間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とするＮ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量１４４ｍｇ、収率７５．７％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３８４．５，２９６２．１，２７８９．２，１６０２．６，１５０６．１，１３２０．０，１１４７．４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１７ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５５−２．５２（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．７７（４Ｈ，ｍ）

実施例７
Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へピぺリジン（２９７μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で７日間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とするＮ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量１６８ｍｇ、収率８２．２％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３７８．７，２９３４．２，１６０２．６，１５０５．２，１４３０．０，１３０３．６，１２６０．３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１８ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，１．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０，１．２Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３９（４Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）１．４５（２Ｈ，ｍ）

実施例８
Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へホモピぺリジン（３３８μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で８日間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とするＮ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）アニリン（収量１６９ｍｇ、収率７７．４％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３６９．０，２９２２．６，２８５０．３，１６０２．６，１５０５．２，１４８２．０，１４２９．０，１３１８．０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１８ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６６−２．６３（４Ｈ，ｍ），１．６１（８Ｈ，ｍ）

実施例９
４−ニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へピロリジン（２５０μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で２４時間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする４−ニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量１３５ｍｇ、収率５７．４％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：２９６０．２，２８０３．０，１６０１．６，１５０５．２，１４７１．４，１３０６．５，１１８５．０，１１１０．８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０８ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５９−２．５６（４Ｈ，ｍ），１．８２（４Ｈ，ｄｄｄ，ｔ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ）

実施例１０
４−ニトロ−Ｎ−（２−（ピぺリジン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へピぺリジン（２９７μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で３６時間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする４−ニトロ−Ｎ−（２−（ピぺリジン−１−イル）エチル）アニリン（収量２２３ｍｇ、収率８９．４％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３６７．１，２９３５．１，１６０１．６，１５０３．２，１４６８．５，１３０５．６，１１１０．８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０９ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｄｄｄ，ｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｍ）

実施例１１
４−ニトロ−Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）アニリンの合成

３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へホモピぺリジン（３３８μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で３６時間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする４−ニトロ−Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）アニリン（収量２２５ｍｇ、収率８５．４％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３６７．１，２９２３．６，１６０１．６，１４６９．５，１３１９．１，１３０５．６，１１１０．８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０９ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．７７−１．６３（８Ｈ，ｍ）

実施例１２
Ｎ−（２−（ベンジルアミノ）エチル）アニリン

３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド溶液（１．００ｍＬ）へベンジルアミン（３３８μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加後、１１０℃で６日間攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を６％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とするＮ−（２−（ベンジルアミノ）エチル）アニリン（収量３８ｍｇ、収率２７．３％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３０４．４，３０２６．７，２８５０．３，１６６４．３，１６０１．６，１４９９．４，１４５３．１，１３８３．７，１３１９．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４８−７．１５ｐｐｍ（７Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８３−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）

実施例１３
３−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−メトキシアニリン（２．５０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．１７ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（２０．３ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．３１ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）を室温にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。４−メトキシアニリンの消失およびＮ（４−メトキシフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１５時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（８ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（２４ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量２．６３ｇ、収率６７．１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ）

実施例１４
３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−クロロアニリン（５．００ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３．５５ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（５０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（４．４５ｍＬ，４３．１ｍｍｏｌ）を室温にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。４−クロロアニリンの消失およびＮ（４−クロロフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を７２時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（７５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（３６ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量３．０５ｇ、収率７７．２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３４５５．８，１７３４．７，１５００．３，１４７９．１，１４２５．２，１４０５．９，１３２２．０，１２１８．８，１１２８．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５０ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ）

実施例１５
３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−クロロアニリン（２．５６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５．３２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、０℃にて１時間撹拌を行った。４−クロロアニリンの消失およびＮ（４−クロロフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１２時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（７５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（３２ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（１１０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量６．０２ｇ、収率７７．７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５０ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ）

実施例１６
３−（４−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−メチルアニリン（２．１４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。４−メチルアニリンの消失およびＮ（４−メチルフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１５時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（７ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（３５ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量３．１２ｇ、収率８７．６％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７３０．８，１５１７．７，１４０５．９，１１３７．８，１０４７．２，８０９．０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ）

実施例１７
３−（３−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

３−メチルアニリン（２．１４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。３−メチルアニリンの消失およびＮ（３−メチルフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１８時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（８ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（４０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（３−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量３．２０ｇ、収率９０．４％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７３８．５，１５８５．２，１１２０．４，１０４９．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０−７．２４ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ）

実施例１８
３−（２−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

２−メチルアニリン（２．１４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。２−メチルアニリンの消失およびＮ（２−メチルフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を２４時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする３−（２−メチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量３．２６ｇ、収率９２．１％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３４６８．３，１７４８．２，１４９６．５，１４１０．７，１２２３．６，１１４１．７，１０３７．５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２６−７．２４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ）

実施例１９
３−（２，４，６−トリメチルフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

２，４，６−トリメチルアニリン（２．７１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。２，４，６−トリメチルアニリンの消失およびＮ（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１２時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗生成物を得た。得られた生成物に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（２，４，６−トリメチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量２．１５ｇ、収率５２．３％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３４５８．７，１７４７．２，１８４７．８，１４０９．７，１２８１．５，１２２９．４，１１１３．７，１０３７．５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ６．９３ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２５（９Ｈ，ｓ）

実施例２０
３−（４−ブロモフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−ブロモアニリン（３．４４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。４−ブロモアニリンの消失およびＮ（４−ブロモフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１２時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（４０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−ブロモフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量３．８３ｇ、収率７９．１％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７３９．５，１４８８．８，１４７７．２，１４１５．５，１４００．１，１３１４．３，１２１８．８，１１２８．２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５０−７．４４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）

実施例２１
３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−ニトロアニリン（２．５０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．５０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．０５ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を室温にて添加後、室温で１時間撹拌を行い、さらに２−クロロエチルクロロフォルマート（１．６８ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を追加添加し、２時間撹拌を行った。４−ニトロアニリンの消失およびＮ−（４−ニトロフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて３時間加熱攪拌を行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量２．８０ｇ、収率７５．３％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｅ：２０９（ＥＩ，Ｍ＋Ｈ）
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３４８７．６，１７６１．７，１５９４．８，１５１３．８，１４８０．１，１３９９．１，１３２１．０，１３０１．７，１２０９．１，１１３３．９，１１０９．８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２７ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，２．８Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ）

実施例２２
３−フェニルオキサゾリジン−２−オン

アニリン（１．８７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。アニリンの消失およびＮフェニルー２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１５時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（４０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−フェニルオキサゾリジン−２−オン（収量２．７４ｇ、収率８４．０％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７４０．４，１５０６．１，１４５７．０，１２２２．６，１１２８．２，１０５０．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５５ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ）

実施例２３
３−（４−エトキシカルボニルフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−エトキシカルボニルアニリン（３．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１時間撹拌を行った。４−エトキシカルボニルアニリンの消失およびＮ（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を１２時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（４０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−エトキシカルボニルフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量３．７４ｇ、収率７９．６％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：１７４９．１，１７３１．８，１７０１．９，１４０１．０，１２７９．５，１１８８．９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０７ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）

実施例２４
３−（４−シアノフェニル）オキサゾリジン−２−オンのワンポット合成

４−シアノアニリン（２．３６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル懸濁溶液（４０ｍＬ）へ２−クロロエチルクロロフォルマート（２．５９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１２時間撹拌を行った。４−シアノアニリンの消失およびＮ（４−シアノフェニル）−２−クロロエチルカルバマートの生成を確認後、８０℃にて加熱を３時間行った。室温まで冷却後、反応溶液に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え攪拌を行った後、有機層および水層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（８ｍＬ）を加え加熱溶解させた後に、ヘキサン（４０ｍＬ）を添加し、室温にて攪拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とする３−（４−シアノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（収量２．９５ｇ、収率７８．５％）を得た。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：２２２１．６，１７６３．６，１６０２．６，１５１２．９，１４００．１，１３２１．０，１２１０．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．７１−７．６６ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）

参考例
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（４−クロロフェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセタートの合成
本発明で得られる４−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリンは、強力な血小板凝集抑制作用を有する環状アミン誘導体（特願２００５−２９８４８３）の合成中間体として有用に用いることができる。４−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリンから、血小板凝集抑制作用を有する環状アミン誘導体の前駆体ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（４−クロロフェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセタート（特願平１７−２９８４８３）への製造例を以下に具体的に記す。

４−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリン（５．００ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（１００ｍＬ）に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６６５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６０ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温にて撹拌を行った。攪拌開始６時間後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）を追加添加し、室温にて２．８時間撹拌を行った。反応液のＨＰＬＣ工程分析結果より、原料４−クロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アニリンの消失を確認した。反応溶液にトルエン １００ｍＬおよび蒸留水 １００ｍＬを加え、２層を分離した。得られた水層をトルエン １５０ｍＬ×３を用いて抽出した。得られた有機層を全て合わせた後、水 １００ｍＬ×３および飽和食塩水 １００ｍＬにて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物をエタノール １５ｍＬに加熱溶解後、０℃に冷却を行った。析出した固体を吸引濾過し、ヘキサン／エタノール＝１：１の混合液 １０ｍＬ×２を用いて洗浄を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とするｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（４−クロロフェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセタート（収量５．７８ｇ、収率７９．８％）を得た。

ＭＳ ｍ／ｅ：３６８，３７０（ＥＩ，Ｍ＋Ｈ）
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３３５４，２９８０，２９４３，２８５８，２７９３，１７４５，１６０１，１５１６，１４８２，１４５１，１４０９，１３６８，１３２２，１２３６，１１６１，１１１８，１０８４，１０５１，１０１８，９７１，８４７，８２１，７８５，７５７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１１ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３，４．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）

Claims (14)

1. 一般式（I）；
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、炭素数２から１２のジアルキルアミノ基、またはニトロ基を表す。）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体と、その２から３モル当量の
   一般式（II）；
   

   

   （式中、Ｒ^６、Ｒ^７は一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−，−（ＣＨ_２）_５−，−（ＣＨ_２）_６−，−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−，または−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−を表し、あるいは、Ｒ^６は水素原子でＲ^７はベンジル基を表す。）で表されるアミンとを有機溶媒中９０℃から１３０℃の範囲内で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応による、
   一般式（III）；
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は上記と同一の意味を表す。）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法。
2. 一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５が、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基を表し、Ｒ^３が、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基であり、一般式（II）で表されるアミンのＲ^６、Ｒ^７が一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−である請求項１記載の製造方法。
3. 前記有機溶媒として、芳香族炭化水素系有機溶媒、アミド系極性有機溶媒、脂肪族アルコール系有機溶媒、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒から選ばれる一つ以上の溶媒を用いる請求項１又は２記載の製造方法。
4. 前記有機溶媒として、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒であるジメチルスルフォキシドを用いる請求項３記載の製造方法。
5. 前記有機溶媒の使用量が、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１重量に対して５から１０重量倍となる量である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 一般式（IV）；
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、炭素数２から１２のジアルキルアミノ基、またはニトロ基を表す。）で表されるアニリン類と、
   一般式（V）；
   

   

   （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを表し、XはＣＯ_３を表す。）で表される無機塩基の存在下、前記アニリン類に対し１．２５から２モル当量の２−クロロエチルクロロフォルマートを有機溶媒中０℃から２５℃の範囲内で反応させ、カルバモイル化反応により、
   一般式（VI）；
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は上記と同一の意味を表す。）で表される２−クロロエチルアリールカルバマート誘導体を反応系内で発生させ、これを単離操作および精製操作をすることなく反応温度を５０℃から１００℃の範囲に昇温することで分子内環化反応を行い、
   一般式（I）；
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は上記と同一の意味を表す。）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造し、該製造物とその２から３モル当量の
   一般式（II）；
   

   

   （式中、Ｒ^６、Ｒ^７は一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−，−（ＣＨ_２）_５−，−（ＣＨ_２）_６−，−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−，または−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−を表し、あるいは、Ｒ^６は水素原子でＲ^７はベンジル基を表す。）で表されるアミンとを有機溶媒中９０℃から１３０℃の範囲内で反応させることを特徴とする脱炭酸的開環反応による、
   一般式（III）；
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は上記と同一の意味を表す。）で表される多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法。
7. 一般式（IV）で表されるアニリン類のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５が、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基を表し、Ｒ^３が、ハロゲン基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フェニル基、又は炭素数２から１２のジアルキルアミノ基であり、一般式（II）で表されるアミンのＲ^６、Ｒ^７が一緒になって、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−である請求項６記載の製造方法。
8. 一般式（V）の無機塩基の使用量が、一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体に対し２から３モル当量である請求項６又は７記載の製造方法。
9. 一般式（V）の無機塩基が、炭酸カリウムである請求項６ないし８のいずれか１項に記載の製造方法。
10. カルバモイル化反応および分子内環化反応において、有機溶媒としてニトリル系溶媒有機溶媒であるアセトニトリルを用いる請求項６ないし９のいずれか１項に記載の製造方法。
11. カルバモイル化反応および分子内環化反応において、有機溶媒の使用量が一般式（IV）で表されるアニリン類１重量に対して、１０から２５重量倍となる量である請求項６ないし１０のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 脱炭酸的開環反応において、有機溶媒として芳香族炭化水素系有機溶媒、アミド系極性有機溶媒、脂肪族アルコール系有機溶媒、スルフォキシド系炭化水素系有機溶媒から選ばれる一つ以上の溶媒を用いる請求項６ないし１１のいずれか１項に記載の製造方法。
13. 脱炭酸的開環反応において、有機溶媒としてスルフォキシド系炭化水素系有機溶媒であるジメチルスルフォキシドを用いる請求項１２記載の製造方法。
14. 脱炭酸的開環反応において、有機溶媒の使用量が一般式（I）で表される３−アリールオキサゾリジン−２−オン誘導体１重量に対して、５から１０重量倍となる量である請求項６ないし１３のいずれか１項に記載の製造方法。